KR100517210B1 - 통증,염증및경련억제용관주용액 - Google Patents

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    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis

Abstract

이 발명은 상처에서 여러 가지 통증 및 염증 및 경련진행을 수술전후로 억제하는 방법 및 용액에 관한 것이다. 용액은 생리식염수 또는 유산을 가한 링거액과 같은 생리학적 기제중에 희석농도로 다수의 통증 및 염증 억제제 및 경련 억제제를 함유한다. 적용용도에 따라서, 용액속에 함유되는 통증 및 염증억제제는 (1) 세로토닌 수용체의 길항제; (2) 세로토닌 수용체의 작용제; (3) 히스타민 수용체의 길항제; (4) 브래디키닌; (5) 칼리크레인 억제제; (6) 뉴로키닌1 및 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제를 함유하는 태키키닌 수용체의 길항제; (7) 칼시토닌 유전자 관련 펩티드(CGRP) 수용체의 길항제; (8) 인터루킨 수용체의 길항제; (9) (a) PLA2 동종형 억제제 및 PLCγ 동종형 억제제를 함유하는 포스포리파제 억제제, (b) 사이클로옥시게나제 억제제 및 (c) 리포옥시게나제 억제제를 함유하는 아라키돈산 대사산물의 합성결로에 활성인 효소의 억제제; (10) 에이코사노이드 EP-1 및 EP-4 수용체 아형의 길항제 및 트롬복산 수용체 아형의 길항제를 함유하는 프로스타노이드 수용체의 길항제; (11) 루코트리엔 B4 수용체 아형의 길항제 및 루코트리엔 D4 수용체 아형의 길항제를 함유하는 루코트리엔 수용체의 길항제; (12) 뮤-아편제, 델타-아편제 및 카파-아편제 수용체 아형의 작용제를 함유하는 오피오이드 수용체의 작용제; (13) P2X 수용체의 길항제 및 P2Y 수용체의 작용제를 함유하는 퓨린수용체의 작용제 및 길항제; (14) 아데노신 트리포스페이트(ATP) -감응성 칼륨 채널 개방제; 및 (15) 칼슘 채널 길항제를 함유할 수 있다. 진경제로서 또한 작용하는 적합한 소염제/진통제는 세로토닌 수용제 길항제, 태키키닌 수용체의 길항제, ATP-감응성 칼륨 채널 개방제 및 칼슘채널 길항제를 함유한다. 특히 이의 진경특성용으로 용액에 사용될 수 있는 다른 약제는 엔도델린 수용체의 길항제 및 산화질소 공여체(효소 활성화제) 를 함유한다. 이 용액을 사용하여 수술적 개입처치를 하는 동안에 상처를 지속적으로 관주함으로써, 더 많은 용량의 약제를 경구, 근육내 또는 정맥내 투여함으로써 일어나는 바람직하지 않은 부작용 없이, 통증 및 염증뿐 아니라 혈관 및 평활근 경련을 우선적으로 억제한다. 이 용액은 관절경 검사, 혈관내 및 비뇨기학적 처치 뿐 아니라 화상에 적용, 및 수술로 인한 상처에 도중 및 수술후 적용하는데 유용하다.

Description

통증, 염증 및 경련 억제용 관주 용액
[도면의 간단한 설명]
도 1, 도 2A, 도 2B는 이 발명의 용액에 사용된 히스타민 및 세로토닌 길항제를 기구(balloon) 혈관성형술 동안에 주입함으로써 혈관수축에 미치는 영향을 입증하는 본 원의 실시예 Ⅶ에 기술된 동물연구용으로, 대조용 용액, 대상 동맥의 근심성 분절(proximal segment) 및 대상 동맥의 원심성 분절(distal segment) 각각에 있어서의 혈관 수축 백분율 대 시간을 도시한 도표이고:
도 3 및 도 4는 본 원의 실시예 Ⅷ에 기술된 동물 연구에서 5-하이드록시트립트아민의 도입으로 일혈이 유도된, 무릎 관절에 정맥내 및 관절내로 각각 전달된 이 발명의 용액에 사용된 아미트립틸린 용량 대 혈장 일혈을 도시한 도표이다.
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
Ⅰ. 발명의 분야
이 발명은 수술용 관주(irrigation) 용액 및 방법, 특히 소염 및 진통 및 진경을 위한 수술용 관주 용액에 관한 것이다.
Ⅱ. 발명의 배경
관절경 검사는 원격광원 및 비데오 모니터가 장착된 카메라를 외피 및 관절낭에 작은 문 절개를 통해 해부학상의 관절(예: 무릎, 어깨 등) 에 삽입하는 수술 처치이다. 유사한 문 절개들을 통해, 수술기계가 관절에 놓여질 수 있으며, 이의 사용은 관절경의 명시화에 의해 인도된다. 관절경 검사자들의 기술이 증가함에 따라, 한때 "개방" 수술 기술에 의해 수행되었던 수술상의 증가하는 처치들이 최근에는 관절경 검사를 통해 달성될 수 있다. 이러한 처치는, 예를 들면, 무릎의 부분적 반원연골절제술 및 인대복구, 어깨의 견봉 성형술 및 회선근개 변연절제술 및 팔꿈치 활막절제술을 포함한다. 확대되는 수술의 적용 및 소직경의 관절경의 개발의 결과로서, 손목 및 발목 관절경 검사도 일반적인 것이 되었다.
각각의 관절경 검사를 통하여, 생리학적 관주액(예: 생리식염수 또는 유산을 가한 링거액) 을 관절에 지속적으로 관류시키고, 관절낭을 팽창시켜 수술상의 파편을 제거함으로써 더 선명한 관절내 명시화가 제공된다. 마셸(Marshall) 등의 미국 특허 제4,504,493호는 관절경 검사를 위한 비전도성이고 광학적으로 투명한 관주용액용의 수중 글리세롤의 동몰용액을 기술한다.
관주는 또한 다른 처치에도 사용되는데, 예를 들어 혈관내 진단 및 치료학적 처치, 비뇨기학적 처치 및 화상 및 다른 수술상의 상처의 치료 등이다. 각 경우에, 생리학적 액을 사용하여 상처 또는 체강 또는 체로를 관주한다. 통상적인 생리학적 관주액은 진통 또는 소염효과를 제공하지 않는다.
수술후 환자의 통증 및 고통을 경감시키는 일은 특히 외래환자의 시술이 매해 증가됨에 따라 임상 의학에서는 특히 관심이 집중되는 부분이다. 가장 널리 사용되는 약제인 사이클로옥시게나제 억제제(예 : 이부프로펜) 및 오피오이드(예 : 몰핀, 펜타닐) 는 위장 과민증/출혈 및 호흡기능 억제를 포함하는 상당한 부작용을 갖고 있다. 오피오이드와 관련하여 오심 및 구토의 높은 빈도수는 수술후 기간중에 특히 문제시되고 있다. 유해한 부작용을 없애면서 수술후 통증을 치료함을 목표로 하는 치료제는 용이하게 개발되지 않는데, 이는 이들 약제의 분자상의 표적이 체내에 널리 분포되어 있어 다양한 생리학적 작용을 조정하기 때문이다. 통증 및 염증 뿐만 아니라, 혈관경련 및 평활근 경련을 억제하려는 임상학적의 상당한 필요에도 불구하고, 유해한 전신 부작용을 최소화하면서 유효용량으로 통증, 염증 및 경련 억제제를 전달하기 위한 방법은 개발되지 않았다. 한 예로서, 아편제 작용제를 치료학적 용량으로 자주 투여하는 통상적인 (즉, 정맥내, 경구 또는 근육내) 투여방법은 심각한 호흡기능억제, 기분의 변화 및 우울 및 심한 오심 및 구토를 포함하는 상당히 유해한 부작용과 관련된다.
선행 연구들은 통증 및 염증을 유발하는 내인성 약제, 예를 들어 세로토닌(5-하이드록시트립트아민, 본원에서는 때때로 "5-HT"로 언급함), 브래디키닌 및 히스타민의 효능을 입증하고 있다[참조: Sicuteri, F., et.al., Serotonin-Bradykinin Potentiation in the Pain Receptors in Man, Life Sci.4, pp. 309-316(1965) ; Rosenthal, S.R., Histamine as the Chemical Mediator for Cutaneous Pain, J. Invest. Dermat. 69, pp. 98-105 (1977) ; Richardson, B.P., et.al., Identification of Serotonin M-Receptor Subtypes and their Specific Blockade by a New Class of Drugs, Nature 316, pp. 126-131 (1985) ; Whalley, E.T., et.al., The Effect of Kinin Agonists and Antagonists, Naunyn-Schmiedeb Arch. Pharmacol. 36, pp. 652-57 (1987) ; Lang, E., et.al., Chemo-Sensitivity of Fine Afferents from Rat Skin In Vitro, J.Neurophysiol. 63, pp. 887-901 (1990)].
예를 들면, 사람 포진기부(나화된 피부) 에 적용된 5-HT는 5-HT3 수용체의 길항제에 의해 억제될 수 있는 통증을 유발하는 것으로 입증되었다[참조:Richardson et.al., 1985]. 유사하게, 말초-적용된 브래디키닌은 브래디키닌 수용체의 길항제에 의해 차단될 수 있는 통증을 유발한다[참조:Sicuteri et.al., 1965; Whalley et.al., 1987; Dray, A., et.al., Bradykinin and Inflammatory Pain, Trends NeuroSci.16, pp. 99-104 (1963)]. 말초-적용된 히스타민은 히스타민 수용체의 길항제에 의해 억제될 수 있는 혈관확장, 소양증 및 통증을 유발한다[참조:Rosenthal, 1977; Douglas, W.W., "Histamine and 5-Hydroxytryptamine (Serotonin) and their Antagonists", in Goodman, L.S., et.al., ed., The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Company, New York, pp. 605-638(1985) ; Rumore, M.M., et.al., Analgesic Effects of Antihistaminics, Life Sci 36, pp. 403-416(1985)]. 이들 3종의 작용제(5-HT, 브래디키닌 및 히스타민) 를 배합하여 함께 적용하면 상승적인 통증 유발효과를 나타내며 영속적이고 강한 통증신호를 유발하는 것으로 입증되었다 [참조:Sicuteri et.al., 1965; Richardson et. al., 1985; Kessler, W., et.al., Excitation of Cutaneous Afferent Nerve Endings In Vitro by a Combination of Inflammatory Mediators and Conditioning Effect of Substance P, Expp. Brain Res. 91, pp. 467-476(1992)].
체내에서, 5HT는 혈소판 및 중추뉴런에 위치하며, 히스타민은 비만세포(mast cell)에서 발견되고, 브래디키닌은 조직손상, pH변화, 온도변화 등의 동안에 더 큰 전구체 분자로부터 생성된다. 5-HT는 조직손상 부위에서 혈소판으로부터 다량 방출되어 휴지기 수준보다 20배 이상의 혈장수준을 생성하기 때문에 [참조:Ashton, J.H., et.al., Serotonin as a Mediator of Cyclic Flow Variations in Stenosed Canine Coronary Arteries, Circulation 73, pp. 572-578(1986)] 내인성 5-HT는 수술후 통증, 통락과민증 및 염증 유발의 역할을 한다. 사실상, 활성화된 혈소판은 시험관내에서 말초 유해수용체(nociceptor) 를 흥분시키는 것으로 나타났다 [참조:Ringkamp, M., et.al., Activated Human Platelets in Plasma Excite Nociceptors in Rat Skin, In Vitro, NeuroSci.Lett. 170, pp. 103-103(1994)]. 유사하게, 히스타민 및 브래디키닌도 또한 외상중의 조직으로 방출된다 [Kimura, E., et.al., Changes in Bradykinin Level in Coronary Sinus Blood After the Experimental Occlusion of a Coronary Artery, Am Heart J. 85, pp. 635-647(1973) ; Douglas, 1985; Dray et.al.(1993)].
또한, 프로스타글란딘도 통증 및 염증을 유발하는 것으로 공지되어 있다. 사이클로옥시게나제 억제제(예: 이부프로펜)는 통상 프로스타글란딘의 생성을 차단하여 프로스타글란딘-매개된 통증 및 염증을 감소시키는데 사용된다 [참조:Flower, R.J., et.al., Analgesic-Antipyretics and Anti-Inflammatory Agents; Drugs Employed in the Treatment of Gout, in Goodman, L.S., et.al., ed., The Pharmacological Basis of Therapeutics, MacMillan Publishing Commpany, New York, pp. 674-715(1985)]. 사이클로옥시게나제 억제제는 통상적으로 적용할 경우 특정의 유해한 전신 부작용과 관련된다. 예를 들면, 인도 메타신 또는 케터롤락은 위장 및 신장의 유해한 부작용을 잘 인식한다.
논의된 바와 같이, 5-HT, 히스타민, 브래디키닌 및 프로스타글라딘은 통증 및 염증을 유발한다. 이들 약제가 이를 통해 말초 조직상의 이들의 효과를 조정하는 여러 가지 수용체가 지난 20년간 공지되어 있고/있거나 논의되어 왔다. 대부분의 연구는 래트 또는 다른 동물 모델에서 수행되었다. 그러나, 사람과 동물종간의 약리학 및 수용체의 서열에는 차이가 있다. 결론적으로 사람에게서 수술후 통증을 유발하는 5-HT, 브래디키닌 또는 히스타민의 중요성을 입증하는 연구는 없었다.
또한, 이들 조정자의 길항제는 현재 수술후 통증치료용으로 사용되지 않는다. 아미트립틸린을 포함하는 5-HT 및 노에피네프린 흡수 길항제인 약제부류가 경구로 사용되어 만성 통증상태에 적당한 성공을 거두었다. 그러나, 만성 대 급성 통증 상태의 메카니즘은 상당히 상이한 것으로 생각되어진다. 사실상, 아미트립틸린을 수술기주위에 사용한 급성통증 세팅(setting)에 관한 두가지 연구는 아미트립틸린이 통증 경감 효과가 전혀 없는 것으로 나타났다 [참조:Levine, J.D., et.,al., Desipramine Enhances Opiate Postoperative Analgesia, Pain 27, pp. 45-49(1986); Krrick, J.M., et.al., Low-Dose Amitriptyline as an adjunct to Opioids for Postoperative Orthopedic Pain: a Placebo-Controlled Trial Period, Pain 52. pp. 325-30(1993)]. 이들 두 연구에서, 약물은 경구 투여되었다. 두 번째 연구로, 경구 이미트립틸린은 사실상 수술후 환자에게 전반적으로 감소된 유쾌감을 유발하는데, 이는 뇌 속의 다수의 아민 수용체에 대한 약물의 친화성으로 인한 것일 수 있는 것으로 나타났다.
5-HT 및 노에피네프린의 흡수를 차단하는 것외에, 아미트립틸린은 강력한 5-HT 수용체의 길항제이다. 따라서 앞서 언급한 연구에서 수술후 통증을 감소시키는 효능의 결여는 급성통증에셔의 내인성 5-HT의 역할의 제시와는 상충할 것으로 보인다. 이들 두 연구에서 아미트립틸린을 사용할 경우에 밝혀진 급성통증 경감의 결여에 대한 다수의 이유가 있다. (1) 첫 번째 연구는 아미트립틸린을 수술전에 수술 전날 밤까지 1주 동안 사용한 반면, 두 번째 연구는 아미트립틸린을 단지 수술 후에 사용한다. 따라서, 실제 조직송상기 동안에, 즉 5-HT가 방출된다고 하는 때에 수술 부위조직에 아미트립틸린은 전혀 존재하지 않는다. (2) 아미트립틸린은 간에 의해 광범위하게 대사되는 것으로 공지되어 있다. 경구투여할 경우, 수술부위조직의 아미트립틸린의 농도는 두 번째 연구에서 수술후 방출된 5-HT의 활성을 억제하기에 충분히 긴 시간동안 충분히 높지 않다. (3) 다수의 염증성 조정자가 존재하고 연구들이 염증성 조정자들간의 상승작용을 입증하고 있기 때문에, 단지 하나의 약제(5-HT) 만을 차단하는 것으로 조직손상에 대한 염증성 반응을 충분히 억제할 수 없다.
수술처치용 국소마취제로서 작용하는 극도로 높은 농도(1%-3% 용액, 즉, 10-30mg/㎖)의 히스타민1(H1) 수용체의 길항제의 효능을 입증하는 소수의 연구가 있다. 이러한 마취효과는 H1 수용체를 통해 조저오디는 것이라기보다는 뉴런막 나트륨채널과의 비특이적 상호작용(리도카인의 작용과 유사)에 의한 것으로 보인다. 이들 높은 "마취제" 농도의 히스타민 수용체의 길항제와 관련된 부작용(예: 진저얘으로 인하여, 히스타민 수용체의 길항제의 국소투여는 현재 수술기주위 세팅에서는 사용되지 않는다.
[발명의구성및작용]
Ⅲ. 발명의 개요
이 발명은 생리학적 전해질 담체액중에 통증 및 염증의 조정자를 국소적으로 억제하는데 관련된 다수의 약제 혼합물을 함유하는 저용량(즉, 희석) 용액을 제공한다. 이 발명은 또한 이들 약제를 함유하는 관주 용액을 수술부위에 수술기주위에 직접 전달하는 방법을 제공하는데, 이는 신경수용체의 수준에서 국소적으로 작용하여 수술부위에서의 염증 및 통증을 우선적으로 제한한다. 당해 용액 중의 진통/소염제는 다음 부류의 수용체의 길항제, 수용체의 작용제 및 효소 억제제로부터 선택된 약제를 포함하며, 각각의 약제부류는 통증 및 염증 억제를 위한 작용의 상이한 분자적 기전을 통해 작용한다: (1) 세로토닌 수용체의 길항제; (2) 세로토닌 수용체의 작용제; (3) 히스타민 수용체의 길항제; (4) 브래디키닌 수용체의 길항제; (5) 칼리크레인 억제제; (6) 뉴로키닌1 및 뉴로키닌2 수용체 아형(subtype)의 길항제를 포함하는 태키키닌 수용체의 길항제; (7) 칼시토닌 유전자관련 펩티드(CGRP) 수용체의 길항제; (8) 인터루킨 수용체의 길항제; (9) (a) PLA2 동종형(isoform)억제제 및 PLCr 동종형 억제제를 함유하는 포스포리파제 억제제, (b) 사이클로옥시게나제 억제제 및 (C) 리포옥시게나제 억제제를 함유하는 아라키돈산 대사의 산물의 합성경로에 활성인 효소의 억제제; (10) 에이코사노이드 EP-1 및 EP-4 수용체 아형의 길항제 및 트롬복산 수용체의 아형의 길항제를 함유하는 프로스타노이드 수용체의 길항제; (11) 루코트리엔 B4 수용체 아형의 길항제 및 루코트리엔 D4 수용체 아형의 길항제를 함유하는 루코트리엔 수용체의 길항제; (12) 뮤-아편제(opiate), 델타-아편제 및 카파-아편제 수용체 아형의 작용제를 함유하는 오피오이드 수용체의 작용제; (13) P2X 수용체의 길항제 및 P2Y 수용체의 작용제를 함유하는 퓨린수용체의 작용제 및 길항제; (14) 아데노신 트리포스페이트(ATP)-감응성 칼륨 채널 개방제; 및 (15) 칼슘채널 길항제. 상기 약제 각각은 소염제 항유해수용성(anti-nociceptive)제나 진통제로 작용한다. 이들 부류의 화합물로부터의 약제의 선택은 특정용도에 따라 조정한다.
이 발명의 용액의 수개의 바람직한 실시양태는 또한 특징 용도를 위한 진경제를 포함한다. 예를 들면, 진경제를, 사용되는 용액중에 함유시켜 혈관처치용으로는 혈관경련을 제한하고 비뇨기 처치용으로는 요도 및 방광벽의 경련을 제한할 수 있다. 이러한 용도로, 진경제를 용액에 사용한다. 예를 들면, 진경제로서 또한 작용하는 진통/소염제를 함유시킬 수 있다. 진경제로서 또한 작용하는 적합한 소염/진통제는 세로토닌 수용체의 길항제, 태키키닌 수용체의 길항제, ATP-감응성 칼륨채널 개방제 및 칼슘채널 길항제를 함유한다. 특히 진경특성용으로 용액에 사용될 수 있는 다른 약제는 엔도텔린 수용체의 길항제 및 산화질소 공여체(효소 활성화제)를 함유한다.
이 발명은 수술처치중에 수술부위 또는 상처를 지속적으로 관주하는데 사용하기 위한 희석 관주용액으로서 조제되는 약제를 제조하는 방법을 또한 제공한다. 이 방법은 생리학적 전해질 담체액중에 다소의 진통/소염제, 및 특정 용도용으로 진경제를 용해시키는 것을 포함하며, 각각의 약제는 바람직하게는 100,000 나노몰 이하의 농도, 더 바람직하게는 10,000 나노몰 이하의 농도로 포함된다.
이 발명의 방법은 통증, 염증 및 경련의 조정자에 대한 다수의 길항제 및 억제성 수용체의 길항제의 희석 배합물을 상처, 예를 들면 관절경검사 처치중에 관절 조직에 직접 전달하는 방법을 제공한다. 용액중의 활성성분이 지속적인 형태로 수술조직에 직접 적용되기 때문에 동일한 약물을 경구, 근육내 또는 혈관내 투여할 경우의 치료효과용으로 필요시되는 용량에 비해 극도로 낮은 용량으로 약물을 유효하게 사용할 수 있다. 저용량의 약제의 이점은 세가지이다. 가장 중요한 것은 이들 약제의 유용성을 자주 제한하는 전신 부작용의 부재이다. 이 발명의 용액에 사용되는 낮은 치료학적 용량은 함유된 약제의 혈관내 흡수를 최소화함으로써 또한 전신 부작용을 최소화한다. 또한, 이발명의 용액에 특정 용도로 선택되는 약제는 이들이 작용하는 조정자에 대해 매우 특이적이다. 이 특이성은 사용되는 저용량에 의해 유지된다. 마지막으로, ℓ당 이들 활성제의 비용은 극히 낮다.
관주를 통한 약제의 국소투여는 또한 대사에 있어서의 환자간의 변이성, 혈류 등에 관계없이 말초 표적부위에서 공지된 농도를 보장한다. 직접적인 전달방식으로 인해서, 치료학적 농도가 즉시 수득된다. 따라서 개선된 용량조절이 제공된다. 상처 또는 수술부위에 화성제를 직접 국소투여하는 것은 또한 활성제를 경구, 정맥내 또는 근육내 투여할 경우 일어날 수 있는 세포의 진행, 즉 1차 및 2차 대사를 통한 활성제의 분해를 실질적으로 감소시킨다. 이는 급속히 대사되는 펩티드와 같은 활성제의 경우 특히 해당된다. 예를 들면, 다음 부류의 몇 몇 약제는 펩티드성이다: 브래디키닌 수용체의 길항제; 태키키닌 수용체의 길항제; 오피오이드 수용체의 작용제; CGRP 수용체의 길항제; 및 인터루킨 수용체의 길항제. 상처 또는 수술 부위로의 국소, 지속적인 전달은 분해를 최소화하면서 또한 분해될 수 있는 약제부분을 지속적으로 대체시킴으로써 수용체 점유를 유지하기에 충분한 국소용 치료학적 농도를 수술처치 동안에 걸쳐 유지시킬 수 있다.
이 발명에 따라서 수술처치과정 중 용액을 국소투여하면 "우선적인 진통" 효과가 생성된다. 상당한 수술상의 외상이 국소적으로 개시되기 전에, 표적 수용체 또는 비활성 표적효소를 점유함으로써, 이 발명의 약제는 신호 전달을 조절하여 표적된 병리학적 진행을 우선적으로 억제한다. 염증성 조정자 및 진행이 조직손상에 영향을 미치기전에 이들을 억제할 경우 그 이익은 이러한 손상이 개시된 후 주어지는 경우보다 더 상당하다.
이 발명의 다수 약제용액을 적용함으로써 하나이상의 염증성 조정자를 억제하는 것은 염증 및 통증의 정도를 극적으로 감소시키는 것으로 생각된다. 이 발명의 관주 용액은 각각 다수의 해부학상의 수용체 또는 효소를 억제하는데 유효한 약물의 배합물을 함유한다. 따라서, 이들 약제는 통증 및 염증, 혈관경련 및 평활근경련을 포함하는 병리학적 진행의 조합을 억제하는데 동시에 유효하다. 이들 조정자의 작용은 이 발명의 수용체의 길항제 및 억제성 작용제가 배합된 경우 개개의 약제의 효능에 비해 불균형적으로 증가된 효능을 제공한다는 저멩서 상승작용이 있는 것으로 여겨진다. 이 발명의 수개의 약제의 상승작용은 후술될 이들 약제의 상세한 설명에서 예로써 논의된다.
관절경검사 이외에, 이 발명의 용액은 또한 인체의 체강 또는 체로, 수술로 인한 상처, 손상된 상처(예: 화상)에 또는 관주가 수행될 수 있는 어떠한 수술/중재 처치에도 국소적으로 적용될 수 있다. 이들 처치는 이로써 제한되지는 않으나, 비뇨기학적 처치, 개입된 심장혈관 진단 및/또는 치료학적 처치 및 구강, 치과적 및 치근막 처치를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "상처"는 달리 언급하지 않는 한 수술로 인한 상처, 수술/중재 부위, 손상된 상처 및 화상을 포함하는 것으로 사용된 것이다.
수술도중에 사용되어, 용액은 현재 사용되는 관주액에 비해 수술부위의 통증 및 염증을 임상적으로 상당히 감소시켜 수술 후 환자의 진통제(예: 아편제)의 사용을 감소시키고, 경우에 따라 수술부위의 더 빠른 환자의 동원(mobilization)을 가능케 한다. 통상의 관주액에 비해 이 발명의 용액을 사용할 경우 외과의사 및 수술실 임원의 입장에서 추가의 노력이 전혀 요구되지 않는다.
이 발명은 이제 예로써 첨부된 도면을 참조로 더 상세히 설명될 것이다.
V. 발명의 양호한 실시예의 상세한 설명
이 발명의 관주 용액은 생리학적 담체중의 다수의 통증/염증 억제제 및 진경제의 희석 용액이다. 담체는 생리식염수 또는 유산을 가한 링거액과 같은 생리학적 전해질을 함유하는 유체이다. 담체는 바람직하게는 액체이지만, 특정용도 (예: 화상) 로는 이고제 또는 연고제로서 조제될 수 있다.
소염/진통제는 (1) 세로토닌 수용체의 길항제; (2) 세로토닌 수용체의 작용제; (3) 히스타민 수용체의 길항제; (4) 브래디키닌 수용체의 길항제; (5) 칼리크레인 억제제; (6) 뉴로키닌1 및 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제를 함유하는 태키키닌 수용체의 길항제; (7) 칼시토닌 유전자관련 펩티드(CGRP)수용체의 길항제; (8) 인터루킨 수용체의 길항제; (9) (a) PLA2 동종형 억제제 및 PLCr 동종형 억제제를 함유하는 포스포리파제 억제제, (b) 사이클로옥시게나제 억제제 및 (c) 리포옥시게나제 억제제를 함유하는 아라키돈산 대사 산물의 합성경로에 활성인 효소의 억제제; (10) 에이코사노이드 EP-1 및 EP-4 수용체 아형의 길항제 및 트롬복산 수용체 아형의 길항제를 함유하는 프로스타노이드 수용체의 길항제; (11) 루코트리엔 B4 수용체 아형의 길항제 및 루코트리엔 D4 수용체 아형의 길항제를 함유하는 루코트리엔 수용체의 길항제; (12) 뮤-아편제, 델타-아편제 및 카파-아편제 수용체 아형의 작용제를 함유하는 오피오이드 수용체이 작용제; (13) P2X 수용체의 길항제 및 P2Y 수용체의 작용제를 함유하는 퓨린수용체의 작용제 및 길항제; (14) 아데노신 트리포스페이트(ATP)-감응성 칼륨 채널 개방제; 및 (15) 칼슘 채널 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 진경제로서 또한 작용하는 적합한 소염/진통제는 세로토닌 수용체의 길항제, 태키키닌 수용체의 길항제, ATP-감응성 칼륨 채널 개방제 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다. 특히 진경특성용으로 용액에 사용될 수 있는 다른 약제는 엔도델린 수용체의 길항제 및 산화질소 공여체(효소 활성화제)를 함유한다.
이 발명이 수술요액 각각에서, 약제는 목적하는 치료효과를 달성하기 위해 통상의 방법에 따른 약물 투여에서 필요시 되는 농도 및 용량에 비해 저 농도로 함유되며 저용량으로 국소적으로 전달된다. 전신 투여된 약물은 1차 및 2차 대사에 적용되기 때문에 유사한 용량의 약제를 다른 경로위 약물 투여(즉, 정맥내, 근육내 또는 경구) 를 통해 전달함으로써 동일한 치료 효과를 수득하는 것은 불가능하다. 각각의 약제는 바람직하게는, 사이클로옥시게나제 억제제를 제외하고는 저 농도인 0.1 내지 1,000 나노몰로 함유되는데, 이는 선택되는 특정 억제제에 따라 더 많은 농도로 사용될 수 있다. 용액중에 사용하기 위해 선택되는 해당 약제 및 약제의 농도는 후술한 바와 같이 특정 적용에 따라 변화한다.
이 발명에 따른 용액은 저 농도로, 열거된 약제부류로부터의, 단지 단일 또는 다수의 통증/염증 억제제(들), 단일 또는 다수의 진경제(들), 또는 진경제 및 통증/염증 억제제들 둘 다의 배합물을 함유할 수 있다. 그러나, 상술한 바와 같은 다수의 약제의 상승작용 및 통증 및 염증을 광범위하게 차단하려는 요구에 따라 다수의 약제를 사용하는 것이 바람직하다.
수술용액은 별개의 수용체 및 효소 분자상 표적에서 작용하는 다수의 약제의 전달을 위한 신규한 치료학적 접근을 성립시킨다. 지금까지, 약리학적 전략은 개개의 신호 신경전달물질 및 호르몬에 대한 응답을 조정하는 개개의 수용체 아형 및 호르몬 동종형에 선택적인 매우 특이적인 약물의 개발에 집중되어 왔다. 한 예로서, 엔도델린 펩티드는 가장 강력한 공지된 혈관수축제이다. 엔도텔린(ET) 수용체 아형에 특이적인 선택적인 길항제는 체내 상승된 엔도텔린 수준과 관련되는 다수의 장애치료에 사용하기 위해 수개의 제약회사에 의해 모색되고 있다. 고혈압에서의 수용체 아형 ETA의 잠재적인 역할을 인식함으로써, 이들 제약회사들은 구체적으로 관상혈관경련의 예기되는 치료를 위한 ETA 수용체 아형에 대한 선택적인 길항제의 개발을 목표로 하고 있다. 그러나, 이러한 표준 약리학적 전략이 잘 수용된다 할지라도, 많은 다른 혈관수축제(예; 세로토닌, 프로스타글란딘, 에이코사노이드 등)가 동시에 혈관경련을 개시하고 유지하는 원인이 될 수 있기 때문에, 이는 최적이 아니다. 또한, 단일의 수용체 아형 또는 효소의 비활성화에도 불구하고, 다른 수용체 아형 또는 효소의 활성화 및 생성되는 신호 전달은 종종 캐스케이드(cascade) 효과를 유발할 수 있다. 이는 다수의 전달물질이 역할하는 병리생리학적 진행을 차단하는데 단일의 수용체-특이적 약물을 사용하는 데는 상당한 어려움이 있음을 설명해 준다. 따라서, ETA와 같은 단지, 특이적인 개개의 수용체 아형을 목표로 하는 것은 무효할 것이다.
약리학적 요법으로의 표준 접근과 대조적으로, 이 발명의 수술용액의 치료학적 접근은 병리생리학적 상태의 전개를 기초로 하는 가지각색의 사건을 억제하는데 별개의 분자상 표적에 동시에 작용하는 약물의 배합이 요구된다는 합리론에 근거한 것이다. 또한 특이 수용체 아형을 단독으로 표적하는 대신에, 수술 용액은 통증, 염증, 혈관경련 및 평활근 경련의 전개와 관련되는 상이한 세포상의 병리생리학적 진행을 운용하는 통상의 분자상 메카니즘을 표적으로 하는 약물로 이루어진다. 이 방법으로, 유해수용성, 염증성 및 경련성 경로에서의 추가의 수용체 및 효소의 캐스케이딩은 수술 용액에 의해 최소화된다. 이들 병리생리학적 경로에서, 수술 용액은 "상류(upstream) " 및 "하류(downstream) " 둘 다의 캐스케이드 효과를 억제한다.
"상류" 억제의 예는 통증 및 염증의 세팅에서의 사이클로옥시게나제 길항제이다. 사이클로옥시게나제 효소(COX1 및 COX2) 는 아리키돈산의 프로스타글란딘, 루코트리엔 및 트롬복산을 함유하는 염증성 및 유해수용성 조정자의 생합성에 중간체인 프로스타글란딘 H로의 전환을 촉진한다. 사이클로옥시게나제 억제제는 이러한 염증성 및 유해수용성 조정자의 형성을 "상류" 차단한다. 이러한 전략은 프로스타노이드 수용체의 기술된 7종의 아향과 이들의 천연 리간드 간의 상호작용을 차단할 필요를 배제한다. 외과학적 용액에 함유되는 유하한 "상류" 억제제는 아프로티닌으로서 칼리크레인 억제제이다. 효소 칼리크레인은 세린 프로테아제로서, 혈장내의 고분자량 키니노겐을 분해하여 통증/염증의 중요한 조정자인 브래디키닌을 생성한다. 칼리크레인을 억제함으로써, 아프로티닌은 브래디키닌의 합성을 효과적으로 억제하고, 이로 인해 이들 염증성 조정자의 효과적인 "상류" 억제를 제공한다.
수술 용액은 또한 "하류" 억제제를 이용하여 병리생리학적 경로를 조절한다. 관상 혈관경련과 관련된 각종의 신경전달물질(예; 세로토닌, 히스타민, 엔도텔린 및 트롬복산)로 미리 수축된 혈관 평활근 제제에서, ATP-감응성 칼륨 채널 개방제(KCO)는 농동 의존성인 평활근 이완을 유발한다[참조: Quast et. al., 1994; Kashiwabara et al., 1994]. 따라서, KCO는, 경련을 개시하는 작용제의 생리학적 배합물과 독립적으로 "하류" 진경효과를 제공함으로써 혈관경련 및 펼활근경련의 세팅에서 수술용액에 대한 상당한 이점을 제공한다. 유사하게, NO 공여체 및 전압 게이팅된 칼슘 채널 길항제는 공지된 다수의 조정자에 의해 개시된 혈관경련 및 평활근 경련을 제한하여 경련결오에서 보다 빨리 작용할 수 있다. 이들 동일한 칼슘채널 길항제는 또한 염증의 "하류" 차단을 제공할 수 있다[참조: Moncada, S., Flower, R. and Vane, J. in Goodman's and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, (7th ed.), MacMillan Publ. Inc., pp. 660-5(1995)].
다음은, 이 발명에 따른, 상술한 부류의 소염/진통제에 해당하는 적합한 약물 뿐 아니라 용액중에 사용하기 위한 적합한 농도를 기술하는 것이다. 이론에 의해 한정하려 하기 위한 것이 아니고, 약제를 작용하도록 하는 것으로 생각되어지는 각종 부류의 약제의 선택외의 정당성도 또한 설명한다.
A. 세로토닌 수용체의 길항제
세로토닌은 말초에서 유해수용성 뉴런에 세로토닌2(5-HT2) 및/또는 세로토닌3(5-HT3) 수용체를 자극함으로써 통증을 유발하는 것으로 생각되어 진다. 대부분의 조사자들은 말초 유해수용체상의 5-HT3 수용체가 5-HT에 의해 유발된 즉각적인 통증 감각을 조정한다는 데 동의한다 [참조: Richardson et.al., 1985]. 5-HT-유도된 통증 억제 이외에, 5-HT3 수용체의 길항제는 유해수용체의 활성화를 억제함으로써 신경성 염증을 또한 억제할 수 있다. [참조: Barnes P.J., et.al., Modulation of Neurogenic Inflammation: Novel Approaches to Inflammatory Disease, Trends in Pharmacological Sciences 11, pp. 185-189 (1990)]. 그러나, 래트의 발목 관절 연구는 5-HT2 수용체가 5-HT에 의한 유해수용체의 활성화에 원인이 될 수 있는 것으로 주장한다[참조: Grubb, B.D., et.al., A Study of 5-HT-Receptors Associated with Afferent Nerves Located in Normal and Inflamed Rat Ankle Joints, Agents Actions 25, pp. 216-18 (1988)]. 따라서, 5-HT2 수용체의 활성화는 또한 말초 통증 및 신경성 염증에 역할을 할 수 있다.
이 발명의 용액의 하나의 목표는 통증 및 다수의 염증성 진행을 차단하는 것이다. 따라서, 5-HT2 및 5-HT3 수용체의 길항제는 후술하는 바와 같이, 이 발명의 용액에서 개별적으로 또는 함께 둘다 적합하게 사용된다. 아미트립틸린(Elavil™)은 이 발명에서 사용하기에 적합한 5-HT2 수용체이다. 아미트립틸린은 우울증 치료제로서 여러 해 동안 임상적으로 사용되어 왔으며 특정의 만성 통증 환자에게 유익한 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 메토클로프라미드(Reglan™)는 제토제로서 임상적으로 사용되나, 5-HT3 수용체에 대해 적당한 친화성을 나타내어 이 수용체에서 5-HT의 작용을 억제하고, 가능하게는 혈소판으로부터의 5-HT방출로 인한 통증을 억제할 수 있다. 따라서, 이 또한 이 발명에서 사용하기에 적합하다.
다른 적합한 5-HT2 수용체의 길항제는 이미프라민, 트라자돈, 데시프라민 및 케탄세린을 함유한다. 케탄세린은 이의 혈압강하 효과 때문에 임상적으로 사용되어 왔다[참조: Hednet, T., et.al., Effects of a New Serotonin Antagonist, Ketanserin, in Experimental and Clinical Hypertension, Am J of Hypertension, pp. 317s-23s (Jul.1988)]. 다른 적합한 5-HT3 수용체의 길항제는 시스아프리드 및 온단세트론을 함유한다. 적합한 세로토닌1B 수용체의 길항제는 요힘빈, N-[-메톡시-3-(4-메틸-1-피페라지닐)페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1.2.4-옥사디아졸-3-일)[1,1-비페닐]-4-카복스아미드("GR127935") 및 메티오테핀을 포함한다. 이 발명의 용액중의 이들 약물의 사용을 위한 치료학적 및 바람직한 농도를 표 1에 기재한다.
표 1
Figure pct00001
B. 세로토닌 수용체의 작용제
5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D 수용체는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 억제하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 용액에 이들 세로토닌1A, 세로토닌1B, 세로토닌1D 수용체의 작용제를 저용량으로 함유시켜 통증 및 염증 조정 뉴런을 억제할 수 있다. 동일한 작용이 세로토닌1E 및 세로토닌1F 수용체의 작용제로부터 기대되는데, 이는 이들 수용체가 또한 아데닐레이트 사이클라제를 억제하기 때문이다.
부스피론은 이 발명에 사용하기에 적합한 1A수용체의 작용제이다. 수마트립탄은 적합한 1A, 1B, 1D 및 1F 수용체의 작용제이다. 적합한 1B 및 1D 수용체의 작용제는 디하이드로에르고타민이다. 적합한 1E 수용체의 작용제는 에르고노빈이다. 이들 수용체의 작용제에 대한 치료학적 및 바람직한 농도를 표 2에 기재한다.
표 2
Figure pct00002
C. 히스타민 수용체의 길항제
히스타민 수용체는 일반적으로 히스타민1(H1) 및 히스타민2(H2) 아형으로 분류된다. 히스타민의 말초 투여에 대한 고유의 염증성반응은 H1 수용체를 통해 조정된다. [참조: Douglas, 1985]. 따라서, 이 발명의 용액은 바람직하게는 히스타민 H1 수용체의 길항제를 함유한다. 프로메타진(Phenergan™) 은 H1 수용체를 강력하게 차단하는 통상 사용되는 제토제로서 이 발명에서 사용하기에 적합하다. 흥미롭게도, 이 약물은 또한 국소 마취효과를 갖는 것으로 나타났으나 이 효과를 위해 필요한 농도는 H1 수용체를 차단하는데 필요한 농도보다 높은 서열이기 때문에, 이 효과는 상이한 메카니즘에 의해 일어나는 것으로 믿어진다. 용액중의 히스타민 수용체의 길항제 농도는 유해수용체의 활성화에 관련된 H1 수용체를 억제하는 데는 충분하나, "국소 마취"효과를 달성하는 데는 충분하지 않아 전신 부작용에 관한 우려가 제거된다.
히스타민 수용체는 또한 관상 동맥에서 혈관운동의 정도를 조정하는 것으로 공지되어 있다. 사람심장에 대한 시험관내 연구로 히스타민1 수용체 아형이 관상 평활근 수축을 조정하는 것으로 입증되었다 [참조: Ginsburg, R., et.al., Histamine Provocation of Clinical Coronary Artery Spasm: Implications Concerning Pathogenesis of Variant Angina Pectoris, American Heart J., Vol. 102, 99. 819-822, (1980)]. 몇몇의 연구는 사람의 관상 시스템에서 히스타민-유도된 과수축성이 아테롬성동맥경화증의 세팅에서의 근심성 동맥 및 동맥 내피의 관련 박피(denudation)에서 가장 두드러짐을 제시한다[참조: Keitoku, M. et.al., Different Histamine Actions in Proximal and Distal Human Coronary Arteries in Vitro, Cardiovascular Research 24, 99. 614-622, (1990)]. 따라서, 히스타민 수용체의 길항제는 심장 혈관용 관주 용액에 함유될 수 있다.
다른 적합한 H1수용체의 길항제는 테르페나딘, 디펜하이드라민 및 아미트립틸린을 함유한다. 아미트립틸린은 또한 세로토닌2 수용체의 길항제로서 유효하기 때문에 이 발명에 사용되는 바와 같이 이중 작용을 한다. 이들 H1 수용체의 길항제 각각의 적합한 치료학적 및 바람직한 농도는 표 3에 기재한다.
표 3
Figure pct00003
D. 브래디키닌 수용체의 길항제
브래디키닌 수용체는 일반적으로 브래디키닌1(B1) 및 브래디키닌2(B2) 아형으로 분류된다. 연구 결과로, 브래디키닌에 의해 유발된 급성 말초 통증 및 염증은 B2 아형에 의해 조정되는 반면 만성 염증의 세팅에서의 브래디키닌-유발된 통증은 B1 아형에 의해 조정되는 것으로 나타났으며 [참조: Perkins, M.N., et.al., Antinociceptive Activity of the Bradykinin B 1 and B 2 Receptor Antagonists, des-Arg 9 , [Leu 8 ]-BK and HOE 140, in Two Models of Persistent Hyperalgia in the Rat, Pain 53, pp. 191-97 (1993) ; Dray, A., et.al., Bradykinin and inflammatory Pain, Trends Neurosci 16, pp. 99-104 (1993)], 이들 문헌 각각은 본원에서 참조문헌으로 인용되었다.
현재, 브래디키닌 수용체의 길항제는 임상적으로 사용되지 않는다. 이들 약물은 펩티드(소 단백질) 이어서, 경구로 취해질 수 없는데, 이는 이들이 분해될 것이기 때문이다. B2 수용체에 대한 길항제는 브래디키닌-유도된 급성 통증 및 염증을 차단한다 [참조: Dray et.al., 1993]. B1 수용체의 길항제는 만성 염증성 질환에서 통증을 억제한다 [참조:Perkins et.al., 1993; Dray et.al., 1993]. 따라서, 적용에 따라서, 이 발명의 용액은 바람직하게는 브래디키닌 B1 및 B2 수용체 길항제 중 어느 하나 또는 이들 둘 다를 포함한다. 예를 들면, 관절경 검사는 급성 및 만성상태 둘다에서 수행되기 때문에 관절경검사용 관주 용액은 B1 및 B2 수용체의 길항제를 둘 다 함유할 수 있다.
이 발명에서 사용하기 위한 적합한 브래디키닌 수용체의 길항제는 다음과 같은 브래디키닌1 수용체의 길항제를 함유한다: D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK의 [des-Arg10] 유도체 ("HOE 140의 [des-Arg10] 유도체", Hoechst Pharmaceuticals로부터 시판) ; 및 [Leu8] des-Arg9-BK. 적합한 브래디키닌2 수용체의 길항제는 [D-Phe7]-BK, D-Arg-(Hyp3-Thi5,8-D-Phe7)-BK ("NPC 349"); D-Arg-(Hyp3--D-Phe7)-BK("NPC 567"); 및 D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK("HOE 140")를 포함한다. 이들 화합물들은 이전에 인용된 문헌[참조: Perkius et.al., 1993 및 Dray et.al., 1993]에 더 상세히 기술되어 있다. 적합한 치료학적 및 바람직한 농도는 표 4에 기재한다.
표 4
Figure pct00004
E. 칼리크레인 억제제
펩티드 브래디키닌은 이전에 주시한 바와 같이 통증 및 염증의 중요한 조정자이다. 브래디키닌은 혈장 중의 고분자량의 키니노겐에 대한 칼리크레인의 작용에 의한 분해 생성물로서 생성된다. 따라서, 칼리크레인 억제제는 브래디키닌 생성 및 생성되는 통증 및 염증을 억제하는 치료제로서 생각된다. 이 발명에서 사용하기에 적합한 카리크레인 억제제는 아프로티닌이다. 이 발명의 용액에 사용하기에 적합한 농도는 표 5에 기재한다.
표 5
Figure pct00005
F. 태키키닌 수용체의 길항제
태키키니(TK) 은 물질 P, 뉴로키딘 A(NKA) 및 뉴로키닌 B(NKB) 를 포함하는 구조적으로 관련된 펩티드계(family) 이다. 뉴런은 말초에서의 TK의 주요 공급원 이다. TK의 중요한 일반적인 효과는 뉴런 자극이지만, 다른 효과는 내피-의존성 혈관확장, 혈장 단백질 일혈, 비만 세포 과립감소 및 점증원 및 염증성 세포의 자극을 포함한다[참조: Maggi, C.A., Gen. Pharmacol., Vol. 22, pp. 1-24 (1991)]. TK수용체의 활성화에 의해 조정된 생리학적 작용의 상기 조합으로 인해, 무통각증의 촉진 및 신경성 염증의 치료를 위한 TK수용체가 표적화 된다.
1. 뉴로키닌 1 수용체 아형의 길항제
물질 P는 NK-1로서 언급되는 뉴로키닌 수용체 아형을 활성화한다. 물질 P는 감각신경종단에 존재하는 운데카펩티드이다. 물질 P는 혈관 확장, 혈장일혈 및 비만 세포의 과립감소를 포함하며 C-섬유 활성화 후에 말초에서 염증 및 통증을 생성하는 다중 작용을 갖는 것으로 공지되어 있다[참조: Levine, J.D., et.al., Peptides and the Primary Afferent Nociceptor, J. NeuroSci.13, pp.2273 (1993)]. 적합한 물질 P 길항제는 ([D-Pro9[스피로 감마 락탐]Leu10,Trp11]피스알라예민-(1-11)) ("GR 82334")이다. NK-1 수용체에 작용하는 이 발명에서 사용하기에 적합한 다른 길항제는 1-이미노-2-(2-메톡시페닐)-에틸)-7,7-디페닐-4-퍼하이드로이소인돌론(3aR,7aR) ("PR 67580") 및 2s,3s-시스-3-(2-메톡시벤질아미노)-2-벤즈하이드릴퀴누클리딘("CP 96,345") 이다. 이들 약제의 적합한 농도는 표 6에 기재한다.
표 6
Figure pct00006
2. 뉴로키닌 2 수용체 아형의 길항제
뉴로키닌 A는 물질 P와 함께 감각 뉴런에서 공동위치하는 펩티드로서 염증 및 통증을 또한 촉진한다. 뉴로키닌 A는 NK2로서 언급되는 특이 뉴로키닌 수용체를 활성화한다[참조: Edmonds-Alt, S., et.al., A Potent and Selective Non-Peptide Antagonist of the Neurokinin A (NK2) Receptor, Life Sci.50:PL101 (1992)]. 요로에서, TK는 인체 방광 뿐만 아니라 인체 요도 및 수뇨관에서 NK-2수용체만을 통해서 작용하는 강력한 경련원(spasmogen) 이다. 따라서, 비뇨기학적 처치에서 사용하기 위한 외과학적 용액에 함유시키기 위한 목적하는 약물은 경련을 감소시키기 위해 NK-2수용체에 대한 길항제를 함유할 수 있다. 적합한 NK2 길항제의 예는 ((S-N-메틸-N-[4-(4-아세틸아미노-4-페닐피페리디노)-2-(3,4-디클로로 페닐)부틸]벤즈아미드 ("(±) -SR 48936") : MEt-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu ("MEN 10,627"); 및 cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met) ("L 659,877") 이다. 이들 약제의 적합한 농도는 표 7에 기재한다.
표 7
Figure pct00007
G. GGRP 수용체의 길항제
칼시토닌 유전자관련 펩티드(CGRP) 는 또한 물질 P와 함께 감각뉴런에서 공동 위치하는 펩티드로서 혈관확장제로서 작용하고 물질 P의 작용을 가능케 한다[참조: Brain, S.D., et.al., Inflammatory Oedema Induced by Synergism Between Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) and Mediators of Increased Vascular Permeability, Br.J. Pharmacol.99, pp. 202 (1985)], 적합한 CGRP 수용체의 길항제의 예는 알파-CGRP-(8-37), CGRP의 결정형이다. 이 폴리펩티드는 CGRP 수용체의 활성화를 억제한다. 이 약제의 적합한 농도는 표 8에 기재한다.
표 8
Figure pct00008
H. 인터루킨 수용체의 길항제
인터루킨은 염증성 조정자에 대한 반응에서 루코사이트 및 다른 세포에서 생성되는 시토킨으로서 분류되는 펩티드 과이다. 인터루킨(IL)은 말초에서 강력한 통각과민제 일 수 있다[참조: Ferriera, S.H., et.al., Interleukin-lbeta as a Potent Hyperalgesic Agent Antagonized by a Tripeptide Analogue, Nature 334, pp. 698 (1988)]. 적합한 IL-1 베타 수용체의 길항제의 예는 Lys-D-Pro-Thr이며, 이는 IL-1 베타의 절두형이다. 이 트리펩티드는 IL-1 베타 수용체의 활성화를 억제한다. 이 약제의 적합한 농도는 표 9에 기재한다.
표 9
Figure pct00009
I. 아라키돈산의 대사 산물의 합성 경로에 활성인 효소의 억제제
1. 포스포리파제 억제제
포스포리파제 A2(PLA2)에 의한 아라키돈산의 생성은 에이코사노이드로서 공지된 염증의 수많은 조정자를 생성하는 일련의 반응을 생성시킨다. 억제될 수 있는 이 경로에 걸쳐서 다수의 단계가 있는데, 이로써 이들 염증성 조정자의 생성을 감소시킨다. 이들 여러 단계에서의 억제의 예는 다음과 같다.
효소 PLA2 동종형의 억제는 세포막으로부터의 아라키돈산의 방출을 억제하고, 이로써 이들 화합물의 소염 및 진통 특성을 생성하는 프로스타글란딘 및 루코트리엔의 생성을 억제한다[참조; Glaser, K.B., Regulation of Phospholipase A2 Enzymes: Selective Inhibitors and Their Pharmacological Potential, Adv. Pharmacol. 32, pp. 31 (1995)]. 적합한 PLA2 동형종 길항제의 예는 마노알라이드이다. 이 약제의 적합한 농도는 표 10에 기재한다. PLCr 동종형 억제제의 한 예는 1-[6-((17β-3-메톡시에스트라-1,3,5(10)-트리엔-17일)아미노)헥실]-1H-피롤-2,5-디온이다.
표 10
Figure pct00010
2. 사이클로옥시게나제 억제제
비스테로이드성 소염제(NSAID) 는 소염제, 해열제, 항혈전제 및 진통제로서 널리 사용된다.[참조: Lewis, R.A., Prostaglandins and Leukotrienes, In: Textbook of Rheumatology, 3d ed. (Kelley W.N., et.al., eds.), pp. 258 (1989)]. 이들 약물의 분자상 표적은 유형 I 및 유형 II 사이클로옥시게나제(COX-1 및 COX-2)이다. 이들 효소는 또한 프로스타글라딘 H 신타제 1(구성) 및 2(유도)(PGHS)로서 공지되어 있고, 아라키돈산의 프로스타글라딘 및 트롬복산의 생합성의 중간체인 프로스타글라딘 H로의 전환을 촉진한다. COX-2 효소는 내피세포, 대식세포 및 섬유아세포에서 확인되었다. 이 효소는 IL-1 및 내생독소에 의해 유도되고 이의 발현은 염증부위에서 상향ㄹ조절(upregulate)된다. COX-1의 구성 활성 및 COX-2의 유도활성 둘 다 통증 및 염증과 관련되는 프로스타글란딘의 합성을 유도한다.
현재 시판되는 NSAID(디스클로페낙, 나프록센 및 인도메타신, 이부프로펜 등)는 일반적으로 COX의 동종형 둘 다의 비선택적 억제제이나, COX-2에 비해 COX-1에 대해, 비록 이 비율이 상이한 화하물에 대해서는 변화하지만, 더 큰 선택성을 나타낼 수 있다. 프로스타글란딘의 형성을 차단하기 위해 COX-1 및 COX-2 억제제를 사용하는 것은 천연리간드와 7종의-기술된 프로스타노이드 수용체 아형과의 상호작용을 차단하려는 시도 보다 더 우수한 치료학적 전략을 나타낸다. 에이코사노이드 수용체(EP1, EP2, EP3)의 보고된 길항제는 극히 희귀하며 단지 특이적인 트롬복산 A2 수용체의 고 친화성 길항제가 보고된터 있다[참조: Wallace, J. and Cirino, G. Trends in Pharm. Sci., Vol. 15 pp. 405-406 (1994)].
사이클로옥시게나제 억제제의 사용은 궤양 질환, 위염 또는 신장 장애 환자에 대해서는 금기이다. 미국에서, 유일하게 시판되는 주사용 형태의 이 부류의 약물은 케토롤락(Toradol™)이고 [Syntex Pharmacentionals로부터 시판], 수술 후 환자에게 근육내 또는 정맥내로 통상 사용되나, 이 도한 상기 언급한 부류의 환자에는 금기이다. 통상 수술기주위에 사용되는 것보다 상당히 낮은 농도로 용액중에 케토롤락 또는 다른 사이클로옥시게나제 억제제(들)를 사용하면 그렇지 않은 경우 금기되는 환자에게도 이 약제를 사용할 수 있다. 이 발명의 용액에 사이클로옥시게나제 억제제를 가하는 것은 관절경 검사 또는 다른 수술적/개입 처치의 도중의 통증 및 염증 생성을 억제하는 구분되는 기전을 포함한다.
이 발명에 사용하기에 바람직한 사이클로옥시게나제 억제제는 케토롤락 및 인도메타신이다. 이 들 두 약제 중에, 인도메타신은 상대적으로 고용량이 필요하기 때문에 덜 바람직하다. 용액에 사용하기 위한 치료학적 농도 및 바람직한 농도는 표 11에 기재한다.
표 11
Figure pct00011
3. 리포옥시게나제 억제제
효소 리포옥시게나제의 억제는 염증 및 통증의 중요한 조정자로서 공지된 루코트리엔 B4와 같은 루코트리엔의 생성을 억제한다 [참조 : Lewis, R. A., Prostaglandins and Leukotrienes, In : Textbook of Rheumatology, 3d ed.(Kelley W.N., et.al., eds.), pp. 258(1989)] 5-리포옥시게나제 길항제의 예는 2,3,5-트리메틸-6-(12-하이드록시-5, 10-도데카디이닐) -1, 4-벤조퀴논("AA 861") 이고, 이의 적합한 농도는 표 12에 기재한다.
표 12
Figure pct00012
J. 프로스타노이드 수용체의 길항제
아라키돈산의 대사 산물로서 생성되는 특정한 프로스타노이드는 이들의 점증 효과를 프로스타노이드 수용체의 활성화를 통해 조정한다. 특정한 약제류의 프로스타노이드 길항제의 예는 에이코사노이드 EP-1 및 EP-4 수용체 아형의 길항제 및 트롬복산 수용체 아형의 길항제이다. 적합한 프로스타글란딘 E2 수용체의 길항제는 8-클로로디벤즈[b, f][1, 4] 옥사제핀-10(11H) -카복실산, 2-아세틸하이드 라지드("SC 19220") 이다. 적합한 트롬복산 수용체 아형의 길항제는 [15-[1α, 2β(5Z), 3β, 4α]-7-[3-[2-(페닐아미노) -카보닐]하이드라지노]메틸]-7-옥소비사이클로-[2,2,1]-헵트-2-일]-5-헵탄산("SQ 29548") 이다. 이들 약제의 적합한 농도는 표 13에 기재한다.
표 13
Figure pct00013
K. 루코트리엔 수용체의 길항제
루코트리엔(LTB4, LTC4 및 LTD4) 은 효소적으로 생성되며 중요한 생물학적 특성을 갖는, 아라키돈산 대사의 5-리폭시게나제 경로의 생성물이다. 루코트리엔은 염증을 포함하는 다수의 병리학적 상태와 관련된다. 특정 길항제는 현재 이들 병리학에서 잠재적인 치료학적 개입을 위해 많은 제약회사들에 의해 모색되고 있다.[참조 : Halushka, pp. V., et al., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 29 : 213-239 (1989) : Ford-Hutchinson, A. Crit. Rev. Immunol. 10 : 1-12(1990)]
LTB4 수용체는 호산구 및 호증구를 포함하는 특정 면역세포에서 발견된다. 이들 수용체에 결합하는 LTB4는 주화성 및 리소솜 효소 방출을 유도하여 이로 인해 염증의 진행이 이루어진다. LTB4 수용체의 활성화와 관련된 신호변환진행은 포스포더딜(P1) 대사의 G-단백질-매개된 자극 및 세포내 칼슘의 상승과 관련된다.
적합한 루코트리엔 B4 수용체의 길항제의 예는 SC(+) -(S) -7-(3-(2-(사이클로프로필메틸) -3-메톡시-4-[(메틸아미노) -카보닐]페녹시) 프로폭시) -3,4-디하이드로-8-프로필-2H- 1-벤조피란-2-프로판산("SC 53228") 이다. 이 발명의 실시에 적합한 이 약제의 농도는 표14에 기재한다. 다른 적합한 루코트리엔 B4 수용체의 길항제는 [3-[-2(7-클로로-2-퀴놀리닐) 에테닐]페닐] [[3-(디메틸아미노-3-옥소프로필) 티오]메틸]티오 프로판산("MK 0571") 및 약물 LY 66,071 및 ICI 20,3219를 포함한다. MK 0571도 또한 LTD4 수용체 아형의 길항제로서 작용한다.
표 14
Figure pct00014
L. 오피오이드 수용체의 작용제
아편제 수용체는 항유해수용성(anti-nociceptive) 이고, 따라서 이들 수용체에 대해 작용제가 바람직하다. 아편제 수용체는 뮤, 델타 및 카파 아편제 수용체 아형을 포함한다. 뮤 수용체는 말초에 감각 뉴런 종단에 위치하며 이들 수용체의 활성화는 감각 뉴런 활성을 억제한다. [참조 : Basbaum, A. I., et.al, Opiate analgesia : How Central is a Peripheral Target?, N. Engl. J. Med., 325 : 1168(1991)]. 델타 및 카파 수용체는 교감 구심성 종단에 위치하며 프로스타글란딘의 방출을 억제함으로써 통증 및 염증을 억제한다. [참조 ; Taiwo, Y. O., et.al., Kappa- and Delta-Opoids Block Sympathetically Dependent Hyperalgesia, J. Neurosci, Vol. 11, page 928(1991)] 적합한 뮤-아편제 수용체의 작용제의 예는 펜타닐 및 Try-D-Ala_Gly-[N-MePhe]-NH(CH2)2("DAMGO") 이다. 적합한 델타-아편제 수용체의 작용제의 예는 [D-Pen2, D-Pen5]엔케팔린("DPDPE")이다.
적합한 카파-아편제 수용체의 작용제의 예는 (트랜스)-3,4-디클로로-N-메틸-N-[2-(1-피롤리디닐) 사이클로헥실]-벤젠 아세트아미드("U50, 488") 이다. 이들 약제 각각의 적합한 농도는 표15에 기재한다.
표 15
Figure pct00015
M. 퓨린 수용체의 길항제 및 작용제
세포외 ATP는 P2 퓨린 수용체와 상호작용을 통해 신호분자로서 작용한다. 퓨린 수용체의 하나의 주 약제류는 P2x 퓨린 수용체로서 이는 Na+, K+ 및 Ca+에 투과성인 내제 이온 채널을 갖는 리간드-게이팅된 이온채널이다. 감각 뉴런에 기술된 P2x 수용체는 제1차 구심성 신경전달 및 유해수용(nociception)에 중요하다. ATP는 감각뉴런을 탈분극시키고 유해수용체의 활성화 역할을 하는데, 이는 손상된 세포로부터 방출된 ATP가 P2X 수용체를 자극하여 유해수용성 신경-섬유 종단을 탈분극시키기 때문인 것으로 공지되었다. P2X 3 수용체는 매우 제한된 분포를 갖는데 [참조: Chen, C.C., et.al., Nature, Vol. 377, pp. 428-431(1995)], 이는 이 수용체가 척수로 들어가는 감각 C-섬유신경에서 선택적으로 발현되기 때문이고 이들 다수의 C-섬유들은 통증자극에 대한 수용체를 수반하는 것으로 공지되어 있다. 따라서 P2x 2 수용체 아단위에 대한 매우 제한된 발현의 국소화는 이들 아형들이 진통작용을 위한 탁월한 표적이 되도록 한다.
이 발명에 사용하기에 적합한 P2X/ATP 퓨린수용체의 길항제는 예로서 수라민 및 피리독실포스페이트-6-아조페닐-2,4-디설폰산("PPADS")을 포함한다. 이들 약제의 적합한 농도는 표 16에 기재한다.
P2Y 수용체의 작용제, G-단백질 커플링된 수용체는 세포내 칼슘의 후속적인 증가로 인한 IP3 수준의 상승으로 평활근 이완에 영향을 미치는 것으로 공지되어 있다. P2Y 수용체의 작용제의 예는 2-메-S-ATP이다.
표 16
Figure pct00016
N. 아데노신 트리포스페이트(ATP) - 감응성 칼륨채널 개방제
ATP-감응성 칼륨 채널은 뇌를 포함하여 수많은 조직에서 발견되었으며 방사선표지된 리간드를 사용한 결합연구는 이들의 존재를 확인해주었다. 이들 채널의 개방은 칼륨(K+) 유출을 유발하고 세포막을 과분극시킨다. 이러한 과분극은 전압-의존성 칼슘(Ca2+) 채널 및 수용체 작동된 Ca2+ 채널의 억제를 통해 세포내 유리칼슘의 감소를 유도한다. 이러한 조합된 작용은 세포를 이완상태, 즉 활성화에 대해 더 내성인 상태로 유도한다. K+ 개방제(KCO)는 자극 커플링된 분비를 예방하는 것으로 나타났고 선연결부 뉴런 수용체에 작용하여 신경자극 및 염증성 조정자의 방출로 인한 효과를 억제는 것으로 생각되어 진다. [참조: Quast, U., et.al, Cellular Pharmacology of Potassium Channel Openers in Vascular Smooth Muscle Cardiovasc. Res., Vol. 28, pp. 805-810(1994)].
ATP-감응성 칼륨채널은 혈관 및 비혈관 평화근에서 발견되었으며 방사선 표지된 리간드를 사용한 결합연구는 이들의 존재를 확인해 주었다. 이들 채널의 개방은 세포막을 과분극시키며, 이렇게 함으로써 평활근 세포를 이완 상태 또는 활성화에 더 내성인 상태로 유도하으로써 혈관이완을 달성한다. K+ 채널 개방제(KCO)는 생체내에서 강력한 혈압강하 활성 및 시험관내에서 혈관이완 활성을 갖는 것을 특징으로 한다. 이들 약제의 소염제, 항유해수용제 및 방광진경제로서의 치료학적 이용을 입증하는 의학문헌에 공지된 선례가 전혀 없다.
엔도텔린(ETA)길항제 및 APT-감응성 칼륨채널개방제(KCO) 간의 상승 상호작용은 혈관이완 또는 평활근이완을 달성하는 것으로 기대된다. 이중사용의 합리론은 이들 약물이 평활근의 이완 및 혈관경련의 예방을 촉진시키는 작용의 상이한 분자상의 메카니즘을 갖는다는 사실에 근거한다. ETA 수용체에 의해 유도된 평활근세포의 초기 세포내 칼슘상승은 후속적으로 전압-의존성 채널의 활성화 및 수축에 필요한 세포외 칼슘의 도입을 유발한다. ETA 수용체의 길항제는 이 수용체 매개된 효과를 특이적으로 차단하지만 근육세포상의 다른 G-단백질 커플링된 수용체의 활성화에 의해 유발된 칼슘의 증가를 차단하지는 않는다.
피나시딜과 같은 칼륨-채널 개방제 약물은 이들 채널을 개방하여 K 유출 및 세포막의 과분극을 유도할 것이다. 이러한 과분극은 다음과 같은 메카니즘으로 다른 수용체에 의해 조정된 수축을 감소시키는 작용을 할 것이다 ; (1) L-유형 및 T-유형 둘다의 칼슘채널의 개방 가능성을 감쇄시킴으로써 전압-의존성 Ca 채널의 억제를 통해 세포내 유리 칼슘의 감소를 유도하고, (2) IP3 형성의 억제를 통해 세포내 공급원으로부터의 Ca 방출유도된 작용제(수용체작용적 채널) 를 제한하고, (3) 수축성 단백질의 활성화제로서 칼슘의 효능을 저하시킨다. 결론적으로, 이들 두 약제류의 약물의 배합작용은 표적세포를 이완 상태 또는 활성화에 더 내성인 상태로 고정시킬 것이다.
이 발명의 실시에 적합한 ATP-감응성 K+ 채널 개방제는 (-) 피나시딜; 크로마칼린; 니코란딜; 미녹시딜; N-시아노-N'-[1, 1-디메틸-[2,2,3,3-3H]프로필]-N"-(3-피리디닐) 구아디닌("P1075") ; 및 N-시아노-N'-(2-니트록시에틸) -3-피리딘카복시이미다미드 모노메탄설포네이트("KRN 2391")를 포함한다. 이들 에 약제의 농도는 표 17에 기재한다.
표 17
Figure pct00017
O. 칼슘채널 길항제
칼슘채널 길항제는 신경염증을 조정하는 세포상 반응의 활성화에 필요한 칼슘이온의 경세포막유속(transmembrane flux)을 간섭하는 약물의 별개의 그룹이다. 혈소판 및 백혈구로의 칼슘의 도입은 이들 세포에서의 반응의 활성화를 조정하는 주요사건이다. 또한, 신경염증, 신호변환 경로를 조정하는데 있어서의 브래디키닌 수용체 및 뉴로키닌 수용체(NK1 및 NK2)의 역할은 세포내 칼슘을 증가시키는 것을 포함함으로써 혈장막상의 칼슘채널의 활성화를 유도한다. 다수의 조직에서, 니페디핀과 같은 칼슘 채널 길항제는 여러 가지 자극에 의해 유발되는, 아라키돈산 프로스타글란딘 및 루코트리엔의 방출을 감소시킬 수 있다. [참조 : Moncada, S., Flower, R and Vane, J. in Goodman's and Gilman's Pharmacological Basis of Therapeutics, (7th ed.), MacMillan Publ. Inc., pp. 660-5(1995)]
칼슘 채널 길항제는 또한 수축용으로 혈관 평활근에 의해 필요시되는 칼슘이온의 경세포막 유속을 간섭한다. 이 효과는 목표가 혈관경련 및 평활근 이완을 경감시키는 수술전후의 처치에 제안된 용도에서 칼슘 길항제의 사용에 대한 합리론을 제공해준다. 니솔디핀을 함유하는 디하이드로피리딘은 L-유형 아형의 칼슘채널의 전압-의존성 게이팅의 특이 억제제(길항제)로서 작용한다. 심장수술동안의 칼슘채널 길항제 니페디핀의 전신투여는 이전에 사용되어 관상동맥 혈관경련을 예방하거나 최소화하여 왔다 [참조 : Seitelberger, R., et.al., Circulation, Vol. 83, pp. 460-468(1991)]. 또한, 이들 약제의 소염제, 항유해수용제 및 방광 진경제로서의 치료학적 이용을 입증하는 의학문헌에 공지된 선례가 전혀 없다.
이 발명에 유용한 진통/소염/진경제 중에서 칼슘채널 길항제는 이 발명에 따른 다른 약제들과 배합할 경우 상승작용을 나타낸다. 칼슘(Ca2+) 채널 길항제 및 산화질소(NO) 공여체는 상호작용하여 혈관이완 또는 평활근 이완을 달성한다. 즉 경련활성을 억제한다. 이중 사용의 합리론은 이들 약물들이 작용상의 상이한 분자상 메카니즘을 가져 단독 사용시 이완을 달성하는데 완전히 효과적일 수 없으나 효과면에서 상이한 시간 간격을 가질 수 있다는 사실을 근거로 한다. 사실상, 칼슘채널 길항제 단독으로는 수용체의 작용제로 미리 수축된 혈관 근육의 완전한 이완을 달성할 수 없음을 나타내는 수많은 연구가 있다.
내측 유방세포(IMA) 의 경련에 대한, 니솔디핀의 단독사용 및 니트로글리세린과의 배합사용의 효과는 두 약물의 배합물이 수축의 예방에 포지티브한 큰 상승효과를 생성함을 나타내었다 [참조 ; Liu et, al. , 1994]. 이들 연구는 혈관경련의 예방 및 평활근 이완에 가장 유효한 칼슘채널 길항제 및 산화질소(NO) 공여체의 배합물의 과학적인 근거를 제공해 준다. 심근 허혈 또는 관상동맥 혈관경련을 예방하고 치료하기 위해 심장수술도중 니트로글리세린 및 니페디핀을 전신투여하는 예가 보고되어 있다 [참조 ; Cohen et al., 1983; Seitelberger et al., 1991].
칼슘 채널 길항제는 또한 엔도텔린 수용체 아형A(ETA) 의 길항제와의 상승효과를 나타낸다. 야나기사와(Yanagisawa) 등은 칼슘채널 길항제인 디하이드로피리딘 길항제가 관상동맥 평활근에서 ETA 수용체에서 내인성 길항제인 ET-11의 효과를 차단함을 관찰하여 ET-1 이 전압-감응성 칼슘 채널의 내인성 길항제임을 추측하였다. ETA 수용체의 활성화에 의해 유도된 평활근 세포에서의 세포내 칼슘 상승의 지속시기(sustained phase) 가 세포의 칼슘을 필요로 하며 최소한 부분적으로 니카르디핀에 의해 차단됨이 밝혀졌다. 따라서, 칼슘 채널 길항제의 혼입은 외과학적 용액에 배합할 경우 ETA 길항제의 작용을 상승적으로 향상시키는 것으로 기대될 수 있다.
칼슘채널 길항제 및 ATP-감응성 칼륨 채널 개방제도 마찬가지로 상승작용을 나타낸다. ATP-감응성인 칼륨 채널(KATP) 은 세포 대사 상태에 대한 세포의 막전위를 감응성을 통해 아데노신 누클레오티드로 커플링한다. KATP 채널은 세포내 ATP에 의해 억제되나, 세포내 누클레오티드 디포스페이트에 의해 자극된다. 이들 채널의 활성은 칼륨 및 세포내 신호에 대한 전기화학적 구동력(예 ; ATP 또는 G-단백질)에 의해 조절되나, 막전위 자체에 의해 게이팅되지는 않는다. KATP 채널은 막을 과분극시켜 이들이 세포의 정지전위를 조절할 수 있도록 한다. ATP-감응성 칼륨전류는 골격근, 뇌 및 혈관 및 비혈관 평활근에서 발견되었고, 방사선 표지된 리간드를 사용한 결합연구는 피나시딜과 같은 칼륨-채널 개방제 약물의 수용체 표적인 이들 채널의 존재를 확인해 준다. 이들 채널의 개방은 칼륨유출을 유발하고 세포막을 과분극시킨다. 이러한 과분극은 (1) L-유형 및 T-유형 둘다의 칼슘채널의 개방가능성을 감소시킴으로써 전압-의존성 Ca2+ 채널의 억제를 통해 세포내 유리칼슘의 감소를 유도하고, (2) 이노시톨 트리포스페이트(IP3) 형성의 억제를 통해 세포내 공급원으로부터의 Ca2+ 방출유도된 작용제(수용체작용적 채널) 를 제한하고, (3) 수축성 단백질의 활성화제로서 칼슘의 효능을 저하시킨다. 이들 두 포함의 약물의 배합작용은 표적 세포를 이완상태 또는 활성화에 더 내성인 상태로 고정시킬 것이다.
최종적으로, 칼슘 채널 길항제 및 태키키닌 및 브래디키닌 길항제는 신경염증을 조정하는데 상승적인 효과를 나타낸다. 신경염증을 조정하는데 뉴로키닌 수용체의 역할은 확정되어 있다. 뉴로키닌1(NK1) 및 뉴로키닌2(NK2) 수용체(G-단백질 커플링된 상과의 구성원들) 신호변환 경로는 세포내 칼슘에서의 증가를 포함함으로써 혈장막에 대한 칼슘채널의 활성화를 유도한다. 유사하게, 브래디키닌2(BK2) 수용체의 활성화는 세포내 칼슘에서의 증가와 고나련된다. 따라서, 칼슘 채널 길항제는 세포내 칼슘의 상승과 관련된 통상의 메카니즘을 간섭하고, 이의 일부는 L-유형채널을 통해 도입된다. 이는 칼슘 채널 길항제와 이들 수용체에 대한 길항제 간의 상승적인 상호작용에 대한 근거이다.
이 발명의 실시에 적합한 칼슘채널 길항제는 니솔디핀, 니페디핀, 니모디핀, 라시디핀 및 이스라디핀을 포함한다. 이들 약제의 적합한 농도는 표18에 기재한다.
표 18
Figure pct00018
P. 진경제
1. 다중작용 약제
상술한 진통/소염제중 몇몇은 또한 혈관수축 또는 평활근 경련을 억제한다. 그 자체로, 이들은 또한 진경제의 작용을 갖고 있어 혈관 및 비뇨기적용에 유익하게 사용된다. 진경제로서 또한 작용하는 소염/진통제는 세로토닌 수용체의 길항제, 특히 세로토닌2 길항제 ; 태키키닌 수용체의 길항제, ATP-감응성 칼륨 채널 개방제 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다.
2. 산화질소 공여체
산화질소 공여체는 특히 진경활성용으로 이 발명의 용액에 함유될 수 있다. 산화질소(NO) 는 혈관확장 및 정상혈관 긴장력의 조절을 포함하여 여러가지 생리학적 진행의 분자상 조정자로서 중요한 역할을 한다. 내피세포내에서, NO 신타제(NOS) 로서 공지된 효소는, 확산성 2차 전달자로서 작용하며 인접 평활근 세포에서의 반응을 조정하는, L-아르기닌의 NO으로의 전환을 촉진시킨다. NO는 수축을 억제하고 기초 관상 긴장력을 조절하는 기초 조건하에 혈관 내피에 의해 지속적으로 형성되고 방출되며 여러가지 길항제(예: 아세틸콜린) 및 다른 내피 의존성 혈관확장제에 대한 반응으로 내피에서 생성된다. 따라서, NO 신타제 활성의 조절 및 생성되는 NO의 수준은 혈관긴장력을 조절하는 주요한 분자상의 표적이다 [참조 : Muramatsu, K., et.al., Coron. Artery Dis., Vol. 5, pp. 815-820(1994)].
NO 공여체와 ATP-감응성 칼륨 채널 개방제(KCO) 와의 상승적인 상호작용은 혈관이완 또는 평활근 이완을 달성시키는 것으로 기대된다. 이중 사용의 합리론은 이들 약물들이 평활근의 이완 및 혈관경련의 예방을 촉진하는데 있어 작용상의 상이한 분자상의 메카니즘을 갖는다는 사실에 근거한 것이다. 배양된 관상동맥 평활근 세포로부터 혈관수축제 ; 바소프레신, 안지오텐신Ⅱ 및 엔도텔린 모두가 프로테인 키나제A의 억제를 통해 KATP 전류를 억제한다는 증거가 있다. 또한 방광 평활근에서의 KATP 전류가 무스카린성 작용제에 의해 억제되는 것으로 보고되었다. 평활근 이완을 조정하는 NO의 작용은 프로테인 키나제G와 관련되는 독립적인 분자상 경로(상술함) 를 통해 일어난다. 이는 이들 두 약물의 배합이 단일약을 단독으로 사용할 경우보다 평활근을 이완시키는데 더욱 효과적일 것임을 제시한다.
이 발명의 실시에 적합한 산화질소 공여체는 니트로글리세린, 나트륨, 니트로프루시드, 약물 FK409, 3-모르폴리노시드노니민, 또는 린시도민 클로로하이드레이트("SIN-1") ; 및 S-니트로소-N-아세틸페니실아민("SNAP") 을 함유한다. 이들 약제의 농도는 표19에 기재한다.
표 19
Figure pct00019
3. 엔도텔린 수용체의 길항제
엔도텔린은 공지된 가장 강력한 혈관수축제 중 하나인 21 아미노산 펩티드이다. ETA 및 ETB 수용체로서 언급되는 2개이상의 수용체 아형을 통해 생리학적 효과를 조정하는 ET1, ET2, 및 ET3으로 지정된 3종의 상이한 사람 엔도텔린 펩티드가 기술되어 있다. 심장 및 혈관 평활근은 주로 ETA 수용체를 포함하며 이 아형은 이들 조직에서 수축의 원인이 된다. 또한, ETA 수용체는 단리된 평활근 제제에서 수축반응을 조정하는 것으로 자주 밝혀졌다. ETA 수용체의 길항제는 사람 관상 동맥 수축의 강력한 길항제인 것으로 밝혀졌다. 따라서, ETA 수용체의 길항제는 관상 혈관 경련의 수술전부 억제에 치료학적으로 유익할 수 있고 또한 비뇨기학적 적용에서 평활근 수축의 억제에도 유용할 수 있다. [참조 ; Miller, R. C., et.al., Trends in Pharmacol. Sci., Vol. 14, pp. 54-60(1993)]. 적합한 엔도텔린 수용체의 길항제는 사이클로(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D -Trp) ("BQ 123") : (N, N-헥사메틸렌) -카바모일-Leu-D-Trp-(CHO) -D-Trp-OH("BQ 610") ; (R) 2-([R-2-[(s)-2-([1-헥사하이드로-1H-아제피닐]-카보닐]아미노-4-메틸-펜타노일) 아미노-3-(3[1-메틸-1H-인도딜]) 프로피오닐아미노-3(2-피리딜) 프로피온산("FR 139317") ; 사이클로(D-Asp-Pro-D-Ile-Leu-D-Trp) ("JKC 301") ; 사이클로(D-Ser-Pro-D-Val-Leu- D-Trp) ("JK 302") ; 및 5-(디메틸아미노) -N-(3, 4-디메틸-5-이속사졸릴) -1-나프탈렌설폰아미드 ("BMS 182874") 를 포함한다. 이들 약제 중 대표적인 2종의 농도를 표20에 기재한다.
표 20
Figure pct00020
Ⅵ. 적용방법
이 발명의 용액은 수술 및 진단 및 치료기술을 포함하여 여러가지 수술/중재 처치에 적용된다. 적용분야는 해부학상의 관절의 관절경 검사술, 비뇨기학적 처치 및 혈관내 진단 및 치료 처치도중에 수술기주위에 적용되는 관주용애긍로서의 사용을 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은, "수술기주위"라는 용어는 수술 또는 중재 의료 처치 도중의 용액의 적용을 의미하며, 여러 처치용으로는 바람직하게는 의료처치를 시작하기전의 용액의 적용도 또한 포함한다. 이러한 처치들은 당해 분야의 전문가에게 익히 공지된 방법으로 수술부위에 적용되는 생리식엽수 또는 유산을 가한 링거액과 같은 생리학적 관주액을 통상적으로 사용한다. 이 발명의 방법은 통상적으로 적용되는 관주액 대신에 이 발명에 따른 진통/소염/진경 관주용액으로 사용하을 포함한다. 본 발명에 따른 관주용액은 처치의 개시전에 상처 또는 수술부위에, 바람직하게는 조직 외상 전에 적용하고, 처치도중에 걸쳐 지속적으로 적용함으로써 통증 및 염증 및/또는 경련을 우선적으로 차단한다. 본원에서 사용된 바와 같은 "관주"라는 용어는 상처 또는 해부학상의 구조부분을 액체류로 씻어내리는 것을 의미하는 것이다. 본원에서 사용한 바와 같은, "지속"이라는 용어는 또한 적용된 약제이 예정된 치료학적 국소농도를 유지하기에 충분한 빈도로 상처를 반복적으로 및 빈번히 주하는 상황, 및 수술기술에 의해 필요시되는 관주액 관류를 간헐적으로 중지할 수 있는 상황을 포함한다.
이 발명의 용액이 사용될 수 있는 관절경검사법은 비제한적 예로서, 부분적 반월연골 절제술, 무픔의 인대복구, 어깨 견봉성형술, 회선근개 변연절제술, 팔꿈치 활막절제술 및, 손목 및 발목관절경 검사법을 포함한다. 관주용액은 관절낭을 확대시키고, 수술파편을 제거하고 비차단 관절내 명시화를 가능하기에 충분한 유량으로 관절에 수술중에 지속적으로 공급한다.
이러한 관절경검사법 도중에 통증 및 부종을 억제하기에 적합한 관주용액은 후술될 실시예1에 제공되어 있다. 관절경 검사용으로, 용액은 다음을 배합하여, 바람직하게는 모두, 또는 어느 것이나 함유하는 것이 바람직하다; 세로토닌2 수용체의 길항제, 세로토닌3 수용체의 길항제, 히스타민1 수용체의 작용제, 브래디키닌1 수용체의 길항제, 브래디키닌2 수용체의 길항제 및 사이클로옥시게나제 억제제 및 바람직하게는 상기 약제 모두.
이 용액은 처치중에 수술부위에 적접 국소적용하기 때문에 극히 저용량으로 이들 통증 및 염증 억제제를 사용한다. 예를 들면, 0.05mg 미만의 아미트립틸린(적합한 세로토닌2 및 히스타민1 "이중" 수용체의 길항제)을 관주액 ℓ당 사용하여 5-HT2 및 H1 수용체를 억제할 수 있는 실질적인 국소조직 농도를 제공한다. 이 용량은 이 약물의 통상의 개시용량인 경구 아미트립틸린 10-25mg에 비해 극히 낮다.
이 발명의 수술용액 각각에서, 약제는 목적하는 치료효과를 달성하기 위해 통상적인 약물 투여방법에서 필요시되는 농도 및 용량에 비해 낮은 농도로 함유되고 낮은 용량으로 국소 전달된다. 전신투여되는 약물은 1차 및 2차 대사에 적용되기 때문에 다른 약물투여 경로(예: 정맥내, 근육내 또는 경구) 를 통해 유사한 용량의 약제를 전달하여 상응하는 치료효과를 수득하는 것은 불가능하다.
예를 들면, 관절경검사에 래트모델을 사용하여, 이 발명자들은 이 발명에 따라 래트 무릎에서의 5-HT-유도된 혈장일혈을 억제하는 5-HT2 길항제인 아미트립틸린의 효능을 조사한다. 이 연구는 실시예 Ⅷ에 더 상세히 기술되어 있으며, 무릎에서의 국소(즉, 관절내) 및 혈관내 전달된 아미트립틸린의 치료학적 용량을 비교한다. 이 결과는 아미트립틸린의 관절내 투여가 동일한 치료효과를 수득하는데 정맥 내 경로를 통해 필요시되는 양에 비해 약 200배로 낮은 전체 용량수준을 필요로 함을 입증한다. 관절내로 전달된 단지 소량의 약물이 국소활액 조직에 흡수되는 상황에서, 두 투여경로간의 혈장약물 수준의 차이는 전체 아미트립틸린 용량수준간의 차이보다 훨씬 크다.
이 발명의 실시는 관절경검사 또는 "개방" 관절(예: 무릎, 어깨) 처치의 후반부에서 아편제 및/또는 국소 마취제의 통상적인 관절내 주입과는 구별된다. 이 발명의 용액은 수술처치에 걸쳐 지속적으로 주입하기 위해 사용되어 통증 및 염증을 우선적으로 억제한다. 대조적으로, 리도카인(0.5-2%용액) 과 같은 국소마취제의 일정주입으로 치료효과를 달성하기 위해 필요시되는 고농도는 심한 전신독성을 유발할 것이다.
이 발명의 처치를 완료한 경우, 수술부위에 아편제에 대한 대체제 또는 보충제로서 관주용액에서 사용된 것과 동일한 통증 및 염증억제제를 더 높은 농도로 주입하거나 적용하는 것도 바람직할 수 있다.
이 발명의 용액은 또한 혈관처치에 의해 생성되는, 혈관벽 경련, 혈소판 응집 및 유해수용체의 활성화를 잠재적으로 감소시키는 혈관내 진단 및 치료처치에 적용한다. 이러한 기술에 적합한 용액은 후술된 실시예 Ⅱ에 기술되어 있다. 혈관내 용액은 바람직하게는 다음을 배합하여, 바람직하게는 모두를 함유한다: 5-HT2 수용체의 길항제 [참조: Saxena, pp. R., et.al., Cardiovascular Effects of Serotonin Inhibitory Agonists and Antagonists, J Cardiovasc Phamacol 15 (Supp1.7) , pp. S17-S34(1990) ; Douglas, 1985] ; 서맥- 및 빈맥을 생성하는 것으로 입증된 혈관벽에서의 교감신경성 뉴런 및 C-섬유 유해수용성 뉴런상의 이들 수용체의 활성화를 차단하는 5-HT3 수용체의 길항제 [참조:Saxena et.al. 1990] ; 브래디키닌, 수용체의 길항제; 및 통증 및 염증을 감소시키는, 조직손상부위에서 프로스타글란딘의 생성을 예방하는 사이클로옥시게나제 억제제. 또한, 혈관내 용액은 또한 바람직하게는, 세로토닌이 사람에게서 세로토닌1B 수용체의 활성화를 통해 상당한 혈관경련을 유발하는 것으로 나타났기 때문에 세로토닌1B (또한, 세로토닌1D로서 공지된) 길항제를 함유할 수 있다 [참조: Kaumann, A.J., et. al., Variable Participation of 5-HT1-Like Receptors and 5-HT2 Receptors in Serotonin-Induced Contraction of Human Isolated Coronary Arteries, Circulation 90, pp. 1141-53(1994)]. 혈관수축을 유발하는 혈관벽 내에서의 세로토닌1B 수용체의 이러한 흥분성 작용은 상기에서 논의된 뉴런에서의 세로토닌1B 수용체의 억제작용과는 대조적이다. 혈관내 용액을 목적으로 하여, "통증/염증 억제제"라는 용어는 또한 혈관벽 경련 및 혈소판 응집 억제제를 포함하는 것이다.
이 발명의 용액은 또한 경요도 전립선 절제술과 같은 비뇨기학적 처치 및 레이저를 이용한 유사한 비뇨기학적 처치와 관련하여 통증 및 염증을 감소시키기 위한 유용성을 갖는다. 연구들은 세로토닌, 히스타민 및 브래디키닌이 하부 요도조직에서 염증을 유발하는 것을 입증했다 [참조: Schwartz, M.M., et.al., Vascular Leakage in the Kidney and Lower Urinary Tract: Effects of Histamine, Serotonin and Bradykinin, Proc Soc Exp Biol Med 140, pp. 535-539(1972)]. 비뇨기학적 처치에 적합한 관주용액은 후술될 실시예 Ⅲ에 기술되어 있다. 용액은 바람직하게는 다음을 배합하여, 바람직하게는 모두를 함유한다: 히스타민 유도된 통증 및 염증을 억제하는 히스타민1 수용체의 길항제; 말초 C-섬유 유해수용성 뉴런 상의 이들 수용체의 활성화를 차단하는 5-HT3 수용체의 길항제; 브래디키닌1 길항제; 브래디킨닌2 길항제; 및 조직손상부위에서 프로스타글란딘에 의해 유발되는 통증/염증을 감소시키는 사이클로옥시게나제 억제제. 바람직하게는 진경제를 또한 함유시켜 요도관의 경련 및 방광벽 경련을 예방한다.
이 발명의 용액은 또한 수술기주위에 수술로 인한 상처의 통증 및 염증을 억제시키기 위해서 뿐만 아니라, 화상으로 인한 통증 및 염증을 감소시키기 위해 사용할 수 있다. 화상은 통증 및 염증을 유발시킬 뿐 아니라, 심한 혈장일혈(체액상실)을 유도하여 심각한 화상의 경우 종종 생명을 위협하는 성분인 생원체성 아민을 상당량 방출시킨다 [참조: Holliman, C.J., et.al., The Effect of Ketanserin, a Specific Serotonin Antagonist, on Burn Shock Hemodynamic Parameters in a Porcine Burn Model, J Trauma 23, pp. 867-871(1983)]. 관절경 검사용으로 실시에I에 기술된 용액은 또한 통증 및 염증 억제용으로 상처 또는 화상에 적합하게 적용될 수 있다. 또는, 실시예 I의 용액중의 약제들은 화상 또는 상처에 적용하기 위해, 이고제 또는 연고제 형태로 동일 농도로 혼입시킬 수 있다.
Ⅶ. 실시예
다음은 특정 수술처치에 적합한 이 발명에 따른 몇 몇 제형, 이어서 이 발명의 약제를 사용한 두가지 임상연구의 요약을 기술한다.
A. 실시예 I
관절경 검사용 관주용액
다음 조성물은 관절경 검사 처치중에 해부학상의 관절 관주에 사용하기 적합하다. 각각의 약물을 생리식염수 또는 유산을 가한 링거액과 같은 생리학적 전해질 함유 담체액에 용해시키는데, 후속 실시예에 기술된 나머지 용액들도 마찬가지이다.
Figure pct00021
B. 실시예 Ⅱ
혈관내 치료학적 처치용 관주용액
생리학적 담체액에 용해된 다음 약물 및 농도범위가 혈관내 처치중에 수술부위를 관주하는데 사용하기 적합하다.
Figure pct00022
C. 실시예 Ⅲ
비뇨기학적 처치용 관주용액
생리학적 담체액에 용해된 다음 약물 및 농도 범위가 비뇨기학적 처치중에 수술부위를 관주하는데 사용하기 적합하다.
Figure pct00023
D. 실시예 Ⅳ
관절경검사, 화상, 일반적인 수술로 인한 상처 및 구강/치과용 적용을 위한 관주용액
다음 조성물은 관절경검사 및 구강/치과용 처치 및 화상 및 일반적인 수술로 인한 상처의 처치중에 해부학상의 관주에 사용하기에 바람직하다. 실시예I에 기술된 용액이 이 발명에 따라 사용하기 적합한 반면, 다음 용액은 기대되는 더 큰 효능으로 인해 훨씬 더 바람직하다.
Figure pct00024
E. 실시예 V
혈관내 치료학적 처치용 관주용액
생리학적 담체액에 용해된 다음 약물 및 농도 범위가 혈관내 처치중에 수술 부위를 관주하는 데 사용하기 바람직하다. 또한 이 용액은 실시예 Ⅱ에 기술한 용액에 비해 더 큰 효능으로 인해 바람직하다.
Figure pct00025
F. 실시예 Ⅵ
비뇨기학적 처치용 관주용액
생리학적 담체액에 용해된 다음 약물 및 농도 범위가 비뇨기학적 처치중에 수술부위를 관주하는 데 사용하기 바람직하다. 이 용액은 상기 실시예Ⅲ에 기술된 용액보다 효능이 훨씬 큰 것으로 여겨진다.
Figure pct00026
G. 실시예 Ⅶ
뉴질랜드 백색 토끼에서의 정상 장골 동맥의 기구팽창 및 반응에 대한 히스타민/세로토닌 수용체의 차단의 영향
본 연구의 목적은 두가지이다. 첫째는, 동맥 긴장력 연구를 위한 신규한 생체내 모델을 사용한다. 기구 혈관성형술 전후로 시간경과에 따른 동맥의 차원 변화를 하기에 기술한다. 둘째는, 이어서 이 세팅에서 동맥 긴장력 손상 조절에서의 히스타민과 세로토닌의 공동역할을 혈관성형술 전후로 히스타민 및 세로토닌 수용체의 차단제를 동맥에 선택적으로 주입함으로써 연구한다.
1. 연구계획고찰
이 연구는 한 그룹의 동맥에서 시간경과에 따른 동맥관강의 차원변화를 기술하고 또 다른 그룹의 유사한 동맥에서 이들 변화에 대한 히스타민/세로토닌 수용체의차단의 효과를 평가하고자 하는 것이다. 2종의 상이한 그룹의 비교를 용이하게 하기 위해, 두 그룹을 동일한 방식으로 처리하지만, 실험도중 수행되는 주입액의 성분은 달리한다. 대조용 동물(동맥) 에서는, 주입액은 생리식염수(시험용액용 비이클) 이다. 히스타민/세로토닌 수용체 차단 처리된 동맥에는 대조용 동물과 동일한 비율과 동일한 프로토콜로 차단제 함유 생리식염수를 주입한다. 구체적으로, 시험용액은 (a) 16.0μM 농도의 세로토닌3 길항제 메토클로프라미드; (b) 1.6μM 농도의 세로토닌2 길항제 트라조돈; 및 (c) 1.0μM 농도의 히스타민 길항제 프로메타진 모두를 생리식염수중에 함유한다. 이 연구는 예기되는 무작위의 차폐된 방식으로 수행된다. 특정그룹으로의 할당은 무작위이며 조사자들은 혈관조영 분석이 완료될 때까지 주입용액성분(생리식염수 단독 또는 히스타민/세로토닌 수용체의 길항제 함유 생리 식염수) 을 알지 못한다.
2. 동물 프로토콜
이 프로토콜은 [Seattle Vetereu Affairs Medical Center Committee on Animal Use]에 의해 승인된 것이고, 설비는 [American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care]에 의해 전면적으로 공인된 것이다. 토끼용 규정사료를 먹인 3-4 Kg의 수컷 뉴질랜드 백색토끼의 장골 동맥을 연구한다. 크실라진(5 mg/Kg) 및 케타민(35 mg/Kg) 을 정맥내 투여하여 동물을 진정시키고 목의 복중앙선을 절개하여 경동맥을 분리한다. 동맥을 원심방향으로 결찰하고 동맥 절개술을 수행하여 5 프랑스식초(French sheath) 를 하행 대동맥에 주입한다. 기준선 혈압 및 심박동수를 기록한 다음, 원심성 대동맥 및 양측 장골동맥의 혈관 조영도를 하행 대동맥에 이오파미돌 76%(Squibb Diagnostics, Princeton, NJ) 을 손으로 주사하면서 35 mm 시네(cine) 필름(초당 프레임율 15) 에 기록한다. 혈관조영도용으로, 구경측정용 물질을 방사선 촬영장에 놓고 배율을 교정하고 이때 직경 측정이 이루어진다. 2.5 프랑스식 주입 카테테르(Advanced Cardiovascular Systems, Santa Clara, CA) 를 경동맥초에 놓고 대동맥 분기위로 1-2cm 에 위치시킨다. 시험용액-생리식염수 단독 또는 히스타민/세로토닌 수용체의 길항제 함유 생리식염수-을 분당 5cc의 속도로 주입하기 시작하여 15분 동안 지속한다. 주입 5분에서, 또 하나의 혈관 조영도를 전술한 방법으로 수행한 다음, 2.5mm 기구 혈관 성형술 카테테르(the Lightning, Cordis Corp., Miami; FL) 를 형광경 안내하에 좌측 및 이어서 후측 장골동맥으로 급속히 진행시킨다. 각각의 장골에서, 기구카테테르를 골 경계표를 사용하여 근심성 및 원심성 깊숙한 대퇴분지사이에 주의해서 위치시키고 기구를 12 ATM 압력으로 30초 동안 팽창시킨다. 기구 카테테르를 방사선 촬영 조영제의 희석용액을 사용하여 팽창시켜 팽창된 기구 직경을 시네 필름상에서 기록할 수 있다. 혈관성형술 카테테르를 급속히 제거하고 또 하나의 혈관 조영도를 주입 시작 평균 8분에서 시네필름상에서 기록한다. 주입을 15분 시점까지 지속하고 다른 혈관조영도(4차) 를 수행한다. 이어서 주입을 정지하고(전체 75cc 용액이 주입됨) 주입 카테테르를 제거한다. 30분 시점(주입 정지후 15분) 에서, 마지막 혈관조영도를 전과 같이 기록한다. 혈압과 심박동수를 혈관조영도 직전 30분 시점에서 기록한다. 마지막 혈관조영도후에, 과량의 마취제를 정맥내 투여하여 동물을 마취시키고 장골동맥을 복구시키고 조직학적 분석용 형태로 유침장치로 고정시킨다.
3. 혈관조영법 분석
혈관조영도를 초당 15의 프레임율로 35mm 시네필름상에서 기록한다. 분석용으로, 혈관조영도를 5.5ft 거리에서 뱅가드(Vanguard) 투사기로부터 투사한다. 기구 혈관성형술 부위에 대해 미리 정해놓은 위치에서의 장골동맥 직경을 구경측정용 물질의 측정에 의한 배율 교정후 손을 사용한 캘리퍼스 측정을 기준으로 기록한다. 측정은 기준선(시험용액주입 시작전) , 주입시작한지 5분, 기구 혈관성형술 직후(시험용액의 주입시작 후 평균8분) , 15분(주입정지직전) 및 30분(주입정지후 15분)에서 수행한다. 직경측정은 각각의 장골동맥의 세 부위에서 수행한다. 기구팽창부위의 근심성부, 기구팽창 부위 및 기구팽창부위의 바로 원심성부 이어서 직경 측정치를 공식
면적=(Pi) (직경2) /4
에 의해 면적 측정치로 전환시킨다.
혈관수축의 산출용으로, 기준선 값을 사용하여 동맥의 최대 면적을 나타내고 혈관수축율(%) 을 공식
혈관수축율(%) ={(기준선 면적-나중시점면적) /기준선 면적}×100
로서 산출한다.
4. 통계학적 방법
모든 값은 평균±평균의 표준오차로서 나타낸다. 대조용 동맥의 시간경과에 따른 혈관운동반응은 반복 측정치의 교정으로 분산의 원 웨이분석(one way analysis) 을 사용하여 평가한다. 특정시점간의 데이터의 포스트 헉(post hoc) 비교는 쉐페(Scheffe) 테스트를 사용하여 수행한다. 일단 상당한 혈관수축이 일어나는 시점을 대조용 동맥에서 측정하고, 대조용 및 히스타민/세로토닌 수용체의 길항제 처리동맥을 대조용 동맥에서 상당한 혈관수축이 일어난 시점에서 독립변수로서 확인된 처리그룹과 분산의 다중분석을 사용하여 비교한다. 단일의 연역적 가설의 부재를 보충하기 위해, P값<0.01을 유의적인 것으로 간주한다. 통계는 윈도우버젼 4.5용 [Statistica ; Statsoft, Tulsa, OK]를 사용하여 수행한다.
5. 결과
생리식염수가 주입된 정상동맥에서 기구 혈관성형술 전후 시간경과에 따른 동맥의 차원변화를 8마리 동물의 동맥 16개에서 평가한다. (표21) 각각의 동맥의 3가지 분절을 연구한다; 기구 팽창된 분절로부터 바로 상류쪽인 근심성 분절, 기구 팽창된 분절 및 기구 팽창된 분절로부터 바로 하류쪽인 원심성 분절. 근심성 및 원심성 분절은 동맥 차원에서 유사한 변화양상을 나타내었다: 각각, 모든 시점이 비교될 경우 동맥직경에 유의적인 변화가 있었다(근심성 분절 P=0.0002 및 원심성 분절 P<0.001,ANOVA) . 포스트헉 시험은 혈관성형술 직후 시점에서의 직경이 이들 분절 각각에서 기준선 또는 30분 시점에서의 직경보다 상당히 작음을 나타낸다. 한편, 5분, 15분 및 30분 시점에서 각각의 분절에서의 동맥 직경은 기준선 직경과 유사하다. 기구 팽창된 분절은 근심성 및 원심성 분절보다 동맥 차원의 변화가 작은 것으로 나타났다. 이 분절의 기준선 직경은 1.82±0.05mm이고; 혈관성형술용으로 사용된 기구의 명목상 팽창된 직경은 2.5mm이며, 혈관성형술용으로 사용된 기구의 실측된 팽창 직경은 2.20±0.03mm(P<0.0001 대 기구처리된 분절의 기준선 직경) . 따라서, 팽창 기구는 기구팽창된 분절의 원주 팽창을 유발하나, 기준선으로부터 30분 시점까지 관강 직경에 단지 약간의 증가만이 있었다(1.82±0.05mm 내지 1.94±0.07mm, 포스트 헉 시험에 의한 P=NS)
표 21
Figure pct00027
동맥 관강직경을 사용하여 관강 면적을 산출하고 이어서 면적 측정치를 사용하여 기준선 측정치와 비교한 5분, 혈관성형술 직후, 15분 및 30분 후의 데이터를 비교하여 혈관수축율(%) 을 산출한다. 혈관수축율(%) 로서 나타낸 근심성 및 원심성 분절을 도1에 도시하였으며 ; 시간경과에 따른 혈관수축량의 변화는 유의적이다(근심성 분절에서 p=0.0008 : 원심성 분절에서 p=0.0001, ANOVA) . 포스트 헉 시험은 혈관성형술 직후 시점에서의 혈관수축이 30분 시점에서와 상당히 다른 것을 확인해 준다(양 분절에서 p<0.001) . 원심성 분절에서, 혈관성형술 직후의 혈관수축은 또한 5분에서의 혈관수축보다 상당히 낮으며; 시간내 비교에서 다른 차이점이 없는 것은 포스트 헉 시험에 의해 유의적이지 않다.
대조용 동맥에서의 관강의 변화는 다음과 같이 요약될 수 있다; (1) 약 30%의 기준선 관강 면적의 상실을 갖는 혈관수축이 기구 팽창직후 기구팽창된 분절에 대해 동맥 근심성 및 원심성 분절에서 일어난다. 팽창전 및 15분 시점(팽창후 약7분) 에서 근심성 및 원심성 분절에서 더 소량의 혈관수축이 있는 경향이 있으나, 30분 시점까지 (팽창후 약 22분) , 이전의 혈관수축 대신에 혈관팽창으로의 경향이 나타난다. (2) 기구팽창된 분절에서, 관강 차원에서 단지 작은 변화가 존재하며, 기준선에서의 이 분절에 존재하는 것보다 상당히 큰 팽창 직경을 갖는 기구의 사용에도 불구하고, 팽창된 분절의 관강직경에서의 유의적인 증가는 없다. 이들 연구 결과로 추정상의 히스타민/세로토닌 처리가 혈관수축이 존재하는 시점에서 근심성 및 원심성 분절에서 탐지 가능할 수 있다는 결론을 내릴 수 있다.
히스타민/세로토닌 수용체의 차단용액을 16개의 동맥(8마리 동물) 으로 주입하고; 혈관조영법 데이터를 12개의 동맥의 모든 시점에서 입수하였다. 심박동수 및 수축혈압 측정치를 동물 부분집합에서 입수하였다(표22) . 두개의 동물그룹을 특정시점내에서 비교할 경우 심박동수 또는 수축 혈압에서 차이점은 없었다. 히스타민/세로토닌 처리된 동물은 기준선으로부터 30분까지 수축혈압(-14±5 mmHg, p=0.04) 및 심박동수(-26±10, p=0.05) 에서 감소경향을 나타낸다. 대조용 동물에서는, 실험기간에 걸쳐 심박동수 또는 수축혈압에서 변화가 전혀 없다.
표 22
Figure pct00028
혈관수축율(%) 측정을 사용하여 히스타민/세로토닌 처리된 동맥의 근심성 및 원심성 분절을 대조용 동맥과 비교한다. 도 2A는 대조용 동맥에 존재하는 혈관수축과 비교한 근심성 분절 혈관수축에 대한 히스타민/세로토닌 주입의 영향을 나타낸 것이다.
이들 두 처리 그룹에서의 연구결과를 기준선, 혈관성형술 직후 및 15분 시점에서 비교할 경우, 히스타민/세로토닌 주입으로 대조용 생리식염수에 비해 혈관수축이 상당히 덜 일어났음을 알 수 있다(p=0.003, 투웨이 ANOVA) . 원심성 분절에서의 두 처리 구룹의 비교는 도2B에 도시하였다. 원심성 분절에서의 평균성 직경 측정치에서의 관찰된 차이점에도 불구하고 용액처리된 혈관은 기준선, 혈관성형술 직후 몇 15분 시점에서 생리식염수 처리된 대조용 혈관보다 혈관수축이 덜 되는 것으로 나타났는데, 이러한 양상은 통계학적(p=0.32, 투웨이 ANOVA) 에 이르지 못한다. 이러한 통계학적 유의성의 결여는 대조용 혈관에서 기대된 혈관수축보다 더 작은 수축이 일어났기 때문일 수 있다.
H. 실시예 Ⅷ
5-하이드록시트립트아닐린-유도된 무릎관절 혈장일혈의 아미트립틸린 억제-관절내 대 정맥내 투여경로의 비교
다음 연구를 수행하여 염증에 있어서의 래트 무픔활액 모델에서 5-HT2 수용체의 길항제인 아미트립틸린의 두가지 투여경로 1) 지속적인 관절내 주입; 대 2) 정맥내 주입을 비교한다. 각 경로를 통해 전달된 아미트립틸린의 효능 및 전체 약물용량 둘다를 비교함으로써 5-HT-유도된 관절 혈장 일혈을 억제하는 아미트립틸린의 효능을 측정한다.
1. 동물
이들 연구를 위해 [Institutional Animal Carp Committee at The University of California, San Fracisco]로부터 승인을 얻었다. 300-450g 체중의 수컷 스프라그-다우리(Sprague-Dowley) 래트(Bantin and Kingman, Fremont, CA) 을 이들 연구에 사용한다. 래트를 조절된 광조건(오전 6시- 오후 6시까지 광원공급) 하에 사료와 물은 무제한으로 공급해 주면서 수용시킨다.
2. 혈장일혈
래트를 나트륨 펜토바비탈(65mg/kg) 로 마취시킨 다음, 에반스 블루(Evans Blue) 염료(2.5㎖l/kg 용적중의 50mg/kg) 를 꼬리정맥에 주사하여, 이를 혈장 단백질 일혈의 표시제로서 사용한다. 무릎관절낭을 외피를 절개함으로써 노출시키고 30-게이지 니들을 관절에 삽입하여 유체주입용으로 사용한다. 주입율(250㎕/min)을 세이지 인스트루먼트 시린지 펌프 [Sage Instruments Syringe Pump (Model 341B, Orion Research Inc., Boston, MA)]로 조절한다. 25-게이지 니들을 관절강(joint space) 에 또한 삽입하고 관류액을 세이지 인스투르먼트 시린지 펌프(Model 351) 에 의해 조절된 250㎕/min으로 추출한다.
래트를 무작위로 세그룹으로 나눈다 ; 1) 관절내(IA) 5-HT(1μM) 만을 투여한 그룹, 2) 아미트립틸린을 정맥내(IV) (0.01 내지 1.0 mg/kg의 용량범위) 로 이어서 IA·5-HT(1 mM) 를 투여한 그룹 및 3) 아미트립틸린을 관절내(IA) (1내지 100 μM의 농도범위) 로 이어서 IA-5HT(1μM) 및 IA 아미트립틸린을 투여한 그룹. 모든 그룹에서 기준선 혈장 일혈수준을 각 실험의 개시에서 0.9% 생리식염수를 관절내 관류하고 15분 동안 (1회 매 5분씩) 3개의 관류액 샘플을 수집함으로써 수득한다. 이어서 제1 그룹에 전체 25분 동안 5-HT를 관절내 투여한다. 관류액 샘플을 5분마다 전체 25분 동안 수집한다. 이어서 샘플의 에반스 블루 염료 농도를 이의 농도와 선상으로 관련된 620 nm에서의 흡광도를 갖는 분광측광법 측정에 의해 분석하여 조사한다 [참조 ; Carr and Wilhelm, 1964]. 아미트립틸린 정맥내 투여 그룹에 에반스 블루염료를 꼬리 정맥 주사하는 도중에 약물을 투여한다. 이어서 무릎관절을 15분 동안 생리식염수(기준선) , 이어서 25분 동안 5-HT(1㎛) 로 관류한다. 관류액 샘플을 5분마다 전체 25분 동안 수집한다. 이어서 샘플을 분광측광법을 사용하여 분석한다. 아미트립틸린 관절내 투여 그룹에서, 15분 생리식염수 관류 후에 관절내 10분 동안 관류한 다음, 아미트립틸린을 추가 25분 동안 5-HT와 배합하여 관류한다. 관류액 샘플을 5분마다 수집하고 상기와 같이 분석한다.
몇몇 래트의 무릎은 무릎관절의 물리적 손상 및 유입 또는 유출의 부조화(부적절한 니들 배치로 인한, 관류액중의 혈액의 존재 및 높은 기준선 혈장 일혈수준 또는 무릎관절의 팽윤에 의해 탐지될 수 있음) 로 인해 연구에서 제외되었다.
a. 5-HT-유도된 혈장 일혈
기준선 혈장 일혈을 시험된 모든 무릎관절(전체 n=22) 에서 측정한다. 기준선 혈장 일혈수준은 620nm 흡광도 단위에서 평균 0.022±0.003(평균±평균의 표준오차) 으로 낮다. 이 기준선 일혈수준은 밑줄로서 도1 및 도2에 도시되어 있다.
래트 무릎관절에 관류된 5-HT(1㎛) 는 기준선 수준위로 혈장 일혈에서 시간-의존성 증가를 나타낸다. 5-HT 관절내의 25분 관류동안 혈장 일혈의 최대수준이 15분까지 달성되며 관류가 25분에서 (도시되지 않은 데이터) 종결될 때까지 지속된다. 따라서, 보고된 5-HT-유도된 혈장 일혈수준은 각 실험동안 15, 20 및 25분 시점의 평균이다. 5HT-유도된 혈장 일혈은 평균 0.192±0.011로서 기준선 보다 약 8배 자극치이다. 이 데이터는 정맥내 투여 아미트립틸린의 "0" 용량 및 관절내 투여 아미트립틸린의 "0" 용량에 각각 상응하는 도3 및 도4에 그래프로 나타내었다.
b. 5-HT-유도된 혈장 일혈에 대한 정맥내 투여된 아미트립틸린의 영향
꼬리정맥 주사로 투여된 아미트립틸린은 도3에 나타낸 바와 같이 5-HT-유도된 혈장일혈에서 유량-의존성 감소를 나타낸다. 5-HT-유도된 혈장 일혈의 정맥내 아미트립틸린 억제에 대한 IC50 은 약 0.025mg/kg이다. 5-HT-유도된 혈장일혈은 정맥내 아미트립틸린 용량 1mg/kg에 의해 완전히 억제되며, 혈장 일혈은 평균 0.034±0.010이다.
c. 5-HT-유도된 혈장 일혈에 대한 관절내 아미트립틸린의 효과
관절내 농도를 증가시키는데 아미트립틸린을 단독으로 투여하는 것은 기준선에 비해 혈장 일혈수준에 영향을 끼치지 않으며, 혈장 일혈은 평균 0.018±0.002이다. (도시되지 않은 데이터) 아미트립틸린을 5-HT와 함께 농도를 증가시키는데 공동 관류시키면 도4에 나타낸 바와 같이 5-HT-유도된 혈장일혈에서 농도-의존성 감소를 유발시킨다. 3 nM 관절내 아미트립틸린의 존재하에 5-HT-유도된 혈장일혈은 5-HT 단독으로 인해 생성되는 것과 상당히 다르지는 않지만, 30nM 아미트립틸린을 5-HT와 공동관류시키면 50% 이상의 억제를 나타내며, 100nM 아미트립틸린은 5-HT-유도된 혈장일혈의 완전한 억제를 유발한다. 5-HT-유도된 혈장 일혈의 관절 내 아미트립틸린 억제에 대한 IC50은 약20nM이다.
본 연구의 주요한 결과는 래트무릎관절에 관절내 관류된 5-HT(1nM) 가 기준선보다 약 8배 이상의 혈장일혈 자극을 생성시키고 5-HT2 수용체의 길항제인 아미트립틸린의 정맥내 또는 관절내 투여가 5-HT-유도된 혈장일혈을 억제할 수 있다는 사실이다. 그러나, 투여된 아미트립틸린의 전체 용량은 약물전달의 두 방법에서 극히 상이하다. 5-HT-유도된 혈장 일혈의 정맥네 아미트립틸린 억제에 대한 IC50은 300g 성숙 래트에서 0.025mg/kg 또는 7.5×10-3mg 이다. 5-HT-유도된 혈장일혈의 관절내 아미트립틸린 억제에 대한 IC50은 약 20nM이다. 이 용액 1㎖ 는 실험도중 전체 35분 동안 5분마다 전달되기 때문에 무릎에 관류되는 전체 용량 4.4×10-5mg 용으로는 무릎에 관류되는 전체 용량은 7㎖이다. 이러한 관절내 아미트립틸린 용량은 정맥내 아미트립틸린 용량보다 약 200배 미만이다. 또한, 단지 소량의 관절내 관류 약물이 전신 흡수되어도 전체 전달된 약물용량에서 훨씬 더 큰 차이를 보일 것이다.
5-HT는 앞서 논의한 바와 같이 수술상의 통증 및 염증에서 중요한 역할을 할수 있기 때문에, 아미트립틸린과 같은 5-HT 길항제는 수술기주위기간에 사용될 경우 유익할 수 있다. 최근 연구는 수술후 정형외과적 통증에 대한 경우 아미트립틸린의 영향을 측정하고자 시도되었다[참조 ; Kerrick et al., 1993]. 50mg 정도의 낮은 경구 용량은 "감소되는 유쾌감"과 같은 바람직하지 못한 중추신경계 부작용을 유발한다. 또한, 이들 연구에서도 경구 아미트립틸린이 수술후 환자에게서 위약보다도 더 높은 통증등급치(PO.05)를 생성한 것으로 나타났다. 이것이 경구 아미트립틸린으로 생성되는 전반적인 불쾌감으로 인한 것인지는 알려지지 않았다. 대조적으로, 관절내 투여 경로는 극히 낮은 농도의 약물을 염증 부위에 국소 투여할 수 있도록 하여, 가능하게는 최소의 부작용을 갖는 최대의 효과를 얻을 수 있게 한다.
이 발명의 바람직한 실시양태를 예시하고 기술하였으므로, 발명의 취지 및 범주를 벗어나지 않고서 기술된 용액 및 방법에 여러가지 변화를 가할 수 있을 것이다. 예를 들면, 본원에 기재된 기술에 따라 언급된 약제를 증대시키거나 대체시킬 수 있는 교체진통제 및 소염제 및 진경제를 개발할 수 있을 것이다. 따라서 본원의 범주는 첨부된 범위의 기술에 의해서만 제한될 수 있을 것이다.

Claims (32)

  1. 통증 및 염증 또는 경련을 매개하는 구분되는 분자적 표적들에 상이한 분자적 기전으로 작용하는 다수의 부류의 제제로부터 선택된 통증/염증 억제제 및 경련 억제제들로부터 상처에 통증 및 염증 또는 경련을 억제하는데 일괄적으로(collectively) 효과적인 다수의 억제제들을 선택하여 생리학적 액체 담체로 희석한 용액을 포함하고, 각각의 억제제가 100,000 나노몰 이하의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하며, 여기에서 통증/염증 억제제가 세로토닌 수용체의 길항제; 세로토닌 수용체의 작용제; 히스타민 수용체의 길항제; 브래디키닌 수용체의 길항제; 칼리크레인 억제제; 뉴로키닌1 수용체 아형의 길항제 및 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제를 포함하는 뉴로키닌 수용체의 길항제; 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체의 길항제; 인터루킨 수용체 길항제; PLA2 동종형 및 PLCγ 동종형 억제제를 포함하는 포스포리파제 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 에이코사노이드 EP-1 및 EP-4 수용체 아형의 길항제 및 트롬복산 수용체 아형의 길항제를 포함하는 프로스타노이드 수용체의 길항제; 루코트리엔 B4 및 D4 수용체 아형의 길항제를 포함하는 루코트리엔 수용체의 길항제; 뮤-아편제 수용체 아형의 작용제, 델타-아편제 수용체 아형의 작용제 및 카파-아편제 수용체 아형의 작용제를 포함하는 오피오이드 수용체의 작용제; P2Y 수용체의 길항제 및 P2X 수용체의 길항제를 포함하는 퓨린수용체의 길항제 및 작용제; 및 ATP-감응성 칼륨채널 개방제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 진경제가 세로토닌2 수용체 아형의 길항제, 태키키닌 수용체의 길항제, 산화질소 공여체, ATP-감응성 칼륨 채널 개방제 및 엔도텔린 수용체의 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 의료처치 과정 중 상처에 수술 도중 국소적으로 적용함으로써 상처에서의 통증, 염증 또는 경련을 수술기주위에(perioperatively) 억제하기 위한 의약 제조용 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    의료처치 과정 중 상기 용액을 지속적으로 상처에 관주함을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    각각의 억제제가 10,000 나노몰 이하의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    선택된 통증/염증 억제제가, 세로토닌 수용체의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 세로토닌 수용체의 작용제 0.1 내지 2,000 나노몰, 히스타민 수용체의 길항제 0.1 내지 1,000 나노몰; 브래디키닌 수용체의 길항제 1 내지 10,000 나노몰; 칼리크레인 억제제 0.1 내지 1,000 나노몰; 뉴로키닌1 수용체 아형의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제 1.0 내지 10,000 나노몰; 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 길항제 1 내지 1,000 나노몰; 인터루킨 길항제 1 내지 1,000 나노몰; PLA2 동종형 억제제 100 내지 100,000 나노몰; 사이클로옥시게나제 억제제 100 내지 200,000 나노몰; 리포옥시게나제 억제제 100 내지 10,000 나노몰; 에이코사노이드 EP-1 수용체 아형의 길항제 100 내지 10,000 나노몰; 류코트리엔 B4 수용체 아형의 길항제 100 내지 10,000 나노몰; 뮤-아편제 수용체 아형의 작용제 0.1 내지 100 나노몰; 델타-아편제 수용체 아형의 작용제 0.1 내지 500 나노몰; 카파-아편제 수용체 아형의 작용제 0.1 내지 500 나노몰; 퓨린수용체의 길항제 100 내지 100,000 나노몰; 및 ATP-감응성 칼륨채널 개방제 0.1 내지 10,000 나노몰의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 용액이 혈관 또는 평활근 경련 억제용 진경제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 선택된 진경제가, 세로토닌2 수용체의 길항제 0.1 내지 1,000 나노몰; 태키키닌 수용체의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 산화질소 공여체 1.0 내지 10,000 나노몰; ATP-감응성 칼륨채널 개방제 0.1 내지 10,000 나노몰; 및 엔도텔린 수용체의 길항제 0.01 내지 100,000 나노몰의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 관주가 혈관내 의료 처치 과정에서 혈관 조직을 관주함을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 관주에 사용되는 용액이 50 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 세로토닌2 수용체 아형의 길항제; 800 내지 5,000 나노몰의 농도로 포함된 사이클로옥시게나제 억제제; 10 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 엔도텔린 수용체의 길항제; 100 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 ATP-감응성 칼륨채널 개방제; 100 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 칼슘 채널 길항제 및; 100 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 산화질소 공여체를 포함하는, 하나 이상의 선택된 진경제 및 하나 이상의 선택된 통증/염증 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 관주 단계는 관절경검사 시술과정에서의 해부학상의 관절이나 수술상처 또는 화상상처를 관주함을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 용액은 50 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 세로토닌2 수용체의 길항제; 200 내지 2,000 나노몰의 농도로 포함된 세로토닌3 수용체의 길항제; 50 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 히스타민1 수용체의 길항제: 10 내지 200 나노몰의 농도로 포함된 세로토닌 수용체의 작용제; 800 내지 5,000 나노몰의 농도로 포함된 사이클로옥시게나제 억제제; 10 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 뉴로키닌1 수용체 아형의 길항제; 10 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제; 10,000 내지 100,000 나노몰의 농도로 포함된 퓨린수용체의 길항제; 100 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 APT-감응성 칼륨채널 개방제; 100 내지 5,000 나노몰의 농도로 포함된 칼슘채널 길항제; 및 50 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 칼리크레인 억제제를 포함하는 선택된 통증/염증 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 관주 단계는 비뇨기학적 처치과정에서 요로의 전부 또는 일부를 관주함을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    관주에 사용되는 용액이 1 내지 100 나노몰의 농도로 포함된 세로토닌2 수용체 아형의 길항제; 50 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 히스타민1 수용체 아형의 길항제; 800 내지 5,000 나노몰의 농도로 포함된 사이클로옥시게나제 억제제; 10 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제; 10,000 내지 100,000 나노몰의 농도로 포함된 퓨린수용체의 길항제; 100 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 ATP-감응성 칼륨채널 개방제; 100 내지 5,000 나노몰의 농도로 포함된 칼슘채널 길항제; 50 내지 500 나노몰의 농도로 포함된 칼리크레인 억제제; 및 100 내지 1,000 나노몰의 농도로 포함된 산화질소 공여체를 포함하는 하나이상의 선택된 진경제 및 하나 이상의 선택된 통증/염증 억제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 용액이 세로토닌 수용체의 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    조성물 내의 하나 이상의 억제제가 사이클로옥시게나제 억제제를 포함하고, 하나 이상의 다른 억제제가 세로토닌 수용체 길항제 또는 히스타민 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 통증 및 염증 또는 경련을 매개하는 다수의 수용체 및 효소들에 상이한 분자적 기전으로 작용하는 다수의 부류의 제제들로부터 선택된 통증/염증 억제제 및 경련 억제제들로부터 상처에 통증 및 염증 또는 경련, 또는 통증 및 염증 및 경련을 억제하는데 일괄적으로 효과적인 억제제들을 선택하여 생리학적 액체 담체로 희석한 용액으로서, 각각의 억제제가 100,000 나노몰 이하의 농도로 포함되는 것을 특징으로 하며, 여기에서 통증/염증 억제제가 세로토닌 수용체의 길항제; 세로토닌 수용체의 작용제; 히스타민 수용체의 길항제; 브래디키닌 수용체의 길항제; 칼리크레인 억제제; 뉴로키닌1 수용체 아형의 길항제 및 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제를 포함하는 뉴로키닌 수용체의 길항제; 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체의 길항제; 인터루킨 수용체 길항제; PLA2 동종형 및 PLCγ 동종형 억제제를 포함하는 포스포리파제 억제제; 사이클로옥시게나제 억제제; 리포옥시게나제 억제제; 에이코사노이드 EP-1 및 EP-4 수용체 아형의 길항제 및 트롬복산 수용체 아형의 길항제를 포함하는 프로스타노이드 수용체의 길항제; 루코트리엔 B4 및 D4 수용체 아형의 길항제를 포함하는 루코트리엔 수용체의 길항제; 뮤-아편제 수용체 아형의 작용제, 델타-아편제 수용체 아형의 작용제 및 카파-아편제 수용체 아형의 작용제를 포함하는 오피오이드 수용체의 작용제; P2Y 수용체의 길항제 및 P2X 수용체의 길항제를 포함하는 퓨린수용체의 길항제 및 작용제; 및 ATP-감응성 칼륨채널 개방제로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 진경제가 세로토닌2 수용체 아형의 길항제, 태키키닌 수용체의 길항제, 산화질소 공여체, ATP-감응성 칼륨 채널 개방제 및 엔도텔린 수용체의 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는, 통증 및 염증 또는 경련, 또는 통증 및 염증 및 경련을 수술기주위에 억제하기 위해 채택되는, 의료처치 과정에서 상처를 관주하는데 사용하기 위한 용액.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 관주 용액에 포함된 통증/염증 억제제가, 세로토닌 수용체의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 세로토닌 수용체의 작용제 0.1 내지 2,000 나노몰; 히스타민 수용체의 길항제 0.1 내지 1,000 나노몰; 브래디키닌 수용체의 길항제 1 내지 10,000 나노몰; 칼리크레인 억제제 0.1 내지 1,000 나노몰; 뉴로키닌1 수용체 아형의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 뉴로키닌2 수용체 아형의 길항제 1.0 내지 10,000 나노몰; 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 수용체의 길항제 1 내지 1,000 나노몰; 인터루킨 수용체 길항제 1 내지 1,000 나노몰; 포스포리파제 억제제 100 내지 100,000 나노몰; 사이클로옥시게나제 억제제 100 내지 200,000 나노몰; 리포옥시게나제 억제제 100 내지 10,000 나노몰; 에이코사노이드 EP-1 수용체의 길항제 100 내지 10,000 나노몰; 류코트리엔 B4 수용체의 길항제 100 내지 10,000 나노몰: 뮤-아편제 수용체 아형의 작용제 0.1 내지 100 나노몰; 델타-아편제 수용체 아형의 작용제 0.1 내지 500 나노몰; 카파-아편제 수용체 아형의 작용제 0.1 내지 500 나노몰; 퓨린수용체의 길항제 100 내지 100,000 나노몰; ATP-감응성 칼륨채널 개방제 0.1 내지 10,000 나노몰; 및 칼슘 채널 길항제 1.0 내지 10,000 나노몰의 농도로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 용액.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 관주 용액에 포함되어 있는 선택된 부류의 하나 이상의 억제제가 혈관 경련 또는 평활근 경련을 억제하는 진경제부류를 포함하고 있는 것을 특징으로 하는 용액.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 진경제가 세로토닌2 수용체 아형의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 태키키닌 수용체의 길항제 0.1 내지 10,000 나노몰; 산화질소 공여체 1.0 내지 10,000 나노몰; ATP-감응성 칼륨채널 개방제 0.1 내지 10,000 나노몰; 칼슘채널 길항제 1.0 내지 10,000 나노몰; 및 엔도텔린 수용체의 길항제 0.01 내지 100,000 나노몰의 농도로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 용액.
  19. 제 15 항에 있어서,
    각각의 억제제가 10,000 나노몰 이하의 농도로 포함되어 있는 것을 특징으로 하는 용액.
  20. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 사이클로옥시게나제 억제제 및 아미트립틸린(amytriptyline)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물내의 하나 이상의 억제제가 사이클로옥시게나제 억제제를 포함하며, 하나 이상의 다른 억제제가 칼슘채널 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 사이클로옥시게나제 억제제 및 니페디핀(nifedipine)을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    각각의 억제제가 상처에 국소 투여시 상처에 치료 효과를 나타내기에 충분하며, 전신투여 하였을 때 상처에 동일한 수준의 치료 효과를 거두기 위해 요구되는 혈장농도 미만의 혈장농도를 초래하는 농도로 포함됨을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 15 항에 있어서,
    상기 용액은 세로토닌 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  25. 제 15 항에 있어서,
    상기 용액은 칼슘 채널 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  26. 제 15 항에 있어서,
    상기 용액 중의 하나 이상의 억제제가 사이클로옥시게나제 억제제를 포함하고, 하나 이상의 다른 억제제가 세로토닌 수용체 길항제 또는 히스타민 수용체 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  27. 제 15 항에 있어서,
    상기 용액은 사이클로옥시게나제 억제제 및 아미트립틸린을 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  28. 제 15 항에 있어서,
    상기 용액 중의 하나 이상의 억제제가 사이클로옥시게나제 억제제를 포함하고, 하나 이상의 다른 억제제가 칼슘 채널 길항제를 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  29. 제 15 항에 있어서,
    상기 용액이 사이클로옥시게나제 억제제 및 니페디핀(nifedipine)을 포함하는 것을 특징으로 하는 용액.
  30. 제 15 항에 있어서,
    각각의 억제제가 상처에 국소 투여시 상처에 치료 효과를 나타내기에 충분하며, 전신투여 하였을 때 상처에 동일한 수준의 치료 효과를 거두기 위해 요구되는 혈장농도 미만의 혈장농도를 초래하는 농도로 포함됨을 특징으로 하는 용액.
  31. 제 1 항에 있어서,
    다수의 억제제가 아미트립틸린, 이미프라민, 트라조돈, 데시프라민, 케탄세린, 메토클로프라미드, 시스아프리드, 온단세트론, 요힘빈, BR 127935, 메티오테핀, 부스피론, 수마트립탄, 디하이드로에르고타민, 에르고노빈, 프로메타진, 디펜하이드라민, 테르페나딘, [Leu8]des-Arg9-BK, HOE 140의 [des-Arg10] 유도체, [D-Phe7]-BK, NPC 349, NPC 567, HOE 140, 아프로티넨, GR 82334, CP 96,345, MEN 10,627, L 659,877, (±)-SR 48968, 알파-CGRP-(8-37), Lys-D-Pro-Thr, 마노알라이드, 케토롤락, 인도메타신, AA 861, SC 19220, Sc 53228, DAMGO, 펜타닐, DPDPE, U 50,488, 수라민, PPADS, 크로마칼린, 니코란딜, 미녹시딜, P 1075, KRN 2391, (-)피나시딜, 니솔디핀, 니페디핀, 니모디핀, 라시디핀, 이스라디핀, 니트로글리세린, 나트륨 니트로프루시드, SIN-1, SNAP, FK409, BQ 123 및 FR 139317로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  32. 제 15 항에 있어서,
    다수의 억제제가 아미트립틸린, 이미프라민, 트라조돈, 데시프라민, 케탄세린, 메토클로프라미드, 시스아프리드, 온단세트론, 요힘빈, BR 127935, 메티오테핀, 부스피론, 수마트립탄, 디하이드로에르고타민, 에르고노빈, 프로메타진, 디펜하이드라민, 테르페나딘, [Leu8]des-Arg9-BK, HOE 140의 [des-Arg10] 유도체, [D-Phe7]-BK, NPC 349, NPC 567, HOE 140, 아프로티넨, GR 82334, CP 96,345, MEN 10,627, L 659,877, (±)-SR 48968, 알파-CGRP-(8-37), Lys-D-Pro-Thr, 마노알라이드, 케토롤락, 인도메타신, AA 861, SC 19220, Sc 53228, DAMGO, 펜타닐, DPDPE, U 50,488, 수라민, PPADS, 크로마칼린, 니코란딜, 미녹시딜, P 1075, KRN 2391, (-)피나시딜, 니솔디핀, 니페디핀, 니모디핀, 라시디핀, 이스라디핀, 니트로글리세린, 나트륨 니트로프루시드, SIN-1, SNAP, FK409, BQ 123 및 FR 139317로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용액.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110018940A (ko) * 2008-06-12 2011-02-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 수술후 접착의 치료를 위한, 히스타민 ｈ4 길항제의 용도
KR20140057579A (ko) * 2011-08-04 2014-05-13 오메로스 코포레이션 주사를 위한 안정한 항-염증성 용액

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7091181B2 (en) 1994-12-12 2006-08-15 Omeros Corporation Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors
US6245797B1 (en) 1997-10-22 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Combination therapy for reducing the risks associated with cardio-and-cerebrovascular disease
EP1061908A4 (en) * 1998-03-13 2007-01-24 Merck & Co Inc COMBINATION THERAPY AND COMPOSITION FOR ACUTE CORONARY MIXING SYNDROME AND ASSOCIATED CONDITIONS
GB9810920D0 (en) * 1998-05-21 1998-07-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
AU4549399A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Theravance, Inc. Novel calcium channel drugs and uses
CA2319495A1 (en) * 1998-06-08 1999-12-16 Advanced Medicine, Inc. Multibinding inhibitors of microsomal triglyceride transferase protein
US6897305B2 (en) 1998-06-08 2005-05-24 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
JP2002517423A (ja) 1998-06-08 2002-06-18 アドバンスド メディスン インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ−２の多結合インヒビター
US6541669B1 (en) * 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US7101909B2 (en) 1998-10-12 2006-09-05 Theravance, Inc. Calcium channel drugs and uses
US20030087962A1 (en) 1998-10-20 2003-05-08 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
EP1261334A1 (en) * 1998-10-20 2002-12-04 Omeros Corporation Irrigation solution containing mapk inhibitors and their use for treating pain and inflammation
DE69924536T2 (de) * 1998-10-20 2006-02-16 Omeros Corp., Seattle Spülende lösung und methoden zur hemmung von schmerzen und entzündungen
US7973068B2 (en) 1998-10-20 2011-07-05 Omeros Corporation Arthroscopic irrigation solution and method for peripheral vasoconstriction and inhibition of pain and inflammation
DE69937070D1 (de) * 1998-11-05 2007-10-18 Omeros Corp Spüllösung und verfahren zur schmerzlinderung und entzündungshemmung
WO2002049630A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing or treating pain by administering an endothelin antagonist
AU2003209850B2 (en) * 2002-03-20 2009-09-03 The University Of Queensland Methods and compositions comprising nitric oxide donors and opioid analgesics
CA2866848C (en) 2002-07-30 2017-01-03 Omeros Corporation Ophthalmologic irrigation solutions and method
AU2013201465B2 (en) 2012-10-24 2016-03-03 Rayner Surgical (Ireland) Limited Stable preservative-free mydriatic and anti-inflammatory solutions for injection
TWI809304B (zh) 2014-12-01 2023-07-21 奥默羅斯公司 用於抑制術後眼睛炎性病況的抗炎和散瞳前房溶液
KR101689718B1 (ko) * 2016-09-29 2016-12-26 에스케이텔레콤 주식회사 이기종 네트워크 기반 데이터 동시 전송 방법 및 이에 적용되는 장치

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0364266A2 (en) * 1988-10-12 1990-04-18 Eye Research Institute Of Retina Foundation Inc NSAID and/or EGF for enhancing the healing of corneal endothelial wounds
US5272139A (en) * 1986-08-27 1993-12-21 Cary George R Jr Amelioration or elimination of postoperative pain

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4443432A (en) * 1981-10-05 1984-04-17 Alcon Laboratories, Inc. Ophthmalic irrigating solution
DE3316510A1 (de) * 1983-05-06 1984-11-08 Bayer Ag Parenterale formulierung von nimodipin, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung von erkrankungen
US4640912A (en) * 1983-06-09 1987-02-03 Hausman Marvin S Administration of "active" chondroitin sulfate A and "active" chondroitin sulfate C or mixtures thereof to mammals including humans
US4696917A (en) * 1985-08-01 1987-09-29 Lindstrom Richard L Irrigation solution
US4637815A (en) * 1985-08-06 1987-01-20 Lemole Gerald M Irrigational hemostatic solution
JPS63115818A (ja) * 1986-08-27 1988-05-20 ジヨ−ジ・ア−ル・ケイリ−・ジュニア 術後痛の消滅又は改善のための局所用組成物
JPH01135721A (ja) * 1987-10-29 1989-05-29 Geneco Inc 腹腔内感染を除去するための方法及び溶液
CA1341093C (en) * 1988-05-31 2000-09-05 Eugene P. Goldberg Method and composition for preventing surgical adhesions
USH1139H (en) * 1988-07-21 1993-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Combination of a calcium channel blocker and thromboxane A2 receptor antagonist or synthetase inhibitor and method for treating ischemia employing such combination
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
GB8929076D0 (en) * 1989-12-22 1990-02-28 Scras Treatment of shock by blocking agents of edrf effect or formation
EP0502143B1 (en) * 1990-09-07 1995-11-08 Universidad De Alicante Composition for treating ocular pain
GB9216155D0 (en) * 1992-07-30 1992-09-09 Geistlich Soehne Ag Treatment of dentoalveolar infections
WO1994008602A1 (en) * 1992-10-21 1994-04-28 Alcon Laboratories, Inc. Composition for irrigating intraocular tissues and maintaining mydriasis during intraocular surgery
IE940292A1 (en) * 1994-04-06 1995-10-18 Elan Corp Plc Biodegradable microcapsules and method for their manufacture
CA2206119C (en) * 1994-12-12 2008-05-13 Omeros Medical Systems, Inc. Irrigation solution and method for inhibition of pain, inflammation and spasm

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5272139A (en) * 1986-08-27 1993-12-21 Cary George R Jr Amelioration or elimination of postoperative pain
EP0364266A2 (en) * 1988-10-12 1990-04-18 Eye Research Institute Of Retina Foundation Inc NSAID and/or EGF for enhancing the healing of corneal endothelial wounds

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20110018940A (ko) * 2008-06-12 2011-02-24 얀센 파마슈티카 엔.브이. 수술후 접착의 치료를 위한, 히스타민 ｈ4 길항제의 용도
KR101631644B1 (ko) 2008-06-12 2016-06-20 얀센 파마슈티카 엔.브이. 수술후 접착의 치료를 위한, 히스타민 ｈ4 길항제의 용도
KR20140057579A (ko) * 2011-08-04 2014-05-13 오메로스 코포레이션 주사를 위한 안정한 항-염증성 용액
KR101951064B1 (ko) 2011-08-04 2019-02-21 오메로스 코포레이션 주사를 위한 안정한 항-염증성 용액

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