CN1182869C - 用于抑制疼痛、炎症、痉挛和再狭窄的供血管内应用的冲洗液和方法 - Google Patents

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Abstract

用围术期用于抑制由心血管或一般血管治疗性和诊断性操作引起的各种疼痛、炎症、痉挛和再狭窄等病理过程的方法和溶液，该溶液优先入选多种疼痛/炎症抑制药和痉挛抑制药物，用生理性载体如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏溶液，配制成稀浓度药物溶液。经过特别优选的用于心血管和一般血管操作的本发明溶液的实施方案还包括抗再狭窄药物。本溶液经血管腔导入，用于手术或介入性或诊断性操作期间连续冲洗伤口，以抢先抑制疼痛和炎症，血管和非血管平滑肌痉挛以及血管再狭窄，从而避免与这些药物大剂量口服，肌肉内，皮下，或静脉内应用有关的不良副反应。一种用于抑制疼痛、炎症、血管痉挛和再狭窄的优选溶液包括与-羟色胺2拮抗剂，环氧酶抑制剂，内皮素拮抗剂，ATP敏感的K+通道拮抗剂，Ca2+通道拮抗剂，一氧化氮供体，抗凝血酶药，糖蛋白IIb/IIIa受体阻断剂，PKC抑制剂以及酪氨酸激酶蛋白抑制剂。

Description

用于抑制疼痛、炎症、痉挛和再狭窄的 供血管内应用的冲洗液和方法
                有关申请的相关参照
本申请是1995年12月12日提出申请的共同未决的国际专利申请PCT/US95/16028的延续部分，后者指定美国，并是1994年12月12日提出申请的共同未决的美国专利申请系列号08/353,775的延续部分，每次申请提出日期的优先权特此要求在35 U.S.C.§120下得到。
1.本发明涉及的领域
本发明涉及外科用冲洗液和方法，特别是用于抗炎，抗疼痛，抗痉挛和抗再狭窄的外科用冲洗液。
2.本发明的背景
关节内窥镜检查是一项外科检查，其操作方法是，通过复盖层皮肤和关节囊中的一小切口，将与远端光源和视频监视器相连的照相机放入解剖学意义上的关节(例如，膝，肩等)中。通过相似的切口，也可将外科仪器放入关节内，在关节内窥镜指导下进行应用。随着关节内窥镜检查医师技术素质的提高，许多过去需要通过“开放式”外科技术进行的手术操作现在借助关节内窥镜检查就能完成。这样的操作包括，例如，膝关节部分半月板切除术和韧带重建，肩肩峰成形术和回旋肌套口(rotator cuff)清创术以及肘滑膜切除术。作为外科适应症扩大以及小直径关节内窥镜的开发的结果，腕和踝关节内窥镜检查也已成为常规。
在每一次关节内窥镜检查期间，生理冲洗液(例如生理盐水或加乳酸盐的林格氏液)连续冲洗关节，使关节囊扩张，带走手术碎片，从而提供较清楚的关节内视野。授予马绍尔的美国专利4,504,493公开一种等克分子的甘油水溶液，作为关节内窥镜检查用的非电导的和视觉上透明的冲洗液。
冲洗技术也可用于其他类型的操作，例如，心血管和一般血管内诊断和治疗操作，泌尿科操作以及手术伤口的处理。在各自的情况下，生理性液体被用于冲洗伤口，或体腔，或通道。传统的生理性冲洗液并不能提供镇痛，抗炎，抗痉挛和抗再狭窄作用。
缓解手术后病人的疼痛和痛苦是临床医学中，尤其在每年手术门诊病人的数量不断增加的情况下的一个令人关注的方面。目前最广泛应用的镇痛剂，环氧合酶抑制剂(如异丁苯丙酸)和类阿片(如吗啡，芬太尼)具有明显的副作用，包括胃肠道刺激或出血以及呼吸抑制。手术后期间与类阿片有关的恶心呕吐高发生率更是一个难题。以治疗手术后疼痛而避免损害性副作用为目的的治疗药并不是容易开发的，原因是这些镇痛剂的分子靶遍布全身并介导广泛的生理作用。尽管抑制疼痛和炎症以及血管痉挛，平滑肌痉挛和血管再狭窄的临床需要是显而易见的，但是能以有效剂量供给疼痛、痉挛和再狭窄抑制药而最低限度地降低全身性副作用的方法还未开发出来。作为举例，阿片制剂激动剂在治疗剂量下以传统方法(例如静注、口服或肌注)给予，常常与几种明显的有害副作用有关，包括严重的呼吸抑制，情绪改变，精神模糊以及深度的恶心呕吐。
以往的研究业已证明，某些内缘性物质如5-羟色胺(本文有时简称“5-HT”)，舒缓激肽和组织胺具有产生疼痛和炎症的能力。Sicuteri，F.，et.al.，5-羟色胺-舒缓激肽对人痛觉受体的增强作用，生命科学(Life Sci)4，pp.309-316(1965)；Rosenthal，S.R.，组织胺作为皮疼觉的化学介导物，皮肤研究杂志(J.Invest.Dermat.)69，pp.98-105(1977)；Richardson，B.P.，et.al.，5-羟色胺M-受体亚群的鉴定以及一类新型药物对其特异的阻断作用，自然(Nature)316，pp.126-131(1985)；Whalley，E. T.et.al.，激肽激动剂和拮抗剂的作用，Naunyn-Schmiedeb药理学文献(Naunyn-Schmiedeb Arch.Pharmacol.)36，pp.652-57(1987)；Lang，E.et.al.，在体外自大鼠皮肤精细传入的化学敏感性。神经生理学杂志(J.Neurophysiol)63，pp.887-901(1990)。
例如，业已证实5-HT应用于人水疱(剥脱性皮肤)可引起能被5-HT3受体拮抗剂抑制的疼痛，Richardson et.al.1985。同样，外周应用舒缓激肽产生能被舒缓激肽受体拮抗剂阻断的疼痛，Sicuteri et al.，1965；Whalley et.al.，1987；Dray，A.，et al.，舒缓激肽和炎性疼痛、神经科学动向(Trends Neurosci.16，pp.99-104(1993))。外周应用组织胺产生可被组织胺受体拮抗剂抑制的血管扩张，瘙痒和疼痛。Rosenthal，1977；Douglas，W.W.，“组织胺和5-羟色胺及其拮抗剂”，在：Goodman，L.S.，et.al.，ed.，治疗的药理学基础(The PharmacologycalBasis of Thorapeutics)，MacMillan Publishing Company，New York，pp.605-638(1985)；Rumore，M.M.，et.al.，抗组织胺药物的镇痛作用，生命科学(Life Sci)36，pp.403-416(1985)。已经证明，这三种激动剂(5-HT舒缓激肽和组织胺)联合应用产生一种引起协同性疼痛的作用，产生一种持久的强烈的疼痛信号，Sicuteri et.al.，1965；Richardson et.al.，1985；Kessler，W.，et.al.，炎性介导物体外联合应用引起的皮肤传入神经终端的激动以及P物质的调制作用。实验性大脑研究，(Exp.BrainRes.)91，pp.467-476(1992)。
在体内，5-HT位于血小板和中枢神经元中，组织胺发现于肥大细胞中，舒缓激肽则是在组织创伤，pH改变和温度改变期间，自大的前体分子产生。因为5-HT可以从组织损伤部位的血小板中大量释放出来，导致血浆5-HT水平比静止水平高20倍(Ashton，J.H.et.al.，5-羟色胺作为患血管狭窄症狗冠状动脉中循环流速变化的介导物，循环(Circulation)73，pp.572-578(1986))，内缘性5-HT在产生手术后疼痛，痛觉过敏和炎症方面起作用是可能的。事实上已经证明，活化后的血小板在体外可激发外周性伤害感受器。Ringkamp，M.，et.al.，活化的人血浆血小板在体外激发大鼠皮肤伤害感受器，神经科学通讯(Neurosci.Lett.)170，pp.103-106(1994)。同样，组织胺和舒缓激肽也在组织损伤期间释放到组织中。Kimura，E.et.al.，实验性冠状动脉阻塞后冠状窦血中舒缓激肽水平的变化，美国心脏病杂志(Am HeartJ.)85，pp.635-647(1973)；Douglas，1985；Dray et.al.(1993)。
此外，已知前列腺素也可引起疼痛和炎症。环氧合酶抑制剂如异丁苯丙酸通常用于阻断前列腺素的产生，从而减少前列腺素介导的疼痛和炎症，Flower，R.J.，et.al.，镇痛解热药和抗炎药；痛风治疗中所用的药物，见：Goodman，L.S.，等主编，治疗的药理学基础(ThePharmacological Basis of Therapeutics)，MacMillan Publishing Company，New York，pp.674-715(1985)。环氧合酶抑制剂按常规方法使用时，与某些有害的全身副作用有关。例如，消炎痛或在酮咯酸已公认具有胃肠道和肾不良副作用。
正如所讨论的，5-HT，组织胺，舒缓激肽和前列腺素可引起疼痛和炎症。人们认识和讨论这些物质介导对其周围组织作用所借助的各种受体已有20年。大多数研究已在大鼠或其他动物模型上进行过。但是，人和动物之间在药理学和受体序列方面存在着差别。迄今尚无研究总结性地明确证明5-HT，舒缓激肽或组织胺在产生人手术后疼痛方面的重要性。
况且这些介质的拮抗剂目前并没有用于手术后疼痛的治疗。称为5-HT和去甲肾上腺素吸收拮抗剂的一类药物，包括阿米替林，已应用于口服治疗慢性疼痛，具有中等度疗效。但是，一般认为慢性与急性疼痛状态的机制有着相当大的差别。事实上，围术期使用阿米替林治疗急性疼痛的二项研究中并没有证明阿米替林具有减轻疼痛的作用。Levine，J.D.，et.al.，去郁敏增强阿片制剂对手术后疼痛的镇痛作用。疼痛(Pain)27，pp.45-49(1986)；Kerrick，J.M.，et.al.，低剂量阿米替林作为类阿片的辅助药品治疗矫正外科手术后疼痛：以安慰剂作对照的临床试验，疼痛(Pain)52，pp.325-30(1993)。在二项研究中药物都口服给予。第二项研究指出，口服阿米替林实际上降低了手术后病人的全身感觉，这可能是由于这种药物对脑中多胺受体的亲和力所致。
阿米替林除能阻断5-HT和去甲肾上腺素的吸收外，还是一个强效的5-HT受体拮抗剂。所以，前面提到的研究中在减轻手术后疼痛方面缺乏疗效这一点似乎与急性疼痛中内源性5-HT所起作用的提法相矛盾。有几个理由可以解释在这二个研究中所发现的阿米替林不能减轻急性疼痛的原因。(1).第一个研究(Levine，等，1986)中阿米替林在手术前一周开始使用，直到手术前一天晚上结束，而在第二个研究(Kerrick，等，1993)中，阿米替林仅仅在手术后使用。所以在实际的组织损伤期，也就是据称5-HT被释放出来的时期，手术部位组织中不存在阿米替林。(2)，一般认为，阿米替林可被肝脏彻底代谢。采用口服给予的方法，手术部位组织中阿米替林的浓度在相当长的时间内，也许不能保持在足够高的水平，以抑制在第二个研究中手术后所释放的5-HT。(3)，鉴于存在多种炎症介导物，而研究已证明各种炎症介导物之间存在协同效应，因此只阻断一种炎症介导物(5-HT)并不能足以抑制对组织损伤的炎症反应。
有几项研究已经证实，极高浓度(1％～3％溶液，即10～30mg/ml)的组织胺1(H1)受体拮抗剂具有充当外科手术用局麻剂的能力。一般认为这种麻醉作用并不经由H1受体介导，而是由于与神经元膜钠通道(与利多卡因的作用相似)非特异性相互作用的结果。由于可产生与这些高“麻醉”浓度的组织胺受体拮抗剂有关的副作用(例如镇静作用)，组织胺受体拮抗剂的局部应用目前并不用在围术期的处置方面。
III.发明概述
本发明提供一种由多种成分的混合物组成的低浓度溶液，目的在于在生理性的电解质载体液中局部地抑制疼痛，炎症，痉挛和再狭窄的介导物。本发明还提供一种直接向手术部位围术期施用含这些成分的冲洗液的使用方法，在该手术部位，该冲洗液在受体和酶水平上局部地发挥作用，以预先控制该部位的疼痛，炎症，痉挛和再狭窄。由于采用本发明的局部围术期给药方法，在此采用比其他给药方法(即静脉，肌内，皮下和口服给药)所必需药物剂量较小的药物剂量下就能获得所希望的治疗作用。在该溶液中的抗痛/抗炎剂包括从如下诸类受体拮抗剂，受体激动剂和酶抑制剂中挑选出来的药物，其中每一类药物通过不同的分子作用机制发挥抑制疼痛和炎症的作用：(1).5-羟色胺受体拮抗剂；(2).5-羟色胺受体激动剂；(3).组织胺受体拮抗剂；(4).舒缓激肽受体拮抗剂；(5).激肽释放酶抑制剂；(6).速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂；(7).降钙素基因相关肽(CGRP)受体拮抗剂；(8).白细胞介素受体拮抗剂；(9).作用于花生四烯酸代谢物合成通路的酶抑制剂，包括：(a)磷酸酯酶抑制剂，包括PLA2同型抑制剂和PLCγ同型抑制剂，(b)环氧合酶抑制剂，和(c)脂氧酶(lipooxygenase)抑制剂；(10).前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂和凝血噁烷受体亚型拮抗剂；(11).白细胞三烯受体拮抗剂包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂和白细胞三烯D4受体亚型拮抗剂；(12).类阿片受体激动剂，包括μ-阿片制剂，δ-阿片制剂和κ-阿片制剂受体亚型激动剂；(13).嘌呤受体(purinoceptor)激动剂和拮抗剂，包括P2X受体激动剂和P2Y受体激动剂；(14).三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂。以上药物中的每一种作为抗炎剂和抗感受伤害即抗痛或镇痛剂而发挥作用。为满足特殊应用，需要从这些类型的化合物中选择药物。
本发明的溶液中的几个优选实施方案还包括供特殊应用的抗痉挛剂。例如，抗痉挛剂可能单用或与抗疼痛/抗炎症剂伍用(incombination)，包含在供血管操作所用的溶液中，以控制血管痉挛，抗痉挛剂也可能包含在供泌尿道手术所用的溶液中以控制泌尿道和膀胱壁的痉挛。就这样的应用而言，抗痉挛剂以本发明的溶液形式加以利用。
例如，该溶液中可能包含还可作为抗痉挛剂的抗痛/抗炎剂。还可作为抗痉挛剂的适宜的抗炎/抗痛剂包括5-羟色胺受体拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，ATP敏感的钾通道开放剂。根据其抗痉挛性质可明确地以本发明的溶液形式加以利用的其他抗痛/抗炎剂包括钙通道拮抗剂，内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体(酶激活剂)。
经过特别优选的用于心血管和一般血管操作的本发明溶液的实施方案包括抗再狭窄药物，后者以与抗痉挛药伍用最可取。适宜的抗再狭窄药包括：(1)抗血小板药，包括：(a)凝血酶抑制剂和受体拮抗剂，(b)二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(也称为嘌呤受体1受体拮抗剂，(c)凝血噁烷抑制剂和受体拮抗剂，以及(d)血小板膜糖蛋白受体拮抗剂；(2)细胞粘附因子抑制剂，包括(a)选择蛋白抑制剂和(b)整联蛋白抑制剂；(3)抗趋化性药；(4)白细胞介素受体拮抗剂(该药也可作为抗疼痛/抗炎症药)；以及(5)细胞内信号抑制剂，包括：(a)蛋白激酶C(PKC)抑制剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂，(b)细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂，(c)src同系物2(SH2)结构域的抑制剂；以及(d)钙通道拮抗剂。这类药物用于防止经血管成形术，rotational atherectomy或其他心血管或一般血管治疗性或诊断性操作处理过的动脉的再狭窄。
本发明还提供制备药剂的方法，所述药剂调配成稀冲洗液，供手术操作期间连续冲洗手术部位或伤口使用。该方法包括把多种抗痛/抗炎剂溶于生理的电解质载体液中，对于某些应用还可加入抗痉挛剂和(或)抗再狭窄剂，每一种药物成分浓度优选不超过100,000nmol，最优选不超过10,000noml。
本发明的方法可在治疗性或诊断性操作期间直接向伤口或手术部位施用一种低浓度的由多种受体拮抗剂和激动剂以及酶抑制剂和激活剂组成的复合溶液，用于抑制疼痛，炎症，痉挛和再狭窄。由于该溶液的活性成分以连续的方式局部地直接应用于手术组织，因此与相同的药物在口服，肌内，皮下和静脉内给予时产生治疗作用所需要的剂量相比，这些药物可以极低的浓度有效地使用。正如本说明书所采用的，术语“局部”一词包括药物在伤口或其他手术部位内和周围应用，排除口服，皮下，静脉和肌内途径给药。这里所用的术语“连续”包括以常见的间隔不间断地施用，反复施用(例如，以内部操作常用的间隔作反复的血管内快速推注)，以及除短暂停止施用以便导入其他药物或制剂或操作设备以外的不间断施用，这样，在伤口或手术部位局部基本上保持恒定的预先确定的药物浓度。
低剂量药物的优点有三点。最重要的一点是没有常常限制这些药物应用的全身副作用。本发明的溶液中所用的低治疗剂量药物可把被摄入的药物在血管内的吸收减到最小，因而也就将全身副反应降低到最低程度。其次，本发明的溶液中为特殊应用而选择的药物对其赖以发挥作用的(疼痛和炎症)介导物具有高度特异性。这种特异性靠所用的低剂量药物得以保持。最后一点，每升这些活性药物的成本是极低的。
这些药物经腔内冲洗或其他液态方式施用这样一种局部给药方法具有以下优点：(1)经冲洗局部给予这些药物还能保证在外周靶部位有一定浓度，而不管病人之间代谢，血流等的差别如何。(2)因为是直接给予的方式，可以获得恒定的治疗浓度。这样，剂量的控制得到改善。(3)这些有药理活性的药物局部直接应用于伤口或手术部位还明显减少这些药物通过细胞外过程如首过及二过效应所引起的降解，如果这些药物以口服，静脉，皮下，或肌内途径给予，这种降解可能会出现。这种情况对那些有(镇痛和抗炎)活性的肽类药物尤其适用，这类药物可迅速被代谢。因此，局部给药使得有可能利用从治疗角度不能采用其他途径给药的化合物或制剂。例如，下面几类中的某些药物都是肽：舒缓激肽受体拮抗剂；速激肽受体拮抗剂；类阿片受体激动剂；CGRP受体拮抗剂；以及白细胞介素受体拮抗剂；伤口或手术部位局部连续应用把药物降解或代谢减到最小程度，尽管还需要不断补充可能被降解的那部分药物，以保证足以维持受体占有率的局部治疗浓度在整个手术操作过程中始终得以保持。
按照本发明，整个围术期外科手术过程中局部应用该溶液产生抢先镇痛、抗炎、抗痉挛和抗再狭窄作用。正如本说明书所采用的，术语“围术期”一词包括手术期间应用，手术前和手术期间联合应用以及手术前，手术期间和手术后联合应用。为了最大程度地获得预先的抗炎，镇痛(对某些应用而言)，抗痉挛(对某些应用而言)和抗再狭窄(对某些应用而言)作用，最好在手术前，手术期间和手术后都使用本发明的溶液。借助在出现明显的手术创伤之前局部地占据靶受体或使以靶目标的酶失活，本发明溶液中的药物能调节信号传递，以抢先抑制靶部位的病理过程。如果把炎症介质和病理过程在其能引起组织损伤之前加以抑制，其好处与如果损伤已开始后才给药相比，更为显著。
业已证明，通过应用本发明的含多种药物的溶液。抑制一种以上的炎症介质，能够明显减轻炎症，疼痛和痉挛的程度，而且理应减轻再狭窄。本发明的冲洗液包括药物的组合物，其每一种成分有效地对抗多种解剖学上的受体或酶。这样，多种药物可同时有效地对抗复合的病理过程，包括疼痛和炎症，血管痉挛，平滑肌痉挛以及再狭窄。一般认为这些介导物的作用是协同性质的，因为本发明的多种受体拮抗剂和抑制性的激动剂以组合形式应用，显示出与单个药物的作用相比不成比例的增效作用。本发明的药物中的几个药物的协同作用通过实例加以讨论，下面是对这些药物的详细介绍。
除关节内窥镜外，本发明的溶液也可以局部应用于其他的人体腔或通道，手术伤口，创伤伤口或能够进行冲洗的任何手术或介入性操作。这些操作包括，但不仅限于这些，泌尿科操作，介入性心血管和一般血管的诊断操作和治疗操作，以及内窥镜检查操作。正如本文始终所用的那样，术语“伤口”一词，除非另有说明，规定为包括手术伤口，手术/介入部位，创伤伤口。
如果本发明的溶液在围术期中使用，该溶液与目前所用的冲洗液相比，应导致临床上手术部位疼痛和炎症的明显减轻，从而减少病人在手术后的镇痛药(如阿片制剂)的需要量，在适宜的场合，可允许病人较早活动手术部位。在外科和手术室工作人员方面，与经典的冲洗液相比，并不需要额外的努力就可应用本发明的溶液。
IV.图的简要说明
现在将更详细地通过实例，并参考相应的附图，阐述本发明，其中：
图1提供一般血管细胞的图解性说明，显示导致收缩，分泌和/或增生的分子靶和信号传输信息的流向。外来信号通过受体，离子通道和其他膜蛋白而实现的汇集(integratioon)为血小板，嗜中性白细胞，内皮细胞和平滑肌细胞所共有。作为在本发明的溶液中所含药物的治疗目标的主要分子类型，图内含有代表性的靶分子的例子。
图2提供信号传送通路的详细图解，说明在血管平滑肌细胞中G-蛋白偶联的受体(GPCR)通路和受体酪氨酸激酶(RTK)通路之间的“交谈”(“crosstalk”)。为了简化信息的流向，图中只列出了每一通路中有代表性的蛋白。GPCRs的活化导致细胞内钙和增高过的蛋白激酶C(PKC)活性的升高，从而引起平滑肌收缩或痉挛。此外，通过PYK2(一种新发现的酪氨酸激酶)和PTK-X(一种未定义的蛋白酪氨酸激酶)的活化，可出现与RTK信号传送通路的“交谈”，结果触发(平滑肌细胞的)增生。相反，虽然RTKs的活化可直接引发增生，但是，与GPCR通路的“交谈”在PKC活性和钙水平上出现。LGR称为配体控制(ligandgated)的受体，MAPK称为促细胞分裂剂活化的蛋白激酶。这些相互作用为介导痉挛和再狭窄的靶分子之间的协同相互作用建立了基础。GPCR信号传输通路还介导其他类型细胞(例如神经元)中导致痛觉传输的信号转导。
图3提供G蛋白偶联的受体(GPCR)通路图。给在本发明的优选关节内窥镜溶液中的部分药物的特定分子作用部位作出标志。
图4提供G蛋白偶联的受体(GPCR)通路，其中包括同与生长因子受体信号传送通路“交谈”有关的信号传送蛋白。给在本发明的优选心血管和一般血管溶液中的部分药物的特定分子作用部位作出标志(也可参见图5)。
图5提供生长因子受体信号传输通路的图解，其中包括同与G蛋白偶联的受体信号传输通路“交谈”有关的信号传输蛋白。给在本发明的优选心血管和一般血管溶液中的部分药物的特定分子作用部位作出标志(也可参见图4)。
图6提供G蛋白偶联的受体通路的图解，其中包括同与生长因子受体信号传输通路“交谈”有关的信号传输蛋白。给在优选的泌尿道溶液中的部分药物的特定分子作用部位作出标志。
图7提供G蛋白偶联的受体通路的图解，给在优选的本发明的普通外科伤口溶液的某些药的特异分子作用位点作出标志。
图8提供一氧化氮(NO)供体药物和引起血管平滑肌松弛的作用机理图解。生理学上，某些激素和递质通过升高胞内钙水平，能活化内皮细胞中的一种NO合成酶，导致NO合成增加。NO供体可在胞外产生NO，或在平滑肌细胞内，经过代谢生成NO。胞外NO可跨过内皮细胞扩散，或直接进入平滑肌细胞。NO的原始靶(分子)是可溶性鸟苷酸环化酶(GC)，导致cGMP依赖的蛋白激酶(PKG)的活化，接着钙从平滑肌细胞经膜泵流出。NO也可通过开放钾通道使细胞过度极化，钾通道的开放又引起电压敏感的钙通道的关闭。因此，从上述的信号传导通路中可以看出，钙通道拮抗剂，钾通道开放剂和NO供体之间的协同性相互作用是显而易见的。
图9，10A和10B提供本文实施例VII中所述动物研究的结果，分别显示对照动脉，受试动物动脉近端段和受试动物动脉远端段经过血管收缩的百分比。该研究证明，在气囊血管成形术期间，本发明溶液中所用的组织胺拮抗剂和5-羟色胺拮抗剂灌注对血管收缩的影响。
图11和图12提供在本发明的溶液中所用阿米替林分别作静注和膝关节内给予条件下，实施例VIII中所述动物研究中由导入5-羟色胺业已引起的膝关节中血浆外渗量与阿米替林剂量之间的关系图。
图13，14和15提供平均血管收缩量(负值)或扩张量(正值)±平均值的1个标准误，分别代表在本说明书中所阐述的实施例XIII的动物研究中，可旋转关节切除术后立即和15min二个时间点上，用生理盐水(n＝4)或根据本发明配制的溶液处理过的动脉近端(图13)中部(图14)和远端(图15)。
V.优选实施方案的详细说明
本发明的冲洗液是一种在生理载体中含多种具有抑制疼痛/炎症作用的药物和抗痉挛和抗再狭窄药物的稀溶液。该载体是一种液体。本发明所采用的这种液体要求可包含生物相容的溶剂、混悬剂，聚合的和非聚合的凝胶，糊剂和油膏剂，优选地，载体是含水溶液，其包括生理性电解液，如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏溶液。
这些抗炎/抗痛药物选自由下列诸类药物组成的一组药物：(1).5-羟色胺受体拮抗剂；(2).5-羟色胺受体激动剂；(3).组织胺受体拮抗剂；(4).舒缓激肽受体拮抗剂；(5).激肽释放酶抑制剂；(6).速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1和神经激肽2受体亚型拮抗剂；(7).降钙素基因相关的肽(CGRP)受体拮抗剂；(8).白细胞介素受体拮抗剂；(9).花生四烯酸代谢物合成通路中活性酶抑制剂，包括：(a)磷酸脂酶抑制剂，包括PLA2同型抑制剂和PLCγ同型抑制剂，(b)环氧合酶抑制剂和(c)脂氧酶抑制剂；(10).前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1和EP-4受体亚型拮抗剂和凝血噁烷受体亚型拮抗剂；(11).白细胞三烯受体拮抗剂包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂和白细胞三烯D4受体亚型拮抗剂；(12)类阿片受体激动剂，包括μ-阿片制剂，δ-阿片制剂和κ-阿片制剂受体亚型激动剂；(13).嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2X受体拮抗剂和P2Y受体激动剂；(14).三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂。
也可当作抗痉挛药的适当的抗炎/抗痛药包括5-羟色胺受体拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，ATP敏感的钾通道开放剂以及钙通道拮抗剂。根据其抗痉挛性质而可专用于本发明溶液的其他药物包括内皮素受体拮抗剂和一氧化氮供体(酶激活剂)。
经过专门优选的用于心血管和一般血管操作的本发明的溶液的实施方案包括抗再狭窄药，该药最好与抗痉挛药联合使用。适宜的抗再狭窄药包括：(1)抗血小板药，包括(a)凝血酶抑制剂和受体拮抗剂，(b)二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(也称为嘌呤受体1受体拮抗剂)，(c)凝血噁烷抑制剂和受体拮抗剂以及(d)血小板膜糖蛋白受体拮抗剂；(2)细胞粘附分子抑制剂，包括(a)选择蛋白抑制剂和(b)整联蛋白抑制剂；(3)抗化学趋化性药物；(4)白细胞受体拮抗剂(其也可当作抗痛/抗炎药)；以及(5)细胞内信号传输抑制剂，包括：(a)蛋白激酶C(PKC)抑制剂和蛋白酪氨酸磷酸酶，(b)细胞内蛋白酪氨酸激酶的调节剂，(c)src同系物2(SH2)domains的抑制剂，以及(d)钙通道拮抗剂。这样的药物有助于防止经血管成形术，旋转式关节切除术或其他心血管或一般血管治疗性操作处理引起的动脉再狭窄。
在每一种本发明外科用溶液中，掺入低浓度的药物，与传统的给药方法中为达到期望的治疗效果所需要的药物浓度和剂量相比，这些药物以低剂量供局部应用。相似剂量的药物经其他给药途径(例如静脉内、皮下，肌肉内或口服)给予，不可能获得同等的治疗效果，因为全身给药易受首过和二过效应的影响。每种药物的浓度部分地根据其解离常数Kd值确定。正如本说明书所采用的，术语解离常数是指包括平衡解离常数和平衡抑制常数，前者是对各自的激动剂-受体或拮抗剂-受体相互作用而言，后者则是对各自的激活剂-酶或抑制剂-酶相互作用而言。除环氧合酶抑制剂依据所选择的特定抑制剂，可能需要较高浓度外，每种药物最好以0.1-10,000倍于Kd的纳摩尔低浓度掺入到溶液中。更可取的是，每种药物以1.0～1000倍于Kd值的nmol浓度掺入，而最佳的掺入浓度约100倍于Kd nmol。按照需要调整这些浓度，当在局部运输位点不存在代谢转化时，同于(account for)稀释。正如下面所阐明的，为用于本发明溶液而选择的确切的药物，以及这些药物的浓度依据特定的应用而有所不同。
本发明的溶液可以低浓度地只含一种或多种具有疼痛/炎症抑制作用的药物，只含一种或多种抗痉挛药物，或含从诸多类型的药物中挑选出来的抗痉挛和疼痛/炎症抑制药物或抗再狭窄药物的组合物。然而，鉴于前面提及的多种药物的协同作用，以及希望广泛地阻断疼痛和炎症，痉挛和再狭窄，最好采用多种药物。
该外科用溶液通过将作用于独特的受体和酶分子靶的多种具有药理活性药物联合应用，构成一种新颖的治疗方法。到目前为止，药理学的战略重点已集中在开发选择性地作用于个别的受体亚型或酶同型—其介导对单一神经递质和激素传送信号的反应—的具有高度特异性的药物。作为一个例子，内皮素肽是已知的最强效的血管收缩剂中的一部分。目前多家制药公司正在寻找对内皮素(ET)受体亚型特异的选择性拮抗剂，用于治疗涉及体内内皮素水平升高的多种疾病。由于认识到该受体亚型ETA对高血压的增强作用，这些制药公司正在把目标集中在开发选择性ETA受体亚型拮抗剂，用于预先治疗冠状血管痉挛。这种标准的药理学策略虽然得到公认，但并不是尽善尽美的，因为多种血管收缩剂(例如5-羟色胺，前列腺素，类花生酸，等)可能同时造成血管痉挛的引发和保持(见图2和4)。而且，不管单个受体亚型或酶失活如何，其他受体亚型或酶的活化以及由此而产生的信号传递常常能触发一种联锁反应。这可以解释使用单一的受体特异的药物十分难以阻断多种递质在其内起作用的病理过程的原因。所以，把目标仅仅定在特异的个别受体亚型如ETA上看来是无效的。
与标准的药理学治疗方法相反，本发明的外科溶液的治疗方法是基于这样一个原理，即同时作用于独特分子靶的药物组合要求抑制构成病理生理状态发展的所有各个环节。况且，本发明的外科溶液是由以一般的分子机制为目标而不是仅仅以某一特异的受体亚型为目标这样的药物组成的，即控制在疼痛，炎症，血管痉挛，平滑肌痉挛以及再狭窄(见图1)的发生中所涉及的不同的细胞生理过程。用这种方法，本发明的外科溶液可把感受伤害的，炎症的，痉挛的以及再狭窄的通路中外加的受体和酶的联锁反应减到最少。在这些病理生理通路中，本发明的外科溶液可抑制“上游”和“下游”二个方面的联锁影响。
“上游”抑制的一个例子是环氧合酶拮抗剂在消除疼痛和炎症方面的作用。环氧合酶(COX1和COX2)催化花生四烯酸转化为前列腺素H，后者是包括前列腺素，白细胞三烯和凝血噁烷在内的炎症和感受伤害的介导物生物合成过程中的中间产物。环氧合酶抑制剂“上游”阻断这些炎症的和感受伤害的介导物的形成。这种策略排除了阻断7种所报道的前列腺素类受体亚型与其天然配体相互作用的必要性。本发明的外科溶液中所含的类似“上游”抑制剂有抑肽酶，这是一种激肽释放酶抑制剂。激肽释放酶这一酶是一种丝氨酸蛋白酶，能裂解血浆中高分子量的激肽原，生成舒缓激肽，后者是疼痛和炎症的重要介导物。通过抑制激肽释放酶，抑肽酶可有效地抑制舒缓激肽的合成，从而对这些炎症介导物产生有效的“上游”抑制作用。
本外科溶液还利用“下游”抑制剂来控制这些病理生理通路。在用冠状血管痉挛中涉及的多种神经递质(如5-羟色胺，组织胺，内皮素和凝血噁烷)预先收缩的血管平滑肌标本中，ATP-敏感的钾通道开放剂(KCOs)产生浓度依赖的平滑肌松驰(Quast et al.，1994；Kashiwabara et al.，1994)。所以在解除血管痉挛和平滑肌痉挛方面，KCOs通过产生与引发痉挛的生理性联合激动剂无关的“下游”抗痉作用，为本发明的外科溶液提供明显的好处(见图2和图4)。同样，一氧化氮供体和电压门控的钙通道拮抗剂能减少多种通过已知早期作用于痉挛病理过程的介质而引发的血管痉挛和平滑肌痉挛。
下面是对在前面提到的诸类抗炎/抗痛剂范围范围内的本发明的适当的药物及其以溶液形式使用的适当浓度的描述。在不希望受理论的限制的同时，也说明了选择各种药物类型的理由，据信这使得所述药物有效。
A.5-羟色胺受体拮抗剂
据认为，5-羟色胺(5-HT)是通过刺激外周伤害感受性神经元上的5-羟色胺2(5-HT2)和/或5-羟色胺3(5-HT3)受体而产生疼痛的。大多数研究人员同意外周伤害感受器上的5-HT受体介导由5-HT产生的直接痛觉(Richardson et al.，1985)。5-HT受体拮抗剂除抑制5-HT引起的疼痛外，还可通过抑制伤害感受器活化，抑制神经原性炎症。Barnes P.J.et.al.，神经原性炎症的调节，药理学科动向，11，pp.185-189(1990)。但是，大鼠踝关节的研究声称5-HT2受体是造成由5-HT引起的伤害感受器活化的原因。Grubb，B.D.，et.al.，与定位于正常的和炎性大鼠踝关节的传入神经有关的5-HT受体的研究，药物作用(Agents Action)25，pp.216-18(1988)。因此，5-HT2受体的活化也可能在外周性疼痛和神经原性炎症中发挥作用。
本发明溶液的目的之一是要阻断疼痛和多种炎症过程。因此，正如后面将要论述的，在本发明的溶液中适当地采用了5-HT2和5-HT3受体拮抗剂，或单独使用或配伍使用。阿米替林(ElavilTM)在本发明中被采用，它是一种合适的5-HT受体拮抗剂。阿米替林作为一种抗忧郁药在临床上已使用多年，并发现它对某些慢性疼痛病人也有好的作用，胃复安(ReglanTM)临床上作为抗呕吐药使用，但它对5-HT3受体显示中等度亲和力，故能抑制5-HT对该受体的作用，故可能抑制由于5-HT从血小板释放所引起的疼痛。
其他合适的5-HT2受体拮抗剂包括丙咪嗪，曲唑酮，去郁敏和酮色林。酮色林就其抗高血压作用已用于临床。Hedner，T.，et.al.，新型5-羟色胺拮抗剂酮色林对实验性和临床高血压的作用，美国高血压杂志(Am J.Hypertension，pp.317s-23s(Jul.1988))。心血管和一般血管溶液也可以含5-羟色胺1B(也称为5-羟色胺1Dβ)拮抗剂，因为已证明在人类，5-羟色胺通过活化5-羟色胺1B受体，产生显著的血管痉挛作用。Kaumann，AJ，等，在5-羟色胺诱导的人离体冠状动脉收缩中5-HT1样受体和5-HT2受体的不同程度参与，循环(Circulation)90，pp1141-53(1994)。其他合适的5-HT3受体拮抗剂包括西沙必利和奥丹亚龙。合适的5-羟色胺1B受体拮抗剂包括育享宾，N-[甲氧基-3-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]-2′-甲基-4′-(5-甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)[1，1-联苯]-4-羧酰胺(“GR 127935)和甲硫噻庚嗪。本发明溶液中这些药物所用的治疗浓度和优选浓度列于表1。
                        表1
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
5-羟色胺 2 受体拮抗剂：
阿米替林                     0.1-1,000     50-500
丙米嗪                       0.1-1,000     50-500
曲唑酮                       0.1-2,000     50-500
去甲丙米嗪                   0.1-1,000     50-500
酮色林                       0.1-1,000     50-500
5-羟色胺 3 受体拮抗剂：
曲匹西龙                     0.01-100
甲氧氯普胺                   10-10,000     200-2,000
西沙必利                     0.1-1,000     20-200
奥丹亚龙                     0.1-1,000     20-200
5-羟色胺 1B (人1D β )拮抗剂：
育享宾                       0.1-1,000     50-500
GR 127935                    0.1-1,000     10-500
甲硫噻庚嗪                   0.1-500       1-100
B.5-羟色胺受体激动剂
有人认为5-HT1A，5-HT1B和5-HT1D受体可抑制腺苷酸环化酶活性。因此，本发明溶液中加入低剂量的5-羟色胺1A，5-羟色胺1B和5-羟色胺1D受体激动剂理应抑制由神经元介导的疼痛和炎症，从5-羟色胺1E和5-羟色胺1F受体激动剂期望能获得与此相同的作用，因为这些受体也抑制腺苷酸环化酶。
丁螺环酮是一种供本发明应用的合适的1A受体激动剂。Sumatriptan则是合适的1A，1B，1D和1F受体激动剂。合适的1B和1D受体激动剂是二氢麦角胺。合适的1E受体激动剂是麦角新碱。这些受体激动剂的治疗浓度和优选浓度列于表2。
                           表2
           疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
5-羟色胺 1A 激动剂：
丁螺环酮                     1-1,000         10-200
sumatriptan                  1-1,000         10-200
5-羟色胺 1B 激动剂：
二氢麦角胺                   0.1-1,000       10-100
sumatriptan                  1-1,000         10-200
5-羟色胺 1D 激动剂：
二氢麦角胺                   0.1-1,000       10-100
sumatriptan                  1-1,000         10-200
5-羟色胺 1E 激动剂：
麦角新碱                     10-2,000        100-1,000
5-羟色胺 1F 激动剂：
sumatriptan                  1-1,000         10-200
C.组织胺受体拮抗剂
组织胺受体通常分为组织胺1(H1)和组织胺2(H2)亚型。外周给予组织胺所引起的典型炎症反应是经由H1受体介导的。Douglas，1985。所以，本发明溶液优选组织胺H1受体拮抗剂。异丙嗪(商品名PhenerganTM)是一个常用的有效阻断H1受体的抗呕吐剂，因而适用于本发明。有趣的是，该药已证明还具有局部麻醉作用，不过产生这种作用所需要的浓度比阻断H1受体所需要的大几个数量级，因此这些作用被认为是以不同的机制出现的。本发明溶液中所用的组织胺受体拮抗剂浓度足以抑制涉及伤害感受器活化的H1受体，但并不产生“局麻”作用，因而消除某些有关的全身副反应。
有人宣称组织胺受体还具有调节冠状动脉中血管张力的作用。离体人心脏的体外研究证实，组织胺1受体亚型介导冠状动脉平滑肌的收缩。Ginsburg，R.，et.al.，组织胺对临床冠状动脉痉挛的激惹；各种心绞痛与合并症有关的发病机理，美国心脏病杂志(American Heart J.)，V.102，pp.819-822(1980)。某些研究表明，组织胺引起的人冠脉系统的过度收缩在粥样硬化和有相关的动脉上皮剥脱发生的近端动脉中最为显著。Keitoku，M.et.al.，组织胺对体外人近端和远端冠状动脉的不同作用，心血管研究(Cardiovascular Research)24，pp.614-622(1990)。所以，组织胺受体拮抗剂可以加到心血管冲洗液中。
其他合适的H1受体拮抗剂包括特非那定，苯海拉明，阿米替林，新安替根和tripolidine。因为阿米替林作为一种5-羟色胺受体拮抗剂也是有效的，故其用于本发明具有双重功能。这些H1受体拮抗剂中每一种的合适治疗浓度和优选浓度列于表3。
                         表3
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
组织胺受体拮抗剂：
异丙嗪                       0.1-1,000       50-200
苯海拉明                     0.1-1,000       50-200
阿米替林                     0.1-1,000       50-500
特非那定                     0.1-1,000       50-500
新安替根                     0.1-1,000       5-200
tripolidine                  0.01-100        5-20
D.舒缓激肽受体拮抗剂
舒缓激肽受体通常分为舒缓激肽1(B1)和舒缓激肽2(B2)亚型。研究证明，由舒缓激肽产生的急性外周性疼痛和炎症是由B2亚型介导的，而在慢性炎症形成中舒缓激肽引起的疼痛则是经由B1亚型介导的。Peikins，M.N.et.al.，在大鼠二种持久性痛觉过敏模型上舒缓激肽B1和B2受体拮抗剂des-Arg9，[Leu8]-BK和HOE 140的抗感受伤害活性。疼痛(Pain)53，pp.191-97(1993)；Dray，A.，et.al.，舒缓激肽和炎性疼痛、神经科学动向(Trends Neurosci)16，pp.99-104(1993)，这二篇文献均引入本文作为参考。
目前舒缓激肽受体拮抗剂尚未用于临床。这些药物都是肽(小分子量蛋白)，因此不能口服给予，因为它们可能会被消化。抗B2受体拮抗剂阻断舒缓激肽引起的急性疼痛和炎症。Dray et.al.，1993，在慢性炎症条件下B1受体拮抗剂抑制疼痛。Perkins et.al.，1993；Dray et.al.，1993。所以，根据应用，本发明溶液优先掺入B1和B2受体拮抗剂之一种或二种。例如，急性和慢性关节疼痛和炎症都要做关节内窥镜检查，故用于关节内窥镜检查的冲洗液应包括B1和B2二种受体拮抗剂在内。
用于本发明的合适的舒缓激肽受体拮抗剂包括下面的舒缓激肽1受体拮抗剂：D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK的[des-Arg10]衍生物(HOE 140的[des-Arg10]衍生物，可从Hoechst制药厂购得)；以及[Leu8]des-Arg9-BK。合适的舒缓激肽2受体拮抗剂包括：[D-Phe7]-BK；D-Arg-(Hyp3-Thi5，8-D-Phe7)-BK(“NPC 349”)；D-Arg-(Hyp3-D-Phe7)-BK(“NPC 567”)；和D-Arg-(Hyp3-Thi5-D-Tic7-Oic8)-BK(“HOE 140”)。这些化合物在前面提到的Perkins等(1993)和Dray等(1993)的文献中得到更充分的描述。适宜的治疗及优选的浓度示于表4。
                         表4
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
舒缓激肽 1 受体拮抗剂：
[Leu8]des-Arg9-BK          1-1,000         50-500
HOE 140的[des-Arg10]衍生物  1-1,000         50-500
[Leu9][des-Arg10]Kalliden  0.1-500         10-200
舒缓激肽 2 受体拮抗剂：
[D-Phe7]-BK                 100-10,000      200-5,000
NPC 349                      1-1,000         50-500
NPC 567                      1-1,000         50-500
HOE 140                      1-1,000         50-500
E.激肽释放酶抑制剂
正如前面所指出的，肽舒缓激肽是疼痛和炎症的重要介导物。舒缓激肽作为一种裂解产物，是由激肽释放酶作用于血浆中的高分子量激肽原而生成。因此有人认为激肽释放酶在抑制舒缓激肽产生以及由此产生的疼痛和炎症方面，具有治疗价值。适合于本发明应用的激肽释放酶抑制剂是抑肽酶。供本发明溶液使用的该药适宜浓度列于下面的表5。
                         表5
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
激肽释放酶抑制剂：
抑肽酶                       0.1-1,000       50-500
F.速激肽受体拮抗剂
速激肽(TKs)是一种结构上有关联的肽，其中包括P物质，神经激肽A(NKA)和神经激肽B(NKB)。神经元是外周TKs的主要来源。TKs的一个重要的全身性作用是神经元刺激，而其他的作用包括上皮依赖的血管扩张，血浆蛋白外渗，肥大细胞脱颗粒和复原以及刺激炎症细胞。Maggi，C.A.，一般药理学(Gen.Pharmacol.)22，pp.1-24(1991)。鉴于由TK受体活化所介导的上述综合生理作用，把TK受体作为促进止痛和治疗神经性炎症的目标。
1.神经激肽1受体亚型拮抗剂
P物质活化被称为NK-1的神经激肽受体亚型。P物质是一种十一碳肽，存在于感觉神经终板中。有人认为P物质具有在C-纤维活化后产生外周性炎症和炎症的多种作用，包括血管扩张，血浆外渗和肥大细胞脱颗粒。Levine，J.D.，et.al.，肽和原始传入伤害感受器，神经科学杂志(J.Neurosci)13，p.2273(1993)。一种适合的P物质是([D-Pro9[spiro-gamma-lactam]Leu10，Trp11]physalaemin-(1-11))(“GR 82334”)。其他适用于本发明，作用于NK-1受体的拮抗剂有：1-亚氨基-2-(2-甲氧-苯基)-乙基)-7，7联苯-4-全氢异吲哚酮(3aR，7aR)(“RP 67580”)；以及2s，3s-顺式-3-(2-甲氧苄基氨基)-2-二苯甲基奎宁环(“CP 96，345”)。这些药物适合的浓度列于表6。
                         表6
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
神经激肽1受体亚型抑制剂：
GR 82334                     1-1,000         10-500
CP 96,345                    1-10,000        100-1,000
RP 67580                     0.1-1,000       100-1,000
2.神经激肽2受体亚型拮抗剂
神经激肽A是一种肽，与P物质一起，集聚于感觉神经元中，它能促进炎症和痛觉。神经激肽A活化称之为NK2的特异神经激肽受体。Edmonds-Alt，S.，et.al.，一种有效的选择性非肽神经激肽A(NK2)受体拮抗剂，生命科学(Life Sci)50：PL 101(1992)。在泌尿道中，TKs是强有力的致痉原，只通过人膀胱以及尿道和输尿管中的NK-2受体起作用。Maggi，C.A.，一般药理学(Gen.Pharmacol)22，pp.1-24(1991)。因此，供外科操作使用的外科溶液中所希望的药物应当含有NK-2受体拮抗剂，以减轻痉挛。适合的NK-2拮抗剂的例子包括：((S)-N-甲基-N-[4-(4-乙酰胺基-4-苯哌啶子基)-2-(3，4-二氯苯)苯酰胺(“(±)-SR 48968”)；Met-Asp-Trp-Phe-Dap-Leu(“MEN 10,627”)；以及cyc(Gln-Trp-Phe-Gly-Leu-Met)(“L 659,877”)。这些药物适宜的浓度列于表7。
                         表7
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
神经激肽2受体亚型抑制剂：
MEN 10,627                   1-1,000         10-1,000
L 659,877                    10-10,000       100-10,000
(±)-SR 48968                10-10,000       100-10,000
G.CGRP受体拮抗剂
降钙素基因相关的肽(CGRP)是一种也与P物质一起集聚于感觉神经元中的肽，其作为血管扩张剂而发挥作用，并可增强P物质的作用。Brain，S.D.，et.al.，降钙素基因相关的肽(CGRP)和增高血管通透性的介导物的协同效应所引起的炎性水肿。英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol.)99，p.202(1985)。适合的CGRP受体拮抗剂的例子是α-CGRP-(8-37)，CGRP的缩短形式。这种多肽抑制CGRP受体的活化。该药的适合浓度列于表8。
                           表8
           疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度       优选浓度
药物类型                    (nmol)         (nmol)
CGRP受体拮抗剂：
α-CGRP-(8-37)               1-1,000         10-500
H.白细胞介素受体拮抗剂
白细胞介素是一族肽，归入细胞因子，由白细胞和对炎性介导物敏感的其他细胞所产生。白细胞介素(IL)可能是有力的外周痛觉过敏剂。Ferriera，S.H.，et.al.，白细胞介素1β作为可被一种三肽类似物对抗的强有力的痛觉过敏剂，自然(Nature)334，p.698(1988)。一种适合的IL-1β受体拮抗剂的例子是Lys-D-Pro-Thr，它是IL-1β的缩短形式。该三肽抑制IL-1β受体的活化。该药的适宜浓度列于表9。
                         表9
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度      优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
白细胞介素受体拮抗剂：
Lys-D-Pro-Thr                1-1,000       10-500
I.花生四烯酸代谢物合成途径中酶活性的抑制剂
1.磷脂酶抑制剂
经磷脂酶A2(PLA2)作用所产生的花生四烯酸导致级联反应，后者产生多种炎性介导物，称为类花生酸。在整个该通路中，许多阶段都可受到抑制，从而减少这些炎性介导物的产生。在这些不同阶段抑制作用的例子列举如下。
PLA2同型酶的抑制作用抑制从细胞膜释放花生四烯酸，所以也就抑制前列腺素和白细胞三烯的生成，从而导致炎症和疼痛的减轻。Glaser，K.B.，磷脂酶A2诸酶的调控：选择性抑制剂及其药理学增强作用，药理学进展(Adv.Pharmacol.32，p.31(1995))。一种适合的PLA2同型酶激动剂的例子是Monoalide。该药适宜的使用浓度列于表10。PLCγ同型酶的抑制作用也会造成前列腺素类和白细胞三烯的生成减少，所以也会导致疼痛和炎症减轻。PLCγ同型酶抑制剂的例子是1-[6-((17β-3-甲氧雌甾-1，3，5(10)-三烯-17-基)氨基)己基]-1H-吡咯-2，5-二酮。
                         表10
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
PLA 2 同型酶抑制剂：
manoalide                    100-100,000   500-10,000
2.环氧合酶抑制剂
非甾体抗炎药(NSAIDs)作为抗炎，抗发热，抗血栓和镇痛药广泛得到应用。Lewis，R.A.，前列腺素和白细胞三烯，见：风湿病学教科书，第三版(Kelley W，N.，等主编)p.258(1989)。这些药物的靶分子为I型和II型环氧合酶(COX-1和COX-2)。这些酶也称为前列腺素H合成酶(PGHS)-1(组成酶)和-2(诱导酶)。可催化花生四烯酸转化为前列腺素H，后者是前列腺素和凝血噁烷生物合成中的中间产物。COX-2酶在内皮细胞，巨噬细胞和成纤维细胞中已得到确认。该酶由IL-1和内毒素诱导，在炎症部位，其表达是上调的。COX-1的组成酶活性和COX-2的诱导酶活性二者都导致合成能产生疼痛和炎症的前列腺素。
目前在市场上销售的NSAIDs(双氯灭痛，萘普生，消炎痛和异丁苯丙酸等)一般都是二种COX同型酶的非选择性抑制剂，但对COX-1可能显示出比COX-2较大的选择性，虽则对不同化合物而言，这种比率有所不同。与试图阻断天然配体与7种所阐述的前列腺素类受体亚型的相互作用相比，用COX-1和2抑制剂阻断前列腺素形成这种做法代表一种较佳的治疗策略。所报告的前列腺素类受体(EP1，EP2和EP3)的拮抗剂十分罕见，只有特异的，高亲和力的凝血噁烷A2受体拮抗剂业已报道。Wallace，J.和Cirino，G.药理学动向(Trends in Pharm.Sci)，15，pp.405-406(1994)。
在有溃疡病，胃炎或肾病的病人，环氧合酶抑制剂口服，静脉或肌内应用是受到禁忌的。在美国，唯一能供应的这类药物的注射剂型是酮咯酸(商品名为ToradolTM)，可从Syntex制药厂购得，该药通常供手术后病人肌注或静注使用，但上面提到的诸类病人也是禁用的。本发明溶液中酮咯酸或其他环氧合酶抑制剂以明显低于目前供围术期所用的剂量应用，这一点可能允许该药用于有其他禁忌症的病人。本发明溶液中环氧合酶抑制剂的加入为关节内窥镜检查或其他治疗性或诊断性操作期间抑制疼痛和炎症产生增添了一种独特的机制。
供本发明应用的优选环氧合酶抑制剂是酮咯酸和消炎痛。这二种药物中，消炎痛因其需要相当高的剂量而较少被优先选用。供本发明溶液应用的治疗浓度和优选浓度列于表11。
                         表11
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
环氧合酶抑制剂：
酮咯酸                       100-10,000    500-5,000
消炎痛                       1,000-500,000 10.000-200,000
3.脂氧酶抑制剂
脂氧酶的抑制抑制了被认为是炎症和疼痛重要介导物的白细胞三烯如白细胞三烯B4的生成。Lewis，R.A.，前列腺素和白细胞三烯，见：风湿病学教科书，第三版(Kelley W.N.，等主编)，p.258(1989)。脂氧酶拮抗剂的一个例子是2，3，5三甲基-6-(12-羟基-5，10-十二碳二炔基)-1，4-苯醌(AA 861)，其适宜的浓度列于表12。
                         表12
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度 
                              治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
脂氧酶抑制剂：
AA 861                       100-10,000    500-5,000
J.前列腺素类受体拮抗剂
作为花生四烯酸代谢产物而产生的特定前列腺素类通过活化前列腺素类受体介导其致炎作用。各种类型的特定前列腺素类拮抗剂的例子有：类花生酸EP-1和EP-2受体亚型以及凝血噁烷受体亚型拮抗剂。一个适合的前列腺素E2受体拮抗剂是8-氯二苯并[b，f][1，4]噁唑嗪-10(11H)-羧酸，2-乙酰酰肼(“SC 19220”)。一种适宜的凝血噁烷受体亚型拮抗剂是[15-[1α，2β(5Z)，3β，4α]-7-[3-[2-(苯氨基)-羧基]肼基]甲基]-7-氧代二环-[2，2，1]-庚-2-基]-5-庚酸(“SQ 29548”)。这些药物的适宜浓度列于表13。
                         表13
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
类花生酸EP-1拮抗剂：
SC 19220                     100-10,000    500-5,000
K.白细胞三烯受体拮抗剂
血细胞三烯(LTB4，LTC4和LTD4)是花生四烯酸代谢中5-脂氧酶通路的产物，由酶作用产生，具有重要的生物学性质。白细胞三烯涉及包括炎症在内的病理状态。目前多家制药公司正在寻找特异的拮抗剂，作为有力的治疗手段干预这些病理状态。Halushka，P.V.，et.al.，药理学和毒理学评论年鉴(Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.)29：213-239(1989)；Ford-Hutchinson，A.免疫学鉴定评论(Crit.Rev.Immunol.10：1-12(1990))。在包括嗜伊红粒细胞和中性粒细胞在内的某些免疫细胞中发现有LTB4受体。LTB4与这些受体结合，导致趋化性和溶酶体释放，从而引起炎症过程。与LTB4受体活化有关的信号传递过程包括G-蛋白介导的磷脂基(P1)代谢刺激以及胞内钙水平的升高(见图2)。
一个适宜的白细胞三烯B4受体拮抗剂的例子是SC(±)-(S)-7-(3-(2-环丙甲基)-3-甲氧基-4-[(甲氨基)-羰基]苯氧基)丙氧基)-3，4-二氢-8-丙基-2H-1-苯并吡喃-2-丙酸(“SC 53228”)。适用于本发明的该药浓度列于表14。其他适宜的白细胞三烯B4受体拮抗剂包括[3-[-2(7-氯-2-喹啉基)乙烯基]苯基][3-二甲氨基-3-氧代丙基)硫基]甲基]硫基丙酸(“MK 0571”)以及药物LY 66071和ICI 20,3219。MK 0571也可当作LTD4受体亚型拮抗剂。
                         表14
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
白细胞三烯B 4 拮抗剂：
SC 53228                     100-10,000    500-5,000
L.类阿片受体激动剂
类阿片受体的活化产生抗伤害感受(anti-nociceptive)作用，故对这些受体的激动剂是所希望的。类阿片受体包括μ-，δ-和κ-阿片受体亚型。μ受体定位于外周感觉神经元终板上，这些受体的活化抑制感觉神经元活性。Basbaum，A.I.，et.al.，阿片制剂镇痛剂：外周靶是如何成为中心的(How Central is a Peripheral Target？，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med)，325：1168(1991)。δ-和κ-受体定位于交感神经的传出终板，能抑制前列腺素的释放从而抑制疼痛和炎症。Taiwo，Y.O.et.al.，κ和δ阿片制剂阻断交感神经依赖的痛觉过敏，神经科学杂志(J.Neurosci)11卷，p.928(1991)类阿片受体亚型是G-蛋白偶联的受体超家族的成员。所以，所有类阿片受体激动剂通过其有关联的G-蛋白偶联的受体，产生相互作用并触发信号传输(见图3和图7)。合适的μ-类阿片受体激动剂的二个例子是芬太尼和Try-D-Ala-Gly-[N-MePhe]-NH(CH2)2(DAMGO)。合适的δ-类阿片受体激动剂的例子是[D-Pen2，D-Pen5]脑啡肽(“DPDPE”)。合适的κ-类阿片受体激动剂的例子是(反式)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]-苯乙酰胺(“U 50,488”)。这些药物每种的适宜浓度列于表15。
                         表15
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
Mu-类阿片激动剂：
DAMGO                        0.1-100       0.5-20
sufentanyl                   0.01-50       1-20
芬太尼                       0.1-100       0.5-20
PLO17                        0.05-50       0.25-10
Delta-类阿片激动剂：
DPDPE                        0.1-500       1.0-100
Kappa-类阿片激动剂：
U 50,488                     0.1-500       1.0-100
M.嘌呤受体拮抗剂和激动剂
胞外ATP通过与P2嘌呤受体的相互作用，起信号分子的作用。嘌呤受体的一个主要类型是P2X嘌呤受体，这是一些能控制可渗透Na+，K+和Ca++的内在离子通道的配体控制的离子通道。在感觉神经元中发挥作用的P2X受体对原始传入神经传递和痛觉感受是重要的。已知道ATP能使感觉神经元去极化，并在伤害感受器活化方面起作用，因为从受损细胞所释放的ATP刺激P2X受体具有导致受感伤害的神经纤维终板去极化。P2X受体具有高度严格的分布(Chen，C.C.，et.al.，自然(Nature)V.377，pp.428-431(1995)，因为这种受体在进入脊髓的感觉的C-纤维神经中选择性地被表达，这些C-纤维中不少已知能携带可疼痛刺激的受体。因此，P2X3受体亚型的这种高度严格的表达场所使这些受体亚型成为镇痛药作用的极好目标(见图3和图7)。
作为举例，适合于本发明应用的P2X/ATP嘌呤受体拮抗剂包括苏拉明和磷酸吡哆醛-6-偶氮苯-2，4-二磺酸(“PPADS”)。这些药物的适宜浓度列于表16。
P2Y受体即与G蛋白偶联的受体的激动剂，已知是通过IP3水平的升高以及随后的胞内钙升高而影响平滑肌松弛的。P2Y受体激动剂的一个例子是2-me-S-ATP。
                         表16
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
嘌呤受体拮抗剂：
苏拉明                       100-10,000    10,000-100,000
PPADS                        100-10,000    10,000-100,000
N.三磷酸腺苷(ATP)敏感的钾通道开放剂
业已发现在包括血管和非血管平滑肌以及大脑在内的多种组织中存在ATP-敏感的钾通道，用放射标记配体所做的结合研究已证实其存在。这些通道的开放引起钾(K+)外流以及使细胞膜过度极化(见图2)。这种过度极化通过抑制电压依赖的钙(Ca2+)通道和受体操纵的Ca2+通道，引起胞内游离钙的减少。这种联合的作用迫使细胞(例如平滑肌细胞进入松驰状态，或较能抵抗活化的状态，以及在血管平滑肌的情况下，导致血管舒张。已经证明，K+通道开放剂(KCOs)的特点为，在体内具有强抗高血压活性，而在体外具有血管松驰活性(见图4)。还已证明，K+通道开放剂(KCO3)可阻止刺激偶联的(Ca2+)分泌，有人认为这些KCOs作用于突触前神经元受体，从而会抑制由于神经刺激和炎性介导物释放所产生的作用。Quast，U.et.al.，血管平滑肌中钾通道开放剂的细胞药理学，心血管研究(Cardiovasc Res.)V.28，pp.805-810(1994)。
在达到血管松驰或平滑肌松驰方面，内皮素(ETA)拮抗剂和ATP-敏感的钾通道(KCOs)之间的协同相互作用是所希望的。配伍应用的原理是基于这些药物在促进平滑肌松驰和防止血管痉挛方面具有不同的分子作用机制这样一个事实。由ETA受体诱导的平滑肌细胞中早期胞内钙的升高接着引发电压依赖的通道的活化以及收缩所需要的胞外钙的进入。ETA受体拮抗剂会特异地阻断该受体所介导的作用，但不能阻断由肌细胞上别的与G-蛋白偶联的受体活化而引发的钙升高。
钾通道开放药如吡那地尔会开放引起K外流和细胞膜过度极化的这些通道。这种过度极化可减少通过如下的机制由其他受体所介导的收缩：(1).它将通过由减少L-型如T-型钙通道开放概率而引起的电压依赖钙通道的抑制，诱导胞内游离钙水平的降低，(2).它将通过抑制肌醇三磷酸盐(IP3)形成，阻止激动剂诱导的(受体操纵的通道)Ca2+从胞内内源释放。(3).它将降低钙作为收缩蛋白激活剂的作用。因此，这二类药物的联合作用迫使靶细胞处于松驰状态或对活化抵抗力较大的状态。
适合本发明应用的ATP-敏感的K+通道开放剂包括：(-)吡那地尔：Cromakalin；尼可地尔；米诺地尔；N-氰基-N′-[1，1-二甲基[2，2，3，3-3H]丙基]-N″-(3-吡啶基)胍(“P1075”)；以及N-氰基-N′-(2-硝酰乙基)-3-吡啶羧酰脒单甲磺酸盐(“KRN 2391”)。这些药物的浓度列于表17。
                         表17
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
ATP-敏感的K + 通道开放剂：
cromakalin                   10-10,000     100-10,000
尼可地尔                     10-10,000     100-10,000
米诺地尔                     10-10,000     100-10,000
P 1075                       0.1-1,000     10-1,000
KRN 2391                     1-10,000      100-1,000
(-)吡那地尔                  1-10,000      100-1,000
O.抗痉挛药
1.多功能药物
上面所述的几种抗痛和抗炎药物还具有抑制血管收缩或平滑肌痉挛的作用。正因为这样，这些药物还行使抗痉挛剂的功能，因此，有益地应用于血管和泌尿道适应症。还可作为抗痉挛药的抗炎和抗痛药包括5-羟色胺受体拮抗剂，尤其是5-羟色胺2受体拮抗剂；速激肽受体拮抗剂，ATP敏感的钾通道开放剂。
2.一氧化氮供体
氧化氮供体特别就其抗痉挛活性而言，可以加到本发明的溶液中。一氧化氮(NO)作为多种生理过程的分子介导物起着重要作用，包括血管扩张和控制正常的血管张力。在内皮细胞内，称为NO合成酶(NOS)的一种酶催化L-精氨酸转化成NO，后者起可扩散的第二信使的作用，介导相邻平滑肌细胞中的反应(见图8)。在抑制收缩和控制基础冠状动脉张力的基本条件下，NO由血管内皮细胞连续地形成和释放，并可在对各种拮抗剂(例如乙酰胆碱)和其他内皮细胞依赖的血管扩张剂敏感的内皮细胞中产生。因此，NO合成酶活性的调控和作为结果的NO水平就成为控制血管张力的关键分子靶(见图8)。Muramatsu，等，冠状动脉疾病(Coron.Artery.Dis.)，5：815-820(1994)。
NO供体和ATP-敏感的钾通道(KCOs)之间的协同性相互作用是所希望的，以达到血管松弛或平滑肌松驰。联合应用的原理基于这样一个事实：在促进平滑肌松驰和防止血管痉挛方面，这些药物具有不同的分子作用机制。从培养的冠状动脉平滑肌细胞获得的证据表明，各种缩血管剂包括后叶加压素。血管紧张素II和内皮素，都能通过抑制蛋白激酶A抑制KATP流。此外，据报道膀胱平滑肌中的KATP流被蕈毒碱激动剂所抑制。NO在介导平滑肌松驰方面的作用通过涉及蛋白激酶G的独立分子通路(上面所叙述的)实现(见图8)。这表明这二种药物的配伍应用在松弛平滑肌方面比单药使用更有效。
适合于本发明应用的一氧化氮供体包括硝酸甘油，亚硝基铁氰化钠，药物FK 409 FR144420，3-吗啉代斯德酮亚胺，或linsidominechlorohydrate(“SIN-1”)；以及S-亚硝基-N-乙酰青霉素胺(“SNAP”)。这些药物的合适浓度列于表18。
                         表18
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
氧化氮供体：
硝酸甘油                     10-10,000     100-1,000
亚硝基铁氰化钠               10-10,000     100-1,000
SIN-1                        10-10,000     100-1,000
SNAP                         10-10,000     100-1,000
FK 409(NOR-3)                1-1,000       10-100
FR 144420(NOR-4)             10-10,000     100-5000
3.内皮素受体拮抗剂
内皮素是由21种氨基酸组成的多肽，它是已知最强的血管收缩剂之一。已报道三种不同的人内皮素多肽，分别命名为ETl，ET2和ET3，通过至少二种称为ETA和ETB受体的受体亚型介导其生理作用。心脏和血管平滑肌含有占支配地位的ETA受体，此受体亚型司这些组织的收缩。因此，针对ETA受体的拮抗剂在抑制围术期的冠状痉挛方面从治疗角度看应当是有益的，此外，其在泌尿科用药中抑制平滑肌收缩方面可能也是有用的。Miller，R.C.，等，药理科学动向(Trends in Pharmacol.Sci)，14：54-60(1993)。
适合的内皮素受体拮抗剂包括：环(D-Asp-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(“BQ 123”)；(N，N-六亚甲基)-氨基甲酰基-Leu-D-Trp-(CHO)-D-Trp-OH(“BQ 610”)(R)2-([R-2[(S)-2-([1-六氢-1H-吖庚因基]-羰基]氨基-4-甲基-戊酰基)氨基-3-(3[1-甲基-1H-吲哚基])丙酰氨基-3-(2-吡啶基)丙酸(“FR 139317”)；环(D-Asp-Pro-D-Ile-Leu-D-Trp)(“JKC 301”)；环(D-Ser-Pro-D-Val-Leu-D-Trp)(“JK302”)；以及5-(二甲氨基)-N-(3，4-二甲基-5-异噁唑基)-1-萘磺酰胺(“BMS 182874”)；以及N-[1-甲酰-N-[N-六氢-1H吖庚因-1-基]羰基]-L-白氨酰]-D-色氨酰]-D-色氨酸(“BQ 610”)。这些药物中二种有代表性的药物的浓度列于表19。
                         表19
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
内皮素受体拮抗剂：
BQ 123                       0.01-1,000    10-1,000
FR 139317                    1-100,000     100-10,000
BQ 610                       0.01-10,000   10-1,000
4.Ca2+通道拮抗剂
钙通道拮抗剂是一组特殊的药物，可干扰钙离子跨膜通量，后者是活化介导神经炎症的细胞反应所需要的。钙进入血小板和白细胞是在这些细胞中介导活化反应的关键步骤。而且，舒缓激肽受体和神经激肽受体(NK1和NK2)在介导神经炎症，信号传递通路中的作用包括胞内钙的增加，从而导致浆膜上钙通道的活化。在许多组织中，钙通道拮抗剂如硝苯吡啶能减少由各种刺激激发的花生四烯酸，前列腺素和白细胞三烯的释放。Moncada，S.，Flower，R.和Vane，J.见：Goodman和Gilman氏治疗的药理学基础(第七版)MacMillan Publ.inc.pp.660-5(1995)。
钙通道拮抗剂也干扰血管平滑肌收缩所需要的钙离子跨膜通量。这种作用为提出在目标是减轻血管痉挛和松弛平滑肌的围术期操作期间使用钙拮抗剂，提供了理论根据。二氢吡啶包括尼索地平可作为L型亚型钙通道电压依赖阀门的特异性抑制剂(拮抗剂)。心脏手术期间全身给予钙通道拮抗剂硝苯吡啶一直预先用于防止或减少冠状动脉血管痉挛。Seiteberger，R.，et al.循环(Circulation)，83：460-468(1991)。
属于在本发明中有用的抗痉挛药的钙通道拮抗剂，与本发明的其他药物联合使用时显示出协同作用。钙(Ca2+)通道拮抗剂和一氧化氮(NO)供体在达到血管松弛或平滑肌松弛即在抑制痉挛活性方面相互配合。联合应用的原理基于这样一个事实：这二类药物具有不同的分子作用机制，单独应用在达到松弛方面可能不完全有效，而且可能有不同的作用时间周期。事实上，不少研究显示，钙通道拮抗剂单独应用并不能使已用一种受体激动剂预先收缩的血管肌完全松弛。
尼索地平单用和与硝酸甘油伍用对乳腺内动脉(IAM)作用显示，二药伍用在防止收缩方面，产生明显的正向协同作用(Liu等，1994)。这些研究为钙通道拮抗剂和一氧化氮供体(NO)配伍应用于最有效地防止血管痉挛以及使平滑肌松弛方面，提供了科学依据。心脏外科期间全身给予硝酸甘油和硝苯吡啶以防止和治疗心肌缺血或冠状动脉血管痉挛这样的应用例子已有报道(Cohen等，1983；Seiteberger等，1991)。
钙通道拮抗剂与内皮素受体亚型A(ETA)拮抗剂也显示协同作用。Yanagisawa及其同事观察到，二氢吡啶拮抗剂，钙通道拮抗剂阻断内源性激动剂ET-11对冠状动脉平滑肌中ETA受体的作用。据此推测ET1是电压敏感的钙通道的内源性激动剂。已经发现，平滑肌细胞中由ETA受体激活所诱导的胞内钙升高的保持阶段需要胞外钙，而且这种保持至少可部分地被尼卡地平阻断。因此，在外科溶液中ETA拮抗剂配伍使用时，应当希望加入钙通道拮抗剂以协同增强ETA拮抗剂的作用。
钙通道拮抗剂和ATP-敏感的钾通道开放剂同样显示协同作用。ATP-敏感的钾通道(KATP)经对腺苷核苷酸致敏，使细胞的膜电位与细胞的代谢状态相偶联。胞内ATP抑制KATP通道，而胞内二磷酸核苷酸则使该通道兴奋。这些通道的活性受对钾的电化学驱动力和细胞内信号(例如ATP或G蛋白)控制，但不受每秒膜电位控制。KATP通道使膜过度极化，从而让其控制细胞的静止电位。在骨骼肌，大脑，血管和非血管平滑肌中已经发现ATP-敏感的钾流。用放射标记配体所作的结合研究已证实作为钾通道开放剂药物如吡那地尔的受体靶的ATP-敏感的钾通道的存在。这些通道的开放引起钾外流和使细胞膜过度极化。这种过度极化(1)通过减少L-型和T-型钙通道二者的开放概率，抑制电压依赖的钙通道，引起胞内游离钙水平降低，(2)通过抑制三磷酸肌醇(IP3)形成，阻止激动剂诱导的(在受体操纵的通道)Ca2+从胞内源释放，(3)降低钙作为收缩蛋白激活剂的效能。这二类药物(ATP-敏感的钾通道开放剂和钙通道拮抗剂)的这些综合的作用会迫使靶细胞处于松弛状态或对激活抵抗力较大的状态。
最后，钙通道拮抗剂和速激肽拮抗剂以及舒缓激肽拮抗剂在介导神经炎症方面显示协同作用。神经激肽在介导神经炎症方面的作用业已得到确认。神经激肽1(NK1)和神经激肽2(NK2)受体(与G蛋白结合的超级家族的成员)信号传递通路包括胞内钙增高，从而导致浆膜上钙通道的活化。同样，舒缓激肽2(BK2)受体的活化与胞内钙水平增高相关联。因此，钙通道拮抗剂干扰涉及部分通过L型通道进入的胞内钙水平升高的一般机制。这是钙通道拮抗剂和对神经激肽和舒缓激肽2受体的拮抗剂之间协同性相互作用的基础。
适合于本发明应用的钙通道拮抗剂包括尼索地平，硝苯地平，尼莫地平，拉西地平以及伊拉地平。这些药物的适宜浓度列于表20。
                         表20
         疼痛/炎症抑制药物的治疗浓度和优选浓度
                             治疗浓度     优选浓度
药物类型                    (nmol)       (nmol)
钙通道拮抗剂：
尼索地平                     1-10,000      100-1,000
硝苯地平                     1-10,000      100-5,000
尼莫地平                     1-10,000      100-5,000
拉西地平                     1-10,000      100-5,000
伊拉地平                     1-10,000      100-5,000
氨氯地平                     1-10,000      100-5,000
P.抗再狭窄药
用于心血管和一般血管操作的本发明溶液也可以任选地包含抗再狭窄药，专用于血管成形术，旋转式atherectomy以及其他介入性血管操作。在指出再狭窄范围的情况下，下面的药物适合于加到前述的心血管和一般血管冲洗液中。下面的抗再狭窄药最好与本发明溶液中的抗痉药伍用，更可取的是，还可与本发明溶液中的抗痛/抗炎药伍用。
1.抗血小板药
在动脉损害部位，血小板通过特异的细胞表面受体，粘附到胶原蛋白和纤维蛋白原上，然后被几种独立的介质激活。多种激动剂能活化血小板，包括胶原蛋白，ADP，凝血噁烷A2，肾上腺素和凝血酶。胶原蛋白和凝血酶在血管损伤部位起主要激活剂的作用，而ADP和凝血噁烷A2的作用则是将其他血小板募集到正在形成中的血小板栓上。活化后的血小板产生脱颗粒作用，释放其他起化学粘附剂和血管收缩剂作用的物质，从而激发血管痉挛和血小板积聚。因此，抗血小板药物可能就是从上述任何激动剂-受体靶中得到的拮抗剂。
由于血小板在血凝固进程中起这样一种重要作用，给接受血管操作的病人一直常规口服抗血小板药。实际上，鉴于激活剂的多样性以及单用抗血小板药无效这样的结论，某些研究者已得出结论，联合治疗方案对于有效治疗是必需的。近来，Willerson及其同事报告，静脉途径联合应用三种药物，即利多瑞尔(一种凝血噁烷A2的拮抗剂)，酮舍林(一种5-羟色胺拮抗剂)和氯吡格雷(一种ADP拮抗剂)。他们发现，在狗冠状动脉血管成形术模型上3种拮抗剂的联合应用抑制几种相关的血小板功能，并减少新内膜增生(JACC摘要，Feb.1995)。尚不能肯定的是，哪一种冠状动脉血栓形成的治疗方法将是最有效的。一种可能性是，在本发明的心血管和一般血管溶液中加进抗血小板药和抗血栓药。
a.凝血酶抑制剂和受体拮抗剂
凝血酶在血管损伤形成中起核心作用，并被认为是血栓形成的主要介导物。因此，在经皮下透照法冠状动脉成形术(PTCA)或其他血管操作期间或后，血管损伤部位血栓形成是引起急性血管再闭塞和慢性再狭窄的重要原因。通过应用直接的抗血栓药，包括水蛭素及其合成肽类似物，以及凝血酶受体拮抗剂肽，可以阻断这一过程(Harker等，1995，美国心脏病杂志(Am.J.Cardiol)75，12B)。凝血酶还是一种强效生长因子，可引发血管损伤部位平滑肌细胞增生。此外，凝血酶在调整其他生长因子如PDGF(血小板衍生的生长因子)的作用方面也起作用，而且已经证明，凝血酶抑制剂减少由气囊血管成形术引起的血管损伤后的PDGF mRNA的表达。
水蛭素是一种原型直接抗凝血酶药，因为它结合到凝血酶的催化部位和基质识别部位(外部位)。采用气囊的动物研究已证实，应用重组水蛭素(Ciba-Geigy药厂)可使这种增生性反应减少80％。Hirulog(Biogen药厂)是一种模拟水蛭素设计的十二肽，它经Phe-Pro-Arg连接分子，结合到凝血酶的活性部位。水蛭素和Hirulog的大规模临床试验正在进行之中，以试验它们在PTCA后减少血管损伤方面的疗效，迄今为止，这些抑制剂的II期临床试验数据是肯定的。相信这二个药物都适合在本发明的溶液中应用。在6个月的反复血管造影术评价以检查血管再狭窄情况的1200例病人试验的初步结果表明，与肝素相比，使用水蛭素缺血消除时间明显缩短。该法的优点在于，据报道无明显的出血合并症。研究发现，水蛭素局部持续释放疗法可减少猪动脉变狭窄后早期血栓形成，但新内膜并不增厚。Muller，D等，水蛭素局部持续释放疗法减少动脉变狭窄后早期血栓形成但不使新内膜增厚，美国心脏病杂志(Am.Heart J.1996；133(2)：211-218)。在此研究中，水蛭素从置于动脉周围的浸渍多聚物中释放出来。
其他正在试验的有活性的抗凝血酶药有阿加曲班(TexasBiotechnology)和efegatran(Lilly制药厂)，这些药物推测适合于本发明。
                         表21
          血管再狭窄抑制剂的治疗浓度和优选浓度
                             治疗/优选浓度           更优选浓度
药物类型                     (nmol)                 (nmol)
凝血酶抑制剂
和受体拮抗剂：
水蛭素                       0.00003-3/0.0003-0.3    0.03
hirulog                      0.2-20,000/2-2,000      200
b.ADP受体拮抗剂(嘌呤受体拮抗剂)
ADP类似物ticlopidine抑制凝血噁烷和ADP二者引起的血小板凝集。ticlopidine很可能阻断ADP与其受体的相互作用，从而抑制血小板膜表面上由此G-蛋白偶联受体进行的信号传输。初步研究表明，在与潘生丁的伍用方面，该药比阿斯匹林更有效。但是，由于Ticlopidine可引起中性白细胞减少症，其临床应用一直受到限制。有人认为，ticlopidine的类似物氯吡格雷(clopidogrel)的有害副作用比ticlopidine小，目前正在研究其用于防止缺血。据推测，这些药物适合用于本发明的溶液中。
c.凝血噁烷抑制剂和受体拮抗剂
目前常规方法治疗血栓形成所利用的药物依赖阿斯匹林，肝素和纤维蛋白溶酶原。阿斯匹林不可逆地使环氧合酶乙酰化，并抑制凝血噁烷A2和前列腺环素的合成。虽然资料支持阿斯匹林对PTCA有好处，但一般认为，阿斯匹林的基础疗效只是部分的，或一般的。这可能是由于血小板通过凝血噁烷A2独立通路活化，该通路不能被阿斯匹林诱导的环氧化酶的乙酰化所阻断。尽管采用阿斯匹林治疗，还是可能出现血小板聚集和血栓形成。业已证明，阿斯匹林与潘生丁伍用减少PTCA期间急性并发症的发生率，但不能减少血管再狭窄的发生率。
两种凝血噁烷受体拮抗剂看来比阿斯匹林更有效，并被认为适合应用于本发明的溶液和方法中。ticlopidine抑制凝血噁烷和ADP引起的血小板聚集。利多瑞尔(R68060)是凝血噁烷B2合成酶抑制剂和凝血噁烷-前列腺素内过氧化物受体阻断剂的组合物。在一项正在进行PTCA的病人接受ridogrel、肝素联合治疗的开放式试验研究中，已经将ridogrel疗法与水杨酸盐疗法作了比较。Timmermans，C.等，ridogrel在经皮透照冠状动脉血管成形术中的地位，美国心脏病杂志(Am.J.Cardiol.)1991；68：463-466。治疗方案组成如下：在正要做PTCA操作前慢速静脉注射300mg，12小时后以300mg/2次/天的剂量作口服。从这一研究中发现ridogrel基本上是成功的，因为30例病人中没有发生早期急性血管再闭塞。出血并发症在相当数量的病例(34％)中出现，这可能是一种需要特别注意的并发因素。该研究证实，ridogrel是一种强效和长效的凝血噁烷B2合成酶抑制剂。
2.细胞粘附分子抑制剂
a.选择蛋白抑制剂
选择蛋白抑制剂阻断选择蛋白与其同源配体或受体的相互作用。这些抑制剂可能作用的选择蛋白靶有代表性的例子包括，但不限于此，E-选择蛋白和P-选择蛋白受体。Upjohn公司已准许对Cytel公司开发的抑制P-选择蛋白活性的单克隆抗体的权利。潜在的适应症为血管再狭窄的产品CY 1748目前正处于临床前开发之中。
b.整联蛋白抑制剂
血小板糖蛋白IIb/IIIa复合体存在于休止的以及活化的血小板表面。在血小板活化期间，这种复合体看来经受某种转化，这种转化使它能够作为纤维蛋白原和其他粘附蛋白的结合位点。很有希望的新抗血小板药都是以这种代表血小板凝聚最终共同通路的氧基哌吲哚细胞表面受体为目标的。
几种类型药物归入GP IIb/IIIa整联蛋白拮抗剂类。迄今为止，单克隆抗体c7E3(CentoRx；Centocor，Malvern PA)在一项3000病人PTCA研究中，一直在紧张地加以研究。它是一种嵌合的人/小白鼠杂种。c7E3以0.25mg/kg剂量先静脉快速推注，接着以10μg/min速度作静脉输注，连续12hrs，在整个输注过程中，该给药方案可阻断80％以上的GP IIb/IIIa受体。这与血小板凝聚抑制率大于80％相关联。该抗体曾与肝素一起使用，有人指出这使出血危险性增加。从EPIC试验得到的其他信息证明，primary end point，综合死亡率、非致命心肌梗塞发生率以及冠状血管再形成的必要性均明显减少，提示一种长期的好处。Tcheng，(1995)美国心脏病杂志(Am.Heart J.)130：673-679。IV期(临床)研究(EPILOG)被列入计划或在进行之中，目的是要解决c7E3 Fab的安全和疗效问题。
血小板糖蛋白IIb/IIIa受体阻断剂，intigrelin是一种环庚肽，其对此分子靶具高度特异性。与抗体相反，它有一个短的生物半衰期(约10min)。在II期IMPACT试验中首次评价了intigrelin的安全性和疗效。采用以1.0μg/kg/min的速度，静脉输注intigrelin 4或12h(Topol，E 1995，美国心脏病杂志Am.J.Cardiol，27B-33B)。4000例病人的III期研究和IMPACT II期试验证明，intigrelin显著减少已经受旋转式atherectomy的病人中缺血发生(JACC摘要，1996)。供本发明应用的c7E3和intigrelin二个药的合适浓度列于下面。
此外，二个peptidomimetic药MK-383(Merck)和RO 4483(Hoffmann-LaRoche)已在II期临床试验中得到研究。由于这二个药物都是小分子，它们具有半衰期短和强效的特点。但是看来它们也有特异性较差的问题，可与其他密切有关的intigrelin相互作用。据推测，这些peptidomimetic药也适合应用于本发明。
                         表22
              血管再狭窄抑制剂的治疗和优选浓度
                             治疗/优选浓度            更优选的浓度
药物类型                    (nmol)                  (nmol)
细胞粘附抑制剂
c7E3                         0.5-50,000/5-5,000       500
Integrelin                   0.1-10,000/1-1000×Kd   100×Kd
3.抗趋化性的药物
抗趋化性药物阻断炎症细胞的趋药性。这些药物可能作用的抗趋化性靶的有代表性实例包括，但不限于这些，F-Met-Leu-Phe受体，IL-8受体，MCP-1受体和MIP-I-α/RANTES受体。这一类药物范围内的若干药物目前正处于早期开发阶段，但据推测，这些药物可能适用于本发明。
4.白细胞介素受体拮抗剂
白细胞介素受体拮抗剂是阻断白细胞介素与其同源配体或受体相互作用的一类药物。抗多种白细胞受体中任一种的特异受体拮抗剂目前下处于早期开发阶段。这类受体拮抗剂的一个例外情况是分泌型IL-1受体的天然存在，称之为IL-1拮抗剂蛋白(IL-1AP)。该拮抗剂结合IL-1，并已被证明它抑制IL-1的生物学作用，据推测该拮抗剂适合应用于本发明。
5.细胞内信号传输抑制剂
a.蛋白激酶抑制剂
I.蛋白激酶C(PKC)抑制剂
蛋白激酶C(PKC)在细胞表面为多种生理过程的信号传输中起着关键作用。由于G-蛋白偶联的受体(例如，5-羟色胺，内皮素等)或生长因子受体如PDGF的最初活化，PKC同I酶作为下游靶得以被活化。这两类受体在冠状动脉血管成形术操作后介导血管痉挛和再狭窄方面都起着重要作用。
分子克隆分析已显示，PKC以一大族存在，至少由8个亚种(同I酶)组成。这些同I酶在结构以及在把受体活化到特定细胞增殖反应的变化相连接的机理方面是不相同的。在多种类型的细胞中都发现特定同I酶的表达，包括血小板，嗜中性白细胞，骨髓细胞和平滑肌细胞。所以PKC的抑制可能影响多种类型细胞中的信号传输，除非该抑制剂显示同I酶特异性。因此可以预测，PKC的抑制在阻断平滑肌细胞的增殖反应反面是有效的，而且在阻断嗜中性白细胞活化和随后的附着方面还可能具有抗炎作用。业已报道了几种抑制剂，初步报告表明，Calphoslin C抑制活性的IC50值为50nM。G-6203(也称为Go 6976)是一种新型的强效PKC抑制剂，对某些PKC同I酶具有高度选择性，其IC50范围为2-10nM。这些抑制剂以及另一个药物GF 109203X的浓度列于表23，GF 109203X也称之为Go 6850或双吲哚基马来酸亚胺I(从Warner-Lambert获得)，据说该药适合应用于本发明。
                         表23
          血管再狭窄抑制剂的治疗和优选浓度
                             治疗/优选浓度           更优选的浓度
药物类型                    (nmol)                 (nmol)
蛋白激酶C抑制剂
Calphostin C                 0.5-50,000/100-5,000    500
GF109203 X                   0.1-10,000/1-1,000      100
G-6203(Go 6976)              0.1-10,000/1-1,000      100
ii蛋白酪氨酸激酶抑制剂
虽然许多受体酪氨酸激酶(RTK)家族人员之间存在巨大的差异，然而这些受体所采用的信号传输机制却有许多共同特征。生化和分子遗传研究已经证实，配体与RTK胞外畴的结合迅速活化胞内畴的内在酪氨酸激酶催化活性(见图5)。该酶活性的增高导致含有共同序列图谱的许多胞内基质的酪氨酸特异的磷酸化。这就必然引起许多“下游”信号传输分子的活化，以及细胞内控制磷脂代谢，花生四烯酸代谢，蛋白磷酸化(涉及除蛋白激酶以外的机理)，钙代谢和转录活化这样一些通路的级联(图5)。RTK胞浆功能区的生长因子依赖的酪氨酸激酶活性是产生导致细胞增殖的胞内信号传输的主要机理。因此，(蛋白酪氨酸激酶)抑制剂具有强效来阻断这种信号传输，从而阻止增殖反应(见图5)。
就心血管范围内抑制作用的目标而言，血小板衍生的生长因子(PDGF)具有重要意义，因为一般认为，它在动脉粥样硬化和血管再狭窄形成方面都起重要作用。由血管内受损伤内皮细胞表面处的血小板所释放的PDGF导致血管平滑肌细胞上PDGF受体的兴奋。如上所述，这就引发导致增生作用加强和新内膜变厚的一系列细胞内事件。所希望的PDGF激酶活性抑制剂应当能阻止增生并提高心血管和一般血管操作后的成功率。几种有关的tyrphostin化合物中的任一种作为PDGF受体酪氨酸激酶活性的特异抑制剂，都具有强效作用(在体外的IC50值范围为0.5～1.0μM)，因为它们对其他的蛋白激酶和其他信号传输系统几乎都没有影响。目前在许多tyrphostin化合物中只有几个能从市场上买得到。本发明所用的这些药物的适宜浓度列于表24。此外，已有报道证明，星型孢菌素对src亚族系中的几种蛋白酪氨酸激酶具有强抑制作用。该药在本发明中应用的适宜浓度也列于表24。
                         表24
          血管再狭窄抑制剂的治疗和优选浓度
                             治疗/优选浓度            更优选浓度
药物类型                    (nmol)                  (nmol)
蛋白激酶C抑制剂
lavendustin A                10-100,000/100-10,000    10,000
tyrphostin                   10-100,000/100-20,000    10,000
AG1296
tyrphostin                   10-100,000/100-20,000    10,000
AG1295
星型孢菌素                   1-100,000/10-10,000      1,00O
b.细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的调制剂
含src-同系物2(SH2)功能区的非跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPase)能加以识别，命名为SH-PTP1和SH-PTP2。此外，SH-PTP1也称为PTP1C，HCP或SHP、SH-PTP2也称为PTP1D或PTP2C。SH-PTP1在所有谱系和所有各个分化阶段的造血细胞中都能以高水平表达，而且业已确认SH-PTP1基因对motheaten(me)。mouse表现型负责，这就为预测抑制剂的作用应当是阻断SH-PTP1与其胞内基质相互作用，提供了根据。有人认为，含趋化性肽的嗜中性白细胞的兴奋可导致介导嗜中性白细胞反应的酪氨酸激酶的兴奋(Cui等，1994，J.Immunol)，PTPase活性可通过逆转细胞兴奋初期被活化的酪氨酸激酶的作用，调整激动剂所诱导的活性。那些可能兴奋PTPase活性的药物作为抗炎介质，可能具有潜在的治疗应用价值。
还已经证明，这些相同的PTPase可调节某些RTKs活性。它们看来像是抗衡被活化受体激酶的作用，因此可能代表重要的药物靶。体外实验证明，注射PTPase可阻断内源性蛋白上胰岛素刺激所致酪氨酰残基的磷酸化。因此，在血管再狭窄中。PTPase活性的激活剂可能用来逆向激活PDGF-受体作用，有人认为这种激活剂在本发明溶液中是有用的。此外，受体连接的PTPase也起胞外配体的作用，类似于细胞粘连分子的那些。配体与胞外功能区结合的功能序列目前尚未确定，但有理由假设，这种结合在细胞内可能起调整磷酸酶活性的作用(Fashena和Zinn，1995，当前生物学Current Biology，5，1367-1369)。这样的作用可能阻断由其他细胞表面粘连分子(NCAM)所介导的粘连，并提供抗炎作用。供这些应用的药物目前还没有开发出来。
c.SH2功能区(src同系物2功能区)的抑制剂
原本被看作属于蛋白酪氨酸激酶(PTKs)的src亚族系的SH2功能区是无催化活性的蛋白质序列，它由约100个氨基酸组成，后者保存在多种信号转导蛋白中(Cohen，等1995)。SH2功能区起磷酸酪氨酸-结合组件的作用，所以它在细胞内的信号转导通路中介导标准的蛋白-蛋白联结(Pawson，Nature，573-580，1995)。尤其是，已经明确地规定SH2功能区的作用为受体酪氨酸激酶(RTK)介导的信号传输的标准，例如在血小板衍生的生长因子(PDGF)受体的情况下。自体磷酸化的RTKs上含磷酸酪氨酸的部位作为SH2蛋白的结合部位，因而可介导生化信号传输通路的活化(见图2)(Carpenter，G.，FASEB J.6：3283-3289，1992，Sierke，S.and Koland，J.Biochem.32：10102-10108，1993)。SH2功能区的作用是使活化了的生长因子受体与细胞反应相结合，包括基因表达的交换，最终细胞增殖(见图5)。这样就可预测，选择性阻断在血管平滑肌细胞表面所表达的特异性RTKs活化作用的那些抑制剂，在阻断PTCA或其他血管操作后的增殖和再狭窄方面，将是有效的。目前有研究兴趣的一个RTK靶是PDGF受体。
业已鉴别，至少20种胞质溶质蛋白含SH2功能区并在细胞内信号传输方面起作用。SH2功能区的分布并不局限于特定的蛋白族系，而是在蛋白激酶，脂激酶，蛋白磷酸酶，磷酸脂酶，Ras-控制的蛋白以及某些转录因子等几类蛋白中都有发现。含SH2蛋白中的许多蛋白已知具酶活性，而其他含SH2蛋白在细胞表面受体和“下游”效应分子之间起“接头”和“连结”的作用(Marengere，L.等Nature 369：502-505，1994)。在信号传输过程中被激活，具有酶活性的含SH2功能区的蛋白的实例包括，但不限于这些，蛋白酪氨酸激酶src亚族系(src(pp60c-src)，abl，lck，fyn，fgr及其他)，磷酸脂酶Cγ(PLCγ)，磷脂酰肌醇3-激酶(PI-3激酶)，p21-ras GTPase活化蛋白(GAP)和含SH2蛋白酪氨酸磷酸酶(SH-PTPase)(Songyang，等，Cell.72，767-778，1993)。鉴于这些不同的SH2蛋白在把信号从经过活化的细胞表面受体传送到另外的分子相互作用级联，最终限制细胞反应方面具有重要作用，可阻断特异SII2蛋白结合的抑制剂期望能成为各种潜在治疗应用的药物。
此外，许多免疫/炎性反应的调节是通过经含SH2功能区的非受体酪氨酸激酶传递信号的受体介导的。经抗原特异的T-细胞受体(TCR)活化的T-细胞引发信号传递级联，导致淋巴因子分泌和T-细胞增生。TCR活化后最早发生的生化反应中的一个反应是酪氨酸激酶活性的增高。尤其嗜中性白细胞的活化部分地通过细胞表面免疫球蛋白G受体的反应，加以控制。这些受体的活化介导未经过鉴定的已知具SH2功能区的酪氨酸激酶的活化。补充的证据表明，几种src-族系激酶(lck.blk，fyn)参与由细胞因子和整联蛋白受体引导的信号转导通路，并因此而可能起整合从几种独立受体结构所接收的兴奋作用。因此，特异性SH2功能区抑制剂具强效，以阻断许多嗜中性白细胞功能，并可作为抗炎介质。
从体外生化和细胞水平上开发以SH2功能区为目标的药物的努力目前正在进行之中。这样的努力应是成功的，据推测，开发出来的药物在本发明的实际应用中或许是有用的。
d.钙通道拮抗剂
先前所阐述的与痉挛抑制功能有关的钙通道拮抗剂在本发明的心血管和一般血管溶液中，也可以作为抗再狭窄药使用。一般认为，生长因子受体如PDGF的活化导致胞内钙的增高(见图2)。在细胞水平上的研究已证明，在抑制血管平滑肌细胞的有丝分裂发生方面，钙通道拮抗剂的作用是有效的。
6.心血管和一般血管溶液中所用的抗再狭窄药和其他药物治疗性伍用所衍生的协同相互作用。
鉴于已知与PTCA或其他心血管或一般血管治疗性操作后的血管再狭窄有关的疾病过程的复杂性和所涉及的分子靶的多样性，单一分子靶的阻断或抑制未必能在防止血管痉挛和再狭窄方面提供适当的效果(见图2)。事实上，把目标指向不同的个别分子受体或酶的许多动物研究在动物模型上尚未证明是有作用的，或在到目前为止的临床试验中尚未产生对二种病理表现的疗效(Freed，M等，预防血管再狭窄的强化多药联用方法，洛伐他汀，Ace抑制剂和秋水仙碱的小规模试验，J.Am.Coll.of Cardiol 21，p33A(1993)，Serruys，P.等PARK：血管成形术后再狭窄，酮舍林试验，J.Am.Coll.of Cardiol 21，p322A(1993)。所以，作用于不同分子靶的药物治疗性任用和局部给药，对临床上痉挛和再狭窄治疗方法的有效性，看来是必要的。正如下面所述，这种协同性的以分子为靶的疗法的基本原理是从近年在了解基本的生化机制方面所取得的进展推论出来的，根据该机制，血管壁的血管平滑肌细胞传导并汇集在PTCA或其他血管介入性操作期间所受到的刺激。
a.主要信号传输通路中的“交谈”和趋同
习惯上把负责细胞信号传输的分子开关分成二条独立的信号传输通路，每条通路由一组充当细胞对一群特定兴奋转导物的不同蛋白族系组成，并介导不同细胞反应。一条这样的通路采用胞内靶三聚G蛋白和Ca2+，通过G-蛋白偶联的受体，传递来自神经递质和激素的信号(见图2)。在PTCA或其他心血管或一般血管治疗性或诊断性操作的情况下，这些刺激及其相关受体介导平滑肌收缩，并可能引起血管痉挛。通过GPCR通路介导痉挛所涉及的信号传输分子的例子是已纳入拮抗剂范围的，经由其相关G蛋白偶联的受体而起作用的5-HT和内皮素。
第二条主要通道把来自一些生长因子如PDGF的信号，通过酪氨酸激酶，接合体蛋白和Ras蛋白，转导为调节细胞增殖和分化(见图2和图5)。在PTCA或其他心血管或一般血管操作期间，这条通路也可能被激活，导致血管平滑肌细胞增殖的高发生率。血管再狭窄药物靶的一个举例是PDGF受体。
从神经递质和激素所传送的信号刺激二类受体中的任何一类由7-螺旋跨膜区所构成的G-蛋白偶联受体，或由配体门控的离子通道构成的G蛋白偶联受体。从二类受体传送来的“下游”信号集中在控制可触发平滑肌细胞收缩作用的胞浆Ca2+浓度上(见图2)。每一种GPCR跨膜受体激活一特定类型的三聚G蛋白，包括Gq，Gi或许多其他三聚G蛋白。Gα和/或Gβγ亚单位活化磷脂酶Cβ.，导致蛋白激酶C(PKC)的活化和由于钙自胞内库释放引起的血浆钙水平增高。
生长因子信号传输，例如由PDGF介导的信号传输，集中在调节细胞生长上面。这条通路取决于受体酪氨酸激酶和“下游”酶(上面关于酪氨酸激酶所讨论的磷脂酶Cγ)中酪氨酸残基的磷酸化。PDGF受体的活化也导致PKC的兴奋和胞内钙的升高，即与由GPCR所参与的(信号传输)步骤相同(见图2)。目前一般认为，配体无关的：“交谈”为响应GPCR的兴奋，可以反式激活(transactivate)酪氨酸激酶受体通路。近来的研究已证实，酪氨酸激酶/Ras通路中的一种接合体蛋白Shc，作为一种关键中间蛋白，可把来自上面所述的GPCR通路的信息转递给酪氨酸激酶通路(见图2)(Lev.等，1995，Nature 376：737)。Shc的活化是钙依赖的。因此，阻断导致血管平滑肌细胞增殖的共同信号传输通道转活化的选择性抑制剂的伍用将会协同发挥作用，从而防止PTCA或其他心血管或一般血管操作后痉挛和血管再狭窄发生。若干特例简述如下。
b.PKC抑制剂和钙通道拮抗剂之间的协同相互作用
在这种情况下，由于GPCR和酪氨酸激酶信号传输通道之间的“交谈”(见图2)，在达到血管扩张和增殖抑制方面，产生PKC抑制剂和钙通道拮抗剂之间的协同相互作用。联合应用的基本原理是基于这些药物具有不同的分子作用机理这样一个事实。如前所述，GPCR兴奋导致蛋白激酶C的活化以及由于钙从胞内库释放而引起的胞浆钙水平增高。钙活化的PKC在细胞内反应的转导方面，是一种中心控制点。从GPCR激动通路经PKC引起的“交谈”可引起血管平滑肌细胞的有丝分裂发生，因此钙通道拮抗剂起直接阻断痉挛并通过抑制She活化进一步防止增殖的活化这样二种双重作用。相反，PKC抑制剂作用于该通路的部分，导致收缩。
c.PKC抑制剂，5-HT2拮抗剂和ETA拮抗剂的协同作用
5-HT2受体族系含三个成员，命名为5-HT2A，5-HT2B和5-HT2C，它们都具有这样的共同性质；与磷脂酰肌醇更新和细胞内钙浓度增高相关联(Hoyer等，1988；Hartig，等，1989)。这些受体的分布包括血管平滑肌和血小板，鉴于其定位特点，这些5-TH受体在介导痉挛，栓塞和再狭窄方面是重要的。业已发现，由ETA受体活化引起的平滑肌细胞中胞内钙水平升高的维持期需要胞外钙，并至少部分地被地平所阻断。由于5-HT2受体和ETA受体的活化都是通过钙介导的，当外科溶液中这两种受体拮抗剂伍用时，为了协同增强拮抗剂对这二种受体的作用，PKC抑制剂的加入是所希望的(见图2和图4)。
d.蛋白酪氨酸激酶抑制剂和钙通道拮抗剂的协同作用。
PDGF(或碱性成纤维细胞生长因子或胰岛素样生长因子-1)的有丝分裂作用是通过具有内在蛋白酪氨酸激酶活性的受体介导的。供PDGF磷酸化的底物很多，这些底物可导致有丝分裂活化的蛋白激酶(MAPK)的活化并最终导致增殖(见图5)。内皮素，5-HT和凝血酶受体届于G蛋白偶联的超族系的成员，可触发包括胞内钙增加在内的信号传送通路，导致浆膜上钙通道的活化。这样，钙通道拮抗剂就干扰由这里GPCR所采用的共同机制。近年已证明，包括内皮素和舒缓激肽在内的某些GPCRs的活化，导致许多胞内蛋白中酪氨酸磷酸化的迅速增加。一部分磷酸化的蛋白类似于已知为有丝分裂刺激所必须的那些蛋白。该过程如此迅速，以至在数秒钟内就能检查出变化，而且受作用的(分子)靶看来在有丝分裂发生中起作用。这些酪氨酸磷酸化过程不能被选择性PKC抑制剂所阻断，表观上也不受胞内钙增加介导。这样，由于GPCR通道和酪氨酸磷酸化通过这样二条独立通道能促使血管平滑肌细胞进入增殖状态，因此阻断二条独立的信号传送臂是必要的。这就是外科溶液中钙通道拮抗剂和酪氨酸激酶抑制剂之间协同相互作用的基础。因为蛋白酪氨酸激酶抑制剂在防止血管平滑肌细胞增殖方面的作用经由钙和蛋白激酶C参与的通道，通过独立的分子通道(前面所述的)而产生，预测钙通道拮抗剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂二类药物伍用在抑制痉挛和再狭窄方面的效果比二类药物中的一种单用好。
c.蛋白质酪氨酸激酶抑制剂和凝血酶受体拮抗剂的协同作用
凝血酶通过GPCR超族系的另一个成员凝血酶受体，介导其作用。与该受体的结合促进血小板凝聚，平滑肌细胞收缩和有丝分裂发生。信号传送通过多通道实现；经由G蛋白的磷脂酶(PLC)活化通道和酪氨酸激酶活化通道。酪氨酸激酶活性的活化也为血管平滑肌细胞的有丝分裂发生所必须。实验已证明，采用特异性酪氨酸激酶抑制剂的抑制作用有效地阻断凝血酶引起的有丝分裂，虽然由测定胞内钙含量所监测到的，其对PLC通路无作用。(Weiss和Nucitelli，1992；J.Biol.Chem.267：5608-5613)。因为蛋白酪氨酸激酶抑制剂防止血管平滑肌细胞增殖这种作用经由钙和蛋白激酶C参与的途径，通过独立的分子通道(前面所述的)而产生，预测蛋白酪氨酸激酶抑制剂和凝血酶受体拮抗剂的伍用在抑制血小板凝聚痉挛和再狭窄方面的效果会比二类药物中的一种单独应用好。
VI.施用的方法
本发明的溶液有多种施用，供包括手术的，诊断的和治疗技术在内的各种手术和介入操作使用。该冲洗液供围术期在解剖学上关节的内窥镜外科，泌尿科操作和心血管和一般血管内诊断和治疗操作期间使用，并供普通外科使用。正如本文始终所采用的那样，术语“围术期”是想包括操作期间应用，操作前和操作期间联合应用，操作期间和操作后联合应用，操作前，操作期间和操作后联合应用。该溶液最好在操作前和(或)操作后以及操作期间一起使用。这样的操作通常采用生理冲洗液，如生盐水或加入乳酸盐的林格氏溶液，由本领域的技术人员用到外科部位。本发明的方法涉及用本发明的抗痛/抗炎/抗痉挛/抗再狭窄的冲洗液替代普通的冲洗液。在外科操作开始之前将该冲洗液应用到伤口或外科部位，最好在组织创伤之前就施用，并一直持续到操作结束，以抢先阻断疼痛和炎症，痉挛和再狭窄。正如本文自始至终所采用的，“冲洗液”一词是想表示用液流冲洗伤口或解剖学结构。术语“应用”一词是想把局部导入本发明溶液的冲洗和其他方法都包括在内，例如，把该溶液的一种可形成胶体的剂型导入到手术部位，于是在整个操作过程中该胶化的溶液保留在该部位。正如本文自始至终所采用的，“连续地”一词是想把以足以维持预先确定的所用药物局部治疗浓度的用药频率反复地经常地冲洗伤口；这种情况，以及可能有手术方法本身需要采取的中途停止冲洗液冲洗这种用法也考虑进去。
本发明溶液中所列的每种药物的浓度，就是该药在没有代谢性转化的条件下，局部地输送到手术部位，以达到预先确定的该手术部位的效应水平所采用的浓度。据了解，某一溶液中的药物浓度可能需要调整，以便达到(account for)输注时的局部稀释度。例如，心血管应用中，如果假设人冠状动脉的平均血流量为每分钟80ml，而该溶液经由局部输注导管的平均输注速度为每分钟5ml(即血液流速与溶液输注速度比率为16∶1)，那么就需要把该溶液中的药物浓度比所希望的体内药物浓度增高16倍。不需要根据全身分布情况调整溶液浓度来达到代谢性转化或稀释度，因为与口服，静脉，皮下或肌内应用相反，局部给药可避免这些情况。
可以使用本发明溶液的关节内窥镜检查技术，作为非限定的举例，包括膝部分半月板切除术和韧带重建，肩肩峰整形术，rotator cuff清创术，肘滑膜切除术，以及腕和踝关节内窥镜检查。本发明溶液以足以使关节腔膨胀的流速连续供给作内部手术的关节，以移走手术碎片并能使关节内部视野不受阻碍。
下面的实施例1中提供一种在这样的关节内窥镜检查期间适合于控制疼痛和水肿的冲洗液。对关节内窥镜检查来说，优选的溶液包括如下药物的配伍应用，最好全部药物联合应用，或单用：5-羟色胺2受体拮抗剂，5-羟色胺3受体拮抗剂，组织胺1受体拮抗剂，作用于1A，1B，1D，1F和/或1E受体的5-羟色胺受体激动剂，舒缓激肽1受体拮抗剂，舒缓激肽2受体拮抗剂，以及环氧合酶抑制剂。
由于这些疼痛/炎症抑制药物在围术期直接局部应用于手术部位，故该溶液所用的这些药物的浓度极低。例如，每升冲洗液需要小于0.05mg阿米替林(一种适合的5-羟色胺2和组织胺1双重受体拮抗剂)，以提供可抑制5-HT2和H1受体的局部组织所希望的有效药物浓度。该剂量与阿米替林口服常用的起始剂量10-25mg相比，是极低的。这一基本原理同样适用于抗痉挛药和抗血管再狭窄药，本发明的溶液中所采用的这二类药用来减轻与泌尿道，心血管和一般血管操作有关的痉挛，抑制与心血管和一般血管操作有关的血管再狭窄。例如，每升冲洗液需要小于0.2mg尼索地平(一种合适的钙通道拮抗剂)，以提供可抑制电压依赖门控的L-亚型钙通道所要求的局部组织有效药物浓度。与尼索地平口服单一剂量20-40mg相比，此剂量是极低的。
在每一种本发明的外科用溶液中，各种药物以低浓度加入，与用传统的给药方法为获得所希望的治疗效果所需要的药物浓度和剂量相比，这些药物以低剂量局部给予。经其他给药途径(例如静脉内，皮下，肌内或口服)给予相似剂量的药物，获得相等的治疗效果是不可能的，因为所给的药物经受全身首过和二过代谢。
例如，采用大鼠关节内窥镜模型，本发明人按照本发明，检查了5-HT2拮抗剂阿米替林抑制5-HT诱导的大鼠膝关节内血浆外渗物的能力。在下面实施例VIII中更详细叙述的这一研究比较了阿米替林在膝部位局部应用(例如关节内)以及静脉内给予的治疗剂量。结果证明，阿米替林关节内给予所需要的剂量水平比经静脉途径给予达到相同的治疗效果所需要的剂量小约200倍。由于关节内给予的药物中只有一小部分被滑液组织吸收，二种给药途径之间血浆药物水平的差别比阿米替林总剂量水平的差别大得多。
本发明的实施与关节内窥镜检查或“开放”关节(如膝、肩等)的操作完成时向关节内注射阿片制剂和/或局部麻药的传统做法相区别。本发明的溶液用于在整个外科操作过程中作连续灌注，以抢先抑制疼痛和炎症。相反，局麻药如利多卡因(0.5-2％溶液)恒速灌注获得治疗效果所必需的高浓度会造成明显的全身毒性。
一旦本发明的操作完成，最好在手术部位注射或换句话说供应高浓度的与本发明冲洗液中所采用的相同疼痛和炎症抑制剂，作为阿片制剂的替代品或辅助用药。
本发明的溶液在心血管和一般血管内诊断和治疗操作方面也有应用，以有效地减少由血管损伤所产生的血管壁痉挛，血小板凝集，血管平滑肌细胞增殖和伤害感受器活化。此中提到动脉处理是想把在动脉系统中收获和放置的移植物的处理包括在内。适用于这样的操作技术的溶液在本文下面的实施例II中公开。该心血管和一般血管溶液最好包括下列药物的任意配伍，最好全部采用：5-羟色胺2受体拮抗剂(Saxena，等，抑制5-羟色胺的激动剂和拮抗剂的心血管作用，心血管药理学杂志(J.Cardiovasc Parmacol)15(Suppl 7)：S17-S34(1990)；Douglas，1985)；5-羟色胺3受体拮抗剂，用以阻断血管壁中交感神经元和C-纤维伤害感受神经元上这些受体的活化，这些受体的活化已证明能产生心动过缓和心动过速(Saxena，等1990)；舒缓激肽1受体拮抗剂；以及环氧合酶抑制剂，用以阻断组织损伤部位前列腺素的产生，从而减轻疼痛和炎症。此外，该心血管和一般血管溶液最好还含有5-羟色胺1B(也称作5-羟色胺1Dβ)拮抗剂，因为已经证明，5-羟色胺通过活化人5-羟色胺1B受体，产生明显的血管痉挛。Kaumann，A.J.等，5-羟色胺1样受体和5-羟色胺2受体不同程度参与5-羟色胺引起的离体人冠状动脉收缩，循环(Circulation)90：1141-53(1994)。血管壁上5-羟色胺1B受体的激动作用导致血管收缩，这与前面所讨论的神经元中5-羟色胺1B受体的抑制作用正好相反。本发明的该心血管和一般血管溶液也可适当地掺入一种或多种本说明书所公开的抗再狭窄药，后者可减少例如由血管成形术或旋转式atherectomy所致的操作后血管再狭窄的发生率和严重性。
本发明溶液也用于减轻与用激光经尿道行前列腺切除术和类似的泌尿科操作这样一类泌尿科操作有关的疼痛和炎症。此中提到溶液应用于泌尿道或泌尿结构，是想把应用于泌尿道本身，膀胱、前列腺以及有关的结构，包括在内。研究业已证明，5-羟色胺，组织胺和舒缓激肽在下泌尿道组织中产生炎症。Schwarta，M.M.，等，肾和下泌尿道血管渗漏：组织胺，5-羟色胺和舒缓激肽的作用，实验生物医学学会会报(Proc.Soc.Exp.Biol Med)140：535-539(1972)。适合于泌尿科操作使用的冲洗液在本文下面的实施例III中加以讨论。该冲洗液最好包括下列药物的配伍应用，最好全部采用：组织胺1受体拮抗剂，用以抑制组织胺引起的疼痛和炎症；5HT3受体拮抗剂，用以阻断外周C-纤维伤害感受神经元上这些受体的活化；舒缓激肽1拮抗剂；舒缓激肽2拮抗剂；以及环氧合酶抑制剂，用以减轻组织损伤部位由前列腺素产生的疼痛和炎症。该冲洗液中最好还加入抗痉药，以防止尿道痉挛和膀胱壁痉挛。
本发明溶液中的部分溶液也可适当地掺入一种胶化剂，以产生稀凝胶。例如，这种可形成胶体的溶液可在泌尿道或动脉血管内应用，以输送连续的，稀释的，预先确定的局部药物浓度。
本发明的溶液也可用于围术期抑制外科伤口的疼痛和炎症。实施例1中所公开的用于关节内窥镜检查的溶液也可适用于伤口，用以控制疼痛和炎症，并可用于外科操作，例如关节内窥镜检查。实施例I溶液中的药物也可二者挑一地掺入糊剂或膏剂中，供应用于伤口。
VII.实施例
下面是按照本发明研制的冲洗液制剂，适用于某些手术操作，接着是利用本发明的药物所作的三项临床研究概述。
A.实施例I
关节内窥镜检查用冲洗液
下面的制剂适用于关节内窥镜检查期间解剖学关节的冲洗。与下面的实施例中陈述的其他冲洗液一样，每种药物溶于含生理电解质的载体溶液中，如生理盐水或加入乳酸盐的林格氏液。
药物类型             药物         浓度(nmol)：
                                    治疗        优选        最优选
5-羟色胺2拮抗剂       阿米替林      0.1-1,000    50-500       100
5-羟色胺3拮抗剂       甲氧氯普胺    10-10,000    200-2,000    1,000
组织胺1拮抗剂         阿米替林      0.1-1,000    50-500       200
5-羟色胺1A，1B，      舒马坦        1-1,000      10-200       50
1D，1F抑制激动剂
舒缓激肽1拮抗剂       HOE 140的     1-1,000      50-500       200
                      [des-Arg10]
                      衍生物
舒缓激肽2拮抗剂       HOE 140       1-1,000      50-500       200
B.实施例II
心血管和一般血管治疗性和诊断性操作用冲洗液
生理性载体溶液中如下药物及其浓度适用于心血管和一般血管操作期间冲洗手术部位。
药物类型             药物         浓度(nmol)：
                                    治疗        优选        最优选
5-羟色胺2拮抗剂       曲唑酮        0.1-2,000    50-500       200
5-羟色胺3拮抗剂       甲氧氯普胺    10-10,000    200-2,000    1,000
5-羟色胺1B拮抗剂      育享宾        0.1-1,000    50-500       200
舒缓激肽1拮抗剂       HOE 140的     1-1,000      50-500       200
                      [des-Arg10]
                      衍生物
环氧合酶抑制剂        酮咯酸        100-10,000   500-5,000    3,000
C.实施例III
泌尿科操作用冲洗液
生理载体溶液中如下药物及其浓度适用于在泌尿科操作期间冲洗手术部位。
药物类型             药物         浓度(nmol)：
                                    治疗        优选       最优选
组织胺1拮抗剂         特非那定      0.1-1,000    50-500      200
5-羟色胺3拮抗剂       甲氧氯普胺    10-10,000    200-2000    1,000
舒缓激肽1拮抗剂       HOE 140的     1-1,000      50-500      200
                      [des-Arg10]
                      衍生物
舒缓激肽2拮抗剂       HOE 140       1-1,000      50-500      200
环氧合酶抑制剂        酮咯酸        100-10,000   500-5,000   3,000
D.实施例IV
供关节内窥镜和一般外科伤口应用的冲洗液
优选如下药物供关节内窥镜检查和普通外科伤口的处理使用。虽然实施例1中列举的溶液适合于本发明应用，但下面的溶液因其预期的高效价更得到优选。
药物类型             药物         浓度(nmol)：
                                    治疗        优选        最优选
5-羟色胺2拮抗剂       阿米替林      0.1-1,000    50-500       200
5-羟色胺3拮抗剂       甲氧氯普胺    10-10,000    200-2,000    1,000
组织胺1拮抗剂         阿米替林      0.1-1,000    50-500       200
5-羟色胺1A，1B，      舒马坦        1-1,000      10-200       100
1D，1F抑制激动剂
环氧合酶抑制剂        酮咯酸        100-10,000   500-5,000    3,000
神经激肽1拮抗剂       GR 82334      1-1,000      10-500       200
神经激肽2拮抗剂       (±)SR 48968  1-1,000      10-500       200
嘌呤2X拮抗剂PPADS     100-100,000   10,000-      50,000
                                    100,000
ATP敏感的K+          (-)吡那地尔   1-10,000     100-1,000    500
通道激动剂
Ca2+通道拮抗剂       硝苯地平      1-10,000     100-5,000    1,000
激肽释放酶            抑肽酶        0.1-1,000    50-500       200
E.实施例V
供心血管和一般血管治疗性和诊断性操作使用的备用冲洗液
优选出生理性载体溶液中如下的药物和浓度范围，供心血管和一般血管操作期间冲洗手术部位使用。同样，该溶液与上面实施例II所列举的溶液相比，因其效价更高而得到优选。
药物类型             药物          浓度(nmol)：
                                      治疗         优选        最优选
5-羟色胺2拮抗剂       曲唑酮         0.1-2,000     50-500       200
环氧合酶抑制剂        酮咯酸         100-10,000    500-5,000    3,000
内皮素拮抗剂          BQ 123         0.01-1,000    10-1,000     500
ATP-敏感的K+         (-)吡那地尔    1-10,000      100-1,000    500
通道激动剂
Ca2+通道拮抗剂       尼索地平       1-10,000      100-1,000    500
一氧化氮供体          SIN-1          10-10,000     100-1,000    500
F.实施例VI
供泌尿科操作使用的备用冲洗液
优选出生理性载体溶液中如下的药物和浓度范围，供泌尿科操作期间冲洗手术部位使用。相信该溶液的效价比前面的实施例III中所列举的溶液更高。
药物类型              药物          浓度(nmol)：
                                      治疗         优选        最优选
5-羟色胺2拮抗剂        LY 53857       0.1-500       1-100        50
组织胺1拮抗剂          特非那定       0.1-1,000     50-500       200
环氧合酶抑制剂         酮咯酸         100-10,000    500-5,000    3,000
神经激肽2拮抗剂        SR 48968       1-1,000       10-500       200
嘌呤2X拮抗剂           PPADS          100-100,000   10,000-      50,000
                                                    100,000
ATP-敏感的K+          (-)吡那地尔    1-10,000      100-1,000    500
通道激动剂
Ca2+通道拮抗剂        硝苯吡啶       1-10,000      100-5,000    1,000
激肽释放酶抑制剂       抑肽酶         0.1-1,000     50-500       200
一氧化氮供体           SIN-1          10-10,000     100-1,000    500
G.实施例VII
心血管和一般血管抗再狭窄冲洗液
优选出生理载体溶液中如下的药物和浓度范围，供心血管和一般血管治疗性和诊断性操作期间冲洗用。此优选的溶液中的药物也可以相同浓度加入到上面述及的实施例II和V或下面述及的实施例VIII中的心血管和一般血管冲洗液中，作为优选的抗痉，抗再狭窄，抗疼痛/抗炎症溶液。
药物类型              药物          浓度(nmol)：
                                     治疗             优选         最优选
凝血酶抑制剂          hirulog        0.2-20,000        2-2,000       200
糖蛋白IIb/IIIa        integrelin     0.1-10,000×Kd    1-1000×Kd    100×Kd
受体阻断剂
PKC抑制剂             GF 109203X*   0.1-10,000×Kd    1-1,000       200
蛋白酪氨酸            tyrphostin     10-100,000        100-20,000    10,000
激酶抑制剂            AG1296
*也称为Go 6850或Bisindoylmaleimide I(可从Warner-Lambert得到.)
H.实施例VIII
供心血管和一般血管治疗性和诊断性操作使用的备用冲洗液
供心血管和一般血管治疗性和诊断性操作使用的一种补加的优选溶液的配方与前面所述实施例V中的配方相同，只是以下表所列浓度，FK 409(NOR-3)和FR 144420(NOR-4)二药伍用替代一氧化氮(NO供体)SIN-1：
药物类型             药物               浓度(nmol)：
                                          治疗        优选       最优选
NO供体                FK 409(NOR-3)       1-1,000      10-500      250
NO供体                FR 144420(NOR-4)    10-10,000    100-5000    1000
I.实施例IX
供关节内窥镜检查和普通外科伤口使用的备用冲洗液
供关节内窥镜检查和普通外科冲洗用的可选择的优选溶液的配方与前面所述实施例IV中的溶液配方相同，只是按下表所列浓度作如下的替代，取消和补加：
1)用作为H1拮抗剂的新安替根替代阿米替林；
2)取消激肽释放酶抑制剂，抑肽酶；
3)加入舒缓激肽1拮抗剂，[Leu9][des-Arg10]缓激肽；
4)加入舒缓激肽2拮抗剂，HOE 140；
5)加入μ-类阿片激动剂，芬太尼。
药物类型             药物                浓度(nmol)：
                                           治疗        优选     最优选
H1拮抗剂             新安替根             0.1-1,000    5-200     100
舒缓激肽1拮抗剂       [Leu9][des-Arg10]  0.1-500      10-200    100
舒缓激肽2拮抗剂       HOE 140              1-1,000      50-500    200
μ-类阿片激动剂       芬太尼               0.1-500      10-200    100
J.实施例X
泌尿道操作备用冲洗液
泌尿道操作期间冲洗用的备用优选溶液的配方与前面实施例VI中所述的相同，只是按下表所列浓度作如下的替代，取消和添加：
1)下列二药伍用替代NO供体SIN-I：
a.FK 409(NOR-3)
b.FR 144490(NOR-4)
2)取消激肽释放酶抑制剂，抑肽酶；
3)加入舒缓激肽1拮抗剂，[Leu9][des-Arg10]缓激肽；
4)加入舒缓激肽2拮抗剂HOE 140。
药物类型             药物               浓度(nmol)：
                                          治疗        优选       最优选
NO供体                FK 409(NOR-3)       1-1,000      10-500      250
NO供体                FR 144420           10-10,000    100-5000    1000
                      (NOR-4)
舒缓激肽1拮抗剂       [Lu9][des-Arg10]  0.1-500      10-200      100
                      缓激肽
舒缓激肽2拮抗剂       HOE 140             1-1,000      50-500      200
K.实施例XI
新西兰大耳白兔正常Iliac动脉的气囊扩张和组织胺和5-羟色胺 受体阻断对气囊扩张反应的影响
本研究的目的有二点、首先，采用一种新的在体模型供研究动脉张力。气囊扩张法血管成形术前后动脉直径变化的时间过程在下面加以阐述。第二，然后通过在血管成形术前后选择性地往动脉中灌注组织胺和5-羟色胺受体阻断剂，研究组织胺和5-羟色胺联合在调控该实验装置中的动脉张力方面的作用。
1.设计根据
本研究是要说明在一组动脉中动脉腔直径变化的时间过程，以及评价组织胺和5-羟色胺受体阻断对第二组相似动脉中这些变化的影响。为了有利于两个不同的组之间的比较，实验期间二个组都用同样的方法处理，只是所采用的灌注液的成分不同。在对照动物(动脉)，灌注液为生理盐水(作为受试溶液的赋形剂)。组织胺和5-羟色胺受体阻断处理过的动脉以与对照动物相同的速率和在相同的方案部分接受含阻断药的生理盐水。特别的是，受试溶液包括：(a)5-羟色胺3拮抗剂甲氧氯普胺，浓度为16.0μM；(b)5-羟色胺2拮抗剂曲唑酮，浓度为1.6μM；以及(c)组织胺拮抗剂异丙嗪，浓度为1.0μM。所有这些阻断药都溶于生理盐水。受试溶液中的药物浓度比输注到手术部位的药物浓度大16倍，这是由于髂动脉(每分钟80ml)和溶液输注导管(每分钟5ml)之间的流速比为16∶1。该研究采用前瞻的，随机的和设盲的方式进行特定的动物组的分配是随机的，灌注溶液的成分(单纯的生理盐水或含组织胺和5-羟色胺受体拮抗剂)对研究者是保密的，直至血管图象分析完成。
2.动物方案
该方案得到西雅图退伍军人事务医学中心动物应用委员会批准，实验设施得到美国实验动物管理鉴定协会完全认可。喂以普通兔饲料的3-4kg重雄性新西兰白兔的髂动脉被用来研究。静脉注射甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(35mg/kg)使动物镇静，切开颈部腹侧正中线，以分离出颈动脉。结扎该动脉的远端，作动脉切开术，把French度标为5号的导管插入降主动脉。记录基线血压和心率，然后以手工注射方式把76％碘帕醇(Squibb Diagnostics，Princeton，NJ)注入降主动脉，在35mm电影胶片(摄片频率为每秒15张)上记录远端主动脉和双侧髂动脉和血管造影。对于每张血管图像，在放射照像的视场内放置一校正物镜，以便在作血管直径测量时，供放大的校正之用。French标度为2:5号的灌注导管(Advanced Cardiovascular Systems，Santa Clara.CA)通过颈动脉鞘置入，固定于主动脉杈之上1-2cm。受试溶液-单纯生理盐水或含组织胺和5-羟色胺受体拮抗剂的生理盐水-以每分钟5ml的速率开始灌注，连续15分钟。在进入灌注5分钟时，用前面描述的技术作第二次血管造影，然后在荧光镜引导下将2.5mm气囊血管成形术导管(the Lightning，Cordis Corp.，Miami，FL)迅速插入左髂动脉，接着插入右髂动脉。在每根髂动脉中，用骨状界标将气囊导管小心定位于近端和远端深部股骨之间，将气囊充气30秒钟，使压力达12ATM。用放射照像反差剂的稀溶液充盈气囊导管，以便充气后的气囊直径能够被记录在电影胶片上。在灌注开始后平均为8分钟时，迅速移除血管成形术导管，并将另一张血管造影照片记录在电影胶片上。灌注一直持续到15分钟时间点，并拍另一张血管造影照片(第4张)。然后停止灌注(已灌注总量为75ml溶液)，并将灌注导管移除。在30分钟时间点(即灌注停止后15分钟)，如前述记录最后一张血管造影照片。在血管造影照相前15和30分钟时间点时立即记录血压和心率。在最后一张血管造影照片后，静脉注射过量麻醉药将动物处死，取出髂动脉，浸入福尔马林溶液中固定，供作组织学分析。
3.血管造影照片分析
以每秒15张的摄片频率将血管造影照片记录在35mm电影胶片上。为了分析，将血管投影照片以5.5英尺的距离，从Vanquard投影仪上作投影。根据通过测量校正物为放大校正后手持圆规所作的测量，把相对于气囊血管成形术部位的预先指定的位置处的髂动脉直径记录下来。分别在基线(受试溶液灌注开始前)，进入灌注5分钟，气囊血管成形术后立即(受试溶液灌注开始后平均8分钟)，在15分钟(灌注刚结束前)和在30分钟(灌注结束后15分钟)诸时间点上作测量。在每根髂动脉的三个不同部位处作血管直径测量：气囊充气部位的近端，气囊充气部位，以及气囊充气部位的远端。
然后根据下面的公式将直径测量转换成面积测量：
    面积＝(Pi)(直径2)/4
为了计算血管收缩，基线值用来表示最大动脉面积，血管收缩百分率按下式计算：
    血管收缩(％)＝[(基线面积-后来的时间点面积)÷
                    基线面积]×100
4.统计学方法
所有数据都表达为平均值±平均值的1个标准误差。对照动脉血管运动反应的时间过程用具有重复测量校正的一元差分析(one wayanalysis of variance)作评价。在这以后用Scheffe检测作各特定时间点之间数据的比较。一旦对照动脉中出现显著血管收缩的时间点得到确定，则用多组方差分析法，在对照动脉出现显著血管收缩的时间点上，以处理组为自变量，将对照动脉和用组织胺/5-羟色胺受体拮抗剂处理的动脉加以比较。为了否定事先提出的无差别假设，p值＜0.01被认为差别显著。统计学处理采用Windows 4.5版统计软件(Statsoft.Tulsa，UK)进行。
5.结果
接受生理盐水灌注的正常动脉气囊血管成形术前后动脉直径变化的时间过程在8只动物的16根动脉中加以评价(表23)。每根动脉分三个区段加以研究：紧接来自气囊充胀区段上游的近端区段，气囊充胀区段以及紧接来自气囊充胀区段下游的远端区段。近端和远端区段证明二者具有相似的动脉直径变化图谱：在每一区段，各时间点加以比较时，动脉直径都有显著变化(近端区段，p＝0.0002；远端区段，p＜0.001，ANOVA)。Post hoc试验的结果表明，在紧接血管成形术后的时间点，其血管直径明显小于每一区段在基线或在30分钟时间点的血管直径。另一方面，在5分钟，15分钟和30分钟时间点每一区段的动脉直径与基线直径相似。气囊充气区段的动脉直径变化比近端和远端区段小。该区段的基线直径为1.82±0.05mm；用于血管成形术的气囊充气后的名义直线为2.5mm，实际测得的充气气囊直径为2.20±0.03mm(p＜0.0001，与气囊处理的区段的基线直径相比)。因此，充气后的气囊引起气囊充气节段血管圆周的伸展，但从基线至30分钟时间点血管腔直径只有轻微的增加(1.82±0.05mm至1.94±0.07mm，根据Post hoc检测，p＝NS)。
                                表23
                   正常髂动脉气囊充胀前后在特定时间点
                       由血管造影照片测得的管腔直径
区段      基线          5分钟          PTA后立即      15分钟       3分钟
近端1    2.18±0.7     2.03±0.7      1.81±0.08*   2.00±0.08   2.23±0.08
气囊2    1.82±0.05    1.77±0.03     1.79±0.05     1.70±0.04   1.94±0.07
远端3    1.76±0.04    1.68±0.04**  1.43±0.04*   1.54±0.03   1.69±0.06
所有测量均以mm表示，平均值±标准误差(Means±SEM)，PTA：经皮血管腔内成形术。1P＝0.0002(ANOVA，组内比较)。
2P＝0.03(ANOVA，组内比较)。3P＜0.0001(ANOVA，组内比较)，各时间点n＝16。
*p＜0.01，与基线和30分钟时间点直径测量比(Scheffe test供post hoc检测比较)。
**p＜0.01，与PTA后即刻测量比(Scheffe test供post hoc检测比较)。所有其他的post hoc比较用p＜0.01概率水平，都无明显变化。
利用动脉腔直径计算腔面积，然后通过5分钟，血管成形术后即刻，15和30分钟时间点的面积测量数据与基线测量数据比较，求出血管收缩百分率。以血管收缩百分率表达的近端和远端区段的数据在图9中显示；血管收缩量的经时变化是显著的(在近端区段，p＝0.0008；在远端区段，p＝0.0001，ANOVA)。post hoc试验发现，血管成形术后即刻时间点上的血管收缩与30分钟时间点上的收缩相比，差别显著(在二个区段，p＜0.01)。在远端区段，血管成形术后即刻的血管收缩也明显小于5分钟时间点(p＜0.01)；采用post hoc试验，其他各时间点内的比较无明显差别。
对照动脉的管腔变化可概括如下：(1).在气囊充气后即刻，近端和远端动脉区段中出现基础腔面积约比气囊扩张区段损失约30％。这种程度的血管收缩。存在这样一种倾向：扩张前以及在15分钟时间点(扩张后约7分钟)，近端和远端区段血管收缩程度较小，但是到30分钟时间点(扩张后约22分钟)时，血管扩张的趋势已替代前面的血管收缩；(2).在气囊扩张区段，只存在较小的血管腔面积变化，而且尽管由于气囊的应用使扩张后的血管直径明显大于该区段的基础直径，但该扩张后的区段的管腔直径并没有明显增加。这些发现导致这样一个结论：这种假定的组织胺/5-羟色胺处理的影响可能只有在血管收缩存在的时间点上在近端和远端区段才是可检出的。
这种组织胺/5-羟色胺受体阻断溶液被灌注入16根动脉中(8只动物)。在12根动脉的所有各时间点上都获得了血管造影图像资料。在实验动物各时间点上都测量了心率和收缩压(表24)。在特定时间点内二组动物作比较时，心率和收缩压无差别。组织胺/5-羟色胺处理的动物基线收缩压与30分钟相比(-13±5mmHg，p＝0.04)有下降趋势，心率与30分钟相比(-26±10，p＝0.05)有减少趋势。整个实验期间对照动物内心率和收缩压都无改变。
                               表24
          对照和组织胺/5-羟色胺处理的动物收缩压和心率测定
组别               基线         5分钟       15分钟      30分钟
                   (n)          (n)         (n)         (n)
收缩压
对照               83±4(8)     84±4(8)    82±6(8)    80±4(8)
组织胺/5-羟色胺    93±5(6)     87±9(4)    82±9(6)    80±8(6)
心率
对照               221±18(5)   234±18(4)  217±23(5)  227±22(5)
组织胺/5-羟色胺    232±8(5)    232±8(5)   209±14(5)  206±12(5)**
收缩压以mmHg表示，心率以每分钟博动数表示。Mean±SEM。
组织胺/5-羟色胺处理动物内基线收缩压与30分钟比，
*p＝0.04，呈下降趋势，基线心率与30分钟比，**p＝0.05，呈下降趋势。
用血管收缩百分率测量这一参数，将组织胺/5-羟色胺处理过的动脉近端和远端区段与对照动脉作了比较。图10A显示与对照动脉存在的血管收缩相比，组织胺/5-羟色胺灌注对近端区段血管收缩的影响。当将二种处理的动物组在血管成形术后即刻基线处和15分钟时间点处加以比较时，与生理盐水对照相比，组织胺/5-羟色胺灌注导致血管收缩明显减少(p＝0.003，2-way ANOVA)。二种处理的动物组远端区段的比较在图10B中加以说明。尽管观察到远端区段中平均血管直径测量的差别，药物溶液处理过的血管显示其血管收缩程度在基线，血管成形术后即刻和15分钟时间点上，小于生理盐水处理过的对照血管，但是，这种差别并没有达到统计学显著水平(p＝0.32，2-way ANOVA)。无统计学显著差别的原因可能是由于对照血管中血管收缩程度比预料的小。
L.实施例XII
阿米替林对5-羟色胺诱导的膝关节血浆外渗的抑制作用-关节 内给药与静脉途径给药的比较
为了比较5-羟色胺2受体拮抗剂阿米替林二种途径给药，进行了下面的试验：在大鼠膝滑液炎症模型上，(1)连续关节内灌注，(2)作为对比，作静脉注射。通过比较阿米替林经以上二种途径给予的效价和总用药剂量，确定阿米替林抑制5-HT诱导的关节血浆外渗的能力。
1.动物
这些研究得到圣费兰西斯科(旧金山)加利福尼亚大学研究所动物管理委员会的批准。体重为300-450g的雄性Sprague-Dawley大鼠(Bantin和Kingman，Fremont，CA)用于这些研究。在光照得到控制的条件下(光照从6AM到6PM)笼养大鼠，饲料和饮水不限。
2.血浆外渗
用苯巴比妥钠(65mg/kg)使大鼠麻醉后，尾静脉注射伊文氏兰(50mg/kg，注射体积为2.5ml/kg)，后者作为血浆蛋白外渗的标记物。切开表层皮肤，暴露膝关节腔，把一30号针头插入关节中，用作灌注液体。用Sag Instruments Syringe泵(341B型，Orion Reserch公司，波士顿，MA)控制灌注速度(250μl/分钟)。在关节腔内还插入一25号针头，并以250μl/每分钟的速度，用Sag Instruments Syringe泵(351型)作控制，将灌注液抽出。
将大鼠随机分为三组：(1)一部分大鼠只关节内(IA)接受5-HT(1μlM)，(2)一部分大鼠静脉内(IV)接受阿米替林(剂量范围为0.01-1.0mg/kg)，接着接受IA 5HT(1μM)，以及(3)一部分大鼠关节内(IA)接受阿米替林(浓度范围为1～100nM)，继之以接受IA 5HT(1μM)加IA阿米替林。所有各组，每个实验开始，通过关节内灌注0.9％生理盐水，在15分钟内收集三个灌注液样品(每5分钟一个)，取得基础血浆外渗水平数据。然后给第一组经IA给予5-HT，灌注全程25分钟。每5分钟收集一个灌注液样品，共25分钟。然后用分光光度计测定620nm波长处的吸光度——其与染料浓度成线性关系(Carr和Wilhelm，1964)-，求出样品中伊文氏染料浓度。IV阿米替林组动物在尾静脉注射伊文氏兰期间给予阿米替林。然后膝关节灌以生理盐水(基础)15分钟，接着灌以5-HT(1μM)25分钟。每5分钟收集一次灌注液样品，共25分钟。然后用分光光度法分析样品。在IA阿米替林组，于15分钟生理盐水灌注后，关节内灌注阿米替林10分钟，接着阿米替林与5-HT联合灌注25分钟。每5分钟收集一管灌洗液，按同上分析方法加以分析。
某些大鼠膝关节由于下列原因被剔除出本研究：膝关节的生理性损伤，或流入和流出配比不当(灌注液中可查出有血液存在，血浆外渗基础水平高，或由于针头安置不当引起的关节肿胀)。
a.5-HT诱导的血浆外渗
在所有受试膝关节F(总数n＝22)中都测定了基础血浆外渗值。基础血浆外渗水平是低的，620nm处的平均吸光度单位为0.022±0.003(平均值±平均值的标准误)。该基础外渗水平在图11和图12中显示，以虚线表示。
5-HT(1μM)灌注入大鼠膝关节产生基础水平之上时间依赖的血浆外渗增加。在5-HT关节内灌注25分钟期间，15分钟时达到血浆外渗最大值，并一直持续到25分钟时灌注结束(未发表资料)。所以，所报告的5-HT引起的血浆外渗水平是每一实验期间15，20和25分钟三个时间点的平均值。5-HT引起的血浆外渗平均值为0.192±0.011，约为基础外渗水平的8倍。此数据在图11和图12中以图解表示，分别相当于IV阿米替林的“0”剂量以及IA阿米替林的“0”剂量。
b.静脉内给予阿米替林对5-HT诱导的血浆外渗的影响
如图11所示，经尾静脉注射给予阿米替林产生剂量依赖的5-HT所诱导的血浆外渗的降低。IV阿米替林抑制由5-HT诱导的血浆外渗的IC50值约为0.025mg/kg。5-HT所诱导的血浆外渗可被IV1mg/kg阿米替林剂量完全抑制，平均血浆外渗为0.034±0.010。
c.关节内给予阿米替林对5-HT诱导的血浆外渗的影响
与基础外渗水平相比，以增加关节内浓度的方式单独给予阿米替林并不影响血浆外渗水平，其血浆外渗平均为0.018±0.002(资料未发表)。阿米替林以增加浓度的方式与5-HT联合灌注，如图12所示，可产生浓度依赖的由5-HT所诱导的血浆外渗的减少。在3nM IA阿米替林存在下，5-HT所诱导的血浆外渗与单独由5-HT所产生的相比，并无明显差别，但是，30nM阿米替林与5-HT联合灌注产生大于50％的抑制，而100nM阿米替林与5-HT联合灌注使由5-HT所诱导的血浆外渗完全抑制。IA阿米替林抑制5-HT所诱导的血浆外渗的IC50值约为20nM。
本研究的主要发现是：(1).大鼠膝关节内灌注5-HT(1μM)可刺激血浆外渗，其血浆外渗量约为基础水平的8倍。(2).不论静脉内还是关节内给予5-HT受体拮抗剂阿米替林都能抑制由5-HT所诱导的血浆外渗。但是，二种给药方法之间所给阿米替林总剂量是截然不同的。IV阿米替林抑制5-HT所诱导的血浆外渗的IC50为0.025mg/kg，或一只300g的成年大鼠需要7.5×10-3mg，IA阿米替林抑制5-HT所诱导的血浆外渗的IC50为20nM。由于该溶液每5分钟灌注1ml，共25分钟，故灌注入膝关节的总剂量为7ml，相当于总剂量4.4×10-5mg阿米替林灌注入膝关节。该IA阿米替林剂量比IV阿米替林剂量低约200倍。而且，可能只有一小部分IA灌注的药物被全身吸收，故导致(二种给药途径)给予的药物总剂量差别甚至更大。
鉴于5-HT在外科性疼痛和炎症方面可能起着重要作用，故像阿米替林这样的5-HT拮抗剂如果在围术期使用，可能是有益的。近来一次研究试图确定口服阿米替林对手术后矫形外科性疼痛的影响(Kerrick等，1993)。低至50mg的口服剂量产生所不希望的CNS副反应，如“身体健康感降低”。此外该研究还证明，口服阿米替林在手术后病人中产生的疼痛得分数高于安慰剂(P 0.05)。这是否是由于口服阿米替林所产生的全部不愉快，尚不清楚。相反，关节内给药途径可以将极低的药物剂量局部应用到炎症部位，故可能产生最大的疗效，最小的副反应。
M.实施例XIII
          心血管和一般血管溶液对兔动脉中旋转式
            atherectomy引起的血管痉挛的影响
1.受试溶液
本研究采用一种冲洗液，其组成除下面二个药外，同实施例V所提出的药物。硝普盐代替SIN-1作为一氧化氮供体，尼卡地平(nicardipine)代替尼索地平作为钙通道拮抗剂。
根据以前所确定的硝普盐药理活性(EC50)，选择该药的浓度。该受试溶液中其他药物的浓度以这些药物与其同类受体的结合常数为基础确定。而且以兔远端主动脉中血液流速80ml/分钟和溶液输送导液管中流速为5ml/分钟这样的条件为基础，调整所有药物浓度。把3种药物混合在1ml或少于1ml的DMSO中，然后把这三种药物连同其余三种药物按其终浓度混合到生理盐水中。所用的对照溶液由生理盐水组成。受试溶液或对照溶液以5ml/分钟的速率，连续20分钟进行输注。在作血压测量的时候短暂停止输注是必要的。故在20分钟给药期内，每只动物接受约95ml溶液。
2.动物方案
该方案得到处置退伍军人事务医学中心动物利用委员会(SeatlleVeteran Affairs Medical Center Committee on Animal Use)的批准，而该委员会是得到美国实验动物管理鉴定协会(AAALAC)的认可的。3-4公斤重雄性新西兰白兔，喂以含2％胆固醇的兔饲料，共3-4周，然后其髂动脉加以研究。静脉注射有效剂量的甲苯噻嗪(5mg/kg)和氯胺酮(35mg/kg)，使动物镇静，然后从颈前正中线向下切开，以分离颈动脉。结扎颈动脉远端，进行动脉切开术，把5 French sheath插入降主动脉并定位于肾动脉水平。记录基础血压和心率。把76％iopamidol(Squibb Diagnostics，Princeton，NJ)手工注入降主动脉，将远端主动脉和双侧髂动脉的血管造影图像记录在35mm电影胶片上(帧率5帧/秒)。
对每一帧血管造影图像，在测量其直径时，在X射线图视野内置一校准物体，以便校正放大。通过the 5 French sheath的侧臂，开始输注前面所述的受试溶液或生理盐水对照溶液(并传送到远端主动脉)，输注速度为5ml/分钟，连续20分钟。输注进行到5分钟时，采用前述技术作第二次血管造影。然后把1.25mm或1.50mm的旋转式atherectomy钻(Heart Technology/Boston Scientific Inc)送入髂动脉。把旋转式atherectomy钻以150,000～200,000转/分钟(RPM)的转速，3倍于准线深度，送入每条髂动脉。在每条髂动脉，把旋转式atherectomy钻从远端主动脉送入到位于第一和第二深股骨分支之间的髂动脉中部。迅速移去旋转式atherectomy钻，在输注开始后以平均8分钟的速度把另一次血管造影记录在电影胶片上。
输注一直持续到20分钟时间点，并进行另一次血管造影(第四次)。然后停止输注。总量约为95ml的对照或受试溶液已被输注。在30分钟时间点(停止输注后15分钟)按前述方法记录最后的血管造影。在15和30分钟二个时间点上，在临做血管造影前，记录血压和心率。在最后一次血管造影后，静脉注射大剂量麻醉药，将动物行安乐死。
3.血管造影分析
血管造影以每秒15帧的速度被记录在35mm电影胶片上。在不知道处理安排的情况下，随机复查血管造影。为便于分析，用一台Vanguard投影仪，相距5.5英尺，将血管造影图像作投影放大处理。每只动物的全部血管造影图像都加以复检，以确定髂动脉的解剖学，并确认髂动脉中最大痉挛发生的部位。准备一张动脉解剖图，以帮助可靠地确定测量的位置。先对15分钟时间点旋转式atherectomy血管造影图像作测量，接着以随机次序对那只动物的其余血管造影进行测量。采用手持电子测径器(Brown & Sharps，Inc.N.Kingston.RI)作测量。在以下三个部位上测量髂动脉直径：髂动脉的近端至第一个深股动脉分支；痉挛最严重的部位(就所有情况而言，这种情况发生在第一和第二个深股动脉分支之间)；以及在远端部位(接近或远离髂动脉第二个深股动脉分支的起始部)。在下列各时间点上作血管直径测量：在基线处(受试溶液输注开始前；开始输注后5分钟；行旋转式atherectomy后即刻(受试溶液输注开始后平均8分钟)；输注结束后刚好20分钟(这是旋转式atherectomy开始后15分钟)；输注结束后15分钟(旋转式atherectomy开始后30分钟)。在每一帧血管造影图像中，校准物体都加以测量。
然后按下面的公式将直径测量值转换成面积测量值：
            面积＝(Pi)(直径2)/4
为了计算血管收缩，基线值用于代表最大动脉面积，并按下式计算出血管收缩百分率：
血管收缩％＝[(基线面积-较迟时间点面积)/基线面积]×100
4.统计学方法
所有数据以平均值±平均值的1个标准误表示。对照动脉反复测量并经校正的血管运动反应的时间过程采用一元方差分析加以评价。特定时间点之间数据的特定后比较用Scheffe试验进行。在髂动脉特定部位上和在特定的时间点上，用多元方差分析(MANOVA)，把受试溶液处理的动脉与生理盐水处理的动脉加以比较。为弥补没有单一先验假设，
P＜0.01被认为差别显著。统计学分析用Windows修正版4.5统计软件(Statsoft，Tulsa，OK)进行。
5.结果
4只动物的8条动脉接受生理盐水溶液，7只动物的13条动脉接受受试溶液。在每条动脉中，不管接受的是何种溶液，都采用把旋转锥从远端主动脉送到髂动脉中部的方法，进行旋转式atherectomy。这样，近端髂动脉段和指定为最大血管收缩部位的髂动脉段都处于旋转锥的作用之下。旋转式atherectomy导管的准线通过远端段，但旋转式atherectomy导管本身的旋转钻并不进入远端段。
用生理盐水处理过的动脉在三个特定节段上的髂动脉直径扼要列于表25。在近端节段中，髂动脉直径在实验的整个时间过程中均无明显变化(P＝0.88，ANOVA)。在最大血管收缩的中部髂动脉中，血管直径显著缩小，最大缩小出现于进行旋转式atherectomy后15分钟时间点上(比较全部5个时间点的测量结果，P＜0.0001，ANOVA)。在实验的整个时间过程中，远端节段直径无显著变化(比较所有5个时间点，P＝0.19，ANOVA)，尽管在旋转式atherectomy后即刻和15分钟二个时间点上有血管直径变得较小的趋势。
                                    表25
                 生理盐水处理的动脉特定时间点髂动脉腔直径
节段     基线         开始输注后    RA后          RA后          RA后
                      5分钟         即刻          15分钟        30分钟
         (n＝8)       (n＝8)        (n＝8)        (n＝8)        (n＝8)
近端1   2.40±1.8    2.32±0.14    2.32±0.13    2.38±0.13    2.34±0.07*
中端2   2.10±0.8    1.84±0.09    1.57±0.15    1.24±0.13    1.87±0.06**
远端3   2.01±0.1    1.86±0.08    1.79±0.08    1.81±0.09    1.96±0.06***
RA＝旋转式
1.近端髂动脉测量部位，靠近第一深股动脉分支
2.处于最大血管收缩部位的中部髂动脉
3.远端髂动脉测量部位，靠近或远离第二深股动脉分支
*用ANOVA软件，比较5个时间点上近端节段直径，P＝0.88。
**用ANOVA软件，比较5个时间点上出现最大血管收缩部位的血管直径，P＝0.000007。
***用ANOVA软件，比较5个时间点上远端节段的直径，P＝0.19。
用受试溶液处理过的髂动脉直径列于表26。13条动脉中有3条在输注开始后5分钟时间点上其血管造影相片未记录下来，2条动脉(同一动物)在旋转式atherectomy后30分钟时间点上的血管造影相片资料被剔除，原因是这只动物在血管造影15分钟时产生空气栓，导致血液动力学不稳定。因为在5个时间点上观察的动脉数不等，这种数据的分析采用非ANOVA统计方法。还有显而易见的一点是，受试溶液处理过的动脉不同节段内直径测量的变化程度在该实验的整个时间过程中都小于在生理盐水处理过的动脉中所见到的。
                            表26
            生理盐水处理的动物特定时间点髂动脉腔直径
节段     基线         开始输注后   RA后         RA后         RA后
         (n＝13)      5分钟        即刻         15分钟       30分钟
                      (n＝10)      (n＝13)      (n＝13)      (n＝11)
近端1   2.28±0.6    2.07±0.7    2.22±0.5    2.42±0.6    2.39±0.8*
中端2   1.97±0.6    1.79±0.6    1.74±0.4    1.95±0.7    1.93±0.8**
远端3   2.00±0.6    1.92±0.4    1.90±0.4    2.00±0.6    2.01±0.7***
RA＝旋转式
1.近端髂动脉测量部位，靠近第一深股动脉分支
2.处于最大血管收缩部位的中部髂动脉
3.远端髂动脉测量部位，靠近或远离第二深股动脉分支
本研究的基本目的是，生理盐水处理的和受试溶液处理的动脉中的血管收缩的大小。血管收缩建立在从动脉直径测量推导出来的动脉腔面积上。在(输注开始后)5分钟，旋转式atherectomy后即刻及后面的几个时间点上测得的腔面积值与基线面积值作比较，以计算面积的相对变化。如果后一时间上的血管腔面积小于基线腔面积，则此结果称之为“血管收缩”，如果后一时间点上的血管腔面积比基线腔面积大，则称之为“血管扩张”(表27，表28)。为了便于以二个处理组中都可能存在的最大观察数作统计学分析，在旋转式atherectomy后即刻和15分钟二个时间点上把受试溶液和生理盐水处理的动脉数据加以比较。
在近端段(图13)，在旋转式atherectomy后即刻时间点上，两种处理方法的血管腔面积均无实质性变化，但是在旋转式atherectomy后15分钟时间点上该节段血管稍微扩张。与该节段中生理盐水处理相比，受试溶液处理并没有改变旋转式atherectomy造成的结果。但是在最大血管收缩部位的中段血管中(图14)，受试溶液明显减轻在生理盐水处理的动脉中由旋转式atherectomy所引起的血管收缩(P＝0.0004，为重复测量校准过的MANOVA)。在远端段(图15)，生理盐水处理的动脉中几乎没有血管收缩反应，受试溶液并没有明显改变对旋转式atherectomy的应答。
                           表27
            生理盐水处理的动脉中在特定时间点上的
             血管收缩量(负值)或血管扩张量(正值)
节段     输注开始后     RA后            RA后           RA后
         5分钟          即刻            15分钟         30分钟
         (n＝8)         (n＝8)          (n＝8)         (n＝8)
近端1   -3％±.8％     -1％±10％      3％±8％       3％±13％
中端2   -14％±7％     -35％±10％     -58％±7％     -11％±.9％
远端3   -9％±.10％    -14％±.14％    -14％±10％    2％±.12％
1.近端髂动脉测量部位，靠近第一深股动脉分支
2.处于最大血管收缩部位的中部髂动脉
3.远端髂动脉测量部位，靠近或远离第二深股动脉分支
                          表28
          受试溶液处理的动脉中在特定时间点上的血管
               收缩量(负值)和血管扩张量(正值)
节段       输注开始后     RA后           RA后          RA后
           5分钟          即刻           15分钟        30分钟
           (n＝10)        (n＝13)        (n＝13)       (n＝11)
近端1     -17％±.5％    -4％±3％      14％±6％     7％±9％
中端2     -14％±5％     -20％±5％     0.3％±7％    -5％±..5％
远端3     -8％±..4％    -9％±..4％    1％±4％      3％±..6％
1.近端髂动脉测量部位，靠近第一深股动脉分支
2.处于最大血管收缩部位的中部髂动脉
3.远端髂动脉测量部位，靠近或远离第二深股动脉分支
生理盐水和受试溶液处理的动脉中的血液动力学反应摘要列于表29。与生理盐水处理的动物相比，受试溶液处理的动物在溶液输注期间维持相当显著的低血压和明显的心动过速。到输注完成后15分钟为止(或在旋转式atherectomy后30分钟时间点上，受试溶液处理的动物显示，其血压部分地，但不是全部地恢复到基线水平。
                           表29
                  方案实施期间的血压和心率
组别              基线           5分钟       15分钟       30分钟
                  (N)            (N)         (N)          (N)
心脏收缩血压
生理盐水          83±9(4)       93±6(3)    92±11(4)    83±10(4)*
受试溶液          92±5(7)       35±5(7)    35±5(7)     46±5(7)**
心率
生理盐水          202±16(3)     204±3(3)   198±22(3)   193±29(3)*
受试溶液          187±111(7)    246±11(7)  240±5(7)    247±16(7)**
*该组的收缩压和心率无显著变化(收缩压的P值＝0.37，
心率的P值＝0.94，ANOVA)
**该组的收缩压和心率呈非常显著的变化(收缩压的P值＜0.001，
心率的P值＝0.002，ANOVA)。
6.研究摘要
1.在高胆固醇血症新西兰白兔条件下作旋转式atherectomy导致经受旋转锥的髂动脉中段明显痉挛。在作旋转式atherectomy后15分钟痉挛最显著，截止旋转式atherectomy后30分钟，在没有药物介入的条件下，血管痉挛已几乎完全消退。
2.在本研究方案中所研究的旋转式atherectomy处理的条件下，按照本发明用受试溶液处理几乎完全消除中段髂动脉经受旋转钻后所看到的血管痉挛。
3.在本研究方案所采用的给定药物浓度下，用本发明的受试溶液处理导致在溶液输注期间明显的低血压。在严重低血压存在下，旋转式atherectomy后的血管痉挛靠受试溶液的作用而减轻。
尽管对本发明的优选实施方案已经作了说明和阐述，但是，应当明白，在不违反本发明的精神和范围的条件下，可以对公开的溶液和方法作各种改变。例如，根据在本文的公开内容，可能找到作为替代的疼痛抑制药物以及抗炎和抗痉挛药物。所以打算只通过所附的权利要求的详细说明来限定授权的专利证书的范围。

Claims (35)

1.多种药物在用于在血管操作期间抢先抑止血管再狭窄并选择性地抢先抑制疼痛、炎症和痉挛的溶液的制备中的应用，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度不大于100,000nmol，这些药物存在于液体载体，选自疼痛/炎症抑制药，痉挛抑制药和血管再狭窄抑制药组成的一组药物，这些药物由于作用于多种不同的分子靶而被选择，该溶液含有至少一种血管再狭窄抑制药物，其中该溶液在血管操作期间作局部应用，并在围术期应用于手术的血管部位。
2.权利要求1的应用，其中使用的溶液中的多种药物包含多种血管再狭窄抑制药。
3.权利要求1的应用，其中该溶液适于操作期间施用以及操作前施用和/或操作后施用。
4.权利要求1的应用，其中该溶液适于在不存在代谢性转化的条件下，局部施用到手术的血管部位。
5.权利要求1的应用，包括该溶液适于连续地施用于手术的血管部位。
6.权利要求1的应用，其中该溶液适于连续地冲洗手术的血管部位而被应用。
7.权利要求1的应用，其中，血管再狭窄抑制药包括钙通道拮抗剂。
8.权利要求1的应用，其中，血管再狭窄抑制药选自由下列药物组成的一组药物：(a)抗血小板药，选自(i)直接的凝血酶抑制剂及其受体拮抗剂，(ii)嘌呤受体拮抗剂，(iii)凝血噁烷抑制剂及其受体拮抗剂或(iv)血小板膜糖蛋白受体拮抗剂；(b)细胞粘附分子拮抗剂，包括(i)选择蛋白抑制剂和(ii)整联蛋白抑制剂；(c)抗趋化剂；(d)白细胞介素受体拮抗剂；以及(e)细胞内信号传输抑制剂，选自(i)蛋白激酶C抑制剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂，(ii)细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂，和(iii)src同系物2域以及钙通道拮抗剂。
9.权利要求1的应用，其中施用的溶液中的多个药剂之每一个以这样的浓度被加入：当局部施用时，足以在手术血管部位提供抑制效应水平，该浓度低于假如以系统给药形式施用，而在手术血管部位达到同样预定的抑制效应水平所需的浓度。
10.一种溶液，它用于在血管操作期间抢先抑止血管再狭窄并选择性地抢先抑制疼痛、炎症和痉挛，该溶液包含多种药物，这些药物存在于液体载体，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度不大于100,000nmol，选自疼痛/炎症抑制药，痉挛抑制药和血管再狭窄抑制药组成的一组药物，这些药物由于作用于多种不同的分子靶而被选择，该溶液含有至少一种血管再狭窄抑制药物，
这种再狭窄药物选自：(a)抗血小板药，选自(i)直接的凝血酶抑制剂及其受体拮抗剂，(ii)嘌呤受体拮抗剂，(iii)凝血噁烷抑制剂及其受体拮抗剂或(iv)血小板膜糖蛋白受体拮抗剂；(b)细胞粘附分子拮抗剂，包括(i)选择蛋白抑制剂和(ii)整联蛋白抑制剂；(c)抗趋化剂；(d)白细胞介素受体拮抗剂；以及(e)细胞内信号传输抑制剂，选自(i)蛋白激酶C抑制剂和蛋白酪氨酸激酶抑制剂，(ii)细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶的调节剂，和(iii)src同系物2域以及钙通道拮抗剂，
溶液中每一药物的浓度是意图局部递送到手术血管部位以在手术血管部位达到抑制作用程度的药物的浓度，低于假如该溶液以系统给药形式施用，而在手术血管部位达到同样预定的抑制效应水平所需的浓度。
11.权利要求10的溶液，该多种药物包含存在液体载体中的多种再狭窄抑制药。
12.权利要求1的应用，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度不大于10,000nmol。
13.权利要求1的应用，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度是0.1～10,000倍于该药解离常数。
14.权利要求1的应用，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度是1.0～1000倍于该药解离常数。
15.权利要求1的应用，其中，液体载体包括冲洗液，任选地该液体载体可包含生物相容的溶剂、混悬剂，聚合的和非聚合的凝胶，糊剂和油膏剂。
16.权利要求1应用，其中的溶液包含至少一种痉挛抑制药。
17.权利要求16的应用，其中至少一种痉挛抑制药选自由下列药物组成的一组药物：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，一氧化氮供体，ATP-敏感的钾通道开放剂，钙通道拮抗剂，以及内皮素受体拮抗剂。
18.权利要求17的应用，其中，至少一种痉挛抑制药以下列浓度存在：5-羟色胺2受体拮抗剂0.1～10,000nmol；速激肽受体拮抗剂0.1～10,000nmol；一氧化氮供体1.0～10,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂0.1～10,000nmol；钙通道拮抗剂1.0～10,000nmol；以及内皮素受体拮抗剂0.01～100,000nmol。
19.权利要求1的应用，其中溶液包括至少一种疼痛/炎症抑制药。
20.权利要求19的应用，其中：至少一种疼痛/炎症抑制药选自由下列药物所组成的一组药物：5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺受体激动剂；组织胺受体拮抗剂；舒缓激肽受体拮抗剂；激肽释放酶抑制剂；速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1受体亚型拮抗剂和神经激肽2受体亚型拮抗剂；降钙素基因相关肽受体拮抗剂；白细胞介素受体拮抗剂；磷脂酶抑制剂，包括PLA2同种型抑制剂和PLCY异形酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；脂氧酶抑制剂；前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1受体亚型拮抗剂和EP-4受体亚型拮抗剂以及凝血噁烷受体亚型拮抗剂；白细胞三烯受体拮抗剂，包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂和D4受体亚型激动剂，类阿片受体激动剂，包括μ-阿片制剂受体亚型激动剂，δ-阿片制剂受体亚型激动剂以及κ-阿片制剂受体亚型激动剂；嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2Y受体激动剂和P2X受体拮抗剂；ATP-敏感的钾通道开放剂。
21.权利要求20的应用，其中至少一种疼痛/炎症抑制药的浓度如下：5-羟色胺受体拮抗剂0.1～10,000nmol；5-羟色胺受体激动剂0.1～2000nmol；组织胺受体拮抗剂0.01～1000nmol；舒缓激肽受体拮抗剂0.1～10,000nmol；激肽释放酶抑制剂0.1～1000nmol；神经激肽受体1受体亚型拮抗剂0.1～10,000nmol；神经激肽2受体亚型拮抗剂1.0～10,000nmol；降钙素基因相关肽拮抗剂1～1000nmol；白细胞介素受体拮抗剂1～1000nmol；PLA2同种型抑制剂100～100,000nmol；环氧合酶抑制剂100～200,000nmol；脂氧酶抑制剂100～10,000nmol；类花生酸EP-1受体亚型拮抗剂100～10,000nmol；白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂100～10,000nmol；μ-阿片制剂受体亚型激动剂0.1～500nmol，δ-阿片制剂受体亚型激动剂0.1～500nmol；κ-阿片制剂受体亚型激动剂0.1～500nmol；嘌呤受体拮抗剂100～100,000nmol，ATP-敏感的钾通道开放剂0.1～10,000nmol。
22.权利要求1的应用，其中再狭窄抑制药浓度如下：抗血小板药0.00003～20,000nmol；细胞粘附分子抑制剂0.1～10,000×Kd；蛋白激酶C抑制剂0.1～100,000nmol；蛋白酪氨酸激酶抑制剂0.1～100,000nmol。
23.权利要求1的应用，其中：凝血酶抑制剂或受体拮抗剂以2.0～2000nmol浓度加入；血小板膜糖蛋白受体拮抗剂以1.0～1000×Kd浓度加入；蛋白激酶C抑制剂以1～1000nmol浓度加入；蛋白酪氨酸激酶抑制剂以100～20,000nmol浓度加入。
24.权利要求10的溶液，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度不大于10,000nmol。
25.权利要求10的溶液，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度是0.1～10,000倍于该药解离常数。
26.权利要求10的溶液，其中该溶液中多种药物中的每一种的浓度是1.0～1000倍于该药解离常数。
27.权利要求10的溶液，其中，液体载体包括冲洗液，任选地该液体载体包含生物相容的溶剂、混悬剂，聚合的和非聚合的凝胶，糊剂和油膏剂。
28.权利要求10的溶液，，其中的溶液包含至少一种痉挛抑制药。
29.权利要求28的溶液，其中的痉挛抑制药选自由下列药物组成的一组药物：5-羟色胺2受体亚型拮抗剂，速激肽受体拮抗剂，一氧化氮供体，ATP-敏感的钾通道开放剂，钙通道拮抗剂，以及内皮素受体拮抗剂。
30.权利要求29的溶液，其中，至少一种痉挛抑制药以下列浓度存在：5-羟色胺2受体拮抗剂0.1～10,000nmol；速激肽受体拮抗剂0.1～10,000nmol；一氧化氮供体1.0～10,000nmol；ATP-敏感的钾通道开放剂0.1～10,000nmol；钙通道拮抗剂1.0～10,000nmol；以及内皮素受体拮抗剂0.01～100,000nmol。
31.权利要求10的溶液，其中溶液包括至少一种疼痛/炎症抑制药。
32.权利要求31的溶液，其中：疼痛/炎症抑制药选自由下列药物所组成的一组药物：5-羟色胺受体拮抗剂；5-羟色胺受体激动剂；组织胺受体拮抗剂；舒缓激肽受体拮抗剂；激肽释放酶抑制剂；速激肽受体拮抗剂，包括神经激肽1受体亚型拮抗剂和神经激肽2受体亚型拮抗剂；降钙素基因相关肽受体拮抗剂；白细胞介素受体拮抗剂；磷脂酶抑制剂，包括PLA2同种型抑制剂和PLCY异形酶抑制剂；环氧合酶抑制剂；脂氧酶抑制剂；前列腺素类受体拮抗剂，包括类花生酸EP-1受体亚型拮抗剂和EP-4受体亚型拮抗剂以及凝血噁烷受体亚型拮抗剂；白细胞三烯受体拮抗剂，包括白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂和D4受体亚型激动剂，类阿片受体激动剂，包括μ-阿片制剂受体亚型激动剂，δ-阿片制剂受体亚型激动剂以及κ-阿片制剂受体亚型激动剂；嘌呤受体激动剂和拮抗剂，包括P2Y受体激动剂和P2X受体拮抗剂；ATP-敏感的钾通道开放剂。
33.权利要求32的溶液，其中疼痛/炎症抑制药的浓度如下：5-羟色胺受体拮抗剂0.1～10,000nmol；5-羟色胺受体激动剂0.1～2000nmol；组织胺受体拮抗剂0.01～1000nmol；舒缓激肽受体拮抗剂0.1～10,000nmol；激肽释放酶抑制剂0.1～1000nmol；神经激肽受体1受体亚型拮抗剂0.1～10,000nmol；神经激肽2受体亚型拮抗剂1.0～10,000nmol；降钙素基因相关肽拮抗剂1～1000nmol；白细胞介素受体拮抗剂1～1000nmol；PLA2同种型抑制剂100～100,000nmol；环氧合酶抑制剂100～200,000nmol；脂氧酶抑制剂100～10,000nmol；类花生酸EP-1受体亚型拮抗剂100～10,000nmol；白细胞三烯B4受体亚型拮抗剂100～10,000nmol；μ-阿片制剂受体亚型激动剂0.1～500nmol，δ-阿片制剂受体亚型激动剂0.1～500nmol；κ-阿片制剂受体亚型激动剂0.1～500nmol；嘌呤受体拮抗剂100～100,000nmol，ATP-敏感的钾通道开放剂0.1～10,000nmol。
34.权利要求10的溶液，其中：所选择的再狭窄抑制药浓度如下：抗血小板药0.00003～20,000nmol；细胞粘附分子抑制剂0.1～10,000×Kd；蛋白激酶C抑制剂0.1～100,000nmol；蛋白酪氨酸激酶抑制剂0.1～100,000nmol。
35.权利要求10的溶液，其中：凝血酶抑制剂或受体拮抗剂以2.0～2000nmol浓度加入；血小板膜糖蛋白受体拮抗剂以1.0～1000×Kd浓度加入；蛋白激酶C抑制剂以1～1000nmol浓度加入；蛋白酪氨酸激酶抑制剂以100～20,000nmol浓度加入。
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