CN1679564A - 治疗脱髓鞘疾病或情况的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式I的N－(吡啶基)－1H－吲哚－1－胺，这些化合物提供了对钾和钠通道都具有阻断性的独特组合，它们可用于治疗脱髓鞘疾病和情况，如多发性硬化、脊髓损伤、外伤性脑损伤和中风。这些化合物还可用于中风恢复、膀胱兴奋和功能障碍的治疗、以及神经性疼痛和趋化因子诱导的疼痛的治疗。
Description
相关申请
本申请为于2002年2月14日提交的、发明名称为“治疗脱髓鞘疾病或情况的方法”国际申请WO 02/064126的分案申请，所述国际申请于2003年8月12日进入中国国家阶段，申请号为02804864.4。
背景技术
多发性硬化(MS)是一种影响中枢神经系统的变质性和炎性的神经性疾病，并且与神经元斑块的形成和由于脱髓鞘作用(髓磷脂减少)而产生的神经元传导受损有关。类似地，据一般报道在脊髓损伤和中风中也有广泛的脱髓鞘作用(Bunge等人，1993；Blight和DeCrescito，1986；Pendlebury等人，2000)。
对髓鞘纤维中作用电位传播的生理学进行的基础研究表明在脱髓鞘纤维中的传导阻滞部分是由于在髓磷脂减少的区域出现了氨基吡啶敏感的钾通道(Bever 1996)。
动作电位通过一种salutatory传导过程沿着正常的有髓鞘的神经纤维进行传播，其是由在朗飞结处对电压敏感的钠通道的开放而产生的钠流通所导致的。因此，在电刺激开始时，钠离子(Na+)进入到神经元中，使得该神经元带有更多正电荷。当该神经元的正电性接近临界水平时就会发生“去极化”。去极化使得正电离子核沿着轴突流出神经元并流向神经末端。对于该神经元对本身进行的“复位”而言，必须消散过多的正电荷。这是通过钾离子(在下文中用“K+”表示)通过钾通道外流来完成的。当髓磷脂被破坏时，在轴膜上出现了在去极化期间开放的电压敏感的钾通道。与钠电流流向相反的钾电流降低了动作电位的振幅和持续时间，通过降低末梢有效电流密度而导致了传导失败。这些传导不足与无力症状有关，其中所说的无力症状包括肌无力。通过阻断K+通过钾通道的外流，神经元可以较长时间的维持去极化状态并且更易于重新兴奋。因此，认为钾通道阻滞剂可用于治疗动作电位传播受损的疾病和情况的治疗，其中所说的疾病和情况如MS、外伤性脑损伤(在下文中被称为“TBI”)和脊髓损伤(在下文中被称为“SCI”)。
钾通道阻滞剂，如4-氨基吡啶(在下文中被称为“4-AP”)，可以增加脱髓鞘纤维中动作电位的持续时间和振幅并可以改善体外动作电位的传播(Bostock等人，1978；1981；Targ和Kocsis，1985；1986；Shi和Blight，1997)、促进神经递质的释放(Bostock等人，1981；Hirsh和Quandt，1993；Sherratt等人，1980)、并且可以增强肌肉的收缩性(Agoston等人，1982；Savage等人，1985)。这些观测结果暗示钾离子通道阻滞剂，如4-AP，可以恢复MS患者脱髓鞘纤维中的传导。随后的临床试验结果为氨基吡啶治疗可以改善一些MS患者的症状的建议提供了进一步的支持(Jones等人1983；Stefoski等人，1987；Davis等人，1990；van Diemen等人，1992；Bever等人，1994；Schwid等人，1997)。
已经公开了4-AP在神经学情况的治疗中是有效的，其中所说的神经学情况包括SCI、SCI患者中慢性疼痛和痉挛状态的减轻、阿耳茨海默氏病、脊髓灰质炎后的综合征、重症肌无力、亨廷顿氏舞蹈病、与年龄有关的记忆障碍、影响记忆力或认识的创伤后、中风后或中毒后的综合征、以及家族性自主神经功能异常(Wurtman RJ和Buyukuysal R，1989；HanseboutRR和Blight A，1996；Hansebout RR和Blight A 1994)。虽然在一般的患者群中围绕着4-AP的使用还有一些安全性方面的担心(多发性硬化，Cognos Study #51，Decisions Resources，October，1999；第77-8页)，但是已经开始对Fampridine-SR在长期脊髓受损伤的患者中的应用进行了临床研究(Potter等人，1998a，b)。一些研究已经表明当在受到损伤后一年或更长时间后进行给药时，4-AP的单剂量可以恢复SCI患者的一些功能(Potter等人，1998a，b；Qiao等人，1997；Hayes等人，1993；1994)。也已经报道了在长期给药后有积极的效果。在给患病2年或更久的SCI患者每天口服30mg/kg 4-AP 3个月后，在16名患者中都观察到了临床上有意义的功能性改善。一些之前被鉴定为患有完全性损伤的患者重新被鉴定为不完全性损伤(Segal等人，1999)。在用4-AP每天口服给药治疗3个月后(30mg/天，或约0.5mg/kg)，所有的患者至少在某些类型的神经病学或肺功能方面都表现出一定程度的改善。较低的剂量没有作用。
正如之前所说明的那样，4-AP阻断了钾通道，有效地延长了动作电位。不幸地是，这些通过钾离子通道阻滞剂可以改善与动作电位传播受损的疾病和情况有关的症状的机理还可以产生癫痫类活动。实际上，对于动物和人而言，4-AP是一种公认的惊厥剂。因此，由于之前的癫痫倾向和其它不需要的副作用，4-AP不能用作MS、TBI以及SCI的治疗剂。已经报道了在高于0.8mg/kg的给药剂量时会出现不安、精神错乱和全身性强直-阵挛性的癫痫发作(Ball等人，1979；Bever等人，1994)。Van Diemen等人(1993)报道MS患者的改善程度(用寻求获得的缓解的改善来进行定义)与4-AP的血清水平显著相关，(在口服给药后必需有33-75ng/ml的浓度才能获得显著改善)。但是，在同样的剂量水平会观察到副作用(感觉异常/感觉迟钝、头晕/头部发轻(light-headedness)、并且甚至步态不稳)。在另一些人中，Bever等人(1994)报道在104ng/ml的血清水平会出现癫痫大发作。两组研究人员都暗示高剂量和高血清水平将可以对这些对较低剂量的4-AP有响应的MS患者产生更大的改善。因此，用4-AP获得的功效程度是剂量-和副作用限制性的。
对与较高的4-AP血清水平有关的副作用的担心导致了缓释制剂的研发(Fampridine-SR)(Masterson JG和Myers M，1994；1996a；1996b)。Fampridine-SR目前处于MS的2期临床研究。在进行Fampridine-SR的临床研究前，患者已经表现出各种功能方面的改善。取决于个体情况，这些改善包括膀胱、肠和性功能的增强、各种活动和感觉的增加、以及肌肉痉挛状态、疲劳和长期疼痛的减少。
另一种消除与4-AP有关的不需要的副作用的方法包括将4-AP与电压依赖性的钠离子通道阻滞剂共同进行给药。钠(Na+)通道阻滞剂阻断了Na+离子的内流并且可以降低神经元对于去极化的敏感性。这可以有效地降低神经元的兴奋性。实际上，已经报道了电压依赖性的钠通道阻滞剂和4-AP共同给药可以预防小鼠4-AP诱导的惊厥(Yamaguchi和Rogawski，1992)。4-AP没有钠通道阻滞的性质。
在这里所要求保护的临床方法中所使用的化合物可以通过在US专利号4,970,218中所公开的方法来进行合成。这里所引用的所有的专利和其它公开物都被引入作为参考。
已知本发明范围内的某些化合物在体外和体内都可以诱导电压依赖性的钠通道的阻塞(Tang等人，1995；1998；Tang和Kongsamut，1996)。在细胞内的去极化情况中，电压依赖性的钠通道阻滞剂可更有效地发挥作用。这些化合物对于正常的神经元信号只有很小的影响或没有影响，但是在癫痫发作、头部损伤或局部缺血过程中可以关闭钠通道。这些物质中的许多物质在这些病理学情况的动物模型中具有脑保护性(Madge等人，1998)。
不希望受到理论的束缚，钾离子通道阻滞剂还是治疗神经性疼痛和与细胞因子有关的疼痛的活性物质，其中所说的疼痛包括关节炎性疼痛。Sweitzer等人(1999)已经提出小神经胶质细胞的活化和细胞因子的释放可能在外周炎症或外周神经损伤后的痛觉过敏中有一定的作用。已经报道了钾离子通道阻滞剂，如4-AP，可以阻断大鼠、小鼠和人小神经胶质细胞的活化(Eder，1998)。Pyo等人(1997)已经报道了4-AP可以减少亚硝酸盐从活化的小神经胶质细胞中的释放，这表明可以通过这种机理来对疼痛行为进行调节。此外，已经报道4-AP可以减少脂多糖(LPS)-诱导的鼠科动物巨噬细胞NO的产生(Lowry等人，1998)。还已经将LPS给药于小鼠来作为一种用于对几种具有不同作用机理的不同物质的抗关节炎功效进行鉴定的模型系统(Mcllay等人，2001)。已经建立了一些涉及坐骨神经和L5或L6脊神经的收缩的一些实验模型以对神经性疼痛进行研究(Bennett和Xie，1988；Seltzer等人，1990；Kim和Chung，1992)。
发明内容
现在已经发现式I的化合物具有钾离子通道阻滞性。钾和钠通道阻滞性质的独特组合意味着这些化合物可用作治疗脱髓鞘疾病或情况的治疗剂。例如，它们可用来治疗MS、SCI、TBI(外伤性脑损伤)和中风。这些化合物提供了一种比4-AP更安全的治疗剂，这是因为可产生不需要的不安、精神错乱和癫痫发作的副作用的4-AP仅阻断钾通道。式I的化合物还可以用于中风的康复、膀胱兴奋和功能障碍的治疗、内脏的趋化因子-诱导的疼痛(包括关节炎性疼痛)和神经性疼痛的治疗。
式I的化合物提供了阻断钾和钠通道性质的独特组合。这些化合物可用于脱髓鞘疾病和情况如多发性硬化、脊髓损伤、外伤性脑损伤和中风的治疗。该化合物还可用于中风康复、膀胱兴奋和功能性障碍的治疗、内脏的趋化因子诱导的疼痛(包括关节炎性疼痛)和神经性疼痛的治疗。
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R分别独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1分别独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地的分别是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
定义：
1)脱髓鞘疾病：正如这里所用的这样，所定义的脱髓鞘疾病是指这些以髓磷脂为主要目标的疾病。它们主要分为两组：获得性疾病和遗传的代谢疾病。
多发性硬化(MS)属于获得性疾病。MS通常在生命的第20和第50年之间显现出来。MS攻击神经系统的白质。在其典型的表现形式中(所有情况中的90％)，其特征在于随着时间的进行伴有症状缓解的周期变短的症状缓解复发/缓解相的交替。其症状包括痉挛性下肢瘫痪、步态不稳、复视和失禁。
遗传性代谢病症的种类包括进行了鉴定的八种脑白质病变：异染性脑白质病变、雷弗素姆氏病、脑白质肾上腺萎缩症、克腊伯氏病、苯丙酮酸尿症、卡纳范病、佩梅二氏病和亚历山大氏病。前六种是记忆性病症。缺乏酶或酶机能失调会造成化学物质的中毒性累积。另一方面，佩梅二氏病和亚历山大氏病的病因仍然是未知的。
通常易于在婴儿或幼儿中发生的遗传性脱髓鞘病症的临床过程是很悲惨的。在疾病的快速发展过程中，之前正常的儿童被夺去了视觉、听觉、语言能力和移动能力。随后将在几年中死去。
2)脱髓鞘情况-正如这里所定义的这样，脱髓鞘情况是一种可导有缺陷的髓鞘形成的情况。该类脱髓鞘情况非限制性地包括脊髓损伤、外伤性脑损伤和中风。
3)髓损伤(SCI)-正如这里所用的这样，SCI被定义为可导致功能减退的脊髓损伤，其中所说的功能如活动性或触觉。
4)外伤性脑损伤(TBI)-正如这里所使用的这样，外伤性脑损伤被定义为可导致产生大脑损害的损伤。在如下两种情况中的一种中可以发生脑损伤：
.当移动的头部被快速停止时所发生的封闭性脑损伤，如当撞击一块挡风玻璃时或当头部被一种钝的物体打击时造成脑猛击到颅骨内坚硬的多骨表面。如果脑正经受着快速的向前或向后移动，如当一个人正在反方向猛然扭动时，还可能发生没有没有头部外部损伤的封闭性的脑损伤。
.当一种快速移动的物体如子弹刺穿颅骨时，将发生一种刺入性的脑损伤。
封闭性的和刺入性的脑损伤都可以导致局部的和普遍的、或弥散性的脑损伤。所导致的残疾包括记忆力下降和情感障碍、包括麻痹在内的肌肉运动困难、以及五种知觉方面的损害。此外，有许多病人死于损伤。
现在的治疗集中包括在受到损伤后24小时内对尽可能多的损伤进行治疗。当某人患有脑损伤时，引起的破坏超过了最初的损害。随后会发生“第二次损害”的叠加。脑自身的免疫细胞引发了肿胀和液体聚集，并且受损的神经细胞开始分泌被称为谷氨酸酯的神经递质，其迅速累积至使周围神经元中毒的水平。
5)中风康复-正如这里所用的这样，中风康复被定义为可以使由于中风而已经丧失了的功能重新恢复的干预。
6)中风-正如这里所用的这样，当血块阻塞了血管或动脉时，或当血管破裂时，脑部区域的血流供应被中断，这时就会发生中风。当发生中风时，其杀死了有关区域的脑细胞。医师们称这种死细胞区为栓塞。在中风开始后，这些细胞通常在几分钟至几小时内死亡。在中风中，脱髓鞘作用的测定如磁化转移比例(MTR)与跟肌肉活动不足有关的轴突的损害紧密相关(Pendlebury等人，2000)。
7)烷基或亚烷基-除非特别说明或特别指出，否则“烷基”或“亚烷基”的定义指的是支链或直链的烷基或亚烷基，正如与用烷基中的碳原子数目所指定的该式相适应的那样，例如，C1-C6烷基指的是一、二、三、四、五或六个碳的支链或直链烷基或亚烷基，如其或其任意范围可以非限制性地例如是C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C2-3、C2-4、C2-5、C2-C6、C3-C4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6、C5-6，等等，。
8)C1-C6烷氧基-除非特别说明或指出，否则C1-C6烷氧基的定义指的是具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基。所说基团的实例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和直链-及支链的戊氧基和己氧基。
9)卤素-除非特别说明或指出，否则卤素的定义指的是氟、氯、溴或碘。
10)C1-C6链烷酸-除非特别说明或指出，否则C1-C6链烷酸的定义指的是其中羧基是连接在氢或一个具有1至5个碳原子的烷基上的羧酸。
11)C1-C6烷酰基-C1-C6烷酰基指的是通过从C1-C6链烷酸的羧基上除去一个羟基而获得的基团，因此其包括例如甲酰基、乙酰基等等。烷酰基、链烯酰基和炔酰基的定义指的是通过分别从链烷酸、链烯酸和炔酸的羧基上除去一个羟基而获得的基团。因此，例如得自亚油酸的亚油酰基(linoleyl)是一个如上所定义的链烯酰基的实例。
12)“可药用的盐”指的是可以与患者所需治疗相一致的酸加成盐或碱加成盐。
13)“可药用的酸加成盐”是由式I所示的化合物或其任何中间体的任何无毒的有机或无机酸加成盐。可以形成适宜盐的无机酸的说明性实例包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸以及酸性金属盐如正磷酸一氢钠和硫酸氢钾。可形式适宜盐的有机酸的说明性实例包括单-、二-和三-羧酸。该类酸的说明性实例有例如乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、对-甲苯磺酸和磺酸如甲磺酸和2-羟基乙磺酸。可以形成单-或二-酸盐，并且该类盐可以以水合物、溶剂化物或基本无水的形式存在。一般而言，与其游离碱的形式相比，这些化合物的酸加成盐更易溶于水和各种亲水性有机溶剂中，证明其熔点一般更高。
14)“可药用的碱加成盐”指的是式(I)的化合物或其任何中间体的无毒的有机或无机的碱加成盐。其实例有碱金属或碱土金属氢氧化物如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁或氢氧化钡；氨水、以及脂肪族、脂环族、或芳香族的有机胺如甲胺、三乙胺和甲基吡啶。该适宜盐的选择标准对于现有技术中的技术人员而言是公知的。
15)“立体异构体”是一种一般性的定义，指的是仅在其原子空间取向上有差异的各分子的所有异构体。其包括镜像异构体(对映异构体)、几何(顺/反)异构体、以及具有一个以上手性中心的化合物的不是彼此的镜像的异构体(非对映异构体)。
16)“患者”指的是一种温血动物，诸如例如大鼠、小鼠、狗、猫、豚鼠和灵长类动物如人。
17)“治疗”或“处理”指的是缓解症状、临时或永久的消除症状的起因、或预防或减缓所指定的病症或情况的症状的出现。
18)“治疗有效量”指的是可以有效治疗所指定的病症、疾病或情况的化合物的一定数量。
19)“可药用的载体”指的是为了制成药物组合物而与活性成分进行混合的无毒的溶剂、分散剂、赋形剂、辅剂或其它物质，其中所说的药物组合物即是可以给药予患者的剂型。该类载体的一种实例是一般用于非肠道给药的可药用的油。
20)“神经性疼痛”指的是由于神经系统受到损伤而导致的疼痛。该神经系统的损害可以是已经探明的或未探明的损害。神经性疼痛的实例包括疱疹后的神经痛、疼痛的糖尿病性神经病、幻肢痛和中枢神经系统中风后的疼痛。
21)“膀胱兴奋和功能障碍”指的是诸如间质性膀胱炎和膀胱活动性过高的情况。活动性过高的膀胱是一种以包括尿频、尿急、以及小便失禁、偶然在强烈的突然促进排尿后发生小便减少在内的症状为特征的特殊的医学情况。活动性过高的膀胱的诊断是在缺乏局部病理学或与代谢有关的病因学理论的情况下用可归因于由于逼尿肌的活动性过高而导致的膀胱不自主的收缩的症状来进行的。间质性膀胱炎(IC)是一种膀胱壁的慢性炎症情况，其常常不能确诊。
式I的化合物可以有效的改善急性脊髓损伤和长期性脊髓损伤的恢复速度和程度。它们在体内具有与使用依赖性的钠通道阻滞剂和电压依赖性的钾通道阻滞剂相一致的性质。它们可以提供比4-AP的治疗更安全的治疗。特别优选的化合物是其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；并且p是0的化合物。进一步优选的化合物是这些其中在吡啶基的4-位上连有氨基的化合物。
更特别优选的是这些式II[在这里也被称为HP184，即N-(3-氟-4-吡啶基)-N-丙基-3-甲基-1H-吲哚-1-胺]和III(在这里也被称为“8183”)的化合物。
在以30mg/kg HP 184的剂量对大鼠进行腹腔给药后1小时，在微摩尔的脑浓度下HP184可以被非常良好的耐受(Smith等人，1996)。
使用依赖性的钠通道阻滞剂和电压依赖性的钾通道阻滞剂的独特组合也将本发明的化合物与“纯”的钠通道阻滞剂如卡巴咪嗪和苯妥英区分开来。这些物质已经被成功地用于缓解MS的“阳性”症状(疼痛的强直性癫痫发作和感觉迟钝)。但是，它们恶化了负性症状(麻痹和知觉减退)(Sakurai和Kanazawa，1999)。由于它们阻断钾通道的事实，所以本发明的化合物可以增强神经元的功能。这有助于功能的恢复。目前，认为钠通道阻滞剂可用于疼痛症状的治疗和/或用作神经保护剂。但是，没有预期到它们可以增强康复作用。
在对遭受着上述情况或病症折磨的患者进行治疗时，可以将式I的化合物以任何使得该化合物可以以治疗有效量被生物利用的形式或方式进行给药，包括口服给药、舌下给药、口腔给药、皮下给药、肌肉内给药、静脉内给药、经皮给药、鼻内给药、直肠给药、局部给药等等。制剂制备现有技术中的技术人员可以根据用于所治疗情况或疾病的所选择化合物的具体性质、疾病的阶段、患者的情况和其它相关情况来决定给药的适宜形式和方式。例如，参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，MackPublishing Co.(1990)，该文献在这里被引入作为参考。
式I的化合物可以单独给药或可以以与其它可药用载体相结合的药物组合物的形式来进行给药，其比例和性质由所选择化合物的溶解度和化学性质、所选择的给药途径、标准的药物操作和其它相关标准来决定。
本发明的化合物可以口服给药，例如可以以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬液、溶液、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖等形式进行给药，并且可以包含一种或多种如下的辅剂：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂如淀粉或乳糖；崩解剂如海藻酸、Primogel、玉米淀粉等等；润滑剂如硬脂酸镁或Sterotex；助流剂如胶体二氧化硅；并且可以加入甜味剂如蔗糖或糖精或矫味剂如薄荷、水杨酸甲酯或桔子香精。当该单位剂型是胶囊时，除了上述类型的物质之外，其还可以包含一种液体载体如聚乙二醇或脂肪油。其它单位剂型也可以包含其它各种可以改变该剂量单元的物理形式的物质，例如包衣。因此，可以用糖、虫胶、或其它肠衣剂对片剂或丸剂进行包衣。除本发明的化合物外，糖浆还可以包含作为甜味剂的蔗糖和某些防腐剂、染料、着色剂和矫味剂。
本发明式(I)的化合物还可以局部给药，并且当这样做的时候该载体可以适宜的包含一种溶液、软膏或凝胶基质。例如，该基质可以包含凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油中的一种或多种、稀释剂如水和醇、以及乳化剂和稳定剂。
溶液或混悬液还可以包含一种或多种如下的辅剂：无菌的稀释剂如注射用水、生理盐水溶液、不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成溶剂；抗菌剂如苯甲醇或尼泊金甲酯；抗氧化剂如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂如乙二胺四乙酸；缓冲剂如乙酸盐、枸橼酸盐或磷酸盐和用于调节张力的物质如氯化钠或葡萄糖。非肠道的制剂可以被包装在安瓿、一次性注射器或多剂量小瓶中。
当以储库制剂的形式进行配制并给药时，例如当以在所选择的适宜的可药用油中的形式进行注射时，本发明的高亲脂性酯、酰胺和氨基甲酸酯在哺乳动物体内在几天或约一周至四周内可以持续释放。优选的油有植物来源的油如芝麻油、棉籽油、玉米油、椰子油、豆油、橄榄油等等，或它们是合成的脂肪酸和多官能团醇如甘油或丙二醇的酯。
本发明的储库组合物可以通过将本发明高亲脂性的酯、酰胺或氨基甲酸酯在无菌的条件下溶解于可药用的油中来进行制备。选择油是为了在所需的时间段内可以获得活性成分的释放。适宜的油可以通过查阅现有技术容易地作出决定，即现有技术中的技术人员不需要通过不适当的试验就可以容易的决定所用的油。
式I的化合物表现出其作为治疗物质活性的剂量范围可以随着所被治疗的特定疾病或情况以及其严重程度、患者、制剂、患者正在遭受的其它潜在疾病状态、以及其它可被同时给药予该患者的药物来进行变化。一般而言，式I的化合物在约0.001mg/kg患者体重/天至约100mg/kg患者体重/天的剂量下将表现出其治疗活性。
具体的实施方式
下面的实施例仅用于说明的目的，而不是要在任何程度上对本发明的范围进行限制。
实施例一
与电压依赖性的钠通道阻滞相一致的体内证据
方法：该实验方法是以Bachauβ等人(1992)的方法为基础的。将重35-40g的雄性CD-1小鼠用水合氯醛(400mg/kg)进行麻醉。在一种手术显微镜下，在右眼眶后2mm制备一个3mm的垂直皮肤切口。使颞肌偏转并进行一个小的开颅术以暴露出硬脑脊膜。将该硬脑脊膜切开并使其偏转，然后使右中部颈动脉的末梢部分暴露出来。用细镊子通过双极electroagulation将该动脉向上至主要的分双叉处进行封闭。在24小时后用2％氯化三苯基四氮唑溶液对梗死的体积进行测定。在这种实验模式中，在进行闭塞前一小时将HP 184口服给予未禁食的小鼠(每组10只)。梗死体积的减少是以与用1％乙酸溶媒对小鼠进行处理所得结果进行比较为基础的。结果如表1所示。
表1.在小鼠pMCAO中风模型中HP 184的神经保护活性
| 剂量(mg/kg，口服) | 时间(分钟) | 梗死体积减少％均值标准偏差 |
| 1 | -60 | 21±3 |
| 10 | -60 | 32±11* |
| 10 | -60 | 40±2.5** |
*
＝p＜0.05；
**
＝p＜0.01
在小鼠永久性中部冠状动脉闭塞模型(pMCAO)中所观测到的神经保护作用与在这种剂量和时间下体内电压依赖性的钠通道阻滞相一致。
实施例二
HP 184对大鼠大脑光栓塞(photothrombotic)损害后水肿的影响
基本原理/目的：
在西方世界中，血栓栓塞性的中风是第三大致死原因。其是由在脑循环中产生的或在心脏或大血管中形成并被带到脑循环中的血块或碎裂的血栓所引起的。然后血流被中断，形成伴有水肿、组织的坏死和细胞凋亡的局部缺血性损伤。因为水肿可以压迫大脑、促进局部缺血并且还可以造成细胞溶解和机械性损伤，所以水肿是有害的。对用一种同时具有Na+/K+通道阻滞剂功能的物质——HP 184进行治疗对这种脑水肿的影响进行了研究。
方法：将雄性Sprague Dawley大鼠(体重为180-200g)用水合氯醛(400mg/kg，腹腔内给药)进行麻醉并将其放置于立体定位的装置中。将皮肤打开以露出头盖骨，然后将一种冷光(Bioblock 150W)放置到与人字缝尖向前的头盖骨的右侧相接触的位置上。将Bengal玫瑰红染料(10mg/kg，在生理盐水中iv给药)静脉内进行给药并立即开始对头盖骨进行照射并持续照射5分钟。然后，将头盖骨上的皮肤缝合并将该动物放回到它的笼子中。在光栓塞损害后24小时，以0、10或20mg/kg体重的剂量以5ml/kg的体积通过静脉内给药给动物使用用1％吐温水溶液制备的HP 184。一小时后，用断头术将动物处死，将其脑子取出(方案见附录)。用一种直径为6mm的软木塞钻孔器在该损伤部位和该损伤的对侧获取核心样品。通过组织的湿重/组织的干重来测定水含量，通过将各大鼠的损伤样品与得自对侧半球的样品进行比较，将水肿表示为过量的水的％。
结果如表2所示。
表2
| 在损伤后24小时进行的治疗 | n | 在损伤后25小时时的水肿(过量的水的％) |
| 溶媒 | 26 | 4.10±0.12 |
| 以10mg/kg iv给药的HP 184 | 12 | 3.61±0.23ns |
| 以20mg/kg iv给药的HP 184 | 13 | 3.20±0.27** |
统计(stats)：ANOVA加Tukey-Kramer**＝p＜0.001
在以20mg/kg的剂量iv给药后1小时和光栓塞损害后25小时，证明HP 184可显著减少右侧大脑皮层的水肿(22％)。
实施例三
HP184对大鼠瞬间病灶性大脑局部缺血后损伤规模和神经功能的影响
基本原理/目标：在这种研究中，在大鼠瞬间病灶性大脑局部缺血模型中，在局部缺血开始后1小时将HP184进行给药。所测定的参数为损伤规模和神经功能。
方法：将体重约为220-240g的雄性Sprague-Dawley大鼠[Iffa Credo，法国]用在一氧化氮和氧混合物(70∶30)中的氟烷(1.4％)进行麻醉。将两根普通颈动脉(CCAs)都分离出来。将用暂时的开颅术所暴露出来的左中部的脑动脉(MCA)用一种微型夹闭合，同时将CCAs闭合1小时。将体温和脑温都维持在正常的温度下。在手术后，将动物放回其原来居住的笼子里，将温度设置为24-26℃。
在局部缺血开始后1小时，将溶解于(无菌注射用水中的)1％吐温的HP184以10和20mg/kg的剂量进行iv，对照组的大鼠根据同样的方案接受用溶媒进行的治疗。在局部缺血后24小时，用9点评分等级，用盲法对神经功能进行评分。
用来对神经功能进行评估的评分等级
项目 正常分 缺损
放置反应
腿悬挂 左前爪 1 0
左 1 0
实例 1 0
抓握反射 左前爪 1 0
左 1 0
正位反射
头部倾斜 左侧 1 0
右侧 1 0
异常的姿势 不存在 存在
胸部扭转 1 0
左前肢弯曲 1 0
整体的神经等分 9
其后，将大鼠处死，将脑取出。将脑基质切割成新鲜的切片并将其用2％氯化三苯基四氮唑在37℃下染色5分钟。然后将该切片在4℃下，在10％福尔马林中存储24小时。用图像分析仪(Leica Q500)对梗塞区域进行测定。
结果：局部缺血在皮层和纹状体中都可以诱导形成大脑损伤(见说明了HP184在MCA闭合后1小时以10和20mg/kg的剂量iv推注时对脑损伤的影响的图1)，以10mg/kg的剂量iv给药的HP184可以显著减少脑损伤，可以将其减少41％(p＜0.05)。这种减少在皮层中很显著(-45％，p＜0.05)。
实施例四
钾通道阻滞的测定
方法
使PC12细胞(ATCC，Rockville，MD)在另外添加有10％胎牛血清(GIBCO BRL Grand Island，NY)的Dulbecco′s改良的Eagle′s培养基中进行生长。用以前进行了详细描述的标准的膜片钳电生理学方案(Rampe等人，1998)对钾通道电流进行测定。
结果和讨论
用200毫秒的钳位脉冲将钾通道电流从-80mv的支持电位引发至+40mv。这种过程产生了一种持续的直接向外的电流。使用HP184(10μM)可以减少这种电流的振幅并且可以增强电流衰退的速率。当在该脉冲结束时对电流进行测量时，HP184将电流的振幅减少了75±4％(n＝4)。该结果与HP184可通过阻断一种活化状态而可以作为电压依赖性的K+通道的拮抗剂的想法相一致。
实施例五
在体内增强肌肉功能的证据
目的：已经报道了无机染料钌红(RuR)在包括小鼠感觉神经元(Duchen，1992)、突触小体和神经肌肉制剂(Hamilton和Lundy，1995；Tapi和Velasco，1997)的各种类型的细胞中都可以阻断电压依赖性的Ca+2流通。此外，RuR阻断了脑突触小体(Meza-Ruiz和Tapia，1978；Tapia和Meza-Ruiz，1977)和神经肌肉结合点(Alnaes和Rahamimoff，1975；Person和Kuhn，1979)中神经递质的释放。在体内，腹腔内给予RuR会造成小鼠弛缓性麻痹(Tapia等人，1976)并且这种作用可以被4-氨基吡啶(4-AP)，一种电压依赖性的K+通道阻滞剂所拮抗(Tapia，1982)。Tapia和Velasco(1997)已经对RuR在体内和体外的作用进行了综述，并且提出RuR与位于神经末端膜上的Ca+2部位相互作用。结合研究表明RuR选择性地阻滞了N-型Ca+2通道，并且这些通道调控神经递质释放所必需的Ca+2的流入。这些作者还提出RuR的ip给药可以作为Eaton-Lambert重症肌无力综合征的实验模型，所说的综合征是一种以由于与N-型Ca+2通道相结合的抗体而阻断了Ca+2的内流和ACh的释放为特征的自身免疫性疾病。与这种可能性相一致，已经报道了4-AP可以改善肌无力的情况并可以恢复患者体内神经肌肉的传导(Lundh等人，1977a；1977b；1979；McEvoy等人，1989；Aisen等人，1995)。4-氨基吡啶(4-AP)和胍都可以拮抗RuR诱导的弛缓性麻痹的能力可能是由于其能促进神经递质的释放的能力(Lundh，1978；Lundh和Thesleff，1977；Tapia和Stiges，1982)。在任何情况中，Tapia和同事(Tapia和Stiges，1982)已经报道了RuR可以阻断突触小体中由4-AP所诱导的释放。
在体外，HP 184可通过与4-AP给药不同的机理来增强神经递质释放。在高浓度时，4-AP可增强电刺激的和自发性的释放，但是这种作用是钙依赖性的。相反地，HP 184仅增强了钙依赖性的自发性神经递质释放(Smith等人，1993)。还假设自发性释放在体内具有功能性作用(Smith等人，1996)。
下面实验的目的是要测定在共同进行注射后，HP 184和4-AP是否可以拮抗RuR的麻痹作用。
方法和结果：将每组4-5只小鼠的各组小鼠(CD-1；Charles River；25-35克)分别但同时ip注射钌红和溶媒(1％冰乙酸)、钌红和4-AP、或钌红和HP 184。在这种范例中还对被称为“8183”的化合物进行了试验。从注射后15分钟开始，将小鼠放在一种“旗杆”装置附近并记录它们支持它们自身体重(即，支撑旗杆不倒下)的能力。将结果记录为与所试验小鼠总数相对的可支持其自身体重的小鼠的数目。试验结果如表3所示。所有的实验都是在2PM和4：30PM之间进行的。
表3
| 药物，剂量 | 药物，剂量 | 15分钟 | 30分钟 | 45分钟 |
| RuR，30mg/kg，ip | 溶媒 | 69只中有29只(42％) | 69只中有9只(27.5％) | 64只中有18只(30.4％) |
| 0.3mg/kg4-AP | 25只中有22只(88％) | 25只中有13只(52％) | 25只中有12只(48％) | |
| 0.6mg/kg4-AP | 14只中有12只(85.7％) | 14只中有8只(57.1％) | 14只中有8只(57.1％) | |
| 30mg/kgHP184 | 15只中有15只(100％) | 15只中有15只(100％) | 15只中有15只(100％) | |
| 10mg/kgHP184 | 15只中有14只(93.3％) | 15只中有12只(80％) | 15只中有11只(73.3％) | |
| 30mg/kg8183 | 14只中有13只(92.8％) | 14只中有13只(92.8％) | 14只中有14只(100％) | |
| 100mg/kgDPH | 20只中有11只(55％) | 20只中有10只(50％) | 20只中有10只(50％) |
| 30mg/kgDPH | 15只中有4只(26.7％) | 15只中有3只(20％) | 15只中有4只(26.7％) | |
| 10mg/kgRIL | 15只中有9只(60％) | 15只中有4只(26.7％) | 15只中有4只(26.7％) |
结论：
4-AP(ip)和HP 184(ip)都可以拮抗由RuR的ip给药所诱导的弛缓性麻痹。这意味着HP 184能增强体内的神经元传导，这可能是通过K+通道阻滞实现的。事实上相对于4-AP而言，其还可能是HP184增强了神经元的传导，这是因为体外脑切片实验支持了脑神经递质释放增加的结论(Smith等人，1993；1996)。
在本实验实例中所测定的钠通道阻滞剂——苯妥英(DPH)和利鲁唑(RIL)的给药在以前在局部缺血模型中表现出了神经保护作用(Rataud等人，1994；O′Neill等人，1997)。它们在这种模型中缺乏效果为HP184能拮抗RuR诱导的弛缓性麻痹可能不是由于体内的钠通道阻滞作用的解释提供了进一步的支持。临床结果表明也是如此。钠通道阻滞剂通常会恶化MS的负性症状(运动能力下降)(Sakurai和Kanazawa，1999)。
实施例六
脊髓挤压疾病模型
基本理和目的：Gruner & Yee(1999)表明在脊髓损伤后25天，4-AP增强了大鼠渐次的脊髓损伤后的mMEP′s。用同样的方法对功能性行为进行了测定。已经表明这些行为与最小限度的mMEP相关。这些实验的目的有两个：
1)为了测定如果急性给药，HP 184是否能减少脊髓挤压诱导的中等程度的运动原损伤并将其效能与琥珀酸甲基强地松龙(MPSS)进行比较，和
2)为了测定HP 184是否能改善患有长期(25天)最低程度的脊髓损伤的大鼠的运动原功能，并将其作用与4-氨基吡啶(4-AP)进行比较。
急性治疗-i.p.给药
将雌性大鼠的脊髓通过椎板切除术(假性对照(sham)，n＝12)或挤压暴露出1.4mm的直径(5组，各自的n＝12)。正常的脊髓直径约为2.5mm。这种压缩代表了特征为在开放领域行走得分中最初的开放领域行走得分为1.5-2.5的中度损伤。开放领域行走得分(OFT)的定义如下：
0.0无自发性运动
0.7轻微的运动
1.0在臀部和/或膝盖(不包括踝)处有运动
1.3在臀部和/或膝盖(不包括踝)处有主动运动
1.7在踝处有可疑的运动
2.0在所有三个主要关节处的肢的活动
2.3企图支撑
2.7仅支持站立姿态
3.0主动支撑，不协调的步态
3.3间歇性出现协调的步态
3.7对踝或脚缺乏控制，用关节或脚的内侧面进行行走
4.0在行走时前肢和后肢具有协调性
4.3改善了后肢的支撑姿势，腹部没有挨到地面
4.7一或二个脚趾拖拉，在全速时有略微不稳定的翻转
5.0正常步态和基本支撑，在快速转弯时没有失去平衡，没有脚趾拖拉
药物治疗
在挤压的15分钟内(第1天)，将所选定的用HP184治疗的大鼠用在1％冰乙酸溶媒中的20、10、5或0mg/kg的HP184通过ip注射来进行给药。在第2天和第3天重复进行这种给药。另一方面，将MPSS在第1天进行挤压后第15分钟、2小时、4小时、和6小时以30mg/kg的剂量进行ip给药。在文献中已经对作为最佳方案的这种MPSS给药方案进行了描述，其比较充分的反映了用人进行的给药。MPSS是目前唯一被批准用于人的脊髓损伤的药物。图2表示了在进行治疗期间各治疗组的行为得分(OFT)。正常的外科手术前的得分为5。在20和5mg/kg的剂量组，改善的比例和程度与用溶媒进行治疗的大鼠都有显著区别。各点代表8-12只大鼠的均值±标准偏差。
急性治疗-经口给药
还是将雌性大鼠的脊髓通过椎板切除术或挤压暴露出1.4mm的直径。在HP 184组，在进行挤压前5-10分钟通过口服给药来对大鼠进行治疗，然后在第2天和第3天每天给药一次。用如前所述的方法将MPSS进行给药。行为得分(OFT)如图3所示。正常的外科手术前的得分为5。
当与用溶媒进行治疗的组进行比较时，对于所有的剂量而言，包括10mg/kg的剂量组，改善的比例和程度都得到了提高。各点用12只大鼠的均值加标准偏差进行表示。
慢性挤压实验
将雌性大鼠的脊髓通过椎板切除术或挤压暴露出1.6mm的直径。这表示最小程度的损伤，并且在不治疗25天后计划产生4.0的OFT得分。作出这种选择是为了重新再生出与如Gruner和Yee(1999)所述的运动原损伤相同程度的运动原损伤，所述作者在后肢微型终板电位记录中证明了4-AP诱导的改善。还已经表明未进行处理的损害的这种过程和长度可以导致脱髓鞘作用。行为得分(OFT)如图4所示。图4表示了用此前所描述的用开放领域行走得分的定义对各组所进行的评分的均值和标准偏差。
在这种实验中，OFT得分较高(4.3-4.5)，仅剩下较少的待改善窗口。用各大鼠作为其自身的对照，在第26、27和28天将HP184进行了每天一次的口服给药后，观察到了一致的改善。在将4-AP以0.6mg/kg的剂量进行一天一次的ip给药后也观察到了相一致的改善。用Mann-Whitney U-检验在各个大鼠(各大鼠是其自身的对照)改变的基础上对统计学差异进行分析。在第1天、第2天和第3天进行的所有行为试验都是在管饲法后3小时时进行的。在第3天不进行给药(开始给药的第1天是0天)。统计学分析如下：
20mg/kg-与溶媒对照相比，在3小时至第3天获得了显著改善(p＝.002)
10mg/kg-与溶媒对照相比，在30分钟和3小时至12小时获得了显著改善(p＝.014)
3mg/kg-与溶媒对照相比，在30分钟至6小时至第1天获得了显著改善(p＝.0027)
4-AP-与溶媒对照相比，在90分钟至3小时和12小时至笫2天获得了显著改善(p＝.0027)
表4说明了从给药前至第三次连续每天给药后3小时时各组得分的变化。
表4
| 溶媒挤压 | 4-AP挤压 | 20HP挤压 | 10HP挤压 | 3HP挤压 | Laminec不挤压 | |
| 给药前 | 4.52±0.04 | 4.43±0.03 | 4.54±0.02 | 4.36±0.01 | 4.32±0.05 | 4.87±0.01 |
| 给药后3小时 | 4.53±0.03 | 4.53±0.02 | 4.60±0.02 | 4.44±0.03 | 4.47±0.04 | 4.87±0.01 |
图5表示了各大鼠的标准化得分的变化。该图表示了在连续三天以0.6mg/kg(i.p.)、20或10或3mg/kg(p.o.)的剂量进行给药后(从给药前至连续三天给药后3小时)所观测到的变化。椎板切除术指假性对照(sham)组。各组的均值±标准偏差(n＝12)如图5所示。
在长期脊髓损伤中的效能
在中等程度的脊髓损伤后35天，在单次给药后，3mg/kg的HP 184的口服给药(po)可以改善运动原的恢复情况，并且连续4天或4天以上的每天给药在此前所述的开放领域行走试验定义的基础上可以获得连续和持续的改善。以0.6mg/kg(ip)的剂量进行给药的4-AP具有类似的效能。得自两种慢性脊髓损伤研究(在轻度脊髓挤压后25天和中度脊髓挤压后35天第一次进行给药)的结果的表格形式的表示如表5所示。
表5
| 治疗 | 给药前25天(轻度) | 第28天最后一次给药后3小时(轻度) | δ | 可能改善％(最高得分＝5) |
| 对照 | 4.52±.037 | 4.53±.026 | .01 | 2％ |
| 4-AP(0.6mpk，ip) | 4.43±.030 | 4.53±.023 | .10 | 17.5％* |
| HP 184(3mpk，po) | 4.32±.016 | 4.47±.035 | .15 | 22.0％* |
| 治疗 | 给药前35天(中度) | 第39天最后一次给药后3小时(中度) | δ | 可能改善％ |
| 对照 | 4.00±.074 | 3.99±.057 | -.01 | -2％ |
| 4-AP(0.6mpk，ip) | 3.95±.084 | 4.17±.047 | .22 | 22.1％* |
| HP 184(3mpk，po) | 3.89±.054 | 4.17±.058 | .274 | 24.8％* |
如上所示，在中度挤压后35至41天通过管饲法以3mg/kg/天的剂量口服HP184可以获得显著的改善。在这种研究中注意到在使用了HP184的大鼠受损脊髓中的损伤部位处有更多的髓磷脂。这种数据提供了与HP184可以增强髓鞘的重新形成或可以降低正在进行的脱髓鞘作用过程的论断相一致的证据。
还用双盲安慰剂和阳性对照方案进行了进一步的研究以测定在中度长期(损伤后35天)挤压范例中HP184的最低有效剂量。通过使用作为阳性对照的4AP(0.6mg/kg，ip)而证实了之前以3mg/kg的剂量口服时所观测到的HP184的作用。此外，对所有治疗对髓磷脂染色的影响进行了组织学检查。
(1)
行为的评估
将150只得自Charles River的250-300g重的成年雌性Wistar大鼠在McMaster University Health Sciences Centre(HSC)Central AnimalFacilities(CAF)饲养至少一周。在此期间，使其出接触如下所述的行为试验以确保其熟悉这些试验。在进行手术前2星期，每天都对大鼠进行处理。
在CAF中，将大鼠用异氟烷(3-5％)：O2(1L/min)在适当配备的手术装置中进行麻醉。在手术前将泰米杰斯克药片(temgesic)(0.03mg/kg体重，皮下给药(SQ))进行给药以缓解疼痛。用3.5mm宽的进行了修改的盖片镊对脊髓进行挤压(压迫)(Blight 1991，由Rathbone laboratory对该方法进行了修改)。将镊子闭合成1.4mm并维持15秒，这样将产生等于Gruner(1996)得分的中等水平(中度)损伤的损伤水平。或者可以根据Blight(1991)所描述的方法来完成该压迫性损伤。
在出现尿道感染或尿潴留的情况下对动物进行观测以测定其疼痛行为。用Tynenol(0.8mg/10gm体重，口服)来对疼痛进行治疗。
为了防止尿道感染，在手术前1天和手术后5天给其口服增效磺胺甲基异噁唑(甲氧苄胺吡啶-新诺明)，并且通过手动的膀胱压缩来进行处理。在感染的情况，即通过混浊尿或血尿所显示出来的任何尿道感染中，以一天两次的频率皮下注射(SQ)拜有利(恩诺沙星，7mg/kg体重)。
损伤后高至5周的时间对运动行为和分节反射的变化进行评估。用开放领域行走任务、后肢放置和脚定位来对动物进行试验。在手术后第2、7、14、21、28和38天对动物进行评估。到手术后35天时，几乎不会发生自发性的恢复。因此，在第35天时开始进行治疗。
将HP184溶解于用冰乙酸进行了酸化的无菌(高压灭菌的)的去离子反渗透水中(每10ml水使用0.1ml酸)。将4-AP(Sigma，分子量为94.12；Jankowska E.等人，1982；Gruner等人，1999)溶解于生理盐水中(0.6mg/kg体重)并通过i.p.注射来进行给药。一组大鼠通过管饲法口服使用溶媒(溶媒对照-1)。在进行管饲法之前和进行管饲法之后3小时立即进行行为试验。然后，在笫35天给大鼠放血。在手术后第35天至42天，每天一次地给所有其它大鼠通过管饲法口服HP184(各组分别为0.3、1或3mg/kg体重)或4-AP(0.6mg/kg，i.p.)或溶媒(溶媒对照-2)。在这些天中，在管饲法之前和给药之后笫3和24小时立即进行行为试验。然后，在最后一次行为试验之后第43天将大鼠进行灌注。
在手术后第35至43天用Hi-8来完成行为试验的图像记录。
在Macintosh计算机上用GB-Stat ppc 6.5.2来进行统计学分析。用Kruskal-Wallis非参数的方差分析(ANOVA)对行为得分进行分析。用Mann Whitney U检验进行此后的比较。
用平均OFT得分对各组开放领域运动能力的全面恢复情况进行评估，其如图6a和6b所示。这些结果表明，用HP184或4-AP进行治疗的动物的行为显著不同于用溶媒进行治疗的对照动物。重复测定的ANOVA表明第35-42天的治疗效果(p＜0.01)。
结果表明4-AP和HP184都具有有益的作用，在中度长期脊柱压缩后都可以改善行为试验。虽然HP184的三种浓度都具有有益作用，但3mg/kg的HP184对运动功能的恢复性最好，从而证实了此前在该剂量时所观测到的HP184的作用。这些结果还表明HP184的最低浓度(0.3mg/kg)可能不是该实施例中HP184的最低有效剂量。
脊髓的组织学研究
当在脊髓损伤很长时间后进行给药时，进行了一项研究以对用HP184进行治疗是否能影响患有中度长期脊髓挤压的大鼠体内髓磷脂的数量进行试验。
用得自如上所述评估试验中的大鼠的脊髓来进行这项研究。
在手术后第21天，将实验个体用戊巴比妥钠进行麻醉(50-60mg/kg体重，i.p.)，然后首先用100mL 0.05M包含1％肝素的磷酸盐生理盐水缓冲液(PBS)进行经心灌注，随后用300-500mL 4％多聚甲醛(PFA)进行灌注。将脊髓的T9至L1段取出，然后在30％蔗糖溶液中低温进行保护并在-70℃下在10.24％聚乙烯醇和4.26％聚乙二醇中进行冷冻。
将包括损伤部位加上10mm与损伤部位相连的头部(rostral)和尾部在内的各索状组织的片段植入到Tissue Tek介质中。在低温恒温器中以20μm的间距将这一系片段纵向切开。将每三分之一片段用luxol坚牢蓝对髓磷脂进行染色。通过在进行了编码的玻片上用盲法来对进行治疗的情况进行观察来进行评估。在光显微镜下对这些片段的脱髓鞘作用(没有被luxol坚牢蓝染色的区域)进行检测。
对于该索状组织的最大脱髓鞘区域的测定而言，用Zeiss显微镜对整个片进行数码摄影。用电脑化的Bioquant BQ-TCW98图像分析程序由对治疗组一无所知的研究员对损伤中心的脱髓鞘作用的程度进行测定。
在Macintosh计算机上用GB-Stat ppc 6.5.2来完成统计学分析。用Kruskal-Wallis非参数的方差分析(ANOVA)来对组织学结果进行分析。此后，用Mann-Whitney U检验来进行比较。
六个实验组(各组为0.3、1或3mg/kg体重或4-AP 0.6mg/kg或溶媒对照1和2)脱髓鞘作用的程度如图7所示。条形表示在挤压中心处脱髓鞘区域的像素的数目。(**P＜0.001，*P＜0.05，Kruskal-Wallis非参数的方差分析(ANOVA))该定量的结果表明得自用HP184或4-AP进行治疗的动物的索状组织的有髓鞘区域远远高于生理盐水对照组动物相同组织的有髓鞘区域。即，得自进行了溶媒注射的动物的索状组织的脱髓鞘区域显著高于用HP184或4-AP进行治疗的动物。
组织学分析表明HP184(在全部的三种浓度下)和4-AP都对髓鞘形成具有有益的影响，这与行为试验的结果相一致。在这些组中，用3mg/kg HP184进行治疗的动物表现出最低程度的脱髓鞘作用。因此，在脊髓长期损伤后的一个阶段，4-AP或HP184似乎能增强髓鞘的重新形成。因为在实验开始和结束时在两个对照组——对照组1和对照组2——间的脱髓鞘程度都没有差异，所以该数据不可能仅代表髓磷脂减少速率的降低。
实施例7
HP-184静脉内给药对大鼠膀胱兴奋作用的影响
本实验表明了在Fraser等人(2001)所概述的KCl模型中静脉内给予HP184的影响。Fraser等人联合使用了硫酸鱼精蛋白进行治疗，认为其可以破坏泌尿道上皮伞状细胞的屏障功能、以及KCl的生理学尿浓度(500mM)。在用尿烷麻醉的患有急性膀胱兴奋的大鼠获得累积的剂量-响应研究中，将静脉给药的HP184的作用与只使用溶媒所得的结果(n＝4/组)进行了比较。使膀胱内的测压仪一直处于打开状态，其可以测定连续灌注期间膀胱的填充和排空，用其来测定药物对膀胱兴奋的作用。当膀胱受到刺激时，由于C-纤维传入神经的敏化作用，在相同的填充速率期间其收缩更频繁。图8说明了与只使用溶媒的作用进行比较的得自给药前刺激值的膀胱收缩频率的剂量依赖性的下降。对重复测定进行的方差分析表明虽然只使用溶媒没有影响，但是HP-184以剂量依赖的方式显著降低了受刺激的膀胱的膀胱收缩频率(P＝0.0019)。
实施例8
HP184对小鼠NO产生的影响
在给予LPS(3mg/kg，ip)前，给小鼠注射30mg/kg HP 184(ip)。在进行LPS注射后5小时将小鼠处死，收集血浆。通过Griess分析来测定硝酸盐的水平。每组由9-10只小鼠组成。正如图9所示的那样，HP184抑制了NO的产生。在单侧ANOVA后，仅发现LPS治疗组与溶媒治疗组有显著差异(p＜.01)。
实施例9
在一种神经性疼痛模型中的HP 184
将成年雄性Sprague-Dawley大鼠的L6神经进行单侧结扎以产生一种慢性神经损伤。在从手术中恢复过来之后(手术后3-7天)，对动物的爪对于应用到受影响爪上的机械刺激的收缩阈值进行试验。这是通过将进行了校准的von Frey单丝应用到各后爪的脚底表面上来进行测定的。在研究中仅使用进行了结扎的爪的收缩阈值降低50％的动物，将其随机分为6组：三组接受三种HP184剂量(0.3、3和20mg/kg，po)中的一种，第四组使用单剂量的被称为MDL的另一种化合物(10mg/kg，ip)，第五组使用加巴喷丁(90mg/kg，sc)，第六组仅使用溶媒。在使用加巴喷丁(90mg/kg，sc)后45分钟，在使用HP1847、MDL和溶媒后3小时开始进行行为试验。计算各动物进行了结扎和未进行结扎的爪的收缩阈值之间的差值，对各组间作为主要因素的这些差异进行ANONA。结果如图10所示。该图表示了在第一次给药前和给药后(研究的急性阶段)左爪(进行了结扎的爪)的收缩阈值减去右爪(正常的爪)的收缩阈值的均值(+/-SEM)。统计学分析显示了一种由HP 184 20mg/kg所引起的L5结扎机械痛觉过敏的剂量响应减弱和明显相反的由加巴喷丁90mg/kg所引起的痛觉过敏。分析是在重复测定的ANOVA之间或之内进行的。然后在组与时间相互作用意义上进行随后的比较(LSD)以检测给药之前和之后的收缩阈值。
组：F(5，43)＝8.18，p＜0.001
时间：F(1，43)＝47.34，p＜0.001
组X时间：F(5，43)＝9.25，p＜0.001
在用溶媒进行治疗的动物中，在两个爪子的机械收缩阈值之间有很大的差异。
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Kongsamut，S.，C.P.Smith & A.T.Woods；题目为“N-(吡啶基)-1H-吲哚-1-胺用于制备治疗强迫性强迫病症的药物的应用”的US 5,356,910。
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Masterson JG和Myer.s M；题目为“在治疗神经性疾病中的制剂及其应用”的US 5,580,580。
Masterson JG和Myers M；题目为“在治疗神经性疾病中的制剂及其应用”的US 5,540,938。
Wurtman RJ和Buyukysal R；题目为“用于治疗神经病症的方法和组合物”的WO 89/09600。
Claims (33)
1.式I的化合物或其可药用的盐在制备治疗脱髓鞘疾病的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的用途，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；并且p是0。
3.如权利要求1所述的用途，其中所说的脱髓鞘疾病是多发性硬化。
4.如权利要求2所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构
5.如权利要求4所述的用途，其中所说的脱髓鞘疾病是多发性硬化。
6.如权利要求1所述的用途，其中所述脱髓鞘疾病是脱髓鞘情况。
7.如权利要求6所述的用途，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；并且p是0。
8.如权利要求6所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是脊髓损伤。
9.如权利要求6所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是外伤性脑损伤。
10.如权利要求6所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是中风。
11.如权利要求7所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构
12.如权利要求11所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是脊髓损伤。
13.如权利要求11所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是外伤性脑损伤。
14.如权利要求11所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况中风。
15.式I的化合物或其可药用的盐在制备使中风康复的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′ R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
16.如权利要求14所述的用途，其中所说的R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；和p是0。
17.如权利要求16所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构
18.式I的化合物或其可药用的盐在制备用于阻断钾通道的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
19.如权利要求18所述的用途，其中R是氢、卤素、三氟甲基或C1-C6烷基；R1是氢或C1-C6烷基；R2是氢或C1-C6烷基；R3是氢、C1-C6烷基或卤素；并且p是0。
20.如权利要求19所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构
21.如权利要求2所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构
22.如权利要求7所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构
23.如权利要求22所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是脊髓损伤。
24.如权利要求22所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是外伤性脑损伤。
25.如权利要求22所述的用途，其中所说的脱髓鞘情况是中风。
26.式I的化合物或其可药用的盐在制备治疗神经性疼痛的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′ R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
27.如权利要求26所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构：
28.式I的化合物或其可药用的盐在制备治疗膀胱兴奋的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
29.如权利要求28所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构：
30.式I的化合物或其可药用的盐在制备治疗膀胱活动性过高的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
31.如权利要求30所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构：
32.式I的化合物或其可药用的盐在制备治疗趋化因子诱导的疼痛的药物中的用途：
其中
m是0、1或2；
n是0、1或2；
p是0或1；
各R独立地是氢、卤素、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苄氧基、羟基、硝基或氨基；
各R1独立地是氢、C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C-C6烷酰基、卤素、氰基、-C(O)C1-C6烷基、-C1-C6亚烷基CN、其中R′和R″各自独立地是氢或C1-C6烷基的-C1-C6亚烷基NR′R″、-C1-C6亚烷基OC(O)C1-C6烷基、或其中R4是氢或C1-C6烷基的-CH(OH)R4；
R2是氢、未被取代或被卤素、羟基或苄氧基所取代的C1-C6烷基、C1-C6链烯基、C1-C6炔基、-CO2C1-C6烷基、或其中R5是C1-C6亚烷基、C1-C6亚链烯基或C1-C6亚炔基并且R′和R″各自分别独立地是氢、C1-C6烷基的-R5-NR′R″或者另一种供替代的选择是-NR′R″作为一个整体是1-吡咯烷基；和
R3是氢、硝基、氨基、卤素、C1-C6烷氧基、羟基或C1-C6烷基。
33.如权利要求32所述的用途，其中所说的化合物具有如下式所示的结构：
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