UA80394C2 - Method of treating of demyelinating diseases - Google Patents

Description

Опис винаходу

Розсіяний склероз (М5) являє собою дегенеративне і запальне неврологічне захворювання, яке уражує 2 центральну нервову систему, і пов'язане з утворенням нейрональних бляшок і порушенням нейрональної провідності внаслідок демієлінізації (втрати мієліну). Подібно до цього, є дуже багато повідомлень про велику демієлінізацію при травмі спинного мозку та ударі |Випде еї аї.,, 1993; Відні апа ЮОесСтгезсію, 1986;

Репаїеригу еї аї., 20001.

Фундаментальне дослідження в області фізіології поширення потенціалу дії у мієлінізованих волокнах 70 показало, що блок проведення у демієлінізованих волокнах виникає частково внаслідок появи чутливих до амінопіридину калієвих каналів в областях з втраченим мієліном (Вемег 1996).

Потенціали дії поширюються вздовж нормальних мієлінізованих нервових волокон за допомогою процесу нормального проведення, яке забезпечується натрієвим потоком, що виникає внаслідок відкривання потенціалочутливих натрієвих каналів у перехопленні Ранв'є. Таким чином, при початку електричної стимуляції т іони натрію (Ма") проникають у нейрон, додаючи нейрону більш позитивний заряд. Коли позитивний заряд нейрона досягає критичного рівня, спостерігається "деполяризація". Деполяризація дозволяє позитивним ядрам іонів текти вниз по нейрону, вздовж аксона і до кінця нерва. Для "встановлення на нуль" самого нейрона надмірний позитивний заряд повинен розсіятися. Це відбувається внаслідок виходу назовні іонів калію (далі у рому документі "К"") через калієві канали. У випадку, коли мієлін зруйнований, потенціалочутливі натрієві канали, які відкриваються під час деполяризація, з'являються на аксолемі. Потік калію, що тече у зворотному напрямку по відношенню до потоку натрію, зменшує амплітуду і тривалість потенціалу дії, що здійснює свій внесок у недостатність проведення шляхом зменшення щільностей дистального ефективного потоку. Даний дефіцит проведення пов'язаний з симптомами, включаючи м'язову слабкість. Завдяки блокуванню виходу К 7 с ов через калієві канали назовні, нейрон залишається у деполяризованому стані більш тривалий час і більш легко повторно стимулюється. о

Таким чином, вважають, що блокатори калієвих каналів є корисними для лікування захворювань і станів, при яких порушена передача потенціалу дії, таких як М5, травматичне пошкодження головного мозку (далі у цьому документі "ТВІ") ії пошкодження спинного мозку (далі у цьому документі "ЗСІ"). «

Блокатори калієвих каналів, такі як 4-амінопіридин (далі у цьому документі "4-АР"), збільшують тривалість і амплітуду потенціалу дії у демієлінізованих волокнах і поліпшують поширення потенціалу дії іп мйго (22)

ІВовіосК еї аї.,, 1978; 1981; Тагд апа Косвів, 1985; 1986; пі апа Відні 1997), полегшують вивільнення с нейромедіаторів (|(ВовіосК еї аїЇ., 1981; Нігвп апа Оцапаї 1993; ЗНетай сеї аїЇ.,, 1980| і посилюють скорочувальну здатність м'язів (Адовіоп еї аїЇ., 1982; 5амаде еї аї., 1985). Дані спостереження припускають, | «в) що блокатори калієвих каналів, такі як 4-АР, можуть відновлювати проведення у демієлінізованих волокнах у со пацієнтів з М5. Подальше клінічне випробування також підтвердило припущення про те, що лікування амінопіридином може поліпшити симптоми у деяких пацієнтів з М |Чопевз еї аіЇ., 1983; еїФеїзвкКі еї аї., 1987;

Раміз еї а!., 1990; мап Оіетеп еї! аї., 1992; Вемег еї аі., 1994; Зеспм/а еї а1ї., 1997).

Описана також ефективність 4-АР при лікуванні неврологічних станів, включаючи СІ, зменшення хронічного « 20 болю і спазмів у пацієнтів з ЗСІ, хворобу Альцгеймера, постполіомієлітний синдром, міастенію гравіс, хворобу -о

Хантінгтона, вікові порушення пам'яті, посттравматичні, постінсультні або посттоксичні синдроми, які с впливають на пам'ять або пізнавальну функцію, і сімейну вегетативну дисфункцію |(М/ипйтап Ку. апа Виуикиузаї :з» К., 1989; Напзероці К.К. апа Відні А. 1996; Напвзерошці МК.К. апа Відні А., 1994). Були початі клінічні випробування по застосуванню фампридину-ЗК для лікування пацієнтів з довготривалими пошкодженнями

Спинного мозку (Робег еї аі!., 1998а,5), незважаючи на проблеми, пов'язані з безпекою при застосуванні 4-АР у о спільній популяції пацієнтів (Мийіріе Зсіегозіз, Содпоз Бішау й 51, Оесізіопз Кезоцгсев, жовтень 1999 р., стор.77-8) У декількох дослідженнях було показано, що одноразові дози 4-АР можуть відновити деякі функції у («в) пацієнтів із 5СІ, якщо їх вводять через один рік або більше після пошкодження (Ройбег еї аї!., 1998а,6; Оіао с еї а, 1997; Науевз еї аїЇ.,, 1993; 1994). Також повідомляється про позитивні ефекти після тривалого 5р Застосування. Клінічно значимі функціональні поліпшення спостерігалися у 16 з 16 пацієнтів після З місяців се) щоденного перорального прийому 4-АР дозою ЗОмг/кг, у пацієнтів із ЗСІ 2-річної давнини або більше. Деякі

Т» пацієнти, яких раніше розцінювали як таких, що мають повне пошкодження, були перекласифіковані як такі, що мають рівень неповного пошкодження (Зеда! еї аЇ., 1999). У всіх пацієнтів спостерігалося у деякій мірі поліпшення відносно, принаймні, деякого типу неврологічної або легеневої функції через З місяці щоденного вв перорального лікування 4-АР (ЗОмг на день або приблизно 0,5мг/кг). Більш низька доза була неактивною.

Як було сказано вище, 4-АР блокує калієві канали, ефективно пролонгуючи потенціал дії. На жаль, вказаний (Ф) механізм, за допомогою якого блокатори калієвих каналів можуть поліпшувати симптоми, пов'язані із г захворюваннями і станами, які порушують передачу потенціалу дії може також викликати епілептоїдну активність. Дійсно, 4-АР являє собою визнаний агент, що викликає судороги у тварин і людини. Отже, во придатність 4-АР як терапевтичного агента при М5, ТВІ і СІ обмежена його здатністю викликати судороги та іншими небажаними побічними ефектами. Повідомляється про збуджений стан, сплутаність свідомості і генералізовані тоніко-клонічні напади при застосуванні доз вище 0,8мг/кг (ВаїЇ еї аЇ.,, 1979; Вемег еї а!1., 1994). Мап Оіетеп еї аї. (1993) повідомляють, що ступінь поліпшення у пацієнтів з М5 (що визначається як збільшення відстані ходьби по рівній поверхні) достовірно пов'язаний з рівнем 4-АР у сироватці крові ве (33-75нг/мл необхідно для істотного поліпшення після перорального введення). Однак, при тих же дозах спостерігалися побічні ефекти (парестезія/дизестезія, запаморочення/відчуття пустоти у голові і навіть хитка хода). Внаслідок іншого дослідження на людях Вемег еї а!. (1994) повідомляють про сильний епілептичний напад при рівні у сироватці крові 104нг/мл. Обидві групи дослідників припускають, що більш високі дози і рівні у сироватці крові повинні, ймовірно, викликати більше поліпшення у тих пацієнтів з М5, які реагували на більш низькі дози 4-АР. Таким чином, ступінь ефективності 4-АР обмежується дозою і побічними ефектами.

Проблеми, пов'язані з побічними ефектами через більш високі рівні 4-АР у сироватці крові, привели до розробки композицій з уповільненим вивільненням (фампридин-5К) (Мазвіегзоп 9.0. апа Муеге М., 1994; 1996а; 19965). Фампридин-ЗК у наш час проходить 2 фазу клінічних випробувань на хворих з М5. У первинних клінічних випробуваннях фампридину-ЗК у пацієнтів спостерігалося поліпшення різних функцій. В залежності від 7/о індивідуума, вказані поліпшення включали поліпшення функцій сечового міхура, кишечнику і статевої функції, зростання легкості у рухах та відчуттях і зменшення спазмів м'язів, стомлюваності і хронічного болю.

Інший підхід до усунення небажаних побічних ефектів, пов'язаних з 4-АР, полягає у спільному введенні 4-АР і блокаторів потенціалочутливих натрієвих каналів. Блокатори натрієвих (Ма") каналів блокують вхідний потік іонів Ма" і знижують чутливість нейрона до деполяризації. Це ефективно знижує збудливість нейронів. Дійсно, є 75 повідомлення про те, що спільне введення блокаторів потенціалочутливих натрієвих каналів і 4-АР запобігає індукованим 4-АР судорогам у мишей (Уатадиснпі апа Кодамузкі, 1992). 4-АР не володіє здатністю блокувати натрієві канали.

Сполуки, які застосовуються у способах, заявлених у даному винаході, можна синтезувати за допомогою методик, (описаних у патенті США Мо 4 970 218). Всі патенти та інші публікації, приведені у цьому документі, включені сюди як посилання.

Відомо, що певні сполуки в обсязі даного винаходу можуть індукувати потенціалочутливу блокаду натрієвих каналів іп міго та іп мімо (Тапд еї аї., 1995; 1998; Тапд апа Копдзатиї, 1996). Блокатори потенціалочутливих натрієвих каналів діють більш ефективно в умовах клітинної деполяризація. Вказані сполуки здійснюють незначну дію або не здійснюють її на нормальний процес проходження сигналів у нейронах, але дозволяють с блокувати натрієві канали під час нападів, травми голови або ішемії. Велика кількість даних агентів здійснює о церебропротективну дію на тваринних моделях вказаних патологічних станів (Мадде еї а/ї., 1998).

Без обмеження рамками теорії, блокатори калієвих каналів являють собою також агенти, які мають право на існування, для лікування невропатичного болю і болю, зв'язаного з цитокінами, включаючи біль при артритах.

Зуейгег еї аі. (1999) припустили, що активація мікроглії і вивільнення цитокінів можуть грати роль у Й гіпералгезії після периферичного запалення або пошкодження периферичних нервів. Блокатори калієвих каналів, такі як 4-АР, як повідомляють, блокують активацію мікроглії у щурів, мишей і людини (Едег, 1998). Ф

Руо еї аї. (1997) повідомляють, що 4-АР може зменшити вивільнення нітриту з активованої мікроглії, що вказує со на можливість контролю над болем за допомогою даного механізму. Крім того, 4-АР, як повідомляють, зменшує індуковане ліпополісахаридами (І Р5) продукування МО у мишачих макрофагах (і омугу еї а!., 1998). Введення І Р5 о мишам використовують також як модельну систему для виявлення протиартритної ефективності декількох різних с агентів з різними механізмами дії (Меїау еї аїІ., 2001). Було розроблено декілька експериментальних моделей, які включають здавлювання сідничного нерва або спинномозкового нерва І 5 або 16, для того, щоб вивчити невропатичний біль (Веппеї апа Хіє, 1988; Зеї(7ег еї а!., 1990; Кігп апа Спипо, 1992). «

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У наш час встановлено, що сполуки формули І володіють властивістю блокувати калієві канали. Унікальна - с комбінація блокувальних властивостей як по відношенню до калієвих, так і по відношенню до натрієвих каналів, а означає, що вказані сполуки є корисними як терапевтичні агенти для лікування демієлінізуючих захворювань або "» станів. Наприклад, вони є корисними для лікування М5, ЗСІ, ТВІ (травматичного пошкодження головного мозку) і удару. Вказані сполуки являють собою більш безпечні терапевтичні агенти, ніж 4-АР, оскільки 4-АР. блокує тільки калієві канали, що може приводити до небажаних побічних ефектів, таких як збуджений стан, сплутаність (ее) свідомості і напади. Сполуки формули І! є також корисними для реабілітації після удару, лікування подразнення о і дисфункції сечового міхура, лікування вісцерального, індукованого хемокінами болю (включаючи артритний біль) і невропатичного болю. (95) ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ со 50 Сполуки формули І володіють унікальною комбінацією блокувальних властивостей як відносно калієвих, так і натрієвих каналів. Вказані сполуки є корисними для лікування демієлінізуючих захворювань і станів, таких як

Я» розсіяний склероз, пошкодження спинного мозку, травматичне пошкодження головного мозку і удар. Сполуки також корисні для реабілітації після ударів, лікування подразнення і дисфункції сечового міхура, лікування вісцерального, індукованого хемокінами болю (включаючи артритний біль) і невропатичного болю.

Ф) іме) 60 б5

Кт,

М

Фе -

Ї А, (0) р ;1 де Га т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; (8) р дорівнює 0 або 1; кожний К незалежно являє собою водень, галоген, трифторметил, С 4-Св алкіл, С--Св алкокси, бензилокси, гідроксил, нітрогрупу або аміногрупу; «г зо кожний К| незалежно являє собою водень, С 4-Св алкіл, С--Св алкеніл, Сі--Св алканоїл, галоген, ціаногрупу, -С(0)С1-Св алкіл, -С4-Св алкіленсМ, -С4-Св алкіленм'к"К", де КК" кожний незалежно являє собою водень або Ме

С.4-Св алкіл, с -Сб.і-Св алкіленосС(О0)С.-Се алкіл або -СН(ОНК,, де К. являє собою водень або С.-Се алкіл;

Ко являє собою водень, С 4-Сбе алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси або бензилокси, о

Зз5 С1-Свалкеніл, С.-Свалкініл, со -6б05С.-Свалкіл або -К5-МА'К", де К5 являє собою С .-Свалкілен, С--Свалкенілен або С.-Свалкінілен, а КК" кожний незалежно являє собою водень, С 1-Свалкіл або, альтернативно, група -МЕ'К" як ціле являє собою 1-піролідиніл; і

Ез являє собою водень, нітрогрупу, аміногрупу, галоген, С.4-Свалкокси, гідрокси або С.-Свалкіл. «

Визначення: з с 1) Демієлінізуючі захворювання. У даному описі демієлінізуючі захворювання визначаються як такі захворювання, при яких мієлін є основною мішенню. Вони поділяються на дві головні групи: набуті захворювання ;» і спадкові метаболічні порушення.

Розсіяний склероз підпадає під категорію набутого захворювання. Розсіяний склероз звичайно виявляється

Між 20-м ії 50-м роками життя. МЗ уражує білу речовину центральної нервової системи. У своєму класичному

Го) виявленні (9095 всіх випадків) він характеризується переміжними рецидивуючими/ремітуючими фазами - з періодами ремісії, які згодом стають коротшими. Його симптоми включають будь-яку комбінацію спастичного о парапарезу, хиткої ходи, диплопії та нетримання сечі. 2) Категорія спадкових метаболічних порушень включає вісім ідентифікованих лейкодистрофій: метахроматичну лейкодистрофію, хворобу Рефсума, адренолейкодистрофію, хворобу Крабе, фенілкетонурію, хворобу Канавана, ік хворобу Пеліцеуса-Мерцбахера і хворобу Александера. Перші шість являють собою порушення накопичення. ї» Відсутність або порушення функції ферменту викликає токсичне утворення хімічних речовин. З іншого боку, етіологія хвороби Пеліцеуса-Мерцбахера і хвороби Александера залишається невідомою.

Клінічний перебіг спадкових демієлінізуючих порушень, які звичайно мають тенденцію виявлятися у дитячому або ранньому дитячому віці, трагічний. Раніше здорові діти втрачають, при швидкому прогресуванні, зір, слух, мову і здатність рухатися. Прогноз - смерть протягом декількох років. (Ф) 2) Демієлінізуючі стани. У даному описі демієлінізуючий стан визначається як стан, який приводить до ка дефіциту мієлінізації. Подібні демієлінізуючі стани включають, без обмеження, пошкодження спинного мозку, травматичне пошкодження головного мозку і удар. во З)Пошкодження спинного мозку (ЗСІ). У даному описі 5СІ визначається як пошкодження спинного мозку, яке приводить до втрати функцій, таких як рух або чутливість. 4)Травматичне пошкодження головного мозку (ТВІ). У даному описі травматичне пошкодження головного мозку визначається як пошкодження, яке приводить до руйнування головного мозку. Травма голови може існувати в одній з двох форм: 65 - Закрита травма голови спостерігається, коли голова, що рухається, швидко зупиняється, як це буває при ударі об лобове скло автомобіля або при ударі тупим предметом, що приводить до того, що головний мозок ударяється об тверду кісткову поверхню всередині черепа. Закрита травма голови може також спостерігатися за відсутності безпосередньої зовнішньої травми голови, якщо головний мозок зазнає швидкого руху вперед або назад, як це буває при хлистовій травмі. - Проникаюча травма голови спостерігається, коли предмет, що швидко рухається, такий як куля, пронизує череп.

Як закриті, так і проникаючі травми голови можуть викликати локалізоване і поширене або дифузне пошкодження головного мозку. Одержані інвалідизуючі виявлення можуть включати втрату пам'яті та емоційний неспокій, рухові ускладнення, включаючи параліч, і порушення п'яти почуттів. Крім того, багато пацієнтів від /о одержаних травм вмирає.

У наш час лікування фокусується на стримуванні поширення пошкодження наскільки це можливо, протягом перших 24 годин після одержання травми. При пошкодженні головного мозку подальші пошкодження поширюються за межі первинного пошкодження. У результаті спостерігається каскад "повторного пошкодження".

Власні імунні клітини головного мозку запускають набухання і накопичення рідини, а пошкоджені нервові клітини /5 починають вивільняти нейромедіатор, що називається глутаматом, який може невдовзі накопичитися до рівнів, які є токсичними для оточуючих нейронів. 5) Реабілітація після удару. У даному винаході реабілітація після удару визначається як втручання, яке приводить до відновлення функцій, втрачених внаслідок удару. 6) Удар. Як визначається у даному винаході, удар має місце, коли кров'яні згустки блокують кровоносну 2о судину або артерію, або коли кровоносна судина розривається, припиняючи приплив крові до ділянки мозку.

Коли удар має місце, це приводить до загибелі клітин головного мозку на прилеглій ділянці. Лікарі називають вказану ділянку мертвих клітин інфарктом. Вказані клітини звичайно гинуть протягом періоду часу від декількох хвилин до декількох годин після початку удару. При ударі показники демієлінізації, такі як співвідношення магнітного перенесення (МТК), тісно пов'язані з пошкодженням аксонів, яке корелює з моторним дефіцитом сч (Репаеригу еї аї., 2000). 7) Алкіл або ал кіл єн. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін "алкіл" або "алкілен" означає і) алкільну або алкіленову групу з розгалуженим або прямим ланцюгом, придатну для даної формули, яка описується кількістю атомів вуглецю в алкілі, наприклад, С.-Свалкіл означає один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів вуглецю алкілу або алкілену з розгалуженим або прямим ланцюгом, як це може бути у випадку, або «Е зо будь-яких його межах, без обмеження, наприклад, С1-2, С1-3, С1-4, С1-5, 22-3, 022-4, 2-5, 02-6, 253-4, С3-5,

С3-6, 4-5, С4-6, С5-6 і т.п. б» 8) Сі-Свалкокси. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін С.--Свалкокси означає алкоксигрупу з с прямим або розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до б атомів вуглецю. Приклади вказаної групи включають метокси, етокси, н- пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, т-бутокси і пентокси і о зв Гексокси з прямим і розгалуженим ланцюгом. со 9) Галоген. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін галоген означає фтор, хлор, бром або йод. 10) С.-Свсалканова кислота. Якщо не стверджується або не вказано інше, термін С--Свалканова кислота буде означати карбонову кислоту, в якій карбоксильна група з'єднана з воднем або алкільною групою з 1-5 атомів вуглецю. « 11) С.-Свалканоїл. Термін С--Свалканоїл означає групу, одержану видаленням гідроксильної групи від з с карбоксильної групи С.-Свалканової кислоти, і, таким чином, він включає, наприклад, форміл, ацетил і подібні. Терміни алканоїл, алкеноїл та алкіноїл будуть означати групи, одержані видаленням гідроксильної з групи від карбоксильної групи алканової кислоти, алкенової кислоти і алкінової кислоти, відповідно. Так, наприклад, лінолеїльна група, одержана з лінолевої кислоти, являє собою приклад терміну алкеноїл, як

ВвИиЗНачено вище.

Го! 12) "Фармацевтично прийнятні солі" означає як кислотно-адитивну сіль, так і основно-адитивну сіль, яка є сумісною з лікуванням пацієнтів для призначеного застосування. о 13) "Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" являє собою будь-яку нетоксичну органічну або 2) неорганічну кислотно-адитивну сіль основних сполук, представлених формулою І!, або будь-якої з її проміжних 5ор сполук. Приклади неорганічних кислот, які утворюють відповідні солі, включають хлористоводневу, ік бромистоводневу, сірчану і фосфорну кислоти, і кислі солі металів, такі як моногідроортофосфат натрію і ї» гідросульфат калію. Приклади органічних кислот, які утворюють відповідні солі, включають моно-, ди- і трикарбонові кислоти. Прикладами вказаних кислот є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, 5Б гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуолсульфонова кислота і суфонові кислоти, такі як метансульфонова кислота і 2-гідроксіетансульфонова

Ф) кислота. Можуть утворюватися як моно-, так і ди-кислі солі, і вказані солі можуть існувати у гідратованій, ка сольватованій або практично безводній формі. Звичайно, кислотно-адитивні солі вказаних сполук є у більшій мірі розчинними у воді і різних гідрофільних органічних розчинниках, і, у порівнянні зі своїми бо Вільноосновними формами, звичайно мають більш високі температури плавлення. 14) "Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі" означає нетоксичні органічні або неорганічні основно-адитивні солі сполук формули І, або будь-якої з її проміжних сполук. Прикладами є гідроксиди лужних металів або лужноземельних металів, такі як гідроксиди натрію, калію, кальцію, магнію або барію; аміак, а аліфатичні, аліциклічні або ароматичні органічні аміни, такі як метиламін, триетиламін і піколін. Критерії 65 відбору відповідних солей повинні бути відомі фахівцеві у даній області. 15) "Стереоізомери" являє собою спільний термін для всіх ізомерів індивідуальних молекул, які відрізняються один від одного тільки орієнтацією атомів у просторі. Він включає ізомери дзеркального відбиття (енантіомери), геометричні (цис/транс) ізомери та ізомери сполук, що мають більше одного хірального центру, які не є дзеркальними відбиттями один одного (діастереоізомери). 16) "Пацієнт" означає теплокровна тварина, така як, наприклад, щур, миші, собаки, коти, морські свинки і примати, такі як людина. 17) "Лікувати" або "лікування" означає полегшення симптомів, усунення причини симптомів як на тимчасовій, так і на постійній основі, або запобігання або сповільнення появи симптомів зазначеного розладу або стану. 18) "Терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, яка є ефективною для лікування /о зазначеного розладу, захворювання або стану. 19) "Фармацевтично прийнятний носій" являє собою нетоксичний розчинник, диспергуючий агент, наповнювач, ад'ювант або інший матеріал, що змішують з активним інгредієнтом з метою формування фармацевтичної композиції, тобто лікарської форми, яку можна вводити пацієнту. Один приклад вказаного носія являє собою фармацевтично прийнятну олію, яку звичайно використовують для парентерального введення. 20) "Невропатичний біль" означає біль, який викликає пошкодження нервової системи. Пошкодження нервової системи може бути ідентифіковане або не ідентифіковане. Приклади невропатичного болю включають постгерпетичну невралгію, хворобливу діабетичну невропатію, фантомний біль у кінцівках і центральний постінсультний біль. 21) "Подразнення і дисфункція сечового міхура" означає стани, такі як інтерстиціальний цистит і надзвичайно активний сечовий міхур. Надзвичайно активний сечовий міхур являє собою певний медичний стан, який характеризується симптомами, що включають часте сечовипускання, позиви і нетримання сечі, випадкове випускання сечі, яке спостерігається після сильного раптового позиву до сечовипускання. Діагноз надзвичайно активного сечового міхура ставлять при відсутності локальної патологічної або пов'язаної з метаболізмом етіології, з симптомами, властивими мимовільним скороченням сечового міхура, внаслідок надмірної активності сч ов М'яза-детрузора. Інтерстиціальний цистит (ІС) являє собою хронічний запальний стан стінки сечового міхура, який часто залишається недіагностованим. і)

Сполуки формули | можуть ефективно поліпшувати швидкість і ступінь відновлення при гострому пошкодженні спинного мозку і довготривалому пошкодженні спинного мозку. Вони володіють властивостями, які полягають у блокаді натрієвих каналів, залежних від використання, і з блокадою потенціалочутливих калієвих «г

Зо Каналів іп мімо. Вони є більш безпечними терапевтичним агентами, ніж 4-АР. Особливо переважними є сполуки, в яких К являє собою водень, галоген, трифторметил або С .4-Свалкіл; Ко являє собою водень або С.-Свалкіл; Ко Ме являє собою водень або С 4-Свалкіл; Кз являє собою водень, С 4-Свалкіл або галоген; і р дорівнює 0. Іншими с переважними сполуками є ті сполуки, в яких аміногрупа приєднана у 4 положенні піридинової групи.

Ще більш переважними сполуками є сполуки формул ІІ |що також називаються у даному описі НР184 або о

М-(З-фтор-4-піридиніл)-М-пропіл-З-метил-1Н-індол-1-аміні і ЇЇ (що також називаються у даному описі "8183"). со - . и? (ее) («в) (95) се) с» іме) 60 б5 о овчини, "х МИСТЕ с щі 6) « зо М х (о) (зе) "Н «в)

Мн г) - ;» " НРІ184 дуже добре переноситься у мікромолярних концентраціях у головному мозку через одну годину після в/ч введення ЗОмг/кг НР184 щурам (Зтійй еї а!., 1996).

Унікальна комбінація блокади натрієвих каналів, залежних від використання, і блокади потенціалочутливих со калієвих каналів також відрізняє сполуки за даним винаходом від "чистих" блокаторів натрієвих каналів, таких о як карбамазепін і фенітоїн. Дані агенти успішно застосовувалися для полегшення "позитивних" симптомів М5 (хворобливого тонічного нападу і дизестезії). Однак, вони погіршували негативні симптоми (параліч і о гіпестезію) (Закигаї апа Капагамжа, 1999). Сполуки за даним винаходом посилюють нейрональну функцію,

Ге) 20 завдяки тому факту, що вони блокують калієві канали. Це сприяє функціональному відновленню. У наш час вважають, що блокатори натрієвих каналів є корисними для лікування хворобливих симптомів і/або як ї» нейропротективні агенти. Від них, однак, не чекають посилення досягнень в області реабілітації.

При лікуванні пацієнта, який страждає станом або розладом, описаним вище, сполуку формули (І) можна вводити у будь-якій формі або будь-яким способом, які роблять сполуку біодоступною у терапевтично 22 ефективних кількостях, включаючи пероральний, сублінгвальний, трансбукальний, підшкірний,

Ф! внутрішньом'язовий, внутрішньовенний, черезшкірний, інтраназальний, ректальний, місцевий способи і подібні.

Фахівець в області виготовлення композицій може визначити відповідну форму і спосіб введення, в залежності де від конкретних властивостей сполуки, вибраної для стану або захворювання, що потрібно лікувати, стадії захворювання, стану пацієнта та інших обставин, які відносяться до справи. Наприклад, див. Кетіпдіоп'з 60 Рнаптасеціїса!| Зсієпсевз, 18-е видання, Маск Ривіїзпіпд Со. (1990), яка включена сюди як посилання.

Сполуки формули | можна вводити у чистому вигляді або у формі фармацевтичної композиції у комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, співвідношення і природа яких визначаються розчинністю і хімічними властивостями вибраної сполуки, вибраним шляхом введення, стандартною фармацевтичною практикою та іншими критеріями, що відносяться до справи. б5 Сполуки за даним винаходом можна вводити перорально, наприклад, у формі таблеток, пастилок, капсул,

еліксирів, суспензій, розчинів, сиропів, облаток, жувальних гумок і подібних, і вони можуть містити один або більше наступних допоміжних агентів: зв'язувальні агенти, такі як мікрокристалічна целюлоза, камедь трагакант або желатин; наповнювачі, такі як крохмаль або лактоза; розпушувачі, такі як альгінова кислота, Ргітодеї, кукурудзяний крохмаль і подібні; змащувальні агенти, такі як стеарат магнію або З(егоїех; агенти, що забезпечують ковзання, такі як колоїдний діоксид кремнію, і можна додавати підсолоджувачі, такі як сахароза або сахарин, або коригент, такий як м'ята перцева, метилсаліцилат або апельсиновий коригент. У випадку, коли лікарська форма являє собою капсулу, вона може містити, крім матеріалів вказаного вище типу, рідкий носій, такий як поліетиленгліколь або жирну олію. Інші дозовані лікарські форми можуть містити інші матеріали, які 7/0 Змінюють фізичну форму лікарської форми, наприклад, покриття. Так, таблетки або пілюлі можна покривати цукром, шелаком або іншими ентеросолюбільними покриваючими агентами. Сироп може містити, крім сполук за даним винаходом, сахарозу як підсолоджувач і певні консерванти, барвники і коригенти.

Сполуки формули (І) за даним винаходом можна також застосовувати місцево, і у цьому випадку носій може включати розчин, мазь або гелеву основу. Основа, наприклад, може включати одну або більше з наступних /5 речовин: вазелін, ланолін, поліетиленгліколі, бджолиний віск, мінеральне масло, розріджувачі, такі як вода і спирт, та емульгатори і стабілізатори.

Розчини або суспензії можуть також включати одну або більше з наступних допоміжних речовин: стерильні розріджувачі, такі як вода для ін'єкцій, фізіологічний розчин, жирні олії, поліетиленгліколі, гліцерин, пропіленгліколь або інші синтетичні розчинники; антибактеріальні агенти, такі як бензиловий спирт або метилпарабен; антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота або бісульфіт натрію; хелуючі агенти, такі як етилендіамінтетраоцтова кислота; буфери, такі як ацетати, цитрати або фосфати, і агенти для коригування тонічності, такі як хлорид натрію або декстроза. Препарат для парентерального введення можна поміщати в ампули, одноразові шприци або флакони, які містять велику кількість доз.

Високоліпофільні складні ефіри, аміди і карбамати за даним винаходом здатні до уповільненого вивільнення сч ов В організмі ссавців протягом періоду часу у декілька днів або приблизно від одного до чотирьох тижнів, якщо вони виготовлені і введені у формі препаратів-депо, як, наприклад, при ін'єкції у належним чином вибраній і) фармацевтично прийнятній олії. Переважними оліями є олії рослинного походження, такі як кунжутна олія, бавовняна олія, кукурудзяна олія, кокосова олія, соєва олія, оливкова олія і подібні, або вони являють собою синтетичний ефір жирних кислот і багатоатомних спиртів, таких як гліцерин або пропіленгліколь. «г зо Композиції-депо за даним винаходом виготовляють розчиненням високоліпофільного складного ефіру, аміду або карбамату за даним винаходом у фармацевтично прийнятній олії у стерильних умовах. Олію вибирають Ме таким чином, щоб одержати вивільнення активного інгредієнта протягом бажаного періоду часу. Відповідну олію с фахівець може легко визначити за вже відомими даними або без зайвого експериментування.

Межа доз, в якій сполуки формули І володіють здатністю діяти терапевтично, може варіюватися в залежності о від конкретного захворювання або стану, що піддається лікуванню, і його тяжкості, пацієнта, композиції, інших со хворобливих станів, від яких страждає пацієнт, та інших лікарських засобів, які можуть одночасно вводитися пацієнту. У загальному випадку сполуки формули І! будуть володіти терапевтичною активністю у дозах приблизно від 0,001 мг/кг маси тіла пацієнта на день до 100 мг/кг маси тіла пацієнта на день.

Наступні приклади служать ілюстративним цілям і не призначені жодним чином для обмеження обсягу « Винаходу. шщ с ПРИКЛАД 1

ДАНІ ІМ МІМО, ЯКІ ПІДТВЕРДЖУЮТЬ БЛОКАДУ ПОТЕНЦІАЛОЧУТЛИВИХ НАТРІЄВИХ КАНАЛІВ ;» Методи: Експериментальна методика базується на методі Васпашц/З еї аі!. (1992). Самцям миші СО-1 вагою 35-40г давали наркоз хлоральгідратом (40Омг/кг). Під хірургічним мікроскопом проводили З мм вертикальний розріз шкіри на 2мм позаду правої очної западини. Зміщували скроневий м'яз і здійснювали малу трепанацію

Го! черепа для оголення твердої мозкової оболонки. Тверду мозкову оболонку розтинали та зміщували і оголювали дистальну частину правої середньої сонної артерії. Артерію закупорювали угору по ходу кровотоку по о відношенню до головної біфуркації за допомогою біполярної електрокоагуляції з використанням атравматичного

Га пінцета. Об'єм інфаркту визначали через 24 години за допомогою 295 розчину хлориду трифенілтетразолію. У даній експериментальній парадигмі мишам (по 10 у групі) без періоду голодування перорально вводили НР184 ік за одну годину до закупорювання артерії. Зменшення об'єму інфаркту у лікованих мишей оцінювали у порівнянні ї» з 1965 оцтовою кислотою, носієм. Результати представлені у таблиці 1. в на експериментальній моделі удару у мишей РрМСсСАО о ю рю тв0000 юю о 10000000

Неврологічний захист, який спостерігався на моделі постійної оклюзії сонної артерії у мишей (РМСАО), узгоджується з іп мімо блокадою потенціалочутливих натрієвих каналів при даній дозі та часі. бо ПРИКЛАД 2

ВПЛИВ НРІ184 НА НАБРЯК ПІСЛЯ ФОТОТРОМБОТИЧНОГО ЦЕРЕБРАЛЬНОГО ПОШКОДЖЕННЯ У ЩУРІВ

Обгрунтування/Мета: Тромбоемболічний удар являє собою третю за частотою причину смерті у країнах

Заходу. Його викликає кров'яний згусток або тромб, який руйнується, як такий, що утворився всередині церебрального кровотоку, так і такий, що утворився у серці або великих судинах і перенесений у церебральний кровотік. Кровотік потім переривається і розвивається ішемічне пошкодження, з набряком, некрозом і апоптозом тканини. Набряк являє собою пошкоджуючий фактор, оскільки він здавлює головний мозок, сприяючи ішемії, а також лізису клітин і механічному пошкодженню. Лікування з використанням НР 184, блокатора одночасно Ма" і Кк т каналів, вивчали для оцінки його впливу на вказаний церебральний набряк. 70 Метод: Самцям щура бЗргадие ЮауЛеу (вага 180-200г) давали наркоз хлоральгідратом (400 мг/кг в/ч) і поміщали у стереотаксичний апарат. Розтинали шкіру для оголення черепа і приводили холодне світло (Віоріоск 150 МУ) у контакт з правою стороною черепа у напрямі вперед від ламбди. Внутрішньовенно вводили барвник бенгальський рожевий (1Омг/кг в/в у фізіологічному розчині) і зразу починали освітлення черепа, яке продовжували протягом 5 хвилин. На шкіру потім накладали шви, закриваючи череп, і тварину повертали у 75 клітку. Через двадцять чотири години після нанесення фототромботичного пошкодження тварини одержували

НР 184 в 195 розчині Туееп у воді внутрішньовенним шляхом, дозою 0, 10 або 20мг/кг маси тіла, в об'ємі мл/кг.

Через годину тварин умертвляли шляхом декапітації і видаляли головний мозок (дивись додаток до протоколу).

З місця пошкодження і з ділянки, протилежної пошкодженню, відбирали серцевинні зразки за допомогою порожнистого бору діаметром 6 мм. Вміст води визначали за співвідношенням маса сирої тканини/маса сухої тканини, і набряк виражали у 96 надлишку води у пошкодженому зразку у порівнянні з контрольним зразком, взятим з протилежної пошкодженню півкулі, для кожного щура. Результати представлені у таблиці 2 сч зв о : ях тре0,001 е Ф

НР 184 продемонстрував значне (2295) зменшення набряку у правій частині кори головного мозку через одну с годину після в/в введення дозою 2Омг/кг і через 25 годин після фототромботичного пошкодження.

ПРИКЛАД З | «в) вплив НР 184 НА РОЗМІРИ ПОШКОДЖЕННЯ | НЕВРОЛОГІЧНУ ФУНКЦІЮ ПІСЛЯ СКОРОМИНУЧОЇ со

ОСЕРЕДКОВОЇ ІШЕМІЇ ГОЛОВНОГО МОЗКУ У ЩУРІВ

Обгрунтування/Мета: У даному дослідженні НР 184 вводили через 1 годину після початку ішемії щурам з моделлю скороминучої осередкової ішемії головного мозку. Вимірюваними параметрами були розміри пошкодження і неврологічна функція. « 20 Методи: Самцям щура Зргадце Юаміеу (Ша Стедо, Франція) вагою близько 220-240 г давали наркоз галотаном -в (1,496) у суміші закис азоту-кисень (70:30). Виділяли обидві спільні сонні артерії (ССА). Ліву середню с церебральну артерію (МСА), оголену за допомогою скроневої трепанації черепа, затискали мікрозатискачем, і :з» одночасно перекривали ССА на 1 годину. Температуру тіла і головного мозку підтримували у межах норми.

Після оперативного втручання тварин повертали в їх клітки у приміщення з температурою 24-2626.

НР 184, розчинений у 195 розчині Тм'єеп (у стерильній воді для ін'єкцій), вводили дозою 10 і 20мг/кг в/в оо через 1 годину після початку ішемії, а контрольні щури одержували носій, відповідно до вказаного протоколу.

Через 24 години після ішемії сліпим способом вивчали неврологічну функцію, використовуючи 9-бальну шкалу. («в) щ

БАЛЬНА ШКАЛА ДЛЯ

Ф з

Назва Нор-маль-ний Дефі-цит їх 1

Підвішуваннязакнціву (лівапереднялалаі 10 ни ши и ПЕ ПО о Віуалью 11111111

Хапальний рефлекс (лівапереднялала 10 з ло

Й сторона пн З НЕ СН

Патон 00011 неме 6 вигин тудної клі 111111 ов зминання лівої треднюої ие! 11111111

Загальний неврологчний бал. |в

Після цього щурів умертвляли і видаляли головний мозок. Свіжі зрізи одержували за допомогою матриці для головного мозку і забарвлювали 295 хлоридом трифенілтетразолію при 372С протягом 5 хв. Зрізи потім зберігали у 1095 формаліні при 492 протягом 24год. Площу інфаркту вимірювали за допомогою аналізатора зображення (І еіса 0500).

Результати: Ішемія індукувала розвиток церебральних пошкоджень як у корі, так і у смугастому тілі головного мозку (див. Фіг.1, яка ілюструє вплив НР 184 на пошкодження головного мозку дозою 10 і 20мг/кг в/в болісно, через 1 годину після оклюзії МСА). НР 184 дозою 10мг/кг в/в значно зменшував пошкодження головного /о мозку на 4196 (р«0,05). Вказане зменшення було значним у корі головного мозку (-4595, р«0,05).

ПРИКЛАД 4

ВИМІРЮВАННЯ БЛОКАДИ КАЛІЄВИХ КАНАЛІВ

Методи: Клітини РС12 (АТСС, КоскКмШе, МО) вирощували на модифікованому за способом Ігла середовищі

Дульбеко з додаванням 1095 фетальної бичачої сироватки (ЗІВСО ВК Огапа Ізіапа, ММ). Потік у калієвих /5 каналах вимірювали з використанням стандартних електрофізіологічних протоколів фіксації потенціалу, як описано раніше (Катре еї а/., 1998).

Результати і обговорення: Потік у калієвих каналах збуджували за допомогою 200мсек кламп-імпульсів до т40мВ від потенціалу утримання -80мВ. У результаті вказаної схеми одержували підтримуваний направлений зовні потік. Застосування НР 184 (10мкМ) зменшувало амплітуду вказаного потоку і збільшувало швидкість його

Зникнення. У випадку, коли потік вимірювали у кінці імпульсу, НР 184 зменшував амплітуду потоку на 75-490 (п-4). Дані результати узгоджуються з думкою, що НР 184 діє як антагоніст потенціалочутливих К " каналів шляхом блокування активованого стану.

ПРИКЛАД 5

ІМ МІМО ДАНІ, ЯКІ ПІДТВЕРДЖУЮТЬ ПОСИЛЕННЯ М'ЯЗОВОЇ ФУНКЦІЇ с

Обгрунтування: Неорганічний барвник рутенієвий Червоний (КикК), як повідомляється, блокує потенціалочутливий потік Са"? у клітинах різних типів, включаючи чутливі нейрони миші (Оиспеп, 1992), о синаптосомах і нейром'язових препаратах (Натійоп апа І ипау, 1995; Таріа апа Меїазсо, 1997). Крім того, КК блокує вивільнення нейромедіаторів у синаптосомах головного мозку (Мега-Киї? апа Таріа, 1978; Таріа апа

Мега-Киї7, 1977) і нейром'язовому синапсі (АІпаез апа Капатітоїй, 1975; Регвоп апа Кийп, 1979). Іп мімо Й внутрішньочеревинне (в/ч) введення Кик викликає периферичний параліч у мишей (Таріа еї а/!., 1976), і даному б» ефекту протидіє 4-амінопіридин (4-АР), блокатор потенціалочутливих К" каналів (Таріа, 1982). Таріа і Меїіавзсо (1997) проаналізували ефекти Ки іп мімо та іп мйго і припустили, що КиК взаємодіє з сайтами Са", о розташованими на мембрані нервового закінчення. Дослідження зв'язування показали, що КиКк селективно о блокує Са"? канали М-типу, і вказані канали регулюють приплив Са", необхідний для вивільнення нейромедіатора. Вказані автори також припустили, що в/ч введення КиКк може являти собою експериментальну со модель синдрому міастенії гравіс Ітона-Ламберта, автоїмунного захворювання, яке характеризується блокадою входу Са"? і вивільнення Асі, завдяки антитілам, які зв'язуються з Са 2 каналами М-типу. Є повідомлення, яке узгоджується з вказаною можливістю, про те, що 4-АР поліпшує м'язову слабкість і відновлює нейром'язову « дю передачу у пацієнтів (І пан еї аї., 1977а; 1977р; 1979; МсЕмоу еї а)ї., 1989; Аівеп еї аї., 1995). з

Здатність 4-амінопіридину (4-АР) і гуанідину протидіяти індукованому КиКк периферичному паралічу с виявляється, можливо, завдяки їх здатності полегшувати вивільнення нейромедіаторів (І опанй, 1978; І пан апа :з» ТНезіей, 1977; Таріа апа Зіїдез, 1982). У будь-якому випадку, Таріа і співавтори (Таріа апа 5іїдез, 1982) повідомили, що КиК блокує вивільнення, індуковане 4-АР, у синаптосомах.

Іп мйго НР 184 посилює вивільнення нейромедіаторів за допомогою механізму, який відрізняється від бо 15 механізму дії 4-АР. У високих концентраціях 4-АР посилює як стимульоване електрикою, так і спонтанне вивільнення, але вказані ефекти є залежними від кальцію. Навпаки, НР 184 посилює тільки не залежне від (ав) кальцію спонтанне вивільнення нейромедіаторів (Зтійй еї а!., 1993). Було висловлене також припущення про те, с що спонтанне вивільнення грає функціональну роль іп мімо (тій еї а/!., 1996).

Метою наступного експерименту було визначення, чи можуть НР 184 і 4-АР протидіяти паралізуючому ефекту (се) 50 КИиК після одночасної ін'єкції.

ГТ» Метод і результати: Групам по 4-5 мишей (СО-1; СНагпез Кімег; 25-35 грамів) окремо, але одночасно ін'єкували в/ч рутенієвий червоний і носій (1956 крижану оцтову кислоту), рутенієвий Червоний і 4-АР або рутенієвий червоний і НР 184. У даному експерименті випробовували також сполуку, відому як "8183".

Починаючи через 15 хвилин після ін'єкцій, мишей поміщали біля апарату "флагшток" і відмічали їх здатність підтримувати вагу власного тіла (тобто, триматися за флагшток і не падати). Результати фіксували як кількість

ГФ) мишей, які могли підтримувати вагу власного тіла, у порівнянні із загальною кількістю мишей у випробуванні. 7 Дані результати представлені у таблиці 3. Всі експерименти виконували у період часу між 14 год. і 1бгод. ЗОхв. во 70 зма оозовіввю 13525(50ж) 12525 ав. 0 овиоудев позла(ввтю вз ет взвттю 7 омоєнечва в зво в 515 (оо 15 з 15Исоя бо 1Омг/кг НР 184 14 з 15(93,396)| 12 з 15 (8096) 11 з 15 (73,396)

С зомож вівя зла овюрз а вав тя зла поотю 0 поомеєорнізлю(вю 1052о0(5ож 10520 (50). 0 зоможовн язлвовлю 3515 455 вл 11111 томожевіс | езв(вою 43150679) 4 з 15 6,795)

Висновок: Як 4-АР (в/ч), так і НР 184 (в/ч) можуть протидіяти периферичному паралічу, індукованому в/ч введенням КикК. Це означає, що НР 184 здатний посилювати нейрональну передачу іп мімо, можливо, за допомогою блокади К" каналів. Можливо також, як у випадку 4-АР, що НР 184 посилює нейрональну передачу, 7/0 оскільки експерименти зі зрізами головного мозку іп міго підтвердили підвищене вивільнення нейромедіаторів у головному мозку (Зтійй еї аї., 1993; 1996).

Дози блокаторів натрієвих каналів дифенілгідантоїну (ОРН) і рилузолу (КІ), вивчені у даному експерименті, раніше були показані як нейропротективні на моделях осередкової ішемії (Каїаца еї аї., 1994;

О'Меїй! еї аІ., 1997). Відсутність їх ефекту на описаній моделі підтверджує інтерпретацію, що здатність НР 7/5 184 протидіяти периферичному паралічу, індукованому КИиК, можливо, не обумовлена блокадою натрієвих каналів іп мімо. Це також підтверджують клінічні дані. Негативні симптоми М5 (втрата руху) часто погіршуються блокаторами натрієвих каналів (Закигаї апа Капагама, 1999).

ПРИКЛАД 6

МОДЕЛІ ЗАХВОРЮВАНЬ, ЩО ПОШКОДЖУЮТЬ СПИННИЙ МОЗОК

Обгрунтування і мета: Сгипег і Мее (1999) показали, що через 25 днів після пошкодження спинного мозку, 4-АР посилює тМЕР після пошкодження спинного мозку різного ступеня у щурів. Функціональні поведінкові зміни вимірювали за допомогою ідентичних процедур. Вказані виявлення, як було показано, корелювали з мінімальним

ТМЕР. Мета даних експериментів була двоякою: 1)визначити, чи може НР 184 ослабити моторні порушення помірної інтенсивності, індуковані пошкодженням сч об спинного мозку, при негайному введенні, і порівняти його ефективність з ефективністю метил преднізолону сукцинату (МР55), і) і 2)визначити, чи може НР 184 поліпшувати моторну функцію у щурів з довготривалим (25 днів) пошкодженням спинного мозку малої інтенсивності, і порівняти його ефективність з ефективністю 4-амінопіридину (4-АР). «г зо Негайне лікування - в/ч введення

Спинний мозок самок щурів піддавали ламінектомії (контроль, п-12) або здавлювали до діаметра 1,4мм (5 Ме груп, п-12 у кожній). Нормальний діаметр спинного мозку складає приблизно 2,5мм. Дана компресія являє собою с помірне пошкодження, яке характеризується первинними балами по ходьбі на відкритому просторі 1,5-2,5 по шкалі ходьби на відкритому просторі. Визначення шкали ходьби на відкритому просторі (ОЕТ) наступні: о 0,0 Відсутність спонтанного руху со 0,7 Слабкі рухи 1,0 Рух у стегновому і/або у колінному суглобі (не у гомілковостопному суглобі) 1,3 Активний рух у стегновому і у колінному суглобі, не у гомілковостопному суглобі 1,7 Сумнівний рух у гомілковостопному суглобі « 2,0 Рух кінцівки у всіх трьох великих суглобах з с 2,3 Спроби опори 2,1 Опора тільки в окремих випадках з 3,0 Активна опора, некоординована хода 3,3 Переміжні епізоди координованої ходи 3,7 Відсутність контролю гомілковостопного суглоба і стопи, ходить на суглобах пальців або на медіальній о поверхні стопи 4,0 Координація передніх кінцівок і задніх кінцівок при ходьбі о 4,3 Поліпшена постуральна опора на задні кінцівки, живіт не низько над землею 2) 4,7 Один або два пальці стопи волочаться, легка нестійкість при повороті на повній швидкості 5,0 Нормальна хода і основа опори, немає втрати рівноваги при швидких поворотах, немає волочіння пальців і, стопи ї» Медикаментозне лікування

Через 15 хвилин після пошкодження (день 1) щури у групах НР 184 одержували даний агент у вигляді в/ч ін'єкції 20, 10, 5 або Омг/кг у носії - 196 крижаній оцтовій кислоті. Введення повторювали на день 2 і 3. 3 іншого боку, МРЗ5 вводили дозою ЗОомг/кг в/ч через 15 хвилин, 2 години, 4 години і 6 годин після пошкодження у день 1. Дана схема введення МР5О5 була описана як оптимальна у літературі, і паралельна схема введення була (Ф) використана для людини. У наш час МР5ОЗ являє собою єдиний дозволений вид медикаментозного лікування ка для людей з пошкодженням спинного мозку. Фігура 2 показує поведінкові бали (ОЕТ) у різних групах лікування з перебігом часу. Нормальний бал до оперативного втручання складає 5. Швидкість і ступінь поліпшення істотно бо Відрізнялися від тих же показників у щурів, які одержували носій, у групах, що одержували дозу як 20, такі 5 мг/кг. Кожна величина являє собою середнє плюс СКО середнього для 8-12 щурів.

Негайне лікування - введення п/о

Спинний мозок самок щурів піддавали ламінектомії або здавлювали до діаметра 1,4мм. У групах НР 184 щурам перорально вводили лікарський засіб за 5-10 хвилин до пошкодження, а потім - один раз на день на день 65 2 1.3. МРБЗБ5 давали, як описано раніше. Поведінкові бали (ОБТ) показані на Фіг.3. Нормальний бал до оперативного втручання складає 5.

Швидкість і ступінь поліпшення поліпшувалися при всіх дозах, включаючи групу, яка одержувала 10 мг/кг, у порівнянні з групою, що одержувала носій. Кожна величина являє собою середнє плюс СКО середнього для 12 щурів.

ЕКСПЕРИМЕНТ З ХРОНІЧНИМ ПОШКОДЖЕННЯМ

Спинний мозок самок щурів піддавали ламінектомії або здавлювали до діаметра 1,6мм. Це являло собою незначне пошкодження, і було зроблено для одержання балів ОЕТ 4,0 через 25 днів, протягом яких лікування не проводилося. Дана схема була вибрана у спробі відтворити той же ступінь моторних порушень, який описаний у

Сгипег і Мее (1999), що показали поліпшення, викликані 4-АР, величин мініатюрного потенціалу кінцевої /о пластинки задньої кінцівки. Дана процедура, а також тривалість пошкодження, протягом якого лікування не проводилося, також, як було показано, приводить до демієлінізації. Поведінкові бали (ОЕТ) представлені на

Фіг.4.

Фіг.4 показує середні величини і стандартні помилки у групах, з використанням визначень для шкали ходьби на відкритому просторі, описаної вище у даному описі.

У даному експерименті бали ОБТ були трохи вищі (4,3-4,5) що залишало лише маленьке вікно для поліпшення. Використовуючи кожного щура як його власний контроль, стійке поліпшення спостерігали після перорального введення один раз на день НР 184 на день 26, 27 і 28. Стійке поліпшення також спостерігалося після в/ч введення один раз на день 4-АР дозою 0,бмг/кг. Статистичні відмінності базувалися на змінах для кожного окремого щура (кожний щур служив своїм власним контролем), з використанням О-критерію Мана-Уїтні.

Всі поведінкові тести проводили на день 1, день 2 і день З через З години після введення ліків через зонд. На день З лікарські засоби не вводилися (першим днем введення лікарських засобів був день 0).

Статистичний аналіз був наступним: 2Омг/кг - значне поліпшення від 3-ї год. до дня З (р-0,002) у порівнянні з контролем, носій 10мг/кг - значне поліпшення від ЗОхв. і Згод. до 12год. (р-0,014) у порівнянні з контролем, носій сч

Змг/кг - значне поліпшення від ЗОхв. і бгод. до дня 1 (р-0,0027) у порівнянні з контролем, носій 4-АР - значне поліпшення від ООхв. до Згод. і від 12год. до дня 2 (р-0,0027) у порівнянні з контролем, носій (8)

Таблиця 4 ілюструє зміни суми балів для кожної групи від часу до одержання дози до З годин після третьої щоденної дози підряд. « зо 0202Ш05-ш-Е-- здавлювання )уздавлювання (здавлювання |Іздавлювання (здавлювання о о

Зо Фіг5 показує зміни у сумі балів, нормалізованої для кожного щура. Графік показує зміну, яка со спостерігалася через три дні введення підряд (від часу до введення доз до З годин після трьох щоденних введень підряд), дози величиною 0,бмг/кг 4-АР (в/ч), 20 або 10 або Змг/кг (п/о). Ламінектомія відноситься до контрольної групи. Середня величина -СКО середнього для кожної групи (п-12) показана на Фіг.5. « дю ЕФЕКТИВНІСТЬ ПРИ ДОВГОТРИВАЛОМУ ПОШКОДЖЕННІ СПИННОГО МОЗКУ -о

Через тридцять п'ять днів після пошкодження спинного мозку помірного ступеню пероральне введення Змг/кг с НР 184 (п/о) поліпшує моторне відновлення після одноразової дози, а щоденне введення протягом 4 і більше :з» днів приводить до тривалого і стійкого поліпшення, на основі визначень по шкалі ходьби на відкритому просторі, представленої вище у даному описі. 4-АР дозою 0,бмг/кг (в/ч) мав аналогічну ефективність. Таблична обробка результатів обох досліджень хронічних пошкоджень спинного мозку (лікарські засоби перший раз бо 75 вводили через 25 днів після легкого здавлювання спинного мозку і через З5 днів після помірного здавлювання спинного мозку) представлена у таблиці 5. («в) о

Фо їх з о іме)

Як показано вище, НР 184 дозою Змг/кг на день, перорально через шлунковий зонд, через 35-41 день після бо помірного пошкодження здавлюванням викликав значне поліпшення. У даному дослідженні зазначено, що в області пошкодження у пошкодженому спинному мозку щурів, які одержували НР 184, було більше мієліну. Ці дані свідчать на користь твердження, що НР 184 або посилює процес ремієлінізації, або зменшує процес демієлінізації, що вже відбувається.

Були також проведені дослідження для визначення найменшої ефективної дози НР 184 для помірного б5 хронічного (35 днів після пошкодження) здавлювання, з подвійним сліпим плацебо і позитивним контролем.

Ефекти НР 184, які раніше спостерігалися при використанні дози Змг/кг, п/о, були підтверджені при використанні 4-АР (0,6 мг/кг, в/ч) як позитивного контролю. Крім того, вплив всіх видів лікування на забарвлювання мієліну вивчали гістологічно. 1. Оцінка поведінки

Сто п'ятдесят дорослих самок щурів УМУізіаг, вагою 250-300г, одержаних від Спагіез Кімег, поміщали у віварій СепігаІ! Апіта! Расіїйез (САР) МеМазвіег Опімегейу Неайй Зсіепсез Сепіге (НС) щонайменше на один тиждень. Протягом вказаного періоду часу їх піддавали постановочним тестам, описаним нижче, щоб гарантувати, що вони були знайомі з ними. Щурів щодня тренували протягом 2 тижнів до оперативного втручання. 76 Щурам давали наркоз сумішшю ізофлюран (3-5905) : Оо (Тл/хв.) у належним чином обладнаному оперблоці в

САР. Перед оперативним втручанням для полегшення болю вводили темгезик (0,0Змг/кг маси тіла, підшкірно (п/к)). Спинний мозок здавлювали (піддавали компресії) модифікованим затискачем сомегзір шириною 3,5мМмМ (Він: 1991, методика, модифікована у лабораторії Каїпропе). Затискач закривали до 1,4мм протягом 15сек., що викликало рівень пошкодження, еквівалентний результату середнього рівня (помірному) по шкалі Сгипег (1996).

Компресійне пошкодження здійснювали іншим способом, за методикою, описаною Віїдні (1991).

За тваринами спостерігали, щоб встановити больову поведінку, наявність інфекції сечовивідних шляхів або затримки сечі. Біль лікували препаратом Тупепої (0,8мг/кг маси тіла, перорально).

Для профілактики інфекції сечовивідних шляхів тваринам перорально вводили препарат Зерна (триметоприн-сульфаметоксазол) (4,5мл в З0Омл води) протягом періоду часу від 1 дня до втручання і до 5 днів 2о після втручання, і лікували видавлюванням сечового міхура вручну. У випадку інфекцій, тобто будь-якої інфекції сечовивідних шляхів, що виявлялася помутнінням або домішкою крові у сечі, підшкірно (п/ш) ін'єктували препарат ВауїгіЇ (енрофлоксацин, 7мг/кг м.т.) двічі на день.

Зміни опорно-рухової поведінки і сегментних рефлексів оцінювали аж до 5 тижнів після пошкодження. Тварин тестували у ходьбі на відкритому просторі, положенні задньої кінцівки та орієнтації стопи. Тварин оцінювали сч ов НВ дні 2, 7, 14, 21, 28 ії 35 після оперативного втручання. До 35 дня після оперативного втручання майже не спостерігалося подальших випадків спонтанного одужання. Таким чином, лікування починали на день 35. і)

НР 184 розчиняли у стерилізованій (автоклавованій) деіонізованій зворотним осмосом воді, підкисленій крижаною оцтовою кислотою (0,1мл кислоти на 1Омл води). 4-АР (Зідта, молекулярна маса 94Д2; дапкомузКа Е. еї аії,, 1982; Сгипег еї аі, 1999) розчиняли у фізіологічному розчині (0,бмг/кг м.т.) Її вводили шляхом в/ч «г зо ін'єкції. Одна група щурів (контроль-1, носій) одержувала через шлунковий зонд носій. Поведінкове тестування здійснювали безпосередньо перед встановленням шлункового зонда і через З години після цього. Потім щурів на Ме день 35 умертвляли. Всі інші щури одержували або НР 184 через шлунковий зонд (0,3, 1 або Змг/кг м.т., залежно с від групи) або 4-АР (0,бмг/кг, в/ч) або носій (контроль-2, носій) один раз на день з 35 по 42 дні після оперативного втручання. У вказані дні поведінкові тести здійснювали безпосередньо перед встановленням о

Зв Шлункового зонда і через З і 24 години після цього. Потім щурам проводили перфузію на день 43 після со проведення останнього поведінкового тесту.

У дні з 35 по 43 після оперативного втручання здійснювали відеозапис поведінкового тесту за допомогою ні-8.

Статистичний аналіз виконували на комп'ютері Макінтош з використанням програми (зВ-5(аї ррс 6.5.2. «

Поведінкові бали аналізували за допомогою дисперсійного непараметричного аналізу (АМОМА) Крускал-Уеліса. пт») с Рові пос порівняння виконували за допомогою О-критеріїв Мана-Уїтні.

Видиме відновлення опорно-рухової здатності на відкритому просторі оцінювали по середніх балах ОЕТ для ;» кожної групи; результати представлені на фігурах ба і бьЬ. Дані результати показують, що здатність тварин, лікованих НР 184 або 4-АР, виконувати тести достовірно відрізнялася від вказаної здатності у контрольних тварин, що одержували носій. АМОМА для повторних вимірювань показав ефект лікування (р«е0,01) на дні 35-42.

Го! Результати показують, що як 4-АР, так і НР 184 здійснюють сприятливу дію, поліпшуючи результати поведінкового тестування після помірної хронічної компресії спинного мозку. Незважаючи на те, що всі три о концентрації НР 184 здійснювали сприятливу дію, НР дозою Змг/кг викликав найкраще відновлення 2) опорно-рухової функції, підтверджуючи, таким чином, ефекти НР 184, які спостерігалися при цій дозі раніше.

Вказані результати також показують, що найнижча (0,Змг/кг) концентрація НР 184 може не бути найнижчою ік ефективною дозою НР 184 у даному прикладі. ї» Гістологічне дослідження спинного мозку

Дослідження для вивчення, чи впливає лікування НР 184 на кількість мієліну у щурів з помірним довготривалим компресійним пошкодженням спинного мозку, при введенні після тривалого періоду часу після

Пошкодження спинного мозку.

Для оцінки у даному дослідженні використовували спинний мозок щурів, описаних вище. (Ф, На день 21 після оперативного втручання експериментальним тваринам давали глибокий наркоз ка пентобарбіталом натрію (50-бОмг/кг маси тіла, в/ч) і здійснювали транскардіальну перфузію спочатку 100мл фізіологічного розчину з 0,05М фосфатним буфером (РВ5), що містить 0,195 гепарин, а потім, 300-50Омл 490 бо параформальдегіду (РЕА). Діставали сегменти з Т9 по 11 спинного мозку, які потім піддавали кріозахисту У 3090 розчині сахарози і заморожували при -702С у 10,2496 полівініловому спирті і 4,2695 поліетиленгліколі.

Сегмент кожного спинного мозку, який включає ділянку пошкодження плюс 1Омм краніально і каудально від ділянки пошкодження заливали середовищем Тіззце Тек. Здійснювали серію поздовжніх зрізів з інтервалами 20мкм на кріостаті. Кожний третій зріз забарвлювали люксолом швидким блакитним для мієліну. Оцінку 65 здійснювали спостерігачі, не поінформовані про оброблені зразки, на кодованих зрізах. Зрізи досліджували під світловим мікроскопом на предмет ступеня демієлінізації (площі, незабарвленої люксолом швидким блакитним).

Для визначення максимальної демієлінізованої площі у спинному мозку цілий зріз дискретизували на фотографії за допомогою мікроскопа Цейса. Ступінь демієлінізації у центрі пошкодження вимірював дослідник, не поінформований про групу лікування, використовуючи програму візуального аналізу Віодцапі ВО-ТСУУ98.

Статистичний аналіз виконували на комп'ютері Макінтош з використанням програми (зВ-5(аї ррс 6.5.2.

Гістологічні результати аналізували за допомогою дисперсійного непараметричного аналізу (АМОМА)

Крускал-Уеліса. Рові пос порівняння виконували за допомогою О-критеріїв Мана-Уїтні.

Ступінь демієлінізації для шести експериментальних груп (0,3, 1 або Змг/кг м.т., залежно від групи, або 4-АР О,бмг/кг або контроль 1 і 2, носій) показаний на Фіг.7. Стовпчики являють собою кількість мінімальних /о елементів демієлінізованої площі у центрі здавлювання. ("Р «0,001, "Р«0,05, дисперсійний непараметричний аналіз (АМОМА) Крускал-Уеліса). Кількісні результати показують, що спинний мозок у тварин, лікованих НР 184 або 4-АР, мав значно більшу мієлінізовану площу, ніж у контрольних тварин, які одержували фізіологічний розчин. Тобто, спинний мозок тварин, які одержували ін'єкції носія, мав значно більшу демієлінізовану площу, ніж у тварин, лікованих НР 184 або 4-АР.

Гістологічний аналіз показав, що як НР 184 (при всіх трьох концентраціях), так і 4-АР здійснювали сприятливу дію на мієлінізацію, що корелювалося з результатами поведінкових тестів. З вказаних груп, тварини, ліковані НР дозою Змг/кг, показали найменшу демієлінізацію. Таким чином, представляється, що 4-АР або НР 184 здатні посилювати ремієлінізацію на стадії, що настала через тривалий період часу після пошкодження спинного мозку. Малоймовірно, що вказані дані просто являють собою зниження швидкості втрати мієліну, 2о оскільки не спостерігалося різниці у ступені демієлінізації у двох контрольних групах, контролі 1 і контролі 2, оціненому на початку та у кінці експерименту.

ПРИКЛАД 7

ВПЛИВ ВНУТРІШНЬОВЕННОГО ВВЕДЕННЯ НР 184 НА ПОДРАЗНЕННЯ СЕЧОВОГО МІХУРА У ЩУРІВ

Даний експеримент показує ефект внутрішньовенного введення НР 184 на моделі КС1, виділеній Егагзег еї а). сч ов (2001). Ргазег еї а). комбінували вплив протамінсульфату, який, як вважають, порушує бар'єрну функцію ендотеліальних клітин сечовивідних шляхів, і фізіологічних концентрацій КС! у сечі (500мММ). Ефекти і) внутрішньовенного введення НР 184 порівнювали з ефектами носія як такого (п-4 на групу) у дослідженні кумулятивна доза-відповідь на щурах з гострим подразненням сечового міхура, з анестезією уретаном.

Безперервна відкрита цистометрія, яка вимірює наповнення і випорожнення сечового міхура під час «г зо безперервної інфузії, використовувалася для визначення впливу лікарського засобу на подразнення сечового міхура. Коли сечовий міхур подразнений, він скорочується частіше при одній і тій же швидкості наповнення, Ме через сенсибілізацію аферентних нервів С-волокон. Фіг.8 ілюструє дозозалежне зменшення частоти скорочень с сечового міхура від величин подразнення до введення, у порівнянні з ефектами при введенні носія як такого.

Дисперсійний аналіз повторних вимірювань показує, що у той час як носій як такий не здійснював дії, НР 184 о зв Значно зменшував частоту скорочень сечового міхура дозозалежним чином (Р-0,0019). со

ПРИКЛАД 8

ВПЛИВ НР 184 НА ПРОДУКУВАННЯ МО У МИШЕЙ

Мишам ін'єкували ЗОмг/кг НР 184 (в/ч) за 30 хвилин до І РЗ (Змг/кг, в/ч). Мишей умертвляли через 5 годин після ін'єкції І Р5 і збирали плазму крові. Рівні нітрату визначали за допомогою аналізу Сгіезв. Групи були « складені з 9-10 мишей кожна. Як показано графічно на Фіг9У, НР 184 інгібує продукування МО. Після з с одностороннього АМОМА виявилося, що тільки вплив І Р5 достовірно відрізнявся (р«еО0,01) від впливу носія.

ПРИКЛАД 9 з ОЦІНКА НР 184 НА МОДЕЛІ НЕВРОПАТИЧНОГО БОЛЮ

Дорослим самцям щурів Зргадое-Оаміеу здійснювали одностороннє здавлювання нерва І 6 для одержання хронічного пошкодження нерва. Після одужання від оперативного втручання (через 3-7 днів після оперативного о втручання) тварин тестували для оцінки порогу відсмикування лапи у відповідь на механічне подразнення ураженої лапи. Це встановлювали шляхом нанесення уколів каліброваними монофіламентами моп Егеу у о плантарну поверхню кожної задньої лапи. У дослідження включали тільки тварин із 5090 зниженням порогу 2) відсмикування у лігованій лапі, і їх сліпим способом розділяли на б груп: три групи, що одержували одну з 5о трьох доз НР 184 (0,3, З ї 20мг/кг, п/о), четверту групу, що одержувала одноразову дозу іншої сполуки, яка ік називається МОЇ (1Омг/кг, в/ч), п'яту групу, що одержувала габапентин (9Омг/кг, п/к) і шосту групу, що ї» одержувала тільки носій. Поведінкові тести проводили через 45 хвилин після введення габапентину (9Омг/кг, п/к) і через З години після введення НР 184, МОЇ і носія. Для кожної тварини підраховували різницю у балах по порогу відсмикування лігованої і нелігованої лапи, і дану різницю обробляли АМОМА, з використанням групи як дв Головного фактора. Результати показані на фігурі 10. Графік показує середню (1/- СКО) різницю між порогами відсмикування лівої (лігованої) і правої (нормальної) лапи, до і після першого введення лікарського засобу

Ф) (гостра фаза дослідження). Статистичний аналіз виявив дозозалежне ослаблення механічної гіпералгезії, ка викликаної лігуванням І 5, при введенні НР 184 дозою 2Омг/кг, і виразний зворотний розвиток гіпералгезії після введення габапентину дозою ЗОмг/кг. Аналіз проводився між/всередині повторних вимірювань АМОМА. Далі бо слідувало рові пос порівняння (ЗО) в умовах тимчасової взаємодії на групі Х, для вивчення величин порогу відсмикування до введення лікарського засобу у порівнянні з вказаними величинами після введення лікарського засобу.

Група: РЕ(5,43)-8,18, р«0,001

Час: Р(1,43)-47,34, р«0,001 65 Час Х групи: ГЕ(5,43)-9,25, р«е0,001

У тварин, які одержували носій, спостерігалася велика різниця порогів відсмикування при механічному подразненні між двома лапами.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ:

Адовіоп 5, Вомтап МУС, Ношжшепфіез МС, Коддег МУ, Замаде АТ. Оігесі асіоп ої 4-атіпоругіділе оп Ше сопігасінййу ої а Таві- сопігасіїпд тизсіе іп (Пе саї. Сііп Ехр Рпагт РПузіо! 1982; 9: 21-34.

Аіївеп МІ, ЗемШа 0, Сібвоп С, Кий Н, Віа А, ЕЕдеївівїй !, Наїсн у апа Віазв М.) (1995)

З,4-Оіатіпоругідіпе аз а ігеаїтепі Тог атуоггоріс Іагега| зсіеговів. ) Меишгої! сі. 129:21-24.

АІпаез Е апа Капатіпоїй К (1975) Оп (Ше гоїе ої тіоспопагіа іп (гапзтійег геїеазе йот тоїйог пегуе

Іептіпа!5. У. РНузіої! (ропа) 248:285-306. 70 Васкпацр С, Кагкошіу С, МУеівспй М, апа Кгіедівіейїп У (1992): А тоивзе тоадеї! ої оса! сегебга! ізспетіа

Ттог зстеепіпд пеигоргоїесіїме агид еПесів. У Рпапгтасоїіодіса! Мей. 27:27-32.

Ва! АР, НроКіпзоп КВ, Раїтеї! ІЮ (1979): Нитап бБоїцівт сацзей ру Сіовігідішт Воїіціпит (уре Е: (пе

Віппіпопат оцібгеак О.). Меа. 48-473-491.

Вепгтапп ОЇ, Вгезпапап ОС, Веайе М5, пап ВЕК. ріпа! сога іпішгу ргодисед ру сопвівіепі теспапісаї 75 Зізріасетепі ої (Не сога іп гаїв: ренаміога! апа півіоіодіс апаїузів. у). Мешигоїгата, 9:197-217, 1992.

Веппей бу апа Хіе МК (1998) А регірпега! топопеийгораїпу іп гаї ргодисев аізогдеге ої раїп зепзайоп ІїКе

Шозе зееп іп тап. Раїп. 33:87-107.

Вемег СТ (1996) Атіпоругідіпез іп Напарсок ої Мийіріе Зсіеговів, ей 50 І іск, Магсеї! ОеккКег, рр 429-42.

Вемег СТ, уг., Моцпд О, Апдегвоп РА, КтгитпоіІ2 А, Сопугау К, І евіїе У, Едаіпдюоп М, Ріаізапсе КІ, Рапіїсп Нз5, Опір-уаїриї 5. Те ейПесів ої 4-атіпоругіділе іп тиКіріе зсіІегозіз райепів: гезий5 ої а гапдотігеад, ріасеро-сопігоЇПейд, аоцбіе-ріїпа, сопсепігайоп-сопігоГейд, сгоззомег гіаІ. Мешцго! 1994; 44: 1054-1059.

Відп АК апа ОесСгевзсіюо М. Могрпотеїйгіс апаїузів ої ехрегітепіа! вріпа! сога іпішгу іп (Ше саїг (Пе геІайоп ої іпідгу іпіепейу ю зигуїма! ої туеїїпаєед ахопв. Мепгозсіепсе 1986: 19:321-41.

Відп АК. Могрпоірду ої спгопіс вріпа! сога іп)игу іп (Ше саб Апаїувзіз ої туеїїпаїй ахопе Бу су |іпе-затріпд. Мейгозсіепсе, 10:521-543, 1983.

ВіднЕ АК. Могрпотеїйгіс апаувіз ої а тоде! ої звріпа! сога іпішгу іп дціпеа рідз, мій Бепаміога! о емідепсе ої деіауей зесопадагу раїйоіоду. У Мешгої Зсі, 103:156-171, 1991.

Вовіоск Н, ЗПпетай М, Зеагвз ТА. Омегсотіпуд сопадисіп Тайиге іп детуеїїпаїеуй пегуме їйргез Бу ргоіопдіпд асіоп роїепііаІз. Майшге 1978; 274: 385-387. «І

Вовіоск Н, Зеаге ТА, Зпетацй КМ. Те епПесів ої 4-атіпоругідіпе апа (еігае(пуіаттопішт іопв оп погтаїЇ апа детуеїїпагед таттаїїап пегме Пргев. .) Рпузіо((ропа) 1981; 313: 301-315. іа

Випде КР, Рискей Ук, Вегсеїта /, МагсйШо А, Оцепсег КМ. Обрзегмайнопе оп (пе раїоіоду ої питап зріпаї се сога іпішгу. А геміежм апа сіаззіїсайоп ої 22 пем/ сазевз м/ййп дейайв їот а саве ої спгопіс сога сотргезвіоп м/п ехіепзіме Тосаі| детуеїїпайіоп. Іп: Зеї| РУ, ед. Адмапсез іп пеигоіоду, мо! 59, Мем Хогк: Камеп Ргезз, 1993:75-89. о

Оаміз РА, зіеозКкі О, Кивп У. ОгаїМйу айдтіпівїеге4 4-атіпоругідіпле ітргомев сіїпіса! відпе іп тире со зсіегозіз. Апп Мецгої! 1990; 27: 186-192.

Оиспеп, МК (1992) Сав2-дерепдепі спапдез іп (Ше тйоспопагіа! епегудеїйсв іп взіпдіеє аіввосіаїей тоизе зепзогу пешпгопв. Віоспет .). 283:41-50.

Едег С (1998) Іоп спаппег!в5 іп тісгодіїа (Бгаіп тасгорпадев) Ат. -). РНузіої. 275 (СеїЇ Ріпузіої. 443: С327-С342. «

Егазег МО, Спапд МУ, Іамейе ОР, Мовзпітига М, дае Сгоаі МУС, Спапсейог МВ (2001) а гейаріє, с попдевігисіїме апіта! тоде! бог |іпіегвійіа! сувійив: іпігамевісаї Іом/-дозе ргоїатіпе зициМафе сотбріпе й й рпузіоіодіса! сопсепігайопз ої роїазвішт спіогіде. Огоїоду 57(Зиррі 1): 112 «» Сгипег ЗА апа Хее АК (1999) 4-Атіпоругіділе епрапсез тоїог емоКей роїепііаІз гоІомжміпуд дгадей згріпа! сога сотргезвіоп іпішгу іп гаїв. Вгаіп Кевз. 816:446-56.

Сгипег УА, УУаде СК, Меппа С апа 5іокез ВТ. Муоегйесігіс емоКкей роїепііа!в5. о Меггизв Іосотоїйог гесомегу іп спгопіс зріпаї! сога іпішгей гаїв. 9У. пеогоїгашта, 10:327-347, 1993.

Сгипег ЗА, Мее АК, Відні АК. НівіоІодісаї апа Япсіопа! емаїцайоп ої ехрегітепіа! вріпа! сога іпішгу: о емідепсе ої а віерм/ізе гезропзе (о дгадейд сотргезвіоп. Вгаіп Кев., 729:90-101, 1996.

Ге) Сгипег ОА, Мее АК. 4-Атіпоругідіпле еппапсез тоїог емоКей роїепііаіє оПоміпуд дгадей зріпа! сога сотргеввіоп іп)игу іп гаїв. Вгаїп Кев. дап 23; 816(2):446-56,1999. о Натійюп, МО апа ІГипау РМ (1995) ЕПесі ої гш(Ппепішт гей оп моКаде-зепзййме Сав2 сНпаппеїв. ОРЕТ

Та» 273:940-947.

Науез КО, Відні АК, Роцег РУ, АйПай КО, Нвіеп ОТ, МуоМе ОЇ, ат 5, Натійоп ОТ. Ргесіїпіса! (га! ої 4-атіпоругідіпе іп ранйепів м/йй спгопіс зріпаї! сога іп)іогу. Рагаріеєдіа 1993; 31: 216-224.

Науез КО, РоцЦег Ру, МУоМе ОЇ, Нвіепй ОТ, Оеєіапеу СА, Відні АК. 4-Атіпоругідіпе-зепзйіме пеигоіодіс деїйсіїв іп рабйепів м/йй зріпаї сога іпішгу. У Мешигоїгашта 1994; 11.433-446. іФ) Ніїзий УК, Оцапаї ЕМ. Атіпоругідіпе Біоск ої роїаззішт спаппеїз іп тоизе пешгобіазіота сеї5. .) РНагтасої ко Ехр Тег 1993; 267: 604-611.

НосКПеїй 5. Сагоївоп 5, Емапе С, еї а). Зеіесіеєїй теїйподз їог апіроду апа писівіс асії ргорев5. ОБА: Соїй во Зргіпі Нагроиг І арогаїюгу Ргезв, р. 125-130, 1993.

УапКомузка. Е, І ипабрегд А., Кидотіп Р. апа букома Е. ЕПесів ої 4-Атіпоругіділе оп зупаріїс ігапзітівзвіоп іп (пе саї зріпаї! сога. Вгаіп Кезеагсі, 240:117-129, 1982.

У9опез КЕ, Негоп ОК, Ровіег ОН, ЗпеІдаг К5, Мазоп КУ. ЕПесів ої 4-атіпоругідіпе іп райепів м/йй тийріе зсіеговів. ) Меицгої! сі 1983; 60: 353-362. 65 Кегазідіє Н, МУУгаїнай ОК апа Саіе К. Вепаміога!ї аззеззтепі ої Типсіопа! аесії іп гаїв м/ййп о сопійзіме зріпа! сога іпіогу. У. Мешговсі. Меїповдвв, 20:167-179,1987.

Їомту МАК, Соїдрег І апа Веїоземіс М (1998) Іпаисіоп ої пійгіс охіде (МО) зупіпевів іп тигіпе тасгорпадез гедцігез роїаззіцт спаппеї! асіїмйу. Сііп Ехр Іттипої! 111:597-603.

Гоипайв Н (1978) ЕПесів ої 4-атіпоругідіпе оп пепготизсціаг ігапетізвіоп. Вгаіп Кев. 153:307-318. пай Н апа Тревзіей 5 (1977) Те тоде ої асіоп ої 4-атіпоругіділе апа диапіділе оп ігапзтіЧег їот тойог пегме (егтіпа!в5. Еишг. 9). Рнагтасої. 42:411-12.

Їцпанп НН, Міїввоп ОО, Ковеп І. 4-атіпоругідіпле а пем/ год (езіей іп (Ше ігеайтепі ої Еаїйюп-І атбегі зупдаготе. .) Мешйго! Мешгозигу Рзуспіаї 1977; 40: 1109-1112.

Їцпапй Н, Геапдег 5, ТНевіей 5 (1977): Апіадопівт ої (Ше рагаїувів ргодисед ру бБоїціпит (охіп іп (Ше 7/0. таї. ). Мешйгої. Зсі. 32:29-43.

Кіт 5Н апа Спипд ОМ (1992) Ап ехрегітепіа! тоадеї! тог регірпега! пеигораїйу ргодисей Бу зедтепіа! гріпаї! пегме Ідаїйоп іп (пе гаї. Раїп 50:355-363.

Мадде 0.) (1998): Бодішт спаппеї!в: гесепі демеортепів апа (Ппегареціїс роїепііаі, п Аппиа! Керогів іп

Меадісіпа! Спетівзігу, Моїште 33 (Вгівіо! ЗА Едійог іп спіеї, Асадетіс Ргезв, Зап Оіедо), рр 51-60.

МсЕмоу КМ, УУіпдерапк Ау, ЮОацре УК апа ом Р (1989): 3,4- Оіатіпоругідіпе іп (Ше ігеаїйтепі ої

Ї атрегп-Еайп туазіпепіс зупаготе (М. Епої. У. Мед. 321:1567-71).

Меау ІМ, Найеу ЕР, бБоцпезз СЕ МесКеппа у, Веппіпд М, Вітеї! М, Випоп В, Веїміві М, Соїїв А, Сопвіап

А, Ровіег М, Неїе О, даууові 7, КеМПеу М, Мазієп С, МіМПег б, ОшідеінКіт МС, Раде К, РПіррз 5, Роїоск К,

Ропег В, Каїсійе А), Кейатога ЕуУ, ММеррег 5, 5іаїег В, Тпубаца М, УММівйег М (2001) Те адізсомегу ої КРК 200765А, а р38 МАР Кіпазе іппіріог аізріауіпо а доса огаї апіі-апйгйс ейісасу. Вісогд Мей Спет 9:537-54.

Мега-Киії2 б апа Таріа Кк (1978) |ЗНІСАВА геіеазе іп зупаріозота!| і їасіопз апег іпігасгапіа! адтіпівігавоп ої ги(пепічт гед. Вгаїп Кев. 154:163-166.

О' Мей! Му, Ва СР, ОеїЇ СР, НісК5 СА, СіЇтоге У, Атбріег 5У, Мага МА, ВіІвгаКтап О (1997): ЕПесів ої Сад апа Маю спаппе! іппірйоге іп мійго апа іп діора! сегерга! ізспаетіа іп мімо. Еиг У РІагтасо!ї 332 (2): 121-31 сч дв РІ 10 то/ко гетегепсе.

Репаіїеригу ЗТ, ее МА, Віатіге АМ, БЗ(уез Р, апа Майпемжз РМ (2000) Согтеїайпуд тадпейїс гевзопапсе і) ітадіпуд тагкеге ої ахопа! іпішгу апа детуеїїпайоп іп тоїйог ітраігптепі зесопдагу о вігоке апа тийріе зсіеговіз. Мадп. Кезоп. Ітадіпуд 18:369-78.

Реггоп КО апа Кийп ЧА (1979) ЮОергевзвіоп ої зропіапеосиз апа іопорпоге-іпдисей (гапзтіег геіеазе Бу «г зо чпепіт гей а (пе пеипготизсшіаг )нпсіоп. Вгаїп Кев. ВиїЇ 4:669-674.

РоЧег РУ, Науез КС, Нвіепй ОТ, Оеєеіапеу СА, Зеда! ЛІ. Бивіаіпей ітргометепів іп пейгоіодіса! Топсоп іп Ме зріпа! сога іпісгед рабепів (геа(ей м/йй ога! 4-атіпоругідіпе: (нгее сазев. 5ріпа! Сога 1998а; 36:147-155. с

РоЧег РУ, Науез КС, беда! У Нвіей ОТ, Вгиппетапп 5К, ЮОеіапеу СА, Тіегпеу О5 апа Мазоп О (199865):

Капдотігей адоибріе-Біпа сгозвомег іа! ої Татргіділе-ЗК (зивіаіпейд геіеазе 4-атіпоругідіпе) іп райепів уУ/ййп о іпсотріегйе гріпаї! сога іпішцгу. У. Мешигоїгашта 15:837-49. со

Руо Н, Спипо 8, дом І, Смад В апа дое ЕН (1997) Ехргезвіоп апа їопсійоп ої ошімага К"спаппеїв іпаисез Бу

ГПророїузассвпагіде іп тісгодіїа. Мої СеїІв 7:610-614.

Оіао 9, Науез КС, Нвіен ЛТ, Роцег РУ), апа Оеєеіапеу СА (1997): ЕПесів ої 4-атіпоругідіпле оп тоїог емокей « роїепііаІв мйй зріпаї сога іпішгу. У Мешигоїгашта 14:135-49.

Катре, О., Мигамузку, М.К., ОСгам, У. апа Геміз, ЕМУ. Тпе апіїрвуспоїїс адепі зепіпаоіе із а підп айіпйу ЩО с апіадопіві ої (пе питап сагаїас роїаззішт спаппе! НЕКО. У. Рпагтасої. Ехр. Тег. 286: 788-793, 1998. ц Каїаца у, Верагппої ЕР, Магу М, Ргай У апа бішлтапп ОМ (1994): Сотрагайме віцау ої моКаде-зепвзійме "» зодіцт спаппеї ріоскКегз іп юсаї ізспаетіа апа еїесігіс сопмцівіопез іп годепів. Мецго Зсі Гей. 172:19-23.

Закигаї М апа Капагажша | (1999) Розйіме вутріотве іп тийіріе зсіеговів: (Пеїг і(геаітепі м/ййп зоадійт сПпаппеї! ріоскегв, Пдосаїп апа техіейпе. У Меишгої. Зсі. 162:162-168. (ее) Загпазпі М апа МЖоцпд МУ. ЕПЧесі ої отіапзегіп оп Іосотоїогу їпсіоп о апйег (Ппогасіс зріпа! сога

Петізесійоп іп гаїв. Ехрі Меиго!., 129:207-216, 1994. о Замаде АТ. А сотрагізоп ої (пе еПесів ої 4-діте(пуІатіпоругідіпе апа 4-атіпоругіділе оп ізоїа(їейд сагаїас оз апа зкКеїейа! тивзсіе ргерагайопв. Агсй Іпіегпаї Рпагтасодупат ТНегаріє 1985; 273: 262-276.

Зеспміа ЗК, Реїгігє МО, МесОегток МР, Тіегпеу О5 Мазоп ОН апа Сосдтап АО (1997) Оцапійайме аззеззтепі ої іш зивіаіпей геІсазе 4-атіпоругідіпе ог зупріотаїйіс геїїеї ої тикКіріе зсіеговів: МеигоІоду 48:817-21.

Чл» зедаї! ЛІ, Раїйак М5, Негпапаез ОР, Нітрбег РІ, Вгиппетапп ЗК апа Спагіег КЗ (1999): Заїейу апа ейПісасу ої 4-атіпоругідіпе іп питапв м йй зріпаї сога іпішгу: А Іопд-їегт, СопігоЇей ТтіаІ. Рпагтасоїпегару 19:713-723.

Зейгег 7, Юирпег К апа Зпіг М (1990) А поме! репаміога! тодеї ої пешигораїйіс раїп адізогдегв ргодисей іп

Таїв Бу рапіаї! всіайс пегуеїіп)цгу. Раїп 43:205-218.

Зпетакт КМ, Вовіоск Н, Зеагз ТА. ЕПесів ої 4-атіпоругідіпле оп погта! апі детуеїїпаїей таттаїап пегуе іФ) Тіргез. Майшге 1980; 283: 570-572. ко зпі Кк, Відні АК. ОШегепіїа! еПесів ої ом апа підп о сопсепігайопе ої 4-атіпоругіділе оп ахопаї сопашцсійоп іп погтаї апа іпішгейд зріпа! сога. Мейговсі 1997; 77:553-562. во Зтійй, СР., А.Т. Моосаз, Согрей, К., 5.М. Спевзвзоп, С.М. Вогез, МУ.МУ. Реїко, 9У.Е.Коейпг апа 5. Копдзатиї.

Зегоїопегадіс асіїміу ої НР 184: Юоев зропіапеоизв геІеазе паме а гоїе? Мепйгоспетіса!| Кезеагсі 21:573-583, 1996.

Зтйй, СР., Кк. Вгоцдпат, Р.Р. Нидег, 1. Оамів, 9.ї. Ківій апа К.С. ЕТФШапа. НР 184 (М-(п-ргору)-М-(З-Пигого-4-ругіаіпу)-1 Н-3-теїйПуїїпадо!1-І-атіпе Нудйгоспіогіде|: Іп Де) зропіапеоив геІеазе ої асефуіІспоїїпе (АС) апа погеріпернгіпе (МЕ). Огид Оем. Кев. 30:203-212, 1993. 65 Зіеозкі О, Оаміз БА, Раш М, Зспацї СІ. 4-Атіпоругідіпе ітргомевз сіїпіса! відпе іп тиКіріе зсіеговів.

Апп Меицгої! 1987; 21: 71-77.

Зулейгег ЗМ, СоІригп КМУ, КиїКомузКкі М апа Оеї ео СА (1999) Асціе регірпега! ішШаттайоп іпдисев тодегайе аа! асімайєоп апа згріпаї ІІ-1/3 ехргезвіоп (паї соггеіа(гез м/йй раїп репаміог іп Пе гаї. Вгаіп Кез. 829:209-221.

Тапд Її апа Копдзатиї 5 (1996) Ргедцепсу-дерепдепі іпрібйоп ої пегоїгапзтіЩег геіеазе Бу бБевзірігаіпе апа НР 184. Еиг у) Ріаптасої 300:71-74,

Тапд, Її, Нидег, Р.Р., Кіеіп, 9.Т., ЮОамів, |, Магіп, І, ЗпітвпоскК, 5., ЕТФапа, К.С, тій, СР. апа

Копдзатиї, 5. (1998) 4-Атіпоругідіпле дегімаймев: А Татіу ої поме! тоайціайге ої мо(аде-дерепаепі зодішт-спаппеї!з. Огид ЮОем. Кез., 44:8-13.

Тапд Ї., СР. тій апа 5. Копдзатиї. Вевірігаіпе іппіріз еПесів ої мегайгіділе аї (йе моМаде дерепадепі 70 зодіит спаппе!. Вг у). Рпагтасої 116:2468-2472, 1995.

Таріа К апа Меїазсо | (1997) Киш(Ппепішт гей аз а (оо! Юю зішау саЇсішт спаппеї5, пешгопа! деай апа (пе

Типефоп ої пешга! раїпм/ауз. Меигоспет пі 30:137-147.

Таріа К апа Мега-Киї: С (1977) Іппірйоп ру гшПпепішт гей ої (Не саЇІсішт-дерепаепі геієазе ої |ІНІСАВА іп зупаріозотаї) їгасіопв. Вгаіїп Кевз. 126:160-166.

Таріа К, Мега-Киї? б, Юигап Ї апа ОгисКег-Соїп КО (1976) Сопуцівіопе ог Пассій рагаїувів іпацей Бу гшепіт гей дерепаїпд оп гоціе ої адтіпізігайоп. Вгаїп Кев. 116:101-109.

Таріа К апа Біідез М (1982) ЕПесі ої 4-атіпоругіділе оп ігапетіШег геіеазе іп зупаріозотев. Вгаіп Кез. 250:291-9,

Таріа К (1982) Апіадопізт ої (Ше гш(пепішт геай-іпдисей рагаїувів іп тісе ру 4-атіпоругідіпе, диапідіпе 2о апа Іапіпапит. Мешговсі Гек 35:615-623.

Тагд ЕР, Косвів ДО. 4-Атіпоругіділе Іеадз іо гевіогайоп ої сопдисіоп іп дептуеїїпайей гаї всіайс пегме.

Вгаїп Кез 1985; 328: 358-361.

Тагд ЕР, Косвів 90. Асіоп роїепііаї спагасіегізісв ої детуеїїпайвй гаї всіайс опегме Юомжіпа арріїсайоп ої 4-атіпоругідіпе. Вгаіп Кез 1986; 363: 1-9. сч мап Оіетеп НА, РоїЇтап СН, мап Юопдеп ТМ, мап І оепеп АС, Маша У), мап УаІреек НК, Коеївіег 2УС. Тпе еПесі ої 4-агаіпоругіділе оп о сіїпіса! відпе іп тийіріе овсіеговів: а гапдотігейд, ріасеро-сопігоПеа, доибіе-бвіїпа, і) сгоз8в-омег віцау. Апп Меигої! 1992; 32: 123-130. мап біетеп НА, РоІїтап СН, мап Оопдеп ММ, Маша 9, Бігі)еге КІ, мап І оепеп АС, Вегіеівтапп ЕМУ, Коеївіег

УС. 4- Атіпоругіділе іпдисев Тпсіопа! ітргометепі іп тийіріе зсіеговів райепів: а пешгорпузіоіодісаї! «г зо зіцду. У Мешгої! сі 1993; 116: 220-226.

Матадисні 5 апа Кодамувкі МА (1992): ЕпПесів ої апіісопуцізапі дгидв оп 4-атіпоругідіпе-іпдисей взеїігигев Ме іп тісе. Еріерзу Кев. 11:9-16. с

Раепів:

Етапа КС, Кіеїп ОТ, Оамів КІ ОЇІвеп СЕ; О.5. Раїепі Мо. 4,970,218 епіШеа "М-(Ругіаіпу)-1 Н-іпасі-1 -атіпев". о

Напзероші КК апа Відні АК; О.5.Раїепі Мо. 5,545648 епіШей "Ове ої 4-атіпоругіділе іп (пе гедисіоп ої со спгопіс раїп апа зразіїсіу іп а зріпаї! сога іпісгед райепг".

Напзероші КК апа Відні АК; "МО 94/14439 епіШей Те изе ої 4-атіпоругіділе іп (Ше ігеаїтепі ої а пешигоіодіса! сопайіоп".

Нидег, Р.Р., Копдзатиї, 5., С.Р. Зтійй 5 ЇЇ Тапдо. 05 Раїепі Мо. 5,776,955 епіШей "Ове ої спзибзійшей апа « о ЗМрзійшеа М-Оругго!-І-у!) ругідіпатіпез аз апійсопуцізапі адепів". з с Копрдзатиї, 5., С.Р. Зтійфт й А.Т. МУсод»е; 0.5. Раїепі Мо. 5,356,910 епіШей "Ове ої М-(Ругіаіпу|)-І

Н-іпаоі-1 -атіпез ог (Пе Тгеа(їтепі ої Орзевзвіме Сотриївіме Оізогаег". з Копрдзатиї, 5., С.Р. тій й А.Т. МУсодв; ОБ Раїепі Мо. 5,356,910 епішШей "Ове ої М-(Ругіаіпу|)-І

Н-іпдоІ-1-атіпез Тог Те ргерагайоп ої а тедісатепі ог (пе ігеа(тепі ої орзезвіме-сотриївіме дізогадегв".

Мазіегзоп УС апа Муеге М; 05 Раїепі Мо. 5,370,879 епіШей "Рогтиїайопе апа (Пеїг ивзе іп (пе ігеайтепі

Го! ої пеигоЇодіса! дізеазев".

Мазіегзоп УС апа Муеге М; О5 Раїепі Мо. 5,580,580 епіШей "Рогтиїайопе апа (Пеїг ивзе іп (пе ігеайтепі о ої пеигоЇодіса! дізеазев". 2) Мазіегзоп УС апа Муеге М; О5 Раїепі Мо. 5,540,938 епіШей "Рогтиїайопе апа (Пеїг ивзе іп (пе ігеайтепі 5ор ої пеигоіодіса! дівеазев". ік УМУигітап КУ) апа ВиушКуза! КК; УУО 89/09600 епішШеа "Меїпод апа сотрозіоп ог Ігеайіпуд пеигоіодіса! аізогдегв". с»

Claims (25)

Формула винаходу

1. Спосіб лікування демієлінізуючих захворювань, що включає введення пацієнту, який потребує цього, (Ф) терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: іме) 60 б5

М

Кк. зм 70 (Ор ЩІ де /5 т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1; кожний К незалежно являє собою водень, галоген, трифторметил, С 4-Св алкіл, С--Св алкокси, бензилокси, гідрокси, нітрогрупу або аміногрупу; кожний Кі незалежно являє собою водень, С 41-Св алкіл, С4і--Св алкеніл, С4--Св алканоїл, галоген, ціаногрупу, -Щ0)С1-Се алкіл, -С4-Св алкіленсСМ, -С4-Св алкіленМмЕ'Кк", де Кі К" кожний незалежно являє собою водень або С.-Св алкіл,

-Сб.і-Св алкіленосС(О0)С.-Се алкіл або -СН(ОНК,, де К. являє собою водень або С.-Се алкіл; го являє собою водень, С 4-Св алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси або бензилокси, С 4-Св сч алкеніл, С4-Св алкініл, -605С.4-Св алкіл або -К5-МВ'В", де Б5 являє собою С 41-Св алкілен, Сі-Св алкенілен або С4-Св алкінлен, ав (СО і К" кожний незалежно являє собою водень, С 4-Св алкіл або, альтернативно, група -МК'К" як ціле являє собою 1-піролідиніл; і Ез являє собою водень, нітрогрупу, аміногрупу, галоген, С4-Св алкокси, гідрокси або С.4-Се алкіл, « зо або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, де К являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-Се алкіл; Кі. являє собою водень Ге) або С.4-Се алкіл; Ко являє собою водень або С .4-Се алкіл; Кз являє собою водень, С4-Сев алкіл або галоген; і р с дорівнює 0.

3. Спосіб за п. 1, де демієлінізуюче захворювання являє собою розсіяний склероз. (ав)

4. Спосіб за п. 2, де сполука має наступну формулу: д У упну формулу со со мМ. и - с тощо . » М и М й Е

5. Спосіб за п. 4, де демієлінізуюче захворювання являє собою розсіяний склероз. (ее)

6. Спосіб лікування втрати рухомості, яка виникла в результаті ураження спинного мозку, який включає о введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки формули І: о 50 Її ЧТ» діт М -

Кк. зм е | з о б, о 60 де т дорівнює 0, 1 або 2; п дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 0 або 1; кожний К незалежно являє собою водень, галоген, трифторметил, С 4-Св алкіл, С--Св алкокси, бензилокси, 65 гідрокси, нітрогрупу або аміногрупу; кожний Кі незалежно являє собою водень, С 41-Св алкіл, С4і--Св алкеніл, С4--Св алканоїл, галоген, ціаногрупу,

-Щ0)С1-Се алкіл, -С4-Св алкіленсСМ, -С4-Св алкіленМмЕ'Кк", де Кі К" кожний незалежно являє собою водень або С.-Св алкіл,

-Сб.і-Св алкіленосС(О0)С.-Се алкіл або -СН(ОНК,, де К. являє собою водень або С.-Се алкіл; го являє собою водень, С 4-Св алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси або бензилокси, С 4-Св алкеніл, С4-Св алкініл, -605С.4-Сев алкіл або -К5-МА'К", де К5 являє собою С 4-Се алкілен, С4--Св алкенілен або С.4-Се алкінілен, а К і К" кожний незалежно являє собою водень, С 4-Св алкіл або, альтернативно, група -МК'К" як ціле являє собою 1-піролідиніл; і 70 Ез являє собою водень, нітрогрупу, аміногрупу, галоген, С4-Св алкокси, гідрокси або С.4-Се алкіл, або її фармацевтично прийнятної солі.

7. Спосіб за п. 6, де К являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-Се алкіл; К- являє собою водень або С.4-Се алкіл; Ко являє собою водень або С .4-Се алкіл; Кз являє собою водень, С4-Сев алкіл або галоген; і р дорівнює 0.

8. Спосіб за п. 7, де сполука має наступну формулу: со Щи СХ М м сч

9. Спосіб за п. 7, де сполука має наступну формулу: о со М ій м-н (22) -е с х Е М о : - - ! - г)

10. Спосіб покращення рухової функції пацієнта з ушкодженням спинного мозку, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п. 6.

11. Спосіб за п. 10, де К являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-Се алкіл; Кі являє собою водень або С.4-Св алкіл; Ко являє собою водень або С.4-Св алкіл; Кз являє собою водень, С.4-Св алкіл або галоген; і р « дорівнює 0. з

: . с 12. Спосіб за п. 11, де сполука має наступну формулу: . М (ее) Мои ав) -- М (95) М кт о 50

13. Спосіб за п. 11, де сполука має наступну формулу:

с» . З 22 М ї (Ф) м-н ка т-Щ х Е мі 2 60

14. Спосіб покращення рухової функції пацієнта з ушкодженням спинного мозку, причому ушкодження спинного мозку є гострим, що включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п. 6.

15. Спосіб за п. 14, де К являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-Се алкіл; Кі являє собою водень бо або С.-Сб алкіл; Бо являє собою водень або С 4-Св алкіл; Кз являє собою водень, С .-Св алкіл або галоген; і р дорівнює 0.

16. Спосіб за п. 15, де сполука має наступну формулу: З М Щи 70 ; тт м

17. Спосіб за п. 15, де сполука має наступну формулу: З МІ ї м-н 4 Шк ще

18. Спосіб покращення рухової функції пацієнта з ушкодженням спинного мозку, причому ушкодження спинного мозку є тривалим, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної сч кількості сполуки, визначеної в п. 6. Ге)

19. Спосіб за п. 18, де К являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-Се алкіл; Кі являє собою водень або С.4-Се алкіл; Ко являє собою водень або С .4-Се алкіл; Кз являє собою водень, С4-Сев алкіл або галоген; і р дорівнює 0. «

20. Спосіб за п. 19, де сполука має наступну формулу:

. (22) со со Мі | «в)

М.0иИ со СХ їх МТ «

21. Спосіб за п. 19, де сполука має наступну формулу: -

с . 2» З М со Мен о х СХ, (95) Ге) 20

22. Спосіб лікування втрати чутливості, яка виникла в результаті ушкодження спинного мозку, який включає введення пацієнту, який цього потребує, терапевтично ефективної кількості сполуки, визначеної в п. 6. ї»

23. Спосіб за п. 22, де К являє собою водень, галоген, трифторметил або С.-Се алкіл; Кі являє собою водень або С.4-Се алкіл; Ко являє собою водень або С .4-Се алкіл; Кз являє собою водень, С4-Сев алкіл або галоген; і р дорівнює 0. 59

24. Спосіб за п. 23, де сполука має наступну формулу:

Ф! . з У бо М Щи -- їх м б5 ;

25. Спосіб за п. 23, де сполука має наступну формулу: