CN1646166A - 用于增强阿片类镇痛剂的方法和组合物 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了用于治疗疼痛和减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性的组合物和方法。本发明组合物和方法使用阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂作为活性剂来治疗哺乳动物，包括人中的疼痛。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求在2001年11月27日提交的第60/333,599号美国临时专利申请的优先权。
发明领域
本发明涉及使用阿片类镇痛剂和内皮素受体拮抗剂来治疗疼痛。更具体来说，本发明涉及通过施用治疗有效量的内皮素受体拮抗剂来增强阿片类镇痛剂例如吗啡在哺乳动物中的作用的方法。本发明组合物和方法能够降低提供所需求的镇痛作用而需要的阿片类镇痛剂的剂量，同时不会影响阿片类镇痛剂的致僵住症作用。本发明还涉及通过施用治疗有效量的内皮素受体拮抗剂来在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转对阿片类镇痛剂的耐药性的方法。本发明组合物和方法还减小了阿片类镇痛剂成瘾的发生率。
发明背景
镇痛剂是通过作用于中枢以提高疼痛阈值，优选不妨碍意识或改变其它感觉功能来缓减疼痛的治疗剂。已经确立了镇痛药物缓和疼痛(即提高疼痛阈值)的机理。基于该领域的研究，导致开发出了具有多种不同药理作用的多种阿片类和阿片样镇痛剂。
可使用的阿片类和阿片样镇痛剂是5类化学衍生物(即菲类、苯基庚基胺类、苯基哌啶类、吗啡喃类和苯并吗吩烷类)。这些阿片类和非阿片类药物的药理活性显著不同。某些是强激动剂(吗啡)，其它的是中等到弱激动剂(可待因)。相反，某些阿片类衍生物表现出混和激动剂-拮抗剂活性(纳布啡)，而其它的是阿片拮抗剂(纳洛酮)。吗啡是对中枢神经系统具有类似作用的所有阿片类和阿片样镇痛剂的原型。
吗啡是通过化学方法得自阿片罂粟的生物碱。其它药物例如海洛因是是从吗啡或可待因加工的。这样的阿片类药物已经在医疗和非医疗上使用了几百年。到十九世纪早期，已经以适用于溶液的纯形式提取出了吗啡。随着皮下注射针头的采用，注射吗啡溶液变成了通常的给药方法。在阿片包含的20种生物碱当中，只有可待因和吗啡仍然在临床上广泛使用。
阿片类药物是效力最强且临床上有用的产生中枢神经系统抑制作用的药物。这类药物主要用作镇痛剂，但是也具有多种其它有用的性质，例如，吗啡可用于缓减疼痛、在疼痛存在下诱导睡眠、抑制腹泻、镇咳、减轻呼吸困难和促进麻醉。
然而，吗啡也抑制呼吸；提高胃肠道、胆道和泌尿道平滑肌的活动和紧张性，引起便秘、胆囊痉挛和尿潴留；在某些个体中引起恶心和呕吐；并且可引起皮肤瘙痒。此外，吗啡和相关化合物具有往往会限制其应用的其它性质。
例如，当吗啡和相关化合物长时间给药时，会发展出对镇痛作用的耐受性，于是必须定期提高剂量来获得相同的疼痛缓减效果。最终会发展成耐药性和身体依赖性，它们与欣快一起导致具有易感性格的患者过量使用它们和成瘾。出于这些原因，吗啡及其衍生物必须只有在医师的指导下才能使用(即不大于处方的剂量使用，或更通常使用时间不能长于处方规定的时间)，并且当不同的镇痛剂能足够治疗疼痛时，应当不使用它们来治疗疼痛。
虽然如此，吗啡仍然是治疗中等到严重疼痛的主要药物(Foley，1993)。阿片样药物被特别用于治疗缺乏标准治疗的病症，例如癌症疼痛、创伤、心肌梗塞、手术后疼痛和神经病性疼痛。然而，阿片样止痛剂具有严重的不利副作用，例如抑制呼吸、恶心、呕吐、头晕、镇静、精神浑浊、便秘、尿潴留和严重瘙痒。
这些不利副作用限制了阿片样药物例如吗啡类药物作为止痛剂的应用。因此，有几家公司正在开发阿片样止痛剂，但是在神经科学方面的进展还没有达到足以提供显著突破的程度。典型地，这些公司正在使用专利技术来将阿片样药物例如吗啡配制成具有改善的临床效果的有商标的止痛剂。迄今为止，阿片样止痛剂领域的创新大多集中在提高阿片样止痛剂的方便性上。例如，在阿片样药物给药方面取得了重要进展，例如缓释制剂和经粘膜给药。
本发明涉及这样的发现，即吗啡的某些药理作用可通过与内皮素受体拮抗剂—下文中称为“内皮素拮抗剂”联合给药来改变。U.S.专利申请US2002/0082285 A1公开了内皮素拮抗剂在治疗疼痛中的应用。
发明概述
本发明涉及内皮素拮抗剂与阿片类镇痛剂的联合给药。更具体来说，将阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂联合给药增强了阿片类的镇痛作用，并由此降低了提供所需求的疼痛缓减作用而需要的镇痛剂的剂量，同时不会影响镇痛剂的致僵住症作用。通过降低提供所需作用而需要的阿片类镇痛剂的量，与阿片类镇痛剂治疗有关的各种不利副作用的严重程度也减轻了。
因此，本发明的一个方面是提供用于治疗疼痛的组合物，其中包含阿片类镇痛剂例如吗啡和内皮素拮抗剂。这样的组合物给患者提供了安全因素，因为内皮素显著调节自主神经系统(A.Gulati等人，(1997)；A.Kumar等人，(1997))，并且吗啡的大部分戒断反应也是经由自主神经系统介导的。因此，预计内皮素能调节吗啡和其它阿片类镇痛剂的各种药理作用。
本发明还涉及通过给个体施用内皮素拮抗剂来在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转对阿片类镇痛剂的耐药性的方法。在不施用给药剂量的内皮素拮抗剂的情况下，随着时间的延长，必须增加阿片类镇痛剂的剂量来达到相同的疼痛缓减效果。施用内皮素拮抗剂使得阿片类镇痛剂能够以恒定或减少的剂量给药来实现所需要的疼痛治疗。因此，提供所需求的疼痛缓减作用而需要的阿片类镇痛剂的恒定或减少的量就减轻了与阿片类镇痛剂治疗有关的各种不利副作用的严重性，并减小了出现阿片类镇痛剂依赖性的可能性。
本发明还提供了用以改善的疼痛治疗的方法。特别是，本发明涉及使用阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂来预防和/或治疗疼痛的方法。更具体来说，本发明涉及含有吗啡和内皮素拮抗剂的组合物，以及同时或顺序施用的阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂在治疗疼痛和减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性与依赖性的方法中的应用。
因此，本发明的一个重要方面是提供用于预防或治疗疼痛，同时降低与阿片类镇痛剂治疗有关的不利副作用的发生或严重程度的方法和组合物。
本发明的另一个方面是减轻与目前用于治疗疼痛的阿片类镇痛剂有关的依赖性和成瘾性问题。
本发明还有一个方面是提供通过给个体施用治疗有效量的内皮素拮抗剂来在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性的方法。
本发明的另一个方面是提供用于人类药用的生产的物品，所述物品包括(a)包装插入物，(b)容器，和(c1)包含阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂的包装的组合物或(c2)包含阿片类镇痛剂的包装的组合物与包含内皮素拮抗剂的包装的组合物。
通过阅读下述本发明优选实施方案的详细说明，本发明的这些和其它方面将变得显而易见。
附图的简要说明
图1表示的是用载体、内皮素拮抗剂、吗啡、和内皮素拮抗剂加吗啡治疗的大鼠组的实例。
图2包括有关如下内容的图：对于4组治疗的大鼠，BQ123预治疗对吗啡引起的镇痛效果的影响；
图3-5包括有关如下内容的图：对于4组治疗的小鼠，BQ123预治疗对吗啡引起的镇痛效果的影响(分别是2、4和8mg/kg)；和
图6-8包括显示如下内容的图：用内皮素拮抗剂BQ123或BMS182874治疗后，小鼠中的吗啡耐药性减轻了。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及同时或顺序施用阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂来预防和/或治疗疼痛。特别是，给大鼠和小鼠施用吗啡和内皮素拮抗剂表明，内皮素拮抗剂增强了吗啡的镇痛作用，并因此可降低吗啡的剂量，同时提供与仅施用较高剂量的吗啡所达到的效果相同的镇痛效果。这种活性剂的联合给药不影响吗啡的致僵住症特性。降低吗啡剂量还减轻了与施用吗啡有关的不利副作用，并且可以显著降低易感个体中吗啡的成瘾可能性。
本发明还涉及给进行阿片类镇痛剂治疗的个体施用内皮素拮抗剂来减轻或逆转个体中的阿片类镇痛剂耐药性。施用内皮素拮抗剂使得阿片类镇痛剂的剂量保持恒定或降低，同时保持所需求的疼痛缓减效果。通过降低或逆转对阿片类镇痛剂的耐药性，可降低不利副作用的出现，以及减小出现阿片类镇痛剂依赖性的可能性。
因此，本发明提供了增强阿片类镇痛剂的镇痛作用和减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性的组合物和方法。本发明还提供了包含阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂的药物组合物。本发明还提供了生产的物品，其中包括单独包装或包装在一起的阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂，和具有关于活性剂使用的说明的插入物。
本文所述方法得益于阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂在疼痛治疗和控制中的应用。阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂可同时或顺序给药以实现所需求的疼痛治疗或者减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性的作用。
对于本文所公开的本发明目的，术语“治疗”包括预防、减轻或消除疼痛。这样术语“治疗”包括按照需要的医学治疗性和/或预防性给药。
术语“僵住症”在本文中定义为迷睡样病症，其中哺乳动物的四肢保持在它们被放置的任何位置上，并且明显损失感觉和意识。
术语“容器”是指适于贮存、运输、配送和/或处理药物产品的任何容器及其封闭部件。
术语“插入物”是指产品所附的说明，其提供如下说明：如何施用产品，以及让医师、药师和患者做出预知决定的关于使用该产品所需的安全性和效力数据。包装插入物通常被认为是药品的“标签”。
用语“减轻或逆转阿片类镇痛剂耐药性”定义为化合物具有这样的能力，其能降低施用给个体的阿片类镇痛剂的剂量，同时保持以前使用较大剂量的阿片类镇痛剂所达到的疼痛控制水平。
已经提出了在吗啡作用以及吗啡耐药性和依赖性中起作用的几种神经递质机理。有证据表明，吗啡的作用中涉及中枢内皮素(ET)机理。已经发现，ET拮抗剂，包括BQ123可例如增强吗啡引起的镇痛作用和体温增高，不影响致僵住症作用。因此，本发明提供了控制疼痛、减轻阿片样药物依赖性和减轻阿片样药物耐药性的新方法。
药物活性剂可控制大部分疼痛，但是对于个体来说，必须选择正确的镇痛剂。吗啡是用于治疗中等到严重疼痛的主要药物(Foley，1993)。吗啡主要用于治疗与创伤、心肌梗塞和癌症有关的严重疼痛。由于例如不充分的镇痛效果，吗啡在治疗慢性疼痛中的应用很有限。虽然吗啡是最有效的止痛剂之一，但是有效的疼痛控制需要达到充分的镇痛效果，同时没有过度不利副作用。由于过度的不利副作用和/或不充分的镇痛效果，很多用吗啡治疗的患者不能被成功地治疗。
控制与施用吗啡有关的过度不利副作用是所面临的主要临床挑战。已经提出了多种方法来解决这个问题，例如(i)变换阿片样药物，(ii)变换阿片样药物的给药途径，(iii)改进阿片样药物的制剂，(iv)可乐定治疗，(v)联合给药作用于不同受体的阿片样药物。
在开发阿片样镇痛剂方面付出了很多努力，并且发现了对于所有已知的阿片样物质受体亚型具有根本不同亲和力和效力的大量化合物。虽然已经获得了非常高效的化合物，但是仍然存在对这些激动剂产生耐药性和依赖性的问题(Williams等人，2001)。
例如，长期施用吗啡导致发展成身体依赖性，表现为突然中断吗啡治疗就会引起使人痛苦的身体症状出现。这些征状和症状类似于重感冒，并且通常包括流鼻涕、流泪、寒战、肉芽肿样丘疹、肌肉疼痛、运动原反射增强、高热所致的严重身体脱水、换气过度、呕吐和腹泻(Himmelsbach，1943；Katz等人，1986；Maldonado等人，1996；Quock等人，1968)。众所周知，阿片样药物的心理和生理依赖性的发展涉及多种不同类型的阿片样物质受体。
根据所表现出的对于实验阿片样物质受体配体的相对亲和力，阿片样物质受体被分为μ、δ和κ受体。据报道，μ-阿片样物质受体在吗啡的几种药理作用中起支配作用。
μ-阿片样物质受体的作用
脑室内(i.c.v)注射选择性不可逆的μ-阿片样物质受体拮抗剂，即β-funaltrexamine(D-FNA)显著拮抗了吗啡引起的抗感受伤害作用(Portoghese等人，1980；Takemori等人，1981；Ward等人，1982)。β-FNA还在大鼠中抑制身体对吗啡发展出依赖性(Aceto等人，1986；DeLander等人，1984)。在大鼠中皮下植入两粒75mg吗啡丸之后72小时，将选择性μ-阿片样物质受体拮抗剂，即D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Arg-The-Pen-Thr-NH2施用到外测脑室内引起了严重的戒断症状(Maldonado等人，1992)。具有缺失的μ-阿片样物质受体的昏迷小鼠没有表现出被纳洛酮加速的戒断症状，包括跳跃和体重下降(Matthes等人，1996)。已经证实了在中枢神经系统(CNS)中μ-阿片样物质受体由μ1和μ2亚型组成(Goodman等人，1985)。不可逆的μ-阿片样物质受体拮抗剂naloxonazine(Pasternak等人，1980)可用于研究μ1-阿片样物质受体的功能。小鼠的CXBK重组近交品系缺乏μ1-阿片样物质受体，因此对于吗啡的抗感受伤害和运动作用的敏感性低于C57BL/6祖品系(Moskowitz等人，1985)。此外，被纳洛酮加速的跳跃发生率远小于在吗啡依赖性C57BL/6小鼠中的发生率(Suzuki等人，1992a)。在C57BL/6中发生纳洛酮引起的身体抖动的剂量低于在CXBK小鼠中的剂量。
δ-阿片样物质受体的作用
研究表明在μ-阿片样物质与δ-阿片样物质之间存在相互作用。已经发现，在小鼠中，在亚抗感受伤害剂量下，δ-阿片样物质受体拮抗剂调节对μ-阿片样物质受体的抗感受伤害反应(Jiang等人，1990)。吗啡主要在μ-受体位点起作用，但是在体内和体外还与δ-阿片样物质受体相互作用(Narita等人，1993)。δ-阿片样物质受体拮抗剂不影响吗啡的抗感受伤害作用。然而，通过纳屈吲哚(NTI)选择性地阻断δ-阿片样物质受体抑制了对吗啡的身体依赖性的发展(Suzuki等人，1997)。
κ-阿片样物质受体的作用
不断地有证据表明，κ-阿片样物质受体的激活经由脑和脊髓对抗多种μ-阿片样物质受体介导的作用(Pan，1998)。在吗啡依赖性小鼠中，与纳洛酮相比，用nor-binaltorphimine(nor-BNI)—一种选择性κ-阿片样物质受体拮抗剂在突然使用时不引起体重下降或其它戒断征状(Cowan等人，1988)。在吗啡依赖性小鼠和大鼠中，在长期吗啡治疗期间，用nor-BNI治疗表现出被纳洛酮加速的体重下降的加重(Suzuki等人，1992b)。这些研究表明，拮抗内源性κ-阿片样物质能系统作用明显引起某些吗啡戒断征状，包括体重下降的增强。因此，刺激内源性κ-阿片样物质能系统应当减弱吗啡戒断征状。据报道，在吗啡依赖性动物中，强啡肽A抑制由纳洛酮加速或吗啡停药引起的吗啡戒断症状(Suzuki等人，1992a)。然而，3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺(即U-50,488H)—一种选择性κ-阿片样物质受体激动剂在大鼠中不抑制对吗啡的身体依赖性的发展(Fukagawa等人，1989)。有人提出这种差异是由于强啡肽A作用于κ-阿片样物质受体的所有3种亚型，而U-50,488H主要作用于κ1-阿片样物质受体亚型(Narita等人，2001)。
综上所述，μ-和δ-阿片样物质受体表现出吗啡样戒断症状，而κ-阿片样物质激动剂则不表现出这种作用。在μ/δ-阿片样物质激动剂与κ-阿片样物质激动剂之间存在对抗性相互作用。
非阿片样物质受体在吗啡作用中的作用
很多研究，包括分子和遗传方法表明μ-阿片样物质受体在吗啡依赖性发展以及吗啡的多种其它作用中有实质性作用。仍然，还涉及其它系统。已经有人提出了5-HT和缩胆囊肽系统以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体在阿片样物质位置调整中的作用(Van Ree等人，1999)。
据广泛报道，对于NR1/NR2A和NR1/NR2B受体具有类似亲和力的原型NMDA受体拮抗剂地佐环平和氯胺酮(Varney等人，1996)，抑制吗啡引起的位置优先(Avenet等人，1997；Tzschentke等人，1995)。有越来越多的证据表明，在核accumbens中，NMDA受体的NR2B亚单位可参与吗啡的有益作用(Standaert等人，1994；Watanabe等人，1993)。已经鉴定出了产生阿片样物质依赖性的特定脑区域中的神经适应性改变，其是在locus ceruleus中产生的去甲肾上腺素能传递，并且最有可能在阿片样物质身体依赖性的表现中起主要原因性作用。相反，行为与神经生物研究的组合指出，从腹盖区域发射到核accumbens的中缘多巴胺能途径是开始阿片样物质心理依赖性的关键位点。
中枢神经系统中的内皮素
ET是非常有效的内皮衍生的血管收缩因子(Hickey等人，1985)，已经对其进行了分离、测序和克隆(Yanagisawa等人，1988)。内皮素是含有21个氨基酸的具有两个二硫键的高效血管收缩肽。在生物上内皮素是这样生成的：在酶的作用下将前内皮素原(preproendothelin)裂解成内皮素原(proendothelin)，然后通过内皮素转化酶裂解成内皮素。ET通过与下述细胞表面受体结合来施加生物作用：与G-蛋白偶联的7-反式-膜受体。有两种不同类型的内皮0素受体，(a)ET-1选择性ETA受体，其主要是在血管平滑肌上发现的，并且是血管收缩的原因物，和(b)非选择性ETB受体，其主要是在血管内皮中发现的，并且是血管扩张的原因物。
ET-1的血管收缩作用主要是通过G-蛋白偶联的ETA受体介导的(Reynolds等人，1989)。ET-1还在前列腺、转移性癌和CNS中以高浓度生成。CNS中的ET是由内皮细胞和非内皮细胞例如神经元细胞、星形细胞和神经胶质细胞生成的(MacCumber等人，1990)。
ET的全身分布及其在脑中的结合位点意味着，除了作为血管收缩剂以外，其也是CNS中的重要神经肽(Gulati等人，1992)。内皮素(ET)受体拮抗剂，特别是选择性ETA或平衡的拮抗剂ETA/ETB代表着疾病例如充血性心力衰竭(CHF)和肺高血压的治疗领域。BQ-123和BMS-182874是ETA受体的特异性拮抗剂(Ihara等人，1992；Stein等人，1994)。内皮素拮抗剂对于肺血管组织和右心具有深度作用，而ACE抑制剂主要影响周围血管和左心。
几项研究表明，中枢ET受体主要是ETB亚型(Matsumura等人，1991)。据表明，大鼠脑星形细胞主要表达ETB型受体(Hama等人，1992)，还发现神经胶质细胞大量表达ETB受体mRNA(Pagotto等人，1995)。然而，中枢施用高选择性ETB受体激动剂IRL-1620对心血管系统不产生任何作用，并且已表明中枢施用的ET-1的全身和局部循环作用是经由ETA受体介导的(Gulati.等人，1995；Rebello等人，1995)。
脑室内施用ET-1使平均动脉血压(BP)短暂升高，然后持续下降(Gulati等人，1996)。该加压作用是通过提高肾交感神经活动和儿茶酚胺与精氨酸-后叶加压素的血浆水平来实现的(Matsumura等人，1991)。
还有人表明，中枢施用ET-1的作用是通过激活交感神经系统来介导的，因为神经节阻断剂减弱了这些作用(Kawano等人，1989；Matsumura等人，1991)。脑池内施用ET-1引起BP、肾交感神经活动以及膈神经活动短暂增加。随后BP下降，并伴有肾交感神经活动以及膈神经活动的下降(Kuwaki等人，1994)。有人观察到用酚苄明预治疗可抑制中枢ET-1引起的加压反应增强(Ouchi等人，1989)，这进一步表明了交感神经系统主动参与初始加压期。
阿片样物质与内皮素的相互作用
ET和阿片样物质都存在于CNS中，并且可在心血管调控和/或其它功能中起作用。这两类肽可具有某些相互作用，尤其是交感神经系统相互作用，因为二者都位于涉及心血管调控的位置，例如海马、核tractus solitarius和locus ceruleus中。表明ET与阿片样物质相互作用，并调节彼此作用的研究非常少。
例如，据报道，ET可诱导可被吗啡阻断的疼痛。将ET-1腹膜内施用到Cr1：CD-1(ICR)BR小鼠和CXBK小鼠内产生了腹部刺激，该刺激产生单次收缩波，并沿着腹壁向尾部延伸，同时伴有弱的躯干扭转，然后是后肢伸长。该ET-1诱导的感受伤害可被吗啡经由μ1敏感途径阻断(Raffa等人，1994)。在另一个实验中，施加给大鼠坐骨神经的ET-1(200-800μM)产生了可靠的、强的单侧后爪退缩，持续60分钟。用吗啡预治疗以纳洛酮敏感方式完全阻断了该作用。BQ123—一种ETA受体拮抗剂也阻断ET-1引起的后爪退缩(Davar等人，1998)。已经在神经病性疼痛的链佐星引起的糖尿病大鼠模型中研究了ETA受体拮抗剂在ABT-627在触觉异常性疼痛中的作用。
全身施用ABT-627产生剂量依赖性触觉异常性疼痛阈值增加(40-50％)。在饮用水中施用7天后，ABT-627的抗感受伤害作用得以保持。作为比较，吗啡使触觉异常性疼痛阈值显著增加(90％)。ETB受体拮抗剂不影响触觉异常性疼痛阈值(Jarvis等人，2000)。
对吗啡的反应可能与增加的ET-1的全身和脑血管水平以及ET-1和ETA受体mRNA在新生猪仔的脑干中的上调有关(Modanlou等人，1998)。脑室内(i.c.v.)施用的ET-1引起平均动脉压和RSNA显著增加，并且这些作用可被纳洛酮预治疗增强(Matsumura等人，1994)。该作用是中枢介导的，因为不能穿越血脑屏障的纳洛酮甲溴化物—一种纳洛酮衍生物不能改变压力感受器反射敏感性。由此可以推断，ET-1施加通过交感肾上腺外流增加介导的强中枢加压作用，纳洛酮增强这些加压和交感神经反应。
依据本发明的重要特征，已假定经由交感神经途径介导的吗啡以及相关阿片样物质的作用可通过ET拮抗剂来调节，并且在阿片样物质与ET之间存在相互作用。该方法可特别用于控制吗啡戒断症状。
依据本发明的另一个重要特征，阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂以下列镇痛剂/拮抗剂重量比存在于组合物中或者联合给药：约0.01∶1-约100∶1，优选约0.02∶1-约50∶1，最优选约0.1∶1-约10∶1。该比例取决于所用的阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂的类型和特性。施用的镇痛剂/拮抗剂比例取决于所用的具体镇痛剂和拮抗剂、所治疗的疼痛的起源和严重程度。本领域技术人员可很容易确定该比例以实现所需求的疼痛缓减。
本发明中使用的阿片类镇痛剂可以是一种或多种阿片生物碱或半合成阿片类镇痛剂。具体的阿片类镇痛剂包括但不限于(a)阿片；(b)阿片生物碱例如吗啡、硫酸吗啡、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、二醋吗啡、盐酸吗啡、酒石酸吗啡和盐酸二醋吗啡；和(c)半合成阿片类镇痛剂，例如氢溴酸右美沙芬、氢可酮酒石酸氢盐、氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、酒石酸左啡诺、盐酸羟吗啡酮和盐酸羟考酮。其它阿片样药物包括但不限于芬太尼、哌替啶、methodone和丙氧芬。
本发明中使用的内皮素拮抗剂可以是本领域已知的任何内皮素受体拮抗剂。内皮素是强效血管收缩剂。内皮素拮抗剂可用于治疗急性心力衰竭、充血性/慢性心力衰竭、肺动脉高血压、肺水肿、蛛网膜下出血、慢性堵塞性肺病、心肌梗塞、急性脑缺血、急性冠状综合征、急性肾衰竭、肝脏手术中的术后治疗和前列腺癌。
预计，当给健康患者联合施用阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂时，将没有任何不利作用。然而，例如，对于患有病症例如充血性心力衰竭以及可用内皮素拮抗剂治疗的其它疾病的患者，应当谨慎地监测阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂的联合给药。
优选的ET拮抗剂是对内皮素A(ETA)受体有选择性的拮抗剂或者是平衡的ETA/内皮素B(ETB)拮抗剂。这样的ET拮抗剂列在本文的附录A和B中。然而，如在本文附录C和D中列出的内皮素B拮抗剂以及其它杂类内皮素拮抗剂也可用于本发明组合物或方法中。
其它有用的内皮素拮抗剂可参见U.S.专利申请出版物US2002/0082285 A1，该专利引入本文以供参考。
可用于本发明分内皮素拮抗剂的具体实例包括但不限于阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS-207940(Bristol-Myers Squibb)、BMS-193884、BMS-182874、J-104132(BanyuPharmaceutical)、VML 588/Ro 61-1790(Vanguard Medica)、T-0115(Tanabe Seiyaku)、TAK-044(Takeda)、BQ-788、BQ123、YM-598、LU 135252、PD 145065、A-127722、ABT-627、A-192621、A-182086、TBC3711、BSF208075、S-0139、TBC2576、TBC3214、PD156707、PD180988、ABT-546、ABT-627、Z1611、RPR118031A、SB247083、SB217242、S-Lu302872、TPC10950和SB209670。
BQ123是特异性内皮素A拮抗剂，并且是环(-D-Trp-D-Asp-Pro-D-Val-Leu-)钠盐。BQ-788是特异性内皮素B拮抗剂，并且是N-顺式-2，6-二甲基哌啶子基羰基-L-γ-甲基亮氨酰基-D-1-甲氧基羰基triptophanyl-DNIe的钠盐(参见Proc.Natl.Acad.Sci.USA，91，pp.4892-4896(1994))。
除了常用的内皮素拮抗剂以外，在本发明中也可以使用能抑制内源性内皮素形成的化合物作为内皮素拮抗剂。这样的化合物是有用的，因为它们阻止了内皮素形成，并因此降低了内皮素受体的活性。一类这样的化合物是内皮素转化酶(ECE)抑制剂。
有用的ECE抑制剂包括但不限于CGS34225(即N-((1-((2(S)-(乙酰基-硫代)-1-氧代戊基)-氨基)-1-环戊基)-羰基-S-4-苯基苯基-丙氨酸甲酯)和phosphoramidon(即N-(a-鼠李糖吡喃糖基氧基羟基氧膦基)-Leu-Trp)。
进行下列试验来举例说明内皮素拮抗剂对于施用给包括人在内的哺乳动物的阿片类镇痛剂的增强作用。
在试验前，将重225-250g的雄性Sprague-Dawley大鼠(SascoKing Animal Co.，Madison，WI)在具有控制的温度(23±1℃)、湿度(50±10％)和光照(6:00a.m.至6:00p.m.)的房间中饲养至少4天。连续给大鼠提供食物和水。
将大鼠分成4个组(图1)：组1接受载体(盐水，5μl，i.c.v.5分钟)和载体(盐水，100μl/kg s.c.)；组2接受载体(盐水，100μl/kg s.c.)和BQ123(10μg，i.c.v.在5μl体积中，5分钟)；组3接受吗啡(8mg/kg，s.c.在100μl/kg体积中)和载体(盐水，100μl/kg s.c.)；组4接受吗啡(8mg/kg，s.c.在100μl/kg体积中)和BQ123(10μg，i.c.v.在5μl体积中，5分钟)。在吗啡给药之前30分钟进行载体或BQ123治疗。
还用小鼠进行试验。在与上述关于大鼠的条件类似的条件下，考虑大鼠与小鼠的大小差异，来饲养和喂养小鼠。将小鼠分成与大鼠相同的组，但是施用如下文所述的不同量的载体、阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂。
测定镇痛作用：通过尾弹法测定对吗啡的镇痛反应。在注射吗啡之前以及在注射吗啡30、60、90、120、180、210、240、270、300和360分钟后测定对热刺激的尾弹潜伏时间。校准尾弹潜伏时间为约2秒。使用10秒的截止时间来防止对尾巴的伤害。将基准潜伏时间从吗啡引起的潜伏时间中减去。将每只大鼠的镇痛反应转化成AUC0→360分钟(曲线下面积)，并以平均值±SEM表示。每一剂量的硫酸吗啡，使用8-9只动物。通过t-检验比较不同吗啡剂量下的镇痛反应的差异。P＜0.05的值视为显著。
测定结肠温度：测定作为对吗啡的反应的温度改变。在注射吗啡之前以及在注射吗啡之后360分钟期间内的不同时间，使用远测温度计测定每只大鼠的结肠温度。将与基准值相比的温度改变相对于时间绘图，转化成AUC0→300分钟，并以平均值±SEM表示。每一剂量的硫酸吗啡，使用8-9只动物。用于测定尾弹潜伏时间的大鼠也用于测定结肠温度。通过t-检验比较各组之间温度反应的差异。P＜0.05的值视为显著。
测定僵住症：使用杆试验来测试大鼠的僵住症。将直径为5mm的铝杆置于地板上4cm处，将动物的前爪轻轻地放在铝杆上。测定大鼠把至少一个爪子放在地板上所需的时间，最大观察时间是180秒。在施用吗啡或其载体后，进行45分钟的僵住症行为评估。如上所述进行统计学检验。
对体重的影响：在图1所示的所有大鼠组中测定体重。在4个试验组之间，BQ123预治疗没有引起体重改变。在施用任一药物之前以及在试验结束时，即吗啡给药之后7小时测定体重。数据清楚地表明，在其体重改变反应方面，所有组都相可比拟的，并且吗啡与BQ123对于体重都没有任何急性影响。
对僵住症行为的影响：吗啡给药显著加重了大鼠的僵住症。与之相反，BQ123没有产生任何致僵住症作用。僵住症是包括大鼠运动活动的运动行为的总体适应症。对于吗啡引起的僵住症，用BQ123预治疗没有产生任何改变。特别是，与对照组1相比，吗啡产生了显著的僵住症加重，但是用BQ123预治疗没有加重僵住症。因此，吗啡对僵住症行为的作用不受施用内皮素拮抗剂BQ123的影响。这些发现表明，BQ123不影响在大鼠中由吗啡产生的药理作用。
对体温的影响：对照治疗大鼠(图1的组1)没有表现出任何体温影响。BQ123治疗对于体温也没有产生任何显著影响。吗啡治疗在大鼠中产生了显著的体温增高。吗啡给药后，体温增高持续了约4小时。吗啡的体温增高作用被BQ123显著增强。在用BQ123预治疗的大鼠中，吗啡的体温增高作用不仅大得多，而且持续了6个小时以上。特别是，结果表明，与对照组1相比，吗啡产生了显著增加的体温。与用载体和吗啡治疗的大鼠相比，用BQ123预治疗显著增强了吗啡引起的体温增高作用。这个观察很有意义，因为虽然吗啡引起的僵住症不受内皮素拮抗剂BQ123的影响，但是对吗啡的体温增高反应被BQ123增强了。
对镇痛效果的影响：对照组大鼠表现出约2秒的尾弹潜伏时间。BQ123治疗对于尾弹潜伏时间不产生任何显著影响。吗啡(8mg/kg，s.c.)在大鼠中产生了显著的镇痛效果，并且尾弹潜伏时间达到10秒以上(图2)。直至吗啡给药后3小时才观察到尾弹潜伏时间的显著增加。BQ123显著增强了吗啡的镇痛作用。在用BQ123预治疗的大鼠中，吗啡的镇痛作用不仅大得多，而且持续了6个小时以上。
也在小鼠中测定BQ123治疗(3μg，i.c.v.)对吗啡镇痛作用的影响(图3-5)。吗啡(2、4和8mg/kg，s.c.)在小鼠中产生了显著增加的尾弹潜伏时间，持续了1.5小时。BQ123显著增强了吗啡的镇痛作用，持续了4小时以上。图3尤其表明了施用BQ123后增加了尾弹潜伏时间，由此表明内皮素拮抗剂对以低剂量施用阿片类镇痛剂的吗啡的增强作用。
图6-8表明了内皮素拮抗剂在产生吗啡耐药性和依赖性的小鼠和大鼠中诱导阿片类镇痛剂耐药性的能力。用于产生图6-8中所列出的数据的试验方法公开在H.N.Bhargava等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.，252(3)，pp.901-907(1990)中。对于小鼠将其中所公开的方法稍作改变，因为在施用给大鼠的吗啡剂量下，较小的小鼠不能存活。对于内皮素拮抗剂BQ123和BMS182874，对吗啡的耐药性如图6-8所证实。
还在小鼠中测定BQ123(3μg，i.c.v.)对被纳洛酮加速的吗啡戒断的影响。将纳洛酮(1mg/kg，i.p.)施用给吗啡耐药小鼠(1粒吗啡75mg小丸，3天)导致表现出戒断症状。BQ123不影响戒断期间的低体温、体重下降、跳跃行为、跌倒、腹泻、排粪(fecal boli)、排尿、上睑下垂、身体扭动和暴跳行为。还进行试验来测定在吗啡耐药性依赖性大鼠中对镇痛的耐药性(6粒吗啡小丸，在7天期间内)。BQ123治疗(10μg，i.c.v.，每天2次，给药7天)的大鼠没有发展出对吗啡的耐药性。
这些试验证实，内皮素拮抗剂例如BQ123增强了吗啡的镇痛作用，并防止发展成对吗啡镇痛的耐药性，也不影响纳洛酮加速的吗啡戒断。将BQ123或其它ET拮抗剂与阿片类药物联合使用提供了改善镇痛和消除吗啡耐药性的新方法。这些发现提供了用于控制各类疼痛的新的活性剂组合。
综上所述，大鼠和小鼠试验表明，将内皮素拮抗剂与阿片类镇痛剂联合给药增强了镇痛和降体温作用，但是不影响僵住症或体重。施用BQ123和吗啡(2、4或8mg/kg)的小鼠研究还表明，镇痛作用被增强了，但是低体温和体重未受影响。
在使用吗啡和BQ123联合治疗的小鼠中涉及纳洛酮(1mg/kg)引起的戒断症状的另一个试验表明对于体温、体重、排尿、腹泻、跳跃行为、跌倒次数、上睑下垂和毛发清理(grooming)没有影响。
总之，试验结果表明，在小鼠和大鼠中内皮素拮抗剂显著增强吗啡的镇痛效果，防止了对阿片类镇痛剂例如吗啡的镇痛作用发展成耐药性，并增强了吗啡在大鼠中引起的高体温，但是不影响吗啡在小鼠中引起的低体温，不影响吗啡在大鼠中引起的僵住症，不影响纳洛酮加速的吗啡戒断。因此，内皮素拮抗剂增强吗啡的镇痛作用，但是不加重吗啡戒断症状，并防止或逆转对镇痛性阿片类药物发展成耐药性。
试验结果清楚地证明了内皮素拮抗剂例如BQ123能增强吗啡诱导的镇痛作用和增高体温作用，但是不影响吗啡引起的僵住症行为。这是重要的临床发现，因为内皮素拮抗剂在正常健康个体中具有最小的心血管作用，而ET拮抗剂例如替唑生坦、波生坦、达卢生坦和阿曲生坦正接近于获得批准上市。因此，内皮素拮抗剂与吗啡可联合用于增强吗啡的镇痛作用，同时不影响吗啡的某些其它药理作用。
已经表明，ET显著调节中枢自主神经系统(Gulati等人，1997；Kumar等人，1997)，并且吗啡的大部分戒断反应是经由中枢自主神经系统介导的。中枢ET调节吗啡的各种药理作用。将ET拮抗剂与吗啡一起使用提高了吗啡的镇痛和提高体温的作用，但是不影响吗啡的致僵住症作用。基于所获得的结果，ET拮抗剂可降低吗啡的剂量，同时仍然产生与单独使用较高剂量吗啡所产生的吗啡的镇痛作用程度相同的效果。降低吗啡剂量可显著减轻患者中吗啡的成瘾可能性。
这些发现表明，当与内皮素拮抗剂联合使用时，吗啡和其它阿片类镇痛剂能够以低得多的镇痛剂量产生显著的镇痛效果，并因此可降低阿片类镇痛剂的成瘾可能性。这些观察还表明，通过施用内皮素拮抗剂，还可以显著增加吗啡镇痛反应的持续时间。
数据表明，某些吗啡引起的药理反应例如体温改变和镇痛可独立地被施用的内皮素拮抗剂增强，而其它反应例如致僵住症作用不受施用的内皮素拮抗剂的影响。
上述试验和数据表明，可在治疗疼痛的方法中给哺乳动物联合施用阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂。可将阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂在适于口服给药或适于胃肠外给药的赋形剂中配制。这样的赋形剂是本领域众所周知的。活性剂在这样的组合物中的含量通常为约0.1％-约75％(重量)，它们独立地或者一起存在于组合物中。
含有活性剂，即阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂的本发明药物组合物适于对人或其它哺乳动物给药。药物组合物一般是无菌的，并且不含在给药时将引起不良反应的毒性、致癌性或诱变性化合物。
本发明方法可用如上所述的活性剂或其生理可接受盐或溶剂化物来进行。活性剂、盐或溶剂化物可作为单纯的化合物给药，或者作为含有任一种或两种活性组分的药物组合物给药。
活性剂可通过任意合适的途径给药，例如通过口服、颊、吸入、舌下、直肠、阴道、经由腰椎穿刺的脑池内途径、经尿道、经鼻、经皮即透皮或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下和冠状动脉内)给药途径来进行给药。胃肠外给药可用针头和注射器或者使用合适的高压技术例如POWDERJECTTM来进行。活性剂的给药可在疼痛发作之前、期间或之后进行。
本发明药物组合物包括其中活性组分以有效量给药以实现其预期目的的那些。更具体来说，“治疗有效量”是指能有效地预防疼痛发展、消除疼痛或减轻疼痛的量。治疗有效量的确定就在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文所提供的详细公开内容可更容易地确定。
“治疗有效剂量”是指能实现所需疗效的活性剂的量。这样的活性剂的毒性和疗效可通过标准药理方法在细胞培养物或实验动物中来确定，例如确定LD50(导致50％群体死亡的剂量)和ED50(在50％群体中治疗有效的剂量)。毒性与疗效之间的剂量比例是治疗指数，其以LD50与ED50之间的比例表示。高治疗指数是优选的。由该数据获得的数据可用于确定适于人用的剂量范围。活性剂的剂量优选在包括ED50，并具有很小或没有毒性的循环浓度范围内。剂量可根据所用的剂型和所用的给药途径而在该范围内变化。
确切的制剂、给药途径和剂量由临床医师根据患者的情况来确定。可独立地调节剂量和间隔以提供足以保持治疗或预防作用的活性剂水平。
活性剂的给药量取决于所治疗的个体、个体体重、病患的严重程度、给药方式和处方医师的判断。
具体来说，在疼痛的治疗性或预防性治疗中，对于给人施用，对于平均成年患者(70kg)，阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂的口服剂量一般独立地为约10-约200mg/日，通常每天分成2-3份剂量给药。因此，对于典型的成年患者，单个片剂或胶囊在合适的可药用赋形剂或载体中含有约0.1-约200mg阿片类镇痛剂和约0.1-约50mg内皮素拮抗剂，用于以单份或多份剂量给药，每天给药一次或几次。对于静脉内、颊或舌下给药，剂量通常为按照需要约0.1-约10mg/kg/单次剂量给药。特别是，医师决定最适于个体患者的实际给药方案，并且剂量随具体患者的年龄、体重和反应而变。上述剂量是平均情况的举例说明，但是在具体病例中，可能需要更高或更低的剂量，这样的剂量在本发明范围内。
本发明活性剂可单独给药，或者与药物载体混合后给药，其中药物载体是根据预期给药途径和标准药物实践选择的。因此，可使用一种或多种生理可接受载体以常规方法配制用于依据本发明使用的药物组合物，所述载体包含有助于将活性剂加工成可药用制剂的赋形剂和辅料。
这些药物组合物可以用常规方法制备，所述常规方法有例如常规混合、溶解、制粒、制锭、乳化、包囊、包埋或冷冻干燥加工。适当的制剂取决于所选的给药途径。当把治疗有效量的活性剂口服给药时，组合物一般呈片剂、胶囊、粉剂、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式给药时，组合物还可以含有固体载体例如明胶或辅料。片剂、胶囊和粉剂含有约5％-约95％本发明活性剂，优选含有约25％-约90％本发明活性剂。当以液体形式给药时，可加入液体载体例如水、石油、来源于动物或植物的油。液体形式的组合物还可以含有生理盐水溶液、葡萄糖或其它糖溶液或二醇。当以液体形式给药时，组合物含有约0.5％-约90％重量的活性剂，优选含有约1％-约50％重量的活性剂。
当通过静脉内、经皮或皮下注射来施用治疗有效量的活性剂时，组合物呈不含热原的胃肠外给药可接受的水溶液形式。在注意到pH、等渗性、稳定性等因素的情况下来制备这样的胃肠外给药可接受溶液在本领域技术人员的能力范围内。用于静脉内、经皮或皮下注射的优选的组合物除了含有本发明化合物以外，一般还含有等渗载体。
可将合适的活性剂与本领域众所周知的可药用载体方便地混合。这样的载体使得能够将活性剂配制成适于让所治疗的患者口服的片剂、丸剂、锭剂、胶囊、液体制剂、凝胶剂、糖浆剂、浆液制剂、悬浮液等。口服使用的药物制剂可通过如下方法制得：加入活性剂以与固体赋形剂混合，任选将所得混合物研磨，加工颗粒混合物，如果需要的话加入合适的辅料，以获得片剂或锭剂核芯。合适的赋形剂包括例如填充剂和纤维素制备物。如果需要的话加入崩解剂。
可将活性剂配制成通过注射例如通过快速浓注或连续输注来胃肠外给药的形式。注射用制剂可呈单位剂型，例如在加入防腐剂的安瓿中或多剂量容器中。组合物可呈在油或水载体中的悬浮液、溶液或乳液的形式，并且可含有配制助剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于胃肠外给药的药物组合物包括水溶形式的活性剂的水溶液。此外，可按照需要制成油性注射悬浮液形式的活性剂的悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水注射悬浮液可含有能提高悬浮液粘度的物质。悬浮液还任选含有合适的稳定剂或能提高化合物溶解度，并能制备高浓度溶液的物质。或者，本发明组合物可呈临用前用合适的载体例如不含热原的无菌水配制的粉末形式。
还可以就活性剂配制成直肠用组合物例如栓剂或保留灌肠剂，这样的制剂含有例如常规栓剂基质。除了上述制剂以外，还可以将活性剂配制成贮库制剂。这样的长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内植入)或肌内注射来给药。因此，例如可用合适的聚合物或疏水性材料配制活性剂(例如制成在可接受的油贮的乳剂)或离子交换树脂来配制，或者将活性剂制成微溶性衍生物例如微溶性盐。
活性剂可特别通过口服、颊或舌下给药途径以下列剂型给药：含有赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂，仅含有活性剂或者与赋形剂混合的活性剂的胶囊或卵形制剂，或含有矫味剂或着色剂的酏剂或悬浮液。这样的液体制剂可用可药用添加剂例如悬浮剂制成。还可以将活性剂胃肠外注射，例如静脉内、肌内、皮下、鞘内、脑池内或冠状动脉内注射。对于胃肠外给药，活性剂最好以无菌水溶液的形式给药，这样的无菌水溶液可含有其它物质例如盐，或单糖例如甘露醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
对于兽药应用，可依据标准兽药实践将活性剂作为合适的可接受的制剂给药。兽医可容易确定出最适于具体动物的给药方案和给药途径。
如上所述，吗啡是最有效的镇痛剂之一，并且广泛用于在几种病症，包括癌症中控制疼痛。使用吗啡和其它阿片类镇痛剂所带来的主要问题是其可能产生镇静、耐药性/依赖性和呼吸抑制以及引起成瘾。
已经发现，将内皮素拮抗剂与阿片类镇痛剂联合使用可增强这类镇痛剂的镇痛和提高体温的作用，但是不增强这类镇痛剂的镇静或致僵住症作用。阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂的组合治疗可在例如手术室外科手术、口腔手术中使用，和控制手术后疼痛。
已经发现，通过将内皮素拮抗剂与阿片类镇痛剂联合使用，可降低吗啡的剂量，并且仍然能提供与单独使用较大剂量的吗啡所能达到的作用相同的镇痛效果。通过使用较少的吗啡，可显著减小患者中出现阿片类镇痛剂成瘾的可能性。因此，给进行阿片类镇痛剂治疗的个体施用内皮素拮抗剂可减轻或消除对阿片类镇痛剂的耐药性。
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可在不背离本发明实质和范围的情况下可以对上述本发明作出改进和改变，并且因此仅仅这样的限定应当在所附权利要求书限定的范围内。
附录A
选择性 ETA 拮抗剂
1
西他生坦
2
TBC2576
3
TBC3214
6 R1＝R3＝R4＝CH3，R2＝H
7 R1＝R3＝R4＝OCH3，R2＝F
8 R1＝OCH3，R2＝H，R3＝CH3，R4＝-OCH2CON(CH3)C6H5
9
BMS 182，874
10 R1＝CH2OH，R2＝H
11 R1＝H，R2＝2-噁唑基
12 R1＝H，R2＝2-嘧啶基
13 R1＝H，R2＝4-甲氧基乙氧基甲基-4-氧代-1，2，4-三唑-2-基
14 R1＝H，R2＝1，3-重氮基-2-丁基-4-氧代螺(4，4)-1-壬烯-3-基甲基
16 R＝CH3(PD156707)
17 R＝CH2CH2CH2SO3H
18 R＝OCH2CH2CH2SO3H
19 R＝OCONHCH2CO2C2H5
21
PD180988
22 R＝C6H4-4-OCH3(ABT-627)
23 R＝CH2CH2-2-吡啶基
24
ABT-546
25
SB247083
26 X＝CO2H(Z1611)
27 X＝H
RPR118031A
29
附录B
平衡的 ETA/ETB 拮抗剂
波生坦
46
48 R＝CH2CO2H SB209670
49 R＝CH2CH2OH SB217242
51 X＝H2，Y＝CH2 S-LU 302872
52 X＝O，Y＝O
J-104132
58
TAK-044
64
附录C
选择性 ETB 拮抗剂
Ro 46-8443
36
TBC10950
38
A192621
40
43 X＝O
44 X＝NNHCO-3-吡啶基
附录D
各种杂类 ET 拮抗剂
72 X＝C
73 X＝N
79 R＝H
80 R＝CONHCH2CO2C2H5
Claims (30)
1.治疗或预防疼痛的方法，包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的(a)阿片类镇痛剂和(b)治疗有效量的内皮素拮抗剂。
2.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是同时给药的。
3.权利要求2的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是从单一组合物中给药。
4.权利要求2的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是从分隔的组合物中给药。
5.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂与内皮素拮抗剂是顺序给药。
6.权利要求5的方法，其中所述阿片类镇痛剂是在内皮素拮抗剂之前给药。
7.权利要求5的方法，其中所述内皮素拮抗剂是在阿片类镇痛剂之前给药。
8.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自阿片生物碱、半合成阿片类镇痛剂及其混合物。
9.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂选自阿片、吗啡、硫酸吗啡、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、二醋吗啡、盐酸吗啡、酒石酸吗啡、盐酸二醋吗啡、氢溴酸右美沙芬、氢可酮酒石酸氢盐、氢吗啡酮、盐酸氢吗啡酮、酒石酸左啡诺、盐酸羟吗啡酮、盐酸羟考酮、芬太尼、哌替啶、methodone、丙氧芬及其混合物。
10.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂包含吗啡或其盐。
11.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂包括内皮素-A拮抗剂。
12.权利要求11的方法，其中所述内皮素-A拮抗剂包含特异性内皮素-A拮抗剂。
13.权利要求11的方法，其中所述内皮素-A拮抗剂包含非特异性内皮素-A拮抗剂。
14.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录A的化合物1-35。
15.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录B的化合物46-67。
16.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录C的化合物36-45。
17.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自附录D的化合物68-109。
18.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂选自阿曲生坦、替唑生坦、波生坦、达卢生坦、西他生坦、恩拉生坦、BMS-207940、BMS-193884、BMS-182874、J-104132、VML 588/Ro 61-1790、T-0115、TAK-044、BQ-788、BQ123、YM-598、LU 135252、PD 145065、A-127722、ABT-627、A-192621、A-182086、TBC3711、BSF208075、S-0139、TBC2576、TBC3214、PD156707、PD180988、ABT-546、ABT-627、Z1611、RPR118031A、SB247083、SB217242、S-Lu302872、TPC10950、SB209670及其混合物。
19.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂包含BQ123。
20.权利要求1的方法，其中所述内皮素拮抗剂包含内皮素转化酶抑制剂。
21.权利要求20的方法，其中所述内皮素转化酶抑制剂选自N-((1-((2(S)-(乙酰基-硫代)-1-氧代戊基)-氨基)-1-环戊基)-羰基-S-4-苯基苯基-丙氨酸甲酯)、phosphoramidon及其混合物。
22.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂以低于单独施用相同阿片类镇痛剂来实现预定疼痛缓减作用所需剂量的剂量给药。
23.权利要求1的方法，其中所述阿片类镇痛剂的致僵住症性质基本上未受影响。
24.权利要求1的方法，其中所述疼痛的治疗或预防的持续时间长于施用单独的阿片类镇痛剂的治疗的持续时间。
25.权利要求1的方法，其中所述哺乳动物是人。
26.在进行阿片类镇痛剂治疗的个体中减轻或逆转对阿片类镇痛剂的耐药性的方法，包括施用治疗有效量的内皮素拮抗剂。
27.一种组合物，其中包含(a)阿片类镇痛剂，(b)内皮素拮抗剂，和(c)任选的赋形剂。
28.权利要求27的组合物，其中所述内皮素拮抗剂包含内皮素-A拮抗剂。
29.一种生产的物品，其中包括：
(a)包含阿片类镇痛剂的包装的组合物；
(b)包含内皮素拮抗剂的包装的组合物；
(c)提供关于同时或顺序施用(a)和(b)来治疗哺乳动物疼痛的说明的插入物；和
(d)用于容纳(a)、(b)和(c)的容器。
30.一种生产的物品，其中包括：
(a)包含阿片类镇痛剂和内皮素拮抗剂的包装的组合物；
(b)提供关于同时或顺序施用(a)和(b)来治疗哺乳动物疼痛的说明的插入物；和
(c)用于容纳(a)和(b)的容器。
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