CN1358095A - 使用mek抑制剂治疗慢性疼痛的方法 - Google Patents

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A·J·布利德格斯
H·泰克
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Abstract

本发明涉及使用在权利要求1的通式(I)中公开的二芳基胺类治疗慢性疼痛的方法。

Description

使用MEK抑制剂治疗慢性疼痛的方法
                      技术背景
本发明特征在于使用MEK抑制剂治疗慢性疼痛的方法。慢性疼痛包括神经病性疼痛，和慢性炎症疼痛。
在神经传输中的任何异常都会干扰神经信号，进而在脑内不正常地解释，引起神经病性疼痛。神经病性疼痛可以是，例如，深度疼痛，烧灼感，或对触觉的过敏症。与神经病性疼痛有关的疾病或症状不受限制地包括，糖尿病性神经病，灼性神经痛，神经丛抽出术，神经瘤，脉管炎，挤压伤，病毒感染(例如，疱疹病毒传染或HIV)，缩窄伤害，组织伤害，从周围到中枢神经系统的神经伤害，截肢，甲状腺功能减退，尿毒症，慢性醇中毒，手术后疼痛，关节炎，背痛，和维生素缺乏。
传染如带状疱疹能够引起神经炎症和产生带状疱疹后神经痛，位于病毒感染区域中的慢性灼烧。痛觉过敏是当已经有害的刺激变成更痛苦时，和异常性疼痛，当以前无害的刺激变成痛苦(如衣服或微风的接触)时。反射交感性营养不良伴随有肿胀和发汗或在局部血流中的变化、组织萎缩或骨质疏松症。灼性神经痛，包括严重的烧灼痛和肿胀，发汗，和在血流上的变化，接着会造成主要神经如坐骨神经的伤害或疾病。一些类型的慢性下腰痛能够有神经病性的成分(例如，坐骨神经痛，后脊髓灰质炎和CPRM)。神经病性疼痛也可以由癌症或化学疗法诱导。
神经病性疼痛现在用抗惊厥药例如卡马西平和抗抑郁药例如阿米替林治疗。NSAIDS和类鸦片物质一般有较少的作用(Fields等，1994Textbook of Pain，p 991-996(出版：Churchill Livingstone)，James & Page 1994；J.Am.Pediatr.Med.Assoc，8：439-447，Galer，1995 Neurology 45 S17-S25。已经用加巴喷丁治疗的神经病症状包括：带状疱疹后神经痛，后脊髓灰质炎，CPRM，HIV-相关的神经病，三叉神经痛，和反射交感性营养不良(RSD)。
消炎药剂的通常较弱的效力预示着慢性疼痛的机理与痛觉过敏不太相关。
                    本发明的概述
本发明的特征在于治疗慢性疼痛的方法，该方法包括对需要这类治疗的病人施用包含MEK抑制剂的药物组合物的步骤。慢性疼痛包括神经病性疼痛，自发疼痛，以及与维生素缺乏，尿毒症，甲状腺功能减退，手术后疼痛，关节炎，背痛，和慢性醇中毒有关的疼痛。本发明的特征还在于所公开的、被配制来治疗慢性疼痛的组合物。这样的组合物可包含具有在专利申请PCT/US99/30416(国际申请日1999年12月21日)中公开的结构的一种或多种MEK抑制剂化合物。
MEK抑制剂的例子包括具有以下式(I)的化合物：
Figure A0080952500121
W是以下式(i)-(xiii)中的一个：
Figure A0080952500122
X1是O，S或NRF。X2是OH，SH或NHRE。RE和RF各自是H或C1-4烷基；R1和R2独立地选自H，F，NO2，Br和Cl；R1也可以是SO2NRGRH，或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲唑，苯并咪唑，或苯并噻唑。R3选自H和F；RG、RH和R4中每一个独立地选自H，Cl和CH3。R5是H或C1-4烷基。以上每一个烃基任选被1-3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，(氨基)磺酰基，和NO2。以上每个杂环基任选被1-3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，C1-4烷基，C3-6环烷基，C3-4烯基，C3-4炔基，苯基，羟基，氨基，(氨基)磺酰基，和NO2，其中每个取代基烷基、环烷基、烯基、炔基或苯基进而任选被独立地选自卤素，C1-2烷基，羟基，氨基，和NO2的1-2个取代基所取代。本发明还涉及所公开的化合物的可药用的盐或C1-8酯。例如，所公开的醇化合物可形成具有一种结构的酯，该结构是由-C(＝O)C1-7酰基置换羟基的H所获得的。
本发明的优选实施方案包括使用以下化合物当中的一种或多种的方法：
(a)该MEK抑制剂具有选自以下这些的结构：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)(-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；和5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；和
(b)该MEK抑制剂具有选自以下的结构：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基苯甲酸。
本发明的其它方面被提供在下面的叙述和实施例和所附 书中。
附图的简述
图1是表示爪退缩阈值(PWT)(g)作为时间(天)的函数的条形图。空的，画了交叉阴影线的和单影线的条分别是媒介物，PD 198306，和pregabalin。箭头表示给药的时间(30mg/kg，p.o.)。
图2是使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)与时间(天)的关系的条形图。基线(BL)测量值是在治疗之前取用。动物接受了PD198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)的单次p.o.给药以及在治疗之后1小时再评定退缩阈值。该治疗每天重复两次，共二天。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验；n＝7-8)。
图3是使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)与时间(天)的关系的条形图。基线(BL)测量值是在治疗之前取用。动物接受了PD198306(3-30mg/kg)或pregabalin(30mg/kg)的单次p.o.给药以及在治疗之后1小时再评定退缩阈值。该治疗每天重复两次，共二天。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。**P＜0.01明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验；n＝6)。
图4是使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)与时间(天)的关系的条形图。基线(BL)测量值是在治疗之前取用。动物接受PD 198306(1-30μg/10μL)或pregabalin(100μg/10μL)的单次i.t.给药，在治疗之后的30分钟、1小时和2小时重新评定退缩阈值。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。*P＜0.05，***P＜0.001明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验；n＝7-9)。
图5是使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)与时间(天)的关系的条形图。基线(BL)测量值是在治疗之前取用。动物接受PD198306(1-30μg/10μL)或pregabalin(100μg/10μL)的单次i.t.给药，在治疗之后的30分钟、1小时和2小时重新评定爪退缩阈值。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验；n＝6-8)。
图6是使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)与时间(天)的关系的条形图。动物接受PD198306(3mg/100μL)的单次足底内(i.pl.)给药，或PD198306(30μg/10μL)的鞘内注射给药，在治疗之后的1小时重新评定爪退缩阈值。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。**P＜0.01明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验，n＝6-9)。
图7是使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)与时间(天)的关系的条形图。动物接受PD198306(3mg/100μL)的单次足底内(i.pl.)给药，或PD198306(30μg/10μL)的鞘内注射给药，在治疗之后的1小时重新评定爪退缩阈值。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。**P＜0.01明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验；n＝6)。
图8是表示使用von Frey毛发丝引发爪退缩所需要的力(克)的条形图。基线(BL)测量值是在治疗之前取用。动物接受PD219622、PD297447、PD184352或PD254552(30μg/10μL)，或pregabalin(100μg/10μL)的单次i.t.给药，在治疗之后的30分钟，1小时和2小时重新评定爪退缩阈值。这些结果是以中值±第一和第三个四分点表示。*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001明显不同于媒介物治疗的动物(Mann-Whitney t检验；n＝7-8)。
               详细说明
这里所公开的化合物具有药物活性，例如它们抑制MEK。MEK酶类是在例如免疫调节、炎症和增生性疾病如癌症和再狭窄中牵涉的双重特异性激酶。
增生性疾病是由细胞内信号系统中的缺陷，或某些蛋白质的信号转导机理所引起的。这些缺陷包括在固有活性上或在信号级联中一种或多种信号蛋白质的细胞浓度上的变化。该细胞可产生结合于它本身的受体的增长因子，导致自分泌环，继续刺激增生。细胞内信号蛋白质的变异或过度表达能够导致细胞内假性致有丝分裂信号。在编码蛋白质(称为Ras)的基因中发生了最常见的一些变异，该蛋白质是一种当结合于GTP时被活化而当结合于GDP时则失活的G蛋白质。上述的生长因子受体和许多其它的致有丝分裂受体，但被活化时，导致Ras从GDP结合状态转化成GTP结合状态。这一信号是大多数细胞类型中增生的绝对先决条件。在这些信号系统中，尤其在Ras-GTP复合物的减活中的缺陷是癌症中常见的，而且导致在Ras之下的信号级联被慢性活化。
活化的Ras进而导致丝氨酸/苏氨酸激酶的级联的活化。已知对于其本身的活化需要活性Ras-GTP的各组激酶中的一种是Raf族。这些进而活化MEK(例如MEK1和MEK2)，它然后活化MAP激酶，ERK(ERK1和ERK2)。由促分裂原使MAP激酶的活化似乎对于增生是必要的；这一激酶的组成性的活化足以诱导细胞的转化。下游Ras信号传输的阻断，例如通过使用显性失活Raf-1蛋白质，能够完全抑制有丝分裂发生，不论是从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变体诱导的。虽然Ras它本身不是蛋白激酶，但是它参与Raf及其它激酶的活化，很可能通过磷酸化机理。一旦被活化，Raf和其它激酶使两个紧密相邻的丝氨酸残基-S218和S222(对于MEK-1)上的MEK发生磷酸化，这是作为激酶的MEK的活化的先决条件。MEK进而使在被单个氨基酸分隔的酪氨酸(Y185)和苏氨酸残基(T183)两者上的MAP激酶发生磷酸化。
这种双磷酸化使MAP激酶活化了至少100倍。活化的MAP激酶然后催化大量蛋白质的磷酸化，其中包括几种转录因子和其它的激酶。许多这些MAP激酶磷酸化对于目标蛋白质是致有丝分裂地活化，如激酶，转录因子，或另外的细胞蛋白质。除了Raf-1和MEKK之外，其它的激酶会活化MEK，而MEK本身好象是信号整合激酶。目前的理解是MEK对于MAP激酶的磷酸化具有高度专一性。事实上，除了MAP激酶ERK以外没有别的MEK的底物目前已得到验证，而且MEK不会根据MAP激酶磷酸化序列来使肽发生磷酸化，或甚至使变性的MAP激酶发生磷酸化。MEK也看起来与MAP激酶在磷酸化它之前强力缔合，这预示着MAP激酶利用MEK来磷酸化可能需要在前的在两个蛋白质之间的强相互作用。这一需要和MEK的不寻常的特异性都预示了在它对于其它蛋白激酶的作用机理上的足够不同，可以发现可能通过变构机理而不是通过ATP结合部位的惯常阻断来操作的、MEK的选择性抑制剂。
通过用von Frey毛发评定静态异常性疼痛(static allodynia)，在神经病性疼痛的两个动物模型中考察研究了MEK抑制剂PD 198306的效果。
PD 198306(3-30mg/kg)的口服在坐骨神经的慢性缩窄伤害(CCI)模型中没有作用。然而，在反复给药之后(在2天中3次剂量)，它在糖尿病性神经病模型(链佐星)中具有暂时性效果。这可归因于由这些动物体内的糖尿病症状所诱发的血脑屏障的障碍，因此允许该化合物的中枢性作用。PD 198306(1-30μg)以分别3和10μg的最低有效剂量(MED)的鞘内给药将会依赖于剂量来阻断在神经病性疼痛的链佐星和CCI两模型中的静态异常性疼痛。所使用的最高剂量(30μg)总体上阻断静态异常性疼痛的维持达到至多1小时。在比鞘内显示有效性的那一剂量(30μg/10μl)高100倍的剂量下，PD 198306的足底内给药(3mg/100μl)对于在任何一种神经病性疼痛模型中的静态异常性疼痛没有作用。这一发现证实了在系统性给药之后见到的效果的缺乏，提示了该化合物的起作用的中心位置。
从这一研究我们能够建议MEK抑制剂用作慢性疼痛的有潜力的新治疗工具。对未来的脑渗透剂MEK抑制剂的潜在副作用(尤其与记忆力有关)的研究将显示这一新型的一类化合物在治疗疼痛上的治疗前景。
A.术语
某些术语被定义如下并在本公开物中通篇使用。
烷基包括具有自由价的脂肪族基(即，含有氢和碳原子的烃基或碳氢基团结构)。烷基被理解为包括直链和支化结构。例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，正丁基，异丁基，叔丁基，戊基，异戊基，2，3-二甲基丙基，己基，2，3-二甲基己基，1，1-二甲基戊基，庚基，和辛基。环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，和环辛基。
烷基能够被1，2，3或更多个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素(氟，氯，溴，或碘)，羟基，氨基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，环烷基，芳基，芳氧基，芳基烷氧基，杂环基，和(杂环基)氧基。特定的例子包括氟甲基，羟乙基，2，3-二羟基乙基，(2-或3-呋喃基)甲基，环丙基甲基，苄氧基乙基，(3-吡啶基)甲基，(2-或3-呋喃基)甲基，(2-噻吩基)乙基，羟丙基，氨基环己基，2-二甲基氨基丁基，甲氧基甲基，N-吡啶基乙基，二乙氨乙基，和环丁基甲基。
烯基类似于烷基，但是具有至少一个双键(两个相邻sp2碳原子)。取决于双键和取代基的位置，如果有的话，双键的几何结构可以是entgegen(E)，或zusammen(Z)，顺式或反式。类似地，炔基具有至少一个叁键(两个相邻sp碳原子)。不饱和的烯基或炔基可以分别具有一个或一个以上的双键或叁键，或它们的混合物；与烷基一样，不饱和基团可以是直链或支化的，并且它们能够按照以上对于烷基和在整个公开物的举例中所述被取代。烯基，炔基，和取代形式的例子包括顺式-2-丁烯基，反式-2-丁烯基，3-丁炔基，3-苯基-2-丙炔基，3-(2’-氟苯基)-2-丙炔基，3-甲基(5-苯基)-4-戊炔基，2-羟基-2-丙炔基，2-甲基-2-丙炔基，2-丙烯基，4-羟基-3-丁炔基，3-(3-氟苯基)-2-丙炔基，和2-甲基-2-丙烯基。在式(I)中，烯基和炔基能够是例如C2-4或C2-8，和优选是C3-4或C3-8。
取代烃基的更一般形式包括羟烷基，羟基烯基，羟基炔基，羟基环烷基，羟基芳基，以及有前缀氨基-，卤素-(例如，氟-，氯-，或溴-)，硝基-，烷基-，苯基-，环烷基-等的对应形式，或这些取代基的混合物。所以，根据式(I)，取代烷基包括羟烷基，氨基烷基，硝基烷基，卤代烷基，烷基烷基(支链烷基，如甲基戊基)，(环烷基)烷基，苯基烷基，烷氧基，烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，芳烷基，芳氧基烷基，芳基烷氧基烷基，(杂环基)烷基，和(杂环基)氧基烷基。R1因此包括羟烷基，羟基烯基，羟基炔基，羟基环烷基，羟基芳基，氨基烷基，氨基烯基，氨基炔基，氨基环烷基，氨基芳基，烷基烯基，(烷基芳基)烷基，(卤代芳基)烷基，(羟基芳基)炔基，等等。类似地，RA包括羟烷基和氨基芳基，和RB包括羟烷基，氨基烷基，和羟烷基(杂环基)烷基。
杂环基，它包括但不限于杂芳基，包括：呋喃基，噁唑基，异噁唑基，苯硫基，噻唑基，吡咯基，咪唑基，1，3，4-三唑基，四唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，以及它们的非芳族对应者。杂环基的其它例子包括哌啶基，喹啉基，异噻唑基，哌啶基，吗啉基，哌嗪基，四氢呋喃基，四氢吡咯基，吡咯烷基，八氢吲哚基，八氢苯并硫代呋喃基，和八氢苯并呋喃基。
选择性的MEK1或MEK2抑制剂是这样一些化合物，它们分别抑制MEK1或MEK2酶，但不会显著抑制其它的酶如MKK3，PKC，Cdk2A，磷酸化酶激酶，EGF，和PDGF受体激酶，和C-src。一般而言，选择性MEK1或MEK2抑制剂对于MEK1或MEK2所具有的IC50是它对于以上命名的其它酶之一而言的IC50的至少五十分之一(1/50)。优选，选择性抑制剂所具有的IC50是它对于以上命名的酶当中的一种或多种的IC50的至少1/100，更优选1/500，和甚至更优选1/1000，1/5000，或更低。
B.化合物
本发明的一方面体现特征于在概述部分中在式(1)中所示的公开化合物。
本发明的实例包括化合物，其中：(a)R1是溴或氯；(b)R2是氟；(c)R3是H；(d)R2和R3中每一个是H；(e)R2和R3中每一个是氟；(f)R1是溴；(g)R1、R2和R3中每一个是氟；(h)R2是硝基；(i)R3是H；(j)R4是氯；(k)R4是甲基；(1)R5是H；(m)R5是CH3；(n)X1是O或S；(o)X1是NH或NCH3；(p)X2是OH，SH或NH2；(q)X2是OH；(r)X2是NHRE；(s)R4是H；(t)R4是氯或甲基；或其组合。
优选地，当在杂环基上的取代基中的一个是烯基或炔基时，该双或叁键分别地不与杂原子的连接点相邻。例如，在这样的情况下，该取代基优选是丙-2-炔基，或丁-2或3-烯基，和不太优选丙-1-炔基或丁-1-烯基。
化合物的例子包括：[5-氟-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3，4-三氟苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[4-溴-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-4-硝基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇。
其它例子包括：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
附加的例子是：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-异噻唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇。
本发明还以下列化合物为特征，如：5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-5-溴-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；3-甲基-5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；2-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；和1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇。
本发明的其它例子包括：3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；[5-氟-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-异噁唑-5-酮。
其它化合物，其中R1也能够是S02NRGRH，或R1和R2与它们所键接的苯环一起构成吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲唑，苯并咪唑，或苯并噻唑，包括下面各组：
1组
(1)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-甲基-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-N，N-二甲基-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-N-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-苯磺酰胺
(6)N-(2-二甲基氨基-乙基)-2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-N-甲基-苯磺酰胺
2组
(1)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
2b组
(1)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-N-甲基-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-苯磺酰胺
(6)5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-N-(3-哌啶-1-基-丙基)-苯磺酰胺
3组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-巯基-1，3，4-噁二唑-2-基)-苯磺酰胺
4组
(1)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-4-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-1，3，4-噻二唑-2-基)-苯磺酰胺
5组
(1)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-2-巯基-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(6)5-(5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
6组
(1)2-氟-5-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-4-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-[4-(2-二甲基胺基-乙基)-5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯磺酰胺
7组
(1)5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)5-(5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-[5-氨基-4-(3-二甲基胺基-丙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(5-氨基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(6)5-(5-氨基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
8组
(1)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)2-氟-4-(3-羟基-异噁唑-5-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
9组
(1)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2-溴-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(3)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(5)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(6)5-(3-氨基-异噁唑-5-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
10组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
(6)2-溴-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(3-巯基-异噁唑-5-基)-苯磺酰胺
11组
(1)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(3-羟基-异噁唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-溴-4-(3-羟基-异噁唑-4-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
12组
(1)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
13组
(1)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(3-氨基-异噁唑-4-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
14组
(1)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-苯磺酰胺
(3)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-苯磺酰胺
(5)5-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氨基-5H-吡咯-3-基)-2-氯-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
15组
(1)2-氟-5-(5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-{5-羟基-1-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-1H-吡唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-4-(5-羟基-1H-吡唑-4-基)-5-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
16组
(1)2-氟-5-(5-羟基-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-{5-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3H-1，2，3-三唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
17组
(1)2-氟-5-(5-羟基-3-甲基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-5-(5-羟基-3H-1，2，3-三唑-4-基)-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-{5-羟基-3-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙基]-3H-1，2，3-三唑-4-基}-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
18组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(6)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
19组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
(5)5-[4-(2-二甲基胺基-乙基)-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基]-2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-四唑-1-基)-苯磺酰胺
20组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(2)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(4)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(6)2-氟-5-(4-碘-苯基氨基)-4-(2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
21组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(2)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-N-甲基-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，2，3，5-氧硫杂二唑-4-基)-苯磺酰胺
22组
(1)2-氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(2)2，6-二氟-3-(4-碘-苯基氨基)-4-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(3)2，3-二氟-4-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(4)2-氟-4-(4-碘-苯基氨基)-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(5)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2，3-二氟-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
(6)4-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氟-5-(5-氧代-2，5-二氢-异噁唑-3-基)-苯磺酰胺
23组
(1)5-[6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并呋喃-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1，3-二氢-异苯并呋喃-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-]-甲基-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
24组
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-1H-苯并咪唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-苯并[b]噻吩-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并[b]噻吩-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-1，3-二氢-苯并[c]噻吩-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-2-氧代-2，3-二氢-1H-2$1＞4_-2，1，3-苯并噻二唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
25组
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1H-吲唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
26组
(1)5-[2-氨基-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噻唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(2)5-[6-(4-碘-苯基氨基)-1H-吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(3)5-[7-氟-6-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯并噁唑-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(4)5-[5-(4-碘-苯基氨基)-苯并噁唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(5)5-[6-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-7-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
(6)5-[5-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-1H-吲唑-6-基]-1，3，4-噁二唑-2-醇
C.合成
所公开的化合物能够根据反应历程1-25或它们的类似变型来合成。这些合成策略进一步在下面的实施例1-8中例证。在反应历程1中在化合物4和5之间的溶剂是甲苯(PhMe)。反应历程1反应历程2
Figure A0080952500401
反应历程3
Figure A0080952500411
反应历程4
Figure A0080952500421
反应历程5反应历程6
Figure A0080952500441
反应历程7反应历程8
Figure A0080952500461
反应历程9
Figure A0080952500471
反应历程10
Figure A0080952500481
反应历程11反应历程12
Figure A0080952500501
反应历程13
Figure A0080952500511
反应历程14
Figure A0080952500521
反应历程15
Figure A0080952500531
反应历程16反应历程17反应历程18
Figure A0080952500561
反应历程19反应历程20
Figure A0080952500581
反应历程21
Figure A0080952500591
反应历程22
Figure A0080952500601
替代性合成法：反应历程23反应历程24反应历程25
Figure A0080952500631
D.用途
所公开的组合物可用作与包括神经病性疼痛在内的慢性疼痛有关的疾病或症状，如在概述部分中所提供的，以及由MEK级联调节的疾病或症状的预防性和治疗性治疗剂。例如，在一个实施方案中，所公开的方法涉及手术后疼痛，幻肢痛，灼伤痛，痛风，三叉神经痛，急性疱疹性的和带状疱疹后的疼痛，灼性神经痛，糖尿病性神经病，神经丛抽出术，神经瘤，脉管炎，挤压伤，缩窄伤害，组织伤害，外科处理后的疼痛，关节炎疼痛，或截肢。
例如，局部伤害可用局部给药来治疗。慢性疼痛影响整个身体，如糖尿病性神经病能够用所公开组合物的系统给药(注射或口服)来治疗。局限于下段身体的慢性疼痛(例如手术后的疼痛)的治疗能够在中枢(例如硬膜外)给药。给药的配制剂和方法能够包括一种以上MEK抑制剂的使用或MEK抑制剂和另一种药剂如消炎药、止痛药、肌肉松弛药或抗感染药的并用。优选的给药途径是口服，鞘内或硬膜外给药，皮下，静脉内，肌内，和对于除人以外的哺乳动物，足底内给药，并且优选是硬膜外给药。
1.剂量
根据已知的方法，现有技术中的技术人员能够通过考虑诸如年龄、体重、一般健康状况、需要治疗的疼痛的类型和其它药物治疗的有无之类的因素来确定患者的合适剂量。通常，每天的有效量是在0.1和1000mg/kg之间，优选在1和300mg/kg体重之间，并且对于正常体重的成年主体来说日剂量是在10和5000mg之间。根据所公开的方法能够施用100mg，200mg，300mg，或400mg的市场上可买到的胶囊剂或其它配制剂(如液体剂和涂膜的片剂)。
2.配方
剂量单位形式包括片剂，胶囊剂，丸剂，粉剂，粒剂，水性和非水性口服溶液和悬浮液，以及包装在适合于分成各剂量的容器中的胃肠外溶液剂。剂量单位形式也可为了给药的各种方法来调整，包括缓释配制剂，如皮下植入物。施用方法包括口服，直肠，胃肠外(静脉内，肌内，皮下)，脑池内，阴道内，腹膜内，膀胱内，局部(滴剂，粉剂，软膏，凝胶剂，或霜剂)，并且通过吸入(口腔或鼻喷入法)给药。
胃肠外配制剂包括药物学上可接受的水性或非水性溶液，分散体，悬浮液，乳液，和用于配制它们的无菌粉料。载体的例子包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇)，植物油，和可注射的有机酯如油酸乙酯。通过使用涂敷剂如卵磷脂，表面活性剂，或保持适当的粒度来保持流动性。固体剂型的载体包括(a)填料或增量剂，(b)粘结剂，(c)保湿剂，(d)崩解剂，(e)溶解阻滞物，(f)吸收促进剂，(g)吸附剂，(h)润滑剂，(i)缓冲剂，和(6)推进剂。
组合物也可含有辅助剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂，和分配剂；抗微生物剂如对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇，苯酚，和山梨酸；等渗剂如糖或氯化钠；吸收延长剂如单硬脂酸铝和明胶；和吸收增强剂。
3.相关的化合物
本发明提供了所公开的化合物和所公开化合物的紧密相关的、药物学上可接受的形式，例如盐，酯，酰胺，水合物或它们的溶剂化形式；掩蔽或被保护的形式；和外消旋混合物，或对映异构体或旋光纯的形式。
药物学上可接受的盐，酯，和酰胺包括羧酸酯盐(例如，C1-8烷基，环烷基，芳基，杂芳基，或非芳族杂环基)，氨基酸加合盐，酯，和酰胺，它们是在合理的有益/危害比率范围内，药理上有效的，和适合与患者的组织接触，但没有过度的毒性，刺激或变态反应。代表性盐包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，乙二酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，顺丁烯二酸盐，延胡索酸盐，琥珀酸酯，酒石酸盐，萘甲酸盐，甲磺酸盐，葡萄糖酸盐，乳糖酸盐，和十二烷基磺酸盐。这些可包括碱金属和碱土阳离子如钠，钾，钙，和镁，以及无毒的铵，季铵，和胺阳离子如四甲基铵，甲胺，三甲胺，和乙胺。例如参见S.M.Berge等人“PharmaceuticalSalts”，J.Pharm.Sci.，1977，66：1-19，被引入本文供参考。本发明的代表性的药物学上可接受的酰胺包括从氨，伯C1-6烷基胺和仲二(C1-6烷基)胺衍生的那些。仲胺包括含有至少一个氮原子和任选的1-2个其它杂原子的5-或6-元杂环或杂芳族环部分。优选的酰胺是从氨，C1-3烷基伯胺，和二(C1-2烷基)胺衍生的。本发明的代表性的药物学上可接受的酯包括C1-7烷基，C5-7环烷基，苯基，和苯基(C1-5)烷基酯。优选的酯包括甲酯。
本发明还包括具有被保护基掩蔽的一个或多个官能团(例如羟基，氨基，或羧基)的所公开化合物。这些被掩蔽或保护的化合物当中的一些是可药用的；其它可用作中间体。这里所公开的合成中间体和方法，它们的较小的修改，也是在本发明范围内。
羟基保护基
羟基保护基包括：醚，酯，并且保护1，2-和1，3-二醇。该醚保护基包括：甲基，取代甲基醚，取代乙基醚，取代苄基醚，甲硅烷基醚和甲硅烷基醚转化成其它官能团。
取代甲基醚
取代甲基醚包括：甲氧基甲基，甲基硫基甲基，叔丁基硫基甲基，(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基，苄氧基甲基，对乙氧基苄氧基甲基，(4-甲氧基苯氧基)甲基，愈创木酚基甲基，叔丁氧基甲基，4-戊烯基氧基甲基，甲硅烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基，双(2-氯-乙氧基)甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，四氢吡喃基，3-溴四氢-吡喃基，四氢硫代吡喃基，1-甲氧基环己基，4-甲氧基四氢吡喃基，4-甲氧基四氢硫代-吡喃基，4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧撑(dioxido)，1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基，1，4-二噁烷-2-基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，和2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-桥亚乙基苯并呋喃-2-基。
取代乙基醚
取代乙基醚包括：1-乙氧基乙基，1-(2-氯乙氧基)乙基，1-甲基-1-甲氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基乙基，1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基，2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-(苯基氧硒基)乙基，叔丁基，烯丙基，对-氯苯基，对-甲氧苯基，2，4-二硝基苯基，和苄基。
取代苄基醚
取代苄基醚包括：对-甲氧苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-卤代苄基，2，6-二氯苄基，对-氰苄基，对-苯基苄基，2-和4-吡啶甲基，3-甲基-2-吡啶甲基N-氧撑(oxido)，二苯甲基，p，p’-二硝基二苯甲基，5-二苯并环庚基，三苯甲基，α-萘基二苯基-甲基，对-甲氧基苯基二苯基甲基，二(对-甲氧基苯基)苯基甲基，三-(对-甲氧基苯基)甲基，4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基)苯基二苯基甲基，4，4’，4″-三(4，5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基，4，4’，4″-三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基，4，4’，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基，3-(咪唑-1-基甲基)双(4’，4″-二甲氧基苯基)-甲基，1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基，9-蒽基，9-(9-苯基)呫吨基，9-(9-苯基-10-氧代)蒽基，1，3-苯并二硫戊环-2-基，和苯并异噻唑基S，S-二氧撑。
甲硅烷基醚
甲硅烷基醚包括：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，三异丙基甲硅烷基，二甲基异丙基甲硅烷基，二乙基异丙基甲硅烷基，二甲基己基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基，三苄基甲硅烷基，三-对甲苄基甲硅烷基，三苯基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基，和叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基。酯类
酯保护基包括：酯，碳酸酯，辅助分裂，混杂的酯，和磺酸酯。
酯类
保护酯的例子包括：甲酸酯，苯甲酰基甲酸酯，乙酸酯，氯乙酸酯，二氯乙酸酯，三氯乙酸酯，三氟乙酸酯，甲氧基乙酸酯，三苯基甲氧基乙酸酯，苯氧基乙酸酯，对-氯苯氧基乙酸酯，p-P-苯基乙酸酯，3-苯基丙酸酯，4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)，4，4-(亚乙基二硫代)戊酸酯，新戊酸酯，金刚烷甲酸酯，巴豆酸酯，4-甲氧基巴豆酸酯，苯甲酸酯，对-苯甲酸苯酯，和2，4，6-三甲基苯甲酸酯(间三甲基苯甲酸酯)。
碳酸酯
碳酸酯包括：甲基，9-芴基甲基，乙基，2，2，2-三氯乙基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-(苯基磺酰基)乙基，2-(三苯基磷鎓基)乙基，异丁基，乙烯基，烯丙基，对-硝基苯基，苄基，对-甲氧苄基，3，4-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，硫代碳酸S-苄基酯，4-乙氧基-1-萘基，和二硫代碳酸甲基酯。
辅助分裂
辅助分裂保护基的例子包括：2-碘苯甲酸酯，4-叠氮基-丁酸酯，4-硝基-4-甲基戊酸酯，邻-(二溴甲基)苯甲酸酯，2-甲酰基苯-磺酸酯，2-(甲基硫基甲氧基)乙基碳酸酯，4-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯，和2-(甲基硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯。
混杂的酯
除了上述类型之外，混杂的酯类包括：2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯，2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯，2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯，氯二苯基乙酸酯，异丁酸酯，单琥珀酸酯，(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯(tigloate)，邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯，p-P-苯甲酸酯，α-萘甲酸酯，硝酸酯，N，N，N′，N′-四甲基二氨基磷酸酯，N-苯基氨基甲酸酯，硼酸酯，二甲基硫膦基，和2，4-二硝基苯基次磺酸酯。
磺酸酯
保护性硫酸酯包括：硫酸酯，甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)，苄基磺酸酯，和甲苯磺酸酯。对1，2-和1，3-二醇的保护
对1，2和1，3-二醇基团的保护基包括：环状缩醛和酮缩醇，环状的原酯类，和甲硅烷基衍生物。
环状缩醛和酮缩醇
环状缩醛和酮缩醇包括：亚甲基，亚乙基，1-叔丁基亚乙基，1-苯基亚乙基，(4-甲氧基苯基)亚乙基，2，2，2-三氯亚乙基，丙酮化合物(异亚丙基)，亚环戊基，亚环己基，亚环庚基，亚苄基，对-甲氧基亚苄基，2，4-二甲氧基亚苄基，3，4-二甲氧基亚苄基，和2-硝基亚苄基。
环状的原酯类
环状的原酯类包括：甲氧基亚甲基，乙氧基亚甲基，二甲氧基亚甲基，1-甲氧基亚乙基，1-乙氧基亚乙基，1，2-二甲氧基亚乙基，α-甲氧基亚苄基，1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物，α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基衍生物，和2-氧杂亚环戊基。对羧基的保护
           酯类
酯保护基包括：酯，取代甲基酯，2-取代乙基酯，取代苄基酯，甲硅烷基酯，活化的酯，混杂的衍生物，和甲锡烷基酯。
取代甲基酯
取代甲基酯包括：9-芴基甲基，甲氧基甲基，甲基硫基甲基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，甲氧基乙氧基甲基，2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基，苄氧基甲基，苯甲酰甲基，对-溴苯甲酰甲基，α-甲基苯甲酰甲基，对-甲氧基苯甲酰甲基，羧酰氨基甲基，和N-苯二甲酰亚氨基甲基。
2-取代乙基酯
2-取代乙基酯包括：2，2，2-三氯乙基，2-卤代乙基，1-氯代烷基，2-(三甲基甲硅烷基)乙基，2-甲基硫基乙基，1，3-二噻烷基-2-甲基，2-(对-硝基苯基次磺酰基)-乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，2-(2′-吡啶基)乙基，2-(二苯基膦基)乙基，1-甲基-1-苯乙基，叔丁基，环戊基，环己基，烯丙基，3-丁烯-1-基，4-(三甲基甲硅烷基)-2-丁烯-1-基，肉桂基，α-甲基肉桂基，苯基，对-(甲基巯基)-苯基，和苄基。
取代苄基酯类
取代苄基酯类包括：三苯甲基，二苯甲基，双(邻-硝基苯基)甲基，9-蒽基甲基，2-(9，10-二氧代)蒽基甲基，5-二苯并-环庚基，1-芘基甲基，2-(三氟甲基)-6-铬酰基甲基，2，4，6-三甲基苄基，对-溴苄基，邻-硝基苄基，对-硝基苄基，对-甲氧基苄基，2，6-二甲氧基苄基，4-(甲基亚硫酰基)苄基，4-磺基苄基，胡椒基，和4-P-苄基。
甲硅烷基酯类
甲硅烷基酯包括：三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，异丙基二甲基甲硅烷基，苯基二甲基甲硅烷基，和二-叔丁基甲基甲硅烷基。
混杂的衍生物
混杂的衍生物包括：噁唑，2-烷基-1，3-噁唑啉，4-烷基-5-氧代-1，3-噁唑烷，5-烷基-4-氧代-1，3-二氧戊环，原酯类，苯基，和五氨基钴(III)配合物。
甲锡烷基酯类
甲锡烷基酯的例子包括：三乙基甲锡烷基和三正丁基甲锡烷基。酰胺和酰肼
酰胺包括：N，N-二甲基，吡咯烷基，哌啶基，5，6-二氢菲啶基，邻-硝基酰苯胺，N-7-硝基吲哚基，N-8-硝基-1，2，3，4-四氢喹啉基，和p-P-苯磺酰胺。酰肼包括：N-苯基，N，N’-二异丙基及其它二烷基酰肼。对氨基的保护
氨基甲酸酯类
氨基甲酸酯类包括：氨基甲酸酯，取代的乙基，辅助分裂，光解的分裂，尿素型衍生物，和混杂的氨基甲酸酯类。
氨基甲酸酯
氨基甲酸酯类包括：甲基和乙基，9-芴基甲基，9-(2-磺基)芴基甲基，9-(2，7-二溴)芴基甲基，2，7-二-叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢-硫代呫吨基)]甲基，和4-甲氧基苯甲酰甲基。
取代乙基
取代乙基保护性基团包括：2，2，2-三氯乙基，2-三甲基甲硅烷基乙基，2-苯乙基，1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基，1，1-二甲基-2-卤代乙基，1，1-二甲基-2，2-二溴乙基，1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基，1-甲基-1-(4-联苯基)乙基，1-(3，5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基，2-(2′-和4′-吡啶基)乙基，2-(N，N-双环己基羧酰氨基)-乙基，叔丁基，1-金刚烷基，乙烯基，烯丙基，1-异丙基烯丙基，肉桂基，4-硝基肉桂基，喹啉基，N-羟基哌啶基，烷基二硫基，苄基，对-甲氧基苄基，对-硝基苄基，对-溴苄基，对-氯苄基，2，4-二氯苄基，4-甲基亚磺酰基苄基，9-蒽基甲基，和二苯甲基。
辅助分裂
经由辅助分裂的保护包括：2-甲基硫基乙基，2-甲基磺酰基乙基，2-(对-甲苯磺酰基)乙基，[2-(1，3-二噻烷基)]甲基，4-甲基硫基苯基，2，4-二甲基-硫基苯基，2-磷鎓基乙基，2-三苯基磷鎓基异丙基，1，1-二甲基-2-氰基乙基，间-氯-对-酰氧基苄基，对-(二羟基硼烷基)苄基，5-苯并异噁唑基-甲基，和2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基。
光解的分裂
光解的分裂方法使用诸如以下这些的基团：间-硝基苯基，3，5-二甲氧基苄基，邻-硝基苄基，3，4-二甲氧基-6-硝基苄基，和苯基(邻-硝基苯基)甲基。
尿素型衍生物
尿素型衍生物的例子包括：吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物，N’-p-甲苯磺酰基氨基羰基，和N′-苯基氨基硫代羰基。
混杂的氨基甲酸酯类
除上述那些以外，混杂的氨基甲酸酯类还包括：叔戊基，S-苄基硫代氨基甲酸酯，对-氰苄基，环丁基，环己基，环戊基，环丙基甲基，对-癸氧基-苄基，二异丙基甲基，2，2-二甲氧基羰基乙烯基，邻-(N，N-二甲基-羧酰氨基)-苄基，1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基羧酰氨基)丙基，1，1-二甲基-丙炔基，二(2-吡啶基)甲基，2-呋喃基甲基，2-碘乙基，异冰片基，异丁基，异烟基，p(p′-甲氧基苯基-偶氮)苄基，1-甲基环丁基，1-甲基环己基，1-甲基-1-环丙基-甲基，1-甲基-(3，5-二甲氧基苯基)乙基，1-甲基-1-(对-苯基偶氮苯基)-乙基，1-甲基-1-苯乙基，1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基，苯基，对-(苯偶氮基)苄基，2，4，6-三-叔丁基苯基，4-(三甲基铵)苄基，和2，4，6-三甲基苄基。酰胺类
酰胺
酰胺包括：N-甲酰基，N-乙酰基，N-氯乙酰基，N-三氯乙酰基，N-三氟乙酰基，N-苯基乙酰基，N-3-苯基丙酰基，N-吡啶甲酰基，N-3-吡啶基-羧酰胺，N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物，N-苯甲酰基，和N-对-苯基苯甲酰基。
辅助分裂
辅助分裂基团包括：N-邻-硝基苯基乙酰基，N-邻-硝基苯氧基乙酰基，N-乙酰乙酰基，(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰基，N-3-(对-羟基苯基)丙酰基，N-3-(邻-硝基苯基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-硝基苯氧基)丙酰基，N-2-甲基-2-(邻-苯基偶氮苯氧基)丙酰基，N-4-氯丁酰基，N-3-甲基-3-硝基丁酰基，N-邻-硝基肉桂酰基，N-乙酰基甲硫氨酸衍生物，N-邻-硝基苯甲酰基，N-邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰基，和4，5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮。
环状酰亚胺衍生物
环状酰亚胺衍生物包括：N-邻苯二甲酰亚胺，N-二硫杂琥珀酰基，N-2，3-二苯基-马来酰基，N-2，5-二甲基吡咯基，N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物，5-取代1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，5-取代1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮，和1-取代3，5-二硝基-4-吡啶酮基。
特殊的-NH保护基团
对-NH的保护基团包括：N-烷基和N-芳基胺类，亚胺衍生物，烯胺衍生物，和N-杂原子衍生物(如N-金属，N-N，N-P，N-Si，和N-S)，N-次磺酰基，和N-磺酰基。
N-烷基和N-芳基胺类
N-烷基和N-芳基胺类包括：N-甲基，N-烯丙基，
N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]-甲基，N-3-乙酰氧基丙基，
N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)，季铵盐，
N-苄基，N-二(4-甲氧基苯基)甲基，N-5-二苯并环庚基，
N-三苯甲基，N-(4-甲氧基苯基)二苯基甲基，N-9-苯基芴基，
N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基，N-二茂铁基甲基，和N-2-吡啶甲基胺N’-氧化物。
亚胺衍生物
亚胺衍生物包括：N-1，1-二甲基硫基亚甲基，N-亚苄基，N-对-甲氧基亚苄基，N-二苯基亚甲基，N-[(2-吡啶基)基]亚甲基，N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)，N，N’-异亚丙基，N-对-硝基亚苄基，N-亚水杨基，N-5-氯亚水杨基，N-(5-氯-2-羟苯基)苯基-亚甲基，和N-亚环己基。
烯胺衍生物
烯胺衍生物的例子是N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)。
N-杂原子衍生物
N-金属衍生物包括：N-硼烷衍生物，N-二苯基硼酸衍生物，N-[苯基(五羰基铬-或-钨)]卡宾基，和N-铜或N-锌螯合物。N-N衍生物的例子包括：N-硝基，N-亚硝基，和N-氧化物。N-P衍生物的例子包括：N-二苯基氧膦基，N-二甲硫基氧膦基，N-二苯基硫基氧膦基，N-二烷基磷酰基，N-二苄基磷酰基，和N-二苯基磷酰基。N-次磺酰基衍生物的例子包括：N-苯次磺酰基，N-邻-硝基苯次磺酰基，N-2，4-二硝基苯次磺酰基，N-五氯苯次磺酰基，N-2-硝基-4-甲氧基-苯次磺酰基，N-三苯基甲基次磺酰基，和N-3-硝基吡啶次磺酰基。N-磺酰基衍生物包括：N-对-甲苯磺酰基，N-苯磺酰基，N-2，3，6-三甲基-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲氧基苯磺酰基，N-2，6-二甲基-4-甲氧基-苯磺酰基，N-五甲基苯磺酰基，N-2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯-磺酰基，N-4-甲氧基苯磺酰基，N-2，4，6-三甲基苯磺酰基，N-2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰基，N-2，2，5，7，8-五甲基苯并二氢吡喃-6-磺酰基，N-甲烷磺酰基，N-β-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基，N-9-蒽磺酰基，N-4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)-苯磺酰基，N-苄基磺酰基，N-三氟甲基磺酰基，和N-苯甲酰甲基磺酰基。
被掩蔽或加以保护的所公开化合物可以是前体药物，代谢的或在体内转变得到公开的化合物的化合物，例如在代谢过程中瞬间完成。这一转变可以是水解或氧化，这是由于与体液如血液接触，或由于酸类，或肝、胃肠或其它酶的作用所引起。
本发明的特征进一步在下面的实施例中描述。
E.实施例
生物学实施例
实施例1
PD 198306对链佐星诱导的静态异常性疼痛的影响
动物
雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g)，从Bantin andKingman(Hull，U.K.)获得，分每组三只进行圈养。所有的动物保持在12h光/黑暗周期(在07h 00min照明开始)下，食物和水不限量。全部的实验是由没有看见药物治疗的观察者来进行。
在大鼠体内糖尿病的发展
按照前面所述(Courteix等人，1993)，通过单次腹膜内注射链佐星(50mg/kg)，在大鼠体内诱发糖尿病。
静态异常性疼痛的评价
使用Semmes-Weinstein von Frey毛发(Stoelting，Illinois，U.S.A.)测量机械过敏性。将动物放入有铁丝网底的笼中，允许触碰它们的爪的下侧。在开始实验之前让动物习惯于这一环境。通过用vonFrey毛发以递增顺序的力(0.7，1.2，1.5，2，3.6，5.5，8.5，11.8，15.1和29g)触碰动物右后爪的足底表面达6秒来测试机械过敏性。一旦退缩反应已完成，该爪重新进行试验，用下一个递减力量的vonFrey毛发开始试验，直到不再有响应为止。最高29g的力提升了该爪以及引起了响应，因此表示该截止点。为了引起响应所需要的最低量的力被记录为该爪退缩阈值(PWT)，按g计。
药剂
在Parke-Davis(Ann Arbor，Ml，USA)合成了PD 198306 [N-环丙基甲氧基-3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酰胺]和CI-1008(pregabalin)。将PD 198306悬浮在聚乙二醇化合物(cremophor)∶乙醇∶水(1∶1∶8)媒介物中。将Pregabalin溶于水。两种化合物都口服。链佐星(Aldrich，UK)溶于0.9％w/v NaCl中并且腹膜内给药。以1 ml/kg的体积来施用药剂。
统计学
该静态异常性疼痛数据是使用用于非参数结果的Kruskall-Wallis ANOVA来分析，当显著时，接着进行Mann-Whitney的t检验。
实验原始记录
静态异常性疼痛是在口服PD 198306(30mg/kg，p.o.)，媒介物(聚乙二醇化合物∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，p.o.)(试验)之前(基线，BL)和在口服之后1小时用von Frey毛发评价的。这些动物在第二天再一次施用同样的化合物，在早上和下午。静态异常性疼痛仅仅在下午施用之前和在施用之后1小时来评价，为的是最大程度减少动物对这些试验条件的习惯化。用pregabalin治疗的动物在早上施用时接受水，为的是避免对反复施用的化合物的耐受性的潜在发展。
  第1天                     第2天
                        a.m.：PD 198306
                        水
                        媒介物
p.m.：BL                p.m.：BL
PD 198306               PD 198306
Pregabal in             Pregabal in
媒介物                  媒介物
试验                    试验
结果
单次施用pregabalin(30mg/kg，p.o.)显著地在给药之后的1小时阻断了链佐星诱发的静态异常性疼痛。相反，在给药之后的1小时，单次施用PD 198306(30mg/kg，p.o)对链佐星诱导的静态异常性疼痛没有任何影响(见下文)。然而，在第二天两次以上施用该化合物之后，在第三次施用之后它显著地阻断了链佐星诱导的静态异常性疼痛。在随后的几天该效果已经消失(参见图1)。
实施例2
材料和方法
动物
雄性Sprague Dawley大鼠(250-300g，从Charles River，Margate，U.K.获得)分成每组3-6只圈养。所有的动物保持在12h光/黑暗周期(在07h 00min照明开始)下，可随意获得食物和水。全部的实验是由没有看见药物治疗的观察者来进行。
按照前面所述(Courteix等人，1993)，通过单次腹膜内注射链佐星(50mg/kg)，在大鼠体内诱发糖尿病。
大鼠体内慢性缩窄伤害的形成
动物是在外科处理过程中经鼻锥使用2％异氟烷1∶4 O2/N2O混合物来实施麻醉。该坐骨神经按照以前Bennett和Xie，1988所描述的方式来结扎。在整个操作程序当中将动物放置在调温毯上。在外科准备之后，利用钝器解剖开股二头肌，在股的中段暴露普通的坐骨神经。邻近该坐骨三叉处，将大约7mm的神经从粘附组织上剥离下来，用4根结扎线(4-0丝)以大约1mm间隔松散地缠绕它系好。切口分层缝合，伤口用局部抗生素处理。
鞘内注射
通过在简单的异氟烷麻醉下暴露大鼠的脊柱，使用100μl汉密尔顿注射器以10μl的体积经鞘内施用PD 198306和pregabalin。用10mm长27号针头注入到在腰区5-6之间的鞘内空间中。如果有尾部摇晃响应，则穿透被判断是成功的。伤口用自动小夹封合，在注射之后的2-3分钟内鼠看上去完全唤醒。
静态异常性疼痛的评价
使用Semmes-Weinstein von Frey毛发(Stoelting，Illinois，U.S.A.)测量机械过敏性。将动物放入有铁丝网底的笼中，允许触碰它们的爪的下侧。在开始实验之前让动物习惯于这一环境。通过用vonFrey毛发以递增顺序的力(0.7，1.2，1.5，2，3.6，5.5，8.5，11.8，15.1和29g)触碰动物右后爪的足底表面达6秒来测试机械过敏性。一旦退缩反应已确定，该爪重新进行试验，用下一个递减力量的vonFrey毛发开始试验，直到不再有响应为止。最高29g的力提升了该爪以及引起了响应，因此表示该截止点。为了引起响应所需要的最低量的力被记录为该爪退缩阈值(PWT)，按g计。实验原始记录
静态异常性疼痛是在PD 198306(1-30μg，i.t.)，媒介物(聚乙二醇化合物∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(10μg，i.t.)的鞘内或足底内给药之前(基线，BL)和在其之后的0.5h、1h和2h时，用von Frey毛发来评价。对于口服实验，静态异常性疼痛是在口服PD 198306(3-30mg/kg，p.o.)，媒介物(聚乙二醇化合物∶乙醇∶水，1∶1∶8)或pregabalin(30mg/kg，p.o.)之前(基线，BL)和之后1小时用von Frey毛发评价。这些动物在第二天再一次施用同样的化合物，在早上和下午。静态异常性疼痛是在早上给药之前和之后1h来分析。在下午，静态异常性疼痛是对于链佐星治疗的动物在给药之前，在给药之后1h、2h和3h时来评价。在给药之前，在给药之后1h和2h时，评价CCI动物。所使用的药剂
PD 198306和pregabalin是在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成的。PD 198306被悬浮在聚乙二醇化合物∶乙醇∶水(1∶1∶8)媒介物中。将Pregabalin溶于水。两种化合物分别以1ml/kg、10μl和100μl的体积来口服、鞘内施用或足底内施用。链佐星(Aldrich，UK)溶于0.9％w/v NaCl中并且以1ml/kg的体积经过腹膜内给药。统计学
该数据是使用针对非参数的结果的Kruskall-Wallis ANOVA来分析，当显著时，接着进行对于媒介物组的Mann-Whitney的t检验。结果
1.PD 198306对于在系统给药之后静态异常性疼痛的影响
1.1.PD198306对链佐星诱导的静态异常性疼痛的影响
单次施用pregabalin(30mg/kg，p.o.)显著地在给药之后的1小时阻断了链佐星诱发的静态异常性疼痛。相反，在给药之后的1小时，单次施用PD 198306(3-30mg/kg，p.o)对链佐星诱导的静态异常性疼痛没有任何影响(图2)。然而，在第二天再两次施用该化合物之后，在第三次施用之后PD 198306(30mg/kg)显著地阻断了链佐星诱导的静态异常性疼痛达2h(图2)。
1.2.PD 198306对CCI诱导的静态异常性疼痛的影响
单次施用pregabalin(30mg/kg，p.o.)显著地在给药之后的1小时阻断了CCI诱发的静态异常性疼痛。相反，PD 198306(3-30mg/kg，p.o)的单次或多次给药都对CCI诱导的静态异常性疼痛没有任何影响(图3)。
2.PD 198306对于在鞘内给药之后静态异常性疼痛的影响
鞘内给药的PD 198306(1-30μg)剂量-独立地阻断了在链佐星(图4)和CCI动物(图5)体内静态异常性疼痛的维持，MEDs分别为3和10μg。这一抗异常性疼痛效果持续了1h。
3.PD 198306对于在足底内给药之后静态异常性疼痛的影响
PD 198306(30μg)的鞘内给药显著地阻断了在两个神经病性疼痛的模型(图6，7)中的静态异常性疼痛。相反，PD 198306以100倍以上的剂量(3mg/100μl)单次直接施用于爪却对链佐星(图6)或CCI诱导的静态异常性疼痛(图7)没有影响。
参考文献
Bennett GJ，Xie Y-K。在大鼠体内的周围单神经病，它产生痛觉的紊乱，象在人体中见到的那些。疼痛(Pain)1988；33：87-107。
Courteix C，Eschalier A和Lavarenne J.链佐星-诱导的大鼠：对于慢性疼痛的模型的性能证据。疼痛(Pain)1993；53：81-8
实施例3
其它MEK抑制剂在大鼠的神经病性疼痛模型中的作用摘要
具有不同的结合亲和力的几种MEK抑制剂的效果已经在大鼠的神经病性疼痛的CCI模型中进行了考察，通过用von Frey毛发评价静态异常性疼痛。PD219622或PD297447(30μg)的鞘内给药对异常性疼痛没有显著的效果。这一效果的缺乏反映出该化合物的低亲合性或溶解度。然而，具有较高结合亲合性的PD 254552或PD 184352(30μg)的鞘内给药阻断了静态异常性疼痛在CCI动物体内的维持。该抗异常性疼痛效果仅仅在注射后30min才变明显，因此，短于对于pregabalin(100μg)所观察到的时间。效果的大小对于30μg的PD184352和100μg的pregabalin是相同的。从这一研究可以推断，当鞘内给药时MEK抑制剂在CCI诱导神经病性疼痛的大鼠中发挥出抗异常性疼痛效果，而且该抗异常性疼痛效果与化合物的亲合性有关。
动物和在大鼠体内形成慢性缩窄伤害的方法，注射试验化合物和静态异常性疼痛的评价都与以上实施例2一致。PD219622、PD297447、PD184352、PD254552和pregabalin都通过鞘内给药，对于全部的PD化合物使用30μg的剂量和对于pregabalin使用100μg的剂量。在化合物的鞘内给药之前(基线，BL)，在给药之后0.5h、1h和2h用von Frey毛发评价静态异常性疼痛。所使用的药剂
PD297447，PD219622，PD254552，PD184352(CI-1040)和pregabal in是在Parke-Davis(Ann Arbor，MI，USA)合成的。将PD297447，PD219622，PD 254552和PD184352悬浮于聚乙二醇化合物∶乙醇∶水(1∶1∶8)媒介物中。将Pregabalin溶于水中。全部的化合物以10μl体积鞘内给药。统计学
该数据是使用针对非参数结果的Kruskall-Wallis ANOVA来分析，当显著时，接着进行对于媒介物组的Mann-Whitney的t检验。结果
PD297447或PD219622(30μg)的鞘内给药对异常性疼痛没有显著的影响。这一效果的缺乏可能反映了化合物的低亲合性(分别965nM和100nM)。然而，PD 184352或PD 254552(30μg)的鞘内给药阻断了在CCI动物体内静态异常性疼痛的维持(参见图8)。这些化合物具有较高的亲合性(分别2和5nM)。该抗异常性疼痛效果仅仅在注射后30min才变明显，因此，短于对于pregabalin(100μg)所观察到的时间。效果的大小对于30μg的PD 184352和100μg的pregabalin是相似的。
所获得的结果表明，当鞘内给药时MEK抑制剂在CCI诱导神经病性疼痛的大鼠中发挥出抗异常性疼痛效果，而且该抗异常性疼痛效果与化合物的亲合性有关。
                       化学实施例
                        实施例1
[4-氯-2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺(18)。(反应历程2，R1＝Cl，R2＝R3＝H，R4＝CH3)
a).5-氯-2-甲氧基苯甲酸16(14.8g，0.0793mol)和SOCl2(28.31g，14.97ml，0.1584mol)的混合物回流2小时，除去过量SOCl2，留下白色残余物。将该固体溶于CH2Cl2中，然后添加到2-氨基-2-甲基-1-丙醇(13.98g，14.97ml，0.1584mol)在已用冰浴冷却的CH2Cl2中的溶液中。移走冰浴，在室温下搅拌3小时之后，沉淀出白色固体物。通过过滤来分离出沉淀物，并扔弃。该滤液经过浓缩后留下稠厚的无色油。将SOCl2(17.4ml)滴加到该油中。发生放热反应，获得易流动的溶液。在搅拌30分钟后，将该反应混合物倾倒在Et2O(200ml)中。分离出油状物。通过滗析除去Et2O层并扔弃掉。将油状残余物溶解在最低量的水中，用20％NaOH水溶液碱化，用Et2O萃取。该Et2O层被干燥(K2CO3)和浓缩，得到褐色油形式的产物17。产量14.63g(77％)。
b).将LDA(5ml的在THF中2.0M溶液)加入到在-78℃下的4-碘-2-甲基苯胺(2.33g，0.O10mol)在THF(15ml)中的溶液中。该混合物在-78℃下搅拌30分钟。向其中添加化合物17(1.199g，0.005mol)在THF(15ml)中的溶液。该混合物被搅拌16小时，同时它升至室温。该反应混合物用NH4Cl水溶液骤冷和用Et2O萃取。该Et2O层被干燥(MgSO4)和浓缩得到棕色油形式的粗产物18。该油通过硅石柱色谱法被提纯。用CH2Cl2洗脱，得到棕色油形式的纯1.7g(77％)的18。将409mg的油溶于Et2O中，用Et2O-HCl处理，得到浅黄色固体沉淀物形式的HCl盐。产量356.4mg(81％)；mp 324-330℃；C18H18N2OCl I·HCl.0.5H2O的分析计算值/实测值：C，44.47/44.32；H，4.15/3.94；N，5.76/5.66。
                      实施例2
[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺
Figure A0080952500821
[2，3-二氟-6-氰基-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺(1.11g，3mmol)和叠氮化钠(0.255g，3.9mmol)和盐酸三乙胺(0.537g，3.9mmol)全部悬浮在10ml甲苯中，在100℃下搅拌12小时。该混合物被浓缩，残余物用乙酸乙酯/甲醇(10/1)进行柱色谱法来提纯，得到泡沫状固体形式的产物。产率：～50％。
m.p：83.4-88.7℃
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ/ppm 7.69(1H，m，苯基-H)；7.42(1H，s，苯基-H)；7.27(1H，m，苯基-H)；6.91(1H，dd，J＝16.2Hz，8.3Hz，苯基-H)；6.40(1H，dd，苯基-H)；2.28(3H，s，CH3)
                        实施例3
[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺
Figure A0080952500831
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(1.17g，3mmol)，乙二酰氯(0.457g，3.6mmol)在30ml二氯甲烷中的溶液用2滴二甲基甲酰胺处理，在室温下搅拌3小时，然后浓缩。将该残余物溶于25ml二氯甲烷中，然后在0℃下将该溶液滴加到2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.623g，7mmol)在25ml二氯甲烷中的溶液中，在室温下搅拌12小时，滤出该沉淀物，滤液用水、5％碳酸氢钠水溶液、1N HCl、盐水洗涤，用硫酸钠加以干燥。浓缩后得到粗产物，然后再悬浮于25ml氯仿中，然后在0℃下添加亚硫酰氯和在室温下搅拌15小时，然后浓缩和将残余物溶于30ml二氯甲烷中，添加1N HCl来调节该pH值到11，分离和用氯仿萃取，用硫酸钠干燥。浓缩，然后用己烷/二氯甲烷(20/1)进行柱色谱分析，得到白色晶体形式的化合物。产率：65％
m.p.：103.7-104.4℃
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ/ppm 10.2(1H，s，NH)，7.48-7.58(1H，m，苯基-H)；7.48(1H，s，苯基-H)；7.38(1H，d，J＝8.5Hz，苯基-H)，6.66-6.72(1H，m，苯基-H)；6.58(1H，t，J＝8.0Hz，苯基-H)；4.01(2H，s，-CH2-)；2.31(3H，s，苯基-CH3)；1.32(6H，s，-C(CH3)2-)。
                       实施例4
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(5g)溶于100ml甲醇中，添加5滴浓硫酸，回流4天。用己烷/二氯甲烷进行柱色谱分离，得到白色固体形式的产物，产率：50％。
m.p.：90.1-90.4℃
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ/ppm 8.92(1H，s，NH)，7.75-7.78(1H，m，苯基-H)；7.49(1H，s，苯基-H)；7.38(1H，dd，J＝8.5Hz，2.0Hz，苯基-H)，6.66-6.73(1H，m，苯基-H)；6.56-6.60(1H，m，苯基-H)；3.88(3H，s，-OCH3)；2.30(3H，s，苯基-CH3)
                         实施例5
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺
Figure A0080952500842
在0℃下将氨基胍硝酸盐(1.65g，12mmol)加入到甲醇钠(0.648g，12mmol)在甲醇(12ml)中的溶液中，然后将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸甲酯作为甲醇的溶液添加进去，并回流20小时，浓缩和用己烷/乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到白色晶体形式的产物。产率：60％
m.p.：191.7-192.0℃
1H NMR(DMSO，400Hz)：δ/ppm 9.45(1H，s，-NH-)；7.79(1H，t，J＝7.3Hz，苯基-H)；7.51(1H，s，苯基-H)；7.35(1H，d，J＝10.1Hz，苯基-H)；7.05-7.11(1H，m，苯基-H)；6.44-6.48(1H，m，苯基-H)；6.32(2H，s，-NH2)，2.32(3H，s，CH3)
                         实施例6
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺
向3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸酰肼(0.806g，2mmol)在5ml的二噁烷中的溶液添加溴化氰(0.212g，2mmol)，随后添加碳酸氢钠(0.17g，2mmol)在5ml的水中的溶液。所获得的混合物在室温下被搅拌18小时，溶液被浓缩，残余物用己烷/乙酸乙酯(3/1)进行柱色谱分离得到产物，该产物从乙酸乙酯/己烷中重结晶而得到浅黄色晶体。产率：58％，m.p.：183.7-184.0℃。
1H NMR(CDCl3，400Hz)：δ/ppm 8.87(1H，s，-NH-)；7.52(1H，s，苯基-H)；7.45-7.49(1H，m，苯基-H)；7.40(1H，d，J＝8.3Hz，苯基-H)；6.77-6.83(1H，m，苯基-H)；6.60-6.63(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.36(3H，s，CH3)
                         实施例7
2-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯甲酰基]肼硫代酰胺
3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸(3.9g，0.01mol)，乙二酰氯(1.90g，0.015mol)在40ml二氯甲烷中的溶液用2滴二甲基甲酰胺处理，在浓缩之前在室温下搅拌3小时。将残余物溶于10ml四氢呋喃中，在0℃下加入到氨基硫脲(2.0g，0.022mol)在50ml四氢呋喃中的溶液中，在室温下搅拌14小时。浓缩，用己烷/乙酸乙酯(1/1)进行柱色谱分离，得到黄色固体形式的产物。2.91g。产率：63％m.p.：159.5-160.0℃。
1H NMR(DMSO，400Hz)：δ/ppm 10.58(1H，s，-NH-)；9.28(1H，s，-NH-)；8.83(1H，s，-NH-)；7.95(1H，s，苯基-H)；7.12-7.75(2H，m，NH2)；7.51(1H，s，苯基-H)；7.37(1H，dd，J＝8.6Hz，1.7Hz，苯基-H)；7.16(1H，dd，J＝17Hz，9.0Hz，苯基-H)；6.40-6.50(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.00(3H，s，CH3)
                       实施例8
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇
Figure A0080952500871
2-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯甲酰基]肼硫代酰胺(1.386g，3mmol)溶于15ml无水甲醇中，在0℃下将甲醇钠(在甲醇中25wt％)2.5ml一次加入。所获得的混合物在回流下加热17小时，之后才浓缩。用己烷/乙酸乙酯进行柱色谱分离，得到针状白色晶体形式的产物。产率：40％
m.p.：196.5(分解)
1H NMR(DMSO，400Hz)：δ/ppm 13.87(1H，s，-NH-)；13.80(1H，s，-NH-)；8.16(1H，s，-NH-)；7.61-7.65(1H，m，苯基-H)；7.48(1H，s，苯基-H)；7.32(1H，dd，J＝8.6Hz，2.2Hz，苯基-H)；7.24(1H，dd，J＝16.4Hz，9.5Hz，苯基-H)；6.42-6.46(1H，m，苯基-H)；5.02(2H，s，-NH2)，2.20(3H，s，CH3)。
                        实施例9
(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸酰肼(146mg，0.36mmol)悬浮在7ml的绝对EtOH中，将2ml的HC(OEt)3与大约3mg的pTsOH一起加入。将反应加热回流3h，冷却和在旋转蒸发器中浓缩。反应混合物被提纯(SiO2，4∶1己烷/EtOAc)，获得117mg(79％)的(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺，为黄色粉末。M.p.＝144.4-145.5℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.89(s，1 H)，8.44(s，IH)，7.66(m，1H)，7.52(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.9Hz，1H)，6.83(m，1H)，6.14(dd，J＝8.5，5.9Hz，1H)，2.37(s，3H)。
                       实施例10
5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇
Figure A0080952500882
将3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯甲酸酰肼(170mg，0.42mmol)悬浮在7ml的绝对EtOH中，冷却到0℃。添加二硫化碳(74mg，O.97mmol)，随后添加24mg(0.42mmol)的粉末KOH。该反应在0℃下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时，和回流3小时，获得均相反应混合物。将反应混合物冷却到室温，在此时形成了ppt。添加水，反应产物用5mL EtOAc稀释。将1N HCl加入来酸化该水层(pH值＝2)。该水层用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层在Na2SO4上干燥，经过浓缩获得96mg(51％)的5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基][1，3，4]噁二唑-2-硫醇，为黄色粉末。M.p.＝231.8-232.8℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.47(s，1H)，7.30(复合物m，2H)，6.44(dd，J＝8.0，4.5Hz，1H)，2.19(s，3H)。
F.其它实施方案
从以上公开和实施例和从所附权利要求书，容易地理解本发明的基本特征。本发明的范围还包括在普通技术人员的知识范围内的各种改变和调整。例子包括通过加成或除去保护基团来改性的所公开化合物，或所公开化合物的酯，可药用盐，水合物，酸，或酰胺。这里引用的出版物以它们的全部内容被引入供参考。

Claims (33)

1.治疗慢性疼痛的方法，该方法包括对需要该治疗的受治疗者施用包含MEK抑制剂的组合物，所述抑制剂选自：通式(I)的化合物：
Figure A0080952500021
W是下面结构式(i)-(xiii)中的一个：
Figure A0080952500022
X1是O、S或NRF；
X2是OH，SH或NHRE；
RE和RF中每一个是H或C1-4烷基；
R1和R2各自独立地选自H，F，NO2，Br和Cl；R1也可以是SO2NRGRH，或R1和R2与它们所连接的苯环一起形成吲哚，异吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，吲唑，苯并咪唑，或苯并噻唑；
R3是H或F；
RG、RH和R4中每一个独立地选自H，Cl和CH3；
R5是H或C3-4烷基；和
其中，以上每一个烃基任选被1-3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，羟基，氨基，(氨基)磺酰基，和NO2；和
其中，以上每个杂环基任选被1-3个取代基所取代，该取代基独立地选自卤素，C3-4烷基，C3-6环烷基，C3-4烯基，C3-4炔基，苯基，羟基，氨基，(氨基)磺酰基，和NO2，其中每个取代基烷基、环烷基、链烯基、炔基或苯基进而任选被独立地选自卤素，C1-2烷基，羟基，氨基和NO2的1-2个取代基所取代；
或它们的药物学上可接受的盐或C1-8酯。
2.权利要求1的方法，其中该慢性疼痛选自神经病性疼痛，自发疼痛，和与慢性醇中毒、维生素缺乏症、尿毒症或甲状腺功能减退有关的疼痛。
3.权利要求2的方法，其中该慢性疼痛是属于神经病性疼痛的类型。
4.权利要求3的方法，其中该神经病性疼痛与下列当中的一种有关：炎症，手术后的疼痛，幻肢痛，灼伤痛，痛风，三叉神经痛，急性疱疹性的和带状疱疹后的疼痛，灼性神经痛，糖尿病性神经病，神经丛抽出术，神经瘤，脉管炎，病毒感染，挤压伤，缩窄伤害，组织伤害，截肢，手术后疼痛，关节炎疼痛，以及在周围神经系统和中枢神经系统之间且包括两者在内的任何其它神经伤害。
5.权利要求2的方法，其中该慢性疼痛与慢性醇中毒，维生素缺乏症，尿毒症或甲状腺功能减退有关。
6.权利要求2的方法，其中该慢性疼痛与自发疼痛有关。
7.权利要求1的方法，其中该慢性疼痛与炎症有关。
8.权利要求1的方法，其中该慢性疼痛与关节炎有关。
9.权利要求1的方法，其中该慢性疼痛与手术后疼痛有关。
10.权利要求1的方法，其中R1是溴或氯。
11.权利要求1的方法，其中R2是氟。
12.权利要求1的方法，其中R3是H。
13.权利要求12的方法，其中R2和R3各自是H。
14.权利要求1的方法，其中R2和R3各自是氟。
15.权利要求14的方法，其中R1是溴。
16.权利要求14的方法，其中R1是氟。
17.权利要求1的方法，其中R2是硝基。
18.权利要求16的方法，其中R3是H。
19.权利要求1的方法，其中R4是氯。
20.权利要求1的方法，其中R4是甲基。
21.权利要求1方法，其中R5是H。
22.权利要求1方法，其中R5是CH3。
23.权利要求1方法，其中X1是O或S。
24.权利要求1的方法，其中X1是NH或NCH3。
25.权利要求1的方法，其中X3是OH，SH，或NH2
26.权利要求1的方法，其中X2是NHCH3或OH。
27.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有选自以下的结构：[5-氟-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(1H-四唑-5-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3，4-三氟-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[4-溴-6-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-2，3-二氟-苯基]-(4-碘-2-甲基苯基)-胺；[2-(4，4-二甲基-4，5-二氢-噁唑-2-基)-5-氟-4-硝基苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-醇。
28.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有选自以下的结构：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噻二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇；和5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
29.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有选自以下的结构：5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基)-1H-吡唑-3-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噻唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-异噁唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-吡唑-3-醇。
30.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有选自以下的结构：5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-3，4，5-三氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-5-溴-3，4-二氟-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[2-(2-氨基-4-碘-苯基氨基)-4-氟-5-硝基-苯基]-1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；3-甲基-5-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；2-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-吡唑-3-醇；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2-甲基-2H-吡唑-3-醇；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-甲基-4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4-甲基-1，4-二氢-四唑-5-酮；1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；1-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇；和1-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-1H-[1，2，3]三唑-4-醇。
31.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有选自以下的结构：3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)苯基]-2H-异噁唑-5-酮；3-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-2H-异噁唑-5-酮；[5-氟-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；(4-碘-2-甲基-苯基)-[2，3，4-三氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-胺；[4-溴-2，3-二氟-6-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；[5-氟-4-硝基-2-(2-氧代-2，3-二氢-21＞4_-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[3，4，5-三氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；4-[5-溴-3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-异噁唑-5-酮；和4-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-5-硝基-苯基]-4H-异噁唑-5-酮。
32.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有选自以下的结构：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-基胺；5-[4-氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-醇；(2，3-二氟-6-[1，3，4]噁二唑-2-基-苯基)(-(4-碘-2-甲基-苯基)-胺；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-[1，3，4]噁二唑-2-硫醇；5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基胺；和5-[3，4-二氟-2-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-硫醇。
33.权利要求1的方法，其中该MEK抑制剂具有以下结构：2，4-双-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-3-氟-5-硝基-苯甲酸。
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