CN111132673A - 非稠合三环化合物 - Google Patents
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Abstract
本文提供了可用于治疗癌症的化合物和包含所述化合物的药物组合物。具体的癌症包括由YAP/TAZ介导的那些癌症或由YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用调节的那些癌症。
Description
交叉引用
本申请要求2017年5月3日提交的第62/500,937号美国临时专利申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
YAP和TAZ是Hippo途径网络的转录共激活物，并且调节细胞增殖、迁移和凋亡。对Hippo途径的抑制促进YAP/TAZ易位至细胞核，其中YAP/TAZ与转录增强子缔合域(TEAD)转录因子相互作用，并共激活靶基因的表达且促进细胞增殖。YAP和TAZ的过度活化和/或Hippo途径网络的一个或多个成员的突变与许多癌症有关。本文描述了与Hippo途径网络的一个或多个成员相关的抑制剂，如YAP/TAZ的抑制剂或调节YAP/TAZ与TEAD之间相互作用的抑制剂。
发明内容
本文提供了取代的四唑化合物和包含所述化合物的药物组合物。在一些实施方案中，本发明化合物可用于治疗癌症。
在一方面提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为1、2、3、4或5；
每个R2独立地为卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2C10杂环烷基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，X为-L1-Y1。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，X为-L2-L3-Y2。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
且R1为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
且每个R1独立地为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个R2独立地为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐：
在另一方面提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为甲基；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R2为卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R6独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR7、-SR7、-(SO2)R7、-N(R7)2、-CO2R7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R7独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
且R1为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
且每个R1独立地为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
且
每个R6独立地为卤素、-N3、-CN、-OR7、-SR7、-(SO2)R7、-N(R7)2、-CO2R7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，R2为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIb)的结构，或其药学上可接受的盐：
在另一方面提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个W为CR1或N，条件是至少一个W为N；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，X为-L1-Y1。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，X为-L2-L3-Y2。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
且R2为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，
为
且每个R2独立地为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIb)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物表现出不超过约5.000μM的IC50。
在另一方面提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中该化合物是来自表1或表2的化合物，或其药学上可接受的盐。
在另一方面提供了一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和任一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
本文提供了治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的任一种本文公开的化合物或其药学上可接受的盐。
援引并入
本说明书提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同特别地且单独地指出其中每一个单独的出版物、专利或专利申请均通过引用而并入。
附图说明
在所附权利要求书中详细阐明了本公开的各个方面。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细说明和附图，将会对本发明的特征和优点获得更好的理解，在这些附图中：
图1示出了Hippo信号传导网络的示意图。深灰色阴影的Hippo途径成分表示抑制YAP/TAZ活性的成分。浅灰色阴影的Hippo途径成分表示促进YAP/TAZ活性的成分。尖箭头和钝箭头分别表示激活和抑制相互作用。缩写：α-CAT(α-连环蛋白)，AJUB(Ajuba)，AMOT(血管动蛋白(Angiomotin))，β-TRCP(含β-转导重复序列的蛋白质)，CK1(酪蛋白激酶1)，CRB(Crumbs)，E-CAD(E-钙粘着蛋白)，EX(扩展的)，GPCR(G蛋白偶联受体)，HIPK(同源域相互作用蛋白激酶)，KIBRA(肾脏大脑)，LATS(大肿瘤抑制物)，LGL(幼虫巨大致死性基因)，MASK(多锚蛋白单KH)，MER(膜突样蛋白(Merlin))，MOB(Mps one结合物)，MST(哺乳动物不育20样)，PALS(与Lin-7相关的蛋白质)，PATJ(与Pals1相关的紧密连接蛋白)，PP2A(蛋白磷酸酶2A)，PTPN14(蛋白酪氨酸磷酸酶非受体14型)，RASSF(Ras相关因子)，SAV(Salvador)，SCRIB(Scribble)，SIK(盐诱导型激酶)，TAO(一千零一个氨基酸的蛋白质)，TAZ(具有PDZ结合基序的转录共激活物)，TEAD(TEA域蛋白)，VGL4(Vestigial-样4)，WBP2(WW域结合蛋白2)，YAP(Yes相关蛋白)，ZO(闭锁小带)，ZYX(斑联蛋白)。
图2示出了由Gα蛋白调节的Hippo信号传导途径的示意图。
具体实施方式
某些术语
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与所请求保护的主题所属领域的技术人员所一般了解的含义相同。应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，否则“或”的使用意为“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
如本文所用的，在一些实施方案中，范围和量表示为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μL”意指“约5μL”，并且还指“5μL”。通常，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅用于组织结构的目的，而不应理解为限制所描述的主题。
如本文所用的，术语“个体”、“受试者”和“患者”表示任何哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物是非人哺乳动物。这些术语都不需要或受限于以卫生保健工作者(例如，医生、注册护士、从业护士、医师助理、护理员或临终关怀医院工作人员)的监护(例如，长期性或间歇性)为特征的情形。
如在本说明书及所附权利要求书中所使用的，除非指出意思相反，否则下列术语具有以下所述的含义。
“氨基”是指–NH2基团。
“氰基”指-CN基团。
“硝基”指-NO2基团。
“氧杂”指-O-基团。
“氧代”是指＝O基团。
“硫代”是指＝S基团。
“亚氨基”是指＝N-H基团。
“肟基”是指＝N-OH基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成、不含不饱和度、具有1-15个碳原子(例如，C1-C15烷基)的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烷基包含1-13个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其它实施方案中，烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其它实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-15个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其它实施方案中，烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其它实施方案中，烷基包含2-5碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其它实施方案中，烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5烷基)。在其它实施方案中，该烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。该烷基通过单键与分子的其余部分连接。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，烷基链任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“烷氧基”是指通式为-O-烷基的通过氧原子键合的基团，其中烷基为如上定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳双键且具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含2-8个碳原子。在其它实施方案中，烯基包含2-4个碳原子。该烯基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙烯基、丙-1-烯基(即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成、含有至少一个碳碳三键、具有2-12个碳原子的直链或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含2-8个碳原子。在其它一些实施方案中，炔基具有2-4个碳原子。该炔基通过单键与分子的其余部分连接，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”指连接分子的其余部分与基团的直链或支链二价烃链，其仅由碳和氢组成，不包含不饱和度并具有1-12个碳原子，例如，亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键与分子的其余部分连接并通过单键与基团连接。在一些实施方案中，亚烷基链与分子的其余部分以及与基团的连接点是通过亚烷基链中的一个碳或通过该链内的任意两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含1-8个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-5个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-4个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-3个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1-2个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含1个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含5-8个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含2-5个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其它实施方案中，亚烷基包含3-5个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个所取代：卤代、氰基、硝基、氧代、硫代、亚氨基、肟基(oximo)、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORf、-OC(O)-NRaRf、-N(Ra)C(O)Rf、-N(Ra)S(O)tRf(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRf(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，并且每个Rf独立地为烷基、氟烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在一些实施方案中，亚烷基链任选地被一个或多个取代基取代，该取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“芳基”是指通过从环碳原子上去除氢原子而由芳族单环或多环烃环体系衍生的基团。芳族单环或多环烃环体系仅包含氢和来自5-18个碳原子的碳，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π-电子体系。衍生出芳基的环系包括但不限于诸如苯、芴、茚满、茚、四氢化萘和萘等基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“芳基”或前缀“芳-”(如在“芳烷基”中)意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基团所取代)、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“芳基氧基”是指通式为–O-芳基的通过氧原子键合的基团，其中芳基如上文所定义。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链，例如，亚甲基、亚乙基等。芳烷基基团的亚烷基链部分如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。芳烷基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。
“芳烯基”是指式–Rd-芳基的基团，其中Rd为如上文所定义的亚烯基链。芳烯基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳烯基基团的亚烯基链部分如上文针对亚烯基所定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re为如上文所定义的亚炔基链。芳炔基基团的芳基部分如上文针对芳基所述任选地被取代。芳炔基基团的亚炔基链部分如上文针对亚炔基链所定义的任选地被取代。
“碳环基”是指仅由碳和氢原子组成的稳定的非芳族单环或多环烃基团，并且在一些实施方案中包括稠环或桥环体系，具有3至15个碳原子。在某些实施方案中，碳环基包含3至10个碳原子。在其它实施方案中，碳环基包含5至7个碳原子。该碳环基通过单键与分子的其余部分连接。在一些实施方案中，碳环基是饱和的(即仅包含单一C-C键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的碳环基基团还被称为“环烷基”。单环环烷基的实例包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在某些实施方案中，环烷基包含3至8个碳原子(例如，C3-C8环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至7个碳原子(例如，C3-C7环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至6个碳原子(例如，C3-C6环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至5个碳原子(例如，C3-C5环烷基)。在其它实施方案中，环烷基包含3至4个碳原子(例如，C3-C4环烷基)。不饱和的碳环基还被称为“环烯基”。单环环烯基的实例包括，例如，环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环碳环基基团包括，例如，金刚烷基、降冰片基(即，双环[2.2.1]庚烷基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚烷基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“碳环基”意在包括任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基所取代的碳环基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“碳环基烷基”是指式–Rc-碳环基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。该亚烷基链和碳环基基团如上文所定义的任选地被取代。
“卤代”或“卤素”是指溴代、氯代、氟代或碘代取代基。
“氟烷基”是指被如上所定义的一个或多个氟代基团所取代的如上所定义的烷基，例如，三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。在一些实施方案中，氟烷基的烷基部分如以上针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环基”或“杂环”是指稳定的3-18元非芳香环基团，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非在说明书中另有明确说明，否则杂环基是单环、双环、三环或四环的环系，在一些实施方案中，其包括稠合或桥连的环系。杂环基中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂环基是部分或完全饱和的。在一些实施方案中，杂环基通过环中的任何原子与该分子的其余部分连接。在一些实施方案中，杂环基是饱和的(即仅含有单键)或不饱和的(即含有一个或多个双键或三键)。完全饱和的杂环基也称作“杂环烷基”。这类杂环基基团的实例包括但不限于二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在说明书中另有明确说明，否则术语“杂环基”意在包括任选地被一个或多个取代基取代的如上定义的杂环基基团，该取代基选自烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-CN、-Rb-CN、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或者直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中每个上述取代基均是未取代的。
“杂烷基”是指这样的烷基基团，其中该烷基的一个或多个骨架原子选自除碳以外的原子，例如，氧、氮(例如-NH-、-N(烷基)-)、硫或其组合。杂烷基在该杂烷基的碳原子处与该分子的其余部分连接。在一个方面，杂烷基是C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，杂烷基的烷基部分如针对烷基基团所述任选地被取代。
“杂环烷基”或“杂脂环”基团是指包含至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基基团。在一些实施方案中，杂环烷基与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方案中，杂环烷基是噁唑烷酮基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、哌啶-2-酮基、吡咯烷-2,5-二亚硫酰基、吡咯烷-2,5-二酮基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、咪唑烷-2-酮基或噻唑烷-2-酮基。术语杂脂环还包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。在一个方面，杂环烷基是C2-C10杂环烷基。在一个方面，杂环烷基是C2-C6杂环烷基。在另一个方面，杂环烷基是C4-C10杂环烷基。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子。在一些实施方案中，杂环烷基在环中含有0-2个N原子、0-2个O原子和0-1个S原子。
“杂环基烷基”是指式-Rc-杂环基的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂环基烷氧基”是指通式为-O-Rc杂环基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上所定义的亚烷基链。如果杂环基为含氮杂环基，则该杂环基任选地在该氮原子处与烷基连接。杂环基烷氧基的亚烷基链如上文针对亚烷基链所述任选地被取代。杂环基烷氧基的杂环基部分如上文针对杂环基基团所述任选地被取代。
“杂芳基”是指由包含2至17个碳原子以及1至6个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳环基团衍生的基团。如本文所用的，在一些实施方案中，杂芳基基团是单环、双环、三环或四环环系，其中该环系中的至少一个环是完全不饱和的，即，其根据休克尔(Hückel)理论包含环状、离域的(4n+2)π–电子体系。杂芳基包括稠合或桥连的环系。杂芳基基团中的杂原子任选地被氧化。如果存在一个或多个氮原子，其任选地被季铵化。杂芳基通过环中的任何原子与分子的其余部分连接。杂芳基的实例包括但不限于氮杂
基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧戊环基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂
基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基(benzonaphthofuranyl)、苯并噁唑基、苯并二氧戊环基、苯并二噁英基(benzodioxinyl)、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基(benzopyranonyl)、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基(benzofuranonyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)(benzothiophenyl)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊并[d]嘧啶基、6,7-二氢-5H-环戊并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-甲桥-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基(1,6-naphthyridinonyl)、噁二唑基、2-氧代氮杂
基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基和噻吩基(thiophenyl)(即噻吩基(thienyl))。在一些实施方案中，杂芳基基团包括单环杂芳基和双环杂芳基。单环杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、哒嗪基、三嗪基、噁二唑基、噻二唑基和呋咱基。双环杂芳基包括吲嗪、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、吲唑、苯并咪唑、嘌呤、喹嗪、喹啉、异喹啉、噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉、1,8-萘啶和蝶啶。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有0-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。在一些实施方案中，杂芳基在环中含有1-4个N原子、0-1个O原子和0-1个S原子。除非在本说明书中另有特别说明，否则术语“杂芳基”意在包括任选地被一个或多个选自以下的取代基所取代的如上文所定义的杂芳基基团：烷基、烯基、炔基、卤代、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代、硫代、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的碳环基、任选取代的碳环基烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tRa(其中t为1或2)以及-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链或支链亚烷基或亚烯基链，且Rc为直链或支链亚烷基或亚烯基链，并且除非另有说明，其中上述取代基中的每一个均为未取代的。
“N-杂芳基”是指含有至少一个氮的如上定义的杂芳基，并且其中杂芳基与该分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子。N-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上所定义的杂芳基，其中杂芳基与该分子的其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子。C-杂芳基如上文针对杂芳基所述任选地被取代。
“杂芳基氧基”是指通式为–O-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中杂芳基如上文所定义。
“杂芳基烷基”是指式–Rc-杂芳基的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通式为–O-Rc-杂芳基的通过氧原子键合的基团，其中Rc为如上文所定义的亚烷基链。如果杂芳基为含氮的杂芳基，则该杂芳基任选地在氮原子处与烷基基团连接。杂芳基烷氧基基团的亚烷基链如上文针对亚烷基链所定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基基团的杂芳基部分如上文针对杂芳基所定义的任选地被取代。
在一些实施方案中，本文公开的化合物含有一个或多个不对称中心，并因此产生对映异构体、非对映异构体以及根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。除非另有说明，否则本发明意在涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物含有烯烃双键时，除非另有说明，否则本发明意在同时包括E和Z几何异构体(例如，顺式或反式)。同样，还意在包括所有可能的异构体，以及其外消旋形式和光学纯形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指这样的分子，其中质子从分子的一个原子移动到同一分子的另一原子是可能的。在某些实施方案中，本文提出的化合物作为互变异构体存在。在互变异构化可能的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互补异构体的确切比例取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
“可选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并意指该描述包括该事件或情形发生的情况和其没有发生的情况。例如，“任选取代的芳基”意指芳基基团可能被取代或可能未被取代，并意指该描述包括取代的芳基基团和没有取代的芳基基团。
术语“任选取代的”或“取代的”意指所提到的基团任选地被一个或多个另外的基团取代。在一些其它实施方案中，可选的取代基单独且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、-CH2CO2H、-CH2CO2烷基、-CH2C(＝O)NH2、-CH2C(＝O)NH(烷基)、-CH2C(＝O)N(烷基)2、-CH2S(＝O)2NH2、-CH2S(＝O)2NH(烷基)、-CH2S(＝O)2N(烷基)2、烷基、烯基、炔基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些实施方案中，可选的取代基单独且独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-OH、-CO2H、-CO2烷基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(烷基)、-S(＝O)2N(烷基)2、烷基、环烷基、氟烷基、杂烷基、烷氧基、氟烷氧基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜和芳基砜。在一些其它实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-OH、-CO2H、-CO2(C1-C4烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)NH(C1-C4烷基)、-C(＝O)N(C1-C4烷基)2、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2NH(C1-C4烷基)、-S(＝O)2N(C1-C4烷基)2、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、C1-C4氟烷基、C1-C4杂烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷氧基、-SC1-C4烷基、-S(＝O)C1-C4烷基和-S(＝O)2C1-C4烷基。在一些实施方案中，可选的取代基独立地选自D、卤素、-CN、-NH2、-OH、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH3、-CH2CH3、-CF3、-OCH3和-OCF3。在一些实施方案中，取代的基团被一个或多个前述基团取代。在一些实施方案中，取代的基团被一个前述基团取代。在一些实施方案中，脂族碳原子(无环的或环状的)上的可选的取代基包括氧代(＝O)。在一些实施方案中，硫原子上的可选的取代基包括一个或两个氧代(＝O)基团。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐和碱加成盐。任一种本文所述化合物的药学上可接受的盐意在包括任意的和所有的药学上合适的盐形式。本文所述化合物的药学上可接受的盐任选地是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保留了游离碱的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的，并且其是用诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等无机酸形成的。也包括用如下有机酸形成的盐：诸如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷二酸、芳族酸、脂肪族和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。还涉及氨基酸的盐如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见，例如，Berge S.M等人,"Pharmaceutical Salts,"Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其通过引用整体并入本文)。在一些实施方案中，碱性化合物的酸加成盐通过按照熟练技术人员熟悉的方法和技术使其游离碱形式与足量的所需酸接触以产生盐而制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保留了游离酸的生物有效性和性质的那些盐，其在生物学上或其它方面不是不合需要的。这些盐是通过向游离酸中加入无机碱或有机碱而制备的。在一些实施方案中，药学上可接受的碱加成盐用金属或胺如碱金属和碱土金属或有机胺形成。源于有机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。源于有机碱的盐包括但不限于下列有机碱的盐：伯胺、仲胺和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代的胺)，环胺和碱离子交换树脂，例如，异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱(theobromine)、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、聚胺树脂等。参见Berge等人，同上。
如本文所用的，“治疗”或“处理”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指获得有益的或期望的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的途径。所谓“治疗益处”是指所治疗的潜在病症的消除或改善。并且，治疗益处通过消除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现，从而观察到患者的改善，尽管在一些实施方案中该患者受到该潜在病症的折磨。对于预防益处，在一些实施方案中，向处于发展特定疾病的风险中的患者或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者施用所述组合物，即使尚未作出该疾病的诊断。
“前药”意在表示在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。在一些实施方案中，前药当施用于受试者时是无活性的，而在体内例如通过水解转化为活性化合物。前药化合物在哺乳动物生物体中通常具有溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见，例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),pp.7-9,21-24(Elsevier,Amsterdam))。
关于前药的讨论在Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.Symposium Series,Vol.14和Bioreversible Carriers in Drug Design,ed.Edward B.Roche,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供，两者均通过引用完全并入本文。
术语“前药”也意在包括任何共价键合的载体，当这样的前药施用于哺乳动物受试者时，该载体在体内释放活性化合物。在一些实施方案中，如本文所述，活性化合物的前药通过以某种方式修饰在该活性化合物中存在的官能团来制备，该方式使得该修饰在常规操作中或在体内裂解成母体活性化合物。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合到任何基团上的化合物，当将活性化合物的前药施用于哺乳动物受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离羟基、游离氨基或游离巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇或胺官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物，等等。
化合物
在一些实施方案中，本文公开的化合物是四唑化合物。
在一方面提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为1、2、3、4或5；
每个R2独立地为卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2C10杂环烷基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C4烷基。在一些实施方案中，X为-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，X为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，X为未取代的芳基。在一些实施方案中，X为苯基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，X为-L1-Y1。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CH2 CH2-、-CH2 CH2CH2-或-CH2 CH2 CH2 CH2-。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，X为-L2-L3-Y2。在一些实施方案中，L2不存在。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，L2为-CH2-、-CH2 CH2-、-CH2 CH2 CH2-或-CH2 CH2 CH2 CH2-。在一些实施方案中，L3为-O-。在一些实施方案中，L3为-S-。在一些实施方案中，L3为-(S＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-NR3-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)O-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)NR3-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)NR3-O-。在一些实施方案中，L3为-O-NR3(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-NR3(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-NR3(C＝O)NR3-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)NR3-。在一些实施方案中，L3为-NR3(C＝O)O-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)NR3-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)NR3-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)NR3-(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)-NR3(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)NR3-(C＝O)O-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)-NR3(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-。在一些实施方案中，每个R3独立地为H。在一些实施方案中，每个R3为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R3为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R3为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，Y2为H。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，Y2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-
CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，Y2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。在一些实施方案中，同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H。在一些实施方案中，每个R1独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R1独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CN。在一些实施方案中，每个R1为-OR4。在一些实施方案中，每个R1为-SR4。在一些实施方案中，每个R1独立地为-N(R4)2。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R1独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
且R1为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
且每个R1独立地为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，每个R4独立地为H。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R2独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，每个R2独立地为-N3。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CN。在一些实施方案中，每个R2独立地为-OR5。在一些实施方案中，每个R2独立地为-SR5。在一些实施方案中，每个R2独立地为-(SO2)R5。在一些实施方案中，每个R2独立地为-N(R5)2。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CO2R5。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为苄基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。在一些实施方案中，每个R2独立地为
在一些实施方案中，每个R2独立地为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，每个R5独立地为H。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3。
在一些实施方案中，X为-(CH2)r-OH、-(CH2)r-OR”、-(CH2)r-N(R’)2、-(CH2)r-NR’S(＝O)2R”、-(CH2)r-S(＝O)2N(R’)2、-(CH2)r-SR’、-(CH2)r-S(＝O)R”、-(CH2)r-S(＝O)2R”、-(CH2)r-C(＝O)R”、-(CH2)r-OC(＝O)R”、-(CH2)r-CO2H、-(CH2)r-CO2R”、-(CH2)r-OC(＝O)OR”、-(CH2)r-NR’C(＝O)R”、-(CH2)r-C(＝O)N(R’)2、-(CH2)r-NR”C(＝O)OR’、-(CH2)r-OC(＝O)N(R”)2；r为1、2、3或4；每个R’独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且每个R”独立地为未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在另一方面提供了式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为甲基；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R2为卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R6独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR7、-SR7、-(SO2)R7、-N(R7)2、-CO2R7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R7独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
m为0、1、2、3或4。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H。在一些实施方案中，每个R1独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R1独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CN。在一些实施方案中，每个R1独立地为-OR4。在一些实施方案中，每个R1独立地为-SR4。在一些实施方案中，每个R1独立地为-N(R4)2。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
且R1为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
且每个R1独立地为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，每个R4独立地为H。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，R2为卤素。在一些实施方案中，R2为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，R2为-N3。在一些实施方案中，R2为-CN。在一些实施方案中，R2为-OR5。在一些实施方案中，R2为-SR5。在一些实施方案中，R2为-(SO2)R5。在一些实施方案中，R2为-N(R5)2。在一些实施方案中，R2为-CO2R5。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。在一些实施方案中，R2为
在一些实施方案中，R2为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，每个R5独立地为H。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，m为3。在一些实施方案中，m为4。
在一些实施方案中，每个R6独立地为H。在一些实施方案中，每个R6独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R6独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，每个R6独立地为-N3。在一些实施方案中，每个R6独立地为-CN。在一些实施方案中，每个R6独立地为-OR5。在一些实施方案中，每个R6独立地为-SR5。在一些实施方案中，每个R6独立地为-(SO2)R5。在一些实施方案中，每个R6独立地为-N(R5)2。在一些实施方案中，每个R6独立地为-CO2R5。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R6独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，每个R7独立地为H。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R7独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIa)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIb)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3。
在一些实施方案中，X为-(CH2)r-OH、-(CH2)r-OR”、-(CH2)r-N(R’)2、-(CH2)r-NR’S(＝O)2R”、-(CH2)r-S(＝O)2N(R’)2、-(CH2)r-SR’、-(CH2)r-S(＝O)R”、-(CH2)r-S(＝O)2R”、-(CH2)r-C(＝O)R”、-(CH2)r-OC(＝O)R”、-(CH2)r-CO2H、-(CH2)r-CO2R”、-(CH2)r-OC(＝O)OR”、-(CH2)r-NR’C(＝O)R”、-(CH2)r-C(＝O)N(R’)2、-(CH2)r-NR”C(＝O)OR’、-(CH2)r-OC(＝O)N(R”)2；r为1、2、3或4；每个R’独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且每个R”独立地为未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在另一方面提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个W为CR1或N，条件是至少一个W为N；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在另一方面提供了式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个W为CR1或N，条件是至少一个W为N；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、或者取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，每个Rz独立地为H。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个Rz独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，X为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C4烷基。在一些实施方案中，X为-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，X为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，X为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，X为-L1-Y1。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，L1为-CH2-、-CH2 CH2-、-CH2 CH2CH2-或-CH2 CH2 CH2 CH2-。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Y1为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，X为-L2-L3-Y2。在一些实施方案中，L2不存在。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基。在一些实施方案中，L2为-CH2-、-CH2 CH2-、-CH2 CH2 CH2-或-CH2 CH2 CH2 CH2-。在一些实施方案中，L3为-O-。在一些实施方案中，L3为-S-。在一些实施方案中，L3为-(S＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-NR3-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)O-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)NR3-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)NR3-O-。在一些实施方案中，L3为-O-NR3(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-NR3(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-NR3(C＝O)NR3-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)NR3-。在一些实施方案中，L3为-NR3(C＝O)O-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)NR3-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)NR3-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)NR3-(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)-NR3(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-(SO2)NR3-(C＝O)O-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)-NR3(SO2)-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-。在一些实施方案中，L3为-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-。在一些实施方案中，L3为-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-。在一些实施方案中，L3为-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-。在一些实施方案中，每个R3独立地为H。在一些实施方案中，每个R3为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，R3为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，R3为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。
在一些实施方案中，Y2独立地为H。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，Y2为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，Y2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，Y2为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C6亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-
NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基；L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基；且Y2为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
在一些实施方案中，一个W为N。在一些实施方案中，两个W为N。在一些实施方案中，三个W为N。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，每个R1独立地为H。在一些实施方案中，每个R1为卤素。在一些实施方案中，每个R1独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CN。在一些实施方案中，每个R1独立地为-OR4。在一些实施方案中，每个R1独立地为-SR4。在一些实施方案中，每个R1独立地为-N(R4)2。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R1独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，每个R4独立地为H。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R4独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，
为
在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。在一些实施方案中，n为3。在一些实施方案中，n为4。在一些实施方案中，n为5。
在一些实施方案中，每个R2独立地为H。在一些实施方案中，每个R2独立地为卤素。在一些实施方案中，每个R2独立地为F、Cl、Br或I。在一些实施方案中，每个R2独立地为-N3。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CN。在一些实施方案中，每个R2独立地为-OR5。在一些实施方案中，每个R2独立地为-SR5。在一些实施方案中，每个R2独立地为-(SO2)R5。在一些实施方案中，每个R2独立地为-N(R5)2。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CO2R5。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R2独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。在一些实施方案中，每个R2独立地为
在一些实施方案中，每个R2独立地为H、卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
在一些实施方案中，每个R5独立地为H。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2或-C(CH3)3。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C6杂烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C1-C4杂烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C3-C10环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C3-C6环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基、取代或未取代的环戊基、或者取代或未取代的环己基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C2-C10杂环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的C2-C6杂环烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的吖丙啶基、取代或未取代的氮杂环丁烷基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的氧杂环丁烷基、取代或未取代的四氢呋喃基、取代或未取代的四氢吡喃基、取代或未取代的硫杂环丁烷基、取代或未取代的四氢噻吩基、取代或未取代的四氢噻喃基、取代或未取代的吗啉基、或者取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的1,3-二氧戊环基、取代或未取代的噁唑烷酮基、或者取代或未取代的咪唑烷-2-酮基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的芳烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的苄基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的苯基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，每个R5独立地为取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的咪唑基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡唑基、取代或未取代的三唑基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的四唑基、取代或未取代的呋喃基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的异噁唑基、取代或未取代的噻唑基、取代或未取代的噁唑基、取代或未取代的异噻唑基、取代或未取代的吡咯基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的三嗪基、取代或未取代的噁二唑基、取代或未取代的噻二唑基、或者取代或未取代的呋咱基。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIa)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3。
在一些实施方案中，所述化合物具有式(IIIb)的结构，或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R2为取代或未取代的C1-C4卤代烷基。在一些实施方案中，R2为-CH2F、-CHF2、-CF3或-CH2CF3。在一些实施方案中，R2为-CF3。
在一些实施方案中，X为-(CH2)r-OH、-(CH2)r-OR”、-(CH2)r-N(R’)2、-(CH2)r-NR’S(＝O)2R”、-(CH2)r-S(＝O)2N(R’)2、-(CH2)r-SR’、-(CH2)r-S(＝O)R”、-(CH2)r-S(＝O)2R”、-(CH2)r-C(＝O)R”、-(CH2)r-OC(＝O)R”、-(CH2)r-CO2H、-(CH2)r-CO2R”、-(CH2)r-OC(＝O)OR”、-(CH2)r-NR’C(＝O)R”、-(CH2)r-C(＝O)N(R’)2、-(CH2)r-NR”C(＝O)OR’、-(CH2)r-OC(＝O)N(R”)2；r为1、2、3或4；每个R’独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且每个R”独立地为未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本文公开的化合物具有表1或表2中提供的结构。
表1
表2
化合物的制备
在本文所述的反应中使用的化合物根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从可商购的化学品和/或从化学文献中描述的化合物开始进行制备。“可商购的化学品”从标准商业来源获得，该商业来源包括Acros Organics(Pittsburgh,PA)、Aldrich Chemical(Milwaukee,WI，包括Sigma Chemical和Fluka)、Apin Chemicals Ltd.(Milton Park,UK)、Avocado Research(Lancashire,U.K.)、BDH Inc.(Toronto,Canada)、Bionet(Cornwall,U.K.)、Chemservice Inc.(West Chester,PA)、Crescent Chemical Co.(Hauppauge,NY)、Eastman Organic Chemicals,Eastman Kodak Company(Rochester,NY)、FisherScientific Co.(Pittsburgh,PA)、Fisons Chemicals(Leicestershire,UK)、FrontierScientific(Logan,UT)、ICN Biomedicals,Inc.(Costa Mesa,CA)、Key Organics(Cornwall,U.K.)、Lancaster Synthesis(Windham,NH)、Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall,U.K.)、Parish Chemical Co.(Orem,UT)、Pfaltz&Bauer,Inc.(Waterbury,CN)、Polyorganix(Houston,TX)、Pierce Chemical Co.(Rockford,IL)、Riedel de Haen AG(Hanover,Germany)、Spectrum Quality Product,Inc.(New Brunswick,NJ)、TCI America(Portland,OR)、Trans World Chemicals,Inc.(Rockville,MD)和Wako Chemicals USA,Inc.(Richmond,VA)。
本领域普通技术人员已知的方法通过各种参考书和数据库来确定。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的合适的参考书籍和论文包括，例如，"Synthetic Organic Chemistry",John Wiley&Sons,Inc.,NewYork；S.R.Sandler等人,"Organic Functional Group Preparations,"第2版,AcademicPress,New York,1983；H.O.House,"Modern Synthetic Reactions",第2版,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,"HeterocyclicChemistry",第2版,John Wiley&Sons,New York,1992；J.March,"Advanced OrganicChemistry:Reactions,Mechanisms and Structure",第4版,Wiley-Interscience,NewYork,1992。详细描述了对本文所述化合物的制备有用的反应物的合成或提供对描述制备的文章的参考的其它合适的参考书籍和论文包括，例如，Fuhrhop,J.和Penzlin G."Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials",第二次修订增补版(Second,Revised and Enlarged Edition)(1994)John Wiley&Sons ISBN:3-527-29074-5；Hoffman,R.V."Organic Chemistry,An Intermediate Text"(1996)Oxford UniversityPress,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C."Comprehensive Organic Transformations:AGuide to Functional Group Preparations"第2版(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J."Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure"第4版(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(编著)"Modern CarbonylChemistry"(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S."Patai's1992Guide to theChemistry of Functional Groups"(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G."Organic Chemistry"第7版(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,"Intermediate Organic Chemistry"第2版(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；"Industrial Organic Chemicals:StartingMaterials and Intermediates:An Ullmann's Encyclopedia"(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,8卷；"Organic Reactions"(1942-2000)John Wiley&Sons,超过55卷；以及"Chemistry of Functional Groups"John Wiley&Sons,73卷
在一些情况下，特定的和类似的反应物通过由美国化学学会(American ChemicalSociety)的化学文摘服务(Chemical Abstract Service)编制的已知化学品索引来确定，该索引可从大多数公共图书馆和大学图书馆以及通过在线数据库(联系美国化学学会(Washington,D.C)以获得更多细节)获得。目录中的已知但不可商购的化学品由定制化学合成室(houses)制备，其中许多标准化学供应室(例如，上文列出的那些)提供定制合成服务。针对本文所述化合物的药用盐的制备和选择的参考文献是P.H.Stahl和C.G.Wermuth"Handbook of Pharmaceutical Salts",Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002。
在一些实施方案中，本文公开的化合物如实施例部分所述制备。
本文公开的化合物的其它形式
异构体
此外，在一些实施方案中，本文所述的化合物作为几何异构体存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物具有一个或多个双键。本文提出的化合物包括所有的顺式、反式、顺、反、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其相应的混合物。在一些情况下，化合物作为互变异构体存在。本文所述的化合物包括在本文所述的式内的所有可能的互变异构体。在一些情况下，本文所述的化合物具有一个或多个手性中心，并且每个中心均以R构型或S构型存在。本文所述的化合物包括所有的非对映异构体、对映异构体和差向异构体形式，及其相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其它实施方案中，由单个制备步骤、组合或相互转化产生的对映异构体和/或非对映异构体的混合物对于本文所述的应用是有用的。在一些实施方案中，通过使化合物的外消旋混合物与旋光性拆分剂反应以形成一对非对映异构化合物，分离非对映异构体并回收光学纯的对映异构体，从而将本文所述的化合物制备成其单独的立体异构体。在一些实施方案中，可分离的复合物是优选的(例如，结晶非对映异构体盐)。在一些实施方案中，非对映异构体具有不同的物理性质(例如，熔点、沸点、溶解度、反应性等)并通过利用这些不相似性来分离。在一些实施方案中，非对映异构体通过手性色谱法，或者优选通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离。在一些实施方案中，随后通过将不会导致外消旋作用的任何实用手段，连同拆分剂一起回收光学纯的对映异构体。
标记的化合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物以其同位素标记的形式存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物形式施用此类同位素标记的化合物治疗疾病的方法。因此，在一些实施方案中，本文公开的化合物包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然中常发现的原子质量或质量数不同的原子替代之外，该同位素标记的化合物与本文列举的那些相同。在一些实施方案中，引入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有以上提到的同位素和/或其它原子的其它同位素的本文所述化合物、代谢物、药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物均在本公开的范围内。某些同位素标记的化合物，例如其中引入放射性同位素如3H和14C的那些化合物在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚化(即3H)和碳-14(即，14C)同位素由于其容易制备和可检测性是特别优选的。此外，由于更好的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求，使得用重同位素(如氘，即2H)取代产生了某些治疗优势。在一些实施方案中，通过任何合适的方法制备同位素标记的化合物、其药学上可接受的盐、酯、前药、溶剂化物、水合物或衍生物。
在一些实施方案中，本文所述的化合物通过其它手段进行标记，该手段包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记物或化学发光标记物。
药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为其药学上可接受的盐存在。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过施用此类药学上可接受的盐治疗疾病的方法。在一些实施方案中，本文公开的方法包括通过以药物组合物的形式施用此类药学上可接受的盐来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，本文所述的化合物具有酸性或碱性基团，因此与一些无机或有机碱以及无机和有机酸中的任意碱或酸反应，以形成药学上可接受的盐。在一些实施方案中，这些盐在本公开的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过单独使游离形式的纯化化合物与合适的酸或碱反应，并分离由此形成的盐而制备。
溶剂化物
在一些实施方案中，本文所述的化合物作为溶剂化物存在。本公开提供了通过施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。本公开还提供了通过以药物组合物的形式施用此类溶剂化物治疗疾病的方法。
溶剂化物含有化学计量或非化学计量的量的溶剂，并且在一些实施方案中，溶剂化物在与药学上可接受的溶剂如水、乙醇等结晶的过程中形成。当溶剂是水时形成水合物，或者当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施方案中，本文所述化合物的溶剂化物在本文所述的过程中方便地制备或形成。仅举例而言，本文所述化合物的水合物通过采用有机溶剂，从水性/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，该有机溶剂包括但不限于二氧杂环己烷、四氢呋喃或甲醇。在一些实施方案中，本文提供的化合物以非溶剂化形式以及溶剂化形式存在。通常，对于本文提供的化合物和方法而言，认为溶剂化形式与非溶剂化形式是等同的。
前药
在一些实施方案中，本文描述的化合物以前药形式存在。本公开提供了通过施用这类前药来治疗疾病的方法。本公开还提供了通过以药物组合物形式施用这类前药来治疗疾病的方法。
在一些实施方案中，前药包括其中氨基酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本公开的化合物的游离氨基、羟基或羧酸基团的化合物。氨基酸残基包括但不限于20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、锁链赖氨酸(demosine)、异锁链赖氨酸(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。在其它实施方案中，前药包括其中核酸残基或两个或更多个(例如，两个、三个或四个)核酸残基的寡核苷酸与本公开的化合物共价连接的化合物。
本文所述化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、席夫碱、氨基酸缀合物、金属盐和磺酸酯。在一些实施方案中，具有游离氨基、酰胺基、羟基或羧基的化合物被转化为前药。例如，游离羧基被衍生为酰胺或烷基酯。在某些情况下，所有这些前药部分都包含基团，包括但不限于醚、胺和羧酸官能团。
羟基前药包括酯，例如但不限于酰氧基烷基(例如酰氧基甲基、酰氧基乙基)酯、烷氧羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯、磺酸酯、硫酸酯和含二硫化物的酯；醚、酰胺、氨基甲酸酯、半琥珀酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧羰基，如Advanced Drug DeliveryReviews 1996,19,115中所概述的。
胺衍生的前药包括但不限于以下基团和基团的组合：
以及磺酰胺类和膦酰胺类。
在某些情况下，任何芳环部分上的位点易发生各种代谢反应，因此在芳环结构上引入适当的取代基能减少、最小化或消除该代谢途径。
代谢物
在一些实施方案中，本文所述的化合物易受多种代谢反应的影响。因此，在一些实施方案中，向结构中引入合适的取代基将减少、最小化或消除代谢途径。在特定的实施方案中，仅举例而言，用于减少或消除芳香环对代谢反应的敏感性的合适的取代基为卤素或烷基。
在另外的或进一步的实施方案中，本文所述的化合物在施用于有需要的生物体时被代谢以产生代谢物，该代谢物随后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
药物组合物
在某些实施方案中，如本文所述的化合物作为纯化学品施用。在其它实施方案中，本文所述的化合物与药学上合适的或可接受的载体(本文中也为药学上合适的(或可接受的)赋形剂，生理学上合适的(或可接受的)赋形剂，或生理学上合适的(或可接受的)载体)组合，该载体是基于选定的给药途径和例如在Remington:The Science and Practice ofPharmacy(Gennaro,第21版.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))中描述的标准药学实践而选择的，该文献的公开内容通过引用整体并入本文。
因此，本文提供了一种药物组合物，其包含至少一种本文所述的化合物，或其立体异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或N-氧化物，以及一种或多种药学上可接受的载体。如果该载体与该组合物的其它成分相容并且对该组合物的接受者(即，受试者)无害，则该载体(或赋形剂)是可接受的或合适的。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一个实施方案提供了包含药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(II)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。另一个实施方案提供了基本上由药学上可接受的载体和式(III)化合物或其药学上可接受的盐组成的药物组合物。
在某些实施方案中，如本文所述的化合物是基本上纯的，因为其含有少于约5％，或少于约1％，或少于约0.1％的其它有机小分子，如例如在合成方法的一个或多个步骤中产生的掺杂中间体或副产物。
这些制剂包括适于口服、直肠、局部、经颊、肠胃外(例如，皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、直肠、阴道或气雾剂给药的制剂，但在任何给定情况下最合适的给药形式将取决于正在治疗的病况的程度和严重性以及所使用的特定化合物的性质。例如，公开的组合物被配制成单位剂量和/或配制用于口服或皮下给药。
在一些情况下，示例性药物组合物以药物制剂的形式使用，例如以固体、半固体或液体形式使用，该形式的药物包括作为活性成分，与有机或无机载体或赋形剂混合适于外部、肠内或肠胃外应用的一种或多种公开的化合物。在一些实施方案中，活性成分与例如通常无毒性的、药学上可接受的载体复合以用于片剂、丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬浮液以及适合应用的任何其它形式。药物组合物内包含其量足以对疾病的过程或状况产生期望的效果的活性目标化合物。
在一些情况下，对于制备固体组合物如片剂，将主要的活性成分与药物载体(例如常规的片剂成分，如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药物稀释剂(例如水)混合，以形成包含公开的化合物或其无毒的药学上可接受的盐的均匀混合物的固体预制剂组合物。当提及这些预制剂组合物为均匀时，意指将活性成分均匀地分散在整个组合物中，以使该组合物容易地细分成等效的单位剂型，如片剂、丸剂和胶囊。
在用于口服给药的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、锭剂、粉剂、颗粒剂等)中，本发明的组合物与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何物质混合：(1)填充剂或增充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；和(10)着色剂。在一些实施方案中，在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该组合物还包含缓冲剂。也采用相似类型的固体组合物作为使用如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
在一些情况下，片剂通过任选地与一种或多种辅助成分压制或模制制成。压制的片剂使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的本发明组合物的混合物来制备。任选地对片剂及其它固体剂型如锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂进行刻痕或用包衣和壳如药物配制领域公知的肠溶衣和其它包衣来制备。
用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液，以及粉剂。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂。除了本发明的组合物之外，所述液体剂型还任选地含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯、环糊精及其混合物。
除了本发明的组合物之外，悬浮液还任选地含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminummetahydroxide)、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
在一些实施方案中，用于直肠或阴道给药的制剂呈现为栓剂，其通过混合本发明的组合物与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐)来制备，且其在室温下为固体，而在体温下为液体，从而将在体腔内熔融并释放活性剂。
本发明组合物用于经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液、贴剂和吸入剂。活性成分任选地在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并且在一些实施方案中与需要的任何防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
在一些实施方案中，除本发明的组合物之外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还含有赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
在一些实施方案中，除本发明的组合物之外，粉剂和喷雾剂还含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂另外含有常规的推进剂，如氯氟烃和挥发性的未取代烃，如丁烷和丙烷。
或者，本文公开的组合物和化合物通过气雾剂来施用。这是通过制备含有该化合物的水性气溶胶、脂质体制剂或固体颗粒来实现的。可使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。在一些实施方案中，使用声波喷雾器，因为它们使得药剂暴露于剪切力(这导致包含在本发明组合物中的化合物降解)最小化。通常，通过将本发明组合物的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气溶胶。载体和稳定剂随特定目标组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、普郎尼克(Pluronics)或聚乙二醇)、无毒的蛋白质如血清白蛋白、失水山梨醇酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。气雾剂通常由等渗溶液来制备。
适合于肠胃外给药的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或无菌粉末组合的本发明组合物，该无菌粉末在临使用前被重建成无菌可注射溶液或分散液，其中任选地含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或悬浮剂或增稠剂。
在药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)，及其合适的混合物、植物油如橄榄油，以及可注射的有机酯如油酸乙酯和环糊精。在一些实施方案中，例如，通过使用包衣材料，如卵磷脂，在分散液的情况下通过维持所需要的粒径，以及通过使用表面活性剂，保持适当的流动性。
还涉及包含所公开的化合物和肠溶性材料及其药学上可接受的载体或赋形剂的肠溶药物制剂。肠溶性材料是指在胃的酸性环境中基本上不溶，而在特定pH的肠液中基本可溶的聚合物。小肠是胃和大肠之间的胃肠道(肠)的部分，并包括十二指肠、空肠和回肠。十二指肠的pH约为5.5，空肠的pH约为6.5，而远端回肠的pH约为7.5。相应地，肠溶性材料不是可溶性的，例如，直至pH为约5.0、约5.2、约5.4、约5.6、约5.8、约6.0、约6.2、约6.4、约6.6、约6.8、约7.0、约7.2、约7.4、约7.6、约7.8、约8.0、约8.2、约8.4、约8.6、约8.8、约9.0、约9.2、约9.4、约9.6、约9.8或约10.0。示例性的肠溶性材料包括乙酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、乙酸纤维素偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素琥珀酸酯、乙酸纤维素六氢邻苯二甲酸酯、丙酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸纤维素马来酸酯、乙酸纤维素丁酸酯、乙酸纤维素丙酸酯、甲基甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的共聚物、甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物(Gantrez ES系列)、甲基丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯三甲基铵丙烯酸乙酯共聚物，天然树脂，如玉米蛋白、虫胶和柯巴脂(copal collophorium)，以及几种可商购获得的肠溶分散系统(例如，Eudragit L30D55、Eudragit FS30D、Eudragit L100、Eudragit S100、Kollicoat EMM30D、Estacryl 30D、Coateric和Aquateric)。上述各材料的溶解性或者是已知的或者是在体外容易确定的。前述内容是可能的材料的列表，但是受益于本公开的本领域技术人员将认识到其并不全面，并且有其它肠溶材料将满足本公开的目的。
在一些实施方案中，包含至少一种本文所述化合物的组合物的剂量根据患者(例如，人)的状况，即疾病的阶段、一般健康状态、年龄以及医学领域技术人员用来确定剂量的其它因素而不同。
在一些情况下，药物组合物以医学领域技术人员所确定的适合于待治疗(或预防)的疾病的方式施用。适当的剂量和合适的给药持续时间和频率将取决于诸如患者的状况、患者疾病的类型和严重程度、活性成分的特定形式和给药方法等因素。通常，适当的剂量和治疗方案以足以提供治疗和/或预防益处(例如，改善的临床结果，例如更频繁的完全或部分缓解，或更长的无疾病和/或总体存活时间，或症状严重程度的减轻)的量提供组合物。通常使用实验模型和/或临床试验确定最佳剂量。在一些实施方案中，最佳剂量取决于患者的身体质量、体重或血容量。
在一些实施方案中，口服剂量一般在约1.0mg至约1000mg的范围内，每天一至四次或更多次。
Hippo信号传导网络
Hippo信号传导网络(也称为Salvador/Warts/Hippo(SWH)途径)是细胞增殖、死亡和分化的主要调节物。在一些实施方案中，Hippo信号传导途径的主要功能是负调节转录共激活物Yes相关蛋白(YAP)及其旁系同源物，具有PDZ结合基序的转录共激活物(TAZ；也称为WWTR1)(图1)。Hippo激酶级联通过促进YAP/TAZ的细胞质保留和降解来磷酸化并抑制YAP/TAZ，从而抑制在YAP/TAZ控制下调节的生长促进功能。在未磷酸化/去磷酸化的状态下，YAP(也称为YAP1或YAP65)与TAZ一起被转运到细胞核中，在其中它们与TEAD转录因子家族相互作用，从而上调促进增殖和迁移的基因，并抑制凋亡。在一些情况下，参与增殖、迁移和抗凋亡的这些基因的失调上调导致癌症的发展。在一些情况下，YAP/TAZ的过表达与癌症有关。
Hippo信号传导途径的其它核心成员分别包括丝氨酸/苏氨酸激酶MST1/2(果蝇中Hippo/Hpo的同源物)、Lats1/2(Warts/Wts的同源物)及其衔接蛋白Sav1(Salvador/Sav的同源物)和Mob(MOBKL1A和MOBKL1B；Mats的同源物)(图1)。通常，MST1/2激酶与支架蛋白Sav1复合，后者又磷酸化并激活Lats1/2激酶。Lats1/2也被支架蛋白Mob激活。然后，活化的Lats1/2使YAP或其旁系同源物TAZ磷酸化并失活。YAP/TAZ的磷酸化导致它们的核输出、在细胞质内的保留以及被泛素蛋白酶体系统的降解。
在一些情况下，Lats1/2使YAP在[HXRXXS]共有基序处磷酸化。YAP包含五个[HXRXXS]共有基序，其中X表示任何氨基酸残基。在一些情况下，Lats1/2使YAP在一个或多个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2使YAP在所有五个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2在S127氨基酸位置处磷酸化。YAP S127的磷酸化促进14-3-3蛋白结合，并导致YAP的细胞质隔离。YAP在S127位置处的突变由此破坏其与14-3-3的相互作用，随后促进核易位。
另外的磷酸化发生在YAP的S381氨基酸位置处。YAP在S381位置处和TAZ中相应位点上的磷酸化引发这两种蛋白质由降解基序中的CK1δ/ε引起的进一步磷酸化事件，然后发出与β-TRCP E3泛素连接酶相互作用的信号，从而导致YAP的多泛素化和降解。
在一些情况下，Lats1/2使TAZ在[HXRXXS]共有基序处磷酸化。TAZ包含四个[HXRXXS]共有基序，其中X表示任何氨基酸残基。在一些情况下，Lats1/2使TAZ在一个或多个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2使TAZ在所有四个共有基序处磷酸化。在一些情况下，Lats1/2在S89氨基酸位置处磷酸化。TAZ S89的磷酸化促进14-3-3蛋白结合，并导致TAZ的细胞质隔离。TAZ在S89位置处的突变由此破坏其与14-3-3的相互作用，随后促进核易位。
在一些实施方案中，磷酸化的YAP/TAZ在细胞质中积累，并经历SCFβ-TRCP介导的泛素化和随后的蛋白酶体降解。在一些情况下，含有Skp、Cullin、F-box的复合物(SCF复合物)是包含F-box家族成员蛋白质(例如Cdc4)、Skp1(一种桥接蛋白质)和RBX1(其含有与E2-泛素缀合酶相互作用的小RING Finger域)的多蛋白质E3泛素连接酶复合物。在一些情况下，F-box家族包含超过40个成员，其中示例性成员包括含有F-box/WD重复序列的蛋白1A(FBXW1A、βTrCP1、Fbxw1、hsSlimb、plkappaBalpha-E3受体亚单位)和S期激酶相关蛋白2(SKP2)。在一些实施方案中，SCF复合物(例如SCPβTrCP1)与E1泛素激活酶和E2泛素缀合酶相互作用，以催化泛素转移至YAP/TAZ底物。示例性的E1泛素激活酶包括由以下基因编码的酶：UBA1、UBA2、UBA3、UBA5、UBA5、UBA7、ATG7、NAE1和SAE1。示例性的E2泛素缀合酶包括由以下基因编码的酶：UBE2A、UBE2B、UBE2C、UBE2D1、UBE2D2、UBE2D3、UBE2E1、UBE2E2、UBE2E3、UBE2F、UBE2G1、UBE2G2、UBE2H、UBE2I、UBE2J1、UBE2J2、UBE2K、UBE2L3、UBE2L6、UBE2M、UBE2N、UBE2O、UBE2Q1、UBE2Q2、UBE2R1、UBE2R2、UBE2S、UBE2T、UBE2U、UBE2V1、UBE2V2、UBE2Z、ATG2、BIRC5和UFC1。在一些实施方案中，泛素化的YAP/TAZ进一步经历通过26S蛋白酶体的降解过程。
在一些实施方案中，Hippo途径由几个不同家族的调节物在上游调节(图1)。在一些情况下，Hippo途径受G蛋白及其偶联受体、Crumbs复合物、MST激酶上游的调节物和粘着连接点的调节。
YAP/TAZ与TEAD的相互作用
在一些实施方案中，未磷酸化和/或去磷酸化的YAP/TAZ在细胞核中积累。在细胞核内，YAP/TAZ与TEAD家族的转录因子(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4)相互作用，以激活参与抗凋亡和增殖的基因，例如CTFG、Cyr61和FGF1。
在一些实施方案中，本文公开的化合物调节YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用。在一些实施方案中，本文公开的化合物与TEAD、YAP或TAZ结合，并阻止YAP/TAZ与TEAD之间的相互作用。
G-蛋白/GPCR介导的YAP/TAZ调节
在一些实施方案中，Hippo途径由G蛋白偶联受体(GPCR)和G蛋白(也称为鸟嘌呤核苷酸结合蛋白)家族的蛋白质调节(图2)。G蛋白是通过GPCR将细胞外刺激物传递到细胞内的分子开关。在一些情况下，存在两类G蛋白：单体小GTP酶；和异三聚体G蛋白复合物。在一些情况下，后一类复合物由alpha(Gα)、beta(Gβ)和gamma(Gγ)亚单位组成。在一些情况下，存在几类Gα亚单位：Gq/11α、G12/13α、Gi/oα(G抑制性，G其它)和Gsα(G刺激性)。
在一些情况下，Giα(G抑制性)、Goα(G其它)、Gq/11α和G12/13α偶联的GPCR激活YAP/TAZ并促进核易位。在其他情况下，Gsα(G刺激性)偶联的GPCR抑制YAP/TAZ活性，从而导致YAP/TAZ降解。
在一些情况下，Giα(G抑制性)、Goα(G其它)、Gq/11α和G12/13α偶联的GPCR通过抑制Lats1/2活性激活YAP/TAZ。相比之下，Gsα在一些实施方案中诱导Lats1/2活性，从而促进YAP/TAZ降解。
Gq家族
Gqα(也称为Gq/11蛋白)参与肌醇三磷酸(IP3)信号转导途径以及通过激活磷脂酶C(PLC)从细胞内储存中的钙(Ca2+)释放。活化的PLC将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸(PIP2)水解为二酰基甘油(DAG)和IP3。在一些情况下，对于肌细胞，IP3然后通过细胞质扩散到ER或肌质网(SR)中，然后与肌醇三磷酸受体(InsP3R)结合，后者是Ca2+通道。在一些情况下，该结合触发Ca2+通道的开放，从而增加Ca2+向细胞质中的释放。
在一些实施方案中，与Gqα相互作用的GPCR包括但不限于5-羟基色胺受体(5-HT受体)类型5-HT2和5-HT3；α-1肾上腺素能受体；血管升压素1型受体1A和IB；1型血管紧张素II受体；降钙素受体；组胺H1受体；代谢型谷氨酸受体，I组；毒蕈碱受体M1、M3和M5；以及痕量胺相关受体1。
在一些情况下，存在几种类型的Gqα：Gq、Gq/11、Gq/14和Gq/15。Gq蛋白由GNAQ编码。Gq/11由GNA11编码。Gq/14由GNA14编码。Gq/15由GNA15编码。
在一些情况下，Gqα基因的突变或修饰与癌症相关。实际上，研究表明，Gqα中的突变促进葡萄膜黑素瘤(UM)的肿瘤发生。在一些情况下，已检测到约80％的UM病例在GNAQ和/或GNA11中含有突变。
在一些情况下，Gqα基因的突变或修饰与先天性疾病相关。在一些情况下，在先天性疾病如葡萄酒色痣(Port-Wine Stain)和/或Sturge-Weber综合征中观察到Gqα的突变。在一些情况下，约92％的葡萄酒色痣病例在GNAQ中具有突变。在一些情况下，约88％的Sturge-Weber综合征在GNAQ中具有突变。
G12/13家族
G12/13α通过鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)调节细胞中的肌动蛋白细胞骨架重塑并调节细胞过程。GEF参与小GTP酶的激活，小GTP酶在多种细胞内信号传导途径中充当分子开关。小GTP酶的实例包括Ras相关的GTP酶超家族(例如Rho家族，如Cdc42)，其参与细胞分化、增殖、细胞骨架组织化、囊泡运输和细胞核转运。
在一些实施方案中，与G12/13α相互作用的GPCR包括但不限于嘌呤能受体(例如P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6)；毒蕈碱乙酰胆碱受体M1和M3；凝血酶的受体[蛋白酶激活受体(PAR)-1，PAR-2]；血栓烷(TXA2)；鞘氨醇1-磷酸(例如S1P2、S1P3、S1P4和S1P5)；溶血磷脂酸(例如LPA1、LPA2、LPA3)；血管紧张素II(AT1)；5-羟色胺(5-HT2c和5-HT4)；促生长素抑制素(sst5)；内皮素(ETA和ETB)；胆囊收缩素(CCK1)；血管升压素受体；D5多巴胺受体；fMLP甲酰基肽受体；GAL2甘丙肽受体；EP3前列腺素类受体；A1腺苷受体；α1肾上腺素能受体；BB2铃蟾肽受体；B2缓激肽受体；钙传感受体；KSHV-ORF74趋化因子受体；NK1速激肽受体；和促甲状腺激素(TSH)受体。
在一些情况下，G12/13α被进一步细分为分别由GNA12和GNA13编码的G12和G13型。
Gi/o家族
Gi/oα(G抑制性，G其它)(也称为Gi/G0或Gi蛋白)通过抑制腺苷酸环化酶活性抑制由三磷酸腺苷(ATP)产生3’,5’-环AMP(cAMP)，该腺苷酸环化酶活性将ATP转化为cAMP。
在一些实施方案中，与Giα相互作用的GPCR包括但不限于5-羟基色胺受体(5-HT受体)类型5-HT1和5-HT5；毒蕈碱乙酰胆碱受体，如M2和M4；腺苷受体，如A1和A3；肾上腺素能受体，如α2A、α2B和α2C；apelin受体；钙传感受体；大麻素受体CB1和CB2；趋化因子CXCR4受体；多巴胺D2、D3和D4；GABAB受体；谷氨酸受体，如代谢型谷氨酸受体2(mGluR2)、代谢型谷氨酸受体3(mGluR3)、代谢型谷氨酸受体4(mGluR4)、代谢型谷氨酸受体6(mGluR6)、代谢型谷氨酸受体7(mGluR7)和代谢型谷氨酸受体8(mGluR8)；组胺受体，如H3和H4受体；褪黑素受体，如1型褪黑素受体(MT1)、2型褪黑素受体(MT2)和3型褪黑素受体(MT3)；烟酸受体，如NIACR1和NIACR2；阿片样物质受体，如δ、κ、μ和伤害感受肽受体；前列腺素受体，如前列腺素E受体1(EP1)、前列腺素E受体3(EP3)、前列腺素F受体(FP)和血栓烷受体(TP)；促生长素抑制素受体sst1、sst2、sst3、sst4和sst5；和痕量胺相关受体8。
在一些情况下，存在几种类型的Giα：Giα1、Giα2、Giα3、Giα4、Goα、Gt、Ggust和Gz。Giα1由GNAI1编码。Giα2由GNAI2编码。Giα3由GNAI3编码。Goα，即ao亚单位，由GNAO1编码。Gt由GNAT1和GNAT2编码。Ggust由GNAT3编码。Gz由GNAZ编码。
Gs家族
Gsα(也称为G刺激性Gs alpha亚单位或Gs蛋白)通过激活腺苷酸环化酶来激活cAMP依赖性途径，腺苷酸环化酶将三磷酸腺苷(ATP)转化为3’,5’-环AMP(cAMP)和焦磷酸。在一些实施方案中，与Gsα相互作用的GPCR包括但不限于于5-羟基色胺受体(5-HT受体)类型5-HT4、5-HT6和5-HT7；促肾上腺皮质激素受体(ACTH受体)(也称为黑皮质素受体2或MC2R)；腺苷受体类型A2a和A2b；精氨酸血管升压素受体2(AVPR2)；β-肾上腺素能受体β1、β2和β3；降钙素受体；降钙素基因相关肽受体；促肾上腺皮质激素释放激素受体；多巴胺受体D1样家族受体，如D1和D5；促卵泡激素受体(FSH-受体)；胃抑制性多肽受体；胰高血糖素受体；组胺H2受体；黄体生成素/绒毛膜促性腺激素受体；黑皮质素受体，如MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R；甲状旁腺激素受体1；前列腺素受体类型D2和I2；促胰液素受体；促甲状腺素受体；痕量胺相关受体1；和箱形水母视蛋白。
在一些情况下，存在两种类型的Gsα：Gs和Golf。Gs由GNAS编码。Golf由GNAL编码。
Hippo信号传导网络的其它调节物
在一些实施方案中，Hippo信号传导途径的其它调节物是Crumbs(Crb)复合物。Crumbs复合物是细胞极性和细胞形状的关键调节物。在一些情况下，Crmbs复合物包含跨膜CRB蛋白，这些跨膜CRB蛋白组装在细胞极性中起作用的多蛋白质复合物。在一些情况下，CRB复合物募集血管动蛋白(AMOT)衔接蛋白家族的成员，这些成员与Hippo途径成分相互作用。在一些情况下，研究表明AMOT直接与YAP结合，促进YAP磷酸化，并抑制其核定位。
在一些情况下，Hippo信号传导途径的其它调节物包括MST激酶家族的调节物。MST激酶监测肌动蛋白细胞骨架的完整性。在一些情况下，调节物包括TAO激酶和细胞极性激酶PAR-1。
在一些情况下，Hippo信号传导途径的其它调节物包括粘着连接的分子。在一些情况下，E-钙粘着蛋白(E-cad)通过调节MST活性抑制YAP核定位和活性。在一些实施方案中，E-cad相关蛋白α-连环蛋白通过在细胞质中隔离YAP/14-3-3复合物来调节YAP。在其它情况下，Ajuba蛋白家族成员与Lats1/2激酶活性相互作用，从而防止YAP/TAZ的失活。
在一些实施方案中，与YAP/TAZ直接或间接相互作用的其它蛋白质包括但不限于膜突样蛋白(Merlin)、原钙粘蛋白Fat 1、MASK1/2、HIPK2、PTPN14、RASSF、PP2A、盐诱导性激酶(SIK)、Scribble(SCRIB)、Scribble相关蛋白Discs large(Dlg)、KIBRA、PTPN14、NPHP3、LKB1、Ajuba和ZO1/2。
在一些实施方案中，本文所述的化合物是具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的抑制剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物增加具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的磷酸化或减少具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的去磷酸化。在一些实施方案中，所述化合物增加具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的泛素化或减少具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)的脱泛素化。
在一些实施方案中，本文公开的化合物是Hippo途径所涵盖或与之相关的一种或多种蛋白质的抑制剂。在一些情况下，所述一种或多种蛋白质包括图1和/或图2中所示的蛋白质。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G-蛋白和/或其偶联的GPCR的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G-蛋白的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是以下蛋白质的抑制剂：Gqα家族蛋白质，如Gq、Gq/11、Gq/14和Gq/15；G12/13α家族的蛋白质，如G12和G13；或Giα家族的蛋白质，如Giα1、Giα2、Giα3、Giα4、Goα、Gt、Ggust和Gz。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq/11的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq/14的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gq/15的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G12的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是G13的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα1的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα2的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα3的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Giα4的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Goα的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gt的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Ggust的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Gz的抑制剂。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Hippo途径的核心蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Sav1的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Mob的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是YAP的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是TAZ的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是TEAD的抑制剂。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是与泛素化和蛋白酶体降解途径相关的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是蛋白酶体降解途径蛋白质(例如，26S蛋白酶体)的抑制剂。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Ras蛋白质超家族的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Rho蛋白质家族的蛋白质的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是Cdc42的抑制剂。
Cdc42是小GTP酶的Ras超家族的成员。具体而言，Cdc42属于GTP酶的Rho家族，其中该家族的成员参与多种关键的细胞过程，如基因转录、细胞-细胞粘附和细胞周期进程。Cdc42参与细胞生长和极性，并且在一些情况下，Cdc42被鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)激活。在一些情况下，Cdc42的抑制剂是本文公开的化合物。
在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是脱泛素化酶的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是半胱氨酸蛋白酶或金属蛋白酶的抑制剂。在一些实施方案中，Hippo途径的抑制剂是泛素特异性蛋白酶的抑制剂。USP47是半胱氨酸蛋白酶的泛素特异性蛋白酶(USP/UBP)超家族的成员。在一些实施方案中，本文公开的化合物是USP47的抑制剂。
本文提供的其它实施方案包括一个或多个上述特定实施方案的组合。
疾病
癌症
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗癌症。在一些实施方案中，该癌症通过激活具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)来介导。在一些实施方案中，该癌症通过调节YAP/TAZ与TEAD的相互作用来介导。在一些实施方案中，该癌症的特征在于突变Gα-蛋白。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白选自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go和Gs。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G12。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G13。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gq。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G11。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gi。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Go。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gs。
在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些情况下，该癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些情况下，该实体瘤是肉瘤或癌。在一些情况下，该实体瘤是肉瘤。在一些情况下，该实体瘤是癌。
示例性的肉瘤包括但不限于小泡型横纹肌肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、成釉细胞瘤、血管肉瘤、软骨肉瘤、脊索瘤、软组织的透明细胞肉瘤、去分化脂肪肉瘤、硬纤维瘤、结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、胚胎型横纹肌肉瘤、上皮样纤维肉瘤、上皮样血管内皮瘤、上皮样肉瘤、成感觉神经细胞瘤、尤因肉瘤、肾外横纹肌样瘤、骨外粘液样软骨肉瘤、骨外骨肉瘤、纤维肉瘤、巨细胞瘤、血管外皮细胞瘤、婴儿型纤维肉瘤、炎性成肌纤维细胞瘤、卡波西肉瘤、骨平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、骨脂肪肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、骨恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、恶性间叶瘤、恶性周围神经鞘瘤、间充质软骨肉瘤、粘液纤维肉瘤、粘液样脂肪肉瘤、粘液炎性成纤维细胞肉瘤、伴血管周围上皮细胞分化的肿瘤、骨肉瘤、骨旁骨肉瘤、伴血管周围上皮细胞分化的肿瘤、骨膜骨肉瘤、多形性脂肪肉瘤、多形性横纹肌肉瘤、PNET/骨外尤因肿瘤、横纹肌肉瘤、圆细胞脂肪肉瘤、小细胞骨肉瘤、孤立性纤维瘤、滑膜肉瘤和毛细血管扩张性骨肉瘤。
示例性的癌包括但不限于腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌(即，胆管上皮癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发性不明癌(CUP)、食管癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。在一些情况下，所述肝癌是原发性肝癌。
在一些情况下，所述癌症选自葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，该癌症是葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，该癌症是葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌或肝癌。在一些情况下，该癌症是葡萄膜黑素瘤。在一些情况下，该癌症是间皮瘤。在一些情况下，该癌症是食管癌。在一些情况下，该癌症是肝癌。在一些情况下，该癌症是原发性肝癌。
在一些情况下，所述癌症是血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，该血液系统恶性肿瘤是白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、T细胞恶性肿瘤或B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是T细胞恶性肿瘤。示例性的T细胞恶性肿瘤包括但不限于未另外指定的外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞性淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成年T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤和治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些情况下，血液系统恶性肿瘤是B细胞恶性肿瘤。示例性的B细胞恶性肿瘤包括但不限于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危型CLL和非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些情况下，所述癌症是复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性实体瘤。在一些实施方案中，该复发性或难治性实体瘤是复发性或难治性肉瘤或复发性或难治性癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌(即，胆管上皮癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发性不明癌(CUP)、食管癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
在一些情况下，所述复发性或难治性癌症选自复发性或难治性葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌或肝癌。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性葡萄膜黑素瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性间皮瘤。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性食管癌。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性肝癌。在一些情况下，该复发性或难治性癌症是复发性或难治性原发性肝癌。
在一些实施方案中，所述复发性或难治性癌症是复发性或难治性血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，复发性或难治性血液系统恶性肿瘤是复发性或难治性白血病、复发性或难治性淋巴瘤、复发性或难治性骨髓瘤、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性T细胞恶性肿瘤或复发性或难治性B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，复发性或难治性血液系统恶性肿瘤是复发性或难治性T细胞恶性肿瘤。在一些情况下，复发性或难治性血液系统恶性肿瘤是复发性或难治性B细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
在一些情况下，所述癌症是转移的癌症。在一些情况下，该转移癌症是转移的实体瘤。在一些情况下，该转移的实体瘤是转移的肉瘤或转移的癌。在一些实施方案中，该转移癌包括腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变性癌、大细胞癌、小细胞癌、肛门癌、阑尾癌、胆管癌(即，胆管上皮癌)、膀胱癌、脑瘤、乳腺癌、宫颈癌、结肠癌、原发性不明癌(CUP)、食管癌、眼癌、输卵管癌、胃肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、口癌、卵巢癌、胰腺癌、甲状旁腺病、阴茎癌、垂体瘤、前列腺癌、直肠癌、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、喉癌、甲状腺癌、子宫癌、阴道癌和外阴癌。
在一些情况下，所述转移的癌症选自转移的葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌和脑膜瘤。在一些情况下，该转移的癌症是转移的葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌、肝癌、乳腺癌、肝细胞癌、肺腺癌、神经胶质瘤、结肠癌、结直肠癌、胃癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、食管鳞状细胞癌、肉瘤、尤因肉瘤、头颈癌、前列腺癌或脑膜瘤。在一些实施方案中，该转移的癌症是转移的葡萄膜黑素瘤、间皮瘤、食管癌或肝癌。在一些情况下，该转移的癌症是转移的葡萄膜黑素瘤。在一些情况下，该转移的癌症是转移的间皮瘤。在一些情况下，该转移的癌症是转移的食管癌。在一些情况下，该转移的癌症是转移的肝癌。在一些情况下，该转移的癌症是转移的原发性肝癌。
在一些情况下，所述转移的癌症是转移的血液系统恶性肿瘤。在一些实施方案中，该转移的血液系统恶性肿瘤是转移的白血病、转移的淋巴瘤、转移的骨髓瘤、转移的非霍奇金淋巴瘤、转移的霍奇金淋巴瘤、转移的T细胞恶性肿瘤或转移的B细胞恶性肿瘤。在一些情况下，转移的血液系统恶性肿瘤是转移的T细胞恶性肿瘤。在一些情况下，转移的血液系统恶性肿瘤是转移的B细胞恶性肿瘤，例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性白血病(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症为滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高等级B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。
先天性疾病
在一些实施方案中，本文公开的化合物可用于治疗先天性疾病。在一些实施方案中，该先天性疾病通过激活具有PDZ结合基序的转录共激活物/Yes相关蛋白转录共激活物(TAZ/YAP)来介导。在一些实施方案中，该先天性疾病的特征在于突变Gα-蛋白。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白选自G12、G13、Gq、G11、Gi、Go和Gs。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G12。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G13。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gq。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是G11。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gi。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Go。在一些实施方案中，该突变Gα-蛋白是Gs。
在一些实施方案中，所述先天性疾病是遗传异常、子宫内环境、与形态发生有关的错误、感染、亲本种系上的表观遗传修饰或染色体异常的结果。示例性的先天性疾病包括但不限于Sturge-Weber综合征、葡萄酒色痣、Holt-Oram综合征、腹壁缺损、Becker肌营养不良(BMD)、生物素酶缺乏症、Charcot-Marie-Tooth(CMT)、唇裂、腭裂、先天性肾上腺增生、先天性心脏缺损、先天性甲状腺功能减退、先天性肌营养不良、囊性纤维化、唐氏综合征、杜氏肌营养不良、脆性X染色体综合征、Friedreich共济失调、半乳糖血症、血红蛋白病、Krabbe病、肢带肌营养不良、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、重症肌无力、神经管缺损、苯丙酮尿症、庞皮病、重度联合免疫缺陷症(SCID)、Stickler综合征(或遗传性进行性关节眼病)、脊髓性肌萎缩和18号染色体三体性。在一些实施方案中，该先天性疾病是Sturge-Weber综合征或葡萄酒色痣。在一些实施方案中，该先天性疾病是Sturge-Weber综合征。在一些实施方案中，该先天性疾病是葡萄酒色痣。
实施例
这些实施例仅为了说明性目的而提供，而不是限制本文提供的权利要求书的范围。
缩写列表
除非另有说明，否则如上文所使用的并且在整个公开内容中，下列缩写应被理解为具有下列含义：
ACN或MeCN 乙腈
Bn 苄基
BOC或Boc 氨基甲酸叔丁酯
t-Bu 叔丁基
Cy 环己基
DBA 二苄亚基丙酮
DCE 二氯乙烷(ClCH2CH2Cl)
DCM 二氯甲烷(CH2Cl2)
DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Dppf或dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
eq 当量
Et 乙基
Et2O 二乙醚
EtOH 乙醇
EtOAc 乙酸乙酯
HPLC 高效液相色谱法
LAH 氢化铝锂
LCMS 液相色谱质谱法
Me 甲基
MeOH 甲醇
MS 质谱法
NMM N-甲基-吗啉
NMP N-甲基-吡咯烷-2-酮
NMR 核磁共振
RP-HPLC 反相-高压液相色谱法
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
I.化学合成
除非另有说明，否则试剂和溶剂以从供应商处获得时的形式使用。无水溶剂和烘干的玻璃器皿用于对水分和/或氧敏感的合成转化。产率未优化。反应时间是近似的，并且未优化。柱色谱法和薄层色谱法(TLC)在硅胶上进行，除非另有说明。
实施例1：2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯(化合物1)
将1-1(140mg，0.459mmol，1.00eq)和K2CO3(84mg，0.610mmol，1.33eq)在DMF(14mL)和CH3CN(2mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。向该混合物中添加2-溴乙酸乙酯(80mg，0.482mmol，1.05eq)，然后升温至28℃并搅拌2h。LCMS显示起始材料，并且检测到具有所需MS的一个峰。将反应混合物再搅拌1h。TLC表明起始材料完全消耗。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(140mg，0.322mmol，70.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.900min，针对C18H16F3N5O2计算的质量为391.13，m/z实测392.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,1H),8.23(dd,J＝7.60,1.40Hz,1H),7.50-7.35(m,5H),7.27-7.23(m,1H),7.03-6.99(m,1H),5.50(s,2H),4.34-4.29(m,2H),1.31(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例2：2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸(化合物2)
在28℃下，向2-1(20mg，46umol，1.00eq)在MeOH(1mL)和H2O(1mL)中的混合物中一次性添加NaOH(12mg，0.312mmol，6.79eq)。将混合物在45℃下搅拌30min。LCMS显示化合物2-1完全消耗。将反应混合物减压浓缩以除去MeOH。通过添加HCl(1M)将残余物调节至pH 1，并减压过滤，得到残余物。LCMS和1H NMR证实得到标题化合物(4.89mg，13.46umol，29.27％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.805min，针对C16H12F3N5O2计算的质量为363.09，m/z实测363.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.83(br s,1H),8.22(d,J＝7.20Hz,1H),7.49(s,1H),7.43-7.34(m,4H),7.27-7.26(m,1H),7.01(t,J＝7.60Hz,1H),5.55(s,2H)。
实施例3：2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物3)
在0℃和N2下，向3-1(40mg，0.102mmol，1.00eq)在THF(5mL)中的混合物中一次性添加BH3-Me2S(10M，0.15mL，15.00eq)。将混合物在0℃下搅拌5min，然后加热至60℃并搅拌2h。LCMS指示起始材料剩余，并且检测到具有所需MS的一个小峰。将反应混合物再搅拌2h。LCMS显示剩余24％的化合物3-1。在LCMS上显示了数个新峰，并且检测到52％的所需化合物。将反应混合物继续搅拌1.5h。LCMS表明起始材料完全消耗，并且检测到具有所需质量的一个主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示形成了一个斑点。将反应混合物用MeOH(5mL)猝灭，然后减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(11.10mg，30.82umol，30.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.807min，针对C16H14F3N5O计算的质量为349.12，m/z实测349.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.05(d,J＝7.60Hz,1H),7.51-7.42(m,5H),7.23(d,J＝7.20Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),5.07(t,J＝5.60Hz,1H),4.78(t,J＝5.20Hz,2H),3.97-3.93(m,2H)。
实施例4：3-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙酸乙酯(化合物4)
将化合物4-1(55mg，0.18mmol，1.00eq)、3-氯丙酸乙酯(74mg，0.541mmol，3.00eq)和K2CO3(77mg，0.559mmol，3.10eq)加入微波管中的DMF(3.5mL)中。将密封的管在微波下于130℃加热30min。LCMS显示剩余化合物4-1，并且检测到具有所需MS的一个峰。TLC(乙酸乙酯:石油醚＝5:1)表明形成了一个新斑点。将反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(20mL*6)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(18.00mg，44umol，12.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.297min，针对C19H18F3N5O2计算的质量为405.14，m/z实测406.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(s,1H),8.30-8.19(m,1H),7.50(s,1H),7.44-7.36(m,4H),7.27-7.25(m,1H),7.02-7.00(m,1H),5.01(t,J＝6.8,2H),4.22-4.16(m,2H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例5：2-[2-(2-甲氧基乙基)四唑-5-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物5)
在0℃下，向5-1(50.0mg，0.16mmol，1.0eq)在DMF(5.0mL)和MeCN(0.6mL)中的溶液中添加K2CO3(45.3mg，0.33mmol，2.0eq)。将反应混合物在0℃下搅拌5min并添加1-氯-2-甲氧基-乙烷(18.6mg，0.20mmol，17.9uL，1.20eq)。使反应混合物升温至25℃并在105℃下搅拌。LCMS显示5-1完全消耗，并且检测到所需产物。将反应混合物用H2O(100mL)稀释，用DCM(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3*20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(4.08mg，11.23umol，6.86％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.913min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测364.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.65(s,1H),8.10-8.00(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.43(m,3H),7.42-7.30(br.d,J＝4.9Hz,1H),7.26-7.16(br.d,J＝7.5Hz,1H),7.15-7.05(t,J＝6.7Hz,1H),4.95-4.85(t,J＝5.1Hz,2H),3.95-3.85(t,J＝5.1Hz,2H),3.25-3.15(s,3H)。
实施例6：2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物6)
步骤1：2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯甲酰胺
向6-1(2.00g，7.11mmol，1.0eq)在THF(100.0mL)中的悬浮液中加入CDI(1.73g，10.67mmol，1.5eq)。在50℃下搅拌0.5hr后，将反应混合物冷却至25℃，并加入DBU(1.73g，11.38mmol，1.71mL，1.6eq)、NH3.H2O(1.99g，14.22mmol，2.19mL，2.0eq)。将反应混合物在50℃下再搅拌3hr。LCMS显示检测到所需产物。TLC显示6-1完全消耗并且形成了新的斑点。将反应混合物用H2O(150mL)稀释，用EtOAc(3*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3*50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过急骤硅胶纯化，获得6-2(1.40g，5.00mmol，70.3％产率)。
步骤2：2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
将6-2(1.40g，5.00mmol，1.00eq)添加至POCl3(16.50g，107.61mmol，10.0mL，21.52eq)中。将反应混合物在90℃下搅拌2hr。TLC显示6-2完全消耗并且形成了新的斑点。将反应混合物逐滴加入到25℃的150mL水中，并剧烈搅拌直至系统中不发出热量。然后，将反应混合物用EtOAc(3*50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(3*50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，获得6-3(1.29g，4.92mmol，98.4％产率)。
步骤3：2-(2H-四唑-5-基)-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯胺
向6-3(1.09g，4.16mmol，1.00eq)的DMF(8.0mL)溶液中添加NaN3(351.57mg，5.41mmol，1.30eq)和NH4Cl(289.27mg，5.41mmol，189.07uL，1.30eq)。将反应混合物在127℃下搅拌16hr。LCMS显示6-3完全消耗，并且检测到所需产物。通过加入饱和Na2CO3水溶液将pH调节至9来猝灭反应混合物，并用EtOAc(3*20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3*20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩，并形成残余物。水层用NaClO水溶液(200mL)猝灭，并熬煮16hr。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，获得6-4(500.0mg，1.64mmol，39.4％产率)。
步骤4：2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯
在0℃下向6-4(150.0mg，0.49mmol，1.0eq)、K2CO3(135.8mg，0.98mmol，2.0eq)在MeCN(0.6mL)和DMF(5.0mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(98.5mg，0.59mmol，65.2uL，1.20eq)，并搅拌5min。然后将反应混合物在25℃下再搅拌2hr。LCMS显示6-4消耗，并且检测到所需产物。反应混合物用H2O(30mL)稀释，用EtOAc(3*15mL)萃取。合并的有机层用盐水(3*15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物用于下一步而无需纯化。获得呈无色油状物的6-5(200.0mg，粗品)。
步骤5:2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸
向6-5(200.0mg，0.51mmol，1.00eq)的THF(5.0mL)溶液中添加NaOH(102.2mg，2.56mmol，5.00eq)的H2O(2.6mL)溶液。将反应混合物在25℃下搅拌2hr。LCMS显示6-5消耗，并且检测到所需产物。将反应混合物蒸发以除去THF，添加20mL H2O，并添加1N HCl以将pH调节至1；形成悬浮液。然后，将悬浮液用EtOAc(3*15mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(3*15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物(6-6)用于下一步而无需纯化(210.0mg，粗品)。
步骤6：2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺
向6-6(100.0mg，0.28mmol，1.0eq)在THF(5.0mL)中的悬浮液中加入CDI(67.0mg，0.41mmol，1.5eq)。在50℃下搅拌0.5hr后，将反应混合物冷却至25℃，并添加DBU(83.8mg，0.55mmol，83.0uL，2.0eq)、NH3.H2O(77.2mg，0.55mmol，84.8uL，2.0eq)。将反应混合物在50℃下再搅拌3hr。LCMS显示检测到所需产物。将反应混合物用H2O(150mL)稀释，用EtOAc(3*50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3*50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得化合物6(13.23mg，35.42umol，12.87％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.799min，针对C16H13F3N6O计算的质量为362.11，m/z实测363.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75-8.65(s,1H),8.10-8.00(d,J＝7.5Hz,1H),7.90-7.80(br.s,1H),7.60-7.50(br.s,1H),7.52-7.41(m,5H),7.30-7.20(d,J＝7.7Hz,1H),7.15-7.05(t,J＝6.7Hz,1H),5.60-5.50(s,2H)。
实施例7：2-[5-[2-(4-氟苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯(化合物7)
步骤1：2-(4-氟苯胺基)苄腈
向7-1(500.0mg，3.6mmol，1.0eq)和2-氨基苄腈(422.2mg，3.6mmol，1.00eq)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(649.1mg，3.6mmol，1.0eq)和DIPEA(748.19uL，4.28mmol，1.2eq)。将混合物在O2气氛下于20-30℃搅拌16小时。通过LC-MS监测反应。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用DCM(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，获得7-2(400.0mg，1.9mmol，52.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.783min，针对C13H9FN2计算的质量为212.07，m/z实测212.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.55-7.46(m,1H)7.37-7.33(m,1H)7.22-7.14(m,2H)7.13-7.04(m,2H)7.01-6.99(m,1H)6.87-6.69(m,1H)6.23(s,1H)。
步骤2：N-(4-氟苯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向7-2(100.0mg，0.47mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加NH4Cl(65.6mg，1.22mmol，3.0eq)和NaN3(80.0mg，1.22mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于120℃搅拌16h。TLC显示剩余痕量的反应物，并且形成了一个新斑点。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10
mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物直接用于下一步而无需进一步纯化，获得7-3(120.00mg，粗品)。
LCMS(ESI)：RT＝0.768min，针对C13H10FN5计算的质量为255.09，m/z实测255.9[M+H]+；
步骤3：2-[5-[2-(4-氟苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯
向7-3(120.0mg，0.47mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(130.0mg，0.94mmol，2.0eq)和2-溴乙酸乙酯(78.5mg，0.47mmol，52.0uL，1.00eq)。将混合物在20-30℃下搅拌5小时，得到褐色溶液。LCMS表明起始材料完全消耗，并且在LCMS上检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，获得化合物7(25.98mg，68.8umol，14.6％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.883min，针对C17H16FN5O2计算的质量为341.13，m/z实测341.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.55(s,1H)8.09-8.06(m,1H)7.40-7.33(m,1H)7.30-7.25(m,2H)7.23-7.16(m,3H)6.99-6.95(m,1H)5.94(s,2H)4.22(q,J＝7.19Hz,2H)1.23(t,J＝7.03Hz,3H)。
实施例8：2-[5-[2-(4-氟苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物8)
向8-1(150.0mg，0.59mmol，1.0eq)的DMF(3.00mL)溶液中添加K2CO3(162.4mg，1.18mmol，2.0eq)和2-溴乙醇(88.13mg，0.71mmol，50.0uL，1.2eq)，并在80℃下搅拌4h。LC-MS显示8-1完全消耗，并且检测到所需MS的约50％。将反应混合物过滤，并用DCM(10mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(TFA)。将所得洗脱液浓缩，得到残余物，并将残余物冻干，得到标题化合物(18.79mg，45.46umol，7.74％产率，TFA)。(LCMS(ESI)：RT＝1.998min，针对C15H14FN5O计算的质量为299.12，m/z实测300.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.64(s,1H)8.06(d,J＝7.40Hz,1H)7.39-7.32(m,1H)7.30-7.15(m,6H)6.96(t,J＝7.40Hz,1H)5.13(s,1H)4.80(t,J＝5.02Hz,2H)3.97(d,J＝4.52Hz,2H)。
实施例9：2-[5-[2-(4-乙基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物9)
步骤1：2-(4-乙基苯胺基)苄腈
向9-1(761.3mg，5.08mmol，1.2eq)和2-氨基苄腈(500.0mg，4.23mmol，1.0eq)在DCM(20.00mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(768.7mg，4.23mmol，1.0eq)和DIPEA(820.0mg，6.35mmol，1.1mL，1.5eq)。将混合物搅拌在O2气氛下于20-30℃搅拌40小时。通过LC-MS监测反应。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用DCM(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，获得呈白色固体的9-2(410.0mg，1.84mmol，43.6％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.49-7.47(m,1H)7.37-7.30(m,1H)7.17-7.23(m,2H)7.15-7.08(m,3H)6.82-6.78(m,1H)2.65(q,J＝7.5Hz,2H)1.28-1.22(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：N-(4-乙基苯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向9-2(410.0mg，1.84mmol，1.0eq)的DMF(5.00mL)溶液中添加NH4Cl(295.3mg，5.52mmol，3.0eq)和NaN3(358.9mg，5.52mmol，3.00eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16h。通过LC-MS监测反应，并且TLC显示起始材料完全消耗。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物9-3(500.0mg，粗品)直接用于下一步而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.837min，针对C15H15N5计算的质量为265.13，m/z实测265.9[M+H]+。
步骤3：2-[5-[2-(4-乙基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向9-3(200.0mg，0.75mmol，1.0eq)的DMF(3.0mL)溶液中添加K2CO3(208.4mg，1.5mmol，2.0eq)和2-溴乙醇(113.0mg，0.90mmol，1.2eq)。将混合物在80℃下搅拌2小时，得到褐色溶液。通过LC-MS监测反应。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC(TFA)纯化。将洗脱液浓缩，得到残余物，并将残余物冻干，得到化合物9(43.54mg，0.10mmol，13.6％产率，TFA)。LCMS(ESI)：RT＝2.207min，针对C17H19N5O计算的质量为309.16，m/z实测310.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H)8.07(d,J＝7.28Hz,1H)7.41-7.25(m,2H)7.18(s,4H)6.93(t,J＝6.78Hz,1H)4.80(s,2H)3.98(s,2H)2.65-2.53(m,2H)1.18(t,J＝7.28Hz,3H)。
实施例10：2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物10)
步骤1：2-((3-氟苯基)氨基)苄腈
向2-氨基苄腈(422mg，4.0mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加10-1(500mg，4.0mmol，1.0eq)、Cu(OAc)2(648mg，4.0mmol，1.0eq)和DIEA(554mg，4mmol，748uL，1.2eq)。将混合物在30℃下搅拌16hr。通过TLC监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，得到化合物10-2(343mg，1.6mmol，45％产率)。
步骤2：N-(3-氟苯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向10-2(343mg，1.6mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(316mg，4.9mmol，3.0eq)和NH4Cl(260mg，4.9mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液倒入HCl水溶液(1M，20mL)中。出现不溶性固体。将混合物过滤，并将固体用H2O(20mL*2)洗涤，得到10-3(357mg，1.4mmol，86％产率)。
步骤3：2-(5-(2-((3-氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向10-3(157mg，0.6mmol，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中添加2-溴乙醇(92mg，0.7mmol，52uL，1.2eq)和K2CO3(128mg，0.9mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物10(29.13mg，95.4umol，15.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.152min，针对C15H14FN5O计算的质量为299.12，m/z实测300.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.10-8.03(m,1H),7.50-7.42(m,2H),7.34-7.28(m,1H),7.12-7.06(m,1H),7.04-6.97(m,2H),6.78-6.70(m,1H),5.08(t,J＝5.5Hz,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(q,J＝5.3Hz,2H)。
实施例11：2-(5-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物11)
步骤1：2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苄腈
向11-1(500mg，4.23mmol，1.0eq)、11-1A(1.3g，6.4mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(922mg，5.08mmol，1.2eq)、DIPEA(1.1g，8.5mmol，2.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加4AMS(200mg)。将反应混合物在O2下于25℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将混合物用水(30mL)稀释，并将所得混合物用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到11-2(850mg，72％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.862min，针对C14H9F3N2O计算的质量为278.07，m/z实测278.8[M+H]+。
步骤2：2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺
将11-2(300mg，1.08mmol，1.0eq)、NH4Cl(116mg，2.16mmol，2.0eq)和NaN3(140mg，2.16mmol，2.0eq)在DMF(4mL)中的溶液在140℃下搅拌16小时。将反应混合物用HCl(1M)酸化至pH 2。混合物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用DCM(EtOAc mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到11-3(210mg，59％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.215min，针对C14H10F3N5O计算的质量为321.08，m/z实测321.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),7.89(d,J＝7.8Hz,1H),7.48-7.41(m,2H),7.33-7.25(m,4H),7.11-7.04(m,1H)。
步骤3：2-(5-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向11-3(100mg，0.311mmol，1.0eq)和11-3A(47mg，0.37mmol，1.2eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(65mg，0.47mmol，1.5eq)。将反应混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用DCM(30mL*2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重新悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，获得化合物11(37.94mg，33％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.259min，针对C16H14F3N5O2计算的质量为365.11，m/z实测366.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.33-7.26(m,4H),7.08-7.04(m,1H),5.15-5.02(m,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(t,J＝5.1Hz,2H)
实施例12：2-[5-[2-(4-甲氧基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物12)
步骤1：2-(4-甲氧基苯胺基)苄腈
向12-1(700mg，4.61mmol，1.0eq)和12-2(545mg，4.61mmol，1.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(714mg，5.53mmol，965uL，1.2eq)、Cu(OAc)2(837mg，4.61mmol，1.0eq)和4A MS(500mg，4.61mmol，1.0eq)。将所得混合物在O2下于30℃搅拌16hr。LCMS和TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10/1)显示发现所需化合物，并且剩余起始材料。将混合物真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅)，得到12-3(380mg，1.57mmol，34％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.790min，针对C14H12N2O计算的质量为224.09，m/z实测224.8[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.48(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.33(ddd,J＝1.5,7.4,8.7Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.97-6.90(m,3H),6.81-6.75(m,1H),6.21(br s,1H)。
步骤2：N-(4-甲氧基苯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向12-3(200mg，0.825mmol，1.0eq)和NH4Cl(132mg，2.47mmol，87uL，3.0eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加NaN3(161mg，2.47mmol，3.0eq)。将所得混合物在140℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应混合物倒入冷水(10mL)、HCl(1N,1mL)中，然后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，减压浓缩，得到12-4(300mg，粗品)，并且该化合物直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.762min，针对C14H13N5O计算的质量为267.11，m/z实测267.9[M+H]+。
步骤3：2-[5-[2-(4-甲氧基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向12-4(100mg，0.322mmol，1.0eq)和2-溴乙醇(60mg，0.483mmol，34uL，1.5eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(89mg，0.644mmol，2.0eq)。将所得混合物在100℃下搅拌1小时。通过LCMS监测反应。将混合物真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过HPLC纯化，得到化合物12(40mg，0.128mmol，40％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.023min，针对C16H17N5O2计算的质量为311.14，m/z实测312.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.59(s,1H),8.08(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(t,J＝7.4Hz,1H),5.11(t,J＝5.5Hz,1H),4.82(t,J＝5.3Hz,2H),3.99(q,J＝5.4Hz,2H),3.78(s,3H)。
实施例13：3-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙-1-醇(化合物13)
在28℃和N2下，向13-1(12.0mg，30umol，1.00eq)在THF(2mL)中的混合物中添加NaBH4(4.5mg，118umol，4.00eq)。将混合物加热至60℃并搅拌3h。LCMS显示剩余起始材料，并且检测到具有所需MS的一个主峰。通过在0℃下添加H2O(10mL)猝灭反应混合物，并减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.43mg，11.8umol，39.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.226min，针对C17H16F3N5O计算的质量为,363.13m/z实测364.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.20(dd,J＝7.60,1.20Hz,1H),7.50(s,1H),7.46-7.40(m,3H),7.39-7.33(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.04-6.98(m,1H),4.89(t,J＝6.80Hz,2H),3.77(t,J＝5.60Hz,2H),2.33(quin,J＝6.30Hz,2H),1.72(br s,1H)。
实施例14：N-[2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(化合物14)
将14-1(160mg，0.524mmol，1.00eq)和K2CO3(254mg，1.83mmol，3.50eq)在DMF(8mL)中的混合物在28℃下搅拌5min。向该混合物中添加14-2(282mg，1.57mmol，3.00eq)，然后将混合物加热至105℃并搅拌18h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。TLC表明形成了一个新斑点。将反应混合物用水(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL*6)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(115mg，0.250mmol，47.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.357min，针对C21H23F3N6O2计算的质量为448.18m/z实测393.0[M+H-56]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.94(s,1H),8.20(dd,J＝7.60,1.20Hz,1H),7.51(s,1H),7.47-7.41(m,3H),7.39-7.34(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.01(t,J＝7.4Hz,1H),4.90-4.77(m,3H),3.87-3.78(m,2H),1.42(s,9H)。
实施例15：2-[2-(2-氨基乙基)四唑-5-基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物15)
将HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL，35.87eq)中的化合物15-1(100mg，0.223mmol，1.00eq)在28℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到标题化合物(45mg，0.115mmol，51.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.705min，针对C16H15F3N6计算的质量为348.13m/z实测348.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.33(br s,3H),8.04(d,J＝7.20Hz,1H),7.53-7.42(m,5H),7.22(d,J＝7.20Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),5.05(t,J＝6.00Hz,2H),3.54-3.44(m,2H)。
实施例16：2-[5-[2-(2-乙基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物16)
步骤1：2-(2-乙基苯胺基)苄腈
向16-2(500.0mg，4.23mmol，1.0eq)和16-1(634.4mg，4.23mmol，1.0eq)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(656.0mg，5.1mmol，886.5uL，1.2eq)和Cu(OAc)2(768.3mg，4.23mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于30℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.6)显示出现了新斑点。将反应通过硅藻土过滤，并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的16-3(280.0mg，1.26mmol，29.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.857min，针对C15H14N2计算的质量为222.12，m/z实测222.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.57(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.23-7.14(m,3H),7.11-7.06(m,1H),6.85-6.79(m,1H),6.53(d,J＝8.5Hz,1H),2.55-2.52(m,2H),1.11(d,J＝1.5Hz,3H)。
步骤2：2-乙基-N-[2-(2H-四唑-5-基)苯基]苯胺
向16-3(280.0mg，1.26mmol，1.0eq)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NH4Cl(202.4mg，3.78mmol，0.13mL，3.0eq)和NaN3(819.1mg，12.6mmol，10.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到16-4(300.0mg，1.13mmol，89.7％产率)，其直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.819min，针对C15H15N5计算的质量为265.13，m/z实测265.9[M+H]+。
步骤3：2-[5-[2-(2-乙基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向16-4(100.0mg，0.38mmol，1.0eq)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加K2CO3(78.1mg，0.57mmol，1.5eq)和16-5(56.5mg，0.45mmol，32.1uL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物16(21.11mg，32.77umol，68.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.832min，针对C17H19N5O计算的质量为309.16，m/z实测309.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.11(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.35-7.28(m,3H),7.25-7.19(m,1H),7.13-7.07(m,1H),7.03(d,J＝8.3Hz,1H),6.94-6.87(m,1H),5.11(br s,1H),4.81(t,J＝5.1Hz,2H),3.98(t,J＝5.1Hz,2H),2.65(q,J＝7.5Hz,2H),1.19(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例17：2-[5-[2-(3-乙基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物17)
步骤1：2-(3-乙基苯胺基)苄腈
向17-2(500.0mg，4.23mmol，1.0eq)和17-1(634.43mg，4.23mmol，1.0eq)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(656.0mg，5.1mmol，0.89mL，1.2eq)和Cu(OAc)2(768.3mg，4.23mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于30℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.6)显示新斑点。将反应通过硅藻土过滤，并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到17-3(450.0mg，2.02mmol，47.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.867min，针对C15H14N2计算的质量为222.12，m/z实测222.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.65(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.25-7.17(m,2H),7.00-6.92(m,3H),6.83(d,J＝7.8Hz,1H),2.59-2.53(m,2H),1.17(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤2：N-(3-乙基苯基)-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向17-3(300.0mg，1.35mmol，1.0eq)在DMF(10.0mL)中的溶液中添加NH4Cl(216.6mg，4.05mmol，0.14mL，3.0eq)和NaN3(263.3mg，4.05mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到17-4(300.0mg，1.13mmol，83.8％产率)，其直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.826min，针对C15H15N5计算的质量为265.13，m/z实测265.9[M+H]+。
步骤3：2-[5-[2-(3-乙基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向17-4(100.0mg，0.38mmol，1.0eq)在DMF(5.0mL)中的溶液中添加K2CO3(78.1mg，0.57mmol，1.5eq)和2-溴乙醇(56.5mg，0.45mmol，32.1uL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物17(19.79mg，63.97umol，16.97％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.846min，针对C17H19N5O计算的质量为309.16，m/z实测309.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.39-7.35(m,2H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),7.08-7.03(m,2H),6.99-6.94(m,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),5.10(br s,1H),4.80(t,J＝5.1Hz,2H),3.97(br s,2H),2.58(q,J＝7.5Hz,2H),1.18(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例18：2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]三唑-1-基]乙酸乙酯(化合物18)
步骤1：2-乙炔基-N-[3-(三氟甲基)苯基]苯胺
向18-1(150.0mg，0.57mmol，1.0eq)在MeOH(3.00mL)中的溶液中添加K2CO3(156.3mg，1.1mmol，2.0eq)和18-1A(108.7mg，0.57mmol，1.0eq)。将混合物在20-30℃下搅拌16小时，得到黄色溶液。通过LC-MS和TLC监测反应。将反应混合物浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的18-2(70.0mg，0.13mmol，23.69％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.706min，针对C15H10F3N计算的质量为261.08，m/z实测261.9[M+H]+。
步骤2：2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]三唑-1-基]乙酸乙酯
向2-叠氮基乙酸乙酯(41.5mg，0.32mmol，45.1uL，1.2eq)和18-2(70.0mg，0.27mmol，1.0eq)在H2O(2.00mL)中的悬浮液中添加CuSO4.5H2O(669.04ug,2.68umol，0.01eq)。将混合物在100℃下搅拌6小时。通过LC-MS监测反应。将反应混合物用DCM(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物18(50.0mg，0.13mmol，47.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.323min，针对C19H17F3N4O2计算的质量为390.13，m/z实测391.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):7.57-7.55(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.13-7.10(m,1H),3.95-3.88(m,2H),3.06-3.00(m,2H)。LCMS(ESI)：RT＝0.856min，针对C33H40N4O5S2计算的质量为636.24，m/z实测637.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)9.19(s,1H),7.89(s,1H),7.47-7.45(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.29-7.28(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.13-7.05(m,1H),6.92-6.85(m,1H),5.15(s,2H),4.23(q,J＝7.3Hz,2H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)
实施例19：2-(5-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物19)
步骤1：5-(2-硝基苯基)-2H-四唑
向19-1(400.0mg，2.7mmol，1.0eq)、叠氮化钠(1.1g，16.2mmol，6.0eq)在DMF(4.0mL)中的溶液中添加NH4Cl(866.5mg，16.2mmol，6.00eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。通过LC-MS监测反应。将反应混合物倒入1N HCl(20mL)中，并用EtOAc(10ml*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到呈黄色油状物的19-2(550.0mg，粗品)。粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.98-7.95(m,1H),7.90(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.71(dt,J＝1.3,7.5Hz,1H),7.67-7.61(m,1H)。
步骤2：2-[5-(2-硝基苯基)四唑-2-基]乙醇
向19-2(250.0mg，1.31mmol，1.0eq)的DMF(3.0mL)溶液中添加K2CO3(271.58mg，2.0mmol，1.5eq)和2-溴乙醇(196.5mg，1.6mmol，111.6uL，1.20eq)。将混合物在100℃下搅拌16小时，得到褐色悬浮液。通过LC-MS监测反应。将反应混合物倒入水(5mL)中，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的19-3(150.0mg，0.64mmol，48.7％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.03(dd,J＝1.4,7.7Hz,1H),7.92(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.75(dt,J＝1.3,7.5Hz,1H),7.71-7.65(m,1H),4.88-4.83(m,2H),4.29-4.22(m,2H),2.30(t,J＝6.4Hz,1H)。
步骤3：2-[5-(2-氨基苯基)四唑-2-基]乙醇
在N2下向19-3(150.0mg，0.64mmol，1.0eq)的MeOH(5.0mL)溶液中添加Pd/C(10％,20mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20-30℃搅拌3小时。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗产物19-4(140.0mg，粗品)。粗产物直接用于下一步而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.538min，针对C9H11N5O计算的质量为205.10，m/z实测205.8[M+H]+。
步骤4：2-(5-(2-((3-甲氧基苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇
向(3-甲氧基苯基)硼酸(155.5mg，1.0mmol，1.5eq)和19-4(140.0mg，0.68mmol，1.0eq)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(136.3mg，0.75mmol，1.10eq)和DIPEA(132.3mg，1.0mmol，178.7uL，1.5eq)。将混合物在O2气氛下于20-30℃搅拌60hr。通过LCMS监测反应。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用DCM(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到化合物19(45.31mg，0.15mmol，21.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.982min，针对C16H17N5O2计算的质量为311.14，m/z实测311.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.75(s,1H),8.09(dd,J＝1.6,7.9Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.08(m,1H),6.89-6.83(m,1H),6.81-6.73(m,2H),6.53(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),4.82-4.71(m,2H),4.18(q,J＝5.3Hz,2H),3.77-3.67(m,3H),2.24(br t,J＝6.0Hz,1H)。
实施例20：2-[2-[2-(3-甲氧基苯氧基)乙基]四唑-5-基]-N-(3-甲氧基苯基)苯胺(化合物20)
向(3-甲氧基苯基)硼酸(155.5mg，1.0mmol，1.5eq)和20-1(140.0mg，0.68mmol，1.0eq)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(136.3mg，0.75mmol，1.10eq)和DIPEA(132.3mg，1.0mmol，178.7uL，1.5eq)。将混合物在O2气氛下于20-30℃搅拌60hr。通过LCMS监测反应。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用DCM(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化(EtOAc/石油醚＝0～20％)，得到化合物20(45.11mg，0.11mmol，15.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.489min，针对C23H23N5O3计算的质量为417.18，m/z实测418.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.74(s,1H),8.12(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.3Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.08(t,J＝8.3Hz,1H),6.88-6.82(m,1H),6.80-6.72(m,2H),6.52(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.46(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),6.40(dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),6.37-6.34(m,1H),4.99(t,J＝5.5Hz,2H),4.50(t,J＝5.4Hz,2H),3.73(s,3H),3.67(s,3H)。
实施例21：2-[5-[2-(2-甲氧基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物21)
向(2-甲氧基苯基)硼酸(74.1mg，0.49mmol，1.0eq)和21-1(100.0mg，0.49mmol，1.0eq)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(97.36mg，536.01umol，1.10eq)和DIPEA(94.5mg，0.73mmol，127.7uL，1.5eq)。将混合物在O2气氛下于20-30℃搅拌60hr。TLC显示剩余了大多数反应物，并且形成了一个新斑点。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用DCM(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化。将所得洗脱液浓缩以除去有机溶剂并将残余物冻干，得到标题化合物(4.23mg，13.59umol，2.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.013min，针对C16H17N5O2计算的质量为311.14，m/z实测312.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm:8.67(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.44-7.33(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.94-6.81(m,4H),4.78-4.72(m,2H),4.16-4.15(m,2H),3.85(s,3H),2.57(s,1H)。
实施例22：2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]三唑-1-基]乙醇(化合物22)
在0℃下向22-1(40.0mg，0.10mmol，1.0eq)的MeOH(5.0mL)溶液中添加NaBH4(38.8mg，1.0mmol，10.0eq)。将混合物在0-30℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应物完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。通过添加水(1mL)猝灭反应。混合物通过制备型HPLC纯化。将所得洗脱液浓缩以除去有机溶剂并将残余物冻干，得到标题化合物(5.74mg，16.48umol，16.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.068min，针对C17H15F3N4O计算的质量为348.12，m/z实测349.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.24(s,1H),7.86(s,1H),7.44-7.37(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.31-7.26(m,2H),7.20-7.17(m,1H),7.09-7.08(m,1H),6.92-6.86(m,1H),4.44-4.53(m,2H),3.99-4.09(m,2H)。
实施例23：2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物23)
向23-1(100mg，0.487mmol，1.0eq)、23-1A(110mg，0.536mmol，1.1eq)、Cu(OAc)2(106mg，0.585umol，1.2eq)、DIPEA(126mg，0.975mmol，2.0eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加4A MS(50mg)。将反应混合物在O2下于25℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，得到标题化合物(80.94mg，47％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.232min，针对C16H14F3N5O计算的质量为349.12，m/z实测349.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.06(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),7.52-7.47(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.16(m,1H),5.11-5.03(m,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,2H),4.00-3.90(m,2H)。
实施例24：2-(5-(2-((3-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物24)
向24-1(100mg，0.487mmol，1.0eq)、24-1a(110mg，0.536mmol，1.1eq)、Cu(OAc)2(106mg，0.585umol，1.2eq)、DIPEA(126mg，0.975mmol，2.0eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加4A MS(50mg)。将反应混合物在O2下于25℃搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(30mL)稀释，并且所得混合物用DCM(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，得到标题化合物(77.97mg，44％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.251min，针对C16H14F3N5O2计算的质量为365.11，m/z实测366.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.49-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.17(dd,J＝1.8,8.0Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.78(t,J＝5.3Hz,2H),3.96(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例25：2-[5-[2-(3,4-二氟苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物25)
向25-1(100mg，0.487mmol，1.0eq)和25-2(77mg，0.487mmol，1.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(76mg，0.585mmol，102uL，1.2eq)、Cu(OAc)2(89mg，0.487mmol，1.0eq)和4A MS(100mg)。将所得混合物在O2下于30℃搅拌16hr。通过LCMS和TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10/1)监测反应。将混合物真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅)，得到标题化合物(110mg，0.347mmol，71％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.809min，针对C15H13F2N5O计算的质量为317.11，m/z实测317.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),8.06(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.45-7.31(m,3H),7.26(ddd,J＝2.5,7.2,12.7Hz,1H),7.09-6.99(m,2H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.80(t,J＝5.1Hz,2H),3.97(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例26：2-[5-[2-[2-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物26)
向26-1(100mg，0.487mmol，1.0eq)和26-2(100mg，0.487mmol，1.0eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIEA(76mg，0.585mmol，102uL，1.2eq)、Cu(OAc)2(89mg，0.487mmol，1.0eq)和4A MS(100mg)。将所得混合物在O2下于30℃搅拌16hr。通过LCMS和TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10/1)监测反应。将混合物真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化(二氧化硅)，得到标题化合物(40mg，0.110mmol，22％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.845min，针对C16H14F3N5O2计算的质量为365.11，m/z实测365.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.14(d,J＝7.5Hz,1H),7.58(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),7.49-7.41(m,3H),7.40-7.33(m,1H),7.15-7.05(m,2H),5.10(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.3Hz,2H),3.98(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例27：2-(5-(2-((2,3-二氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物27)
向27-1(50.0mg，0.24mmol，1.0eq)和27-2(38.5mg，0.24mmol，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(37.8mg，0.29mmol，51.1uL，1.2eq)和Cu(OAc)2(44.3mg，0.24mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于30℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.6)显示出现了新的斑点。将反应通过硅藻土过滤，并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。粗产物通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(2.24mg，7.06umol，2.90％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.795min，针对C15H13F2N5O计算的质量为317.11，m/z实测317.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.85(s,1H),8.11(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.17-7.01(m,3H),5.10(t,J＝5.5Hz,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例28：2-(5-(2-((2,4-二氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物28)
向28-1(50.0mg，0.24mmol，1.0eq)和28-2(38.5mg，0.24mmol，1.0eq)在DCM(10.0mL)中的溶液中添加DIEA(37.8mg，0.29mmol，51.1uL，1.2eq)和Cu(OAc)2(44.3mg，0.24mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于30℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.6)显示残留的起始材料和新的斑点。将反应通过硅藻土过滤，并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.76mg，18.15umol，7.45％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.791min，针对C15H13F2N5O计算的质量为317.11，m/z实测317.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(s,1H),8.09(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.50(dt,J＝6.1,9.1Hz,1H),7.43-7.33(m,2H),7.13-7.07(m,1H),7.04-6.96(m,2H),5.11(t,J＝5.6Hz,1H),4.81(t,J＝5.1Hz,2H),3.98(q,J＝5.4Hz,2H)。
实施例29：N-[2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]甲烷磺酰胺(化合物29)
在28℃下向29-1(15mg，39umol，1.00eq，HCl)和Et3N(12mg，0.117mmol，16uL，3.00eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加MsCl(6.7mg，59umol，5uL，1.50eq)。将混合物在28℃下搅拌2h。LCMS显示29-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物用水(6mL)稀释，并用EtOAc(8mL*6)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(4.57mg，9.9umol，25.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.852min，针对C17H17F3N6O2S计算的质量为426.11m/z实测426.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,1H),8.18(dd,J＝7.60,1.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.44-7.42(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.04-7.00(m,1H),4.93-4.90(m,3H),3.83(t,J＝5.20Hz,2H),2.98(s,3H)。
实施例30：N-[2-[5-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]乙酰胺(化合物30)
在28℃下向30-1(20mg，52umol，1.00eq，HCl)和Et3N(21mg，0.208mmol，28uL，4.00eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加AcCl(16mg，0.208mmol，15uL，4.00eq)。将混合物在28℃下搅拌2h。LCMS显示30-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物用水(6mL)稀释，并用EtOAc(8mL*6)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(13.95mg，35.7umol，68.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.835min，针对C18H17F3N6O计算的质量为390.14m/z实测391.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93(s,1H),8.19(dd,J＝7.60,1.40Hz,1H),7.50(s,1H),7.45-7.43(m,3H),7.40-7.36(m,1H),7.27-7.26(m,1H),7.02(t,J＝7.60Hz,1H),5.87(br s,1H),4.87-4.84(m,2H),3.96-3.92(m,2H),1.99(s,3H)。
实施例31：2-[5-[2-[4-(二氟甲基硫基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物31)
步骤1：2-[4-(二氟甲基硫基)苯胺基]苄腈
向31-1(400.0mg，1.7mmol，1.0eq)、31-2(197.7mg，1.7mmol，1.0eq)和Cs2CO3(545.1mg，1.7mmol，1.0eq)在甲苯(300.0mL)中的溶液中添加BINAP(104.18mg，167.31umol，0.10eq)和乙酸钯(37.56mg，167.31umol，0.10eq)。将所得混合物在N2下于100℃搅拌15小时。LCMS显示形成了所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩。残余物粗产物用CH2Cl2(500ml)溶解，并用水(2×100mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到31-3(100.0mg，0.36mmol，21.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.832min，针对C14H10F2N2S计算的质量为276.05，m/z实测276.8[M+H]+。
步骤2：N-[4-(二氟甲基硫基)苯基]-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向31-3(100.0mg，0.36mmol，1.0eq)的DMF(10.0mL)溶液中添加NH4Cl(58.1mg，1.1mmol，38.0uL，3.0eq)和NaN3(235.3mg，3.6mmol，10.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到31-4(100.0mg，0.31mmol，86.5％产率)呈黄色油状物的，其直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.796min，针对C14H11F2N5S计算的质量为319.07，m/z实测319.9[M+H]+。
步骤3：2-[5-[2-[4-(二氟甲基硫基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
向31-4(100.0mg，0.31mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(64.9mg，0.47mmol，1.5eq)和31-5(47.0mg，0.38mmol，26.7uL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物31(10.94mg，30.11umol，9.61％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.832min，针对C16H15F2N5OS计算的质量为363.10，m/z实测363.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.06(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.53-7.43(m,5H),7.34(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.15-7.09(m,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.78(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例32：2-(5-(2-((3,5-二氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物32)
向32-1(100.0mg，487.3umol，1.00eq)、32-2(84.6mg，536.0umol，1.10eq)和Cu(OAc)2(88.5mg，487.3umol，1.00eq)在DCM(6.0mL)中的混合物中添加DIEA(94.7mg，732.9umol，128uL，1.50eq)。将混合物在真空下脱气，并用O2吹扫3次。将所得混合物在O2(15Psi)下于26℃搅拌17h。LCMS检测到约71％的所需化合物，并且剩余约6％的起始材料。将混合物过滤，并将固体用DCM(5mL*2)洗涤。将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(101.42mg，319.6umol，65.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.818min，针对C15H13F2N5O计算的质量为317.11，m/z实测317.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.73(s,1H)8.04(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H)7.45-7.56(m,2H)7.15-7.23(m,1H)6.71-6.80(m,2H)6.63(tt,J＝9.4,2.3Hz,1H)5.07(t,J＝5.7Hz,1H)4.78(t,J＝5.3Hz,2H)3.95(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例33：2-(5-(2-((4-(甲基磺酰基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物33)
向33-1(100.0mg，487.3umol，1.00eq)、33-2(102.3mg，511.6umol，1.05eq)和Cu(OAc)2(88.5mg，487.3umol，1.00eq)在DCM(6.0mL)中的混合物中添加DIEA(94.5mg，730.9umol，128uL，1.50eq)。将混合物在真空下脱气并用O2吹扫3次。将所得混合物在O2(15Psi)下于26℃搅拌17h。LCMS检测到约68％的所需化合物，并且剩余约23％的起始材料。将混合物过滤，并将固体用DCM(5mL*2)洗涤。将滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性HCl条件)，得到标题化合物(69.93mg，194.6umol，39.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.977min，针对C16H17N5O3S计算的质量为359.11，m/z实测382.0[M+Na]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.89(s,1H)8.06(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H)7.72(d,J＝8.8Hz,2H)7.55-7.59(m,1H)7.49-7.55(m,1H)7.22-7.27(m,1H)7.19(d,J＝8.8Hz,2H)5.05(t,J＝5.8Hz,1H)4.75(t,J＝5.3Hz,2H)3.93(q,J＝5.5Hz,2H)3.11(s,3H)。
实施例34：2-(5-(2-((2,5-二氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物34)
向34-1A(100mg，0.6mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加化合物34-1(130mg，0.6mmol，1.0eq)、DIPEA(123mg，1.0mmol，166uL，1.5eq)、Cu(OAc)2(115mg，0.6mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液用H2O(10mL)洗涤。将有机层过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.97mg，18.3umol，2.88％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.150min，针对C15H13F2N5O计算的质量为317.11，m/z实测317.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.89(s,1H),8.29-8.15(m,1H),7.51-7.38(m,2H),7.23-7.11(m,1H),7.11-7.03(m,2H),6.64-6.57(m,1H),4.89-4.83(m,2H),4.33-4.23(m,2H),2.32(br,1H)。
实施例35：2-(5-(2-((3-(甲基磺酰基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物35)
向35-1(103mg，0.5mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加35-1A(100mg，0.5mmol，1.0eq)、DIPEA(97mg，0.7mmol，131uL，1.5eq)、Cu(OAc)2(91mg，0.5mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液用H2O(10mL)洗涤。将有机层过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(44.72mg，117.0umol，23.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.999min，针对C16H17N5O3S计算的质量为359.11，m/z实测382.0[M+Na]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.22-8.14(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.52-7.43(m,4H),7.40-7.34(m,1H),7.06-7.00(m,1H),4.88-4.81(m,2H),4.25(q,J＝5.4Hz,2H),3.06(s,3H),2.63(t,J＝6.0Hz,1H)。
实施例36：2-(5-(2-((2-氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物36)
步骤1：2-((2-氟苯基)氨基)苄腈
向36-1(500mg，3.6mmol，1.0eq)的DCM(10mL)溶液中添加36-1A(422mg，3.6mmol，1.0eq)、Cu(OAc)2(648mg，3.6mmol，1.0eq)和DIEA(554mg，4.3mmol，748uL，1.2eq)、4A MS(200mg)。将混合物在30℃下搅拌16hr。通过TLC监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到36-2(73mg，0.3mmol，9.6％产率)。
步骤2：N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-2-氟苯胺
向36-2(73mg，0.3mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(67mg，1.0mmol，3.0eq)和NH4Cl(55mg，1.0mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液倒入HCl水溶液(1M，20mL)中。出现不溶性固体，并将混合物过滤。将固体用H2O(20mL*2)洗涤，得到36-3(68mg，粗品)。
步骤3：2-(5-(2-((2-氟苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向36-3A(40mg，0.3mmol，23uL，1.2eq)的DMF(5mL)溶液中添加36-3(68mg，0.3mmol，1.0eq)和K2CO3(55mg，0.4mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物36(29.79mg，97.5umol，36.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.129min，针对C15H14FN5O计算的质量为299.12，m/z实测299.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.75(s,1H),8.22-8.17(m,1H),7.46(dt,J＝1.5,8.2Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.18-6.91(m,4H),4.86-4.79(m,2H),4.28-4.20(m,2H)。
实施例37：2-[5-[2-(2,6-二氟苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物37)
向37-2(100mg，0.633mmol，1.00eq)、DIEA(123mg，0.950mmol，0.16mL，1.50eq)、Cu(OAc)2(115mg，0.633mmol，1.00eq)在DCM(7mL)中的溶液中添加37-1(125mg，0.609mmol，0.96eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16h。通过LCMS监测反应。向反应混合物中添加另外的37-2(100mg，0.633mmol，1.00eq)并继续搅拌4h。LCMS表明所需化合物的量增多。将反应混合物继续搅拌18h。LCMS显示无明显变化。将反应混合物过滤并用EtOAc(5mL*6)洗涤，然后真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，获得标题化合物(2.27mg，7.15umol，1.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.784min，针对C15H13F2N5O计算的质量为317.11，m/z实测317.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.56(s,1H),8.21(dd,J＝1.60,8.00Hz,1H),7.35-7.28(m,1H),7.18-7.11(m,1H),7.05-6.93(m,3H),6.75-6.71(m,1H),4.90-4.85(m,2H),4.30-4.25(m,2H),2.36-2.32(m,1H)。
实施例38：2-[5-[2-(2-甲基磺酰基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物38)
向38-2(91mg，0.455mmol，1.00eq)、DIPEA(88mg，682.43umol，0.12mL，1.50eq)、Cu(OAc)2(83mg，0.455mmol，1.00eq)在DCM(7mL)中的溶液中添加化合物38-1(100mg，487.28umol，1.07eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。通过LCMS和TLC监测反应。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物用水(8mL)稀释并用EtOAc(10mL*6)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，然后通过制备型HLC纯化(碱性条件)，获得标题化合物(28.03mg，77.21umol，16.97％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.728min，针对C16H17N5O3S计算的质量为359.11m/z实测360.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.26(s,1H),8.35(dd,J＝8.00,1.60Hz,1H),7.98(dd,J＝8.40,1.20Hz,1H),7.56-7.45(m,3H),7.43-7.35(m,1H),7.22-7.14(m,1H),7.13-7.07(m,1H),4.86-4.81(m,2H),4.30-4.20(m,2H),3.15(s,3H),2.99(t,J＝6.40Hz,1H)。
实施例39：2-(3-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醇(化合物39)
向39-1(35.0mg，0.1mmol，1.00eq)和K2CO3(31.8mg，0.2mmol，2.00eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加39-2(21.6mg，0.1mmol，1.50eq)。将所得混合物在N2下于80℃搅拌2h。LCMS显示反应完全。将混合物过滤，并将固体用DMF(1mL)洗涤。滤液通过制备型HPLC纯化(酸性HCl条件)，得到标题化合物(6.88mg，16.6umol，14.5％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝1.174min，针对C17H15F3N4O计算的质量为348.12，m/z实测349.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.10(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.46-7.54(m,2H),7.44(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.31-7.37(m,1H),7.24(d,J＝7.0Hz,1H),6.97–7.03(m,1H),4.31(t,J＝5.3Hz,2H),3.80(t,J＝5.3Hz,2H)。
实施例40：2-[2-(3-吡啶基甲基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物40)
在25℃下，向40-1(60mg，0.197mmol，1.00eq)和40-2(80mg，0.316mmol，1.61eq，HBr)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(100mg，0.723mmol，3.68eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗。TLC显示形成了一个新的斑点。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，获得标题化合物(36.35mg，90umol，46.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.797min，针对C20H15F3N6计算的质量为396.13，m/z实测377.0[M+H-20]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74-8.67(m,2H),8.58(dd,J＝4.80,1.60Hz,1H),8.04-7.95(m,1H),7.84-7.77(m,1H),7.54-7.47(m,4H),7.44-7.39(m,1H),7.23-7.16(m,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.06(s,2H)。
实施例41：2-[2-(4-吡啶基甲基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物41)
在25℃下，向41-1(60mg，0.197mmol，1.00eq)和41-2(80mg，0.316mmol，1.61eq，HBr)在DMF(2.5mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(100mg，0.723mmol，3.68eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。通过LCMS监测反应。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(31.32mg，75umol，38.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.126min，针对C20H15F3N6计算的质量为396.13，m/z实测397.0[M+H]+和377.0[M+H-20]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.61-8.53(m,2H),8.03-7.97(m,1H),7.56-7.48(m,4H),7.32-7.26(m,2H),7.24-7.17(m,1H),7.11(d,J＝8.50Hz,2H),6.09(s,2H)。
实施例42：N-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物42)
步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
向42-1(1.2g，10.2mmol，1.0eq)和42-2(2.9g，15.2mmol，1.5eq)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加DIEA(1.6g，12.2mmol，2.13mL，1.2eq)和Cu(OAc)2(1.9g，10.2mmol，1.0eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.6)显示新的斑点。将反应通过celite过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的42-3(1.0g，3.7mmol，36.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.817min，针对C14H9F3N2计算的质量为262.07，m/z实测262.8[M+H]+。
步骤2：2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向42-3(1.0g，3.8mmol，1.0eq)的DMF(10.0mL)溶液中添加NH4Cl(611.9mg，11.4mmol，0.4mL，3.0eq)和NaN3(743.1mg，11.4mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到粗品化合物42-4(1.1g，3.6mmol，94.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.806min，针对C14H10F3N5计算的质量为305.09，m/z实测305.9[M+H]+；
步骤3：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯
向42-4(500.0mg，1.6mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(339.6mg，2.5mmol，1.5eq)和42-5(273.5mg，1.6mmol，0.18mL，1.0eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到42-6(480.0mg，1.2mmol，72.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.886min，针对C18H16F3N5O2计算的质量为391.13，m/z实测392.0[M+H]+。
步骤4：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸
向42-6(480.0mg，1.2mmol，1.0eq)在H2O(2.0mL)和MeOH(4.0mL)中的溶液中添加NaOH(147.2mg，36.8mmol，29.9eq)。将所得混合物在25℃下搅拌4小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料被消耗，并且出现新的斑点。减压除去反应溶剂，并加水(5mL)。通过添加1M HCl(10mL)将反应酸化以沉淀出固体。将混合物用EtOAc(20mL x 2)洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗品42-7(400.0mg，1.1mmol，89.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.826min，针对C16H12F3N5O2计算的质量为363.09，m/z实测363.9[M+H]+。
步骤5：N-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺
向42-7(50.0mg，0.14mmol，1.0eq)和42-8(4.3mg，0.14mmol，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(52.3mg，0.14mmol，1.0eq)和DIEA(53.4mg，0.41mmol，72.1uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物42(8.24mg，20.36umol，14.80％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.814min，针对C17H15F3N6O计算的质量为376.13，m/z实测377.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝8.78(s,1H),8.37(br d,J＝4.3Hz,1H),8.04(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,3H),7.52-7.46(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.15(m,1H),5.51(s,2H),2.66(d,J＝4.5Hz,3H)。
实施例43：N,N-二甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物43)
向43-1(50.0mg，0.14mmol，1.0eq)和43-2(6.2mg，0.14mmol，7.0uL，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(52.3mg，0.14mmol，1.0eq)和DIEA(53.4mg，0.41mmol，72.1uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(14.31mg，35.93umol，26.10％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.830min，针对C18H17F3N6O计算的质量为390.14，m/z实测391.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.08-8.03(m,1H),7.56(t,J＝9.2Hz,3H),7.51-7.46(m,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.2Hz,1H),5.95(s,2H),3.08(s,3H),2.87(s,3H)。
实施例44：N,N-二乙基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物44)
向44-1(50.0mg，0.14mmol，1.0eq)和44-2(10.1mg，0.14mmol，14.2uL，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(52.3mg，0.14mmol，1.0eq)和DIEA(53.4mg，0.41mmol，72.1uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.44mg，10.61umol，7.71％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.886min，针对C20H21F3N6O计算的质量为418.17，m/z实测441.1[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.06(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,3H),7.51-7.46(m,1H),7.26(m,J＝8.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),5.93(s,2H),3.42(q,J＝7.0Hz,2H),3.30(q,J＝7.0Hz,2H),1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.04(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例45：1-吡咯烷-1-基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酮(化合物45)
向45-1(30.0mg，82.6umol，1.0eq)和45-2(5.9mg，82.6umol，6.9uL，1.0eq)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加TEA(33.4mg，0.33mmol，45.8uL，4.0eq)和T3P(52.6mg，82.6umol，49.1uL，50％纯度，1.0eq)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.34mg，19.83umol，24.01％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.855min，针对C20H19F3N6O计算的质量为416.16，m/z实测439.0[M+23]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.97(s,1H),8.22(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.0Hz,3H),7.40-7.34(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(t,J＝7.7Hz,1H),5.50(s,2H),3.57(q,J＝6.4Hz,4H),2.13-2.05(m,2H),1.98-1.90(m,2H)。
实施例46：N-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物46)
步骤1：2-[5-[2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯
向46-1(600.0mg，1.9mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(387.2mg，2.8mmol，1.5eq)和46-2(374.8mg，2.2mmol，0.25mL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料完全消耗。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到46-3(620.0mg，1.5mmol，81.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.897min，针对C18H16F3N5O3计算的质量为407.12，m/z实测408.0[M+H]+。
步骤2：2-[5-[2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸
向46-3(620.0mg，1.5mmol，1.0eq)在H2O(2.0mL)和MeOH(4.0mL)中的溶液中添加NaOH(243.2mg，6.1mmol，4.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌4小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料被消耗，并且出现了新的斑点。减压除去反应溶剂，并加水(5mL)。通过添加1M HCl(10mL)将反应酸化，并沉淀出固体。将混合物用EtOAc(20mL x 2)洗涤。将合并的有机层浓缩，得到粗品46-4(250.0mg，0.66mmol，43.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.806min，针对C16H12F3N5O3计算的质量为379.09，m/z实测379.9[M+H]+。
步骤3：N-甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺
向46-4(40.0mg，0.11mmol，1.0eq)和化合物5(4.9mg，0.16mmol，1.5eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(40.1mg，0.11mmol，1.0eq)和DIEA(40.9mg，0.32mmol，55.3uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物46(2.38mg，6.07umol，5.75％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.830min，针对C17H15F3N6O2计算的质量为392.12，m/z实测393.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.77(s,1H),8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,2H),7.29(br s,2H),7.23-7.17(m,2H),6.98(br t,J＝6.7Hz,1H),5.86(br s,1H),5.43(s,2H),2.88(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例47：N,N-二甲基-2-[5-[2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物47)
向47-1(40.0mg，0.11mmol，1.0eq)和47-2(4.8mg，0.11mmol，5.3uL，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(40.1mg，0.11mmol，1.0eq)和DIEA(40.9mg，0.32mmol，55.3uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.49mg，6.13umol，5.81％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.853min，针对C18H17F3N6O2计算的质量为406.14，m/z实测407.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.82(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.22-7.16(m,2H),6.96(t,J＝7.3Hz,1H),5.59(s,2H),3.17(s,3H),3.06(s,3H)。
实施例48：N,N-二乙基-2-[5-[2-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物48)
向48-1(40.0mg，0.11mmol，1.0eq)和48-2(7.7mg，0.11mmol，10.9uL，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(40.1mg，0.11mmol，1.0eq)和DIEA(40.9mg，0.32mmol，55.3uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.44mg，10.61umol，7.71％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.906min，针对C20H21F3N6O2计算的质量为434.17，m/z实测435.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.83(s,1H),8.22(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.31-7.27(m,2H),7.21-7.17(m,2H),7.01-6.92(m,1H),5.57(s,2H),3.46(t,J＝7.2,9.7Hz,4H),1.34(t,J＝7.2Hz,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例49：1-(吡咯烷-1-基)-2-(5-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-酮(化合物49)
向49-1(50.0mg，0.13mmol，1.0eq)和49-2(14.1mg，0.20mmol，16.5uL，1.5eq)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加TEA(53.4mg，0.52mmol，73.1uL，4.0eq)和T3P(83.9mg，0.13mmol，78.4uL，50％纯度，1.0eq)。将所得混合物在80℃下搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11.54mg，26.69umol，20.24％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.873min，针对C20H19F3N6O2计算的质量为432.15，m/z实测433.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.82(s,1H),8.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.30-7.27(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),5.49(s,2H),3.56(q,J＝6.9Hz,4H),2.08(t,J＝6.6Hz,2H),1.94(t,J＝6.7Hz,2H)。
实施例50：2-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物50)
在25℃下，向50-1(100mg，0.327mmol，1.00eq)和50-2(141mg，0.979mmol，2.99eq，HCl)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(226mg，1.63mmol，4.99eq)。将混合物在105℃下搅拌18h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。TLC显示形成许多新的斑点。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(40.12mg，106.6umol，32.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.023min，针对C18H19F3N6计算的质量为376.16，m/z实测377.1[M+H]+和357.1[M+H-20]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.08-7.99(m,1H),7.57-7.46(m,4H),7.23-7.13(m,3H),4.82(t,J＝6.00Hz,2H),2.81(t,J＝6.00Hz,2H),2.14(s,6H)。
实施例51：2-[2-(3-吡啶基甲基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯胺(化合物51)
在25℃下，向51-1(60mg，0.186mmol，1.00eq)和51-2(85mg，0.336mmol，1.80eq，HBr)在DMF(3mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(100mg，0.723mmol，3.87eq)。将混合物在80℃下搅拌3.5h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。TLC显示形成了一个新的斑点。将反应混合物用EtOAc(40mL)萃取并用盐水(30mL*4)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(35.20mg，85.4umol，45.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.174min，针对C20H15F3N6O计算的质量为412.13，m/z实测413.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.00Hz,1H),8.63-8.55(m,2H),8.00(dd,J＝8.00,1.20Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.47-7.35(m,3H),7.30-7.16(m,4H),7.09-7.01(m,1H),6.09(s,2H)。
实施例52：2-[2-(2-吡啶基甲基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物52)
在25℃下，向52-1(60mg，0.197mmol，1.00eq)和52-2(60mg，366mmol，1.86eq，HCl)在DMF(3mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(110mg，0.796mmol，4.05eq)。将混合物在100℃下搅拌4.5h。通过LCMS和TLC监测反应。将反应混合物用水(15mL)稀释并用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到标题化合物(48.77mg，123.0umol，62.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.294min，针对C20H15F3N6计算的质量为396.13，m/z实测397.0[M+H]+和377.0[M+H-20]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.51(d,J＝4.00Hz,1H),8.06-7.97(m,1H),7.88-7.81(m,1H),7.56-7.36(m,6H),7.21-7.10(m,3H),6.11(s,2H)。
实施例53：2-[2-(4-吡啶基甲基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯胺(化合物53)
在25℃下，向53-1(60mg，0.187mmol，1.00eq)和53-2(85mg，0.336mmol，1.80eq，HBr)在DMF(3mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(100mg，0.723mmol，3.87eq)。将混合物在80℃下搅拌3.5h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。TLC显示形成了一个新的斑点。将反应混合物用EtOAc(40mL)萃取并用盐水(30mL*4)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，然后通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(11.77mg，28.5umol，15.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.120min，针对C20H15F3N6O计算的质量为412.13，m/z实测413.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.65-8.55(m,3H),8.01(d,J＝8.00Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.33(br d,J＝5.20Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),7.23-7.17(m,2H),7.06(t,J＝6.80Hz,1H),6.12(s,2H)。
实施例54：2-(2-(吡啶-2-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺(化合物54)
在25℃下，向54-1(60mg，0.187mmol，1.00eq)和54-2(60mg，0.366mmol，1.96eq，HCl)在DMF(3mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(105mg，0.760mmol，4.07eq)。将混合物在103℃下搅拌6h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用EtOAc(40mL)萃取并用盐水(30mL*4)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(42.39mg，0.102mmol，54.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.295min，针对C20H15F3N6O计算的质量为412.13，m/z实测413.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.52(br d,J＝3.60Hz,1H),8.02(d,J＝8.00Hz,1H),7.86(t,J＝7.60Hz,1H),7.47(d,J＝7.60Hz,1H),7.44-7.35(m,3H),7.31-7.20(m,4H),7.04(t,J＝6.80Hz,1H),6.15(s,2H)。
实施例55：2-[2-[2-(二甲基氨基)乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]苯胺(化合物55)
在25℃下，向55-1(100mg，0.311mmol，1.00eq)和55-2(135mg，0.934mmol，3.00eq，HCl)在DMF(5mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(215mg，1.56mmol，5.00eq)。将混合物在103℃下搅拌6h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用EtOAc(40mL)萃取并用盐水(30mL*4)洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(67.62mg，0.171mmol，54.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.038min，针对C18H19F3N6O计算的质量为392.16，m/z实测393.4[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.05(d,J＝7.60Hz,1H),7.45-7.37(m,2H),7.32-7.23(m,4H),7.06(t,J＝6.80Hz,1H),4.85(t,J＝6.00Hz,2H),2.86(t,J＝6.00Hz,2H),2.16(s,6H)。
实施例56：2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙醇(化合物56)
向56-1(50mg，0.14mmol，1.00eq)的THF(3mL)溶液中添加BH3-Me2S(10M，138.38uL，10.00eq)，并所得混合物在25℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到所需MS信号。用MeOH(10mL)缓慢猝灭反应并浓缩。粗产物通过CombiFlash纯化，得到标题化合物(12mg，28.68umol，20.72％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.781min，针对C18H16F3N3O计算的质量为347.12，m/z实测347.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71(s,1H),7.62(s,1H),7.40-7.20(m,1H),7.16(s,1H),7.15-7.00(m,4H),5.71(brs,1H),4.30-4.20(m,2H),4.10-3.95(m,2H)。
实施例57：2-[4-[2-[3-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙醇(化合物57)
向57-1(20mg，55.35umol，1.00eq)在THF(2mL)中的溶液中添加BH3-Me2S(10M，22.14uL，4.00eq)，并所得混合物在30℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到所需MS信号。用MeOH(10mL)缓慢猝灭反应并浓缩。粗产物通过CombiFlash纯化，得到标题化合物(15.00mg，39.30umol，71.00％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.786min，针对C18H16F3N3O计算的质量为347.12，m/z实测347.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.70(s,1H),7.60(s,1H),7.40-7.30(m,4H),7.28-7.20(m,1H),7.16(s,1H),7.03-6.80(m,2H),5.76(brs,1H),4.30-4.20(m,2H),4.10-3.95(m,2H)。
实施例58：2-(4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物58)和2-(4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物59)
步骤1：2-(4-溴-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向58-1(1.0g，6.8mmol，1.00eq)和K2CO3(1.9g，13.6mmol，2.00eq)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加58-2(2.3g，13.6mmol，1.5mL，2.00eq)。将所得混合物在26℃下搅拌2h。LCMS显示剩余起始材料。将混合物在26℃下再搅拌17h。TLC显示剩余起始材料。将混合物在60℃下再搅拌3h。LCMS显示反应完全。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，并用水(40mL*5)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的58-3(1.8g，4.3mmol，62.5％产率)。
步骤2：2-溴-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯胺
向58-4(4.5g，26.3mmol，1.00eq)、58-5(5.0g，26.3mmol，1.00eq)和Cu(OAc)2(4.8g，26.3mmol，1.00eq)在DCM(100.0mL)中的混合物中添加DIEA(5.1g，39.5mmol，6.9mL，1.50eq)。将混合物在真空下脱气并用O2吹扫3次。将所得混合物在O2(15Psi)下于26℃搅拌17h。通过LCMS监测反应。将混合物过滤，并将固体用DCM(10mL*3)洗涤。将滤液用水(100mL)洗涤。合并的有机洗涤液经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到58-6(4.25g，11.8mmol，44.9％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.58(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.37(s,1H),7.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.28(d,J＝1.5Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),6.84(ddd,J＝1.6,7.2,8.0Hz,1H),6.16(s,1H)。
步骤3：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯胺
向58-6(1.0g，3.2mmol，1.00eq)、58-7(882.7mg，3.5mmol，1.10eq)和Pd(dppf)Cl2(231.2mg，0.3mmol，0.10eq)在二氧杂环己烷(20.0mL)中的混合物中添加AcOK(620.2mg，6.3mmol，2.00eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到58-8(900.0mg，粗品)。
步骤4：2-(4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和2-(4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
向58-8(200.0mg，0.6mmol，1.00eq)、58-3(154.0mg，0.7mmol，1.20eq)和Na2CO3(116.7mg，1.1mmol，2.00eq)在二氧杂环己烷(4.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(40.3mg，55.1umol，0.10eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在100℃下搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化(酸性HCl条件)，得到化合物58和化合物59。
化合物58：2.31mg，4.4umol，0.8％产率，HCl。LCMS(ESI)：RT＝0.852min，针对C20H18F3N3O2计算的质量为389.14，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.74(s,1H),7.66(s,1H),7.41(dd,J＝1.5,7.5Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.29-7.24(m,1H),7.20(s,1H),7.15-7.06(m,3H),5.78(s,1H),4.94(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物59：52.51mg，0.1mmol，24.0％产率，HCl。LCMS(ESI)：RT＝0.783min，针对C18H14F3N3O2计算的质量为361.10，m/z实测361.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.81(s,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝7.5Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.26-7.21(m,1H),7.15-7.10(m,1H),7.09-7.06(m,2H),6.97(d,J＝7.8Hz,1H),4.77(s,2H)。
实施例59：2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物60)和2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物61)
步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向60-1(2.0g，6.3mmol，1.00eq)、60-2(1.8g，7.0mmol，1.10eq)和Pd(dppf)Cl2(462.9mg，0.6mmol，0.10eq)在1,4-二氧杂环己烷(20.0mL)中的混合物中添加AcOK(1.2g，12.7mmol，2.00eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到60-3(1.70g，粗品)。
步骤2：2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
向60-3(300.0mg，0.8mmol，1.00eq)、60-4(250.3mg，1.1mmol，1.30eq)和Na2CO3(175.1mg，1.7mmol，2.00eq)在1,4-二氧杂环己烷(4.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(60.4mg，82.6umol，0.10eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌18h。LCMS显示反应完全。将混合物用水(30mL)稀释，用2M HCl水溶液酸化至pH 6。将混合物用DCM(30mL*4)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性HCl条件)，得到化合物60和化合物61。
化合物60：37.81mg，88.8umol，10.8％产率，HCl盐。LCMS(ESI)：RT＝0.861min，针对C20H18F3N3O2计算的质量为389.14，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.73(s,1H),7.65(s,1H),7.49-7.38(m,4H),7.31-7.27(m,1H),7.18-7.11(m,1H),6.98(d,J＝8.3Hz,2H),5.78(s,1H),4.93(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
化合物61：22.17mg，55.7umol，6.8％产率，HCl盐。LCMS(ESI)：RT＝0.779min，针对C18H14F3N3O2计算的质量为361.10，m/z实测362.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(s,1H),7.73(s,1H),7.55(dd,J＝1.0,7.5Hz,1H),7.39-7.33(m,3H),7.28(dt,J＝1.5,7.7Hz,1H),7.23-7.17(m,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),4.96(s,2H)。
实施例60：2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物62)
向62-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的丙酮(1mL)溶液中添加62-1A(103mg，0.7mmol，2.0eq，HCl)。然后将H2O(1.00mL)中的NaOH(52mg，1.3mmol，4.0eq)添加至混合物中。将溶液在70℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9.22mg，21.6umol，6.6％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.048min，针对C19H21F3N6计算的质量为390.18，m/z实测391.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(s,1H),8.22-8.15(m 1H),7.57-7.49(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),4.87(t,J＝6.5Hz,2H),2.90-2.77(m,2H),2.62-2.49(m,8H)。
实施例61：2-(2-(3-(二甲基氨基)丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺(化合物63)
向63-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的丙酮(1mL)溶液中添加63-1A(197mg，1.3mmol，4.0eq，HCl盐)。然后将NaOH(50mg，1.3mmol，4.0eq)的H2O(1mL)溶液添加至混合物中。将溶液在70℃下搅拌21hr。通过LCMS监测反应。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(13.83mg，31.2umol，10.0％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.062min，针对C19H21F3N6O计算的质量为406.17，m/z实测407.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ12.70(s,1H),8.14(d,J＝7.3Hz,1H),7.39-7.25(m,4H),7.18(d,J＝7.8Hz,2H),6.96(t,J＝6.7Hz,1H),4.93(s,2H),3.38-2.36(m,10H)。
实施例62：2-(2-(2-吗啉基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺(化合物64)
步骤1：2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)苄腈
向64-1(2.0g，17.0mmol，1.0eq)的DCM(70mL)溶液中添加64-1A(3.5g，17.0mmol，1.0eq)、Cu(OAc)2(3.1g，17.0mmol，1.0eq)和DIEA(3.3g，25.5mmol，4.5mL，1.5eq)。将混合物在O2气氛下于25℃搅拌16hr。通过TLC监测反应。将反应减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到64-2(1.4g，5.0mmol，29.6％产率)。
步骤2：2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺
向64-2(1.4g，5.0mmol，1.0eq)的DMF(10mL)溶液中添加NH4Cl(807mg，15.1mmol，3.0eq)和NaN3(1.0g，15.7mmol，3.0eq)。将混合物在140℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液倒入HCl水溶液(1M，50mL)中。出现不溶性固体。将混合物过滤，并将固体用H2O(30mL)洗涤，得到化合物64-3(1.6g，5.0mmol，99.0％产率)。
步骤3：2-(2-(2-吗啉基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺
向64-3(100mg，0.3mmol，1.0eq)的丙酮(1mL)溶液中添加64-3A(58mg，0.3mmol，1.0eq，HCl)。然后将H2O(1mL)中的NaOH(50mg，1.3mmol，4.0eq)添加至混合物中。将溶液在70℃下搅拌4hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物64(19.13mg，40.22umol，12.92％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.062min，针对C20H21F3N6O2计算的质量为434.17，m/z实测435.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.92(s,1H),8.25-8.18(m,1H),7.40-7.23(m,4H),7.23-7.17(m,2H),6.97(t,J＝7.1Hz,1H),4.82(t,J＝6.5Hz,2H),3.71-3.61(m,4H),3.06(t,J＝6.5Hz,2H),2.59-2.50(m,4H)。
实施例63：2-(2-(3-吗啉基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物65)
向65-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的丙酮(1mL)溶液中添加65-1A(107mg，0.7mmol，2.0eq)。然后将H2O(1mL)中的NaOH(52mg，1.3mmol，4.0eq)添加至混合物中。将溶液在70℃下搅拌4hr。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(34.91mg，74.5umol，22.7％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.050min，针对C21H23F3N6O计算的质量为432.19，m/z实测433.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.23-8.15(m,1H),7.60-7.44(m,3H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H),7.33-7.25(m,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),4.92-4.68(m,2H),3.85-3.65(m,4H),2.80-2.22(m,8H)。
实施例64：2-(3,5-二甲基-4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物66)和2-(3,5-二甲基-4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物67)
步骤1：2-(4-溴-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向66-1(1.0g，5.7mmol，1.00eq)和K2CO3(1.6g，11.4mmol，2.00eq)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加66-2(1.9g，11.4mmol，1.3mL，2.00eq)。所得混合物在60℃下搅拌3h。LCMS显示反应完全。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水(40mL*5)洗涤。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。获得66-3(1.5g，粗品)。
步骤2：2-(3,5-二甲基-4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸酯
向66-3(258.8mg，1.0mmol，1.20eq)、66-4(300.0mg，0.8mmol，1.00eq)和Na2CO3(175.1mg，1.7mmol，2.00eq)在1,4-二氧杂环己烷(4.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(60.4mg，82.6umol，0.10eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物66(0.3g)和化合物67(0.4g)。
粗化合物66通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)：87.22mg，177.87umol，21.53％产率，2HCl盐。LCMS(ESI)：RT＝1.277min，针对C22H22F3N3O2计算的质量为417.17，m/z实测418.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.66(s,3H),7.53(t,J＝6.5Hz,1H),7.46(s,1H),7.43-7.23(m,3H),5.94(s,1H),5.18(s,2H),4.46(d,J＝5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.28(s,3H),1.55-1.44(m,3H)。
粗化合物67通过制备型HPLC纯化(酸性_TFA条件):52.68mg，104.7umol，12.7％产率，TFAsalt。LCMS(ESI)：RT＝1.172min，针对C20H18F3N3O2计算的质量为389.14，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.48-7.42(m,1H),7.39(d,J＝6.8Hz,2H),7.36-7.29(m,1H),7.23-7.17(m,1H),7.12(dd,J＝3.3,6.0Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),4.82(s,2H),2.06(s,6H)。
实施例65：2-(2-(2-吗啉基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物68)
向68-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的丙酮(1mL)溶液中添加68-1A(122mg，0.7mmol，2.00eq，HCl盐)。然后将H2O(1mL)中的NaOH(52mg，1.3mmol，4.0eq)添加至混合物中。将溶液在70℃下搅拌4hr。通过LCMS监测反应。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(33.76mg，72.0umol，22.0％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.041min，针对C20H21F3N6O计算的质量为418.17，m/z实测419.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.08(s,1H),8.21(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.41-7.26(m,3H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.82(t,J＝6.3Hz,2H),3.71-3.60(m,4H),3.05(t,J＝6.4Hz,2H),2.59-2.49(m,4H)。
实施例66：2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物69)
步骤1：2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)烟腈
向69-1(500mg，3.6mmol，1.0eq)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中添加69-1A(1.2g，7.2mmol，0.9mL，2.0eq)、Pd(OAc)2(16mg，72umol，0.02eq)、BINAP(67mg，0.1mmol，0.03eq)、Cs2CO3(2.4g，7.2mmol，2.0eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌5hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到黄色固体。将固体溶解在MeOH(4mL)中。将该溶液倒入H2O(10mL)中。不溶性固体消失。将混合物过滤。减压干燥固体，得到呈黄色固体的69-2(960mg，粗品)。
步骤2：3-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-胺
向69-2(200mg，0.8mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(270mg，4.2mmol，5.5eq)和NH4Cl(122mg，2.3mmol，3.0eq)。将混合物在140℃下搅拌16hr。用LCMS监测反应。将反应溶液倒入HCl水溶液(1M，15mL)中。出现不溶性固体。将混合物过滤。用H2O(20mL)洗涤固体，得到69-3(130mg，0.4mmol，56％产率)。
步骤3：2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向69-3(130mg，0.4mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加69-3A(85mg，0.7mmol，48uL，1.6eq)和K2CO3(117mg，0.8mmol，2.0eq)。将混合物在80℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物69(15.50mg，44.3umol，10.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝3.142min，针对C15H13F3N6O计算的质量为350.11，m/z实测350.9[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.95(s,1H),8.48-8.40(m,2H),7.99(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.07(m,1H),4.86(t,J＝5.1Hz,2H),4.01(t,J＝5.1Hz,2H)。
实施例67：2-(2-(3-吗啉基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)苯胺(化合物70)
向70-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的丙酮(1mL)溶液中添加70-1A(102mg，0.6mmol，2.0eq)。然后将NaOH(50mg，1.3mmol，4.0eq)的H2O(1mL)溶液添加至混合物中。将溶液在70℃下搅拌21hr。通过LCMS监测反应。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(31.14mg，61.7umol，19.8％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝1.070min，针对C21H23F3N6O2计算的质量为418.17，m/z实测448.18[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ13.20(s,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.39-7.14(m,6H),7.00-6.91(m,1H),5.06-4.75(m,2H),4.37-3.81(m,4H),3.62-2.60(m,8H)。
实施例68：2-(3,5-二甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物71)和2-(3,5-二甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物72)
向71-1(200.0mg，0.6mmol，1.00eq)、72-2(172.6mg，0.7mmol，1.20eq)和Na2CO3(116.7mg，1.1mmol，2.00eq)在二氧杂环己烷(4.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(40.3mg，55.1umol，0.10eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物71和化合物72。
化合物71：8.63mg，18.8umol，3.4％产率，HCl盐。LCMS(ESI)：RT＝1.267min，针对C22H22F3N3O2计算的质量为417.17，m/z实测418.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.45-7.24(m,5H),7.22-7.01(m,3H),5.81(s,1H),5.08(s,2H),4.26(d,J＝6.5Hz,2H),2.21(s,3H),2.12(s,3H),1.31(t,J＝6.0Hz,3H)。
化合物72：46.98mg，110.3umol，20.0％产率，HCl盐。LCMS(ESI)：RT＝1.166min，针对C20H18F3N3O2计算的质量为389.14，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.46-7.39(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.28-7.25(m,1H),7.21-7.12(m,2H),7.08-7.01(m,2H),5.13(d,J＝3.3Hz,2H),2.25(s,3H),2.22(s,3H)。
实施例69：2-(3,5-二甲基-4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物73)
在0℃下，向73-1(40.0mg，0.1mmol，1.00eq)在THF(5.0mL)中的混合物中添加BH3-Me2S(10M，0.2mL，15.00eq)。将所得混合物在26℃下搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物用MeOH(5mL)猝灭。将混合物真空浓缩。残余物用水(10mL)稀释，用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)。将所需化合物与先前批次合并并冻干，得到标题化合物(25.59mg，68.17umol，66.36％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.147min，针对C20H20F3N3O计算的质量为375.16，m/z实测376.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.30(m,2H),7.23-7.18(m,1H),7.16-7.08(m,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),4.09(q,J＝4.5Hz,2H),3.66(t,J＝5.6Hz,3H),2.05(s,3H),2.03(s,3H)。
实施例70：2-(3,5-二甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物74)
在0℃下，向74-1(40.0mg，0.1mmol，1.00eq)在THF(5.0mL)中的混合物中添加BH3-Me2S(10M，102.7uL，10.00eq)。将所得混合物在22℃下搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物用MeOH(5mL)猝灭，并真空浓缩。残余物用水(15mL)稀释，并用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)，得到标题化合物(15.22mg，37.0umol，36.0％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.777min，针对C20H20F3N3O计算的质量为375.16，m/z实测376.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.37-7.31(m,3H),7.20(d,J＝7.8Hz,2H),7.14(s,1H),7.12-7.07(m,1H),7.01(d,J＝7.5Hz,1H),4.16(d,J＝2.3Hz,2H),3.69(t,J＝5.4Hz,2H),2.10(s,3H),2.08(s,3H)。
实施例71：2-(5-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物75)
步骤1：2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)烟腈
向75-1(500mg，3.6mmol，1.0eq)的二氧杂环己烷(15mL)溶液中添加75-1A(1.28g，7.2mmol，976uL，2.0eq)、Pd(OAc)2(16mg，72umol，0.02eq)、BINAP(67mg，0.1mmol，0.03eq)、Cs2CO3(2.35g，7.2mmol，2.0eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌5hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到黄色固体。将该固体溶解于MeOH(4mL)中。将该溶液倒入H2O(10mL)中。不溶性固体消失。将混合物过滤。将固体减压干燥，得到75-2(560mg，2.0mmol，56％产率)。
步骤2：3-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)吡啶-2-胺
向75-2(200mg，0.7mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaN3(300mg，4.6mmol，6.4eq)和NH4Cl(115mg，2.2mmol，75uL，3.0eq)。将混合物在140℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液倒入HCl水溶液(1M，15mL)中。用EtOAc(15mL*4)萃取混合物。将合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩，得到在DMF中为黄色溶液的75-3(231mg，0.7mmol，100.00％产率)。
步骤3：2-(5-(2-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨基)吡啶-3-基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向75-3(230mg，0.7mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加75-3A(134mg，1.1mmol，76uL，1.5eq)和K2CO3(197mg，1.4mmol，2.0eq)。将混合物在100℃下搅拌40hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示剩余大多数起始材料，并且仅观察到少量所需MS。反应时间延长。LCMS显示起始材料被消耗，并且主峰为所需的MS。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物75(63.60mg，173.63umol，24.33％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.118min，针对C15H13F3N6O2计算的质量为366.11，m/z实测367.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.76(s,1H),8.49-8.43(m,1H),8.39-8.35(m,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.01(m,1H),4.86(t,J＝5.1Hz,2H),4.02-3.99(m,2H)。
实施例72：2-[3-甲基-4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙酸乙酯(化合物76)
向76-1(400.0mg，1.1mmol，1.0eq)和76-2(326.2mg，1.3mmol，1.2eq)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的溶液中添加H2O(500.00uL)Pd(dppf)Cl2(80.49mg，0.11mmol，0.1eq)和Na2CO3(233.2mg，2.2mmol，2.0eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的5％乙酸乙酯)显示剩余起始材料，并出现了新的斑点。将反应通过celite过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并进一步通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(7.08mg，17.20umol，1.56％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.874min，针对C21H20F3N3O2计算的质量为403.15，m/z实测404.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.49-7.42(m,4H),7.33-7.27(m,2H),7.09-7.03(m,3H),5.80(s,1H),4.86(s,2H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例73：2-[5-甲基-4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙酸乙酯(化合物77)
向77-1(400.0mg，1.1mmol，1.0eq)和77-2(326.2mg，1.3mmol，1.2eq)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的溶液中添加H2O(500.00uL)Pd(dppf)Cl2(80.49mg，0.11mmol，0.1eq)和Na2CO3(233.2mg，2.2mmol，2.0eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物，并用TLC监测反应。将反应通过celite过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，并进一步通过制备型HPLC纯化，然后通过制备型SFC纯化，获得标题化合物(2.93mg，7.26umol，0.66％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.876min，针对C21H20F3N3O2计算的质量为403.15，m/z实测404.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.52(s,1H),7.46(dd,J＝3.1,8.4Hz,3H),7.33-7.27(m,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.10-7.03(m,3H),5.80(s,1H),4.90(s,2H),4.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.11(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例74：2-[5-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]乙醇(化合物78)
步骤1：4-[4-(三氟甲基)苯胺基]吡啶-3-甲腈
向78-1(500.0mg，3.6mmol，1.0eq)、78-2(581.5mg，3.6mmol，0.45mL，1.0eq)和Cs2CO3(1.2g，3.6mmol，1.0eq)在二氧杂环己烷(10.0mL)中的溶液中添加BINAP(224.7mg，0.36mmol，0.1eq)和乙酸钯(81.0mg，0.36mmol，0.1eq)。将所得混合物在N2下于100℃搅拌15小时。LCMS显示形成了所需化合物，并且起始材料完全消耗。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.4)显示起始材料被消耗，并且出现了新的斑点。将反应混合物浓缩。将粗残余物溶解在CH2Cl2(25ml)中，并用水(2×15mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到78-3(620.0mg，2.4mmol，65.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.575min，针对C13H8F3N3计算的质量为263.07，m/z实测263.8[M+H]+。
步骤2：3-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-4-胺
向78-3(620.0mg，2.4mmol，1.0eq)的DMF(15.0mL)溶液中添加NH4Cl(378.7mg，7.1mmol，0.25mL，3.0eq)和NaN3(460.3mg，7.1mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗品78-4(500.0mg，1.6mmol，69.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.647min，针对C13H9F3N6计算的质量为306.08，m/z实测306.8[M+H]+；
步骤3：2-[5-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]乙醇
向78-4(100.0mg，0.33mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(90.3mg，0.65mmol，2.0eq)和78-5(48.9mg，0.39mmol，27.8uL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物78(16.50mg，47.10umol，14.43％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.631min，针对C15H13F3N6O计算的质量为350.10，m/z实测350.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.61(s,1H),9.03(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.12(d,J＝6.0Hz,1H),4.91-4.86(m,2H),4.38-4.33(m,2H)。
实施例75：2-[5-[4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]乙醇(化合物79)
步骤1：4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]吡啶-3-甲腈
向79-1(300.0mg，2.2mmol，1.0eq)、79-2(384.4mg，2.2mmol，0.29mL，1.0eq)和乙酸钯(48.7mg，0.22mmol，0.1eq)在二氧杂环己烷(8.0mL)中的溶液中添加BINAP(135.1mg，0.22mmol，0.1eq)和Cs2CO3(707.0mg，2.2mmol，1.0eq)。将所得混合物在N2下于100℃搅拌15小时。LCMS显示形成了所需化合物，并且起始材料完全消耗。TLC(石油醚中的30％乙酸乙酯，Rf＝0.4)显示起始材料被消耗，并且出现了新的斑点。将反应混合物浓缩。将粗产物残余物溶解在CH2Cl2(25ml)中，并用水(2×15mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥后，减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到79-3(400.0mg，1.4mmol，65.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.573min，针对C13H8F3N3O计算的质量为279.06，m/z实测279.9[M+H]+。
步骤2：3-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-4-胺
向79-3(400.0mg，1.4mmol，1.0eq)的DMF(10.0mL)溶液中添加NH4Cl(229.9mg，4.3mmol，0.15mL，3.0eq)和NaN3(464.8mg，7.2mmol，5.0eq)。将混合物在N2气氛下于140℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入饱和NaHCO3水溶液(5mL)中，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗品79-4(300.0mg，0.93mmol，65.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.661min，针对C13H9F3N6O计算的质量为322.08，m/z实测322.9[M+H]+。
步骤3：2-[5-[4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]-3-吡啶基]四唑-2-基]乙醇
向79-4(100.0mg，0.31mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(85.8mg，0.62mmol，2.0eq)和79-5(46.5mg，0.37mmol，26.4uL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌3小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物79(6.03mg，16.46umol，5.30％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.644min，针对C15H13F3N6O2计算的质量为366.11，m/z实测367.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.40(s,1H),9.05(s,1H),8.08(d,J＝6.0Hz,1H),7.25(d,J＝3.5Hz,4H),6.97(d,J＝6.0Hz,1H),4.91-4.86(m,2H),4.36-4.32(m,2H)。
实施例76：2-[5-[4-[4-(三氟甲基)苯胺基]嘧啶-5-基]四唑-2-基]乙酸乙酯(化合物80)
向80-1(50mg，0.16mmol，1.00eq)和K2CO3(33.7mg，0.24mmol，1.50eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加2-溴乙酸乙酯(32.6mg，0.20mmol，21.60uL，1.20eq)。将所得混合物在25℃下搅拌1hr。LCMS显示检测到所需MS信号的约40％。向反应物中加水(5mL)，并将混合物用EtOAc(2*10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(2*10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过CombiFlash纯化，得到标题化合物(23mg，52.04umol，31.98％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.074min，针对C16H14N7O2F3计算的质量为393.12，m/z实测394.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.93(s,1H),9.17(s,1H),8.88(s,1H),8.04(d,J＝8.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.06(s,2H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t.J＝6.8Hz,3H)。
实施例77：2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙酸乙酯(化合物81)
向81-1(50.0mg，0.16mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(34.0mg，0.25mmol，1.5eq)和81-2(32.8mg，0.20mmol，21.7uL，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.03mg，19.90umol，12.15％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.926min，针对C18H16F3N5O2计算的质量为391.13，m/z实测392.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.05(dd,J＝1.1,7.7Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),7.26-7.17(m,3H),5.90(s,2H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),1.21(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例78：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸(化合物82)
82-1(10.0mg，27.5umol，1.0eq)在DMF(2.0mL)中的溶液。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.78mg，7.65umol，27.79％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.836min，针对C16H12F3N5O2计算的质量为363.09，m/z实测364.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.06(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.52-7.47(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.16(m,1H),5.77(s,2H)。
实施例79：2-[3-甲基-4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙醇(化合物83)
步骤1：2-[3-甲基-4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙酸乙酯
向83-1(400.0mg，1.1mmol，1.0eq)和83-2(326.6mg，1.3mmol，1.2eq)在二氧杂环己烷(5.0mL)中的溶液中添加H2O(0.5mL)、Pd(dppf)Cl2(80.6mg，0.11mmol，0.1eq)和Na2CO3(233.5mg，2.2mmol，2.0eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚中的5％乙酸乙酯)显示剩余起始材料，并出现新的斑点。将反应通过celite过滤并减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到83-3(150.0mg，0.37mmol，33.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.843min，针对C21H20F3N3O2计算的质量为403.15，m/z实测404.0[M+H]+。
步骤2：2-[3-甲基-4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙醇
向83-3(150.0mg，0.37mmol，1.0eq)的THF(4.0mL)溶液中添加LiBH4(81.0mg，3.7mmol，10.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示发现了所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物用NH4Cl水溶液(5mL)逐滴处理，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，然后通过制备型SFC纯化，得到化合物83(8.89mg，24.60umol，6.62％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.795min，针对C19H18F3N3O计算的质量为361.14，m/z实测362.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(s,1H),7.62(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.36-7.32(m,1H),7.30-7.24(m,2H),7.16-7.10(m,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,2H),4.80(t,J＝5.5Hz,1H),4.01(t,J＝5.8Hz,2H),3.67(q,J＝5.7Hz,2H),2.04(s,3H)。
实施例80：2-[5-甲基-4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]吡唑-1-基]乙醇(化合物84)
向84-1(150.0mg，0.37mmol，1.0eq)的THF(4.0mL)溶液中添加LiBH4(81.0mg，3.7mmol，10.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示发现了所需化合物，并且起始材料完全消耗。反应混合物用NH4Cl水溶液(5mL)逐滴处理，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，然后通过制备型SFC纯化，得到标题化合物(7.51mg，20.78umol，5.59％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.799min，针对C19H18F3N3O计算的质量为361.14，m/z实测362.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(s,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.38-7.33(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),7.19-7.13(m,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),4.84(t,J＝5.6Hz,1H),4.05(t,J＝5.9Hz,2H),3.66(q,J＝5.8Hz,2H),2.11(s,3H)。
实施例81：N-甲基磺酰基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物85)
步骤1：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸乙酯
向85-1(400.0mg，1.3mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(362.1mg，2.6mmol，2.0eq)和85-2(437.5mg，2.6mmol，0.29mL，2.0eq)。将混合物在N2气氛下于80℃。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示新的斑点，并且起始材料完全消耗。将反应混合物浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到85-3(350.00mg，894.34umol，68.27％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.914min，针对C18H16F3N5O2计算的质量为391.13，m/z实测392.1[M+H]+。
步骤2：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酸
向85-3(350.0mg，0.89mmol，1.0eq)在H2O(2.0mL)和MeOH(4.0mL)中的溶液中添加NaOH(107.0mg，26.8mmol，29.9eq)。所得混合物在25℃下搅拌4hr。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示起始材料被消耗，并且出现了新的斑点。减压除去反应溶剂，并加水(5mL)。通过添加1M HCl(10mL)将反应酸化，以沉淀出固体。用EtOAc(20mLx 2)洗涤固体。将合并的有机层浓缩，得到85-4(200.0mg，0.55mmol，61.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.831min，针对C16H12F3N5O2计算的质量为363.09，m/z实测363.9[M+H]+。
步骤3：N-甲基磺酰基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺
向85-4(30.0mg，82.6umol，1.0eq)和85-5(11.8mg，0.12mmol，1.5eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(31.4mg，82.6umol，1.0eq)和DIEA(32.0mg，0.25mmol，43.3uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物85(5.07mg，11.51umol，13.94％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.826min，针对C17H15F3N6O3S计算的质量为440.09，m/z实测441.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,1H),8.08(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.56(t,J＝8.0Hz,3H),7.50-7.44(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.18-7.14(m,1H),7.05(d,J＝18.7Hz,1H),5.29(s,2H),2.80(s,3H)。
实施例82：2-(5-(4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)嘧啶-5-基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物86)
向86-1(20mg，50.85umol，1.00eq)的MeOH(1mL)溶液中添加NaBH4(5.77mg，0.15mmol，3.00eq)。将所得混合物在25℃下搅拌2hr。LCMS显示检测到所需MS信号。将反应用EtOAc(10mL)稀释并用水(2*5mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到化合物86(4.84mg，13.78umol，27.09％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.874min，针对C14H12N7OF3计算的质量为351.12，m/z实测351.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.20(s,1H),9.17(s,1H),8.93(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),4.89(t,J＝5.2Hz,2H),4.02(t.J＝5.2Hz,2H)。
实施例83：2-(3-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物87)和2-(5-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸(化合物88)
步骤1：2-(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯和2-(4-溴-5-甲基-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯
向87-1(1.0g，6.2mmol，1.00eq)和K2CO3(1.7g，12.4mmol，2.00eq)在DMF(10.0mL)中的混合物中添加87-2(2.1g，12.4mmol，1.4mL，2.00eq)。所得混合物在60℃下搅拌3h。LCMS显示反应完全。将混合物用EtOAc(40mL)稀释，用水(40mL*5)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。获得87-3和87-4的混合物(1.6g，粗品)。
步骤2：2-(5-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸和2-(3-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸
向87-3和87-4(409.2mg，1.7mmol，1.20eq)、5(500.0mg，1.4mmol，1.00eq)和Na2CO3(292.5mg，2.8mmol，2.00eq)在二氧杂环己烷(8.0mL)和H2O(1.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(101.0mg，0.1mmol，0.10eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到粗产物，其然后通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)。化合物87和化合物88的混合物通过手性SFC分离。
化合物87：27.43mg，66.50umol，41.6％产率。LCMS(ESI)：RT＝0.794min，针对C19H16F3N3O2计算的质量为375.12，m/z实测376.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67(d,J＝2.3Hz,2H),7.34-7.22(m,4H),7.15-7.07(m,3H),6.96(br d,J＝7.3Hz,1H),4.70(s,2H),2.03(s,3H)。
化合物88:12.33mg，29.57umol，18.5％产率。LCMS(ESI)：RT＝0.803min，针对C19H16F3N3O2计算的质量为375.12，m/z实测376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(s,1H),7.36-7.31(m,1H),7.31-7.26(m,2H),7.24(d,J＝6.8Hz,1H),7.15-7.08(m,2H),7.06(s,1H),6.95(d,J＝7.5Hz,1H),4.72(s,2H),2.07(s,3H)。
实施例84：2-(3-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物89)和2-(5-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯(化合物90)
向89-1(400.0mg，1.1mmol，1.00eq)、Pd(dppf)Cl2(80.5mg，0.1mmol，0.10eq)和Na2CO3(233.2mg，2.2mmol，2.00eq)在H2O(1.0mL)和THF(8.0mL)中的混合物中添加89-2和89-3的混合物(326.2mg，1.3mmol，1.20eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。所得混合物在N2下于70℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)。获得化合物89和化合物90的混合物(100mg)，其通过手性SFC分离。
化合物89：33.39mg，78.6umol，31.7％产率。LCMS(ESI)：RT＝0.878min，针对C21H20F3N3O2计算的质量为403.15，m/z实测404.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.38-7.33(m,1H),7.33-7.26(m,3H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(dt,J＝1.0,7.4Hz,1H),5.79(s,1H),4.89(s,2H),4.28(q,J＝7.3Hz,2H),2.21(s,3H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。
化合物90：17.10mg，39.0umol，15.7％产率。LCMS(ESI)：RT＝1.375min，针对C21H20F3N3O2计算的质量为403.15，m/z实测404.5[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.54(s,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.36-7.27(m,3H),7.26-7.18(m,2H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),5.77(s,1H),4.91(s,2H),4.26(q,J＝7.3Hz,2H),2.14(s,3H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例85：2-(3-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物91)
在0℃下，向91-1(22.0mg，58.6umol，1.00eq)在THF(3.0mL)中的混合物中添加BH3-Me2S(10M，58.6uL，10.00eq)。将所得混合物在20℃下搅拌20h。LCMS显示反应完全。将混合物用MeOH(5mL)猝灭，并真空浓缩。残余物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)稀释，并用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)，得到标题化合物(12.72mg，31.0umol，52.9％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.229min，针对C19H18F3N3O计算的质量为361.14，m/z实测362.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.66(s,1H),7.35-7.23(m,4H),7.13-7.07(m,2H),7.05(s,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),4.02(t,J＝5.8Hz,2H),3.66(t,J＝5.8Hz,2H),2.05(s,3H)。
实施例86：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]乙酰胺(化合物92)
步骤1：2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
向92-1(3.20g，27.09mmol，1.00eq)、DIEA(5.18g，40.08mmol，7mL，1.48eq)、Cu(OAc)2(5.07g，27.91mmol，1.03eq)在DCM(50mL)中的溶液中添加92-1A(6.00g，31.59mmol，1.17eq)。将混合物在O2气氛下于20℃搅拌20小时。LCMS显示剩余52％的反应物。用LCMS检测到数个新峰，并检测到27％的所需化合物。将反应混合物继续搅拌2.5h。LCMS显示无明显变化。向反应混合物中添加另外的92-1A(2.00g，10.53mmol，0.39eq)，并继续搅拌1h。LCMS表明发现了一个小的新峰。将反应混合物再搅拌16h。LCMS显示无明显变化。将反应混合物过滤并真空浓缩。TLC表明剩余反应物92-1，并且形成许多新的斑点。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到92-2(1.10g，3.82mmol，14.09％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.843min，针对C14H9F3N2计算的质量为262.07，m/z实测262.8[M+H]+。
步骤2：2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在25℃和N2下，向92-2(370mg，1.41mmol，1.00eq)和NaN3(275mg，4.23mmol，3.00eq)在DMF(10mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(226mg，4.23mmol，3.00eq)。将混合物加热至130℃保持16h。TLC表明92-2完全消耗，并且检测到一个具有高极性的主要新斑点。将反应混合物用HCl(0.8M)水溶液逐滴处理，得到悬浮液，过滤，并将固体减压干燥，得到92-3(1.20g，3.85mmol，90.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.810min，针对C14H10F3N5计算的质量为305.09，m/z实测305.9[M+H]+。
步骤3：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
将92-3(200mg，0.586mmol，1.00eq，HCl)和K2CO3(324mg，2.34mmol，4.00eq)在DMF(6mL)中的混合物在20℃下搅拌5min。向混合物中添加92-3A(315mg，1.76mmol，3.00eq)，然后加热至105℃并搅拌16小时。LCMS显示剩余92-3，并且检测到具有所需MS的一个峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)表明形成了一个新的斑点。将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释并用盐水(20mL*4)洗涤。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到92-4(190mg，0.424mmol，72.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.923min，针对C21H23F3N6O2计算的质量为448.18，m/z实测449.3[M+H]+和471.1[M+23]+。
步骤4：2-[2-(2-氨基乙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在20℃和N2下，向92-4(190mg，0.423mmol，1.00eq)的混合物中一次性添加HCl/二氧杂环己烷(4M，5.00mL，47.20eq)。将混合物在20℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有MS的主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，得到92-5(160.00mg，粗品，HCl盐)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤5：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]乙酰胺
在20℃和N2下，向92-5(50mg，0.144mmol，1.00eq)和Et3N(44mg，0.431mmol，60uL，3.00eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加92-6(23mg，0.287mmol，21uL，2.00eq)。将混合物在20℃下搅拌1h。LCMS显示化合物92-5完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到化合物92(19.23mg，48.8umol，34％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.265min，针对C18H17F3N6O计算的质量为390.14，m/z实测371.1[M+H-20]+和413.1[M+23]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.19(dd,J＝7.60,1.60Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.43-7.36(m,1H),7.31(d,J＝8.40Hz,2H),7.10-7.03(m,1H),5.82(br s,1H),4.89-4.82(m,2H),3.99-3.87(m,2H),1.98(s,3H)。
实施例87：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]甲烷磺酰胺(化合物93)
在20℃和N2下，向93-1(50mg，0.143mmol，1.00eq)和Et3N(44mg，0.431mmol，60uL，3.00eq)在DCM(4mL)中的混合物中一次性添加93-2(170mg，1.48mmol，114uL，10eq)。将混合物在20℃下搅拌1h。LCMS显示反应物93-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(9.83mg，23umol，16.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.290min，针对C17H17F3N6O2S计算的质量为426.11，m/z实测427.1[M+H]+和449.1[M+23]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.93(s,1H),8.18(dd,J＝7.60,1.20Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.44-7.35(m,1H),7.31(d,J＝8.40Hz,2H),7.06(t,J＝7.20Hz,1H),4.98-4.80(m,3H),3.93-3.82(m,2H),2.98(s,3H)。
实施例88：2-[5-[4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]四唑-2-基]乙酸乙酯(化合物94)
步骤1：4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-甲腈
在25℃下，向94-1A(253mg，1.43mmol，193uL，1.00eq)和94-1(200mg，1.43mmol，1.00eq)在DMF(4mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(395mg，2.86mmol，2.00eq)。将混合物在80℃下搅拌6h。LCMS显示94-1完全消耗。在LCMS上检测到数个新峰，并且检测到57％的所需化合物。将反应混合物用EtOAc(40mL)萃取并用盐水(30mL*4)洗涤。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。TLC显示形成许多新的斑点。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到94-2(150mg，0.524mmol，36.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.154min，针对C12H7F3N4O计算的质量为280.06，m/z实测280.9[M+H]+。
步骤2：5-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]嘧啶-4-胺
在20℃和N2下，向94-2(150mg，0.512mmol，1.00eq)和NaN3(50mg，0.769mmol，1.50eq)在DMF(4.5mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(41mg，0.768mmol，1.50eq)。将混合物加热至130℃保持16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(50mL*5)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到94-3(160mg，0.480mmol，93.8％产率)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤3：2-[5-[4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]四唑-2-基]乙酸乙酯
在20℃和N2下，向94-3(80mg，0.248mmol，1.00eq)和K2CO3(86mg，0.619mmol，2.50eq)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加94-3A(73mg，0.438mmol，49uL，1.77eq)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料剩余，并且检测到具有所需MS的一个峰。将反应混合物用EtOAc(60mL)稀释并用盐水(50mL*5)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。HPLC显示发现了42％的所需产物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到化合物94(26.00mg，59umol，23.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.198min，针对C16H14F3N7O3计算的质量为409.11，m/z实测410.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ11.10(br s,1H),9.24(br s,1H),8.86(br s,1H),7.77(br d,J＝8.40Hz,2H),7.37(br d,J＝7.60Hz,2H),5.60(br s,2H),4.42-4.32(m,2H),1.37(t,J＝7.20Hz,3H)。
实施例89：N-叔丁基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物95)
向95-1(30.0mg，82.6umol，1.0eq)和95-2(9.1mg，0.12mmol，12.9uL，1.5eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加HATU(31.4mg，82.6umol，1.0eq)和DIEA(32.0mg，0.25mmol，43.3uL，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。
TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示出现新的斑点，并且起始材料完全消耗。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，然后进一步通过制备型HPLC纯化，得到化合物95(20.27mg，
48.45umol，58.66％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.902min，针对C20H21F3N6O计算的质量为418.17，m/z实测419.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.17(s,1H),8.04(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.52-7.46(m,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.21-7.15(m,1H),5.45(s,2H),1.28(s,9H)。
实施例90：2-(5-甲基-4-(2-((3-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醇(化合物96)
在0℃下，向96-1(10.0mg，26.6umol，1.00eq)在THF(3.0mL)中的混合物中添加BH3-Me2S(10M，26.6uL，10.00eq)。将所得混合物在20℃下搅拌20h。LCMS显示反应完全。将混合物用MeOH(5mL)猝灭，并真空浓缩。残余物用饱和NH4Cl水溶液(15mL)稀释，并用DCM(15mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)，得到标题化合物(3.90mg，9.6umol，36.1％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.239min，针对C19H18F3N3O计算的质量为361.14，m/z实测362.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(s,1H),7.46(s,1H),7.34-7.25(m,3H),7.23(d,J＝7.0Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),7.04(s,1H),6.96(d,J＝7.5Hz,1H),4.06(t,J＝5.9Hz,2H),3.68-3.63(m,2H),2.12(s,3H)。
实施例91：N-叔丁基-1-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲烷磺酰胺(化合物97)
步骤1：N-叔丁基-1-氯甲烷磺酰胺
将97-2(258.0mg，3.5mmol，1.05eq)和97-3(373.9mg，3.7mmol，1.10eq)溶解在THF(7mL)中，并在0℃下逐滴加入97-1(500.0mg，3.4mmol，1.00eq)的THF(3mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，然后在20℃下2.5h。TLC检测到新的斑点。混合物用EtOAc(30mL)稀释，用1M HCl水溶液(20mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。获得呈淡黄色油状物的97-4(460.0mg，2.5mmol，73.7％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ4.57(s,1H),4.48(s,2H),1.41(s,9H)。
步骤2：N-叔丁基-1-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲烷磺酰胺
向97-5(50.0mg，0.2mmol，1.00eq)和K2CO3(90.6mg，0.7mmol，4.00eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加97-4(91.2mg，0.5mmol，3.00eq)。将所得混合物在70℃下搅拌17h。通过LCMS监测反应。将混合物过滤，并将固体用DMF(1mL)洗涤。将滤液通过HPLC检查，并通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到化合物97(16.04mg，35.3umol，21.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.403min，针对C19H21F3N6O2S计算的质量为454.14，m/z实测455.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.09(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.61-7.55(m,3H),7.54-7.46(m,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.23-7.17(m,1H),6.20(s,2H),1.26(s,9H)。
实施例92：3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇(化合物98)
向98-1(50.0mg，0.2mmol，1.00eq)和Cs2CO3(213.5mg，0.7mmol，4.00eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加98-2(46.5mg，0.5mmol，3.00eq)。将所得混合物在100℃下搅拌20h。通过LCMS监测反应。将混合物过滤，并将固体用DMF(1mL)洗涤。将滤液通过HPLC检查，并通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(6.70mg，18.4umol，11.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.329min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测364.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.20(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝2.8,8.5Hz,3H),7.42-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.00(m,1H),4.88(t,J＝6.8Hz,2H),3.76(t,J＝5.9Hz,2H),2.35-2.29(m,2H)。
实施例93：2-[2-(氨磺酰基氨基)乙基]-5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑(化合物99)
将99-1(100mg，0.190mmol，1.0eq)在HCl/二氧杂环己烷(3mL)中的溶液在25℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了85％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，0.044mmol，23％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.299min，针对C16H16F3N7O2S计算的质量为427.10，m/z实测450.0[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,3H),7.53-7.45(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,1H),6.72(s,2H),4.86(s,2H),3.53(d,J＝5.3Hz,2H)。
实施例94：(N-(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(化合物100)
步骤1：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的100-1(100mg，0.293mmol，1.0eq，HCl)和100-2
(158mg，0.878mmol，3.0eq)在DMF(3mL)中的混合物中添加K2CO3(162mg，1.17mmol，4.0eq)。将混合物加热至105℃保持16hr。LCMS显示形成了87％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却。加水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到100-3(120mg，0.268mmol，91％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.934min，针对C21H23F3N6O2计算的质量为448.18，m/z实测393.1[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.73(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.53(m,4H),7.51-7.46(m,1H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.03(t,J＝6.0Hz,1H),4.76(t,J＝5.5Hz,2H),3.56-3.47(m,2H),1.27(s,9H)。
步骤2：2-[2-(2-氨基乙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
将100-3(120mg，0.268mmol，1.0eq)在HCl/二氧杂环己烷(4.0mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。LCMS显示形成了94％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物浓缩，得到呈淡黄色油状物的100-4(100mg，0.244mmol，91％产率，HCl)。残余物直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.713min，针对C16H15F3N6计算的质量为348.13，m/z实测328.9[M+H-20]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.16(s,2H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,3H),7.54-7.48(m,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),5.02(t,J＝5.6Hz,2H),3.50(s,2H)。
步骤3：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯
向100-4(40mg，0.115mmol，1.0eq)和TEA(23mg，0.230mmol，32uL，2.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加100-5(30mg，0.138mmol，1.2eq)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了90％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。加水(2ml)，并将混合物用DCM(3×3mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到化合物100(18mg，0.034mmol，30％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.613min，针对C21H24F3N7O4S计算的质量为527.16，m/z实测472.1[M+H-56]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.64-7.42(m,4H),7.35-7.04(m,5H),4.83(s,2H),3.49-3.43(m,2H),1.28(s,9H)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.92(s,1H),8.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.49(m,3H),7.39(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.92(t,J＝5.5Hz,2H),3.84(t,J＝5.6Hz,2H),1.44(s,9H)。
实施例95：(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲烷磺酰胺(化合物101)
将101-1(30.0mg，66.0umol，1.00eq)在TFA(4.6g，40.5mmol，3.0mL，613.8eq)中的混合物在50℃下搅拌3h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。将残余物通过HPLC检查，并通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)，得到标题化合物(1.91mg，4.2umol，6.3％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝1.253min，针对C15H13F3N6O2S计算的质量为398.08，m/z实测399.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.10(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.61-7.48(m,6H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.20(dt,J＝1.1,7.5Hz,1H),6.18(s,2H)。
实施例96：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酰胺(化合物102)
向102-1(30.0mg，82.6umol，1.0eq)和102-2(12.6mg，82.6umol，1.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加EDCI(17.4mg，90.8umol，1.1eq)。将所得混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.81mg，21.56umol，26.10％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.800min，针对C16H13F3N6O计算的质量为362.11，m/z实测363.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.05(d,J＝7.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,4H),7.51-7.46(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),5.51(s,2H)。
实施例97：2-[5-[4-[4-(三氟甲氧基)苯胺基]嘧啶-5-基]四唑-2-基]乙醇(化合物103)
将103-1(20mg，35umol，1.00eq)在MeOH(2mL)中的混合物在0℃下搅拌5min。向反应混合物中添加NaBH4(5.3mg，0.141mmol，4.00eq)，并将混合物20℃下搅拌2h。LCMS显示剩余起始材料，并且未检测到所需产物MS。向反应混合物添加另外的NaBH4(5.3mg，0.141mmol，4.00eq)，并继续搅拌1h。LCMS显示剩余48％的起始材料，并且检测到47％的所需产物。将反应混合物通过加水(5mL)猝灭，然后减压浓缩以除去MeOH，并用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，获得标题化合物(2.09mg，5.7umol，16.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.571min，针对C14H12F3N7O2计算的质量为367.10，m/z实测368.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.02(br s,1H),10.04-8.67(m,1H),7.84(d,J＝8.80Hz,2H),7.44(br d,J＝8.80Hz,2H),4.88(t,J＝5.20Hz,2H),4.02(t,J＝5.20Hz,2H)。
实施例98：1-叔丁基-3-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]脲(化合物104)
步骤1：N-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]氨基甲酸叔丁酯
向搅拌的104-1(300mg，0.878mmol，1.0eq，HCl)和104-2(473mg，2.63mmol，3.0eq)在DMF(6mL)中的混合物中添加K2CO3(485mg，3.51mmol，4.0eq)。将混合物加热至105℃保持16hr。LCMS显示形成了75％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却。加水(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到104-3(350mg，0.741mmol，84％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.438min，针对C21H23F3N6O2计算的质量为448.18，m/z实测390.0[M+H-56]+。
步骤2：2-[2-(2-氨基乙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
将104-3(350mg，0.780mmol，1.0eq)在HCl/二氧杂环己烷(7mL)中的溶液在25℃下搅拌2小时。LCMS显示发现了94％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物浓缩，得到呈淡黄色油状物的化合物104-4(280mg，0.756mmol，97％产率)。该油状物直接使用而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.702min，针对C16H15F3N6计算的质量为348.13，m/z实测328.9[M+H-20]+。
步骤3：1-叔丁基-3-[2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基]脲
向104-4(80mg，0.208mmol，1.0eq，HCl)和DIPEA(54mg，0.416mmol，73uL，2.0eq)在DCM(6mL)中的溶液中添加化合物5(25mg，0.249mmol，29uL，1.2eq)。将所得混合物在25℃下搅拌8小时。LCMS显示发现了92％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到化合物104(50mg，0.112mmol，54％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.605min，针对C21H24F3N7O计算的质量为447.20，m/z实测470.2[M+23]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(s,1H),8.17(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.40-7.33(m,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.98(m,1H),4.84-4.76(m,2H),4.49-4.31(m,1H),4.11(s,1H),3.88-3.79(m,2H),1.27(s,9H)。
实施例99：1-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙-2-醇(化合物105)
向搅拌的105-1(100mg，0.293mmol，1.0eq，HCl)和K2CO3(162mg,1.17mmol，4.0eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加105-2(83mg，0.878mmol，3.0eq)。将所得混合物加热至105℃保持36小时。LCMS显示发现了56％的所需化合物且剩余39％的起始材料。将混合物冷却。加水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(40mg，0.107mmol，36％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.485min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测364.2[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),8.23-8.14(m,1H),7.53(dd,J＝3.5,8.3Hz,3H),7.42-7.34(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),4.78-4.70(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.54-4.42(m,1H),2.50(d,J＝4.8Hz,1H),1.37(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例100：1-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙-2-醇(化合物106)
向搅拌的106-1(100mg，0.293mmol，1.0eq，HCl)和K2CO3(162mg，1.17mmol，4.0eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加106-2(95mg，0.878mmol，90uL，3.0eq)。将所得混合物加热至105℃保持36小时。LCMS显示发现了55％的所需化合物且剩余44％的起始材料。将混合物冷却。加水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(25.00mg，66.25umol，22.64％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.536min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.06(s,1H),8.20(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.42-7.35(m,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.08-7.00(m,1H),4.71(s,2H),2.64(s,1H),1.32(s,6H)。
实施例101：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基N-叔丁基氨基甲酸酯(化合物107)
步骤1：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
向搅拌的107-1(300mg，0.878mmol，1.0eq，HCl盐)和K2CO3(121mg，0.878mmol，1.0eq)在DMF(6mL)中的溶液中添加107-2(165mg，1.32mmol，94uL，1.5eq)。将所得混合物加热至80℃保持16小时。LCMS显示发现了86％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却。加水(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到呈淡黄色油状物的107-3(300mg，0.764mmol，87％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.288min，针对C16H14F3N5O计算的质量为349.12，m/z实测349.9[M+H]+。
步骤2：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基N-叔丁基氨基甲酸酯
向107-3(100mg，0.258mmol，1.0eq)和107-4(31mg，0.309mmol，36uL，1.2eq)在DCM(4mL)中的溶液中添加HCl(0.3M，9uL，1.0eq)。将混合物在30℃下搅拌16小时。LCMS显示发现了33％的所需化合物，并且剩余60％的起始材料。加水(8ml)，并将混合物用DCM(3×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到化合物107(30mg，67mmol，26％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.286min，针对C21H23F3N6O2计算的质量为448.18，m/z实测449.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(dd,J＝3.2,8.5Hz,3H),7.36(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),4.90(s,2H),4.59(s,3H),1.24(s,9H)。
实施例102：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基脲(化合物108)
向搅拌的108-1(50mg，0.130mmol，1.0eq，HCl)和脲(31mg，0.520mmol，28uL，4.0eq)在H2O(1.0mL)中的溶液中添加HCl(9mg，0.260mmol，9uL，2.0eq)。将混合物加热至100℃保持3小时。LCMS显示发现了47％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却，并用DCM(3x 4mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(23mg，59mmol，45％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.222min，针对C17H16F3N7O计算的质量为391.14，m/z实测414.0[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.01(dd,J＝1.3,7.7Hz,1H),7.57-7.49(m,3H),7.48-7.41(m,1H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(t,J＝7.1Hz,1H),6.09(t,J＝6.0Hz,1H),5.53(s,2H),4.70(t,J＝5.6Hz,2H),3.54(q,J＝6.0Hz,2H)。
实施例103：N-(3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)甲烷磺酰胺(化合物109)
步骤1：(3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
向109-1(50mg，0.2mmol，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中添加109-1A(48mg，0.2mmol，1.5eq)和K2CO3(45.mg，0.3mmol，2.0eq)。将混合物在105℃下搅拌40hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到109-2(99mg,0.2mmol，92.80％产率)。
步骤2：2-(2-(3-氨基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向109-2(99mg，0.2mmol，1.0eq)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，2.00mL，37eq)。将混合物在20℃下搅拌1hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩，得到呈黄色油状物的109-3(121mg，粗品，HCl)。
步骤3：N-(3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)甲烷磺酰胺
向109-3(121mg，0.3mmol，1.0eq，HCl盐)的DCM(5mL)溶液中添加TEA(610mg，0.6mmol，84uL，2.0eq)。将混合物在20℃下搅拌5min，然后向溶液中添加MsCl(30mg，0.3mmol，20uL，0.9eq)，随后在20℃下搅拌1hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液逐滴添加到H2O(15mL)中。将混合物用DCM(10mL*3)萃取。将合并的有机层减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物109(15.39mg，35.0umol，11.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.308min，针对C18H19F3N6O2S计算的质量为440.12，m/z实测463.0[M+Na]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.07-8.01(m,1H),7.57-7.47(m,4H),7.25-7.13(m,4H),4.80(t,J＝7.0Hz,2H),3.08-3.00(m,2H),2.90(s,3H),2.20-2.10(m,2H)。
实施例104：4-[2-[2-(2-脲基乙基)四唑-5-基]苯胺基]苯甲酸(化合物110)
将化合物110-1(26mg，0.058mmol，1.0eq)的TFA(1mL)溶液在50℃下搅拌2小时。通过LCMS监测反应。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(4mg，0.011mmol，19％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.692min，针对C17H17N7O3计算的质量为367.14，m/z实测389.9[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.82-12.01(m,1H),8.80(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,2H),7.61-7.54(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.25-7.13(m,3H),6.19-6.07(m,1H),5.57(s,2H),4.75(t,J＝5.5Hz,2H),3.68-3.52(m,2H)。
实施例105：N-[3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙基]乙酰胺(化合物111)和N-乙酰基-N-[3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙基]乙酰胺(化合物112)
步骤1：N-[3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙基]氨基甲酸叔丁酯
向111-1(50.0mg，0.3mmol，1.0eq)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(53.5mg，0.4mmol，1.5eq)和111-1A(94.5mg，0.3mmol，1.2eq)。将混合物在105℃下搅拌24h。LC-MS显示剩余40％的111-1。在LC-MS上检测到数个新峰，并且检测到54％的所需化合物。将反应混合物用稀H2O(10mL)释并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化，得到111-2(110.0mg，237.85umol，92％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.940min，针对C22H25F3N6O计算的质量为462.20，m/z实测407.1[M-tBu+H]+。
步骤2：2-[2-(3-氨基丙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向111-2(110.0mg，0.2mmol，1.0eq)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(3.0mL)。将混合物在25℃下搅拌1h。LC-MS显示111-2完全消耗，并且检测到97％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到111-3(100.0mg，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.713min，针对C17H17F3N6计算的质量为362.15，m/z实测342.9[M-F+H]+。
步骤3：N-[3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙基]乙酰胺和N-乙酰基-N-[3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙基]乙酰胺
向111-3(90.0mg，0.2mmol，1.0eq)的DCM(5.0mL)溶液中添加TEA(50.2mg，0.5mmol，68.8uL，2.0eq)和乙酰氯(29.2mg，0.4mmol，26.6uL，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌3h。LC-MS显示111-3完全消耗。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到51％的化合物111和36％的化合物112。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物111(18.68mg，46.19umol，18％产率)和化合物112(6.81mg，15.10umol，6％产率)。
化合物111：LCMS(ESI)：RT＝1.772min，针对C19H19F3N6O计算的质量为404.16，m/z实测427.0[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DCCl3)δ(ppm)9.00(s,1H),8.19-8.17(m,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.55-7.51(m,J＝5.0,8.0Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.76(s,1H),4.77(t,J＝6.8Hz,2H),3.35(q,J＝6.5Hz,2H),2.31(quin,J＝6.7Hz,2H),1.99(s,3H)。
化合物112：LCMS(ESI)：RT＝1.363min，针对C21H21F3N6O2计算的质量为446.42，m/z实测469.0[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DCCl3)δ(ppm)8.43(s,1H),7.63(s,2H),7.54-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.31(s,2H),6.32(s,1H),4.76-4.60(m,2H),3.01(s,1H),2.75(s,1H),2.27-2.06(m,2H),1.97(s,6H)。
实施例106：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙烷氧肟酸(化合物113)
向113-1(50.0mg，0.13mmol，1.0eq)和113-2(13.3mg，0.19mmol，1.5eq，HCl)在EtOH(3.0mL)中的溶液中添加EtONa(17.4mg，0.26mmol，2.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物。通过添加1M HCl(3mL)将反应酸化并过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(15.66mg，41.39umol，32.40％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.787min，针对C16H13F3N6O2计算的质量为378.11，m/z实测379.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),9.31(s,1H),8.79(s,1H),8.04(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.52-7.47(m,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),5.44(s,2H)。
实施例107：3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1,2-二醇(化合物114)
步骤1：2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向114-1(300mg，1.0mmol，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中添加114-1A(740mg，5.0mmol，698uL，5.0eq)和K2CO3(543mg，3.9mmol，4.0eq)。将溶液在105℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到114-2(41mg，98umol，10％产率)。
步骤2：3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1,2-二醇
向114-2(20mg，48umol，1.0eq)的MeOH(4mL)溶液中添加HCl(20mg，0.6mmol，20uL，12eq)。将混合物在20℃下搅拌2hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物114(7.86mg，20.7umol，43.45％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.803min，针对C17H16F3N5O2计算的质量为379.13，m/z实测380.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.18(d,J＝7.5Hz,1H),7.59-7.50(m,3H),7.39(t,J＝7.3Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),4.93-4.77(m,2H),4.47-4.35(m 1H),3.92-3.65(m,2H)。
实施例108：2-(2-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物115)
向115-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的DMF(5mL)溶液中添加115-1A(148mg，1.0mmol，140uL，3.0eq)和K2CO3(181mg，1.3mmol，4.0eq)。将溶液在105℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，然后通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(8.51mg，20.3umol，6.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.939min，针对C20H20F3N5O2计算的质量为419.16，m/z实测420.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.22-8.17(m,1H),7.57-7.50(m,3H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.04(t,J＝7.2Hz,1H),4.89-4.77(m,1H),4.77-4.66(m,2H),4.20-4.14(m,1H),4.07-4.00(m,1H),1.43(s,3H),1.35(s,3H)。
实施例109：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙酸乙酯(化合物116)
向116-1(150mg，0.491mmol，1.0eq)和K2CO3(272mg，1.97mmol，4.0eq)在DMF(4mL)中的溶液中添加116-2(120mg，0.983mmol，106uL，2.0eq)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示发现了79％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。加水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法纯化，得到产物(180mg，0.404mmol，82％产率)。80mg产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(28.39mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.956min，针对C19H18F3N5O2计算的质量为405.14，m/z实测406.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.23(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.44-7.35(m,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.70(q,J＝7.4Hz,1H),4.25(q,J＝7.3Hz,2H),2.05(d,J＝7.3Hz,3H),1.25(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例110：2-[2-(2-氟乙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物117)
向搅拌的117-1(50mg，0.146mmol，1.0eq，HCl)和K2CO3(51mg，0.366mmol，2.5eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加117-2(19mg，0.146mmol，1.0eq)。将所得混合物加热至80℃保持16小时。LCMS显示形成了39％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却。加水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(15mg，42.7umol，29％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.716min，针对C16H13F4N5计算的质量为351.11，m/z实测352.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.21(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝2.5,8.5Hz,3H),7.43-7.34(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.09-7.00(m,1H),5.11-5.01(m,2H),5.01-4.93(m,2H)。
实施例111：N-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基磺酰基]乙酰胺(化合物118)
向118-1(100mg，0.25mmol，1.00eq)和Et3N(76mg，0.75mmol，0.1mL，3.00eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加乙酰氯(29.6mg，0.38mmol，26.87uL，1.50eq)。将反应在25℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到所需MS信号。然后将反应浓缩。反应通过制备型HPLC纯化(HCl条件)，得到初始标题化合物(10mg)，然后通过制备型HPLC(碱性条件)进一步再纯化，得到标题化合物(2.30mg，5.22umol，2.08％产率)。1HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.843min，针对C17H15F3N6O3S计算的质量为440.09，m/z实测441.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.60(m,3H),7.55-7.45(m,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(br,1H),5.99(s,2H),1.71(s,3H)。
实施例112：2-(2-(四氢呋喃-3-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物119)
向119-1(50mg，0.16mmol，1.00eq)和119-2(32.2mg，0.21mmol，1.30eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(45.3mg，0.33mmol，2.00eq)。将反应加热至100℃保持16hr。LCMS显示检测到约80％的所需MS信号。将反应用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(2*10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(酸性条件)，得到标题化合物(17.36mg，46.25umol，28.24％产率)。1HNMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.910min，针对C18H16F3N5O计算的质量为375.13，m/z实测376.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.21(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),5.65-5.50(m,1H),4.40-4.25(m,3H),4.15-4.00(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.65-2.50(m,1H)。
实施例113：2-(2-四氢吡喃-3-基四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物120)
向120-1(50mg，0.16mmol，1.00eq)和120-2(35mg，0.21mmol，1.30eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(45.37mg，0.33mmol，2.00eq)。将反应加热至100℃保持16hr。LCMS显示仅存在起始材料。将反应在微波条件下加热至150℃保持1hr。LCMS显示检测到约20％的所需MS信号。反应在150℃搅拌下继续3hr。LCMS显示检测到30％的所需MS信号。将反应用EtOAc(20mL)稀释并用盐水(2*10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱)，得到标题化合物(8.72mg，22.40umol，13.67％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.946min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.08(s,1H),8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.50(m,3H),7.40-7.35(m,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),5.00-4.85(m,1H),4.35-4.25(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.70-3.55(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.05-1.90(m,2H)。
实施例114：1-环丙基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酮(化合物121)
在10℃和N2下，向121-1(60mg，0.197mmol，1.00eq)和121-1a(64mg，0.393mmol，2.00eq)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(82mg，0.590mmol，3.00eq)。将混合物在10℃下搅拌1小时。TLC显示起始材料完全消耗，并且形成许多新的斑点。LCMS显示检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物用H2O(20mL)稀释，并用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(40mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(36.66mg，94umol，48.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.920min，针对C19H16F3N5O计算的质量为387.13，m/z实测388.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.97(s,1H),8.21(dd,J＝7.60,1.20Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.42-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.80Hz,2H),7.04(t,J＝7.60Hz,1H),5.69(s,2H),1.97-1.88(m,1H),1.26(t,J＝4.00Hz,2H),1.1-1.07(m,2H)。
实施例115：2-(2-四氢吡喃-4-基四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物122)
向122-1(50.0mg，0.16mmol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(45.23mg，0.33mmol，2.0eq)和122-2(32.4mg，0.120mmol，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌24小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(27.33mg，70.19umol，42.85％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.932min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.08(s,1H),8.21(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),5.07-4.95(m,1H),4.16(td,J＝3.3,12.0Hz,2H),3.64(dt,J＝2.3,11.5Hz,2H),2.46-2.24(m,4H)。
实施例116：2-[2-(氧杂环丁-3-基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物123)
将123-1(50.0mg，0.16mmol，1.0eq)、123-2(26.9mg，0.20mmol，1.2eq)和K2CO3(45.3mg，0.33mmol，2.0eq)吸收到微波管中的DMF(2.0mL)中。将密封的管在微波条件下在150℃下加热3小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.57mg，6.46umol，3.94％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.890min，针对C17H14F3N5O计算的质量为361.12，m/z实测362.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.01(s,1H),8.25(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,3H),7.41(dt,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),7.10-7.05(m,1H),6.15-6.07(m,1H),5.31-5.25(m,2H),5.24-5.19(m,2H)。
实施例117：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙基氨基甲酸酯(化合物124)
向124-1(50mg，0.143mmol，1.0eq)在DMA(100uL)中的搅拌溶液中添加124-1a(69mg，1.15mmol，8.0eq)。将所得混合物加热至165℃保持5小时。LCMS和TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示形成了所需化合物，并且剩余起始材料。将混合物冷却。加水(15mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 15mL)萃取。合并的有机物经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(10mg，25.49umol，18％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.834min，针对C17H15F3N6O2计算的质量为392.12，m/z实测393.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.21(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝3.5,8.3Hz,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),4.96(t,J＝5.1Hz,2H),4.76-4.51(m,4H)。
实施例118：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙-1-醇(化合物125)
在0℃和N2下，向125-1(100mg，0.247mmol，1.0eq)的THF(3mL)溶液中添加LiBH4(27mg，1.23mmol，5.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌3小时。LCMS显示发现了所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物用NH4Cl水溶液(5mL)逐滴处理，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过HPLC纯化，得到标题化合物(73mg，0.201mmol，81％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.876min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测364.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.11(s,1H),8.21(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,3H),7.44-7.36(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),5.20-5.08(m,1H),4.24-4.09(m,2H),2.24(t,J＝6.7Hz,1H),1.75(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例119：2-[2-(3-氟丙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物126)
向126-1(60mg，0.176mmol，1.0eq，HCl盐)和K2CO3(61mg，0.439mmol，2.5eq)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加126-2(37mg，0.263mmol，1.5eq)。将所得混合物加热至80℃保持6小时。LCMS显示形成了93％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物冷却。加水(10mL)，并将混合物用乙酸乙酯(3x 10mL)萃取。合并的有机物经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(55mg，0.151mmol，86％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.927min，针对C17H15F4N5计算的质量为365.13，m/z实测366.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.03(s,1H),8.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.48(m,3H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),4.88(t,J＝6.9Hz,2H),4.64(t,J＝5.4Hz,1H),4.52(t,J＝5.5Hz,1H),2.58-2.40(m,2H)。
实施例120：1-环丙基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物127)
在15℃和N2下，向127-1(32mg，83umol，1.00eq)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(6.3mg，0.165mmol，2.00eq)。将混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示化合物127-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物通过在15℃下加水(5mL)猝灭，然后用DCM(10mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到标题化合物(22.92mg，58.86umol，71.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.897min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.04(dd,J＝8.00Hz,J＝1.20Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.52-7.46(m,1H),7.26-7.16(m,3H),5.16(d,J＝5.60Hz,1H),4.82-4.69(m,2H),3.57-3.45(m,1H),0.98-0.84(m,1H),0.45-0.34(m,2H),0.34-0.26(m,1H),0.19-0.10(m,1H)。
实施例121：3-甲基-1-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丁-2-酮(化合物128)
在15℃和N2下，向128-1(60mg，0.197mmol，1.00eq)和128-1a(65mg，0.393mmol，2.00eq)在DMF(2mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(82mg，0.590mmol，3.00eq)。将混合物在15℃下搅拌1小时。TLC显示起始材料完全消耗，并且形成许多新的斑点。将反应混合物用EtOAc(40mL)稀释并用盐水(40mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。LCMS显示形成了69％的所需产物。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(22.00mg，56.5umol，28.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.910min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.96(s,1H),8.24-8.15(m,1H),7.53(br t,J＝6.40Hz,3H),7.42-7.37(m,1H),7.30(br d,J＝8.40Hz,2H),7.03(t,J＝7.60Hz,1H),5.61(s,2H),2.85-2.72(m,1H),1.26(d,J＝6.80Hz,7H)。
实施例122：2-(2-(1-甲氧基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物129)
将129-1(100mg，0.292mmol，1.0eq，HCl)在无水THF(3mL)和DCM(1.5mL)中的溶液在0℃和N2下冷却。向该混合物中加入129-2(46mg，0.512mmol，50uL，1.75eq)、PPh3(134mg，0.512mmol，1.75eq)和DIAD(103mg，0.512mmol，100uL，1.75eq)，并将混合物搅拌5min，然后升温至20℃并搅拌16h。LCMS显示形成了44％的所需化合物，并且剩余17％的起始材料。将溶液减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(45mg，0.109mmol，37％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.908min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.14(s,1H),8.22(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,3H),7.41-7.34(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),5.22(dd,J＝7.2,12.2Hz,1H),3.95(dd,J＝8.0,10.0Hz,1H),3.80(dd,J＝4.8,10.3Hz,1H),3.34(s,3H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例123：1-苯基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酮(化合物130)
将130-1(30.0mg，98.3umol，1.0eq)、130-2(46.9mg，0.12mmol，1.2eq)和Cs2CO3(64.0mg，0.20mmol，2.0eq)吸收到微波管中的DMF(3.0mL)中。将密封的管在微波条件下在150℃下加热1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，然后进一步通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.21mg，5.22umol，5.31％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.929min，针对C22H16F3N5O计算的质量为423.13，m/z实测424.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.98(s,1H),8.24(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.75-7.69(m,1H),7.62-7.56(m,2H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),6.20(s,2H)。
实施例124：1,1,1-三氟-3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丙-2-醇(化合物131)
将131-1(30.0mg，98.3umol，1.0eq)、131-2(33.0mg，0.29mmol，3.0eq)和LiClO4(31.4mg，0.29mmol，12.9uL，3.0eq)吸收到微波管中的DMF(5.0mL)中。将密封的管在微波条件下在100℃下加热1小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(21.07mg，50.49umol，51.37％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.884min，针对C17H13F6N5O计算的质量为417.10，m/z实测418.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(s,1H),8.08(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.60-7.53(m,3H),7.53-7.47(m,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),6.94(d,J＝6.3Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),4.97-4.89(m,1H),4.76(s,1H)。
实施例125：(4R)-3-[(1R)-1-苯基乙基]-4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]噁唑烷-2-酮(化合物132)
向132-2a(53mg，0.219mmol，1.5eq)和Cs2CO3(143mg，0.439mmol，3.0eq)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加132-1(50mg，0.146mmol，1.0eq，HCl)。将所得混合物在100℃下搅拌32小时。LCMS显示形成了14％的所需化合物，并且剩余起始材料。将反应混合物倒入水(5mL)中并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到标题化合物(11.0mg，21.63umol，15％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.932min，针对C26H23F3N6O2计算的质量为508.18，m/z实测531.1[M+23]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.82(d,J＝16.1Hz,1H),8.12(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(dd,J＝8.2,13.2Hz,4H),7.59-7.47(m,1H),7.46-7.32(m,5H),7.29(s,1H),7.03(t,J＝7.5Hz,1H),5.29(m,J＝6.8Hz,1H),4.88-4.70(m,1H),4.44-4.35(m,1H),4.34-4.30(m,1H),4.27-4.18(m,1H),4.16-4.08(m,0.5H),4.05-3.95(m,0.5H),1.79(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例126：1-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]环己醇(化合物133)
步骤1：1-氧杂螺[2.5]辛烷
向133-1b(500mg，5.09mmol，526uL，1.0eq)的DME(15mL)溶液中添加t-BuOK(571mg，5.09mmol，1.0eq)和133-1c(1.12g，5.09mmol，1.0eq)。然后将混合物在80℃下搅拌16hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0.6)显示起始材料完全消耗。将混合物用H2O(20mL)猝灭并用DCM(40mLx3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈油状物的133-1a(220mg，1.96mmol，39％产率)。该油状物直接使用而无需进一步纯化。
步骤2：1-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]环己醇
向133-1(100mg，0.293mmol，1.0eq，HCl)和Cs2CO3(286mg，0.878mmol，3.0eq)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加133-1a(66mg，0.585mmol，2.0eq)。将所得混合物在100℃下搅拌16小时。LCMS显示形成了19％的所需化合物，并且剩余75％的起始材料。将混合物冷却。将反应混合物倒入水(10mL)中并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到残余物。残余物通过HPLC纯化，得到化合物133(17mg，41umol，14％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.922min，针对C21H22F3N5O计算的质量为417.18，m/z实测418.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.02(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(d,J＝8.4Hz,3H),7.49-7.43(m,1H),7.21-7.10(m,3H),4.67-4.55(m,3H),1.56-1.30(m,10H)。
实施例127：4-羟基-4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物134)
步骤1：1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-甲酸叔丁酯
将t-BuOK(1.35g，12.05mmol，1.20eq)和DMSO(11mL)加入反应容器中，并在搅拌下将混合物冷却至约20℃。在10min的时间内分批加入三甲基氧化锍碘化物(2.43g，11.04mmol，1.10eq)，保持反应温度在20～25℃之间。添加完成后，将混合物在该温度下保持1hr。将DME(3mL)加入到反应烧瓶中，并将溶液冷却至0～5℃。在15min内将134-1(2g，10.04mmol，1.00eq)在DME(3mL)和DMSO(1ml)的混合物中的预冷却溶液转移到反应混合物中，保持反应温度在0～5℃之间。添加完成后，将反应混合物在该温度下再保持1.5hr。TLC(EtOAc:PE＝1:10)显示起始材料完全消耗。将反应用EtOAc(80mL)稀释并用盐水(3*30mL)洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩，得到134-2(1.80g，8.44mmol，84.06％产率).1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.82-3.55(m,2H),3.50-3.30(m,2H),2.69(s,2H),1.80-1.70(m,2H),1.55-1.40(m,11H)。
步骤2：4-羟基-4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
向134-3(50mg，0.16mmol，1.00eq)和K2CO3(90.6mg，0.66mmol，4.00eq)在DMF(4.00mL)中的溶液中添加134-2(52.4mg，0.25mmol，1.50eq)。将反应加热至120℃保持16hr。LCMS显示检测到所需MS信号。将反应用EtOAc(30mL)稀释并用盐水(2*20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过CombiFlash纯化，得到化合物134(40mg，76.37umol，46.63％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.933min，针对C25H29F3N6O3计算的质量为518.23，m/z实测541.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.78(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.58-7.51(m,4H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.31-7.15(m,3H),4.97(s,1H),4.71(s,2H),3.75-3.60(m,2H),3.15-2.80(m,2H),1.60-1.50(m,4H),1.39(s,9H)。
实施例128：4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇(化合物135)
在15℃下，向135-1(37mg，71.36umol，1.00eq)的二氧杂环己烷(3mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，462.59uL，25.93eq)。将反应在15℃下搅拌1hr。LCMS显示仅检测到所需产物。将反应浓缩，得到标题化合物(27.97mg，56.36umol，78.98％产率，2HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.727min，针对C20H21F3N6O计算的质量为418.16，m/z实测419.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.73(br,1H),8.55(br,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.50(m,4H),7.31-7.18(m,3H),5.39(s,1H),4.78(s,2H),4.49(s,1H),3.20-3.10(m,2H),3.11-2.95(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.75-1.65(m,2H)。
实施例129：5-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物136)
在0℃下，向136-1(30.00mg，98.28umol，1.00eq)和NaI(1.47mg，9.83umol，0.10eq)在DMF(500.00uL)中的溶液中添加NaH(4.32mg，108.10umol，60％纯度，1.10eq)。搅拌10min后，添加136-1a(15.99mg，117.93umol，1.20eq)，然后将所得混合物在15℃下搅拌16h。TLC显示大多数起始材料剩余。然后将混合物在80℃下搅拌20h。LCMS显示大多数起始材料剩余，并且检测到具有所需质量的一个峰。然后将混合物在120℃下搅拌16h。LCMS仍显示剩余约23％的起始材料，并且形成约68％的所需产物。然后将混合物在120℃下再继续搅拌20h。LCMS显示反应没有进一步的改善。TLC显示大多数材料已消耗，并且主要形成了一个新的斑点。混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20.00mg，49.46umol，两批的产率为25.16％)。LCMS(ESI)：RT＝1.674min，针对C18H15F3N6O2计算的质量为404.12，m/z实测404.90[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.74(s,1H),8.11-8.03(m,1H),7.66-7.47(m,5H),7.29-7.15(m,3H),5.18-5.02(m,3H),3.72-3.63(m,1H),3.38(m,J＝5.0Hz,1H)。
实施例130：2-(2-嘧啶-5-基四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物137)
在15℃和O2下，向137-1(50mg，0.164mmol，1.00eq)和137-1a(28mg，0.229mmol，1.40eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(30mg，0.164mmol，1.00eq)和DIPEA(42mg，0.327mmol，60uL，2.00eq)。将混合物在15℃下搅拌50h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个峰。将反应混合物过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(2.03mg，5.3umol，3.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.740min，针对C18H12F3N7计算的质量为383.11，m/z实测384.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.60-8.17(m,1H),8.00(br s,1H),7.62-7.54(m,1H),7.51-7.39(m,3H),7.39-7.33(m,1H),7.15-7.00(m,2H)。
实施例131：4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]四氢吡喃-4-醇(化合物138)
步骤1：1,6-二氧杂螺[2.5]辛烷
向138-1(300.0mg，3.0mmol，0.28mL，1.0eq)的DME(4.0mL)溶液中添加t-BuOK(370.3mg，3.3mmol，1.1eq)和138-2(726.2mg，3.3mmol，1.1eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10/1)显示出现了新的斑点。将反应过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物用水(5mL)稀释并用EtOAc(10mL x 2)洗涤。将合并的有机层浓缩，得到呈黄色油状物的粗品138-3(300.0mg，1.8mmol，61.3％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ3.89-3.79(m,4H),2.70(s,2H),1.88(ddd,J＝4.6,8.4,13.3Hz,2H),1.54(td,J＝4.5,13.4Hz,2H)。
步骤2：4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]四氢吡喃-4-醇
向138-4(30.0mg，98.3umol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(27.2mg，0.20mmol，2.0eq)和138-3(13.5mg，0.12mmol，1.2eq)。将混合物在N2气氛下于120℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物138(5.80mg，13.83umol，14.07％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.697min，针对C20H20F3N5O2计算的质量为419.16，m/z实测420.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.03(s,1H),8.18(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.58-7.51(m,3H),7.44-7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),4.75(s,2H),3.84-3.76(m,4H),2.70(s,1H),1.82(ddd,J＝6.5,9.9,13.7Hz,2H),1.45(d,J＝12.0Hz,2H)。
实施例132：1-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇(化合物139)
向139-1(50.0mg，0.2mmol，1.00eq)和K2CO3(67.9mg，0.5mmol，3.00eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加139-2(50.1mg，0.3mmol，2.00eq)。将所得混合物在N2下于100℃搅拌17h。LCMS显示反应完全。将混合物过滤，并将固体用1mL DMF洗涤。滤液通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，获得标题化合物(15.88mg，41.7umol，25.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.885min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87-8.79(m,1H),8.09-8.02(m,1H),7.59-7.45(m,4H),7.25-7.12(m,3H),5.17-4.79(m,1H),4.75-4.56(m,2H),4.00-3.78(m,1H),1.99-1.32(m,2H),1.00-0.61(m,3H)。
实施例133：2-[2-(2-吡啶基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物140)
向140-1a(15.0mg，0.16mmol，1.0eq)、140-1(240.7mg，0.79mmol，5.0eq)和DIEA(101.9mg，0.79mmol，137.7uL，5.0eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加PyBrop(147.1mg，0.32mmol，2.0eq)。将混合物在10-15℃下搅拌16小时。LC-MS显示大多数140-1和具有354.9和404.9的MS的一个峰。将反应混合物浓缩，得到残余物。残余物通过急骤柱色谱法预纯化，得到粗产物(150mg)，其通过制备型HPLC再纯化，得到标题化合物(102.06mg，0.24mmol，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝1.381min，针对C19H13F3N6计算的质量为382.12，m/z实测404.9[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76-8.63(m,2H),8.22-8.14(m,1H),8.14-8.06(m,2H),7.67(dd,J＝5.0,6.5Hz,1H),7.59-7.44(m,4H),7.26-7.13(m,3H)。
实施例134：3-甲基-1-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]丁-2-醇(化合物141)
在15℃和N2下，向141-1(20mg，51umol，1.00eq)在MeOH(2mL)和THF(1mL)中的混合物中一次性添加NaBH4(6mg，0.154mmol，3.00eq)。将混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示141-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物通过在15℃下加水(5mL)猝灭，并减压浓缩以除去MeOH和THF。残余物用DCM(10mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(5.07mg，13umol，25.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.916min，针对C19H20F3N5O计算的质量为391.16，m/z实测392.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.07(s,1H),8.19(d,J＝7.60Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.39(t,J＝7.80Hz,1H),7.30(br d,J＝8.40Hz,2H),7.05(t,J＝7.60Hz,1H),4.84-4.69(m,2H),4.09-4.01(m,1H),2.39(d,J＝4.80Hz,1H),1.89-1.78(m,1H)。
实施例135：3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]四氢吡喃-3-醇(化合物142)
步骤1：1,7-二氧杂螺[2.5]辛烷
向142-1(200.0mg，2.0mmol，1.0eq)的DME(4.0mL)溶液中添加t-BuOK(224.4mg，2.0mmol，1.0eq)和142-2(484.2mg，2.2mmol，1.1eq)。将混合物在N2气氛下于80℃搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示出现了新的斑点。将反应过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物用水(5mL)稀释并用EtOAc(10mL x 2)洗涤。将合并的有机层浓缩，得到呈黄色油状物的粗品142-3(60.0mg，0.53mmol，26.3％产率)。
步骤2：3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]四氢吡喃-3-醇
向142-4(30.0mg，98.3umol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(27.2mg，0.20mmol，2.0eq)和142-3(11.2mg，98.3umol，1.0eq)。将混合物在N2气氛下于120℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物142(6.22mg，14.83umol，15.09％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.843min，针对C20H20F3N5O2计算的质量为419.16，m/z实测420.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.05(s,1H),8.20(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,3H),7.42-7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.2Hz,1H),4.94(d,J＝14.1Hz,1H),4.77(d,J＝14.1Hz,1H),3.70(d,J＝2.8Hz,2H),3.65-3.60(m,1H),3.55-3.50(m,1H),2.93(s,1H),1.87-1.62(m,4H)。
实施例136：1-苯基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物143)
步骤1：1-苯基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙酮
将143-1(200.0mg，0.66mmol，1.0eq)、143-2(391.2mg，0.98mmol，1.5eq)和Cs2CO3(426.9mg，1.3mmol，2.0eq)吸收到微波管中的DMF(3.0mL)中。将密封的管在微波条件下在150℃下加热1小时。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示出现了新的斑点。将反应过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到143-3(150.0mg，0.26mmol，39.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.912min，针对C22H16F3N5O计算的质量为423.13，m/z实测424.0[M+H]+；
步骤2：1-苯基-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
向143-3(150.0mg，0.26mmol，1.0eq)在THF(3.0mL)和MeOH(3.0mL)中的溶液中添加NaBH4(29.4mg，0.78mmol，3.0eq)。将所得混合物在20℃下搅拌1小时。LCMS显示形成了所需化合物，并且起始材料完全消耗。将反应混合物用NH4Cl水溶液(5mL)逐滴处理，并用EtOAc(5mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗产物。产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物143(73.20mg，172.07umol，66.53％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.897min，针对C22H18F3N5O计算的质量为425.15，m/z实测426.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.00(s,1H),8.20(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.49-7.45(m,2H),7.44-7.35(m,4H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.03(m,1H),5.40(d,J＝7.5Hz,1H),4.98-4.83(m,2H),2.84(s,1H)。
实施例137：3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物144)
步骤1：1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯
向t-BuOK(727.1mg，6.5mmol，1.20eq)在DMSO(10mL)中的混合物中分批添加三甲基氧化锍碘化物(1.4g，6.5mmol，1.20eq)。将混合物在15℃下搅拌0.5h。添加DME(5mL)，并将混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴添加144-1(1.0g，5.4mmol，1.00eq)在DMSO(2mL)和DME(4mL)中的溶液。将所得混合物在0℃下搅拌2h。TLC显示反应完全。将混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到144-2(200.0mg，1.0mmol，18.6％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.72-3.49(m,3H),3.26(t,J＝11.4Hz,1H),2.93(s,2H),2.26–2.24(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.46(s,9H)。
步骤2：3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向144-3(70.0mg，0.2mmol，1.00eq)和K2CO3(95.1mg，0.7mmol，3.00eq)在DMF(3.0mL)中的混合物中添加144-2(45.7mg，0.2mmol，1.00eq)。所得混合物在N2下于120℃搅拌5h。LCMS显示约67％的所需化合物，并且剩余28％的起始材料。将混合物与先前的批次合并，并过滤。通过HPLC检查滤液。滤液通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，获得化合物144(37.19mg，73.7umol，32.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.906min，针对C24H27F3N6O3计算的质量为504.21，m/z实测527.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.24-8.11(m,1H),7.58-7.51(m,3H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),4.90(s,2H),3.66-3.42(m,4H),2.87(s,1H),2.08-1.93(m,2H),1.46(s,9H)。
实施例138：1-(甲基磺酰基)-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-3-醇(化合物145)
步骤1：1-(甲基磺酰基)-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-3-醇
在0℃下，向145-1(30.00mg，65.95umol，1.00eq，HCl盐)在DCM(1.00mL)中的混合物中一次性添加Et3N(20.02mg，197.85umol，27.42uL，3.00eq)。将混合物在0℃下搅拌10min，添加MsCl(7.55mg，65.95umol，5.10uL，1.00eq)，并将反应在15℃下搅拌1小时。混合物变为黄色溶液。LCMS显示剩余23％的起始材料，并且形成了71％的所需产物。然后，加入另一批MsCl(4mg)，并将所得溶液在15℃下连续搅拌另外16h。LCMS显示仅剩余痕量的起始材料，并且形成93％的所需产物。将溶液用2滴水猝灭并浓缩，得到残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(14.00mg，28.20umol，42.75％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.8min，针对C21H23F3N6O3S计算的质量为496.15，m/z实测497.00[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.46(m,4H),7.31-7.15(m,3H),5.32(s,1H),4.86-4.73(m,2H),3.25(d,J＝12.0Hz,1H),3.20-3.03(m,3H),2.90(s,3H),1.76(m,1H),1.70-1.45(m,3H)。
实施例139：1-[4-羟基-4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]-1-哌啶基]乙酮(化合物146)
向146-1(40mg，95.60umol，1.00eq)和Et3N(29mg，0.29mmol，39.75uL，3.00eq)在DCM(2mL)中的溶液中添加AcCl(4.73mg，95.60umol，1.00eq)。将反应在25℃下搅拌1hr。LCMS显示检测到所需MS信号。将反应浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(酸性条件)，得到标题化合物(11.22mg，23.39umol，24.47％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.808min，针对C22H23F3N6O2计算的质量为460.17，m/z实测483.2[M+Na]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.05(d,J＝7.2Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),7.25-7.15(m,3H),5.06(br,1H),4.71(s,2H),4.20-4.05(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.33-3.23(m,1H),2.90-2.75(m,1H),1.97(s,3H),1.75-1.55(m,1H),1.55-1.45(m,3H)。
实施例140：3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物147)
步骤1：1-氧杂-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-甲酸叔丁酯
向147-1(2.00g，10.04mmol，1.00eq)的DME(40.00mL)溶液中添加t-BuOK(1.13g，10.04mmol，1.00eq)和三甲基氧化锍碘化物(2.21g，10.04mmol，1.00eq)。然后将混合物在80℃下搅拌16hr。TLC显示剩余一些材料，并且形成新的斑点。将混合物用H2O(20mL)猝灭并用EtOAc(40mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的147-2(770.00mg，3.61mmol，35.96％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.50-3.40(m,3H),3.39-3.31(m,1H),2.76(br s,1H),2.66(d,J＝4.5Hz,1H),1.89-1.78(m,1H),1.77-1.62(m,3H),1.45(s,9H)。
步骤2：3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将147-2a(50.00mg，163.79umol，1.00eq)、147-2(61.92mg，290.34umol，1.77eq)和K2CO3(90.55mg，655.16umol，4.00eq)吸收到微波管中的DMF(2.00mL)中。将密封的管在微波条件下在100℃下加热30min。然后将密封的管在微波条件下在150℃下加热2.5h。粗品LCMS显示检测到所需产物MS值。将反应混合物与另一批合并，将混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物147(19.00mg，36.64umol，11.19％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.132min，针对C25H29F3N6O3计算的质量为518.53，m/z实测541.00[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.17-1.71(m,13H),3.12(br s,1H),3.20-3.31(m,1H),3.39-3.54(m,2H),4.70(s,2H),5.06(s,1H),7.13-7.31(m,3H),7.44-7.67(m,4H),8.07(d,J＝7.28Hz,1H),8.81(br s,1H)。
实施例141：3-羟基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物148)
步骤1：1-氧杂-5-氮杂螺[2.3]己烷-5-甲酸叔丁酯
向148-1(1.0g，5.9mmol，1.0eq)的CHCl3(20.0mL)溶液中添加m-CPBA(4.1g，23.6mmol，4.0eq)。将混合物在25℃下搅拌48小时。TLC表明148-1完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物通过添加Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液(50mL，1:1)猝灭，然后用DCM(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化，得到呈无色油状物的148-2(500.0mg，2.7mmol，45％产率)。1HNMR(400MHz,DCCl3)δ(ppm)4.29-4.23(m,2H),4.23-4.17(m,2H),2.86(s,2H),1.46(s,9H)。
步骤2：3-羟基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
向148-2a(100.0mg，0.3mmol，1.0eq)的DMF(3.0mL)溶液中添加K2CO3(181.1mg，1.3mmol，4.0eq)和148-2(72.8mg，0.4mmol，1.2eq)。将混合物在微波条件下在150℃下搅拌1小时。LC-MS显示剩余36％的148-2。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到36％的所需化合物。将反应混合物用H2O(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化，得到化合物148(60.0mg，122.33umol，37％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.910min，针对C23H25F3N6O3计算的质量为490.19，m/z实测513.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DCCl3)δ(ppm)8.98(s,1H),8.17-8.15(m,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.56-7.52(m,J＝4.4,8.2Hz,3H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.27(s,1H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),5.00(s,2H),4.09(d,J＝9.8Hz,2H),3.97(d,J＝9.8Hz,2H),3.46(s,1H),1.45(s,9H)。
实施例142：1-甲基磺酰基-4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇(化合物149)
在15℃和N2下，向149-1(40mg，95.6umol，1.00eq)和Et3N(28mg，0.277mmol，38uL，2.89eq)在DCM(3mL)中的混合物中一次性添加MsCl(120mg，1.05mmol，81uL，10.96eq)。将混合物在15℃下搅拌1h。LCMS显示起始材料接近耗尽，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(15.90mg，31.38umol，32.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.844min，针对C21H23F3N6O3S计算的质量为496.15，m/z实测519.1[M+23]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.17(d,J＝6.80Hz,1H),7.59-7.52(m,3H),7.41(t,J＝8.00Hz,1H),7.30(d,J＝8.80Hz,2H),7.06(t,J＝7.20Hz,1H),4.76(s,2H),3.68(br d,J＝11.20Hz,2H),3.11-3.01(m,2H),2.81(s,4H),1.92-1.82(m,2H),1.62(br s,1H)。
实施例143：1-苯基-4-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]哌啶-4-醇(化合物150)
在15℃和O2下，向150-1(100mg，0.204mmol，1.00eq，2HCl)和150-2(50mg，0.407mmol，2.00eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(37mg，0.204mmol，1.00eq)。将混合物在15℃下搅拌27h。LCMS显示剩余38％的150-1。在LCMS上检测到数个新峰，并且检测到30％的所需化合物。将反应混合物再搅拌16h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。LCMS显示剩余41％的150-1。在LCMS上检测到数个新峰，并且检测到47％的所需化合物。HPLC表明检测到52％的所需化合物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(10.24mg，20.3umol，10.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.806min，针对C26H25F3N6O计算的质量为494.20，m/z实测495.2[M+23]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.07(d,J＝8.00Hz,1H),7.61-7.47(m,4H),7.26-7.14(m,5H),6.92(d,J＝8.00Hz,2H),6.74(t,J＝7.40Hz,1H),4.93(s,1H),4.74(s,2H),3.44(br d,J＝12.00Hz,2H),2.98(br t,J＝11.20Hz,2H),1.82-1.69(m,2H),1.59(br d,J＝12.40Hz,2H)。
实施例144：3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]四氢呋喃-3-醇(化合物151)
步骤1：1,6-二氧杂螺[2.4]庚烷
将化合物t-BuOK(782.0mg，6.9mmol，1.2eq)加入到DMSO(10.0mL)中，并在搅拌下将混合物冷却至约20℃。在15min的时间内分批添加151-2(1.3g，5.8mmol，1.0eq)，保持反应温度在20-25℃之间。添加完成后，将混合物保持在该温度下直至获得黄色溶液(1h)。将DME(2.0mL)加入到反应烧瓶中，并将溶液冷却至0-5℃。在约45min的时间内将151-1(500.0mg，5.8mmol，1.0eq)在DME(2.0mL)和DMSO(1.0mL)的混合物中的预冷溶液转移至反应混合物中，保持反应温度在0-5℃之间。添加完成后，将反应混合物在该温度下再保持1h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10/1)显示没有新的斑点。该产物直接用作DMSO中的溶液而无需进一步纯化。151-3(500.0mg，5.0mmol，85.9％产率)在DMSO(11.0mL)中获得。
步骤2：3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]四氢呋喃-3-醇
向151-4(30.0mg，98.3umol，1.0eq)的DMF(5.0mL)溶液中添加K2CO3(27.2mg，0.20mmol，2.0eq)和151-3(9.8mg，98.3umol，1.0eq)。将混合物在N2气氛下于120℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物151(6.93mg，17.10umol，17.39％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.849min，针对C19H18F3N5O2计算的质量为405.14，m/z实测406.1[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.02(s,1H),8.18(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(dd,J＝2.3,8.5Hz,3H),7.40(t,J＝7.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.06(t,J＝7.7Hz,1H),5.02-4.84(m,2H),4.11-3.98(m,2H),3.93(d,J＝9.8Hz,1H),3.79(d,J＝9.8Hz,1H),2.95(s,1H),2.18-2.09(m,1H),2.07-2.00(m,1H)。
实施例145：1-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊醇(化合物152)
步骤1：1-氧杂螺[2.4]庚烷
在0℃下，将NaH(571mg，14.3mmol，60％纯度，1.2eq)添加至化合物152-1A(3.1g，14mmol，1.2eq)的DMSO(20mL)溶液中。将反应混合物在20℃下搅拌1小时。逐滴加入在DMSO(4mL)中的152-1(1.0g，12mmol，1.0eq)。将反应混合物在20℃下搅拌5小时。通过加水(30mL)猝灭反应，然后用Et2O(80mL)萃取。有机萃取物用水(2*30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，获得呈黄色油状物的标题化合物(700mg，粗品)。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ2.84(s,2H),1.91-1.82(m,4H),1.74-1.62(m,4H)。
步骤2：1-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)环戊醇
向152-3(100mg，0.328mmol，1.0eq)和152-2(96mg，0.98mmol，3.0eq)在DMF(4mL)中的溶液中添加K2CO3(136mg，0.983mmol，3.0eq)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用DCM(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，获得化合物152(18.81mg，14％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.727min，针对C20H20F3N5O计算的质量为403.16，m/z实测404.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.07(d,J＝7.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,3H),7.53-7.46(m,1H),7.25-7.17(m,3H),4.82-4.72(m,3H),1.79-1.64(m,4H),1.63-1.50(m,4H)。
实施例146：3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(化合物153)
在0℃下，向153-1(35.0mg，69.4umol，1.00eq)在二氧杂环己烷(2.0mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，3.0mL，172.96eq)。将混合物在15℃下搅拌1.5h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩，得到标题化合物(27.78mg，55.3umol，79.7％产率，2HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.722min，针对C19H19F3N6O计算的质量为404.16，m/z实测405.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,2H),8.77(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.54-7.48(m,1H),7.25-7.18(m,3H),5.74(s,1H),5.02(s,2H),4.47(s,1H),3.44-3.41(m,1H),3.31-3.21(m,2H),3.19(d,J＝12.0Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),2.01-1.95(m,1H)。
实施例147：1-(3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-基)乙酮(化合物154)
在0℃下，向154-1(25.0mg，52.4umol，1.00eq，2HCl盐)和TEA(15.9mg，157.1umol，3.00eq)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加Ac2O(5.9mg，57.6umol，5.4uL，1.10eq)。将所得混合物在15℃下搅拌1h。LCMS显示反应完全。将混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(10mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性条件)，得到标题化合物(10.78mg，22.9umol，43.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.804min，针对C21H21F3N6O2计算的质量为446.17，m/z实测469.1[M+Na]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(d,J＝11.3Hz,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,3H),7.53-7.47(m,1H),7.28-7.17(m,3H),4.92(d,J＝3.5Hz,2H),3.70(d,J＝10.8Hz,1H),3.39(d,J＝11.0Hz,2H),3.33-3.23(m,1H),2.16-1.97(m,1H),1.95-1.80(m,4H)。
实施例148：1-(3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)乙酮(化合物155)
向化合物155-1(30.00mg，65.95umol，1.00eq，HCl)和TEA(20.02mg，197.85umol，27.42uL，3.00eq)在DCM(1.00mL)中的混合物中一次性添加在0℃下搅拌15min的Ac2O(6.73mg，65.95umol，6.18uL，1.00eq)。将混合物在15℃下搅拌70h。粗品LCMS显示检测到所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.14mg，15.51umol，23.51％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.818min，针对C22H23F3N6O2计算的质量为460.45，m/z实测483.1[M+23]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ1.66(s,1H),1.72-2.03(m,4H),2.15(s,4H),3.28(s,2H),3.61(s,1H),3.89-4.19(m,1H),4.78(s,2H),7.04(t,J＝7.28Hz,1H),7.30(d,J＝8.28Hz,2H),7.38(t,J＝7.65Hz,1H),7.53(d,J＝8.28Hz,3H),8.19(d,J＝7.78Hz,1H)。
实施例149：3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-3-醇(化合物156)
在0℃下，向化合物156-1(16.00mg，30.86umol，1.00eq)在MeOH(2.00mL)中的混合物中添加HCl/MeOH(4M，1.62mL，210.00eq)。将混合物在15℃下搅拌23hr。粗品LCMS显示检测到所需产物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.17mg，5.03umol，16.30％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.743min，针对C20H21F3N6O计算的质量为418.42，m/z实测419.2[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.38-1.63(m,4H),2.57-2.67(m,4H),2.76(d,J＝12.05Hz,1H),4.67-4.96(m,3H),7.12-7.28(m,3H),7.43-7.67(m,4H),8.06(d,J＝6.78Hz,1H),8.82(br s,1H)。
实施例150：3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁-3-醇(化合物157)
向157-1(20.0mg，40.78umol，1.0eq)的二氧杂环己烷(0.5mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(1.0mL)。将混合物在25℃下搅拌0.1h。LC-MS显示157-1完全消耗。在LC-MS上检测到数个新峰，并且检测到81％的所需化合物。用NaHCO3水溶液将反应混合物的pH调节至7-8，然后用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.70mg，6.92umol，17％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.738min，针对C18H17F3N6O3计算的质量为390.14，m/z实测371.2[M-F]+；1HNMR(400MHz,DCCl3)δ(ppm)8.80(s,1H),8.06(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.52(m,3H),7.52-7.45(m,1H),7.26-7.15(m,3H),5.85(s,1H),4.96(s,2H),3.51(d,J＝7.5Hz,2H),3.43(d,J＝7.8Hz,2H)。
实施例151：(R)-4-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物158)
将158-1(13mg，26umol，1.0eq)和MsOH(246mg，2.56mmol，182uL，100.0eq)在茴香醚(260mg，2.4mmol，260uL，94eq)中的混合物在50℃下搅拌16小时。LCMS显示形成了12％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将混合物与另一批合并，并真空浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9mg，20umol，78％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.838min，针对C18H15F3N6O2计算的质量为404.12，m/z实测427.0[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,3H),7.54-7.47(m,1H),7.28-7.16(m,3H),4.89(d,J＝5.0Hz,2H),4.50-4.36(m,2H),4.25(dd,J＝3.6,8.2Hz,1H)。
实施例152：1-(甲基磺酰基)-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(化合物159)
在0℃下，向159-1(30.0mg，62.9umol，1.00eq，2HCl)和TEA(19.1mg，0.2mmol，3.00eq)在DCM(5.0mL)中的混合物中添加MsCl(90.0mg，0.8mmol，60.8uL，12.50eq)。将所得混合物在15℃下搅拌1h。LCMS和HPLC显示反应完成。将混合物用水(10mL)稀释，并用DCM(10mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(酸性_HCl条件)，得到标题化合物(7.32mg，15.2umol，24.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.837min，针对C20H21F3N6O3S计算的质量为482.13，m/z实测483.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.07(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.53-7.47(m,1H),7.25-7.17(m,3H),5.40(s,1H),4.95(s,2H),3.57(d,J＝11.0Hz,1H),3.44-3.40(m,1H),3.33-3.28(m,2H),2.86(s,3H),2.16-2.08(m,1H),1.90(dd,J＝6.4,12.7Hz,1H)。
实施例153：[1-甲基磺酰基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁-3-基]甲磺酸酯(化合物160)
向160-1(70.0mg，0.2mmol，1.00eq)的DCM(3.0mL)溶液中添加TEA(54.4mg，0.5mmol，74.5uL，3.0eq)和甲磺酰氯(120.0mg，1.0mmol，81.0uL，5.8eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示160-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(5.59mg，10.3umol，5.7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.836min，针对C20H21F3N6O5S2计算的质量为546.10，m/z实测569.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.68(s,1H),8.08(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.28-7.13(m,3H),5.49(s,2H),4.32(s,4H),3.33(s,3H),3.14(s,3H)。
实施例154：1-[3-羟基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁-1-基]乙酮(化合物161)
在0℃下，向161-1(60.0mg，0.2mmol，1.0eq)的DCM(2.0mL)溶液中添加TEA(46.6mg，0.5mmol，63.9uL，3.0eq)和乙酰氯(12.0mg，0.2mmol，10.9uL，1.0eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示剩余22％的161-1。在LC-MS上检测到数个新峰，并且检测到34％的所需化合物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(7.73mg，17.88umol，11％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.821min，针对C20H19F3N6O2计算的质量为432.15，m/z实测455.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.75(s,1H),8.07(d,J＝7.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,3H),7.53-7.46(m,1H),7.26-7.18(m,3H),6.25(s,1H),5.03(s,2H),4.42(d,J＝9.0Hz,1H),4.14(d,J＝10.3Hz,1H),3.95(d,J＝9.3Hz,1H),3.68(d,J＝10.0Hz,1H),1.77(s,3H)。
实施例155：[1-乙酰基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁-3-基]乙酸酯(化合物162)
在0℃下，向162-1(60.0mg，0.2mmol，1.0eq)的DCM(2.0mL)溶液中添加TEA(46.6mg，0.5mmol，63.9uL，3.0eq)和乙酰氯(12.0mg，0.2mmol，10.9uL，1.0eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时。LC-MS显示剩余22％的162-1。在LC-MS上检测到数个新峰，并且检测到34％的所需化合物。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3.52mg，7.42umol，5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.872min，针对C22H21F3N6O3计算的质量为474.16，m/z实测497.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.70(s,1H),8.05(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.51(m,4H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),5.47-5.35(m,2H),4.50(d,J＝10.3Hz,1H),4.26-4.22(m,J＝5.4,10.2Hz,2H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),1.93(s,3H),1.79(s,3H)。
实施例156：1-苯基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁-3-醇(化合物163)
将苯基硼酸(12.4mg，0.1mmol，1.0eq)、163-1(40.0mg，0.1mmol，1.00eq)、Cu(OAc)2(22.3mg，0.1mmol，1.20eq)、DIPEA(52.9mg，0.4mmol，71.5uL，4.0eq)在DCM(2.0mL)中的混合物脱气，并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2(15psi)气氛下于40℃搅拌16hr。LC-MS显示163-1完全消耗，并且检测到24％的所需化合物。将反应混合物用盐水(10mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(6.86mg，14.41umol，14％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.907min，针对C24H21F3N6O3计算的质量为466.17，m/z实测467.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)8.77(s,1H),8.09(d,J＝6.8Hz,1H),7.63-7.54(m,3H),7.53-7.48(m,1H),7.26-7.20(m,3H),7.17(t,J＝7.8Hz,2H),6.70(t,J＝7.2Hz,1H),6.44(d,J＝7.8Hz,2H),6.16(s,1H),5.07(s,2H),4.16(d,J＝8.0Hz,2H),3.61(d,J＝8.0Hz,2H)。
实施例157：1-甲基磺酰基-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]氮杂环丁-3-醇(化合物164)
在0℃下，向164-1(40.0mg，0.1mmol，1.00eq)的DCM(2.0mL)溶液中添加TEA(25.9mg，0.3mmol，35.5uL，2.5eq)和甲磺酰氯(11.7mg，0.1mmol，7.9uL，1.0eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。LC-MS显示164-1完全消耗。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到44％的所需化合物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.2mg，4.62umol，4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.796min，针对C19H19F3N6O3S计算的质量为468.12，m/z实测491.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)8.76(s,1H),8.08(d,J＝7.0Hz,1H),7.60-7.46(m,4H),7.26-7.17(m,3H),6.40(s,1H),5.04(s,2H),4.11(d,J＝8.8Hz,2H),3.81(d,J＝8.8Hz,2H),3.03(s,3H)。
实施例158：2-[2-(3-吡啶基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物165)
将165-1(100.0mg，0.3mmol，1.0eq)、3-吡啶基硼酸165-1a(60.4mg，0.5mmol，1.5eq)、DIPEA(84.6mg，0.6mmol，0.1mL，2.0eq)和Cu(OAc)2(89.2mg，0.5mmol，1.5eq)在DCM(2.0mL)中的混合物脱气，并用O2吹扫3次，然后将混合物在O2(15psi)气氛下于40℃搅拌72小时。LC-MS显示165-1完全消耗。在LC-MS上检测到数个新峰，并且检测到30％的所需化合物。将反应混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3.99mg，10.44umol，3.19％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.931min，针对C19H13F3N6O计算的质量为382.12，m/z实测381.1[M-H]-；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)9.34(s,1H),8.82(d,J＝4.3Hz,1H),8.72(s,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.79-7.54(m,J＝4.8,8.3Hz,1H),7.62-7.49(m,4H),7.29-7.19(m,3H)。
实施例159：2-(2-(氧杂环丁-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物166)
步骤1：氧杂环丁-3-基甲基4-甲基苯磺酸酯
将166-1(200.00mg，2.27mmol，1.00eq)、TEA(459.38mg，4.54mmol，629.29uL，2.00eq)和DMAP(27.73mg，227.00umol，0.10eq)在DCM(10.00mL)中的混合物在N2和0℃下搅拌5min。然后添加4-甲基苯磺酰氯(454.39mg，2.38mmol，1.05eq)，并将混合物在0℃下搅拌1h。粗品LCMS显示未检测到所需产物MS值，并将混合物在0℃下再搅拌5h。TLC(PE:EtOAc＝2:1UV)表明166-1完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用盐水(20mL)洗涤，然后用DCM(25mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到166-2(0.25g，1.02mmol，45.00％产率)。
步骤2：2-(2-(氧杂环丁-3-基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
将166-2(100.00mg，412.73umol，1.20eq)、166-2a(104.99mg，343.94umol，1.00eq)和K2CO3(190.14mg，1.38mmol，4.00eq)吸收到微波管中的DMF(4.00mL)中。将密封的管在微波条件下在120℃下加热1h。粗品LCMS显示检测到所需产物MS。将反应混合物与另一批合并，将反应混合物通过加水(30mL)猝灭，并用EtOAc(25mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到产物，其用MeOH(5mL)和水(5mL)稀释。减压除去大部分MeOH，并将剩余的水层冻干，得到化合物166(0.13253g，353.09umol，68.44％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.847min，针对C18H16F3N5O计算的质量为375.35，m/z实测376.1[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.49-3.62(m,1H),4.47(t,J＝6.15Hz,2H),4.67(dd,J＝7.65,6.40Hz,2H),5.06(d,J＝7.28Hz,2H),7.13-7.24(m,3H),7.46-7.58(m,4H),8.03(d,J＝7.53Hz,1H),8.72(br,s,1H)。
实施例160：4-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮(化合物167)
步骤1：5-(溴甲基)-1-对甲苯磺酰基咪唑烷-2-酮
使丙-2-烯-1-胺167-1(1.30g，22.77mmol，1.71mL，1.00eq)与4-甲基-N-(氧代亚甲基)苯磺酰胺(4.94g，25.05mmol，3.80mL，1.10eq)在THF(110.00mL)中于5℃和N2下反应10min；然后，添加LiBr(3.96g，45.54mmol，1.14mL，2.00eq)、CuBr2(20.34g，91.08mmol，4.26mL，4.00eq)和Pd(OAc)2(255.60mg，1.14mmol，0.05eq)，并将反应在15℃下搅拌16hr。TLC显示形成新的斑点。深色混合物经由celite垫过滤，并用EtOAc(150mL)洗涤。将滤液用盐水(50mL)洗涤四次，经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到残余物。将残余物溶解在5mL甲醇中，然后用PE:EtOAc＝1:1(80mL)的混合溶液稀释，形成固体。过滤所得混合物，并用DCM(50mL)洗涤固体。收集滤饼，经1HNMR证实，得到呈淡黄色固体的异构体副产物(2.8g)。将滤液浓缩，得到粗品167-2，其通过制备型HPLC纯化，得到167-2(750.00mg，2.25mmol，9.89％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),5.10(br s,1H),4.66-4.54(m,1H),3.83(dd,J＝3.0,10.5Hz,1H),3.70-3.58(m,2H),3.42(dd,J＝4.0,9.0Hz,1H),2.45(s,3H)。
步骤2：1-对甲苯磺酰基-5-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮
在0℃下，向167-3的DMF(4.00mL)溶液中添加NaH(29.26mg，731.60umol，60％纯度，2.50eq)。在搅拌10min后，添加167-2(117.01mg，351.17umol，1.20eq)，然后将所得混合物在微波条件下在160℃下搅拌1h。黄色混合物变为深色混合物。LCMS检测到剩余47％的167-3，并且检测到5％的所需产物。添加另外100mg 167-2(117.01mg，351.17umol，1.20eq)，然后将所得混合物在微波条件下在160℃下再搅拌1h。LCMS检测到65％的所需产物。所得深色混合物与另一批合并并浓缩，得到深色残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到呈黄色胶状物的167-4(190.00mg，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.904min，针对C25H22F3N7O3 S计算的质量为557.15，m/z实测580.10[M+23]+；1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.87(s,1H),8.11(d,J＝6.5Hz,1H),8.03-7.97(m,4H),7.58-7.48(m,3H),7.37-7.29(m,5H),7.02(t,J＝7.5Hz,1H),5.25-5.08(m,2H),5.00-4.87(m,1H),4.81-4.75(m,1H),3.64-3.54(m,1H),3.51-3.42(m,1H),2.44(s,3H)。
步骤3：4-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)咪唑烷-2-酮
在0℃下，向167-4(135.00mg，242.13umol，1.00eq)在THF(10.00mL)中的无色溶液中添加二碘钐(0.1M，24.21mL，10.00eq)，并将所得蓝色溶液在0℃下搅拌1hr。LCMS显示形成了56％的所需产物，并且剩余8％的起始材料。然后将溶液在0℃下再搅拌2h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且形成了87％的所需产物。将溶液与另一批合并以供后处理，并用饱和K2CO3水溶液(15mL)猝灭，并分离。分离的水层用DCM(15mL*3)萃取。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩残余物，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物167(0.01025g，24.88umol，10.27％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.766min，针对C18H16F3N7O计算的质量为403.14，m/z实测426.0[M+23]+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(br s,1H),8.02(d,J＝7.1Hz,1H),7.64-7.41(m,4H),7.37-7.07(m,3H),6.53(br s,1H),4.74(br s,2H),4.14(br s,1H),3.40-3.37(m,1H),3.39-3.31(m,1H),3.40-3.31(m,1H),3.26-3.11(m,1H),3.24-3.10(m,1H),3.24-3.10(m,1H),3.18(br s,1H)。
1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.15(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(t,J＝7.9Hz,3H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝8.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.04(t,J＝7.3Hz,1H),6.02-5.32(m,1H),5.30(s,1H),5.83-5.22(m,1H),4.81(br s,2H),4.44(br s,1H),3.77(br s,1H),3.49(s,1H),2.17(s,1H)。
实施例161：2-[2-(4-吡啶基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物168)
将168-1(200.0mg，0.6mmol，1.0eq)、168-1a(120.80mg，0.9mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(178.5mg，0.9mmol，1.5eq)和DIPEA(169.3mg，1.3mmol，0.2mL，2.0eq)在DCM(5.0mL)中的混合物脱气，并用O2吹扫3次，并将混合物在O2(15psi)气氛下在40℃下搅拌72小时。LC-MS检测到剩余62％的168-1。在LC-MS上检测到数个新峰，并且检测到17％的所需化合物。将反应混合物用盐水(10mL*3)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化，得到标题化合物(3.14mg，8.21umol，1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.870min，针对C19H13F3N6计算的质量为382.12，m/z实测381.1298[M-H]-；1HNMR(400MHz,DCCl3)δ(ppm)8.95(s,2H),8.35-8.33(m,J＝1.4,7.9Hz,1H),8.15(s,2H),7.62-7.55(m,3H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.11(t,J＝7.7Hz,1H)。
实施例162：1-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)环丁醇(化合物169)
步骤1：1-氧杂螺[2.3]己烷
向169-1(980mg，14.4mmol，1.0eq)的DCM(20mL)溶液中添加m-CPBA(3.5g，17mmol，85％纯度，1.2eq)。将反应混合物在20℃下搅拌6小时。将反应混合物过滤，并将滤液用NaOH(0.25M，10mL)和水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在10℃下减压浓缩至干，获得169-2(600mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ2.72(s,2H),2.60-2.47(m,2H),2.34-2.24(m,2H),1.93-1.76(m,2H)。
步骤2：1-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)环丁醇
向169-3(50mg，0.16mmol，1.0eq)和169-2(69mg，0.82mmol，5.0eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(113mg，0.819mmol，5.0eq)。将反应混合物在120℃下搅拌2小时。将混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，获得化合物169(28.70mg，45％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.864min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.07(s,1H),8.18(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,3H),7.42-7.36(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.02(m,1H),4.86(s,2H),3.01(s,1H),2.29-2.14(m,4H),1.99-1.87(m,1H),1.80-1.67(m,1H)。
实施例163：2-(2-(环丁基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物170)
步骤1：4-甲基苯磺酸环丁基甲酯
向170-1(500mg，5.81mmol，1.0eq)的吡啶(5mL)溶液中添加TsCl(1.3g，7.0mmol，1.2eq)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩。将混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用DCM(3mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干，获得呈白色固体的170-2(1.2g，86％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),3.98(d,J＝6.8Hz,2H),2.67-2.55(m,1H),2.45(s,3H),2.06-1.96(m,2H),1.95-1.77(m,2H),1.76-1.65(m,2H)。
步骤2：2-(2-(环丁基甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向170-3(50mg，0.16mmol，1.0eq)和170-2(47mg，0.20mmol，1.2eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(45mg，0.33mmol，2.0eq)。将反应混合物在120℃下搅拌16小时。将混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩至干。残余物通过制备型高效液相色谱法纯化。收集纯级分，并在真空下除去挥发物。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物，得到化合物170(21.72mg，36％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.976min，针对C19H18F3N5计算的质量为373.15，m/z实测374.0[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.08(s,1H),8.21(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝2.4,8.4Hz,3H),7.40-7.34(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.01(m,1H),4.70(d,J＝7.5Hz,2H),3.10-2.95(m,1H),2.20-2.12(m,2H),2.04-1.88(m,4H)。
实施例164：2-(2-甲基四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物171)
将171-1(50.0mg，0.16mmol，1.0eq)、碘甲烷171-2(34.9mg，0.25mmol，15.3uL，1.5eq)和K2CO3(45.3mg，0.33mmol，2.0eq)吸收到微波管中的DMF(2.0mL)中。将密封的管在微波条件下在100℃下加热0.5hr。LCMS显示形成了所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(4.90mg，15.35umol，9.37％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.859min，针对C15H12F3N5计算的质量为319.10，m/z实测319.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ9.02(s,1H),8.20(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(t,J＝7.4Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.02(m,1H),4.45(s,3H)。
实施例165：1-苯基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇(化合物172)
步骤1：1-氧杂-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-甲酸叔丁酯
在0℃下，向t-BuOK(727.0mg，6.5mmol，1.20eq)在DMSO(10mL)中的混合物中分批添加三甲基氧化锍碘化物(1.43g，6.5mmol，1.20eq)。将混合物在15℃下搅拌0.5h。添加DME(5mL)，并将混合物冷却至0℃。在0℃下逐滴加入172-1(1.0g，5.4mmol，1.00eq)在DMSO(2mL)和DME(4mL)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌3h，在15℃下17h。TLC显示两个新的具有较低极性的斑点，并且剩余起始材料。将混合物用水(20mL)稀释，并用DCM(20mL*3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到172-2(0.22g，1.1mmol，20.5％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ3.73-3.52(m,3H),3.28(t,J＝11.3Hz,1H),2.94(s,2H),2.34-2.21(m,1H),1.85(ddd,J＝3.9,7.5,13.5Hz,1H),1.47(s,9H)。
步骤2：3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向172-3(0.3g，1.0mmol，1eq)和K2CO3(407.5mg，3.0mmol，3.00eq)在DMF(15mL)中的混合物中添加172-2(0.22g，1.1mmol，1.12eq)。所得混合物在N2下于120℃搅拌3h。LCMS检测到约74％的所需化合物。将混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(20mL*3)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到172-4(0.31g，0.6mmol，61.9％产率)。
步骤3：3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇
将172-4(0.2g，0.4mmol，1eq)在HCl/二氧杂环己烷(4M，4.0mL，1eq)中的混合物在15℃下搅拌1h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩，获得172-5(0.18g，粗品，HCl盐)。
步骤4：1-苯基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)吡咯烷-3-醇
向172-5(0.1g，0.2mmol，1.00eq，HCl)、172-6(55.3mg，0.5mmol，2.00eq)和DIEA(117.3mg，1.0mmol，0.2mL，4.00eq)在DCM(3mL)中的混合物中添加Cu(OAc)2(41.2mg，0.2mmol，1.00eq)。将混合物在真空下脱气，并用O2吹扫3次。所得混合物在O2(15Psi)下于15℃搅拌18h。LCMS和HPLC显示约20％的所需化合物，并且剩余47％的起始材料。将混合物用水(15mL)稀释，并用DCM(15mL*2)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件s)，得到化合物172(8.81mg，18.0umol，7.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.922min，针对C25H23F3N6O计算的质量为480.19，m/z实测481.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.04(s,1H),8.21(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,3H),7.44-7.38(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(dd,J＝7.7,8.4Hz,2H),7.10-7.04(m,1H),6.75(t,J＝7.3Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,2H),5.03-4.93(m,2H),3.63-3.48(m,3H),3.39(d,J＝10.3Hz,1H),2.91(s,1H),2.24-2.12(m,2H)。
实施例166：2-(2-(2-甲氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物173)
向173-1(50mg，0.2mmol，1eq)和K2CO3(67.9mg，0.5mmol，3eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加173-2(45.5mg，0.3mmol，2eq)。将所得混合物在100℃下搅拌3h。LCMS和HPLC显示反应完成。将混合物过滤，并将固体用DMF(1mL)洗涤。滤液通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，获得标题化合物(7.03mg，19.4umol，11.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.871min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测364.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.09(s,1H),8.22(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.57-7.51(m,3H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.02(m,1H),4.88(t,J＝5.4Hz,2H),4.00(t,J＝5.4Hz,2H),3.38(s,3H)。
实施例167：2-(2-(2-苯氧基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物174)
向174-1(50mg，0.2mmol，1eq)和K2CO3(67.9mg，0.5mmol，3eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加174-2(65.9mg，0.3mmol，2eq)。将所得混合物在100℃下搅拌3h。LCMS显示反应完全。将混合物过滤，并将固体用DMF(1mL)洗涤。滤液通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，获得标题化合物(11.32mg，26.6umol，16.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.950min，针对C22H18F3N5O计算的质量为425.15，m/z实测426.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.02(s,1H),8.22(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.30-7.24(m,4H),7.08-7.02(m,1H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.91-6.84(m,2H),5.08(t,J＝5.4Hz,2H),4.60(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例168：2-[5-[5-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物175)
步骤1：5-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
向175-1(200.0mg，1.5mmol，1.0eq)和175-2(418.8mg，2.2mmol，1.5eq)在DCM(5.0mL)中的溶液中添加DIEA(759.5mg，5.9mmol，1.0mL，4.0eq)和Cu(OAc)2(400.3mg，2.2mmol，1.5eq)。将混合物在O2气氛下于20℃搅拌16hr。LCMS显示形成了所需化合物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3/1)显示出现了新的斑点。将反应过滤并减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶柱色谱法纯化，得到175-3(50.0mg，0.18mmol，12.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.773min，针对C14H8F4N2计算的质量为280.06，m/z实测280.5[M+H]+。
步骤2：4-氟-2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向175-3(50.0mg，0.18mmol，1.00eq)的DMF(15.0mL)溶液中添加NH4Cl(28.6mg，0.53mmol，18.7uL，3.0eq)和175-4(34.8mg，0.54mmol，3.0eq)。将混合物在N2气氛下于130℃搅拌16小时。LCMS显示形成了所需化合物。将反应混合物倒入HCl(1M，4mL)中，并用EtOAc(10mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。减压除去溶剂，得到粗品175-5(0.06g，0.17mmol，93.48％产率，HCl)。残余物直接使用而无需进一步纯化。
步骤3：2-[5-[5-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
向175-5(30.0mg，83.4umol，1.0eq，HCl)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(23.1mg，0.17mmol，2.0eq)和175-6(15.6mg，0.13mmol，8.9uL，1.5eq)。将混合物在N2气氛下于100℃搅拌16小时。LCMS检测形成所需化合物。将反应过滤，得到粗产物。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物175(6.08mg，16.6umol，19.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.802min，针对C16H13F4N5O计算的质量为367.11，m/z实测368.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.80(s,1H),7.89(dd,J＝3.1,9.2Hz,1H),7.55-7.47(m,3H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(ddd,J＝3.0,7.7,9.1Hz,1H),4.90-4.83(m,2H),4.32-4.24(m,2H),2.18(s,1H)。
实施例169：1-苯基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-3-醇(化合物176)
步骤1：3-羟基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将176-1a(150.00mg，438.96umol，1.00eq，HCl)、176-1(112.34mg，526.75umol，1.20eq)和K2CO3(242.67mg，1.76mmol，4.00eq)吸收到微波管中的DMF(4.00mL)中。将密封的管在微波条件下在150℃下加热1h。粗品LCMS检测到所需产物MS值。将反应混合物用水(20mL)猝灭，然后用DCM(15mL*4)萃取。合并的有机层用盐水(15mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到176-2(0.2g，385.71umol，87.87％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.30-1.40(m,13H),3.07-3.33(m,2H),3.40(br s,2H),4.66-4.76(m,2H),5.06(s,1H),7.15-7.25(m,3H),7.46-7.57(m,4H),8.07(br d,J＝7.50Hz,1H),8.82(s,1H)。
步骤2：3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-3-醇
在15℃下，向176-2(0.2g，385.71umol，1.00eq)在DCM(1.5mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(1M，1.5mL，3.89eq)。将混合物在15℃下搅拌1hr。粗品检测到所需产物MS值。将反应混合物浓缩，得到粗化合物176-3(0.15g，粗品，HCl盐)，其用于下一步而无需进一步纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.53-1.97(m,6H),2.64-3.20(m,10H),4.82(s,2H),5.30-5.99(m,1H),7.23(s,3H),7.56(s,5H),7.85-8.12(m,2H),8.32(br s,1H),8.81(brs,1H),9.34-9.65(m,1H)。
步骤3：1-苯基-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)哌啶-3-醇
在15℃和O2下，向176-3(60mg，131.90umol，1eq，HCl)和化合物176-1b(48.25mg，395.71umol，8.82uL，3eq)在DCM(2mL)中的混合物中一次性添加DIPEA(68.19mg，527.62umol，91.90uL，4eq)和Cu(OAc)2(28.75mg，158.28umol，1.2eq)。将混合物加热至40℃并搅拌40小时。粗品LCMS显示剩余25％的176-3，并检测到30％的所需产物。向反应混合物中添加另外的176-1b(48.25mg，395.71umol，8.82uL，3eq)，并将混合物在40℃下搅拌40小时。粗品LCMS显示剩余10％的176-3，并检测到27％的所需产物。将反应混合物用DCM(20mL)稀释。将反应混合物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到残余物(77mg)，其通过制备型HPLC纯化，得到化合物176(4.72mg，9.54umol，7.24％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.682min，针对C26H25F3N6O计算的质量为494.51，m/z实测495.00[M+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.43-1.57(m,1H),1.63-1.88(m,3H),2.85-3.00(m,2H),3.14-3.28(m,2H),4.78-5.00(m,2H),5.10(s,1H),6.77(t,J＝7.15Hz,1H),6.99(d,J＝7.78Hz,2H),7.13-7.25(m,5H),7.44-7.62(m,4H),8.07(dd,J＝7.78,1.26Hz,1H),8.81(s,1H)。
实施例170：2-(2-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物177)
在0℃下，向177-1(30mg，85.9umol，1eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaH(6.9mg，0.2mmol，60％纯度，2eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下添加177-1a(24.0mg，0.1mmol，1.2eq，HBr)。所得混合物在15℃下搅拌2h。LCMS检测到约17％的所需化合物，并且作剩余34％的起始材料。将混合物在15℃下搅拌17h。LCMS检测到无明显变化。将混合物用水(15mL)稀释，并用DCM(15mL*2)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过HPLC检查。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，得到标题化合物(4.03mg，9.6umol，11.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.650min，针对C20H23F3N6O计算的质量为420.19，m/z实测421.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(dd,J＝1.9,7.4Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.42(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(dd,J＝1.6,7.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.8Hz,2H),4.73-4.66(m,2H),4.20-4.07(m,4H),3.84(s,1H),3.26(t,J＝8.0Hz,2H),2.78(s,6H)。
实施例171：2-[2-[2-(4-氟苯氧基)乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物178)
向178-1(40mg，0.114mmol，1eq)、(4-氟苯基)硼酸178-1a(32mg，0.23mmol，2eq)和DIEA(59.2mg，0.16mmol，79.78uL，4eq)在DCM(3mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(27mg，0.15mmol，1.3eq)。将反应混合物用O2脱气三次，并在20℃下搅拌16hr。LCMS检测到剩余起始材料，并且存在约40％的所需产物。将反应用DCM(6mL)稀释，并用水(10mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化(碱性：柱)，得到标题化合物(4.99mg，11.25umol，9.83％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.935min，针对C22H17F4N5O计算的质量为443.14，m/z实测444.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.28(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.10-7.00(m,1H),7.00-6.85(m,2H),6.85-6.65(m,2H),5.07(t,J＝4.8Hz,2H),4.57(t,J＝5.2Hz,2H)。
实施例172：2-[5-[2-(4-叠氮基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物179)
步骤1：2-[5-[2-(4-溴苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向(4-溴苯基)硼酸(587.2mg，2.9mmol，1.2eq)和179-1(500mg，2.4mmol，1.0eq)在DCM(20.0mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(486.8mg，2.7mmol，1.1eq)和DIPEA(472.3mg，3.7mmol，636.6uL，1.5eq)。将混合物在O2气氛下于20℃搅拌16hr。LC-MS显示179-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物通过Celite垫过滤，并用DCM(30mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到179-2(620mg，1.6mmol，67.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.802min，针对C15H14BrN5O计算的质量为359.04，m/z实测360.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(s,1H),8.16(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.45-7.40(m,2H),7.39-7.29(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.99-6.92(m,1H),4.92-4.80(m,2H),4.33-4.21(m,2H),2.29(t,J＝6.3Hz,1H)。
步骤2：2-[5-[2-(4-叠氮基苯胺基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向179-2(50mg，0.14mmol，1.0eq)和NaN3(72.2mg，1.1mmol，8.0eq)在EtOH(6mL)和水(2mL)中的溶液中添加(1R,2R)-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(19.7mg，0.14mmol，1.0eq)、CuI(26.4mg，0.14mmol，1eq)和L-抗坏血酸钠(27.5mg，0.14mmol，1eq)。将混合物在50℃下搅拌1hr。LC-MS显示179-2完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物倒入水(30mL)中，并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化。将所得洗脱液浓缩，得到残余物，并将残余物冻干，得到化合物179(19.70mg，61.12umol，44.03％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.198min，针对C15H14N8O计算的质量为322.13，m/z实测323.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(s,1H),8.07(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.25(m,3H),7.13-7.07(m,2H),7.04-6.93(m,1H),5.10(t,J＝5.8Hz,1H),4.80(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例173：4-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮(化合物180)
步骤1：4-(羟基甲基)噁唑烷-2-酮
向BEMP(301mg，1.10mmol，0.1eq)在CH3CN(10mL)中的混合物中添加180-1(1.0g，10.98mmol，1.0eq)和180-1a(2.97g，32.93mmol，2.77mL，3.0eq)。将反应混合物在40℃下搅拌16小时。TLC(乙酸乙酯，Rf＝0.1)显示发现了新斑点。将反应混合物真空浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到180-2(0.3g，2.56mmol，23％产率)。1HNMR((400MHz,DMSO-d6)δ7.61(s,1H),4.98(t,J＝5.5Hz,1H),4.36-4.25(m,1H),4.05(dd,J＝5.0,8.5Hz,1H),3.80-3.70(m,1H),3.37(s,1H),3.34(s,1H)。
步骤2：4-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)噁唑烷-2-酮
向180-2(34mg，0.293mmol，2.0eq)和180-2a(50mg，0.146umol，1.0eq，HCl)在无水THF(2mL)中的溶液中添加PPh3(67mg，0.256mmol，1.75eq)，并将混合物在N2下冷却至0℃。添加DIAD(51.78mg，256.06umol，49.79uL，1.75eq)。将反应混合物在0℃下搅拌5min，并在20℃下搅拌16h。LCMS显示发现了49％的所需化合物，并且起始材料完全消耗。将溶液减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物180(13mg，32umol，22％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.795min，针对C18H15F3N6O2计算的质量为404.12，m/z实测427.0[M+23]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.07(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.60-7.54(m,3H),7.54-7.48(m,1H),7.27-7.17(m,3H),4.89(d,J＝5.3Hz,2H),4.50-4.36(m,2H),4.25(dd,J＝3.9,8.2Hz,1H)。
实施例174：2-[5-[4-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物181)
步骤1：4-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
在O2(15Psi)下，向181-1(500mg，3.67mmol，1eq)和181-1a(1.40g，7.35mmol，2eq)在DCM(7mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(667mg，3.67mmol，1eq)和DIPEA(1.19g，9.18mmol，1.6mL，2.5eq)。将混合物在25℃下搅拌18h。LCMS显示未检测到所需MS。TLC表明剩余起始材料。向反应混合物中添加181-1a(400mg)，并继续搅拌24h。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到181-2(150mg，0.428mmol，11.7％产率)。该产物用于下一步。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(d,J＝8.40Hz,2H),7.59-7.54(m,1H),7.32-7.27(m,2H),7.02-6.96(m,1H),6.72-6.63(m,1H),6.55(br s,1H)。
步骤2：5-氟-2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在15℃和N2下，向181-2(150mg，0.535umol，1eq)和NaN3(130mg，2.00mmol，3.74eq)在DMF(2.5mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(86mg，1.61mmol，3eq)。将混合物在130℃下搅拌16h。LCMS显示未检测到所需MS。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。LCMS显示一个主峰，181-3(150mg，408.36umol，76.29％产率)用于下一步。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.42(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.64(d,J＝8.80Hz,2H),7.36(d,J＝8.80Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.05-6.99(m,1H)。
步骤3：2-[5-[4-氟-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
在15℃和N2下，向181-3(50mg，0.155mmol，1eq)和181-3a(29mg，0.232mmol，1.5eq)在DMF(1mL)中的混合物中一次性添加K2CO3(43mg，0.309mmol，2eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗，并未检测到所需MS。将反应混合物用水(4mL)稀释，并用EtOAc(4mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化(碱性条件)，获得化合物181(7.23mg，19.5umol，12.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.247min，针对C16H13F4N5O计算的质量为367.11，m/z实测368.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(s,1H),8.14-8.16m,1H),7.63(d,J＝8.40Hz,2H),7.36(d,J＝8.40Hz,2H),7.32-7.27(m,1H),7.02-6.94(m,1H),5.06(t,J＝5.60Hz,1H),4.78(t,J＝5.20Hz,2H),3.98-3.91(m,2H)。
实施例175：2-[2-[2-(3-吡啶基氧基)乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物182)
在0℃下，向182-1(50mg，0.14mmol，1eq)、吡啶-3-醇(68.1mg，0.72mmol，16.55uL，5eq)和PPh3(56.3mg，0.21mmol，1.5eq)在THF(1.2mL)中的溶液中添加DIAD(43.4mg，0.21mmol，41.75uL，1.5eq)。将反应混合物在15℃下搅拌2hr。LCMS显示剩余起始材料，并且检测到18％的所需产物。将反应浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(2.51mg，5.57umol，3.89％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.717min，针对C21H17F3N6O计算的质量为426.14，m/z实测427.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.66(s,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.70-7.60(m,1H),7.60-7.50(m,3H),7.50-7.40(m,1H),7.37(s,1H),7.25-7.18(m,2H),7.18-7.10(m,2H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(t,J＝5.2Hz,2H),4.80(t,J＝5.6Hz,2H)。
实施例176：2-(2-(2-(二氟甲氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物183)
向183-1(30mg，85.9umol，1eq)在CH3CN(4mL)中的混合物中添加CuI(8.2mg，42.9umol，0.5eq)。将混合物加热至60℃。逐滴加入183-1a(76.5mg，429.4umol，44.5uL，5eq)。将所得混合物在60℃下搅拌5h。LCMS和HPLC显示存在28％的所需化合物，并且剩余23％的起始材料。将混合物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(6.19mg，15.50umol，18.05％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.885min，针对C17H14F5N5O计算的质量为399.11，m/z实测400.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.01(s,1H),8.21(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.57-7.52(m,3H),7.42-7.36(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.08-7.02(m,1H),6.42-6.01(m,1H),4.96(t,J＝5.5Hz,2H),4.50(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例177：2-[2-[2-(2-氟苯氧基)乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺(化合物184)
步骤1：2-(2-氟苯氧基)乙-1-醇
向184-1b(100mg，0.892mmol，1eq)和184-1c(223mg，1.78mmol，2eq)在DMF(2mL)中的悬浮液和混合物中一次性添加K2CO3(432mg，3.12mmol，3.5eq)。将混合物在30℃下搅拌2h。TLC显示起始材料完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物用EtOAc(30mL)稀释，并用水(30mL*2)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到184-1a(45mg，0.242mmol，27.1％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.14-6.90(m,4H),4.18-4.15(m,2H),4.02-3.96(m,2H),2.12(t,J＝6.40Hz,1H)。
步骤2：2-[2-[2-(2-氟苯氧基)乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在0℃和N2下，向184-1a(15mg，81umol，1eq)、PPh3(63mg，0.242umol，3eq)和184-1(49mg，0.161mmol，2eq)在THF(0.5mL)中的溶液中一次性添加DIAD(49mg，0.242mmol，3eq)。将混合物在0℃下搅拌3min，然后升温至15℃保持2h。LCMS显示仅起始材料完全消耗，并且形成了23％的所需产物。将反应混合物继续搅拌16h。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。HPLC表明检测到16％的所需产物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物184(6.93mg，15.47umol，19.18％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.932min，针对C22H17F4N5O计算的质量为443.14，m/z实测444.1[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ9.00(s,1H),8.25-8.19(m,1H),7.53(d,J＝8.40Hz,3H),7.43-7.35(m,1H),7.30(s,2H),7.09-6.99(m,3H),6.98-6.90(m,2H),5.11(t,J＝5.40Hz,2H),4.68(t,J＝5.40Hz,2H)。
实施例178：2-(2-(2-(三氟甲氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物185)
向185-1(30mg，98.3umol，1eq)和K2CO3(40.8mg，0.3mmol，3eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加185-2(19.9mg，0.1mmol，1.05eq)。将所得混合物在40℃下搅拌17h。LCMS显示约42％的所需化合物，并且剩余56％的起始材料。将混合物过滤，并将固体用DMF(1mL)洗涤。滤液通过HPLC检查。滤液通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(3.89mg，9.3umol，9.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.920min，针对C17H13F6N5O计算的质量为417.10，m/z实测417.9[M+H]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.98(s,1H),8.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(dd,J＝4.9,8.2Hz,3H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),5.01(t,J＝5.4Hz,2H),4.61(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例179：3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)
氧杂环丁-3-醇(化合物186)
步骤1：2-重氮基丙二酸二甲酯
在0℃和氮气下，向丙二酸二甲酯186-1(1.5g，11.35mmol，1.30mL，1eq)的MeCN(40mL)溶液中添加N-(4-叠氮基磺酰基苯基)乙酰胺(P-ABSA)(3.55g，14.76mmol，1.3eq)。然后添加TEA(9.19g，90.83mmol，12.6mL，8eq)。将所得溶液在25℃下搅拌16h，在此期间形成了很多固体。TLC(PE:EtOAc＝2:1UV)显示形成了新的斑点。将反应混合物过滤，并小心蒸发滤液，但不干燥。将反应混合物用DCM(75mL)稀释。依次用饱和NaHCO3(15mL*2)和水(15mL*2)洗涤该溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，并温和蒸发，但未完全干燥，得到得到粗产物2-重氮基丙二酸二甲酯186-2(3.4g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ3.83(s,6H)。
步骤2：2-(苄基氧基)丙二酸二甲酯
在0℃和氮气下，向2-重氮基丙二酸二甲酯186-2(3.4g，10.75mmol，1eq)的DCM(7mL)溶液中添加苯基甲醇(1.16g，10.75mmol，1.1mL，1eq)。然后添加二乙酰氧基铑(118.8mg，0.54mmol，0.05eq)。将所得溶液在22℃下搅拌16h，在此期间形成大量沉淀物。TLC(PE:EtOAc＝1:1UV)显示形成了新的斑点。LCMS显示存在两个主峰，但不存在所需的质量。将反应混合物用DCM(50mL)稀释并用盐水(15mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化，得到2-苄基氧基丙二酸二甲酯186-3(1.9g，7.98mmol，74.18％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.33(m,5H),4.73-4.68(m,2H),4.57(s,1H),3.83-3.78(m,6H)。
步骤3：2-(苄基氧基)-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯
在0℃下，向2-苄基氧基丙二酸二甲酯186-3(1.9g，7.98mmol，1eq)和NaHCO3(67.0mg，0.8mmol，31.02uL，0.1eq)在EtOH(8mL)中的溶液中逐滴加入甲醛(711.9mg，8.77mmol，0.65mL，1.1eq)。将所得混合物在10℃下搅拌16h。TLC(PE:EtOAc＝2:1UV)显示形成了新的斑点，并且材料完全消耗。LCMS显示存在82％的所需产物。将反应混合物浓缩，然后用DCM(50mL)稀释，并用盐水(15mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到粗产物2-苄基氧基-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯186-4(2.1g，7.83mmol，98.16％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.647min，针对C13H16O6计算的质量为268.09，m/z实测290.9[M+23]+。
步骤4：2-(苄基氧基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙二酸二甲酯
在10℃下，向2-苄基氧基-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯186-4(2.1g，7.83mmol，1eq)、DMAP(95.6mg，0.78mmol，0.1eq)和咪唑(1.60g，23.48mmol，3eq)在DMF(15mL)中的溶液中分批加入TBDPSCl(3.23g，11.74mmol，3.02mL，1.5eq)。将所得溶液在氮气下于10℃搅拌24h。TLC(PE:EtOAc＝10:1UV)显示形成了新的斑点，并且材料完全消耗。LCMS显示存在56％的所需产物。将反应混合物用EtOAc(80mL)稀释，并用盐水(15mL*4)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到2-苄基氧基-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]丙二酸二甲酯186-5(4.5，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝1.005min，针对C29H34O6Si计算的质量为506.21，m/z实测529.1[M+23]+。
步骤5：2-(苄基氧基)-2-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)丙-1,3-二醇
在0℃和氮气下(气体析出)，向186-5(4.5g，8.88mmol，1eq)的THF(50mL)溶液中分批加入硼酸锂(lithium；boranuide)(406.3mg，18.65mmol，2.1eq)。使反应升温至25℃，并在该温度下搅拌16h。TLC(PE:EtOAc＝1:1UV)显示形成了新的斑点，并且材料完全消耗。LCMS显示存在52％的所需产物。将反应混合物在0℃下用水(15mL)猝灭，并过滤。将滤液用EtOAc(80mL)稀释，并用盐水(15mL*2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到186-6(2.9g，5.98mmol，67.38％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.912min，针对C27H34O4Si计算的质量为450.22，m/z实测473.1[M+23]+。
步骤6：((3-(苄基氧基)氧杂环丁-3-基)甲氧基)(叔丁基)二苯基硅烷
在0℃下，向186-6(2.9g，6.44mmol，1eq)的THF(30mL)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M，2.7mL，1.05eq)。搅拌20min后，逐滴加入4-甲基苯磺酰氯(1.29g，6.76mmol，1.05eq)的THF(5mL)溶液。将反应在0℃下搅拌60分钟，并加入n-BuLi(2.5M，2.7mL，1.05eq)。在0℃下搅拌40min后，将反应混合物加热至60℃，并在该温度下搅拌3.5h。TLC(PE:EtOAc＝2:1UV)显示形成了新的斑点，并且材料完全消耗。LCMS显示存在41％的所需产物，并且材料完全消耗。将反应混合物在0℃下用水(15mL)猝灭。将混合物用EtOAc(80mL)稀释，并用盐水(15mL*2)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状物的化合物186-7(1.6g，3.7mmol，57.47％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J＝6.5Hz,4H),7.47-7.28(m,10H),4.73(d,J＝7.0Hz,2H),4.61-4.52(m,4H),4.00(s,2H),1.10(s,8H)。
步骤7：(3-(苄基氧基)氧杂环丁-3-基)甲醇
在10℃下，向186-7(1.6g，3.7mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中添加TBAF(1M，3.7mL，1eq)。将所得溶液在10℃下搅拌2h。LCMS显示不存在所需的质量信号，并且剩余27％的材料。然后加入另一批TBAF(1M，3.70mL，1eq)，并将溶液在25℃下搅拌1h。TLC(PE:EtOAc＝1:1UV并用碘染色)显示形成了新的斑点，并且剩余一些材料。将反应混合物蒸发至干，得到粗产物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到呈无色油状物的186-8(0.4g，2.06mmol，55.69％产率)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.43-7.29(m,4H),4.82(d,J＝7.5Hz,2H),4.65(s,2H),4.48(d,J＝7.5Hz,2H),4.00(d,J＝6.0Hz,2H),1.87(t,J＝6.3Hz,1H)。
步骤8：2-(2-((3-(苄基氧基)氧杂环丁-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
在10℃下，向186-8(0.25g，0.82mmol，1eq)、186-8a(190.8mg，0.98mmol，1.2eq)和PPh3(257.8mg，0.98mmol，1.2eq)在THF(1.7mL)中的溶液中添加DIAD(198.7mg，0.98mmol，0.19mL，1.2
eq)。将所得浅黄色溶液在10℃下搅拌2h。LCMS显示形成了17％的所需产物，并且剩余29％的材料。然后将溶液在10℃下连续搅拌另外3h。LCMS显示形成了34％的所需产物，并且剩余23％的材料。然后将溶液在65℃下再搅拌6h。LCMS显示形成了23％的所需产物，并且剩余33％的材料。将该溶液与另一批合并，并浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到化合物186-9(0.5g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.926min，针对C25H22F3N5O2计算的质量为481.17，m/z实测482.1[M+1]+。
步骤9：3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)氧杂环丁-3-醇
在15℃下，向186-9(0.4g，0.83mmol，1eq)的MeOH(10mL)溶液中添加Pd/C(0.35g，0.33mmol，10％纯度，0.5eq)。将所得深色混合物脱气，并用用H2气球再填充3次，然后在1atm H2下于15℃搅拌5h。LCMS显示形成了22％的所需产物，并且剩余11％的材料。TLC(PE:EtOAc＝2:1UV)显示形成了新的斑点，剩余的材料很少。将混合物与ES6650-78页的批次合并，并通过celite垫过滤。滤饼用MeOH(20mL)洗涤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物186(41.67mg，0.11mmol，12.82％产率)，并回收材料186-9(10.8mg，22.4umol，2.70％产率)。
化合物186:LCMS(ESI)：RT＝1.711min，针对C18H16F3N5O2计算的质量为391.13，m/z实测392.0[M+1]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(s,1H),8.08(br d,J＝7.5Hz,1H),7.63-7.45(m,4H),7.27-7.15(m,3H),6.26(s,1H),5.08(s,2H),4.73(d,J＝7.0Hz,2H),4.48(d,J＝7.0Hz,2H)。
186-9：LCMS(ESI)：RT＝0.921min，针对C25H22F3N5O2计算的质量为481.17，m/z实测482.1[M+1]+。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.95(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(br d,J＝8.5Hz,3H),7.38(t,J＝7.8Hz,1H),7.29-7.21(m,7H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.27(s,2H),4.90-4.84(m,2H),4.83-4.78(m,2H),4.68(s,2H),2.18(s,1H)。
实施例180：2-(5-(2-氟-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物187)
步骤1：2-氟-6-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
在N2下，向187-1(0.2g，1.4mmol，1.0eq)、187-1b(599.4mg，2.2mmol，0.3uL，1.5eq)和Cs2CO3(1.4g，4.4mmol，3.0eq)在二氧杂环己烷(10.0mL)中的混合物中一次性添加xantphos(255.0mg，0.4umol，0.3eq)和Pd(OAc)2(32.9mg，0.1umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌16h。TLC表明187-1完全消耗，并且形成了两个新的斑点。根据TLC，该反应是干净的。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到187-2(200mg，0.7mmol，48％产率)。
步骤2：3-氟-2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在N2下，向187-2(250.0mg，0.9mmol，1.0eq)和叠氮钠(289.9mg，4.46mmol，5.0eq)在DMF(2.0mL)中的混合物中一次性添加NH4Cl(238.61mg，4.46mmol，0.16mL，5.0eq)。将混合物加热至130℃保持16h。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到35％的所需化合物。将反应混合物添加到HCl水溶液(1.0M)中，得到悬浮液，并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2)，得到187-3(50mg，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝1.444min，针对C14H9F4N5计算的质量为323.08，m/z实测323.9[M+H]+；
步骤3：2-(5-(2-氟-6-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇
向187-3(20.0mg，61.8umol，1.0eq)的DMF(2.0mL)溶液中添加K2CO3(17.1mg，0.1mmol，2.0eq)和187-3a(11.6mg，92.8mmol，6.5uL，1.5eq)。将混合物在微波下在80℃下搅拌0.5hr。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到11％的所需化合物。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到化合物187(2.07mg，5.64umol，9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.781min，针对C16H13F4N5O计算的质量为367.11，m/z实测367.8[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCL3)δ(ppm)9.04(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.37-7.29(m,2H),7.25(s,1H),6.84-6.77(m,1H),4.94-4.85(m,2H),4.33-4.19(m,2H),2.40(t,J＝6.3Hz,1H)。
实施例181：2-(5-(3-氟-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物188)
步骤1：3-氟-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
在N2下，向188-1(400mg，2.94mmol，1eq)、188-1a(1.20g，4.41mmol，0.648mL，1.5eq)和Cs2CO3(2.87g，8.82mmol，3eq)在二氧杂环己烷(10mL)中的混合物中一次性添加Xantphos(510.1mg，0.882mmol，0.3eq)和Pd(OAc)2(66mg，0.294mmol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌16小时。粗品LCMS显示未检测到所需产物，但是TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，Rf＝0.15，UV 254nm)表明化合物剩余188-1，并且形成了一个主要的新斑点。将反应混合物用水(35mL)猝灭，并用EtOAc(30mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到188-2(239mg，0.853mmol，29.0％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.01(s,1H),7.69-7.76(m,2H),7.53(d,J＝8.53Hz,2H),7.40(td,J＝8.09,4.89Hz,1H),6.87(d,J＝8.03Hz,2H)。
步骤2：2-氟-6-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向188-2(139mg，0.496mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中添加NaN3(96.7mg，1.49mmol，3eq)和NH4Cl(79.6mg，1.49mmol，3eq)。将混合物在130℃下搅拌16hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0，UV 254nm)表明剩余化合物188-2，并且形成了一个新斑点。将反应混合物与另一批合并，将所得反应混合物用水(30mL)猝灭，并用EtOAc(15mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得到188-3(118mg，0.365mmol，42.8％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22(br s,1H),7.93-8.02(m,1H),7.51(s,3H),7.14-7.24(m,2H),6.94(s,2H),4.14(br s,1H)。
步骤3：2-(5-(3-氟-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向188-3(118mg，0.365mmol，1eq)和188-3a(68.4mg，0.548mmol，38.9uL，1.5eq)在DMF(1mL)中的溶液中添加K2CO3(126.1mg，0.913mmol，2.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。粗品LCMS显示188-3完全消耗，并且检测到45％的所需产物。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，Rf＝0.46，UV 254nm)表明剩余188-3，并且形成了三个新斑点。将反应混合物用水(5mL)和盐水(5mL)猝灭，并用EtOAc(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到粗产物(约100mg)，其用MeOH(1mL)和水(5mL)稀释。减压除去大部分溶剂，并将剩余的水性级分冻干，得到化合物188(24.2mg，65.9umol，18.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝2.134min，针对C16H13F4N5O计算的质量为367.11，m/z实测368.0[M+H]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.93-8.01(m,1H),7.42(d,J＝8.53Hz,2H),7.28-7.39(m,2H),6.84(dd,J＝8.78,2.01Hz,2H),4.74-4.81(m,2H),4.03-4.10(m,2H)。
实施例182：3-(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物190)
向190-1(50mg，0.16mmol，1eq)、190-1a(52.2mg，0.21mmol，1.3eq)和PPh3(64.4mg，0.25mmol，1.5eq)在THF(0.5mL)中的混合物中添加DIAD(49.7mg，0.25mmol，48uL，1.5eq)。将混合物在真空下脱气并用N2吹扫3次。将所得混合物在15℃下搅拌17h。LCMS显示反应完成。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物190(3.49mg，6.6umol，4.0％产率)，其通过LCMS和1H NMR得到证实。LCMS(ESI)：RT＝0.964min，针对C26H31F3N6O3计算的质量为532.24，m/z实测555.1[M+Na]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.21(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.54(dd,J＝4.5,8.0Hz,3H),7.41-7.36(m,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.07-7.02(m,1H),4.87(t,J＝5.4Hz,2H),4.09(t,J＝5.5Hz,2H),3.59(dd,J＝6.7,10.2Hz,2H),3.47(tt,J＝3.7,7.7Hz,1H),3.06(ddd,J＝3.5,9.2,13.2Hz,2H),1.78-1.67(m,2H),1.50-1.45(m,2H),1.43(s,9H)。
实施例183：2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙-1-醇(化合物191)
向191-1(180mg，0.46mmol，1eq)的THF(10mL)溶液中添加LiBH4(100.5mg，4.6mmol，10eq)。将混合物在10-15℃下搅拌16hr。LC-MS显示反应物完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。通过添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)猝灭反应，并搅拌30min。然后将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物化合物191(81.6mg，0.21mmol，46.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.168min，针对C17H15F3N4O计算的质量为348.12，m/z实测349.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.39(s,1H),7.91(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.46-7.42(m,1H),7.38-7.32(m,1H),7.19(t,J＝7.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,2H),4.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.78(t,J＝5.4Hz,2H)。
实施例184：(2S,3S)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇(化合物192)、(2R,3R)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇(化合物193)、(2R,3S)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇(化合物194)和(2S,3R)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇(化合物195)
步骤1：3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-酮
向192-1(300mg，0.98mmol，1eq)和192-1a(148.4mg，0.98mmol，1eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(543.3mg，3.93mmol，4eq)。将混合物在25-30℃下搅拌16h。粗品LCMS显示剩余24％的192-1，并且检测到53％的所需产物。添加192-1a(29.7mg，0.20mmol，0.2eq)，将混合物在25℃下搅拌16h。粗品LCMS显示剩余21％的192-1，并且检测到41％的所需产物。将反应混合物用水(25mL)猝灭，然后用EtOAc(20mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到192-2(113mg，0.30mmol，30.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(br s,1H),8.22(dd,J＝7.94,1.54Hz,1H),7.55(d,J＝7.72Hz,4H),7.36-7.43(m,1H),7.30(d,J＝8.38Hz,2H),7.06(t,J＝7.50Hz,1H),5.62(q,J＝7.28Hz,1H),2.13(s,3H),1.97(d,J＝7.28Hz,3H)。
步骤2：(2S,3S)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇、(2R,3R)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇、(2R,3S)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇和(2S,3R)-3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丁-2-醇
将192-2(181mg，0.48mmol，1eq)在MeOH(2mL)中的混合物冷却至0℃，然后添加NaBH4(21.9mg，0.58mmol，1.2eq)，将混合物在0℃下搅拌2h。粗品LCMS显示192-2完全消耗，并且检测到45％的所需产物。将反应混合物与另一批合并，并将混合物用水(15mL)猝灭，用EtOAc(15mL*3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状物的残余物(180mg)。残余物通过制备型HPLC纯化，得到不纯的产物(88mg)，其进一步通过SFC纯化，得到化合物192(9.0mg，22.7umol，17.0％产率，99.1％chiral纯度)、化合物194(4.3mg，11.5umol，8.6％产率，99.9％chiral纯度)、化合物195(2.3mg，6.2umol，4.6％产率，99.5％chiral纯度)和化合物193(10.6mg，27.0umol，20.2％产率，99.6％chiral纯度)。
化合物192：LCMS(ESI)：RT＝2.382min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(dd,J＝7.91,1.38Hz,1H),7.49-7.58(m,3H),7.44(td,J＝7.78,1.51Hz,1H),7.25(d,J＝8.53Hz,2H),7.08-7.15(m,1H),4.92-4.99(m,1H),4.20(quin,J＝6.15Hz,1H),1.72(d,J＝7.03Hz,3H),1.11(d,J＝6.53Hz,3H)。
化合物193：LCMS(ESI)：RT＝2.381min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(dd,J＝7.91,1.38Hz,1H),7.49-7.59(m,3H),7.44(td,J＝7.78,1.51Hz,1H),7.25(d,J＝8.53Hz,2H),7.08-7.15(m,1H),4.93-5.00(m,1H),4.20(quin,J＝6.21Hz,1H),1.72(d,J＝7.03Hz,3H),1.11(d,J＝6.53Hz,3H)。
化合物194：LCMS(ESI)：RT＝2.350min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(dd,J＝7.78,1.00Hz,1H),7.48-7.62(m,3H),7.37-7.46(m,1H),7.26(d,J＝8.53Hz,2H),7.09(t,J＝7.53Hz,1H),4.92-4.98(m,1H),4.18(quin,J＝6.59Hz,1H),1.64(d,J＝6.78Hz,3H),1.28(d,J＝6.27Hz,3H)。
化合物195：LCMS(ESI)：RT＝2.355min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.16(dd,J＝7.78,1.51Hz,1H),7.49-7.60(m,3H),7.42(td,J＝7.78,1.76Hz,1H),7.26(d,J＝8.53Hz,2H),7.06-7.13(m,1H),4.91-4.98(m,1H),4.18(quin,J＝6.59Hz,1H),1.64(d,J＝6.78Hz,3H),1.28(d,J＝6.53Hz,3H)。
实施例185：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇(化合物196)
步骤1：3,5-二溴-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向196-1(1g，7.1mmol，1eq)在EtOH(6mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NaOAc(2.2g，27.1mmol，3.8eq)和Br2(5.1g，32.1mmol，1.7mL，4.5eq)。将混合物在10℃下搅拌16hr。通过TLC监测反应。向反应混合物中添加硫代硫酸钠(2g)，并减压蒸发溶剂。将反应混合物倒入水中，并将混合物用乙酸乙酯萃取。将萃取物用饱和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂，得到196-2(1.8g，粗品)。
步骤2：3,5-二溴-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下，向196-2(1.8g，6.0mmol，1eq)的THF(20mL)溶液中添加NaH(254mg，6.4mmol，60％纯度，1.05eq)。将混合物在0℃和N2气氛下搅拌1hr。然后将CH3I(3.7g，26mmol，1.6mL，4.30eq)添加至混合物中。将溶液在10℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到196-3(700mg，2.2mmol，37％产率)。
步骤3：2-(3-溴-4-(乙氧基羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙二酸二乙酯
在0℃下，向196-3a(360mg，2.3mmol，0.3mL，2.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaH(94mg，2.4mmol，60％纯度，2.1eq)。将混合物在15℃下搅拌30min。然后将196-3(350mg，1.1mmol，1eq)添加至溶液中。将混合物在130℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到196-4(110mg，0.28mmol，25％产率)。
步骤4：2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙酸
向196-4(110mg，0.28mmol，1eq)在EtOH(1mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加NaOH(134mg，3.4mmol，12eq)。将混合物在60℃下搅拌16hr。然后将H2SO4(920mg，9.4mmol，500uL，33eq)添加至混合物中。将溶液在120℃下搅拌16hr。然后将混合物减压浓缩。将残余物用H2O(10mL*5)洗涤。合并的有机层用Na2SO4干燥，并减压浓缩。然后将H2SO4(920mg，4.7mmol，1mL，50％纯度，16.7eq)添加至混合物中。将混合物在160℃下搅拌2hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液滴入冰(5g)中。将混合物用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到196-5(70mg，粗品)。
步骤5：2-(3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-基)乙醇
在0℃下，向196-5(70mg，0.31mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中缓慢添加BH3·THF(1M，1mL，3eq)。将混合物升温至10℃并在10℃下搅拌2hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液减压浓缩。将残余物溶于EtOAc(10mL)中。溶液用H2O(10mL)洗涤。有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到196-6(55mg，0.27mmol，84％产率)。
步骤6：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙醇
向196-6(55mg，0.27mmol，1eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.15mL)中的溶液中添加196-6a(97mg，0.27mmol，1.0eq)、Na2CO3(57mg，0.54mmol，2eq)和Pd(dppf)Cl2(20mg，27umol，0.1eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。将反应溶液过滤。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物196(5.3mg，14.4umol，5.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.845min，针对C19H18F3N3O计算的质量为361.14，m/z实测362.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),7.61(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.53-7.46(m,3H),7.27-7.20(m,3H),7.01-6.93(m,1H),6.46(s,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.90(s,3H),2.95(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例186：2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)
步骤1：2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向197-1(2.0g，6.3mmol，1.0eq)和197-1a(3.2g，12.6mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(40mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl2(462.9mg，0.6mmol，0.1eq)和AcOK(1.2g，12.6mmol，2.0eq)。将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌16h。LC-MS显示1完全消耗。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到69％的所需化合物。将反应混合物过滤，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到197-2(2.0g，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.998min，针对C19H21BF3NO2计算的质量为363.16，m/z实测364.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.9(s,1H),7.77(d,J＝7.3Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,2H),7.36(d,J＝3.3Hz,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.93-6.89(d,J＝4.0,7.8Hz,1H),1.36(s,12H)。
步骤2：2-(4-溴咪唑-1-基)乙酸乙酯
向197-2c(1.0g，6.8mmol，1.0eq)的DMF(10.0mL)溶液中添加K2CO3(1.4g，10.2mmol，1.5eq)和197-2b(1.2g，7.4mmol，0.8mL，1.1eq)。将混合物在80℃下搅拌2h。TLC表明剩余20％的197-1，并且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。将反应混合物用H2O(20.0mL)稀释，用EtOAc(10.0mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30.0mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到197-2a(500.0mg，2.1mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38(s,1H),6.94(s,1H),4.69-4.61(m,2H),4.30-4.20(m,3H),1.35-1.26(m,3H)。
步骤3：2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]咪唑-1-基]乙酸乙酯
将197-2(100.0mg，0.3mmol，1.0eq)、197-2a(128.3mg，0.6mmol，2.0eq)、Na2CO3(87.5mg，0.8mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(20.1mg，27.5umol，0.1eq)在二氧杂环己烷(3.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌19h。LC-MS显示剩余33％的197-2。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到22％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到197-3(40mg，0.1mmol，37％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.998min，针对C20H18F3N3O2计算的质量为389.14，m/z实测390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.58(s,1H),7.53-7.49(m,2H),7.46(d,J＝9.3Hz,3H),7.22(d,J＝10.0Hz,5H),6.97-6.91(m,1H),4.74(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤4：2-[4-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]咪唑-1-基]乙醇
在25℃下，向197-3(40.0mg，0.1mmol，1.0eq)的THF(2.0mL)溶液中添加LiBH4(4.4mg，0.2mmol，2.0eq)。将混合物在25℃下搅拌1.5h。LC-MS显示197-3完全消耗。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到82％的所需化合物。通过添加NH4Cl水溶液(2.0mL)将反应混合物猝灭，并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物197(2.52mg，7umol，7％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.661min，针对C18H16F3N3O计算的质量为347.12，m/z实测347.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.54-7.42(m,4H),7.26(s,1H),7.24-7.18(m,3H),6.96(t,J＝7.0Hz,1H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),3.97-3.91(m,2H)。
实施例187：2-(2-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物198)
步骤1：4-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向198-1(2g，9.94mmol，1eq)在THF(20mL)中的混合物中添加NaH(794.9mg，19.87mmol，60％纯度，2eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下添加198-2(2.49g，14.9mmol，1.7mL，1.5eq)添加。将所得混合物在15℃下搅拌17h。TLC显示存在具有较低极性的主要新斑点，并且剩余起始材料。将混合物用水(30mL)稀释，用EA(20mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得198-3(500mg，粗品)，其通过1H NMR检查。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22(q,J＝7.3Hz,2H),4.12(s,2H),3.85-3.74(m,2H),3.59-3.53(m,1H),3.08(ddd,J＝3.3,9.4,13.2Hz,2H),1.91-1.82(m,2H),1.59-1.52(m,2H),1.46(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：4-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向LiAlH4(79.2mg，2.09mmol，1.2eq)在THF(4mL)中的混合物中逐滴加入198-3(500mg，1.74mmol，1eq)的THF(6mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，在15℃下1h。TLC显示反应完成。向混合物中加水(2.1mL)，并将混合物在15℃下搅拌3min。添加NaOH(25％水溶液，2.1mL)，并将混合物在15℃下搅拌5min。然后加水(2.1mL)，并将混合物在15℃下搅拌5min。添加MgSO4(1g)，并将混合物过滤。将固体用EA(10mL)洗涤，将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得198-4(320mg，1.3mmol，75.0％产率)，其通过1H NMR进行证实。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.90-3.77(m,2H),3.76-3.72(m,2H),3.61-3.56(m,2H),3.54-3.49(m,1H),3.08(ddd,J＝3.3,9.5,13.2Hz,2H),1.86(dd,J＝3.1,7.1Hz,2H),1.57-1.50(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤3：4-(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向198-5(150mg，0.49mmol，1eq)、198-4(156.7mg，0.64mmol，1.3eq)和PPh3(193.3mg，0.74mmol，1.5eq)在THF(1mL)中的混合物中添加DIAD(149.0mg，0.74mmol，0.14mL，1.5eq)。将混合物在真空下脱气，并用N2吹扫3次。所得混合物在15℃下搅拌17h。LCMS显示检测到26％的所需化合物。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得198-6(100mg，0.16mmol，32.5％产率)，其通过LCMS检查。
步骤4：2-(2-(2-(哌啶-4-基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向198-6(80mg，0.15mmol，1eq)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，4.8mL，127.81eq)。将所得混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。该化合物通过HPLC检查，并通过制备型HPLC纯化。获得化合物198(2.69mg，4.9umol，3.3％产率，TFA)，其通过LCMS和1H NMR进行证实。LCMS(ESI)：RT＝0.766min，针对C21H23F3N6O计算的质量为432.19，m/z实测433.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.43-8.16(m,2H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.53(m,3H),7.53-7.47(m,1H),7.25-7.17(m,3H),4.92(t,J＝4.9Hz,2H),3.99(t,J＝4.9Hz,2H),3.58(td,J＝3.5,6.8Hz,1H),3.00-2.91(m,2H),2.87(dt,J＝2.1,3.8Hz,2H),1.85-1.76(m,2H),1.56-1.45(m,2H)。
实施例188：2-(2-(2-(哌啶-3-基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物199)
步骤1：3-(2-乙氧基-2-氧代乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向199-1(2.0g，9.94mmol，1eq)在THF(20mL)中的混合物中添加NaH(794.9mg，19.88mmol，60％纯度，2eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5h。然后在0℃下添加199-2(2.49g，14.91mmol，1.7mL，1.5eq)。将所得混合物在15℃下搅拌17h。TLC显示存在具有较低极性的新斑点，并且剩余初始材料。将混合物用水(30mL)稀释，并用EA(20mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得199-3(500mg，粗品)，其通过1H NMR检查。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.22(q,J＝6.9Hz,2H),4.19-4.09(m,2H),3.62(td,J＝4.7,13.4Hz,1H),3.41(dt,J＝4.0,7.9Hz,1H),3.16-2.94(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.64-1.54(m,1H),1.46(s,9H),1.43-1.36(m,1H),1.33-1.23(m,4H)。
步骤2：3-(2-羟基乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向LiAlH4(79.24mg，2.09mmol，1.2eq)在THF(4mL)中的混合物中逐滴加入199-3(500.0mg，1.74mmol，1eq)的THF(6mL)溶液。将所得混合物在0℃下搅拌0.5h，在15℃下1h。TLC显示反应完成。向混合物中加水(2.1mL)，并将混合物在15℃下搅拌3min。添加NaOH(25％水溶液，2.1mL)，并将混合物在15℃下搅拌5min。然后加水(2.1mL)，并将混合物在15℃下搅拌5min。添加MgSO4(1g)，并将混合物过滤。将固体用EA(10mL)洗涤，将滤液真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得199-4(380mg，1.55mmol，89.0％产率)，其通过1HNMR进行证实。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.74-3.68(m,2H),3.68-3.58(m,3H),3.37(td,J＝1.6,3.3Hz,2H),3.32-3.10(m,2H),1.93-1.84(m,1H),1.81-1.72(m,1H),1.69-1.50(m,2H),1.46(s,9H)。
步骤3：3-(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
向199-5(150mg，0.49mmol，1eq)、199-4(156.7mg，0.64mmol，1.3eq)和PPh3(193.3mg，0.74mmol，1.5eq)在THF(1mL)中的混合物中添加DIAD(149.1mg，0.74mmol，0.14mL，1.5eq)。将混合物在真空下脱气，并用N2吹扫3次。将所得混合物在15℃下搅拌17h。LCMS显示检测到26％所需化合物。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得199-6(60mg，0.11mmol，22.2％产率)，其通过LCMS检查。
步骤4：2-(2-(2-(哌啶-3-基氧基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向199-6(60mg，0.11mmol，1eq)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，3mL，106.51eq)。所得混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。化合物通过HPLC检查并通过制备型HPLC纯化。获得化合物199(2.70mg，4.9umol，4.4％产率，TFA)，其通过LCMS和1H NMR进行证实。LCMS(ESI)：RT＝0.774min，针对C21H23F3N6O计算的质量为432.19，m/z实测433.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.64-8.20(m,2H),8.06(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),7.58-7.53(m,3H),7.53-7.47(m,1H),7.25-7.17(m,3H),4.93(t,J＝4.8Hz,2H),4.05(t,J＝5.1Hz,2H),3.68-3.63(m,1H),3.08(dd,J＝1.5,13.1Hz,1H),2.97-2.87(m,3H),1.70-1.61(m,2H),1.54-1.42(m,2H)。
实施例189：(1R,2S)-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)环戊-1-醇(化合物200)
步骤1：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]环戊酮
向200-1(1.5g，4.91mmol，1eq)和K2CO3(2.72g，19.66mmol，4eq)在DMF(1.5mL)中的混合物中一次性添加200-1a(2.04g，17.20mmol，1.71mL，3.5eq)。将所得混合物于25℃搅拌16h。LCMS显示剩余24％的起始材料，并且形成了44％的所需产物。将反应混合物用水(10mL)稀释，并用EA(10mL*5)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)。LCMS证实了200-2(260mg，0.577mmol，11.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.876min，针对C19H16F3N5O计算的质量为387.13，m/z实测388.1[M+H]+。
步骤2：(1R,2S)-2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]环戊醇
在20℃和N2下，向200-2(260mg，0.67mmol，1eq)的MeOH(3mL)溶液中一次性添加NaBH4(51mg，1.34mmol，2eq)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物用水(15mL)稀释，并用EA(15mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。HPLC表明发现了87％的所需产物。LCMS显示形成了91％的所需产物(240mg)。通过SFC分离产物。1H NMR、LCMS和SFC显示获得了化合物200(95mg，0.24mmol，36.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.857min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.20(d,J＝8.00Hz,1H),7.54(d,J＝8.30Hz,3H),7.39(t,J＝7.70Hz,1H),7.30(d,J＝8.50Hz,2H),7.05(t,J＝7.70Hz,1H),5.10(dt,J＝4.50,8.20Hz,1H),4.69(br s,1H),2.65-2.51(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.27-2.06(m,2H),2.05-1.96(m,1H),1.91-1.80(m,1H)。
实施例190：(1S,2R)-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)环戊-1-醇(化合物201)
在20℃和N2下，向200-2(260mg，0.67mmol，1eq)的MeOH(3mL)溶液中一次性添加NaBH4(51mg，1.34mmol，2eq)。将混合物在20℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩以除去溶剂。残余物用水(15mL)稀释，并用EA(15mL*3)萃取。合并的有机层用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。HPLC表明发现了87％的所需产物。LCMS显示形成了91％的所需产物(240mg)。通过SFC分离产物。1H NMR、LCMS和SFC显示获得了化合物201(95mg，0.24mmol，36.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.858min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.15，m/z实测390.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.20(d,J＝7.80Hz,1H),7.54(d,J＝8.50Hz,3H),7.39(t,J＝7.70Hz,1H),7.30(d,J＝8.50Hz,2H),7.05(t,J＝7.50Hz,1H),5.10(dt,J＝4.60,8.20Hz,1H),4.73-4.66(m,1H),2.64-2.52(m,1H),2.50-2.35(m,2H),2.26-2.08(m,2H),2.05-1.95(m,1H),1.92-1.79(m,1H)。
实施例191：2-(4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(化合物202)
将202-1(100.0mg，0.3mmol，1.0eq)、202-1a(128.3mg，0.6mmol，2.0eq)、Na2CO3(87.5mg，0.8mmol，3.0eq)和Pd(dppf)Cl2(20.1mg，27.5umol，0.1eq)在二氧杂环己烷(3.0mL)和H2O(0.5mL)中的混合物脱气，并用N2吹扫3次，然后将混合物在N2气氛下在100℃下搅拌19h。LC-MS显示剩余32％的202-1a。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到23％的所需化合物。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到化合物202(5.26mg，13.5umol，5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.698min，针对C20H18F3N3O2计算的质量为389.14，m/z实测390.0[M+H]+。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.94(s,1H),7.59(s,1H),7.52-7.45(m,4H),7.25-7.17(m,4H),6.95(t,J＝7.5Hz,1H),4.74(s,2H),4.28(q,J＝7.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例192：2-(2-((1-(苄基氧基)环丙基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物203)
步骤1：2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸乙酯
在0℃下，向203-1(2g，19.21mmol，1.9mL，1.06eq)、1H-咪唑(1.61g，23.65mmol，1.3eq)和DMAP(444.5mg，3.64mmol，0.2eq)在DCM(15mL)中的混合物中添加TBDPSCl(5g，18.19mmol，4.7mL，1eq)。将所得混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示反应完成。将混合物用水(15mL)稀释，用DCM(15mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。获得了203-2(5.2g，粗品)，其通过1H NMR检查。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(dd,J＝1.4,7.7Hz,4H),7.49-7.41(m,6H),4.27(s,2H),4.06(q,J＝7.0Hz,2H),1.13(t,J＝7.0Hz,3H),1.02(s,9H)。
步骤2：1-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]环丙醇
在-10℃下，向203-2(2g，5.84mmol，1eq)和Ti(i-PrO)4(1.16g，4.09mmol，1.2mL，0.7eq)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入乙基溴化镁(3M，4.9mL，2.53eq)。使反应升温至20℃保持16hr。TLC(EA:PE＝1:5)显示起始材料被消耗，并检测到新的斑点。用饱和NH4Cl(20mL)猝灭反应。除去THF。用EA(3*50mL)萃取残余物。有机层经Na2SO4干燥并浓缩。203-3(1.7g，5.21mmol，89.17％产率)直接用于下一步。1H NMR显示获得了所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80-7.65(m,4H),7.50-7.30(m,6H),3.69(s,2H),2.00(s,1H),1.08(s,9H),0.80-0.60(m,2H),0.50-0.30(m,2H)。
步骤3：(1-苄基氧基环丙基)甲氧基-叔丁基-二苯基-硅烷
在0℃下向203-3(1.2g，3.68mmol，1eq)的DMF(10mL)溶液中添加NaH(220.5mg，5.51mmol，60％纯度，1.5eq)，随后添加BnBr(691.5mg，4.04mmol，0.5mL，1.1eq)。将反应在15℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到46％的所需MS信号。将反应浓缩。粗产物通过CombiFlash纯化，得到203-4(0.8g，1.92mmol，52.3％产率)。
步骤4：(1-苄基氧基环丙基)甲醇
在0℃下，向203-4(0.19g，4.56mmol，1eq)的THF(4mL)溶液中添加TBAF(1M，0.7mL，1.5eq)。使反应升温至25℃保持2hr。TLC(EA:PE＝1:10)显示起始材料完全消耗，并且检测到两个新斑点。LCMS显示起始材料被消耗。将反应浓缩。粗产物通过CombiFlash纯化，得到203-5(80mg，0.45mmol，98.4％产率)。
步骤5：2-[2-[(1-苄基氧基环丙基)甲基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在0℃下，向203-5a(85.6mg，0.28mmol，1eq)、203-5(50mg，0.28mmol，1eq)和PPh3(110.4mg，0.42mmol，1.5eq)在THF(1mL)中的溶液中添加DIAD(85.1mg，0.42mmol，82uL，1.5eq)。将反应在20℃下搅拌12hr。LCMS显示检测到20％的所需产物。将反应浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物203(19mg，39umol，13.9％产率)。H NMR和LCMS证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.969min，针对C25H22F3N5O计算的质量为465.18，m/z实测466.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.64(s,1H),8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.65-7.45(m,4H),7.25-7.10(m,9H),5.11(s,2H),4.59(s,2H),0.99(m,4H)。
实施例193：1-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)
环丙-1-醇(化合物204)
在N2下，向204-1(13mg，27.9umol，1eq)的MeOH(5mL)溶液中添加无水Pd/C(3mg，10％纯度，1.00eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)下于20℃搅拌16小时。LCMS显示剩余95％的起始材料，并检测到5％的所需MS信号。向反应中添加TFA(0.2mL)，并将反应在20℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到95％的所需产物。将反应过滤并浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物204(3mg，7.6umol，27.2％产率)。LCMS和HNMR证实获得了所需产物。LCMS(ESI)：RT＝0.833min，针对C18H16F3N5O计算的质量为375.13，m/z实测376.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.21(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.45(m,3H),7.45-7.35(m,1H),7.35-7.20(m,2H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),4.82(s,2H),3.04(s,1H),1.07(t,J＝6.8Hz,2H),0.92(t,J＝7.2Hz,2H)。
实施例194：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙-1-醇(化合物205)
步骤1：2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰肼
向205-1(1g，3.39mmol，1eq)在EtOH(10mL)中的混合物中添加NH2NH2.H2O(2.06g，34.98mmol，2mL，85％纯度，10.33eq)。将所得混合物在80℃下搅拌17h。LCMS和TLC显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得了205-2(600mg，1.77mmol，52.2％产率)，其通过LCMS检查。
步骤2：3-亚氨基-3-(2-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯甲酰基)肼基)丙酸乙酯
向205-2(600mg，2.03mmol，1eq)在MeOH(8mL)中的混合物中添加205-1a(485.2mg，3.05mmol，1.5eq)。将所得混合物在70℃下搅拌1h。LCMS显示反应完全。将混合物真空浓缩。残余物用EA(10mL)稀释，过滤，并将固体在真空中干燥。获得了205-3(350mg，粗品)。
步骤3：2-(3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酸乙酯
将205-3(350mg，0.86mmol，1eq)在N2和180℃下搅拌0.5h。LCMS显示反应完全。混合物通过制备型TLC纯化。获得了205-4(80mg，0.18mmol，20.8％产率)，其通过LCMS检查。
步骤4：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酸乙酯
向205-4(160mg，0.41mmol，1eq)和K2CO3(113.3mg，0.82mmol，2eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加MeI(87.3mg，0.61mmol，38uL，1.5eq)。将所得混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全被消耗。将混合物真空浓缩。残余物用水(15mL)稀释，用EA(15mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过LCMS检查，通过制备型HPLC纯化，得到205-5(10mg，24.7umol，6.0％产率)和205-6(约10mg)，它们通过LCMS检查。
步骤5：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙醇
在0℃下向205-5(10mg，24.7umol，1eq)在THF(2mL)中的混合物中添加LiBH4(2.69mg，0.12mmol，5eq)。将所得混合物在15℃下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤，并将滤液用MeOH(2mL)稀释，真空浓缩。残余物通过HPLC检查，通过制备型HPLC纯化。获得了化合物205(2.95mg，8.14umol)，其通过LCMS、1H NMR和NOE检查。LCMS(ESI)：RT＝0.783min，针对C18H17F3N4O计算的质量为362.14，m/z实测362.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.91(s,3H),3.82(t,J＝6.4Hz,2H),3.00(t,J＝6.8Hz,2H)。
实施例195：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇(化合物206)
步骤1：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)乙酸乙酯
向206-1(160mg，0.41mmol，1eq)和K2CO3(113.3mg，0.82
mmol，2eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加MeI(87.3mg，0.61mmol，38uL，1.5eq)。将所得混合物在15℃下搅拌2h。LCMS显示起始材料完全被消耗。将混合物真空浓缩。残余物用水(15mL)稀释，用EA(15mL*3)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，真空浓缩。残余物通过LCMS检查，通过制备型HPLC纯化，得到206-2(10mg，24.7umol，6.0％产率)和206-3(约10mg)，其通过LCMS检查。
步骤2：2-(1-甲基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-1-醇
在0℃下，向206-3(10mg，24.7umol，1eq)在THF(2mL)中的混合物中添加LiBH4(2.69mg，0.12mmol，5eq)。将所得混合物在15℃下搅拌5h。LCMS显示反应完成。将混合物过滤，并将滤液用MeOH(2mL)稀释，真空浓缩。残余物通过HPLC检查，通过制备型HPLC纯化。获得了化合物206(5.5mg，14.61umol)，其通过LCMS、1H NMR和NOE进行证实。LCMS(ESI)：RT＝0.818min，针对C19H19F3N4O计算的质量为376.15，m/z实测376.9[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.13(s,1H),8.07(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.40(m,3H),7.03(d,J＝7.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.70-3.50(m,2H),3.40-3.20(m,1H),1.28(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例196：2-(5-(2-((4-溴苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物207)
步骤1：2-(5-(2-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向207-1(3.0g，15.69mmol，1eq)的DMF(15mL)溶液中添加K2CO3(4.34g，31.4mmol，2.0eq)和207-1a(2.35g，18.83mmol，1.3mL，1.2eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。TLC显示起始材料完全消耗，并且检测到一个主要的新斑点(石油醚:乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.35)。将混合物冷却至20℃，并添加H2O(15mL)以猝灭反应。水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL*1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到207-2(2.1g，8.21mmol，52％产率)，其通过HNMR进行证实。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.63-7.75(m,2H),4.81-4.84(m,2H),4.22(t,J＝4.6Hz,2H),2.54(brs,1H)。
步骤2：2-(5-(2-氨基苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
在N2下，向2-[5-(2-硝基苯基)四唑-2-基]乙醇(2.0g，8.50mmol，1eq)的MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(0.2g，8.50mmol，20％纯度，1eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫3次。然后将混合物在H2(15psi)和20℃下搅拌16hr。LCMS显示不存在起始材料。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到207-3，其直接用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),6.78-6.82(m,2H),5.42(brs,2H),4.79-4.82(m,2H),4.22(t,J＝4.8Hz,2H),2.62(brs,1H)。
步骤3：2-(5-(2-((4-溴苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向207-3(100mg，0.49mmol，1eq)和207-3a(117.4mg，0.58mmol，1.2eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(88.5mg，0.49mmol，1eq)和DIPEA(63mg，0.49mmol，85uL，1eq)。将混合物在20℃和O2下搅拌18hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2/1，Rf＝0.2)显示起始材料完全消耗，并且检测到一个主要的新斑点。添加H2O(5mL)以猝灭反应。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物207(18.1mg，50umol，10.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.732min，针对C15H14ClN6O计算的质量为359.04，m/z实测359.8[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),8.16(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),7.41-7.44(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.13-7.16(m,2H),6.94-6.98(m,1H),4.83-4.86(m,2H),4.24-4.28(m,2H),2.40(t,J＝6.3Hz,1H)。
实施例197：2-(5-(2-((4-氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙-1-醇(化合物208)
步骤1：2-(5-(2-硝基苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向208-1(3.0g，15.69mmol，1eq)的DMF(15mL)溶液中添加K2CO3(4.34g，31.39mmol，2.0eq)和208-1a(2.35g，18.83mmol，1.3mL，1.2eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1/1，Rf＝0.35)显示起始材料完全消耗，并且检测到一个主要的新斑点。将混合物冷却至20℃，并添加H2O(15mL)以猝灭反应。水相用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL*1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到所需208-2(2.1g，8.21mmol，52％产率)，其通过1H NMR进行证实。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(dd,J＝7.8,1.2Hz,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.63-7.75(m,2H),4.81-4.84(m,2H),4.22(t,J＝4.6Hz,2H),2.54(brs,1H)。
步骤2：2-(5-(2-氨基苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
在N2下，向208-2(2.0g，8.50mmol，1eq)的MeOH(20mL)溶液中添加Pd/C(0.2g，8.50mmol，20％纯度，1eq)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫3次。然后将混合物在H2(15psi)和20℃下搅拌16hr。LCMS显示不存在起始材料。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到208-3，其直接用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),6.78-6.82(m,2H),5.42(brs,2H),4.79-4.82(m,2H),4.22(t,J＝4.8Hz,2H),2.62(brs,1H)。
步骤3：2-(5-(2-((4-氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向208-3(100mg，0.49mmol，1eq)和(4-氯苯基)硼酸(91.4mg，0.58mmol，1.2eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(88.5mg，0.49mmol，1eq)和DIPEA(62.9mg，0.49mmol，85uL，1eq)。将混合物在20℃和O2下搅拌18hr。TLC(PE/EA＝2/1)显示不存在起始材料。添加H2O(5mL)以猝灭反应。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物208(13.85mg，42.6umol，8.74％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.732min，针对C15H14ClN6O计算的质量为315.09，m/z实测316.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,1H),8.16(dd,J＝7.8,1.0Hz,1H),7.28-7.36(m,4H),7.18-7.21(m,2H),6.93-6.97(m,1H),4.84-4.86(m,2H),4.24-4.28(m,2H),2.31(t,J＝6.4Hz,1H)。
实施例198：2-(1-苄基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙-1-醇(化合物209)
步骤1：2-(1-苄基-3-溴-1H-吡唑-5-基)乙醇
在0℃下，向209-1(130mg，0.44mmol，1eq)的THF(4mL)溶液中添加BH3.THF(1M，1.3mL，3eq)。使混合物升温至15℃并搅拌2hr。将反应溶液用H2O(15mL)猝灭。将混合物用EtOAc(10mL*2)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到209-2(45mg，0.16mmol，36％产率)。
步骤2：2-(1-苄基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙醇
向209-2(20mg，71.1umol，1eq)在二氧杂环己烷(3mL)和H2O(0.15mL)中的溶液中添加化合物209-7a(25.mg，71.1umol，1eq)、Pd(PPh3)4(8.2mg，7.1umol，0.1eq)和Cs2CO3(34.8mg，0.11mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。LCMS显示剩余少量起始材料，以及具有所需MS的一个主峰。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物209。5mg粗品通过制备型HPLC再纯化，得到化合物209(2.66mg，6.1umol，8.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.890min，针对C25H22F3N3O计算的质量为437.17，m/z实测438.1[M+H]+，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.53-7.47(m,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.35-7.29(m,3H),7.26-7.21(m,1H),7.19-7.15(m,2H),7.09(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(t,J＝7.4Hz,1H),6.51(s,1H),5.38(s,2H),3.86(t,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝6.4Hz,2H)。
实施例199：2-(2-((2S,3S)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物210)、2-(2-((2S,3R)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物211)、2-(2-((2R,3S)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物212)和2-(2-((2R,3R)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物213)
步骤1：2-[2-(2-甲氧基-1-甲基-丙基)四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在0℃下，向210-1(0.5g，1.64mmol，1eq)、PPh3(644.4mg，2.46mmol，1.5eq)和210-1a(187.6mg，1.80mmol，1.1eq)在THF(10mL)中的溶液中添加DIAD(496.8mg，2.46mmol，0.5mL，1.5eq)。将反应于25℃搅拌16hr。LCMS显示检测到46％的所需产物。将反应浓缩。合并的粗产物通过CombiFlash纯化，得到210-2(0.6g，1.50mmol，91.7％产率)。
步骤2：2-(2-((2S,3S)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺、2-(2-((2R,3R)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺、2-(2-((2S,3R)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺和2-(2-((2R,3S)-3-甲氧基丁-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
210-2(0.6g，1.53mmol，1eq)通过SFC分离。约150mg粗产物再次通过手性SFC分离。
化合物210(38.38mg，96.1umol，6.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.929min，针对C19H20F3N5O计算的质量为391.16m/z实测392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.37(t,J＝7.20Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝7.20Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),3.85-3.66(m,1H),3.37(s,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物213(30mg，76.7umol，5.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.924min，针对C19H20F3N5O计算的质量为391.16m/z实测392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.14(s,1H),8.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.60-7.50(m,3H),7.37(t,J＝7.20Hz,1H),7.30(d,J＝7.6Hz,2H),7.04(t,J＝7.20Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),3.85-3.66(m,1H),3.37(s,3H),1.77(d,J＝6.8Hz,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H)。
化合物211(135.21mg，0.33mmol，21.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.935min，针对C19H20F3N5O计算的质量为391.16m/z实测392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.23(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.00Hz,3H),7.40-7.30(m,1H),7.29(br d,J＝8.40Hz,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),3.90-3.75(m,1H),3.23(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H)。
化合物212(179.88mg，0.45mmol，29.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.927min，针对C19H20F3N5O计算的质量为391.16m/z实测392.0[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.17(s,1H),8.23(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.00Hz,3H),7.40-7.30(m,1H),7.29(br d,J＝8.40Hz,2H),7.04(t,J＝8.0Hz,1H),5.10-5.02(m,1H),3.90-3.75(m,1H),3.23(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.27(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例200：2-(2-(2-甲氧基环戊基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物214)
步骤1：2-(5-(2-氨基苯基)-2H-四唑-2-基)环戊醇
向214-1(1.0g，5.2mmol，1eq)和214-1a(880.1mg，10.5mmol，0.9mL，2eq)在DMF(15mL)中的混合物中添加NaH(418.4mg，10.5mmol，60％纯度，2eq)。将反应混合物在120℃和N2下搅拌18hr。TLC和LCMS显示生成了所需产物，起始材料未完全消耗。用H2O(5mL)猝灭反应，并用EA(10mL*3)萃取，合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得了214-2(220mg，0.90mmol，17.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.23(dt,J＝1.6,7.7Hz,1H),6.88-6.71(m,2H),5.42(br s,2H),5.01(dt,J＝5.8,7.9Hz,1H),4.68(q,J＝6.5Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),2.57-2.45(m,1H),2.37-2.19(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.88-1.76(m,1H)。
步骤2：2-(2-(2-甲氧基环戊基)-2H-四唑-5-基)苯胺
在0℃和N2下，向214-2(210mg，0.86mmol，1eq)的DMF(2mL)溶液中添加NaH(41.1mg，1.0mmol，60％纯度，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌30min，随后添加MeI(430mg，3.0mmol，0.19mL，3.5eq)。之后，将反应混合物在20℃和N2下搅拌18hr。LCMS显示生成了所需产物，不存在起始材料。用H2O(5mL)猝灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL*1)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化。获得了214-3(143mg，0.55mmol，64.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),7.24(dt,J＝1.6,7.7Hz,1H),6.87-6.75(m,2H),5.45(br s,2H),5.21(m,1H),4.25(td,J＝4.5,6.5Hz,1H),3.35(s,3H),2.52-2.38(m,1H),2.35-2.15(m,2H),2.09-1.91(m,2H),1.90-1.79(m,1H)
步骤3：2-(2-(2-甲氧基环戊基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向214-3(71mg，0.27mmol，1eq)和214-3a(62.4mg，0.33mmol，1.2eq)在DCM(5mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(49.7mg，0.27mmol，1.0eq)和DIPEA(35.4mg，0.27mmol，48uL，1.0eq)。将混合物在20℃和O2下搅拌18hr。LCMS显示生成了所需产物，起始材料完全消耗。添加H2O(10mL)以猝灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物214(38.6mg，96umol，35.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.944min，针对C20H20F3N5O计算的质量为403.16，m/z实测403.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.21(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,3H),7.44-7.35(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.11-7.00(m,1H),5.22(m,1H),4.24(m,1H),3.35(s,3H),2.54-2.40(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.17(m,1H),2.04-1.93(m,2H),1.92-1.79(m,1H)。
实施例201：2-(1-苄基-3-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-吡唑-5-基)乙酸甲酯(化合物215)
向215-1(200mg，0.65mmol，1eq)在二氧杂环己烷(4mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加215-8a(235mg，0.65mmol，1eq)、Pd(PPh3)4(75mg，64.7umol，0.1eq)和Cs2CO3(316mg，0.97mmol，1.5eq)。将混合物在80℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且观察到具有所需MS的峰。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物215(100mg，0.20mmol，31％产率)。10mg粗产物通过制备型HPLC再纯化，得到化合物215(2.50mg，5.3umol，8.14e-1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.951min，针对C26H22F3N3O2计算的质量为465.17，m/z实测466.0[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64(s,1H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),7.32(s,3H),7.17(d,J＝5.3Hz,2H),7.08(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(t,J＝7.7Hz,1H),6.60(s,1H),5.38(s,2H),3.71-3.61(m,1H),3.71-3.61(m,1H),3.71-3.61(m,5H)。
实施例202：2-(2-(3-氨基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物216)
步骤1：(3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向216-1(50mg，0.16mmol，1eq)的THF(1mL)溶液中添加216-1a(37mg，0.2mmol，37uL，1.3eq)和PPh3(129mg，0.49mmol，3eq)。然后将DIAD(99mg，0.49mmol，96uL，3eq)添加至混合物中。使溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且主峰是所需的MS。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到216-2(100mg，粗品)。
步骤2：2-(2-(3-氨基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向216-2(100mg，0.22mmol，1eq)的MeOH(4mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，4mL，74eq)。将混合物在25℃下搅拌1hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示剩余起始材料，观察到少量且是所需的MS。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物216(4.16mg，11.5umol，5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.689min，针对C17H17F3N6计算的质量为362.15，m/z实测342.9[M-F-1]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.18(d,J＝6.5Hz,1H),7.56-7.48(m,3H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.03(t,J＝7.4Hz,1H),4.91-4.72(m,2H),2.91-2.77(m,2H),2.28-2.19(m,2H)。
实施例203：3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(化合物217)
向217-1(100mg，0.3mmol，1.0eq)的DMF(3.0mL)溶液中添加K2CO3(90.5mg，0.6mmol，2.0eq)和217-1a(139.1mg，0.5mmol，1.5eq)。将混合物在80℃下搅拌16h。LC-MS显示剩余37％的217-1。在LC-MS上显示数个新峰，并且检测到48％的所需化合物。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到化合物217(25.9mg，56.3umol，17％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.935min，针对C22H23F3N6O计算的质量为460.18m/z实测483.17[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.24-8.21(d,J＝1.5,8.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.44-7.37(m,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.10-7.03(m,1H),5.73-5.66(m,J＝5.5,7.6Hz,1H),4.62-4.48(m,4H),1.53-1.48(m,9H)。
实施例204：2-(2-(1-氨基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物218)
步骤1：(2-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向218-1b(100mg，1.3mmol，0.1mL，1eq)的DCM(1mL)溶液中添加TEA(175mg，1.7mmol，0.2mL，1.3eq)和Boc2O(349mg，1.6mmol，0.4mL，1.2eq)。将反应溶液升温至30℃并搅拌1hr。通过TLC监测反应。TLC(PE:EA＝3:1)显示起始材料被消耗，并且观察到数个具有较小极性的新斑点。将反应减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到218-1a(250mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.96-3.85(m,1H),3.34-3.21(m,1H),3.07-2.95(m,1H),1.45(s,9H),1.18(d,J＝6.5Hz,3H)。
步骤2：(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向218-1a(250mg，1.4mmol，2.2eq)的THF(2mL)溶液中添加PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)和218-1(200mg，0.66mmol，1eq)。然后将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。使溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且主峰是所需的MS。将反应减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到218-2(180mg，0.35mmol，54％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.20(d,J＝6.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.24-5.12(m,1H),4.85-4.75(m,1H),3.84-3.64(m,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.40-1.36(m,9H)。
步骤3：2-(2-(1-氨基丙-2-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向218-2(50mg，0.11mmol，1eq)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL，74eq)。将混合物在25℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且具有所需MS的一个主峰。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物218(16.08mg，39.5umol，36.6％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.689min，针对C17H17F3N6计算的质量为362.15，m/z实测342.9[M-F-1]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),8.17(br,3H),8.06(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.59-7.51(m,4H),7.25-7.19(m,3H),5.41-5.31(m,1H),3.49-3.44(m,2H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例205：2-(2-(2-(甲基氨基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物219)
步骤1：甲基(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向219-1(200mg，0.66mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中添加PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)和219-1a(172mg，0.98mmol，59uL，1.5eq)。然后将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。将反应溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且观察到所需MS。将反应减压浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2)，得到219-2(45mg，97umol，15％产率)。
步骤2：2-(2-(2-(甲基氨基)乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向219-2(40mg，86umol，1eq)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，2mL，92eq)。将混合物在25℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且主峰是所需MS。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物219(2.76mg，6.9umol，8.0％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.693min，针对C17H17F3N6计算的质量为362.15，m/z实测342.9[M-F-1]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(br,2H),8.80(s,1H),8.03(d,J＝6.8Hz,1H),7.60-7.48(m,4H),7.27(d,J＝8.5Hz,2H),7.21(t,J＝7.2Hz,1H),5.12(t,J＝5.6Hz,2H),3.63-3.54(m,2H),2.60(t,J＝5.0Hz,3H)。
实施例206：2-(2-(3-(甲基氨基)丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物220)
步骤1：甲基(3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向220-1(200mg，0.66mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中添加PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)和220-1a(186mg，0.98mmol，1.5eq)。然后将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。将反应溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且观察到所需MS。将反应减压浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2)，得到220-2(241mg，0.48mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.19(d,J＝6.5Hz,1H),7.53(dd,J＝2.9,8.7Hz,3H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),4.72(t,J＝7.2Hz,2H),3.44-3.35(m,2H),2.89(s,3H),2.39-2.27(m,2H),1.44(br s,9H)。
步骤2：2-(2-(3-(甲基氨基)丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向220-2(50mg，0.1mmol，1eq)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，4mL，152eq)。将混合物在25℃下搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且主峰是所需的MS。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物220(6.49mg，16.9umol，16.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.707min，针对C18H19F3N6计算的质量为376.16，m/z实测376.9[M+1]+,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(br,2H),8.76(s,1H),8.03(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.59-7.47(m,4H),7.25-7.16(m,3H),4.87(t,J＝6.9Hz,2H),3.04-2.93(m,2H),2.54-2.52(m,2H),2.37-2.27(m,2H)。
实施例207：2-(2-(氮杂环丁-3-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物221)
向221-1(20.0mg，43.4umol，1.0eq)的DCM(1.0mL)溶液中添加TFA(770mg，6.7mmol，0.5mL，155.4eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5h。LC-MS显示221-1完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物221(5.52mg，15.3umol，35％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.696min，针对C17H15F3N6计算的质量为360.13m/z实测340.9[M-F]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.22(d,J＝7.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,3H),7.39(t,J＝7.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.06(t,J＝7.4Hz,1H),5.86-5.79(m,J＝7.2Hz,1H),4.40(t,J＝7.7Hz,2H),4.17(t,J＝8.2Hz,2H)。
实施例208：2-(1-甲基-4-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-1H-咪唑-2-基)乙-1-醇(化合物222)
步骤1：2-[2-(2-苄基氧基乙基)-1-甲基-咪唑-4-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在0℃下向222-1(80mg，0.18mmol，1eq)和K2CO3(37.9mg，0.27mmol，1.5eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加MeI(31.2mg，0.22mmol，14uL，1.2eq)。将混合物在0℃下搅拌2hr。TLC显示反应物完全消耗，并且形成了一个主要斑点。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(5mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩，得到222-2(85mg，粗品)，其直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：2-[1-甲基-5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]咪唑-2-基]乙醇
在N2下向222-2(85mg，0.19mmol，1eq)的MeOH(2mL)溶液中添加Pd(OH)2/C(20％,20mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)和50℃下搅拌16小时。向混合物中添加甲酸铵(237.4mg，3.77mmol，20eq)，并将混合物在70℃下搅拌16h。将反应混合物过滤以除去Pd(OH)2/C，并将滤液浓缩，得到残余物。将残余物溶解在MeOH(5mL)中，并在N2下添加Pd(OH)2/C(10％,20mg)。将悬浮液在真空下脱气，并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)和20-30℃下搅拌16小时。将反应混合物在20-30℃下再搅拌6h。LC-MS显示剩余约30％的of 222-2，并且检测到约60％的所需化合物。将反应混合物过滤，并将残余物浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物222(6.15mg，17.0umol，9.0％产率)，其通过H NMR和NOE进行证实。LCMS(ESI)：RT＝0.658min，针对C19H18F3N3O计算的质量为361.14，m/z实测361.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.49(s,1H),7.66(d,J＝7.0Hz,1H),7.54-7.46(m,3H),7.39(d,J＝8.0Hz,1H),7.20-7.12(m,3H),6.99(t,J＝7.4Hz,1H),4.84(t,J＝5.3Hz,1H),3.80(q,J＝6.5Hz,2H),3.62(s,3H),2.86(t,J＝6.7Hz,2H)。
实施例209：(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物223)
在0℃下向223-1a(250mg，1.4mmol，2.2eq)的THF(2mL)溶液中添加PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)和化合物223-1(200mg，0.66mmol，1eq)。然后将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。使溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且具有所需MS的一个主峰。将反应减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物223(180mg，0.35mmol，54％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.922min，针对C22H25F3N6O2计算的质量为462.20，m/z实测485.0[M+Na]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.20(d,J＝6.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.41-7.35(m,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.5Hz,1H),5.24-5.12(m,1H),4.85-4.75(m,1H),3.84-3.64(m,2H),1.69(d,J＝6.8Hz,3H),1.40-1.36(m,9H)。
实施例210：甲基(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物224)
在0℃下向224-1(200mg，0.66mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中添加PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)和224-1a(172mg，0.98mmol，59uL，1.5eq)。然后将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。将反应溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且观察到所需MS。将反应减压浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2)，得到化合物粗产物。20mg粗产物通过制备型HPLC再纯化，得到化合物224(2.84mg，6.08umol，9.28e-1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.908min，针对C22H25F3N6O2计算的质量为462.20，m/z实测485.1[M+Na]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.20(dd,J＝1.5,7.8Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.40-7.34(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.07-7.00(m,1H),4.92-4.79(m,2H),3.91-3.81(m,2H),2.93-2.67(m,3H),1.39-1.30(m,9H)。
实施例211：甲基(3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物225)
在0℃下向225-1(200mg，0.66mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中添加PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)和225-1a(186mg，0.98mmol，1.5eq)。然后将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。将反应溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并观察到所需MS。将反应减压浓缩。残余物通过制备型TLC纯化(SiO2)，得到化合物225(241mg，0.48mmol，73％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.944min，针对C23H27F3N6O2计算的质量为476.21，m/z实测499.1[M+Na]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(s,1H),8.19(d,J＝6.5Hz,1H),7.53(dd,J＝2.9,8.7Hz,3H),7.37(t,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),4.72(t,J＝7.2Hz,2H),3.44-3.35(m,2H),2.89(s,3H),2.39-2.27(m,2H),1.44(br s,9H)。
实施例212：3-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物226)
在0℃下，在10min内，向226-1(100.0mg，0.3mmol，1.0eq)、226-1a(73.6mg，0.4mmol，32uL，1.2eq)、PPh3(257.7mg，1.0mmol，3.0eq)在THF(2.0mL)中的溶液中逐滴加入DIAD(198.7mg，1.0mmol，0.2mL，3.0eq)。添加后，将混合物在25℃下搅拌16h。LC-MS显示剩余19％的1，并且检测到40％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物226(70mg，0.1mmol，42％产率)。20mg通过制备型HPLC再纯化，得到化合物226(2.93mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.928min，针对C23H25F3N6O2计算的质量为474.20m/z实测497.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),5.50(s,1H),4.19-3.92(m,2H),3.85-3.56(m,2H),2.81-2.46(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例213：2-(2-(吡咯烷-3-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物227)
步骤1：3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向227-1b(0.7g，8.0mmol，0.6uL，1.0eq)的DCM(10.0mL)溶液中添加TEA(1.2g，12.0mmol，1.6mL，1.5eq)和Boc2O(2.1g，9.6mmol，2.2mL，1.2eq)。将混合物在25℃下搅拌16h。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)表明227-1b完全消耗，并且形成了许多新斑点。将反应混合物减压浓缩，得到残余物，其通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到227-1a(1.4g，7.5mmol，93％产率)。
步骤2：3-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
在0℃下，在10min内，向227-1(100.0mg，0.3mmol，1.0eq)、227-1a(73.6mg，0.4mmol，31.7uL，1.2eq)、PPh3(257.7mg，1.0mmol，3.0eq)在THF(2.0mL)中的溶液中逐滴加入DIAD(198.7mg，1.0mmol，0.2mL，3.0eq)。添加后，将混合物在该温度下在25℃下搅拌16h。LC-MS显示剩余19％的227-1，并且检测到40％的所需化合物。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到227-2(70mg，0.1mmol，42％产率)。20mg通过制备型HPLC再纯化，得到227-2(2.93mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.928min，针对C23H25F3N6O2计算的质量为474.20m/z实测497.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.98(s,1H),8.21(d,J＝7.0Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,3H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.05(t,J＝7.4Hz,1H),5.50(s,1H),4.19-3.92(m,2H),3.85-3.56(m,2H),2.81-2.46(m,2H),1.47(s,9H)。
步骤3：2-(2-吡咯烷-3-基四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向227-2(35.0mg，73.7umol，1.0eq)的二氧杂环己烷(1.0mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(3.0mL)。将混合物在25℃下搅拌1hr。LC-MS显示227-2完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物227(11.09mg，29.6umol，40％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.692min，针对C18H17N3F3N6计算的质量为374.15m/z实测374.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,3H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.24(d,J＝3.5Hz,2H),7.02(t,J＝7.4Hz,1H),5.56-5.26(m,1H),3.54-3.45(m,1H),3.44-3.29(m,2H),3.21-3.03(m,1H),2.54-2.33(m,2H)。
实施例214：2-(2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物228)
步骤1：(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯
向228-1b(0.5g，8.2mmol，0.5mL，1eq)的DCM(10mL)溶液中添加TEA(1.1g，10.7mmol，1.5mL，1.3eq)。然后在0℃下将Boc2O(2.1g，9.8mmol，2.3mL，1.2eq)添加至混合物中。使溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过TLC监测反应。TLC(PE:EA＝1:1)显示起始材料被消耗，并且观察到具有较小极性的新斑点。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到228-1a(900mg，5.6mmol，68％产率)。
步骤2：(2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向228-1a(79mg，0.50mmol，76uL，1.5eq)的THF(2mL)溶液中添加228-1(100mg，0.33mmol，1eq)和PPh3(258mg，0.98mmol，3eq)。然后在0℃下将DIAD(199mg，0.98mmol，0.2mL，3eq)添加至混合物中。使溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过TLC监测反应。TLC(PE:EA＝4:1)显示起始材料被消耗，并观察到具有较小极性的新斑点。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到228-2(60mg，0.13mmol，40.4％产率)。
步骤3：2-(2-(2-氨基乙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向228-2(40mg，89umol，1eq)的二氧杂环己烷(4mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，4mL，179eq)。将混合物在30℃下搅拌1hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且主峰是所需的MS。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物228(2.87mg，7.5umol，8.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.682min，针对C16H15F3N6计算的质量为348.13,m/z found328.9[M-F-1]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.40(br,3H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.61-7.47(m,4H),7.32-7.17(m,3H),5.05(t,J＝5.5Hz,2H),3.54-3.46(m,2H)。
实施例215：2-(2-(2-氨基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物229)
步骤1：(1-羟基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向229-1b(100mg，1.3mmol，0.1mL，1eq)的DCM(1mL)溶液中添加TEA(175mg，1.7mmol，0.2mL，1.3eq)和Boc2O(349mg，1.6mmol，0.4mL，1.2eq)。将反应溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过TLC监测反应。TLC(PE:EA＝3:1)显示起始材料被消耗，并且观察到数个具有较小极性的新斑点。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到229-1a(163mg，0.93mmol，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.62(br,1H),3.78(s,1H),3.65(d,J＝8.8Hz,1H),3.51(dd,J＝6.4,10.9Hz,1H),2.52(br,1H),1.46(s,9H),1.15(d,J＝6.8Hz,3H)。
步骤2：(1-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向229-1a(163mg，0.93mmol，1.4eq)的THF(2mL)溶液中添加229-1(200mg，0.66mmol，1eq)和PPh3(516mg，2.0mmol，3eq)。然后在0℃下将DIAD(397mg，2.0mmol，0.4mL，3eq)添加至混合物中。使溶液升温至30℃并搅拌16hr。通过TLC监测反应。TLC(PE:EA＝4:1)显示起始材料被消耗，并且观察到具有较小极性的新斑点。将反应溶液减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到229-2(145mg，0.31mmol，47.9％产率)。
步骤3：2-(2-(2-氨基丙基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向229-2(20mg，43umol，1eq)的二氧杂环己烷(2mL)溶液中添加HCl/二氧杂环己烷(4M，4mL，369.97eq)。将混合物在30℃下搅拌1hr。通过LCMS监测反应。LCMS显示起始材料被消耗，并且具有所需MS的一个主峰。将反应溶液减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物229(2.01mg，5umol，11.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.698min，针对C17H17F3N6计算的质量为362.15，m/z实测342.9[M-F-1]-,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(s,1H),8.47-8.29(m,3H),8.03(d,J＝7.5Hz,1H),7.60-7.48(m,5H),7.30-7.17(m,4H),4.98(d,J＝6.0Hz,2H),3.91-3.80(m 1H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例216：2-(1-(2-氨基乙基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物230)
将230-1(7mg，14.2umol，1eq)、TFA(812.03mg，7.12mmol，0.5mL，500eq)在DCM(2.5mL)中的溶液在30℃下搅拌1.5h。LCMS显示未剩余起始材料，未检测到所需产物，并且在0.687min处存在质量为347.9的一个峰。将溶液浓缩，然后与另一批合并，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化。收集所需级分，并在真空下除去大部分有机溶剂。将剩余的混合物冻干至干，得到化合物230(6.03mg，15.5umol，108.5％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝1.661min，针对C17H16F3N5计算的质量为347.14，m/z实测348.0[M+1]+。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.83(s,1H),8.13(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,3H),7.45-7.38(m,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(t,J＝7.5Hz,1H),4.70(t,J＝5.8Hz,2H),3.58(t,J＝5.8Hz,2H)。
实施例217：(3R,4R)-3-羟基-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物231)
步骤1：3-溴-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向231-1(2.0g，12mmol，1.0eq)在DMSO(26mL)和H2O(1.6mL)中的0℃溶液中添加NBS(2.7g，15mmol，1.3eq)。使反应混合物升温至25℃并在N2下搅拌4hr。TLC(PE/EA＝3/1)显示生成了新的斑点。添加H2O(10mL)以猝灭反应，水相用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物231-2(2.45g，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.34-4.19(m,1H),4.07(d,J＝3.5Hz,1H),3.89(dd,J＝4.8,13.1Hz,1H),3.71-3.54(m,2H),3.25(t,J＝12.3Hz,1H),1.33(s,9H)。
步骤2：3-羟基-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向231-2(1.0g，3.8mmol，1.0eq)和231-2a(1.2g，3.8mmol，1.0eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(1.0g，7.5mmol，2.0eq)。将反应混合物在100℃和N2下搅拌16hr。TLC(PE/EA＝3/1)显示生成了新的斑点。添加H2O(50mL)以猝灭反应；水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到化合物231-3(560mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(s,2H),7.50(dd,J＝4.1,8.2Hz,4H),7.39-7.31(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),4.83(d,J＝4.0Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),4.08-3.81(m,2H),3.62-3.47(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤3：(3R,4R)-3-羟基-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
231-3(90mg)通过SFC纯化。将混合物减压浓缩。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物231(42mg，46％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.17(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.57-7.50(m,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),4.89(s,1H),4.27-3.85(m,3H),3.62-3.47(m,1H),2.56(s,1H),1.47(s,9H)
实施例218：(3S,4S)-3-羟基-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(化合物232)
步骤1：3-羟基-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
向232-1(1.0g，3.8mmol，1.0eq)和232-1a(1.2g，3.8mmol，1.0eq)在DMF(3mL)中的溶液中添加K2CO3(1.0g，7.5mmol，2.0eq)。将反应混合物在100℃和N2下搅拌16hr。TLC(PE/EA＝3/1)显示生成了新的斑点。添加H2O(50mL)以猝灭反应；水相用乙酸乙酯(100mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，得到232-1(560mg，30％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,1H),8.16(d,J＝7.5Hz,1H),7.95(s,2H),7.50(dd,J＝4.1,8.2Hz,4H),7.39-7.31(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.01(t,J＝7.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),4.83(d,J＝4.0Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),4.08-3.81(m,2H),3.62-3.47(m,1H),1.44(s,9H)。
步骤2：(3S,4S)-3-羟基-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
232-2(90mg)通过SFC纯化。将混合物减压浓缩。将残余物重悬浮于水(10mL)中，并将所得混合物冻干至干以完全除去溶剂残余物。获得了化合物232(40mg，44％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),8.17(dd,J＝1.3,7.8Hz,1H),7.56-7.50(m,3H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.36-5.27(m,1H),4.89(s,1H),4.28-3.84(m,3H),3.62-3.47(m,1H),2.52(d,J＝3.0Hz,1H),1.47(s,9H)。
实施例219：(3R,4R)-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-3-醇(化合物233)
将HCl/二氧杂环己烷(4mL)的混合物冷却至0℃，然后添加233-1(36mg，73umol，1.0eq)。使反应混合物升温至25℃保持1小时。LC-MS显示233-1完全消耗，并且未检测到所需MS。将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得了化合物233(5.04mg，17.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.16(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(dd,J＝2.8,8.5Hz,3H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(s,2H),7.04(t,J＝7.4Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.82-4.74(m,1H),3.80-3.65(m,1H),3.61-3.41(m,2H),3.12-3.04(m,1H)。
实施例220：(3S,4S)-4-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)吡咯烷-3-醇(化合物234)
将HCl/二氧杂环己烷(4mL)的混合物冷却至0℃，然后添加234-1(34mg，69umol，1.0eq)。使反应混合物升温至25℃保持1小时。LC-MS显示反应物234-1完全消耗，并且未检测到所需MS。将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得了化合物234(5.26mg，19％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),8.15(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(dd,J＝3.4,8.4Hz,3H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(s,2H),7.04(t,J＝7.5Hz,1H),5.38-5.15(m,1H),4.90-4.65(m,1H),4.22-2.53(m,4H)。
实施例221：2-(2-((3-(苄基氧基)硫杂环丁-3-基)甲基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物235)
步骤1：2-重氮基丙二酸二甲酯
在0℃和氮气下向235-1(5g，37.8mmol，4.3mL，1eq)的MeCN(50mL)溶液中添加P-ABSA(10.0g，41.6mmol，1.1eq)。然后添加TEA(19.15g，189.2mmol，26.3mL，5eq)。将所得溶液在25℃下搅拌16hr。TLC(PE:EA＝3:1UV)表明剩余约10％的反应物235-1，并且检测到一个具有较低极性的主要的新斑点。将反应混合物过滤，并将滤液小心蒸发，但不干燥。将反应混合物用DCM(75mL)稀释。依次用饱和NaHCO3(50mL*2)和水(50mL*2)洗涤该溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，并温和蒸发，但未完全干燥，得到粗产物of 235-2(13.2g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.85-3.78(m,6H)。
步骤2：2-苄基氧基丙二酸二甲酯
在0℃和氮气下向235-2(12.1g，76.5mmol，1eq)的DCM(80mL)溶液中添加BnOH(8.28g，76.5mmol，7.9mL，1eq)。然后添加二乙酰氧基铑(845.6mg，1.9mmol，0.025eq)。将所得溶液在25℃下搅拌16hr，在此期间形成大量沉淀物。TLC(PE:EA＝3:1，用KMnO4染色)表明反应物235-2完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将残余物倒入冰水(20mL)中，并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(8mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到235-3的粗产物(17.55g，粗品)。粗产物溶液用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.34(m,5H),5.29(s,1H),4.70(s,2H),4.58(s,1H),3.79(s,6H)。
步骤3：2-苄基氧基-2-(羟基甲基)丙二酸二甲酯
在0℃下向235-3(15.5g，65.0mmol，1eq)和NaHCO3(546.5mg，6.5mmol，0.25mL，0.1eq)在EtOH(100mL)和H2O(50mL)中的溶液中逐滴加入HCHO(5.81g，71.5mmol，5.3mL，1.1eq)。将所得混合物在25℃下搅拌5h。TLC(PE/EA＝2/1)表明反应物235-3完全消耗，并且形成了一个主要斑点。LCMS显示反应物235-3完全消耗，并且检测到约76％的所需化合物(m/z＝290.9；RT:0.62min)。将反应混合物减压浓缩以除去EtOH。添加H2O(150mL)。将混合物用EA(60mL*3)萃取。合并的有机相用饱和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到235-4(10.5g，34.0mmol，52.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.63min，针对C13H16O6计算的质量为268.09，m/z实测290.8[M+Na]；
步骤4：2-苄基氧基-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]丙二酸二甲酯
在25℃下向235-4(6g，22.3mmol，1eq)、DMAP(273.2mg，2.2mmol，0.1eq)和咪唑(4.57g，67.1mmol，3eq)在DMF(30mL)中的溶液中分批加入TBDPSCl(9.22g，33.5mmol，8.62mL，1.5eq)。将所得溶液在25℃和氮气下搅拌24h。TLC(PE/EA＝10/1，UV)表明反应物235-4完全消耗，并且形成了一个新的斑点。LCMS显示发现了72％的所需化合物(m/z＝529.9；RT:0.99min)。将残余物倒入冰水(150mL)中，并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(80mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到235-5的粗产物(13.6g，粗品)。该产物用于下一步而无需进一步纯化。LCMS(ESI)：RT＝0.99min，针对C29H34O6Si计算的质量为506.21，m/z实测529.0[M+Na]。
步骤5：2-苄基氧基-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]丙-1,3-二醇
在0℃和氮气(气体析出)下向235-5(13g，25.6mmol，1eq)的THF(100mL)溶液中分批添加LiBH4(1.68g，76.9mmol，3eq)。将反应升温至25℃并在该温度下搅拌16h。TLC(PE/EA＝3/1)表明反应物235-5完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将残余物倒入饱和NH4Cl(150mL)溶液中并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到235-6(6.4g，13.07mmol，50.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.88min，针对C27H34O4Si计算的质量为450.22，m/z实测473.0[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.64(m,4H),7.47-7.25(m,11H),4.68(s,2H),4.57(t,J＝5.3Hz,2H),3.78(s,2H),3.66(d,J＝5.3Hz,4H),1.01(s,9H)。
步骤6：[2-苄基氧基-2-[[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基甲基]-3-(对甲苯基磺酰基氧基)丙基]4-甲基苯磺酸酯
在0℃和N2下向235-6(7g，15.5mmol，1eq)的DCM(70mL)溶液中添加TEA(7.86g，77.6mmol，10.8mL，5eq)。将混合物在该温度下搅拌0.5hr，然后添加TosCl(8.88g，46.6mmol，3eq)。将所得混合物于25℃下搅拌3.5hr。TLC(PE/EA＝3/1，UV)表明反应物235-6完全消耗，并且形成了一个新的主要斑点。将残余物倒入冰水(150mL)中并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(60mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到235-7(9.5g，12.5mmol，80.5％产率)。
步骤7：(3-苄基氧基硫杂环丁-3-基)甲氧基-叔丁基-二苯基-硅烷
向235-7(5g，6.5mmol，1eq)的DMF(40mL)溶液中添加Na2S(1.03g，13.8mmol，0.55mL，2eq)。将混合物在70℃下搅拌4hr。TLC(PE/EA＝10/1，UV(254))表明反应物235-7完全消耗，并且形成了一个主要的新斑点。将残余物倒入冰水(100mL)中并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用H2O(50mL*2)、盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到235-8(950mg，2.12mmol，32.1％产率)。
步骤8：(3-苄基氧基硫杂环丁-3-基)甲醇
向235-8(1.5g，3.3mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中添加TBAF(1M，4.0mL，1.2eq)。将混合物于25℃下搅拌2hr。TLC(PE/EA＝5/1，通过I2染色)表明反应物235-8完全消耗，并且形成了许多新斑点。将残余物倒入冰水(30mL)中并搅拌5min。水相用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到235-9(601mg，2.86mmol，85.4％产率)。
步骤9：2-[2-[(3-苄基氧基硫杂环丁-3-基)甲基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在N2下向2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺235-9a(762.0mg，2.5mmol，1.5eq)的THF(10mL)溶液中添加235-9(350mg，1.66mmol，1eq)、PPh3(654.8mg，2.5mmol，1.5eq)。将混合物于25℃下搅拌0.5hr。然后在0℃下添加DIAD(673.0mg，3.3mmol，0.64mL，2eq)。所得混合物于25℃下搅拌2hr。TLC(PE/EA＝5/1，UV)表明反应物235-9a完全消耗，并且形成了一个新的主要斑点。LCMS显示反应物235-9a完全消耗，并且检测到约92％的所需化合物(m/z＝498.0；RT：0.97min)。将残余物倒入冰水(35mL)中并搅拌5min。水相用EA(20mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到化合物235(650mg，1.29mmol，77.7％产率)。其部分(30mg)通过制备型HPLC纯化，得到所需的纯化合物235(8.5mg)。LCMS(ESI)：RT＝0.97min，针对C25H22F3N5OS计算的质量为497.15，m/z实测498.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89-8.63(m,1H),8.07(br d,J＝7.8Hz,1H),7.66-7.44(m,4H),7.32-7.04(m,8H),5.45(s,1H),5.39(s,1H),4.61(s,2H),3.55(d,J＝9.8Hz,2H),3.26(d,J＝9.8Hz,2H)。
实施例222：3-(苄基氧基)-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)硫杂环丁烷-1-氧化物(化合物236)
向236-1(300mg，0.60mmol，1eq)的DCM(10mL)溶液中添加m-CPBA(97.9mg，0.48mmol，85％纯度，0.8eq)。将混合物于25℃下搅拌2hr。TLC(PE/EA＝3/1，UV)表明反应物236-1完全消耗，并且形成了一个新的斑点。LCMS显示反应物236-1完全消耗，并且检测到约63％的所需化合物(m/z＝536.0；RT:0.86min)。将反应混合物用DCM(30mL)稀释。该溶液依次用饱和Na2SO3溶液(20mL*2)、饱和NaHCO3溶液(20mL*2)和盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到化合物236(265mg，0.47mmol，79.1％产率，HCl)。其部分(30mg)通过制备型HPLC纯化，得到所需化合物236(12.5mg，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.868min，针对C25H22F3N5O2S计算的质量为513.14，m/z实测536.1[M+Na]；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.72(s,1H),8.09-8.04(m,1H),7.56-7.47(m,4H),7.27-7.12(m,8H),5.44(s,1H),5.32(s,1H),5.13(s,1H),4.68-4.60(m,2H),4.23-4.15(m,1H),3.93-3.85(m,1H),3.57-3.36(m,2H)。
实施例223：3-(苄基氧基)-3-((5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)甲基)硫杂环丁烷-1,1-二氧化物(化合物237)
向237-1(100mg，0.2mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液中添加m-CPBA(61.2mg，0.3mmol，85％纯度，1.5eq)。将混合物于25℃下搅拌2hr。TLC(PE/EA＝5/1，UV)表明反应物237-1完全消耗，并且形成了一个新的斑点。LCMS显示反应物237-1完全消耗，并且检测到约65％的所需化合物(m/z＝530.0；RT:0.89min)。将反应混合物用DCM(30mL)稀释。该溶液依次用饱和Na2SO3溶液(20mL*2)、饱和NaHCO3溶液(20mL*2)和盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物237(41.2mg，72.7umol，36.2％产率，HCl盐)。LCMS(ESI)：RT＝0.889min，针对C25H22F3N5O3S计算的质量为529.14，m/z实测530.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),8.07(d,J＝7.5Hz,1H),7.56-7.48(m,4H),7.26-7.18(m,6H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),5.51(s,2H),4.68(s,2H),4.59(d,J＝15.3Hz,2H),4.36(d,J＝15.3Hz,2H)。
实施例224：2-(5-(5-氯-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物238)
步骤1：5-氯-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
在N2下向化合物238-1(2.0g，13mmol，1.0eq)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(3.73g，19.7mmol，1.5eq)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(3.39g，26.2mmol，4.6mL，2.0eq)和Cu(OAc)2(3.57g，19.6mmol，1.5eq)。将悬浮液在真空下脱气并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15Psi)和25℃下搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5:1，UV)显示剩余起始材料，并且形成了两个新的斑点。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化。获得了化合物238-2(540mg，1.8mmol，13.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝8.52Hz,2H),7.48-7.55(m,1H),7.39(dd,J＝9.02,2.26Hz,1H),7.23-7.26(m,1H),7.19(d,J＝8.28Hz,2H),6.43(br s,1H)。
步骤2：4-氯-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向化合物238-2(300mg，1.0mmol，1.0eq)的DMF(3mL)溶液中添加NaN3(197.2mg，3.0mmol，3.0eq)和NH4Cl(162.2mg，3.0mmol，0.1mL，3.0eq)。将反应混合物在130℃下加热16hr。LCMS表明检测到90％的所需产物。将反应混合物倒入HCl水溶液(1M)中，然后水相用乙酸乙酯(15mL*4)萃取，合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物238-3(353mg，粗品)。
步骤3：2-(5-(5-氯-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向化合物238-3(100mg，0.3mmol，1.0eq)的DMF(2mL)溶液中添加化合物238-3a(40.4mg，0.3mmol，23.0uL，1.1eq)和K3PO4(62.5mg，0.3mmol，1.5eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。LCMS表明起始材料完全消耗，并且检测到75％的所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释。然后将混合物用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物238(52mg，0.14mmol，45.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.830min，针对C16H13ClF3N5O计算的质量为383.08m/z实测383.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.17(d,J＝2.52Hz,1H),7.56(d,J＝8.28Hz,2H),7.46(d,J＝9.02Hz,1H),7.32(dd,J＝8.92,2.38Hz,1H),7.29(s,2H),4.83-4.94(m,2H),4.24-4.35(m,2H),2.20(t,J＝6.16Hz,1H)。
实施例225：2-(5-(4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物239)
步骤1：4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
在N2下向化合物239-1(1.3g，8.5mmol，1.0eq)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(2.43g，12.8mmol，1.5eq)在DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(2.20g，17mmol，3mL，2.0eq)和Cu(OAc)2(2.32g，12.78mmol，1.5eq)。将悬浮液在真空下脱气并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15Psi)和25℃下搅拌18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1，UV)表明剩余起始材料，并且形成了两个新的斑点。LCMS显示检测到16％的所需质量。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)。获得了化合物239-2(330mg，1.11mmol，13％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,J＝8.52Hz,2H),7.49(d,J＝8.52Hz,1H),7.26-7.29(m,3H),6.94(dd,J＝8.42,1.88Hz,1H),6.55(s,1H)。
步骤2：5-氯-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向化合物239-2(200mg，0.67mmol，1.0eq)的DMF(3mL)溶液中添加NaN3(131.5mg，2.0mmol，3.0eq)和NH4Cl(108.2mg，2.0mmol，70.7uL，3.0eq)。将反应混合物在130℃下加热16hr。LCMS显示检测到82％的所需产物。将反应混合物倒入HCl水溶液(1M)中，然后水相用乙酸乙酯(15mL*4)萃取，合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物用于下一步而无需进一步纯化。获得了化合物239-3(297mg，粗品)。
步骤3：2-(5-(4-氯-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向化合物239-3(100mg，0.3mmol，1eq)的DMF(2mL)溶液中添加化合物239-3a(40.5mg，0.33mmol，23uL，1.1eq)和K3PO4(125mg，0.59mmol，2.0eq)。将混合物在100℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到68％的所需产物。将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。然后有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物239(41mg，0.1mmol，36％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.828min，针对C16H13ClF3N5O计算的质量为383.08m/z实测383.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.12(d,J＝8.52Hz,1H),7.60(d,J＝8.52Hz,2H),7.46(d,J＝1.76Hz,1H),7.34(d,J＝8.52Hz,2H),6.99(dd,J＝8.52,2.00Hz,1H),4.84-4.89(m,2H),4.25-4.31(m,2H),2.23(t,J＝6.28Hz,1H)。
实施例226：2-[5-[5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物240)
步骤1：5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
向化合物240-1(500mg，3.3mmol，1.0eq)、化合物240-1a(961mg，5.0mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(736mg，4.0mmol，1.2eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(872mg，6.7mmol，2.0eq)。将反应混合物于25℃和O2下搅拌16小时。LC-MS显示检测到一个具有所需MS的主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)表明剩余反应物240-1，并且检测到一个具有较低极性的主要新斑点。将反应混合物减压浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，获得化合物240-2(650mg，66％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.49(m,3H),7.37(d,J＝9.03Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),7.06(d,J＝8.53Hz,2H),6.93(d,J＝8.53Hz,1H),3.85(s,3H)。
步骤2：4-甲氧基-2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向化合物240-2(300mg，1.0mmol，1.0eq)和NH4Cl(165mg，3.0mmol，3.0eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaN3(230mg，3.5mmol，3.4eq)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应物240-2完全消耗，并且检测到一个具有所需m/z的主峰。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液添加至HCl(15mL，1M)中，然后过滤，获得化合物240-3(260mg，粗品)。
步骤3：2-[5-[5-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
将化合物240-3(50mg，0.15mmol，1.0eq)、化合物240-3a(19mg，0.15mmol，1.0eq)和K2CO3(31mg，0.22mmol，1.5eq)的溶液吸收于微波管中的DMF(1.5mL)中。将密封的管在微波下在120℃下加热30min。LC-MS显示反应物240-3完全消耗，并且检测到一个具有所需m/z的主峰。将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，获得化合物240(18.06mg，32％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.785min，针对C17H16F3N5O2计算的质量为379.13，m/z实测379.9[M+H]+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(s,1H),7.69(d,J＝3.01Hz,1H),7.47(dd,J＝8.66,2.38Hz,3H),7.14(d,J＝8.28Hz,2H),7.02(dd,J＝9.03,3.01Hz,1H),4.88-4.81(m,2H),4.25(t,J＝4.64Hz,2H),3.89(s,3H),2.23(s,1H)。
实施例227：2-[5-[4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物241)
步骤1：4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苄腈
向化合物241-1(500mg，3.37mmol，1eq)、化合物241-1a(961mg，5.06mmol，1.5eq)、Cu(OAc)2(736mg，4.05mmol，1.2eq)在DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(872mg，6.75mmol，2.0eq)。将反应混合物于25℃和O2下搅拌16小时。LC-MS显示检测到一个具有所需MS的主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)表明剩余反应物241-1，并且检测到一个具有极低极性的主要新斑点。将反应混合物减压浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到化合物241-2(600mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm,7.59(d,J＝8.53Hz,2H),7.49(dd,J＝8.66,2.38Hz,4H),7.24(s,2H),6.91(d,J＝8.28Hz,3H),6.82(m,2H),6.52(dd,J＝8.66,2.38Hz,1H),6.45(s,1H),3.80(s,3H)。
步骤2：5-甲氧基-2-(2H-四唑-5-基)-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向化合物241-2(300mg，1.03mmol，1eq)和NH4Cl(165mg，3.08mmol，3.0eq)在DMF(5mL)中的溶液中添加NaN3(230mg，3.54mmol，3.45eq)。将反应混合物在100℃下搅拌16小时。LC-MS显示反应物241-2完全消耗，并且检测到一个具有所需m/z的主峰。将反应混合物冷却至室温。将悬浮液添加至HCl(15mL，1M)，然后过滤，获得化合物241-3(300mg，粗品)。
步骤3：2-[5-[4-甲氧基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
将化合物241-3(100mg，0.29mmol，1.0eq)、化合物241-3a(37.3mg，0.29mmol，1.0eq)和K2CO3(62mg，0.45mmol，1.5eq)的溶液吸收到微波管中的DMF(1.5mL)中。将密封的管在微波下在120℃下加热30min。LC-MS显示反应物241-3完全消耗，并且检测到一个具有所需m/z的主峰。将反应混合物减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物241(3.87mg，3.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.797min，针对C17H16F3N5O2计算的质量为379.13，m/z实测380.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.10(d,J＝8.78Hz,1H),7.55(d,J＝8.28Hz,2H),7.33(d,J＝8.28Hz,2H),7.01(d,J＝2.51Hz,1H),6.60(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),4.83(m,2H),4.32-4.18(d,J＝4.52Hz,2H),3.82(s,3H),2.35(s,1H)。
实施例228：2-(5-(5-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物242)
步骤1：5-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
将化合物242-1(0.1g，0.76mmol，1eq)、1-碘-4-(三氟甲基)苯242-1a(247.0mg，0.91mmol，0.13mL，1.2eq)、Cs2CO3(739.6mg，2.27mmol，3eq)、Pd2(dba)3(34.6mg，37.8umol，0.05eq)和Xantphos(43.7mg，75.6umol，0.1eq)在二氧杂环己烷(3mL)中的混合物用氮气鼓泡1min，密封，并在70℃下加热16小时。LCMS显示反应完全，并且未检测到具有所需质量的峰。TLC(PE:EA＝5:1UV)显示一个主要的新斑点。将反应通过celite垫过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物242-1(0.85g，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝2.8,6.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(dd,J＝1.8,4.8Hz,1H),7.38(s,1H),7.29(d,J＝1.0Hz,2H),7.18-7.13(m,2H),6.36(s,1H),2.32(s,3H)。
步骤2：4-甲基-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向化合物242-2(0.9g，3.26mmol，1eq)和NH4Cl(522.8mg，9.77mmol，0.34mL，3eq)在DMF(15mL)中的混合物中添加NaN3(635.4mg，9.77mmol，3eq)。将反应在130℃下加热16hr。TLC(PE:EA＝5:1UV)显示反应完全。将混合物添加到搅拌的1M HCl(20mL)中，同时形成许多固体。然后将混合物过滤。依次用水(5mL)和10mL PE:EA＝10:1的混合溶液洗涤滤饼，在真空下干燥，得到化合物242-3(0.35g，1.10mmol，33.7％产率)，其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.51(br d,J＝8.0Hz,2H),7.46(d,J＝8.5Hz,1H),7.28-7.18(m,3H),2.35(s,3H)。
步骤3：2-(5-(5-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向化合物242-3(0.05g，0.16mmol，1eq)和K2CO3(64.9mg，0.47mmol，3eq)在DMF(2mL)中的混合物中添加2-溴乙醇242-3a(21.5mg，0.17mmol，12.2uL，1.1eq)。将反应在微波下在120℃下加热0.5hr。TLC(PE:EA＝1:1UV)显示形成了一个新的斑点，并且剩余一些起始材料。LCMS显示形成了58％的所需产物，并且剩余30％的起始材料。将混合物过滤。滤液通过制备型HPLC纯化，得到化合物242(15.15mg，41.62umol，26.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.821min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测363.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.80(br s,1H),7.99(s,1H),7.54-7.40(m,3H),7.25-7.17(m,3H),4.84(br t,J＝4.9Hz,2H),4.26(br s,2H),2.39(s,3H)。
实施例229：2-(5-(4-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物243)
步骤1：4-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
将2-氨基-4-甲基-苄腈243-1(1g，7.57mmol，1eq)、243-1a(2.06g，7.57mmol，1.1mL，1eq)、Cs2CO3(2.96g，9.08mmol，1.2eq)、Pd2(dba)3(173.2mg，0.19mmol，0.025eq)和BINAP(353.4mg，0.57mmol，0.075eq)在二氧杂环己烷(30mL)中的混合物脱气，并充入氮气3次，并在N2和110℃下加热16小时。TLC(PE:EA＝5:1UV)显示形成了一个主要的新斑点，剩余一些起始材料。将混合物经由celite垫过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物243-2(1.1g，3.98mmol，52.6％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.17(s,1H),6.81(d,J＝7.5Hz,1H),6.41(br s,1H),2.40-2.30(m,3H)。
步骤2：5-甲基-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
向化合物243-2(1.1g，3.98mmol，1eq)和NH4Cl(638.9mg，11.95mmol，0.41mL，3eq)在DMF(15mL)中的混合物中添加NaN3(776.6mg，11.95mmol，3eq)。将反应在130℃下加热16hr。TLC(PE:EA＝5:1UV)显示反应完全。将混合物添加至搅拌的1M HCl(20mL)中，同时形成许多固体。然后将混合物过滤。用水(15mL)和10mL PE:EA＝10:1的混合溶液洗涤滤饼，在真空下干燥，得到化合物243-3(1.2g，3.76mmol，94.3％产率)，其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.34(br s,1H),7.76(br d,J＝8.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.40-7.28(m,3H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),2.36(s,3H)。
步骤3：2-(5-(4-甲基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
将化合物243-3(0.2g，0.63mmol，1eq)、243-3a(78.2mg，0.63mmol，44.4uL，1eq)、K2CO3(259.7mg，1.88mmol，3eq)在DMF(3mL)中的混合物在微波下在120℃下搅拌0.5小时。TLC(PE:EA＝1:2UV)显示剩余一些起始材料，并且形成了一个主要的新斑点。LCMS显示一个具有所需质量的主峰。将混合物过滤。通过制备型HPLC纯化滤液。收集所需的级分，并在真空下除去大部分有机溶剂。将剩余的混合物冻干至干，得到化合物243(61.27mg，0.17mmol，26.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.820min，针对C17H16F3N5O计算的质量为363.13，m/z实测364.0[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79(s,1H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.37(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,1H),5.08(t,J＝5.5Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.94(q,J＝5.5Hz,2H),2.35(s,3H)。
实施例230：3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]硫杂环丁-3-醇(化合物244)
在0℃和N2下，向化合物244-1(50mg，0.1mmol，1eq)的DCM(1mL)溶液中添加TiCl4(76.2mg，0.40mmol，4eq)的DCM(1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌1hr。LCMS显示反应物244-1完全消耗，并且检测到约55％的所需化合物(m/z＝407.8；RT:0.84min)。将残余物倒入冰水(25mL)中并搅拌5min。水相用EA(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物244(11.8mg，0.026mmol，26.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.847min，针对C18H16F3N5OS计算的质量为407.10，m/z实测408.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(s,1H),8.08(dd,J＝1.0,7.8Hz,1H),7.60-7.47(m,4H),7.26-7.15(m,3H),6.40(s,1H),5.08(s,2H),3.38-3.28(m,4H)。
实施例231：1-氧代-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]硫杂环丁-3-醇(化合物245)
在0℃和N2下，向化合物245-1(40mg，0.078mmol，1eq)的DCM(1mL)溶液中添加TiCl4(44.3mg，0.23mmol，3eq)的DCM(1mL)溶液。将混合物在0℃下搅拌4hr。LCMS显示剩余约33％的反应物245-1，并且检测到约33％的所需化合物(m/z＝445.8；RT:0.75min)。将反应混合物用DCM(15mL)稀释。用盐水(10mL*3)洗涤该溶液。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物245(5.6mg，12.1umol，15.6％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.914min，针对C18H16F3N5O2S计算的质量为423.10，m/z实测446.2[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.25-8.16(m,1H),7.63-7.52(m,3H),7.51-7.43(m,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(t,J＝7.7Hz,1H),5.08(s,2H),3.80-3.72(m,2H),3.63-3.55(m,2H)。
实施例232：2-(5-(2-((3-氯-4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物246)
向化合物246-1(200mg，0.98mmol，1.0eq)的DCM(5mL)溶液中添加DIEA(251.9mg，1.95mmol，0.34mL，2.0eq)、Cu(OAc)2(265.5mg，1.46mmol，1.5eq)和化合物246-1a(328.0mg，1.46mmol，1.5eq)。将悬浮液在真空下脱气并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15Psi)和25℃下搅拌18小时。LCMS表明检测到66％的所需产物。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化，得到化合物246(176mg，0.45mmol，45.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.811min，针对C16H13ClF3N5O计算的质量为383.08m/z实测383.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.07(s,1H),8.19(dd,J＝7.78,1.51Hz,1H),7.55(t,J＝7.66Hz,2H),7.44(t,J＝7.68Hz,1H),7.32(d,J＝1.76Hz,1H),7.09-7.16(m,2H),4.84-4.90(m,2H),4.24-4.31(m,2H),2.25(t,J＝6.14Hz,1H)。
实施例233：1,1-二氧代-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]硫杂环丁-3-醇(化合物247)
步骤1：2-[2-[(3-苄基氧基-1,1-二氧代-硫杂环丁-3-基)甲基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
向化合物247-1(60mg，0.11mmol，1eq)的DCM(3mL)溶液中添加m-CPBA(47.4mg，0.23mmol，85％纯度，2eq)。将混合物于25℃下搅拌2hr。TLC(PE/EA＝3/1，UV)表明反应物247-1几乎完全消耗，并且形成了一个新的斑点。LCMS显示反应物247-1完全消耗，并且检测到约48％的所需化合物(m/z＝530.0；RT:0.90min)。将反应混合物用稀释DCM(30mL)。该溶液依次用饱和Na2SO3溶液(20mL*2)、NaHCO3(20mL*2)和盐水(30mL)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过急骤硅胶色谱法纯化，得到化合物247-2(55mg，0.1mol,88.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.093min，针对C25H22F3N5O3S计算的质量为529.14，m/z实测530.3[M+H]+。
步骤2：1,1-二氧代-3-[[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]甲基]硫杂环丁-3-醇
在-10℃和N2下，向化合物247-2(50mg，94.4umol，1eq)的DCM(0.5mL)溶液中添加TiCl4(71.6mg，0.37mmol，4eq)的DCM(0.5mL)溶液。将混合物在-10℃下搅拌2hr。然后使所得混合物升温至25℃并搅拌1hr。LCMS显示剩余约36％的反应物247-2，并且检测到约37％的所需化合物(m/z＝440.0；RT:0.78min)。将反应混合物用DCM(15mL)稀释。该溶液用盐水(10mL*3)洗涤。有机相经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物247(6.5mg，13.3umol，14.1％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.979min，针对C18H16F3N5O2S计算的质量为439.09，m/z实测440.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(s,1H),8.09(d,J＝7.8Hz,1H),7.63-7.45(m,4H),7.28-7.15(m,3H),6.56(s,1H),5.13(s,2H),4.63(d,J＝14.3Hz,2H),4.06(d,J＝14.3Hz,2H)。
实施例234：2-(5-(2-((4-((三氟甲基)硫基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物248)
将化合物248-1(50mg，0.24mmol，1eq)、化合物248-2(94.0mg，0.36mmol，54.9uL，1.5eq)、Pd2(dba)3(22.3mg，24.4umol，0.1eq)、XPhos(23.2mg，48.7umol，0.2eq)和K2CO3(67.4mg，0.49mmol，2eq)在二氧杂环己烷(3mL)中的30℃混合物用N2吹扫并脱气3次，然后在100℃和N2下搅拌16h。LCMS显示起始材料完全消耗and70％of desied product wasformed。将混合物浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物248(47.86mg，0.13mmol，51.5％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.822min，针对C16H14F3N5OS计算的质量为381.09，m/z实测381.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.06(d,J＝6.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,3H),7.52-7.46(m,1H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.20-7.14(m,1H),5.10(t,J＝5.6Hz,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例235：2-[5-[2-[3,5-双(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物249)
向化合物249-1(100mg，0.49mmol，1.0eq)的DCM(5mL)溶液中添加DIEA(125.9mg，0.97mmol，0.17mL，2.0eq)、Cu(OAc)2(132.7mg，0.73mmol，1.5eq)和化合物249-1a(188.5mg，0.73mmol，1.5eq)。将悬浮液在真空下脱气并用O2吹扫数次。将混合物在O2(15Psi)和25℃下搅拌18小时。LCMS表明检测到69％的所需产物。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。然后将残余物用EA(20mL)稀释，用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物249(86mg，0.20mmol，41.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.838min，针对C17H13F6N5O计算的质量为417.10m/z实测417.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),8.21(dd,J＝7.91,1.12Hz,1H),7.63(s,2H),7.41-7.50(m,3H),7.09-7.15(m,1H),4.85-4.90(m,2H),4.25-4.32(m,2H),2.27(t,J＝6.14Hz,1H),1.59(s,2H)。
实施例236：2-(5-(2-((3-氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物250)
步骤1：2-(2H-四唑-5-基)苯胺
将250-1(12.5g，105.8mmol，1eq)、NaN3(8.94g，137.5mmol，1.3eq)和NH4Cl(16.98g，317.4mmol，11.1mL，3eq)在DMF(50mL)中的悬浮液在130℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1，UV)显示反应物250-1被消耗，并且检测到新的斑点。LCMS显示反应物250-1完全消耗，并且形成了40％的所需产物。将混合物添加到含有0.5M HCl的烧瓶中，但是没有固体形成。用1M NaOH将混合物的pH从2调节至8。然后将混合物浓缩，同时形成大量固体。然后将所得残余物溶解于50mL甲醇中并过滤。将滤液浓缩，得到粗产物250-2(50g，粗品)，其直接使用而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.65-6.57(m,1H),2.76(s,1H)。
步骤2：2-(5-(2-氨基苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
将化合物250-2(20g，62.0mmol，1eq)、250-2a(7.75g，62.0mmol，4.4mL，1eq)和K2CO3(17.15g，124.1mmol，2eq)在DMF(40mL)中的悬浮液在120℃下搅拌5小时。TLC(EA:PE＝2:1，UV)显示化合物250-2被消耗，并且检测到新斑点。将混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物250-3(3.8g，18.52mmol，29.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(br d,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.68(t,J＝7.4Hz,1H),6.32(br s,2H),5.11(br s,1H),4.78(t,J＝5.1Hz,2H),3.99(brs,2H)。
步骤3：2-(5-(2-((3-氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
将化合物250-3(0.2g，0.97mmol，1eq)、(3-氯苯基)硼酸(228.6mg，1.46mmol，1.5eq)、DIPEA(251.9mg，1.95mmol，0.34mL，2eq)和Cu(OAc)2(265.5mg，1.46mmol，1.5eq)在DCM(5mL)中的悬浮液在气球中在O2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示剩余6％的化合物250-3，并且检测到56％的所需化合物。TLC(PE:EA＝1:1UV)显示形成了一个主要的新斑点。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物250(110.81mg，0.35mmol，35.8％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.774min，针对C15H14ClN5O计算的质量为315.09，m/z实测315.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.06(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝3.5Hz,2H),7.34-7.26(m,1H),7.21(t,J＝2.0Hz,1H),7.16-7.06(m,2H),6.97(dd,J＝1.1,7.9Hz,1H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例237：2-(5-(2-((3,4-二氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物251)
将化合物251-1(0.2g，0.97mmol，1eq)、(3,4-二氯苯基)硼酸(278.9mg，1.46mmol，1.5eq)、DIPEA(251.9mg，1.95mmol，0.34mL，2eq)和Cu(OAc)2(265.5mg，1.46mmol，1.5eq)在DCM(5mL)中的悬浮液在气球中在O2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示剩余10％的反应物251-1，并且检测到64％的所需化合物。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物251(149.6mg，0.42mmol，43.0％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.847min，针对C15H13Cl2N5O计算的质量为349.05，m/z实测383.8[M+1]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.15-7.99(m,1H),7.50-7.42(m,3H),7.36(d,J＝2.8Hz,1H),7.21-7.03(m,2H),5.08(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.3Hz,2H),3.96(q,J＝5.3Hz,2H)。
实施例238：2-(5-(2-((3,5-二氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物252)
将化合物252-1(0.2g，0.97mmol，1eq)、(3,5-二氯苯基)硼酸(278.9mg，1.46mmol，1.5eq)、DIPEA(251.9mg，1.95mmol，0.34mL，2eq)和Cu(OAc)2(265.5mg，1.46mmol，1.5eq)在DCM(5mL)中的悬浮液在气球中在O2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示没有剩余化合物252-1，并且检测到48％的所需化合物。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物252(114.29mg，0.32mmol，33.2％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.814min，针对C15H13Cl2N5O计算的质量为349.05，m/z实测349.9[M+1]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,1H),8.04(d,J＝7.5Hz,1H),7.58-7.46(m,2H),7.26-7.16(m,1H),7.06(d,J＝1.8Hz,2H),7.03-6.96(m,1H),5.08(t,J＝5.8Hz,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(q,J＝5.5Hz,2H),3.17(d,J＝5.3Hz,1H)。
实施例239：2-(5-(2-((3,4,5-三氯苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物253)
将化合物253-1(0.2g，0.97mmol，1eq)、(3,4,5-三氯苯基)硼酸(329.3mg，1.46mmol，1.5eq)、DIPEA(251.9mg，1.95mmol，0.34mL，2eq)和Cu(OAc)2(265.5mg，1.46mmol，1.5eq)在DCM(5mL)中的悬浮液在气球中在O2下于25℃搅拌16小时。LCMS显示没有剩余化合物253-1，并且检测到70％的所需化合物。将反应混合物过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物253(171.37mg，0.44mmol，44.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.808min，针对C15H12Cl3N5O计算的质量为383.01，m/z实测349.9[M-Cl+1]+；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),8.10-7.92(m,1H),7.57-7.44(m,2H),7.32-7.15(m,3H),5.07(t,J＝5.8Hz,1H),4.77(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(q,J＝5.5Hz,2H),1.99(s,1H)。
实施例240：2-[5-[5-溴-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物254)
步骤1：2-[5-[5-溴-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
在25℃和O2下，向化合物254-1(3.5g，12.3mmol，1eq)和化合物254-3a(2.81g，14.7mmol，1.2eq)在DCM(20mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(4.48g，24.6mmol，2eq)和DIPEA(7.96g，61.6mmol，10.7mL，5eq)。将混合物在O2(15psi)下搅拌18hr。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完成。将混合物用EA(30mL)猝灭。将混合物过滤，并将滤饼用EA(20mL*3)洗涤。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到粗品化合物254-2(7g，16.3mmol，66.3％产率)。
步骤2：2-[5-[5-溴-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
化合物254-2(0.03g，70.0umol，1eq)通过制备型HPLC再纯化，得到所需化合物254(17.72mg，0.041mmol)。LCMS(ESI)：RT＝0.838min，针对C16H13BrF3N5O计算的质量为427.03，m/z实测429.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,2H),5.07(t,J＝5.6Hz,1H),4.79(t,J＝5.1Hz,2H),3.95(q,J＝5.5Hz,2H)。
实施例241：2-(5-(5-环丙基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物255)
向255-1(200mg，0.47mmol，1.0eq)和255-1a(48.1mg，0.56mmol，1.2eq)在THF(3mL)中的混合物中一次性添加K3PO4(297.4mg，1.40mmol，3eq)、Pd(dppf)Cl2(34.1mg，0.046mmol，0.1eq)和H2O(8.4mg，0.47mmol，8.4uL，1eq)。将混合物在微波下在90℃下搅拌15min。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到所需质量。将反应混合物过滤。将H2O(3mL)添加至反应中。混合物用乙酸乙酯(3mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(4mL*2)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物255(7.08mg，16.46umol，3.52％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.842min，针对C19H18F3N5O计算的质量为389.37，m/z实测390.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.14(d,J＝8.5Hz,2H),5.06(t,J＝5.5Hz,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.93(br d,J＝5.3Hz,2H),2.09-1.96(m,1H),1.01-0.91(m,2H),0.74-0.65(m,2H)。
实施例242：2-[5-[5-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物256)
步骤1：4-溴-2-(2H-四唑-5-基)苯胺
向化合物256-1(8g，40.6mmol，1eq)的DMF(50mL)溶液中添加NaN3(16.96g，260.8mmol，6.4eq)和NH4Cl(6.52g，121.8mmol，4.2mL，3eq)。将混合物在140℃下搅拌12hr。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完全。将反应溶液添加至H2O(200mL)中。将水相调节至pH＝5，并用乙酸乙酯(150mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*5)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到化合物256-2(20g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：2-[5-(2-氨基-5-溴-苯基)四唑-2-基]乙醇
向化合物256-2(8g，33.3mmol，1eq)的DMF(100mL)溶液中添加256-2a(8.33g，66.6mmol，4.7mL，2eq)和K2CO3(13.82g，99.9mmol，3eq)。将混合物在130℃下搅拌3hr。TLC(PE/EA＝1/1)显示反应完全。将反应溶液添加至H2O(100mL)中。混合物用乙酸乙酯(50mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL*5)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物256-3(8g，21.6mmol，65.0％产率)。
步骤3：2-[5-[5-溴-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
在25℃和O2下向化合物256-3(3.5g，12.3mmol，1eq)和化合物256-3a(2.81g，14.7mmol，1.2eq)在DCM(20mL)中的混合物中一次性添加Cu(OAc)2(4.48g，24.6mmol，2eq)和DIPEA(7.96g，61.6mmol，10.7mL，5eq)。将混合物在O2(15psi)下搅拌18小时。TLC(PE/EA＝3/1)显示反应完成。将混合物用EA(30mL)猝灭，将混合物过滤，并将滤饼用EA(20mL*3)洗涤。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)。获得了化合物256-4(7g，16.3mmol，66.3％产率)。
步骤4：2-[5-[2-[4-(三氟甲基)苯胺基]-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯基]四唑-2-基]乙醇
向化合物256-4(0.3g，0.7mmol，1eq)和256-4a(82.5mg，0.84mmol，0.1mL，1.2eq)在二氧杂环己烷(2mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(51.2mg，0.07mmol，0.1eq)、CuI(13.3mg，0.07mmol，0.1eq)和DIPEA(90.5mg，0.70mmol，0.1mL，1eq)。将混合物在100℃下搅拌10hr。LCMS，用EA(30mL)猝灭混合物，将混合物过滤，并将滤饼用EA(20mL*3)洗涤。合并的有机相用盐水(20mL*3)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)。获得了化合物256-5(0.15g，0.33mmol，48.0％产率)。
步骤5：2-[5-[5-乙炔基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
向化合物256-5(50mg，0.11mmol，1eq)的溶液中添加TBAF(1M，1.1mL，10eq)。将混合物于25℃下搅拌3hr。TLC(PE/EA＝3/1)和LCMS显示反应完全。将反应溶液添加至H2O(30mL)中。混合物用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL*5)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)。获得了化合物256-6(0.03g，0.08mmol，71.6％产率)。
步骤6：2-[5-[5-乙基-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
在N2下向化合物256-6(0.03g，0.08mmol，1eq)的MeOH(2mL)溶液中添加Pd/C(30mg，0.08mmol，10％纯度，1.00eq)。将悬浮液在真空下脱气并用H2吹扫数次。将混合物在H2(15psi)和25℃下搅拌3hr。LCMS显示反应完成。将反应溶液过滤，并将滤液真空浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物256(12.79mg，0.03mmol，38.4％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.847min，针对C18H18F3N5O计算的质量为377.15，m/z实测378.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.46(m,3H),7.36(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.17(d,J＝8.5Hz,2H),5.06(br s,1H),4.76(t,J＝5.3Hz,2H),3.94(t,J＝5.3Hz,2H),2.68(q,J＝7.5Hz,2H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例243：3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯(化合物257)
步骤1：3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丙酸
在0℃下向化合物257-1(1g，9.52mmol，1eq)在叔丁醇(40mL)和NaOH(1M，20mL，21.0eq)溶液中的溶液中添加(Boc)2O(2.70g，12.3mmol，2.8mL，1.3eq)。然后将混合物在25℃下搅拌16hr。将反应混合物真空浓缩，然后用EA(15mL*3)和1N HCl(15mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，过滤并真空浓缩。获得粗品化合物257-2(1.2g，5.85mmol，61.5％产率)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.32(br s,1H),4.32(br s,1H),3.44-3.65(m,2H),1.43(br s,9H)。
步骤2：3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-羟基丙酸甲酯
在0℃下向化合物257-2(800mg，3.90mmol，1eq)的DMF(6mL)溶液中添加MeI(1.4g，9.86mmol，0.6mL，2.5eq)和K2CO3(592.7mg，4.29mmol，1.1eq)。然后将混合物于25℃下搅拌16hr。TLC(PE/EA＝1/1,I2)显示形成了一个新的斑点。将反应混合物用水(15mL)猝灭，用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得了化合物257-3(700mg，3.19mmol，81.9％产率)，其用于下一步而无需进一步纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.11(br s,1H),4.24(t,J＝4.64Hz,1H),3.75(s,3H),3.34-3.57(m,3H),1.39(s,9H)。
步骤3：3-((叔丁氧羰基)氨基)-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙酸甲酯
在0℃下向化合物257-3(150mg，0.68mmol，1eq)、化合物257-3a(208.9mg，0.69mmol，1eq)和PPh3(269.2mg，1.03mmol，1.5eq)在THF(2mL)中的混合物中逐滴加入DIAD(207.5mg，1.03mmol，0.2mL，1.5eq)。将混合物于25℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到39％的所需产物。TLC(PE/EA＝3/1，UV)表明形成了若干斑点。将反应混合物用水(10mL)猝灭，用EA(15mL*3)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物257(155mg，0.3mmol，43.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.956min，针对C23H25F3N6O4计算的质量为506.19m/z实测529.1[M+Na]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),8.21(d,J＝7.03Hz,1H),7.55(dd,J＝8.66,2.89Hz,3H),7.40(t,J＝7.74Hz,1H),7.31(d,J＝8.53Hz,2H),7.02-7.09(m,1H),5.87(dd,J＝7.91,4.64Hz,1H),5.00(br s,1H),4.04-4.28(m,1H),4.04-4.28(m,1H),3.82(s,3H),1.40(s,9H)。
实施例244：(3-羟基-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(化合物258)
在0℃下向化合物257(50mg，98.7umol，1eq)的THF(1mL)溶液中添加LiBH4(21.5mg，0.99mmol，10eq)。然后使反应混合物升温至25℃并搅拌2hr。LCMS显示检测到98％的所需产物。TLC(PE/EA＝3/1，UV)显示起始材料完全消耗，并且形成了一个新的斑点。将反应混合物用水(10mL)猝灭，用EA(15mL*3)萃取。有机相用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型TLC纯化。获得了化合物258(37mg，77.3umol，78.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.894min，针对C22H25F3N6O3计算的质量为478.19m/z实测501.1[M+Na]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.19(dd,J＝7.78,1.25Hz,1H),7.54(d,J＝8.28Hz,3H),7.40(t,J＝7.73Hz,1H),7.29(d,J＝8.53Hz,2H),7.03-7.09(m,1H),5.00-5.11(m,2H),4.14-4.25(m,1H),4.08(td,J＝12.17,6.02Hz,2H),3.88(dt,J＝15.31,4.89Hz,1H),3.77(dd,J＝8.78,5.77Hz,1H),1.45(s,9H)。
实施例245：3-氨基-2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1-醇(化合物259)
向化合物258(15mg，31.4umol，1eq)的DCM(1mL)溶液中添加TFA(308.0mg，2.70mmol，0.2mL，86.1eq)。将混合物于25℃下搅拌1hr。LCMS显示检测到86％的所需产物。将反应混合物真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得了化合物259(8.50mg，20.9umol，66.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.824min，针对C19H16F3NO2计算的质量为347.11m/z实测347.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.03(br s,1H),8.17(br d,J＝7.53Hz,1H),7.53(br d,J＝8.28Hz,3H),7.38(t,J＝7.65Hz,1H),7.29(s,2H),7.04(br t,J＝7.28Hz,1H),4.97(br s,1H),4.30(br s,2H),3.42-3.76(m,2H)。
实施例246：2-(5-(5-(二氟甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物260)
步骤1：5-羟基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
将化合物260-1(100mg，0.74mmol，1.0eq)、化合物260-1a(201mg，0.89mmol，1.2eq)、化合物260-1b(6.0mg，7.5umol，0.01eq)和t-BuONa(143mg，1.49mmol，2.0eq)在二氧杂环己烷(3mL)中的溶液在90℃和N2下搅拌1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示起始材料被消耗，并且形成了一个主要的新斑点。将反应混合物减压浓缩。混合物用H2O(10mL)稀释，然后用HCl(1M)将混合物调节至pH＝6。所得混合物用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物260-2(100mg，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),7.10-7.01(m,4H),6.12(s,1H),5.48(s,1H)。
步骤2：5-(二氟甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
将化合物260-2(250mg，0.89mmol，1.0eq)、化合物260-2a(411mg，2.70mmol，3.0eq)和Cs2CO3(878mg，2.70mmol，3eq)吸收于微波管中的DMF(4mL)中。将密封的管在微波下在100℃下加热1小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)显示剩余起始材料，并且形成了两个新的斑点。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(20mL)稀释，并且所得混合物用EA(50mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物260-3(200mg，68％产率)。
步骤3：4-(二氟甲氧基)-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
将化合物260-3(50mg，0.15mmol，1.0eq)、NaN3(30mg，0.46mmol，3.0eq)和NH4Cl(24mg，0.46mmol，3.0eq)在DMF(2mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。LC-MS显示反应物260-3完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(20mL)稀释，并且所得混合物用EA(40mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得化合物260-4(50mg，粗品)。LCMS(ESI)：RT＝0.998min，针对C15H10F5N5O计算的质量为371.08，m/z实测371.3[M+H]+。
步骤4：2-(5-(5-(二氟甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
将化合物260-4(50mg，0.13mmol，1.0eq),化合物260-4a(17mg，0.13mmol，1.0eq)和K2CO3(28mg，0.20mmol，1.5eq)吸收于微波管中的DMF(1mL)中。将密封的管在微波下在120℃下加热30min。LC-MS显示反应物260-4完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化，获得化合物260(15.0mg，27％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.040min，针对C19H18F3N5O计算的质量为415.11，m/z实测416.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.99(d,J＝2.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.52(d,J＝9.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.20(dd,J＝2.8,9.0Hz,1H),6.75-6.35(m,1H),4.92-4.86(m,2H),4.34-4.26(m,2H),2.19(t,J＝6.1Hz,1H)。
实施例247：2-(5-(5-(三氟甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物261)
步骤1：5-(三氟甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苄腈
将化合物261-1(100mg，0.250mmol，1.0eq)、Zn(CN)2(88mg，0.75mmol，3.0eq)和Pd(PPh3)4(29mg，25umol，0.1eq)在DMF(2mL)中的溶液在真空下脱气并用N2吹扫数次。将反应混合物在90℃和N2下搅拌16小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示起始材料被消耗，并且检测到两个新斑点。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到化合物261-2(60mg，69.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝8.5Hz,2H),7.44(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),6.51(s,1H)。
步骤2：2-(2H-四唑-5-基)-4-(三氟甲氧基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺
将化合物261-2(60mg，0.17mmol，1.0eq)、NaN3(34mg，0.52mmol，3.0eq)和NH4Cl(28mg，0.52mmol，3.0eq)在DMF(2mL)中的溶液在120℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干，获得化合物261-3(60mg，粗品)。
步骤3：2-(5-(5-(三氟甲氧基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
将化合物261-3(60mg，0.15mmol，1.0eq)、化合物261-3a(19mg，0.15mmol，1.0eq)和K2CO3(32mg，0.23mmol，1.5eq)吸收于微波管中的DMF(1mL)中。将密封的管在微波下在120℃下加热30min。LC-MS显示反应物261-3完全消耗，并且检测到具有所需MS的一个主峰。将反应混合物减压浓缩。混合物用水(10mL)稀释，并且所得混合物用EA(30mL*3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩至干。残余物通过制备型HPLC纯化，获得作为粗产物的化合物261。粗产物通过制备型TLC纯化，然后残余物通过制备型HPLC再纯化，得到化合物261(9.63mg，14％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.914min，针对C17H13F6N5O2计算的质量为433.10，m/z实测434.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.07(d,J＝2.6Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.31(d,J＝8.5Hz,2H),7.24(dd,J＝2.5,9.1Hz,1H),4.91-4.85(m,2H),4.29(q,J＝5.3Hz,2H),2.18(t,J＝5.8Hz,1H)。
实施例248：2-(5-(5-(三氟甲基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇(化合物262)
步骤1：2-(2H-四唑-5-基)-4-(三氟甲基)苯胺
向262-1(1g，5.37mmol，1eq)的DMF(10mL)溶液中添加NaN3(1.05g，16.12mmol，3eq)、NH4Cl(862.2mg，16.12mmol，0.56mL，3eq)。将混合物在140℃下搅拌2hr。LCMS显示起始材料被消耗，并且检测到所需质量。通过添加H2O(25mL)猝灭反应混合物。混合物用乙酸乙酯(30mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得化合物262-2(1.2g，粗品)，其用于下一步而无需进一步纯化。
步骤2：2-(5-(2-氨基-5-(三氟甲基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
向262-2(0.4g，1.75mmol，1eq)和262-2a(261.8mg，2.09mmol，0.15mL，1.2eq)在DMF(2mL)中的溶液中添加K2CO3(723.7mg，5.24mmol，3eq)。将混合物地130℃下搅拌1hr。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物与ES7927-140合并以供后处理。向溶液中加H2O(8mL)。混合物用乙酸乙酯(15mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(25mL*2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。获得化合物262-3(0.4g，1.46mmol，83.8％产率)。
步骤3：2-(5-(5-(三氟甲基)-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)乙醇
在O2(15Psi)下，向262-3(0.2g，0.73mmol，1eq)和262-3a(166.8mg，0.88mmol，1.2eq)在DCM(3mL)中的溶液中添加Cu(OAc)2(159.5mg，0.88mmol，1.2eq)和DIEA(94.6mg，0.73mmol，0.13mL，2eq)。将混合物在25℃下搅拌12hr。LCMS显示检测到所需质量。将反应混合物过滤。滤饼用乙酸乙酯(10ml*3)洗涤，并将合并的有机层用NaCl(15mL*3)洗涤，然后真空浓缩，得到粗产物。残余物通过制备型HPLC纯化。获得化合物262(22.1mg，48.6umol，6.6％产率，HCl)。(ESI)：RT＝0.901min，针对C17H13F6N5O计算的质量为417.31，m/z实测418.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.76(dd,J＝2.0,8.8Hz,1H),7.72-7.64(m,3H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),5.18-5.00(m,1H),4.83(t,J＝5.3Hz,2H),3.98(t,J＝5.1Hz,2H)。
实施例249：2-(2-(1,3-二噁烷-5-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物263)
向化合物263-1(2g，6.55mmol，1eq)的THF(2mL)溶液中添加化合物263-1a(1.02g，9.83mmol，1.5eq)和PPh3(2.58g，9.83mmol，1.5eq)。将混合物用N2脱气3次。然后在0℃下将DIAD(1.99g，9.83mmol，1.9mL，1.5eq)逐滴添加到混合物中。将混合物在20℃下搅拌16hr。LCMS显示剩余起始材料，并且检测到33％的所需产物。TLC(PE/EA＝3/1，UV)显示形成了若干斑点。将反应混合物真空浓缩，并将残余物用EA(20mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(SiO2)。获得化合物263(1.3g，2.79mmol，42.6％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.885min，针对C18H16F3N5O2计算的质量为391.13m/z实测392.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),8.20(dd,J＝7.92,1.38Hz,1H),7.51-7.58(m,3H),7.35-7.42(m,1H),7.30(d,J＝8.54Hz,2H),7.03-7.08(m,1H),5.12(s,1H),4.85-4.94(m,2H),4.65-4.80(m,2H),4.00-4.07(m,2H)。
实施例250：2-(5-(2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-2H-四唑-2-基)丙-1,3-二醇(化合物264)
将化合物263(1.2g，3.07mmol，1eq)在HCl/MeOH(10mL)和H2O(1mL)中的溶液在80℃下搅拌16hr。LCMS显示剩余起始材料，并且检测到约40％的所需产物。将反应混合物真空浓缩。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)。获得化合物264(340mg，0.88mmol，28.9％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.799min，针对C17H16F3N5O2计算的质量为379.13m/z实测379.9[M+H]+；1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),8.18(dd,J＝1.4,7.9Hz,1H),7.53(dd,J＝5.8,8.0Hz,3H),7.42-7.35(m,1H),7.29(br d,J＝8.5Hz,2H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),4.91-4.81(m,2H),4.44-4.30(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.79-3.69(m,1H),2.94(br d,J＝5.3Hz,1H),2.15(br t,J＝5.5Hz,1H)。
实施例251：2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物265)
向化合物265-1(50mg，0.16mmol，1eq)的DMSO(1mL)溶液中添加化合物265-1a(41.2mg，0.33mmol，2eq)和Cu2O(1.2mg，8.2umol，0.05eq)。将混合物脱气，并用O2(15psi)吹扫3次，并在100℃下搅拌16hr。LCMS显示检测到57％的所需产物。将反应混合物过滤并真空浓缩。粗产物通过制备型HPLC纯化。获得化合物265(19mg，49.3umol，30.1％产率)。LCMS(ESI)：RT＝0.918min，针对C18H14F3N7计算的质量为385.13m/z实测386.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.05(s,1H),8.27(dd,J＝1.5,8.0Hz,1H),8.10(d,J＝4.8Hz,2H),7.56(br d,J＝8.8Hz,3H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),7.07(t,J＝7.2Hz,1H),4.05(s,3H)。
实施例252：2-[5-[5-(二氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇(化合物266)
步骤1：4-溴-2-[2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]四唑-5-基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]苯胺
在25℃和N2下向化合物266-1(1.6g，3.7mmol，1eq)的DCM(20mL)溶液中添加咪唑(763.1mg，11.2mmol，3eq)和TBDPSCl(1.5g，5.6mmol，1.4mL，1.5eq)。将混合物加热至40℃并搅拌4hr。LCMS显示剩余36％的起始材料，并且检测到44％的所需化合物。反应混合物通过加水(20mL)猝灭，并用DCM(20mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物266-2(3.5g，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS(ESI)：RT＝1.192min，针对C32H31BrF3N5OSi计算的质量为665.14，m/z实测666.0[M+H]+。
步骤2：N-[4-溴-2-[2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]四唑-5-基]苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下向化合物266-2(3g，4.5mmol，1eq)和叔丁氧羰基叔丁基碳酸酯(2.9g，13.5mmol，3.1mL，3eq)在DCM(40mL)中的混合物中添加DMAP(1.1g，9.0mmol，2eq)和DIPEA(1.74g，13.5mmol，2.3mL，3eq)。将混合物在40℃下搅拌3hr。LCMS显示起始材料完全消耗，并且检测到一个具有所需质量的主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1UV 254nm)表明起始材料完全消耗，并且形成了两个新的斑点。反应混合物通过加水(50mL)猝灭，并用DCM(50mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物266-3(3g，2.59mmol，57.4％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.176min，针对C37H39BrF3N5O3Si计算的质量为766.72，m/z实测790.2[M+Na]+。
步骤3：4-[N-叔丁氧羰基-4-(三氟甲基)苯胺基]-3-[2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]四唑-5-基]苯甲酸甲酯
在25℃和CO(45psi)下向化合物266-3(3g，3.9mmol，1eq)在DMSO(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加Pd(dba)2(224mg，0.39mmol，0.1eq)、Xantphos(226mg，0.39mmol，0.1eq)和AcOK(1.15g，11.7mmol，3eq)。将混合物加热至80℃并搅拌16hr。LCMS显示起始材料完全消耗，以及具有所需质量的一个主峰。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1UV 254nm)表明起始材料完全消耗，并且形成两个新的斑点。将反应混合物过滤，并且滤液通过加水(50mL)猝灭，并用EA(100mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(50mL*2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法纯化(SiO2)，得到化合物266-4(600mg，0.79mmol，20.3％产率)。LCMS(ESI)：RT＝1.122min，针对C39H42F3N5O5S计算的质量为745.86，m/z实测768.3[M+Na]+。
步骤4：N-[2-[2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]四唑-5-基]-4-(羟基甲基)苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在30℃和N2下向化合物266-4(500mg，670umol，1eq)的THF(5mL)溶液中一次性添加DIBAL-H(1M，3.3mL，5eq)。将混合物在30℃下搅拌4hr。LCMS显示起始材料完全消耗，以及具有所需质量的一个主峰。反应混合物与ES7564-262合并。混合物通过加水(20mL)猝灭，并用EA(40mL*2)萃取。将反应混合物过滤，并将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物266-5(430mg，0.38mmol，57.1％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS(ESI)：RT＝1.071min，针对C38H42F3N5O4Si计算的质量为717.85，m/z实测740.2[M+Na]+。
步骤5：N-[2-[2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]四唑-5-基]-4-甲酰基-苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在30℃下向化合物266-5(430mg，0.59mmol，1eq)的DCM(5mL)溶液中添加MnO2(260mg，3.0mmol，5eq)。将混合物在30℃下搅拌16hr。LCMS显示起始材料完全消耗，以及具有所需质量的一个主峰。将反应混合物过滤，并将滤液浓缩，得到粗品化合物266-6(420mg，粗品)，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS(ESI)：RT＝1.101min，针对C38H40F3N5O4Si计算的质量为715.84，m/z实测738.2[M+Na]+。
步骤6：N-[2-[2-[2-[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基乙基]四唑-5-基]-4-(二氟甲基)苯基]-N-[4-(三氟甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃和N2下向化合物266-6(350mg，0.48mmol，1eq)的DCM(5mL)溶液中一次性添加BAST(540.8mg，2.44mmol，0.53mL，5eq)。将混合物在0℃下搅拌2hr。LCMS显示起始材料完全消耗，以及具有所需质量的一个主峰。反应混合物通过加水(10mL)猝灭，并用EA(30mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到化合物266-7(400mg，0.45mmol，92.6％产率)，其无需进一步纯化即用于下一步。LCMS(ESI)：RT＝1.112min，针对C38H40F5N5O3Si计算的质量为737.83，m/z实测760.3[M+Na]+。
步骤7：2-[5-[5-(二氟甲基)-2-[4-(三氟甲基)苯胺基]苯基]四唑-2-基]乙醇
在25℃下向化合物266-7(100mg，0.13mmol，1eq)在DCM(2mL)中的混合物中添加HCl/MeOH(4M，1.7mL，50eq)。将混合物于25℃下搅拌1hr。LCMS显示起始材料完全消耗，以及具有所需质量的一个主峰。反应混合物通过加水(10mL)猝灭，并用EA(30mL*2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。残余物通过制备型HPLC纯化，得到化合物266(10.1mg，23.1umol，17.1％产率，HCl)。LCMS(ESI)：RT＝0.861min，针对C17H14F5N5O计算的质量为399.32，m/z实测400[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,1H),8.26(s,1H),7.69-7.63(m,4H),7.40(d,J＝8.3Hz,2H),7.26(s,1H),7.12(s,1H),6.98(s,1H),5.10(t,J＝5.6Hz,1H),4.81(t,J＝5.3Hz,2H),3.97(q,J＝5.5Hz,2H)。
II.生物学评价
实施例A1：YAP报告试验
从3μM(测定板中的最终浓度)开始，以1:3的稀释度和一式四份10个点，用测试化合物处理在384孔板中用8XTBD萤光素酶报道基因和pRLTK稳定转染的HEK293T细胞。与化合物在37℃和5％CO2下孵育24小时后，裂解细胞，并使用Promega Dual-LuciferaseReporter Assay System测量8XTBD驱动的萤火虫萤光素酶和对照TK驱动的海肾萤光素酶活性。
试剂：用于本研究的试剂为：DMEM：Invitrogen#11960077，Dual-Glo LuciferaseAssay System：Promega-E2980，嘌呤霉素二盐酸盐：Invitrogen-A1113803，384孔板：PerkinElmer-6007480，L-谷氨酰胺：Invitrogen-25030164，潮霉素B：Invitrogen-10687010，和青霉素-链霉素：Merk-TMS-AB2-C
培养基：用于该测定的培养基是：培养基：DMEM+1ug/mL嘌呤霉素+200ug/mL潮霉素(含10％FBS+1mM L-谷氨酰胺)；测定介质：DMEM(含10％FBS+1mM L-谷氨酰胺+1x P/S)。
细胞接种：合适的培养基通过水浴于37℃加热：培养基，测定介质，1*D-PBS，0.05％胰蛋白酶-EDTA。除去所有培养基后，用胰蛋白酶消化细胞，然后用1x无菌D-PBS洗涤，然后用2ml 0.05％胰蛋白酶-EDTA洗涤。然后将细胞在室温下孵育一分钟。然后将10ml/75cm2烧瓶测定介质添加到每个烧瓶中。然后使用10ml移液器将细胞轻轻重悬于培养基中，直到团块完全消失。然后将细胞转移至50ml离心管中，并以800rpm离心5分钟。除去培养基，并用测定介质重悬细胞。使用细胞的等分试样计算细胞密度(细胞/ml)。然后将细胞悬浮液用测定介质稀释至6×104个细胞/ml的浓度。然后将50μl细胞悬浮液以3×103个细胞/孔接种到384孔板(PerkinElmer-6007480)中，并将细胞在37℃、5％CO2的培养箱中孵育。
化合物处理：下午(将平板孵育3-4hr)，从3uM(测定板中的最终浓度)开始，以1:3的稀释度，10个点，一式四份，通过Echo加入测试化合物。将板置于37℃、5％CO2的培养箱中24小时
检测：Dual-Glo萤光素酶试剂如下制备：将一瓶Dual-Glo萤光素缓冲液的内容物转移到一瓶Dual-Glo萤光素底物中，以制备Dual-Glo萤光素酶试剂。通过倒置进行混合直至底物完全溶解。混合后，将试剂等分到15ml管中。下午(化合物处理后24小时)，用Microplate Washer抽吸384孔板中的DMEM+培养基。
测量萤火虫萤光素酶活性：将20ul Dual-Glo萤光素酶试剂添加到384孔板中。将板避光以防止干扰测定。摇动板1分钟，然后以1000rpm离心板30秒。等待至少10分钟后，通过Envision测量萤火虫发光。
测量海肾萤光素酶活性：将20ul Stop-Glo试剂添加到384孔板中。将板摇动1分钟，然后以1000rpm离心30秒。等待至少10分钟后，通过Envision测量海肾发光。
分别报道了对萤火虫萤光素酶和海肾萤光素酶活性的化合物IC50和最大抑制。对于萤火虫萤光素酶活性的IC50在下表中示出。
表3
注：生化试验IC50数据在以下范围内给出：
A:≤0.100μM
B:>0.100μM至≤1.000μM
C:>1.000μM至≤5.000μM
D:>5.000μM
实施例A2：肿瘤抑制试验
本文所述的用于肿瘤抑制试验的程序如PCT/US2013/043752(WO 2013/188138)中所述。小鼠程序根据批准的动物方案的指导原则并基于这些方法进行。在细胞生长至>90％汇合后，通过胰蛋白酶消化收获这些细胞，在磷酸盐缓冲液(PBS)中洗涤，然后重悬于补充有50％基质胶的PBS(BD Biosciences)中。准备适量的细胞用于施用，例如每个注射部位200μL。免疫受损的小鼠在背外侧部位皮下注射。相应地配制本文所述的任一种化合物，然后以合适的剂量施用。对照小鼠仅接受媒介物。记录平均肿瘤直径(测量肿瘤的两个垂直轴)。数据表示为通过([宽度]2x长度/2)估计的肿瘤体积。进行配对两尾Student's t-检验以获取统计显著性。
实施例A3：细胞增殖试验
在药物治疗前24小时将癌细胞系接种在384孔板中。从3μM(测定板中的最终浓度)开始，以1:3的稀释度和一式两份10个点，与测试化合物孵育不同时间后，使用CellTiter-
Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega)和Click-iT EdU HCS AssayKit(Invitrogen)根据制造商的方案确定活细胞和增殖细胞的数目。使用剂量响应曲线计算测试化合物的IC50值和最大抑制百分比。
本文所述的实施例和实施方案仅用于说明性目的，并且向本领域技术人员建议的各种修改或变化都将包含在本申请的精神和范围以及所附权利要求书的范围内。
Claims (59)
1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为1、2、3、4或5；
每个R2独立地为卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
5.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为取代或未取代的C2-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、或者取代或未取代的杂芳基。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-L1-Y1。
10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且
Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-L2-L3-Y2。
12.根据权利要求11所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基；且
Y2为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
15.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
18.根据权利要求1-17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R2独立地为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ia)的结构，或其药学上可接受的盐：
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ib)的结构，或其药学上可接受的盐：
21.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(Ic)的结构，或其药学上可接受的盐：
22.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为甲基；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
R2为卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R6独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR7、-SR7、-(SO2)R7、-N(R7)2、-CO2R7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
每个R7独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
m为0、1、2、3或4。
23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
24.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
25.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
26.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
27.根据权利要求22-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
29.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
30.根据权利要求22-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
31.根据权利要求22-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
32.根据权利要求22-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R6独立地为卤素、-N3、-CN、-OR7、-SR7、-(SO2)R7、-N(R7)2、-CO2R7、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
33.根据权利要求22-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
34.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIa)的结构，或其药学上可接受的盐：
35.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIb)的结构，或其药学上可接受的盐：
36.式(III)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
每个Z独立地为N或CRz；
每个Rz独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
X为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-L1-Y1或-L2-L3-Y2；
L1为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
Y1为取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
L2不存在或为取代或未取代的C1-C6亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-O-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-、-(C＝O)-NR3(SO2)NR3-、-O(C＝O)-NR3(SO2)-NR3-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基；
Y2为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
或者同一N原子上的R3和Y2与它们所连接的N原子一起形成取代或未取代的含N杂环；
每个W为CR1或N，条件是至少一个W为N；
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；
n为0、1、2、3、4或5；
每个R2独立地为H、卤素、-N3、-CN、-OR5、-SR5、-(SO2)R5、-N(R5)2、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或
每个R4独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；且
每个R5独立地为H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C1-C6杂烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
37.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
38.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
39.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
40.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
41.根据权利要求36-40中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个Rz独立地为H或者取代或未取代的C1-C6烷基。
42.根据权利要求36-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10杂环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
43.根据权利要求36-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-L1-Y1。
44.根据权利要求43所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L1为取代或未取代的C1-C4亚烷基；且
Y1为取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
45.根据权利要求36-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
X为-L2-L3-Y2。
46.根据权利要求45所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L2为取代或未取代的C1-C4亚烷基；
L3为-O-、-S-、-(S＝O)-、-(SO2)-、-NR3-、-(C＝O)-、-(C＝O)O-、-O(C＝O)-、-(C＝O)NR3-、-(C＝O)NR3-O-、-NR3(C＝O)-、-NR3(C＝O)NR3-、-O(C＝O)NR3-、-NR3(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-、-NR3(SO2)-、-(SO2)NR3-、-(SO2)NR3-(C＝O)-、-(SO2)NR3-(C＝O)O-、-NR3(SO2)NR3-(C＝O)-或-NR3(SO2)NR3-(C＝O)O-；
每个R3独立地为H或者取代或未取代的C1-C4烷基；且
Y2为H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4卤代烷基、取代或未取代的C1-C4杂烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C2-C6杂环烷基、取代或未取代的苯基、或者取代或未取代的单环杂芳基。
47.根据权利要求36-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
48.根据权利要求36-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
49.根据权利要求36-46中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
50.根据权利要求47或48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R1独立地为H、卤素、-CN、-OR4、-SR4、-N(R4)2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。
51.根据权利要求36-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
52.根据权利要求36-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R2为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
53.根据权利要求36-50中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
每个R2独立地为卤素、-N3、-OR5、-(SO2)R5、-CO2R5、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6卤代烷基或
54.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIa)的结构，或其药学上可接受的盐：
55.根据权利要求36所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式(IIIb)的结构，或其药学上可接受的盐：
56.根据权利要求1-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物表现出不超过约5.000μM的IC50。
57.一种化合物，或其药学上可接受的盐，其中所述化合物是来自表1或表2的化合物，或其药学上可接受的盐。
58.一种药物组合物，其包含药学上可接受的赋形剂和根据权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
59.一种治疗有需要的受试者中的癌症的方法，其包括施用治疗有效量的根据权利要求1-57中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
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