CN113461643A - 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 - Google Patents
一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113461643A CN113461643A CN202110816848.1A CN202110816848A CN113461643A CN 113461643 A CN113461643 A CN 113461643A CN 202110816848 A CN202110816848 A CN 202110816848A CN 113461643 A CN113461643 A CN 113461643A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- structure shown
- formula
- reaction
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及药物合成技术领域，提供了一种4‑甲基苯磺酸[(3‑氟氧杂环丁烷‑3‑基)甲基]酯的合成方法。本发明以2‑氟丙二酸二乙酯为原料，经羟甲基化反应、羟基保护反应、还原反应、酯化反应、去保护基反应和关环反应六步反应制备目标产物，步骤简单、容易操作、原料利用率高、产物收率高、中间体易于分离，在工艺安全性、成本、原料利用率、产物纯度等各方面都适宜于工业化放大生产。实施例结果表明，本发明的六步反应总收率为40～60％，目标产物4‑甲基苯磺酸[(3‑氟氧杂环丁烷‑3‑基)甲基]酯的HPLC纯度大于97％。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法。
背景技术
4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯是一种重要的医药中间体，在有机及药物合成中占有十分重要的地位。其结构中的4-甲基苯磺酸酯可被多种官能团取代，从而将3-氟氧杂环丁烷片段接入其他分子中；同时该化合物还是医药中间体3-氟氧杂环丁烷-3-甲醇的一种前体化合物。
目前，本领域中合成4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的方法主要有以下两种：
一种方法是先制备3-氟代氧杂环丁烷-3-甲醇(Tetrahedron letters，2014，55，4117；US2017107190；WO200592881；US2018148451)，再将其与对甲苯磺酰氯反应(US2017107190；US2013324464；WO201641892；WO2015186056)制得目标产物。这种方法合成难度大，总收率低的问题，且均需要采用柱层析的纯化方法，导致这种合成方法只适合实验室少量制备，难以实现公斤级放大，更无法实现工业化生产。
另一种方法是专利CN107793381报道的方法，该专利采用2-氟丙二酸二乙酯为原料，经上苄氧甲基、还原、上对甲苯磺酰基、脱苄、关环五步反应制得目标产物。该路线存在着明显的缺陷，第一步反应用到大量的钠氢，放大危险，原料苄氧甲基氯味道大，有催泪作用，不宜放大；第四步反应脱苄用剧毒的BBr3，价格昂贵而且放大危险，这些缺陷限制了其进一步大批量工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法。本发明提供的合成方法步骤简单、容易操作、原料利用率高，中间体易于分离，适宜进行工业化放大生产。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氟丙二酸二乙酯、甲醛和无机碱混合进行羟甲基化反应，得到具有式I所示结构的化合物；
(2)将所述具有式I所示结构的化合物、叔丁基二甲基氯硅烷和第一有机碱混合进行羟基保护反应，得到具有式II所示结构的化合物；
(3)将所述具有式II所示结构的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到具有式III所示结构的化合物；
(4)将所述具有式III所示结构的化合物、酯化试剂和第二有机碱混合进行酯化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述酯化试剂包括对甲苯磺酰氯和/或对甲苯磺酸酐；
(5)将所述具有式IV所示结构的化合物和四丁基氟化铵混合进行去保护基反应，得到具有式V所示结构的化合物；
(6)将所述具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物混合进行关环反应，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯。
优选的，所述甲醛以甲醛水溶液的形式使用，所述甲醛水溶液的质量分数为36～38％；
所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的一种或几种；
所述2-氟丙二酸二乙酯和甲醛水溶液的重量比为1:(0.5～2)；
所述2-氟丙二酸二乙酯和无机碱的重量比为1:(0.01～0.15)。
优选的，所述羟甲基化反应的温度为10～60℃，时间为5～96h；所述羟甲基化反应用溶剂为有机溶剂-水混合溶剂，所述混合溶剂中的有机溶剂为乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
优选的，所述第一有机碱包括咪唑、N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；所述有机碱和具有式I所示结构的化合物的摩尔比为(1～5):1；
所述羟基保护反应的温度为10～50℃，时间为5～96h。
优选的，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙和四氢铝锂中的一种或几种；所述还原剂和具有式II所示结构的化合物的摩尔比为(1.5～10):1；
所述还原反应的温度为10～60℃，时间为5～96h。
优选的，所述第二有机碱包括N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；
所述第二有机碱和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(2～10):1；
所述酯化试剂和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(2～5):1。
优选的，所述酯化反应的温度为10～40℃，时间为2～48h。
优选的，所述四丁基氟化铵和具有式IV所示结构的化合物的摩尔比为(0.5～5):1；
所述去保护基反应的温度为0～50℃，时间为2～72h；
所述去保护基反应用溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或几种。
优选的，所述有机锂化合物包括正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)胺基锂中的一种或几种；
所述有机锂化合物和具有式V所示结构的化合物的摩尔比为(1.2～2.5):1。
优选的，所述关环反应的温度为40～70℃，时间为2～48h；所述关环反应的加料温度为0～60℃。
本发明提供了一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法。本发明以2-氟丙二酸二乙酯为原料，经羟甲基化反应、羟基保护反应、还原反应、酯化反应、去保护基反应和关环反应六步反应制备目标产物，步骤简单、容易操作、原料利用率高、产物收率高、中间体易于分离，在工艺安全性、成本、原料利用率、产物纯度等各方面都适宜于工业化放大生产。
实施例结果表明，本发明的六步反应总收率为40～60％，目标产物4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的HPLC纯度大于97％。
具体实施方式
本发明提供了一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法，包括以下步骤：
(1)将2-氟丙二酸二乙酯、甲醛和无机碱混合进行羟甲基化反应，得到具有式I所示结构的化合物；
(2)将所述具有式I所示结构的化合物、叔丁基二甲基氯硅烷和第一有机碱混合进行羟基保护反应，得到具有式II所示结构的化合物；
(3)将所述具有式II所示结构的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到具有式III所示结构的化合物；
(4)将所述具有式III所示结构的化合物、酯化试剂和第二有机碱混合进行酯化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述酯化试剂包括对甲苯磺酰氯和/或对甲苯磺酸酐；
(5)将所述具有式IV所示结构的化合物和四丁基氟化铵混合进行去保护基反应，得到具有式V所示结构的化合物；
(6)将所述具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物混合进行关环反应，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯。
在本发明中，所述4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成路线如路线A所示。
路线A中：Et表示乙基，TBS表示叔丁基二甲基硅；Ts表示对甲苯磺酰基。
下面结合路线A进行具体说明：
本发明将2-氟丙二酸二乙酯(结构式如路线A中SM所示)、甲醛和无机碱混合进行羟甲基化反应，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述甲醛优选以甲醛水溶液的形式使用，所述甲醛水溶液的质量分数优选为36～38％；本发明对所述甲醛水溶液的来源没有特殊要求，采用本领域技术人员熟知的市售甲醛水溶液即可；本发明对所述2-氟丙二酸二乙酯的来源没有特殊要求，采用市售产品或使用本领域技术人员熟知的方法制备均可。
在本发明中，所述2-氟丙二酸二乙酯和甲醛水溶液的重量比优选为1:(0.5～2)，更优选为1:(1～1.5)。
在本发明中，所述无机碱优选包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的一种或几种；所述2-氟丙二酸二乙酯和无机碱的重量比优选为1:(0.01～0.15)，更优选为1:(0.05～0.1)。
在本发明中，所述羟甲基化反应用溶剂优选为有机溶剂-水混合溶剂，所述混合溶剂中的有机溶剂为乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种；所述有机溶剂-水混合溶剂中有机溶剂和水的体积比优选为2:1。本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使羟甲基化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述羟甲基化反应的温度优选为10～60℃，更优选为20～50℃，时间优选为5～96h，更优选为10～72h。
在本发明的具体实施例中，优选先将无机碱溶解于水中，然后加入2-氟丙二酸二乙酯、有机溶剂和甲醇水溶液，在羟基化反应的温度下进行反应。
羟基化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式I所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和饱和食盐水混合，得到混合料液；将所述混合料液用乙酸乙酯萃取，得到有机相；将所述有机相用饱和食盐水洗涤后浓缩，得到浓缩物；将所述浓缩物和乙酸乙酯混合后用无水硫酸钠干燥，然后过滤，得到滤液；将所述滤液浓缩，得到具有式I所示结构的化合物；所述乙酸乙酯萃取的次数优选为2次，将两次萃取所得有机相合并；所述饱和食盐水洗涤的次数优选为2次；所得具有式I所示结构的化合物为无色液体。
得到具有式I所示结构的化合物后，本发明将所述具有式I所示结构的化合物、叔丁基二甲基氯硅烷和第一有机碱混合进行羟基保护反应，得到具有式II所示结构的化合物。在本发明中，所述第一有机碱优选包括咪唑、N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；所述第一有机碱和具有式I所示结构的化合物的摩尔比优选为(1～5):1，更优选为(2～4):1；所述叔丁基二甲基氯硅烷和具有式I所示结构的化合物的摩尔比优选为(1～5):1，更优选为(2～4):1。
在本发明中，所述羟基保护反应用溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈和二氯甲烷中的一种或几种；本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够保证羟基保护反应的顺利进行即可。
在本发明中，所述羟基保护反应的温度优选为10～50℃，更优选为20～40℃，时间优选为5～96h，更优选为10～72h。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式I所示结构的化合物、溶剂和有机碱混合，然后将混合料液的温度降至0～10℃，之后分批加入叔丁基二甲基氯硅烷，加毕后在羟基保护反应的温度下进行反应；所述羟基保护反应的时间自叔丁基二甲基氯硅烷加毕时开始计。
羟基保护反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式II所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：在0～20℃条件下，向所得产物料液中滴加水，得到混合料液；使用萃取剂对所述混合料液进行萃取，得到有机相；将所述有机相依次进行水洗和饱和食盐水洗涤，将洗涤后的料液浓缩至原体积的1/4～1/2，将所得浓缩料液用无水硫酸钠干燥后过滤，得到滤液；将所述滤液浓缩，得到具有式II所示结构的化合物；所述产物料液和水的体积比优选为3:1；所述萃取剂优选为石油醚、正庚烷、正己烷、甲基叔丁基醚、异丙醚和乙醚中的一种或几种；所述萃取的次数优选为3次，将所得有机相合并；所述水洗的次数优选为3次，所述饱和食盐水洗涤的次数优选为1次。
得到具有式II所示结构的化合物后，本发明将所述具有式II所示结构的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到具有式III所示结构的化合物。在本发明中，所述还原剂优选包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙和四氢铝锂中的一种或几种；所述还原剂和具有式II所示结构的化合物的摩尔比优选为(1.5～10):1，更优选为(2～8):1。
在本发明中，所述还原反应的溶剂优选为乙醇、甲醇、四氢呋喃和水中的一种或几种。本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使还原反应顺利进行即可。
在本发明中，所述还原反应的温度优选为10～60℃，更优选为20～50℃，时间优选为5～96h，更优选为10～72h。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式II所示结构的化合物溶解于溶剂中，然后在还原反应温度下缓慢分批加入还原剂，加毕后在还原反应温度下进行反应；所述还原反应的时间自还原剂加毕后开始计。
还原反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式III所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：在5～30℃条件下将产物料液缓慢滴加到氯化铵水溶液中，通过搅拌淬灭掉反应液中剩余的硼氢化钠，之后加入乙酸乙酯，将混合液过滤后分液，将所得水相用乙酸乙酯萃取一次，将所得有机相和分液所得有机相合并，将所得合并有机相用饱和食盐水洗涤后浓缩至原体积的1/4～1/2，将所得浓缩液用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩，得到具有式III所示结构的化合物。在本发明中，所述产物料液和氯化铵水溶液的体积比优选为3:2；所述氯化铵水溶液的质量分数优选为10％。
得到具有式III所示结构的化合物后，本发明将所述具有式III所示结构的化合物、酯化试剂和第二有机碱混合进行酯化反应，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述酯化试剂包括对甲苯磺酰氯和/或对甲苯磺酸酐，所述酯化试剂和具有式III所示结构的化合物的摩尔比优选为(2～5):1，更优选为(3～4):1；所述第二有机碱优选包括N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；所述第二有机碱和具有式III所示结构的化合物的摩尔比优选为(2～10):1，更优选为(3～8):1。
在本发明中，所述酯化反应用溶剂优选为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、二氯甲烷和四氢呋喃中的一种或几种。本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使酯化反应顺利进行即可。
在本发明中，所述酯化反应的温度优选为10～40℃，更优选为20～30℃，时间优选为2～48h，更优选为10～24h。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式III所示结构的化合物、溶剂、第二有机碱混合，然后在酯化反应温度下缓慢分批加入酯化试剂，加入完毕后在酯化反应温度下进行反应；所述酯化反应的时间自酯化试剂加入完毕时开始计。
酯化反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和水混合后依次进行搅拌、静置和分液，将所得水相用萃取剂萃取一次，将萃取所得有机相和分液得到的有机相合并，得到合并有机相；将所述合并有机相洗涤后浓缩至无馏出，得到浓缩产物溶解于甲基叔丁基醚中，将所得溶解液进行活性炭脱色和硅藻土过滤，将滤液浓缩至无馏出，得到具有式IV所示结构的化合物。在本发明中，所述搅拌的时间优选为10min；所述萃取剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；对所述合并有机相进行洗涤的方法优选为：依次使用氢氧化钠溶液、盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水进行洗涤，所述氢氧化钠溶液的质量分数优选为10％，所述盐酸的浓度优选为1mol/L。
得到具有式IV所示结构的化合物后，本发明将所述具有式IV所示结构的化合物和四丁基氟化铵混合进行去保护基反应，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述四丁基氟化铵优选以四丁基氟化铵水合物、四丁基氟化铵三水合物或四丁基氟化铵四氢呋喃溶液的形式使用；所述所述四丁基氟化铵和具有式IV所示结构的化合物的摩尔比优选为(0.5～5):1，更优选为(1～4):1。
在本发明中，所述去保护基反应用溶剂优选为乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或几种，本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使去保护基反应顺利进行即可。
在本发明中，所述去保护基反应的温度优选为0～50℃，更优选为10～40℃，时间优选为2～72h，更优选为10～48h。
在本发明的具体实施例中，优选先将具有式IV所示结构的化合物与溶剂混合，然后在去保护基反应的温度下滴加四丁基氟化铵，加毕后在去保护基反应的温度下进行反应；所述去保护基反应的时间自四丁基氟化铵加入完毕时开始计。
去保护基反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到具有式V所示结构的化合物。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液和盐酸混合，得到混合液；将所得混合液用萃取剂萃取，得到有机相，将所述有机相洗涤后浓缩至无馏出，得到浓缩物；将所述浓缩物用甲基叔丁基醚溶解，得到溶解液；将所述溶解液用无水硫酸钠干燥后过滤，将所得滤液浓缩，将所得浓缩物用四氢呋喃置换溶剂后再次浓缩至干，得到具有式V所示结构的化合物；所得具有式V所示结构的化合物为棕色油状物。在本发明中，所述盐酸的浓度优选为1mol/L，所述产物料液和盐酸的体积比优选为3:2；所述萃取剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；所述萃取的次数优选为2次，将2次萃取所得有机相合并；对所述有机相洗涤的方法优选为：依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水进行洗涤。
得到具有式V所示结构的化合物后，本发明将所述具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物混合进行关环反应，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯(结构如路线A中TM所示)。在本发明中，所述有机锂化合物优选包括正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)胺基锂中的一种或几种；所述有机锂化合物和具有式V所示结构的化合物的摩尔比优选为(1.2～2.5):1，更优选为(1.5～2):1。
在本发明中，所述关环反应用溶剂优选为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、丁醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和二乙氧基甲烷中的一种或几种。本发明对所述溶剂的用量没有特殊要求，能够使关环反应顺利进行即可。
在本发明中，所述关环反应的温度优选为40～70℃，更优选为50～60℃，时间优选为2～48h，更优选为5～24h；所述关环反应的加料温度优选为0～60℃，所述加料温度具体是指加入具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物的温度。
在本发明的具体实施例中，优选用部分溶剂分别溶解有机锂化合物和具有式V所示结构的化合物，得到有机锂化合物溶液和具有式V所示结构的化合物的溶液，在加料时，先向反应器中加入剩余部分溶剂，然后在加料温度下向反应器中依次滴加有机锂化合物溶液和具有式V所示结构的化合物的溶液，加毕后升温至关环反应温度进行反应。在本发明中，所述有机锂化合物溶液的浓度优选为2.5mol/L，所示具有式V所示结构的化合物的溶液的质量分数优选为50％。
关环反应完成后，本发明优选将所得产物料液进行后处理，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯。在本发明中，所述后处理优选包括以下步骤：将所得产物料液降温至-5～0℃，向产物料液中滴加盐酸，得到酸化后的产物料液；将所述酸化后的产物料液用萃取剂进行萃取，得到有机相，将所有机相洗涤后浓缩至无馏出，得到浓缩物；将所述浓缩物溶解于甲基叔丁基醚中，将所得溶解液用无水硫酸钠干燥后过滤，得到滤液；将所述滤液浓缩至无馏出，将所得浓缩物和打浆溶剂混合后进行打浆，之后依次进行过滤和真空干燥，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯；在本发明中，所述盐酸的浓度优选为1mol/L，所述产物料液和盐酸的体积比优选为3:2；所述萃取剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；所述萃取的次数优选为2次，将2次萃取所得有机相合并；对所述有机相进行洗涤的方法优选为：依次使用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水进行洗涤；所述打浆溶剂优选为甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、石油醚、正庚烷、正己烷、异丙醇和异丙醇-水混合溶剂中的一种或几种；所述打浆的温度优选为15～25℃。在本发明中，所得4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯为类白色固体。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。
实施例1
(1)加入水500mL，加入碳酸氢钠6g，搅拌溶解；再加入2-氟丙二酸二乙酯200g，无水乙醇1000mL，甲醛水溶液169g，15～25℃搅拌16h。
反应完成后，向所得产物料液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，将有机相用饱和食盐水洗两次，浓缩有机相至无馏出；向所得浓缩产物中加入乙酸乙酯1000mL，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液，得到230g无色液体，即为具有式I所示结构的化合物，LC纯度为83％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝4.34(4H,q),δ＝4.20(2H,dd),δ＝2.50(1H,t),δ＝1.34(6H,t)。
(2)加入具有式I所示结构的化合物230g，DMF 700mL，咪唑100g，降温至0～10℃，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷180g，加毕，15～25℃搅拌16h。
反应完成后，将产物料液控温0～20℃滴加水1400mL，用甲基叔丁基醚提取3次，合并有机相，有机相用水洗3次，用饱和食盐水洗一次，浓缩至1000mL，然后加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到350g无色液体，即为具有式II所示结构的化合物，GC纯度为87％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝4.38(4H,q),δ＝4.30(2H,d),δ＝1.41(6H,t)，δ＝0.98(9H,s)，δ＝0.15(6H,s)。
(3)加入具有式II所示结构的化合物350g，THF 900mL，无水乙醇600mL，搅拌溶解；控温20～35℃缓慢分批加入硼氢化钠70.4g，加毕，20～30℃搅拌16h。
反应完成后，控温5～30℃将产物料液缓慢滴加至10％氯化铵水溶液中，搅拌2小时，加入乙酸乙酯1500mL，过滤，分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次，浓缩至大约1500mL，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得到220g无色固体，即为具有式III所示结构的化合物，GC纯度83％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝3.85(6H,m),δ＝2.38(2H,s),δ＝0.91(9H,s)，δ＝0.10(6H,s)。
(4)加入具有式III所示结构的化合物220g，二氯甲烷800mL，三乙胺250g，搅拌溶解。控温15～30℃缓慢分批加入对甲苯磺酰氯400g，加毕，15～25℃搅拌16h。
反应完成后，向所得产物料液中加入水1000mL，搅拌10分钟，静置，分液，水相用二氯甲烷提取一次，合并有机相，依次用10％氢氧化钠溶液、1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，然后浓缩至无馏出，加入甲基叔丁基醚溶解，加入活性炭脱色，垫硅藻土过滤，浓缩滤液至无馏出，得到385g棕色油状物，即为具有式IV所示结构的化合物，LC纯度为98％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.77(4H,d),δ＝7.38(4H,d),δ＝4.17(2H,s),δ＝4.11(2H,s),δ＝3.73(1H,s),δ＝3.67(1H,s),δ＝2.48(6H,s),δ＝0.80(9H,s)，δ＝0.02(6H,s)。
(5)反应器中加入THF 1200mL，具有式IV所示结构的化合物385g，控温5～15℃滴加1mol/L的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液700g，加毕，5～15℃搅拌2～5小时。
反应完成后，向产物料液中加入1mol/L的盐酸，用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，将有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，之后浓缩至无馏出，将浓缩产物用甲基叔丁基醚溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用四氢呋喃置换溶剂，最后浓缩干得400g棕色油状物，即为具有式V所示结构的化合物，LC纯度98％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.77(4H,d),δ＝7.38(4H,d),δ＝4.17(2H,s),δ＝4.11(2H,s),δ＝3.75(2H,dd),δ＝2.48(6H,s),δ＝2.20(1H,t)。
(6)加入THF 1200mL，氮气保护下，控温0～20℃滴加2.5mol/L的正丁基锂溶液560mL，缓慢滴加具有式V所示结构的化合物400g+400mL四氢呋喃溶液，加毕，控温55～65℃搅拌3小时。
将所得产物料液降温至-5～0℃，滴加1mol/L的盐酸，用甲基叔丁基醚提取2次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液洗，饱和食盐水洗，浓缩至无馏出，加入甲基叔丁基醚溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液至无馏出，加入少量甲基叔丁基醚在15～25℃打浆，过滤，真空干燥，得到148g类白色固体，即为4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯，LC纯度97％，六步反应总收率51％。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.79(2H,d),δ＝7.37(2H,d),δ＝4.74(2H,m),δ＝4.50(2H,m),δ＝4.40(1H,s),δ＝4.33(1H,s),δ＝2.46(3H,s)。
实施例2
(1)加入水125L，加入碳酸氢钠1.5kg，搅拌溶解；再加入2-氟丙二酸二乙酯50kg，无水乙醇250L，甲醛水溶液43kg，15～25℃搅拌16h。
向产物料液中加入饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用饱和食盐水洗两次，浓缩有机相至无馏出；向浓缩物中加入乙酸乙酯350L，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到57kg无色液体，即为具有式I所示结构的化合物，LC纯度为83％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝4.34(4H,q),δ＝4.20(2H,dd),δ＝2.50(1H,t),δ＝1.34(6H,t)。
(2)加入具有式I所示结构的化合物57kg，DMF 175L，咪唑25kg，降温至0～10℃，分批加入叔丁基二甲基氯硅烷45kg，加毕，15～25℃搅拌16h。
控温0-20℃向所得产物料液中滴加水350L，用甲基叔丁基醚提取3次，合并有机相，用水洗3次，用饱和食盐水洗一次，浓缩至大约200L，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得92kg无色液体，即为具有式II所示结构的化合物，GC纯度为87％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝4.38(4H,q),δ＝4.30(2H,d),δ＝1.41(6H,t)，δ＝0.98(9H,s)，δ＝0.15(6H,s)。
(3)加入具有式II所示结构的化合物92kg，THF 225L，无水乙醇150L，搅拌溶解。控温20～35℃缓慢分批加入硼氢化钠20kg，加毕，20～30℃搅拌16h。
控温5～30℃将反应液缓慢滴加至10％氯化铵水溶液中，搅拌2小时，加入乙酸乙酯375L，过滤，分液，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，用饱和食盐水洗两次，浓缩至大约375L，加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得60kg无色固体，即为具有式III所示结构的化合物，GC纯度86％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝3.85(6H,m),δ＝2.38(2H,s),δ＝0.91(9H,s)，δ＝0.10(6H,s)。
(4)加入具有式III所示结构的化合物60kg，二氯甲烷350L，三乙胺65kg，搅拌溶解。控温15～30℃缓慢分批加入对甲苯磺酰氯100kg，加毕，15～25℃搅拌16h。
向所得产物料液中加入水250L，搅拌10分钟，静置，分液，水相用二氯甲烷提取一次，合并有机相，依次用10％氢氧化钠溶液，1N盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗，浓缩至无馏出，加入甲基叔丁基醚溶解，加入活性炭脱色，垫硅藻土过滤，浓缩滤液至无馏出，得到102kg棕色油状物，即为具有式IV所示结构的化合物，LC纯度98％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.77(4H,d),δ＝7.38(4H,d),δ＝4.17(2H,s),δ＝4.11(2H,s),δ＝3.73(1H,s),δ＝3.67(1H,s),δ＝2.48(6H,s),δ＝0.80(9H,s)，δ＝0.02(6H,s)。
(5)加入THF 300L，具有式IV所示结构的化合物102kg，控温5～15℃滴加1mol/L的四丁基氟化铵四氢呋喃溶液175kg，加毕，5～15℃搅拌2小时。
向所得产物料液中加入1mol/L的盐酸，用甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，之后浓缩至无馏出，向浓缩物中加入甲基叔丁基醚溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，用四氢呋喃置换溶剂，最后浓缩干，得到75kg棕色油状物，即为具有式V所示结构的化合物，LC纯度为98％，直接用于下一步。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.77(4H,d),δ＝7.38(4H,d),δ＝4.17(2H,s),δ＝4.11(2H,s),δ＝3.75(2H,dd),δ＝2.48(6H,s),δ＝2.20(1H,t)。
(6)加入THF 300L，氮气保护下，控温0～20℃滴加2.5mol/L的正丁基锂溶液80kg，缓慢滴加具有式V所示结构的化合物75kg+100L四氢呋喃溶液，加毕，控温55～65℃搅拌3小时。
降温至-5～0℃，滴加1mol/L的盐酸，用甲基叔丁基醚提取2次，合并有机相，依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩至无馏出，加入甲基叔丁基醚溶解，将溶解液用无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩滤液至无馏出，加入少量甲基叔丁基醚在15～25℃打浆，过滤，真空干燥，得到37kg类白色固体4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯，LC纯度99％，六步反应总收率51％。
产物的核磁氢谱数据为：
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ＝7.79(2H,d),δ＝7.37(2H,d),δ＝4.74(2H,m),δ＝4.50(2H,m),δ＝4.40(1H,s),δ＝4.33(1H,s),δ＝2.46(3H,s)。
由以上实施例可以看出，本发明提供的合成通过反应路线的优化设计，使原料利用率提高，且各步反应操作简单，条件温和，各中间体经简单分离后无需特殊纯化即可直接进行下一步反应。因此，本发明提供的制备方法在工艺安全性、成本、原料利用率、产物纯度等各方面都适宜于工业化放大生产，具有广阔的应用前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将2-氟丙二酸二乙酯、甲醛和无机碱混合进行羟甲基化反应，得到具有式I所示结构的化合物；
(2)将所述具有式I所示结构的化合物、叔丁基二甲基氯硅烷和第一有机碱混合进行羟基保护反应，得到具有式II所示结构的化合物；
(3)将所述具有式II所示结构的化合物和还原剂混合进行还原反应，得到具有式III所示结构的化合物；
(4)将所述具有式III所示结构的化合物、酯化试剂和第二有机碱混合进行酯化反应，得到具有式IV所示结构的化合物；所述酯化试剂包括对甲苯磺酰氯和/或对甲苯磺酸酐；
(5)将所述具有式IV所示结构的化合物和四丁基氟化铵混合进行去保护基反应，得到具有式V所示结构的化合物；
(6)将所述具有式V所示结构的化合物和有机锂化合物混合进行关环反应，得到4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲醛以甲醛水溶液的形式使用，所述甲醛水溶液的质量分数为36～38％；
所述无机碱包括碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾和碳酸钾中的一种或几种；
所述2-氟丙二酸二乙酯和甲醛水溶液的重量比为1:(0.5～2)；
所述2-氟丙二酸二乙酯和无机碱的重量比为1:(0.01～0.15)。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，所述羟甲基化反应的温度为10～60℃，时间为5～96h；所述羟甲基化反应用溶剂为有机溶剂-水混合溶剂，所述混合溶剂中的有机溶剂为乙醇、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第一有机碱包括咪唑、N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；所述第一有机碱和具有式I所示结构的化合物的摩尔比为(1～5):1；
所述羟基保护反应的温度为10～50℃，时间为5～96h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙和四氢铝锂中的一种或几种；所述还原剂和具有式II所示结构的化合物的摩尔比为(1.5～10):1；
所述还原反应的温度为10～60℃，时间为5～96h。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述第二有机碱包括N,N-二甲氨基吡啶、吡啶、三乙胺和二异丙基乙基胺中的一种或几种；
所述第二有机碱和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(2～10):1；
所述酯化试剂和具有式III所示结构的化合物的摩尔比为(2～5):1。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于，所述酯化反应的温度为10～40℃，时间为2～48h。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述四丁基氟化铵和具有式IV所示结构的化合物的摩尔比为(0.5～5):1；
所述去保护基反应的温度为0～50℃，时间为2～72h；
所述去保护基反应用溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮和乙腈中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机锂化合物包括正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂、甲基锂、二异丙基氨基锂和双(三甲基硅基)胺基锂中的一种或几种；
所述有机锂化合物和具有式V所示结构的化合物的摩尔比为(1.2～2.5):1。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，所述关环反应的温度为40～70℃，时间为2～48h；所述关环反应的加料温度为0～60℃。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110816848.1A CN113461643A (zh) | 2021-07-20 | 2021-07-20 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
| PCT/CN2022/073363 WO2023000636A1 (zh) | 2021-07-20 | 2022-01-24 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202110816848.1A CN113461643A (zh) | 2021-07-20 | 2021-07-20 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113461643A true CN113461643A (zh) | 2021-10-01 |
Family
ID=77881132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202110816848.1A Pending CN113461643A (zh) | 2021-07-20 | 2021-07-20 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN113461643A (zh) |
| WO (1) | WO2023000636A1 (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023000636A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 韶远科技（上海)有限公司 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20170107190A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antifibrotic effects of oxetanyl sulfoxides |
| CN107793381A (zh) * | 2016-09-05 | 2018-03-13 | 上海睿智化学研究有限公司 | 3‑氟代氧杂环丁烷‑3‑甲醇及其中间体的制备方法 |
| US20180148451A1 (en) * | 2015-05-20 | 2018-05-31 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Hydroxyl purine compounds and use thereof |
| US20200062721A1 (en) * | 2017-05-03 | 2020-02-27 | Vivace Therapeutics, Inc. | Non-fused tricyclic compounds |
| WO2023000636A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 韶远科技（上海)有限公司 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
-
2021
- 2021-07-20 CN CN202110816848.1A patent/CN113461643A/zh active Pending
-
2022
- 2022-01-24 WO PCT/CN2022/073363 patent/WO2023000636A1/zh unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20180148451A1 (en) * | 2015-05-20 | 2018-05-31 | Guangdong Zhongsheng Pharmaceutical Co., Ltd | Hydroxyl purine compounds and use thereof |
| US20170107190A1 (en) * | 2015-10-14 | 2017-04-20 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Antifibrotic effects of oxetanyl sulfoxides |
| CN107793381A (zh) * | 2016-09-05 | 2018-03-13 | 上海睿智化学研究有限公司 | 3‑氟代氧杂环丁烷‑3‑甲醇及其中间体的制备方法 |
| US20200062721A1 (en) * | 2017-05-03 | 2020-02-27 | Vivace Therapeutics, Inc. | Non-fused tricyclic compounds |
| WO2023000636A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 韶远科技（上海)有限公司 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SAMUEL GOLTEN等: ""3,4-Dideoxy-3,3,4,4-tetrafluoro- and 4-OH epimeric 3-deoxy-3,3-difluoro- a -GalCer analogues: Synthesis and biological evaluation onhuman iNKT cells stimulation"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 178, pages 195 - 213, XP085751598, DOI: 10.1016/j.ejmech.2019.05.069 * |
| SEBASTIAN THIEDE等: ""Total Synthesis of Leupyrrins A 1 and B 1 , Highly Potent Antifungal Agents from the Myxobacterium Sorangium cellulosum"", 《CHEM. EUR. J》, vol. 23, pages 3300 - 3320, XP071842564, DOI: 10.1002/chem.201604445 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023000636A1 (zh) * | 2021-07-20 | 2023-01-26 | 韶远科技（上海)有限公司 | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2023000636A1 (zh) | 2023-01-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20010042085A (ko) | 새로운 세팔로탁산인 유도체와 그 조제를 위한 공정 | |
| KR101362482B1 (ko) | 테트라베나진과 다이하이드로테트라베나진의 제조방법 | |
| CN112608296B (zh) | 巴西苏木素类天然产物Brazilane的合成方法 | |
| TWI666211B (zh) | 一種曲貝替定的製備方法及其中間體 | |
| CN113461643A (zh) | 一种4-甲基苯磺酸[(3-氟氧杂环丁烷-3-基)甲基]酯的合成方法 | |
| CN114213327A (zh) | 一种（-）-石杉碱甲的合成方法 | |
| CN111848374A (zh) | 一种棉酚、其衍生物的制备方法及其中间体 | |
| CN108264454B (zh) | 一种间苯三酚类衍生物、及中间体的制备方法 | |
| CN110078622B (zh) | 一种4-乙氧基-1,1,2,4,5,6-六氢环丁烷并萘-2-苯甲酸酯的合成方法 | |
| Potopnyk et al. | The synthesis of higher carbon sugars: a study on the rearrangement of higher sugar allylic alcohols | |
| CN112430208A (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN111518110B (zh) | 一种海鞘素化合物及其中间体的制备方法 | |
| CN109265385B (zh) | 一种手性催化剂的合成工艺 | |
| CN112679512B (zh) | 曲贝替定中间体及其制备方法 | |
| CN109369678B (zh) | 一种天然产物异构体(-)-6-epi-Porantheridine的合成方法 | |
| CN109232222B (zh) | 一种(e)-辛-4-烯-1,8-二酸的制备方法 | |
| CN112300184B (zh) | 一种三元环化合物的制备方法 | |
| Setterholm et al. | Sequential exo-mode oxacyclizations for the synthesis of the CD substructure of brevenal | |
| CN114213483B (zh) | 一种海洋黄酮糖苷的制备方法 | |
| CN115322106B (zh) | 反式-3-叠氮-1-甲基环丁醇和反式-3-氨基-1-甲基环丁醇的合成方法 | |
| CN102898397B (zh) | (4aR,10bR)-3,4,4a,5,6,10b-六氢-2H-萘并[1,2-b][1,4]噁嗪-9-醇类物质及其盐酸盐合成方法 | |
| CN107011138B (zh) | 一种西他列汀中间体的制备方法 | |
| CN106699701A (zh) | 1-o-甲基-2,3-二脱氧-l-阿拉伯呋喃糖的制备方法 | |
| CN114437094A (zh) | 具有抗肿瘤活性的生物碱、其制备方法及其应用 | |
| CN115124583A (zh) | 一种通过选择性还原或氧化反应合成灵芝酸的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |