CN106699701A - 1-o-甲基-2,3-二脱氧-l-阿拉伯呋喃糖的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，它以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯和醇为原料，用路易斯酸为催化剂，得到Carbon-Ferrier重排产物后，再经碱性条件下脱除乙酰基，最后在酸性条件下催化加氢一步得到目标产物。本发明所使用原料及试剂均廉价易得，反应条件温和，反应步骤少，所得1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖总收率高，适宜工业化大生产，以满足医药化工领域对中间体1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的需求。
Description
技术领域
本发明属于化工领域，涉及一种以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯制备1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法。
背景技术
2’,3’-二脱氧核苷类药物是具有很强的选择性抗HIV，HBV作用。而L型核苷类化合物，除了具有显著的医疗活性外，还有比D型核苷类化合物更小的毒性。已报道此类核苷的制备方法，先合成核苷，再选择性对糖基部分进行修饰。采用汇聚式的合成方法，合成途径简洁，中间体容易提纯，提高反应总产率，且有利于构建分子的多样式。1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖是2’,3’-二脱氧-L-核苷类药物的重要糖基中间体。其需求量逐年增加，1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖合成工艺的研发也受到人们的重视，以期寻找适应工业化生的合成工艺。
现有的合成1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖方法（WO 2009015208, Tetrahedron 1974, 30, 3547-3552.
J. Org. Chem.1992, 57, 3887-3894.）为：以L-谷氨酸为原料，经环化、酯化、还原、上保护、还原、去保护等得到目标产物，合成步骤如下：
反应不足之处：两步还原反应，产率（65%）都较低，不适合工业化大生产。
另有CN103242277A报导，以苯甲酰基或乙酰基为保护基的烯糖，在路易斯酸催化下，与甲醇/乙醇/叔丁醇进行重排反应；在甲醇钠的催化下，脱去保护基；再经钯碳催化加氢；最后在酸性条件下，得到呋喃与吡喃的混合物，反应过程如下：
此反应以甲醇/乙醇/叔丁醇进行重排反应，反应产率不高且反应时间较长，还存在反应难处理、步骤较长、产物较多和不稳定等不足。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术的不足，以L-阿拉伯糖制得的L-阿拉伯糖烯为原料，提供反应步骤少、产率高合成1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的方法。
本发明的技术方案，步骤如下：
（1）制备化合物（Ⅱ）：以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯（Ⅰ）和醇为原料，乙醚作溶剂，利用Lewis acids作为催化剂，进行Carbon-Ferrier重排，室温条件下搅拌1-24h后，分别用饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液洗涤，干燥后过滤，减压馏除去溶剂，过快速柱提纯得到无色油状液体（Ⅱ）；
（2）制备化合物（Ⅲ）：将（Ⅱ）用甲醇为溶解，碱为催化剂，冰浴下搅拌0.5h后，过滤，稀酸中和，过滤，减压去除溶剂，得到油状物和固体盐的混合物，加入乙酸乙酯溶解，过快速柱，减压旋干，得到淡黄色油状物（Ⅲ）；
（3）制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖（Ⅳ）：将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，抽真空，氮气置换，通入氢气催化氢化，室温搅拌12-48h后，加氨水中和，减压过滤，减压浓缩得无色油状产物（Ⅳ） 。
所述制备方法的反应历程为
反应式中I所示结构烯糖，以L-阿拉伯糖为原料，参照Nucleosides, Nucleotides
& Nucleic Acids, 2002, 21(2), 155-163等方法制得。以上步骤（1）所述糖烯I和醇和酸的摩尔比为1:1-5:0.01-0.2。
其中的Lewis acids(路易斯酸)为单质碘、SnCl4、TiCl4、BF3·Et2O、BPh3，优选于单质碘；
R为苄醇或烯丙醇及仲醇，优选于苄醇或烯丙醇；OH-为NaOH、KOH水溶液或醇溶液，或碱性树脂。
步骤1）中，糖烯I和醇和路易斯酸的摩尔比为1:1-5:0.01-0.2，优选于1：2-3：0.05-0.1。
步骤2）中，用甲醇为溶解，碱为催化剂，碱为NaOH、KOH水溶液或甲醇溶液浓度为0.01-0.2 eq，或碱性树脂，脱除乙酰基，优选于碱性树脂。
步骤3）中，用稀酸的甲醇溶液为0.01-1%浓度的稀盐酸；将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，通入氢气催化氢化，一步完成脱保护基，加氢、甲苷化。
本发明的有益效果是：本发明选苄醇或烯丙醇及仲醇作反应底物，乙醚为溶剂，相比于甲醇、乙醇、叔丁醇等更有利于反应进行Carbon-Ferrier重排过程中的构型转换，提高反应产率；选用碱性树脂为催化剂，可减化了反应后处理过程；在酸性条件下的催化氢化简化了传统的先脱保护基再加氢、甲苷化两步过程，产物较稳定，使整个反应过程更适宜于工业化生产。
具体实施方式
实例
1
制备1-O–苄基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖
称取L-阿拉伯烯糖（60g，0.3mol）用200 mL乙醚溶解，然后加入苄醇(65g，0.6mol)。加入碘的乙醚溶液200mL（内含单质碘4g，16mmol）, 室温条件下搅拌3-6小时。反应结束后，加入400 mL饱和硫代硫酸钠溶液，除去剩下的单质碘。静置分层，有机层依次用500 mL饱和NaHCO3，饱和NaCl溶液洗涤一次，水相用乙醚反萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，经过快速柱提纯（PE：EA=20：1）。得到无色油状液体56.0 g（α和β两种异构体的混合物），产率75%。
1H NMR (400M，CDCl3): δ 2.08 (s, 3H), 3.84–3.88 (d,J=12.0, 1H), 4.19-4.22 (d, J=12.0 ,1H), 4.57~4.80 (m, J=12,
2H), 4.95 (d, J=9.0, 1H), 5.10 (m, J=11.0, 1H), 6.06–6.08 (t, J=12.0, 2H), 7.30–7.35 (m, 5H); 13C
NMR (400M，CDCl3): δ 20.98, 60.13, 65.06,
70.03, 93.3, 127.2, 128.02, 128.44, 129.07, 129.12, 137.71,170.49.
制备1-O–苄基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖
将上步得到的1-O–苄基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖（24.8 g，0.1 mol）加入300 mL甲醇作为溶剂，然后加入NaOH-MeOH（0.4g，0.01mol），冰浴下搅拌反应0.5-1小时，点板显示反应完毕后用稀盐酸中和，出现大量白色固体盐，过滤，减压蒸出溶剂，得到油状物和固体盐，加入200 mL乙酸乙酯使得油状物充分溶解，过快速柱，减压旋干，得到无色或淡黄色油状物17.3 g（α和β两种异构体的混合物），产率84%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.71 (s, 1H), 3.69-3.71
(m, 2H), 4.03 (dd, J = 12.6, 2.7, 1H), 4.45 (d, J = 11.8, 1H),
4.67 (d, J = 11.8, 1H), 4.91 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1H),
6.01 (m, 1H),. 7.40~7.11 (m, 5H)；13C NMR (400 MHz, CDCl3):δ 60.36, 63.47, 68.83,
91.15, 126.78, 127.07 , 127.42 , 128.32, 136.65.
制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖
在1-O-苄基-2 -L-阿拉伯吡喃烯糖（10.3g，0.05mol）中，加入150 mL含0.1% HCl的甲醇溶液，加入1g 10%的Pd/C，抽真空，N2置换三次，再用H2置换三次，室温下搅拌24小时。点板显示反应完后。滴加氨水中和至中性，砂芯漏斗减压抽滤出Pd/C，减压浓缩得无色油状产物5.4g，产率82%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ1.58~1.62 (m, 1H), 1.77~2.00
(m, 4H), 2.27 (s, 1H), 3.28~3.30 (m, 3H), 3.42~3.48 (m, 1H), 3.62~3.67 (d, J
= 11.6, 1H), 4.13~4.16 (m, 1H) , 4.91~4.99 (m, 1H); 13C NMR (400
MHz, CDCl3): δ 24.09, 33.00, 54.82, 65.51, 81.14, 105.41, 24.94, 32.27 , 54.60, 64.76,
78.35, 105.46.
实例
2
制备1-O–烯丙基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖
称取L-阿拉伯烯糖（60g，0.3mol）用200 mL乙醚溶解，然后加入烯丙醇(35g，0.6mol)。加入碘的乙醚溶液200mL（内含单质碘4g，16mmol）, 室温条件下搅拌3-6小时。反应结束后，加入400 mL饱和硫代硫酸钠溶液，除去剩下的单质碘。静置分层，有机层依次用500 mL饱和NaHCO3，饱和NaCl溶液洗，水相用乙醚反萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，经过快速柱提纯（PE：EA=20：1）。得到无色油状液体46.5 g（α和β两种异构体的混合物），产率78%。
1H NMR (400M，CDCl3): δ 2.18 (s, 3H), 3.79–3.82 (d,J=12.0, 1H), 4.12-4.15 (d, J=12.0 ,1H), 4.13~4.15 (m, J=8.0,
2H), 4.95 (d, J=9.0, 1H), 5.09 (m, J=11.0, 1H),5.28(d, J=7.5, 1H),5.42(d,
J=8.3, 1H), (t, J=12.0, 2H), 6.06 (m, 1H); 13C NMR (400M，CDCl3): δ 21.10, 62.63, 68.46,
74.93, 104.5, 117.9, 128.02, 128.44, 135.97, 129.12, 137.71,170.39.
制备1-O–烯丙基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖
在1-O–烯丙基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖（19.8 g，0.1 mol）中加入200 mL甲醇作为溶剂，然后加入NaOH-MeOH（0.4g，0.01mol），冰浴下搅拌反应0.5-1小时，点板显示反应完后，用稀盐酸中和，出现大量白色固体盐，过滤，减压蒸出溶剂，得到油状物和固体盐，加入200 mL乙酸乙酯使得油状物充分溶解，过快速柱，减压旋干，得到无色或淡黄色油状物13.3g（α和β两种异构体的混合物），产率85%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 2.87 (s, 1H), 3.44-3.71
(m, 2H), 4.12 (d，J = 11,2, 2H), 4.39 (m, J = 10.8, 1H), 4.74 (d, J
= 7.5, 1H), 5.28~5.42 (m, J = 10.4, 2H), 5.75 (dd, J = 10.1, 1H),
6.01 (m, 1H), 6.13 (m, 1H)；13C NMR (400 MHz, CDCl3):δ 62.36, 65.47, 104.83, 118.15,
126.78, 127.07 , 127.42 , 136.65.
制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖
在1-O-烯丙基-2 -L-阿拉伯吡喃烯糖（7.8g，0.05mol）中，加入100 mL含0.1% HCl的甲醇溶液，加入1g 10%的Pd/C，抽真空，N2置换三次，再用H2置换三次，室温下搅拌24小时。点板显示反应完后。滴加氨水中和至中性，砂芯漏斗减压抽滤出Pd/C，减压浓缩得无色油状产物5.6g，产率85%。
实例
3
制备1-O–苄基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖
称取L-阿拉伯烯糖（60g，0.3mol）用200 mL乙醚溶解，然后加入苄醇(65g，0.6mol)。加入碘的乙醚溶液200mL（内含单质碘4g，16mmol）, 室温条件下搅拌3-6小时。反应结束后，加入400 mL饱和硫代硫酸钠溶液，除去剩下的单质碘。静置分层，有机层依次用500 mL饱和NaHCO3，饱和NaCl溶液洗涤一次，水相用乙醚反萃取，合并有机层，无水MgSO4干燥，减压蒸干溶剂，经过快速柱提纯（PE：EA=20：1）。得到无色油状液体56.0 g（α和β两种异构体的混合物），产率75%。
制备1-O–苄基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖
将上步得到的1-O–苄基-4-O–乙酰基-2,3-二脱氧-2,3-二脱氢-L-阿拉伯糖吡喃烯糖（24.8 g，0.1 mol）加入300 mL甲醇作为溶剂，然后加入强碱性树脂，冰浴下搅拌反应0.5-1小时，点板显示反应完毕后过滤，减压蒸出溶剂，得到油状物，过快速柱，减压旋干，得到无色或淡黄色油状物17.7 g（α和β两种异构体的混合物），产率86%。
制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖
在1-O-苄基-2 -L-阿拉伯吡喃烯糖（10.3g，0.05mol）中，加入150 mL含0.1% HCl的甲醇溶液，加入1g 10%的Pd/C，抽真空，N2置换三次，再用H2置换三次，室温下搅拌24小时。点板显示反应完后。滴加氨水中和至中性，砂芯漏斗减压抽滤出Pd/C，减压浓缩得无色油状产物5.4g，产率82%。
Claims (9)
1.一种1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
（1）制备化合物（Ⅱ）：以3,4-二乙酰基-L-阿拉伯糖烯（Ⅰ）和醇为原料，乙醚作溶剂，利用路易斯酸作为催化剂，进行Carbon-Ferrier重排，室温条件下搅拌1-24h后，分别用饱和Na2S2O3和NaHCO3溶液洗涤，干燥后过滤，减压馏除去溶剂，过快速柱提纯得到无色油状液体（Ⅱ）；
（2）制备化合物（Ⅲ）：将（Ⅱ）用甲醇为溶解，碱为催化剂，冰浴下搅拌0.5h后，过滤，稀酸中和，过滤，减压去除溶剂，得到油状物和固体盐的混合物，加入乙酸乙酯溶解，过快速柱，减压旋干，得到淡黄色油状物（Ⅲ）；
（3）制备化合物1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖（Ⅳ）：将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，抽真空，氮气置换，通入氢气催化氢化，室温搅拌12-48h后，加氨水中和，减压过滤，减压浓缩得无色油状产物（Ⅳ）。
2.根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于，所述制备方法的反应历程为：
其中的Lewis acids为单质碘、SnCl4、TiCl4、BF3·Et2O、BPh3，R为苄醇或烯丙醇及仲醇，OH-为NaOH、KOH水溶液或醇溶液，或碱性树脂。
3. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤1）中，乙醚作溶剂，利用Lewis
acids作为催化剂，醇为苄醇或烯丙醇。
4. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤1）中，Lewis acids为单质碘、SnCl4、TiCl4、BF3·Et2O、BPh3，优选于单质碘。
5. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤1）中，醇为苄醇或烯丙醇及仲醇，优选于苄醇或烯丙醇。
6. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤1）中，糖烯I和醇和路易斯酸的摩尔比为1:1-5:0.01-0.2，优选于1：2-3：0.05-0.1。
7. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤2）中，用甲醇为溶解，碱为催化剂，碱为NaOH、KOH水溶液或甲醇溶液浓度为0.01-0.2
eq，或碱性树脂，脱除乙酰基，优选于碱性树脂。
8. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤3）中，用稀酸的甲醇溶液为0.01-1%浓度的稀盐酸。
9. 根据权利要求1所述的1-O-甲基-2,3-二脱氧-L-阿拉伯呋喃糖的制备方法，其特征在于步骤3）中，将（Ⅲ）中溶解在含稀酸的甲醇溶液，后加入钯碳溶液，通入氢气催化氢化，一步完成脱保护基，加氢、甲苷化。
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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