KR102381035B1 - 게일루사신 유도체의 신규한 합성방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 게일루사신 유도체의 신규한 합성 방법 등에 관한 것으로, 본 발명의 합성 과정은 비교적 짧은 합성 과정으로, 각 합성 단계가 간단하여 최적화 과정을 통해 대량 합성에 적용될 수 있으며, 특히 최종 화합물의 분리 단계가 대량 합성에 적용하기 힘든 크로마토그래피 과정 없이, 단순한 추출과 세척 과정으로 이루어지고 있는 만큼 단시간에 전임상/임상 단계에 필요한 양을 고순도로 확보할 수 있을 것으로 기대된다.

Description

게일루사신 유도체의 신규한 합성방법 {Novel Synthtic Method for gaylussacin derivatives}
본 발명은 게일루사신 유도체의 신규한 합성방법 등에 관한 것이다.
스틸벤 화합물은 다양한 천연물에서 발견이 되고 있으며, 항산화 및 항암 작용 등 다양한 생리활성이 알려져 있다. 대표적인 스틸벤 화합물인 레스베라트롤의 경우 건강 식품으로 흔히 알려진 포도, 와인, 콩 이나 견과류에서 발견이 되고 있고, 우리 주변에서 쉽게 섭취가 가능하다. 하지만 식품 내에 미량의 유효 성분은 충분한 효과를 기대하기 힘들기 때문에, 건강 보조제 형태로 고동도로 섭취하는 경우가 많다. 이와 같이 천연물에서 발견된 미량의 유효 성분은 합성적인 방법을 통해 대량으로 공급되어 약이나 건강보조제 혹은 화장품 등에 적용되고 있다. 따라서 천연물에서 추출된 유효 성분의 합성 방법을 개발하는 것은 유기화학분야 그리고 천연물분야에서 많은 관심을 받고 있다.
한편, 게일루사신은 1972년 처음 분리된 이후에 그 합성 방법이나 특정한 생리 활성이 보고된 바가 없었으며, 타겟 질환과 게일루사신의 구조 활성 관계(structure-activity relationship; SAR)를 연구하기 위해서는 게일루사신 자체 화합물뿐만 아니라 다양한 관련 유도체들이 필요함에도 불구하고, 천연물에서 추출된 화합물은 양이 적을 뿐만 아니라, SAR을 위한 정확한 유도체 구조를 기대하기 어려운 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 게일루사신 및 그 유도체의 신규한 합성 방법을 개발하여, 이를 통해 게일루사신과 그 유도체를 합성하는 방법을 제공하고자 하였다.
Hindawi Publishing Corporation Journal of Chemistry Volume 2013, Article ID 452610, 6 pages, Shubei Li et al.
따라서, 본 발명의 목적은 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
2,4,6-트리히드록시벤조산에 선택적으로 보호기 및 활성기를 도입시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계;
상기 제1 중간체를 스티렌과 헤크 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 제2 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 제2 중간체를 당화시키는 단계.
[화학식 4]
Figure 112020038619700-pat00001
[화학식 5]
Figure 112020038619700-pat00002
[화학식 7]
Figure 112020038619700-pat00003
(여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,
R2는 H 또는 OH이다.)
본 발명의 또 다른 목적은 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
2,4,6-트리히드록시벤조산으로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 1),
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 2),
화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 3),
화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 4),
화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 5),
화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계 (단계 6).
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
2,4,6-트리히드록시벤조산에 선택적으로 보호기 및 활성기를 도입시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계;
상기 제1 중간체를 스티렌과 헤크 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 제2 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 제2 중간체를 당화시키는 단계.
[화학식 4]
Figure 112020038619700-pat00004
[화학식 5]
Figure 112020038619700-pat00005
[화학식 7]
Figure 112020038619700-pat00006
(여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,
R2는 H 또는 OH이다.)
또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
2,4,6-트리히드록시벤조산으로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 1),
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 2),
화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 3),
화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 4),
화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 5),
화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계 (단계 6).
본 발명의 일 구현예에서, 상기 활성기는 트리플루오로메탄술퍼닐 (TfO-)기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 보호기는 아세탈 및 벤조일 (BzO-)기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 2,4,6-트리히드록시벤조산은 하기 화학식 1로 표시되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112020038619700-pat00007
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계는 하기 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
상기 2,4,6-트리히드록시벤조산을 아세톤 및 유기산과 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤조산 무수물, 염기 촉매와 염기 조건 하에서 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 염기 조건 하에서 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계.
[화학식 2]
Figure 112020038619700-pat00008
[화학식 3]
Figure 112020038619700-pat00009
[화학식 4]
Figure 112020038619700-pat00010
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 유기산은 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 옥살산, 구연산, 및 벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염기 촉매는 피리딘, 트리에틸아민, 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염기 조건을 형성하기 위해 사용되는 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 인산일수소나트륨(NaHPO4), 수산화나트륨(NaOH), 탄산리튬(Li2CO3), 수산화리튬(LiOH), 탄산수소칼륨(KHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 인산일수소칼륨(KHPO4) 및 수산화칼륨(KOH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 당화된 제2 중간체는 화학식 6으로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 6]
Figure 112020038619700-pat00011
(여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이다.)
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 제조 방법은 상기 당화된 제2 중간체의 보호기를 이탈시켜, 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계는 크로마토그래피 과정을 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 제조 방법은 2,4,6-트리히드록시벤조산 대비 화학식 7으로 표시되는 화합물의 수율이 15% 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 합성 과정은 비교적 짧은 합성 과정으로, 각 합성 단계가 간단하여 최적화 과정을 통해 대량 합성에 적용될 수 있으며, 특히 최종 화합물의 분리 단계가 대량 합성에 적용하기 힘든 컬럼크로마토그래피 과정 없이, 단순한 추출과 세척 과정으로 이루어지고 있는 만큼 단시간에 전임상/임상 단계에 필요한 양을 고순도로 확보할 수 있을 것으로 기대된다.
도 1은 본 발명에서 사용된 주요 합성 방법을 간략히 나타낸 것이다.
본 발명은 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 일 구현예로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
2,4,6-트리히드록시벤조산에 선택적으로 보호기 및 활성기를 도입시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계;
상기 제1 중간체를 스티렌과 헤크 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 제2 중간체를 제조하는 단계; 및
상기 제2 중간체를 당화시키는 단계.
[화학식 4]
Figure 112020038619700-pat00012
[화학식 5]
Figure 112020038619700-pat00013
[화학식 7]
Figure 112020038619700-pat00014
(여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,
R2는 H 또는 OH이다.)
본 발명의 일 구현예로, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법을 제공한다.
2,4,6-트리히드록시벤조산으로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 1),
화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 2),
화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 3),
화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 4),
화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하고 (단계 5),
화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계 (단계 6).
본 발명의 일 구현예에서, 상기 활성기는 트리플루오로메탄술퍼닐 (TfO-)기일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 보호기는 아세탈 및 벤조일 (BzO-)기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계는 하기 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
상기 2,4,6-트리히드록시벤조산을 아세톤 및 유기산과 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤조산 무수물 및 염기 촉매와 염기 조건에서 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 염기 조건 하에서 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계.
[화학식 2]
Figure 112020038619700-pat00015
[화학식 3]
Figure 112020038619700-pat00016
[화학식 4]
Figure 112020038619700-pat00017
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 유기산은 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 옥살산, 구연산, 및 벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염기 촉매는 피리딘, 트리에틸아민, 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 염기 조건을 형성하기 위해 사용되는 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 인산일수소나트륨(NaHPO4), 수산화나트륨(NaOH), 탄산리튬(Li2CO3), 수산화리튬(LiOH), 탄산수소칼륨(KHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 인산일수소칼륨(KHPO4) 및 수산화칼륨(KOH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, NaHCO3, 및 Na2SO4으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 당화된 제2 중간체는 화학식 6으로 표시될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 6]
Figure 112020038619700-pat00018
(여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이다.)
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 제조 방법은 상기 당화된 제2 중간체의 보호기를 이탈시켜, 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계는 크로마토그래피 과정을 포함하지 않을 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 제조 방법은 2,4,6-트리히드록시벤조산 대비 화학식 7으로 표시되는 화합물의 수율이 15% 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, “헤크 반응”은 헤크 반응을 위한 일반적인 조건 하에서 수행될 수 있으며, Pd 공급원, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 또는 Pd(dba)2, 및 안정화 리간드, 예를 들어 포스핀, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 또는 암모늄 염, 예컨대 테트라뷰틸암모늄 클로라이드를 포함하는 촉매를 첨가할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계들은 정상적인 압력, 승압, 상온, 또는 승온에서 수행될 수 있다. 예를 들어 사용되는 용매의 비등점 이하의 온도 및 적합한 압력에서 불활성 대기, 예를 들어 아르곤 하에서 적합하게 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 제조 방법에서 사용되는 유기용매로는 다이메틸설폭사이드(DMSO), 테트라하이드로퓨란(THF), 다이에틸에테르, 다이페닐에테르, 다이이소프로필에테르(DIPE), 다이메틸포름아마이드(DMF), 다이메틸아세트아마이드(DMA), 다이클로로메탄(DCM), 클로로벤젠, 톨루엔, 벤젠, 카본테트라클로라이드(CCl4), 아세톤, 및 클로로포름(CHCl3) 으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단계 1, 3 내지 6은 유기용매의 존재 또는 부존재 하에서 반응될 수 있다.
본 발명에서, 염기 조건을 형성하기 위해 사용되는 염기는 아민 계열의 염기인 피리딘, 트리에틸아민 및 다이이소프로필에틸아민; 무기 염기인 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 인산일수소나트륨(NaHPO4), 수산화나트륨(NaOH), 탄산리튬(Li2CO3), 수산화리튬(LiOH), 탄산수소칼륨(KHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 인산일수소칼륨(KHPO4) 및 수산화칼륨(KOH);으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단계 1은 상기 2,4,6-트리히드록시벤조산을 아세톤 및 유기산과 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
상기 유기산은 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 옥살산, 구연산, 및 벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로, 아세톤, TFA 및 TFAA로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있고, 바람직하게는 아세톤, TFA 및 TFAA일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 1의 반응 온도는 0-50℃일 수 있고, 바람직하게는 상온일 수 있다.
상기 단계 1의 반응 시간은 1-30시간일 수 있고, 바람직하게는 12-24시간, 더욱 바람직하게는 16-20시간일 수 있다.
상기 단계 1에서, 2,4,6-트리히드록시벤조산 및 유기산은 1 : 20~60, 1 : 30~60, 1 : 30~50, 또는 1 : 35~45의 몰비로 반응되는 것일 수 있으며, 바람직하게 1 : 39~41의 몰비로 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단계 2는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤조산 무수물 및 염기 촉매를 염기 조건에서 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
상기 단계 2의 유기용매는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 2의 염기 촉매는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 2의 염기 조건은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 2의 반응 시간은 1-80, 1-70, 1-60, 20-60, 30-60, 또는 40-50시간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2의 반응 온도는 0-50℃일 수 있고, 바람직하게는 상온일 수 있다.
상기 단계 2에서, 화학식 2의 화합물, 벤조산 무수물, 및 염기 촉매는 0.1~10 : 0.1~10 : 0.01~10, 0.1~5 : 0.1~5 : 0.01~8, 0.1~3 : 0.1~3 : 0.05~6, 0.1~3 : 0.1~3 : 0.05~5, 0.5~2 : 0.5~2 : 0.08~1, 또는 0.5~1.5 : 0.5~1.5 : 0.08~0.5의 몰비로 반응하는 것일 수 있으며, 바람직하게는 1 : 1 : 0.1~1의 몰비로 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단계 3은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 염기 조건 하에서 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계일 수 있다.
상기 단계 3의 유기용매는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 3의 염기 조건은 상기에서 정의한 바와 같으며, 바람직하게는 피리딘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3의 반응 시간은 1-50, 1-40, 1-30, 5-25, 또는 10-20시간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3의 반응 온도는 0-50℃일 수 있고, 바람직하게는 0℃ 내지 상온일 수 있다.
상기 단계 3에서, 화학식 3의 화합물 및 피리딘은 1 : 0.1~10, 1: 0.1~9, 1 : 0.1~8, 1 : 0.1~5, 1 : 0.1~3의 몰비 또는 약 1 : 1.5의 몰비로 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단계 4는 상기 제1 중간체를 스티렌과 헤크 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 제2 중간체를 제조하는 단계일 수 있다.
상기 단계 4는 염기 조건 하에 반응하는 것일 수 있으며, 염기는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 4는 제1 중간체를 t-부틸알코올 또는 DMF을 용매로 하여 혼합하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 4의 반응 시간은 1-50, 1-40, 1-30, 5-25, 또는 10-20시간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 4의 반응 온도는 0-120℃, 50-120℃, 60-120℃, 70-100℃, 70-90℃, 또는 75-85℃일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단계 5는 상기 제2 중간체를 당화시키는 단계일 수 있다.
상기 단계 5의 반응 시간은 1-80, 1-70, 1-60, 20-60, 30-60, 또는 30-50시간일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 5의 반응 온도는 0-50℃일 수 있고, 바람직하게는 0℃ 내지 상온일 수 있다.
상기 단계 5는 염기 조건 하에 수행될 수 있으며, 염기는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 5는 루이스 산 촉매 하에서 수행될 수 있으며, 상기 루이스 산 촉매는 InBr3, BiBr3, AgClO4, FeCl3, Ag2O 및 BF3·OEt2 로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 5의 유기용매는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 단계 5의 당화에 사용되는 당화합물은 글루코스, 갈락토즈, 아라비노즈, 만노즈, 트레오즈, 수크로즈, 타가토즈, 트레할로즈, 프록토즈, 굴로즈 등과 같은 단당류 또는 그 이성질체; 락토스와 같은 이당류; 또는 그 이상의 올리고머의 당류가 사용될 수 있다.
상기 단계 5에서, 제2 중간체 및 당화합물은 1 : 0.05~20, 1 : 0.05~10, 1 : 0.08~9, 1 : 0.1~8, 1 : 0.1~7, 1 : 0.1~5 또는 약 1 : 0.3~3.5의 건조중량비로 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 5에서, 제2 중간체 및 당합물은 약 10 : 3~30의 몰비로 반응할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 단계 6은 상기 화합물 6에서 보호기를 제거하여 화합물 7을 얻는 단계이다.
상기 단계 6은 반응온도가 0-100℃, 10-30℃ 바람직하게는 상온일 수 있고, 반응시간은 1-100시간, 1-80, 1-60시간, 바람직하게는 36-60 시간일 수 있다.
상기 단계 6은 크로마토그래피 과정 없는 단순 추출 및 세척 과정을 포함한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제없이 사용하였다. 핵 자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C NMR)을 CDCl3 및 DMSO-d6 용액에서 제올 JNM-ECZ400s 분광계에서 기록하고 화학적 이동은 ppm (parts per million)으로 기재하였다.
공명 패턴은 다음 표기법으로 기재하였다 : s (singlet), d (doublet), dd (doublet of doublets), td (triplet of doublets), t (triplet), q (quartet), and m (multiplet). 또한, 표시 br은 넓은 신호를 나타내는 데 사용하였다. 커플링 상수 (J)는 헤르츠 (Hz)로 기재하였다.
실시예 1. 게일루사신의 합성
Figure 112020038619700-pat00019
실시예 1-1. 5,7-다이하드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]다이오신-4-온의 제조
아르곤 기체 하의 0℃에서 2,4,6-트리하이드록시 벤조산 모노 하이드레이트 (4000 mg, 21.26 mmol), 트리플루오르아세트산 (37.4 ml, 488.9 mmol), 트리플루오르아세틸안하이드라이드 (25.1 ml, 180.7 mmol), 아세톤 (11.7 ml, 170 mmol)을 가하고 1시간 동안 교반한 후 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석한 후 감압 농축하였다. 그 후 aq. NaHCO3를 가해준 후 DCM (dichloromethane)을 사용하여 추출, 건조(Na2SO4), 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토크래피 (EA (Ethyl Acetate) : Hex (Hexane) = 1:3)로 정제하여, 5,7-다이하드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]다이오신-4-온을 흰색 고체 (60%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.88 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 6.01 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H)
실시예 1-2. 5-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트의 제조
아르곤 기체 하의 상온에서 5,7-다이하드록시-2,2-디메틸-4H-벤조[d][1,3]다이오신-4-온 (2800 mg, 13.32 mmol), Na2SO4 (11353 mg, 79.926 mmol), NaHCO3 (4476 mg, 53.28 mmol)를 DCM (44 ml)에 녹인 후 0℃에서 DCM (44ml)에 녹인 벤조익안하이드라이드(3013 mg, 13.321 mmol)와 DCM (44 ml)에 녹인 디메틸아미노피리딘 (195 mg, 1.59 mmol)을 차례로 2시간 동안 천천히 떨어뜨려주었다. 이 후 상온에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후 DCM으로 희석하고 1N HCl와 aq. NaHCO3 으로 차례로 씻어준 후 얻어진 유기층을 건조 (MgSO4), 여과 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (EA : Hex = 1:4)로 정제하여, 5-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트를 흰색 고체 (85%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.12 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 1.73 (s, 6H)
실시예 1-3. 2,2-디메틸-4-옥소-5(((트리플루오르)설포닐)옥실)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트의 제조
아르곤 기체 하에서 5-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트 (1500 mg, 4.77 mmol)를 DCM (23.8 ml)에 녹인 후, 0℃에서 피리딘 (0.57 ml, 7.15 mmol)과 트리플루오르메테인설포닐안하이드라이드(0.938 ml, 5.72 mmol)를 천천히 가해주고 상온에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후 DCM으로 희석하고 1N HCl과 aq. NaHCO3로 차례로 씻어준 후 얻어진 유기층을 추출, 건조(MgSO4), 여과 감압 농축하였다. 잔여물을 헥산으로 재결정하여 2,2-디메틸-4-옥소-5(((트리플루오르)설포닐)옥실)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트를 흰색 고체 (93%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.76 (s, 6H)
실시예 1-4. (E)-7-하이드록시-2,2-디메틸-5-스타이릴-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-4-온의 제조
아르곤 기체 하에서 2,2-디메틸-4-옥소-5(((트리플루오르)설포닐)옥실)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트 (50 mg, 0.112 mmol), 포타슘카보네이트 (123 mg, 0.896 mmol), 팔라듐아세테이트 (3.7 mg, 0.016 mmol), 트리페닐포스핀 (8.3 mg, 0.032 mmol)을 티부틸알코올 (0.56 ml)에 녹여준 후 스티렌 (0.014 ml, 0.123 mmol)을 가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 감압 농축하고 물과 EA를 이용하여 추출, 건조(MgSO4), 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (EA : Hex = 1:6)로 정제하여, (E)-7-하이드록시-2,2-디메틸-5-스타이릴-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-4-온을 아이보리색 고체 (66%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.08 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 6H)
실시예 1-5. (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2,2,디메틸-4-옥소-5-((E)-스타이릴)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일)옥소)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라일 트리 아세테이트의 제조
아르곤 기체 하에서 (E)-7-하이드록시-2,2-디메틸-5-스타이릴-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-4-온 (500 mg, 1.68 mmol)와 펜타-O-아세틸-베타-D-글루코피라노스 (1646 mg, 4.21 mmol)를 무수 DCM (16.8 ml)에 녹인 후, 트리에틸아민 (0.11 ml, 0.84 mmol)을 가해주었다. 이 후 0℃에서 삼불화붕소디에틸에테르 (2.1 ml, 16.87 mmol)을 2시간 동안 천천히 가해주고 상온에서 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, aq. NaHCO3와 DCM을 이용하여 추출, 건조 (MgSO4), 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (EA : Hex = 1:4에서 1:2)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2,2,디메틸-4-옥소-5-((E)-스타이릴)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일)옥소)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라일 트리 아세테이트를 흰색 고체 (67%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.31-5.36 (m, 2H), 5.11-5.23 (m, 2H), 4.17-4.31 (m, 2H), 3.95 (dq, J = 10.1, 2.9 Hz, 1H), 2.04-2.10 (m, 12H), 1.72 (s, 6H)
실시예 1-6. 2-하이드록시-6-((E)-스타이릴-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥실)벤조산의 제조
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2,2,디메틸-4-옥소-5-((E)-스타이릴)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일)옥소)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라일 트리 아세테이트 (300 mg, 0.478 mmol)와 리튬하이드록사이드(458 mg, 19.15 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (4.7 ml)과 물 (4.7 ml)에 녹여준 후 2일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물로 희석하고 EA와 DCM을 써서 수층을 세척하고 aq. NH4Cl으로 PH 7로 맞춘 후, EA와 DCM을 써서 다시 세척하였다. 1N HCl으로 PH 1-2로 맞춘 후, DCM으로 씻어준 후 EA를 사용하여 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 감압 농축하였다. 잔여물을 다이에틸에터로 재결정하여 2-하이드록시-6-((E)-스타이릴-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥실)벤조산를 흰색 고체 (70%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.61 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 5.09 (d, J = 28.0 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.73 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.37-3.48 (m, 3H), 3.12-3.29 (m, 4H); 13C-NMR (101 MHz, DMSO-D6) δ 171.39, 161.02, 160.23, 139.88, 137.07, 130.58, 128.80, 127.93, 127.81, 126.62, 110.14, 105.77, 103.05, 100.06, 77.30, 76.61, 73.22, 69.81, 60.76, 40.14, 39.94, 39.73, 39.52, 39.31, 39.10, 38.90; HRMS (FAB) m/z calcd for C21H23O9 [M+H]+:419.1342, found: 419.1347
상기 실시예 1에 따르면, 최종 화합물인 게일루사신을 6 단계의 합성 과정을 통해 총 수율 16%로 합성할 수 있으며, 이는 게일루사신이 갖는 다양한 기능기들을 고려해볼 때 매우 간단하면서도 고수율의 합성 방법이다. 유사한 스틸벤 천연물인 카자닌 합성에서는 두 페놀 그룹이 비선택적으로 메틸 보호기로 치환되었으며, 이 후 선택적인 탈보호 반응이 추가적으로 수행되었다. 또한, 스틸벤 구조를 도입할 때 사용된 Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) 반응의 경우, 반응을 위한 기질의 활성화 과정이 3 단계에 걸친 복잡한 과정이었다. 상기 실시예 1의 합성 방법에서는 모든 기능기들이 선택적으로 보호, 활성화 되었으며 Heck reaction을 통해 단일 스텝으로 스틸벤 구조의 도입과 페놀의 탈보호 반응을 수행할 수 있었다.
상기 합성 방법을 통해 게일루사신과 스틸벤과 당 부분에 다양성을 준 유도체들이 효율적으로 합성, 제공할 수 있을 것으로 기대된다.
실시예 2. 게일루사신 유도체의 합성
Figure 112020038619700-pat00020
실시예 2-1. (E)-4-(2-(7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-5-일)바이닐)페닐 아세테이트의 제조
아르곤 기체 하에서 2,2-디메틸-4-옥소-5(((트리플루오르)설포닐)옥실)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일 벤조에이트 (200 mg, 0.448 mmol), 포타슘카보네이트 (494 mg, 3.58 mmol), 팔라듐아세테이트 (20 mg, 0.089 mmol), 트리페닐포스핀 (46 mg, 0.178 mmol)을 DMF (2.24 ml)에 녹여준 후 4-바이닐페닐아세테이트 (0.067 ml, 0.448 mmol)을 가하고 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 종료 후, 물와 EA를 이용하여 추출, 건조(MgSO4), 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (EA : Hex = 1:5)로 정제하여, (E)-4-(2-(7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-5-일)바이닐)페닐 아세테이트을 옅은 노란색 고체 (38%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.04 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.11-7.17 (m, 3H), 6.88 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.65 (s, 6H)
실시예 2-2. (2R,3R,4S,5R,6S)2-2(아세톡시메틸)-6-((5-((E)-4-아세톡시스타이릴)-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일)옥시)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라일 트리아세테이트의 제조
아르곤 기체 하에서 트랜스-4-(2-(7-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소-4H-벤조[1,3]다이옥신-5-일)바이닐)페닐 아세테이트 (500 mg, 1.68 mmol)와 펜타-O-아세틸-베타-D-글루코피라노스 (252 mg, 0.648 mmol)를 무수 DCM (3.24 ml)에 녹인 후, 트리에틸아민 (0.022 ml, 0.162 mmol)을 가해주었다. 이 후 0℃에서 삼불화붕소디에틸에테르 (0.61 ml, 4.86 mmol)을 2 시간 동안 천천히 가해주고 상온에서 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, aq. NaHCO3와 DCM을 이용하여 추출, 건조(MgSO4), 여과, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피 (EA : Hex = 1:4에서 1:2)로 정제하여, (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2,2,디메틸-4-옥소-5-((E)-스타이릴)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일)옥소)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라일 트리 아세테이트를 옅은 노란색 고체 (55%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.09 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.39 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 9.7, 7.8 Hz, 1H), 5.03 (t, J = 9.9 Hz, 1H), 4.35-4.39 (m, 1H), 4.08-4.20 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.97-2.05 (m, 12H), 1.70 (s, 6H)
실시예 2-3. 2-하이드록시-6-((E)-4-하이드록시스타이릴)-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드로메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조산의 제조
(2R,3R,4S,5R,6S)-2-(아세톡시메틸)-6-((2,2,디메틸-4-옥소-5-((E)-스타이릴)-4H-벤조[d][1,3]다이옥신-7-일)옥소)테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트라일 트리 아세테이트 (118 mg, 0.172 mmol)와 리튬하이드록사이드(206 mg, 8.617 mmol)를 테트라하이드로퓨란 (4.7 ml)과 물 (4.7 ml)에 녹여준 후 2 일간 교반하였다. 반응 종료 후, 물로 희석하고 EA와 DCM을 써서 수층을 씻어주고 aq. NH4Cl으로 PH 7로 맞춘 후, EA와 DCM을 써서 다시 씻어주었다. 1N HCl으로 PH 1-2로 맞춘 후, DCM으로 씻어준 후 EA를 사용하여 추출, 건조 (Na2SO4), 여과 감압 농축하였다. 잔여물을 다이에틸에터로 재결정하여 2-하이드록시-6-((E)-4-하이드록시스타이릴)-4-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드로메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)벤조산를 흰색 고체 (54%)로 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 9.62 (s, 1H), 7.32-7.40 (m, 3H), 6.98 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.45 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.05-5.12 (m, 1H), 4.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.72 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.40-3.50 (m, 2H), 3.11-3.26 (m, 5H)
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (12)

  1. 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    2,4,6-트리히드록시벤조산에 선택적으로 보호기 및 활성기를 도입시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계;
    상기 제1 중간체를 스티렌과 헤크 반응시켜, 화학식 5로 표시되는 제2 중간체를 제조하는 단계; 및
    상기 제2 중간체를 당화시키는 단계.
    [화학식 4]
    Figure 112020038619700-pat00021

    [화학식 5]
    Figure 112020038619700-pat00022

    [화학식 7]
    Figure 112020038619700-pat00023

    (여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,
    R2는 H 또는 OH이다.)
  2. 제1항에 있어서,
    상기 활성기는 트리플루오로메탄술퍼닐 (TfO-)기인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 보호기는 아세탈 및 벤조일 (BzO-)기로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계는 하기 단계로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법:
    상기 2,4,6-트리히드록시벤조산을 아세톤 및 유기산과 반응시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 벤조산 무수물 및 염기 촉매와 염기 조건 하에서에서 반응시켜, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 트라이플루오로메탄설폰산 무수물과 염기 조건 하에서 반응시켜, 화학식 4로 표시되는 제1 중간체를 제조하는 단계.
    [화학식 2]
    Figure 112020038619700-pat00024

    [화학식 3]
    Figure 112020038619700-pat00025

    [화학식 4]
    Figure 112020038619700-pat00026

  5. 제4항에 있어서,
    상기 유기산은 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA), 트리플루오로아세트산 (TFA), 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 발레르산, 옥살산, 구연산, 및 벤조산으로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 염기 촉매는 피리딘, 트리에틸아민, 및 디메틸아미노피리딘(DMAP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 염기 조건을 형성하기 위해 사용되는 염기는 피리딘, 트리에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 탄산수소나트륨(NaHCO3), 탄산칼슘(CaCO3), 탄산나트륨(Na2CO3), 인산일수소나트륨(NaHPO4), 수산화나트륨(NaOH), 탄산리튬(Li2CO3), 수산화리튬(LiOH), 탄산수소칼륨(KHCO3), 탄산칼륨(K2CO3), 인산일수소칼륨(KHPO4) 및 수산화칼륨(KOH)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 당화된 제2 중간체는 화학식 6으로 표시되는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
    [화학식 6]
    Figure 112020038619700-pat00027

    (여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이다.)
  9. 제1항에 있어서,
    상기 당화된 제2 중간체의 보호기를 이탈시켜, 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 화학식 7로 표시되는 화합물을 수득하는 단계는 크로마토그래피 과정을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 제조 방법은 2,4,6-트리히드록시벤조산 대비 화학식 7으로 표시되는 화합물의 수율이 15% 이상인 것을 특징으로 하는, 제조 방법.
  12. 하기 단계를 포함하는 화학식 7로 표시되는 화합물의 제조 방법:
    2,4,6-트리히드록시벤조산으로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성하고,
    화학식 2로 표시되는 화합물로부터 화학식 3으로 표시되는 화합물을 생성하고,
    화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 4로 표시되는 화합물을 생성하고,
    화학식 4로 표시되는 화합물로부터 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성하고,
    화학식 5로 표시되는 화합물로부터 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성하고,
    화학식 6으로 표시되는 화합물로부터, 화학식 7로 표시되는 화합물을 생성하는 단계.
    [화학식 2]
    Figure 112020038619700-pat00028

    [화학식 3]
    Figure 112020038619700-pat00029

    [화학식 4]
    Figure 112020038619700-pat00030

    [화학식 5]
    Figure 112020038619700-pat00031

    [화학식 6]
    Figure 112020038619700-pat00032

    [화학식 7]
    Figure 112020038619700-pat00033

    (여기서, 상기 R1은 H 또는 OAc이고,
    R2는 H 또는 OH이다.)
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