CN115505017A - 一种依托泊苷及其类似物的合成方法 - Google Patents

一种依托泊苷及其类似物的合成方法 Download PDF

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杨晓瑜
蔡泉
刘汝丰
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Abstract

本发明涉及一种依托泊苷及其类似物的合成方法，包括以下反应步骤：(1)糖基片段(式I)与炔丙基异氰酸酯(式II)在碱性条件下反应生成糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)；(2)4’‑去甲基表鬼臼毒素分子中4’位酚羟基选择性保护引入R3保护基，得到去甲基表鬼臼毒素衍生物(式IV)；(3)糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)在Au(I)催化剂及盐类添加剂的作用下发生糖苷化反应，高选择性的生成β‑糖苷(式V)；(4)化合物(式V)中的酚羟基保护基(R3)及糖基片段中的羟基保护基(OP)在一定的条件下完全脱除，即可制备依托泊苷及其类似物(式VI)。

Description

一种依托泊苷及其类似物的合成方法
技术领域
本发明属于化学药物合成领域，具体涉及一种抗肿瘤药物依托泊苷及其类似物的合成方法。
背景技术
依托泊苷(etoposide)是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)糖甙衍生物，临床研究结果显示其具有良好的抗肿瘤效果。其主要用于治疗小细胞肺癌、恶性淋巴瘤、恶性生殖细胞瘤、白血病、对神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌和食管癌等。
依托泊苷中文名为：9-(4,6-O-亚乙基-β-D-吡喃葡糖苷)-4′-去甲基表鬼臼毒素。该药物分子中含有天然来源的去甲基表鬼臼毒素片段和一个六碳糖片段，其结构式如下：
Figure BDA0003852415580000011
传统的糖苷化反应是将一个糖的异头位衍生得到糖苷化给体与具有裸露羟基的底物，经过糖苷化反应形成缩醛键连接起来，形成一个新的糖苷键。糖苷化反应主要涉及到区域选择性、立体选择性和收率，影响糖苷化反应的因素较多。依托泊苷分子中由于鬼臼毒素4-位羟基处于富电子苯环的苄位，易在酸性条件离去而生成苄正离子，因而难以在鬼臼毒素4-位羟基进行立体选择性糖苷化。目前仅有少数文献及相关专利报道了依托泊苷及其类似物的合成，均是以表鬼白毒素衍生物和适当保护的β-糖苷为原料，在诸如BF3-Et2O、TiCl4、Ag(I)等路易斯酸的作用下发生糖苷化反应。相关文献有：(a)Helv.Chim.Acta1968,51,163.(b)Tetrahedron Lett.1991,32,1653. (c)Chem.Lett.1987,5,799.(d)Tetrahedron Lett.1989,30,3299.(e) Tetrahedron Lett.1992,33,4831.(f)Tetrahedron 1996,52,3049.(g)J.Org. Chem.1993,58,4175.(h)Eur.J.Med.Chem.2012，47，424.(i)Org.Lett.2016, 18,1294.但目前这几种方法均具有产率低，构型不易控制，产生的异构体杂质难以分离纯化等问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种依托泊苷及其类似物(式VI)的合成方法。本发明中，采用新型的糖苷化策略将炔丙基异氰酸酯(式II)引入糖苷，先制备稳定的糖基炔酯给体(式III)，然后和选择性保护的去甲基表鬼白毒素衍生物片段(式IV)在Au(I)催化剂的作用下发生糖苷化反应，最后在一定条件下脱除所有保护基。
本发明采用的技术方案如下：
一种依托泊苷及其类似物的合成方法，该方法包括如下反应步骤(1)～(4)：
(1)糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)的制备
Figure BDA0003852415580000021
适当保护的糖基片段(式I)与炔丙基异氰酸酯(式II)在碱性条件下反应生成活化的糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)。其中R1、R2分别选自选自C1-C6的烷基、 C3-C10环烷基中的一种；优选的R1、R2分别选自H，Me。所述的碱选自吡啶、碳酸铯、氟化铯、三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺、DBU、DBACO、咪唑中的一种。
(2)去甲基表鬼臼毒素片段(式II)的制备
Figure BDA0003852415580000031
4’-去甲基表鬼臼毒素(1)分子中含有一个羟基和一个酚羟基，需要选对4’位酚羟基进行选择性保护引入R3保护基，得到去甲基表鬼臼毒素衍生物(式IV)。其中， R3为常用的酚羟基保护基，包括苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲基(Me)、甲氧基甲醚(MOM)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Piv)；优选的、R3为苄氧羰基(Cbz)。
(3)糖苷化反应制备化合物(式V)
Figure BDA0003852415580000032
糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)在Au(I)催化剂及盐类添加剂的作用下发生糖苷化反应，高选择性的获得β-糖苷(式V)，实现了糖类化合物的高效合成。
(4)制备依托泊苷及其类似物(式VI)
化合物(式V)中的酚羟基保护基(R3)及糖基片段中的羟基保护基在一定的条件下完全脱除，即制备即可制备得到依托泊苷及其类似物(式VI)。脱除保护基的反应条件视具体的保护基情况而定。
Figure BDA0003852415580000041
所述步骤(1)中，糖基(式I)选自如下结构：
Figure BDA0003852415580000042
Figure BDA0003852415580000043
中的一种；
所述步骤(3)中所述Au(I)催化剂选自AuCl、PPh3AuOTf、Ph3PAuCl、(4-CF3Ph)3PAuCl、(IPr)AuCl、[tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite]gold(I)chloride、Ph3PAuNTf2、PicAuCl2。其中，OTf为三氟甲磺酰基，NTf2为二三氟甲磺酰基氨基；
上述步骤(3)盐类添加剂选自AgOTf、AgOAc、Ag2O、Ag2CO3；
上述步骤(3)中所述的糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)及Au(I)催化剂的摩尔比是1:1.0～1.5:0.01～0.03，反应温度是0℃-30℃，反应时间是10分钟～24小时，反应的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、1,4-二氧六环、乙腈、DME中的一种。
本发明的有益效果：该合成方法采用新型的糖苷化策略将炔丙基异氰酸酯(式II)引入糖苷，先制备稳定的糖基炔酯给体(式III)，然后与去甲基表鬼白毒素片段(式 IV)在Au(I)催化剂的作用下发生糖苷化反应。该糖苷化反应具有很高的选择性，特异性的得到β-糖苷化异构体，是一种能够高效、高选择性的制备依托泊苷及其类似物的新方法。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单更换和改进等均属于本发明所保护的技术方案之内，举例说明而不是限制本发明的范围。
实施例1
1、3-异氰酸基丙-1-炔(3)的合成
Figure BDA0003852415580000051
将炔丙胺2(36mL,0.54mol)、NaHCO3饱和水溶液(75mL)及二氯甲烷(150mL)冷却至0℃下，向其中加入二(三氯甲基)碳酸酯(54.0g,0.18mol)，混合物在0℃下搅拌反应20分钟左右。反应混合物静置，分出有机相，用稀NaOH溶液洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品的二氯甲烷溶液(0.5M)直接用于下一步反应。
2、糖基给体(5)的制备
Figure BDA0003852415580000052
将化合物4(28.0g,72.5mmol)溶于无水二氯甲烷(120mL)中，溶液冷却至 0℃下，向其中缓慢滴加化合物3-异氰酸基丙-1-炔3的二氯甲烷溶液(190mL，0.5 M，1.3eq)，搅拌反应约0.5小时后，向其中加入Cs2CO3(11.8g,36.0mmol,0.5eq)。反应混合物自然升温至室温下继续反应2小时左右至原料转化完全。加入水淬灭反应，混合物分液，水相再用二氯甲烷萃取二次。有机相合并经水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、残留物经硅胶柱层析纯化得糖基给体5(29.0g,α/βmix,86％)为白色固体。
3、糖苷化反应制备化合物(7)
Figure BDA0003852415580000061
将糖基给体5(12.0g,25.6mmol,1.2eq)和去甲基表鬼白毒素受体6(10.5g,21.4mmol,1.0eq)加入充分干燥的250mL反应瓶中，混合物经过氮气保护充分干燥后，向其中加入tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite gold(I)(4.2mg,2 mol％)和三氟甲磺酸银(2.7mg,5mol％)溶于2mL二氯甲烷的溶液。反应混合物置于室温下反应约30分钟左右至反应进行完全。混合物经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化得化合物7(16.2g，88％)为白色固体。
4、依托泊苷的制备
Figure BDA0003852415580000062
将化合物7(12.4g,14.4mmol)溶于80mL乙酸乙酯中，加入5％Pd-C(20mg)，混合物置于室温下常压催化氢化(1atm H2)，TLC跟踪至反应结束，经硅藻土过滤除去Pd/C，乙酸乙酯洗，无水硫酸钠干燥。过滤，溶液经减压浓缩至约30mL左右，搅拌下加入100mL石油醚，即析出白色粉末状固体。搅拌10分钟后，过滤收集固体，固体经石油醚洗涤，真空干燥后即得依托泊苷(8.0g,94％)为白色粉状固体。1H NMR (400MHz，CDC13)δ6.80(s,1H)，6.53(s,1H),6.24(s,2H),5.98(d,J＝1.2 Hz,1H),5.96(d,J＝1.2Hz,1H),5.40(brs,1H),4.90(d,J＝3.2Hz,1H), 4.76(q,J＝4.8Hz,1H),4.64(d,J＝7.6Hz,1H),4.60(d,J＝5.2Hz,1H), 4.42(dd,J＝9.0,10.6Hz,1H),4.24(t，J＝8.4Hz，1H),4.20(dd,J＝4.0, 10.6Hz，1H),3.76(s,6H),3.73(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.46(dd,J＝7.6, 8.8Hz,1H),3.35-3.81(m,2H),3.26(dd,J＝5.2,14.0Hz,1H),2.92-2.86(m, 1H),2.05(brs,2H),1.38(d,3H)。
实施例2：
1、3-异氰酸基-3-甲基丁-1-炔(9)的合成
Figure BDA0003852415580000071
将2，2-二甲基炔丙胺8(57mL,0.54mol)、NaHCO3饱和水溶液(75mL)及二氯甲烷(150mL)冷却至0℃下，向其中加入二(三氯甲基)碳酸酯(54.0g,0.18mol)，混合物在0℃下搅拌反应20分钟左右。反应混合物静置，分出有机相，用稀NaOH水溶液洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，粗品的二氯甲烷溶液(1.0M)直接用于下一步反应。
2、糖苷化反应制备化合物(10)
Figure BDA0003852415580000072
将化合物4(36.0g,93.2mmol)溶于无水二氯甲烷(150mL)中，溶液冷却至 0℃下，向其中缓慢滴加化合物3-异氰酸基-3-甲基丁-1-炔9的二氯甲烷溶液(110mL， 1.0M，1.2eq)，搅拌反应约0.5小时后，向其中加入Cs2CO3(15.2g,46.6mmol,0.5 eq)。反应混合物自然升温至室温下继续反应2小时左右至原料转化完全。加入水淬灭反应，混合物分液，水相再用二氯甲烷萃取二次。有机相合并经水洗、无水硫酸钠干燥、浓缩、残留物经硅胶柱层析纯化得糖基给体10(41.5g,α/βmix,90％)为白色固体。
3、糖苷化反应制备化合物(12)
Figure BDA0003852415580000081
将糖基给体10(42.0g,84.7mmol,1.2eq)和去甲基表鬼白毒素受体11(38.0 g,71.1mmol,1.0eq)加入充分干燥的500mL反应瓶中，混合物溶于150mL干燥的二氯甲烷中，经过氮气保护，加入
Figure BDA0003852415580000083
分子筛充分干燥后，向其中加入Ph3PAuCl(7.0 mg,2mol％)和三氟甲磺酸银(9.1mg,5mol％)溶于5.0mL二氯甲烷的溶液。反应混合物置于室温下反应约3小时左右至反应进行完全。混合物经减压浓缩除去溶剂，残留物经硅胶柱层析纯化得化合物12(16.2g，88％)为白色固体。
4、依托泊苷的制备
Figure BDA0003852415580000082
将化合物12(30.4g,33.6mmol)溶于120mL乙酸乙酯中，加入5％Pd-C(30mg)，混合物置于室温下常压催化氢化，TLC跟踪至反应结束，经硅藻土过滤除去Pd/C，乙酸乙酯洗，无水硫酸钠干燥。过滤，溶液经减压浓缩至约50mL左右，搅拌下加入200 mL石油醚，即析出白色粉末状固体。搅拌30分钟后，过滤收集固体，固体经石油醚洗涤，真空干燥后即得依托泊苷(19.0g,96％)为白色粉状固体。1H NMR数据与实施实例1中所述一致。HRMS(ESI)calcdfor C29H33O13[M+H]+589.1921,found 589.1927. mp:252-255℃。HPLC检测β-糖苷纯度为96.2％，α-糖苷为0.4％，再经乙醇与乙酸乙酯重结晶可将依托泊甙的纯度提高到99.0％以上。

Claims (4)

1.一种抗肿瘤药物依托泊苷及其类似物(式VI)的合成方法，具有如下反应步骤：
Figure FDA0003852415570000011
2.权利要求1所示的化合物(式VI)的制备方法，其特征在于：
步骤(1)中，糖基(式I)选自如下结构：
Figure FDA0003852415570000012
Figure FDA0003852415570000013
中的一种；
步骤(1)中，所述的炔丙基异氰酸酯(式II)具有如下结构：
Figure FDA0003852415570000014
其中R1、R2分别选自选自C1-C6的烷基、C3-C10环烷基中的一种；优选的，R1、R2独立选自H，Me。
步骤(1)中，所述的碱选自吡啶、碳酸铯、氟化铯、三乙胺、DMAP、二异丙基乙胺、DBU、咪唑中的一种。
3.权利要求1所示的化合物(式VI)的制备方法，其特征在于：
步骤(2)中，所述4’-去甲基表鬼臼毒素经过选择性保护引入R3保护基制备去甲基表鬼臼毒素衍生物(式IV)。其中，R3为常用的酚羟基保护基，包括苄基(Bn)、对甲氧基苄基(PMB)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三异丙基硅基(TIPS)、甲基(Me)、甲氧基甲醚(MOM)、苄氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、特戊酰基(Piv)；优选的、R3为苄氧羰基和苄基。
4.权利要求1所示的化合物(式IV)的制备方法，其特征在于：
上述步骤(3)中，所述糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)在Au(I)催化剂及盐类添加剂的作用下发生糖苷化反应，所述Au(I)催化剂选自AuCl、PPh3AuOTf、Ph3PAuCl、(4-CF3Ph)3PAuCl、(IPr)AuCl、[tris(2,4-di-tert-butylphenyl)phosphite]gold(I)chloride、Ph3PAuNTf2、PicAuCl2，其中，OTf为三氟甲磺酰基，NTf2为二三氟甲磺酰基氨基；
上述步骤(3)盐类添加剂选自AgOTf、AgOAc、Ag2O、Ag2CO3；
上述步骤(3)中所述的糖基炔丙氨基碳酸酯给体(式III)与4’位羟基保护的表鬼臼毒素类衍生物(式IV)及Au(I)催化剂的摩尔比是1:1.0～1.5:0.01～0.03，反应温度是0℃～30℃，反应时间是10分钟～24小时，反应的有机溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105566412A (zh) * 2016-01-18 2016-05-11 江西师范大学 一种依托泊苷和替尼泊苷及其类似物的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HIROSHI KURAMOCHI: "Antitumor effect of etoposide and its analogs", GAN TO KAGAKU RYOHO, vol. 12, no. 11, pages 2196 - 2201 *
VLADIMIR KARDELIS: "Click-Functionalization of a Poly(Tetrazine-co-Fluorene)-Conjugated Polymer with a Series of trans-Cyclooctene Derivatives", ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION, vol. 60, no. 6, pages 2980 - 2986 *

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