JP2002534432A - オレアンドマイシンのクラスからの新規誘導体 - Google Patents
オレアンドマイシンのクラスからの新規誘導体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
- C07H13/12—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by acids having the group -X-C(=X)-X-, or halides thereof, in which each X means nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium, e.g. carbonic acid, carbamic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
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Abstract
(57)【要約】
本発明は一般式（I）
〔式中、R1は−CH2CH3基、式（II）のフラグメントの意義を有するか、R2と一緒になって式（III）のフラグメントの意義を有するかあるいはR4と一緒になって式（IV）のフラグメント又は式（V）のフラグメントの意義を有し、
R2はR3と一緒になってケトンの意義を有し、又はR1と一緒になって式(III）のフラグメントの意義を有し、R3はOH基であるか又はR2と一緒になってケトンの意義を有し、R4はメチル基であるか又はR1と一緒になって式(IV）のフラグメント又は式(V）のフラグメントの意義を有し、R5は水素又はベンジルオキシカルボニル基を示し、R6は水素、メチル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す〕のマクロライド抗生物質オレアンドマイシンのクラスからの新規化合物、その製造用中間体、それらの製造方法並びに無機酸又は有機酸とのそれの製薬上許容しうる酸付加塩に関する。
Description
【０００１】
本発明は、マクロライド抗生物質であるオレアンドマイシンのクラスからの新
規化合物、その製造用中間体、それらの製造方法並びにそれと無機酸又は有機酸
と反応との製薬上許容しうる酸付加塩に関する。
規化合物、その製造用中間体、それらの製造方法並びにそれと無機酸又は有機酸
と反応との製薬上許容しうる酸付加塩に関する。
【０００２】
オレアンドマイシンはエリスロマイシンＡの活性範囲と同様な活性範囲を有す
るマクロライド抗生物質（米国特許第2,757,123号）である。オレアンドマイシ
ンの構造は、C-9位にケト基を有する14員のラクトン環と、C-5位における糖のデ
ソサミンと、C-3位における糖のオレアンドローズと、3個のOH基とを特徴として
いる。オレアンドマイシンはC-8原子上の環外エポキシド環により他のポリオキ
ソマクロライドとは相異なる。初期の研究（JACS 82, 3225~2227, 1960; JOC 51
, 5397~5400, 1986）では酸性条件下と塩基性条件下との両方でオレアンドマイ
シンの格別の感受性を示した。酸性媒質中ではC-8エポキシドは開放し、オレア
ンドローズは開裂し、アグリコン環の収縮が生起する。塩基の作用によってC-10
／C-11二重結合の生成でH-10およびOH-11の脱水を生じて無水オレアンドマイシ
ンを得る。これらの変換全てによって抗生物質の作用が失活される。
るマクロライド抗生物質（米国特許第2,757,123号）である。オレアンドマイシ
ンの構造は、C-9位にケト基を有する14員のラクトン環と、C-5位における糖のデ
ソサミンと、C-3位における糖のオレアンドローズと、3個のOH基とを特徴として
いる。オレアンドマイシンはC-8原子上の環外エポキシド環により他のポリオキ
ソマクロライドとは相異なる。初期の研究（JACS 82, 3225~2227, 1960; JOC 51
, 5397~5400, 1986）では酸性条件下と塩基性条件下との両方でオレアンドマイ
シンの格別の感受性を示した。酸性媒質中ではC-8エポキシドは開放し、オレア
ンドローズは開裂し、アグリコン環の収縮が生起する。塩基の作用によってC-10
／C-11二重結合の生成でH-10およびOH-11の脱水を生じて無水オレアンドマイシ
ンを得る。これらの変換全てによって抗生物質の作用が失活される。
【０００３】 OH基が関与しているエリスロマイシンＡでの同様な変換はそれのO-メチル化に
よって成功裡に阻止されることは知られている（ワタナベＹらの米国特許第4,33
1,803号）、エリスロマイシンＡをベンジルオキシカルボニル クロライドと反
応させ次いで得られた2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）誘導体を
メチル化し、保護基を除去し、N-メチル化することにより、6-O-メチル エリス
ロマイシン（クラリスロマイシン）に加えて、有意な量の11-O-メチルエリスロ
マイシンおよびポリ置換した同族体が得られた（Morimo SらのJ. Antibiotics 1
984, 37, 187）。クラリスロマイシンはエリスロマイシンＡよりも酸性媒質中で
有意な程に更に安定であり、グラム陽性菌株に対して増強した試験管内活性を示
す（Kirst H.A.らの抗菌剤及び化学療法（Antimicrobiol Agents and Chemother
), 1987, 1419)、同様に、またアジスロマイシンの一連のO-メチル誘導体も合成
された（Kobrehel Gらの米国特許第5,250,518号）。
よって成功裡に阻止されることは知られている（ワタナベＹらの米国特許第4,33
1,803号）、エリスロマイシンＡをベンジルオキシカルボニル クロライドと反
応させ次いで得られた2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）誘導体を
メチル化し、保護基を除去し、N-メチル化することにより、6-O-メチル エリス
ロマイシン（クラリスロマイシン）に加えて、有意な量の11-O-メチルエリスロ
マイシンおよびポリ置換した同族体が得られた（Morimo SらのJ. Antibiotics 1
984, 37, 187）。クラリスロマイシンはエリスロマイシンＡよりも酸性媒質中で
有意な程に更に安定であり、グラム陽性菌株に対して増強した試験管内活性を示
す（Kirst H.A.らの抗菌剤及び化学療法（Antimicrobiol Agents and Chemother
), 1987, 1419)、同様に、またアジスロマイシンの一連のO-メチル誘導体も合成
された（Kobrehel Gらの米国特許第5,250,518号）。
【０００４】 C-1ヒドロキシル基のO-メチル化、レトロアルドール（retroaldol）のフラグ
メント化、脱水及び異性化により、不活性な無水オレアンドマイシンの形性を阻
止する本発明者の努力によって、今までの開示されていないオレアンドマイシン
の一連の線状及び環状誘導体が生成され、これは強力な生物学的作用を有するキ
メラ形オレアンドマイシン用の中間体として役立ち得る。
メント化、脱水及び異性化により、不活性な無水オレアンドマイシンの形性を阻
止する本発明者の努力によって、今までの開示されていないオレアンドマイシン
の一連の線状及び環状誘導体が生成され、これは強力な生物学的作用を有するキ
メラ形オレアンドマイシン用の中間体として役立ち得る。
【０００５】 これらのオレアンドマイシン誘導体の合成には、オレアンドマイシンをベンジ
ルオキシカルボニル クロライドと反応させて2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）オレアンドマイシンを得、水素化ナトリウムの存在下にヨウ化メ
チルと反応させ、2'位および3'の保護基を除去し、還元性3'-N-メチル化を行な
うことを伴なう。
ルオキシカルボニル クロライドと反応させて2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキ
シカルボニル）オレアンドマイシンを得、水素化ナトリウムの存在下にヨウ化メ
チルと反応させ、2'位および3'の保護基を除去し、還元性3'-N-メチル化を行な
うことを伴なう。
【０００６】 本発明のオレアンドマイシン誘導体及びそれらの無機酸又は有機酸との製薬上
許容しうる酸付加塩、それらの製造方法及び製造用中間体は従来技術に開示され
ていない処である。
許容しうる酸付加塩、それらの製造方法及び製造用中間体は従来技術に開示され
ていない処である。
【０００７】
次式（I） 〔式中、R1は−CH2CH3基、式（II）のフラグメントの意義を有するか、R2と一緒
になって式（III）のフラグメントの意義を有するかあるいはR4と一緒になって
式（IV）のフラグメント又は式（V）のフラグメントの意義を有し、 R2はR3と一緒になってケトンの意義を有し又はR1と一緒になって式（III）の
フラグメントの意義を有し、 R3はOH基であるか又はR2と一緒になってケトンの意義を有し、 R4はメチル基であるか又はR1と一緒になって式（IV）のフラグメント又は式（
V）のフラグメントの意義を有し、 R5は水素又はベンジルオキシカルボニル基を示し、 R6は水素、メチル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す〕 のオレアンドマイシンの新規誘導体およびそれと無機酸又は有機酸との製薬上許
容しうる酸付加塩は次の如く得られる。
になって式（III）のフラグメントの意義を有するかあるいはR4と一緒になって
式（IV）のフラグメント又は式（V）のフラグメントの意義を有し、 R2はR3と一緒になってケトンの意義を有し又はR1と一緒になって式（III）の
フラグメントの意義を有し、 R3はOH基であるか又はR2と一緒になってケトンの意義を有し、 R4はメチル基であるか又はR1と一緒になって式（IV）のフラグメント又は式（
V）のフラグメントの意義を有し、 R5は水素又はベンジルオキシカルボニル基を示し、 R6は水素、メチル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す〕 のオレアンドマイシンの新規誘導体およびそれと無機酸又は有機酸との製薬上許
容しうる酸付加塩は次の如く得られる。
【０００８】 式（IV）のオレアンドマイシンを、塩基好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在
下に反応に不活性な溶剤中で好ましくはベンゼン又はトルエン中でベンジルオキ
シカルボニル クロライドと反応させることにより、一般式（I）の2'-O, 3'-N-
ビス（ベンジルオキシカルボニル）-3'-N-デメチル-オレアンドマイシン〔但しR 1 はR4と一緒になって式（IV）のフラグメントの意義を有し、R2はR3と一緒にな
ってケトンを示し、R5およびR6は同じでベンジルオキシカルボニル基を示す〕が
得られる。
下に反応に不活性な溶剤中で好ましくはベンゼン又はトルエン中でベンジルオキ
シカルボニル クロライドと反応させることにより、一般式（I）の2'-O, 3'-N-
ビス（ベンジルオキシカルボニル）-3'-N-デメチル-オレアンドマイシン〔但しR 1 はR4と一緒になって式（IV）のフラグメントの意義を有し、R2はR3と一緒にな
ってケトンを示し、R5およびR6は同じでベンジルオキシカルボニル基を示す〕が
得られる。
【０００９】 工程２： 工程１からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-3'-N-デメチル-
オレアンドマイシンを、−15℃〜室温の温度で好ましくは0〜5℃で適当な非プロ
トン溶剤又は溶剤混合物中で好ましくはDMSO-THF＝1：1中で1.3〜3.25当量の対
応のメチル化剤好ましくはヨウ化メチルおよび1.1〜3.75当量の対応の塩基好ま
しくは水素化ナトリウムと反応させることにより、しかも溶離系トルエン−酢酸
エチル＝1：1中でシリカゲルカラム上で分離することにより、次の化合物が得ら
れる： 一般式（I）の化合物2A〔但し、R1は−CH2CH3基を示し、R2はR3と一緒になっ
てケトンを示し、R4はメチル基であり、R5およびR6は同じでベンジルオキシカル
ボニル基を示す〕、 一般式（I）の化合物2B〔但しR1はR4と一緒になって式（V）のフラグメントの
意義を有し、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5およびR6は同じでベンジル
オキシカルボニル基を示す〕および 一般式（I）の化合物2C〔但しR1は式（II）のフラグメントの意義を有し、R2
はR3と一緒になってケトンを示し、R4はメチル基であり、R5およびR6は同じでベ
ンジルオキシカルボニル基を示す〕。
オレアンドマイシンを、−15℃〜室温の温度で好ましくは0〜5℃で適当な非プロ
トン溶剤又は溶剤混合物中で好ましくはDMSO-THF＝1：1中で1.3〜3.25当量の対
応のメチル化剤好ましくはヨウ化メチルおよび1.1〜3.75当量の対応の塩基好ま
しくは水素化ナトリウムと反応させることにより、しかも溶離系トルエン−酢酸
エチル＝1：1中でシリカゲルカラム上で分離することにより、次の化合物が得ら
れる： 一般式（I）の化合物2A〔但し、R1は−CH2CH3基を示し、R2はR3と一緒になっ
てケトンを示し、R4はメチル基であり、R5およびR6は同じでベンジルオキシカル
ボニル基を示す〕、 一般式（I）の化合物2B〔但しR1はR4と一緒になって式（V）のフラグメントの
意義を有し、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5およびR6は同じでベンジル
オキシカルボニル基を示す〕および 一般式（I）の化合物2C〔但しR1は式（II）のフラグメントの意義を有し、R2
はR3と一緒になってケトンを示し、R4はメチル基であり、R5およびR6は同じでベ
ンジルオキシカルボニル基を示す〕。
【００１０】 クロマトグラフィー分析により均質な生成物の相対的な比率は、反応剤の当モ
ル比に応じて左右される。
ル比に応じて左右される。
【００１１】 工程３： 工程２からのオレアンドマイシン誘導体の各々は、E.H.Flynnらの方法（Journ
al of American Chemical Society, 77, 3104, 1950）により別個に水添分解反
応にかけて2'及び3'位のベンジルオキシカルボニル保護基を除去する。水添分解
は低級アルコール溶液中で好ましくはエタノール中で、NaOAc／HOAc緩衝剤（pH5
）の存在下にパラジウムブラック又は炭素上のパラジウムの如き触媒を用いて室
温で105Paの水素圧下に行なって、それぞれ次の化合物を得る： 2Aの場合には、一般式（I）の化合物3A〔但しR1〜R4は化合物2Aに与えた意義
を有し、R5およびR6は同じで水素を示す〕、 2Bの場合には、一般式（I）の化合物3B〔但しR1〜R4は化合物2Bに与えた意義
を有し、R5およびR6は同じで水素を示す〕および 3Cの場合には、一般式（I）の化合物3C〔但し、R1はR2と一緒になって式（III
）のフラグメントの意義を有し、R3はOH基であり、R4はメチル基であり、R5およ
びR6は同じで水素を示す〕。
al of American Chemical Society, 77, 3104, 1950）により別個に水添分解反
応にかけて2'及び3'位のベンジルオキシカルボニル保護基を除去する。水添分解
は低級アルコール溶液中で好ましくはエタノール中で、NaOAc／HOAc緩衝剤（pH5
）の存在下にパラジウムブラック又は炭素上のパラジウムの如き触媒を用いて室
温で105Paの水素圧下に行なって、それぞれ次の化合物を得る： 2Aの場合には、一般式（I）の化合物3A〔但しR1〜R4は化合物2Aに与えた意義
を有し、R5およびR6は同じで水素を示す〕、 2Bの場合には、一般式（I）の化合物3B〔但しR1〜R4は化合物2Bに与えた意義
を有し、R5およびR6は同じで水素を示す〕および 3Cの場合には、一般式（I）の化合物3C〔但し、R1はR2と一緒になって式（III
）のフラグメントの意義を有し、R3はOH基であり、R4はメチル基であり、R5およ
びR6は同じで水素を示す〕。
【００１２】 工程４： 工程３からのオレアンドマイシンの3'-N-デメチル誘導体の各々は、1〜4.2当
量のギ酸（98〜100％）又は或る別の水素供給源の存在下に、反応に不活性な溶
剤中で例えばハロゲン化した炭化水素、低級アルコール又は低級ケトン、好まし
くはクロロホルム中で反応混合物の還流温度で1〜6.2当量のホルムアルデヒド（
36％）を用いて3'位の還元性N-メチル化反応にかけて、それぞれ次の化合物を得
る： 3Aの場合には、一般式（I）の化合物4A〔但しR1〜R4は化合物2Aに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕、 3Bの場合には、一般式（I）の化合物4B〔但しR1〜R4は化合物2Bに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕 および 3Cの場合には、一般式（I）の化合物4C〔但しR1〜R4は化合物3Cに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕。
量のギ酸（98〜100％）又は或る別の水素供給源の存在下に、反応に不活性な溶
剤中で例えばハロゲン化した炭化水素、低級アルコール又は低級ケトン、好まし
くはクロロホルム中で反応混合物の還流温度で1〜6.2当量のホルムアルデヒド（
36％）を用いて3'位の還元性N-メチル化反応にかけて、それぞれ次の化合物を得
る： 3Aの場合には、一般式（I）の化合物4A〔但しR1〜R4は化合物2Aに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕、 3Bの場合には、一般式（I）の化合物4B〔但しR1〜R4は化合物2Bに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕 および 3Cの場合には、一般式（I）の化合物4C〔但しR1〜R4は化合物3Cに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕。
【００１３】 式（II）、（III）および（V）のフラグメントは結合部の立体配向なしに示さ
れており、全ての可能な立体配置、即ちエピマーを包含するために結合部の配向
の全ての組合せを定義する。
れており、全ての可能な立体配置、即ちエピマーを包含するために結合部の配向
の全ての組合せを定義する。
【００１４】 本発明の目的でもある製薬上許容しうる酸付加塩は、反応に不活性な溶剤中で
一般式（I）の新規なオレアンドマイシン誘導体を少なくとも当モル量の対応の
無機酸又は有機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチ
ルコハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、
ラウリルスルホン酸等と反応させることにより得られる。酸付加塩は、反応に不
活性な溶剤に不溶であるならば濾過により、非溶剤に因る沈澱によりまたは溶剤
の蒸発により単離され、凍結乾燥法により単離するのが最も多い。
一般式（I）の新規なオレアンドマイシン誘導体を少なくとも当モル量の対応の
無機酸又は有機酸例えば塩酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチ
ルコハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、
ラウリルスルホン酸等と反応させることにより得られる。酸付加塩は、反応に不
活性な溶剤に不溶であるならば濾過により、非溶剤に因る沈澱によりまたは溶剤
の蒸発により単離され、凍結乾燥法により単離するのが最も多い。
【００１５】 オレアンドマイシンの新規誘導体を製造する方法は、次の実施例により例示す
るが、これに限定されるものではない。
るが、これに限定されるものではない。
【００１６】 実施例１ 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-オレアンドマイ
シン ベンゼン（385ml）にいれたオレアンドマイシン（50.98g、0.0741モル）の溶
液にNaHCO3（226.74g；2.6990モル）を添加し、反応混合物を撹拌下に還流温度
（55〜60℃）に加熱した。95%のベンジルオキシカルボニル クロライド（312ml
；354.20g；2.0762モル）を撹拌下に４時間１滴ずつ添加した。反応混合物を同
じ温度で更に24時間攪拌し、室温で42時間放置した。濾過後に、沈殿物をベンゼ
ン（75ml）で洗浄し、ベンゼン溶液を100mlの0.25N HClで３回抽出し、100mlの
水で１回抽出した。ベンゼン溶液をCaCl2上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発
させて、粘稠な油状残渣（306.4g）を得、これをシリカゲル60のカラム（230〜4
00メッシュASTM）上で低圧クロマトグラフィーにより精製した。この実施のため
粗製の油状生成物を0.5・105Paの窒素圧下にシリカゲルカラム（500g）に施用し
た。反応剤の過剰分はCH2Cl2（1400ml）を通送することにより除去し、次いで塩
化メチレン−メタノール95：5（1000ml）の溶離系を用いて2'-O, 3'-N-ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-オレアンドマイシン（19.77g）を得、次
の物理化学的定数を有するクロマトグラフ分析で均質な標記生成物のフラクショ
ンを蒸発させた： EI-MS m/z 943 TLC, 塩化メチレン−メタノール、95：5 Rf 0.397 トルエン−酢酸エチル、1：1 Rf 0.420 (IR)(KBr) cm-1 3480, 2980, 2940,1755, 1710, 1460,1385, 1325,1295,1255,
1115, 1060, 1005, 990, 760, 700、l H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-728(Ph), 5.11, 5.09(CH2-Ph), 5.58(H-13),
4.95(H-1''), 4.66(H-2'), 4.49(H-1'), 4.41(H-3'), 3.80(H-11), 3.70(H-5'')
, 3.46(H-3''), 3.40(3''-OCH3), 3.40(H-5), 315(H-4''), 3.00(H-10), 3.00(H
-8a), 2.85(H-8b), 2.83(H-2), 2.80(3'-NHCH3), 2.35(H-2''a), 2.24(H-7a), 1
.73(H-7b), 1.69(H-6), 1.69(H-4'a), 1.65(H-4), 1.62(H-12), 1.53(H-2''b),
1.31(5''-CH3), 1.26(13-CH3), 1.22(5'-CH3), 1.20(2-CH3), 1.03(6-CH3), 1.0
3(10-CH3), 0.89(4-CH3), 0.86(12-CH3)、13 C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 214.2(C-9), 176.4(C-1), 156.4,156.0(OCO), 154.
4, 154.3(NCO), 136.6(OPh), 134.9(NPh), 128.5-127.6(Ph), 101.8(C-1'), 99.
0(C-1''), 86.1(C-5), 80.1(C-3), 77.6(C-3''), 75.8(C-4''), 74.6(C-2'), 70
.2(C-13), 69.2(C-5'), 68.7(C-11), 68,5(C-5''), 69.6, 69.5, 67.1, 66.9(CH 2 -Ph), 61.9(C-8), 56.2(3''-OCH3), 54.7(C-3'), 50.2(8-CH2), 44.5(C-10), 4
4.3(C-2), 42.2(C-4), 41.4(C-12), 35.4(C-4'), 33.8(C-6), 33,6(C-2''), 30.
0(C-7), 28.9(3'-NHCH3), 20.4(5'-CH3), 18.1(13-CH3), 17.6(5''-CH3), 9.0(4
-CH3), 8,5(12-CH3), 6.4(10-CH3)。
シン ベンゼン（385ml）にいれたオレアンドマイシン（50.98g、0.0741モル）の溶
液にNaHCO3（226.74g；2.6990モル）を添加し、反応混合物を撹拌下に還流温度
（55〜60℃）に加熱した。95%のベンジルオキシカルボニル クロライド（312ml
；354.20g；2.0762モル）を撹拌下に４時間１滴ずつ添加した。反応混合物を同
じ温度で更に24時間攪拌し、室温で42時間放置した。濾過後に、沈殿物をベンゼ
ン（75ml）で洗浄し、ベンゼン溶液を100mlの0.25N HClで３回抽出し、100mlの
水で１回抽出した。ベンゼン溶液をCaCl2上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発
させて、粘稠な油状残渣（306.4g）を得、これをシリカゲル60のカラム（230〜4
00メッシュASTM）上で低圧クロマトグラフィーにより精製した。この実施のため
粗製の油状生成物を0.5・105Paの窒素圧下にシリカゲルカラム（500g）に施用し
た。反応剤の過剰分はCH2Cl2（1400ml）を通送することにより除去し、次いで塩
化メチレン−メタノール95：5（1000ml）の溶離系を用いて2'-O, 3'-N-ビス（ベ
ンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-オレアンドマイシン（19.77g）を得、次
の物理化学的定数を有するクロマトグラフ分析で均質な標記生成物のフラクショ
ンを蒸発させた： EI-MS m/z 943 TLC, 塩化メチレン−メタノール、95：5 Rf 0.397 トルエン−酢酸エチル、1：1 Rf 0.420 (IR)(KBr) cm-1 3480, 2980, 2940,1755, 1710, 1460,1385, 1325,1295,1255,
1115, 1060, 1005, 990, 760, 700、l H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.35-728(Ph), 5.11, 5.09(CH2-Ph), 5.58(H-13),
4.95(H-1''), 4.66(H-2'), 4.49(H-1'), 4.41(H-3'), 3.80(H-11), 3.70(H-5'')
, 3.46(H-3''), 3.40(3''-OCH3), 3.40(H-5), 315(H-4''), 3.00(H-10), 3.00(H
-8a), 2.85(H-8b), 2.83(H-2), 2.80(3'-NHCH3), 2.35(H-2''a), 2.24(H-7a), 1
.73(H-7b), 1.69(H-6), 1.69(H-4'a), 1.65(H-4), 1.62(H-12), 1.53(H-2''b),
1.31(5''-CH3), 1.26(13-CH3), 1.22(5'-CH3), 1.20(2-CH3), 1.03(6-CH3), 1.0
3(10-CH3), 0.89(4-CH3), 0.86(12-CH3)、13 C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 214.2(C-9), 176.4(C-1), 156.4,156.0(OCO), 154.
4, 154.3(NCO), 136.6(OPh), 134.9(NPh), 128.5-127.6(Ph), 101.8(C-1'), 99.
0(C-1''), 86.1(C-5), 80.1(C-3), 77.6(C-3''), 75.8(C-4''), 74.6(C-2'), 70
.2(C-13), 69.2(C-5'), 68.7(C-11), 68,5(C-5''), 69.6, 69.5, 67.1, 66.9(CH 2 -Ph), 61.9(C-8), 56.2(3''-OCH3), 54.7(C-3'), 50.2(8-CH2), 44.5(C-10), 4
4.3(C-2), 42.2(C-4), 41.4(C-12), 35.4(C-4'), 33.8(C-6), 33,6(C-2''), 30.
0(C-7), 28.9(3'-NHCH3), 20.4(5'-CH3), 18.1(13-CH3), 17.6(5''-CH3), 9.0(4
-CH3), 8,5(12-CH3), 6.4(10-CH3)。
【００１７】 実施例２ 方法A 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-11,12,13-トリス
ノル-1-メトキシ-10,11-セコ-オレアンドマイシン（2A） 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-エピ-オレアンド
マイシン（2B） 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-1-メトキシ-10,1
1-無水-1,13-セコ-オレアンドマイシン（2C） 0〜5℃に冷却されたジメチルスルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1
、48ml）に入れた実施例１からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル
）-N-デメチル-オレアンドマイシン（6.00g、6.4ミリモル）の溶液に、ジメチル
スルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1、12ml）で希釈したヨウ化メチ
ル（1.32ml；20.7ミリモル）と、鉱油（0.76g；17.5ミリモル）中の60％水素化
ナトリウムとを１時間少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で更に２時間攪
拌した。反応はトリエチルアミン（10ml）の添加により中断し、10分間攪拌し、
飽和NaCl溶液（80ml）を添加し、更に10分間攪拌し、無機部分を濾去した。濾液
を酢酸エチル（80ml）で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液（80ml）で２回以上洗浄
し、K2CO3上で乾燥させた。濾過及び減圧下での蒸発後に、帯黄色の非晶質沈殿
物（5.36g）を得た。反応混合物(2.82g）から溶離系トルエン−酢酸エチル＝1：
1を用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、次の物理化学的
定数を特徴とするクロマトグラフ的に均質な化合物2A（0.40g）とクロマトグラ
フ的に均質な化合物2B（0.12g）とクロマトグラフ的に均質な化合物2C（0.39g）
とを単離した。
ノル-1-メトキシ-10,11-セコ-オレアンドマイシン（2A） 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-エピ-オレアンド
マイシン（2B） 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-1-メトキシ-10,1
1-無水-1,13-セコ-オレアンドマイシン（2C） 0〜5℃に冷却されたジメチルスルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1
、48ml）に入れた実施例１からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル
）-N-デメチル-オレアンドマイシン（6.00g、6.4ミリモル）の溶液に、ジメチル
スルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1、12ml）で希釈したヨウ化メチ
ル（1.32ml；20.7ミリモル）と、鉱油（0.76g；17.5ミリモル）中の60％水素化
ナトリウムとを１時間少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で更に２時間攪
拌した。反応はトリエチルアミン（10ml）の添加により中断し、10分間攪拌し、
飽和NaCl溶液（80ml）を添加し、更に10分間攪拌し、無機部分を濾去した。濾液
を酢酸エチル（80ml）で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液（80ml）で２回以上洗浄
し、K2CO3上で乾燥させた。濾過及び減圧下での蒸発後に、帯黄色の非晶質沈殿
物（5.36g）を得た。反応混合物(2.82g）から溶離系トルエン−酢酸エチル＝1：
1を用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラフィーにより、次の物理化学的
定数を特徴とするクロマトグラフ的に均質な化合物2A（0.40g）とクロマトグラ
フ的に均質な化合物2B（0.12g）とクロマトグラフ的に均質な化合物2C（0.39g）
とを単離した。
【００１８】 2A TLC, 塩化メチレン−メタノール、95：5 Rf 0.587 トルエン−酢酸エチル、1：1 Rf 0.687 (IR)(KBr), cm-1 3480, 2980, 2940, 1750, 1710, 1455, 1385, 1335, 1295, 12
60, 1165, 1110, 1055, 1005, 830, 790, 760, 700、1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27(Ph), 5.12, 5.09(CH2-Ph), 4.89(H-1''
), 4.64(H-2'), 4.49(H-1'), 4.46(H-3'), 3.90(H-3), 3.70(1-OCH3), 3.70(H-5
''), 3.61(H-5'), 3.45(H-3''), 3.41(H-5), 3.40(3''-OCH3), 3,12(H-4''), 2.
85(3'-NHCH3), 2.79(H-2), 2.76(H-8a), 2.74(H-8b), 2.56(H-7a), 2.39(H-10a)
, 2.34(H-10b), 2.27(H-2''a), 1.90(H-6), 1.73(H-4), 1.70(H~4'a), 1.61(H-4
'b), 1.46(H-2''b), 1.22(5'-CH3), 1.21(5''-CH3), 1.18(2-CH3), 1.16(H-7b),
1.03(6-CH3), 1.03(10-CH3), 0.90(4-CH3)、13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 209.5(C-9), 175.2(C-1), 156.1, 155.7(OCO), 15
4.2, 154.1(NCO), 136.3(OPh), 134.9(NPh), 129.2-127.3(Ph), 100.9(C-1'), 9
7.8(C-1''), 82.9(C-5), 79.7(C-3), 77.8(C-3''), 75.5(C-4''), 74.3(C-2'),
68.2(C-5'), 68.2(C-5''), 69.3, 69.l, 67.l, 66.9(CH2-Ph), 62.1(C-8), 56.1
(3''-OCH3), 54.5(C-3'), 51.5(1-OCH3), 49.9(8-CH2), 42.0(C-2), 39.4(C-4),
35.9(C-4'), 33.9(C-2''), 32.4(C-6), 31.7(C-7), 29.1(10-CH2), 28.4(3'-NH
CH3), 20.3(5'-CH3), 17.6(6-CH3), 17.4(5''-CH3), 11.9(2-CH3), 9.7(4-CH3),
7.1(10-CH3)。
60, 1165, 1110, 1055, 1005, 830, 790, 760, 700、1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.27(Ph), 5.12, 5.09(CH2-Ph), 4.89(H-1''
), 4.64(H-2'), 4.49(H-1'), 4.46(H-3'), 3.90(H-3), 3.70(1-OCH3), 3.70(H-5
''), 3.61(H-5'), 3.45(H-3''), 3.41(H-5), 3.40(3''-OCH3), 3,12(H-4''), 2.
85(3'-NHCH3), 2.79(H-2), 2.76(H-8a), 2.74(H-8b), 2.56(H-7a), 2.39(H-10a)
, 2.34(H-10b), 2.27(H-2''a), 1.90(H-6), 1.73(H-4), 1.70(H~4'a), 1.61(H-4
'b), 1.46(H-2''b), 1.22(5'-CH3), 1.21(5''-CH3), 1.18(2-CH3), 1.16(H-7b),
1.03(6-CH3), 1.03(10-CH3), 0.90(4-CH3)、13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 209.5(C-9), 175.2(C-1), 156.1, 155.7(OCO), 15
4.2, 154.1(NCO), 136.3(OPh), 134.9(NPh), 129.2-127.3(Ph), 100.9(C-1'), 9
7.8(C-1''), 82.9(C-5), 79.7(C-3), 77.8(C-3''), 75.5(C-4''), 74.3(C-2'),
68.2(C-5'), 68.2(C-5''), 69.3, 69.l, 67.l, 66.9(CH2-Ph), 62.1(C-8), 56.1
(3''-OCH3), 54.5(C-3'), 51.5(1-OCH3), 49.9(8-CH2), 42.0(C-2), 39.4(C-4),
35.9(C-4'), 33.9(C-2''), 32.4(C-6), 31.7(C-7), 29.1(10-CH2), 28.4(3'-NH
CH3), 20.3(5'-CH3), 17.6(6-CH3), 17.4(5''-CH3), 11.9(2-CH3), 9.7(4-CH3),
7.1(10-CH3)。
【００１９】 2B TLC, 塩化メチレン−メタノール、95：5 Rf 0.447 トルエン−酢酸エチル、1：1 Rf 0.520 (IR)(KBr) cm-1 3480, 2970, 2930, 1750, 1725, 1700, 1450, 1380, 1330, 129
5, 1255, 1160, 1110, 1060, 990, 785, 755, 695, 665、1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27(Ph), 5.13, 5.08(CH2-Ph), 4.88(H-13)
, 4.88(H-1''), 4.66(H-2'), 4.47(H-3'), 4.41(H-1'), 3.85(H-11), 3.68(H-5'
'), 3.66(H-3), 3.62(H-5'), 3.43(H-3''), 3.40(3''-OCH3), 3.33(H-5), 3.26(
H-10), 3.13(H-4''), 2.83(H-8a), 2.83(H-8b), 2.81(3'-NHCH3), 2.67(H-2), 2
.64(H-7a), 2.34(H-2''a), 1.76(H-6), 1.72(H-12), 1.70(H-4' ), 1.70(H-4),
1.62(H-4'b), 1.50(H-2''b), 1.32(H-7b), 1.28(13-CH3), 1.27(5''-CH3), 1.22
(5'-CH3), 1.18(2-CH3), 1.12(6-CH3), 1.06(10-CH3), 1.03(12-CH3), 0.96(4-C
H3)、13 C NMR (75 KHz, CDCl3) δ 211.3(C-9), 174.9(C-1), 156.5, 156.1(OCO), 15
4.5, 154.4(NCO), 136.6(OPh), 135.0(NPh), 128.5-127.6(Ph), 101.6(C-1'). 9
8.8(C-1''), 83.9(C-5), 79.8(C-3), 77.7(C-3''), 75.8(C-4''), 74.6(C-2'),
73.2(C-13), 70.1(C-ll), 68.5(C-5''), 68.3(C-5'), 69.6, 69.4, 67.0, 66.9(
CH2-Ph), 61.5(C-8). 56.2(3''-OCH3), 54.6(C-3'), 51.2(8-CH3), 44.6(C-2),
43.3(C-4), 42.4(C-10), 40.5(C-12), 35.5(C-4'), 33.7(C-2''), 32.0(C-6), 3
0.7(C-7), 28.5(3'-NHCH3), 20.4(5'-CH3), 19.8(6-CH3), 17.5(5''-CH3), 15.2
(13-CH3), 13.6(2-CH3), 10.5(12-CH3), 10.2(10-CH3), 9.2(4-CH3)。
5, 1255, 1160, 1110, 1060, 990, 785, 755, 695, 665、1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.38-7.27(Ph), 5.13, 5.08(CH2-Ph), 4.88(H-13)
, 4.88(H-1''), 4.66(H-2'), 4.47(H-3'), 4.41(H-1'), 3.85(H-11), 3.68(H-5'
'), 3.66(H-3), 3.62(H-5'), 3.43(H-3''), 3.40(3''-OCH3), 3.33(H-5), 3.26(
H-10), 3.13(H-4''), 2.83(H-8a), 2.83(H-8b), 2.81(3'-NHCH3), 2.67(H-2), 2
.64(H-7a), 2.34(H-2''a), 1.76(H-6), 1.72(H-12), 1.70(H-4' ), 1.70(H-4),
1.62(H-4'b), 1.50(H-2''b), 1.32(H-7b), 1.28(13-CH3), 1.27(5''-CH3), 1.22
(5'-CH3), 1.18(2-CH3), 1.12(6-CH3), 1.06(10-CH3), 1.03(12-CH3), 0.96(4-C
H3)、13 C NMR (75 KHz, CDCl3) δ 211.3(C-9), 174.9(C-1), 156.5, 156.1(OCO), 15
4.5, 154.4(NCO), 136.6(OPh), 135.0(NPh), 128.5-127.6(Ph), 101.6(C-1'). 9
8.8(C-1''), 83.9(C-5), 79.8(C-3), 77.7(C-3''), 75.8(C-4''), 74.6(C-2'),
73.2(C-13), 70.1(C-ll), 68.5(C-5''), 68.3(C-5'), 69.6, 69.4, 67.0, 66.9(
CH2-Ph), 61.5(C-8). 56.2(3''-OCH3), 54.6(C-3'), 51.2(8-CH3), 44.6(C-2),
43.3(C-4), 42.4(C-10), 40.5(C-12), 35.5(C-4'), 33.7(C-2''), 32.0(C-6), 3
0.7(C-7), 28.5(3'-NHCH3), 20.4(5'-CH3), 19.8(6-CH3), 17.5(5''-CH3), 15.2
(13-CH3), 13.6(2-CH3), 10.5(12-CH3), 10.2(10-CH3), 9.2(4-CH3)。
【００２０】 2C TLC, 塩化メチレン−メタノール、95：5 Rf 0.420 トルエン−酢酸エチル、1：1 Rf 0.360 (IR)(KBr) cm-1 3460, 2970, 2930, 1740, 1690, 1450, 1380, 1330, 1290, 125
0, 1160, 1110, 1050, 1000, 785, 755, 695, 665、1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20(Ph), 6.74(H-11), 5.10, 5.09(CH2-Ph)
, 4 84 (H-1''), 4.64(H-2'), 4.51(H-1'), 4.43(H-3'), 3.94(H-3), 3.84(H-13
), 3.72(H-5''), 3.58 (H-5'), 3.44(1-OCH3), 3.42(H-3''), 3.38(3''-OCH3),
3.29(H-5), 3.09(H-4''), 2.85(3'-NHCH3), 2.83(H-8a), 2.83(H-7a), 2.75(H-8
b), 2.73(H-12), 2.65(H-2), 2.19(H-2''a), 1.84(10-CH3), 1.78(H-4), 1.74(H
-4'a), 1.69(H-6), 1.39(H-2''b), 1.24(5''-CH3), 1.22(H-7b), 1.22(13-CH3),
1.22(5'-CH3), 1.08(12-CH3), 1.07(2-CH3), 1.00(6-CH3), 0.82(4-CH3)、13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ199.0(C-9), 175.7(C-1), 156 3, 156.0(OCO), 154
.6. 154.4 (NCO), 147.7(C-11), 136.5(OPh), 135.2(NPh), 134.1(C-10), 128.7
-127.4 (Ph), 101.0(C-1'), 97.4(C-1''), 82.6(C-5), 79.6(C-3), 78.0(C-3'')
, 75.8(C-4''), 74.3(C-2'), 70.3(C-13), 68.6(C-5'), 68.3(C-5''), 69.6, 69
.3, 67.1, 66.9(CH2-Ph), 62.0(C-8), 56.1(3''-OCH3), 55.1(C-3'), 51.7(1-OC
H3), 50.0(8-CH2), 41.0(C-12), 40.3(C-2), 38.6(C-4), 37.0(C-7), 35.4(C-4'
), 33.9(C-2''), 33.1(C-6), 28.9(3'-NHCH3), 20.9(5'-CH3), 20.7(13-CH3), 1
7.5(5''-CH3), 16.8(6-CH3), 14.0(2-CH3), 11.5(10-CH3), 10.1(12-CH3), 9.4(
4-CH3) 実施例２ 方法B 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-11, 12, 13-トリ
スノル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン(2A) 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-1-メトキシ-10,
11-無水-1, 13-セコ-オレアンドマイシン(2C) 0〜5℃に冷却したジメチルスルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1, 1
2ml）に入れた実施例1からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-
デメチル-オレアンドマイシン（6.00g、6.4ミリモル）の溶液に、ジメチルスル
ホキシド-テトラヒドロフラン混合物(1：1、12ml)で希釈したヨウ化メチル（1.3
2ml；20.7ミリモル）と鉱油（1.04g；23.9ミリモル）中の60％水素化ナトリウム
を1時間少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で更に2時間攪拌した。反応は
トリエチルアミン（10ml）を添加することにより中断し、10分間攪拌し、飽和Na
Cl溶液（80ml）を添加し、更に10分間攪拌し、無機部分を濾去した。濾液を酢酸
エチル（80ml）で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液（80ml）で2回以上洗浄し、K2C
O3上で乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させた後に帯黄色の非晶質沈澱物（5.
90g）を得た。溶離系のトルエン-酢酸エチル=1：1を用いてトリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィーにより、反応混合物（2.59g）から、実施例2、方法Aに
与えた物理化学定数を特徴とするクロマトグラフ的に均質な化合物2A（0.12g）
とクロマトグラフ的に均質な化合物2C（0.40g）とを単離した。
0, 1160, 1110, 1050, 1000, 785, 755, 695, 665、1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20(Ph), 6.74(H-11), 5.10, 5.09(CH2-Ph)
, 4 84 (H-1''), 4.64(H-2'), 4.51(H-1'), 4.43(H-3'), 3.94(H-3), 3.84(H-13
), 3.72(H-5''), 3.58 (H-5'), 3.44(1-OCH3), 3.42(H-3''), 3.38(3''-OCH3),
3.29(H-5), 3.09(H-4''), 2.85(3'-NHCH3), 2.83(H-8a), 2.83(H-7a), 2.75(H-8
b), 2.73(H-12), 2.65(H-2), 2.19(H-2''a), 1.84(10-CH3), 1.78(H-4), 1.74(H
-4'a), 1.69(H-6), 1.39(H-2''b), 1.24(5''-CH3), 1.22(H-7b), 1.22(13-CH3),
1.22(5'-CH3), 1.08(12-CH3), 1.07(2-CH3), 1.00(6-CH3), 0.82(4-CH3)、13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ199.0(C-9), 175.7(C-1), 156 3, 156.0(OCO), 154
.6. 154.4 (NCO), 147.7(C-11), 136.5(OPh), 135.2(NPh), 134.1(C-10), 128.7
-127.4 (Ph), 101.0(C-1'), 97.4(C-1''), 82.6(C-5), 79.6(C-3), 78.0(C-3'')
, 75.8(C-4''), 74.3(C-2'), 70.3(C-13), 68.6(C-5'), 68.3(C-5''), 69.6, 69
.3, 67.1, 66.9(CH2-Ph), 62.0(C-8), 56.1(3''-OCH3), 55.1(C-3'), 51.7(1-OC
H3), 50.0(8-CH2), 41.0(C-12), 40.3(C-2), 38.6(C-4), 37.0(C-7), 35.4(C-4'
), 33.9(C-2''), 33.1(C-6), 28.9(3'-NHCH3), 20.9(5'-CH3), 20.7(13-CH3), 1
7.5(5''-CH3), 16.8(6-CH3), 14.0(2-CH3), 11.5(10-CH3), 10.1(12-CH3), 9.4(
4-CH3) 実施例２ 方法B 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-11, 12, 13-トリ
スノル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン(2A) 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-1-メトキシ-10,
11-無水-1, 13-セコ-オレアンドマイシン(2C) 0〜5℃に冷却したジメチルスルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1, 1
2ml）に入れた実施例1からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-
デメチル-オレアンドマイシン（6.00g、6.4ミリモル）の溶液に、ジメチルスル
ホキシド-テトラヒドロフラン混合物(1：1、12ml)で希釈したヨウ化メチル（1.3
2ml；20.7ミリモル）と鉱油（1.04g；23.9ミリモル）中の60％水素化ナトリウム
を1時間少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で更に2時間攪拌した。反応は
トリエチルアミン（10ml）を添加することにより中断し、10分間攪拌し、飽和Na
Cl溶液（80ml）を添加し、更に10分間攪拌し、無機部分を濾去した。濾液を酢酸
エチル（80ml）で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液（80ml）で2回以上洗浄し、K2C
O3上で乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させた後に帯黄色の非晶質沈澱物（5.
90g）を得た。溶離系のトルエン-酢酸エチル=1：1を用いてトリカゲルカラム上
でのクロマトグラフィーにより、反応混合物（2.59g）から、実施例2、方法Aに
与えた物理化学定数を特徴とするクロマトグラフ的に均質な化合物2A（0.12g）
とクロマトグラフ的に均質な化合物2C（0.40g）とを単離した。
【００２１】 実施例２ 方法C 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-11, 12, 13-トリ
スノル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン（2A） 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-エピ-オレアンド
マイシン（2B） 0〜5℃に冷却したジメチルスルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1, 4
8ml）に入れた実施例1からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-
デメチル-オレアンドマイシン（6.00g、6.4ミリモル）の溶液に、ジメチルスル
ホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1、12ml）で希釈したヨウ化メチル（0
.52ml；8.1ミリモル）と鉱油（0.30g；6.8ミリモル）中の60％水素化ナトリウム
とを１時間少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で更に2時間攪拌した。反
応はトリエチルアミン（10ml）を添加により中断し、10分間攪拌し、飽和NaCl溶
液（80ml）を添加し、更に10分間攪拌し、無機部分を濾去した。濾液を酢酸エチ
ル（80ml）で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液（80ml）で2回以上洗浄し、K2CO3で
乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させた後に、帯黄色の沈澱物（5.59g）を得
た。溶離系のトルエン-酢酸エチル=1：1を用いてシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィーにより、反応混合物（2.80g）から、実施例2、方法Aに与えた物理
化学定数を特徴とするクロマトグラフ的に均質な化合物2A（0.44g）とクロマト
グラフ的に均質な化合物2B（0.66g）とを単離した。
スノル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン（2A） 2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-デメチル-エピ-オレアンド
マイシン（2B） 0〜5℃に冷却したジメチルスルホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1, 4
8ml）に入れた実施例1からの2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボニル）-N-
デメチル-オレアンドマイシン（6.00g、6.4ミリモル）の溶液に、ジメチルスル
ホキシド-テトラヒドロフラン混合物（1：1、12ml）で希釈したヨウ化メチル（0
.52ml；8.1ミリモル）と鉱油（0.30g；6.8ミリモル）中の60％水素化ナトリウム
とを１時間少量ずつ添加した。反応混合物を同じ温度で更に2時間攪拌した。反
応はトリエチルアミン（10ml）を添加により中断し、10分間攪拌し、飽和NaCl溶
液（80ml）を添加し、更に10分間攪拌し、無機部分を濾去した。濾液を酢酸エチ
ル（80ml）で抽出し、有機相を飽和NaCl溶液（80ml）で2回以上洗浄し、K2CO3で
乾燥させた。濾過し、減圧下で蒸発させた後に、帯黄色の沈澱物（5.59g）を得
た。溶離系のトルエン-酢酸エチル=1：1を用いてシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフィーにより、反応混合物（2.80g）から、実施例2、方法Aに与えた物理
化学定数を特徴とするクロマトグラフ的に均質な化合物2A（0.44g）とクロマト
グラフ的に均質な化合物2B（0.66g）とを単離した。
【００２２】 実施例３ 3'-N-デメチル-11, 12, 13-トリスノル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンド
マイシン（3A） 生成物2A（2.65g, 3ミリモル）をエタノール（42ml）に溶かし、pHを緩衝剤pH
5（0.19ml HOAc, 0.30g NaOAcおよび10mlの水）で6.8に調節し、Pd/C 10％（0.2
8g）を添加し、反応混合物を室温で105Paの水素圧でオートクレーブ中に3.5時間
攪拌下に水添した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて粘稠なシロップとさせ、CH
Cl3（50ml）および水（50ml）を添加し、混合物のpHを20％NaOHで9.0に調節し、
両相を分離し、水性抽出液はCHCl3（50ml）で3回以上抽出した。合した有機抽出
液をK2CO3上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させ、溶離系のクロロホルム-メ
タノール-濃アンモニア60：10：1を用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラ
フィーにより場合によっては精製して、次の物理化学定数を有する標記生成物（
1.45g）を得た： EI-MS m/z 604 TLC, 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.602 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、1：1 Rf 0.358 （IR）（KBr） cm-1 3310, 2970, 2930, 1730, 1715, 1465, 1455, 1380, 1260,
1195, 1155, 1070, 1045, 1005, 985, 900, 755, 665.1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.90(H-1''), 4.27(H-1'), 3.99(H-3), 3.74(H-5''
), 3.70.(1-OCH3), 3.55(H-5'), 3.46(H-5), 3.42(H-3''), 3.40(3''-OCH3), 3.
19(H-2'), 3.17(H-4''), 2.81(H-2), 2.77(H-8a), 2.74(H-8b), 2.67(H-7a), 2.
52(H-3'), 2.41(H-10a), 2.40(3'-NHCH3), 2.35(H-10b), 2.29(H-2''a), 2.05(H
-6), 1.93(H-4'a), 1.87(H-4), 1.49(H-2''b), 1.28(5''-CH3), 1.21(2-CH3), 1
.20(H-4'b), 1.20(5'-CH3), 1,10(H-7b), 1.04(4-CH3), 1.02(6-CH3), 1.02(10-
CH3)、13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 209.9(C-9), 175.7(C-1), 103.3(C-1'), 98.1(C-1
''), 82.3(C-5), 80.2(C-3), 77.8(C-3''), 75.4(C-4''), 73.4(C-2'), 68.5(C-
5'), 68.4(C-5''), 62.1(C-8), 59.9(C-3'), 56.2(3''-OCH3), 51.4(1-OCH3), 4
9.8(8-CH2), 42.0(C-2), 39.1(C-4), 36.6(C-4'), 33.9(C-2''), 32.7(3'-NHCH3 ), 32.6(C-7), 32.3(C-6), 29.0(10-CH2), 20.6(5'-CH3), 17.2(5''-CH3), 17.0
(6-CH3), 11.7(2-CH3), 10.3(4-CH3), 6.9(10-CH3)。
マイシン（3A） 生成物2A（2.65g, 3ミリモル）をエタノール（42ml）に溶かし、pHを緩衝剤pH
5（0.19ml HOAc, 0.30g NaOAcおよび10mlの水）で6.8に調節し、Pd/C 10％（0.2
8g）を添加し、反応混合物を室温で105Paの水素圧でオートクレーブ中に3.5時間
攪拌下に水添した。触媒を濾去し、濾液を蒸発させて粘稠なシロップとさせ、CH
Cl3（50ml）および水（50ml）を添加し、混合物のpHを20％NaOHで9.0に調節し、
両相を分離し、水性抽出液はCHCl3（50ml）で3回以上抽出した。合した有機抽出
液をK2CO3上で乾燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させ、溶離系のクロロホルム-メ
タノール-濃アンモニア60：10：1を用いてシリカゲルカラム上でのクロマトグラ
フィーにより場合によっては精製して、次の物理化学定数を有する標記生成物（
1.45g）を得た： EI-MS m/z 604 TLC, 塩化メチレン−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.602 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、1：1 Rf 0.358 （IR）（KBr） cm-1 3310, 2970, 2930, 1730, 1715, 1465, 1455, 1380, 1260,
1195, 1155, 1070, 1045, 1005, 985, 900, 755, 665.1 H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.90(H-1''), 4.27(H-1'), 3.99(H-3), 3.74(H-5''
), 3.70.(1-OCH3), 3.55(H-5'), 3.46(H-5), 3.42(H-3''), 3.40(3''-OCH3), 3.
19(H-2'), 3.17(H-4''), 2.81(H-2), 2.77(H-8a), 2.74(H-8b), 2.67(H-7a), 2.
52(H-3'), 2.41(H-10a), 2.40(3'-NHCH3), 2.35(H-10b), 2.29(H-2''a), 2.05(H
-6), 1.93(H-4'a), 1.87(H-4), 1.49(H-2''b), 1.28(5''-CH3), 1.21(2-CH3), 1
.20(H-4'b), 1.20(5'-CH3), 1,10(H-7b), 1.04(4-CH3), 1.02(6-CH3), 1.02(10-
CH3)、13 C NMR (75 MHz, CDCl3) δ 209.9(C-9), 175.7(C-1), 103.3(C-1'), 98.1(C-1
''), 82.3(C-5), 80.2(C-3), 77.8(C-3''), 75.4(C-4''), 73.4(C-2'), 68.5(C-
5'), 68.4(C-5''), 62.1(C-8), 59.9(C-3'), 56.2(3''-OCH3), 51.4(1-OCH3), 4
9.8(8-CH2), 42.0(C-2), 39.1(C-4), 36.6(C-4'), 33.9(C-2''), 32.7(3'-NHCH3 ), 32.6(C-7), 32.3(C-6), 29.0(10-CH2), 20.6(5'-CH3), 17.2(5''-CH3), 17.0
(6-CH3), 11.7(2-CH3), 10.3(4-CH3), 6.9(10-CH3)。
【００２３】 実施例４ 3'-N-デメチル-エピ-オレアンドマイシン（3B） 生成物2B（1.42g、1.5ミリモル）をエタノール（23ml）に溶かし、pHを緩衝剤
pH5（0.19ml HOAc, 0.30g NaOAcおよび10mlの水）で6.8に調節し、Pd/C 10％（0
.15g）を添加し、反応混合物を室温で105Paの水素圧でオートクレーブ中に4.5時
間攪拌下に水添した。単離は実施例3の如く実施した。減圧下での蒸発後に、生
成物は溶離系のクロロホルム-メタノール−濃アンモニア60：10：1を用いてシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより場合によっては精製して、次の物理
化学定数を有する標記生成物（0.99g）を得た; EI-MS m/z 674 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア, 60：10：1 Rf 0.370 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア90：9：1.5 Rf 0.170
(IR)(KBr) cm-1 3450, 2980, 2940, 2900, 1730, 1715, 1465, 1455, 1385, 125
5, 1190, 1155, 1070, 1050, 1000, 875, 755, 670.1 H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.09(H-13), 4.90(H-1''), 4.19(H-1'), 3.74(H-11
), 3.72(H-5''), 3.71(H-3), 3.54(H-5'), 3.44(H-5), 3.44(H-3''), 3.41(3''-
OCH3), 3.23(H-10), 3.17(H-2'), 3.15(H-4''), 2.88(H-8a), 2.88(H-8b), 2.77
(H-2), 2.53(H-3'), 2.41(3'-NHCH3), 2.34(H-2''a), 2.21(H-7a), 1.95(H-4'a)
, 1.94(H-6), 1.85(H-7b), 1.70(H-4), 1.53(H-12), 1.51(H-2''b), 1.30(5''-C
H3), 1.27(13-CH3), 1.21(5'-CH3), 1.20(2-CH3), 1.18(H-4'b), 1.13(6-CH3),
1.10(12-CH3), 1.09(10-CH3), 1.09(4-CH3). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 212.2
(C-9), 174.5(C-1), 102.9(C-1'), 99.9(C-1''), 81.5(C-3), 81.1(C-5), 77.7(
C-3''), 75.6(C-4''), 73.9(C-2'), 71.1(C-13), 70.0(C-1.l), 68.6(C-5''), 6
8.5(C-5'), 61.2(C-8), 59.6(C-3'), 56.3(3''-OCH3), 49.9(8-CH2), 44.6(C-2)
, 42.6(C-12), 41.8(C-10), 40.5(C-4), 36.9(C-4'), 33.9(C-2''), 32.9(3'-NH
CH3), 31.7(C-7), 30.6(C-6), 20.7(5'-CH3), 20.2(6-CH3), 17.6(5''-CH3), 16
.7(13-CH3), 14.8(2-CH3), l0.1(12-CH3), 9.9(4-CH3), 9.2(10-CH3)。
pH5（0.19ml HOAc, 0.30g NaOAcおよび10mlの水）で6.8に調節し、Pd/C 10％（0
.15g）を添加し、反応混合物を室温で105Paの水素圧でオートクレーブ中に4.5時
間攪拌下に水添した。単離は実施例3の如く実施した。減圧下での蒸発後に、生
成物は溶離系のクロロホルム-メタノール−濃アンモニア60：10：1を用いてシリ
カゲルカラム上のクロマトグラフィーにより場合によっては精製して、次の物理
化学定数を有する標記生成物（0.99g）を得た; EI-MS m/z 674 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア, 60：10：1 Rf 0.370 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア90：9：1.5 Rf 0.170
(IR)(KBr) cm-1 3450, 2980, 2940, 2900, 1730, 1715, 1465, 1455, 1385, 125
5, 1190, 1155, 1070, 1050, 1000, 875, 755, 670.1 H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 5.09(H-13), 4.90(H-1''), 4.19(H-1'), 3.74(H-11
), 3.72(H-5''), 3.71(H-3), 3.54(H-5'), 3.44(H-5), 3.44(H-3''), 3.41(3''-
OCH3), 3.23(H-10), 3.17(H-2'), 3.15(H-4''), 2.88(H-8a), 2.88(H-8b), 2.77
(H-2), 2.53(H-3'), 2.41(3'-NHCH3), 2.34(H-2''a), 2.21(H-7a), 1.95(H-4'a)
, 1.94(H-6), 1.85(H-7b), 1.70(H-4), 1.53(H-12), 1.51(H-2''b), 1.30(5''-C
H3), 1.27(13-CH3), 1.21(5'-CH3), 1.20(2-CH3), 1.18(H-4'b), 1.13(6-CH3),
1.10(12-CH3), 1.09(10-CH3), 1.09(4-CH3). 13C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 212.2
(C-9), 174.5(C-1), 102.9(C-1'), 99.9(C-1''), 81.5(C-3), 81.1(C-5), 77.7(
C-3''), 75.6(C-4''), 73.9(C-2'), 71.1(C-13), 70.0(C-1.l), 68.6(C-5''), 6
8.5(C-5'), 61.2(C-8), 59.6(C-3'), 56.3(3''-OCH3), 49.9(8-CH2), 44.6(C-2)
, 42.6(C-12), 41.8(C-10), 40.5(C-4), 36.9(C-4'), 33.9(C-2''), 32.9(3'-NH
CH3), 31.7(C-7), 30.6(C-6), 20.7(5'-CH3), 20.2(6-CH3), 17.6(5''-CH3), 16
.7(13-CH3), 14.8(2-CH3), l0.1(12-CH3), 9.9(4-CH3), 9.2(10-CH3)。
【００２４】 実施例５ 3'-N-デメチル-1-メトキシ-1, 13-セコ-オレアンドマイシン-9, 13-ヘミケタ
ール（3C） 生成物2C（1.28g、1.3ミリモル）をエタノール（2ml）に溶かし、pHを緩衝剤p
H5（0.19ml HOAc, 0.30g NaOAcおよび10mlの水）で6.8に調節し、Pd/C 10％（0.
18g）を添加し、反応混合物を室温で105Paの水素圧でオートクレーブ中に6時間
攪拌下に水添した。単離は実施例3の如く行なう。減圧下での蒸発後に、生成物
を溶離系クロロホルム−メタノール−濃アンモニア60：10：1を用いてシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーにより場合によっては精製して、次の物理化
学定数を有する標記生成物（0.81g）を得た; EI-MS m/z 690 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.556 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.302
(IR)(KBr) cm-1 3470, 2980, 2940, 2900, 1735, 1465, 1455, 1385, 1265, 120
5, 1160, 1075, 1040, 1000, 900, 760, 670、1 H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.84(H-1''), 4.30(H-1'), 4.15(H-13), 4.03(H-3)
, 3.76(H-5''), 3.71(1-OCH3), 3.56(H-5'), 3.45(H-3''), 3.42(H-5), 3.39(3'
'-OCH3), 3.18(H-2'), 3.14(H-4''), 2.84(H-8a), 2.79(H-2), 2.63(H-8b), 2.5
4(H-3'), 2.44(H-7a). 2.41(3'-NHCH3), 2.26(H-2''a), 2.10(H-10), 1.96(H-6)
, 1.94(H-4'a), 1.92(H-4), 1.85(H-11a), 1.66(H-12), 1.47(H-2''b), 1.40(H-
11b), 1.36(H-7b), 1.28(5''-CH3). 1.22(5'-CH3), 1.19(H-4'b), 1.16(2-CH3),
1.04(6-CH3), 1.00(13-CH3), 0.98(12-CH3), 0.98(4-CH3), 0.81(10-CH3)、13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 175.8(C-1), 103.7(C-1'), 98.1(C-1''), 97.4(C-9
), 82.7(C-5), 80.6(C-3), 78.0(C-3''), 75.6(C-4''), 74.0(C-2'), 68.7(C-5'
), 68.5(C-5''), 66.9(C-13), 60.5(C-8), 60.1(C-3'), 56.2(3''-OCH3), 51.7(
1-OCH3), 49.5(8-CH2), 41.7(C-2), 38.5(C-4), 36.9(C-4'), 35.5(C-11), 34.0
(C-2''), 32.9(3'-NHCH3), 32.0(C-12), 31.7(C-6), 30.8(C-7), 27.4(C-10), 2
0.9(5'-CH3), 18.3(4-CH3), 18.0(13-CH3), 17.4(5''-CH3), 15.9(10-CH3), 11.
6(12-CH3), 11.0(2-CH3), 10.5(6-CH3)。
ール（3C） 生成物2C（1.28g、1.3ミリモル）をエタノール（2ml）に溶かし、pHを緩衝剤p
H5（0.19ml HOAc, 0.30g NaOAcおよび10mlの水）で6.8に調節し、Pd/C 10％（0.
18g）を添加し、反応混合物を室温で105Paの水素圧でオートクレーブ中に6時間
攪拌下に水添した。単離は実施例3の如く行なう。減圧下での蒸発後に、生成物
を溶離系クロロホルム−メタノール−濃アンモニア60：10：1を用いてシリカゲ
ルカラム上でのクロマトグラフィーにより場合によっては精製して、次の物理化
学定数を有する標記生成物（0.81g）を得た; EI-MS m/z 690 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.556 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.302
(IR)(KBr) cm-1 3470, 2980, 2940, 2900, 1735, 1465, 1455, 1385, 1265, 120
5, 1160, 1075, 1040, 1000, 900, 760, 670、1 H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ 4.84(H-1''), 4.30(H-1'), 4.15(H-13), 4.03(H-3)
, 3.76(H-5''), 3.71(1-OCH3), 3.56(H-5'), 3.45(H-3''), 3.42(H-5), 3.39(3'
'-OCH3), 3.18(H-2'), 3.14(H-4''), 2.84(H-8a), 2.79(H-2), 2.63(H-8b), 2.5
4(H-3'), 2.44(H-7a). 2.41(3'-NHCH3), 2.26(H-2''a), 2.10(H-10), 1.96(H-6)
, 1.94(H-4'a), 1.92(H-4), 1.85(H-11a), 1.66(H-12), 1.47(H-2''b), 1.40(H-
11b), 1.36(H-7b), 1.28(5''-CH3). 1.22(5'-CH3), 1.19(H-4'b), 1.16(2-CH3),
1.04(6-CH3), 1.00(13-CH3), 0.98(12-CH3), 0.98(4-CH3), 0.81(10-CH3)、13 C NMR(75 MHz, CDCl3) δ 175.8(C-1), 103.7(C-1'), 98.1(C-1''), 97.4(C-9
), 82.7(C-5), 80.6(C-3), 78.0(C-3''), 75.6(C-4''), 74.0(C-2'), 68.7(C-5'
), 68.5(C-5''), 66.9(C-13), 60.5(C-8), 60.1(C-3'), 56.2(3''-OCH3), 51.7(
1-OCH3), 49.5(8-CH2), 41.7(C-2), 38.5(C-4), 36.9(C-4'), 35.5(C-11), 34.0
(C-2''), 32.9(3'-NHCH3), 32.0(C-12), 31.7(C-6), 30.8(C-7), 27.4(C-10), 2
0.9(5'-CH3), 18.3(4-CH3), 18.0(13-CH3), 17.4(5''-CH3), 15.9(10-CH3), 11.
6(12-CH3), 11.0(2-CH3), 10.5(6-CH3)。
【００２５】 実施例６ 11, 12, 13-トリスノル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン（4A） CHCl3（60ml）に溶かした実施例3からの3'-N-デメチル-11, 12, 13-トリスノ
ル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン（0.90g；1.5ミリモル）の溶液
に、36％ホルムアルデヒド（0.236ml；8.5ミリモル）と98〜100％ギ酸（0.217ml
；5.8ミリモル）とを添加した。反応混合物を還流下に3.5時間攪拌し、室温に冷
却し、水（60ml）にそそぎ、混合物のpHを2N NaOHで9.0に調節し、両相を分離し
、水性相をCHCl3（30ml）で3回以上抽出した。合した有機抽出液をK2CO3上で乾
燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させ、溶離系のクロロホルム−メタノール−濃ア
ンモニア60：10：1を用いてシリカゲルカラム上で場合によっては精製して次の
物理化学定数を有する標記生成物（0.97g）を得た； EI-MS m/z 618 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.787 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.575
(IR)(KBr) cm-1 3450, 2970, 2930, 1735, 1715, 1460, 1455, 1380, 1260, 119
5, 1160, 1075, 1045, 1000, 795, 755、1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.92(H-1''), 4.27(H-1'), 4.00(H-3), 3.77(H-5'
'), 3.69(1-OCH3), 3.48(H-5'), 3.46(H-3''), 3.41(H-5), 3.40(3''-OCH3), 3.
23(H-2'), 3.14(H-4''), 2.83(H-2), 2.78(H-8a), 2.75(H-8b), 2.66(H-7a), 2.
49(H-3'), 2.43(H-10a), 2.28(3'-N(CH3)2), 2.37(H-10b), 2.31(H-2''a), 2.04
(H-6), 1.88(H-4), 1.65(H-4'a), 1.48(H-2''b), 1.29(5''-CH3), 1.24(H-4'b),
1.23(2-CH3), 1.20(5'-CH3), 1.20(H-7b), 1.12(4-CH3), 1.05(6-CH3), 1.03(1
0-CH3), 13 C NMR (75 MHz CDCl3) δ 209.9(C-9), 175.6(C-1), 104.0(C-1'), 98.5(C-1'
'), 83.1(C-5), 80.5(C-3), 77.9(C-3''), 75.7(C-4''), 70.1(C-2'), 68.9(C-5
'), 68.2(C-5''), 65.2(C-3'), 62.1(C-8), 56.0(3''-OCH3), 51.4(1-OCH3), 49
.9(8-CH2), 42.6(C-2), 40.0(3'-N(CH3)2, 39.6(C-4), 33.9(C-2''), 31,9(C-6)
, 3.18(C-7), 29.0(10-CH2), 28.4(C-4'), 20.8(5'-CH3), 17.5(6-CH3), 17.2(5
''-CH3), 12.7(2-CH3), 10.1(4-CH3), 7.0(10-CH3)。
ル-1-メトキシ-10, 11-セコ-オレアンドマイシン（0.90g；1.5ミリモル）の溶液
に、36％ホルムアルデヒド（0.236ml；8.5ミリモル）と98〜100％ギ酸（0.217ml
；5.8ミリモル）とを添加した。反応混合物を還流下に3.5時間攪拌し、室温に冷
却し、水（60ml）にそそぎ、混合物のpHを2N NaOHで9.0に調節し、両相を分離し
、水性相をCHCl3（30ml）で3回以上抽出した。合した有機抽出液をK2CO3上で乾
燥させ、濾過し、減圧下に蒸発させ、溶離系のクロロホルム−メタノール−濃ア
ンモニア60：10：1を用いてシリカゲルカラム上で場合によっては精製して次の
物理化学定数を有する標記生成物（0.97g）を得た； EI-MS m/z 618 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.787 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.575
(IR)(KBr) cm-1 3450, 2970, 2930, 1735, 1715, 1460, 1455, 1380, 1260, 119
5, 1160, 1075, 1045, 1000, 795, 755、1 H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.92(H-1''), 4.27(H-1'), 4.00(H-3), 3.77(H-5'
'), 3.69(1-OCH3), 3.48(H-5'), 3.46(H-3''), 3.41(H-5), 3.40(3''-OCH3), 3.
23(H-2'), 3.14(H-4''), 2.83(H-2), 2.78(H-8a), 2.75(H-8b), 2.66(H-7a), 2.
49(H-3'), 2.43(H-10a), 2.28(3'-N(CH3)2), 2.37(H-10b), 2.31(H-2''a), 2.04
(H-6), 1.88(H-4), 1.65(H-4'a), 1.48(H-2''b), 1.29(5''-CH3), 1.24(H-4'b),
1.23(2-CH3), 1.20(5'-CH3), 1.20(H-7b), 1.12(4-CH3), 1.05(6-CH3), 1.03(1
0-CH3), 13 C NMR (75 MHz CDCl3) δ 209.9(C-9), 175.6(C-1), 104.0(C-1'), 98.5(C-1'
'), 83.1(C-5), 80.5(C-3), 77.9(C-3''), 75.7(C-4''), 70.1(C-2'), 68.9(C-5
'), 68.2(C-5''), 65.2(C-3'), 62.1(C-8), 56.0(3''-OCH3), 51.4(1-OCH3), 49
.9(8-CH2), 42.6(C-2), 40.0(3'-N(CH3)2, 39.6(C-4), 33.9(C-2''), 31,9(C-6)
, 3.18(C-7), 29.0(10-CH2), 28.4(C-4'), 20.8(5'-CH3), 17.5(6-CH3), 17.2(5
''-CH3), 12.7(2-CH3), 10.1(4-CH3), 7.0(10-CH3)。
【００２６】 実施例７ エピ-オレアンドマイシン(4B） CHCl3（75ml）に溶かした実施例4からの3'-N-デメチル-エピ-オレアンドマイ
シン（1.12g；1.7ミリモル）の溶液に、36％ホルムアルデヒド（0.291ml；10.5
ミリモル）と98〜100％ギ酸（0.267ml；7.1ミリモル）とを添加した。反応混合
物を還流下に7時間攪拌した。単離は実施例6の如く行なった。減圧下での蒸発後
に、生成物は溶離系のメチレンクロリド-メタノール-濃アンモニア90：9：1.5を
用いてシリカゲルカラム上で場合によっては精製して次の物理化学定数を有する
標記生成物（1.11g）を得た； EI-MS m/z 688 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.667 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.415
(IR)(KBr) cm-1 3457, 2974, 2937, 2788, 1717, 1456, 1382, 1331, 1258, 118
5, 1163, 1109, 1078, 1050, 1005, 934, 871, 831, 755, 666. 1 H NMR(600 KHz, CDCl3) δ 4.96(H-13), 4.88(H-1''), 4.21(H-1'), 3.83(H-11
), 3.74(H-5''), 3.72(H-3), 3.48(H-5'), 3.46(H-3''), 3.41(3''-OCH3), 3.41
(H-5), 3.26(H-10), 3.26(H-2'), 3.15(H-4''), 2.79(H-8a), 2.79(H-8b), 2.78
(H-2), 2.63(H-7a), 2.55(H-3'), 2.36(H-2''a), 2.33(3'-N(CH3)2). 1.88(H-6)
, 1.84(H-4), 1.77(H-12), 1.71(H-4'a), 1.53(H-7b), 1.51(H-2''b), 1.29(5''
-CH3), 1.29(13-CH3), 1.27(H-4'b), 1.23(2-CH3), 1.22(5'-CH3), 1.17(4-CH3)
, 1.15(6-CH3), 1.07(12-CH3), 1.06(10-CH3)、13 C NMR(600 MHz, CDCl3) δ 210.6(C-9), 174.1(C-1), 104.0(C-1'), 99.8(C-1
''), 83.0(C-5), 81.9(C-3), 77.7(C-3''), 75.7(C-4''), 72.8(C-13), 70.1(C-
2'), 69.4(C-11), 68.9(C-5'), 68.4(C-5''), 65.1(C-3'), 60.9(C-8), 56.1(3'
'-OCH3), 51.1(8-CHz), 44.8(C-2), 42.4(C-10), 42.3(C-4), 40.1(C-12), 39.9
(3'-N(CH3)2), 33.9(C-2''), 31.7(C-7), 31.0(C-6). 28.3(C-4'), 20.8(5'-CH3 ), 19.2(6-CH3), 17.2(5''-CH3), 15.5(13-CH3), 14.5(2-CH3), 11. 0(12-CH3),
9.6(4-CH2), 8.7(10-CH2)。
シン（1.12g；1.7ミリモル）の溶液に、36％ホルムアルデヒド（0.291ml；10.5
ミリモル）と98〜100％ギ酸（0.267ml；7.1ミリモル）とを添加した。反応混合
物を還流下に7時間攪拌した。単離は実施例6の如く行なった。減圧下での蒸発後
に、生成物は溶離系のメチレンクロリド-メタノール-濃アンモニア90：9：1.5を
用いてシリカゲルカラム上で場合によっては精製して次の物理化学定数を有する
標記生成物（1.11g）を得た； EI-MS m/z 688 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.667 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.415
(IR)(KBr) cm-1 3457, 2974, 2937, 2788, 1717, 1456, 1382, 1331, 1258, 118
5, 1163, 1109, 1078, 1050, 1005, 934, 871, 831, 755, 666. 1 H NMR(600 KHz, CDCl3) δ 4.96(H-13), 4.88(H-1''), 4.21(H-1'), 3.83(H-11
), 3.74(H-5''), 3.72(H-3), 3.48(H-5'), 3.46(H-3''), 3.41(3''-OCH3), 3.41
(H-5), 3.26(H-10), 3.26(H-2'), 3.15(H-4''), 2.79(H-8a), 2.79(H-8b), 2.78
(H-2), 2.63(H-7a), 2.55(H-3'), 2.36(H-2''a), 2.33(3'-N(CH3)2). 1.88(H-6)
, 1.84(H-4), 1.77(H-12), 1.71(H-4'a), 1.53(H-7b), 1.51(H-2''b), 1.29(5''
-CH3), 1.29(13-CH3), 1.27(H-4'b), 1.23(2-CH3), 1.22(5'-CH3), 1.17(4-CH3)
, 1.15(6-CH3), 1.07(12-CH3), 1.06(10-CH3)、13 C NMR(600 MHz, CDCl3) δ 210.6(C-9), 174.1(C-1), 104.0(C-1'), 99.8(C-1
''), 83.0(C-5), 81.9(C-3), 77.7(C-3''), 75.7(C-4''), 72.8(C-13), 70.1(C-
2'), 69.4(C-11), 68.9(C-5'), 68.4(C-5''), 65.1(C-3'), 60.9(C-8), 56.1(3'
'-OCH3), 51.1(8-CHz), 44.8(C-2), 42.4(C-10), 42.3(C-4), 40.1(C-12), 39.9
(3'-N(CH3)2), 33.9(C-2''), 31.7(C-7), 31.0(C-6). 28.3(C-4'), 20.8(5'-CH3 ), 19.2(6-CH3), 17.2(5''-CH3), 15.5(13-CH3), 14.5(2-CH3), 11. 0(12-CH3),
9.6(4-CH2), 8.7(10-CH2)。
【００２７】 実施例８ 1-メトキシ-1, 13-セコ-オレアンドマイシン-9, 13-ヘミケタール(4C） CHCl3（80ml）に溶かした実施例5からの3'-N-デメチル-1-メトキシ-1, 13-セ
コ-オレアンドマイシン-9, 13-ヘミケタノール（1.19g；1.7ミリモル）の溶液に
、36％ホルムアルデヒド（0.274ml；9.9ミリモル）と98〜100％ギ酸（0.252ml；
6.7ミリモル）とを添加した。反応混合物を還流下に5時間攪拌した。単離は実施
例6の如く行なう。減圧下での蒸発後に、生成物は溶離系のメチレンクロリド−
メタノール−濃アンモニア90：9：1.5を用いてシリカゲルカラム上で場合によっ
ては精製すると、次の物理化学定数を有する標記生成物（0.85g）を得た； EI-MS m/z 704 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.759 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.509
(IR)(KBr) cm-1 3465, 2973, 2936, 2788, 1733, 1456, 1383, 1298, 1260, 119
9, 1163, 1109, 1078, 1050, 1005, 987, 932, 895, 833, 755, 666、1 H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.88(H-1''), 4.29(H-1'), 4.15(H-13), 4.00(H-3)
, 3.78.(H-5''), 3.69(1-OCH3), 3.49(H-5'), 3.45(H-3''), 3.41(H-5), 3.40(3
''-OCH3), 3.27(H-2'), 3.14(H-4''), 2.83(H-8a), 2.81(H-2), 2.67(H-8b), 2.
52(H-3'), 2.38(H-7a), 2.30(3'-N(CH3)2, 2.25(H-2''a), 2.12(H-10), 1.87(H-
6), 1.85(H-4), 1.82(H-11a), 1.67(H-4'a), 1.62(H-12), 1.47(H-7b), 1.44(H-
2''b), 1.37(H-11b), 1.28(H-4'b), 1.28(5''-CH3), 1.23(5'-CH3), 1.16(2-CH3 ), 1.11(6-CH3), 1.04(4-CH3), 1.04(13-CH3), 0.99.(12-CH3), 0.81(10-CH3)、
13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 175.7(C-1), 104.2(C-1'), 98.1(C-1''), 97.4(C
-9), 83.0(C-5), 80.6(C-3), 78.0(C-3''), 75.8(C-4''), 70.3(C-2'), 69.0(C-
5'), 68.3(C-5''), 66.9(C-13), 65.2(C-3'), 60.5(C-8), 56.1(3''-OCH3), 51.
6(1-OCH3), 49.6(8-CH2), 42.0(C-2), 40.1(3'-N(CH3)2), 38.9(C-4), 35.6(C-1
.1), 34.0(C-2''), 32.1(C-12), 31.3(C-6), 30.0(C-7), 28.8(C-4'), 27.3(C-1
0), 21.0(5'-CH3), 18.3(4-CH3), 18.2(13-CH3), 17.4(5''-CH3), 15.9(10-CH3)
, 11.7(12-CH3), 11.5(2-CH3), 10.2(6-CH3)。
コ-オレアンドマイシン-9, 13-ヘミケタノール（1.19g；1.7ミリモル）の溶液に
、36％ホルムアルデヒド（0.274ml；9.9ミリモル）と98〜100％ギ酸（0.252ml；
6.7ミリモル）とを添加した。反応混合物を還流下に5時間攪拌した。単離は実施
例6の如く行なう。減圧下での蒸発後に、生成物は溶離系のメチレンクロリド−
メタノール−濃アンモニア90：9：1.5を用いてシリカゲルカラム上で場合によっ
ては精製すると、次の物理化学定数を有する標記生成物（0.85g）を得た； EI-MS m/z 704 TLC, クロロホルム−メタノール−濃アンモニア、60：10：1 Rf 0.759 メチレンクロリド−メタノール−濃アンモニア、90：9：1.5 Rf 0.509
(IR)(KBr) cm-1 3465, 2973, 2936, 2788, 1733, 1456, 1383, 1298, 1260, 119
9, 1163, 1109, 1078, 1050, 1005, 987, 932, 895, 833, 755, 666、1 H-NMR(500 MHz, CDCl3) δ 4.88(H-1''), 4.29(H-1'), 4.15(H-13), 4.00(H-3)
, 3.78.(H-5''), 3.69(1-OCH3), 3.49(H-5'), 3.45(H-3''), 3.41(H-5), 3.40(3
''-OCH3), 3.27(H-2'), 3.14(H-4''), 2.83(H-8a), 2.81(H-2), 2.67(H-8b), 2.
52(H-3'), 2.38(H-7a), 2.30(3'-N(CH3)2, 2.25(H-2''a), 2.12(H-10), 1.87(H-
6), 1.85(H-4), 1.82(H-11a), 1.67(H-4'a), 1.62(H-12), 1.47(H-7b), 1.44(H-
2''b), 1.37(H-11b), 1.28(H-4'b), 1.28(5''-CH3), 1.23(5'-CH3), 1.16(2-CH3 ), 1.11(6-CH3), 1.04(4-CH3), 1.04(13-CH3), 0.99.(12-CH3), 0.81(10-CH3)、
13C NMR (500 MHz, CDCl3) δ 175.7(C-1), 104.2(C-1'), 98.1(C-1''), 97.4(C
-9), 83.0(C-5), 80.6(C-3), 78.0(C-3''), 75.8(C-4''), 70.3(C-2'), 69.0(C-
5'), 68.3(C-5''), 66.9(C-13), 65.2(C-3'), 60.5(C-8), 56.1(3''-OCH3), 51.
6(1-OCH3), 49.6(8-CH2), 42.0(C-2), 40.1(3'-N(CH3)2), 38.9(C-4), 35.6(C-1
.1), 34.0(C-2''), 32.1(C-12), 31.3(C-6), 30.0(C-7), 28.8(C-4'), 27.3(C-1
0), 21.0(5'-CH3), 18.3(4-CH3), 18.2(13-CH3), 17.4(5''-CH3), 15.9(10-CH3)
, 11.7(12-CH3), 11.5(2-CH3), 10.2(6-CH3)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 コブレール，ガブリイエラ クロアチア共和国 10000 ザグレブ，ク クルイエヴイカ ３ Ｆターム(参考） 4C057 BB05 CC03 DD01 JJ05 KK12 4C086 AA03 AA04 EA07 EA13 NA03 NA05 ZB35 【要約の続き】 の製造方法並びに無機酸又は有機酸とのそれの製薬上許 容しうる酸付加塩に関する。
Claims (12)
- 【請求項１】 次式（I） 〔式中、R1は−CH2CH3基、式（II）のフラグメントの意義を有するか、R2と一緒
になって式（III）のフラグメントの意義を有するかあるいはR4と一緒になって
式（IV）のフラグメント又は式（V）のフラグメントの意義を有し、 R2はR3と一緒になってケトンの意義を有し又はR1と一緒になって式（III）の
フラグメントの意義を有し、 R3はOH基であるか又はR2と一緒になってケトンの意義を有し、 R4はメチル基であるか又はR1と一緒になって式（IV）のフラグメント又は式（
V）のフラグメントの意義を有し、 R5は水素又はベンジルオキシカルボニル基を示し、 R6は水素、メチル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す〕 の化合物及びこれの無機酸又は有機酸との製薬上許容しうる酸付加塩。 - 【請求項２】 R1はR4と一緒になって式（IV）のフラグメントの意義を有し
、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5及びR6は同じでベンジルオキシカルボ
ニル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】 R1は−CH2CH3基であり、R2はR3と一緒になってケトンを示し
、R4はメチル基であり、R5及びR6は同じでベンジルオキシカルボニル基を示すこ
とを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】 R1はR4と一緒になって式（V）のフラグメントの意義を有し
、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5及びR6は同じでベンジルオキシカルボ
ニル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】 R1は式（II）のフラグメントの意義を有し、R2はR3と一緒に
なってケトンを示し、R4はメチル基であり、R5及びR6は同じでベンジルオキシカ
ルボニル基を示すことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項６】 R1は−CH2CH3基であり、R2はR3と一緒になってケトンを示し
、R4はメチル基であり、R5及びR6は同じで水素を示すことを特徴とする請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項７】 R1はR4と一緒になって式（V）のフラグメントの意義を有し
、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5及びR6は同じで水素であることを特徴
とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項８】 R1はR2と一緒になって式（III）のフラグメントの意義を有
し、R3はOH基であり、R4はメチル基であり、R5及びR6は同じで水素を示すことを
特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項９】 R1は−CH2CH3基であり、R2はR3と一緒になってケトンを示し
、R4及びR6は同じでメチル基を示し、R5は水素であることを特徴とする請求の範
囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１０】 R1はR4と一緒になって式（V）のフラグメントの意義を有
し、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5は水素であり、R6はメチル基である
ことを特徴とする請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１１】 R1はR2と一緒になって式（III）のフラグメントの意義を
有し、R3はOH基であり、R4およびR6は同じでメチル基を示し、R5は水素であるこ
とを特徴とする請求範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項１２】 次式（VI） のオレアンドマイシンを、塩基好ましくは炭酸水素ナトリウムの存在下に反応に
不活性な溶剤中で好ましくはベンゼン又はトルエン中でベンジルオキシカルボニ
ル クロライドと反応させて式（I）の2'-O, 3'-N-ビス（ベンジルオキシカルボ
ニル）-N-デメチル−オレアンドマイシン〔但しR1はR4と一緒になって式（IV）
のフラグメントの意義を有し、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5及びR6は
同じでベンジルオキシカルボニル基を表わす〕を得、次いでこれに対応の塩基、
好ましくは水素化ナトリウムの存在下に−15℃〜室温の温度で好ましくは0〜5℃
で適当な非プロトン溶剤又は溶剤混合物中で好ましくはDMSO-THF＝1：1中で対応
のメチル化剤好ましくはヨウ化メチルを作用させしかも溶離系トルエン−酢酸エ
チル＝1：1中でシリカゲルカラム上で分離させて、一般式（I）のクロマトグラ
フ分析で均質な化合物2A〔但しR1は−CH2CH3基を示し、R2はR3と一緒になってケ
トンを示し、R4はメチル基であり、R5及びR6は同じでベンジルオキシカルボニル
基を示す〕と、 一般式（I）の化合物2B〔但しR1はR4と一緒になって式（V）のフラグメントの
意義を有し、R2はR3と一緒になってケトンを示し、R5およびR6は同じでベンジル
オキシカルボニル基を示す〕と、 一般式（I）の化合物2C〔但しR1は式（II）のフラグメントの意義を有し、R2
はR3と一緒になってケトンを示し、R4はメチル基であり、R5およびR6はベンジル
オキシカルボニル基を示す〕とを得、 これらの各々は、低級アルコール溶液中で好ましくはエタノール中でNaOAc／H
OAc緩衝剤（pH 5）の存在下に室温で105 PAの水素圧下にパラジウムブラック又
は炭素上のパラジウムの如き触媒を用いて別個に水添分解反応にかけてそれぞれ
、 2Aの場合には一般式（I）の化合物3A〔但しR1〜R4は化合物2Aに与えた意義を
有し、R5およびR6は同じで水素を示す〕と、 2Bの場合には一般式（I）の化合物3B〔但しR1〜R4は化合物2Bに与えた意義を
有し、R5およびR6は同じで水素を示す〕と、 2Cの場合には一般式（I）の化合物3C〔但しR1はR2と一緒になって式（III）の
フラグメントの意義を有し、R3はOH基であり、R4はメチル基であり、R5およびR6 は同じで水素を示す〕とを得、 これらの各々は、ギ酸（98〜100％）又は或る別の水素供給源の1〜4.2当量の
存在下に反応に不活性な溶剤中で例えばはロゲン化した炭化水素、低級アルコー
ル又は低級ケトン、好ましくはクロロホルム中で反応混合物の還流温度で1〜6.2
当量のホルムアルデヒド（36％）を用いて3'位の還元性N-メチル化反応に別個に
かけて、それぞれ、 3Aの場合には一般式（I）の化合物4A〔但しR1〜R4は化合物2Aに与えた意義を
有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕と、 3Bの場合には、一般式（I）の化合物4B〔但しR1〜R4は化合物2Bに与えた意義
を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕と、 3Cの場合には、一般式（I）の化合物4C〔但し、R1〜R4は化合物3Cに与えた意
義を有し、R5は水素であり、R6はメチル基である〕とを得、 次いで場合によってはこれらを無機酸又は有機酸と反応させて製薬上許容しう
るこれの酸付加塩を得ることを特徴とする、 次式（I） 〔式中、R1は−CH2CH3基、式（II）のフラグメントの意義を有するか、R2と一緒
になって式（III）のフラグメントの意義を有するかあるいはR4と一緒になって
式（IV）のフラグメント又は式（V）のフラグメントの意義を有し、 R2はR3と一緒になってケトンの意義を有し又はR1と一緒になって式（III）の
フラグメントの意義を有し、 R3はOH基であるか又はR2と一緒になってケトンの意義を有し、 R4はメチル基であるか又はR1と一緒になって式（IV）のフラグメント又は式（
V）のフラグメントの意義を有し、 R5は水素又はベンジルオキシカルボニル基を示し、 R6は水素、メチル基又はベンジルオキシカルボニル基を示す〕 の化合物及びこれの無機酸又は有機酸との製薬上許容しうる酸付加塩の製造方法
。
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