CN101553477A - 制备醛糖酸及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
一种制备L-葡糖酸或其盐的方法,所述方法包括:在45-60℃的温度下,使用pH最低为12的碱处理6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯水溶液以获得L-葡糖酸水溶液。
Description
背景技术
天然存在的葡萄糖以D型异构体的形式存在,并且因为它是生物活性异构体,所以在大多数应用中选择使用该异构体。然而,在某些情况下,L型异构体的无生物活性也是有用的。例如,L-葡萄糖可用作轻泻剂或肠道清洁产品,例如,如果需要做结肠扫描或直肠扫描时可使用它。
然而,由于L-葡萄糖在自然界中不广泛存在,已经证明合成L-葡萄糖及其类似物不仅困难而且昂贵。以前用于合成L-葡萄糖的方法通常使用L-阿拉伯糖作为起始原料。L-阿拉伯糖是天然存在的糖,其通过Chemical Abstracts:142135v,Vol.75,1971中记载的方法可从甜菜浆(sugarbeet pulp)中大量得到。根据该方法,使用硫酸处理干甜菜浆获得提取液,随后将提取液进行发酵、蒸发和过滤。之后,从所得的滤液中结晶出L-阿拉伯糖。
通过Sowden和Fischer,J.A.C.S,Vol.69(1947),pp.1963-1965记载的方法,可由L-阿拉伯糖制备L-葡萄糖。根据该方法,在甲醇钠的存在下,将L-阿拉伯糖与硝基甲烷缩合,得到硝基醇的钠盐。通过Nef反应,可容易地将该钠盐转化为相应的糖。
Lundt等人(I.Lundt,C.Pedersen,Synthesis,7,669-672,(1992))教导在严格的无水条件下,通过2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯与氟化钾反应可生成6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯。使用溶于无水丙酮的无水氟化钾进行Lundt等人记载的反应,并反复强调无水条件的重要性。
Lundt等人(I.Lundt,C.Pedersen,Synthesis,7,669-672,(1992))记载了将D-葡糖酸-1,5-内酯或其盐转化为2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯的方法。在该方法中,将葡糖酸内酯起始原料和冰氢溴酸在室温下搅拌18小时,使反应混合物冷却,并使用甲醇淬火,然后,搁置过夜后,将反应混合物浓缩为糖浆,先与甲醇然后与水共蒸发。接着加入水,并用醚提取产物。
发明内容
本发明涉及一种比常规方法产率高、且以较低成本合成L-葡糖酸的方法。具体而言,该方法涉及一种将6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯转化为L-葡糖酸的方法。此外,该方法可任选包括从易于得到的化合物D-葡糖酸-1,5-内酯生成起始原料6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯的进一步的步骤。此外,本方法包括将L-葡糖酸转化为L-葡萄糖和L-葡萄糖类似物的任选步骤。本发明可扩展到由溴醇制备环氧化物。
定义
溴醇是含有溴、并在邻位碳上含有羟基的有机化合物。
环氧化物是具有包含两个碳和一个氧的三元环的有机化合物。形成环氧化物的化学反应是环氧化作用。
内酯是具有包含-O-C(O)-部分的环的有机化合物。
α-溴醇内酯是既为溴醇又为内酯的有机化合物,溴醇的溴位于内酯羰基(即,C(O)部分)邻位的碳上。
醛糖酸是化学式为HOOC-(CHOH)n-CH2OH的化合物,其中n为1-7。优选n为3或4。优选地,醛糖酸为L-葡糖酸或D-葡糖酸。
醛糖酸内酯是醛糖酸的内酯,优选含有3-9个碳,更优选含有5或6个碳。
α-溴醇醛糖酸内酯是既为溴醇又为醛糖酸内酯的有机化合物,溴醇的溴位于内酯羰基(即,C(O)部分)邻位的碳上。优选地,α-溴醇醛糖酸内酯含有3-9个碳,更优选含有5或6个碳。
环氧醛糖酸内酯是一种醛糖酸内酯,其为环氧化物。α-环氧醛糖酸内酯是一种环氧醛糖酸内酯,其中该环氧化物的氧位于内酯羰基(即,C(O)部分)邻位的碳上。优选地,环氧醛糖酸内酯含有3-9个碳,更优选含有5或6个碳。
有机溶剂是含碳溶剂。
单糖是具有化学式(CH2O)n+m的分子,化学结构式为H(CHOH)nC=O(CHOH)mH,其中m和n为整数,并且m+n至少是2。如果n或m为0,则单糖包括醛基,命名为醛糖;否则它包括酮基,命名为酮糖。单糖的非羰基碳原子至少1/2具有羟基取代基。单糖的例子包括:丁醛糖,例如:赤藓糖和苏糖;丁酮糖,例如:赤藓酮糖;戊醛糖,例如:阿拉伯糖、来苏糖、核糖和木糖;戊酮糖,例如:核酮糖和木酮糖;己醛糖,例如:阿洛糖、阿卓糖、半乳糖、葡萄糖、古洛糖、艾杜糖、甘露糖和塔罗糖;己酮糖,例如:果糖、阿洛酮糖、山梨糖和塔格糖;庚酮糖,例如:甘露庚酮糖和景天庚酮糖;辛糖,例如:辛酮糖(octolose)和2-酮-3-脱氧-甘露-辛酸酯(octonate);壬糖,例如:sialose。
寡糖是含有2-10个组分单糖的聚合物。寡糖的例子包括蔗糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖和纤维二糖。
多糖是含有多于10个组分单糖的糖聚合物。多糖的例子包括淀粉、纤维素和葡聚糖。
糖是单糖、寡糖或多糖、以及带有1个以上取代基的糖,其中取代基可以是例如,卤化物、胺、C1-C5烷基、氨基酸、蛋白质、核苷、核苷酸、磷酸根、硫酸根和羧基。
具体实施方式
本发明基于由D-葡糖酸-1,5-内酯制备L-葡糖酸的新方法的发现,所述方法包括本发明的三个不同的方面:由D-葡糖酸-1,5-内酯制备2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯(本发明的第三方面);由2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯制备6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯(本发明的第二方面);以及由6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯制备L-葡糖酸(本发明的第一方面)。通过将L-葡糖酸转化为L-葡糖酸内酯,然后将L-葡糖酸内酯转化为L-葡萄糖,可进一步扩展本方法。
本发明的第二方面可扩展到由溴醇制备环氧化物。具体而言,本发明的第二方面利用下述发现,即,如果反应混合物中存在催化量的水,则由溴醇制备环氧化物会进行得特别好。与以前反应进行所用的严格的无水条件相比,反应时间更短并且产率更高,因此,无需昂贵的无水溶剂就可获得更优的结果。
目前已知由6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯制备L-葡糖酸(I.Lundt,R.Madsen,Top.Curr.Chem.,215,177-191,(2001)),但是以前一直通过向起始原料加入冰冷的碱,然后反应3天来进行该反应。与之相反,在本发明的方法中,通常在不超过约6小时内就可完成反应。在升高的温度下,可能预料如果反应得以进行所需的pH高,则起始原料6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯会裂解,但是令人惊异的是,情况并不如此。看来起始原料有可能损失也许是以前反应在0℃下进行的原因。
在本发明的方法中,对于制备L-葡糖酸,反应在不超过6小时内完成,通常不超过5小时,更通常是不超过4小时。相反,常规方法需要3天完成。这种反应时间的缩短显示了与已知方法相比,本发明的方法显著降低了成本并且很方便。本发明人发现反应温度很重要,优选反应温度为45-55℃,更优选为45-50℃。反应可以在含水溶剂中进行,优选为有机溶剂和水的混合物。适合的有机溶剂为极性溶剂如酮,例如丙酮或甲基异丁基酮(MIBK)。
使反应进行的pH也很重要,最低值为pH 12。然而,反应混合物的优选pH最低为pH 12.5,更优选为pH 13,最优选约为pH 13.5-14。
对于本发明的方法所用的碱,尽管使用氢氧化钾和氢氧化钠能得到更有利的结果,但优选为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物,例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙。本发明人发现使用氢氧化物与6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯的摩尔比为1∶2-1∶4,但优选为1∶3,可得到最好的结果。使用该用量的碱能确保反应混合物对要进行的反应来说具有足够的碱性。
反应产物是盐,其抗衡离子取决于本方法中所用的碱。然而,如果需要,通过优选使用强酸(如盐酸)将产物混合物酸化到pH约1-2.5或通过离子排斥色谱,可获得游离酸。如果使用酸法,利用常规方法例如通过溶剂蒸发可以从溶液中分离得到产物。
还有可能通过利用具有适当抗衡离子的碱的水溶液中和至pH 7,由游离酸溶液获得具有可选择的抗衡离子的盐。例如,如果需要钙盐,可以使用碱(如碳酸钙或醋酸钙)处理酸溶液。葡糖酸钙不特别可溶,可通过沉淀和过滤将其分离。可通过如上所述对酸化的溶液进行中和,然后通过对所需盐重结晶而获得其它更多的可溶盐,例如钠盐和钾盐。
所述方法可包括分离产物L-葡糖酸或其盐,但是对于许多应用,例如,如果产物要用于其它反应,则不必进行分离,由所述方法得到的产物混合物未经进一步纯化即可使用。
L-葡糖酸或其盐可反过来转化为L-葡糖酸内酯,以及任选地转化为L-葡萄糖。因而,所述方法任选地进一步包括:
(ai)将L-葡糖酸或其盐转化为L-葡糖酸内酯;和任选地
(aii)将L-葡糖酸内酯转化为L-葡萄糖。
可通过已知方法完成步骤(ai)和(aii)。例如,如上所述,可以通过使用强酸酸化,将L-葡糖酸盐溶液转化为酸。可将溶液加热到温度为约40-60℃,并通过除去大部分溶剂使其浓缩。接着,可加入醇类溶剂以形成L-葡糖酸内酯。
通过使用还原剂如硼氢化钠进行处理,可使L-葡糖酸内酯转化为L-葡萄糖。通常在含水溶剂中于-10-5℃温度下发生反应,并且产物可通过离子交换进行纯化,然后通常从水和/或醇类溶剂中结晶。
在本发明的第二方面中,提供了一种通过在催化量的水存在下,使溴醇(如2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯)与路易斯碱反应,制备环氧化物(如6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯)的方法。
然而,令人惊异的是,本发明人发现:在严格的无水条件下,反应的进行并不太好,但是如果反应混合物中存在催化量的水,则反应时间和产率均得到改善。在催化量的水存在下,实际上反应进行得更为迅速的事实是有利的,因为这意味着不必使用昂贵的无水试剂。
一般而言,反应在有机溶剂中进行,所述有机溶剂通常为酮,例如丙酮和/或甲基异丁基酮(MIBK)。其它可能的溶剂包括非极性溶剂,例如:正己烷、苯、甲苯、乙醚、氯仿、乙酸乙酯和二氯甲烷;极性非质子溶剂,例如:二噁烷、四氢呋喃、丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、丁酮异亚丙基丙酮、乙腈、二甲基甲酰胺和二甲亚砜;以及次优选极性质子溶剂,例如:甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、甲酸和醋酸。优选的溶剂包括酮,例如丙酮、甲基异丙基酮、甲基异丁基酮、异亚丙基丙酮和丁酮。也可以是两种或更多种溶剂的混合物。
术语“催化量的水”指的是反应溶剂的水含量,可以为约0.05-2重量%。然而,优选反应溶剂含有约0.2-0.8重量%或0.2-0.9重量%的水,更优选含有约0.4-0.6重量%或0.4-0.9重量%,更典型地为约0.5重量%的水,或0.75-0.8重量%例如0.77重量%的水。
可以使用任意适合的路易斯碱,但特别适合的碱的例子包括碱金属氟化物和碱金属碳酸盐,例如氟化钾、碳酸钾、碳酸铯和氟化铷。因为氟化钾不贵且易于得到,所以特别适合。本发明人发现使用喷雾干燥的氟化钾作为路易斯碱可得到最有利的结果。
可以在任何适合的溴醇上进行反应。优选的溴醇包括醛糖酸的溴醇和醛糖酸内酯的溴醇,以及α-溴醇内酯。特别优选的溴醇包括α-溴醇醛糖酸内酯,例如阿洛糖酸内酯、阿卓糖酸内酯、半乳糖酸内酯、葡糖酸内酯、古洛糖酸内酯、艾杜糖酸内酯、甘露糖酸内酯和塔罗糖酸内酯。反应产物优选为环氧醛糖酸内酯,如α-环氧醛糖酸内酯。
反应优选在20-45℃温度下进行,包括室温(即20-25℃);更优选30-45℃,甚至更优选30-40℃下进行。通常反应温度保持在约40℃。该反应进行得相对迅速,通常在约1小时内完成。
在本发明第二方面的方法之后,紧接着可以是产物在随后反应中的转化,例如,将6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯转化为L-葡糖酸,可以利用本发明第一方面的方法实现。
在本发明的第三方面中,提供了一种制备2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯的方法:
(ci)在40-60℃的温度下,使D-葡糖酸-1,5-内酯或其盐与卤化氢反应;
(cii)将甲醇加入反应混合物中,调节反应混合物温度到40-55℃并保持该温度直至反应完成。
优选的卤化氢为溴化氢,可以在溶剂(例如醋酸和盐酸)中使用,也可以溶液形式或气态形式使用。
通过以下方式可以保持所需温度,即,通过在步骤(ci)之后将反应温度调节到40-50℃,并且控制甲醇加入反应混合物的速率以保证获得所需温度并且保持该温度。甲醇的加入完成后,反应温度保持在45-55℃直至反应完成。
通过在一定的时间间隔内进行监测,可确定反应是否完成。例如以本领域技术人员已知的方式,在一定的时间间隔内,利用薄层层析法可以做到这一点。当所有起始原料消失或相邻的两次测量之间起始原料的量保持不变时,反应完成。
反应进行时的温度很重要。如果反应温度太低,则反应会以无法接受的速度缓慢进行;反之,如果反应温度太高,在消除副反应中,则会形成大量的副产物。反应步骤(ci)的优选温度为50-60℃,更优选50-55℃或53-57℃,最优选温度尽可能保持在55℃附近。步骤(ci)的反应时间通常约为40-60分钟或40-80分钟,例如约45分钟或60分钟。
在步骤(cii)中,加入甲醇前通常需要冷却,优选将反应温度调节到约25-35℃,例如约30℃。随后,优选以一定速率加入甲醇以使温度峰低于55℃。已经发现:如果在加入甲醇前将反应温度调节到约30℃,则在约12-20分钟的时间段内加入甲醇通常是令人满意的。在这种情况下,加入甲醇而产生的放热峰通常在约40-45℃处。加入甲醇后,优选的反应温度为50-55℃,并且在加入甲醇后,通常约4小时完成反应。
反应一旦完成,利用另外的步骤来提取和纯化产品。任选的用于产物分离的特别有效的方法包括:
(ciii)对步骤(cii)的产物进行蒸馏;
(civ)在MIBK中溶解步骤(ciii)的产物,用碳酸氢钠和水洗涤溶液;和任选地
(cv)通过结晶或溶剂蒸发提取产物。
甲基异丁基酮(MIBK)是分离产物特别有用的溶剂,因为它溶解所需产物2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯,但不溶解极性更强的副产物。
如果想要使用产物2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯来合成6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯,则通常优选省略步骤(cv),并在下一步骤中直接使用步骤(civ)中获得的溶液,特别是当步骤(civ)中使用的溶剂为甲基异丁基酮时更是如此。然而,在这种情况下,用弱碱如碳酸氢钠洗涤步骤(civ)的产物从而调节溶液的pH至6-7,并调节溶液水含量到约0.5-2重量%,更典型是到0.7-1.5重量%,而通常是约1重量%是有利的。
使用上述的第一、第二和第三方面的方法,可以将D-葡糖酸-1,5-内酯转化为L-葡糖酸。
实施例
实施例1 2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯的合成
方案
方法
将D-葡糖酸-1,5-内酯(300g)装入装配有机械顶置式搅拌器的6L夹套反应釜中。将冰HBr 33%(855ml)装入,使反应物升温至50-55℃并在50-55℃保持60分钟。将溶液冷却到30℃,然后在13分钟的时间段内加入甲醇(342ml),在42℃处出现放热峰。将溶液升温至50-55℃并在该温度保持4小时。在将容器夹套温度设定为40℃时减压除去溶剂,直至反应釜内的产物体积约为500ml。加入MIBK(1,000ml)并将溶液冷却至0℃。先将冷的溶液使用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(1,000ml和200ml),然后用水(200ml)洗涤。真空蒸馏MIBK,检查水含量确保水含量低于1%。该溶液可在下一阶段中使用。
Rf:0.3(甲苯∶丙酮4∶1)
Mpt:133-135℃
1H NMRδ(Cd3CN):4.94(1H,d,J2,34.40Hz,H-2),4.57(1H,dt,J3,24.40Hz,J3,42.96Hz,H-3),4.42(1H,dd,J4,32.96Hz,J4,58.85Hz,H-4),4.15(1H,m,H-5),4.12(1H,d,J5.80Hz,H-OH),3.55(1H,dd,Jgem11.08Hz,J6,52.8Hz,H-6),3.5(1H,d,6.12Hz,H-OH),3.68(1H,dd,Jgem11.08Hz,J6′,55.16Hz,H-6)。
实施例2 6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露糖酸-1,4-内酯的合成
方案
将溶于MIBK(2,840g)的2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯溶液(1,100g)装入装配有机械顶置式搅拌器的6L夹套反应釜中。将溶液水含量调节到0.77%。然后使溶液升温至40℃,随后加入碳酸钾(1009g,2.2摩尔当量),接着加入氟化钾(636.5g,5摩尔当量)。在40℃下搅拌悬浮液1小时,经过这段时间使反应完成。将悬浮液过滤并用另外的MIBK(4×400ml)洗涤滤饼。溶于MIBK的含有6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露糖酸-1,4-内酯的溶液未经进一步纯化即用于下一步骤。
实施例3 L-葡糖酸的合成
将溶于MIBK的含有6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露糖酸-1,4-内酯的溶液装入装配有机械顶置式搅拌器的6L夹套容器中。将水(1ml/4mlMIBK溶液)加入搅拌溶液中,然后加入3N氢氧化钠溶液直至pH>13。30分钟后停止搅拌并收集水溶液层。用水(1ml/4ml MIBK溶液)洗涤MIBK层。合并水溶液层,然后加热到45-50℃并保持4-5小时,经过这段时间使反应完成。通过加入HCl水溶液调节pH至5-7。
钙盐的形成和表征如下:
通过加入盐酸,使由重排反应得到的溶液(含有2.9g环氧化物)酸化至pH 2。将碳酸钾加入酸化的溶液直至pH 7。2天后,通过过滤、用冷的甲醇水溶液(7∶3,5ml)洗涤冷的滤饼,分离出结晶的L-葡糖酸钙。真空干燥产物,经过2个步骤得到类白色固体1.42g,54%。
[α]D 22-5.5°(c=3,水)
1H NMRδ(D2O):4.16(1H,dd,J1.2Hz和J 3.4Hz),4.05(1H),3.79(1H,dd),3.76(1H,m),3.73(1H,dd),3.64(dd,J4.88Hz和11.6Hz)。
实施例4 L-葡糖酸内酯的合成
方法
将溶于水的粗葡糖酸钾(0.24摩尔)的搅拌溶液用浓HCl酸化至pH2.5,然后升温至约50℃,真空蒸馏除去约80%的水。将异丙醇(800ml)加入升温的溶液中,并将溶液加热以使溶液回流共沸干燥至终体积约为200ml。结果形成了1,4-内酯(大量)和1,5-内酯(少量)。将溶液冷却至室温,并通过加入三乙胺中和达到pH 7。通过过滤除去无机盐并收集滤液,未经进一步纯化即用于下一个步骤。
实施例5 L-葡萄糖的合成
方法
将冰冷的水(100ml)加入含有约0.14摩尔的所述的内酯溶液(100ml)中以冷却至-5℃。将溶于135ml水的硼氢化钠(5.1g)加入上述溶液,同时使温度保持在低于5℃。搅拌溶液20分钟,然后用醋酸(2ml)淬火。将溶液浓缩至约100ml,然后使用离子交换色谱先经过酸柱(Dowex50-X4TM,100ml)再经过弱碱柱(Dowex MWA-2TM,200ml)纯化,收集含有L-葡萄糖的组分,并将产物浓缩成糖浆。产物从水、甲醇和异丙醇中结晶得到结晶的L-葡萄糖9g,显示出与D-葡萄糖的旋光度相同旋光方向相反,且具有相同的NMR谱图。
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Claims (40)
1.一种制备L-葡糖酸或其盐的方法,所述方法包括:在45-60℃的温度下,使用pH最低为12的碱处理6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯水溶液以获得L-葡糖酸水溶液。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述反应在不超过6小时内完成。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述反应温度为45-55℃。
4.根据权利要求3所述的方法,其中,所述反应温度为50-55℃。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法,其中,所述反应混合物的pH最低为pH 13。
6.根据权利要求5所述的方法,其中,所述反应混合物的pH约为pH 13.5-14。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中,所述碱为碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物。
8.根据权利要求7所述的方法,其中,所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的方法,所述方法进一步包括通过将所述产物混合物酸化到pH约为1-2.5、或通过离子排斥色谱获得所述L-葡糖酸的游离酸。
10.根据权利要求9所述的方法,所述方法进一步包括通过利用具有适当抗衡离子的碱的水溶液将所述酸的溶液中和至pH 7,获得盐。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的方法,所述方法进一步包括将L-葡糖酸或其盐转化为L-葡萄糖。
12.根据权利要求11所述的方法,其中,所述方法包括如下步骤:
(ai)将L-葡糖酸转化为L-葡糖酸内酯;和
(aii)将L-葡糖酸内酯转化为L-葡萄糖。
13.一种制备6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯的方法,所述方法包括在催化量的水存在下,使2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯与路易斯碱反应。
14.根据权利要求13所述的方法,其中,所述反应在选自丙酮和甲基异丁基酮的溶剂中进行。
15.根据权利要求14所述的方法,其中,所述溶剂包括含量约为0.05-2重量%的水。
16.根据权利要求15所述的方法,其中,所述溶剂包括含量约为0.5重量%的水。
17.根据权利要求13-16中任一项所述的方法,其中,所述路易斯碱为碱金属氟化物或碱金属碳酸盐。
18.根据权利要求17所述的方法,其中,所述路易斯碱为氟化钾、碳酸钾、碳酸铯或氟化铷。
19.根据权利要求13-18中任一项所述的方法,所述方法在20-45℃的温度下进行。
20.一种制备L-葡糖酸的方法,所述方法包括权利要求13-19中任一项所述的方法,接着是权利要求1-10中任一项所述的方法。
21.一种制备L-葡萄糖的方法,所述方法包括权利要求13-19中任一项所述的方法,接着是权利要求11或12所述的方法。
22.一种制备2,6-二溴-2,6-二脱氧-D-甘露糖酸-1,4-内酯的方法,所述方法包括如下步骤:
(ci)在40-60℃的温度下,使D-葡糖酸-1,5-内酯或其盐与卤化氢反应;
(cii)将甲醇加入所述反应混合物中,使所述反应进行至完成;
其中在步骤(cii)中,使所述反应混合物的温度保持在40-55℃。
23.根据权利要求22所述的方法,其中,所述卤化氢为溴化氢或氯化氢。
24.根据权利要求22或23所述的方法,其中,在步骤(ci)中,所述反应温度为50-60℃。
25.根据权利要求22或23所述的方法,其中,在步骤(ci)中,所述温度尽可能保持在55℃附近。
26.根据权利要求22-25中任一项所述的方法,其中,在步骤(cii)中,在加入所述甲醇前,将所述反应温度调节至40-45℃。
27.根据权利要求22-26中任一项所述的方法,其中,在步骤(cii)中,以使所述温度保持在50±2℃的速率加入所述甲醇。
28.根据权利要求22-27中任一项所述的方法,其中,在加入所述甲醇后,使所述反应温度保持在50-55℃。
29.根据权利要求22-28中任一项所述的方法,进一步包括如下步骤:
(ciii)对步骤(cii)的所述产物进行蒸馏;
(civ)使步骤(ciii)的所述产物溶解于水,并将其提取到甲基异丁基酮中;以及任选地
(cv)通过结晶或溶剂蒸发提取所述产物。
30.一种制备6-溴-6-脱氧-2,3-脱水-D-甘露-1,4-内酯的方法,所述方法包括权利要求22-29中任一项所述的方法,接着是权利要求13-19中任一项所述的方法。
31.一种制备L-葡糖酸的方法,所述方法包括权利要求22-29中任一项所述的方法,然后是权利要求13-19中任一项所述的方法,接着是权利要求1-10中任一项所述的方法。
32.一种制备L-葡萄糖的方法,所述方法包括权利要求22-29中任一项所述的方法,然后是权利要求13-19中任一项所述的方法,接着是权利要求11或12所述的方法。
33.一种制备环氧化物的方法,所述方法包括使溴醇与路易斯碱和催化量的水反应,形成所述环氧化物。
34.根据权利要求33所述的方法,其中,所述溴醇为内酯。
35.根据权利要求33所述的方法,其中,所述溴醇为α-溴醇内酯。
36.根据权利要求33所述的方法,其中,所述溴醇为α-溴醇醛糖酸内酯。
37.一种制备糖的方法,所述方法包括:
使溴醇与路易斯碱和催化量的水反应,形成环氧化物;和
由所述环氧化物形成糖。
38.根据权利要求37所述的方法,其中,所述溴醇为内酯。
39.根据权利要求37所述的方法,其中,所述溴醇为α-溴醇内酯。
40.根据权利要求37所述的方法,其中,所述溴醇为α-溴醇醛糖酸内酯。
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