CN116836207A - 一种l-岩藻糖的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑岩藻糖的合成方法，以D‑半乳糖为原料，经丙酮叉保护、苄基保护、水解脱丙酮叉、二硫代缩醛反应、乙酰基保护、还原脱硫脱苄、氧化醇为醛、脱乙酰基等8步反应合成L‑岩藻糖。本发明的合成过程不涉及到复杂的手性碳翻转，反应路线和总时间较短，条件简便易行，环保高效。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种糖类的合成方法。
背景技术
L-岩藻糖(L-Fucose)，又名6-脱氧半乳糖(6-deoxygalactose)，是一种以L异构体形态天然存在的稀有糖(结构式如式Ⅰ所示)，存在于自然界中，多见于细菌和植物体内的寡糖、多糖和糖苷中，以及人体内的糖酯和糖蛋白中，在生理和生物学功能中起着重要作用，被广泛用于化学分析、生物工程、细胞工程和糖工程等领域。
目前关于L-岩藻糖的生产方法主要有以下几类：天然提取、微生物发酵、酶催化合成及化学合成。对于化学合成，通常利用简单易得的单糖(如L-阿拉伯糖、L-鼠李糖、D-半乳糖)进行化学修饰来合成L-岩藻糖。但目前的合成方法中，或是对反应温度要求比较苛刻，或是合成路线复杂，成本较高，或是涉及差向异构体的产生，分离难度大等，不适合大规模工业化生产。因此，有必要对L-岩藻糖的合成进行进一步研究。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供了一种L-岩藻糖的合成方法，以D-半乳糖为原料，经丙酮叉保护、苄基保护、选择性脱保护、还原、脱氧等8步反应合成L-岩藻糖。反应过程不涉及到复杂的手性碳翻转，反应路线和总时间较短，条件简便易行，环保高效。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：
一种L-岩藻糖的合成方法，包括：
1)由D-半乳糖经1,2,3,4-位羟基丙酮叉保护，合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)；
2)由1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)经6-位羟基苄基化保护，合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)；
3)由1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)经丙酮叉脱保护，合成6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)；
4)由6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)经二硫缩醛化，合成1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)；
5)由1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)经2,3,4,5-位羟基乙酰化保护，合成1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)；
6)由1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)经还原，合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)；
7)由2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)经醇羟基氧化成醛，合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)；
8)由2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)经脱乙酰基，合成L-岩藻糖(化合物8)。
本发明的合成路线如式Ⅱ所示。
进一步地，所述步骤1)中，D-半乳糖、丙酮和浓硫酸常温反应，后处理采用碱进行中和，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)。
所述步骤1)采用丙酮作为引入丙酮叉保护基团的保护化试剂。以丙酮为保护剂，以浓硫酸为催化剂时，副产物较少。若采用其他的保护化试剂，例如2,2-二甲氧基丙烷时，有较多副产物生成甚至无产物生成。
优选地，所述步骤1)中，D-半乳糖、丙酮和浓硫酸的投料比为0.8～1.2g：9～11mL：0.8～2mL。更优选地，D-半乳糖、丙酮和浓硫酸的投料比为0.8～1.2g：9～11mL：1～1.5mL，产率较高。
优选地，所述步骤1)中，采用的碱为有机碱。采用有机碱能有效溶于反应液中，且无水生成避免产物分解。所述有机碱为三乙胺。
一实施例中，所述步骤1)中，采用的碱为无机碱，所述后处理采用将反应液滴入碱溶液中进行中和，以使中和反应充分进行，并避免产物分解。
进一步地，所述步骤2)中，1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)、氯化苄和氢化钠常温反应，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)。
所述步骤2)采用廉价易得的氯化苄作为苄基化试剂，并以氢化钠作为催化剂，可缩短反应时间。
进一步地，所述步骤3)中，1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)、稀硫酸和二氧六环在75～85℃回流反应，得到6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)。
所述步骤3)中，以稀硫酸水解脱保护，避免苄基脱落；二氧六环促进原料溶解，加快反应进程。
优选地，所述步骤3)中，稀硫酸为0.8％～2.5％硫酸；1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)、0.8％～2.5％硫酸、二氧六环的投料比为0.8～1.2g：7～8mL：2～3mL。可以在缩短反应时间和保证产率间取得较佳平衡。
优选地，所述步骤3)中，所述硫酸浓度为1.8～2.2％。
进一步地，所述步骤4)中，6-O-苄基-D-半乳糖、浓盐酸和乙硫醇在-5～5℃反应，得到1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)。
所述步骤4)中，以浓盐酸为催化剂，避免苄基脱落且保证产率。
进一步地，所述步骤5)中，1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)、乙酸酐和吡啶常温反应，得到1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)。
所述步骤5)通过乙酸酐和吡啶引入乙酰化保护基，后续的脱保护处理简单。
优选地，所述步骤5)中，采用无水乙酸酐和无水吡啶，避免产物分解。
进一步地，所述步骤6)中，1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)、雷尼镍和乙醇在氢气中于65～75℃回流反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)。
进一步地，所述步骤7)中，2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)、二甲亚砜和醋酐(即乙酸酐)常温反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)。
所述步骤7)中，以二甲亚砜/醋酐氧化法将醇氧化为醛，副产物较少。
进一步地，所述步骤8)中，2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)、甲醇钠和甲醇在-5～5℃反应，得到L-岩藻糖(化合物8)。
所述步骤8)中，采用甲醇钠/甲醇法脱乙酰基，简单快速。
在一较佳实施例中，所述L-岩藻糖的合成方法，包括：
1)D-半乳糖、丙酮和浓硫酸常温反应，后处理采用有机碱三乙胺进行中和，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)；所述D-半乳糖、丙酮和浓硫酸的投料比为0.9～1.1g：9.5～10.5mL：1.1～1.3mL；
2)1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)、氯化苄和氢化钠常温反应，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)；
3)1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)、1.8～2.2％硫酸和二氧六环在78～82℃回流反应，得到6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)；所述1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)、1.8～2.2％硫酸、二氧六环的投料比为0.9～1.1g：7.4～7.6mL：2.4～2.6mL；
4)6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)、浓盐酸和乙硫醇在-2～2℃反应，得到1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)；
5)1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)、乙酸酐和吡啶常温反应，得到1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)；
6)1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)、雷尼镍和乙醇在氢气中于68～72℃回流反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)；
7)2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇、二甲亚砜和醋酐常温反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)；
8)2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)、甲醇钠和甲醇在-2～2℃反应，得到L-岩藻糖(化合物8)。
本发明中，除有特别说明或有通用意义外，％均为质量百分比。
本发明中，所述“常温”、“室温”即常规环境温度，可以为10～30℃。
本发明中，所述浓硫酸为市售的质量分数为96～98％的硫酸，所述浓盐酸为市售的质量分数为36～38％的盐酸。
本发明所涉及的设备、试剂、工艺、参数等，除有特别说明外，均为常规设备、试剂、工艺、参数等，不再作实施例。
本发明所列举的所有范围包括该范围内的所有点值。
本技术方案与背景技术相比，它具有如下优点：
本发明以D-半乳糖为原料，经过丙酮叉保护、苄基保护、水解脱丙酮叉、二硫代缩醛反应、乙酰基保护、雷尼镍还原脱硫脱苄、氧化醇为醛、脱乙酰基等8步反应合成了稀有糖L-岩藻糖，总产率为12.4％。该路线未见有文献报道，方法简单高效，不涉及复杂的手性碳翻转，试剂廉价易得，大大节约了时间和成本。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明作进一步说明。
图1为1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)的1H-NMR图谱。
图2为1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)的13C-NMR图谱。
图3为1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)的1H-NMR图谱。
图4为1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)的13C-NMR图谱。
图5为1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)的1H-NMR图谱。
图6为1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)的13C-NMR图谱。
图7为1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)的1H-NMR图谱。
图8为1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)的13C-NMR图谱。
图9为2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)的1H-NMR图谱。
图10为2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)的13C-NMR图谱。
图11为L-岩藻糖(化合物8)的1H-NMR图谱。
图12为L-岩藻糖(化合物8)的13C-NMR图谱。
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容：
本实施例的L-岩藻糖的合成方法，包括：
1)由D-半乳糖合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)，反应式如式Ⅲ所示，具体方法如下：
方案a：以丙酮作为保护剂，以浓硫酸作为催化剂。具体为：向装有温度计和磁力搅拌的250mL的三颈瓶中加入100mL丙酮，10g D-半乳糖，控制温度在5℃以下，边搅拌边缓慢加入9mL的浓硫酸，常温反应3～4h，TLC(薄层色谱法)监测至反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，冰浴下将反应液缓慢滴加至氢氧化钠溶液中，搅拌反应至中性，过滤，减压浓缩滤液，蒸干后用50mL～80mL二氯甲烷溶解，100mL水洗，水层经二氯甲烷提取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析分离，得化合物1。
方案b：将方案a中浓硫酸的用量改为12mL，其余与方案a相同。
方案c：将方案a中浓硫酸的用量改为18mL，其余与方案a相同。
作为对比地，方案d：以丙酮作为保护剂，以浓硫酸作为催化剂，并加入无水硫酸铜作为吸水剂。具体为：向装有温度计和磁力搅拌的250mL的三颈瓶中加入100mL丙酮，10g无水硫酸铜，搅拌半小时后，加入10g D-半乳糖，控制温度在5℃以下，边搅拌边缓慢加入2mL浓硫酸，常温反应6h，TLC监测反应至完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，冰浴下将反应液缓慢滴加至氢氧化钠溶液中，中和至中性，过滤，减压浓缩滤液，蒸干后用50mL～80mL二氯甲烷溶解，100mL水洗，水层经二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(100mL×3)，10g无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析分离，得化合物1。
作为对比地，方案e：以2,2-二甲氧基丙烷作为保护剂，以浓硫酸作为催化剂。具体为：向250mL的圆底烧瓶中加入10g D-半乳糖，100mL 2,2-二甲氧基丙烷，控制温度在5℃以下，边搅拌边缓慢加入12mL浓硫酸，常温反应4h后，TLC监测反应至完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，冰浴下将反应液缓慢滴加至氢氧化钠溶液中，中和至中性，过滤，减压浓缩滤液，蒸干后用100mL二氯甲烷溶解，水洗(100mL×3)。无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析分离，得化合物1。
作为对比地，方案f：以2,2-二甲氧基丙烷作为保护剂，以无水氯化锌作为催化剂。具体为：向250mL的圆底烧瓶中加入10g D-半乳糖，100mL 2,2-二甲氧基丙烷，10g干燥氯化锌，室温下反应24h，TLC多次监测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)均无产物生成。
作为对比地，方案g：以2,2-二甲氧基丙烷作为保护剂，以对甲苯磺酸作为催化剂。具体为：向250mL的圆底烧瓶中加入10g D-半乳糖，100mL 2,2-二甲氧基丙烷，10g对甲苯磺酸，室温下反应24h，TCL多次检测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)均无产物生成。
作为对比地，方案h：以2,2-二甲氧基丙烷作为保护剂，以三氟化硼乙醚作为催化剂。具体为：向250mL的圆底烧瓶中加入10g D-半乳糖，100mL 2,2-二甲氧基丙烷，5mL三氟化硼乙醚溶液，室温搅下拌反应12h，TLC监测反应至完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，冰浴下将将反应液缓慢滴加至三乙胺溶液中，中和至中性，过滤，减压浓缩滤液，蒸干后用100mL二氯甲烷溶解，水洗(100mL×3)。无水硫酸钠干燥过夜。过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析分离，浓缩，得化合物1。
方案i：将方案b中碱溶液改为有机碱三乙胺，其余与方案b相同。
化合物1的NMR解析：
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ：1.31(s,6H,CH3)，1.42(s,3H,CH3)，1.50(s,3H,CH3)，为丙酮叉4个甲基上的氢，即D-半乳糖的1和2，3和4-位羟基分别被异丙叉基保护；2.58(m,OH)，3.69(m,1H,H-4)，3.81(m,2H,H-6)，4.245(dd,J＝1.0Hz,8.0Hz,1H,H-5)，4.31(t,1H,H-2)，4.25(dd,J＝1.5Hz,8.0Hz,1H,H-3)，5.53(m,1H,H-1)。
13C-NMR信号归属见表1，1H-NMR和13C-NMR图谱分别见图1和图2。
表1化合物1的13C-NMR信号归属
单糖是多羟基化合物，如若对其某一个羟基进行结构修饰或官能团转换，必须先对其他羟基进行保护。本发明拟对D-半乳糖上的6-位羟基进行氧化，所以需先对1、2、3、4-位羟基进行保护。D-半乳糖的1和2，3和4-位羟基分别构成顺式邻二羟基，针对此采用缩酮类(异丙叉)保护。常用的引进异丙叉保护基的保护化试剂有丙酮、2,2-二甲氧基丙烷等，反应在酸催化下完成。
当用2,2-二甲氧基丙烷为保护剂时，在浓硫酸催化下有产物生成(方案e)，但伴随有三种副产物生成；改用弱酸性催化剂氯化锌(方案f)、对甲苯磺酸(方案g)无产物生成；三氟化硼时(方案h)副反应也较多，产率较低，如表2所示。
以丙酮为保护剂，浓硫酸作催化剂时，副产物较少(方案a～d，方案i)。进一步对浓硫酸的用量进行了对比(方案a～c)，如表2。结果表明，浓硫酸的用量占溶剂的12％时，产率最高，即反应投料比为1g D-半乳糖，10mL丙酮，1.2mL浓硫酸(方案b)效果最佳。
缩酮反应是可逆反应，既能被酸催化，产物又能被稀酸分解，反应过程会生成少量的水，导致反应逆向进行。因浓硫酸既可作催化剂，又可作吸水剂，所以反应中可适当增加浓硫酸用量，但又不可过多，否则会导致糖碳化。若加入无水硫酸铜作为吸水剂(方案d)，产率未提高，分析可能是因为硫酸铜的吸水效果不及浓硫酸。如表2。
双丙酮叉半乳糖在碱性条件下较稳定，现有技术中大多在后处理时采用低温下向反应液中滴加氢氧化钠溶液或氢氧化钠固体来进行中和。由于中和过程中会生成水，导致产物分解，影响产率。因此本实施例采用向当量的碱溶液中滴加反应液来进行中和，由于保护反应液成分多为有机相，加入后并不能很好地分散到稀碱水中，大部分都以小液滴的形式存在，导致并不能被立即中和。因此，中和反应液时需要加大搅拌速度并缓慢滴液，以使中和反应充分进行。滴液后继续搅拌至pH值不变，此时不能直接用二氯甲烷萃取有机相，因为反应液中的丙酮在水和二氯甲烷两相中均溶解，故浓缩后再萃取。产率为42.5％(方案b)。
考虑到反应液成分多为有机相，采用有机碱三乙胺进行中和(方案i)，既能有效的溶于反应液中，又无水生成。中和完成后，浓缩，二氯甲烷萃取，水洗即可。较方案b的氢氧化钠处理产率增加，为48.5％。如表2。
表2不同保护剂、催化剂、碱液后处理对产率和副产物的影响
本步骤是合成路线的第一步，其产率直接影响到整个合成的顺利进行，且现有的类似化合物的合成产率均较低。本步骤通过综合控制影响产率的各项因素保证了较高的产率。
2)由1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)，反应式如式Ⅳ所示，具体方法如下：
在500mL圆底烧瓶中加入26g化合物1，N,N-二甲基甲酰胺300mL，氯化苄15mL，冰浴下缓慢加入氢化钠3.6g，常温搅拌反应，TLC监测至反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，冰浴下缓慢加入冰水淬灭反应，二氯甲烷萃取(300mL×2)，合并有机层，水洗(300mL×3)，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，经硅胶柱层析分离，得化合物2。反应速度较快，几乎无副产物产生，产率为97.4％。
化合物2的NMR解析：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.36(s,3H,CH3)，1.37(s,3H,CH3)，1.48(s,3H,CH3)，1.57(s,3H,CH3)，为丙酮叉上4个甲基上的氢信号；3.70(m,2H,Ph-CH2)，7.34(m,5H,Ph-H)，为苄基的氢信号；4.05(ddd,J＝1.5Hz,6.5Hz,13.0Hz,1H,H-5)，4.31(dd,J＝2Hz,8Hz,1H,H-4)，4.34(dd,J＝2.5Hz,5Hz,1H,H-2)，4.59(d,J＝12Hz,1H,H-6)，4.64(d,J＝12.5Hz,1H,H-6)，4.63(d,J＝2Hz,8Hz,1H,H-3)，5.58(d,J＝5Hz,1H,H-1)。与化合物1的1H-NMR相比，δ7.34ppm处有苯环的特征峰，H数为5，3.70ppm处多了2个氢(Ph-CH2)，且6-位羟基H消失，说明6-位羟基已被苄基保护，产物为目标化合物。
13C-NMR信号归属见表3。1H-NMR和13C-NMR图谱分别见图3和图4。
表3化合物2的13C-NMR信号归属
本步骤中对6-位羟基进行保护，因丙酮叉保护基在碱性条件下稳定，为了使化合物1中的丙酮叉保护基不受影响，采用Williamson合成法，即用氯化苄或溴化苄对醇钠进行O-苄基化。由于产物苄基醚在酸性和碱性的条件下具有一定的稳定性(下一步的丙酮叉酸水解及硼氢化钾还原对它的影响不大)，且能用催化氢解的方法很方便的将苄基脱去，同时其他基团不受影响，这两点在糖类化合物的合成中非常重要。
本步骤中，采用廉价易得的氯化苄作苄基化试剂，避免使用了价格昂贵，毒性较大，催泪作用更强的溴化苄。
本步骤中，催化剂使用的是强碱氢化钠，相比于氢氧化钠，极大地缩短了反应时间，但氢化钠遇水易着火，使用时应避免与水接触，且需在冰浴下缓慢分多次加入反应液中；淬灭反应时，应缓慢滴加冰水，以免产生喷溅。
3)由1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)合成6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)，反应式如式Ⅴ所示，具体方法如下：
方案a.在50mL圆底烧瓶中加入2g化合物2，80％乙酸溶液20mL，80℃回流，TLC监测至反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，减压浓缩，真空干燥，得包括化合物3的粗产物。
方案b.在50mL圆底烧瓶中加入2g化合物2，1％硫酸溶液20mL，80℃回流，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)一直无产物生成。
方案c.在500mL圆底烧瓶中加入1,4-二氧六环50mL，1％硫酸水溶液150mL，搅拌均匀后加入20g化合物2，80℃回流，每隔半小时用TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)跟踪反应，6h反应完全，将反应液冰浴，至体系温度降至10℃以下，少量多次加入碳酸钡中和，搅拌至中性，过滤，滤液减压浓缩，得包括化合物3的粗产物。
方案d.在500mL圆底烧瓶中加入1,4-二氧六环50mL，2％硫酸水溶液150mL，搅拌均匀后加入20g化合物2，80℃回流，每隔半小时用TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)跟踪反应，4h反应完全。将反应液冰浴，使体系温度降至10℃以下，少量多次加入碳酸钡中和，搅拌至中性，过滤，滤液减压浓缩，得包括化合物3的粗产物。
方案e.在500mL圆底烧瓶中加入1,4-二氧六环50mL，3％硫酸水溶液150mL，搅拌均匀后加入20g化合物2，80℃回流，每隔半小时用TLC(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)跟踪反应，2.5h反应完全。将反应液冰浴，使体系温度降至10℃以下，少量多次加入碳酸钡中和，搅拌至中性，过滤，滤液减压浓缩，得包括化合物3的粗产物。
化合物3分子中有四个羟基，极性较大，无法用硅胶柱层析进行有效分离，且粗产物不影响下一步反应，故将包括化合物3的粗产物不经纯化，直接投入下一步反应。
本步骤为丙酮叉的脱保护反应，一般在稀酸性条件下进行，常用的酸性催化剂有三氟乙酸、乙酸、稀硫酸、酸性树脂等，当原料中有其他酸性保护基或酸敏感基团时，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌也是一种比较实用的脱保护催化剂。
采用80％的乙酸水溶液(方案a)，发现水解很慢，需回流过夜，且乙酸价格昂贵，不适合工业化生产。改用稀硫酸水溶液脱丙酮叉。考虑到上一步产物结构中有苄基，酸性过强可能会导致苄基脱落，故首先采用1％的稀硫酸水溶液进行水解(方案b)，加热至80℃，反应8h，无产物生成。当加入一定量的二氧六环(方案c)，6h即可反应完全，推测可能是由于原料不溶于水，二氧六环增大了其溶解度，从而加快反应进程。
对比了不同浓度的稀硫酸对反应时间和产率的影响(方案c、d、e)，结果(如表4)表明，稀硫酸浓度为1％和2％时产率接近，适当增加硫酸浓度，可以缩短反应时间，但硫酸浓度不宜过高，否则虽然反应时间缩短，但产率明显下降。
反应结束后采用碳酸钡中和反应液中的硫酸，首先将反应液冷却至室温，加入过量的碳酸钡，溶液仍为酸性，适当加热后，溶液即变成中性，原因是碳酸钡难溶于水，加热可提高溶解度，加快反应速度。溶液显中性后，过滤除去硫酸钡沉淀，减压浓缩，即得包括化合物3的粗产物。
表4催化剂浓度对反应的影响
4)由6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)合成1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)，反应式如式Ⅵ所示，具体方法如下：
方案a.在250mL圆底烧瓶中加入20g步骤3)得到的包括化合物3的粗产物，100mL乙硫醇，冰浴下滴加几滴浓硫酸，搅拌反应，不断有白色沉淀析出，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:3)。反应完后，用冰水冲洗三遍，乙醇结晶，得化合物4。
方案b.在500mL圆底烧瓶中加入20g步骤3)得到的包括化合物3的粗产物，冰浴下加入100mL浓盐酸，待原料溶解后，加入100mL乙硫醇，搅拌反应，约10min后不断有白色沉淀析出，TLC跟踪反应(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:3)。冰浴下，向反应液中分次加入氨水中和浓盐酸至中性。40℃减压浓缩，浓缩液中再加入50mL无水乙醇溶解，继续40℃减压蒸馏，重复3次，蒸干得粗产物4。乙醇结晶，得化合物4。
化合物4的NMR解析：
1H-NNR(CDCl3)δ:1.19(t,J＝7.6Hz 6H,Et-CH3)，为两个乙硫基上的甲基氢，2.63(m,4H,Et-CH2)，为两个亚甲基氢，表明生成了缩硫醛；7.24(m,5H,Ph-H)，为苄基氢信号；3.16(d,J＝2.0Hz,3H,Ph-CH2,H-3)，3.79(d,J＝8.0Hz,1H,H-5)，3.89(dd,J＝8.4Hz,3.2Hz,2H,H-6)，4.03(s,1H,H-1)，4.48(t,J＝12.8Hz,2H,H-2,H-4)。
13C-NMR信号归属见表5。1H-NMR和13C-NMR图谱分别见图5和图6。
表5化合物4的13C-NMR信号归属
本步骤目的是合成二硫缩醛，为1-位醛基脱氧做准备。因为硫原子的亲核性强于氧原子，在室温或者更低温度的情况下，糖与硫醇都能发生反应，主要的产物是直链的二烷基二硫缩醛，在酸性、碱性条件下都比较稳定，只是在汞盐存在下易于水解。
原料化合物3中含有苄基保护基，酸性过强可能会导致脱落，故采用的是冰浴下，以乙硫醇为溶剂，滴加几滴浓硫酸催化反应(方案a)，有白色固体析出，用冰水冲洗几遍，乙醇重结晶，得产物，产率20％。由于产率较低，尝试用浓盐酸做催化剂(方案b)，结果发现产物的苄基保护基未脱落且产率较高，为75.1％。
5)由1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)合成1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)，反应式如式Ⅶ所示，具体方法如下：
在500mL干燥的圆底单口烧瓶中加入10g化合物4，100mL吡啶，200mL无水乙酸酐，室温搅拌反应过夜，溶液由浑浊变澄清，TLC监测至反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)。将反应液倒入200mL冰水中，二氯甲烷萃取(100mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(200mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，乙醇结晶，得化合物5。
化合物5的NMR解析：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(m,6H,Et-CH3)，2.66(m,4H,Et-CH2)，为两个乙硫基上的氢；2.06(s,3H,Ac-CH3)，2.124(s,3H,Ac-CH3)，2.14(s,3H,Ac-CH3)，2.16(s,3H,Ac-CH3)，即2,3,4,5-位羟基被乙酰化；3.50(m,2H,Ph-CH2)，7.34(m,5H,Ph)，为苄基氢信号；3.87(d,J＝7.6Hz,1H,H-5)，4.44(d,J＝11.6Hz,1H,H-4)，4.52(d,J＝12Hz,1H,H-2)，4.58(d,J＝12Hz,1H,H-6)，5.18(m,2H,H-6)，5.36(m,1H,H-3)，5.80(d,J＝9.2Hz,8Hz,1H,H-1)。
13C-NMR信号归属见表6。1H-NMR和13C-NMR图谱分别见图7和图8。
表6化合物5的13C-NMR信号归属
本步骤保护2，3，4，5-位羟基，为后续氧化6-位羟基做准备。保护基选用的是酯类保护基，乙酸酐作反应试剂，吡啶作催化剂；得到的产物于甲醇钠/甲醇溶液中10分钟即可脱保护，条件温和，操作简单，产率93.6％。在反应前需事先将吡啶和乙酸酐干燥，因为反应过程中会生成乙酸，乙酸酯类产物在酸性水溶液中不太稳定。
6)由1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛(化合物5)合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)，反应式如式Ⅷ所示，具体方法如下：
在250mL干燥的圆底烧瓶中加入10g化合物5，乙醇100mL，70℃回流，分次加入雷尼镍5g，通入氢气，TLC监测至反应完全(展开剂：石油醚：乙酸乙酯＝1:1)，过滤，减压回收溶剂，乙醇结晶，得化合物6。
对化合物5还原时，加入催化剂雷尼镍的同时，还可适当加入一些钯碳，加快反应，最终得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇，产率70.4％。
化合物6的NMR解析：
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16(d,J＝6.4Hz,3H,H-6)，即硫缩醛被还原为甲基；2.05(s,3H,Ac-CH3)，2.08(s,3H,Ac-CH3)，2.13(s,3H,Ac-CH3)，2.15(s,3H,Ac-CH3)，为四个乙酰基氢信号；3.88(dd,J＝7.6Hz,10.0Hz,1H,H-5)，4.30(dd,J＝4.4Hz,11.6Hz,1H,H-2)，5.09(m,1H,H-4)，5.20(d,J＝10.0Hz,1H,H-3)，5.38(m,2H,H-1)。
13C-NMR信号归属见表7。1H-NMR和13C-NMR图谱分别见图9和图10。
表7化合物6的13C-NMR信号归属
若先对化合物4的二硫缩醛物质进行还原，再进行保护，最后脱苄基得到化合物6(计划路线如式Ⅸ所示)，在采用这种路线时，当用雷尼镍还原二硫缩醛(化合物4)时，也能把苄基脱掉，会得到两种副产物(如式X所示)，一种是只脱掉一个乙硫基(副产物a)，一种是两个乙硫基和苄基都被脱掉(副产物b)。因此，在步骤5)和步骤6)中，需要先对化合物4先进行乙酰化保护得到化合物5，再还原化合物5得到化合物6。该路线不能改变先后顺序。
7)由2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)，反应式如式Ⅺ所示，具体方法如下：
在250mL圆底烧瓶中加入5g化合物6、二甲亚砜50mL和乙酸酐30mL，室温反应24h，TLC监测至反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，将反应液倒入50mL冰水中，二氯甲烷萃取(50mL×2)，合并二氯甲烷层，水洗(100mL×3)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压回收溶剂，得包括化合物7的粗产物。
本步骤是将1-位醇羟基氧化成醛，采用了二甲亚砜/醋酐氧化法，室温下搅拌24h即可反应完全，该方法简单、经济，TLC法检测副产物较少。当用硅胶柱色谱纯化时，产物极易变质，长时间处理损失较多，因此不经分离纯化，直接将包括化合物7的粗产物投入下一步反应。产率为69.8％。
8)由2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)合成L-岩藻糖，反应式如式Ⅻ所示，具体方法如下：
在50mL圆底烧瓶中加入2g包括化合物7的粗产物、无水甲醇20mL，加入甲醇钠饱和溶液调pH为11，冰浴下反应，TLC监测至反应完全(展开剂：乙酸乙酯：石油醚＝1:1)，过阳离子树脂柱除去反应液中的钠离子，减压浓缩，回收溶剂，得化合物8。
本步骤采用甲醇钠/甲醇法脱乙酰基，以甲醇为溶剂，甲醇钠调节pH为11，冰浴搅拌约10min即可得到产物，产率为82.3％。
化合物8的NMR解析：
1H-NNR(D2O)δ:1.12(d,J＝6.4Hz,3H)，1.16(d,J＝6.4Hz,4H)，3.36(t,1H)，3.56(d,J＝10.0Hz,1H)，3.67～3.76(m,6H)，4.10～4.15(m,1H)，4.47(d,J＝7.6Hz,1H)，5.12(s,1H)，L-岩藻糖中存在α和β两种构型，造成氢谱归属较困难，但与文献报道基本一致。由此判断该产物为目标产物。
13C-NMR信号归属见表8，与文献报道一致。1H-NMR和13C-NMR图谱分别见图11和图12。
表8化合物8的13C-NMR信号归属
取化合物8，用蒸馏水配成0.01g/mL的溶液，滤纸过滤以保证溶液澄清透明，在洗净的测定管中少量多次加入待测液润洗，装入待测液保证没有气泡，放入旋光仪记录旋光度α。平行操作3次，取平均值，依[α]t D＝α/l*c计算比旋光度。
3次所测的旋光度α依次为-0.750，-0.745，-0.742，平均值为-0.746。管长：1dm，温度：20℃，溶液浓度：0.01g/mL，计算比旋光度为-74.6°，与文献报道基本一致，证明获得了目标产物L-岩藻糖。
本路线的最佳合成步骤：
①以D-半乳糖为原料，投料比为1g D-半乳糖，10mL丙酮，1.2mL浓硫酸，后处理采用有机碱三乙胺中和，选择性保护1,2,3,4-位羟基，合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖(化合物1)。
②以化合物1为原料，氯化苄作反应试剂，氢化钠作催化剂合成，保护6-位羟基，合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖(化合物2)。
③以投料比为1g(化合物2)，2.5mL二氧六环，7.5mL 2％硫酸溶液，80℃回流，选择性水解掉丙酮叉，合成6-O-苄基-D-半乳糖(化合物3)。
④以化合物3为原料，浓盐酸作溶剂和催化剂，乙硫醇作反应试剂，冰浴下反应，合成1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物4)。
⑤以化合物4为原料，乙酸酐作保护剂，吡啶为催化剂，保护2,3,4,5-位羟基，合成1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛(化合物5)。
⑥以化合物5为原料，雷尼镍作催化剂，乙醇作溶剂，通入氢气还原，合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇(化合物6)。
⑦以化合物6为原料，采用二甲亚砜/醋酐法对6-位羟基进行氧化，合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖(化合物7)。
⑧将化合物7用甲醇解脱乙酰基，合成L-岩藻糖(化合物8)。合成总产率为12.4％。
以上所述，仅为本发明较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。
Claims (14)
1.一种L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：包括：
1)由D-半乳糖合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖；
2)由1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖合成1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖；
3)由1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖合成6-O-苄基-D-半乳糖；
4)由6-O-苄基-D-半乳糖合成1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛；
5)由1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛合成1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛；
6)由1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇；
7)由2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇合成2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖；
8)由2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖合成L-岩藻糖。
2.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，D-半乳糖、丙酮和浓硫酸常温反应，后处理采用碱进行中和，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖。
3.根据权利要求2所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，D-半乳糖、丙酮和浓硫酸的投料比为0.8～1.2g：9～11mL：0.8～2mL。
4.根据权利要求2所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤1)中，采用的碱为有机碱。
5.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤2)中，1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖、氯化苄和氢化钠常温反应，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖。
6.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中，1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖、稀硫酸和二氧六环在75～85℃回流反应，得到6-O-苄基-D-半乳糖。
7.根据权利要求6所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中，稀硫酸为0.8％～2.5％硫酸；1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖、0.8％～2.5％硫酸、二氧六环的投料比为0.8～1.2g：7～8mL：2～3mL。
8.根据权利要求6所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤3)中，硫酸浓度为1.8～2.2％。
9.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤4)中，6-O-苄基-D-半乳糖、浓盐酸和乙硫醇在-5～5℃反应，得到1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛。
10.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤5)中，1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛、乙酸酐和吡啶常温反应，得到1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛。
11.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤6)中，1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛、雷尼镍和乙醇在氢气中于65～75℃回流反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇。
12.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤7)中，2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇、二甲亚砜和醋酐常温反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖。
13.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：所述步骤8)中，2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖、甲醇钠和甲醇在-5～5℃反应，得到L-岩藻糖。
14.根据权利要求1所述的L-岩藻糖的合成方法，其特征在于：包括：
1)D-半乳糖、丙酮和浓硫酸常温反应，后处理采用有机碱三乙胺进行中和，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖；所述D-半乳糖、丙酮和浓硫酸的投料比为0.9～1.1g：9.5～10.5mL：1.1～1.3mL；
2)1,2,3,4-O-二异丙叉基-D-半乳糖、氯化苄和氢化钠常温反应，得到1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖；
3)1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖、1.8～2.2％硫酸和二氧六环在78～82℃回流反应，得到6-O-苄基-D-半乳糖；所述1,2,3,4-O-二异丙叉基-6-O-苄基-D-半乳糖、1.8～2.2％硫酸、二氧六环的投料比为0.9～1.1g：7.4～7.6mL：2.4～2.6mL；
4)6-O-苄基-D-半乳糖、浓盐酸和乙硫醇在-2～2℃反应，得到1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛；
5)1,1-S,S’-二乙基-6-O-苄基-D-半乳糖缩硫醛、乙酸酐和吡啶常温反应，得到1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛；
6)1,1-S,S’-二乙基-2,3,4,5-四-O-乙酰基-6-O-苄基-D-半乳糖硫缩醛、雷尼镍和乙醇在氢气中于68～72℃回流反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇；
7)2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖醇、二甲亚砜和醋酐常温反应，得到2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖；
8)2,3,4,5-四-O-乙酰基-L-岩藻糖、甲醇钠和甲醇在-2～2℃反应，得到L-岩藻糖。
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