KR100566354B1

KR100566354B1 - 올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시키는 방법

Info

Publication number: KR100566354B1
Application number: KR1019990033036A
Authority: KR
Inventors: 베르마스더크얀
Original assignee: 사노피-아벤티스
Priority date: 1998-08-13
Filing date: 1999-08-12
Publication date: 2006-03-31
Also published as: EP0979826B1; KR20000017265A; NO993892L; ATE227303T1; AU750955B2; EP0979826A1; ES2187116T3; NO312033B1; DE69903774T2; US6310200B1; NO993892D0; BR9903619B1; DE69903774D1; PT979826E; CA2278402C; BR9903619A; DK0979826T3; JP2000109494A; CA2278402A1; JP4852689B2

Abstract

본 발명은 촉매량의 디-tert-알킬 니트록실 자유 라디칼을 사용하여 올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시켜 그 알콜에 상응하는 카르복실산 유도체를 형성시키는 방법에 있어서, 산화제로서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 사용하고, 반응을 pH ＜10의 중성 내지 염기성 조건 하에 수행하는 것이 특징인 방법에 관한 것이다.

상기 본 발명의 방법은 카르복실레이트기를 함유하는 (부분적으로 보호되어 있는) 올리고사카라이드, 이들의 중간체 및 최종 생성물을 제조하는 데 유용하다.

Description

올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시키는 방법{PROCESS FOR SELECTIVE OXIDATION OF PRIMARY ALCOHOLS OF OLIGOSACCHARIDES}

본 발명은 올리고사카라이드의 일차 알콜(primary alcohol)을 선택적으로 산화시키는 방법에 관한 것이다.

글리코스아미노글리칸 헤파린, 헤파란 설페이트, 콘드로이틴 설페이트 및 더마탄(dermatan) 설페이트와 같은 우론산 형성 블록을 함유하는 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드는 중요한 생리학적 기능을 가지고 있는데, 예를 들어 그것들은 항혈전 활성을 가질 수 있다. 이러한 화합물은 장의 점막과 같은 생물학적 공급원으로부터 분리할 수 있지만, 합성에 의해 제조할 수도 있다.

그러한 합성 제조 방법은 일반적으로 다단계를 필요로 한다. 이러한 합성에서 중요한 단계는 분자 내에 또한 존재하는 비보호된 이차 히드록실기(secondary hydroxyl group) 또는 기타 히드록실기의 보호에 영향을 미치지 않으면서 (중간체) 올리고사카라이드의 일차 히드록실기(primary hydroxyl group)를 카르복실산으로 산화시키는 단계이다.

크롬계 산화 반응과 같이 올리고사카라이드를 산화시키는 당해 기술 분야에 공지된 대부분의 방법에서는, 일차 히드록실기를 선택적으로 산화시킬 수 없다. 또한, 이러한 산화 반응에서는 이차 히드록실기를 보호시킬 필요가 있는데, 그렇지 않을 경우 상기 이차 히드록실기가 비보호된 상태로 방치된다. 따라서, 공지된 방법을 이용하여 올리고사카라이드의 일차 히드록실기를 선택적으로 산화시키는 경우에는 (이차 히드록실기를 보호하는 단계, 일차 히드록실기를 산화시키는 단계, 및 이차 히드록실기를 보호 해제하는 단계를 비롯한) 1 이상의 반응 단계를 필요로 한다.

그러나, 데이비스 N. J.와 플리취 S. L.의 문헌[Tetrahedron Letters, Vol.34, 1181-1184(1993)]에서는, 부분적으로 보호된 모노사카리이드의 일차 히드록실기를 카르복실산으로 선택적으로 산화시키는 1 단계로 구성된 방법을 설명하고 있다. 이 반응은 촉매량의 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO)의 존재 하에 차아염소산나트륨을 산화제로 사용하여 2상 용매계(디클로로메탄과 물) 중에서 수행한다. 밝혀진 바에 의하면, 이러한 방법의 심각한 결점은 그 방법이 1개 이상의 사카라이드 단위를 포함하는 올리고사카라이드에는 적합하지 않다는 것이다. 이러한 경우, 산화 반응은 목적하는 카르복실산을 형성할 수 있을 정도로 충분하게 진행되지 않는다. 또한, 합성 상의 단점으로는, 상 전이 촉매를 필요로 하는 2상 용매계가 사용된다는 것이다.

또한, 올리고사카라이드 및 폴리사카라이드의 일차 알콜을 완전하게 그리고 선택적으로 산화시키는 또다른 방법이 보고되어 있다(WO 95/07303호). 그러나, 이 방법은 비보호된 올리고사카라이드에만 유효하다. 또한, pH 9∼13의 수성 매질 중에서 촉매량의 디-tert-알킬 니트록실과 차아할로겐산염을 사용하는 산화 방법도 공지되어 있다. 이 후자의 방법은, 올라고사카라이드의 보호 상태가 강한 염기성 조건 하에서 그대로 유지되기 어렵기 때문에, 보호된 올리고사카라이드를 산화시키는 데 바람직하지 못하다. 또한, 이러한 반응에서는 다량의 염이 형성되며, 특히 소량의 올리고사카라이드를 사용하는 경우에는 이와 같이 형성된 염을 제거하는 것이 문제가 된다{드 노이, A. E. J. 등의 문헌[Receuil des Travaux Chimiques des Pays Bas, 113/03, March 1994] 참조}.

본 발명자들은, 상기 언급된 결점들을 가지고 있지 않으면서 올리고사카라이드의 일차 히드록실기를 선택적으로 산화시키는 데 유용한 신규한 방법을 발견하게 되었다.

본 발명은, 촉매량의 디-tert-알킬 니트록실 자유 라디칼을 사용하여 올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시켜 그 알콜에 상응하는 카르복실산 유도체를 형성시키는 방법에 관한 것으로, 이 방법은 산화제로서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 사용하고, 반응을 pH＜10의 중성 내지 염기성 조건 하에 수행하는 것을 특징으로 한다. 이 방법은 부분적으로 보호된 올리고사카라이드를 선택적으로 산화시키는 데 매우 유용하다.

본 발명의 방법에 의하면, (부분적으로 보호된) 올리고사카라이드의 카르복실산을 고수율로 제조할 수 있다.

이러한 결과는 예기치 못한 것이다. 1,3-디브로모히단토인(디브로만틴) 및 이들의 유사체가 유용한 산화제로서 알려져 있으며, 일차 알콜과 이차 알콜 모두에 대해 사용되긴 하나, 2차 알콜에 대해 가장 효과적이다. 이 산화 공정은 상응하는 알데히드와 케톤을 형성시킨다{예를 들면, 오라지 O.O. 오 등의 문헌[Anales Asco. Quim. Argentina 42, 139-46(1954)]과 리드 R. A.의 문헌[Chem. Prods. 23, 299-302(1960)] 참조}. 이러한 시약을 사용하여 일차 히드록실 작용기를 완전하게 그리고 선택적으로 산화시켜 그에 상응하는 카르복실산을 형성시키는 방법은 전혀 보고된 바가 없다.

유사한 결과, 즉 일차 알콜과 2차 알콜을 알데히드와 케톤으로 산화시키는 반응은, 디-tert-알킬 니트록실의 존재 하에서 특정한 유기 N-클로로 화합물을 사용하여 달성하였다(EP 0,775,684호).

또한, 중합체 카르복실레이트의 제조시 일부 유기 N-할로 시약의 사용이 제안되기도 했다(DE 4209869호).

본 발명의 방법은 올리고사카라이드, 구체적으로 히드록실기가 부분적으로 보호되어 있는 경우인 올리고사카라이드 내의 일차 알콜 작용기를 선택적으로 산화시키는 데 유용하다. 본 발명의 방법은 보호기에 영향을 끼치지 않으므로, 이들 보호기는 추후에 올리고사카라이드를 추가 전환시키고자 할 때 제거할 수 있다. 바람직한 올리고사카라이드는 1개 내지 6개, 가장 바람직하게는 1개 내지 2개의 모노사카라이드 단위를 포함한다. 더욱 바람직한 올리고사카라이드는, EP 84,999호, EP 301,618호, EP 454,220호, EP 529,715호 등에서 기재된 것과 같은 항혈전 글리코스아미노글리칸 또는 글리코스아미노글리칸 유사 분자(이들 분자의 합성 중간체)이다. 본 발명의 방법은 메틸 6-O-아세틸-4-O-[2-O-아세틸-3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피란우로노실)-2-데옥시-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노사이드, 3-O-아세틸-1,6-언히드로-2-아지도-2-데옥시-4-O-[2,3-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피란우로노실]-β-D-글루코피라노오스, 메틸 4-0-(2,3-비스-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-2,3,6-트리스-0-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스 및 메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-β-D-글루코피란우로노실)-2,3,6-트리스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피란노오스를 각각 제조하는 데 특히 바람직하다.

보호된 올리고사카라이드를 산화시키는 반응은 pH 7∼9, 가장 바람직하게는 pH 8에서 수행하는 것이 바람직하다.

디-tert-알킬 니트록실 자유 라디칼은, 본 명세서에 참고 인용되어 있는 WO 95/07303호와 EP 0,775,684호에서 설명하고 있는 바와 같이, 비고리형 화합물일 수 있지만, 고리형 화합물인 것이 바람직하다. 가장 바람직한 니트록실 화합물은 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘-1-옥실이다. 본 발명의 방법에서는 촉매량의 니트록실 화합물을 사용한다. 당업자라면, 이것이 본 발명에서 무엇을 의미하는 것인지 이해할 수 있을 것이다. 니트록실의 촉매량은 알콜을 기준으로 하여 0.05 몰% 내지 10 몰%, 특히 0.5 몰% 내지 5 몰%, 가장 바람직하게는 1 몰% 내지 3 몰%인 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 바람직한 방법에서는, 산화제로서 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인을 사용한다.

산화제는 알콜을 기준으로 하여 적어도 화학양론적 양으로 사용한다. 활성 할로겐[즉, (할로겐)⁺)]을 2 몰 당량 내지 4 몰 당량으로 사용하는 것이 바람직한데, 이는 산화제로서 디브로모마틴을 사용하는 경우에는 1 몰 당량 내지 2 몰 당량으로 사용한다는 것을 의미한다.

본 발명에 따른 적당한 방법에서는, 니트록실 화합물을 조절된 pH에서 적당한 용매 중의 알콜 용액에 첨가한 후 산화제를 첨가할 수 있다. 그러나, 반응 순서는 중요하지 않으며, 시약도 그 순서를 달리하여 서로 접촉시킬 수 있다.

반응은 각종 상이한 용매, 바람직하게는 물과 혼화성이 있는 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로는 테트라히드로푸란, tert-부탄올 및 아세토니트릴이 바람직한 데, 그 중에서도 tert-부탄올이 가장 바람직하다.

반응 혼합물의 pH는 당해 기술 분야에 공지된 방법을 이용하여 조절한다. 탄산수소나트륨 용액을 사용하여 완충시키는 방법이 매우 적합하다.

반응 온도는 그다지 중요하지 않지만, 0℃ 내지 30℃인 것이 바람직하고, 실온인 것이 가장 바람직하다.

본 발명의 방법에서 올리고사카라이드 내에 존재하는 보호기는 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 바람직한 보호기로는, 히드록실기 보호기로서 벤질, 벤조일 및 아세틸, 우론산의 카르복실레이트기의 보호기로서 벤질과 메틸이 있다. 레볼루일, 알콕시페닐, 클로로아세틸, 트리틸 등과 같은 다른 보호기도 역시 성공적으로 사용할 수 있다. 아노머 중심은 알킬기에 의해 또는 1,6-언히드로 작용기에 의해 보호될 수 있다.

벤질옥시카르보닐, 벤조일 및 아지드는 아미노 작용기를 보호하는 데 유용한 작용기이다.

본 발명은 후술하는 실시예를 통해 더욱 상세히 설명하였으나, 이 실시예에 의해 본 발명이 제한되는 것이 아니다.

실시예

다음과 같은 약어를 사용하였다.

Bzl = 벤질

Z = 벤질옥시카르보닐

실시예 1

6-O-아세틸-4-O-[2-O-아세틸-3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피란우로노실)-2-데옥시-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노사이드의 합성

메틸 6-O-아세틸-4-O-[2-O-아세틸-3-0-(페닐메틸)-α-L-이도피라노실)-2-데옥시-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노사이드(1) 10 g을 t-부탄올 90 ml에 용해시키고, 이 용액을 10℃에서 냉각시켰다. 이어서, 다음과 같은 시약들, 즉 물 26 ml, 탄산수소나트륨 4.65 g, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼 44 mg 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 5.85 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응을 10℃에서 물 10 ml 중의 티오황산나트륨(2.85 g) 용액으로 퀀칭 처리하고 생성물을 추출법 및 증발법에 의해 분리시켰다.

표제 화합물(2)의 수량은 8.4 g이었다.

TLC : 실라카 상에서 디클로로메탄/메탄올(90/10) 사용, R_f=0.2.

추가 정성 분석 : 메틸 6-O-아세틸-4-O-[2-O-아세틸-6-메틸-3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피란우로노실]-2-데옥시-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노사이드의 ¹³C-NMR[일반적으로 공지된 방법에 의하여 표제 화합물(2)로부터 제조한 표제 화합물(2)의 메틸 에스테르. 용매는 CDCl₃이고, 화학적 이동 값은 0 ppm으로 조정된 TMS에 대한 상대적인 값으로 구함] :

위치	C1	C2	C3	C4	C5	C6
글루쿠론아미드 단위	98.9	54.6	79.1	75.1	69.2	62.03
이두론산 단위	98.1	67.1	74.4	67.7	68.4	170.7

실시예 2

메틸 2,3-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노스이두론산의 합성

테트라히드로푸란 0.88 ml과 물 0.22 ml 중의 메틸-2,3-0-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노사이드(3)(50 mg) 용액을 제조하였다. 이이서, 다음과 같은 시약들, 탄산수소나트륨 67.6 mg, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼 0.36 mg 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 65.8 mg을 첨가하였다. 이 혼합물을 교반하고, TLC로 확인하였다. 종결시에는 반응을 탄산수소나트륨 포화 용액 0.89 ml와 10% 티오황산나트륨 용액 0.26 ml로 퀀칭 처리하고 생성물을 추출법 및 증발법에 의해 분리시켰다.

생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다.

표제 화합물(4)의 수량은 48 mg이었다.

TLC : 실리카 상에서 디클로로메탄/메탄올(90/10) 사용, R_f=0.2.

추가 정성 분석 : 메틸 2,3-비스-O-(페닐메틸)-6-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노스이두론산의 ¹H-NMR[일반적으로 공지된 방법에 의해 표제 화합물(4)로부터 제조한 표제 화합물(4)의 벤질 에스테르. 용매는 CDCl₃이고, 화학적 이동 값은 0 ppm으로 조정된 TMS에 대한 상대적인 값으로 구함] :

위치	δ	다중도
H1	4.37	d
H2	3.44	dd
H3	3.51	m
H4+H5	3.84-3.92	m
C4 상의 OH	2.74	d
C2 및 C3 상의 Bzl의 CH₂	4.68-4.91	m
C6 상의 Bzl의 CH₂	5.25	s
방향족 양성자	7.26-7.38	m

하기 표 3에 열거하는 화합물은 모두 상응하는 6-히드록시 화합물을 출발 물질로 사용하여 전술한 방법에 따라 제조하였다.

화합물	TLC(SiO₂) 상의 용출제	R_f 값
3-O-아세틸-1,6-언히드로-2-아지도-2-데옥시-4-O-[2,3-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피란우로노실)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.15
메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-2,3,6-트리스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.30
메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-β-D-글루코피란우로노실)-2,3,6-트리스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.40
메틸 4-O-(2-아세틸-3-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-2,3,6-트리스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.20
메틸 4-O-(2-아세틸-3-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-3-O-메틸 -2,6-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.10
메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-3,6-비스-O -메틸-2-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.10
메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-6-O-메틸-2,3-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 85/15	0.60
메틸 6-O-아세틸-4-O-[2-O-아세틸-3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피 란우로노실]-2-O-(벤조일아미노)-2-데옥시-3-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.35
메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-β-D-글루코피란우로노실)-6-O-메틸-2,3-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.30
1,6-언히드로-2,3-비스-O-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸]-4-O-(2,3-비스-O-메틸-β-D-글루코피란우로노실)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 95/5	0.10
메틸 2-O-[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에틸]-4-O-(2,3-비스-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-6-O-메틸-3-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.40
메틸 4-O-(2,3-비스-O-메틸-α-L-이도피란우로노실)-6-[[2-옥소 -2-(페닐메톡시)에틸][(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-2,3-비스-O-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.40

메틸 4-O-[2-O-아세틸-3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피란우로노실]-6-O-벤조일-2-데옥시-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노사이드	톨루엔/아세톤 6/4	0.10
메틸 4-O-[2-O-벤조일-3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피란우로노실]-6-O-벤조일-2-데옥시-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-3-O-(페닐메틸)-α-D-글루코피라노사이드	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.60
메틸 4-O-(2-O-아세틸-3-O-메틸-α-L-이도피란우로노실]-3,6-비스-O-메틸-2-0-(페닐메틸)-β-D-글루코피라노오스	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.20
메틸 [3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피라노실우론산-2,6-δ-락톤]-(1→4)-O-[6-O-아세틸-2-데옥시-3-O-(페닐메틸)-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-α-D-글루코피라노사이드]	에테르/헵탄 9/1	0.40
메틸 [3-O-(페닐메틸)-α-L-이도피라노실우론산-2,6-δ-락톤]-(1→4)-O-[2-데옥시-3,6-비스-O-(페닐메틸)-2-[[(페닐메톡시)카르보닐]아미노]-α-D-글루코피라노사이드]	에테르/헵탄 8/2	0.40
17-아지도-3,6,9,12,15-펜타옥사헵타데실[2,6-비스-O-에틸-3,4-O-(1-메틸에틸리덴)-β-D-갈락토피라노실]-(1→4)-O-(3-O-에틸-α-L-이도피라노실우론산 2,6-δ-락톤)-(1→3)-(2,6-비스-O-에틸-β-D-갈락토피라노실)-(1→4)-O-(3-O-에틸-α-L-이도피라노실우론산 2,6-δ-락톤)	CH₂Cl₂/MeOH 9/1	0.90

본 발명은 올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시켜 이에 상응하는 카르복실산 유도체를 형성시키는 방법을 제공한다.

Claims

촉매량의 디-tert-알킬 니트록실 자유 라디칼을 사용하여 올리고사카라이드의 일차 알콜을 선택적으로 산화시켜 그 알콜에 상응하는 카르복실산 유도체를 형성시키는 방법에 있어서,

1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인 또는 1,3-디클로로-5,5-디메틸히단토인을 산화제로 사용하고, 반응을 pH ＜10의 중성 내지 염기성 조건 하에서 수행하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 올리고사카라이드가 부분 보호된 것임이 특징인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 올리고사카라이드가 글리코스아미노글리칸 또는 글리코스아미노글리칸 유사 분자(이들 분자의 합성 중간체)인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, pH가 7∼9인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 상기 디-tert-알킬 니트록실 자유 라디칼이 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 산화제가 1,3-디브로모-5,5-디메틸히단토인인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 알콜 대 산화제의 몰비가 1:2 내지 1:4(활성 할로겐 기준)인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 반응 온도가 0℃ 내지 30℃인 것이 특징인 방법.