JP2000109494A - オリゴ糖の第一級アルコ―ルの選択的酸化プロセス - Google Patents
オリゴ糖の第一級アルコ―ルの選択的酸化プロセスInfo
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Abstract
酸化するのに有用な新規なプロセス。 【解決手段】 触媒量のジ−第三級−アルキルニトロキ
シル遊離基を用いてオリゴ糖の第一級アルコールを選択
的に酸化し、該アルコールの対応するカルボン酸誘導体
を形成するためのプロセスであって、オキシダントとし
て1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントインま
たは1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイン
を使用し、その反応がpH<10の中性から塩基性の条
件下で行われることを特徴とするプロセス。本発明のプ
ロセスは、中間体と最終産物の両方に関して、カルボキ
シレート基を含む(部分的に保護された)オリゴ糖の製
造に有用である。
Description
アルコールの新規な選択的酸化プロセスに関する。
ン硫酸、及びデルマタン硫酸を含むグリコサミノグリカ
ン等のウロン酸構築ブロックを含有するオリゴ糖及び多
糖は重要な生理的機能を有しており、例えば、それらの
物質は抗トロンビン活性を有しうる。そのような化合物
は、腸粘膜等の生物学的ソースから単離することができ
るが、合成的に調製することもできる。
成が必要である。この合成のキーとなるステップは、同
じくその分子に存在している保護されていない第二級ヒ
ドロキシル基や他のヒドロキシル基の保護に影響を及ぼ
すことなく、オリゴ糖(中間体)の第一級ヒドロキシル
基をカルボン酸へ酸化するステップである。
酸化反応等の当分野で知られている殆どのオリゴ糖の酸
化法では、第一級ヒドロキシル基を選択的に酸化するこ
とはできない。また、それらの反応は第二級ヒドロキシ
ル基の保護も必要であり、さもなければ、それらのヒド
ロキシル基は保護されていないままとなる。結果的に、
これらの既知の方法を利用するオリゴ糖の第一級ヒドロ
キシル基の選択的酸化では2つ以上の反応ステップ(第
二級ヒドロキシル基の保護、第一級ヒドロキシル基の酸
化、及び第二級ヒドロキシル基の脱保護を含む)が必要
になる。
sch,S.L.(Tetrahedron Lett
ers,Vol.34,1181−1184(1993
年))は、部分的に保護された単糖第一級ヒドロキシル
基を、それらのカルボン酸へ選択的に酸化するワンステ
ップのプロセスを開示している。その反応は、触媒量の
2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキ
シ(TEMPO)の存在下において、オキシダントとし
て次亜塩素酸ナトリウムを用いる2相溶媒系(ジクロロ
メタン及び水)で行われる。このプロセスの重大な欠点
は、このプロセスが2つ以上のサッカリド単位を含むオ
リゴ糖には適していないことが判明していることであ
る。そのような場合、酸化が充分に進行せず、所望のカ
ルボン酸が形成されない。更に、合成上の不利な点は、
このプロセスが相転移触媒を必要とする2相溶媒系であ
ることである。
全且つ選択的に酸化する別のプロセスも報告されている
(WO 95/07303)。しかし、このプロセスは
保護されていないオリゴ糖で成功しているに過ぎない。
酸化のため、ハイポハライト(hypohalite)
も使用され、触媒量のジ−第三級−アルキルニトロキシ
ルがpH9から13の水性媒質で用いられる。この後者
のプロセスは、これらの高度に塩基性な条件下では保護
が完全な状態のまま維持されないため、保護されたオリ
ゴ糖の酸化には適していない。更に、この反応で多量の
塩が形成されるため、特にオリゴ糖が少量の場合には、
それらの塩の除去が問題になる(例えば、Receui
l des Travaux Chimiques d
es Pays Bas,113/03,1994年3
月号のDe Nooy,A.E.Jらによる報文を参
照)。
第一級ヒドロキシル基を選択的に酸化するのに有用な新
規なプロセスが発見された。
第三級−アルキルニトロキシル遊離基を用いてオリゴ糖
の第一級アルコールを選択的に酸化して該アルコールの
対応するカルボン酸誘導体を形成するためのプロセスに
関するものであり、オキシダントとして1,3−ジブロ
モ−5,5−ジメチルヒダントインまたは1,3−ジク
ロロ−5,5−ジメチルヒダントインを使用し、その反
応がpH<10の中性から塩基性の条件下で行われるこ
とを特徴とするものである。該プロセスは部分的に保護
されたオリゴ糖の選択的酸化に特に有用である。
(部分的に保護された)オリゴ糖のカルボン酸生成物を
良好乃至高収率で得ることができる。
3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(ジブロ
マンチン)−及びその類似体も同様に−は有用な酸化剤
として知られているが、この物質は第一級アルコールと
第二級アルコールの両者に対して使用されるが、第二級
アルコールに対して最も有効に用いられる。酸化によ
り、対応するアルデヒド及びケトンが形成される(例え
ば、Orazi,O.O.らによるAnales As
oc.Quim.Argentina 42、139−
46(1954年)及びReed,R.A.によるCh
em.Prods.23、299−302(1960
年)を参照)。この物質を用いて第一級ヒドロキシル官
能基を完全且つ選択的に酸化して対応するカルボン酸を
形成することはこれまで何も報告されていない。
コールのアルデヒド及びケトンへの酸化は、ジ−第三級
−アルキルニトロキシルの存在下において特定の有機N
−クロロ化合物を用いることによっても得られることが
報告されている(EP 0,775,684)。
物質が、高分子カルボン酸塩の調製で示唆されている
(DE 4209869)。
ドロキシ基が部分的に保護されている場合のオリゴ糖の
第一級アルコール官能基の選択的酸化に有用である。本
発明のプロセスは保護基を影響を受けない状態のままに
するので、オリゴ糖を更に変換する必要がある場合、後
の段階でそれらの基を取り除くことができる。好適なオ
リゴ糖は1から6個の単糖単位を含み、最も好適には1
〜2個の単糖単位を含む。更に好ましいオリゴ糖は、E
P 84,999、EP 301,618、EP 45
4,220、EP 529,715等に開示されている
もの等の抗トロンビン性のグリコサミノグリカンまたは
グリコサミノグリカン様分子(の合成における中間体)
である。本発明の特に好適なプロセスでは、それぞれ、
メチル6−O−アセチル−4−O−[2−O−アセチル
−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イドピラヌロ
ノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−3−O−(フェニルメチ
ル)−α−D−グルコピラノシド、3−O−アセチル−
1,6−アンヒドロ−2−アジド−2−デオキシ−4−
O−[2,3−ビス−O−(フェニルメチル)−β−D
−グルコピラヌロノシル]−β−D−グルコピラノー
ス、メチル4−O−(2,3−ビス−O−メチル−α−
L−イドピラヌロノシル)−2,3,6−トリス−O−
(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノース、及
び、メチル4−O−(2,3−ビス−O−メチル−β−
D−グルコピラヌロノシル)−2,3,6−トリス−O
−(フェニルメチル)−β−D−グルコピラノースが形
成される。
7から9で行われ、最も好適にはpH8で行われる。
は非環式であってもよいが、好適には、(本明細書に参
照により組み込まれている)WO 95/07303及
びEP 0,775,684に開示されているような環
式化合物である。最も好適なニトロキシル化合物は2,
2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルで
ある。本発明のプロセスでは触媒量のニトロキシル化合
物を使用する。当業者はこれが何を意味するのかを理解
するであろう。好適には、触媒量のニトロキシルは、ア
ルコールを基準として、0.05から10モル%であ
り、特には0.5から5モル%であり、最も好適には1
から3%である。
ダントとして1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダ
ントインが使用される。
て、少なくとも化学量論的な量で使用される。好適に
は、活性ハロゲン(即ち、(ハロゲン)+)の2から4
モル当量が使用され、これは、ジブロマンチンの場合、
化合物の1から2モル当量を意味している。
ロキシル化合物を適当な溶媒中のアルコール溶液に調節
されたpHで加え、その後、オキシダントを加え得る。
しかし、反応の順序は重要なものではなく、別な順序で
試薬を相互に接触させてもよい。
る溶媒中で行うことができる。好適な溶媒はテトラヒド
ロフラン、第三級−ブタノール、及びアセトニトリルで
あり、その中でも第三級−ブタノールが最も好ましい。
いる手順を用いて調節される。非常に好ましい方法は、
炭酸水素ナトリウム溶液で緩衝する方法である。
は0℃から30℃までの範囲であり、最も好適には室温
である。
する保護基は当分野で広く知られている。好適な保護基
は、ヒドロキシ基に対するベンジル、ベンゾイル、及び
アセチル、並びにウロン酸のカルボキシレート基に対す
るベンジル並びにメチルを含む。レボルイル(levo
luyl)、アルコキシフェニル、クロロアセチル、ト
リチル等の他の保護基も同様にうまく使用し得る。アノ
マー中心をアルキル基や1,6−無水官能性により保護
してもよい。
及びアジドは、アミノ官能基を保護するのに有用な基で
ある。
が、それらの実施例は本発明を何ら制限するものではな
い。
−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イドピラヌロ
ノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]アミノ]−3−O−(フェニルメチ
ル)−α−D−グルコピラノシドの合成
アセチル−3−O−(フェニルメチル)−α−L−イド
ピラノシル]−2−デオキシ−2−[[(フェニルメト
キシ)カルボニル]アミノ]−3−O−(フェニルメチ
ル)−α−D−グルコピラノシド(1)を90mlのt
−ブタノールに溶解し、その溶液を10℃に冷却した。
次いで、以下の試薬を連続的に加えた:26mlの水、
4.65gの炭酸水素ナトリウム、44mgの2,2,
6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離
基、及び5.85gの1,3−ジブロモ−5,5−ジメ
チルヒダントイン。その混合液を20℃で6時間攪拌し
た。10℃の10mlの水中における2.85gのチオ
硫酸ナトリウムを用いて反応をクエンチングし、抽出及
び蒸発により、その生成物を単離した。
た。
ノール 90/10、Rf=0.2。
−O−[2−O−アセチル−6−メチル−3−O−(フ
ェニルメチル)−α−L−イドピラヌロノシル]−2−
デオキシ−2−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]−3−O−(フェニルメチル)−α−D−グル
コピラノシド(一般的に既知の方法に従って化合物
(2)から調製した化合物(2)のメチルエステル。溶
媒はCDCl3を使用し、化学シフトは0ppmにセッ
トしたTMSに相対的なものである)の13C−NM
R:
−グルコピラノシズロン酸(glucopyranos
iduronic acid)の合成
中における50mgのメチル−2,3−O−(フェニル
メチル)−β−D−グルコピラノシド(3)の溶液を調
製した。次いで、以下の試薬を連続的に加えた:67.
6mgの炭酸水素ナトリウム、0.36mgの2,2,
6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ遊離
基、及び65.8mgの1,3−ジブロモ−5,5−ジ
メチルヒダントイン。その混合液を攪拌し、TLCでチ
ェックした。完了時に、0.89mlの飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液と0.26mlの10%チオ硫酸ナトリウ
ム溶液で反応をクエンチングし、抽出及び蒸発により、
その生成物を単離した。
精製した。
た。
ノール 90/10、Rf=0.2。
(フェニルメチル)−6−(フェニルメチル)−β−D
−グルコピラノシズロン酸(一般的に既知の方法に従っ
て化合物(4)から調製した化合物(4)のベンジルエ
ステル。溶媒はCDCl3を使用し、化学シフトは0p
pmにセットしたTMSに相対的なものである)の1H
−NMR:
から開始し、上記の方法に従って調製した:
Claims (8)
- 【請求項1】 触媒量のジ−第三級−アルキルニトロキ
シル遊離基を用いてオリゴ糖の第一級アルコールを選択
的に酸化して、該アルコールの対応するカルボン酸誘導
体を形成するためのプロセスであって、オキシダントと
して1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン
または1,3−ジクロロ−5,5−ジメチルヒダントイ
ンを使用し、その反応がpH<10の中性から塩基性の
条件下で行われることを特徴とするプロセス。 - 【請求項2】 該オリゴ糖が部分的に保護されているこ
とを特徴とする、請求項1のプロセス。 - 【請求項3】 該オリゴ糖がグリコサミノグリカンまた
はグリコサミノグリカン様分子(の合成における中間
体)であることを特徴とする、請求項1または2のプロ
セス。 - 【請求項4】 該pHが7から9であることを特徴とす
る、請求項1から3のうちのいずれか1項のプロセス。 - 【請求項5】 該ジ−第三級−アルキルニトロキシル遊
離基が2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニ
ルオキシであることを特徴とする、請求項1から4のい
ずれか1項のプロセス。 - 【請求項6】 該オキシダントが1,3−ジブロモ−
5,5−ジメチルヒダントインであることを特徴とす
る、請求項1から5のいずれか1項のプロセス。 - 【請求項7】 該アルコール対該オキシダントのモル比
が1:2から1:4(活性ハロゲンに関して)であるこ
とを特徴とする、請求項1から6のいずれか1項のプロ
セス。 - 【請求項8】 該反応温度が0℃から30℃までの範囲
であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか1
項のプロセス。
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