JP2703777B2

JP2703777B2 - 新規な五糖類

Info

Publication number: JP2703777B2
Application number: JP63181457A
Authority: JP
Inventors: コンスタント・アドリアーン・アントン・フアン・ブツケル; トム・ベーツ; モーリス・プテイトウー
Original assignee: アクゾ・エヌ・ヴエー; サノフイ・エス・アー
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1988-07-20
Publication date: 1998-01-26
Anticipated expiration: 2013-01-26
Also published as: FI90242C; IE882048L; FI90242B; KR890002211A; DK399588A; FI883426A0; AU1922688A; KR970011304B1; FI883426A; ES2043786T3; CA1313867C; EP0301618B1; IE60006B1; EP0300099A1; GR3005518T3; DK399588D0; ATE76875T1; AU603236B2; EP0301618A2; EP0301618A3

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規な五糖類、そ製造方法及び該五糖類を含
む薬剤組成物に係わる。

本発明はまた、前記新規な五糖類の製造過程で得られ
る有用な中間体である新規な四糖類にも係わる。

本発明はより特定的には、下記の式I: で示される五糖に係わる。

前記式Ｉ中、 R¹は水素又はアルキル（１〜20個のＣ）を表し、 R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²及びR¹³は水素又はSO₃
^-部分を表し、 R⁷、R⁸、R⁹はOH、OSO₃ ^-、NHSO₃ ^-又はNH−アシルを表
し、 R¹⁰はCOO^-、CH₂OH又はCH₂OSO₃ ^-部分を表し、前記種々の帯電部分の電荷は適当な（製薬上許容し得
る）対イオン、例えば水素イオン、好ましくはアルカリ
金属イオンもしくはアルカリ土類金属イオンによって相
殺される。

これらの五糖類は抗血栓症活性（anti−thrombotic a
ctivity）を有し、特に大きな抗Xa活性を示すが、AT−I
IIを介してトロンビンを不活性化することはない。

欧州特許出願第84,999号には構造的に関連した糖類が
開示されている。この先行特許出願は種々の中間糖類の
１つとして、生物学的活性のある多糖類、例えば五糖類
及び六糖類も開示している。強力な抗血栓症活性を有す
る最短五糖類は下記の式で示されている。

本発明の五糖類はこの先行技術の五糖類と異なり、星
印（^＊）で示した位置にも硫酸塩基を有する。この余分
の硫酸塩［SO₃ ^-］部分は驚くべきことにAT−IIIの活性
化を少なくとも約２倍増加させるため、その存在は非常
に高いAT−III媒介抗Xa活性を得るためにも、また高い
抗血栓症活性を得るためにも極めて重要である。これら
新規の五糖類は更にHC−IIを介するトロンビンの不活性
化を著しく促進し、且つ生物学的半減期が極めて長いた
め好ましい抗血栓症としての性質を示す。

本発明の五糖類は多糖類の合成で記述され、使用され
ている良く知られた方法によって製造される。これらの
方法については、特に前出の欧州特許出願第84,999号に
種々の多糖類製造方法が開示されているので参照された
い。

一般的には、縮合反応で反応してはならない反応位置
で適当に保護された構築ブロック、即ちＤ−グルコー
ス、Ｌ−イドース、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−グルクロン
酸及びＬ−イズロン酸を適確な順序で一緒に縮合する。
好ましくは、フラグメントEFに対応する適切に保護され
た二糖をＦのアノマー中心で活性化し、次いで単位Ｇに
遊離４−ヒドロキシル基をもつGHフラグメントに対応す
る適切に保護された二糖と結合させて、完全に保護され
た四糖EFGHを形成する。その後この四糖を単位Ｅの４−
ヒドロキシル基において選択的に脱保護し、次いで、適
当に保護した活性化単位Ｄと結合させて保護された五糖
DEFGHを形成する。カルボキシレート部分及びエステル
化ヒドロキシル基を加水分解すれば下記の式II で示される部分的に保護された五糖又はその塩が得られ
る。

式II中、 R¹は前述の意味を表し、 R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R²¹、R²²、R²³及びR²⁵は各々が
遊離ヒドロキシル基又はOBzl部分をを表し、 R¹⁶、R²⁰及びR²⁴はOH、OBzl、N₃、NH−アシル又はNHB
zl部分のうちいずれか１つを表し、 R¹⁹は−COOH、−CH₂OH又はCH₂OBzl部分のうちいずれ
か１つの部分を表し、 Bzlは保護基、好ましくは水素化分解によって除去で
きるベンジル基を表す。

二糖構築ブロックGH及び四糖構築ブロックEFGHは、本
発明の五糖の合成過程で得られる新規の中間生成物でも
ある。

中間生成物GHは下記の式III で示される化合物又はその塩であることを特徴とする。

式III中、 Bzl及びR¹は前述の意味を表し、Ｘはアシル部分が加水分解によって除去され得るＯ−
アシル部分を表し、ＹはALKが炭化水素基、好ましくは低級アルキル（１
〜４個のＣ）の基であるOALK部分を表し、 R²⁶、R²⁷及びR²⁹は各々はＸ及びOBzlのうちのいずれ
かの部分を表し、 R²⁸がＸ、OBzl、N₃、NH−アシル又はNHBzlのうちのいず
れかの部分を表す。

二糖構築ブロックGHは、単位Ｇ及びＨを文献に既に記
述されている方法と類似の方法で結合させることによっ
て製造し得る。好ましくは、単位Ｇは2,4,6−トリ−０
−アシル−３−０−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノース
フルオライドであり、単位Ｈはメチル3,6−ジ−０−ア
シル−２−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−２−デ
オキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド又はメチル2,3,6−
トリ−０−アシル−α−Ｄ−グルコピラノシドである。

前記２つの単位Ｈは、市販の廉価なメチルグルコシド
から単一のステップで簡単に製造できるという利点を有
する。

前記新規の四糖構築ブロックEFGHは下記の一般式IV で示される化合物又はその塩であることを特徴とする。

式IV中、 R¹、Bzl、Ｘ、Ｙ、R²⁶、R²⁷、R²⁸及びR²⁹は前記を意
味を表し、 R³⁰、R³¹及びR³⁴はＸ又はOBzl部分を表し、 R³³はＸ、OBzl、N₃、NH−アシル又はNHBzl部分のうち
のいずれか１つを表し、 R³²は−COY、CH₂X又はCH₂OBzl部分のうちのいずれか
１つを表す。

前記新規の四糖中間生成物は、欧州特許出願第84,999
号に記載のごとき方法で、一般式IIIの構築ブロックGH
を活性化構築ブロックEFと結合させることによって製造
し得る。

R¹の定義におけるアルキル基とは、炭素原子数１〜20
個の線状又は分枝状アルキル基、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル、デシル、
ドデシル、ペンタデシル及びエイコシルを意味する。

好ましいアルキル基は炭素原子数が１〜４個のアルキ
ル基であり、より好ましくはメチル基である。

R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁶、R²⁰、R²⁴、Ｘ、R²⁸及びR³³の定義
におけるアシル基とは、炭素原子を２〜20個有する脂肪
族、環式脂肪族、アル脂肪族（araliphatic）又は複素
環脂肪族のカルボン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘ
キサン酸、デカン酸、ステアリン酸、オクタデカン酸、
安息香酸、桂皮酸、シクロヘキシルカルボン酸から誘導
されたアシル基を意味する。好ましいアシル基は低級脂
肪族（２〜６個のＣ）アシル基（例えばアセチル及びプ
ロピオニル）及びベンゾイル基である。

式IIの出発生成物は、下記の逐次ステップによって式
Ｉの最終五糖に変換できる。

（１）遊離ヒドロキシル基を硫酸化処理し、（２）Bzl保護基を水素化分解して遊離ヒドロキシル基
を得、且つ当該分子中に１つもしくはそれ以上のアジド
又はＮ−ベンジルオキシカルボニル基のような他の基が
存在すればそれも同時に水素化分解して−NH₂部分を形
成し、（３）このようにして得た１つもしくはそれ以上の−NH
₂部分を硫酸化する。

この方法と本質的に類似した別の方法として、前記ス
テップを下記のように入れ換えることもできる。

（１）１つもしくはそれ以上のアジド部分を還元し、他
に還元可能な基が存在すればそれも還元して１つもしく
はそれ以上の遊離アミノ基を得、（２）存在する遊離ヒドロキシル基及び遊離NH₂基を同
時に硫酸化し、（３）Bzl保護基を水素化分解する。

ヒドロキシル基の硫酸化は当業者にはよく知られてお
り、例えば当該生成物をジメチルホルムアミドのような
適当な（不活性）溶媒中に溶解し且つ三酸化硫黄のごと
き適当な硫酸化剤、好ましくはトリメチルアミン−三酸
化硫黄複合体を加えることによって実施し得る。

アミノ基（NH₂基）の硫酸化も、反応混合物のpHをア
ルカリ性、好ましくはpH8より大きくするような水溶液
を用いて同様の方法で実施できる。

Bzl保護基の水素化分解は化学の教科書に記載されて
いる当業者によく知られた方法で行う。好ましい水素化
分解方法の１つは、水素との反応混合物を金属触媒、例
えばプラチナ、パラジウム又はパラジウム担持木炭の存
在下で攪拌することからなる。

好ましいBzl基はベンジルである。

アジド基も同様の方法で水素化分解できるが、Bzl保
護基と同時に水素過分介する必要がないか又は望ましく
ない場合には、例えば水素化リチウムアルミニウムもし
くはホウ水素化ナトリウムのごとき金属水素化物のよう
な別の還元手段、又はピリジン中H₂Sを用いて選択的にN
H₂部分に変換してもよい。

本発明の化合物は製薬上許容し得る塩、特にアルカリ
金属塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カ
リウム、リチウム、カルシウム又はマグネシウムの形対
で単離するのが好ましい。

式Ｉの好ましい五糖は、（ａ）R¹がアルキル基（１〜４個のＣ）、好ましくはメ
チル基であり、（ｂ）R²、R³及びR⁴が硫酸塩部分であり、（３）R⁵及びR¹¹が水素又は硫酸塩部分であり、（ｃ）R⁶、R¹²及びR¹³が水素であり、（ｅ）R⁸がアミノ硫酸塩部分（NHSO₃ ^-部分）であり、（ｆ）R⁷及びR⁹がアミノ硫酸塩部分又はＯ−硫酸塩部分
であり、（ｇ）R¹⁰が−COO^-部分（Ｄ−グルクロン酸）であるか、又はこれらを任意に組みわせたものである。この糖
はそのアルカリ金属塩、好ましくはナトリウム塩の形態
で単離する。

本発明の新規の化合物は腸内投与（例えば経口投与又
は直腸内投与）及び腸管外投与の両方で使用し得る。そ
のためには、通常、本発明の化合物を適当な製薬補助剤
と混合し、次いで錠剤、丸薬、糖衣錠、トローチ、粉末
剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、坐薬、スプレー
（例えば鼻腔内投与の場合）、乳濁液、懸濁液又は溶液
の形態に調合する。

これらの薬剤調製物は一般的に知られているガレノス
法によって製造する。

腸管外投与は通常注射器を用いて行う。即ち、活性化
合物を含む乳濁液、懸濁液、又は好ましくは溶液を注射
器で皮下、筋内又は静脈内に注射する。

通常の一日当たり投与量は使用する活性化合物に応じ
て変化し得るが、腸内投与の場合で0.01〜20mg/kg体
重、腸管外投与の場合で0.01〜10mg/kgにするのが好ま
しい。

種々の投与形態の詳細については前出の欧州特許出願
第84,999号を参照されたい。

中間生成物ａ）保護された五糖類（II）欧州特許出願第84,999号に記載のような方法で、臭化
物２ａを四糖３（ｉ及びii）と結合させて完全に保護さ
れた五糖１（ｉ及びii）（化学式シートＡ参照）を得、
その後この保護された五糖をクロロホルム／メタノール
（1:6）混合物中NaOH（4N）水溶液により周囲温度で処
理した。その結果、分子中に存在するエステル化ヒドロ
キシル基（Ac基）及びメチルエステルが加水分解されて
遊離ヒドロキシル基と遊離カルボキシレート基とが生
じ、その結果R¹がメチル、R²¹、R²³及びR²⁵がヒドロキ
シル基、R²⁴がヒドロキシル基もしくはベンジルオキシ
カルボニルアミノ基、R¹⁶及びR²⁰がアジド基、R¹⁹がカ
ルボキシレート基（Ｄ−グルクロン酸）、R¹⁴及びR¹⁵が
ベンジルオキシ基である式IIの五糖が得られる。

ジクロロメタン／メタノール8:2を用いてSiO₂上で測
定した前記生成物（R²⁴＝NHCOO−ベンジル）のRf値は、
0.37である。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋22,0゜［Ｃ＝1,メタノール］。

同様の方法で、同じ四糖３（ｉ及びii）を出発材料と
して2b、2c及び2dと結合すれば別の保護された五糖類を
製造することができる。

（ｂ）保護された四糖類（３）四糖類３（化学式シートＡ）は、公知の活性化二糖EF
（４）を新規の二糖GH（５）（化学式シートＢ）と結合
させ、次いで一時的保護基Ｔを、例えば欧州特許出願第
84,999号に記載のような方法で除去することによって得
られる。

（ｃ）二糖類GF（５） 1.二糖５（ｉ）二糖５（ｉ）は、類似化合物に関してJ.Carbohydrate
Chem.４,293（1985）に記載されているような保護、酸
化補良びエステル処理によって二糖６から製造した。

この二糖６の製造の概要を化学式シートＣに示す。Si
O₂上でジクロロメタン／メタノール（95:5）を用いて測
定したこの二糖のRfは0.32である。

2.二糖５（ii）二糖５（ii）の製造の概要は化学式シートＤに示す。
フッ化物10（3.35g）とアルコール14（4.5g）と４Å分
子篩との混合物をジクロロメタン中−20℃で攪拌する。
これにBF₃エーテル化物（0.8当量）の冷却溶液を加え
る。

２時間後に前記反応混合物を過する。シリカゲルク
ロマトグラフィーにかけると二糖15が収率89％で得られ
る。この二糖の¹H−NMRスペクトルは該二糖の化学構造
と合致している。

次いで、J.Carbohydrate Chem.４,293（1985）に記載
の方法で前記二糖15を二糖５（ｉ）に変換する。

実施例１ 1.メチルＯ−２−アジド−3,4−ジ−Ｏ−ベンジル−２
−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−Ｏ−2,3−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ
−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２−アジド
−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グル
コピラノシル−（１→４）−Ｏ−３−Ｏ−ベンジル−２
−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→
４）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−
デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−β−Ｄ−グルコピラ
ノシドオクタキスナトリウム塩。

「中間生成物」で述べた化合物１（ｉ）（R²⁴＝ベン
ジルオキシカルボニルアミノ）（156mg、0.1mmol）のジ
メチルホルムアミド溶液を、三酸化硫黄−トリメチルア
ミン複合体（440mg、3.2mmol）の存在下50℃で16時間攪
拌した。この混合物を冷却し、Sephadex LH 20カラム
（0.5％のトリエチルアミンを含むジメチルホルムアミ
ド）でクロマトグラフィーにかけた。この未精製生成物
をジメチルホルムアミド（7ml）中に溶解し、再び三酸
化硫黄−トリエチルアミン複合体（250mg、1.8mmol）に
より50℃で16時間処理した。この反応混合物を冷却し、
真空下で体積3mlまで濃縮し、ゲル過クロマトグラフ
ィー（Sephadex LH 20、0.5％のトリエチルアミンを含
むジメチルホルムアミド）により精製した。tert.ブタ
ノール／水（2:3）を用いて前記生成物をDowex 50 WX 4
（Na⁺形態）カラムから溶出し、純粋な標題化合物を得
た（193mg）。

Rf＝0.33（酢酸エチル／ピリジン／酢酸／推移;11/7/1.
6/4）。

2.メチルＯ−２−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−２−（ス
ルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−２
−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−（スルホアミ
ノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２
−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→
４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−（ス
ルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシドウンデカキス
ナトリウム塩。

1.で得た化合物（193mg、0.096mmol）のメタノール
（15ml）及び水（10ml）中溶液を10％Pd/C（140mg）の
存在下で２日間水素化処理し、過後に濃縮した。残留
物の水（25ml）中溶液を、新しい10％Pd/C（100mg）を
用いて２日間水素化処理した。この懸濁液を過し濃縮
すると対応脱ベンジル化合物が得られた（118mg、81
％）。この未精製生成物を水（16ml）中に溶解し、三酸
化硫黄−トリエチルアミン複合体（120mg）及び炭酸ナ
トリウム（120mg）の存在下室温で２日間攪拌した。三
酸化硫黄−トリエチルアミン複合体及び炭酸ナトリウム
を前記と同じ量で３日間及び５日間に加えた。

この反応混合物を体積15mlまで濃縮し、水でSephadex
G 10カラムから溶離した。得られた生成物を水でDowex
50 WX 4（Na⁺形態）カラムから溶離した。この未精製
生成物を、塩化ナトリウム勾配（0.5→2.0M）使用イオ
ン交換クロマトグラフィー（Sephadex DEAE）で精製し
た。得られた五糖フラクションを全部一緒にしてSephad
ex G 10カラム上で脱塩処理した。これらの精製された
フラクションをまとめて凍結乾燥すると、純粋な最終生
成物（標題の化合物）が非結晶性白色粉末の形態で得ら
れた（99mg、70％）。

▲［α］²⁰ _D▼＝＋38,39゜（Ｃ＝0.61、H₂O）。

実施例２実施例１と類似の方法で下記の化合物を製造する：Ｏ−２−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−２−スルホアミ
ノ−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−β−
Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ−２−デオ
キシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−（スルホアミノ）−
α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−
スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１→４）−２
−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−（スルホアミ
ノ）−α−Ｄ−グルコースウンデカキスナトリウム塩。

メチルＯ−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２
−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−
（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ
−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシドド
デカキスナトリウム塩。

メチルＯ−６−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−
（１→４）−Ｏ−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ
−２−（スルホアミノ）−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ
−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシドデ
カキスナトリウム塩。

メチルＯ−２−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−２−（ス
ルホアミド）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−（スルホ
アミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）−Ｏ
−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル−（１
→４）−2,3,6−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピ
ラノシドウンデカキスナトリウム塩。

メチルＯ−２−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−２−（ス
ルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→４）
−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→４）−Ｏ
−2,3,6−トリ−Ｏ−スルホ−α−Ｄ−グルコピラノシ
ル−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドラ
ピラヌロノシル−（１−→４）−２−デオキシ−3,6−
ジ−Ｏ−スルホ−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グル
コピラノシドウンデカキスナトリウム塩。

メチルＯ−２−デオキシ−4,6−ジ−Ｏ−スルホ−２
−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１→
４）−Ｏ−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−
（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ
−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシドド
デカキスナトリウム塩。

メチルＯ−２−デオキシ−3,4,6−トリ−Ｏ−スルホ
−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−
（１→４）−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラヌロノシル−（１
→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２−
（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１→
４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシ
ル−（１→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ
−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシドト
リデカキスナトリウム塩。

メチルＯ−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スルホ−２
−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル−（１
→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノ
シル−（１→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ−スル
ホ−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラノシル
−（１→４）−Ｏ−２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラ
ヌロノシル−（１→４）−２−デオキシ−3,6−ジ−Ｏ
−スルホ−２−（スルホアミノ）−α−Ｄ−グルコピラ
ノシドトリデカキスナトリウム塩。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者トム・ベーツオランダ国、5397・アー・ベー・リース、デ・パス・36 (72)発明者モーリス・プテイトウーフランス国、75013・パリ、リユ・ドユ・ジヤブロ・65

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の式：［式中、 R¹は水素又はアルキル（１〜20個のＣ）を表し、 R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R¹¹、R¹²及びR¹³は水素又はSO₃ ^-
部分を表し、 R⁷、R⁸、R⁹はOH、OSO₃ ^-、NHSO₃ ^-又はNH−アシルを表
し、 R¹⁰はCOO^-、CH₂OH又はCH₂OSO₃ ^-部分を表し、前記種々の帯電部分の電荷は適当な製薬上許容し得る対
イオンによって相殺される］で示される五糖。
【請求項２】− R¹が炭素原子１〜４個のアルキル部
分、好ましくはメチルを表し、 − R²、R³及びR⁴がSO₃ ^-部分を表し、 − R⁶、R¹²及びR¹³が水素を表し、 − R⁵及びR¹¹が水素又はSO₃ ^-部分を表し、 − R⁷及びR⁹が−NHSO₃ ^-又はOSO₃ ^-部分を表し、 − R⁸がNHSO₃ ^-部分を表し、 − R¹⁰がCOO^-部分（Ｄ−グロクロン酸配置）を表すか又はこれらを任意に組合わせた請求項１に記載の五
糖。
【請求項３】下記の式［式中、Ａは適当な陽イオンであり、R⁹はNHSO₃ ^-又はOS
O₃ ^-部分を表す］で示される請求項１に記載の五糖。
【請求項４】下記の式［式中、Ａは適当な陽イオンであり、R⁹はNHSO₃ ^-又はOS
O₃ ^-部分を表し、R⁵及びR¹¹は水素又はSO₃ ^-部分であり、
但しR⁵及びR¹¹は互いに異なる］で示される請求項１に記載の五糖。
【請求項５】下記の式［式中、Ａは適当な陽イオンであり、R⁹はNHSO₃ ^-又はOS
O₃ ^-である］で示される請求項１に記載の五糖。
【請求項６】陽イオンがアルカリ金属陽イオン、好まし
くはナトリウムイオンである請求項３、４又は５のいず
れかに記載の五糖。
【請求項７】式II （式中、 R¹は請求項１記載の定義通りであり、 R¹⁴、R¹⁵、R¹⁷、R¹⁸、R²¹、R²²、R²³及びR²⁵は各々が遊
離ヒドロキシ基又はOBzl部分を表し、 R¹⁶、R²⁰及びR²⁴はOH、OBzl、N₃、NH−アシル又はNHBzl
部分のうちいずれか１つを表し、 R¹⁹は−COOH、−CH₂OH又は−CH₂OBzl部分のうちいずれ
か１つを表し、 Bzlはベンジル基である）で表される五糖又はその塩を
請求項１に記載の五糖に変換することを特徴とする請求
項１に記載の五糖の製造方法であって、遊離ヒドロキシ基を硫酸化し、 Bzl保護基を水素化分解して遊離ヒドロキシル基を
得、且つ当該分子中にアジド又はＮ−ベンジルオキシカ
ルボニル基が存在すればそれも同時に水素化分解して−
NH₂部分を形成して、このようにして得た１つもしくはそれ以上の−NH₂
部分を硫酸化すること、又は１つもしくはそれ以上のアジド部分を還元し、他に
還元可能な基が存在すればそれも還元して１つもしくは
それ以上の遊離アミノ基を得、存在する遊離ヒドロキシル基及び遊離NH₂基を同時
に硫酸化し、 Bzl保護基を水素化分解すること、その後、得られた化合物を医薬的に許容可能な塩の形で
単離してもよい、ことを含む方法。
【請求項８】式IV （式中、 R¹は請求項１記載の定義通りであり、Bzlは請求項７記
載の定義通りであり、ＸはＯ−アシル部分を表し、ＹはOALK部分（ALKは低級アルキル基（１〜４個の炭素
原子））を表し、 R²⁶、R²⁷、及びR²⁹の各々はＸ及びOBzlから選択される
部分を表し、 R²⁸及びR³³はＸ、OBzl、N₃、NH−アシル又はNHBzlから
選択される部分を表し、 R³⁰、R³¹及びR³⁴はＸ又はOBzl部分を表し、 R³²は−COY、CH₂X又はCH₂OBzl部分の１つを表す）で表
される四糖又はその塩。