KR970011304B1

KR970011304B1 - 펜타사카라이드

Info

Publication number: KR970011304B1
Application number: KR1019880008996A
Authority: KR
Inventors: 아드리안 안톤 반베켈 콘스탄트; 베쯔 톰; 띠뚜 모리스쁘
Original assignee: 에이. 디. 도우마, 에프. 지. 엠. 헤르만; 악조 엔. 브이; 미쉘드 하; 사노피 에스. 아
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1997-07-09
Also published as: FI90242C; IE882048L; FI90242B; KR890002211A; JP2703777B2; DK399588A; FI883426A0; AU1922688A; FI883426A; ES2043786T3; CA1313867C; EP0301618B1; IE60006B1; EP0300099A1; GR3005518T3; DK399588D0; ATE76875T1; AU603236B2; EP0301618A2; EP0301618A3

Abstract

없음

Description

펜타사카라이드

본 발명은 신규 펜타사카라이드와 이의 제조 방법, 그리고 이를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 신규의 펜타사카라이드 제조의 중간 유도체이 신규의 테트라사카라이드에 관한 것이다.

특히 본 발명은 하기 식(Ⅰ)의 펜타사카라이드에 관한 것이다.

상기 식에서, R¹은 수소 또는 알킬(C_1-20) R²-⁶, R^11-13은 수소 또는 SO₃ ^-기, R⁷-R⁹는 OH, OSO₃ ^-, NHSO₃ ^-또는 NH-아실(이때, 아실은 C_2-20의 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 헤테로시클릭 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄).

R¹⁰은 COO^-, CH₂OH 또는 CH₂OSO₃ ^-기이며, 하전된 여러 기들의 전하는 적합한(약학적으로 허용되는)반대-이온(수소일수 있지만 바람직하게는 알카리 금속 또는 알카리 토금속 이온)으로 상쇄될 수 있다.

이러한 펜타사카라이드는 항 트롬빈 작용을 하며, 특히 AT-Ⅲ을 통해 트롬빈을 불활성화시키진 않지만 강력한 항-Xa 작용을 지니고 있다.

구조적으로 관련이 있는 사카라이드류는 유럽 특허출원 제84,999호에 기재되어 있다. 다양한 중간 유도체 사카라이드중에서, 상기 특허출원은 펜타사카라이드 및 헥사사카라이드 같은 생물학적 활성의 폴리사카라이드를 기술하고 있다. 강력한 항트롬빈 활성을 갖는 최단 길이의 펜타사카라이드는 하기 식을 특징으로 한다 :

본 발명의 펜타사카라이드와 종래 기술의 펜타사카라이드의 기본적인 차이점은 상기 식에서 *표로 표시한 위치에 부가로 설페이트기가 존재한다는데 있다. 이러한 부가의 설페이트[SO₃]기는 놀랍게도 AT-Ⅲ의 활성화도를 약 2배 이상으로 증가시키는 바, 이러한 설페이트기의 존재는 강력한 AT-Ⅲ 매개의 항-Xa활성 및 항-트롬빈 활성에 필수적이다. 또한 HC-H를 통한 트롬빈의 불활성화는 이러한 신규의 펜타사카라이드에 의해 강력하게 증강되며, 생물학적 반감기도 상당히 길어져 바람직한 항-트롬빈 작용 프로필을 제공한다.

본 발명에 따른 펜타사카라이드는 공지된 방법에 따라 제조되며 폴리사카라이드 합성에 사용된다. 이러한 점에 대해서는 폴리사카라이드 합성에 대한 여러 가지 방법이 인용된 유럽특허 출원 제84,999호에 이미 개시되어 있다.

일반적으로 D-글루코스, L-이도오스, D-글루코사민, D-글루쿠론산 및 L-이듀론산으로 구성된 빌딩 블록(building block)들은 축한 반응에서 반응되지 않아야 하는 반응성 위치가 적절하게 보호되어 정확한 순서로 축합된다. 단편 EF에 상응하는 적절하게 보호된 디사카라이드는 F의 아노머(anomer)중심이 활성화 된 뒤, 단편 유니트 G의 4번 위치에 자유 히드록실 기를 지닌 단편 GH에 상응하는 적절히 보호된 디사카라이드에 결합하여, 완전히 보호된 테트라사카라이드 EFGH를 산출한다. 그 후 이 테트라사카라라이드는 유니트 E의 4-히드록실 기가 선택적으로 탈보호된 뒤 활성화 및 적절히 보호된 유니트 D와 결합하여, 보호된 펜타사카라이드 DEFGH를 산출한다.

카르복실레이트부 및 에스테르화된 히드록실기의 가수분해는 하기식ㄱ (Ⅱ)의 부분적으로 보호된 펜타사카라이드 또는 이의 염을 산출한다 :

상기 식에서 R¹은 전술한 바와 같은 의미를 가지며, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁷, R¹⁸, R²¹, R²², R²³,및 R²⁵각각은 자유 히드록실기 또는 OBzl기를 나타내고, R¹⁶, R²⁰, 및R²⁴는 OH, OBzl, N₃, NH-아실(이때, 아실은 C_2-20의 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 헤테로시클릭 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄)또는 NHBzl기들중 어느 하나를 나타내며, R¹⁹는 -COOH, -CH₂OH, 또는 CH₂OBzl기중 어느 하나를 나타내고, Bzl은 보호기, 바람직하게는 가수소 분해에 의해 제거될 수 있는 벤질기를 나타낸다.

디사카라이드 빌딩 블록 GH와 테트라사카라이드 빌딩블록 EFGH는, 본 발명에 따른 펜타사카라이드 합성에서 나타나는 신규의 중간 유도체이다.

중간 유도체 GH는 하기 식(Ⅲ) 또는 이의 염으로 나타낸다.

상기 식에서 Bzl 및 R¹은 전술한 바와 같은 의미를 가지며, X는 아실부가 가수분해에 의해 제거될 수 있는 O-아실기를 나타내고, Y는 OALK기로서, 여기에서 ALK는 탄화수소 라디칼, 바람직하게는 지급알킬(C_1-4)기 ; R²⁶,R²⁷, 및 R²⁹각각은 X 및 OBzl 중에서 선택되는 기를 나타낸다.

디사카라이드 빌딩블록 GH는 상기 언급한 문헌에 기재된 것과 유사한 방식으로 유니트 G 및 H를 결합시킴으로서 제조할 수 있다. 바람직하게는, 유니트 G는 2,4,6-트리-O-아실-3-O-벤질-α-L-이도피라노즈 플루오라이드이며, 유니트 H는 메틸 3,6-디-O-아실-2-벤질옥시-카르보닐아미노-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드 또는 메틸 2,3,6-트리-O-아실-α-D-클루코피라노사이드이다.

상기 유니트 H중 후자의 화합물이 갖는 주요 장점은 이 화합물이 상업적으로 값싸게 시판되는 메틸 글루코시드로부터 한 단계로 쉽게 얻어질 수 있다는데 있다.

신규의 테트라사카라이드 빌딩 블록 FEGH는 하기 식(Ⅳ) 또는 이의 염으로 나타낼 수 있음이 특징으로 한다.

상기 식에서, R¹, Bzl, 아실, X, Y, R²⁶, R²⁷, R²⁸, 및 R²⁹는 전술한 바와 같은 의미를 가지며, R³⁰,R³¹,및 R³⁴는 X 또는 OBzl기를 나타내며, R³²는 -COY, CH₂X 또는 CH₂OBzl기중 어느 하나를 나타내며, R³³은 X, OBzl, N₃, NH-아실 또는 NHNHBzl기중 어느 하나를 나타낸다.

신규의 테트라사카라이드 중간 유도체는 유럽특허 출원 제 84,999호에 기재된 것과 유사한 방법으로 활성화된 빌딜블록 EF를 식(Ⅲ)의 빌딩블록 GH와 결합시켜 제조할 수 있다.

R¹이 알킬기인 경우, 알킬기는 선형 또는 분지형의 C_1-20알킬기로서, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소부틸, 이차부틸, 삼차부틸, 펜틸, 헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 펜타데실, 에이코실등이다.

바람직하게는 알킬기가 1-4 탄소수를 포함하는 것이며, 보다 바람직학게는 메틸기이다.

R⁷,R⁸,R⁹,R¹⁶,R²⁰,R²⁴,X,R²⁸,R³³은 C_2-20이 아실기인 경우, 이 아실기는 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 헤테로시클리기 지방족 카르복실산, 예를 들면 아세트산, 프로판산, 헥산산, 데칸산, 스테아르산, 옥타데칸산, 벤조산, 신남산, 시클로헥실 카르복실산등으로부터 유도된 아실기를 의미한다. 바람직한 아실기는 저급 지방족(C_2-6) 아실기(아세틸 및 프로피오닐)및 벤조일기이다.

식(Ⅱ)의 출발생성물은 다음의 단계에 의해 식(Ⅰ)의 최종 펜타사카라이드로 전환시킬 수 있다 : (1) 유리 히드록실기를 황산화하는 단계 ; (2) Bzl-보호기를 가수소분해하여 자유 히드록실기를 산출하고, 분자내에 아지도 또는 N-벤질옥시 카르보닐기(들)같은 다른 기들이 존재한다면, 이러한 기들을 동시에 가수소분해하여 -NH₂기를 산출시키는 단계 ; (3) 이렇게 얻어진 -NH₂기(들)를 황산화시키는 단계.

상기와 본질적으로 유사한 대안방법으로서 상기 단계의 순서를 다음과 같이 변경시킬 수 있다 : (1) 아지도기(들)와 다른 환원성기(존재할 경우)를 환원시켜서 자유 아미노기(들)를 산출시키는 단계 (2) 유용한 자유 히드록실기와 자유 NH₂기를 동시에 황산화시키는 단계 및 (3) Bzl-보호기를 가수소분해하는 단계.

히드록실기의 황산화는 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 예컨대, 이 황산화 반응은 디메틸포름아미드같은 적절한 용매(불활성)중에 생성물을 용해시키고, 여기에 삼산화황 바람직하게는 트리메틸아민-삼산화황 착물 같은 적당한 황산화제를 첨가함으로서 수행될 수 있다.

또한, 아미노기(NH₂기)의 황산화도 동일한 방식으로 수용액을 사용하여 수행할 수 있으며, 따라서 보다 바람직하게는 pH8이상인 것이 바람직하다.

Bzl-보호기의 가수소분해는 당해 기술 분야에 공지된 방법으로 수행되며 이 것을 화학교과서에 잘 기재되어 있다. 바람직한 가수소분해는 반응혼합물을 백금 팔라듐 또는 목탄성이 팔라듐 같은 금속 촉매 수소와 함께 교반시킴으로서 수행한다.

바람직한 Bzl기는 벤질이다.

아지도기 또한 상기와 동일한 방식으로 가수소분해될 수 있지만, Bzl 보호기와 함께 동시에 가수소분해하는 것이 필요하지 않은 경우에는, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 소듐 보로하이드라이드 등의 금속 하이드라이드 또는 피리딘중의 H₂와 같은 다른 환원 수단에 의해 선택적으로 NH₂기를 전환될 수 있다.

본 발명의 화합물은 약학적 허용염, 특히 알카리 금속염 또는 알카리 토급속염, 예를들면 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘 또는 마그네슘 등의 염형태로 분리하는 것이 바람직하다.

식(Ⅰ)의 바람직한 펜타사카라이드는 다음중 하나 이상의 특징을 포함한다.

(a) R¹이 알킬기(C_1-4), 바람직하게는 메틸, (b) R²,R³,R⁴가 황산염기, (c) R⁵, 및 R¹¹이 수소 또는 황산염기, (d) R⁶,R¹²,R, 및 R¹³이 수소, (e) R⁸이 아미노설페이트기(NHSO₃-기), (f) R⁷, 및 R⁹가 이미노설페이트기 또는 O-황산염부, (g) R¹⁰(D-글루쿠론산)이 -COO^-기.

사카라이드는 알카림 금속염, 바람직하게는 나트륨염의 형태로 분리된다.

본 발명의 신규 화합물은 장내(예, 경구 또는 직장내로)및 비경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해 적합한 약학적 보조제와 혼합한 뒤, 정제, 알약, 당의정, 향정, 분말 캡슐, 마이크로 캡슐, 좌약, 스프레이(예, 비내투여용)유화제, 현탁제 또는 용제로 조제한다.

이러한 약학적 제제는 공지된 생약 제조 방법으로 제조한다.

비경구 투여는 활성 화합물을 함유하는 유화제, 현탁제, 바람직하게는 용제를 주사기를 사용하여 주사액을 피하내, 정맥내 또는 근육내로 투여함으로써 수행한다.

사용되는 활성 화합물에 따라 변화할 수 있는 1일 투여 용량은 장내 투여시에는 0.01-20mg/kg(체중), 비경구 투여시에는 0.01-10mg/kg인 것이 바람직하다.

다양한 투여 형태에 대한 보다 상세한 설명은 유럽 특허 출원 제84,999호에 제시되어 있다.

실시예

중간유도체의 생성물

a) 보호된 펜타사카라이드(Ⅱ)

유럽 특허 출원 제84,999호에 기재된 것과 유사한 방식으로 브로마이드 2a를 테트라사카라이드 3(ⅰ 및 ⅱ)와 커플링시킨 후, 이와 같이 보호된 펜타사카라이들 주위 온도하에서 클로로포름/메탄올(1 : 6)혼합물중의 NaOH(4N)수용액으로 처리하여 완전히 보호된 펜타사카라이드 1(ⅰ 및 ⅱ)(식 A 참조)를 수득한다. 이로써 그 분자중에 존재하는 에스테르화된 히드록실기(Ac 기) 및 메틸 에스테르는 가수분해되어 유리 히드록실 및 유리 카르복실레이트기를 생성하여 식(Ⅱ)의 펜타사카라이드를 산출하며, 이 식(Ⅱ)에서 R¹은 메틸 ; R²¹, R²³, 및 R²⁵는 히드록실기 ; R²⁴는 히드록실 또는 벤질옥시카르보닐아미노기; R¹⁶및 R²⁰은 아지도기 ; R¹⁹는 카르복실레이트기(D-글루크론산) ; R¹⁴및 R¹⁵는 벤질옥시기이다.

디클로로메탄/메탄올=8 : 2를 사용하여 SiO₂상에서 크로마토그래피한 결과, 수득되는 생성물(R²⁴=NHCOO-벤질)의 Rf 값은 0.37이었다 ; [α]²⁰ _D=+22.0(c=1, 메탄올).

상기와 동일한 테트라사카라이드 3(ⅰ 및 ⅱ)를 출발 물질로 하여 상기와 유사한 방식으로 2b, 2c 및 2d와 커플링시키므로써 다른 보호된 펜타사카라이드를 제조할 수 있다.

b) 보호된 테트라사카라이드(3)

테트라사카라이드 3(식 A)은 공지된 활성화 디사카라이드 EF(4)를 신규의 디사카라이드 GH(5)(식 B 참조)와 커플링시킨 뒤, 유럽 특허 출원 제84,999호의 문헌에 기재된 방식으로 일시적 보호기 T를 제거함으로써 얻어진다.

c) 디사카라이드 GF(5)

1. 디사카라이드 5(i)

디사카라이드 5(i)는 문헌[J. Carbohydrate Chem. 4, 293(1985)]에서 유사 화합물에 대해 기재된 것처럼 보호, 산화 및 에스테르화 방법에 따라 디사카라이드 6으로부터 제조했다.

6의 제법은 식(C)에 체계적으로 도시하였다 : 디클로로메탄/메탄올(95 : 5)을 사용하여 측정한 결과 6의 Rf는 SiO₂상에서 0.32였다.

2. 디사카라이드 5(ⅱ)

5(ⅱ)의 제법은 식(D)에 도시하였따. 플루오라이드 10(3.35g), 알코올 14(4.5g)및 4Å 분자체로 구성된 혼합물을 -20℃의 디클로로메탄중에서 교반한다. 이후에 BF₃에테레이트(0.8 당량)의 냉각 용액을 가한다. 두시간 후에 반응 혼합물을 여과한다. 디사카라이드 15가 실리카겔 크로마토그래피 후 89%의 수율로 얻어졌다.¹H-NMR 스펙트럼은 디사카라이드의 화학 구조와 일치했다.

그 후 디사카라이드 15을 연속하여 문헌[J. Carbohydrate Chem. 4, 293(1985)]에 기재된 것과 유사한 방식에 의해 디사카라이드 5(i)로 전환시킨다.

실시예 1

1 . 메틸 O-2-아지도-3,4-디-O-벤질-2-데옥시-6-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2,3-디-O-벤질-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2-아지도-2-데옥시-3,6-디-O-설포-O-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-3-O-벤질-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-(벤질옥시카르보닐아미노)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-β-D-글루코피라노시드 옥타키스 소듐염.

상기 "중간 유도체 생성물"(R²⁴=벤질옥시카르보닐아미노)(156mg, 0.1mmol)에서 언급된 화합물 1(i)를 디메틸포름아미드중에 용해시킨 50℃에서 삼산화황-트리메티리아민 착물(440mg, 3.2mmol)존재하에 16식간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각학고 세파덱스 LH 20 컬럼(디메틸포름아미드+0.5% 트리에틸아민)상에서 크로마톡그래피한다. 그 다음 미정제 생성물을 디메틸포름아미드(7ml)중에 용해하고 50℃에서 16시간 동안 삼산화황 트리메틸아민 착물(250mg, 1.8mmol)로 다시 처리한다. 반응 혼합물을 냉각하고 3ml로 진공 농축한 뒤 겔여과 크로마토그래피(세파덱스 LH 20, 디메틸포름아미드+0.5% 트리에틸아민)로 정제한다. 삼차 부탄올/물(2 : 3)을 사용하여 Dowex 50 WX4(Na⁺형태)의 칼럼으로부터 생성물을 용출하면 순수한 표제 화합물(193mg)이 얻어진다. Rf=0.33(에틸아세테이트/피리딘/아세트산/물 ; 11/7/1.6/4)

2. 메틸 O-2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노시드 운데카키스 소듐염.

메탄올(15ml)와 물(10ml)중에 용해시킨 상기 1에서 얻은 화합물(193mg, 0.096mmol)용액을 2일 동안 10% Pd/C(140mg) 존재하에 수소첨가반응시킨 뒤 여과하고 농축하였다. 그 잔류물은 물(25ml)중에 용해시킨 용액을 새로만든 10% Pd/C(100mg)로 2일간 다시 수소첨가 반응시켰다. 그 현탁액을 여과 농축하여 상응하는 탈벤질화 화합물(118mg, 81%)을 수득하였다. 이 미정제 생성물을 물(16ml)에 용해시켜 삼산화황-트리메틸아민 착물(120mg)과 탄산 나트륨(120mg)존재하에 실온에서 2일간 교반한다. 삼산화황-트리메틸아민 착물과 탄산 나트륨의 1/2분획 및 1/3분획을 각각 3일째에 가한다.

반응 혼합물을 15ml로 농축하여 물을 사용하여 세파덱스 G 10 칼럼으로부터 용출시킨다. 산출된 생성물을 물을 사용하여 Dowex 50 WX 4(Na⁺형태)의 칼럼으로부터 용출시킨다. 미정제 상태의 생성물을 염화 나트륨 구배(0.5→2.0 M)를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피(세파덱스 DEAE)로 정제한다. 펜타사카라이드 분획을 합하고 세파덱스 G10 칼럼상에서 탈염시킨다. 정제된 분획을 합하여 동결 건조시켜 무정형 백색 분말로서 순수한 최종 생성물(표제 화합물, 99mg, 70%)을 수득했다 ; [α]²⁰ _D=+38.36°(C=0.61, H₂O)

실시예 2

실시예 1에 기재된 것과 유사한 방식으로 다음 화합물을 제조한다 : O-2-데옥시-6-O-설포-2-설포아미노-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1)-(→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코스 운데카키스 소듀염.

메틸 O-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2-데옥시-3,6디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-를루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드-도데카키스 소듐염.

메틸 O-6-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-글루코피란우로노실-(1→4)-0-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드 데카키스 소듐염.

메틸 O-2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노사이드 운데카키스 소듐염.

메틸 O-2-데옥시-6-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2,3,6-트리-O-설포-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드 운데카키스 소듐염.

메틸 O-2-데옥시-4,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-O-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드 도데카키스 소듐염.

메틸 O-2-데옥시-3,4,6-트리-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-β-D-글루코피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드 트리데카키스 소듐염.

메틸 O-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-설포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노실-(1→4)-O-2-O-살포-α-L-이도피란우로노실-(1→4)-2-데옥시-3,6-디-O-설포-2-(설포아미노)-α-D-글루코피라노사이드 트리데카키스 소듐염.

[식 A]

[식 B]

[식 C]

[식 D]

Claims

하기 식으로 표시되는 펜타사카라이드

상기 식에서, R¹은 수소 또는 알킬(C_1-20), R²,R³,R⁴,R|⁵,R⁶,R¹¹,R¹²및 R¹³은 수소 또는 SO₃ ^-기, R⁷,R⁸및 R⁹은 OH, OSO₃|^-, NHSO₃ ^-또는 NH-아실기(이때, 아실은 C_2-20의 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 헤테로시클릭 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타냄.)

R¹⁰은 COO^-, CH₂H 또는 CH₂SO₃ ^-기이고, 하전된 각종 기의 전하는 약학적으로 허용되는 반대-이온에 의해 상쇄된다.
제1항에 있어서, 하기 특징을 하나 이상 갖는 것을 특징으로 하는 펜타사카라이드 : R¹은 C_1-4의 알킬기를 나타낵고, 바람직하게는 메틸이며, R²,R³및 R⁴는 SO₃ ^-기를 나타낵고, R⁶,R¹²및 R¹³은 수소를 나타내며, R⁵및 R¹¹는 수소 또는 SO₃ ^-기를 나타내고R⁷및 R⁹는 -NHSO₃- 또는 OSO₃ ^-기를 나타내며, R|⁸은 NHSO₃ ^-기를 나타낵고, R¹⁰은 COO^-기(D-글루쿠론산 형태)를 나타낸다.
제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 펜타사카라이드

상기 식에서, A는 적합한 양이온이고, R⁹는 NHSO₃ ^-또는 OSO₃|^-이다.
제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 펜타사카라이드

상기 식에서, A는 적합한 양이온이고, R⁹는 NHSO₃ ^-또는 OSO₃|^-이고, R⁵과 R¹¹은 수소 또는 SO₃ ^-기로서 서로 동일하지 않아야 한다.
제1항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 펜타사카라이드

상기 식에서 A는 적합한 양이온이고, R⁹는 OSO₃ ^-또는 NHSO₃|^-이다.
제3항, 제4항 또는 제5항에 있어서, 양이온은 알카리 금속 양이온,바람직하게는 소듐 이온인 것을 특징으로 하는 펜타사카라이드.
(1)하기 식(Ⅱ)의 펜타사카라이드 또는 그 염의 자유 히드록실기를 황산화시키는 단계 ; (2) Bzl-보호기를 가수소분해하여 자유 히드록실기를 산출하고, 분자내에 아지도 또는 N-벤질옥시카르보닐기(들)같은 다른 기들이 존재하는 경우에는 이러한 기들도 동시에 가수소분해하여 -NH₂기를 산출시키는 단계 ; (3) 이렇게 얻어진 -NH₂기(들)를 황산화시키는 단계로 구성되며, 이와 같이 수득된 화합물을 약학적으로 허용성 염의 형태로 분리할 수도 있는, 하기 식(Ⅱ)펜타사카라이드 또는 그의 염을 제1항의 펜타사카라이드로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 펜타사카라이드 제조방법 :

상기 식중에서, R¹은 제1항에서 전술한 바와 같은 의미를 나타내며, R¹⁴,R¹⁵,R¹⁷,R¹⁸,R²¹,R²²,R²³, 및 R²⁵각각이 자유 히드록실기 또는 OBzl기를 나타내며, R¹⁶,R²⁰, 및 R²⁴는 OH, OBzl, N₃, NH-아실 또는 NHBzl기중의 어느 하나를 나타내며, R¹⁹는 -COOH, -CH₂OH, 또는 -CH₂OBzl기중의 어느 하나를 나타내고, 아실은 C_2-20의 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 헤테로시클릭 지방족카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내며, Bzl은 보호기로서 벤질기 또는 벤질을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
하기 식(Ⅳ)의 테트라사카라이드 또는 그것의 염

상기 식에서, R¹은 제1항에서 정의된 바와 같으며, X는 아실기가 가수분해로 제거될 수 있는 O-아실기를 나타내며, Y는 OALK기로서, ALK는 탄화수소라디칼, 바람직하게는 저급알킬(C_1-4)기이고, R²⁶,R²⁷,R²⁹,R³⁰,R|³¹및 R³⁴는 각각 X 및 OBzl 중에서 선책된 기이고, R²⁸은 X, OBzl, N₃, NH-아실 또는 NHBzl중에서 선택된 기이고, R³²은 -COY, CH₂X 또는 CH₂OBzl 기중 어느 하나를 나타내고, R³³은 X, OBzl, N₃, NH-아실 또는 NHBzl 기중 어느 하나를 나타내며, 아실은 C_2-20의 지방족, 시클로지방족, 아

지방족 또는 헤테로시클릭 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내고, Bzl은 보호기로서, 벤질기 또는 벤질을 포함한다.
(1)하기 식(Ⅱ) 화합물 분자내 아직도 기(들) 및 존재가능한 다른 환원성기를 환원시켜(a) 자유아미노 기(들)를 산출시키는 단계, (2) 그 다음 유용한 자유 히드록실 및 자유 NH₂기를 동시에 황산화시키는 단계, 및 (3) Bzl-보호기를 가수소분해하는 단계로 구성되며, 이와 같이 수득된 화합물을 약학적 허용성 염의 형태로 분리할 수도 있는 하기 식(Ⅱ)의 펜타사카라이드를 또는 그의 염을 제1항의 펜타사카라이드로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제1항의 펜타사카라이드 제조방법.

상기 식중에서, R¹은 제1항에서 정의된 바와 같으며, R¹⁴,R¹⁵,R¹⁷,R¹⁸,R²¹,R²²,R²³, 및 R²⁵각각이 자유 히드록실기 또는 OBzl기를 나타내며, R¹⁶,R²⁰, 및 R²⁴는 OH, OBzl, N₃, NH-아실 또는 NHBzl기 중의 어느 하나를 나타내며, R¹⁹는 -COOH, -CH₂OH, 또는 -CH₂OBzl기중의 어느 하나를 나타내고, 아실은 C_2-20의 지방족, 시클로지방족, 아르지방족 또는 헤테로시클릭 지방족 카르복실산으로부터 유도된 아실기를 나타내며, Bzl은 보호기로서 벤질기 또는 벤질을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.