FI90242C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90242C FI90242C FI883426A FI883426A FI90242C FI 90242 C FI90242 C FI 90242C FI 883426 A FI883426 A FI 883426A FI 883426 A FI883426 A FI 883426A FI 90242 C FI90242 C FI 90242C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pentasaccharide
- group
- groups
- formula
- prepared
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
Description
1 90242
Menetelma terapeuttisesti kåyttokelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi
Tama keksinto koskee menetelmaå terapeuttisesti 5 kayttdkelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi, jolla on kaava rOS°3 R10 OR2 rOR4^ 10 p Arl R7 OR6 R8 OR3 R9
D E F G H
jossa R1 on vety tai alkyyli-(1-20 C), 15 R2, R3, R4, R5, R6, R", R12 ja R13 tarkoittavat joko vetyå tai ryhmaa S03', R7, R8 ja R9 tarkoittavat jotain ryhmista OH, 0S03, NHS03' ja NH-asyyli, R1H on jokin ryhmista COO", CH2OH ja CH20S03 .
20 Pentasakkarideissa esiintyvien erilaisten varauk- sellisten ryhmien varaukset on kompensoitu sopivilla (farmaseuttisesti hyvaksyttavilla) vastaioneilla, jotka voivat olla vetyioneja mutta jotka edullisesti ovat alkali- metalli- tai maa-alkalimetalli-ioneja.
25 Nailla pentasakkarideilla on anti-tromboottista aktiivisuutta ja eriyisesti ne ovat voimakkaasti anti-X,-aktiivisia, mutta ne eivåt inaktivoi trombiinia AT-III:n valityksella.
Rakenteellisesti samankaltaisia sakkarideja on ku-30 vattu EP-patenttihakemuksessa 84 999. Mainittu patentti- hakemus kasittelee lukuisten vålituotesakkaridien ohella myos biologisesti aktiivisia polysakkarideja, kuten pen-ta- ja heksasakkarideja. Seuraava kaava kuvaa lyhinta pentasakkaridia, jolla on voimakasta antitromboottista 35 aktiivisuutta: 2 90242 oso-j coo” oso~ 10 Na oso3 5 HNSO" OM MNSO3 0S03 * HNSOj
Oleellinen ero taman keksinnon mukaisten pentasak-10 karidien ja kaavassa kuvatun aikaisemmin tunnetun penta-sakkaridin valilla on se, etta taman keksinnon mukaisissa pentasakkarideissa on lisaksi sulfaattiryhmå asemassa, joka kaavaan on merkitty tahdella. Taman ylimaaraisen sulfaattiryhman [S03-] myota pentasakkaridin kyky akti-15 voida AT-III kasvaa yllattåen ainakin kaksinkertaiseksi, joten tehokkaan AT-III:n valittaman anti-X.-aktiivisuuden ja siten myos tehokkaan anti-tromboottisen aktiivisuuden kannalta tåma sulfaattiryhma nayttåa valittamattomSltå. Aiemmin tunnettuun pentasakkaridiin verrattuna nama uudet 20 pentasakkaridit kykenevat lisaksi selvåsti tehokkaammin inaktivoimaan trombiinia HC-Il:n vålityksella ja niiden biologinen puoliintumisaika on merkittavasti pidempi, mitka seikat johtavat suotuisaan anti-tromboottiseen vai-kutusprofii1iin.
25 Pentasakkaridit valmistetaan menetelmilla, jotka tunnetaan hyvin ja joita on kaytetty polysakkaridien syn-teesiin. Tåssa suhteessa viitaten erityisesti edella mai-nittuun EP-patenttihakemukseen 84 999, jossa on esitetty monia polysakkaridien synteesiin soveltuvia menetelmia.
30 Keksinnon mukaiselle menetelmalle on tunnusomaista se, mita patenttivaatimuksessa 1 esitetaan.
Yleensa synteesi tapahtuu siten, etta rakenneyksi-kot D-glukoosi, L-idoosi, D-glukosamiini, D-glukuronihap-po ja L-iduronihappo, joissa sellaiset reaktiiviset ase-35 mat, joiden ei sallita reagoivan kondensaatioreaktioissa, 3 90242 on sopivasti suojattu, kondensoidaan yhteen oikeaan jar-jestykseen. Edullisesti tama tehdaan siten, etta sopivasti suojatun fragmenttia EP vastaavan disakkaridin F-yksi-kon anomeerinen keskus aktivoidaan ja tama disakkaridi 5 liitetåån sitten sopivasti suojattuun fragmenttia GH vas-taavaan disakkaridiin, jonka G-yksikossa on vapaa 4-hyd-roksyyliryhma, ja nain saadaan tåysin suojattu tetrasak-karidi EFGH. Seuraavaksi poistetaan selektiivisesti saa-dun tetrasakkaridin E-yksikon 4-hydroksyyliryhman suojaus 10 ja tetrasakkaridi liitetaan aktivoituun ja sopivasti suojattuun D-yksikkoon, jolloin saadaan suojattu pentasakka-ridi DEFGH. Karboksylaattiryhmien ja esteroityneiden hyd-roksyyliryhmien hydrolyysi tuottaa kaavan II mukaisen osittain suojatun pentasakkaridin tai taman suolan: 15 r0H ^19 ^RZl rR- i16 I18 R23
20 D E F G H
jossa: R':lla on edella sanotun mukainen merkitys, R14, R15, R17, R18, R21, R22, R23, ja R25 tarkoittavat kukin joko 25 vapaata hydroksyyliryhmaa tai ryhmaa OBzl, R16, R20 ja R24 tarkoittavat mita tahansa ryhmistå OH, OBzl, N3, NH-asyyli ja NHBzl, R19 on jokin ryhmistå -C00H, CH2OH ja CH20Bzl, ja Bzl tarkoittaa suojaryhmSS, joka edullisesti on hydro-30 genolyysilla poistettavissa oleva bentsyyliryhma.
Disakkaridirakenneyksikko GH ja tetrasakkaridira-kenneyksikko EFGH ovat lisaksi uusia valituotteita taman keksinnon mukaisessa pentasakkaridin synteesissa.
4 90242 VHlituotetta GH tai sen suolaa kuvaa kaava III: R 2.9 /\0°Ri6 i
HO -( N_/ OR-1 III
5 R27 r28
jossa G H
Bzl:llS ja R^:lla on edella mainittu merkitys, X tarkoittaa O-asyyliryhmSa, jonka asyyliosa on poistetta-vissa hydrolyysilla, 10 Y tarkoittaa OALK-ryhmSS, jossa ALK on hiilivetyradikaali, edullisesti lyhyt (1-4C)-alkyyliryhmH, 2 fi 27 29 R , R ja R ovat kukin joko X tai OBzl, ja 28 R on jokin ryhmistå X, OBzl, N^, NH-asyyli ja NHBzl.
Disakkaridirakenneyksikkb GH voidaan valmistaa liit-15 tamalla yksikbt G ja H toisiinsa tavalla, joka on analogi-nen kirjallisuudessa kuvattujen menetelmien kanssa. G-yk-sikkSna voidaan edullisesti kSyttSa 2,4,6-tri-O-asyyli- 3-O-bentsyyli-aC-L-idopyranoosifluoridia ja H-yksikkSnå me-tyyli-3,6-di-0-asyyli-2-bentsyylioksikarbonyyliamino-2-20 deoksi-^-D-glukopyranosidia tai metyyli-2,3,6-tri-O-asyyli-06-D-glukopyranosidia.
J&lkiitunaisella lahtSyksikdllS H on puolellaan se suuri etu, etta tMta yhdistetta saadaan helposti tuotettua halvasta ja kaupallisesti saatavilla olevasta metyyliglu-...:25 kosidista yhdelia reaktiovaiheella.
V Uutta tetrasakkaridirakenneyksikkSM EFGH tai sen
suolaa kuvaa yleinen kaava IV
»’· ___R'* ^ IV
30 hoyop> <31 J« »r··
EF G H
...: jossa ryhmilla R1, Bzl, X, Y, R26, R27, R28 ja R29:11S on kulla-:35 kin edella kuvattu merkitys, 5 90242 R30, R31 ja R34 tarkoittavat kukin ryhmSS X tai OBzl, 33 R on jokin ryhmista X, OBzl, N,, NH-asyyli ja NHBzl, ja
32 J
R on jokin ryhmista -COY, CH2X ja CH2OBzl.
TSmå. uusi tetrasakkaridivSlituote voidaan valmistaa 5 siten, etta yleisen kaavan III mukainen GH-rakenneyksikk6 liitetaan aktivoituun EF-rakenneyksikkodn analogisesti EP-patenttihakemuksessa 84 999 kuvatun menetelman kanssa.
R3:n maaritelmassa tarkoitetaan alkyyliryhmaiia 1-20 hiiliatomia sisaitavaa lineaarista tai haarautunutta alkyy-10 liryhmaa, kuten metyylia, etyylia, propyylia, butyylia, isobutyylia, sek-butyylia, tert-butyylia, pentyylia, heksyy-lia, oktyylia, dekyylia, dodekyylia, pentadekyylia tai eikosyylia.
Edullisessa alkyyliryhmassa on 1-4 hiiliatomia ja 15 edullisimmin ryhma on metyyliryhma.
Ryhmien R7, R8, R9, R16, R20, R24, X, R28 ja R33 maaritelmissa tarkoitetaan asyyliryhmilia sellaisia asyy-liryhmia, jotka on saatu 2-20 hiiliatomia sisSltavista ali-faattisista, sykloalifaattisista, aralifaattisista tai he-20 terosyklisistS alifaattisista karboksyylihapoista, kuten etikkahaposta, propanohaposta, heksanohaposta, dekanoha-posta, steariinihaposta, oktadekanohaposta, bentsoehaposta, kanelihaposta tai sykloheksyylikarboksyylihaposta. Edulli-sia asyyliryhmiå ovat lyhyet alifaattiset (2-6 C)-asyyli- 25 ryhmat (kuten asetyyli ja propionyyli) seka bentsoyyli- ryhmS.
Kaavan II mukainen IShtStuote voidaan muuttaa kaavan I mukaiseksi lopulliseksi pentasakkaridiksi seuraavin pe-rakkMisin vaihein: :‘ 30 1) vapaiden hydroksyyliryhmien sulfonointi, 2) samanaikainen Bzl-suojaryhmien hydrogenolyysi vapaiksi hydroksyyliryhmiksi ja muiden ryhmien kuten atsido-tai N-bentsyylioksikarbonyyliryhmien (-ryhmSn), mikSli mo-lekyylissS sellaisia on, hygrogenolyysi -NH2-ryhmiksi (-ryhmSksi).
6 90242 3) EdellisessS vaiheessa saadun (saatujen ) -NH2~ ryhmSn (-ryhmien) sulfonointi.
Edella kuvattujen reaktiovaiheiden sijasta voidaan vaihtoehtoisesti kayttSS toista, mutta oleellisesti saman-5 kaltaista menetelmSS, joka koostuu seuraavista vaiheista: 1) Atsidoryhman (-ryhmien) ja muiden pelkistyvien ryhmien - mikali sellaisia on - pelkistys, jolloin saadaan vapaa aminoryhma (vapaita aminoryhmiM).
2) SekS vapaiden hydroksyyliryhmien ettå vapaiden 10 NH2~ryhmien samanaikainen pelkistys, ja 3) Bzl-suojaryhmien hydrogenolyysi.
Hydroksyyliryhmien sulfonointi tunnetaan hyvin ja se voidaan tehdå esimerkiksi liuottamalla tuote sopivaan (inerttiin) liuottimeen, esimerkiksi dimetyyliformamidiin, 15 ja lisaSmSllS sopivaa sulfonoivaa ainetta, kuten rikkitri- oksidia tai edullisemmin trimetyyliamiini-rikkitrioksidi-kompleksia.
AminoryhmSn (NH^-ryhmMn) sulfonointi voidaan tehdM samalla tavalla vesiliuoksessa, jolloin on edullista pi-20 taa reaktioseoksen pH alkalisena, edullisimmin korkeampa- na kuin pH 8.
Bzl-suojaryhmSn hydrogenolyysi tehdSån yleisesti hyvin tunnetulla ja kemian kSsikirjoissa kuvatulla tavalla. Edullisesti hydrogenolyysi tehdaan sekoittamalla reaktio-25 seosta vedyn kanssa metallikatalysaattorin, kuten plati- nan, palladiumin tai puuhiileen sekoitetun palladiumin ISsnaollessa.
Edullinen Bzl-ryhmS on bentsyyli.
AtsidoryhmS voidaan hydrogenolysoida samalla taval-30 la, mutta se voidaan - silloin kun Bzl-suojaryhmMn saman aikainen hydrogenolyysi ei ole vaittSmStdn tai sen ei ha-luta tapahtuvan - rayOs selektiivisesti muuttaa NH2-ryh-mSksi muilla pelkistysmenetelmillS, esimerkiksi metalli-hydridien, kuten litiumalumiinihydridin tai natriumboori-35 hydridin, tai pyridiiniin liuotetun H2S:n avulla.
7 90242
Keksinndn tarkoittamat yhdisteet ovat edullisesti eristettfivissS farmaseuttisesti hyvSksyttavina suoloina, erityisesti alkalimetallien tai maa-alkalimetallien, kuten natriumin, kaliumin, litiumin, kalsiumin tai magnesiumin 5 suoloina.
Edullisessa kaavan I mukaisessa pentasakkaridissa on, joko yhdessS tai erikseen: a) R :n paikalla alkyyliryhma (1-4 C), edullisesti metyyli, 2 3 4 10 b) R :n, R :n ja R :n paikalla sulfaattiryhma, 5 11 c) R :n ja R :n paikalla vety tai sulfaattiryhma, 6 12 13 d) R :n, R :n ja R :n paikalla vety, 8 — e) R :n paikalla aminosulfaattiryhma (NHSO^ -ryhmS),
7 9 . J
f) R :n ja R :n paikalla joko aminosulfaattiryhma 15 tai O-sulfaattiryhmS, ja g) R^:n paikalla -COO -ryhmS (D-glukuronihappo) , ja sakkaridi eristetSSn alkalimetallisuolanaan, edullisesti natriumsuolana.
KeksinnSn mukaisesti valmistettuja yhdisteita voidaan 20 antaa potilaille seka enteraalisesti (esim. oraalisesti tai rektaalisesti) etta parenteraalisesti. TSsså tarkoitukses-sa ne tavallisesti yhdistetSan sopivien farmaseuttisten apuaineiden kanssa ja valmistetaan sitten tableteiksi, pillereiksi, IMakerakeiksi, pastilleiksi, jauheiksi, kap-25 seleiksi, mikrokapseleiksi, lååkepuikoiksi, sumutteiksi (esimerkiksi nenan kautta antoa vårten), emulsioiksi, suspensioiksi tai liuoksiksi.
: : NSitS farmaseuttisia tuotteita valmistetaan ylei- sesti hyvin tunnettujen galeenisten menetelmien mukai-: .30 sesti.
Annettaessa yhdisteita parenteraalisesti kaytetaan tavallisesti ruiskua, jonka avulla aktiivista yhdistetta sisaitavaa emulsiota, suspensiota tai edullisimmin liuosta voidaan antaa ihon alle, lihakseen tai laskimoon.
β 90242
Tavallinen paivittSisannos, joka voi vaihdella kSy-tettavSn aktiivisen yhdisteen mukaan, on enteraalisesti annettaessa edullisesti vålillS 0,01 - 20 mg/kg ruumiin-painoa ja parenteraalisesti annettaessa vSlillå 0,01 -5 10 mg/kg.
Eri antotapojen yksityiskohtaista kuvausta vårten viitataan EP-patenttihakemukseen 84 999. vaiituotteet a) Suojatut pentasakkaridit (II) 10 Tåysin suojattu pentasakkaridi 1 (i ja ii) (katso kaavataulu A) saatiin, analogisesti EP-patenttihakemukses- sa 84 999 kuvatun menetelmMn kanssa, liittSmalla bromidi 2a tetrasakkaridiin 3 (i ja ii), minkS jSlkeen tatS suo- jattua pentasakkaridia kSsiteltiin NaOH:n (4N) vesiliuok- 15 sella kloroformi/metanoli-seoksessa (1:6) ympåriston lSm- pStilassa. TSlldin molekyylin sisSltSmSt esteroidyt hyd- roksyyliryhnat (Ac-ryhmSt) sekS metyyliesterit hydroly- soituvat vapaiksi hydroksyyli- ja vapaiksi karboksylaatti- ryhmiksi ja saadaan kaavan II mukainen pentasakkaridi, 1 21 23 25 20 jossa R on metyylr, R , R ja R ovat hydroksyyli- 24 ryhmiS, R on hydroksyyli- tai bentsyylioksikarbonyyli- 1620 19 aminoryhmS, R ja R ovat atsidoryhmiS, R on karbok- 14 15 sylaattiryhma (D-glukuronihappo) ja R sekS R ovat bentsyylioksiryhmiS.
24 ..:25 Tuotteen (R = NHCOO-bentsyyli) Rf-arvo maari- tettynS SiC^lla dikloorimetaani/metanolissa 8:2 = 0,37; /ctfj0 = +22,0° /5 = 1, metanolø.
Muita suojattuja pentasakkarideja voidaan valmis-taa analogisella tavalla kSyttHmSHS IShtSaineena samaa .-.30 tetrasakkaridia 3^ ja yhdiståmHllS se ^b:n, 2c:n tai 2d:n kanssa.
b) Suojatut tetrasakkaridit (3)
Tetrasakkaridit 3 saadaan liittamallS tunnettu ak-tivoitu disakkaridi EF (4j uuteen disakkaridiin GH (5j ,
35 katso kaavataulu B, minkS jSlkeen tilapainen suojaryhmS T
9 90242 poistetaan kirjallisuudessa, esim. EP-patenttihakemuksessa 84 999, kuvatulla tavalla.
c) Disakkaridit GF (5j 1. Disakkaridi 5(i) 5 Disakkaridi 5 (i) valmistettiin disakkaridista (> kåyttaen analogisille yhdisteille artikkelissa J. Carbohydrate Chem. 4^ 293 (1985) kuvattua suojaus-, hapetus-ja esterdintimenetelmSa.
6^n valmistus on esitetty kaavamaisesti kaavatau-10 lussa C; (>:n Rf-arvo SiC^illa dikloorimetaani/metanolissa (95:5) måSritettynå = 0,32.
2. Disakkaridi 5(ii) 5(ii):n valmistus on esitetty kaavataulussa (D): Fluoridin _10 (3,35 g), alkoholin _14 (4,5 g) ja 4 A molekyy-15 lisiiviloiden seosta sekoitetaan dikloorimetaanissa lampd- tilassa -20°C. Taman jaikeen lisataan jaahdytettya BF^-eteraattiliuosta (0,8 eq.). Kahden tunnin kuluttua reak-tioseos suodatetaan. Disakkaridi 1_5 saadaan silikageeli-kromatografialla 89 %:n saannolla. Sen H-NMR-spektri on 20 yhtåpitåvå disakkaridin kemiallisen rakenteen kanssa.
Disakkaridi L5 muutetaan edelleen disakkaridiksi _5 (i) kayttaen menetelmaa, joka on kuvattu artikkelissa J. Carbohydrate Chem. A, 293 (1985).
Esimerkki 1 ...:25 1. Metyyli-0-2-atsido-3,4-di-0-bentsyyli-2- deoksi-e-O-sulfo-^-D-glukopyranosyyli-(1—»4)-0-2,3-di-O-r bentsyyli-^-D-glukopyranosyyli-(1 —>4)-0-2-atsido-2-deoksi- : : 3,6-di-O-sulfo-Oi-D-glukopyranosyyli-(1 —^4)-O-3-O-bentsyy- li-2-O-sulfo-oi-L-idopyranuronosyyli- (1 —}4) -2- (bentsyyli-: .-30 oksikarbonyyliamino) -2-deoksi-3,6-di-O-sulfo- jJ-D-gluko- pyranosidin oktakisnatriumsuola.
Kohdassa "vaiituotteet" mainitun yhdisteen 1 (i) 24 (R = bentsyylioksikarbonyyliamino) (156 mg, 0,1 mmol) dimetyyliformamidiliuosta sekoitettiin 16 tuntia lSmpdti-35 lassa 50°C rikkitrioksiditrimetyyliamiini-kompleksin 10 90242 (440 mg, 3,2 mmol) lasnSollessa. Seos jSShdytettiin ja siile tehtiin kromatografia Sephadex LH 20-pylvaSsså (dimetyyliformamidissa, jossa 0,5 % trietyyliamiinia). Raa-katuote liuotettiin sitten dimetyyliformamidiin (7 ml) ja 5 sita kasiteltiin jalleen rikkitrioksidi-trimetyyliamiini- kompleksilla (250 mg, 1,8 mmol) 16 tuntia lcLmpotilassa 50°C. Reaktioseos jHahdytettiin, konsentroitiin tyhjibssa 3 ml:n tilavuuteen, ja puhdistettiin geelisuodatuskromato-grafialla (Sephadex LH 20 dimetyyliformamidissa, jossa 10 0,5 % trietyyliamiinia). Tuote eluoitiin Dowex 50 WX 4 (Na -muoto)-pylvåSstå tert-butanoli/vedellS (2:3), jolloin otsiko yhdiste saatiin puhtaaksi (193 mg). Rf = 0,33 (etyyliasetaatti/pyridiini/etikkahappo/vesi; 11/7/1,6/4) .
2. Metyyli-0-2-deoksi-6-0-sulfo-2- (sulfoamino) -qJ-15 D-glukopyranosyyli-(1—^4)-Ο-β-D-glukopyranuronosyyli- (1-44) -2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -ct-D-gluko-pyranosyyli- (1-4 4) -0-2-0-sulfo-o(rL-idopyranuronosyyli-(1—>4) -2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -^ji-D-gluko-pyranosidin undekakisnatriumsuola.
20 Metanoliin (15 ml) ja veteen (10 ml) liuotetun kohdassa 1. saadun yhdisteen (193 mg, 0,096 mml) liuosta hydrattiin 10 % Pd/C:n låsnåollessa 2 påivSS, minka j31-keen liuos suodatettiin ja konsentroitiin. Veteen (25 ml) liuotettua jaSnndstS hydrattiin edelleen 2 pSivSel kSyt-— 25 tSen tuoretta 10 % Pd/C:tS (100 mg). Suspensio suodatettiin ja konsentroitiin, jolloin saatiin vastaava debentsyloitu yhdiste (118 mg, 81 %). T3mS raakatuote liuotettiin veteen (16 ml) ja liuosta sekoitettiin kaksi pSivSa huoneenlammfis-sS rikkitrioksidi-trimetyyliamiini-kompleksin (120 mg) .30 ja natriumkarbonaatin (120 mg) lasnåollessa. Kolmantena pSivana lisSttiin toinen ja viidentena paivSna vielS kol-mas annos sekS rikkitrioksidi-trimetyyliamiinikompleksia etta natriumkarbonaattia.
Reaktioseos konsentroitiin 15 ml:n tilavuuteen ja 35 eluoitiin Sephadex G lO-pylvSSsta vedelia. Saatu tuote eluoitiin Dowex 50 WX 4 (Na+-muoto)-pylvSSstS vedellå.
H 90242
Raakalopputuote puhdistettiin ioninvaihtokromatografialla (Sephadex DEAE) kåyttSen natriumkloridigradienttia (0,5-»2,0 M) . Pentasakkaridifraktiot yhdistettiin ja niis-tS poistettiin suolat Sephadex G lO-pylvSållå. Puhtaat 5 fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin puhdas lopputuote (otsikon yhdiste) saatiin amorfisena valkoise-na pulverina (99 mg, 70 %) . = +38,36° (c = 0,61, i^O) .
Esimerkki 2
EsimerkissS 1 kuvatun tavan kanssa analogisesti 10 valmistettiin: 0-2-deoksi-6-0-sulfo-2-sulfoamino-0i-D-glukopyrano-syyli- (1 —*4) -0-j5-D-glukopyranuronosyyli- (1 —»4) -O-2-deoksi- 3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -oc-D-glukopyranosyyli-(l—>4)-0-2-0-sulfo-o(-L-idopyranuronosyyli- (1—M) -2-deoksi-3,6-di-15 O-sulfo-2-(sulfoamino)-o4r-D-glukoosin undekakisnatriumsuola.
Metyyli-0-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino)-°i-D-glukopyranosyyli- (1—>4) -0-J5-D-glukopyranuronosyyli-(1 >4)-0-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -od-D-glu-kopyranosyyli- (1—^4) -0-2-0-sulfo-°<f-L-idopyranuronosyyli-20 (1~> 4)-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino)-^-D-gluko- pyranosidin dodekakisnatriumsuola.
Metyyli-0-6-0-sulfo-£>6-D-glukopyranosyyli- (1-^4)-O-p-D-glukopyranuronosyyli-(l-> 4)-0-2-deoksi-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-glukopyranosyyli-(1-^ 4)-O-2-O-sulfo--55 cd-L-idopyranuronosyyli- (1—->4) -2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino)-o(-D-glukopyranosidin dekakisnatriumsuola.
Metyyli-0-2-deoksi-6-0-sulfo-2-(sulfoamino)-°^ D-glukopyranosyyli-(1-^4)-O- β-D-glukopyranuronosyyli-(1—>4) -0-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -&-D-glu-30 kopyranosyyli-(1—>4)-O-2-O-sulfo-cK-L-idopyranuronosyyli- (l-^4)_2/3/6-tri-0-sulfo-^(rD-glukopyranosidin undekakisnatriumsuola.
Metyyli-0-2-deoksi-6-0-sulfo-2-(sulfoamino) -(χ-D-glukopyranosyyli-(1—>4)-O-i^-D-glukopyranuronosyyli-: 35 (1 ->4) -O- ,2,3,6-tri-O-sulfo-ot-D-glukopyranosyyli- (1 ->4 ) - 12 90242 O-2-O-sulf o-ot-L-idopyranuronosyyli- (1 4) -2-deoksi-3,6- di-O-sulfo-2-(sulfoamino) -ot-D-glukopyranosidin undekakis-natriumsuola.
Metyyli-0-2-deoksi-4,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -o'-5 D-glukopyranosyyli-(1 4)-0-/^-D-glukopyranuronosyyli- (1 4) -0-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2 - (sulfoamino) -<k-D-glu- kopyranosyyli-(1 4)-0-2-0-sulfo-ck-L-idopyranuronosyyli- (1 4) -2-deoksi-3,6-di-O-sulfo-2- (sulfoamino) -o'-D-gluko- pyranosidin dodekakisnatriumsuola.
10 Metyyli-0-2-deoksi-3,4-6-tri-O-sulfo-2-(sulfoamino)- ckrD-glukopyranosyyli- (1 4) -0-/§-D-glukopyranuronosyyli- (1 4) -2-deoksi-3,6-di-O-sulf o-2- (sulfoamino) -c<-D-glukopy- ranosyyli- (1 4) -O-2-O-sulfo-c^-L-idopyranuronosyyli- (1 4) -2-deoksi-3,6-di-O-sulf o-2- (sulfoamino) -cx'-D-gluko- 15 pyranosidin tridekakisnatriumsuola.
Metyyli-0-2-deoksi-3,6-di-O-sulf o-2- (sulfoamino) -d.-D-glukopyranosyyli-(1 4)-0-2-0-sulfo-°(-L~idopyranuronosyy- li-(1 4)-2-deoksi-3/6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino) -ø(-D-glu- kopyranosyyli-(1 4)-O-2-O-sulfo-c^-L-idopyranuronosyyli- 20 (1 4)-2-deoksi-3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino) -«^-D-gluko- pyranosidin tridekakisnatriumsuola.
Kaavataulu (A) 13 90242 5 ^OAc COOCH3 ^OAc - OAc
n3 OBn n3 OAC R
10
Ac = asetyyli 1 (DR - NHCOOBn = bentsyyli (ii)R = OAc 15 rOAC0 ,κΞΧ n3 2a P = Q = Bn b P = Q = Ac 20 c P = Bn; Q = Ac d P = Ac; Q = Bn /!lHo3 r!lc0 r°" ^oXr x°x°^xQXoiFjy°/o~ • 25 l JAe f 0CH3 . 3 (i) R = NHCOOBn . -" (i i) R = OAc
Kaavataulu (B) 14 90242 5 C00CH3 r-OAc r0Ac
OBn N3 0Ac R
10 T = tilap. suojaryhma 5 (i) r = νηοοοβπ esim. MCA tai levulinoyyli R = 0Ac MCA = monoklooriasetyyli 15 r-OAc 20 o Ac HNCOOBn 6
Kaavataulu (C) is 90242 5 £ζ<ίΓ°> -» f^*c” )\ * ο \___/L. Η0Ν-(0CH, 1 I OMe nu I i HNCCGBn HNCOOBn , i * 10 j-QBz * teX— ACU J)Ac HNCOOBn 10 2 Bz = bentsoyyli 15 ø fenyyli pOBz ^ ~^Q6r> Z' v-A°Ac /qch: 0Ac HNCOOBn·
20 II
r-OH
=:--: <—.x„ ^ t \25 H]CX Υ^ΟΒη /^°ν7\?Η _/OCH-t : . . ·* 0 \ HNCOOBn
Γ . * CH
12, 16 90242
Kaavataulu (D)
pOBz p OH
5 AcO^C-°\J /-°\ 1 “«> / ~\
f\JBn / + ΚΓ )l *— N? A
AcO N-( HO Nl-(OMe HO Nf 0CH
OAc OBz OH
lo 14 13, 10
Me = metyyli Bz = bentsoyyli Ψ p OBz
AcO— A- °ν^Λ / °\ f
vrSiBn / °vA°8Z Λ NaOMe / MeOH
ACU -/ M-/ qM
' I ØCHO / CF-iCOOH
OAc OBz ...
Ac20 / pyriduni 20 ~ H+ } TrCl / pyridiini Levuliinihappoan-hydridi/dimetyyli-nA- aminopyridiini Γ_ H+ ':25 /cOOHe” °\y/' \ / °\ Cr°3 Λ-- OAc OAc C 2 2 5, (ii) 30 Tr = trityyli (trifenyylimetyyli)
Claims (6)
1. Menetelma terapeuttisesti kåyttokelpoisen pen-tasakkaridin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 O SO 3 R10 OR2 ^or4 l· L6 ίβ i«3
10. E r G H jossa R1 on vety tai alkyyli-(l-20 C), R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12 ja R13 tarkoittavat joko vetya tai ryhmaa S03',
15 R7, R8 ja R9 tarkoittavat jotain ryhmista OH, 0S03', NHS03' ja NH-asyyli, R10 on jok in ryhmista COO', CH2OH ja CH20S03', tun-n e t t u siitM, etta sopivat suojatut rakennusyksikot, jotka koostuvat D-glukoosista, L-idoosista, D-glukosamii-20 nista, D-glukuronihaposta ja L-iduronihaposta, kondensoi-daan yhteen, minka jalkeen sulfatoitavista hydroksyyli-ja aminoryhmista poistetaan niiden suojaryhmat ja kasi-tellaan sulfatoivalla aineella, ja hydroksyyliryhmista, joita ei sulfatoida poistetaan niiden suojaryhmMt muiden 25 hydroksyyliryhmien sulfatoinnin jSlkeen, ja pentasakkari-din erilaisten varauksellisten ryhmien varaukset kompen-soidaan sopivilla farmaseuttisesti hyvåksyttavillM vas-taioneilla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, 30 tunnettu siita, etta valmistetaan pentasakkaridi, jossa - joko yhdessa tai erikseen - : R1 on 1-4 hiiliatomia sisaltava alkyyliryhma, edullisesti metyyli, R2, R3 ja R4 ovat S03‘ -ryhmia, ; 35 R6, R12 ja R13 ovat vety ja, is 90242 R5 ja R11 tarkoittavat joko vetya tai S03' -ryhmaa, R7 ja R9 tarkoittavat jompaakumpaa ryhmistå -NHS03' ja OSO,, R* on ryhmå NHSO,' ja
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, ettå valmistetaan pentasakkaridi, jolla on kaava: 10 . 11 A+ oso 3 coc" ^0S03 o r* 0S°3 HUSO' MNS0’ 0S°3 R 15 jossa A on sopiva kationi ja jossa R9 on NHS03 tai 0S03'.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan pentasakkaridi, jolla on kaava: 20
12 A* ^OSO] COO” ^.osoj - OS o 3 HNSOT Oh MNSO3 OSO3 2 5 ^ jossa A on sopiva kationi ja jossa R9 on NHS03 tai 0S03', ja jossa R5 ja Rn tarkoittavat joko vetya tai S03' -ryhmaa, kuitenkin siten, etta R5 ja Rn eivat ole samanlai-30 sia.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta valmistetaan pentasakkaridi, jolla on kaava: 19 90242
13 A+ CSOl ccc“ OS C 2 OSO~ < κϊ°ΓX°Xr >„ HNSO^ CM mnSOj OSO, r5 jossa A on sopiva kationi ja jossa R9 on NHS03‘ tai 0S03'.
5 R10 on ryhma COO (D-glukuronihappokonfiguraatio) .
6. Jonkin patenttivaatimuksista 3, 4 tai 5 mukai-nen menetelmå tunnettu siita, etta valmistetaan 10 pentasakkaridi, jossa kationi on alkalimetallikationi, edullisesti natrium-ioni. 20 90242
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87201383A EP0300099A1 (en) | 1987-07-20 | 1987-07-20 | New pentasaccharides |
| EP87201383 | 1987-07-20 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883426A0 FI883426A0 (fi) | 1988-07-19 |
| FI883426A FI883426A (fi) | 1989-01-21 |
| FI90242B FI90242B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90242C true FI90242C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=8197647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883426A FI90242C (fi) | 1987-07-20 | 1988-07-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4841041A (fi) |
| EP (2) | EP0300099A1 (fi) |
| JP (1) | JP2703777B2 (fi) |
| KR (1) | KR970011304B1 (fi) |
| AT (1) | ATE76875T1 (fi) |
| AU (1) | AU603236B2 (fi) |
| CA (1) | CA1313867C (fi) |
| DE (1) | DE3871637T2 (fi) |
| DK (1) | DK171678B1 (fi) |
| ES (1) | ES2043786T3 (fi) |
| FI (1) | FI90242C (fi) |
| GR (1) | GR3005518T3 (fi) |
| IE (1) | IE60006B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ225453A (fi) |
| PT (1) | PT88034B (fi) |
| ZA (1) | ZA884952B (fi) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0333243A3 (en) * | 1988-03-10 | 1989-09-27 | Akzo N.V. | Sulphated k5 antigen and sulphated k5 antigen fragments |
| US5529985A (en) * | 1990-04-23 | 1996-06-25 | Akzo Nobel Nv | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| US5382570A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-17 | Akzo, N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| ES2060284T3 (es) * | 1990-04-23 | 1994-11-16 | Sanofi Elf | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbohidrato que comprende una unidad de trisacarido. |
| USRE38743E1 (en) | 1990-06-26 | 2005-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events |
| US5298616A (en) * | 1990-10-03 | 1994-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfated O-polysaccharide-trehaloses |
| US5707973A (en) * | 1991-04-23 | 1998-01-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Sulfated polysaccharids for treatment or prevention of thromboses |
| US5668274A (en) * | 1991-04-23 | 1997-09-16 | Akzo Nobel N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| AU4626196A (en) * | 1995-01-24 | 1996-08-14 | Akzo Nobel N.V. | Iontophoresis device for the transcutaneous delivery of an active principle such as an anionic oligosaccharide |
| US5646130A (en) * | 1995-06-30 | 1997-07-08 | Ocean University Of Oingdao | Low molecular weight sulfated polysaccharides and uses thereof |
| IL120722A (en) * | 1996-05-08 | 1999-07-14 | Akzo Nobel Nv | Polysulfated tetrasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2751334B1 (fr) | 1996-07-19 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| WO1998053829A1 (en) * | 1997-05-27 | 1998-12-03 | Akzo Nobel N.V. | Use of oligosaccharide for preventing blood clotting in extracorporeal blood circuits |
| IL126893A (en) * | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
| BR0012202A (pt) * | 1999-06-30 | 2002-04-02 | Hamilton Civic Hospitals Res | Composições de heparina de peso molecular médio (mmwh), método de tratamento de uma condição trombótica, método de prevenção da formação de um trombo, método de inibição da formação de trombos, composição farmacêutica, método de tratamento de trombose venosa profunda, método de prevenção de embolia pulmonar, método de preparação e usos de uma composição de mmwh |
| AU2001291549A1 (en) * | 2000-09-08 | 2002-03-22 | Hamilton Civic Hospitals Research Development Inc. | Antithrombotic compositions |
| CN1317287C (zh) * | 2003-04-18 | 2007-05-23 | 山东大学 | 一种多硫酸寡糖及其制备方法 |
| FR2874924B1 (fr) | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| EP1908768A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-09 | Endotis Pharma | Anticoagulant compounds |
| WO2009155108A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Saccharide structures and methods of making and using such structures |
| US20110150976A1 (en) * | 2008-09-10 | 2011-06-23 | Transpharma Medical Ltd. | Transdermal delivery of oligosaccharides |
| ES2336297B1 (es) * | 2008-10-08 | 2011-01-24 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Procedimiento de sintesis de pentasacaridos desprotegidos a partir deun pentasacarido precursos protegido. |
| CA2777099C (en) | 2009-07-31 | 2018-03-27 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
| FR2949115B1 (fr) | 2009-08-14 | 2012-11-02 | Sanofi Aventis | OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2949114B1 (fr) | 2009-08-14 | 2011-08-26 | Sanofi Aventis | OCTASACCHARIDES N-ACYLES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| WO2012042123A1 (fr) | 2010-09-10 | 2012-04-05 | Sanofi | Polysaccharides biotinyles a activite antithrombotique et presentant une stabilite metabolique amelioree |
| FR2970969B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-10-18 | Sanofi Aventis | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN103360439B (zh) * | 2012-04-02 | 2017-12-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备肝素五糖的新中间体及其制备方法 |
| CN103145774A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 苏州鸿洋医药科技有限公司 | 一种抗凝戊糖及其制备方法 |
| CN103601765B (zh) * | 2013-09-02 | 2017-01-04 | 上海艾康睿医药科技有限公司 | 磺达肝癸钠及其中间体、以及制备方法 |
| BR112017000345B1 (pt) | 2014-07-09 | 2022-04-26 | Cadena Bio, Inc | Composições de oligossacarídeo, métodos para produção das mesmas e produto alimentar |
| EP4209130A1 (en) | 2015-01-26 | 2023-07-12 | DSM Nutritional Products, LLC | Oligosaccharide compositions for use animal feed and methods of producing thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU563351C (en) * | 1982-01-15 | 2003-06-19 | Glaxo Group Limited | Synthesis of oligosaccharides |
| FR2564468B1 (fr) * | 1984-05-16 | 1994-12-23 | Choay Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation par voie de synthese et leurs applications biologiques |
| FR2568774B2 (fr) * | 1984-05-30 | 1989-05-19 | Choay Sa | Medicaments favorisant les proprietes d'ecoulement du sang et leur utilisation en therapeutique |
| FR2584728B1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
-
1987
- 1987-07-20 EP EP87201383A patent/EP0300099A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-04 AT AT88201383T patent/ATE76875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 EP EP88201383A patent/EP0301618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 DE DE8888201383T patent/DE3871637T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 ES ES88201383T patent/ES2043786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 IE IE204888A patent/IE60006B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ZA ZA884952A patent/ZA884952B/xx unknown
- 1988-07-12 US US07/217,997 patent/US4841041A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 DK DK399588A patent/DK171678B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-18 NZ NZ225453A patent/NZ225453A/xx unknown
- 1988-07-19 KR KR1019880008996A patent/KR970011304B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-19 AU AU19226/88A patent/AU603236B2/en not_active Expired
- 1988-07-19 PT PT88034A patent/PT88034B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-19 CA CA000572396A patent/CA1313867C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-19 FI FI883426A patent/FI90242C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-20 JP JP63181457A patent/JP2703777B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-26 GR GR920401862T patent/GR3005518T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE76875T1 (de) | 1992-06-15 |
| EP0300099A1 (en) | 1989-01-25 |
| AU1922688A (en) | 1989-01-27 |
| DE3871637D1 (en) | 1992-07-09 |
| DK171678B1 (da) | 1997-03-10 |
| FI883426A (fi) | 1989-01-21 |
| DK399588A (da) | 1989-01-21 |
| IE882048L (en) | 1989-01-20 |
| PT88034A (pt) | 1989-06-30 |
| GR3005518T3 (fi) | 1993-06-07 |
| ES2043786T3 (es) | 1994-01-01 |
| FI90242B (fi) | 1993-09-30 |
| FI883426A0 (fi) | 1988-07-19 |
| CA1313867C (en) | 1993-02-23 |
| JP2703777B2 (ja) | 1998-01-26 |
| ZA884952B (en) | 1989-01-13 |
| EP0301618B1 (en) | 1992-06-03 |
| AU603236B2 (en) | 1990-11-08 |
| PT88034B (pt) | 1995-03-01 |
| DK399588D0 (da) | 1988-07-15 |
| KR890002211A (ko) | 1989-04-10 |
| EP0301618A2 (en) | 1989-02-01 |
| JPS6440492A (en) | 1989-02-10 |
| IE60006B1 (en) | 1994-05-18 |
| EP0301618A3 (en) | 1989-02-15 |
| NZ225453A (en) | 1990-07-26 |
| KR970011304B1 (ko) | 1997-07-09 |
| DE3871637T2 (de) | 1993-06-03 |
| US4841041A (en) | 1989-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90242C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen pentasakkaridin valmistamiseksi | |
| US8404833B2 (en) | Synthetic heparin disaccharides | |
| CA2777099C (en) | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof | |
| EP0454220B1 (en) | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit | |
| US8987430B2 (en) | Efficient and scalable process for the manufacture of fondaparinux sodium | |
| EP0529715B1 (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives | |
| EP0084999B1 (fr) | Procédé de synthèse organique d'oligosaccharides, correspondant à des fragments de muco-polysaccharides naturels, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| FR2535324A1 (fr) | Station perfectionnee pour l'epuration d'eaux usees | |
| CA2131229C (en) | Bisconjugates comprising two saccharides and a spacer | |
| Ito et al. | Studies Directed toward the Synthesis of Polysialogangliosides: The Regio-and Stereocontrolled Synthesis of Rationally Designed Fragments of the Tetrasialoganglioside GQ1b+. | |
| AU746959B2 (en) | Carbohydrate derivatives | |
| AU2010234779A1 (en) | Heparan sulfate synthesis | |
| CA1328450C (en) | Sulfated oligosaccharides and derivatives thereof | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| Macindoe et al. | Synthesis of a fully protected glycooctaosyl serine isolated from blood group A human ovarian mucin | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| JP3130070B2 (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| Buisson et al. | Multigram scale preparation of a semi-synthetic N-trifluoroacetyl protected chondroitin disaccharide building block: Towards the stereoselective synthesis of chondroitin sulfates disaccharides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: SANOFI-SYNTHELABO |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: SANOFI-AVENTIS |