PT88034B

PT88034B - Processo de preparacao de novos pentassacaridos

Info

Publication number: PT88034B
Application number: PT88034A
Authority: PT
Inventors: Constant Adriaan Anton Boeckel; Maurice Petitou; Tom Beetz
Original assignee: Akzo Nv; Sanofi Sa
Priority date: 1987-07-20
Filing date: 1988-07-19
Publication date: 1995-03-01
Also published as: FI883426A0; KR970011304B1; EP0300099A1; JPS6440492A; DE3871637T2; GR3005518T3; JP2703777B2; DE3871637D1; KR890002211A; IE60006B1; CA1313867C; NZ225453A; EP0301618B1; FI90242C; EP0301618A2; ATE76875T1; FI883426A; ES2043786T3; US4841041A; DK171678B1

Description

presente invento refere-se ao processo de preparação de um pentassacáridc com a formula

onae:

R^ q hidrogénio ou alquilo

-2 -j3

Λ , Λ , íí , ιι , 11 , n ,

6 11 1° 17 ' , R , R e R -* representam hidrogénio ou o grupo 30 cu NH-acilo;

8 9

R , R e R representam OH, CSO-, ,

R^° representa o grupo COO , CK_o0H ou CH_o0S0-, ; caracterizado *“ 4_ 2) por se condensar em conjunto blocos de construção protegidos, adequados, consistindo em D-glucose, L-idose, D-glucosamina, ácido D-glucurónico e ácido L-idurónico, e em seguida se libertarem os grupos hidroxilo e amino, a serem sulfatados, dos seus grupos protectores e se tratarem com um agente sulfatante, e por se libertarem os grupos hidroxilo, que nãc devem ser sulfatados, dos seus grupos protectores, após sulfatação dos outros grupos hidroxilo, e no qual a carga dos vários grupos carregados é compensada por contra-iões adequados, farmaceuticamente aceitáveis.

Estes pentassacáridos têm actividade anti-trombótica e possuem especialmente uma actividade anti-Xa potente, inactivaro a trembina via HC-II, mas não inactivaro a trombina via AT-III.

gÇVU untetNAL ό7 970

Ref: CA/1208-427

presente invento refere-se ao processo de preparação de novos pentassacâridos, e ao processo de preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

presente invento refere-se também ao processo de preparação de novos tetrassacáriaos que são intermediários valiosos na preparação dos novos pentassacâridos.

Mais particularmente, o presente invente refere-se ao processo de preparação de pentassacâridos com a fórmula:

D

G n

onde:

¹ é hidrogénio ou alquile

RS R^J, rrupc 30

R^u, R „12 „13 R “ ^J e R ^J representam hicrogénio cu o representam um grupo OH, 030representa um grupo COO , CH₂0H cu Cr^OSO^ ; e a carga dos vários grupos carregados é compensada por um contra-ião adequado (farmaceuticamente aceitável) que pode ser hidrogénio mas que é, preferivelmente, um ião de um metal alcalino ou de um metal alcalino-terroso.

Estes pentassacâridos têm actividade anti-trcmbótica e possuem, em especial, uma potente activiaade anti-Xa mas não inactivam a trombina via AT-III.

No pediuc de patente Europeia n⁹ 04999 descrevem-se sacáridos estruturalmente relacionados. Entre uma variedade de sacáridos intermediários, o pedido de patente anterior descreve também polissacáridos biologicamente activos, tais como penta- e hexassacáridos. 0 pentassacáriuo mais pequeno com uma potente activiaade anti-trombótica, é caracterizado pela fórmula:

< ? NHSO^ cu NH-acilo:

UrtlGiNAL ό7 970

Ref: CA/12GÔ-427

A diferença essencial entre os pentassacáridos do presente invento e este pentassacárido de una arte anterior, reside na presença de um grupo sulfato adicional na posição indicada pelo asterisco. Este grupo sulfato (S0^) extra aumenta surpreendentemente a activaçãc de ΑΤ-III por um factor ae cerca de 2, de modo que a presença deste grupo sulfato parece essencial para uma actividade anti-Xa, mediada por ΑΤ-III, muito potente, e assim para uma actividade anti-troinbótica potente. Além disso, a inactivação da trombina via HC-II é fortemente aumentada por estes novos pentassacáridos e o tempo de meia-vida biológica é significativamente prolongado, resultando num perfil anti-trombótico favorável.

Os pentassacáridos de acordo com: a invenção são preparados ,e acordo com métodos bem conhecidos e usados na síntese de poli ssacáridc s. A este respeito faz-se uma referência particular ao pedido de patente Europeia n^Q 84 999 já citado, onde se descrevem vários métodos para a síntese de polissacáridos.

Em geral, condensam-se conjuntamente na ordem correcta, blocos de construção consistindo de D-glucose, L-idose, C-gluco samina, ácido D-glucurónico e ácido L-idurónico, adequadamente protegidas naquelas posições reactivas que não se pretende que reajam nas reacções de condensação, Preferivelmente, activa-se um dissacárido, adequadamente protegido, correspondente a um fragmento EF, no centro anomérico de r e acopla-se depois a um dissacárido adequadamente protegido correspondente ao fragmento GH, com um grupo 4-hidroxilo livre na ur.iuade G, resultando o tetrassacárido EFGH completamente protegido. Este tetrassacárido é subsequentemente desprotegido, selectivamente no grupo 4-hicroxilo da unidade E, e é depois acoplado com uma unidade D activada e adequadamente protegida, resultando um pentassacárido protegido DEFGH. Por hidrólise dos grupos carboxilato e dos

BAD QRIGINAL^

í>7 97Q

Ref: 0Α/1203-427 grupos hidroxilo esterifiçados resulta um pentassacárido parei almente protegido com a fórmula II:

ou un seu sal, onde:

R¹ tem o significado anteriormente definido;

X5 _d17 _d18 _b21 ,22 _r23 >25 representam cada um, ,R^X,R , R , R , R , quer um grupo hidroxilo livre quer o grupo OBzl;

I ή ?(* 24R , R e R representam um dos grupos Oh, OEzl, , NH-acilo ou NHBzl;

R representa un dos grupos -COOH, -CH^OH ou CH^OBzl; e

Bzl representa um grupo protector, preferivelmente um grupo ben zilo, que pode ser removido por hidrogenólise.

bloco oe construção os uissacárido GH e o bloco de construção oe tetrassacárido BRGH são, além disso, novos intermédia rios na síntese do pentassacárido de acordo com a invenção.

intermediário GH é caracterizado pela fórmula III

III ou um seu sal, onde:

Bzl e r! têm os significados anteriormente indicados:

X representa um grupo C-acilo onde o grupo acilo pode ser removido por hidrólise:

Y representa um grupo GALQ, onde ALQ representa um radical hidrocarboneto, preferivelmente um grupo alquilo de cadeia curta ( 5 ó 27 2^Q χ , & e Pv ' representam cada um, um grupo seleccionado entre ^b^D ORIGINAL □7 970

Ref: OA/1203-427

- τ ,

R^£

OBzl; e representa uai grupe seleccionado entre X, OBzl, lo ou UHBzl.

Pode preparar-se o bloco de construção de dissacáridc GH acoplando as unidades G e H ue uma forma análoga à já descrita na literatura. A unidade G é preferivelmente um fluoreto de 2, 4,ó-tri-O-acil-j-O-benzil-^-L-idopiranose e a unidade H é preferivelmente o 3,6-ai-U-aci 1-2-benzilexi-carbonil-amino-2-desoxi -flr-D-glucopiranósido de metilo ou o 2,3, ó-tri-0-acil-c<-D-glucopiranosido de metilo.

Uma vantagem importante da última unidade de partida H reside no facto de se pouer obter facilmente este composto, num único passo, a partir do, barato e comercialmente disponível, glucosido de metilo.

novo bloco de construção de tetrassacárido SFGK é caracterizado pela fórmula geral IV

r1, Ezl, X, Y, R^³, r27, θ p29 _{o s}j.g_npfj_c0 anteriormente inaicado;

R³°, R³·¹· e R³⁴ representam os grupos X ou 03zl;

R³³ representa um dos grupos X, 03zl, , NH-acilo ou UHBzl; e representa um dos grupos -COY, CH^X ou C^OBzl.

novo tetrassacárido intermediário pode ser preparado aco piando o bloco de construção GH, de acordo com a fórmula geral III, com o bloco de construção EF activado, de uma forma análoga à que se descreve no pedido de patente Europeia n^e 34 999·

Ha definição de R^x, como grupo alquilo pretende-se indicar um grupo alquilo, linear ou ramificado, com 1-20 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo, cctilo, decilo, aodecilo,

BAD ORIGINAL

970

Ref: CA/12C3-427

per.tadecilc e icosiio.

C grupo alquilo preferido possui 1-4 átomos de carbono e é mais preferivelmente um grupo metilo.

N;

definição de R?, Ηθ, R^, R^, ,20

R , X, R

2o , n , -V , u o il , como grupo acilo pretende-se indicar um grupo acilo derivado de Uxm ácido carboxílico alifáticc, ciclcalifático, arilalifático ou heterocíclicoalifático, com 2-20 átomos de carbono, tal como ácido acético, ácido propancico, ácido hexanoico, ácido decanoico, ácido esteárico, ácido cctadecanoico, ácido benzóico, ácido cinâmicc, ou ácido ciclc-hexilcarboxílico. Os grupos acilo preferidos são os grupos acilo alifáticos de cadeia curta (2-6 C) (tais como acetilo e propionilo) e o grupo benzoilo.

produto ce partida com a formula II pode ser convertido no pentassacárido final com a fórmula I pelos passos subsequentes seguintes (1) sulfataçSo dos grupos hidróxiló livres, (2) hidrogenólise cos grupos protectores bzl resultando grupos hidróxiló livres e hidrogenólise simultânea de outros grupos, tais como os grupos azido ou K-benziloxicarbonilo, se presentes na molécula, nc grupo , (3) sulfetaçSo dos grupos -Ml·^ assim obtiuos.

Xum método alternativo mas essencialmente similar, na sequência de passos anteriores, estes podem ser permutados, viz., (1) redução dos grupos azido e de c-utros grupos redutíveis -se presentes - resultando grupos amino livres (2) sulfataçSo simultânea de ambos os grupos hidróxiló livres e ''H₂ livres disponíveis, e (3) hidrogenólise dos grupos protectores bzl.

u bem conhecida na arte a sulfetaçSo ue um grupo hicroxilo e pode realizar-se, por exemplo, dissolvendo o produto num solven te adequado (inerte) tal como dimetilformamida e adicionando um agente sulfetante adequado tal como trióxido de enxofre, e preferivelmente um. complexo de trimetilamina - trióxido de enxofre.

A sulfataçSo ue um grupo amino (grupo NH^) pode ser realizada de um moco similar usando uma solução aquosa e preferindo-se para a mistura reaccional um pH alcalino, preferivelmente supeBAD ORIGINAL

ό7 970

Ref: CA/120&-427

-7rior a pHó.

A hidrogenolise ac grupo protector Bzl realiza-se de um modo bem conhecido na arte e descreve-se nos livros de química. Realiza-se uma nidrogenólise preferida agitando a mistura reaccional com hidrogénio na presença de um catalisador ue um metal, tal com platina, paládio ou paládio em carvão activado.

C g ru ρ o B zl preferiao é c benzilo.

grupo azido pode também ser hidrogenolisado oa mesma for ma, ainda que, quando não é necessária on desejada ume hidrogenólise simultânea conjuntamente com o grupo protector Bzl, possa também ser selectivamente convertido no grupo pcu? outros processos de redução por exemplo com hidretos de metal tais como hidreto de litio e alumínio ou boro-hidreto de sódio,ou com 1^3 em piridina.

os compostos da invenção são preferivelmente isolados na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, especialmente de um sal de metal alcalino ou de metal alcalino-terroso, tal como sódio, potássio, litio, cálcio ou magnésio.

pentassacárido preferiao de acordo com a fórmula I possui em combinação ou não:

(a) um. grupo alquilo C. . e preferivelmente metilo para R¹,

3 4 (b) um grupo sulfato para R^ , R e R ζ ã 11 (c) hidrogénio ou um grupo sulfato para R e R , (a) hiarogenio para R , R e R , (e) um grupo aminossulfato (grupo NHSc ) para R^u, o 7 q (f) urn grupo amino ssulf ato ou um grupo o- sulfato para R' e R ,e (g) um grupo -COO^- para R^ (ácido D-glucurónico) e isola-se o sacárido na forma de um seu sal de metal alcalino, preferivelmente o sal de sóaio.

Cs novos compostos da invenção podem sor usados tanto enteralmente (por exemplo oralmente ou rectalmente) como parenteralmente. Para este propósito são usualmente misturados com auxiliares farmacêuticos adequados e uepois transformados em,composições, tais como comprimidos, pílulas, urageias, pastilhas, pós, cápsulas, microcápsulas, supositórios, sprays, (por exem pio p--ra administração intranasal), emulsões, suspensões ou soluções.

BAD ORIGINAL

97Q

Ref: CA/1208-427

-8Istas preparações farraceutic:

>âo preparadas d«

com métodos galénicos geralmente conhecidos.

A administração parenteral é usualmente realizada com o auxílio de uma seringa ccm a qual se administra, subcutânea, in tramuscular ou intravenosamente, uma emulsão, suspensão ou preferivelmente uma solução, contendo o composto activo.

A dosagem diária usual, que pode variar,dependendo do composto activo usado, está preferivelmente compreendida entre 0,01 e 20 mg/kg de peso de corpo para administração enteral e entre 0,01 e 10 mg/kg para administração parenteral.

Para uma descrição mais detalhada das várias formas de administração veja-se o pediuc de patente Europeia n^s 84 999.

Produtos intermediários

a) Pentassacâridos protegidos (II)

De uma forma análoga à que se descreve no pedido de patente Europeia Õ4 999, obteve-se o pentassacárido 1 completamente protegido (i e ii) (ver a folha de fórmulas (A)), por acoplamen to dc brometo 2a com o tetrassacárido 3 (i e ii) e tratou-se de pois este pentassacárido protegido com solução aquosa de NaOK (4K), numa mistura de clorofórmio/metanol (l:ó) à temperatura ambiente. Hidrolisam-se assim os grupos hidroxilo esterificados (grupos Ac) e os ésteres de metilo presentes na molécula, obtendo-se grupos hidroxilo livres e grupos carboxilato livres, resultando um pentassacárido com a fórmula II, onde R^ é metilo, R , R ^J e R^ são grupos hidroxilo, R é hidroxilo ou o grupo benziloxicarbonilamino, R^° e são grupos azidos R^^ é um grupo carboxilato (ácido D-glucorónico) e R^^ e R^ _sg._o grupos benziloxilo.

valor de Rf do produto (R =NHC00-benzilo)=0,37 em SiC^ usando diclororaetano/metanol 3:2; = +22,0° /~C=1, metanol_J7.

A partir do mesmo tetrassacárido ^ (i e ii) podem preparar-se de uma forma análoga outros pentassacâridos protegidos, aco piando este com _2b, 2c e 2d.

BAD ORIGINAL

970

CA/1203-427

-9b) Tetrassacâridos protegidos (3)

Os tetrassacâridos 3 (folha cie fórmulas (A)) são obtidos por acoplamento uo dissacárido conhecido EF activado (4) com os novos dissacáridos GH (_5), ver folha ue fórmulas (A), seguido pela remoção do grupo protector temporário ? de um modo análogo ao que se uescreve na literatura, por exemplo, no pedido ae patente Europeia n^e 34 999,

c) Dissacáridos GF (jp

1. Dissacárido >( i) dissacárido 5(1) foi preparado a partir uo uissacárido ó seguindo um procedimento de protecção, oxidação e esterif icação, tal como se uescreve para compostos análogos em J. Carbohydrate Chem. 4, 293 ( 1935).

Na folha de fórmulas (C) representa-se esquematicamente a preparação de ό; o Rf de _ó em diclorometano/metanol (95*· 5) = =0,32 em SiO^·

2. Dissacárido 5 ( ii)

Na folha de fórmulas (D) indica-se a preparação do 5(ii)· Agita-se uma mistura do fluoreto 10 (3,35g) do álcool 14 (4,5g) e de peneiros moleculares de 4 5, em diclorometano a -20°C.

Adiciona-se depois uma solução arrefecida de eterato de BF (0,8 eq). Filtra-se a mistura reaccional duas horas depois.

com a estrutura química do dissacárido.

dissacárido 15 é subsequentemente convertido no dissacárido 5 (i) de acordo com o métouo descrito em J. Carbohydrate Chem. 4, 2 93 ( 1935).

BAD ORIGINAL

1. Sal de octaquis sóuic ue 0-2-azido-3,4-di-0-òenzil-2-U93oxi -6-0- sulf o-AC-D-gluccpiranosil-( 1-94)-0-2,3-di-O-benzíl-^-D-glucopiranuronosil-( 1—>4 )-0-2- azido-2-be soxi-3, ó-di-O- sulfo-C<-D-glucopiranosil-( 1—94 )-0-3-0-benzi 1-2-0- sulf o-o<.-L-idopiranuronosil-( 1-94)-2-( benziloxicarbonilamino)-2-desoxi-3,o-di -0- sulf o-|3-D-glucopiranósiuo ue metilo.

Agitou-se uma solução do composto 1 (i), mencionado emPro dutos intermediários (IC = benziloxicarbonilamino) (156 mg,

0,1 mmole) em dimetilformamida durante ló horas a 50°C na presença de complexo ue trióxido de enxofre - trimetilamina (440mg,

3,2 mmole).

Arrefeceu-se a mistura e cromatografou-se numa coluna Sephadex LH 20 (dimetilformamida com 0,5% de trietilamina). Dissolveu-se depois o produto bruto em dimetilformamida (7 ml) e tratou-se de novo com complexo de trióxido de enxofre-trimetilamina (250 mg, 1,3 mmole) durante ló horas a 50°C. Arrefeceu-se a mistura reaccional, concentrou-se in vácuo até um volume de 3 ral e purificou-se por cromatografia de filtração em gel (Sephadex LH 3θ, dimetilformamida com 0,5/* de trietilamina). Fluiu-se o produto de uma coluna de Dov.ex 5θ 4 (na forma Ha⁺) com terc-butanol/água (2:3) obtendo-se o composto do título puro (193 rag).

Rl = 0,33 (acetato de etilo/piridina/ácido acético/água; 11/7/ /l,o/4).

2. Sal de undecaquis sódio ue 0-2-de soxi-6-0-sulf o-2-( sulf oamino )-P(-D-glucopiranosil-( 1—94)-0-p>-D-glucopiranuronosil-(1—94)-2-de soxi-3,6-di-0- sulf o-2-( sulf o amino )-o<-D-glucopi r anosi l-( l-94)-t)-2-0-3ulfo-£<-L-idopiranuronosil-( 1—>4)-2-de soxi-3,6-di-0-sulf0-2-sulfoamino)-O(-D-glucopiranósído de metilo

Hidrogenou-se uma solução do composto obtido em 1. (193 rag, 0,096 mmole) em metanol (15 ml) e água (10 ml), na presença de 10% Pd/C (140 mg) durante 2 dias, depois filtrou-se e concentrou-se. Hidrogenou-se de novo uma solução do resíduo em água (25 ml) durante 2 dias usando 10% Pd/C fresco (100 mg) Filtrou - se a suspensão e concentrou-se obtendo-se o composto desbenziο7 970

Ref: OA/12Ο3-427

ambiente, na presença de complexo de trióxido ae enxofre-trimetilamina (120 mg) e de carbonato de sedio (120 mg). Adicionaram-se ama segunda e uma terceira porções de complexo de trióxi do de enxofre-trimetilamina e de carbonato de sódio, no terceiro e quinto dias, respectivamente.

Concentrou-se a mistura reaccional até um volume de 15 ml e eluiu-se de uma coluna de Sephadex CIO com água. Eluiu-se o produto resultante de uma coluna de Dov;ex 50 ’··'^χ4 (forma de Ma⁺) com água. Purificou-se o produto final em bruto por cromatogra fia de permuta iónica (Sephadex DEAE) usando um gradiente de cloreto de sódio (C,5->0,2 li). Combinaram-se as fracções de pentassacárido e dessalinizaram-se numa coluna de Sephadex CIO. Combinaram-se as fracções puras e liofilizaram-se, obtendo-se o produto final puro (composto ao título) na forma de um pó branco amorfo (99 mg, 70%).

Exemplo 2

De uma forma análoga â que se descreve no exemplo 1 prepararam-se os compostos:

Sal de undecaquis sócio ae 0-2-aesoxi-ó-C-sulfo-2-sulfoamino-^<\-D-g luc opirar.esil-( 1-94 )-0-/3-D-g luc opi ranur ono si l-( 1-94)-0-2-desoxi-3,6-di-0- sulf o-2-( sulf oamino)-<\-D-glucopiranosil-( 1 ->4)-0-2-0- sulf o-ot-L- idopiranuroncsil-( 1-9 4)-2-de soxi-3 , C-di-O- sulf o-2-( sulfoamino)-o<-E-glucose.

Sal de dodecaquis sódio de 0-2-desoxi-3,ó-di-O-sulfo-2-(sul f oamino)-<-D-glucopiranosil-( 1 -94)-0-/5- D-glucopiranuronosil-(l-> 4 )-0-2-de soxi-3, ó-di-O- sulf o-2-( sulf oamino)-0ç-D-glucopiranosil-( 1—> 4)-0-2-0- sulf o-oç-L-idopiranuronosil-( l-9 4)-2-desoxi-3,ó-di-O-sulf o-2-( sulf oamino)-í\-D-glucopiranósido de metilo.

Sal de decaquis sódio de 0-6-0- sulf o-^K-D-glucopiranosil-(1-94 )-0-/5-D-g luc opiranuronosil-( 1—>4)-0-2-desoxi-3 , ó-di-O- sulfo-2-( sulf oamino)-glucopiranosil-( 1—>4)-0-2-0- sulf o-ty-L-idopiranuronosil-( 1-^4)-2-de soxi-3, ó-di-O- sulf o-2-( sulf oamino)-/K-D-g lucopiranósido de metilo.

BAD ORIGINAL ό7 970

Ref: OA/1203-427

-12Sal de undecaquis sódio de 0-2-desoxi-ó-0-sulfc-2-(sulfoamino)-X-D-glucopiranosil-( 1—94 )-0-/^-D-g lucopiranuronosil-( 1-94} -0-2-desoxi-3 , ó-di-C- sulf o-2-( sulf oamino)-^-D-glucopiranosil-(1-94)-0-2-0- sulf o-flc-L- idop iranurono si l-( 1-94)-2,3 , ó-tri-0- sul fo-oe-D-g lucopiranósido de metilo.

Sal de undecaquis sodio de 0-2-desoxi-ó-0-sulfo-2-(sulfoamino)-£C-D-glucopiranosil-( 1 —>4)-0-(3-B-g lucopiranuronosi l-( l-> 4} -0-2,3,6-tri-0- sulf o-oe-D-glucopiranosil-C 1-9 4)-0-2-0- sulf ο-Α,-L-idopiranuronosil-(1-9 4)-2-c e soxi-3,ó-ci-O-sulfo-2-(sulfoamino) -ft-D-glucopiranósido de metilo.

Sal de aouecaquis sódio de 0-2-desoxi-4,ó-di-O-sulfo-2-(sul f oamino)-«-D-glucopiranosil-( 1-94)-ΰ-β-D-g lucop iranurono si 1-(. 1-9 4)-0-2-desoxi-3, ó-di-O- sulf o-2-(, sulf o ami no)-A;-D-g lucop ir anosil-( 1-9 4)-0-2-0- sulf o-^t-L- idop iranurono si l-( 1 -9 4)-2- de soxi-3 , ó-ui-O- sulf o-2-( sulf oamino)-<K-D-glucopiranósido de metilo.

Sal de tridecaquis sódio de 0-2-desoxi-3,4,6-tri-0-sulfo-2-( sulf oamino)-4t-D-glucopiranosil-( 1-9 4)-0-|õ-D-glucopiranuronosil-( 1 -9 4)-2-de soxi-3 , ó-di-O- sulf o- 2- ( sulfoamino)-A-D-glucopiranosil-( 1-94)-0-2-0- sulf o-z\-L-idopiranuronosil-( 1-94)-2-desoxi -3 , ó-di-O-sulf o-2-( sulf oaminc)-A-õ-glucopiranósido de metilo.

Sal de tridecaquis sódio de 0-2-desoxi-3,ó-di-C-sulfo-2( sulfoamino)-&-D-glucopirano si1-( 1-94)-0-2-0- sulf ο-ζχ-L- idop iranurono si 1-(, 1-9 4 )-2-de soxi-3 , ó-di-O- sulf o-2-(, sulf oamino )-zX-D-glu. copiranosil-( 1-9 4)-0-2-0- sulf o-zx-L-idopiranuronosii-C l—>4)-2-de soxi-3 , ó-di-O-sulf o-2-( sulf oamino)-A-D-glucopiranósido de metilo.

BAD ORIGINAL

Folha de fórmulas (A)

(i) R = NHCOOBn (ii)R - OAc

Ac = acetilo Bn - benzilo

2a P = 0 - Bn b P - Q - Ac c P = Bn: Ç = Ac

bad ORIGINAL ‘Ζ *7 97Q

Ref: 0A/120S-42?

-14Folha óe fórmulas (F)

grupo protector temporário por exemplo MCA cu levulincilo (i) R=NHCOOBn (ii) R=0Ac

MCA = monocloroacetilo

ô

BAD ORIGINAL o7 970

Ref: ΟΑ/1203-427

Bz=benzoilo β= fenilo rOBz

OAc HNCOOBn

6? 970

Ref: GA/1203-427

-lóFolha de fórmulas (D)

14

= metilo = benzoílo

NaOile / Me OH J0CHO / CF^COOH Ac^O / piridina

_.+ n

TrCl / piridina anidrido levulínico / /dimetilaminoriridina

CrO^ nh_oiih₂ k_

CH N ^b 2‘ 2 (ii)

Tr = tritil (trifenilmetil)

BAO ORIGINAIX 970

Claims

Ί § fórmula

- Processo de preparação de ua pentassacárido com a onde:

R~ é hidrogénio ou alquilo C·^^;

R^, R³, r^4-, r-, , R°, rH, R^^,e R'*·-’ representam hidrogénio ou o grupo SO

7 8 9 - R , R e R representam OH, 050^ , NHSO^ ou NH-acilo;

x 0

R¹ representa o grupo COO , CH^OH ou CH^OSO^ ; caracterizado por se condensar em conjunto blocos de construção protegidos, auequaaos, consistindo em D-glucose, L-iuose, D-glucosamina, ácido D-glucurónico e ácido L-idurónico, e em seguida se libertarem os grupos hiarcxilo e amino, a serem sulfatados, dos seus grupos protectores e se tratarem cora um agente sulfatante, e por se libertarem os grupos hidroxilo, que não devem ser sulfatados, dos seus grupos protectores, após sulfataçâo dos outros grupos hidroxilo, e no qual a carga dos vários grupos carregados é compensada por contra-iões adequados, farmaceuticamente aceitávei s.
2-. - Processo ue acorao com a reivindicação 1, caracterizado por, em combinação ou não, na fórmula I:

r! representar um grupo alquilo com 1-4 átomos de carbono e preferivelmente metilo,

2 7 4

R , R e R representarem o grupo 30^ ;

R^, e R¹^ representarem hidrogénio;

R e R representarem hiurogénio ou o grupo SC^ ;

0AO OFU®^NALJ ó7 97C

Ref: CA/1208-427 ãcido D-glucuró7 9

R e R representarem o grupo θ

R° representar o grupo NHSO^

R¹^ representar o grupo COO nico).

-ΚΕΞΟ-, ou C5C-, e

(configuração do
3^a. - Processo ue acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um pentassacáriuo com a formula em que A é um catião adequauc e Re NHSO^ ou CSO^ .
4⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um pentassacárido com a fórmula com a conuição de R _D11 e R nao são hidrogénio ou o grupo 30^ serem iguais.
7^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um pentassacárido com a fórmula bad original i

o? 97C

Ref: ΟΑ/1208-427

- χ>em Aue À é um cutiãc auequauo

R^ ίϋ.

ou 050 ó^ã. - Processo cie acordo com as reivindicações 3, 4 e 5? caracterizado por o catiao ser um catião ce metal alcalino, pre ferivelmente o i”o sódio.