DK171678B1 - Pentasaccharider og mellemprodukter herfor - Google Patents
Pentasaccharider og mellemprodukter herfor Download PDFInfo
- Publication number
- DK171678B1 DK171678B1 DK399588A DK399588A DK171678B1 DK 171678 B1 DK171678 B1 DK 171678B1 DK 399588 A DK399588 A DK 399588A DK 399588 A DK399588 A DK 399588A DK 171678 B1 DK171678 B1 DK 171678B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- sulfo
- pentasaccharide
- oso
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof
- C08B37/0078—Degradation products
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
Description
DK 171678 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte penta-saccharider med den nedenfor viste almene formel I.
Opfindelsen angår endvidere hidtil ukendte tetrasaccharider, som er værdifulde mellemprodukter til brug ved fremstillingen 5 af disse hidtil ukendte pentasaccharider.
Nærmere bestemt angår opfindelsen pentasaccharider med formlen I
o 4 ^QS03“ coo ^or ^or i 1 R 0 R7 Lr6 r8 OR3 r9 d e. f g h (I) hvor R1 er hydrogen eller C^_2o_alkyl, 10 R2, R3, R4, R5, R6, R11, R12 og R13 er hydrogen eller S03‘, og R7, R8 og R9 er OH, 0S03~, NHS03” eller NH-acetyl, idet den negative ladning på de forskellige ladede molekyl-dele er kompenseret med egnede farmaceutisk acceptable katio-15 ner.
Disse pentasaccharider har anti-trombotisk virkning, og især har de en kraftig anti-Xa aktivitet, men de inaktiverer ikke trombin via AT-III.
Strukturelt beslægtede saccharider er beskrevet i EP offent-20 liggørelsesskrift nr. 84.999. Blandt forskellige mellemliggende saccharider beskriver ovennævnte offentliggørelsesskrift også biologisk aktive polysaccharider, såsom penta-og hexasaccharider. Det korteste pentasaccharid, der har kraftig anti-trombotisk virkning, er karakteriseret ved form-25 len DK 171678 B1 2 ^osoa COO" OSO^* 10 Na+ oso ” Xχ°χ°» ^0l[
HNSO- oh HNSOJ- OSO" * HNSOJ
Den væsentlige forskel mellem pentasacchariderne ifølge den foreliggende opfindelse og dette kendte pentasaccharid er tilstedeværelsen af en yderligere sulfatgruppe i den stilling, der er vist med stjernen. Denne ekstra S03_-gruppe 5 forøger overraskende aktiveringen af AT-III, i det mindste med en faktor på ca. 2, således at tilstedeværelsen af denne sulfatgruppe synes væsentlig for en meget kraftig AT-III-formidlet anti-Xa-aktivitet og dermed for en kraftig anti-trombotisk aktivitet. Endvidere forøges inaktiveringen af 10 trombin via HC-II kraftigt af disse hidtil ukendte penta-saccharider, og den biologiske halveringstid er betydeligt forlænget, hvilket resulterer i en gunstig anti-thrombotisk profil.
Pentasacchariderne ifølge opfindelsen fremstilles på kendte 15 måder, der er beskrevet og anvendt til syntese af polysaccha-rider. I denne henseende kan der især henvises til EP offentliggørelsesskrift nr. 84.999, der er nævnt ovenfor, hvori der er beskrevet forskellige fremgangsmåder til syntese af poly-saccharider.
20 Generelt bliver byggeblokke bestående af D-glucose, L-idose, D-glucosamin, D-glucuronsyre og L-iduronsyre, som forinden er blevet passende beskyttet i de reaktionsdygtige stillinger, som ikke må reagere i kondensationsreaktionerne, kondenseret sammen i den rigtige rækkefølge. Fortrinsvis bliver et 25 passende beskyttet disaccharid, svarende til et fragment EF, aktiveret ved det anomere center af F og derpå koblet til et DK 171678 B1 3
passende beskyttet disaccharid, der svarer til fragmentet GH, som har en fri 4-hydroxylgruppe ved enheden G, hvilket resulterer i det fuldt beskyttede tetrasaccharid EFGH. Dette tetrasaccharid bliver derefter selektivt afbeskyttet ved 4-5 hydroxylgruppen i enhed E og derpå koblet med en aktiveret og passende beskyttet enhed D, hvilket resulterer i et beskyttet pentasaccharid DEFGH. Hydrolyse af carboxylatgrupperne og de forestrede hydroxylgrupper resulterer i et delvis beskyttet pentasaccharid med formlen II
,-011 R19 rR21 R25 R14 R16 Jl8 J20 R23 *24
D Ep G H
10 (II) eller et salt deraf, hvor R1 har samme betydning som ovenfor, R14, R15, R17, R18, R21, R22, R23 og R25 hver især er enten en fri hydroxylgruppe eller gruppen OBzl, r16^ r20 Qg r24 er en a£ grupperne OH, OBzl, N3, NH-acyl 15 eller NHBzl, R*® er en af grupperne -COOH, -CH2OH eller CH2OBzl, og
Bzl er en beskyttende benzyl gruppe, der kan fjernes ved hydrogenolyse.
Tetrasaccharider repræsenteret ved byggeblokken EFGH er end-20 videre ukendte mellemprodukter til syntesen af pentasaccha-ridet ifølge opfindelsen.
Den foreliggende opfindelse angår tetrasaccharid-mellem-produkter med den almene formel IV
DK 171678 B1 4 ho^^X'>nRl R31 r33 k27 R28
E F G H
hvori R1 er hydrogen eller C1_2o_alkyl, X er en O-acylgruppe, hvor acyl-delen er afledt af en alifa-tisk, cykloalifatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 2-20 C-atomer, 5 R26, R27, R29, R30, R31 og R34 hver især er valgt blandt X og 0-benzyl, R28 og R33 hver især er valgt blandt X, 0-benzyl, N3, NH-acyl og NH-benzyl, hvor acyl betyder en acylgruppe afledt af en alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 10 2-20 carbonatomer, R32 er valgt blandt COY, CH2X og CH20-benzyl, hvor Y er O-ALK, og ALK er et hydrocarbon-radikal, fortrinsvis C1_4-alkyl, og salte deraf.
15 Mellemprodukterne ifølge den foreliggende opfindelse kan fremstilles ved kobling af byggeblokken GH med den aktiverede byggeblok EF på analog måde som beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 84.999.
DK 171678 B1 5 I definitionen af R1 står Ci-20"a-*-kyl for en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-20 carbonatomer såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, sek-butyl, tert.butyl, pentyl, hexyl, octyl, decyl, dodecyl, pentadecyl eller eico-5 syl.
Den foretrukne alkylgruppe har 1-4 carbonatomer og er især en methylgruppe.
Med acylgruppe menes en acylgruppe afledt af en alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 2-20 carlo bonatomer, såsom eddikesyre, propansyre, hexansyre, decan-syre, stearinsyre, octadecansyre, benzoesyre, kanelsyre eller cyklohexylcarboxylsyre. Foretrukne acylgrupper er lavere alifatiske (C2_g) acylgrupper (såsom acetyl og propionyl) og benzoylgruppen.
15 Udgangsproduktet med formlen II kan omdannes til det endelige pentasaccharid jned formlen I ved følgende trin: 1) Sulfatering af de frie hydroxylgrupper, 2) hydrogenolyse af de beskyttende Bzl-grupper, hvilket resulterer i frie hydroxylgrupper, og samtidig hydrogenoly- 20 se af andre grupper såsom azido- eller N-benzyloxycar- bonylgrupper, hvis sådanne er til stede i molekylet, til -NH2-grupper, og 3) sulfatering af -NH2-grupperne, der derved fremkommer.
Ved en alternativ, men i sit væsen lignende fremgangsmåde kan 25 den ovenfor nævnte rækkefølge af trin ombyttes, nemlig således :
Reduktion af azidogrupperne og andre reducerbare grupper, hvis sådanne er til stede, hvilket resulterer i en eller flere frie aminogrupper, 30 2) samtidig sulfatering af både de tilgængelige frie hydro xylgrupper og de frie NH2-grupper, og DK 171678 B1 6 3) hydrogenolyse af de beskyttende Bzl-grupper.
Sulfatering af en hydroxylgruppe er en velkendt operation, der kan foretages ved at opløse produktet i et egnet (indifferent) opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, og til-5 sætte et egnet sulfateringsmiddel, såsom svovltrioxid og fortrinsvis et trimethylamin-svovltrioxid-kompleks.
Sulfateringen af en aminogruppe (NH2-gruppe) kan udføres på samme måde under anvendelse af en vandig opløsning, hvorved en alkalisk pH-værdi af reaktionsblandingen og fortrinsvis 10 over pH 8 foretrækkes.
Hydrogenolysen af den beskyttende Bzl-gruppe udføres på i og for sig kendt måde, som beskrevet i kemiske håndbøger. Fortrinsvis udføres hydrogenolysen ved at omrøre reaktionsblandingen under tilledning af hydrogen i nærværelse af en metal-15 katalysator såsom platin, palladium eller palladium på trækul.
Den foretrukne Bzl-gruppe er benzyl.
Azidogruppen kan hydrogenolyseres på samme måde, men kan -hvor samtidig hydrogenolyse sammen med den beskyttende Bzl-20 gruppe er nødvendig eller ønsket - også selektivt omdannes til NH2-gruppen ved hjælp af andre reduktionsmidler såsom metalhydrider, f.eks. lithiumaluminiumhydrid eller natrium-borhydrid, eller med H2S i pyridin.
Forbindelserne ifølge opfindelsen isoleres fortrinsvis i form 25 af et farmaceutisk acceptabelt salt, især et alkalimetal-eller jordalkalimetalsalt, såsom natrium, kalium, lithium, calcium eller magnesium.
Det foretrukne pentasaccharid med formlen I har, eventuelt i kombination: DK 171678 Bl 7 a) en alkylgruppe (01-4) og fortrinsvis methyl for R1, b) en sulfatgruppe for R2, R3 og R4, c) hydrogen eller en sulfatgruppe for R5 og R11, d) hydrogen for R6, R12 og R13,
Q
5 e) en aminosulfatgruppe (NHS03 ) for R , og
7 Q
f) en aminosulfatgruppe eller O-sulfatgruppe for R og R , og saccharidet isoleres i form af dets alkalimetalsalt, fortrinsvis natriumsaltet.
De hidtil ukendte forbindelser ifølge opfindelsen kan anven-10 des både enteralt (f.eks. oralt eller rektalt) og paren-teralt. Til dette formål blandes de i reglen med egnede farmaceutiske hjælpestoffer og sammensættes så til tabletter, piller, drageer, pastiller, pulvere, kapsler, mikrokapsler, suppositorier, sprøjtevæsker (f.eks. til intranasal ad-15 ministration), emulsioner, suspensioner eller opløsninger.
Disse farmaceutiske præparater fremstilles i overensstemmelse med alment kendte galeniske metoder.
Parenteral administration udføres i reglen ved hjælp af en sprøjte, ved hjælp af hvilken en emulsion, suspension eller 20 fortrinsvis en opløsning indeholdende den aktive forbindelse administreres subkutant, intramuskulært eller intravenøst.
Den sædvanlige daglige dosis, som kan variere i afhængighed af den aktive forbindelse, er fortrinsvis mellem 0,01 og 20 mg/kg legemsvægt til enteral administration og mellem 0,01 og 25 10 mg/kg til parenteral administration.
Med henblik på en mere detaljeret beskrivelse af de forskellige administrationsformer henvises til EP offentliggørelsesskrift nr. 84.999.
DK 171678 B1 8
Mellemprodukter a) Beskyttede pentasaccharider (II) På analog måde som beskrevet i EP offentliggørelsesskrift nr. 84.999 fremkom det fuldt beskyttede pentasaccharid 1 (i og 5 ii) (se formelskema A) ved kobling af bromidet 2a med tetra-saccharidet 3 (i og ii), hvorefter det beskyttede pentasaccharid blev behandlet med en vandig opløsning af NaOH (4N) i en blanding af chloroform og methanol (1:6) ved omgivelsernes temperatur. De forestrede hydroxylgrupper (Ac-grupper) og 10 de i molekylet tilstedeværende methylestere hydrolyseres herved til dannelse af frie hydroxyl- og frie carboxylatgrupper, resulterende i et pentasaccharid med formlen II, hvor R1 er methyl, R21, R23 og R25 er hydroxylgrupper, R24 er hydroxyl-eller benzyloxycarbonylaminogruppen, R1^ og R20 er azidogrup-15 per, R19 er en carboxylatgruppe (D-glucuronsyre) , og R14 og R15 er benzyloxygrupper.
Rf-værdien af produktet (R24 = NHCOO-benzyl) « 0,37 på Si02 20 under anvendelse af dichlormethan/methanol 8:2. [a]D = +220° 20 (C = 1, methanol).
På analog måde kan man, ud fra samme tetrasaccharid 3 (i og ii), fremstille andre beskyttede pentasaccharider ved kobling med 2b, 2c og 2d.
b) Beskyttende tetrasaccharider (3).
25 Tetrasacchariderne 3 (formelskema A) fås ved at koble det kendte aktiverede disaccharid EF (4) med disacchariderne GH
(5) (se formelskema B) , efterfulgt af fjernelse af den midlertidige beskyttende gruppe T på den måde, der er beskrevet i litteraturen, f.eks. i EP offentliggørelsesskrift nr.
30 84.999.
DK 171678 B1 9 c) Disaccharider GF (5) 1. Disaccharid 5(i)
Disaccharidet 5(i) blev fremstillet af disaccharidet 6 efter en beskyttelse, oxidation og forestring som beskrevet for 5 analoge forbindelser i J. Carbohydrate Chem. 4, 293 (1985).
Fremstillingen af 6 er vist skematisk i formelskema C. Rf af 6 i dichlormethan/methanol 95:5 = 0,32 på Si02.
2. Disaccharid 5(ii)
Fremstillingen af 5(ii) er vist i formelskema D. En blanding 10 af fluoridet 10 (3,35 g), alkoholen 14 (4,5 g) og 4 Å mole- kylsier omrøres i dichlormethan ved -20°C. En afkølet opløsning af BFj-etherat (0,8 ækvivalent) tilsættes derefter.
Efter 2 timer filtreres reaktionsblandingen. Disaccharidet 15 fås i et udbytte på 89% efter kromatografi på silicagel. Dets 15 1H-NMR-spektrum er i overensstemmelse med den kemiske struktur af disaccharidet.
Disaccharidet 15 omdannes derefter til disaccharidet 5(i) ved fremgangsmåden beskrevet i J. Carbohydrate Chem. 4, 293 (1985) .
20 Eksempel 1 1. Methyl-0-2-azido-3,4-di-0-benzyl-2-desoxy-6-0-sulfo-a-D-glucopyranosyl- (1 ·* 4)-0-2,3-di-0-benzyl-j8-D-glucopyra- nuronosyl-(l -* 4) -0-2-azido-2-desoxy-3,6-di-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl- (1 -* 4) -0-3-0-benzyl-2-0-sulfo-of-L-ido- 25 pyranuronosyl-(1 -» 4) -2- (benzyloxycarbonylamino) -2-des- oxy-3,6-di-O-sulfo-a-D-glucopyranosid-octakis-natrium-salt.
DK 171678 B1 10
En opløsning af forbindelsen l(i), nævnt under "Mellemprodukter" ovenfor (R24 = benzyloxycarbonylamino) (156 mg, 0,1 mmol) i dimethyl formamid blev omrørt i 16 timer ved 50°C i nærværelse af et svovltrioxid-trimethylamin-kompleks (440 mg, 5 3,2 mmol). Blandingen blev afkølet og kromatograferet over "Sephadex" LH 20 (dimethylformamid med 0,5% triethylamin) .
Det rå produkt blev derefter opløst i dimethylformamid (7 ml) og igen behandlet med svovltrioxid-trimethylamin-kompleks (250 mg, 1,8 mmol) i 16 timer ved 50°C. Reaktionsblandingen 10 blev afkølet, koncentreret i vakuum til et volumen på 3 ml og renset ved gelfiltrerings-kromatografi ("Sephadex" LH 20, dimethylformamid med 0,5% triethylamin). Produktet blev elueret i en søjle af "Dowex" 50 WX 4 (Na+-form) med tert-butanol/vand 2:3 til dannelse af den rene titelforbindelse 15 (193 mg). Rf = 0,33 (ethylacetat/pyridin/eddikesyre/vand 11/7/1,6/4).
2 . Methyl-0-2-desoxy-6-0-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D-glucopyra-nosyl-(1 -* 4) -O-Ø-D-glucopyranuronosyl-(1 -* 4) -2-desoxy- 3,6-di-0-sulf0-2-(sulfoamino)-a-D-glucopyranosyl-(1 -* 4)-20 O-2-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-l-(1 -» 4)-2-desoxy-3,6- di-0-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glucopyranosid-undecakis-natriumsalt.
En opløsning af forbindelsen fremkommet i 1. (193 mg, 0,096 mmol) i methanol (15 ml) og vand (10 ml) blev hydrogeneret i 25 nærværelse af 10% Pd/C (140 mg) i 2 dage og derpå filtreret og koncentreret. En opløsning af remanensen i vand (25 ml) blev hydrogeneret igen i 2 dage under anvendelse af frisk 10%
Pd/C (100 mg). Suspensionen blev filtrret og koncentreret til dannelse af den tilsvarnde debenzylerede forbindelse (118 mg, 30 81%). Dette rå produkt, opløst i vand (16 ml), blev omrørt i 2 dage ved stuetemperatur i nærværelse af svovltrioxid-tri-methylamin-kompleks (120 mg) og natriumcarbonat (120 mg) . En anden og en tredie portion af svovltrioxid-trimethylamin-kom-plekset og natriumcarbonatet blev tilsat på henholdsvis den 35 tredie og femte dag.
DK 171678 B1 11
Reaktionsblandingen blev koncentreret til et volumen på 15 ml og elueret i en søjle af "Sephadex" G 10 med vand. Det fremkomne produkt blev elueret i en søjle af "Dowex" 50 NX 4 (Na+-form) med vand. Det rå slutprodukt blev renset ved ion-5 bytterkromatografi ("Sephadex" DEAE) under anvendelse af en gradient af natriumchlorid (0,5 -* 2,0 M) . Pentasaccharidfrak-tionerne blev forenet og afsaltet i en søjle af "Sephadex" G
10. De rene fraktioner blev forenet og lyofiliseret til dannelse af det rene slutprodukt (titelforbindelsen) som et 10 amorft hvidt pulver (99 mg, 70%) .
20 [or] D = +38,36° (c = 0,61, H20) .
Eksempel 2 På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fremstilles: 15 0-2 -desoxy-6-o-sulfo-2-sulfoamino-a-D-glucopyranosyl-(l -* 4)-0-/3-D-glucopyranuronosyl-(l -* 4) -0-2-~desoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glucopyranosyl-(l -» 4)-0-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(l -*· 4) -2 -desoxy-3,6-di-O-sulfo-2- (sulfoamino) -α-D-glueose undecakis-natriumsalt.
20 Methyl- 0-2 -desoxy-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D- glucopyranosyl-(l -* 4)-0-j9-D-glucopyranuronosyl-(l -> 4)-0-2 -desoxy-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D-glucopyra-nosyl-(l -* 4) -0-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1 -* 4) - 2-desoxy- 3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino) -a-D-glucopyra-nosid — dodecakisnatriumsalt.
DK 171678 B1 12
Methyl-O-6-O-sulfo-a-D-glucopyranosyl- (1 -» 4) -Ο-β-Ώ-glucopyranuronosyl-(l -* 4)-0-2-desoxy-3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino)-glucopyranosyl-(l -♦ 4)-ο-2-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(l -* 4)-2-desoxy-3,6-di-Q-sulfo-2-5 (sulfoamino) -a-D-glucopyranosid - decakis-natriumsalt.
Methyl- O-2-desojy 6-0-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D-glucopyra-nosyl-(l -* 4)-0-/3-D-glucopyranuronosyl-(l -♦ 4)-O-2-des-oxy-3,6-di-O-sulf0-2-(sulfoamino)-α-D-glucopyranosyl-(1 10 -* 4)-0-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1 -* 4)-2,3,6-tri- O-sulfo-a-D-glucopyranosid -undecakisnatriumsålt.
Methyl-0-2-desoxy-6-0-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D-glucopyra-nosyl-(l -*· 4)-0-/3-D-glucopyranuronosyl-(l -» 4)-0-2,3,6-15 tri-0-sulfo-a-D-glucopyranosyl-(l -*· 4) -0-2-O-sulfo-a-L-idopyranuronosyl- (1 -♦ 4) -2-desoxy- 3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino) -α-D-glucopyranosid — undecaki&hatriumsalt.
Methy 1-0-2 -desoxy-4,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D-glu-20 copyranosyl-(1 -* 4)-0-/3-D-glucopyranuronosyl-(1 -♦ 4)-0- 2-desoxy- 3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glucopyra-nosyl-(l -* 4) -0-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(l - 4)- 2-desoxy-3,6-di-0-sulfo-2-(sulfoamino) -a-D-glucopyra-nosid —dodecakisnatriumsalt.
25
Me t hy 1- O - 2 -desoxy- 3,4,6-tri-O-sulfo-2- (sulfoamino) -a-D-glucopyranosyl-(l -* 4) -0-j8-D-glucopyranuronosyl-(l -* 4)-2 -desoxy-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -e-D-glucopyra-nosyl-(l -♦ 4)-O—2-0—sulfo-ce-L-idopyranuronosyl— (1 -* 4)-2 -desoxy-3,6-di-0-sulfo-2- (sulfoamino) -ct-D-glucopyra-30 nosid — tridecaki&natriumsalt.
Methyl-0-2-desoxy-3,6-di-O-sulf o-2- (sulfoamino) -et-D-glucopyranosyl-(l -* 4)-0-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1 -» 4)-2-desoxy-3,6-di-O-sulfo-2-(sulfoamino)-a-D-glucopyranosyl-(l -» 4)-0-2-0-sulfo-a-L-idopyranuronosyl-(1 -» 4)-2-desoxy-3,6-di-O-sulf0-2-(sulfoamino)-a-D-glucopyranosid — tridecakis-natriumsalt.
FORMELSKEMA (A) DK 171678 B1 13 ^.OAc COOCH3 ^-OAc ^OAc
N3 OBn H3 OAC R
1 (i) R = NHCOOBn Ac = acetyl (ii)R = OAc Bn = benzyl ^OAc Q COΪΓ N3 2a P = Q = Bn b P = Q = Ac c P = Bn; Q = Ac d P = Ac; Q = Bn COOCH, ,_3 ^OAc OAc.
°6»- Nj OAc { 3 (i) R = NHCOOBn (ii) R = OAc FORMELSKEMA (B) DK 171678 B1 14 C00CH3 r*0Ac pOAc
OBn N3 OAc R
£ T = midlertidig beskyttende gruppe 5 (i) R = NHCOOBn f.éks. MCA. eller levulinqyl (ii) R = OAc MCA = monochloracetyl r-OAc OAc HNCOOBn 6 FORMELSKEMA (C) DK 171678 B1 15 V^T—o r c!!2 - ÆX— HNCOOBn HNCOOBn HNCOOBn 2 8 9 pOBz ^ + fsJAc" > -»-
AcO M-{ HO Nl-{ OCH3 OAc HNCOOBn A2 2 Bz=benzoyl Ø=phenyl rOBz —- AcV Vn. / °\ _^ r\0Bn / ^AoAc λ ACO Ni— / V_ / OCH3 OAc HNCOOBn.
11
r-OH
H-C O—jA °\/^ / °\ H3cX.fr j/°CH3 ^ “ OH HNCOOBn 12 FORMELSKEMA (D) 16 DK 171678 B1
rOBz pOH
AC&-/T °\J / °\ l.trin / °v
f\5Bn / + (\f2 A *— Kf A
AcO N-( HO ^-{OMe HO N-( 0CH
OAc OBz OH
10 14 12
Me = methyl Bz = benzoyl Ψ ρΟΒζ
AC0Al£)^0N^!OSHe f NaOMe / MeOH
' I U 0CHO / CF-jCOOH
OAc OBz . .
Ac20 / pyrxdin — H+
TrCl / pyridin- levulinsyreanhydrid/ dimethylaminopyridin Γ1 /cOOMe °\v^~N / °\ Cr03 ovAiiLyJMe nh2nh2 I I CH-,Ν-, OAc OAc 2 (ϋ> V-
Tr = trityl (triphenylmethyl) DK 171678 B1 17
Farmakologiske egenskaber
Den nyttige farmakologiske virkning af forbindelserne ifølge opfindelsen i sammenligning med den kendte teknik fremgår af de nedenstående tabeller I og II, hvor tabel I angiver anti-5 Xa-aktiviteterne af et antal forbindelser omfattet af opfindelsen. Positionen af den yderligere sulfatgruppe, som kendetegner opfindelsen, er vist ved (*), jvf. ovenfor. Tabel II angiver anti-Xa-aktiviteterne af to forbindelser, som ikke indeholder en yderligere sulfatgruppe i den med (*) viste 10 position. Den første af disse forbindelser (II.1) er den fra EP offentliggørelsesskrift nr. 84.999 kendte forbindelse.
Det fremgår af tabellerne, at forbindelserne ifølge opfindelsen udviser en markant højere anti-Xa-aktivitet (mindst forøget med en faktor 2) end de nærmest beslægtede forbindelser, 15 der ikke indeholder den for opfindelsen særegne yderligere sulfatgruppe.
DK 171678 B1 18
Tabel I: Anti-Xa-aktiviteter^ af pentasaccharider ifølge opfindelsen indeholdende en yderligere sulfatgruppe i den med (*) mærkede position
Forb J Anti-Xa- nr. Pentasaccharid aktivitet r Oboj COO- OSOf rOSO-
Li / °\ r°v fiarb l°\ 1250
(pH \ ion KU-χ A^f^OjtpinrV
M0* { O ' f «—-f 0 OCHj __OH OSOj· __ pOSOj- COO- r-OSO~ pOSO-j- 1.2 / 9 )—o )—°. /1—O /—° 780 /om \ Åc*\ VoLcso;\ /1¾¾ Ycjo^x >Λ<_/νν1/ ^V-roc^j __oH_OM_MMS0X OSQ-T KJM&Cy__ r-OSDj- COO- r-OSOf rOSOj“ 1.3 /—°. /— 9^ /—°. f~°, 1025 /.osork Aow Λ 0 Ap5pr\ Λ P* r° λΟΜΓα H£J>CYno V__/ '/Y_i/16oM.l __MMbCW OM_>0M^0: 060Γ* U-tSO>~__ pOSOj- COO' OSOj' p-OSOj,- I·4 / °\ / ^ l °V [ °t 1150 ‘OSa^-qf 10 *—f 07¾ f Ml—j OCM^ __J hoMbOp OH K)M8or QbOr KiMiaOr__ γοψ coo~ -osoj" p oyj~ 1,5 993 __A MM60C OM KJH507 ObOf ΜΜ50Γ__ p O bo i COO" r OSOj- —OSOV* 16 / 9 F V / 6\ /&°u /"? 476 tf* λ ΛΡ^/'MWXJST roAp^TA 0 0 'W Jpf ocrt, __»OMbO; OM ΚΜ60Γ osor __ P OSO4 r0SO3- r osor 1.7 I °. / °. Λ—9 p--0 115
X osojX Λ 0Η roXoaoj-V A^KoiOboM
40V_Y 0 Vf £_f 0C^ __KJM60a ΟάΡΓ XlMbOr 06Cy MMbO-Γ___ posoj COO- pOSop __ oh 1.8 / °\ r~°u / °\ FZå / *°t 774 χοΗ X 0A^>h °vAl%a 0AC/ _M° K3MS0S OM UMbCh osox* * K3H*£-T__ pofech~ .too- _ o£»Oj_ _ Osor 19 / °\ / 9 r°i Λ~~~°ι / °\ 950 __Κ3Μ50Γ nM KJM^Of QSOx" DSOC _ DK 171678 B1 19
Tabel II: Anti-Xa-aktiviteter^ af 2 forbindelser, der ikke indeholder en yderligere sulfatgruppe i den med (*) mærkede position [nrfb · pentasaccharid ' r OSOj- too- oso" _ osof Π1 l°\ / u / °\ r^P'°\A f 700 i(on λ Λρη N λ __MMbOr QM MdSor Ο^ΡΓ __ pOSOj," COO" .0¾¾- _ OSOy Π.2 Η ) ° J—0 a— O }—0. 338 _Qm nu tousor oso-T * sor _ ^ Den aktiverede faktor X (Xa) er en faktor i koagulations-5 kaskaden; dens aktivitet inhiberes svagt af antithrombin III (AT-III). Antikoagulationsmidler, såsom de omhandlede forbindelser, inhiberer Xa ved at potensere den inhiberende virkning af AT-III. Anti-Xa-aktiviteten blev bedømt i et amido-lytisk assay i humant plasma ved bestemmelse af hydrolyse-10 hastigheden af det chromogene substrat S-2222 i nærværelse af AT-III.
Claims (5)
1. Pentasaccharid med formlen ^QSO/ R?° rOR1 * R2 OR3 R8 OR4 R9 (I) 5 hvori R1 er hydrogen eller C1_2o_aHcyl/ R1, R4, R5, R6, R3, R11, R12 og R13 er hydrogen eller S03“, R2, R® og R® er OH, 0S03_, NHS03" eller NH-acetyl, og R10 er COO", 10 idet den negative ladning på de forskellige ladede molekyl-dele er kompenseret med egnede farmaceutisk acceptable kationer. Pentasaccharid ifølge krav 1, kendetegnet ved,
2 R6 og R11 er hydrogen eller S03“, 3 R3, R12 og R13 er hydrogen, 4 at 5
15 R1 er C-j__4-alkyl, fortrinsvis methyl, 6 R1, R4 og R5 er S03“, DK 171678 B1 og R9 er -NHSO3- eller OSOg-, R8 er NHS03~, og R10 er C00” (D-glucuronsyre-konfiguration).
3. Pentasaccharid ifølge krav 1, kendetegnet ved, 5 at det har formlen
11 A+ oso 3 C00“ ^os°2 ^0S03 HNSO3 OH MNSOjT 1°3 R9 hvor A er en egnet farmaceutisk acceptabel kation, og R9 er NHSO3· eller 0S03'.
4. Pentasaccharid ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det har formlen
12 A+ ^OSOJ C OO- -OSO“ OSO~ nl/C^1 XoXr~°X HNSCK OH HNSO3 0S03 R9 Q 10 hvor A er en egnet farmaceutisk acceptabel kation, R er NHSO3" eller 0S03", og R1 og R11 er hydrogen eller S03“, c 1 1 forudsat at R og R ikke er ens. Pentasaccharid ifølge krav l, kendetegnet ved, at det har formlen DK 171678 B1
13 A + osoy COO“ r^0S°3 f 0S03 HNSOZ OM HNSO3 OSO3 R9 hvor A er en egnet farmaceutisk acceptabel kation, og R9 er NHSO3" eller 0S03".
6. Pentasaccharid ifølge krav 3, 4 og 5, kendetegnet ved, at kationen er en alkalimetalkation, fortrinsvis 5 natriumionen.
7. Mellemprodukt i form af et tetrasaccharid med formlen R32 „34 „29 ,31 r33 ,27 '„23 (IV) hvor R1 er hydrogen eller C1_2Q-alkyl, X er en O-acylgruppe, hvor acyl-delen er afledt af en alifa-10 tisk, cykloalifatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 2-20 C-atomer; R26, R27, R29, R30, R31 og R34 er hver især valgt blandt X og O-benzyl; DK 171678 B1 R2® og R33 er hver især valgt blandt X, O-benzyl, N3, NH-acyl og NH-benzyl, hvor acyl betyder en acylgruppe afledt af en alifatisk, cykloalifatisk eller aralifatisk carboxylsyre med 2-20 carbonatomer;
5 R32 er valgt blandt COY, CH2X og CH20Bzl, hvor Bzl har den ovennævnte betydning og Y er 0-ALK; og ALK er et hydrocarbon-radikal, fortrinsvis C1_4-alkyl, og salte deraf. 10
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87201383A EP0300099A1 (en) | 1987-07-20 | 1987-07-20 | New pentasaccharides |
| EP87201383 | 1987-07-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK399588D0 DK399588D0 (da) | 1988-07-15 |
| DK399588A DK399588A (da) | 1989-01-21 |
| DK171678B1 true DK171678B1 (da) | 1997-03-10 |
Family
ID=8197647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK399588A DK171678B1 (da) | 1987-07-20 | 1988-07-15 | Pentasaccharider og mellemprodukter herfor |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4841041A (da) |
| EP (2) | EP0300099A1 (da) |
| JP (1) | JP2703777B2 (da) |
| KR (1) | KR970011304B1 (da) |
| AT (1) | ATE76875T1 (da) |
| AU (1) | AU603236B2 (da) |
| CA (1) | CA1313867C (da) |
| DE (1) | DE3871637T2 (da) |
| DK (1) | DK171678B1 (da) |
| ES (1) | ES2043786T3 (da) |
| FI (1) | FI90242C (da) |
| GR (1) | GR3005518T3 (da) |
| IE (1) | IE60006B1 (da) |
| NZ (1) | NZ225453A (da) |
| PT (1) | PT88034B (da) |
| ZA (1) | ZA884952B (da) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0333243A3 (en) * | 1988-03-10 | 1989-09-27 | Akzo N.V. | Sulphated k5 antigen and sulphated k5 antigen fragments |
| US5382570A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-17 | Akzo, N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| US5529985A (en) * | 1990-04-23 | 1996-06-25 | Akzo Nobel Nv | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| DK0454220T3 (da) * | 1990-04-23 | 1993-11-22 | Sanofi Elf | Carbohydratderivater omfattende en trisaccharidenhed |
| USRE38743E1 (en) | 1990-06-26 | 2005-06-14 | Aventis Pharma S.A. | Mixtures of particular LMW heparinic polysaccharides for the prophylaxis/treatment of acute thrombotic events |
| US5298616A (en) * | 1990-10-03 | 1994-03-29 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sulfated O-polysaccharide-trehaloses |
| US5707973A (en) * | 1991-04-23 | 1998-01-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Sulfated polysaccharids for treatment or prevention of thromboses |
| US5668274A (en) * | 1991-04-23 | 1997-09-16 | Akzo Nobel N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2729574B1 (fr) * | 1995-01-24 | 1997-07-04 | Sanofi Sa | Dispositif d'ionophorese pour l'administration transcutanee d'un principe actif de type oligosaccharide anionique |
| US5646130A (en) * | 1995-06-30 | 1997-07-08 | Ocean University Of Oingdao | Low molecular weight sulfated polysaccharides and uses thereof |
| IL120722A (en) * | 1996-05-08 | 1999-07-14 | Akzo Nobel Nv | Polysulfated tetrasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2751334B1 (fr) | 1996-07-19 | 1998-10-16 | Sanofi Sa | Polysaccharides synthetiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| AU8211398A (en) * | 1997-05-27 | 1998-12-30 | Akzo Nobel N.V. | Use of oligosaccharide for preventing blood clotting in extracorporeal blood circuits |
| IL126893A (en) * | 1997-11-19 | 2003-05-29 | Akzo Nobel Nv | Sulfated pentasaccharide derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2773801B1 (fr) * | 1998-01-19 | 2000-05-12 | Sanofi Sa | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant |
| MXPA02000142A (es) * | 1999-06-30 | 2003-07-21 | Hamilton Civic Hospitals Res | Composiciones de heparina que inhiben los factores de coagulacion asociados con el coagulo. |
| JP2004507562A (ja) * | 2000-09-08 | 2004-03-11 | ハミルトン シビック ホスピタルズ リサーチ ディベロップメント インコーポレイテッド | 抗血栓性組成物 |
| CN1317287C (zh) * | 2003-04-18 | 2007-05-23 | 山东大学 | 一种多硫酸寡糖及其制备方法 |
| FR2874924B1 (fr) | 2004-09-09 | 2006-12-01 | Sanofi Aventis Sa | Hexadecasaccharides biotinyles, leur preparation et leur utilisation therapeutique |
| EP1908768A1 (en) * | 2006-10-05 | 2008-04-09 | Endotis Pharma | Anticoagulant compounds |
| WO2009155108A1 (en) | 2008-05-30 | 2009-12-23 | Momenta Pharmaceuticals, Inc. | Saccharide structures and methods of making and using such structures |
| EP2323605A4 (en) * | 2008-09-10 | 2014-02-05 | Syneron Medical Ltd | TRANSDERMAL RELEASE OF OLIGOSACCHARIDES |
| ES2336297B1 (es) * | 2008-10-08 | 2011-01-24 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Procedimiento de sintesis de pentasacaridos desprotegidos a partir deun pentasacarido precursos protegido. |
| WO2011014793A2 (en) | 2009-07-31 | 2011-02-03 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof |
| FR2949114B1 (fr) | 2009-08-14 | 2011-08-26 | Sanofi Aventis | OCTASACCHARIDES N-ACYLES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| FR2949115B1 (fr) | 2009-08-14 | 2012-11-02 | Sanofi Aventis | OLIGOSACCHARIDES N-SULFATES ACTIVATEURS DES RECEPTEURS DES FGFs, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE |
| US8420790B2 (en) | 2009-10-30 | 2013-04-16 | Reliable Biopharmaceutical Corporation | Efficient and scalable process for the manufacture of Fondaparinux sodium |
| JP2013537181A (ja) | 2010-09-10 | 2013-09-30 | サノフイ | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
| FR2970969B1 (fr) | 2011-01-27 | 2013-10-18 | Sanofi Aventis | Oligosaccharides 3-o-alkyles activateurs des recepteurs des fgfs, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CN103360439B (zh) * | 2012-04-02 | 2017-12-15 | 浙江海正药业股份有限公司 | 制备肝素五糖的新中间体及其制备方法 |
| CN103145774A (zh) * | 2013-03-21 | 2013-06-12 | 苏州鸿洋医药科技有限公司 | 一种抗凝戊糖及其制备方法 |
| CN103601765B (zh) * | 2013-09-02 | 2017-01-04 | 上海艾康睿医药科技有限公司 | 磺达肝癸钠及其中间体、以及制备方法 |
| MY186844A (en) | 2014-07-09 | 2021-08-25 | Cadena Bio Inc | Oligosaccharide compositions and methods for producing thereof |
| ES2938746T3 (es) | 2015-01-26 | 2023-04-14 | Dsm Nutritional Products Llc | Composiciones de oligosacáridos para el uso como alimento para animales y sus métodos para producirlas |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2564468B1 (fr) * | 1984-05-16 | 1994-12-23 | Choay Sa | Nouveaux oligosaccharides, leur preparation par voie de synthese et leurs applications biologiques |
| AU563351C (en) * | 1982-01-15 | 2003-06-19 | Glaxo Group Limited | Synthesis of oligosaccharides |
| FR2568774B2 (fr) * | 1984-05-30 | 1989-05-19 | Choay Sa | Medicaments favorisant les proprietes d'ecoulement du sang et leur utilisation en therapeutique |
| FR2584728B1 (fr) * | 1985-07-12 | 1987-11-20 | Choay Sa | Procede de sulfatation de glycosaminoglycanes et de leurs fragments |
-
1987
- 1987-07-20 EP EP87201383A patent/EP0300099A1/en not_active Withdrawn
-
1988
- 1988-07-04 EP EP88201383A patent/EP0301618B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 AT AT88201383T patent/ATE76875T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-07-04 DE DE8888201383T patent/DE3871637T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-04 ES ES88201383T patent/ES2043786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-05 IE IE204888A patent/IE60006B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-07-08 ZA ZA884952A patent/ZA884952B/xx unknown
- 1988-07-12 US US07/217,997 patent/US4841041A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-15 DK DK399588A patent/DK171678B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-07-18 NZ NZ225453A patent/NZ225453A/xx unknown
- 1988-07-19 CA CA000572396A patent/CA1313867C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-19 FI FI883426A patent/FI90242C/fi active IP Right Grant
- 1988-07-19 KR KR1019880008996A patent/KR970011304B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-07-19 AU AU19226/88A patent/AU603236B2/en not_active Expired
- 1988-07-19 PT PT88034A patent/PT88034B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-07-20 JP JP63181457A patent/JP2703777B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-26 GR GR920401862T patent/GR3005518T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI90242C (fi) | 1994-01-10 |
| IE882048L (en) | 1989-01-20 |
| FI90242B (fi) | 1993-09-30 |
| KR890002211A (ko) | 1989-04-10 |
| JP2703777B2 (ja) | 1998-01-26 |
| DK399588A (da) | 1989-01-21 |
| FI883426A0 (fi) | 1988-07-19 |
| AU1922688A (en) | 1989-01-27 |
| KR970011304B1 (ko) | 1997-07-09 |
| FI883426A (fi) | 1989-01-21 |
| ES2043786T3 (es) | 1994-01-01 |
| CA1313867C (en) | 1993-02-23 |
| EP0301618B1 (en) | 1992-06-03 |
| IE60006B1 (en) | 1994-05-18 |
| EP0300099A1 (en) | 1989-01-25 |
| GR3005518T3 (da) | 1993-06-07 |
| DK399588D0 (da) | 1988-07-15 |
| ATE76875T1 (de) | 1992-06-15 |
| AU603236B2 (en) | 1990-11-08 |
| EP0301618A2 (en) | 1989-02-01 |
| EP0301618A3 (en) | 1989-02-15 |
| DE3871637D1 (en) | 1992-07-09 |
| DE3871637T2 (de) | 1993-06-03 |
| NZ225453A (en) | 1990-07-26 |
| PT88034A (pt) | 1989-06-30 |
| ZA884952B (en) | 1989-01-13 |
| JPS6440492A (en) | 1989-02-10 |
| US4841041A (en) | 1989-06-20 |
| PT88034B (pt) | 1995-03-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171678B1 (da) | Pentasaccharider og mellemprodukter herfor | |
| US5543403A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type | |
| US4818816A (en) | Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof | |
| Jacquinet et al. | Synthesis of heparin fragments. A chemical synthesis of the trisaccharide O-(2-deoxy-2-sulfamido-3, 6-di-O-sulfo-α-D-glucopyranosyl)-(1→ 4)-O-(2-O-sulfo-α-L-idopyranosyluronic acid)-(1→ 4)-2-deoxy-2-sulfamido-6-O-sulfo-D-glucopyranose heptasodium salt | |
| EP0529715B1 (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives | |
| AU726679B2 (en) | Synthetic polysaccharides, preparation method therefor and pharmaceutical compositions containing same | |
| EP0454220B1 (en) | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit | |
| EP0084999B1 (fr) | Procédé de synthèse organique d'oligosaccharides, correspondant à des fragments de muco-polysaccharides naturels, nouveaux oligosaccharides obtenus et leurs applications biologiques | |
| AU741748B2 (en) | Synthetic polysaccharides, their method of production and pharmaceutical compositions containing same | |
| JP4364959B2 (ja) | 炭水化物誘導体 | |
| US5773605A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin sulfate type | |
| Mező et al. | Large-scale synthesis of 6-deoxy-6-sulfonatomethyl glycosides and their application for novel synthesis of a heparinoid pentasaccharide trisulfonic acid of anticoagulant activity | |
| US5529985A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| Duchaussoy et al. | Identification of a hexasaccharide sequence able to inhibit thrombin and suitable for ‘polymerisation’ | |
| US20220289782A1 (en) | A Compound with High Anticoagulant Activity and Its Preparation Method and Application | |
| US5668274A (en) | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the dermatan sulfate and chondroitin sulfate type | |
| CA1265132A (en) | Process for the organic synthesis of oligosaccharides and derivatives thereof | |
| EP2857411B1 (en) | Method for preparing fully protection heparin pentasaccharide and intermediate thereof | |
| Kraaijeveld et al. | Synthesis of several sulphated and non‐sulphated pentasaccharides, corresponding to the E. coli K5 glycosaminoglycan | |
| Takano | SYNTHESIS OF CELLO-OLIGOSACCHARIDES-INFLUENCE OF SUBSTITUENT GROUPS ON STEREOSELECTIVE GLYCOSYLATION REACTION | |
| JPH04225994A (ja) | 三糖単位を含む炭水化物誘導体 | |
| Takano | SYNTHESIS OF CELLO-OLIGOSACCHARIDES | |
| EP2272855A2 (en) | Production of l-iduronate containing polysaccharides | |
| IE54472B1 (en) | Process for the organic synthesis of oligosaccharides corresponding to fragments of natural mucopolysaccharides, oligosaccharides therby obtained and their biological applications |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |