JP2013537181A - 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ビオチン又はビオチン誘導体との共有結合を少なくとも１個持つ抗血栓活性を有する新規な多糖類であって、前記共有結合が代謝的開裂に対して耐性であり、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択される鎖Ｘを含み、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は水素原子又はアルキル基であることを特徴とする多糖類に関するものである。本発明は、前記多糖類の製造及び治療におけるその使用に関するものでもある。

Description

本発明は、ビオチン若しくはビオチン誘導体との共有結合を少なくとも１個有し、ヘパリンの抗凝固及び抗血栓薬理活性を有する新規なオリゴ糖類及び多糖類に関する。
特許出願ＷＯ０２／２４７５４は、ビオチン（ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸）との、又はビオチン誘導体との共有結合を有する合成多糖類について記載している。このような多糖類は、抗血栓活性を有することで、抗凝血薬として使用可能であり、さらに緊急事態において、特効薬によりすぐに中和することが可能な利点も有する。この特効薬は、アビジン（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｔｗｅｌｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９６， Ｍ． Ｎ． ９２０， ｐａｇｅｓ １５１−１５２）及びストレプトアビジンであり、これら２種は、それぞれ質量が約６６０００Ｄａ及び６００００Ｄａの四量体タンパク質であり、ビオチンに対して非常に強い親和力を有する。
特許出願ＷＯ０２／２４７５４は特には、イドラバイオタパリヌクスと称される下記の化合物を記載している。
Figure 2013537181
特許出願ＷＯ２０１０／０２３３７４に記載のように、哺乳動物の身体において、イドラバイオタパリヌクスは、ビオチン基に隣接するアミド結合のレベルで部分的に代謝されることで、第１のグルコサミン単位上にアミン鎖−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）５−ＮＨ２を有する五糖類化合物が生じる。
国際公開第２００２／２４７５４号 国際公開第２０１０／０２３３７４号
Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ， Ｔｗｅｌｆｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９６， Ｍ． Ｎ． ９２０， ｐａｇｅｓ １５１−１５２
特には製薬上の興味がある分子の臨床的開発の文脈において、この種の化合物の代謝を制限又は防止することが望ましいことがあり得る。
特許出願ＷＯ０２／２４７５４に記載のものの一部と類似した構造を有する新規な多糖類であって、抗血栓特性及び例えばアビジンによる中和能力を有し、それが前記特許出願に記載のものに匹敵するが、代謝安定性は改善されている多糖類が確認されている。
従って本発明は、ビオチン又はビオチン誘導体との共有結合を少なくとも１個有する抗血栓活性を持った合成多糖類であって、前記共有結合が代謝的開裂に対して耐性であり、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択される連結基Ｘを含み、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基であることを特徴とする合成多糖類に関するものである。
本発明に関して、本文中で別段の断りがない限り、「アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和脂肪族基を意味するものであり、有利にはメチル基である。
ビオチン、すなわちヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−ペンタン酸は、下記式を有する化合物である。
Figure 2013537181
ビオチン誘導体と言う場合、Ｐｉｅｒｃｅカタログ１９９９−２０００、６２−８１頁または特許出願ＷＯ０２／２４７５４に示されているものを指す可能性がある。
詳細には、本発明は、ビオチン又はビオチン誘導体との共有結合を少なくとも１個有する抗血栓活性を持つ合成多糖類であって、前記共有結合が、以下において下記式Ｔの連結基であることを特徴する合成多糖類に関するものである。
Figure 2013537181
 式中、ｊは１から１０のいずれかの値を取り得る整数であり、Ｘは連結基−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択され、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基である。
さらに詳細には、本発明は、ビオチン又はビオチン誘導体との共有結合を少なくとも１個有する抗血栓活性を持つ合成多糖類であって、ビオチン又は前記ビオチン誘導体との前記共有結合は下記の式に相当することを特徴とする合成多糖類に関するものである。
Figure 2013537181
 式中、ｊは１から１０のいずれかの値を取ることができる整数であり、ｋは４から１０のいずれかの値を取ることができる整数であり、Ｘは連結基−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択され、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基である。
本発明のある有利な実施形態によれば、前記多糖類は５糖の長さであり、すなわちそれらは五糖類である。
概して、本発明の主題は、下記式（Ｉ）の多糖類およびその医薬として許容される塩である。
Figure 2013537181
 ［式中、
−波線は、ピラノース環の面の上下いずれかに位置する結合を示し、
−式：
Figure 2013537181
 は、ｎ個の同一又は異なった単糖単位を含有する多糖を示し、この多糖はアノマー炭素を介してＰｅに結合しており、
−式：
Figure 2013537181
 は、六炭糖類、五炭糖類及び相当するデオキシ糖類から選択されるピラノース構造を有する単糖単位の模式図であり、この単位はこのアノマー炭素を介して別の単糖単位に結合しており、この単位のヒドロキシル基は同一若しくは異なるＲ１基で置換され、Ｒ１基は下記で定義の通りであり、
−Ｐｅは以下の構造：
Figure 2013537181
 を有する五糖類であり、
−ｈは、１又は２に等しく、
−ｎは整数であり、０から２５のいずれかの値を取ることができ、
−Ｒ１は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
−Ｒ２は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
−Ｒ３は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−Ｒ４は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であるか、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２−架橋を構成しており、その−ＣＨ２−基は同じ環上のカルボン酸官能基を有する炭素原子に結合しており；
前記置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの少なくとも一つが連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔであり、
−Ｗは酸素原子又はメチレン基であり、
−Ｔは下記の連結基：
Figure 2013537181
 であり、
ｊは１から１０のいずれかの値を取ることができる整数であり、Ｘは連結基−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択され、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基であり、
−Ｂｉｏｔは、下記の基：
Figure 2013537181
 であり、
ｋは４から１０のいずれかの値を取ることができる整数である。
本発明によるそのような多糖類は、特許出願ＷＯ０２／２４７５４に記載されているものなどのＴが連結基−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｊ−ＮＨ−ＣＯ−であり、ｊが１から１０のいずれかの値を取ることができる整数である多糖類と比較して、改善された代謝安定性を有する。
前記で示したように、本明細書の説明において、波線はピラノース環の面の上または下にある結合を示すことがわかる。
Ｐｏに含まれる単糖類は互いに同一であっても異なっていてもよく、グリコシド間結合はα型でもβ型でもよい。
これらの単糖類は、有利には、Ｄ又はＬ六炭糖類、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース（ｇａｌｏｓｅ）、イドース、ガラクトース及びタロース（この場合ｈ＝２）から、又はＤ又はＬ五炭糖類、リボース、アラビノース、キシロース及びリキソース（この場合ｈ＝２）から選択される。
他の単糖類（例えば、デオキシ糖類など）も用いることができる（ｈ＝１及び／又は−ＣＨ２Ｒ１＝ＣＨ３）。
多糖部分Ｐｏは、アルキル化されたジ又はトリ硫酸化単糖単位０から２５個からなるものであることができる。
多糖部分Ｐｏは、アルキル化されたモノ又はジ硫酸化単糖単位０から２５個からなるものであることもできる。
多糖部分Ｐｏは、無電荷の及び／又は部分的に電荷を帯びた及び／又は全体に電荷を帯びたアルキル化単糖単位０から２５個からなるものであることができる。
電荷を帯びた又は無電荷の単位は、鎖全体にわたって分散していてもよいし、これとは逆に集団で電荷を帯びた又は無電荷の糖ドメインであることができる。
単位間の結合は、１．２でも、１．３でも、１．４でも、１．５でも、１．６でもよく、α型のものでもβ型のものでもよい。
本記載において、Ｌ−イズロン酸は１Ｃ４配座を、Ｄ−グルクロン酸は４Ｃ１配座を示すように選択されていたが、一般に、単糖単位の溶液中の配座は変動することが常識である。従って、Ｌ−イズロン酸は１Ｃ４配座、２Ｓ０配座または４Ｃ１配座のものであることができる。
本発明の態様の一つに従って、本発明は式（Ｉ．１）の多糖類及びこれらの医薬として許容される塩に関するものである。
Figure 2013537181
 式中、
−下記式：
Figure 2013537181
 は、（Ｉ）について定義した通りこれらのアノマー炭素を介してＰｅに結合した多糖類Ｐｏの特定のファミリーを示し；
−下記式：
Figure 2013537181
 は（Ｉ）について定義の通りであり、
−Ｒ１基は、（Ｉ）について定義した通りであり、１個及び同一の単糖においては、同一であっても異なっていてもよく、
−［ ］ｍに含まれる単糖はｍ回繰り返されるものであり、［ ］ｔに含まれる単糖はｔ回繰り返されるものであり、［ ］ｐに含まれる単糖はｐ回繰り返されるものであり、
−ｍは１から５の範囲の整数であり、ｔは０から２４の範囲の整数であり、ｐは０から２４の範囲の整数であり、１≦ｍ＋ｔ＋ｐ≦２５である。
式（Ｉ．１）のこれら多糖類のうち、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの１個のみが連結基Ｔ−Ｂｉｏｔであり、Ｔ及びＢｉｏｔが式（Ｉ）に関して定義の通りである多糖類、及びこれらの医薬として許容される塩は、本発明の下位群を構成する。
本発明の態様の別のものによれば、本発明は、下記式（Ｉ．２）の五糖類及びその医薬として許容される塩に関するものである。
Figure 2013537181
 式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは式（Ｉ）について定義の通りである。
式（Ｉ．２）のこれら五糖類のうち、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの１個のみが連結基Ｔ−Ｂｉｏｔであり、Ｔ及びＢｉｏｔが式（Ｉ）に関して定義の通りである五糖類、及びこれらの医薬として許容される塩は、本発明の別の下位群を構成する。
式（Ｉ．２）のこれらの五糖類の中で、本発明の主題は下記式（Ｉ．３）の五糖類及びその医薬として許容される塩でもある。
Figure 2013537181
 式中、
−Ｔ及びＢｉｏｔは前記で定義の通りであり、
−Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
−Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
−Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
−Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であるか、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２−架橋を構成しており、その−ＣＨ２−基は同じ環上のカルボン酸官能基を有する炭素原子に結合しており；
−Ｗは酸素原子又はメチレン基である。
本発明の化合物の中で、１下位群の化合物は、指数ｊ（連結基Ｔに存在）が４又は５に等しいものである。
別の下位群の化合物は、指数ｋ（Ｂｉｏｔ基に存在）が４又は５に等しいものである。
本発明の１主題は、より詳細には、Ｘが連結基−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択され、Ｒがアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″が同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基である前記で定義の化合物である。
そのような化合物の構造は、それがビオチン基をそのまま含まなくなっているという点で特に独創的である。それは、天然ビオチンのアルキレン腕のレベルで自然に存在するカルボニル基（ペンタン酸末端基）（その基は、アルキレン連結基を介してビオチンと五糖類の間に結合を提供するアミド結合のレベルでイドラバイオタパリヌクス化合物に存在する。）が本発明によるこれらの化合物には存在しないからである。この構造的変化にも拘わらず、本発明による化合物は、後述で示されるように、アビジンによって中和される能力を保持している。
本発明の態様の別のものによれば、本発明は、下記の五糖類に関するものである。
−メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−{［６−（{５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル}オキシ）ヘキサノイル］アミノ}−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号１）；
−メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−{［６−（メチル{５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル}アミノ）ヘキサノイル］アミノ}−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号２）；
−メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−{［６−（メチル{５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル}アミノ）ヘキサノイル］アミノ}−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号３）；
−メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−（{５−［（{４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチル}カルバモイル）アミノ］ペンタノイル}アミノ）−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号４）。
本発明は、多糖類でその酸の形のもの及びそれらの医薬として許容される塩の形のものを包含する。酸の形では、−ＣＯＯ−及び−ＳＯ３ −官能基は、それぞれ、−ＣＯＯＨ及び−ＳＯ３Ｈの形である。
「本発明の多糖類の医薬として許容される塩」という表現は、１個以上の−ＣＯＯ−及び／又は−ＳＯ３ −官能基が医薬として許容されるカチオンとイオン結合している多糖を意味するものとする。本発明に従って好ましい塩は、カチオンがアルカリ金属カチオンから選択されるもの、さらにより好ましくはカチオンがＮａ＋又はＫ＋であるものである。
基本的に、本発明による化合物の製造方法は、文献に既報の方法で製造される二糖又はオリゴ糖の基本シントンを用いる。詳細には以下の特許又は特許出願：ＥＰ０３０００９９、ＥＰ０５２９７１５、ＥＰ０６２１２８２及びＥＰ０６４９８５４、並びに論文Ｃ． ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ， Ｍ． Ｐｅｔｉｔｏｕ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９９３， ３２， １６７１−１６９０を参照することができる。次いで、これらのシントンを互いにカップリングさせて、本発明による多糖の完全に保護された等価物を提供する。次いで、この保護された等価物を本発明による化合物に変換する。
上記シントンの一つは、その後のビオチン又はビオチン誘導体の導入を可能とする特定の保護官能基、例えばアジド基の形での潜在的なアミン官能基又はＮ−フタルイミドの形で保護されたアミン官能基を含む。
上記のカップリング反応において、「ドナー」二糖又はオリゴ糖は、このアノマー炭素が活性化されて、遊離ヒドロキシルを有する「アクセプター」二糖又はオリゴ糖と反応する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、第１段階において、保護されたＰｅドメイン前駆体を含有し、この前駆体の還元されていない末端に保護された硫酸化多糖Ｐｏ前駆体が結合して延びている、所望の多糖（Ｉ）の完全に保護された等価物を合成し、これらの前駆体の一つが、詳細には、その後のビオチン又はビオチン誘導体の導入に適するように保護されているアミン官能基を含有する；第２段階において、負の電荷を帯びた基を導入及び／又は露出し；第３段階において、多糖のアミン官能基を脱保護し、次いでビオチン又はビオチン誘導体を導入することを特徴とする方法に関するものである。
Ｐｅの合成は、詳細には、番号ＷＯ９８／０３５５４及びＷＯ９９／３６４４３下に公開された特許出願、並びに多糖類に関する文献に記載の方法に従って行なう。
Ｐｏの前駆体である多糖部分の合成は、オリゴ糖合成法を用いて、当業者に既知である反応に従って行う（Ｇ． Ｊ． Ｂｏｏｎｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９６， ５２， １０９５−１１２１，ＷＯ９８／０３５５４及びＷＯ９９／３６４４３）。代表的には、グリコシド結合ドナーであるオリゴ糖をグリコシド結合アクセプターであるオリゴ糖とカップリングして、前記２種類の反応種の大きさの合計に等しい大きさを有する別のオリゴ糖を得る。所望の式（Ｉ）の化合物が得られるまでこの手順を繰り返す。所望の最終化合物の電荷の性質及びプロファイルが、当業者に既知である規則に従って、合成の様々な段階で用いられる化学物質の性質を決定する。例えば、Ｃ． ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ， Ｍ． Ｐｅｔｉｔｏｕ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９９３， ３２， １６７１−１６９０又はＨ． Ｐａｕｌｓｅｎ， ″Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ ｏｆ ｃｏｍｐｌｅｘ ｏｌｉｇｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ″ Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， ２１， １５５−１７３（１９８２）を挙げることができる。
本発明の化合物は、以下の一連の反応を用いて、完全に保護された該化合物の多糖前駆体から得られる。
−骨格形成時に用いられた保護基を外すことで、Ｏ−スルホ基に変換されるべきアルコール官能基及びカルボン酸を脱保護し、
−次いでスルホ基を導入し、
−ビオチン又はビオチン誘導体の導入を可能とする多糖のアミン官能基を脱保護し、
−従来のアミノ／酸カップリング反応によってビオチン又はビオチン誘導体を導入する。
本発明の化合物は、当然ながら、オリゴ糖合成に関して当業者に既知である各種戦略を用いることで製造することができる。
上記の方法は、本発明の好ましい方法である。しかしながら、式（Ｉ）の化合物は、糖化学における他の公知の方法、例えば、″Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ， Ｔｈｅｉｒ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ｒｏｌｅｓ ｉｎ ｎａｔｕｒａｌ ｐｒｏｄｕｃｔｓ″， Ｐ． Ｍ． Ｃｏｌｌｉｎｓ ａｎｄ Ｒ． Ｊ． Ｆｅｒｒｉｅｒ， Ｊ． Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９５、及びＧ． Ｊ． Ｂｏｏｎｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９６， ５２， １０９５−１１２１に記載される方法によって製造することができる。
従って、五糖類Ｐｅは、Ｃ． ｖａｎ Ｂｏｅｃｋｅｌ， Ｍ． Ｐｅｔｉｔｏｕ， Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． Ｉｎｔ． Ｅｄ． Ｅｎｇｌ．， １９９３， ３２， １６７１−１６９０の論文に記載される方法で、二糖シントンから得ることができる。
一般に、化合物（Ｉ）の製造方法で用いられる保護基は、糖化学で一般に用いられるもの、例えば、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ＴＷ Ｇｒｅｅｎｅ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１に記載されるものなどである。保護基は、例えば、アセチル、ハロメチル、ベンゾイル、レブリニル（ｌｅｖｕｌｉｎｙｌ）、ベンジル、置換ベンジル、置換されていても良いトリチル、テトラヒドロピラニル、アリル、ペンテニル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ｔＢＤＭＳ）又はトリメチルシリルエチル基から選択される。
活性化基は、糖化学で、例えば、Ｇ． Ｊ． Ｂｏｏｎｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９９６， ５２， １０９５−１１２１に従って、従来から用いられているものである。これらの活性化基は、例えば、イミダート、チオグリコシド、ペンテニルグリコシド、キサンタート、ホスファイト及びハライドから選択される。
ビオチンがオリゴ糖に結合する方式並びにビオチン誘導体の性質に関して、化学文献には、当業者には公知の保護基の組み合わせを用いて行うことができる他の可能性が提案されている。好ましくは、活性化エステル、マレイミド、ヨードアセチル又は１級アミン型の反応性基を含むビオチン誘導体と反応するアミン官能基、又はチオール官能基、又はカルボン酸官能基、又はアルデヒド官能基を用いるものであり、その反応は文献に記載の条件に従って行われる（Ｓａｖａｇｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｖｉｄｉｎ−Ｂｉｏｔｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ： Ａ Ｈａｎｄｂｏｏｋ； Ｐｉｅｒｃｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ， １９９２参照）。
上記の方法により、本発明の化合物を塩の形で得ることが可能になる。対応する酸を得る目的で、塩の形の本発明の化合物を酸型カチオン交換樹脂と接触させる。次いで、酸の形の本発明の化合物を塩基で中和して、所望の塩を得ることができる。式（Ｉ）の化合物の塩を製造するには、式（Ｉ）の化合物と医薬として許容される塩を与える無機塩基又は有機塩基を用いることができる。水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化マグネシウムが、塩基として好ましく用いられる。式（Ｉ）の化合物のナトリウム塩及びカルシウム塩が好ましい塩である。
本発明については、本発明による化合物の製造に関係する下記の詳細な実施例から理解がさらに深まる。これらの実施例は限定的なものではなく、本発明を説明するもにすぎない。
出発化合物及び試薬は、それらの製造方法が明瞭に記載されていない場合、市販されているか、文献に記載されており、或いはその文献に記載されている方法又は当業者には公知の方法に従って製造することができる。下記の略称を用いる。
［α］Ｄ：旋光度
ＥＳＩ：エレクトロスプレーオン化
ｈ：時間
ＬＣ−ＭＳ：質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィー
Ｍｅ：メチル
ｍｉｎ：分
ｍｌ：ミリリットル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＲ：ＬＣ−ＭＳによって測定された保持時間。
ＬＣ−ＭＳ操作は、Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ４０００装置で行う。使用されるカラムは、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８ ３．５ μｍ（２．１×５０ｍｍ）である。溶離液Ａは、Ｈ２Ｏ＋０．００５％ＴＦＡ、ｐＨ３．１５からなる。溶離液Ｂは、アセトニトリル＋０．００５％ＴＦＡからなる。勾配は、１０分（又は３０分）で０から９０％の溶離液Ｂ＋９０％の溶離液Ｂで５分間の範囲である。流量は０．４ｍＬ／分である。
図式１：化合物１３の製造
Figure 2013537181
５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタン酸メチル（６）の製造
Ｄ（＋）−ビオチンのメチルエステル又は５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタン酸メチル５（１．８０ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９８９， ３０， ３０８９−３０９２に記載の方法に従って製造）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４２ｍＬ）中溶液に０℃で、水素化ナトリウム（０．６１３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、次にｐ−メトキシベンジルクロライド（２．９ｍＬ、２０．９ｍｍｏｌ）をその順で加える。℃で４時間撹拌後、メタノール（１．５ｍＬ）を加える。３０分間撹拌後、反応媒体を酢酸エチル（４００ｍＬ）で希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を次の反応に直接用いる。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４９９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝９．１５７分。
（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（５−ヒドロキシペンチル）−１，３−ビス（４−メトキシベンジル）テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（７）の製造
粗化合物６（６．９７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶かし、次に０℃で、１ＭのＬｉＡｌＨ４のテトラヒドロフラン中溶液（７ｍＬ）を加える。１時間３０分撹拌後、０℃で５％の水を含むテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）と次にｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）を加えることで過剰のＬｉＡｌＨ４を分解し、飽和硫酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で錯体を分解する。溶媒を留去し、得られた残留物をジクロロメタン（４００ｍＬ）で希釈する。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（６６／３４トルエン／アセトン）によって精製して、化合物７を得る（３．０５ｇ、２段階で９３％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４７１．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝８．２５１分。
（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ビス（４−メトキシベンジル）−４−［５−（プロプ−２−エン−１−イルオキシ）ペンチル］テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（８）の製造
化合物７（３．０５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で、水素化ナトリウム（１．３０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）及び３−ヨードプロペン（２．４ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）をその順で加える。０℃で５時間撹拌後、メタノール（２．７ｍＬ）を加える。３０分間撹拌後、反応媒体を濃縮して乾固させ、酢酸エチル（４５０ｍＬ）に取る。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（８５／１５トルエン／アセトン）によって精製して、化合物８を得る（３．０２ｇ、９１％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５１１．３［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝１．６７０分。
（４Ｅ，Ｚ）−６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキス−４−エン酸メチル（９）の製造
８（２．１６ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）、４−ペンタン酸メチル（１．０５ｍＬ、８．４７ｍｍｏｌ）及びグラブス触媒（１７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４２ｍＬ）中溶液化合物を４５℃で１６時間加熱する。反応媒体の濃縮後、得られた残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（３６／６４トルエン／酢酸エチル）によって精製して、化合物９を得る（６７５ｍｇ、２７％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９７．５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝１．６５４分。
６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−１，３−ビス（４−メトキシベンジル）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキサン酸メチル（１０）の製造
化合物９（９１５ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７７ｍＬ）及びｔｅｒｔ−ブタノール（７７ｍＬ）の混合物中溶液をＰｄ／Ｃ１０％（２．３ｇ）の存在下に４時間にわたり、水素雰囲気（０．５ＭＰａ（５バール））下に撹拌する。濾過後、媒体を濃縮して乾固させる。得られた残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して（３／２トルエン／酢酸エチル）、化合物１０を得る（７５６．８ｍｇ、８２％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ５９９．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝１．７１分。
６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキサン酸メチル（１１）の製造
化合物１０（３５８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ、２５ｍＬ／ｍｍｏｌ）に溶かす。環境温度で１６時間撹拌後、反応媒体をトルエンと共蒸留させ（５０ｍＬで３回）、濃縮して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（９／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、化合物１１を得る（１７６ｍｇ、８２％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５９．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝１．０８５分。
の製造６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキサン酸（１２）
化合物１１（１７０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（６ｍＬ、１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）中溶液を、１Ｍ塩酸水溶液（６ｍＬ、１２ｍＬ／ｍｍｏｌ）の存在下に９５℃で１６時間加熱する。反応混合物を濃縮して乾固させ、トルエンと共蒸留させる（１０ｍＬで３回）。得られた残留物を次の反応で直接用いる。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３４５．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝０．９０４分。
１｛［６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキサノイル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン（１３）の製造
化合物１２（６０ｍｇ、０．１７ ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中懸濁液に、０℃でトリエチルアミン（１４７μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）及びクロルギ酸エチル（９９．５μＬ、１．０５ｍｍｏｌ）をその順に加える。０℃で１時間撹拌後、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（１２０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を加える。環境温度で１６時間撹拌後、反応媒体を濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィー（６／１ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、化合物１３を得る（６６．７ｍｇ、８６％）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４４２．２［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝６．９０４分。
図式２：化合物２１の製造
Figure 2013537181
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘキサン酸メチル（１５）の製造
トリメチルアミン（３０．６ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を６−アミノカプリル酸メチル１４（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液に加え、次にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（２６．４ｇ、１２１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中溶液を４５分間かけて０℃で加える。０℃で２時間後、反応混合物を水で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物（２７ｇ）を精製せずに次の段階で用いる。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４６．３。
６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］ヘキサン酸メチル（１６）の製造
水素化ナトリウム（６０％品２．２ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中懸濁液に、粗化合物１５（１２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）中溶液及びヨウ化メチル（９．１５ｍＬ、１４６．７ｍｍｏｌ）を環境温度で５分間の時間をかけて滴下する。５０℃で１時間後、追加量のヨウ化メチル（３．０５ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）を加える。この操作を再度２回繰り返す。冷却した後、反応混合物を水（２４０ｍＬ）で洗浄し、有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物（１１．５ｇ）を精製せずに次の段階で用いる。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６０．４。
６−（メチルアミノ）ヘキサン酸メチル（１７）の製造
粗化合物１６（１２．０ｇ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中溶液に、２Ｍ塩酸のジエチルエーテル中溶液（４６３ｍＬ）を加える。反応混合物を環境温度で５時間撹拌し、濃縮して乾固させる。得られた残留物を、シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（４０分の時間をかけて９５／５→８０／２０ジクロロメタン／メタノール）によって精製して、化合物１７を得る（３．９１ｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９６．７。
６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキサン酸メチル（１９）の製造
−５℃でＤ−ビオチン又は５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタン酸１８（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３９ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（３．３ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）及びクロルギ酸エチル（２．３ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をその順で加える。１時間３０分後、化合物１７（３．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を反応混合物に加える。３．５時間後、反応媒体をジクロロメタンで希釈し、０．１Ｎ塩酸水溶液、次に０．５％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水で洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮する。得られた残留物をシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（３／２アセトン／エタノール）によって精製して、化合物１９を得る（７．６８ｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝３８６．５。
６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝アミノ）ヘキサン酸メチル（２０）の製造
化合物１９（２．５ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）に溶液で入れる。２Ｍボランジメチルスルフィドのテトラヒドロフラン中溶液（１３ｍＬ）を加える。反応混合物を１６時間還流させる。メタノール（１２５ｍＬ）を加えた後、反応媒体を２時間還流させ、濃縮して乾固させる。得られた残留物を、Ｃ１８シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（４５分の期間をかけて１／０→０／１水／アセトニトリル）によって精製して、化合物２０を得る（５５ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝３７２．６。
６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝アミノ）ヘキサン酸（２１）の製造
化合物２０（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン／水混合物（１／１、１．６ｍＬ）中溶液に２０℃で、３５％の水酸化ナトリウムの水溶液（８８．６μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）を加える。２０℃で１時間撹拌後、反応混合物を酢酸（４９．３μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）で中和し、濃縮して乾固させる。得られた残留物を、Ｃ１８シリカゲルカラムでのクロマトグラフィー（２０分間の期間をかけて１／０→３／２水／アセトニトリル）によって精製して、化合物２１を得る（８８ｍｇ）。
［Ｍ＋Ｈ＋］＝３５８．５。
図式３：化合物２６の製造
Figure 2013537181
５−［（｛４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチル｝カルバモイル）アミノ］ペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４）の製造
イソシアネート（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（４−イソシアナトブチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（２３）（２．０４ｍｍｏｌ）に０℃で、５−アミノペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２）（６４０ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４５８μＬ、３．３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルの４：３混合物（３．５ｍＬ）中溶液を加える（Ｍｕｒａｋａｍｉ、Ｎｏｂｕｔｏｓｈｉ；Ｋａｗａｎｉｓｈｉ、Ｍｏｔｏｙｕｋｉ；Ｉｔａｇａｋｉ、Ｓａｗａｋｏ；Ｈｏｒｉｉ、Ｔｏｓｈｉｈｉｒｏ；Ｋｏｂａｙａｓｈｉ、Ｍｏｔｏｍａｓａ；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ；１４；１３；２００４；３５１３−３５１６）。混合物の温度を環境温度に戻し、撹拌を１６時間維持する。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈し、水相の抽出後、合わせた有機相を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して、化合物２４（４０５ｍｇ）を得る。得られた残留物を精製せずに次の段階で用いる。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４１５．４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝６．４９７分。
５−［（｛４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチル｝カルバモイル）アミノ］ペンタン酸（２５）の製造
磁気による高撹拌下に環境温度で５．５時間にわたり、粗化合物２４（３９６ｍｇ）のギ酸（１１．５ｍＬ）中溶液を維持する。反応混合物を高真空下に濃縮し、化合物２５に相当する固体が得られるまで（３９５ｍｇ）、トルエン及び次にアセトンとともに共蒸留する。得られた残留物を精製せずに次の段階で用いる。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ３５９．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝４．８４８分。
１−｛５−［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］−５−オキソペンチル｝−３−｛４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチル｝尿素（２６）の製造
粗化合物２５（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．２ｍＬ）中溶液に０℃で、トリエチルアミン（７０μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）及びクロルギ酸エチル（４８μＬ、０．５０２ｍｍｏｌ）を加える。０℃で１時間磁気撹拌後、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（５８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この温度で１時間撹拌後、反応混合物を環境温度に戻して１時間経過させる。沈殿を濾去し（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＬＳ ５μｍ）、濾液を高真空下に濃縮し、残留物を水に取り、濾過して（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ＬＳ ５μｍ）、所望の化合物２６を得る（８．１ｍｇ）。
ＬＣ−ＭＳｍ／ｚ４５６．１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。ＴＲ＝５．３５５分。
図式４：実施例１の製造
Figure 2013537181
実施例１：メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−｛［６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキサノイル］アミノ｝−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号１）
化合物２７（５２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の０．５％の炭酸水素ナトリウム水溶液（６０７μＬ）中溶液に０℃で、化合物１３（４０．２ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０７μＬ）中溶液を加える。環境温度で１６時間撹拌後、反応混合物をＳｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５ ｆｉｎｅのカラム（９０×３ｃｍ）に負荷し、０．２ＭのＮａＣｌ水溶液で溶離を行う。予想される化合物を含む分画を合わせ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５ ｆｉｎｅ（９０×３ｃｍ）に負荷し、水で溶離を行う。予想される化合物を含む分画の濃縮及び凍結乾燥後、化合物１ ４７．８ｍｇが得られる。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．４８ＧｌｃＩＩＩ、５．３１ ＧｌｃＶ、５．２１ ＧｌｃＩ、５．１８ＩｄｏＵＡＩＩ、４．７３ＧｌｃＵＡＩＶ。
［α］Ｄ６０°（ｃ０．９９；Ｈ２Ｏ）。
図式５：実施例２の製造
Figure 2013537181
実施例２：メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−｛［６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号２）
化合物２１（７６ｍｇ、１７０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中溶液に−５℃で、トリエチルアミン（２３．７μＬ、１７０ｍｍｏｌ）及びクロルギ酸エチル（１６．３μＬ、１７０ｍｍｏｌ）をその順で加える。１時間後、化合物２７（１８０ｍｇ、８５．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．８ｍＬ）中溶液を反応混合物に加える。−５℃で２時間撹拌後、反応媒体を濃縮して乾固させる。得られた残留物を、溶離液Ａ（７０％）から開始して溶離液Ｂ（５３％）とする勾配を用いるＣａｒｂｏｐａｃ ＰＡ１００ゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、溶離液Ａは水／アセトニトリル（８９／１１）混合物からなるものであり、溶離液Ｂは２Ｎ塩化ナトリウム溶液とアセトニトリルの混合物（８９／１１）からなる。予想される化合物を含む分画を合わせ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５媒体ゲルのカラムに負荷し、水で溶離を行う。予想される化合物を含む分画を濃縮した後、化合物２ ３２．６ｍｇが得られる。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．４２ＧｌｃＩＩＩ、５．２９ＧｌｃＶ、５．１６ＧｌｃＩ、５．０８ＩｄｏＵＡＩＩＩ、４．７１ＧｌｃＵＡＩＶ。
「ＥＳＩ」法、陰イオンモード：検出された多価イオンｍ／ｚ１００２．０９［Ｍ−２Ｎａ］２−。
図式６：実施例３の製造
Figure 2013537181
実施例３：メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−｛［６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号３）
６−（メチル｛５−［（３ａＲ，４Ｒ，６ａＳ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキサン酸２８（１０５．４ｍｇ、２８３．８ｍｍｏｌ；特許出願ＷＯ９７／４６０９８に記載）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中溶液に−５℃で、トリエチルアミン（３９．５μＬ、２８３．８ｍｍｏｌ）及びクロルギ酸エチル（２１．７μＬ、２８３．８ｍｍｏｌ）をその順で加える。１時間後、化合物２７（３００ｍｇ、１４２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）中溶液を反応混合物に加える。−５℃で２時間撹拌後、反応媒体を濃縮して乾固させる。得られた残留物を、溶離液Ａ（５５％）から開始して溶離液Ｂ（６６％）とする勾配を用いるＣａｒｂｏｐａｃ ＰＡ１００ゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製し、溶離液Ａは水／アセトニトリル（８９／１１）混合物からなるものであり、溶離液Ｂは２Ｎ塩化ナトリウム溶液及びアセトニトリルの混合物（８９／１１）からなるものである。予想される化合物を含む分画を合わせ、Ｓｅｐｈａｄｅｘ Ｇ−２５媒体ゲルのカラムに負荷し、水で溶離する。予想される化合物を含む分画を濃縮後、化合物３ ２２．０ｍｇを得る。
アノマープロトンの化学シフト（５００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．４４ＧｌｃＩＩＩ、５．２６ＧｌｃＶ、５．１７ＧｌｃＩ、５．２３ＩｄｏＵＡＩＩ、４．７１ＧｌｃＵＡＩＶ。
「ＥＳＩ」法、陰イオンモード：検出された多価イオンｍ／ｚ１００９．０［Ｍ−２Ｎａ］２−。
図式７：実施例４の製造
Figure 2013537181
実施例４：メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−（｛５−［（｛４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチル｝カルバモイル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩（化合物番号４）
０．５％塩化ナトリウム（０．５ｍＬ）を含む化合物２７（４４ｍｇ、２０μｍｏｌ）の水溶液に、化合物２６（１１．２ｍｇ、２０μｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液を滴下する。１０分間撹拌後、水０．２５ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド０．２５ｍＬを加える。環境温度で１６時間高撹拌後、反応媒体をＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ−２５カラムの頂部に負荷し、０．２Ｍ塩化ナトリウム水溶液で溶離する。生成物を含む分画を濃縮し、同じカラムを用いて水で溶離することで脱塩を行う。生成物を含む分画を高真空下に濃縮する。得られた残留物を、溶離液Ａから開始して溶離液Ｂとする勾配によるＤｉｏｎｅｘ ＣａｒｂｏＰａｃ（登録商標）ＰＡ１００半分取カラム（９×２５０ｍｍ）を用いるイオン交換クロマトグラフィーによって精製し、溶離液Ａは水／アセトニトリル（４／１）＋０．０１％ジメチルスルホキシドの混合物からなるものであり、溶離液Ｂは２Ｎ塩化ナトリウム溶液及びアセトニトリルの混合物（４／１）からなるものである。生成物を含む分画を濃縮し、水で溶離を行うＳｅｐｈａｄｅｘ（登録商標）Ｇ２５カラムを用いて脱塩を行う。生成物を含む分画を高真空下に濃縮して、所望の化合物４を得る（１８．５ｍｇ、３７％）。
アノマープロトンの化学シフト（６００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ５．４８ＧｌｃＩＩＩ、５．３２ＧｌｃＶ、５．２２ＧｌｃＩ、５．１１ＩｄｏＵＡＩＩ、４．７４ＧｌｃＵＡＩＶ。
「ＥＳＩ」法、陰イオンモード：検出された多価イオンｍ／ｚ４６２．２９４１［Ｍ−４Ｈ］４−（酸型）。
薬理作用
本発明による化合物について、生化学的試験及び薬理試験を行ったところ、医薬として興味ある化合物としてのそれらの利点が示された。
−抗Ｘａ活性
本発明による化合物の活性を、Ｊ． −Ｍ． Ｈｅｒｂｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｌｏｏｄ， １９９８， ９１， ４１９７−４２０５に記載の方法に従って、アンチトロンビンの存在下（アンチトロンビン依存性抗因子Ｘａ活性）に凝固因子Ｘａの阻害のイン・ビトロモデルにおいて調べた。このモデルでは、本発明による化合物の抗血栓特性が確認され、化合物番号１、２、３及び４のＩＣ５０値（５０％阻害を行うことができる用量）は、それぞれ１８．４、１８．４、１７．８及び１７．１ｎｇ／ｍＬである。
−アビジンによる中和
本発明による化合物がアビジンに良好に結合することを示すため、生成物を、濃度を上昇させながら、表面でアビジン分子を示すビーズで希釈する。得られた混合物を遠心し、上清において抗因子Ｘａ活性のアッセイを行う。下記の表からわかるように、上清における活性が低いことから、ビオチン化化合物がアビジンに結合して、遠心によってビーズとともに除去されたことが明らかである。
Figure 2013537181
このように、化合物イドラバイオタパリヌクスについて観察されるものと同様の形態で、９０％を超える本発明による化合物がビーズに結合したアビジンによって上清から除去される。
−ｐＨ６．０での血漿培地での代謝安定性
ビオチニダーゼ活性に関しての本発明による化合物の代謝安定性を、抗凝血としてのクエン酸ナトリウムに関して、採取したヒト血漿で調べた。評価マトリクスを構成する男性５名及び女性５名由来のヒト血漿の１０の個々のバッチを用い、合わせて、化合物の代謝安定性を評価した。ヒト血漿を下記の条件下にインキュベートした。
−インキュべーション培地（調製したばかり）：１．０８ｍＭのＥＤＴＡ・２ナトリウム及び４．３ｍＭのシステアミン塩酸塩を含む５４ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ６．０）７４０μＬ
−ヒト血漿：４０μＬ
−調べた化合物の濃度：１μＭ
−インキュベーション時間：２４時間
−インキュベーション温度：３７℃。
血漿及びインキュベーション培地の前インキュベーションを１０分間行った後、調べる化合物を加えることで反応を開始する。インキュベーション期間（２４時間）終了後、反応を停止する。
本発明による化合物を、特異的ＬＣ／ＭＳ−ＭＳ法に従って定量する。
未変化生成物の消失をモニタリングし、０時間及び２４時間の時点での各インキュベーションサンプルについて濃度を測定し、下記式に従って代謝パーセントを計算することで、各被験化合物の代謝を測定する。
Figure 2013537181
［２４時間時点の化合物］及び［０時間時点の化合物］という用語は、それぞれ２４時間後及び反応開始前における反応性培地中での被験化合物の濃度に相当する。
結果は、培地への２４時間の曝露後に代謝された化合物のパーセントとして表される。そうして、化合物イドラバイオタパリヌクスに関する１５．９％の代謝パーセントと比較して、本発明による化合物番号１、２、３及び４については、それぞれ１．７、−３．３、０．８及び５．３％の代謝パーセントが測定される。
これは、このイン・ビトロ培地での本発明による化合物の代謝安定性を示すものであり、イドラバイオタパリヌクスとは異なり、ビオチダーゼ存在下に、それらが分解しないか、分解しても極めて低量であることを示している。
本発明のオリゴ糖類は、その薬理的プロファイルにより、非常に有利な薬剤を構成するものである。それらの毒性はこの用途にまったく差し支えないものである。ビオチダーゼに関する安定性により、それらは医薬専門製品の有効成分を構成する上で特に好適なものとなる。
それらは、特には心血管系及び脳血管系の障害時に生じる凝固系の恒常性の変化に続発する各種病的状態、例えば粥状動脈硬化及び糖尿病に関連する血栓塞栓性障害（不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除術、血管内補綴物の挿入など）；又は、血栓溶解後の再血栓形成に関連した、梗塞に関連した、虚血起源の認知症に関連した、末梢動脈疾患に関連した、血液透析に関連した、心房細動に関連した血栓塞栓性障害、又は大動脈冠状動脈バイパス用人工血管の使用時の血栓塞栓性障害に用いることができる。これらの製造物は、その上、静脈起源の血栓塞栓性の病的状態（肺塞栓症及び深部静脈血栓症など）の治療又は予防に用いることができる。それらは、例えば外科手術、腫瘍増殖又は細菌性、ウイルス性若しくは酵素性活性化因子により誘発される凝血障害後に観察される血栓性合併症の予防又は治療のいずれかに用いることができる。補綴物の挿入時に用いる場合、本発明の化合物は、補綴物を覆うことで、その補綴物を血液適合性とすることができる。特に、それらは、血管内補綴物（ステント）に付着させることができる。この場合、それらは、ＥＰ６４９８５４に記載の方法に従って、適切な腕部の非還元性末端又は還元性末端で、導入によって化学的に修飾されていても良い。本発明の化合物は、多孔質バルーンを用いて行なわれる動脈内膜切除術時のアジュバントとして用いることもできる。
本発明による化合物は、上記の疾患の治療又は予防に用いることができる。
従って、本発明の別の態様によれば、本発明の主題は、適宜に１種以上の好適な不活性賦形剤と組み合わせて、有効成分として本発明による合成多糖又はその医薬として許容される塩を含む医薬組成物である。
前記賦形剤は、医薬の形態及び所望の投与様式（経口、舌下、皮下、筋肉、静脈、経皮、経粘膜、局所、又は直腸）に従って選択される。
有効成分は、シクロデキストリン、例えば、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、又はメチル−β−シクロデキストリンとの複合体の形で提供することもできる。
有効成分は、それを含有するバルーンによって、又は血管に導入された血管内エキスパンダによって放出させることもできる。従って有効成分の薬理的効力は影響を受けない。
各用量単位において、有効成分は所望の予防効果又は治療効果を得るのに適した量で存在する。各用量単位は、有効成分を０．１から１００ｍｇ、好ましくは０．５から５０ｍｇ、より好ましくは２．５から３．０ｍｇを含むことができる。
本発明による化合物は、所望の治療法に有用な１種類以上の他の有効成分、例えば抗血栓剤、抗凝血剤、血小板凝集阻害剤（例えば、ジピリダモール、アスピリン、チクロピジン又はクロピドグレル）、又は糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ複合体拮抗薬などと併用することもできる。

Claims (17)

  1. ビオチン又はビオチン誘導体との共有結合を少なくとも１個有する抗血栓活性を有する合成多糖類であって、共有結合が代謝的開裂に対して耐性であり、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択される連結基Ｘを含み、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基であることを特徴とする、合成多糖類。
  2. 共有結合が、下記式Ｔの連結基であることを特徴とする、請求項１に記載の多糖類。
    Figure 2013537181
     ［式中、ｊは１から１０のいずれかの値を取り得る整数であり、Ｘは請求項１で定義の通りである。］
  3. ビオチン又はビオチン誘導体との共有結合が下記式に相当することを特徴とする、請求項１又は請求項２に記載の多糖類。
    Figure 2013537181
     ［式中、ｊは１から１０のいずれかの値を取ることができる整数であり、ｋは４から１０のいずれかの値を取ることができる整数であり、Ｘは請求項１で定義の通りである。］
  4. 五糖類であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか１項に記載の多糖類。
  5. 下記式（Ｉ）に相当することを特徴とする、請求項１から４のいずれか１項に記載の多糖類および該多糖類の医薬として許容される塩。
    Figure 2013537181
     ［式中、
    −波線は、ピラノース環の面の上下いずれかに位置する結合を示し、
    −式：
    Figure 2013537181
     は、ｎ個の同一又は異なった単糖単位を含有する多糖を示し、この多糖は該多糖のアノマー炭素を介してＰｅに結合しており、
    −式：
    Figure 2013537181
     は、六炭糖類、五炭糖類及び相当するデオキシ糖類から選択されるピラノース構造を有する単糖単位の模式図であり、この単位は該単位のアノマー炭素を介して別の単糖単位に結合しており、この単位のヒドロキシル基は同一若しくは異なるＲ１基で置換され、Ｒ１基は下記で定義の通りであり、
    −Ｐｅは以下の構造：
    Figure 2013537181
     を有する五糖類であり、
    −ｈは、１又は２に等しく、
    −ｎは整数であり、０から２５のいずれかの値を取ることができ、
    −Ｒ１は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
    −Ｒ２は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
    −Ｒ３は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
    −Ｒ４は、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であるか、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２−架橋を構成しており、その−ＣＨ２−基は同じ環上のカルボン酸官能基を有する炭素原子に結合しており；
    置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの少なくとも一つは、連結基−Ｔ−Ｂｉｏｔであり、
    −Ｗは酸素原子又はメチレン基であり、
    −Ｔは下記の連結基：
    Figure 2013537181
     であり、
    ｊは１から１０のいずれかの値を取ることができる整数であり、Ｘは連結基−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）−ＣＯ−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択され、Ｒはアルキル基であり、Ｒ′及びＲ″は同一であっても異なっていても良く互いに独立に水素原子又はアルキル基であり、
    −Ｂｉｏｔは、下記の基：
    Figure 2013537181
     であり、
    ｋは４から１０のいずれかの値を取ることができる整数である。］
  6. 下記式（Ｉ．１）に相当することを特徴とする、請求項１から３又は５のいずれか１項に記載の多糖類および該多糖類の医薬として許容される塩。
    Figure 2013537181
     ［式中、
    −下記式：
    Figure 2013537181
     は、（Ｉ）について定義した通りアノマー炭素を介してＰｅに結合した多糖類Ｐｏの特定のファミリーを示し；
    −下記式：
    Figure 2013537181
     は請求項２に記載の（Ｉ）について定義の通りであり、
    −Ｒ１基は、請求項２に記載の（Ｉ）について定義した通りであり、１個及び同一の単糖においては、同一であっても異なっていてもよく、
    −［ ］ｍに含まれる単糖はｍ回繰り返されるものであり、［ ］ｔに含まれる単糖はｔ回繰り返されるものであり、［ ］ｐに含まれる単糖はｐ回繰り返されるものであり、
    −ｍは１から５の範囲の整数であり、ｔは０から２４の範囲の整数であり、ｐは０から２４の範囲の整数であり、１≦ｍ＋ｔ＋ｐ≦２５である。］
  7. 下記式（Ｉ．２）に相当する五糖類からなることを特徴とする、請求項１から５のいずれか１項に記載の多糖類および該多糖類の医薬として許容される塩。
    Figure 2013537181
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＷは請求項５に記載の定義通りである。］
  8. 置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３又はＲ４のうちの１個のみが連結基Ｔ−Ｂｉｏｔであり、Ｔ及びＢｉｏｔは請求項５に記載の定義通りであることを特徴とする、請求項６又は請求項７に記載の多糖類。
  9. 下記式（Ｉ．３）に相当することを特徴とする、請求項７又は請求項８に記載の五糖類および該五糖類の医薬として許容される塩。
    Figure 2013537181
     ［式中、
    −Ｔ及びＢｉｏｔは請求項５で定義の通りであり、
    −Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
    −Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であり、
    −Ｒ３は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基であり、
    −Ｒ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基又は−ＯＳＯ３ −基であるか、Ｒ４は−Ｏ−ＣＨ２−架橋を構成しており、その−ＣＨ２−基は同じ環上のカルボン酸官能基を有する炭素原子に結合しており；
    −Ｗは酸素原子又はメチレン基である。］
  10. 指数ｊが４又は５に等しいものであることを特徴とする、請求項２から９のいずれか１項に記載の多糖類。
  11. 指数ｋが４又は５に等しいものであることを特徴とする、請求項３から１０のいずれか１項に記載の多糖類。
  12. Ｘが連結基−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ）−及び−Ｎ（Ｒ′）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ″）−から選択され、Ｒ及びＲ′が請求項２で定義の通りであることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の多糖類。
  13. 下記化合物：
    −メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−｛［６−（｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝オキシ）ヘキサノイル］アミノ｝−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩；
    −メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−｛［６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンチル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩；
    −メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−｛［６−（メチル｛５−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ペンタノイル｝アミノ）ヘキサノイル］アミノ｝−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩；
    −メチル（２−デオキシ−３，４−ジ−Ｏ−メチル−２−（｛５−［（｛４−［（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル］ブチル｝カルバモイル）アミノ］ペンタノイル｝アミノ）−６−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−（２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−（２，３−ジ−Ｏ−メチル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２，３，６−トリ−Ｏ−スルホナト−α−Ｄ−グルコピラノシド、ナトリウム塩
    から選択されることを特徴とする、請求項１から１１のいずれか１項に記載の多糖類。
  14. 請求項１から１３のいずれか１項に記載の多糖を含むことを特徴とする、医薬品。
  15. 有効成分として、請求項１から１３のいずれか１項に記載の多糖と、更には１種類以上の好適な不活性賦形剤を含む医薬組成物。
  16. 心血管系及び脳血管系の障害時に生じる凝固系の恒常性の変化に続発する各種病的状態、例えば粥状動脈硬化及び糖尿病に関連する血栓塞栓性障害、例えば不安定狭心症、脳卒中、血管形成術後の再狭窄、動脈内膜切除術、血管内補綴物の挿入；又は、血栓溶解後の再血栓形成に関連した、梗塞に関連した、虚血起源の認知症に関連した、末梢動脈疾患に関連した、血液透析に関連した、心房細動に関連した血栓塞栓性障害；大動脈冠状動脈バイパス用人工血管の使用時の血栓塞栓性障害の治療及び予防のための、静脈起源の血栓塞栓性の病的状態、例えば肺塞栓症及び深部静脈血栓症の治療又は予防における、或いは外科手術、腫瘍増殖又は細菌性、ウイルス性若しくは酵素性活性化因子により誘発される凝血障害後に観察される血栓性合併症の予防又は治療のための請求項１から１３のいずれか１項に記載の多糖の使用。
  17. 補綴物を覆うための、又は多孔質バルーンを用いて行なわれる動脈内膜切除術時のアジュバントとしての請求項１から１３のいずれか１項に記載の多糖の使用。
JP2013527656A 2010-09-10 2011-09-09 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 Ceased JP2013537181A (ja)

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