JP2009511543A - ビオチン標識を含む抗凝固抗血栓二重阻害剤 - Google Patents
ビオチン標識を含む抗凝固抗血栓二重阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2009511543A JP2009511543A JP2008535002A JP2008535002A JP2009511543A JP 2009511543 A JP2009511543 A JP 2009511543A JP 2008535002 A JP2008535002 A JP 2008535002A JP 2008535002 A JP2008535002 A JP 2008535002A JP 2009511543 A JP2009511543 A JP 2009511543A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- residue
- oligosaccharide
- formula
- compound according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/66—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells
- A61K47/665—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid the modifying agent being a pre-targeting system involving a peptide or protein for targeting specific cells the pre-targeting system, clearing therapy or rescue therapy involving biotin-(strept) avidin systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/26—Acyclic or carbocyclic radicals, substituted by hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
オリゴ糖−スペーサー−GPIIb/IIIaアンタゴニスト (I)
(式中、オリゴ糖は、4から25個の単糖類単位を含む負に帯電したオリゴ糖残基であり、電荷は正に帯電した対イオンによって相殺され、オリゴ糖残基がそれ自体(AT−III媒介)抗Xa活性を有するオリゴ糖から誘導され;
スペーサーは、結合でありまたは本質的に薬理学的不活性な結合残基であり;
GPIIb/IIIaアンタゴニストは、互いに10〜20Å離れて残基内に位置するカルボキシレート部分および塩基部分を含むフィブリノゲンのRGDおよび/またはK(QA)GD断片を模倣した残基である。)
または薬学的に許容されるこの塩もしくはプロドラッグもしくはこの溶媒和物に関する。
−(NH−CO)n−(CH2)p−X−BT
(式中、nは、0または1であり、pは、4または5であり、XはNH、N(1〜4C)アルキル、−NH−CH(CH2OH)−CH2−C(O)−NH−、−NH−CH(CH3)−CH2−C(O)−NH−、−NH−CH(COOH)−CH2−C(O)−NH−、−NH−CH(CH2COOH)−CH2−C(O)−NH−であり、BTは、上記の定義の通りである。)を有する。
−(NH−CO)n−(CH2)p−X−BT
[式中、nは、0または1であり(これらの化合物において、好ましくはn=1)、pは、4または5であり(これらの化合物において、好ましくはp=5)、XおよびBTは、上記の定義の通りである。]のビオチン類似体との1つの共有結合を含む、ビオチン類似体との1つの共有結合を含む化合物である。
−(CH2)4−X−BT
(式中、XおよびBTは、上記の定義の通りである。)のビオチン類似体との1つの共有結合を含む。
使用される略語
ADP=アデノシン5’−二リン酸
Aq.=水性
ATIII=抗トロンビンIII
Bn=ベンジル
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
DCM=ジクロロメタン
DiPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMF=N,N―ジメチルホルムアミド
fmoc=カルバミン酸9−フルオレニルメチル
NMM=N−メチルモルホリン
Me=メチル
sat.=飽和
PRP=多血小板血漿
PPP=乏血小板血漿
RT=室温
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TRAP=トロンビン受容体アゴニストペプチド
Z=ベンジルオキシカルボニル
EP1574516に記載のように調製したtert−ブチル15−アミノ−3,6,9,
12−テトラオキサ−ペンタデカノエート(1)(0.50g、1.45mmol)を、THF(7.5mL)およびH2O(5mL)に溶解した。4N NaOH溶液を、pHが約9になるまで加えた。N−9−フルオレニルメチルカルバメートスクシンイミド(FmocOSu、0.54g、1.60mmol、1.1当量)を分割して加えた。10分後、さらに4N NaOH溶液を加えて、pHを約9に調整した。3時間後、反応混合物を1N HCl溶液を用いて、pH6〜7まで酸性化させた。H2Oを反応混合物に加え、次にEtOAcで3回抽出した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下(50mbar、50℃)で除去した。未精製油(crude oil)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1/0→95/5、v/v)で精製し、帯黄色の油(0.61g、79%)として化合物2を得た。Rf0.64(DCM/MeOH、95/5、v/v)。
化合物2をDCM(3.5mL)に溶解し、TFA(3.5mL)を窒素雰囲気下で加えた。1.5時間の撹拌後、反応混合液を減圧下で濃縮した。次に、過剰なTFAをトルエン中で繰り返し濃縮することにより取り除いた。DCM/Et2O(100mL、1/2、v/v)を加え、溶液を1N HClで洗浄した。水層をDCM/Et2O(100mL、1/2、v/v)で抽出した。混合した有機層を鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。ろ過後、溶媒を減圧下(50℃)で除去した。未精製油をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH、99/0/1→89/10/1、v/v/v)で精製し、化合物3を得た。残ったAcOHは、DCM/Et2O(1/2、v/v)に未精製の油性生成物を溶解し、H2O(3×)および鹹水ですすいだ後、MgSO4で乾燥させることにより除去する。ろ過後、溶媒を減圧下(50℃)で除去し、帯黄色の油として化合物3を得た(0.37g、67%)。Rf032(DCM/MeOH/AcOH、89/10/1、v/v)。
化合物3(0.37mg、0.77mmol)を、DCM(18mL)に溶解した。DIPEA(0.40μL、2.31mmol、3当量)およびTBTU(0.25g、0.77mmol)を、N2雰囲気下で続いて加え、溶液を10分間撹拌させた。次に、ε−(Z)−L−Lys−OtBu−HCl(0.29g、0.77mmol)を加え、混合物をさらに1.5時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、H2O、0.1N HCl、飽和NaHCO3溶液および鹹水ですすいだ。有機相を乾燥させ(MgSO4)、気圧下で濃縮した。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1/0→9/1、v/v)により実施し、帯黄色の油として化合物4を得た(0.51g、83%)。Rf0.85(DCM/MeOH、9/1、v/v)。ESI−MS:792.6[M+H]+、814.6[M+Na]+、736.4[M−tBu+H]+
化合物4(0.26g、0.32mmol)をTHF(5mL)に溶解した。Et2NH(1mL)を加え、溶液を24時間撹拌させた。過剰なEt2Nおよび溶媒を減圧下(50℃)で除去した。トルエンを加え、減圧下(50℃、65mbar)で除去し、N−脱保護生成物を得た(0,21g、0.32mmol)。Rf0.23(DCM/MeOH、9/1、v/v)。ESI−MS:570.4[M+H]+、514.4[M−tBn+H]+
粗生成物をDCM(3mL)に溶解した。Et3N(0.11mL)、続いてN2雰囲気下でジ−t−ブチル重炭酸塩(73mg、0.34mmol、1.1当量)を加えた。5時間撹拌後、混合物を0.1N HClの冷(5℃)溶液に加え、EtOAcで抽出した。有機層を鹹水で洗浄し、乾燥させた(MgSO4)。ろ過後、溶媒を減圧下(180mbar、50℃)で除去した。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、1/0→95/5、v/v)により実施し、無色の油を得た(0.17g、82%)。Rf0.5(DCM/MeOH、9/1、v/v)。ESI−MS:670.6[M+H]+、692.4[M+Na]+、570.4[M−Boc+H]+、514.1[M−Boc−tBu+H]+
化合物5(0.23g、0.34mmol)をEtOH(8mL)およびH2O(1.2mL)に溶解した。溶液を窒素で5分間フラッシング(flushing)後、Pd/C10%(0.11g)を加えた。水素を溶液に4時間通した。窒素を溶液に通して10分間フラッシュし、すべての水素を除去した。混合物をデカライトによりろ過し、減圧下(170mbar、50℃)で濃縮して、無色の油としてN−L−リシン脱保護中間体を得た(0.15g、81%)。Rf0.02(DCM/EtOAc、9/1、v/v)。
EP1574516に記載のように調製した化合物7(0.10g、0.16mmol)を、DMF(4mL)に溶解した。DIPEA(56μL、0.32mmol、2当量)およびTBTU(51mg、0.16mmol)を、N2雰囲気下で続いて加え、溶液を45分間撹拌した。化合物6(0.17mmol)をDMF(1mL)、DiPEA(28μL、0.16mmol、1当量)に溶解し、反応混合物に加えた。混合物を16時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl溶液で洗浄した。有機相をH2Oで洗浄し(3×)、乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、減圧下(850mbar、50℃)で濃縮した。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:DCM/MeOH/AcOH、99/0/1→79/20/1 v/v)により実施し、化合物8を得た(56mg、27%)。Rf0.15(DCM/MeOH、9/1、v/v)。ESI−MS:1316.6[M+H]+、1338.8[M+Na]+、1182。6[M−Z+H]+、1204.6[M−Z+Na]+、1314.8[M−H]+
カルボン酸誘導体(33μmol)(すなわち、化合物8、11、16または25)を、乾燥DMF(2×2mL)で繰り返し濃縮することにより乾燥し、DMF(1mL)に溶解し、N2雰囲気下のTBTU(11mg、33μmol)およびDiPEA(5.7μl、33μmol)の存在下で撹拌した。1時間後、五糖類9(31μmol)を加えた。反応混合物を、RTで終夜撹拌し、イオン交換(Mono−Q)および逆相(LunaC18)クロマトグラフィーによって分析した。反応混合物を濃縮した(<50℃、15mmHg)。(粗)生成物(H2O/t−BuOH中に10mg/mL、1/1、v/v)を、10%Pd/Cによる水素添加(H2)(当量(重量)を粗生成物に対して加えた。)により脱保護した。16時間後に、溶液を脱気し、0.45μM HPLCフィルターによってろ過し、減圧下(<50℃、15mmHg)で濃縮した。抱合体を、イオン交換クロマトグラフィー(Q−セファロース(Q−sepharose)、緩衝液:H2O→2M NaCl)により精製した後、セファデックスG25カラム(Sephadex G25−column)(H2O)により脱塩し、凍結乾燥させた。
五糖類9(51.7mg、27.4μmol)[WO01/42262に記載の誘導された単糖類5とUS2004/0024197に記載の四糖類48とを、脱保護および硫酸化を含むこれら特許出願に記載の方法と類似した方法を用いて結合させることにより得ることができる。]へのカルボン酸8(37.8mg、28.7μmol)の抱合、続いて精製、および一般的手順に従って脱保護を実施した。抱合体10を収量13.6mg(16%、2段階)の白色の固体として得た。
1H−NMR(D2O,600MHz,HH−COSY):δ 7.85(d,1H)、7.78(d,1H)、7.63(d,1H)、7.42(t,1H)、6.85(d,1H)、6.50(d,1H)、5.39(d,1H)、5.33(d,1H)、5.13(bs,1H)、5.08(d,1H)、4.58(m,1H)、4.58(d,1H)、4.49(m,1H)、4.48(m,1H)、4.33(m,1H)、4.29(m,1H)、4.28(dd,1H)、4.22(dd,1H)、4.21(m,2H)、4.20(m,1H)、4.17(m,2H)、4.09(m,1H)、4.07(m,1H)、4.05(d,1H)、4.02(m,1H)、3.96(s,2H)、3.89(m,1H)、3.86(m,1H)、3.85(m,2H)、3.79(m,2H)、3.73(m,1H)、3.69(m,1H)、3.65(m,1H)、3.61〜3.51(m,26H)、3.60〜3.38(8×s,34H)、3.48(m,2H)、3.42(m,1H)、3.38(m,1H)、3.32(m,1H)、3.19(m,3H)、2.92〜2.2.89(m,1H)、2.67(d,1H)、2.48(m,1H)、2.13(t,2H)、1.91(d,1H)、1.70(m,2H)、1.65〜1.37(m,5H)。
ESI−MS:実測値:m/z 1381.3[M+H]2−、1392.3[M+Na]2−、1402.8[M+2Na]2−、1413.8[M+3Na]2−、920.2[M−3H]3−、927.5[M−3H+Na]3−、934.5[M−3H+2Na]3−、690.2[M−4H]4−、694.7[M−4H+Na]4−
化合物12を、一般的手順に従った化合物9(101mg、53.9μmol)と化合物11(60.0mg、56.6μmol)(EP1574516に記載のように調製した。)との結合により得た。収量72mg(52%)。
1H−NMR(D2O,600MHz,HH−COSY):δ 7.84(m,1H)、7.75(m,1H)、7.62(m,1H)、7.42(t,1H)、6.83(d,2H)、6.48(d,2H)、5.38(d,1H)、5.33(m,1H)、5.08(d,1H)、5.02(bs,1H)、4.58(d,1H)、4.46(bs,2H)、4.28(m,2H)、4.17(m,1H)、4.22(m,1H)、4.20(m,2H)、4.11(m,2H)、4.04(d,1H)、4.03(m,1H)、4.02(m,1H)、3.88(m,2H)、3.84(m,2H)、3.82(m,1H)、3.79(m,1H)、3.72(1H,m)、3.66(m,2H)、3.62〜3.33(m,54H)、3.20(dd,1H)、3.18(m,1H)、2.92(m,2H)、1.92(m,2H)、1.70(m,2H)、1.58(m,1H)、1.44(m,2H)、1.33(m,4H)。ESI−MS:m/z 1225.2[M+5H+2Na]2−、823.8[M+3Na+3H]3−、816.5[M+2Na+4H]3−、809.1[M+Na+5H]3−。
D−ビオチン(2.0g、8.19mmol)のDMF(52mL)懸濁液に、ペンタフルオロフェノール(1.6g、15.6mmol)、続いてDCC(2.5g、12.3mmol)を加えた。反応混合液を、窒素雰囲気下のRTで終夜撹拌させた。反応混合物を懸濁液として残し、ろ過し、濃縮した。残渣をEt2Oに溶解し、数分間撹拌し、その後、懸濁液を真空下でろ過し、白色の固体を得た(2.58g)ESI−MS:411[M+H]+。固体をDMF(90mL)に溶解し、Et3N(1.24mL、8.82mmol、1.4当量)を加えた。H−Asp−OBnを固体として分割して加えた。約15分後、反応混合物は透明になり、さらに2時間撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、水、続いてMcOH(3:1)を加えた。形成した固体をろ過し、Et2Oで洗浄し、真空下で乾燥させ、白色の固体として化合物14を得た(2.92g、77%)ESI−MS:450[M+H]+。
化合物13(3.60g、6.72mmol、1.07当量)(化合物6の合成のために前述したように得た。)および化合物14(2.92g、6.30mmol)を、DMF(80mL)に溶解した。DiPEA(2.2mL、12.6mmol、2当量)を窒素雰囲気下で加え、続いてTBTU(2.53g、7.88mmol、1.25当量)を加えた。反応混合物を終夜撹拌させ、その後、溶媒を減圧下で除去した。精製を、HPLC(ACN/H2O)を用いて実施し、帯黄色の油を得た(2.31g)。ESI−MS:967[M+H]+.脱保護は、RTで2時間撹拌しながら、DCM/TFA(1:1、60mL)において実施した。DCMを加え(150mL)、溶媒を加熱することにより除去した(45℃、気圧)。この工程を繰り返し(3×)、続いてトルエンで濃縮を繰り返した(3×)。化合物15を、帯黄色の固体として収集した(3.29g、30%)。ESI−MS:811[M+H]+
7(1.41g、1.94mmol)のDMF(50mL)溶液に、DiPEA(1.0mL、5.8mmol、3当量)を窒素雰囲気下で加え、続いてTBTU(685mg、2.1mmol、1.1当量)を加え、1時間撹拌させた。次に15のDMF(20mL)溶液を加え、3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗成生物をHPLC(ACN/H2O/TFA)により精製し、帯黄色の固体を得た(783mg、26%)。ESI−MS:1522[M+H]+
化合物17の合成は、基本的に、一般的手順に従って実施した。したがって、16(768mg、0.505mmol)のDMF(50mL)溶液に、DiPEA(106μL、0.61mmol、1.2当量)、続いて窒素下でTBTU(178mg、0.56mmol、1.1当量)を加えた。溶液を1時間撹拌後、化合物9(906mg、0.48mmol)を加え、16時間撹拌を続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、Q−セファロースで精製した(H2O→2M NaCl)。脱塩をセファデックス−G25で実施し、透明な油を得た(1.5g)。油をH2O(37mL)およびt−BuOH(37mL)に溶解し、10%Pd/C(670mg)を窒素雰囲気下で加えた。水素を溶液に16時間通した。ろ過によりPd/C触媒を除去した後、化合物をQ−セファロースで再度精製し、セファデックス−G25で脱塩して、収量465mg(34%)の化合物17を得た。
1H−NMR(D2O,600MHz,HH−COSY):δ 7.94(m,1H)、7.86(t,1H)、7.71(m,1H)、7.52(t,1H)、6.93(d,1H)、6.58(d,1H)、5.45(d,1H)、5.42(d,1H)、5.18(bs,1H)、5.15(d,1H)、4.56(m,1H)、4.33〜4.41(m,2H)、4.30〜4.21(m,4H)、4.13〜4.05(m,4H)、3.89〜3.96(m,5H)、3.87〜3.82(m,3H)、3.81〜3.70(m,7H)、3.69〜3.60(m,39H)、3.59〜3.48(m,13H)、3.47〜3.35(m,8H)、3.30〜3.24(m,3H)、3.11(t,2H)、3.06〜2.93(m,4H)、2.79〜2.73(m,2H)、2.60〜2.52(m,2H)、2.26(t,2H)、2.01〜1.96(m,2H)、1.81〜1.74(m,3H)、1.71〜1.25(m,20H)。ESI−MS:m/z 1481.9[M+4Na−4H]2−、1471.0[M+3Na−3H]2−、980.7[M+3Na−3H]3−M+Na+5H]3−
化合物18(1.26mg、3.2mmol)を、DMF(15mL)に溶解し、K2CO3(2.2g、16mmol、5当量)、続いてヨウ化メチル(1.6mL、25.6mmol、8当量)を加えた。溶液を100℃まで加熱し、密閉したフラスコにおいて24時間撹拌した。反応混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。得られた固体をろ過し、鹹水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、95/5)で精製し、油を得て(1.18g)、DCM(5mL)とTFA(5mL)の混合物に溶解し、1時間撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をトルエン中で濃縮し(3×)、化合物19を得た(1.57g、87%)。ESI−MS:m/z271.2[M+H]+
化合物19(1.57g、2.16mmol)と20(0.60g、2.16mmol)(EP1574516に記載の対応するtert−ブチルエステル誘導体の脱保護により調製した。)を、化合物4の合成のために記載したように結合させ、収量86%の化合物21を得た(980mg、1.85mmol)。ESI−MS:m/z530.2[M+H]+、552.2[M+Na]+
化合物21(0.98g、1.85mmol)をTHF(6mL)に溶解し、1N LiOH(6mL)を加え、得られた溶液をRTで2時間撹拌した。反応混合液を1N HClの添加により中和し、続いて減圧下で濃縮し、脱保護した粗化合物22を得て、これを更なる精製なしに次の反応に使用した。ESI−MS:m/z420.2[M+H]+
化合物22(1.85mmol、粗)を、化合物6の調製のために前述したようにD−(+)−ビオチン(0.54g、2.22mmol、1.2当量)と結合し、ビオチン化リシン誘導体23を得て、これを次のステップで精製なしに使用した。ESI−MS:m/z646.4[M+H]+、668.6[M+Na]+
化合物23(1.85mmol、粗)を、t−BuOH(50mL)およびH2O(50mL)に溶解した。10%Pd/C(750mg)を、窒素雰囲気下で加えた。水素を溶液に約4時間通した。Pd/Cをデカライトによるろ過により除去し、EtOHで洗浄した。溶媒を減圧下(50mbar、50℃)で除去し、油として粗化合物24を得た(>100%、残留溶媒)。ESI−MS:m/z620.4[M+H]+
化合物7(0.50g、0.68mmol)への化合物24(0.58g、0.93mmol、粗)の結合を、合成化合物8のために前述したように実施した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーおよび分取HPLCによる精製により、収量77mgでε−N−メチル化リシン誘導体25を得た(化合物21から開始される最後の4ステップにわたり8.5%)。ESI−MS:m/z1330.6[M+H]+
化合物25(77mg、58μmol)を、一般的手順に記載のように五糖類誘導体9(0.10g、55μmol)に結合させた。一般的手順に記載のように粗生成物を精製および脱塩し、続いて凍結乾燥させ、収量50mg(27%)の目標の抱合体26を得た。ESI−MS:m/z2762.5[M+H]+
1.1 ADPにより誘発されたモルモット血小板凝集の抑制に関するインビトロ試験
インビトロにおけるヒトまたはモルモットの多血小板血漿(PRP)に対するアデノシン二リン酸(ADP)の添加は、血小板凝集を誘発する。この凝集は、PRPの光学濃度(OD)における変化を測定することにより評価することができる。以下のインビトロ試験は、モルモットのADP誘発凝集への干渉について試験化合物を評価するために使用した。
多血小板血漿(PRP):自由流(Free−flowing)の血液を、健常ボランティアまたはモルモットから採取し、蒸留水H2O中0.1容量のクエン酸ナトリウム.2H2O、3.8%(w/v)に収集する。最終濃度は、0.38%クエン酸ナトリウムである。クエン酸塩添加血を、室温でHettich Rotanta/APにおいて1,600N/kg(160g、すなわち900rpm)で遠心する。15分後、遠心を、遠心機のブレーキをかけて中止し、上清(=PRP)を収集する。ADP(分析用)の新しい溶液(0.9%NaClのMQ水溶液中で50μM)を直ちに使用する。
1.シスメックス(Sysmex)血球計数器モデルKX−21。
2.620nmフィルター付きのラボシステムズ(Labsystems)iEMSリーダーMF、1,000rpmおよび一定温度37℃に設定されたオービタルシェイカー(orbital shaker)。吸収を、ラボシステムズiEMSプログラムで測定する。
3.針付き血液採取システム600mL、artP4203(NPBI)。
4.96ウェル平底マイクロプレート(Greiner Labortechnik)。
上清(PRP)内の血小板を、シスメックス血球計数器を用いて計数し、上清をPPP(乏血小板血漿)で希釈し、約400,000±50,000plt/mLを含むPRPを得る。PRPは、室温で20分以上、3時間未満で安定化するはずである。
化合物の各濃度(溶媒を含む)での平均ODを、t=0分およびt=10分で算出する。各濃度における抑制率を、以下の式を用いて算出する。
インビトロにおける洗浄されたヒトまたはモルモットの血小板(WPL)へのトロンビン受容体アゴニストペプチド(TRAP)の添加は、血小板凝集を誘発する。この凝集は、WPLの光学濃度を測定することにより判定することができる。ここに記載のインビトロ試験は、ヒト血小板のTRAP誘発の凝集を抑制する試験化合物の活性について分析するために用いられる。マイクロプレートリーダーは、同時にいくつかの化合物の活性を測定するために用いられる。
*ワトソン緩衝液の組成:
H2O 1L当たり
NaCl 7.83g(134mmol)
KCl 0.22g(2.9mmol)
NaHCO3 1.01g(12mmol)
Na2HPO4.2H2O 0.06g(0.34mmol)
MgCl2.6H2O 0.20g(1mmol)
グルコース0.90g(5mmol)
HEPES 1.19g(5mmol)
pHは、NaOH(1mol/L)TNP緩衝液で7.4に調整する。
H2O 1L当たり
トロメタミン(トリス) 6.057g(50mmol)
NaCl 5.844g(100mmol)
PEG6000 3.0g
溶液のpHは、HCl(10mol/L)により37℃で7.4に調整する。
KOH(1mol/L)中1mg/mLのプロスタグランジンI2原液を−20℃で保存する。使用直前に、氷冷NaCl(9.0g/L)中5μg/mLの溶液を調製する。
自由流の血液を、健常ボランティアまたはモルモットから採取し、MQ水中0.1容量の3.8%クエン酸ナトリウム.2H2O(w/v)に収集する。最終濃度は、0.38%クエン酸ナトリウムである。クエン酸塩添加血を、室温でHettich Rotanta/APにおいて1,600N/kg(160g)で遠心する。15分後、遠心を、遠心機のブレーキをかけて中止する。さらに上清(=PRP)を収集し、乏血小板血漿で希釈し、約400,000血小板/mLを含む懸濁液を得る。
クエン酸塩添加血を、RTで約20,000N/kgで10分間遠心し、PPPをサイホンで移す。
一定分量の1μLのPGI2溶液を、1mLのPRPに加え、その後、RTで約20,000N/kgで10分間遠心する。血漿をサイホンで移し、5ng/mLのPGI2を含むワトソン緩衝液を血小板ペレットに加え、血小板を、プラスチック棒で静かに撹拌しながら原容量に再懸濁する。血小板懸濁液を、20,000N/kgで再度遠心する。血小板をワトソン緩衝液で再懸濁し、約400,000血小板/mLを含む懸濁液を得る。
TRAPをH2Oに溶解し、50μmol/Lを含む溶液を得る。新しい溶液を毎日調製する必要がある。すべての水溶液に対して、超高純度のH2O(ミリQの品質)を使用する。
WPL濃度を、シスメックス血球計数器で計数し、懸濁液をワトソン緩衝剤で希釈し、約400,000plt/mLの濃度を得る。使用前に、WPLを、室温で20分以上、3〜4時間未満で安定化させる。
各濃度(溶媒を含む)の平均ODを、t=0分およびt=10分で算出する。各濃度における抑制率を、以下の式によりマイクロソフトエクセルを用いて算出する。
ヒト血漿における試験化合物の抗Xa因子活性を、TeienおよびLieにより報告された方法を用いてS2222(Chromogenix、Chromogenics Ltd、スウェーデン、ムルンダール(Molndal))によりアミド分解的(amidolytically)に測定した(Teien AN,Lie M.Evaluation of an amidolytic heparin assay method increased sensitivity by adding purified antithrombin III.Thromb.Res.1977,10:399−410)。抗Xa活性を、アミド分解活性(amidolytic activity)と標準ペパリンの検量線との比較後にU/μmolで表す。
A.血小板凝集抑制のインビトロにおける中和
(アビジンによる化合物の予備温置)
ADP誘発の血小板凝集に関する前述のプロトコールにおいて実施したように、モルモットの最大の血小板凝集抑制が達成される濃度の225nMの化合物12または450nMの化合物10の存在下で、凝集を行った。ADPを加えることによってモルモットの血小板凝集を誘発する前に、化合物および異なる濃度のアビジン(卵白由来、Sigma)を室温で2分間温置した(図1および2)。
(アビジンを遅らせて添加した後)
ADP誘発の血小板凝集に関する前述のプロトコールにおいて実施したように、モルモットまたはヒトの最大の血小板凝集抑制が達成される濃度の225nMの化合物12または450nMの化合物10の存在下で、凝集を行った。7分後、血小板凝集が中断され、異なる濃度のアビジン(卵白由来、Sigma)をt=9分で加えた。1分以内で、血小板凝集の検出が再開された(図3および4)。
化合物10、12、17および27の薬物動態学的特性について、300〜400grのオスのウィスター系ラットにおいて検査した。ラットを、O2/N2O/イソフルランの混合物の吸入により麻酔し、その後に右側の頚動脈にカニューレを挿入した。翌日、ラットに100または500nmol/kgの用量を皮下投与した。皮下投与後、血液をいくつかの時間間隔で検体採取した。次に血液を遠心し、その後、血漿をサイホンで移し、使用するまで−20℃で保存した。試験化合物自体の原液から作成した検量線に対する得られた血漿試料中の試験化合物の濃度を、S2222(Chromogenix、Chromogenics Ltd、スウェーデン、ムルンダール(Molndal))を用いてTeienおよびLieの方法を基にした抗Xa活性の測定によりアミド分解的に測定した(Teien AN,Lie M.Evaluation of an amidolytic heparin assay method increased sensitivity by adding purified antithrombin III.Thromb.Res.1977,10:399−410)。試料中の濃度をnmol/mLで表し、動態パラメータを、WinNonlinのノンコンパートメントモデルで算出した。(図6および7)
ラットを、100nmol/kgs.c.の用量の化合物10、12または27で処理した。t=1時間で、血液試料を採取し、化合物10または12で処理したラットに、アビジン(卵白由来、Sigma)10mg/kgを静脈内投与した。血液を、0.5、1、3、6および23時間後に連続して検体採取した。血液を薬物動態学的実験に記載のように処理し、試料の濃度を(残留)抗Xa活性を測定することにより判定した。(図8)
ラットにおいて、コラーゲン懸濁液の静脈内注入は血小板凝集を誘発し、一過性の血小板減少を引き起こす。本試験は、ラットにおいて、コラーゲンにより誘発された血小板減少の重症度に対する試験化合物の影響について評価するために使用する。
化合物17の投与後にモルモットにおいて誘発された用量依存的出血が、アビジン(静脈内10mg/kg)の投与によって直ちに止まった。
Claims (22)
- 式(I)の化合物(この式(I)の化合物は、ビオチン標識またはこの類似体との少なくとも1つの共有結合をさらに含む。)
オリゴ糖−スペーサー−GPIIb/IIIaアンタゴニスト (I)
(式中、オリゴ糖は、4から25個の単糖類単位を含む負に帯電したオリゴ糖残基であり、電荷は正に帯電した対イオンによって相殺されており、前記オリゴ糖残基はそれ自体が(AT−III媒介)抗Xa活性を有するオリゴ糖から誘導されており;
スペーサーは、結合であり、または本質的に薬理学的不活性な結合残基であり;
GPIIb/IIIaアンタゴニストは、互いに10〜20Å離れて残基内に位置するカルボキシレート部分および塩基部分を含むフィブリノゲンのRGDおよび/またはK(QA)GD断片を模倣した残基である。)
または薬学的に許容されるこの塩もしくはプロドラッグもしくはこの溶媒和物。 - スペーサーが本質的に薬理学的不活性な結合残基である、請求項1に記載の化合物。
- スペーサーが1から50個原子の長さを有する、請求項1または2に記載の化合物。
- スペーサーが少なくとも1つの−(CH2CH2O)−要素を含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物。
- オリゴ糖が4から16個の単糖類単位を有する、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物。
- オリゴ糖が硫酸化五糖類残基である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- GPIIb/IIIaアンタゴニスト残基が、Ro435054、SC54701(ゼミロフィバン)、RWJ50042、シブラフィバン(Ro443888)、ラミフィバン(Ro449883)、GPI562、FK633、チロフィバン(MK383)、オルボフィバン(SC57101)、エプチフィバチド(C6822)、ロキシフィバン(XV459)、エラロフィバン(RWJ53308)、SR121566(SR121787の活性型)、レフラダフィバン(BIBU52)、ロトラフィバン(SB214857)、ガントフィバン(YM028)、T−250、EF5077、ZD2486、TAK029、TP9201、L703014およびUR−3216から誘導された残基から選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- ビオチン標識またはこの類似体との1つの共有結合を含む、請求項1から9のいずれかに記載の化合物。
- 式Iの化合物のオリゴ糖残基がビオチン標識またはこの類似体との共有結合を含む、請求項1から7、9および10のいずれかに記載の化合物。
- 式Iの化合物のスペーサーがビオチン標識またはこの類似体との共有結合を含む、請求項1から10のいずれかに記載の化合物。
- 式Iの化合物のスペーサーが、式
−(CH2)4−X−BT
(式中、XおよびBTは、請求項12の定義の通りである。)のビオチン類似体との1つの共有結合を含む、ビオチン類似体との1つの共有結合を含む、請求項14に記載の化合物。 - このナトリウム塩の形態である、請求項16に記載の化合物。
- 式Iの化合物のGPIIb/IIIaアンタゴニスト残基がビオチン標識またはこの類似体との共有結合を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物。
- 式Iの化合物のGPIIb/IIIaアンタゴニスト残基がビオチン標識またはこの類似体との共有結合を含む、ビオチン標識またはこの類似体との1つの共有結合を含む、請求項19に記載の化合物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に適切な助剤を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP05109403 | 2005-10-10 | ||
EP05109403.5 | 2005-10-10 | ||
EP05109962 | 2005-10-25 | ||
EP05109962.0 | 2005-10-25 | ||
PCT/EP2006/067127 WO2007042469A2 (en) | 2005-10-10 | 2006-10-06 | Anticoagulant antithrombotic dual inhibitors comprising a biotin label |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2009511543A true JP2009511543A (ja) | 2009-03-19 |
JP2009511543A5 JP2009511543A5 (ja) | 2009-07-23 |
JP5060486B2 JP5060486B2 (ja) | 2012-10-31 |
Family
ID=37451080
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008535002A Active JP5060486B2 (ja) | 2005-10-10 | 2006-10-06 | ビオチン標識を含む抗凝固抗血栓二重阻害剤 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP1991271B1 (ja) |
JP (1) | JP5060486B2 (ja) |
KR (1) | KR20080055960A (ja) |
AT (1) | ATE500849T1 (ja) |
AU (1) | AU2006301331B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0617215A2 (ja) |
CA (1) | CA2624588C (ja) |
DE (1) | DE602006020634D1 (ja) |
EC (1) | ECSP088443A (ja) |
HR (1) | HRP20110331T1 (ja) |
IL (1) | IL190523A0 (ja) |
MY (1) | MY145269A (ja) |
NO (1) | NO20081619L (ja) |
NZ (1) | NZ567221A (ja) |
PL (1) | PL1991271T3 (ja) |
RU (1) | RU2434876C2 (ja) |
WO (1) | WO2007042469A2 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537181A (ja) * | 2010-09-10 | 2013-09-30 | サノフイ | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
JP2014517026A (ja) * | 2011-06-17 | 2014-07-17 | カルボミメティクス | 半減期が短く活性が高い合成五糖類 |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2145624A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-20 | Sanofi-Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
TW201006479A (en) * | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Sanofi Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
EP2233143A1 (en) * | 2009-03-24 | 2010-09-29 | Sanofi-Aventis | Use of idrabiotaparinux for decreasing the incidence of bleedings during an antithrombotic treatment |
JP6109574B2 (ja) | 2009-12-18 | 2017-04-05 | カタラン、フランス、バインハイム、ソシエテ、アノニムCatalent France Beinheim Sa | 合成オリゴサッカリドを含有する医薬経口剤形 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005090382A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-29 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6217869B1 (en) * | 1992-06-09 | 2001-04-17 | Neorx Corporation | Pretargeting methods and compounds |
TWI289566B (en) * | 1999-12-07 | 2007-11-11 | N.V.Organon | Antithrombotic compound |
FR2814463B1 (fr) * | 2000-09-22 | 2002-11-15 | Sanofi Synthelabo | Nouveaux polysaccharides a activite antithrombotique comprenant au moins une liaison covalente avec la biotine ou un derive de la biotine |
-
2006
- 2006-10-06 EP EP06807029A patent/EP1991271B1/en active Active
- 2006-10-06 WO PCT/EP2006/067127 patent/WO2007042469A2/en active Application Filing
- 2006-10-06 DE DE602006020634T patent/DE602006020634D1/de active Active
- 2006-10-06 MY MYPI20081018A patent/MY145269A/en unknown
- 2006-10-06 KR KR1020087010058A patent/KR20080055960A/ko active IP Right Grant
- 2006-10-06 RU RU2008118365/04A patent/RU2434876C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-10-06 BR BRPI0617215-6A patent/BRPI0617215A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-10-06 JP JP2008535002A patent/JP5060486B2/ja active Active
- 2006-10-06 PL PL06807029T patent/PL1991271T3/pl unknown
- 2006-10-06 AU AU2006301331A patent/AU2006301331B2/en active Active
- 2006-10-06 CA CA2624588A patent/CA2624588C/en active Active
- 2006-10-06 AT AT06807029T patent/ATE500849T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-10-06 NZ NZ567221A patent/NZ567221A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-31 IL IL190523A patent/IL190523A0/en unknown
- 2008-04-02 NO NO20081619A patent/NO20081619L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-05-09 EC EC2008008443A patent/ECSP088443A/es unknown
-
2011
- 2011-05-06 HR HR20110331T patent/HRP20110331T1/hr unknown
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005090382A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-29 | Sanofi-Aventis | Antithrombotic compound |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013537181A (ja) * | 2010-09-10 | 2013-09-30 | サノフイ | 抗血栓活性及び改善された代謝安定性を有するビオチン化多糖類 |
JP2014517026A (ja) * | 2011-06-17 | 2014-07-17 | カルボミメティクス | 半減期が短く活性が高い合成五糖類 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY145269A (en) | 2012-01-13 |
JP5060486B2 (ja) | 2012-10-31 |
EP1991271B1 (en) | 2011-03-09 |
ECSP088443A (es) | 2008-06-30 |
RU2008118365A (ru) | 2009-11-20 |
BRPI0617215A2 (pt) | 2011-07-19 |
KR20080055960A (ko) | 2008-06-19 |
EP1991271A2 (en) | 2008-11-19 |
AU2006301331B2 (en) | 2011-12-22 |
NZ567221A (en) | 2010-06-25 |
RU2434876C2 (ru) | 2011-11-27 |
CA2624588C (en) | 2014-05-20 |
CA2624588A1 (en) | 2007-04-19 |
WO2007042469A3 (en) | 2007-11-29 |
HRP20110331T1 (hr) | 2011-06-30 |
NO20081619L (no) | 2008-07-03 |
PL1991271T3 (pl) | 2011-08-31 |
AU2006301331A1 (en) | 2007-04-19 |
DE602006020634D1 (de) | 2011-04-21 |
IL190523A0 (en) | 2008-11-03 |
WO2007042469A2 (en) | 2007-04-19 |
ATE500849T1 (de) | 2011-03-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090111769A1 (en) | Antithrombotic Compound | |
JP5060486B2 (ja) | ビオチン標識を含む抗凝固抗血栓二重阻害剤 | |
US8445450B2 (en) | Antithrombotic dual inhibitors comprising a biotin residue | |
JP4705093B2 (ja) | 抗血栓化合物 | |
US8183228B2 (en) | Anticoagulant antithrombotic dual inhibitors comprising a biotin label |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090529 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090529 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120124 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120126 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20120308 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120403 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120423 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120424 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120508 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120518 |
|
RD07 | Notification of extinguishment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427 Effective date: 20120612 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120710 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120803 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150810 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5060486 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313111 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |