JP4705093B2 - 抗血栓化合物 - Google Patents
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Description
オリゴ糖−スペーサー−GpIIb/IIIaアンタゴニスト (A)
(式中、
オリゴ糖は、4個から25個の単糖ユニットを含む負荷電のオリゴ糖残基であり、この場合、荷電は正荷電の対イオンによって補われ、また、該オリゴ糖残基は、これ自体が(AT−III媒介の)抗Xa活性を有するオリゴ糖に由来する;
スペーサーは結合または本質的に薬理学的に不活性な結合残基である;
GpIIb/IIIaアンタゴニストは、互いに10Åから20Åの距離で残基内に位置する場合によりエステル化されたカルボキシラート部分および塩基性部分を典型的には含む、フィブリノーゲンのRGDフラグメントおよび/またはK(QA)GDフラグメントを模倣する残基である)
を有し、
またはこの医薬的に許容される塩またはこのプロドラッグもしくは溶媒和物である。
Y−N(H)−C(O)−X (D)
(式中、Yは、N(H)−C(O)−C(R2)(C(R2)2COOH)またはN(H)−C(O)−C(R2)(CH2アリール)−N(H)−C(O)−:C(R2)(C(R2)2COOH)、O−フェニレン−C(R2)2−C(R2)(COOH)−N(H)−C(O)−C(R2)(C(R2)2COOH)、O−フェニレン−C(R2)2−C(R2)(C(O)−R3−O−C(R2)2COOH)であり、
ただし、R2は独立してHまたは(1−4C)アルキルである;アリールは、フェニル、ヒドロキシフェニル、チオフェニルまたはピリジニルであり、R3はピペリジニルである;
Xは、ベンズアミジン、(CH2)2−N(H)−C(O)−ベンズアミジン、(CH2)2−C(O)−N(H)−ベンズアミジン、または
本発明による溶媒和物には、水和物が含まれる。
Aq.=水性
Ala=アラニン
Alloc=アリルオキシカルボニル
Asp=(L)−アスパラギン酸
ATIII=アンチトロンビンIII
Bn=ベンジル
Boc=tert−ブチルオキシカルボニル
Bt=ベンゾトリアゾール
t−Bu=tert−ブチル
DCM=ジクロロメタン
DiPEA=N,N−ジイソプロピルエチルアミン
DMAP=N,N−ジメチルアミノピリジン
DMF=N,N−ジメチルホルアミド
EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
Et=エチル
ESI=エレクトロスプレーイオン化
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HOBt=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
NMM=N−メチルモルフォリン
Me=メチル
MS=質量分析
Phe=(L)−フェニルアラニル
sat.=飽和
RT=室温
TBTU=2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TEA=トリエチルアミン
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
Tos=トルエン−4−スルホニル
TRAP=トロンビン受容体アゴニストペプチド
Tyr=L−チロシン
Z=ベンジルオキシカルボニル
エチル=N−(4−(シアノ−ベンゾイル)−β−アラニン(2)
エチル=β−アラニン.HCl(2.81g、18.3mmol)および4−シアノベンゾイルクロリド(3.03g、18.0mmol)をDCM(30mL)中に含む懸濁物をRTで一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、aq.クエン酸(3%)、aq.NaHCO3およびH2Oにより洗浄した。乾燥(MgSO4)および溶媒のエバポレーションにより、化合物2を得た(2.52g、56%)。
化合物2(2.50g、10.2mmol)をEtOH(70mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン.HCl(0.99g、14.3mmol)およびEt3N(2.49mL、17.3mmol)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。1.5時間の還流を行った後、反応は完了していた。生成物が冷却および濃縮(約10mL以下)によって析出し、生成物をろ過し、EtOHにより洗浄し、真空下で乾燥した。
化合物3(0.60g、2.0mmol)を1,4−ジオキサン/H2Oの混合物(10mL、1/1、v/v)に溶解した。aq.NaOH(2.0mL、2N)を加え、混合物をRTで3時間撹拌した。反応混合物をDowexH+により中和し、ろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、得られた白色の固体を真空下で乾燥した。収量:0.51g(93%)。
テトラエチレングリコール(90g、0.46mol)を0℃に冷却し、水酸化ナトリウム(3.0g、75mmol)を10mLのH2O中に含む溶液を加え、続いて、100mLのTHFを加えた。混合物を30分間激しく撹拌した。50mLのTHFに溶解したp−トルエンスルホニルクロリド(8.8g、46mmol)を、均一な混合物を保つために激しく撹拌しながら、0℃でゆっくり加えた。5時間撹拌した後、混合物を400mLのH2Oに注いだ。溶液をDCMにより抽出した(20mLで4回)。有機層を一緒にして、H2O(20mL)およびブライン(20mL)により洗浄し、乾燥(MgSO4)した。ろ過後、溶媒を減圧下で除いて、モノトシラートをオイルとして得た。
化合物5(1.15g、5.25mmol)をトルエン(10mL)に溶解した。この溶液に、水酸化ナトリウムの50%aq.溶液(12.5N、5mL)、硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.34g、1.05mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(4.27mL、26.3mmol)を加えた。懸濁物をRTで激しく撹拌した。3時間後、混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)、塩酸(2N、5mL)およびH2O(5mL)により洗浄した。aq.層をEtOAcで抽出し、この後、有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)した。濃縮後、粗生成物をシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:ヘプタン→EtOAc、1/0→0/1)によって精製した。適切な画分の濃縮により、アジドを淡黄色のオイルとして得た(1.25g、71%)。Rf:0.8(EtOAc/MeOH、95/5、v/v)。
化合物6(3.60g、11.7mmol)およびZ−Phe−OH(3.51g、11.7mmol)をDCM(30mL)に溶解した。HOBt(1.39g、11.7mmol)、EDC(2.83g、14.0mmol)およびTEA(3.38mL、23.4mmol)を続けて加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(30mL)で希釈し、sat.aq.NaHCO3(10mLで2回)、5%aq.クエン酸(10mL)およびH2O(10mL)により洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル(75g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc→EtOAc/MeOH、95/5、v/v)によって行い、化合物7を無色のオイルとして得た(4.95g、72%)。Rf:0.5(EtOAc/MeOH、95/5、v/v)。
化合物7(2.42g、4.11mmol)を、酢酸(0.4mL)を含有するEtOH(100mL)に溶解し、10%Pd/C(0.1g)の存在下、H2雰囲気のもとで撹拌した。16時間後、混合物をろ過し、濃縮した。酢酸を、トルエンにおける生成物の濃縮およびDCM(20mL)におけるArgonaut MP炭酸塩型樹脂(1.3g)による処理を繰り返すことによって除いた。樹脂をろ過し、溶媒をエバポレーションして、化合物8を無色のオイルとして得た(1.69g、90%)。Rf:0.05(EtOAc/MeOH、95/5、v/v)。
化合物8(1.69g、3.71mmol)を、TEAの代わりにNMM(0.84mL、7.4mmol、pH8.3にて)を使用して、化合物7の合成について以前に記載されたように、Boc−AspBn−OH(1.20g、3.71mmol)にカップリングした。処理後、黄色のオイルが得られ、これをシリカゲル(50g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘプタン(2/1)→EtOAc/MeOH(95/5、v/v))によって精製して、化合物9を無色のオイルとして得た(2.30g、82%)。Rf:0.6(DCM/MeOH、9/1、v/v)。
Boc保護の化合物9(1.09g、1.43mmol)をEtOAcにおける塩酸の1.5N溶液(10mL)により処理した。RTで100分間撹拌した後、反応混合物を冷却し(0℃)、sat.aq.NaHCO3の冷却された溶液(15mL)に注ぐことによって中和した。aq.層をEtOAcで抽出し(10mLで2回)、有機層を一緒にして、H2O(10mL)により洗浄し、乾燥(MgSO4)した。濃縮により、粗化合物10が得られ、これを、精製することなく、次の反応において使用した。Rf:0.2(EtOAc/MeOH、95/5、v/v)。
カルボン酸4(0.12g、0.42mmol)およびアミン10(粗化合物、最大で0.40mmol)をDMF(5mL)に溶解した。HOBt(50mg、0.42mmol)、EDC(94mg、0.50mmol)およびNMM(88μL、0.61mmol)を続けて加え、溶液を一晩撹拌した。褐色の溶液をEtOAcおよび2−ブタノールの混合物(10mL、1/1、v/v)で希釈し、3%クエン酸(5mL)、sat.NaHCO3(5mL)およびブライン(5mL)により抽出した。aq.相をEtOAcで連続して抽出し、有機層を一緒にして、MgSO4で乾燥した。溶媒を除いて、粗化合物11を得た(0.27g、78%)。これを、精製することなく、次の反応において使用した。Rf:0.2(DCM/MeOH、9/1、v/v)。
化合物11(0.2g、粗化合物、最大で0.22mmol)をDCM(5mL)およびTFA(3mL)の混合物において撹拌した。2時間後、溶液を濃縮し、残留するTFAを、トルエンにおける反復した濃縮(5mLで3回)によって除いた。生成物を調製用HPLC−MSによって精製して、化合物12を純粋な形態で得た(0.11g、9から3工程で56%)。
スペーサー由来のカルボン酸(33μmol)(すなわち、化合物12、化合物23、化合物31、化合物33、化合物43、化合物50、化合物52、化合物54または化合物62)を、DMFとの共エバポレーション(2mLで2回)によって乾燥し、DMF(1mL)に溶解して、TBTU(10.5mg、33μmol)およびDiPEA(5.7μL、33μmol)の存在下、N2雰囲気のもとで撹拌した。1時間後、アミノスペーサー含有五単糖63(56mg、31μmol)を加えた。反応混合物をRTで一晩撹拌し、イオン交換クロマトグラフィー(Mono−Q)および逆相クロマトグラフィー(Luna C18)によって分析した。五単糖が完全に消費された後、反応混合物を濃縮した(50℃未満、15mmHg)。
4−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ベンゾニトリル(14)
4−アミノベンゾニトリル(13、2.95g、25mmol)およびジ−tert−ブチルジカルボナート(8.0mL、35mmol)をTHF(50mL)およびピリジン(4mL)の混合物において75℃で撹拌した。16時間後、赤色の反応混合物を冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、塩酸(1N、15mL)、sat.aq.NaHCO3(15mL)およびブライン(15mL)により洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、濃縮した。暗褐色のオイルをシリカゲル(75g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘプタン、1/5→1/2、v/v)によって精製し、これにより、化合物14を、30%以下のビス−Boc保護生成物を含有するオレンジ色のオイルとして得た(3.25g、60%)。後者の混合物を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
化合物14(3.25g、14.9mmol)を、化合物3の調製について以前に記載されたように、オキサジアゾロン15に変換した。得られた明るいオレンジ色の粗固体をDCM(15mL)およびTFA(8mL)の混合物において5時間撹拌した。減圧下での濃縮およびトルエンとのエバポレーション(10mLで2回)により、褐色の固体を得た。これをシリカゲル(40g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc)によって精製して、化合物16を得た(1.81g、3工程で69%)。Rf:0.5(EtOAc)。
アニリン誘導体16(0.89g、5.0mmol)をピリジン(25mL)に溶解した。無水コハク酸(0.75g、7.5mmol)を4−N,N−ジメチルアミノピリジン(63mg、0.5mmol)と一緒に加え、混合物を100℃で一晩撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、薄い褐色の固体をEtOAc/MeOH/H2Oの混合物(60mL、5/35/1、v/v/v)から再結晶した。ろ過後、母液を10mL以下に濃縮して、カルボン酸17を固体として得た。これを真空下において50℃で16時間乾燥した。収量:1.28g(92%)。Rf0.3(DCM/MeOH/AcOH、100/10/1、v/v/v)。
化合物6(0.94g、3.1mmol)およびBoc−AspBn−OH(0.99g、3.1mmol)をDCM(8mL)に溶解した。HOBt(0.36g、3.1mmol)、EDC(0.74g、3.8mmol)およびNMM(0.34mL、6.2mmol)を続けて加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、sat.aq.NaHCO3(5mLで2回)、5%aq.クエン酸(5mL)およびH2O(5mL)により洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル(20g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘプタン、3/1→1/0、v/v)によって確立して、化合物18を無色のオイルとして得た(1.15g、61%)。Rf0.7(EtOAc/MeOH、95/5、v/v)。
化合物18(0.51g、0.83mmol)を、化合物10の合成について以前に記載されたのと同じ反応条件および処理手順に従って45分間処理した。生成物19を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。
化合物17(0.30mmol)および化合物19(0.30mmol)を、11の合成について以前に記載されたようにカップリングした。粗化合物20(0.17g、75%)を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。Rf0.3(DCM/MeOH、9/1、v/v)。
オキサジアゾロン17(24mg、88μmol)および粗アミン10(最大で58mg、88μmol)を、化合物11の合成について以前に記載されたようにカップリングした。粗生成物22を、さらに精製することなく、次の反応において使用した。Rf0.6(DCM/MeOH、9/1、v/v)。
粗化合物22(最大で88μmol)をDCM(1.0mL)およびTFA(1.0mL)の混合物において撹拌した。2時間後、溶液を濃縮し、生成物を調製用HPLCによって精製した。適切な画分の濃縮により、化合物23を31mgの収量で得た(最後の3工程で41%)。
N−3−[4−(N−tert−ブチルオキシカルボニル)ピペリジンプロピオニル]−(R)−(−)−ニペコチン酸エチル(26)
3−(N−Boc−ピペリジル)プロピオン酸(24、1.00g、3.89mmol)、TBTU(1.38g、4.28mmol)およびDiPEA(2.70mL、15.6mmol)のDCM(20mL)における混合物を5分間撹拌した。次いで、(R)−ニペコチン酸エチルの(L)−酒石酸塩(25、0.61g、3.89mmol)を加え、溶液を2時間撹拌した。反応を5%aq.NaHCO3(20mL)により停止させ、3%クエン酸水溶液(20mL)およびH2O(20mL)により洗浄した。aq.相をDCMで抽出し(10mLで3回)、有機層を一緒にして乾燥(MgSO4)した。化合物26(2.34g)を茶黄色がかったオイルとして得た。これを、さらに精製することなく、次の反応において使用した。Rf0.7(EtOAc/MeOH、93/7、v/v)。
粗化合物26(最大で3.89mmol)をDCM(10mL)およびTFA(10mL)の混合物において撹拌した。1時間後、溶液を減圧下で濃縮した。微量のTFAを、トルエンにおける反復した濃縮(10mLで3回)によって除いた。続いて、粗ピペリジン誘導体27をDCM(10mL)に溶解し、この後、DiPEA(2.02mL、11.7mmol)および(N)−ベンジルオキシカルボニルオキシスクシンイミド(1.94g、7.79mmol)を加えた。一晩撹拌した後、反応混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、sat.aq.NaHCO3(10mL)、3%aq.クエン酸およびH2O(10mL)により洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、これにより、Z保護の化合物28を無色のオイルとして得た(1.37g、3工程で82%)。Rf:0.5(EtOAc)。
化合物28(0.35g、3.14mmol)を含む、1,4−ジオキサン(20mL)の溶液および0.5M NaOH(20mL)の溶液を1時間撹拌した。Dowex50WX4−H+イオン交換樹脂による中和、ろ過、および濃縮により、カルボン酸誘導体29をわずかに黄色がかったオイルとして得た(1.27g、100%)。Rf:0.05(EtOAc)。
化合物29(0.24g、0.60mmol)および粗化合物19(最大で0.60mmol)の混合物を、DCM(5mL)におけるEDC(0.14g、0.72mmol)およびNMM(90μL、078mmol)と一緒に、5時間撹拌した。溶液をDCM(10mL)で希釈し、sat.aq.NaHCO3(10mL)、3%aq.クエン酸およびH2O(10mL)により洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗生成物30をシリカゲル(5g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘプタン/MeOH、2/1/0→9/0/1、v/v/v)によって精製した。収量:0.29g(53%)。Rf0.6(EtOAc/MeOH、7/1、v/v)。
化合物30(0.29g、0.32mmol)をDCM(5mL)およびTFA(5mL)の混合物において撹拌した。3時間後、混合物を濃縮し、トルエンで繰り返しエバポレーションした(10mLで3回)。生成物を調製用HPLCによって精製して、31を0.23gの収量(86%)で得た。
化合物29(0.17g、0.42mmol)および粗化合物10(0.25g、最大で0.38mmol)をDCM(5mL)に溶解した。HOBt(59mg、0.46mmol)、EDC(94mg、0.49mmol)およびNMM(88μL、0.63mmol)を続けて加え、溶液を一晩撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、sat.aq.NaHCO3(5mLで2回)、5%aq.クエン酸(5mL)およびH2O(5mL)により洗浄した。有機相を乾燥(MgSO4)し、減圧下で濃縮した。精製をシリカゲル(5g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM/MeOH、1/0→95/5、v/v)によって行い、化合物32を無色のオイルとして得た(0.24g、60%)。Rf0.3(DCM/MeOH、95/5、v/v)。
化合物32(0.20g、0.19mmol)を、化合物31の合成について以前に記載されたように脱保護および精製した。収量:50mg(30%)。
化合物29(0.69g、1.72mmol)およびAspBn−O−t−Buエステル(0.54g、1.72mmol)のDCM(5mL)における撹拌された混合物に、TBTU(0.58g、1.80mmol)およびDiPEA(0.90mL、5.4mmol)を加えた。2時間後、反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、sat.aq.NaHCO3(5mLで2回)、5%aq.クエン酸(5mL)およびH2O(5mL)により洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。シリカゲル(25g)カラムクロマトグラフィー(溶出液:EtOAc/ヘプタン、1/2→1/0、v/v)により、純粋な化合物34を明黄色のオイルとして得た(0.84g、73%)。Rf:0.6(EtOAc)。
N−(4−[1,2,4−オキサジアゾール−5−オニル]フェニルスクシンアミル−O−ベンジル−L−アスパルタート(36)
化合物17(1.0g)をDMF(35mL)中に含む撹拌された溶液に、N2雰囲気下、NMM(351μL)を加え、続いて、クロロギ酸イソブチル(440μL)を加えた。5分後、Asp(Bn)(t−Bu)(1.12g)を加え、続いて、DiPEA(586μL)およびDMAP(7.8mg)を加えた。1時間後、H2Oを加え、混合物をEtOAcで抽出した(2回)。有機層をsat.NaCl溶液により洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。トルエンを加え、この後、生成物35が沈殿した。ヘプタンを加え、生成物を55%の収率でろ過した。Rf=0.5(DCM/MeOH/AcOH9:1:0.1)。
チロシン(10g)を4N aq.水酸化ナトリウム(30mL)中に含む、氷浴で冷却されている撹拌溶液に、クロロギ酸アリル(6.4mL)を20分かけてゆっくり加えた。添加が完了した後10分して、氷浴を除き、4N aq.水酸化ナトリウム(30mL)およびH2O(5mL)を加えた。RTで2時間後、MeOH(60mL)を加えた。さらに2時間後、反応混合物をEt2Oで抽出した。aq.混合物を氷浴で冷却し、36%から38%塩酸を使用してpH2から3に酸性化し、EtOAcで抽出した。有機抽出液を乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、Alloc−Tyr−OH(38)をオイルとして得た(14.5g、88%)。Rf0.35(DCM/MeOH/AcOH、89/10/1、v/v/v)。
Alloc−Tyr−OH(38、5.5g)をDMF(40mL)に溶解し、DMFの体積の半分を減圧下で除いた。残渣をN2雰囲気下で0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60%分散物、1.9g)を少量ずつ加えた。懸濁物を0℃で1時間撹拌した。この後、DMF(5mL)に溶解した臭化ベンジル(1.88mL)を加えた。RTで1時間後、2N塩酸(7mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣にH2O(5mL)を加え、pHを、2N aq.水酸化ナトリウムを使用して9に調節し、トルエンおよびEtOAcの混合物により洗浄した。EtOAcを加え、混合物を、2N塩酸を使用してpH3に酸性化した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH、89/10/1、v/v/v)を使用して精製した。カラムからの生成物をEtOAcに溶解し、H2Oにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、化合物39を得た(4.66g、77%)。Rf0.5(DCM/MeOH/AcOH、89/10/1、v/v/v)。
alloc−Tyr(Bn)−OH(39、0.61g)および15−アミノ−3,6,9,12−テトラオキサ−ペンタデカン酸tert−ブチル(6)(0.54g)をTHF(2mL)中に含む撹拌された溶液に、TBTU(0.7g)およびNMM(0.38mL)を加えた。16時間後、15−アミノ−3,6,9,12−テトラオキサ−ペンタデカン酸tert−ブチル(6)(0.18g)、TBTU(0.1g)を加え、pHを、NMMを使用して7に調節した(湿ったpH試験紙)。3日後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン/EtOH、65/33/2から50/0/1に、v/v/v)を使用して精製して、表題化合物40を得た(0.7g、67%)。Rf0.25(EtOAc/ヘプタン/EtOH、66/33/1、v/v/v)。
化合物40(0.43g)をDCM(15mL)中に含む撹拌された溶液に、H2O(75μL)、水素化トリブチルスズ(0.4mL)およびPdCl2(PPh3)2(12mg)を加えた。反応をTLC(EtOAc/エタノール、25/1、v/v)によってモニターした。反応が完了した後、反応混合物を0℃で冷却し、H2O(10mL)を加え、2N塩酸を使用してpH4に酸性化した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH(95/5)からDCM/MeOH/N−メチルモルホリン(450/50/3)へのグラジエント)を使用して精製して、表題化合物41を得た(0.36g、78%)。Rf0.4(DCM/MeOH、10/1、v/v)。
化合物41(360mg、0.49mmol)および化合物36(241mg、0.5mmol)をTHF(5mL)に溶解した。この混合物にNMM(108μL、0.98mmol)を加え、続いて、TBTUを加えた。混合物を一晩撹拌した。溶液をPVDF(0.45μm)フィルターでろ過した。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:DCM→DCM/MeOH、95/5、v/v)によって行い、化合物42をオイルとして得た(560mg、100%)。Rf:0.5(DCM/MeOH、9/1、v/v)。この化合物の加水分解を、化合物12の調製について記載されたように行った。精製をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH、90/10/3、v/v/v)によって行い、化合物43を得た(185mg、39%)。1H−NMR(MeOD,400MHz):7.70(AB,4H,Haromベンズアミジン)、7.32(m,10H,Bn)、7.12(d,2H,Tyr)、6.88(d,2H,Tyr)、5.10(d,2H,CH2Bn)、5.00(s,2H,CH2ベンジル)、4.67(m,1H)、4.48(m,1H)、4.06(s,2H)、3.61(m,10H)、3.52(m,2H)、3.41(m,2H)、3.32(m,2H)、3.10−2.40(m,8H)。
化合物43(62.2mg)と五単糖63(110mg)とのコンジュゲート化、これに続く脱保護および精製を一般的手順に概略されるように行った。収量:22mg(2工程で14%)。1H−NMR(D2O,600MHz,HH−COSY):δ3.54−3.30(8x s,34H,8x OMe);環D:5.28(d,1H,H1)、4.14(m,1H,H6a)、3.97(m,1H,H6b)、3.72(m,1H,H5)、3.37(m,1H,H3)、3.24(m,1H,H4)、3.12(m,1H,H2);環E:4.50(d,1H,H1)、3.73(m,3H,H3,4,5)、3.16(m,1H,H2);環F:5.16(d,1H,H1)、4.39(m,2H,H3.4)、4.24(d,1H,H6a)、4.14(m,1H,H6b)、4.00(m,1H,H2)、3.97(m,1H,H5);環G:4.84(bs,1H,H1)、3.97(m,1H,H4)、3.66(m,2H,H2.3);環H:4.91(d,1H,H1)、4.14(m,2H,H2.6a)、4.08(m,1H,H6b)、3.84(m,1H,H5)、3.51(m,1H,H3);スペーサー:3.88(s,2H,C(O)CH2O)、3.54−3.24(m,32H)ペプチド:7.59(d,2H,Haromベンズアミジン)、7.53(d,2H,Haromベンズアミジン)、6.84(d,2H,Harom Tyr)、6.63(d,2H,Harom Tyr)、4.38(dd,1H,CH Asp)、4.21(t,1H,CH Tyr)、2.70(m,2H,CH2 Tyr)、2.47(m,1H,CH2 Asp)、2.30(dd,1H,CH2 Asp)、2.74−2.40(m,4H,スクシニル)。
15−ヒドロキシ−3,6,9,12−テトラオキサ−テトラデカン酸tert−ブチル(44)
テトラエチレングリコール(40mL)およびTHF(15mL)の撹拌された混合物に、カリウムtert−ブトキシド(2.8g)を加えた。反応混合物を、透明な溶液が得られるまで40℃から50℃で加熱した。この溶液を0℃に冷却し、ブロモ酢酸tert−ブチル(4mL、246mmol)を一度に加えた。冷却浴を除き、反応混合物をRTで2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ブラインにより2回洗浄した。2つのブライン層をEtOAcで4回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、化合物44を得た(4.66g)。1H−NMR(CDCl3,400MHz):δ4.03(s,2H)、3.60−3.76(m,16H)、1.47(s,9H)。
化合物44(4.66g)をDCM(30mL)中に含む撹拌された混合物に、0℃で、NMM(2mL)およびp−トルエンスルホニルクロリド(3.2g)を加えた。冷却を除き、反応混合物をRTで18時間撹拌した。ブラインを加え、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、出発物質を依然として含有するオイルを得た(7.4g)。このオイルをDCM(30mL)およびNMM(2mL)に再び溶解し、p−トルエンスルホニルクロリド(3.2g)を撹拌溶液に0℃で加えた。RTで2日後、ブラインを加え、混合物をDCMで3回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン(heptanes)、1/1、v/v)を使用して精製して、化合物45を得た(4.6g、66%)。Rf0.15(EtOAc/ヘプタン(heptanes)1/1、v/v)。
Boc−Tyr−OBn(46、0.6g)、化合物45(1.0g)、炭酸セシウム(0.82g)およびヨウ化ナトリウム(0.12g)をDMF(30mL)中に含む撹拌された溶液を、N2雰囲気下、70℃で加熱した。20時間後、反応混合物をRTに冷却し、ブラインを加えた。混合物をEtOAcで抽出した(4回)。有機層を一緒にして、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/トルエン、1/2から1/1(v/v)へのグラジエント)を使用して精製して、化合物47を得た(0.92g、80%)。Rf:0.15(EtOAc/ヘプタン(heptanes)、1/1、v/v)。
化合物47(0.42g)を酢酸tert−ブチル(4mL)中に含む撹拌された溶液に、0℃で、ジオキサン中に4N塩化水素を含む溶液(2mL)を加えた。2時間後、硫酸(0.04mL)を加え、30分後、さらなる量の硫酸(0.04mL)を加えた。さらに30分後、炭酸水素ナトリウムのsat.aq.溶液を加え、混合物をEtOAcで4回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(Na2SO4)し、減圧下で濃縮して、化合物48を得た(0.14g)。この化合物をTHF(2mL)に溶解し、この撹拌された溶液に、化合物36(0.11g)、TBTU(84mg)および30μLのNMMを加えた。2時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/EtOH、1/0から9/1(v/v)へのグラジエント)を使用して精製し、化合物49を得た(90mg、36%)。Rf0.5(EtOAc/EtOH9/1、v/v)。
化合物49(90mg)をジオキサンに溶解し、減圧下で濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解し、TFA(1mL)を加えた。2時間後、ジオキサン(5mL)を加え、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、減圧下で濃縮した。残渣を、HPLC(カラム、LUNA 10u C18(2)、250x50mm;流速、50mL/分;グラジエント、3%の0.1N TFA/H2O、47%のアセトニトリルおよび50%のH2O/アセトニトリル(10/1、v/v)から、3%の0.1N TFA/H2O、90%のアセトニトリルおよび7%のH2O/アセトニトリル(10/1、v/v)へ、30分で)を使用して精製し、化合物50を得た(73mg、85%)。MS(EI):m/z 970[M+H]+。
生成物を、一般的手順に従って、化合物50(40.3mg、41.5μmol)の五単糖63(71.1mg、39.5μmol)へのコンジュゲート化、これに続く精製および脱保護によって得た。生成物を白色の綿毛状固体として得た。収量:63.5mg(60%、2工程)。1H−NMR(D2O,600MHz,HH−COSY):δ3.43−3.32(8x s,34H,8x OMe);環D:5.36(d,1H,H1)、4.21(m,1H,H6a)、4.05(d,1H,H6b)、3.77(m,1H,H5)、3.44(m,1H,H3)、3.31(m,1H,H4)、3.19(dd,1H,H2);環E:4.58(d,1H,H1)、3.79(m,1H,H4)、3.67(m,1H,H5)、3.44(m,1H,H3)、3.16(m,1H,H2);環F:5.28(d,1H,H1)、4.48(m,1H,H3)、4.32(d,1H,H6a)、4.18(m,1H,H2)、4.15(m,1H,H6b)、4.07(m,1H,H5)、3.86(t,1H,H4);環G:4.92(bs,−1H,H1)、4.07(m,1H,H4)、3.91(dd,1H,H3)、3.31(m,1H,H2)、3.18(m,1H,H5);環H:4.98(d,1H,H1)、4.23(dd,1H,H2)、4.22(m,1H,H6a)、4.17(m,1H,H6b)、3.93(ddd,1H,H5)、3.59(m,1H,H4)、3.57(m,1H,H3);スペーサー:3.96(s,2H,C(O)CH2O)、3.61−3.51(m,26H,13x CH2O)、3.38−3.30(m,4H,OCH2CH2NHCH(O)CH2,OCH2CH2NHC(O)−Phe)、3.19(m,1H,OCH2aCH2NHC(O)−Phe)、3.12(m,1H,OCH2bCH2NHC(O)−Phe);ペプチド:7.70(d,2H,Haromベンズアミジン)、7.62(d,2H,Haromベンズアミジン)、7.01(d,2H,Harom Tyr)、6.77(d,2H,Harom Tyr)、4.57(dd,1H,CH Asp)、4.28(dd,1H,CH Tyr)、2.87(dAB,2H,CH2 Tyr)、2.50(t,2H,CH2スクシニル)、2.48(t,2H,CH2スクシニル)、2.48(dAB,2H,CH2 Asp)。
ベンジル=N−(3−カルボキシベンゼンスルホニル)−4−O−{4−(N−ベンジルオキシカルボニル−4−ピペリジニル)ブチル−L−チロシン(52)
化合物51(123mg、これは、Bioorg.Med.Chem.、2001、29、357から379に記載されるように調製される)をアセトニトリルおよびH2Oの混合物(10mL、6/4、v/v)に溶解した。炭酸カリウム(381mg)を加え、溶液を0℃に冷却した。3−カルボキシベンゼンスルホニルクロリドを15分かけて少量ずつ加え、混合物を0℃で30分間撹拌し、次いでRTで1時間撹拌した。溶液を再び0℃に冷却し、さらなる量の3−カルボキシベンゼンスルホニルクロリド(102mg)を加えた。30分後、反応混合物をRTに加温し、一晩撹拌した。混合物を1N塩酸によりpH1に酸性化し、減圧下で濃縮し、粗生成物をEtOAcに溶解した。有機層を1N塩酸により洗浄し、次いでNaClのsat.溶液により洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して、化合物52を得た(0.11g、73%)。Rf0.5(DCM/MeOH、9/1、v/v)。MS(ESI)M+=729。
粗化合物52(216mg)および化合物6(49mg)をDCM(5mL)に溶解した。TBTU(145mg)およびNMM(82uL)を加え、混合物をRTで一晩撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、sat.NaHCO3、クエン酸およびsat.NaClにより洗浄した。aq.相を一緒にして、酢酸エチルで抽出し、この後、有機層を一緒にして、MgSO4で乾燥し、濃縮して、0.31gの68を褐色のオイルとして得た。次いで、粗化合物53をDCM(5mL)およびTFA(2.5mL)の混合物において撹拌した。4時間後、混合物を濃縮した。生成物を調製用LC/MS(C18、アセトニトリル/H2O、0.01%TFA)によって精製し、84mgの化合物54を得た。
カルボン酸54(53mg)の五単糖63(95mg)へのコンジュゲート化、これに続く精製および脱保護を一般的手順に従って行った。コンジュゲートXIIIを白色の泡状物として得た。収量:77mg(2工程で58%)。
カルボン酸52(22.5mg)の五単糖63(52.6mg)へのコンジュゲート化、これに続く精製および脱保護を一般的手順に従って行った。コンジュゲートXIVを白色の泡状物として得た。収量:38.4mg(2工程で58%)。
14−[4−O−(N−アリルオキシカルボニル−L−チロシル)]−3,6,9、12−テトラオキサ−テトラデカン酸tert−ブチル(55)
化合物38(1.0g)をDMF(50mL)に溶解し、10mLのDMFを減圧下で除いた。残渣をN2雰囲気下において0℃で冷却し、水素化ナトリウム(60%分散物、0.34g)を少量ずつ加えた。懸濁物を0℃で1時間撹拌した。この後、DMF(4mL)に溶解した化合物45(1.3g)を加えた。RTで24時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣にH2O(50mL)を加え、混合物をEtOAcにより洗浄した。EtOAcおよび固体の塩化ナトリウムを加え、混合物を、2N aq.塩酸を使用してpH3に酸性化した。有機層を分離し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH/AcOH、949/50/1、v/v/v)を使用して精製した。カラムからの生成物をEtOAcに溶解し、H2Oにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、化合物55を得た(0.6g、37%)。Rf0.4(EtOAc/ピリジン/AcOH/H2O 270/16/9/4、v/v/v/v)。
2−[(4−ピペリジニル)オキシ]酢酸tert−ブチル(56)を、J.Med.Chem.、1992、35、4393から4407において以前に記載されたように調製した。化合物56(4.3g、20mmol)に50mLのDCM/TFA(1:1)を加え、溶液を約30分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物をEtOH(40mL)およびNMM(7mL)の混合物に溶解し、これにジ−tert−ブチルジカルボナート(4.8g、22mmol)を加えた。混合物を約55時間撹拌した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に4M NaOH(250mL)およびEt2Oを加え、層を抽出後に分離した。H2O層を、2N塩酸を使用してpH3に酸性化し、続いて、EtOAcで3回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥し(硫酸マグネシウム)、濃縮して、2−[4−(N−Boc−ピペリジニル)オキシ]アセタートを得た(2.1g、40%)。後者の粗生成物をアセトン(25mL)およびトリエチルアミン(3.4mL)に溶解した。臭化ベンジル(965μL、8.1mmol)を加え、反応混合物を一晩撹拌した。氷水(200mL)およびEtOAcを加えた。混合物を2N塩酸によりpH3に酸性化した。有機層をsat.NaHCO3およびブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、760mgの粗生成物を得た。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/EtOAc、1/1、v/v)を使用して精製し、418mg(15%)の純粋な生成物を得た。Rf:0.47(ヘプタン/EtOAc、1/1、v/v)。後者の生成物をDCM/TFA(10mL、1/1、v/v)に溶解し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、トルエン(5mL)を加えた。EtOAc(50mL)に溶解し、sat.NaHCO3により洗浄した。aq.層をEtOAcで2回抽出した。有機層を一緒にして、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して、331mg(100%)の表題化合物57を得た。1H−NMR(MeOD,400MHz,HH):δ7.37(m,5H,Ar)、6.00(s,2H)、4.17(s,2H)、3.56(m,1H)、3.16(m,1H)、2.76(m,1H)、1.98(m,1H)1.63(m,1H)。
化合物(55)(400mg、0.72mmol)および化合物(57)(215mg、0.86mmol)のカップリングを、化合物64について以前に記載されたように行った。生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM→DCM/MeOH、95/5、v/v)を使用して精製し、587mg(91%)の表題化合物58を得た。Rf0.65(DCM/MeOH/AcOH、95/5/0.3、v/v/v)。
化合物58(587mg、0.66mmol)をDCM(15mL)中に含む溶液に、H2O(75μL)、モルホリン(115μL、1.32mmol)およびPdCl2(PPh3)2を続けて加えた。3時間後、反応混合物をH2O/ブライン(1/1、v/v)混合物に注ぎ、これをDCMで抽出した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH、9/1、v/v)を使用して精製し、433mg(89%)の表題化合物59を得た。Rf0.66(DCM/MeOH、9/1、v/v)。
p−シアノ安息香酸メチルエステル(5.0g、31mmol)を、化合物3の合成について記載されるように、対応するオキサジアゾリノンに変換した。粗生成物(4.6g、20.9mmol)をTHF(50mL)およびMeOH(50mL)の混合物に溶解した。H2O(50mL)を加え、これにより、懸濁物が得られ、続いて、4N aq.NaOH(10mL)を加えた。6時間後、有機溶媒を減圧下での蒸留によって除いた。aq.層をEtOAc/トルエン(1/2、v/v)で抽出し、2N塩酸により酸性化し、沈殿物をろ過した。粗生成物を減圧下において40℃で乾燥して、4.2g(97%)の化合物60を得た。ESI−MS:207[M+H]+。
化合物59(433mg、0.59mmol)および化合物60(134mg、0.65mmol)をDMF(6mL)中に含む溶液に、TBTU(227mg、0.71mmol)およびNMM(130μL、1.18mmol)を加えた。RTでの16時間の撹拌の後、反応混合物を減圧下で濃縮した。EtOAcを加え、有機層をブラインにより洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。生成物をHPLC(C18、ACN/H2O)によって精製して、337mg(64%)の化合物61を得た。ESI−MS:891[M+H]+、913[M+Na]+、835[M−tBu+H]+。
t−Buエステルの加水分解を、化合物12の調製について以前に記載されたように行った。生成物をHPLC(C18、ACN/H2O/3% 0.1N TFA(aq))によって精製して、181mg(57%)の所望する化合物62を得た。1H−NMR(MeOD,400MHz):7.91(AB,4H,Haromベンズアミジン)、7.35(m,5H,Bn)、7.19(d,2H,Tyr)、6.88(dd,2H,Tyr)、5.24(m,1H,CH Tyr)、5.18(d,2H,CH2Bn)、4.17(d,2H)、4.10(s,2H)、4.08(m,2H)、3.80(m,2H)、3.65(m,14H)、3.58(m,1H)、3.32(m,2H)、3.07(m,2H)、1.82−1.01(m,4H)。ESI−MS:835[M+H]+。
化合物62(51.7mg)と五単糖63(106mg)とのコンジュゲート化、これに続く脱保護および精製を一般的手順に従って行った。収量:127mg(2工程で87%)。
I.a.ADPにより誘導されるヒト血小板凝集の阻害についてのインビトロ試験
序論:
アデノシン二リン酸(ADP)をヒト多血小板血漿(PRP)にインビトロで加えることにより、血小板凝集が誘導される。この凝集は、PRPの光学的濃度(OD)を測定することによって評価することができる。本実施例において記載されるインビトロ試験が、ヒト血小板のADP誘導による凝集に対する試験化合物の阻害活性を明らかにするために使用された。マイクロプレート読み取り装置が、数個の化合物の活性を同時に測定するために使用される。
試薬
1.多血小板血漿(PRP):
自由放出血(少なくとも100mL)を健康な志願者から採取し、蒸留H2Oにおける0.1体積の3.8%クエン酸ナトリウム.2H2O(w/v)に集める。最終濃度は0.38%クエン酸ナトリウムである。
2.ADP(Kordia/Chrono−par#384)。使用前に、0.9%NaClにおける50μMの溶液を調製する。
1.Sysmex血球計数装置モデルKX−21。
2.620nmのフィルター、1,000rpmおよび37℃の一定温度で設定された旋回振とう機を有するLabsystems iEMS読み取り装置MF。吸収がLabsystems iEMSプログラムにより測定される。
3.ニードルを伴う血液採取システム600mL、art P4203(NPBI)。
4.96ウエル平底マイクロプレート(Greiner Labortechnik)。
上清(PRP)中の血小板を、Sysmex血球計数装置を使用して計数し、上清をPPPにより希釈して、400,000±50,000個/μLの血小板を含有するPRPを得る。PRPは、少なくとも20分間、但し3時間を超えることなく、RTで安定化させなければならない。
150μLのPRPをピペットでマイクロプレートのウエルに入れる。様々な濃度(化合物あたり7つの濃度)またはビヒクルにおける30μLの試験化合物を加え、マイクロプレートをLabsystems iEMS読み取り装置MFに入れて37℃で置く。この後、光学的濃度(OD620)を620nmで測定する。読み取り装置内で2分間振とう(1,000rpm)した後、ODは二度測定する。これは、血小板の安定性(自発的な血小板凝集の非存在)を確認するためである。この後、200μLの50μM ADP溶液を加え、ODを14分間にわたって620nmで1分毎に速度論的に測定する(図1)。2つの測定の間で、プレートを1,000rpmで40秒間振とうする。各試験化合物を、異なる志願者から得られたPRPを使用して少なくとも2回の実験で調べる。通常、試験化合物の最大最終濃度は1E−6Mから1E−7Mの間であり、化合物の濃度は、25%未満の血小板凝集阻害が得られるまで、1/2ずつ低下する。
各化合物濃度における平均OD(ビヒクルを含む)をt=0分およびt=10分において計算する。各濃度におけるパーセント阻害を、下記の式を使用して計算する:
100%−{(OD 化合物(t=0分) −OD 化合物(t=10分) )/(ODビヒクル(t=0分)−ODビヒクル(t=10分))}x100
試験化合物のIC50は、ADP誘導による血小板凝集が50%低下する試験化合物の濃度である。このために、パーセント阻害の値が化合物の濃度に対してプロットされる。この後、試験化合物のIC50、nH(Hill勾配)および効力を、Graphpad Prism3.0を(可変勾配とともに)使用して計算する。
序論:トロンビン受容体アゴニストペプチド(TRAP)を洗浄ヒト血小板(WPL)にインビトロで加えることにより、血小板凝集が誘導される。この凝集は、WPLの光学的濃度を測定することによって明らかにすることができる。本実施例において記載されるインビトロ試験が、ヒト血小板のTRAP誘導による凝集を阻害する試験化合物の活性を分析するために使用される。マイクロプレート読み取り装置が、数個の化合物の活性を同時に測定するために使用される。
試薬
1.多血小板血漿(PRP):
自由放出血(少なくとも100mL)を健康な志願者から採取し、MQ H2Oにおける0.1体積の3.8%クエン酸ナトリウム.2H2O(w/v)に集める。最終濃度は0.38%クエン酸ナトリウムである。クエン酸塩添加血液を、RTで、Hettich Rotanta/AP遠心分離機において1,600N/kg(160g)(750rpm)で遠心分離する。15分後、ブレーキをオフにして、遠心分離を中断し、上清(=PRP)を集める。
2.洗浄血小板(WPL):
1mlのPRPあたり1μLの、新しく作製されたPGI2溶液を加えた後、懸濁物を、RTで、Hettich Rotanta/AP遠心分離機において13,500N/kg(1,350g)(すなわち、2,800rpm)で10分間遠心分離する。ペレットを、5ng/mLのPGI2を含有する同じ体積の新鮮なWatson緩衝液に穏やかに再懸濁した後、懸濁物を再びRTで1,350g(2,800rpm)において10分間遠心分離する。最終的な血小板ペレットをWatson緩衝液に再懸濁して、約400,000±50,000個/mLの血小板を得る。
3.Watson緩衝液:
MQ H2Oにおいて、134mMのNaCl、2.9mMのKCl、12mMのNaHCO3、0.34mMのNa2HPO4.2H2O、1mMのMgCl2.6H2O、5mMのグルコースおよび5mMのHEPES。pHを1MのNaOHにより7.4に調節する。
4.プロスタグランジンI2(Sigma、P6188、粉末):
1MのKOHにおける1mg/mLのPGI2ストック溶液を100μLの小分け物にして−20℃で貯蔵する。使用直前に、MQ H2Oにおける氷冷0.9%NaClでの5μg/mLの溶液を調製する。
5.ヒトフィブリノーゲン(Kordia/ERL、art nr:FIB2、粉末):
0.5gのフィブリノーゲン粉末を真空下で50mLのMQ H2Oに溶解する。このストック溶液を1mLの小分け物にして−20℃で貯蔵する。使用直前に、生理的食塩水における0.5mg/mLの溶液を調製する。
6.TRAP
使用前に、MQ H2Oにおける0.9%NaClでの50μM TRAPの溶液を調製する。各試験のために、新鮮な溶液を作製する。
1.Sysmex血球計数装置モデルKX−21
2.405nmのフィルター、1,000rpmおよび37℃の一定温度で設定された旋回振とう機を有するLabsystems iEMS読み取り装置MF。吸収がLabsystems iEMSプログラムにより測定される。
3.ニードルを伴う血液採取システム600mL、art nr:P4203(NPBI)。
4.96ウエルマイクロプレート(Greiner Labortechnik)平底。
100%−{(OD 化合物(t=0分) −OD 化合物(t=10分) )/(ODビヒクル(t=0分)−ODビヒクル(t=10分))}x100
化合物の濃度をパーセント阻害の値に対してプロットする。試験化合物のIC50、nH(Hill勾配)および効力を、Graphpad Prism3.0を(可変勾配とともに)使用して計算する。試験化合物のIC50は、TRAP誘導による血小板凝集が50%低下する試験化合物の濃度である。
(マイクロタイタープレート法)
序論:
活性化された第X(Xa)因子は凝固カスケードにおける因子であり、この活性はアンチトロンビンIII(AT−III)によってわずかに阻害される。抗凝固剤はXaを直接的に阻害することができるか、または、ヘパリンのように、AT−IIIの阻害活性を強めることによってXaを阻害することができる。抗Xa活性を、AT−IIIの存在下での発色性基質S−2222の加水分解速度を測定することによって評価することができる。このアッセイが、Kabi緩衝液におけるヘパリノイド調製物の抗Xa活性を明らかにするために使用される。
参照化合物:国際標準ヘパリン(11.4抗XaU/mg)。
試薬
1.Kabi緩衝液
緩衝液の組成:NaCl、10.17g(174mmol);エデト酸二ナトリウム二水和物、3.26g(9.6mmol);トロメタミン(Tris)、6.11g(50.4mmol);超純粋H2O*で1Lにする。溶液のpHを塩酸(0.10mol/L)により7.4に調節する。
*すべてのaq.溶液について、超純粋H2O(Milli−Q規格)が使用される。
2.Xa溶液
ウシの第Xa因子(Kabi Diagnostica、Stockholm、スウェーデン)をKabi緩衝液に溶解して、1.5U/mL(0.75nKat/mL)を含有する溶液を得る。
3.S−2222溶液
S−2222(Kabi Diagnostica)を超純粋H2Oに溶解して、0.375mg/mL(0.5mmol/L)を含有する溶液を得る。
4.AT−III溶液
ヒトAT−III(Kabi Diagnostica)をKabi緩衝液に溶解して、0.25U/mLを含有する溶液を得る。新鮮な溶液を毎日調製しなければならない。
5.較正サンプルの標準溶液
標準ヘパリンをKabi緩衝液に溶解して、約0.25抗XaU/mLを含有する標準溶液を得る。
試験サンプルの調製
各調製物を超純粋H2Oに溶解し、Kabi緩衝液により希釈して、0.02抗XaU/mLから0.2抗XaU/mLの範囲での必要とされる濃度にした。
各試験サンプル(0.05mL)をRTでピペットによりマイクロタイタープレートのウエルに入れた。AT−III溶液(0.05mL)を各サンプルに加え、プレートを、Vari振とう機を使用して振とうする。
較正サンプルの標準溶液のアリコートから、一連の希釈度を作製する(希釈係数:1、ヘパリンサンプルについては3つ)。得られた標準サンプル(約15サンプル)は0.01抗XaU/mLから0.25抗XaU/mLの間を含有しなければならない。各処理において、各標準サンプルの0.05mLを、Xa活性の測定のところで記載されたように、少なくとも3回試験する。較正曲線を、直線を、log(抗XaU/mLの値)に対する
log{(平均ΔOD(ブランク)−平均ΔOD(標準サンプル))/平均ΔOD(標準サンプル)}
に、最小二乗法を使用して近似することによって得る。
各サンプルについて、平均抗Xa活性(U/mL単位で)を、較正曲線を使用して求める。
モルモット(DH)に0.5μmol/kg(i.v.)の抗凝固剤を投与した。五単糖XXII(コンジュゲートのオリゴ糖部分の「母体化合物」)およびコンジュゲートVIIIの半減期を、血漿の抗Xa活性を上記のように特定の時間間隔でエクスビボ測定することによって間接的に求めた。参照用のGPIIb/IIIaアンタゴニスト(XVII、XIXおよびXX;スキーム10を参照のこと)の半減期を、LC−MS/MSを使用して、血漿中濃度を特定の時間間隔で測定することによって求めた。
本発明のコンジュゲート化合物VIIIの半減期は、参照用のGpIIb/IIIaアンタゴニストと比較したとき、著しく長くなっている。
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