JP2012511008A

JP2012511008A - ＩＸａ因子阻害薬としてのモルホリノン化合物

Info

Publication number: JP2012511008A
Application number: JP2011539687A
Authority: JP
Inventors: 英光西田; 文彦斉藤; 朋和平林; チヤカラマンニル，サミユエル; チヤン，テイン‐ヨー; チエリア，マリアツパン・ブイ; クラスビー，マーテイン・シー; ドワイヤー，マイケル・ピー; グリンリー，ウイリアム・ジエイ; シア，ヤン
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2009-12-03
Publication date: 2012-05-17
Also published as: AU2009322342A1; US8642582B2; EP2373634B1; AR074540A1; US20110059958A1; CA2745121A1; EP2373634A1; TW201033184A; WO2010065717A1

Abstract

本発明は、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。本発明はまた、１以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を治療もしくは予防することを目的とした前記化合物の使用方法をも提供する。
【化１】

Description

本発明は、特に血液凝固因子ＩＸａを阻害する抗血栓活性を有する新規な式（Ｉ）の化合物、それの製造方法、ならびにそれの医薬としての使用に関するものである。

ＩＸａ因子は、血液凝固の調節に関与する血漿セリンプロテアーゼである。血液凝固は、生物の恒常性の調節の必要かつ重要な部分であるが、異常な血液凝固は、有害な効果も有し得る。例えば、血栓症とは、血管または心臓の腔部内での血塊の形成および存在である。そのような血塊は血管で留まって、循環を遮断し、心臓発作や卒中を誘発し得る。血栓塞栓性障害が、工業国における死亡および能力障害の最大の原因である。

血液凝固は、哺乳動物の生存に必須の血流制御のプロセスである。特許文献１に示した凝固とそれに続く創傷治癒後の血塊の溶解が血管損傷後に始まり、以下の４相に分けることができる。

１．血管狭窄または血管収縮の相。これにより、損傷領域での血液喪失が低下する。

２．次の相は、トロンビンによる血小板活性化である。血小板が血管壁損傷部位に付着し、血小板凝集塊を形成する。この場合、タンパク質フィブリノゲンが、適切な表面受容体によって血小板架橋を生じさせる。血小板は、損傷血管壁の細胞外基質の露出したコラーゲンにも結合し、これによって活性化される。血小板の活性化後、多くのメッセンジャー物質が分泌され、それがさらなる血小板の活性化を誘発する。同時に、膜脂質であるホスファチジルセリンが、血小板の膜内部から外部に輸送され、その時点で凝固因子の複合体が蓄積する。血小板が、この機序によって血液凝固を加速する。

３．これらの凝固複合体の形成によってトロンビンの大量形成が生じ、そのトロンビンが二つの小さなペプチドの開裂によって可溶性フィブリノゲンをフィブリンに変換する。フィブリンモノマーは自然に糸状ストランドを形成し、それから凝固因子ＸＩＩＩによる架橋後に、安定なタンパク質網構造が生じる。このフィブリン網構造によって、最初はかなり緩かった血小板凝集塊が安定し、血小板凝集塊およびフィブリン網構造が血栓の二つの主要構成要素である。

４．創傷治癒後、内因性線維素溶解系の主要酵素であるプラスミンの作用によって、血栓が溶解する。

内因性経路および外因性経路という二つの代替経路によって、フィブリン塊の形成が生じ得る。これらの経路は異なる機序によって開始されるが、後の相で、それらは合流して、凝血カスケードの共通の最終経路を与える。凝血のこの最終経路では、凝固因子Ｘが活性化される。活性化されたＸ因子は、血液中を循環する不活性前駆体であるプロトロンビンからのトロンビンの形成を生じさせる。創傷がないのに血管壁底部に血栓を生じる異常は、内因性経路の結果である。組織損傷または怪我に対する応答としてのフィブリン塊形成は、外因性経路の結果である。両方の経路とも、凝固因子と称される比較的多数のタンパク質を含む。

内因性経路は凝固因子Ｖ、ＶＩＩＩ、ＩＸ、Ｘ、ＸＩおよびＸＩＩを必要とし、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン、カルシウムイオンおよび血小板からのリン脂質も必要とする。

内因性経路は、プレカリクレイン、高分子量キニノーゲン因子ＸＩおよびＸＩＩが負電荷を有する表面に結合した時に開始する。この時点は接触相と称される。血管壁コラーゲンへの曝露が、接触相の一次刺激である。接触相のプロセスの結果として、プレカリクレインが変換されてカリクレインとなり、それが次にＸＩＩ因子を活性化する。ＸＩＩａ因子はさらにプレカリクレインをカリクレインに加水分解して、活性化が生じる。ＸＩＩ因子の活性化が増加すると、ＸＩ因子の活性化が生じ、それによって血管拡張剤であるブラジキニンの放出が生じる。結果的に、血管狭窄の初期相が終わる。ブラジキニンは、高分子量キニノーゲンから形成され、Ｃａ^２＋イオンの存在下に、ＸＩａ因子はＩＸ因子を活性化する。ＩＸ因子は、ビタミンＫ依存性γ−カルボキシグルタミン酸（ＧＬＡ）残基を含むプロ酵素である。Ｃａ^２＋のこれらＧＬＡ残基への結合後に、セリンプロテアーゼ活性化が顕著になる。血液凝固カスケードの多くのセリンプロテアーゼ（ＩＩ、ＶＩＩ、ＩＸおよびＸ因子）が、そのようなビタミンＫ依存性ＧＬＡ残基を含む。ＩＸａ因子はＸ因子を開裂させ、Ｘａ因子への活性化を生じる。ＩＸａ因子形成の必要条件は、活性化血小板の表面でのＣａ^２＋およびＶＩＩＩａ、ＩＸａおよびＸ因子からのテナーゼ複合体の形成である。活性化血小板の反応の一つは、表面でのホスファチジルセリンおよびホスファチジルイノシトールの提示である。これらリン脂質の露出によって最初に、テナーゼ複合体の形成が可能となる。このプロセスにおけるＶＩＩＩ因子は、ＩＸａ因子およびＸの受容体の役割を有する。従ってＶＩＩＩ因子は、凝血カスケードにおける補因子である。実際の受容体であるＶＩＩＩａ因子の形成を伴うＶＩＩＩ因子の活性化では、少量のトロンビンが必要とされるだけである。トロンビンの濃度が高くなると、最終的に、トロンビンによってＶＩＩＩａ因子がさらに開裂して、失活する。ＶＩＩＩ因子に関係するトロンビンのこの二重活性によって、テナーゼ複合体形成に自己抑制が生じ、従って血液凝固が制限される。

外因性経路では、組織因子（ＴＦ）および凝固因子Ｖ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、ＩＸおよびＸが必要である。血管損傷の場合、組織因子（ＴＦ）が凝固因子ＶＩＩとともに蓄積し、後者が活性化される。ＴＦおよび凝固因子ＶＩＩの複合体は、凝固因子ＸおよびＩＸという二つの基質を有する。

凝固因子ＩＸは、内因性経路および外因性経路によって活性化され得る。従って、ＩＸａ因子の活性化が、凝固活性化の二つの経路間の共通部分の中心点である。

ＩＸａ因子は、血液凝固において重要な役割を有する。ＩＸａ因子における欠損があるとＢ型血友病が生じ、血液中のＩＸａ因子の濃度上昇は、血栓形成のリスクを大幅に高める（ＷｅｌｔｅｒｍａｎｎＡ，ｅｔａｌ，ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ２００３，１：２８−３２）。ＩＸａ因子活性の制御によって、動物モデルでの血栓形成を低下させることができる（ＦｅｕｅｒｓｔｅｉｎＧＺ，ｅｔａｌ，ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ１９９９，８２：１４４３−１４４５）。

ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０８号文書ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０９号文書

ＷｅｌｔｅｒｍａｎｎＡ，ｅｔａｌ，ＪＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ２００３，１：２８−３２．ＦｅｕｅｒｓｔｅｉｎＧＺ，ｅｔａｌ，ＴｈｒｏｍｂＨａｅｍｏｓｔ１９９９，８２：１４４３−１４４５．

最近、ＩＸａ因子拮抗作用を有する化合物についての研究が進められている。それぞれアミド結合を有する公知の化合物が、例えばＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０８号文書（特許文献１）、ＰＣＴ公開番号第０８／０３１５０９号文書（特許文献２）に開示されている。しかしながら、これらの特許文献は、環状モルホリノン誘導体を開示していない。

医薬開発においては、目指す薬理活性だけでなく、吸収、分布、代謝、排泄などについても厳密な基準を満足する必要がある。薬物の相互作用、脱感作および耐容性、経口投与での消化吸収、小腸への移動速度、吸収速度および初回通過効果、臓器障壁、タンパク質結合、薬物代謝酵素の誘発、排泄経路および身体クリアランス、投与方法（施薬部位、方法および目的）などに関しては、多様な検討事項が必要である。しかしながら、これらの要件を満足する薬剤はほとんど開発されない。

薬剤開発におけるこれらの総合的な問題は、ＩＸａ因子拮抗薬にも存在すると考えられ、ＩＸａ因子拮抗薬はまだ上市されていない。より具体的には、ＩＸａ因子拮抗作用を有する公知の化合物にも、有用性および安全性に関して問題があり得る。例えば、これらの化合物は吸収性が低い可能性があって、これら化合物の経口投与が困難な場合があり、これら化合物はまた、不整脈の原因となり得るｈｕｍａｎｅｔｈｅｒ−ａ−ｇｏ−ｇｏ（ヒトエーテル・ア・ゴーゴー）関連遺伝子（ｈＥＲＧ）チャネルの阻害活性を示す場合があり、これら化合物の薬物動態は満足できるものではない可能性がある。

従って、これらの問題が解決され、高い活性を有する化合物が望まれている。

多くの実施形態において、本発明は、新規な種類の環状モルホリン化合物もしくはそれの類縁体、１以上の前記化合物を含む医薬組成物、ならびに血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化の治療または予防を目的とした前記化合物の使用方法を提供する。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を伴う疾患を患うヒトに対する予防的投与および治療的投与に適している。それら化合物は、二次予防に用いることができ、急性治療および長期療法の両方に好適である。

従って本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。

式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールＵ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２および−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ_１−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ_２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ_２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ_５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル部分または−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：

のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。

別の態様において、本発明は、下記式（Ｉ）−（Ａ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。

式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールＵ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２および−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に水素原子、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルおよび
１９）＝Ｏ（オキソ）
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ_１−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ_２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ−Ｃ）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ_２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７；
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７；
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_｝）−フルオロアルキルおよびＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨもしくは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２１）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２１）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１０）、１４）、１７）、１９）、２２）もしくは２３）の前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル部分または−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルもしくは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

の酸素原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでおり、前記連結は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：

別の態様において、本発明は、下記式（Ｉ）−（Ｂ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。

式中、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（３から１５員複素環）（環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（２個のアリールが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（アリールおよびシクロアルキルが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（アリールおよび（３から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールおよび（３から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（２個の複素環基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルおよび（３から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
１０）−Ｖ−（３から１５員複素環）（（３から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ２は独立に、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２または−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルから選択され；
Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールまたは３から１５員複素環から選択され；
Ｒ３は独立に、非存在、水素原子または−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）（複素環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ５は、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ
であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルで置換されていても良く、
Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−から選択され、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによってジェミナル水素が置換されていることでスピロ環状環を形成しており、
Ｖは独立に、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−から選択され、
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−の炭素原子または硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、
−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、または
ジェミナル水素が（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置換されていることでスピロ環状環を形成しており、
Ｔは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１から４個の置換基で置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（アルキルは、置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルで置換されていても良く；
Ｗは独立に、酸素原子、窒素原子または炭素原子から選択され；
Ｘは独立に、窒素原子、炭素原子または酸素原子から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（アルキルは置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ、
２２）ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹ（（１）から（２１）から選択される）で置換されている）、
２３）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（３から１５員複素環）（−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹ（（１）から（２１）から選択される）で置換されており、
２）、６）、１０）、１４）、１７）、１９）、２２）または２３）の（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルで置換されていても良い）
であり；
Ｔは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルから選択される１から４個の置換基で置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（アルキルは、置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７
であり；
Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルまたは−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

の酸素原子と窒素原子の間の連結は、置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されている１から４個の炭素原子を記述したものであり、
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：

のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）を形成しており（（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）結合していることで、部分構造（ＩＩＩ）全体として（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）を形成している（２個の（３から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。

式中、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）４から１５員複素環（環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（２個のアリールが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（アリールおよびシクロアルキルが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（４から１５員複素環）（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）（４から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の複素環基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）−Ｖ−（４から１５員複素環）（（４から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２または−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ６は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールまたは４から１５員複素環であり；
Ｒ３は、水素原子または−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）４から１５員複素環（複素環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ５は、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンもしくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨで置換されていても良い）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル
であり；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−であり；
Ｗは、酸素原子、窒素原子または炭素原子であり；
Ｘは、窒素原子、炭素原子または酸素原子であり；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（アルキルは置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）
であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０から４であり；
部分構造（ＩＩ）：

の酸素原子と窒素原子の間の連結は、置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されている１から４個の炭素原子を記述したものであり、
部分構造（ＩＩＩ）：

のＷとＲ４の間の連結は、
１）非存在であり、
２）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚを形成しており（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）結合していることで、（４から１５員複素環）を形成しており（（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）結合していることで、（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）を形成しており（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；
式（Ｉ）におけるＺの各窒素原子は、置換されていないか独立に−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基、−（ＣＯ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは−Ｏ（ＣＯ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル基で置換されている。

別の態様において、本発明は、式（Ｉ）−（Ｄ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。

式中、
Ｒ１は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）４から１５員複素環（環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（２個のアリールが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（アリールおよびシクロアルキルが各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（４から１５員複素環）（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）（４から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールおよび（４から１５員複素環）が各場合で互いに独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の複素環基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）−Ｖ−（４から１５員複素環）（（４から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２または−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ６は、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールまたは４から１５員複素環であり；
Ｒ３は、水素原子または−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルであり；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、（４から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）−Ｚ（Ｚは塩基性窒素含有基であり、２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に、置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（アリールは、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル（シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）４から１５員複素環（複素環は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）（４から１５員複素環）−Ｕ−（４から１５員複素環）（２個の（４から１５員複素環）基が各場合で互いに独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
であり；
Ｒ５は、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンもしくは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルであり、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨで置換されていても良い）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル
であり；
Ｕは、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−であり；
Ｖは、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−であり；
Ｗは、窒素原子または炭素原子であり；
Ｘは、窒素原子、炭素原子または酸素原子であり；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル（アルキルは置換されていないか１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルで置換されている）、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル（アルキルは置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている）、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）（Ｒ７およびＲ８は互いに独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルである）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ７、
１２）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−ＮＨ−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−ＮＨ−Ｒ７、
１６）−ＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルまたは
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）
であり；
ｍは０または１であり；
ｎは０から４であり；
部分構造（ＩＩ）：

別の態様において、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物は、ＩＸａ因子が介在する障害もしくは疾患または血栓塞栓性障害（各障害は「身体的異常」である）の治療または予防において有用であることができる。

別の態様において、本発明は、少なくとも一つの式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物または製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。その組成物は、身体的異常の治療または予防において有用であることができる。

別の態様において、本発明は、患者に対して、有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を投与する段階を有する身体的異常の治療方法を提供する。

１実施形態において、本発明は、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物および／またはそれの製薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグを提供する。式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物は、患者における状態の治療または予防において有用であることができる。

上記および本開示を通じて使用される場合、下記の用語は別断の断りがない限り、下記の意味を有するものと理解される。

式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

部分構造（ＩＩＩ）が全体としてオキサゾール−Ｚを指す場合、例えば、Ｗは窒素原子を表し、Ｘは酸素原子を表し、Ｒ３は非存在を表し、Ｒ４および点線はエチレン炭素原子を表し、そのうちの一つは−Ｚで置換されていることで全体としてオキサゾールを形成している。

「（Ｃ_ａ−Ｃ_ｂ）−アルキル」（ａおよびｂはそれぞれ独立に１から６を表す整数である）という用語は、炭素鎖がそれぞれ直鎖もしくは分岐であり、ａからｂ個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２，３−ジメチルブチルまたはネオヘキシルである。

「−（Ｃ_０−Ｃ_４）−アルキレン」という用語は、結合または炭素鎖が直鎖もしくは分岐であり、１から４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレンである。「−Ｃ_０−アルキレン」は共有結合である。「−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン」という用語は、炭素鎖が直鎖もしくは分岐であり、１から４個の炭素原子を含む炭化水素基を意味するものと理解され、例えばメチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、（−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−）、プロピレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、イソプロピレン、イソブチレン、ブチレンまたはｔｅｒｔ−ブチレンである。

「−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキル」という用語は、二環化合物であるビシクロ［４．２．０］オクタン、オクタヒドロインデン、デカヒドロナフタレン、デカヒドロアズレン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンまたはドデカヒドロヘプタレンからまたはスピロ［２．５］オクタン、スピロ［３．４］オクタン、スピロ［３．５］ノナン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタンまたはビシクロ［２．２．２］オクタンなどの架橋環状化合物から誘導されるシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンまたはシクロオクタンなどの環中に３から８個の炭素原子を有する単環を部分的に有する化合物などの３から１２個の炭素原子の環を意味するものと理解される。

「−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル」という用語は、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロ−ヘプタンまたはシクロオクタンなどの環中に３から８個の炭素原子を有する単環から誘導される基を意味するものと理解される。

「（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール」という用語は、環中に６から１４個の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味するものと理解される。−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール基は、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリルまたはフルオレニルである。ナフチル基および特にはフェニル基が好ましいアリール基である。

「３から１５員複素環」という用語は、互いに連結された１、２もしくは３環系中に存在し、酸素、窒素もしくは硫黄からなる群からの１、２、３もしくは４個の同一もしくは異なるヘテロ原子が個々の炭素原子に置き換わっていても良い、３から１５個の炭素原子を有する環系を意味するものと理解される。

「３から１５員複素環」の例の一つは、下記式（ａ）によって表される二環式環系である。

式（ａ）によって表される二環式環系では、

式（ａ）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており；
ｏおよびｐは独立に０または１から選択され；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｑからなる群から独立に選択され、ｑは０、１または２であり；
Ｄ、ＥおよびＦは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される。

３から１５員複素環の例には、基アクリジニル、アゼピニル、アゼチジニル、アジリジニル、ベンズイミダゾリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４Ｈ−カルバゾリル、カルボリニル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカ−ヒドロキノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ジヒドロフラン［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジニル、ジオキソリル、ジオキサニル、ジオキソレニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソキノリニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソチアゾリジニル、２−イソチアゾリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾリジニル、２−イソオキサゾリニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキソチオラニル、フェナントレジニル、フェナントレニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリドチオフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、２Ｈ−ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノリジニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキザリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピリジニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアジニル、チアゾリル、チエニル、チエノイミダゾリル、チエノオキサゾリル、チエノピリジニル、チエノピロリル、チエノチアゾリル、チエノチオフェニル、チオモルホリニル、チオピラニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニル、オキシインドリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾオキサロニル、１，３−ジヒドロ−ベンゾイソチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２，３−ベンゾチアジニル、２，３−ジヒドロ−イソインドリル、１，４−ジヒドロイソキノリノニル、３，４−ジヒドロ−キノリノニルまたは３，４−ジヒドロ−ベンゾチアジアジニルがある。

「−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル」という用語は、部分的もしくは完全にフッ素化もしくは塩素化されたアルキル基を意味するものと理解され、例えば、次の基ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＦ_３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ_２、−ＣＨＦ−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨＦ−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＨＦ−ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２−ＣＦ_２−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２−ＣＦ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨＦ_２、ＣＨＦ−ＣＨＦ−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ−ＣＨ_２−ＣＦ_３、−ＣＨＦ−ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨＦ−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦＣＦ_２−ＣＦ_３、−ＣＨＦ−ＣＦ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＨＦＣＦ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−ＣＨＦ−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−ＣＨＦ−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２−ＣＨＦ−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨ_２−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＦ_２ＣＦ_２−ＣＦ_３、−ＣＦ_２−ＣＦ_２−ＣＨＦ_２または−ＣＦ_２−ＣＦ_２−ＣＨ_２Ｆから選択される。

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものと理解され、フッ素、塩素または臭素が好ましく、特にはフッ素または塩素が好ましい。

「塩基性窒素含有基」という用語は、この基の共役酸が約５から１５、好ましくは７から１２のｐＫａを有し、それの窒素基が１もしくは２個の同一もしくは異なる（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基によって置換されていても良い基を意味するものと理解される。

この塩基性窒素含有基の例には、アミノ、イミノ、アミノメチル、アミジノ（カルバミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルまたはアミノピリジニルがあり、これら塩基性窒素含有基のいずれの窒素原子も１もしくは２個の（Ｃ_１−Ｃ_３）−アルキル基で独立に置換されていても良い。

Ｚが塩基性窒素含有基であり、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールが置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚの例には、アミジノフェニル（好ましくは４−アミジノフェニル）、アミジノクロロフェニル（好ましくは４−アミジノ−２−クロロフェニル）、アミジノフルオロフェニル（好ましくは４−アミジノ−２−フルオロ−フェニルまたは４−アミジノ−３−フルオロ−フェニル）、アミジノメチルフェニル（好ましくは４−アミジノ−２−メチル−フェニル）およびアミノメチルフェニル（好ましくは４−アミノメチルフェニル）がある。

Ｚが塩基性窒素含有基であり、（３から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている（３から１５員複素環）−Ｚの例には、１−アミノイソキノリニル（好ましくは１−アミノイソキノリン−６−イル）、１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドリル（好ましくは１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）、２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾリル（好ましくは２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）、３−アミノ−ベンゾイソオキサゾリル（好ましくは３−アミノ−ベンゾイソオキサゾール−６−イル）、３−アミノ−インダゾリル（好ましくは３−アミノ−インダゾール−６−イル）、４−アミノ−キナゾリニル（好ましくは４−アミノ−キナゾリン−７−イル）がある。

ＷとＲ４の間の点線の連結が存在することで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚであり、前記Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）が置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：

の例には、６−アミジノ−ベンズイミダゾール−２−イル、７−アミジノ−１，１−ジオキソ−２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−３−イルがある。

ここでは、使用される中間体の官能基、例えばアミノまたはカルボキシル基を、好適な保護基によってマスクすることができる。アミノ官能基についての好適な保護基は例えば、パラメトキシベンジル、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、フタロリル、トリチルまたはトシル保護基である。カルボキシル官能基についての好適な保護基は例えば、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルである。保護基は、公知であるか本明細書に記載の技術によって導入および脱離させることができる（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）。保護基という用語は、ポリマー結合保護基も含むことができる。例えば基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の官能基もマスクされていても良い、そのようなマスクされた式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）による化合物は、それ自体薬理活性でなくても良く、哺乳動物への投与後に、代謝によって本発明による薬理活性化合物に変換されるものであることができる。

可変要素（例えば、アリール、Ｒ１など）がいずれかの構成要素または式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）に複数存在する場合、各場合でのそれの定義は、他の全ての場合でのそれの定義から独立している。

本明細書で使用される場合、「組成物」という用語は、指定量の指定成分を含む製造物および指定量の指定成分の組合せから直接または間接に得られる製造物を包含するものである。

本発明の［１−１］から［８−１］において下記で記載の実施形態において、別段の断りがない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｗ、Ｘ、ｍ、ｎまたは他の定義、例えば各説明で示される置換基でのＲ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｖ、Ｙ、Ｚ、Ｔ、Ｕなど、ならびに下位式でのＤ、Ｅ、Ｆ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍ、ｏまたはｐなどは、式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）について上記で定義のものと同じである。その実施形態において、ＩＣ_５０値に関して３０μＭ以下、好ましくは１μＭ以下、より好ましくは１００ｎＭ以下、最も好ましくは５０ｎＭ以下のＩＸａ因子拮抗作用（例えば、下記に記載の薬理例：マイクロタイタープレート読取装置、ＡＲＶＯ１４２０マルチラベル・カウンター（ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＣｏｕｎｔｅｒ）を用いる蛍光の測定によって測定）を有する化合物が好ましく使用される。

本説明に記載の実施形態において、「薬剤」または「医薬」は、疾患または症状の治療のためだけでなく、疾患または症状の改善に用いる材料を意味する。

上記の全ての実施形態において、「化合物」という用語を用いる場合、その用語は、それの製薬上許容される塩も指す。本発明の化合物は、不斉炭素原子を有する。従って、本発明の化合物は、幾何異性体、ケトおよびエノール互変異体またはアミジノおよびイミジノ互変異体などの互変異体、ならびに光学異性体および単離された異性体、例えば、（Ｒ，Ｒ）、（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）異性体などの各種異立体異性体の混合物を含む。（Ｒ，Ｒ）異性体が好ましい。（Ｒ，Ｒ）異性体化合物の具体例は、例えば、（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）である。そのような立体異性体の単離および精製は、優先晶出もしくはカラムクロマトグラフィーを用いる光学分割または不斉合成などの公知の技術を用いて当業者が行うことができる。

本発明の式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）によって表される化合物は、酸付加塩を形成することができる。あるいは、これらの化合物は、置換基の種類に応じて塩基と塩を形成することができる。これらの塩は、その塩が製薬上許容される塩である限りにおいて特に制限を受けない。塩の具体例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸などの無機酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、ソルビン酸またはマンデル酸のような脂肪族モノカルボン酸、例えば安息香酸またはサリチル酸のような芳香族モノカルボン酸、例えばシュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸または酒石酸のような脂肪族ジカルボン酸ならびに例えばクエン酸のような脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸もしくは２−ヒドロキシエタンスルホン酸などの脂肪族スルホン酸、または例えばベンゼンスルホン酸もしくはｐ−トルエンスルホン酸のような芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸、または例えばアスパラギン酸もしくはグルタミン酸のような酸性アミノ酸との酸付加塩、アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウムまたはアルカリ土類金属、例えばマグネシウムまたはカルシウムなどの金属との塩、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、ピリジン、リジン、アルギニンもしくはオルニチンおよびアンモニウム塩などの有機塩基との塩などがある。

これらの塩は、公知の方法によって、例えば当量の所望の酸、塩基などを含む溶液と本発明の化合物を混合し、次に塩の濾過もしくは溶媒留去によって所望の塩を回収することで得ることができる。

本発明の化合物およびそれの塩は、水、エタノールまたはグリセリンなどの溶媒とともに溶媒和物を形成することができる。

本発明の化合物の塩には、モノ塩およびジ塩などがある。本発明の化合物は、側鎖の置換基の種類に応じて、酸付加塩および塩基との塩を同時に形成することができる。

さらに、本発明は、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）によって表される化合物の水和物、製薬上許容される各種溶媒和物および結晶多形体を含む。本発明によって表される化合物は、下記の実施例に記載の化合物に限定されるものではなく、本発明の式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）によって表される全ての化合物およびそれの製薬上許容される塩を含むものである。

本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も本明細書で想到される。プロドラッグの使用についての考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ，１４，１９８７，ｏｆＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，１９８７，ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅｅｄ．，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓで提供されている。「プロドラッグ」という用語は、イン・ビボで変換されて式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に変換される化合物（例えば、医薬前駆体）を意味する。その変換は、例えば血液中での加水分解などの多様な機序（例えば、代謝プロセスまたは化学的プロセスによる）によって起こり得る。プロドラッグの使用についての議論が、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉａｎｄＷ．Ｓｔｅｌｌａ， ″Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓａｓＮｏｖｅｌＤｅｌｉｖｅｒｙＳｙｓｔｅｍｓ″，Ｖｏｌ．１４ｏｆＡ．Ｃ．Ｓ．ＳｙｍｐｏｓｉｕｍＳｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅＣａｒｒｉｅｒｓｉｎＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎ，ｅｄ．ＥｄｗａｒｄＢ．Ｒｏｃｈｅ，ＡｍｅｒｉｃａｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎａｎｄＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ，１９８７によって提供されている。

例えば、式（Ｉ）もしくは（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物またはその化合物の製薬上許容される塩、水和物もしくは溶媒和物がアルコール官能基を含む場合、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ_１−Ｃ_４）アルカニル（ａｌｋａｎｙｌ）、アリールアシルおよびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル−α−アミノアシルなどの基で置き換えることでプロドラッグを形成することができ、各α−アミノアシル基は独立に、天然Ｌ−アミノ酸類、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル）_２またはグリコシル（炭水化物からヘミアセタールのヒドロキシル基が脱離することで得られる基）などから選択される。

式（Ｉ）または（Ｉ）（Ａ）から（Ｉ）（Ｄ）の化合物が、例えばアミジノ基の一部など、アミン官能基またはイミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、アミン基またはイミン基の水素原子を、例えば、ヒドロキシル基、ＲＯ−、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ′−カルボニル（ＲおよびＲ′はそれぞれ独立に水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_１０）アルキル、（Ｃ_３−Ｃ_７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ−カルボニルは天然α−アミノアシルまたは天然β−アミノアシルである）、−ＣＨ（ＯＹ２）Ｙ３（Ｙ２は（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、カルボキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ_４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノアルキルである）、−ＣＨ（Ｙ４）Ｙ５（Ｙ４はＨもしくはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである）などの基で置き換えることで形成することができる。

本発明のモルホリノン化合物
［１−１］従って、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物に関するものである。

式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールＵ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび−（Ｃ_３−Ｃ_１２）シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２および−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ_１−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ_２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ−Ｃ）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ_２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ_５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル部分または−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

［１−２］別の態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［１−３］別の態様において、本発明は、ｍが１であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［１−４］別の態様において、本発明は、ｍが０であり、ｎが０である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［１−５］別の態様において、本発明は、ｍが０であり、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［２−１］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）における式（ＩＩ）：

が、

である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［２−２］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）における式（ＩＩ）：

が、

であり、好ましくは

ある式（Ｉ）の化合物を提供する。

［２−３］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）における式（ＩＩＩ）：

が、

である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［２−４］別の態様において、本発明は、式（Ｉ′）の化合物を提供する。

［２−５］別の態様において、本発明は、式（Ｉ″）の化合物を提供する。

［２−６］別の態様において、本発明は、式（Ｉ″′）の化合物を提供する。

［３−１］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれが独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、および
９）−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール（前記−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−２］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールである式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−３］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−４］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれが独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−５］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−５−１］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）であり、
Ｕが共有結合である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−５−２］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）であり、
Ｕが、オキソで置換されていることでカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−）を形成しているメチレンである式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−６］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、９）−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール（前記−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−７］別の態様において、本発明は、
Ｒ１が、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されているフェニル基である式（Ｉ）の化合物を提供する。

［３−８］別の態様において、本発明は、
Ｒ１の前記３から１５員複素環が下記式（ａ）：

によって表され、式（ａ）が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており、
ｏおよびｐが独立に０または１から選択され、
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭが、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯおよびＳ（Ｏ）_ｑからなる群から独立に選択され、ｑが０、１または２であり、
Ｄ、ＥおよびＦが、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。

［４−１］別の態様において、本発明は、Ｚが、共役酸が５から１５のｐＫａを有する基を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。

［４−２］別の態様において、本発明は、Ｚが、共役酸が７から１２のｐＫａを有する基を表す式（Ｉ）の化合物を提供する。

［４−３］別の態様において、本発明は、Ｚがアミノ、イミノ、アミノメチル、アミジノ（カルバミミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルおよびアミノピリジニルからなる群から選択される基を表し、前記Ｚ基のそれぞれの窒素原子が置換されていないか独立に１もしくは２個の（Ｃ_１−３）アルキルで置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−１］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）：

において、Ｗが酸素原子であり、Ｘ（Ｒ３）がＮＨであり、点線連結が非存在であり、Ｒ４が（３から１５員複素環）−Ｚであり、前記Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）が置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−２］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールが置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−３］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−ベンズイミダゾール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記ベンズイミダゾールが置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−４］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−５］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、
１）ハロゲン；
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
７）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ_２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７
からなる群から選択されるＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−６］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、
１）ハロゲン；
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
７）−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
からなる群から選択されるＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−７］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか、
１）ハロゲン；
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
からなる群から選択されるＹでさらに置換されている式（Ｉ）の化合物を提供する。

［５−８］別の態様において、本発明は、部分構造式（ＩＩＩ）のＷが酸素原子であり、部分構造式（ＩＩＩ）のＸ（Ｒ３）がＮＨであり、部分構造式（ＩＩＩ）のＷとＲ４の間の点線の連結が非存在であり、Ｒ４が１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イルである式（Ｉ）の化合物を提供する。

［６］別の態様において、本発明は、好ましい下位実施形態として前記［１−１］から［５−７］から選択される少なくとも二つの実施形態の組み合わせの化合物を提供する。例えば、組み合わせ実施形態［２−３］および［３−８］から描かれる化合物は、下記式で示される。

［７−１］別の態様において、本発明は、下記式（ＩＶ）の化合物（（Ｒ，Ｒ）異性体）またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

式中、
Ｒ_１は、

からなる群から選択される基であり；

は、

からなる群から選択される
［７−１−１］別の態様において、本発明は、
Ｒ_１が、ａ１からａ３３、ａ６４からａ１６４からなる群から選択される基であり、
式（ＩＶ）：

の部分構造がｂ１、ｂ４、ｂ４９からｂ６１からなる群から選択される［７−１］の化合物を提供する。

［７−２］別の態様において、本発明は、

からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

実施例１から実施例３７の各化合物の名称は、
１：Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
２：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
３：２−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
４：２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
５：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド、
６：Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド、
７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド、
８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
１５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
１９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルメチルモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
２２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
２４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］−モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２６：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
２７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
２９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）−アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
３４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
３５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド、
３６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドおよび
３７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミドである。

［７−３］別の態様において、本発明は、

からなる群から選択される化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物をも提供する。

実施例１ｐから実施例２４ｐの各化合物の名称は、
１ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
２ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−｛３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
３ｐ：２−［６−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸、
４ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
５ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
７ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
８ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
９ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１０ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１１ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１２ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１３ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１４ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１８ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］チアジアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１９ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２０ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２１ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
２２ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
２３ｐ：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドおよび
２４ｐ：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミドである。

［７−４］別の態様において、本発明は、

実施例３８から実施例６７の各化合物の名称は、
３８：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
３９：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
４０：Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド、
４１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
４２：Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド、
４３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
４４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
４５：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
４６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
４７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
４８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
４９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
５０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
５１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５２：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５３：（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド、
５４：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５５：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５７：（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
５８：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
５９：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
６０：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６１：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
６２：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド；
６３：（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
６５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
６６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドおよび
６７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドである。

［７−５］別の態様において、本発明は、

実施例６８から実施例２１７の各化合物の名称は、
６８：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
６９：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
７０：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７２：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
７３：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
７４：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド、
７５：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７６：（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
７７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
７８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
７９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
８９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
９３：（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
９４：（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
９５：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
９６：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド、
９７：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン２−イル）アセトアミド、
９８：Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
９９：Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１００：Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、および
１０１：Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド，
１０２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０４：（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１０８：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド、
１０９：２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド、
１１０：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１１１：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド、
１１２：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１３：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド、
１１４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド、
１１５：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１６：Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１１７：Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩、
１１８：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１１９：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２０：（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２１：（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２２：（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２３：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２４：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２５：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド、
１２６：２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸、
１２７：２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル、
１２８；（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１２９：（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３０：（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３１：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３２：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３３：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３４：（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３５：Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１３６：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
１３７：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド、
１３８：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド、
１３９：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１４０：（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド、
１４１：３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸、
１４２：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４３：４−（３−シアノフェニル）Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４４：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４５：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４６：ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４７：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４８：Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１４９：Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド、
１５０：［４−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
１５１：［３−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄、
１５２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチル−Ｄ_６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチル−Ｄ_６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１５９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシ−Ｄ_３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシ−Ｄ_３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１６９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７７：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４，５−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７８：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１７９：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８０：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８１：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８２：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８３：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド、
１８４：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（メトキシカルボニルメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−１−イル］アセトアミド、
１８５：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミドおよび
１８６：（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミドである。

［７−６］別の態様において、本発明は、下記式（Ｖ）の化合物（（Ｒ，Ｒ）異性体）またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

式中、Ｒ_１は［７−１］で記載のａ１からａ１６６からなる群から選択される基であり、式（Ｖ）中の式（ＩＩＩ）：

は［７−１］で記載のｂ１からｂ６１からなる群から選択される。

［７−６−１］別の態様において、本発明は、Ｒ_１がａ１からａ３３、ａ６４からａ１９９からなる群から選択される基であり、式（Ｖ）の部分構造：

がｂ１、ｂ４、ｂ４９からｂ６７からなる群から選択される［７−６］の化合物を提供する。

［８−１］別の態様において、本発明は、式（Ｉ）によって表される化合物、実施例化合物１から２０８、実施例化合物１ｐから２４ｐ、式（ＩＶ）によって表される組み合わせ化合物からなる群から選択される化合物の（Ｒ，Ｒ）光学活性異性体またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。

式（ＩＶ）によって表される組み合わせ化合物は、合計１３４００の下位式として一般化合物（ａ１、ｂ１）（ＩＶ）から化合物（ａ２００、ｂ６７）（ＩＶ）として表される。例えば、化合物（ａ１、ｂ１）（ＩＶ）は、下記の構造に相当する。

式中、ｎ、ＧおよびＲ５は式（Ｉ）と同じ定義である。

式（Ｖ）によって表される組み合わせ化合物は、合計１３４００の化合物として化合物（ａ１、ｂ１）から化合物（ａ２００、ｂ６７）として表される。例えば、化合物（ａ１、ｂ１）は、下記の構造に相当する。

本発明の化合物の製造方法
一般法
本発明の化合物である式（Ｉ）によって表される化合物およびそれの塩は、例えば公開文書に記載の公知の方法によって既知の化合物または市販の化合物から、そして下記に記載の製造方法によって容易に製造することができる。本発明は、下記に記載の製造方法に限定されるものではない。

別段の断りがない限り、製造方法の説明で示した式におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｇ、Ｗ、Ｘ、ｍおよびｎは、式（Ｉ）について上記で定義の通りである。化合物の側鎖または環におけるアルキレン基は、式（Ｉ）に関して定義の置換基で置換されていることができる。製造方法の説明で示した式におけるＲ４′およびＲは、相当する部分で定義されている。

別段の断りがない限り、前記製造方法におけるＰ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４またはＰ^３のそれぞれは独立に保護基を指し、例示される適切な保護基には、ベンジル基、パラメトキシベンジル基またはトリフェニルメチル基などの代表的なアリールメチル基、アシル保護基、すなわちアセチル基などのアルカノイル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基またはパラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基、またはベンゾイル基などのアロイル基などがある。そのような保護基の脱保護に用いられる方法は、使用される保護基の化学的性質に応じて異なり、パラメトキシベンジル基またはベンジル基などのアリールメチル基の場合、その脱保護は、窒素−水素結合への変換のためのパラジウム−炭素触媒を用いる水素化によって、あるいは液体アンモニア中で金属ナトリウムを用いるバーチ還元によって、またはＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）もしくはＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン）などを用いる酸化的条件によって行うことができる。トリフェニルメチル基は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはこれらの組み合わせなどの適切な酸を用いることで、あるいは液体アンモニア中の金属ナトリウムを用いるバーチ還元によって除去することができる。

アルカノイル基、アルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル保護基の場合、脱保護は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物のような適切な塩基を用いる加水分解によって行うことができる。

ｔ−ブトキシカルボニル基またはパラメトキシベンジルオキシカルボニル基などの置換されたメトキシカルボニル保護基は、酢酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸またはそれらの組み合わせなどの適切な酸によって除去することができる。

ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基またはパラ（オルト）ニトロベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、パラジウム−炭素触媒を用いる加水分解によって除去することができる。イミノ基（−ＮＨ−）の保護基Ｐ^１、Ｐ^２、Ｐ^３、Ｐ^４またはＰ^５は、保護基の種類および脱保護条件を十分に選択することによって独立にまたは同時に脱保護することができ、所望の場合、保護基を再導入することができる。

別段の断りがない限り、当該製造方法におけるＬ_１、Ｌ_２、Ｌ_３、Ｌ_４、Ｌ_５、Ｌ_６、Ｌ_７またはＬ_８のそれぞれは、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素）、メタンスルホニルオキシ基もしくはｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基またはヒドロキシ基もしくはアルコキシ基などの置き換え可能な置換基を指す。

留意すべき点として、合成される本発明の式（Ｉ）の誘導体が、それの置換基としてヒドロキシ基、アミノ基、カルボキシル基またはチオール基などの反応性基を有する場合、そのような基は各反応段階で保護基によって十分保護することができ、その保護基は十分な段階で除去することができる。保護基のそのような導入および脱離の方法は、保護対象の基および保護基の種類に応じて十分に決定することができ、そのような導入および脱離は、例えば文献（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．， ″ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ″，２００７，４ｔｈＥｄ．，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐｐ， ″ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ″ １９９４，Ｔｈｉｅｍｅ）の総覧セクションに記載の方法によって実施される。（ｉ−ａ）、（ｉ−ｂ）、（ｉ−ｃ）、（ｉ−ｄ）、（ｉ−ｅ）、（ｉ−ｆ）、（ｉ−ｇ）、（ｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ａ）、（ｉｉｉ−ｂ）、（ｖ−ｂ）、（ｖｉｉｉ−ａ）、（ｖｉｉｉ−ｂ）、（ｖｉｉｉ−ｃ）、（ｖｉｉｉ−ｄ）、（ｖｉｉｉ−ｅ）、（ｉｘ−ａ）、（ｘｖｉ−ａ）または（ｘｖｉｉ−ａ）などの必要な原料は、市販されているか、市販の製造品から有機化学で一般に用いられる方法によって容易に合成することができる。別段の断りがない限り、当該製造方法で用いられる反応条件は、下記に記載の通りである。

反応温度は−７８℃から溶媒還流温度の範囲であり、反応時間は反応の必要な進行に十分な時間である。反応に関与しない溶媒は、トルエンおよびベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、水、メタノール、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの極性溶媒、トリエチルアミンおよびピリジンなどの塩基性溶媒、クロロホルム、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエーテル系溶媒ならびにこれらの混合溶媒のいずれかであることができ、使用される溶媒は、反応条件に応じて十分に選択することができる。塩基は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水素化ナトリウムなどの無機塩基およびトリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリン、リチウムジイソプロピルアミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジドなどの有機塩基のいずれかであることができ、酸は塩酸および硫酸などの鉱油酸ならびにメタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸およびｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸のいずれかであることができる。その塩基および酸は、上記で言及したものに必ずしも限定されるものではない。当該製造方法について、以下で詳細に説明する。

（反応図式１）
＜段階１−１＞
メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．５，ｐｐ．８８１９７３などの公開文書に記載の方法と同様の方法によって公知の化合物から容易に製造されるアミノアルコールまたはアミノチオールである市販のアミノアルコールまたはアミノチオール（ｉ−ｇ）と式（ｉ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１−２＞
あるいは、還元的アミノ化法により、式（ｉ−ｂ）によって表される化合物を用いる反応を実施することで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、好適なアミノアルコール（ｉ−ｇ）、アミノチオール（ｉ−ｇ）によって、式（ｉ−ｂ）によって表される化合物をイミンに変換した後、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下に、例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（１２），ｐｐ．１４０５−１４１０，１９８０などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

あるいは、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、第４版、２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載の方法と同様の好適な方法により、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ_２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、イミンに対して水素ガスを用いることで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１−３＞
あるいは、アセトニトリルなどの反応に対して不活性な溶媒を用い、ヨウ化銅および炭酸セシウムの存在下に好適なアルコールまたはチオールを用いて、＜段階１−１＞の方法と同様の方法により、式（ｉ−ｃ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１−４＞
下記の方法により、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物および式（ｉ−ｃ）によって表される化合物（例えば、公知のアミン）を用いて反応を行うことで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物がカルボン酸である場合、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノリンなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を式（ｉ−ｃ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物が酸ハロゲン化物である場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６，１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法により、式（ｉ−ｃ）によって表される化合物との反応を実施することで、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を同様に製造することができる。

＜段階１−５＞
式（ｉ−ｄ）によって表される化合物および式（ｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１−６＞
例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−４３、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉ−ｆ）によって表される化合物から式（ｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階２−１＞
例えばＺｈｕｒｎａｌＯｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｉ，（６），１３０５−８，１９７０などの公開文書に記載のものと同様の方法により、または（反応図式１）の＜段階１−４＞および＜段階１−５＞で用いたものと同様の方法により、酸ハライドとして式（ｉ−ｅ）によって表される化合物および好適なアミノアルコールもしくはアミノチオールとして式（ｉｉ−ａ）によって表される化合物を用いて、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。アミノチオール（ｉｉ−ａ）を用いた場合、異なる塩基または異なる溶媒系を用い、段階的方法で式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物製造の環化方法を実施することもできる。

＜段階２−２＞
あるいは、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階２−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、（ｉｉｉ−ａ）と（ｉｉｉ−ｂ）の間で式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物の保護基を導入および脱離させることができる。

（反応図式２）
＜段階３−１＞
例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１（１），ｐｐ．２３０−２４３，１９８８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、リチウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、反応図式１で製造されたまたは市販されている式（ｉｉｉ−ａ）または（ｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物をグリオキシル酸エチルなどのグリオキシル酸アルキルと反応させることによって、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。公知であるか本明細書に記載されている技術（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）によって後述のいずれかの段階で、得られたアルコール系化合物（ｉｖ−ａ）（Ｒ２は水素を表す）の保護を行って、例えばアルコキシ基またはエステル基とすることができる。

＜段階４−１＞
公知であるか本明細書に記載されている技術（Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）により、（ｉｖ−ａ）と（ｉｖ−ｂ）の間で、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物の保護基を導入および除去することができる。

＜段階４−２＞
式（ｉｖ−ａ）または（ｉｖ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同じ方法により、式（ｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階４−３＞
例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９，１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、縮合剤の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を式（ｖ−ｂ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階４−４＞
例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒のような溶媒を用い、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、ボラン−ＴＨＦ錯体、ボラン−ジエチルエーテル錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を用いて、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．７，ｐｐ．２２１，１９９０、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．７，ｐｐ．５３０， 1９９０、実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、ボラン、ヒドラジンまたはジイミドによる還元、ｐｐ．２３７−２４８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階５−１＞
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノールエタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下または非存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖ−ａ）によって表される化合物を式（ｖ−ｂ）によって表される化合物と反応させることにより、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｖ−ａ）によって表される化合物を酸ハライドに変換する場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６、１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法により反応を実施することで、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を同様に製造することができる。

あるいは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＬｅｔｔｅｒｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，４，２０−２２，２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、トリホスゲンを用いて式（ｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階５−２＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｖ−ｃ）によって表される化合物の保護基を、（ｖ−ｃ）と（ｖ−ｄ）の間で導入および除去することができる。

（反応図式３）
＜段階６−１＞
式（ｖ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階６−２＞
酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下に、酢酸、トリフルオロ酢酸またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，３７（２４），２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階６−３＞
あるいは、式（ｉｉｉ−ａ）によって表される化合物および式（ｖｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階３−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階６−４＞
あるいは、式（ｖｉ−ｄ）によって表される化合物および式（ｖｉ−ｃ）によって表される化合物（Ｒａは好適な置換基を表す）を用い、例えばＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＬｅｔｔｅｒｓ，１７（１４），２００７，３８６０などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階６−５＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、（ｖｉｉ−ａ）と（ｖｉｉ−ｂ）の間で式（ｖｉ−ａ）によって表される化合物の保護基を、導入および除去することができる。

＜段階７−１＞
ナトリウムエトキシドなどの塩基の存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．１，ｐｐ．２３８，１９４１（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｖ−ａ）によって表される化合物を反応させることで、式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

式（ｖｉ−ｃ）のＲａは、上記のＬ１からＬ４の好適な置換基または脱離基を表す。

＜段階７−２＞
式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を用い、ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，４８，１４，ｐｐ．４５−４１，２００５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

さらに、本発明による化合物の一部の場合、環構造の製造においてジアステレオマー的にまたはエナンチオマー的に純粋な原料を用いる可能性が生じる。これにより、他のまたは簡略化された方法を、最終生成物の精製に用いることができる。これらの原料は、文献から公知の方法に従い、エナンチオマー的にまたはジアステレオマー的に純粋な形で予め製造した。これは特に、足場構造の合成において、エナンチオマー選択的方法を用いるか、合成の比較的早い段階で、そして最終生成物の段階だけでなくエナンチオマー（またはジアステレオマー）分離を行うことを意味することができる。同様に、２以上の段階で行うことで、分離の簡素化を行うことができる。

（反応図式４）
＜段階８−１＞
パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉ、酸化白金（ＰｔＯ_２）またはジクロロトリフェニルホスフィンルテニウムなどの触媒の存在下に、水素雰囲気下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたは酢酸メチルなどの極性溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、有機合成ＶＩＩＩ、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．１５９−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

あるいは、塩酸または酢酸中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度でＦｅまたはＳｎを用いることで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。さらに、例えば塩化ニッケル（ＩＩ）（ＮｉＣｌ_２）、塩化スズ（ＩＩ）（ＳｎＣｌ_２）などのルイス酸存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンまたは１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、水素化ホウ素ナトリウムを用いることで、（ｖｉｉｉ−ａ）から式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することもできる。

＜段階８−２＞
還元的アミノ化の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を用いる反応を実施することで、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、好適なアミン（ｖｉｉｉ−ｂ）を用いて式（ｖｉｉｉ−ｃ）によって表される化合物をイミンに変換した後、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素トリアセトキシナトリウムなどの還元試薬の存在下に、アセチルアルコールなどの酸の存在下に、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２３（１２），ｐｐ．１４０５−１４０１０，１９８０などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

あるいは、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ_２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の好適な方法によって、水素ガスを用いてイミンを水素化することで、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階８−３＞
式（ｖｉｉｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階８−４＞
ヒドラジンまたはヒドロキシルアミンの存在下に、エタノールなどの溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｖｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を用いて、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、ボラン、ヒドラジンまたはジイミドによる還元、ｐｐ．２３７−２４８などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

（反応図式５）
＜段階９−１＞
テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．３，ｐｐ．１６９，１９５５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を用いて反応を行うことで、式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階９−２＞
１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ・トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ試薬）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロライド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＣＩＰ）または４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライドなどの縮合剤の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノリンなどのアルコール系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、などの塩基トリエチルアミンまたはピリジンの存在下または非存在下に、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９３−３０９、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物と反応させることで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。式（ｉｘ−ｂ）によって表される化合物を酸ハライドに変換する場合、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下に、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４４−１４６、１９９２（丸善）に記載のものと同様の方法によって反応を実施することで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を同様に製造することができる。

あるいは、トリエチルアミンなどの塩基の存在下に、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＬｅｔｔｅｒｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，４，２０−２２，２００７などの公開文書に記載のものと同様の方法により、（ｉｘ−ｂ）とともにトリホスゲンを用いることで、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階９−３＞
好適なアルコール系溶媒の存在下に、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．３，ｐｐ．１６９，１９５５などの公開文書に記載のものと同様の方法により、例えばベンジルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、メタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒またはテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサン、ＣＨ_２Ｃｌ_２またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、ＤＭＡＰの存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を用いて反応を実施することで、Ｒが水素またはＣ_１−６アルキル基を表す式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階９−４＞
式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式５）の＜段階９−２＞で用いたものと同じ方法により、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階９−５＞
例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．３，ｐｐ．１６９，１９５５、ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．５，ｐｐ．９４４，１９７３、Ｖｏｌ．４１，９３，１９６１または実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１４６−１４８、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えばＤＭＦ、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒またはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、必要に応じて触媒としてのＤＭＡＰ、ピリジンまたは硫酸の存在下に、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｉｘ−ａ）によって表される（２Ｒ，５Ｒ）−２，３−ジアセトキシコハク酸無水物を式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物と反応させることで、Ｒが水素原子を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階９−６＞
ＲがＣ_１−６アルキル基を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用い、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、（反応図式２）の＜段階４−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘ−ａ）によって表される化合物を製造することもでき、そしてＲが水素原子を表す式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用い、アミン（ｖ−ｂ）の存在下に、（反応図式２）の＜段階５−１＞または（反応図式１１）の＜段階１３−３＞および＜段階１３−４＞で用いたものと同じ方法によって製造することもできる。

式（ｘ−ａ）によって表される化合物の製造方法における化合物の保護基は、公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、導入および除去することができる。

＜段階９−７＞
例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−８２、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、塩酸、硫酸、塩化チオニルまたはアセチルクロライドなどの酸性試薬の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から室温の範囲の温度で、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を式（ｉｘ−ｇ）によって表される化合物と反応させることにより、式（ｉｘ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階９−８＞
例えばＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．４９，４９３（１９７１）またはＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄなどの公開文書に記載のものと同様の方法により、アンモニアの存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から室温の範囲の温度で、式（ｉｘ−ｅ）によって表される化合物を用いて反応を実施することで、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１０−１＞
式（ｘ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階９−８＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を製造する方法での化合物の保護基は、導入および除去することができる。

（反応図式６）
＜段階１０−２＞
例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．６，ｐｐ．３０１，３９５，１９８８または実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２０、アルコールおよびアミン、ｐｐ．１８７−１９４、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール系溶媒または例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはアセトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、式（ｘ−ｂ）によって表される化合物を処理することで、式（ｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１０−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘ−ｃ）によって表される化合物の保護基を導入および除去することができる。

＜段階１０−４＞
Ｒ４′を４−アミジノ−フェニル基またはそれの類縁体を表すＲ４の前駆体として用いる場合、Ｒ４′は４−シアノ−フェニル基または１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イルフェニル基またはそれの類縁体を表し、それを公知であるか記載の技術によって４−アミジノ−フェニル基Ｒ４またはそれの類縁体に変換することができる。

（反応図式７）
＜段階１０−４ａ＞
図式６の式（ｘ−ｃ）によって表される化合物のＲ４′が４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）環は１から４個のＹで置換されていても良い）を表す場合、化合物（ｘ−ｃ）に相当する式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を、それのイミデート化合物を介して式（ｘｉ−ｂ）によって表される化合物に変換することができる。

０℃から室温の範囲の温度で例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒またはそれらの混合溶媒などのＨＣｌガス溶液等の酸性条件に式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を曝露することで、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物の４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはＲ４′を、それのイミデートに変換することができる。

封管中にてメタノール、エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールまたはそれらの混合溶媒などのアルコール系溶媒中、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、アンモニウムまたは炭酸アンモニウムに対してイミデート化合物の処理を行うことで、得られるイミデート化合物を４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）化合物（ｘｉ−ｂ）またはそれの類縁体に変換する。

あるいは、Ｒ４′が４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−シアノ−（アリールまたはヘテロアリール）は１から４個のＹで置換されていても良い）を表す場合、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物を、それのＮ−ヒドロキシアミジン化合物を介して４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基Ｒ４に変換することができる。

封管中、トリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、水、メタノール、エタノール、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、化合物（ｘｉ−ａ）を処理することで、式（ｘｉ−ａ）によって表される化合物の４−シアノ基、Ｒ４′をそれのＮ−ヒドロキシアミジノ基に変換することができる。

パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ_２）などの触媒の存在下に、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、例えば酢酸エチルまたはアセトニトリルなどの極性溶媒、例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒または例えば酢酸などの酸溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒中、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２６、不斉合成、還元、糖および標識化合物、ｐｐ．２５１−２６６、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の好適な方法により、得られたＮ−ヒドロキシアミジノ基を、式（ｘｉ−ｂ）によって表されるそれのアミジン化合物に変換することができる。

（反応図式８）
＜段階１０−４ｂ＞
Ｒ４′を、４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（４−アミジノ（アリールまたはヘテロアリール）基は１から４個のＹで置換されていても良い）を表すＲ４の前駆体として用いる場合、Ｒ４′は１，２，４−オキサジアゾール−５−オン−３−イル（アリールまたはヘテロアリール）基またはそれの類縁体（フェニル基は１から４個のＹで置換されていても良い）も表し、それを公知であるか本明細書に記載の技術により４−アミジノ−（アリールまたはヘテロアリール）基Ｒ４に変換することができる。

式（ｘｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式４）の＜段階８−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

式（ｘｉ−ｃ）中のＧが硫黄原子を表す場合、オキソン（登録商標）の存在下に、水または例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、例えばジクロロメタンまたはクロロホルムなどのハロゲン化溶媒、例えばジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えば新実験化学講座、Ｖｏｌ．１４−ＩＩＩ、ｐ．１７５９、Ｒ．Ｊ．Ｋｅｎｎｅｄｙ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２５，１９０１（１９６０）、Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，２２，１２８７（１９８１）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、オキソン（登録商標）で硫黄を酸化して、それのスルホンまたはスルホキシドとすることができる。

（反応図式９）
＜段階１１−１＞
式（Ｉ）中のＲ１が例えば４−チエニルフェニル基または４−フェニルフェニル基などの１から４個のＹで置換されていても良いビアリール基を表す場合、パラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）、ラネーＮｉまたは酸化白金（ＰｔＯ_２）などの触媒の存在下に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、相当するアリールボロン酸とともに、水、アセトン、トルエン、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＭｉｙａｕｒａ，Ｎ．，ｅｔａｌ．，ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．，１９７９，３４３７；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，８６６；Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７などの公開文書に記載のものと同様のスズキ−ミヤウラカップリングの方法により、式（ｘｉ−ｅ）によって表される化合物を用いて反応を行うことで、式（ｘｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。

（反応図式１０）
＜段階１２−１＞
Ｒ４が１−イミノ−２，３ジヒドロイソインドール−５−イル基またはそれのヘテロアリール類縁体（Ｍは窒素原子を表す）を表し、１から４個のＹで置換されていても良く、それは図式１０において式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物の部分構造またはそれの類縁体として示されている場合、図式５における式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物と同一である式（ｘｉｉ−ａ）によって表される化合物（それのＲは水素原子である）から、そして実験セクション３９に記載されている化合物３９−２（Ｎ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）−メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート）から、式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。（反応図式２）の＜段階５−１＞で使用されたものと同様の実施例３９手順で、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を３９−３のそれの類縁化合物に変換し、次にそれを、（反応図式５）の＜段階１０−１＞、（反応図式６）の＜段階１０−２＞で使用されているものと同様の方法によって化合物３９−４、３９−５および３９−６と類縁の化合物に変換し、実験セクション実施例３８−６で使用されるものと同様の方法により、または公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）Ｂｏｃ基の脱保護を行う。アルコール系溶媒、他の溶媒またはそれらの混合溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、実験セクション３９［段階３９−７］に記載のものと同様の方法により、化合物３９−６と類縁の得られたアミン化合物を用いて、式（ｘｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

（反応図式１１）
＜段階１３−１＞
式（ｖｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物およびによって表される化合物式（ｉｘ−ｃ）を用いて、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基を表す場合、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，、４５，３０７１−３０８０，１９８９などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｉｘ−ｃ）によって表される化合物を製造することができると考えられる。

＜段階１３−２＞
式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物を用いて（反応図式５）の＜段階１０−１＞で用いたものと同様の方法により、次に式（ｉｘ−ｄ）によって表される化合物から得られたアルコール系化合物を用いて（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１３−３＞
塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機または有機酸の存在下に、水およびメタノール、エタノール、２−プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、公知であるか例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１−４３、１９９２（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ａ）によって表される化合物から式（ｘｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１３−４＞および＜段階１３−５＞
式（ｖ−ｂ）によって表される化合物とともに式（ｘｉｉｉ−ｂ）によって表される化合物を、式（ｘｉｉｉ−ｃ）によって表されるそれの中間体を介して用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１３−６＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物の保護基を、（ｘｉｉｉ−ｄ）と（ｘｉｉｉ−ｅ）の間で導入および除去することができる。

＜段階１３−７＞
式（ｘｉｉｉ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、図式６における式（ｘ−ｅ）によって表される化合物（ｍは１であり、Ｒは水素原子である）と同一である式（ｘｉｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。

（反応図式１２）
＜段階１４−１＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１４−２＞
式（ｘｉｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１４−３＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物およびスルホニルクロライド試薬などの相当するスルホニルハライドを用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１４−４＞
式（ｘｉｖ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１４−５＞
式（ｘｉｖ−ａ）によって表される化合物および２−クロロエトキシ酢酸のようにＸがハロゲンもしくはヒドロキシル基を表す酸ハライドもしくは酸試薬を示す式（ｘｉｖ−ｉ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたもののような段階的な環化方法により、式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物（各Ｍは独立に酸素原子、窒素原子または炭素原子を表す）を製造することができる。

＜段階１４−６＞
（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同じ方法により、得られた式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物を環化させて、式（ｘｉｖ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１４−７＞
式（ｘｉｖ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｉｖ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。

（反応図式１３）
＜段階１５−１＞
図式５における式（ｉｘ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ａ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１５−２＞
例えばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチル、水またはアセトニトリルなどの極性溶媒または例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンまたはそれらの混合溶媒などのエーテル系溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度でＣＡＮ（硝酸セリウムアンモニウム）を用い、または公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｖ−ａ）によって表される化合物の脱保護を行うことで、式（Ｉ）によって表される化合物に相当する式（ｘｖ−ｆ）によって表される化合物を製造するための主要中間体である式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１５−３＞
リン酸カリウム、炭酸セシウム、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下に、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン、トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンまたはエチレンジアミンなどの１，２−ジアミン配位子の存在下に、触媒量のヨウ化銅の存在下に、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒、ＤＭＦおよびＤＭＳＯなどの極性溶媒または例えばトルエンまたはベンゼンなどの芳香族炭化水素溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、室温から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＪＡＣＳ，２００２，１２４，７４２１などの公開文書に記載のものなどと同様のゴールドバーグ反応と称される方法により、主要中間体である式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物をＲ１−Ｘ（アリールハライドまたはヘテロアリールハライド；Ｘはハロゲン原子を表す）によって表される化合物と反応させることで、式（ｘｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１５−４＞
例えば実験化学講座（ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＳｅｒｉｅｓ）、４版、２２、有機合成ＩＶ、酸、アミノ酸およびペプチド、ｐｐ．１９１−３０９、１９９２、（丸善）などの公開文書に記載のものと同様の方法によって、式（ｘｖ−ｂ）によって表される化合物を無水酢酸と反応させることで式（ｘｖ−ｃ）によって表される化合物を製造することができ、そして得られたアセチル化アルコール化合物を（反応図式２）の＜段階４−２＞で用いたものと同様の方法によって加水分解することができる。

＜段階１５−５＞
図式１３での式（ｘｖ−ｄ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１５−６＞
式（ｘｖ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。

（反応図式１４）
＜段階１６−１＞
式（ｘｖｉ−ａ）によって表される化合物は市販されているか、市販の製造物から、式（ｉｉ−ｂ）によって表される化合物を合成するための図式１に記載の経路と同じ方法または有機化学で一般に使用される方法によって容易に合成することができる。

図式１４で式（ｘｖｉ−ａ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−３＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−２＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−３＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階３−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｄ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−４＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｄ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階２−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−５＞
Ｒ５が例えばアセチル基またはベンジル基などのアシル基を表す場合、図式１４で式（ｘｖｉ−ｅ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−６＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｆ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−７＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｇ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｈ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１６−８＞
図式１４で式（ｘｖｉ−ｈ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−２＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉ−ｉ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１７−１＞
例えばメタノール、エタノール、２−プロパノールなどのアルコール系溶媒またはそれらの混合溶媒などの反応に対して不活性な溶媒を用い、−７８℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．１，ｐｐ．３３６（１９４１）、ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．２，ｐｐ．７（１９４３）、ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．７，ｐｐ．５２１（１９９０）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ａ）によって表される化合物をＴＭＳＣＮ（トリメチルシリルシアニド）と反応させることで、式（ｘｖｉｉ−ｂ）によって表される化合物を製造することができる。Ｐ_１−３は代表的にはベンジル基を表し、ベンジル基の脱保護は＜段階８−１＞の同様の方法による還元的脱保護であることができる。

＜段階１７−２＞
濃ＨＣｌの存在下に、塩化水素を含有するアルコール系溶媒、例えばメタノール−ＨＣｌ、エタノール−ＨＣｌまたはそれらの混合溶媒などの溶媒を用い、０℃から溶媒還流温度の範囲の温度で、例えばＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．１，ｐｐ．２７０（１９４１）、ＣｏｌｌｅｃｔｉｖｅＶｏｌ．２，ｐｐ．３１０（１９４３）などの公開文書に記載のものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ｂ）によって表される化合物を処理することで、式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１７−３＞
公知であるか本明細書に記載の技術により（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，ｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（２００７），４ｔｈＥｄ，Ｗｉｌｅｙ，ＮｅｗＹｏｒｋまたはＫｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ（１９９４），Ｔｈｉｅｍｅ参照）、式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物保護基を導入および除去することができる。

＜段階１７−４＞
式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階４−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１７−５＞
図式１５で式（ｘｖｉｉ−ｃ）によって表される化合物を用い、（反応図式１）の＜段階１−６＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１７−６＞
式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物および式（ｖ−ｂ）によって表される化合物を用い、（反応図式２）の＜段階５−１＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｅ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１７−７＞
式（ｘｖｉｉ−ｆ）によって表される化合物を用いて、（反応図式１２）の＜段階１４−１＞または＜段階１４−３＞または（反応図式１３）の＜段階１５−３＞で用いたものと同じ方法により、式（ｘｖｉｉ−ｆ）によって表される化合物を製造することができる。

＜段階１７−８＞
式（ｘｖｉｉ−ｇ）によって表される化合物を用い、（反応図式６）の＜段階１０−４＞で用いたものと同様の方法により、式（ｘｖｉｉ−ｈ）によって表される化合物を製造することができる。

式（Ｉ）によって表される（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）型の化合物は、相当する原料からも製造することができる。化合物（ｉｘ−ａ）の（Ｓ，Ｓ）、（Ｒ，Ｓ）および（Ｓ，Ｒ）イソ型の合成に必要な原料は、市販されているか、市販の生成物から有機化学で一般に使用される方法によって容易に合成することができる。

式（Ｉ）の化合物の酸性もしくは塩基性の生成物は、それらの塩または遊離型で存在することができる。薬理的に許容される塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヘミ硫酸塩、全ての可能なリン酸塩ならびにアミノ酸、天然塩基もしくはカルボン酸の塩などのアルカリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩がある。

立体異性体型を含む塩形成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬理上許容される塩の製造は、自体公知の方法で行う。水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコキシドおよびアンモニアなどの塩基性試薬または例えば、トリメチルもしくはトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミンまたはトリエタノールアミン、トロメタモールなどの有機塩基、あるいは塩基性アミノ酸、例えばリジン、オルニチンもしくはアルギニンとともに、式（Ｉ）の化合物は、安定なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属液または置換されていても良いアンモニウム塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩を強酸を用いて製造することもできる。それに関しては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ヘミ硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、４−ブロモベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルアミドスルホン酸、トリフルオロメチルスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、グリセロリン酸、乳酸、リンゴ酸、アジピン酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、グルコン酸、グルクロン酸、パルミチン酸またはトリフルオロ酢酸などの無機および有機酸が好適である。

実施例
以下、実施例を用いて、本発明についてより詳細に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトラムの測定（表３）は、ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＸ３００ＦＴ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製造）またはＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＣＸ４００ＦＴ−ＮＭＲ（ＪＥＯＬ社製造）を用いて行った。

液体クロマトグラフィー−質量分析（ＬＣ−ＭＳ、表４）は、実施例１から実施例６７まで、ＷａｔｅｒｓＦｒａｃｔｉｏｎＬｙｎｘＭＳシステム（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いて行った。分析カラムとしては、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（商標名)（４６ｍｍ×５ｃｍ、５ミクロン）（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いた。分取カラムとしては、ＳｕｎＦｉｒｅカラム（商標名)（１９ｍｍ×５ｃｍ、５ミクロン）（Ｗａｔｅｒｓ社製造）を用いた。アセトニトリルおよび０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液を移動相として用いた。メタノールおよび０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液も移動相として用いた。分析は、アセトニトリル０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分間）、９：１（５分間）および９：１（７分間）という勾配条件下に行った。メタノール：０．０５％酢酸水溶液または０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液＝１：９（０分間）、１０：０（５分間）および１０：０（７分間）。溶媒系については次に説明する通りである。ＡはＭｅＣＮ−ＡｃＯＨを示し、ＢはＭｅＣＮ−ＴＦＡを示し、ＣはＭｅＯＨ−ＡｃＯＨを示し、ＤはＭｅＯＨ−ＴＦＡを示す。

方法Ｅ
エレクトロスプレイイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、５０×４６ｍｍ、５ミクロン
移動相
Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：５分間かけて９０％Ａおよび１０％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：ＰＥＳＣＩＥＸＡＰＩ−１５０ＥＸ、シングル四重極質量分析計
方法Ｆ
カラム：ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ−１８、１．８ミクロン
移動相：
Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：
０分＝１０％Ｂ
１．３分＝５５％Ｂ
２．７分＝９５％Ｂ
２．８分＝１０％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：Ａｇｉｌｅｎｔ６１４０ＱｕａｄａｐｏｌｅＬＣ−ＭＳ、シングル四重極質量分析計
溶媒Ｇ：カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間：３．５０分
溶媒Ｈ：カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０分：１０％Ｂ、１．５分：９５％Ｂ、２．７６分：１０％Ｂ、停止時間：３．６０分、後時間：０．７０分
Ｉ：装置：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ６１４０；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間：３．５０分
Ｊ：ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ６１４０；カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０分：１０％Ｂ、１．５分：９５％Ｂ、２．７６分：１０％Ｂ、停止時間：３．６０分、後時間：０．７０分
Ｋ：装置：ＰＥ−ＳｃｉｅｘＡＰＩ１５０ＥＸ、カラム：ＡｌｌｔｃｈＰｌａｔｉｎｕｍＣ１８、３３×７ｍｍ、３ミクロン、溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡ含有水、溶媒Ｂ：０．０５％ＴＦＡ含有アセトニトリル、流量：１ｍＬ／分、勾配：０分：１０％Ｂ、５分：９５％Ｂ、７分：９５％Ｂ、７．５分：１０、９分：停止
実施例１１８から実施例１３１についての方法Ａ
エレクトロスプレイイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）
カラム：ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＧｅｍｉｎｉＣ１８、５０×４６ｍｍ、５ミクロン
移動相
Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：５分間かけて９０％Ａおよび１０％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：ＰＥＳＣＩＥＸＡＰＩ−１５０ＥＸ、シングル四重極質量分析計
実施例１１８から実施例１３１についての方法Ｂ
カラム：ＺｏｒｂａｘＳＢ−Ｃ−１８、１．８ミクロン
移動相：
Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸／水
Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
勾配：
０分＝１０％Ｂ
１．３分＝５５％Ｂ
２．７分＝９５％Ｂ
２．８分＝１０％Ｂ
流量：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎＭ
分光計：Ａｇｉｌｅｎｔ６１４０ＱｕａｄａｐｏｌｅＬＣ−ＭＳ、シングル四重極質量分析計
実施例１３９から１４１についての溶媒Ａ
カラム：ＡｇｉｌｅｎｔＳＢＣ（３．０×５０ｍｍ、１．８μ）、流量：１．０ｍＬ／分、溶媒Ａ：Ｈ_２Ｏ−０．１％ＴＦＡ、溶媒Ｂ：ＡＣＮ−０．１％ＴＦＡ、勾配表：０．１分：５％Ｂ、２．３分：９９％Ｂ、２．９０分：９９％Ｂ、３．０分：５％Ｂ、停止時間：３．５０分
ある種の実施例では、重水素化原料を用いることができる。

（実施例１）
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成

［段階１−１］
２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１−１（ＬＰ）および化合物１−１（ＭＰ））の合成
４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノン（ＺｈｕｒｎａｌＯｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉＫｈｉｍｉｉ，６（６），１３０５−８，１９７０）（１．０８ｇ）のＴＨＦ（２１．６ｍＬ）中溶液に、１Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド溶液（７．３４ｍＬ）／ＴＨＦを−７８℃で加えた。混合物を−７８℃で１５分間、次に０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物を−７８℃で冷却し、グリオキシル酸エチルのトルエン中溶液（１．８４ｍＬ）を反応混合物に加えた。反応混合物を０℃で終夜撹拌した。反応終了後、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液を反応混合物に加えた。混合物を減圧下に濃縮し、得られた混合物をＡｃＯＥｔで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝５０／５０から０／１００）によって精製して、２種類のジアステレオマーである、淡黄色非晶質固体としての化合物１−１（ＬＰ）（４０５ｍｇ、ＴＬＣ（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／２）でのＲｆ値＝０．３６）および黄色油状物としての１−１（ＭＰ）（２８７ｍｇ、ＴＬＣ（ｎ−Ｈｅｘ／ＡｃＯＥｔ＝１／２）でのＲｆ値＝０．２７）を得た。ＬＰはＴＬＣで極性が低い方のスポットを示し、ＭＰはＴＬＣで極性が高い方のスポットを示した。

［段階１−２］
２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１−２）の合成
化合物１−１（ＬＰ）（１００ｍｇ）のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で１ＮＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次にＤｏｗＥｘ（登録商標）−５０Ｗ×８−２００を反応混合物に加え、混合物を濾過して、ＤｏｗＥｘ（登録商標）−５０Ｗ×８−２００を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物１−２（９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。化合物１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１−３］
Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１−３）の合成
化合物１−２（９０ｍｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、活性炭（４５ｍｇ）およびトリホスゲン（４０３ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１５時間撹拌した。次に、活性炭を濾過によって除去し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に再溶解させた。６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリン（１４６ｍｇ）を前記ＣＨ_２Ｃｌ_２溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物の半量をＬＣ／ＭＳによって精製して、化合物１−３（３０．６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１−４］
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１）の合成
化合物１−３（３０．６ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、Ｅｔ_２Ｏを加え、残留物を磨砕した。次に、沈澱を濾過によって回収して、実施例１（１９．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例２）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩の合成

［段階２−１］
Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物２−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、４−アミノベンゾニトリル（１７．８ｍｇ）を、６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物２−１（２４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２−２］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例２）の合成
ＨＣｌガスを、化合物２−１（１５ｍｇ）のＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０−６ｍＬ）中溶液に０℃で３０分間吹き込んだ。反応混合物を０℃で終夜撹拌して、メチルイミデートを形成した。次に、混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に溶かした。上記ＭｅＯＨ溶液に０℃で、炭酸アンモニウム（３９ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、８ＮＮＨ_３−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、メチルイミデート中間体が消失するまで混合物を６０℃で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例２（１４５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３から実施例６）
６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて適切なアミンを用い、ＣＨ_２Ｃｌ_２に代えてＤＭＦを用いて、化合物１−３と同様の方法で、化合物１−２から下記の化合物を合成した。

（実施例７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）の合成

［段階７−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリン（化合物７−１）の合成
４−メチルアミン（１００ｍｇ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、４０％クロロアセトアルデヒドの水溶液（０．１７ｍＬ）を０℃で加えた。混合物を同じ温度で４５分間撹拌し、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ_４；７０．６ｍｇ）を反応混合物に１回で加え、混合物を１時間撹拌した。

反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。それを濾過して不溶物を除去し、それを減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５から７５：２５）によって精製して、７−１（２７ｍｇ）を褐色油状物として得た。

［段階７−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−４−オキソブタン酸（化合物７−２）の合成
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（９．１５ｇ）の脱水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液に、氷冷下に４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌して、化合物７−２を得た。化合物７−２の溶液を、処理せずに次の段階で用いた。

［段階７−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物７−３）の合成
上記７−２のＤＭＦ中溶液（１３．８ｍＬ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１３．８ｍＬ）で希釈した。添加が完了するまで、ドライアイス浴で混合物の内部温度を−６０℃以下に維持した。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．７ｍＬ）中のオキサリルクロライド（０．５５ｍＬ）を、反応混合物に滴下した。１時間撹拌後、ピリジン（１．９９ｍＬ）をそれに滴下し、１５分間撹拌した。次に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６ｍＬ）中の７−１（０．９９ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を−６０℃以下で２０分間撹拌し、それを−３０℃で１５時間撹拌した。

反応混合物を水で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。それを濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝７５：２５から２５：７５）によって精製して、７−３（１．７０ｇ）を明褐色固体として得た。

［段階７−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−ｐ−トリルブタンジアミド（化合物７−４）の合成
７−３（０．２０ｇ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中溶液に、８ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（０．２６ｍＬ）を０℃で加え、混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。混合物を濃縮し、真空乾燥して、粗７−４を得た。粗７−４は、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物７−５）の合成
粗７−４をｔ−ＢｕＯＨ（１２ｍＬ）−ＤＭＳＯ（８ｍＬ）に溶かし、ｔ−ＢｕＯＫ（５５４ｍｇ）を反応混合物に０℃で少量ずつ加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌した。

反応混合物に、１ＮＨＣｌおよびＥｔ_２Ｏを加えて沈澱を得た。次に、その沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、真空乾燥して、７−５（６０３ｍｇ）を白色固体として得た。

［段階７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例７）の合成
化合物７−５（２７ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）に懸濁させた。０℃で０．５時間吹き込むことでＨＣｌガスで懸濁液を飽和させた。次に、混合物を同じ温度で終夜静置してイミデートを形成した。反応混合物を濃縮し、真空乾燥して、粗イミデートを得た。粗イミデートをＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かし、８ＮＮＨ_３−ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を上記ＭｅＯＨ溶液に加えた。反応混合物を封管中８０℃で３時間撹拌して、実施例７を変換した。反応混合物を室温で１日撹拌し、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物を１ＮＨＣｌ−ＭｅＯＨに溶かし、混合物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例７（７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例８）の合成

［段階８−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−２，４−ジメチルアニリン（化合物８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、２，４−ジメチルアニリン（７ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物８−１（２．８ｇ）を淡褐色油状物として得た。

［段階８−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−２，４−ジメチルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物８−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物８−１（１．６５ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物８−２（４８０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階８−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２，４−ジメチルフェニル）−ブタンジアミド（化合物８−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物８−２（０．１５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、粗８−３を得た。粗８−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗８−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物８−４（７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階８−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例８）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物８−４（５０ｍｇ）を化合物７−５に代えて用いて、実施例８（１１．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド・塩酸塩（実施例９）の合成

［段階９−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチル−３−ニトロアニリン（化合物９−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−メチル−３−ニトロアニリン（７ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物９−１（１．６３ｇ）を淡黄色油状物として得た。

［段階９−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチル−３−ニトロアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物９−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物９−１（１．６１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物９−２（２．８８ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階９−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−メチル−３−ニトロフェニル）ブタンジアミド（化合物９−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物９−２（０．９ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗９−３を得た。粗９−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗９−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物９−４（７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階９−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物９−５）の合成
化合物９−４（７０ｍｇ）のＡｃＯＨ−Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ−０．１ｍＬ）中溶液に、電解鉄粉（９５．３ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、次に４０℃で２時間撹拌して反応を完結させた。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過して、鉄粉を除去した。濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をアミノ−シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ＝９８／２−９５／５）によって精製して、化合物９−５（３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階９−６］
［２−［５−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−シアノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−２−メチルアニリノ］−２−オキソエチル］アセテート（化合物９−６）の合成
化合物９−５（１６５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（６．７μＬ）およびアセトキシアセチルクロライド（５．１μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、Ｈ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインでそれぞれ洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物９−６（２０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例９）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物９−６（２０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて、実施例９（０．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０）の合成

［段階１０−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−チオフェン−３−イルアニリン（化合物１０−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−（チオフェン−３−イル）アニリン（５０ｍｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１０−１（１５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−チオフェン−３−イルアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１０−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１０−１（１６０ｍｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１０−２（１２２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−チオフェン−３−イルフェニル）ブタンジアミド（化合物１０−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１０−２（１１５ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１０−３を得た。粗１０−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１０−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１０−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１０−４（４６ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階１０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１０−４（４５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１０（８．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１１）の合成

［段階１１−１］
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物１１−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルアニリン（５ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１１−１（４．８ｇ）を淡褐色油状物として得た。

［段階１１−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１１−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１１−１（２．２８ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１１−２（１．１９ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物１１−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１１−２（０．３ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１１−３を得た。粗１１−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１１−４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１１−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１１−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１１−４（１１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１１−４（０．１１ｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１１（３０．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１２）の合成

［段階１２−１］
［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］メタノール（化合物１２−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−ヒドロキシメチルアニリン（１ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１２−１（６９０ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。

［段階１２−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（ヒドロキシメチル）アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１２−１（２ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１２−２（１．９１ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１２−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］ブタンジアミド（化合物１２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１２−２（０．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１２−３を得た。粗１２−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１２−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１２−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１２−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１２−４（８０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階１２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１２−４（７３ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１２（１６．６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１３）の合成

［段階１３−１］
５−（２−クロロエチルアミノ）−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（化合物１３−１）
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、５−アミノ−２−インドリノン（０．４６ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１３−１（４７０ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階１３−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）アミノ］−５−（４−シアノフェニル）−１，４−ジオキソペンタン−２−イル］アセテート（化合物１３−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１３−１（０．４７ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１３−２（３３０ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階１３−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）ブタンジアミド（化合物１３−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１３−２（１００ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１３−３を得た。粗１３−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１３−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１３−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１３−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１３−４（４０ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階１３−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１３−４（０．７６ｇ）を、化合物７−５に代えて用いて、実施例１３（８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１４）の合成

［段階１４−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−ヨードアニリン（化合物１４−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−ヨードアニリン（１０ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１４−１（２．５ｇ）を無色油状物として得た。

［段階１４−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２クロロエチル）−４−ヨードアニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１４−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１４−１（２．３９ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１４−２（２．４ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）ブタンジアミド（化合物１４−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って化合物１４−２（０．３ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１４−３を得た。粗１４−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１４−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１４−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１４−４（１６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１４−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１４−４（８０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１４（１１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例１５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１５）の合成

［段階１５−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シクロヘキシルアニリン（化合物１５−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−シクロヘキシルアニリン（０．９ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１５−１（１．０４ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階１５−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−シクロヘキシルアニリノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１５−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１５−１（１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１５−２（１．０５ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１５−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１５−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４および７−５に従って、化合物１５−２（１ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物１５−３（６１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１５−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１５−３（３０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１５（１．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１６）の合成

［段階１６−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−プロパン−２−イルアニリン（化合物１６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−イソプロピルアニリン（１ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１６−１（１．３５ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階１６−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−プロパン−２−イルアニリノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１６−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１６−１（１．３ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１６−２（１．２７ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階１６−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１６−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４および７−５に従って、化合物１６−２（１．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物１６−３（５７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１６−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（プロパン−２−イル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１６−３（３０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１６（１．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１７）の合成

［段階１７−１］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−エチルアニリン（化合物１７−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−エチルアニリン（５．１５ｍＬ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、粗１７−１を得た。粗１７−１を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−エチルアニリノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１７−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、粗１７−１（２．３１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１７−２（１．５７ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１７−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（４−エチルフェニル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物１７−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１７−２（１．５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１７−３を得た。粗１７−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１７−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１７−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１７−４（０．７６ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１７）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１７−４（０．１ｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１７（５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１８）の合成

［段階１８−１］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−１−［２−ヒドロキシエチル（１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、６−（２−ヒドロキシエチル）アミノインドール（１．９９ｇ、ＥＰ４２４２６１Ａ１）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１８−１（６２０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１８−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−（４−シアノアニリノ）−１−［１Ｈ−インドール−６−イル（２−メチルスルホニルオキシエチル）アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１８−２）の合成
化合物１８−１（０．３ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１２７μＬ）およびメシルクロライド（５１．９μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃおよび水を混合物に加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。それを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物１８−２（３５０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。化合物１８−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１８−３）の合成
化合物１８−２（０．３４ｇ）のＭｅＯＨ（１０．２ｍＬ）中溶液に、０℃でＫ_２ＣＯ_３（２７２ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で終夜撹拌した。１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）、Ｈ_２Ｏ（５ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（１５ｍＬ）を反応混合物に加えた。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏで洗って、化合物１８−３（４０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１８−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１８）の合成
化合物１８−３（５０ｍｇ）のＥｔＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ−２５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１４３μＬ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（７１．２ｍｇ）を加えた。反応混合物を封管中８０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。ヒドロキシアミジン化合物（５４ｍｇ）を含む得られた残留物を、ＡｃＯＨ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ−９ｍＬ）に溶かし、１０％パラジウム−活性炭（５４ｍｇ）を上記混合物に加えた。反応混合物を水素ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応完結を確認した後、Ｐｄ−Ｃをセライト（登録商標）層での濾過によって除去した。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物を分取ＬＣ／ＭＳによって精製して、実施例１８（４２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例１９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１９）の合成

［段階１９−１］
６−（２−クロロエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−オン１９−１の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、６−アミノ−１，３−ジヒドロ−３，３−ジメチル−２Ｈ−インドール−２−オン（１ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物１９−１（１．０５ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階１９−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）アミノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物１９−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物１９−１（１ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物１９−２（０．３９ｇ）を黄色非晶質固体として得た。

［段階１９−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−２，３−ジヒドロキシブタンジアミド（化合物１９−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物１９−２（０３８ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗１９−３を得た。粗１９−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１９−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物１９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗１９−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物１９−４（１９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１９−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例１９）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物１９−４（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例１９（１８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０）

［段階２０−１］
２−クロロ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）アセトアミド２０−１の合成
５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１ｇ）およびＫ_２ＣＯ_３（１．０２ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に、クロロアセチルクロライド（０．５９ｍＬ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水で希釈して沈澱を形成させた。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗って、化合物２０−１（１．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２０−２］
５−（２−クロロエチルアミノ）−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−２−オン（化合物２０−２）の合成
化合物２０−１（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中懸濁液に、１ＭＢＨ_３−ＴＨＦ錯体を０℃で滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌して反応を完結させた。次に、ＭｅＯＨを注意深く加えて、過剰のＢＨ_３を分解し、濃ＨＣｌを０℃で加えた。還流条件下に２０分間撹拌後、混合物を水で希釈した。それをＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２０−２（０．８５ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２０−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）アミノ］−１−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２０−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物２０−２（０．８ｇ）を、化合物７−２に代えて用いて、化合物２０−３（１．６ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２０−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）ブタンジアミド（化合物２０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２０−３（１．６ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２０−４を得た。粗２０−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階２０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２０−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２０−４を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２０−５（１００ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階２０−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズイミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２０−５（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２０（８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例２１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−メチルフェニルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２１）の合成

［段階２１−１］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−（２−クロロエチル−メチルフェニルメチルアミノ）−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２１−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１および７−３に従って、４−メチルベンジルアミン（１．０４ｍＬ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物２１−１（６２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２１−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ′−（４−シアノフェニル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−メチルフェニルメチルブタンジアミド（化合物２１−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２１−１（６０ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２１−２を得た。粗２１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階２１−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−メチルフェニルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２１−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２１−２を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２１−３（１３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２１−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−メチルフェニルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２１−３（１２ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２１（２ｍｇ）淡黄色非晶質固体としてを得た。

（実施例２２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２２）の合成

［段階２２−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（チオフェン−２−イル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２２−１）の合成
化合物１４−４（８０ｍｇ）のＴＨＦ−Ｈ_２Ｏ（２ｍＬ−０．６７ｍＬ）中懸濁液に、２−チオフェンボロン酸（４３ｍｇｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４４ｇ）およびＰｄ（Ｐｈ_３Ｐ）_４（１９．４ｍｇ）を加えた。混合物を８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過し、混合溶媒（ＥｔＯＡｃ−ＭｅＯＨ＝１−１）で洗った。濾液を減圧下に濃縮し、得られた残留物をＨ_２ＯおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。沈澱を濾過によって回収して、化合物２２−１（３５ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２２−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２２−１（２５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２２（１．４ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。

（実施例２３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２３）の合成

［段階２３−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２３−１）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、フェニルボロン酸（４１ｍｇ）を、２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物２３−１（４２ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２３−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２３−１（２５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２３（４．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例２４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２４）の合成

［段階２４−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２４−１）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（６０ｍｇ）を、２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物２４−１（６５ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２４−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２４−１（３５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２４（８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例２５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例２５）の合成

［段階２５−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２５−１）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、１−Ｂｏｃ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール（９８ｍｇ）を、２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物２５−１（３６ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２５−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例２５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２５−１（３２ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２５（６．４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例２６）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成

［方法Ａ］
［段階２６−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物２６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１１．６ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物２６−１（３．２ｇ）を黄色褐色非晶質固体として得た。

［段階２６−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−（４−シアノアニリノ）−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物２６−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−３に従って、化合物２６−１（３．２ｇ）を、化合物７−１に代えて用いて、化合物２６−２（３．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２６−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−４−（４−シアノアニリノ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート（化合物２６−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２６−２（３．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗２６−３を得た。粗２６−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階２６−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−シアノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物２６−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗２６−３を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２６−４（１．６８ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２６−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２６−５）の合成
化合物２６−４（１．６５ｇ）に、アニソール（０．２ｍＬ）を含むトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、Ｅｔ_２Ｏを混合物に加えて沈澱を形成させた。沈澱を濾過によって回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄した。次に、沈澱を水に溶かし、その溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で塩基性とした。沈澱を濾過によって回収し、Ｈ_２Ｏで洗浄して、化合物２６−５（１．２ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２６−６］
［（１Ｒ）−１−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−（４−シアノアニリノ）−２−オキソエチル］アセテート（化合物２６−６）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のピリジン（１ｍＬ）中懸濁液に、Ａｃ_２Ｏ（４３．４μＬ）を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を水で希釈して沈澱形成させた。沈澱を濾過によって回収し、水で洗って、化合物２６−６（８５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２６−Ａ］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２６−６（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２６（２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［方法Ｂ］
［段階２６−７］
ｔｅｒｔブチルＮ−［４−［（２−クロロアセチル）アミノ］フェニル］カーバメート（化合物２６−７）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリン（１５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物２６−７（１９．５ｇ）を灰色非晶質固体として得た。

［段階２６−８］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物２６−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物２６−７（４ｇ）を、化合物２０−１に代えて用いて、化合物２６−１（３．８４ｇ）を得た。

［段階２６−９］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物２６−９）の合成
（＋）−ジアセチル−Ｌ−酒石酸無水物（３．０１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中溶液に、化合物２６−１（３．７７ｇ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２６−９（７．４１ｇ）を灰色非晶質固体として得た。

［段階２６−１０］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物２６−１０）の合成
化合物２６−９（４ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（１．４６ｇ、ＥＰ１５７４５１６Ａ１）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢｔ−Ｈ_２Ｏ、０．１３ｇ）およびＷＳＣ−ＨＣｌ（１．７３ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、それを減圧下に濃縮した。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶かし、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をヘキサン−Ｅｔ_２Ｏ＝１−１に懸濁させた。沈澱を濾過によって回収し、上記溶媒で洗って、化合物２６−１０（４．４５ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２６−１１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート・アンモニウム塩（化合物２６−１１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物２６−１０（３．５ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物２６−１１（３．０４ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２６−１２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物２６−１２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物２６−１１（２．８ｇ）を、化合物７−４に代えて用いて、化合物２６−１２（１．２４ｇ）を象牙色非晶質固体として得た。

［段階２６−１３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（化合物２６−１３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−５に従って、化合物２６−１２（１ｇ）を、化合物２６−４に代えて用いて、化合物２６−１３（８３０ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２６−１４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物２６−１４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２６−１４（８３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２６−Ｂ］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２６）の合成
化合物２６−１４（８０ｍｇ）のＭｅＯＨ−１ＮＨＣｌ（８ｍＬ−８ｍＬ）中懸濁液に、室温で１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混合物をセライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＤＭＦで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をＭｅＯＨに懸濁させ、沈澱を濾過によって回収して実施例２６（３８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例２７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２７）の合成

［段階２７−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物２７−１）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のＡｃＯＨ−Ｈ_２Ｏ（６ｍＬ−２ｍＬ）中溶液に、シアン酸カリウム（ＫＯＣＮ、３１ｍｇ）の水（２ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を４０から５０℃で３時間、室温で終夜撹拌して、沈澱を形成させた。得られた沈澱を濾過によって回収し、水で洗い、真空乾燥して、化合物２７−１（７０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階２７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例２７）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２７−１（５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２７（３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例２８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２８）の合成

［方法Ａ］
［段階２８−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２８−１）の合成
化合物２６−５（７０ｍｇ）のＤＭＦ−ピリジン（２ｍＬ−２ｍＬ）中溶液に、メシルクロライド（１６．３μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を水、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒を減圧下に除去して、化合物２８−１（３０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階２８−Ａ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２８）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２８−１（２８ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２８（４９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［方法Ｂ］
［段階２８−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物２８−２）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２８−２（５０ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。

［段階２８−Ｂ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２８）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物２８−２（５０ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて実施例２８（３２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例２９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２９）の合成

［方法Ａ］
［段階２９−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２９−１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、クロロブチリルクロライド（３３．６μＬ）を、アセチルクロライドに代えて用いて、アシル化中間体を得た。ＬＣ／ＭＳによってそれの生成を確認した後、ｔＢｕＯＫ（９１．９ｍｇ）を上記溶液に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を水で希釈し、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏ、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄した。有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物２９−１（７３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階２９−Ａ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２９）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物２９−１（６７ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例２９（６６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［方法Ｂ］
［段階２９−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物２９−２）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物２９−２（６８ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階２９−Ｂ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２９）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物２９−２（６５ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例２９（２３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３０）の合成

［方法Ａ］
［段階３０−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３０−１）の合成
化合物２６−５（０．１ｇ）および２−クロロエトキシ酢酸（４５．４ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中懸濁液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド（ＤＭＴ−ＭＭ、８７．７ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次に、実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、環化反応を行って、化合物３０−１（９０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３０−Ａ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３０）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物３０−１（８５ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例３０（１５．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［方法Ｂ］
［段階３０−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３０−２）の合成
実施例３０についての合成方法における段階３０−１に従って、化合物２６−１３（０．１ｇ）を、化合物２６−５に代えて用いて、化合物３０−２（４２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３０−Ｂ］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３０）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３０−２（４０ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３０（２６．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３１）の合成

［段階３１−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３１−１）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、クロルギ酸２−クロロエチル（３１μＬ）を、クロロブチリルクロライドに代えて用いて、化合物３１−１（７６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３１−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物３１−１（７０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例３１（１０．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３２）の合成

［段階３２−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３２−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、（ベンジルオキシ）アセチルクロライド（９４．８μＬ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物３２−１（１６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３２−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物３２−１（１５０ｍｇ）を、化合物７−５に代えて用いて実施例３２（１５０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３３）の合成

［段階３３−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３３）の合成
実施例３２（０．１２ｇ）のＭｅＯＨ−ＡｃＯＨ（２０ｍＬ−１ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。反応混合物をＨ_２ガス雰囲気下に室温で終夜撹拌した。反応混合物を濾過して、Ｐｄ−Ｃを除去し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳによって精製した。濃ＨＣｌを各分画に加えてから分画を回収して、実施例３３（２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３４）の合成

［段階３４−１］
５−（２−クロロエチルアミノ）−３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−オン（化合物３４−１）
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、３，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−オン（０．５ｇ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，５１，４４６５−４４７５，２００８）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３４−１（０．６８ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３４−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３４−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３４−１（６８０ｍｇ）を、化合物２６−１に代えて用いて粗３４−２を得た。粗３４−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３４−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３４−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３４−２を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３４−３（１．２６ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３４−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３４−３（０．４ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて、化合物３４−４（３５６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３４−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物３４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３４−４（０．１２ｇ）を、化合物７−４に代えて用いて、化合物３４−５（２０．１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階３４−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３４−５（１９ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３４（１６．４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例３５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミドアセテート（実施例３５）の合成

［段階３５−１］
２−クロロ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）アセトアミド（化合物３５−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、５−アミノインドール（５．３１ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物３５−１（８．３８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階３５−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−１Ｈ−インドール−５−アミン（化合物３５−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物３５−１（１ｇ）を、化合物２０−１に代えて用いて、化合物３５−２（９３０ｍｇ）を褐色油状物として得た。

［段階３５−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３５−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３５−２（３２７ｍｇ）を、化合物２６−８に代えて用いて、粗３５−３を得た。粗３５−３を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３５−４］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（１Ｈ−インドール−５−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３５−４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３５−３を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３５−４（０．４７ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３５−５］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３５−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３５−４（０．２ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗３５−５を得た。粗３５−５を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３５−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物３５−６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗３５−５を、化合物７−４に代えて用いて、３５−６（６５ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３５−７］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミドアセテート（実施例３５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３５−６（２０ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３５（１３．６ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

（実施例３６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３６）の合成

［段階３６−１］
６−（２−クロロエチルアミノ）−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−２−オン（化合物３６−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、６−アミノ−２−ベンゾオキサゾリノン（０．５ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３６−１（０．６８ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階３６−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３６−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３６−１（０．６７ｇ）を、化合物２６−８に代えて用いて、粗３６−２を得た。粗３６−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３６−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３６−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３６−２を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３６−３（０．１ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３６−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３６−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３６−３（９８ｍｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗３６−４を得た。粗３６−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３６−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３６−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗３６−４を、化合物７−４に代えて用いて３６−５（２３ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３６−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３６−５（２１ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３６（１５．５ｍｇ）を黄色−緑色非晶質固体として得た。

（実施例３７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３７）の合成

［段階３７−１］
６−（２−クロロエチルアミノ）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（化合物３７−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、６−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．８ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３７−１（０．３６ｇ）を得た。として橙赤色非晶質固体
［段階３７−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［２−クロロエチル−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−４−オキソブタン酸（化合物３７−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３７−１（３５３ｍｇ）を、化合物２６−８に代えて用いて、粗３７−２を得た。粗３７−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３７−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−１−［２−クロロエチル−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）アミノ］−１，４−ジオキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物３７−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、粗３７−２を、化合物２６−９に代えて用いて、化合物３７−３（４１９ｍｇ）を褐色固体として得た。

［段階３７−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（２−クロロエチル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物３７−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３７−３（０．３ｇ）を、化合物７−３に代えて用いて粗３７−４を得た。粗３７−４を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階３７−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物３７−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、粗３７−４を、化合物７−４に代えて用いて、化合物３７−５（３８ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階３７−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例３７）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物３７−５（３２．９ｍｇ）を、化合物２６−１４に代えて用いて、実施例３７（２１．４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例３８）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３８）の合成

［段階３８−１］
Ｎ−［４−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］アセトアミド（化合物３８−１）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−１に従って、Ｎ−（４−アミノフェニル）アセトアミド（１０ｇ）を、４−メチルアニリンに代えて用いて、化合物３８−１（７．９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階３８−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジアセチルオキシ−４−オキソブタン酸（化合物３８−２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、化合物３８−１（７．５ｇ）を、化合物２６−１に代えて用いて、化合物３８−２（１５．１ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階３８−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−３−アセチルオキシ−４−［［１−［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］イソキノリン−６−イル］アミノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物３８−３）の合成
化合物３８−２（０．７ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２−ＤＭＦ（３０−２ｍＬ）中溶液に、０℃でオキサリルクロライド（０．２５ｍＬ）を加えた。反応混合物を同じ温度で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、過剰のオキサリルクロライドを除去した。得られた残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に再溶解し、ピリジン（０．１９ｍＬ）を上記溶液に０℃で加えた。混合物を同じ温度で１０分間撹拌し、次に６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン（０．５２ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中溶液を混合物に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１時間、次に室温で２日間撹拌した。反応混合物にＭｅＯＨを加え、混合物を減圧下に濃縮した。次に、残留物に飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１／４）によって精製して、化合物３８−３（０．５２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階３８−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］イソキノリン−１−イル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３８−３（０．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物３８−４（０．４２ｇ）を黄色非晶質固体として得た。

［段階３８−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物３８−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３８−４（０．４ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物３８−５（０．１３ｇ）を黄色非晶質固体として得た。

［段階３８−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例３８）の合成
化合物３８−５（４０ｍｇ）のＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）中溶液に、４Ｎ−ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２１時間撹拌した。反応後、沈澱を濾過によって回収して、実施例３８（２２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例３９）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例３９）の合成

［段階３９−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２−シアノ−５−ニトロフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−１）の合成
２−（ブロモメチル）−４−ニトロ−ベンゾニトリル（１．０ｇ、ＷＯ２００５０８２３６８Ａ１）およびＫ_２ＣＯ_３（１．１ｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中懸濁液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルイミドジカルボキシレート（１．１７ｇ）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１５ｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物に水を加え、それをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１００／０−３／１）によって精製して、化合物３９−１（１．２９ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３９−２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（５−アミノ−２−シアノフェニル）メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−２）の合成
化合物３９−１（０．３ｇ）のＭｅＯＨ−ＴＨＦ（３ｍＬ−３ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライト層で濾過して、触媒を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、化合物３９−２（０．２７ｇ）を淡褐色油状物として得た。

［段階３９−３］
［（２Ｒ，３Ｒ）−１−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−３−アセチルオキシ−４−［３−［［ビス［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］アミノ］メチル］−４−シアノアニリノ］−１，４−ジオキソブタン−２−イル］アセテート（化合物３９−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、化合物３８−２（３．０ｇ）および３９−２（２．４３ｇ）を２６−９および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンに代えて用いて、化合物３９−３（５．２５ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階３９−４］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−アセトアミド−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタノイル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物３９−３（５．２ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物３９−４（４．３ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階３９−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物３９−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物３９−４（４．３ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物３９−５（１．４６ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３９−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物３９−６）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物３９−５（１．４５ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物３９−６（１．２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階３９−７］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例３９）の合成
化合物３９−６（１．２ｇ）をＥｔＯＨ（３０ｍＬ）に懸濁させ、混合物を６時間還流した。冷却後、沈澱を濾過によって回収して、実施例３９（０．９５ｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４０）
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド塩酸塩（実施例４０）の合成

［段階４０−１］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド（化合物４０−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、プロピオニルクロライド（１５．１μＬ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物４０−１（８０．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階４０−２］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド塩酸塩（実施例４０）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４０−１（７０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４０（５３．５ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。

（実施例４１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４１）の合成

［段階４１−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４１−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、シクロプロピル酢酸から誘導された酸塩化物（１５．２ｍｇ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物４１−１（５３．５ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。

［段階４１−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、４１−１（５０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４１（４５．５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４２）
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（実施例４２）の合成

［段階４２−１］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド（化合物４２−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、シクロヘキサンカルボニルクロライド（２０．６μＬ）を、メシルクロライドに代えて用いて、化合物４２−１（５７．７ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。

［段階４２−２］
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩（実施例４２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、４２−１（５０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４２（３５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４３）の合成

［段階４３−１］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、２６−１３（４９．７ｍｇ）を２６−１４に代えて用いて、実施例４３（３７９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例４４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４４）の合成

［段階４４−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（２−クロロアセチル）アミノ］フェニル］カーバメート（化合物４４−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、Ｎ−Ｂｏｃ−ｍ−フェニレンジアミン（２ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物４４−１（２．３５ｇ）を灰色非晶質固体として得た。

［段階４４−２］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（２−クロロエチルアミノ）フェニル］カーバメート（化合物４４−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物４４−１（１１．４ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物４４−２（１０．９ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階４４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物４４−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、４４−２（１０．８ｇ）を、２６−１に代えて用いて、化合物４４−３（２０．７ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階４４−４］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−３−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］アニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物４４−４）
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０の合成に従って、化合物４４−３（１０ｇ）を、２６−９に代えて用いて、化合物４４−４（１３．５ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４４−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［２−クロロエチル−［（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソ−４−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタノイル］アミノ］フェニル］カーバメート（化合物４４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、４４−４（１３．４ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物４４−５（１２．９ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４４−６］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］エチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］カーバメート（化合物４４−６）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、４４−５（１ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物４４−６（０．６６ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４４−７］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド塩酸塩（化合物４４−７）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、４４−６（６．０ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物４４−７（６．３ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４４−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・２塩酸塩（実施例４４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４４−７（７５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて実施例４４（３２．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４５）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４５）の合成

［段階４５−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４５−１）
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４５−１（８０．８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４５−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４５−１（６５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４５（３４．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４６）の合成

［段階４６−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物４６−１）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４６−１（７４．７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４６−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４６−１（６５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて実施例４６（２０．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４７）の合成

［段階４７−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４７−１）の合成
実施例２７についての合成方法における段階２７−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４７−１（５１．３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階４７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例４７）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４７−１（４５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４７（２３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４８）の合成

［段階４８−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物４８−１）の合成
実施例２９についての合成方法における段階２９−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４８−１（７９．４ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階４８−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４８）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４８−１（６５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４８（３７．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例４９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４９）の合成

［段階４９−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物４９−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物４９−１（２８．６ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。

［段階４９−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例４９）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物４９−１（２５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例４９（１０．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例５０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５０）の合成

［段階５０−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−［（２−フェニルメトキシアセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５０−１）の合成
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物５０−１（４１．４ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。

［段階５０−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５０）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物５０−１（３８ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例５０（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例５１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５１）の合成

［段階５１−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５１−１）の合成
実施例３０についての合成方法における段階３０−１に従って、４４−７（１５０ｍｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物５１−１（４６．８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階５１−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物５１−１（４３ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて実施例５１（９８ｍｇ）を淡ベージュ非晶質固体として得た。

（実施例５２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５２）の合成

［段階５２−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−１）の合成
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−ブタンジオン酸・モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（９ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５，３０７１−３０８０，１９８９）のＣＨ_２Ｃｌ_２（９０ｍＬ）中溶液に、化合物１１−１（６．６ｇ）および１−エチル−３−（３′−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を０℃で加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、混合物に水を加え、それをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物５２−１（１５．８ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階５２−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５２−１（１５．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５２−２（１３ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５２−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５２−２（１２．８ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５２−３（４．８５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階５２−４］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５２−４）の合成
化合物５２−３（１．５ｇ）を４ＮＨＣｌ−ジオキサン（３０ｍＬ）に再溶解した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、化合物５２−４（１．４４ｇ）をベージュで非晶質の吸湿性固体として得た。

［段階５２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５２−５）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、５２−４（０．３８ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５２−５（９２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５２−５（９１ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５２（６０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例５３）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５３）の合成

［段階５３−１］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［［５−［［（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−２−シアノフェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物５３−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、５２−４（０．３８ｇ）および化合物３９−２（０．１ｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５３−１（９６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５３−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（化合物５３−２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５３−１（９５ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物５３−２（６３ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５３−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例５３）の合成
実施例３９についての合成方法における段階３９−７に従って、化合物５３−２（６３ｍｇ）を、３９−６に代えて用いて、実施例５３（５２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例５４）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５４）の合成

［段階５４−１］
Ｎ−（２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］アセトアミド（化合物５４−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−トリフルオロメチルアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５４−１（６．９４ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階５４−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリン（化合物５４−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５４−１（３．５ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５４−２（３．３６ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−３）の合成
（Ｒ，Ｒ）−２，３−ビス（アセチルオキシ）−ブタンジオン酸・モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２５ｇ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，４５，３０７１−３０８０，１９８９）のＣＨ_２Ｃｌ_２（６５ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（１．０６ｍＬ）およびＤＭＦ（５０μＬ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ピリジン（３．８２ｍＬ）を混合物に同じ温度で加えた。反応混合物を同じ温度で５分間撹拌した。混合物に、化合物５４−２（２．５ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１２．５ｍＬ）中溶液を０℃で加えた。混合物を同じ温度で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、得られた残留物を水に懸濁させた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を１ＮＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、そえｒを無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、化合物５４−３（５．７ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５４−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５４−３（５．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５４−４（４．５７ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階５４−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５４−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５４−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５４−５（２２０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階５４−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物５４−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５４−５（０．２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５４−６（１２８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５４−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５４−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５４−６（１２８ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５４−７（１０７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階５４−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５４）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５４−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５４（２８．３ｍｇ）を葉緑色非晶質固体として得た。

（実施例５５）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５５）の合成

［段階５５−１］
２−クロロ−Ｎ−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセトアミド（化合物５５−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−トリフルオロメトキシアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５５−１（６．６７ｇ）をカーキ色非晶質固体として得た。

［段階５５−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（化合物５５−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５５−１（３．３ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５５−２（３．２１ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５５−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物５５−２（３．０５ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物５５−３（６．５１ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５５−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−（トリフルオロメトキシ）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５５−３（６．４５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５５−４（５．３９ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階５５−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５５−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５５−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５５−５（０．８１ｇ）を褐色非晶質固体として得た。

［段階５５−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物５５−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５５−５（０．６ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５５−６（０．７ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５５−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５５−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６（０．３ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５５−７（１５７ｍｇ）をベージュ粉末として得た。

［段階５５−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５５）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５５−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５５（２８５ｍｇ）を葉緑色非晶質固体として得た。

（実施例５６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５６）の合成

［段階５６−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物５６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６（０．３ｇ）およびＤＭＦ含有３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンを１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５６−１（２６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５６−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物５６−１（２３ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例５６（１３．５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例５７）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５７）の合成

［段階５７−１］
Ｎ−［［２−シアノ−５−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］フェニル］メチル］−Ｎ−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］カーバメート（化合物５６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５５−６から誘導される環状カーボネート類縁体（０．１５ｇ）および３９−２（０．１４ｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物５７−１（１４７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階５７−２］
（２Ｒ）−Ｎ−［３−（アミノメチル）−４−シアノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（化合物５７−２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、５７−１（０．１４ｇ）を、３８−５に代えて用いて、化合物５７−２（９３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階５７−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例５７）の合成
実施例３９についての合成方法における段階３９−７に従って、５７−３（８９ｍｇ）を、３９−６に代えて用いて、実施例５７（６６．４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例５８）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５８）の合成

［段階５８−１］
Ｎ−（４−ブロモフェニル）−２−クロロアセトアミド（化合物５８−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−ブロモアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５８−１（７．２８ｇ）を灰色非晶質固体として得た。

［段階５８−２］
４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物５８−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５８−１（７ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５８−２（６．８１ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５８−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物５８−２（６．０６ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物５８−３（１３．２ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５８−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−ブロモ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５８−３（１２．５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５８−４（１０．７ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階５８−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５８−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５８−４（４ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物５８−５（２４２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５８−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５８−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５８−５（０．２２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５８−６（１８８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５８−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５８−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５８−６（１５０ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５８−７（１１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５８−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５８）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５８−７（５０ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５８（２９．３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例５９）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５９）の合成

［段階５９−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（化合物５９−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−フルオロアニリン（２．６５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物５９−１（３．４ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５９−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリン（化合物５９−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物５９−１（２ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物５９−２（１．９５ｇ）を無色油状物として得た。

［段階５９−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５９−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物５９−２（１．５７ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物５９−３（２．１ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５９−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５９−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物５９−３（２．１ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物５９−４（１．６２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５９−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物５９−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物５９−４（１．６２ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物５９−５（４００ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５９−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物５９−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物５９−５（０．３９ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物５９−６（３３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階５９−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物５９−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物５９−６（０．１ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物５９−７（８５ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階５９−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例５９）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物５９−７（７５ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例５９（４３ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

（実施例６０）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・塩酸塩（実施例６０）の合成

［段階６０−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−クロロフェニル）アセトアミド（化合物６０−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−クロロアニリン（３．０４ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物６０−１（４ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６０−２］
４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリン（化合物６０−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物６０−１（２ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物６０−２（１．９５ｇ）を無色油状物として得た。

［段階６０−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物６０−２（１．８７ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物６０−３（２．２ｇ）を明ピンク非晶質固体として得た。

［段階６０−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［４−クロロ−Ｎ−（２−クロロエチル）アニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６０−３（２．２ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６０−４（１．７８ｇ）を明黄色非晶質固体として得た。

［段階６０−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６０−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６０−４（１．７８ｇ）およびＤＭＦを７−４およびｔ−ＢｕＯＨ−ＤＭＳＯに代えて用いて、化合物６０−５（４００ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階６０−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物６０−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６０−５（０．３９ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６０−６（３１０ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階６０−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６０−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６０−６（０．１ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６０−７（７５ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階６０−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６０）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６０−７（６５ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６０（４０ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

（実施例６１）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６１）の合成

［段階６１−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−イソプロピルオキシフェニル）アセトアミド（化合物６１−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−イソプロポキシアニリン（３．６１ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物６１−１（３．６ｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階６１−２］
−（２−クロロエチル）−４−イソプロピルオキシアニリン（化合物６１−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物６１−１（１．８ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物６１−２（１．７ｇ）を無色油状物として得た。

［段階６１−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−イソプロピルオキシアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物６１−２（１．６９ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物６１−３（２．８６ｇ）を無色油状物として得た。

［段階６１−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−イソプロピルオキシアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６１−３（２．８ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６１−４（２．１３ｇ）を淡黄色油状物として得た。

［段階６１−５］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６１−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６１−４（０．８ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物６１−５（２２０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６１−６］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物６１−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６１−５（０．２１ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６１−６（１１２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６１−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物６１−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６１−６（０．１ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６１−７（７１ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階６１−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６１）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６１−７（５９ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６１（１９ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

（実施例６２）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６２）の合成

［段階６２−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−１）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−１に従って、化合物７−１（３ｇ）を、１１−１に代えて用いて、化合物６２−１（５．８１ｇ）を淡黄色油状物として得た。

［段階６２−２］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−メチルアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−２）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６２−１（５．４５ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６２−２（４．７ｇ）を淡黄色油状物として得た。

［段階６２−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６２−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６２−２（２．５ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物６２−３（１．０２ｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

［段階６２−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］酢酸（化合物６２−４）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６２−３（１ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６２−４（７７７ｍｇ）を淡紫色非晶質固体として得た。

［段階６２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物６２−５）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６２−４（０．２ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６２−５（０．１１ｇ）を淡褐色固体として得た。

［段階６２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例６２）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６２−５（０．１ｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６２（５１．５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例６３）
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６３）の合成

［段階６３−１］
２−クロロ−Ｎ−（４−フルオロ−ｏ−トリル）アセトアミド（化合物６３−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−１に従って、４−フルオロ−２−メチルアニリン（５ｇ）を、５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オンに代えて用いて、化合物６３−１（８ｇ）を灰色非晶質固体として得た。

［段階６３−２］
Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−２−メチルアニリン（化合物６３−２）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物６３−１（８ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物６３−２（７．８７ｇ）を褐色油状物として得た。

［段階６３−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセチルオキシ−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−２−メチルアニリノ］−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３−３）の合成
実施例５４についての合成方法における段階５４−３に従って、化合物６３−２（７．３７ｇ）を、５４−２に代えて用いて、化合物６３−３（１０．４ｇ）を淡黄色油状物として得た。

［段階６３−４］
（２Ｒ，３Ｒ）−４−［Ｎ−（２−クロロエチル）−４−フルオロ−２−メチルアニリノ］−２，３−ジヒドロキシ−４−オキソブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、化合物６３−３（１０．４ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物６３−４（８ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階６３−５］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物６３−５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、化合物６３−４（３ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物６３−５（７１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６３−６］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物６３−６）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物６３−５（０．７ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物６３−６（０．７２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６３−７］
（２Ｒ）−Ｎ−［Ｎ，Ｎ−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１−アミノイソキノリン−６−イル］−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６３−７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６３−６（０．３ｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物６３−７（１９８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階６３−８］
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６３）の合成
実施例３８についての合成方法における段階３８−６に従って、化合物６３−７（５７．２ｍｇ）を、３８−５に代えて用いて、実施例６３（２８８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例６４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６４）の合成

［段階６４−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物６４−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物６３−６から誘導される環状カーボネート類縁体（０．１１ｇ）およびＤＭＦ含有３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オンを１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６４−１（４３．２ｍｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。

［段階６４−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例６４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物６４−１（２８．２ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例６４（１５．７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例６５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６５）の合成

［段階６５−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノ−ｏ−トリル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６５−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、高濃度条件（１Ｍ）下に、化合物５２−４から誘導される環状カーボネート類縁体（０．２ｇ）および４−アミノ−３−メチルベンゾニトリル（７９．３ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６５−１（１２９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６５−２］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例６５）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−６に従って、化合物６５−１（６０ｍｇ）を、７−５に代えて用いて、実施例６５（８．３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例６６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド酢酸塩（実施例６６）の合成

［段階６６−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（２−クロロ−４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６６−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、高濃度条件下に（１Ｍ）、化合物５２−４から誘導される環状カーボネート類縁体（０．２ｇ）および４−アミノ−３−クロロベンゾニトリル（９１．６ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６６−１（９３．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６６−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［２クロロ−４−（Ｎ′−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６６−２）の合成
化合物６６−１（６０ｍｇ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に、５０％ＮＨ_２ＯＨ水溶液（２２４μＬ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、化合物６６−２（６７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６６−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド酢酸塩（実施例６６）の合成
化合物６６−２（１９ｍｇ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、触媒のラネーＮｉおよびＡｃＯＨ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を水素雰囲気下に室温で３時間撹拌した。混合物をセライト層で濾過して、触媒を除去した。濾液をトルエンとともに減圧下に濃縮した。残留物を真空ポンプで乾燥させて、実施例６６（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例６７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミドアセテート（実施例６７）の合成

［段階６７−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６７−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、高濃度条件下に（１Ｍ）、化合物５２−４から誘導される環状カーボネート類縁体（０．２ｇ）および４−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（８１．７ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物６７−１（１３０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６７−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［２−フルオロ−４−（Ｎ′−ヒドロキシアミジノ）フェニル］−２−ヒドロキシアセトアミド（化合物６７−２）の合成
実施例６６についての合成方法における段階６６−２に従って、化合物６７−１（６７．１ｍｇ）を、６６−１に代えて用いて、化合物６７−２（７１．９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階６７−３］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド酢酸塩（実施例６７）の合成
実施例６６についての合成方法における段階６６−３に従って、化合物６７−２（６２ｍｇ）を、６６−２に代えて用いて、実施例６７（４６．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例６８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６８）の合成

［段階６８−１］
化合物６８−１の合成
１００リットルのガラスジャケット付きリアクターに、４−メトキシベンズアルデヒド（３４４０ｇ、２５．３ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０５８２６ＭＨおよび２００９８ＰＪ）および純粋エタノール（３４．４リットル）を入れた。バッチ温度を２０から３０℃に維持しながら、２−アミノエタノール（１８４０ｍＬ、３０．０ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０６２０１ＰＥ）を３０分間かけて加えた。添加完了後、イミン中間体の形成が^１ＨＮＭＲ分析によって完結していると思われるまで（ＤＭＳＯ−ｄ_６、９．８ｐｐｍのアルデヒドピークが観察されない）、バッチを２時間にわたり２０から２５℃に維持した。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から１０℃に維持しながら水素化ホウ素ナトリウム（１０５０ｇ、２７．８ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１０１０６ＴＣ）を２．８時間かけて少量ずつ加えた。添加完了したら、バッチを徐々に昇温させて２０から２５℃とし（２０℃／時）、イミン中間体の還元がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［＜１．０％（ＡＵＣ）のＨＰＬＣによるイミン］、この温度で１６時間維持した。バッチに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５．０リットル）を注意深く加えることで、反応混合物を反応停止した。このプロセスにより、不溶固体塊の形成が生じた。脱イオン水（２５．０リットル）を加えることでこの固体を溶かし、反応停止した液を元に戻した。バッチをジクロロメタンで抽出した（ＣＨ_２Ｃｌ_２、１７．２リットルで３回）。合わせた有機抽出液を、蒸留が止むまで４０から４５℃でロータリーエバポレータで濃縮し、濃縮物を、脱イオン水（１７．２リットル）中でスラリーとした。バッチを冷却して１０から１５℃とし、濃塩酸（２．２リットル）を用いてｐＨを１から２に調節した。バッチをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し（ＭＴＢＥ、１０．３リットルで３回）、冷却して１０から１５℃とし、６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（６．０リットル）を用いてｐＨを１３から１４に調節した。バッチをＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（１０．３リットルで２回）。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（６．０リットル）で洗浄した。濾液を、蒸留が止むまで３０から３５℃でロータリーエバポレータで濃縮して、化合物６８−１を得た（４３２５ｇ、９４％）。

［段階６８−２］
化合物６８−２の合成
１００リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−１（４３２５ｇ、２３．９ｍｏｌ）および１，２−ジクロロエタン（８６．５リットル）を入れた。バッチ温度を２０から３０℃に維持しながら、塩化チオニル（１９００ｍＬ、２６．１ｍｏｌ、アルドリッチロット番号０５４９７ＤＪ）を５０分間かけて加えた。添加完了したら、バッチを加熱して５５から６０℃とし、反応が^１ＨＮＭＲ分析によって完結していると思われるまで（ＤＭＳＯ−ｄ_６、７．３ｐｐｍおよび６．９ｐｐｍの二重線がそれぞれ７．５ｐｐｍおよび７．０ｐｐｍにシフトし、９．２分の二重線および４．４ｐｐｍの多重線が消失）、この温度で５．５時間維持した。バッチを冷却して２０から２５℃とし、ロータリーエバポレータを用いて蒸留が止むまで４０から４５℃で濃縮した。濃縮物をＭＴＢＥ（２２．０リットル）で１回スワップし、ＭＴＢＥ（２１．７リットル）中でスラリーとし、濾過して、真空乾燥機で２０から３０℃で１７時間にわたって乾燥させた後に、６８−２・ＨＣ１（５４２０ｇ、９６％）を白色固体として得た。

［段階６８−３］
化合物６８−３の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−２・ＨＣｌ（１９４０ｇ、８．２ｍｏｌ）、脱イオン水（１９．４リットル）およびＭＴＢＥ（１９．４リットル）を入れた。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０．５リットル）を用い、バッチ温度を１５から３０℃に維持しながら、水層のｐＨを１１から１２に調節した。相を分離し、水層をＭＴＢＥ（９．７リットルで２回）で抽出した。合わせた有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＭＴＢＥ（８．０リットル）で洗浄し、濾液を２０から２５℃にて蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮して、遊離アミン６８−２（^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）によって６．８重量％のＭＴＢＥを含む１７２０ｇ、補正重量１６０４ｇ、９８％）を得た。

５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、ジ−Ｏ−アセチル−Ｌ−酒石酸無水物（１７７５ｇ、８．２ｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒロット番号Ｅ１３Ｕ０３３）およびテトラヒドロフラン（１７．５リットル、ＴＨＦ）を入れた。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から１０℃に維持しながら化合物６８−２（１７２０ｇ）のＴＨＦ（２．０リットル）中溶液を１．３時間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［２．８％（ＡＵＣ）の残留化合物６８−２］バッチを０から５℃に１８時間保持し、それをロータリーエバポレータで２０から２５℃で蒸留が止むまで濃縮して、化合物６８−３を得た［４４８５ｇ、^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）により２２．７重量％のＴＨＦを含む、補正重量３４６７ｇ、１０２％、ＨＰＬＣにより８６．９％（ＡＵＣ）］。

［段階６８−４］
化合物６８−４の合成
５０リットルガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−３（３５２０ｇ、段階３についての理論収率を仮定、８．５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（３５．０リットル）を入れ、バッチを加熱して５０から６０℃とした。バッチ温度を５０から６０℃に維持しながら、Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素を２回に分けて（２１１５ｇ、１０．６ｍｏｌおよび１７００ｇ、８．９ｍｏｌ）、それぞれ３０分間かけて滴下した。これらの添加後のＨＰＬＣ分析による工程中アッセイを行ったところ、１９．５％（ＡＵＣ）の化合物６８−３が残っており、７０．９％（ＡＵＣ）の化合物６８−４が形成されていることが示された。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［４４％（ＡＵＣ）の化合物６８−３が残っている。］、追加のＯ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル尿素（４２５ｇで２回、４．２ｍｏｌ）をバッチに加えた。バッチを冷却して１５から２５℃とし、ＭＴＢＥ（１９．４リットル）を加えた。バッチをセライト（登録商標）で濾過し、ＭＴＢＥ（１５．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をロータリーエバポレータで４０から４５℃にて蒸留が止むまで濃縮して、粗化合物６８−４を得た［４６７５ｇ、^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）により１０．６重量％のＴＨＦを含有、補正重量４１８０ｇ、１０５％、ＨＰＬＣにより５５．７％（ＡＵＣ）］。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（それぞれシリカゲル５．５ｋｇを用いて１．１から１．３ｋｇのバッチを４回、２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製して、化合物６８−４［１９１５ｇ、４８％、ＨＰＬＣによって９６．７から９７．１％（ＡＵＣ）］ならびに混合分画を得て、それらはさらなる精製を行うために合わせた。

［段階６８−５］
化合物６８−５の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに化合物６８−４（１１００ｇ、２．３ｍｏｌ）およびメタノール（１０．２リットル）を入れ、バッチを冷却して−１０から０℃とした。バッチ温度を−１０から０℃に維持しながら、シアン化カリウム（８０ｇ、１．２ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１４６１４ＫＡ）のメタノール（８００ｍＬ）中スラリーを５分間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［５．３％（ＡＵＣ）の化合物６８−４が残留］、バッチを−１０から０℃で３．３時間保持した。固体重炭酸ナトリウム（２００ｇ、２４ｍｏｌ、ＮａｔｒｉｕｍＰｒｏｄｕｃｔｓロット番号０１０９６Ａ）を加え、バッチを２０から２５℃にて蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮した。ＭＴＢＥ（１１．０リットル）および脱イオン水（１１．０リットル）を濃縮液に加え、層を分離した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６．０リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＭＴＢＥ（７．０リットル）で洗浄し、ロータリーエバポレータで２０から２５℃で蒸留が止むまで濃縮して、化合物６８−５［９１０ｇ、^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）により１０．２重量％のＭＴＢＥを含有、補正重量８１７ｇ、９０％、ＨＰＬＣにより８２．４％（ＡＵＣ）］を得た。この取得物を冷凍庫で保存した。

［段階６８−６］
化合物６８−６の合成
５０リットルガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−５（８１７ｇ、２．１ｍｏｌ）、ＣＨ_２Ｃｌ_２（８．２リットル）および脱イオン水（１．９リットル）を入れた。温度を２０から２５℃に維持しながら、ベンジルトリメチル水酸化アンモニウム（１９１２ｍＬ、４０重量％メタノール中溶液、４．２ｍｏｌ、アルドリッチロット番号１０８９６ＨＪ）をバッチに１０分間かけて加えた。反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまで［＜１．０％（ＡＵＣ）の化合物６８−５が残留］、バッチを１．５時間にわたって２０から２５℃に保持した。反応完了後、脱イオン水（６．５リットル）を加え、層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（８．２リットル）で抽出した。合わせた有機抽出液をブライン（８．２リットル）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液をロータリーエバポレータで３０から３５℃で蒸留が止むまで濃縮して、粗化合物６８−６［６２５ｇ、８４％、ＨＰＬＣにより８２．５％（ＡＵＣ）］を得た。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル５ｋｇ、２０から６０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン］によって精製し、純粋な分画を１：４ＭＴＢＥ／ヘプタン中でスラリーとして、化合物６８−６［二つのロット：１５５ｇ、２１％、ＨＰＬＣにより＞９９％（ＡＵＣ）および３３５ｇ、４５％、ＨＰＬＣにより＞９９％（ＡＵＣ）］を白色固体として得た。

［段階６８−７］
化合物６８−７の合成
５０リットルのガラスジャケット付きリアクターに、化合物６８−６（４９０ｇ、１．４ｍｏｌ）、アセトニトリル（１０．１リットル）および脱イオン水（２．０リットル）を入れた。バッチを冷却して０から５℃とし、バッチ温度を０から５℃に維持しながら、硝酸セリウム（ＩＶ）アンモニウム（３０６０ｇ、５．６ｍｏｌ、ＡｌｆａＡｅｓａｒロット番号Ｈ２２Ｔ０１６）のアセトニトリル（８．０リットル）中スラリーを加えた。バッチを３０分間にわたって０から５℃に保持し、昇温させて２０から２５℃とし、反応がＨＰＬＣ分析によって完結していると思われるまでこの温度で３．５時間保持した。反応混合物のｐＨが４．５から５に達するまで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１７．０リットル）を加えた。得られた懸濁液をセライト（登録商標）で濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０リットルで２回）と次に５％メタノール／ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を５０リットルガラスジャケット付きリアクターに移し入れ、相を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（１５．０リットル）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、フィルターケーキをＣＨ_２Ｃｌ_２（１０．０リットル）で洗浄した。合わせた濾液および洗液を、３０から３５℃で蒸留が止むまでロータリーエバポレータで濃縮して、粗化合物６８−７を得た［７００ｇ、＞１００％］。この取得物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル４ｋｇ、１から５％メタノール／ジクロロメタン］によって精製した。純粋な分画を１：４ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭＴＢＥ中でスラリーとして、化合物６８−７［二つのロット：１８９ｇ、５９％］を白色ないしオフホワイト固体として得た。

［段階６８−８］
化合物６８−８の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の５−ヨード−３−オキソ−イソインドリン（１．００ｇ、３．８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０から５℃で撹拌した。ＮａＨ（オイル中６０％品、１８６ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。２０分後、反応液は緑色となり、ｎ−プロピルブロマイド（７０６ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中溶液を１５分間かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２５ｍＬで２回）、飽和ＬｉＣｌ水溶液（２５ｍＬ）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（８０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３０分間かけて１００：０から３０：７０）によって精製して、化合物６８−８（７００ｍｇ、６０％）を白色固体として得た。

［段階６８−９］
化合物６８−９の合成
化合物６８−７（１００ｍｇ、０．４３２ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリール化合物６８−８（１５６ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８１ｍｇ、４３μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（１８３ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３．６μＬ、８６．１μｍｏｌ）の混合物を、室にて窒素下で暗所において撹拌した。１４時間後、追加のＣｕＩ（８．１ｍｇ、４３μｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１３６μＬ、８６１μｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（２５ｍＬで３回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ（ＳｉＯ_２１２ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、４５分間かけて１００：０から０：１００）で精製して、純粋な生成物である化合物６８−９（１２０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。

［段階６８−１０］
化合物６８−１０の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８−９（１１４ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）、ピリジン（４５μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を冷却して０から５℃とし、ＡＣ_２Ｏ（５３μＬ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、０から５℃で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ_４水溶液（２５ｍＬで２回）、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物６８−１０（１２５ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。

［段階６８−１１］
化合物６８−１１の合成
化合物６８−１０（１２５ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコ中、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（２．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、ＴＦＡおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下に除去した。粗生成物をエーテルで磨砕して、純粋な６８−１１（１１０ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。

［段階６８−１２］
化合物６８−１２の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ_３ＣＮ（３．００ｍＬ）中の化合物６８−１１（１１０ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．４ｍｇ、２８μｍｏｌ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（５３．１ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を冷却して０から５℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（５７．５ｍｇ、０．２９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を昇温させて室温とした。３０分後、ＤＭＦ（１．００ｍＬ）を加えて沈澱を溶かし、撹拌をさらに３時間続けた。溶媒を減圧下に除去し、残留物をエーテル（２００ｍＬ）で磨砕し、傾斜法で分離した。不溶物を水（５ｍＬで２回）およびアセトニトリル（５ｍＬで２回）で洗浄し、真空乾燥させて、純粋な生成物６８−１２（９５ｍｇ、６２％）をオフホワイト固体として得た。

［段階６８−１３］
化合物６８−１３の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６８−１２（９５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＣＨ_３ＯＨ（２．００ｍＬ）および７ＮＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（６．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。追加のＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬで２回）を用いて過剰のＮＨ_３を除去した。粗生成物をＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）に再溶解し、溶媒をＮ_２で脱気して、微量のアンモニアを除去し、減圧下に濃縮して、化合物６８−１３（８５ｍｇ、９９％）をオフホワイト固体として得た。

［段階６８−１４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６８）の合成
２５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ_３ＯＨ（６．００ｍＬ）および１ＭＨＣｌ（６．００ｍＬ）中の化合物６８−１３（８４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒をＮ_２で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（８４ｍｇ、３９μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１気圧で終夜水素化した。混合物を熱ＣＨ_３ＯＨ（２５０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＣＨ_３ＯＨ（５．００ｍＬ）で磨砕し、濾過して、純粋な生成物である化合物６８（５１ｍｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。

（実施例６９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６９）の合成

［段階６９−１］
化合物６９−１の合成
２−（ヒドロキシメチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５０．０ｇ、２０２ｍｍｏｌ）、３−ヨード安息香酸（３５．７ｇ、２０２ｍｍｏｌ）およびＨ_２ＳＯ_４の混合物を８０℃で３．５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、氷に投入した。沈澱を濾去し、Ｈ_２Ｏ（１．０リットル）、希ＮＨ_４ＯＨ（５００ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）から再結晶して、化合物６９−１（２５．２ｇ、４８％）をオフホワイト固体として得た。

［段階６９−２］
化合物６９−２の合成
化合物６９−１（３．００ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（１５．１ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（２．５０ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（１２０ｍＬ）の混合物を８０から９０℃で１．５時間加熱した。追加のＣｓ_２ＣＯ_３（７．５２ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（１．０ｍＬ、６．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに０．５時間加熱した。得られた混合物を冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬで２回）、ブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。得られた残留物を、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（１２０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３５分かけて１００：０から８５：１５）によって精製して、化合物６９−２（１．７８ｇ、４５％）を褐色固体として得た。

［段階６９−３］
化合物６９−３の合成
化合物６８７（２１５ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）、ヨウ化アリール６９−２（３４８ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（８．８ｍｇ、４６μｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３９４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（３．１ｍＬ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５μＬ、９２μｍｏｌ）の混合物を、暗所にて４時間にわたり室温で窒素下で撹拌した。追加のＣｕＩ（８．８ｍｇ、４６μｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１５μＬ、９２μｍｏｌ）を、２０時間かけて３回で加えた。合計２４時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（４０ｇ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、３５分かけて１００：０から５０：５０）で精製して、純粋な生成物である化合物６９−３（１８５ｍｇ、４５％）を黄色固体として得た。

［段階６９−４］
化合物６９−４の合成
化合物６９−３（１８０ｍｇ、０．４０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４９ｍｇ、４０μｍｏｌ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（４．００ｍＬ）の溶液に、ピリジン（６６μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＡｃ_２Ｏ（７７μＬ、０．８１ｍｍｏｌ）を０から５℃で加えた。得られた混合物を０から５℃で２．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和ＣｕＳＯ_４水溶液（１０ｍＬで２回）、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、粗化合物６９−４（１９７ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。生成物を、それ以上精製せずに次の反応で用いた。

［段階６９−５］
化合物６９−５の合成
化合物６９−４（１９２ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）の入った５０ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１．００ｍＬ）およびＴＦＡ（４．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２０分間撹拌し、ＴＦＡおよびＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下に除去した。粗生成物をエーテルで磨砕し、濾過して、純粋な化合物６９−５（１７４ｍｇ、定量的）を黄色固体として得た。

［段階６９−６］
化合物６９−６の合成
化合物６９−６（１６５ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４６ｍｇ、３８μｍｏｌ）、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（７４６ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（８０７ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（３ｍＬ）の溶液を室温で２．５時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を半分取ＨＰＬＣによって精製して、純粋な生成物である化合物６９−６（５１ｍｇ、２３％）をオフホワイト固体として得た。

［段階６９−７］
化合物６９−７の合成
５０ｍＬ丸底フラスコに、化合物６９−６（５１ｍｇ、８６μｍｏｌ）および７ＮＮＨ_３／ＣＨ_３ＯＨ（５．００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、揮発分を減圧下に除去した。ＣＨ_３ＯＨ（１５ｍＬで２回）およびＣＨ_２Ｏ_２（１５ｍＬで２回）とともに留去することで、残留アンモニアを除去して、化合物６９−７（４７ｍｇ、定量的）をオフホワイト固体として得た。

［段階６９−８］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例６９）の合成
１００ｍＬ丸底フラスコに、ＣＨ_３ＯＨ（４．００ｍＬ）および１ＭＨＣｌ（４．００ｍＬ）中の化合物６９−７（４５ｍｇ、８２μｍｏｌ）を加えた。溶媒をＮ_２で１０分間脱気し、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、２１μｍｏｌ）を加え、反応混合物を１気圧で７時間水素化した。混合物を濾過し、熱ＣＨ_３ＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。残留物を半分取ＨＰＬＣによって精製した。単離した生成物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、１ＮＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏ（５ｍＬ）を加え、５分間撹拌した。揮発分を減圧下に除去して、純粋な生成物実施例６９（２２ｍｇ、５０％）をオフホワイト固体として得た。

（実施例７０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７０）の合成

［段階７０−１］
化合物７０−１の合成
２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、化合物７０−１（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７４。

［段階７０−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０−２）の合成
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中のモルホリノン化合物６８−７（０．２８ｇ）および化合物７０−１（０．４０ｇ）を室温で加え、Ｎ_２下にＫ_３ＰＯ_４（０．５１ｇ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ）を加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に（約２０ｍｍ）脱気し、Ｎ_２を充填し、加熱して８０℃とした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、混合物を濃ＮＨ_４ＯＨ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から６０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／４０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、黄色固体の化合物７０−２（０．２３ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７７。

［段階７０−３］
２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７０−３）の合成
化合物７０−２（８０ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（２６μＬ）、Ａｃ_２Ｏ（３０μＬ）およびＤＭＡＰ（４ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＣｕＳＯ_４水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、化合物７０−３（８５ｍｇ）を明黄色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１９。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。

［段階７０−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７０−４）の合成
化合物７０−３（８５ｍｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で３０分撹拌して、その時点で追加のＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。室温でさらに１時間後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解し、濃縮し、このプロトコールを４回繰り返して、化合物７０−４（６５ｍｇ）を明色半固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３６３。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。

［段階７０−５］
酢酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル（化合物７０−５）の合成
化合物７０−４（４０ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１ｍＬ）中溶液に０℃で、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミド（２１ｍｇ）と次にＥＤＣＩ（２５ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗取得物をＣ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、化合物７０−５（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２２。

［段階７０−６］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物７０−６）の合成
化合物７０−５（３０ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に０℃で、７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間お、そしてさらに室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いて、化合物７０−６（２７ｍｇ）を透明ガラス状物として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４８０（遊離塩基）。

［段階７０−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７０）の合成
化合物７０−６（２７ｍｇ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１ＮＨＣｌ（２ｍＬ）と次に１０％Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２風船下に３時間撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過した。セライト（登録商標）層をＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで処理し、次にＥｔ_２Ｏで希釈し、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例７０１７ｍｇを薄黄色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４３８（遊離塩基）。

（実施例７１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７１）の合成

［段階７１−１］
（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ酢酸エチル（化合物７１−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７０−４（５０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（３７ｍｇ）で処理して、分取ＬＣ精製後に化合物７１−１（５８ｍｇ）を白色固体として得た。

［段階７１−２］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメート（化合物７１−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７１−１（５０ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７１−２（５０ｍｇ）を白色固体として得た。粗化合物７１−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７１−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７１）の合成
化合物７１−２（５０ｍｇ）を入れた丸底フラスコに室温で、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をＭｅＯＨおよびＥｔ_２Ｏに溶かし、得られた固体を回収し、乾燥させて、実施例７１（３６ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。ＬＣ−ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４２５（遊離塩基）。

（実施例７２）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（実施例７２）の合成

［段階７２−１］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７０−４（５０ｍｇ）を６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０ｍｇ）で処理して、分取ＬＣ精製後に化合物７２−１（５２ｍｇ）を明黄色固体として得た。

［段階７２−２］
６−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７２−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７２−１（５０ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７２−２（３９ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。粗化合物７２−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７２−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド（実施例７２）の合成
実施例７１についての合成方法における段階７１−３に従って、７２−２（３９ｍｇ）を、化合物７１−２に代えて用いて、実施例７２（２６ｍｇ）を薄黄色固体として得た。

（実施例７３）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例７３）の合成

［段階７３−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−２に従って、３，５−（ビストリフルオロメチル）ヨードベンゼン（０．１１ｍＬ）を、化合物７０−１に代えて用いて、逆相（Ｃ１８）精製後に化合物７３−１（０．１３ｇ）を白色固体として得た。

［段階７３−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物７３−２）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−３に従って、７３−１（０１３ｇ）を、化合物７０−２に代えて用いて、化合物７３−２（０１４ｇ）を黄色半固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階７３−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７３−３）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−４に従って、化合物７３−２（０．１４ｇ）を、化合物７０−３に代えて用いて、化合物７３−３（０．１２ｇ）をとして明黄色固体得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階７３−４］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物７３−４）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７３−３（６５ｍｇ）を、化合物７０−４に代えて用いて、逆相（Ｃ１８）ＨＰＬＣ精製後に化合物７３−４（６９ｍｇ）を白色固体として得た。

［段階７３−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物７３−５）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７３−４（６９ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、化合物７３−５（５８ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階７３−６］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド塩酸塩（実施例７３）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−７に従って、化合物７３−５（５３ｍｇ）を、化合物７０−６に代えて用いて、実施例７３（３７ｍｇ）を薄黄色固体として得た。

（実施例７４）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例７４）の合成

［段階７４−１］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（１−オキソイソインドリン−５−イルアミノ）酢酸エチル（化合物７４−１）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−５に従って、化合物７３−３（６５ｍｇ）を、化合物７０−４に代えて用いて、５−アミノイソインドリン−１−オン（２５ｍｇ）にカップリングさせて、逆相（Ｃ１８）精製後に化合物７４−１（６９ｍｇ）を白色固体として得た。

［段階７４−２］
（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド（実施例７４）の合成
実施例７０についての合成方法における段階７０−６に従って、化合物７４−１（５０ｍｇ）を、化合物７０−５に代えて用いて、実施例７４（４８ｍｇ）を白色固体として得た。

（実施例７５）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７５）の合成

［段階７５−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物７５−１）の合成
化合物６８−６（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに３時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解させ、濃縮し、このプロトコールを５回繰り返して、化合物７５−１（７８ｍｇ）を明黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階７５−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物７５−２）の合成
化合物７５−１（０．１１ｇ）のＴＨＦ（２．５ｍＬ）中溶液に０℃で、活性炭（１５ｍｇ）と次にトリホスゲン（０．４４ｇ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１２時間撹拌し、セライト（登録商標）の層で濾過した。セライト（登録商標）層をＴＨＦで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かし、４−アミノベンゾニトリル（６５ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって直接精製して、化合物７５−２（２８％）を白色固体として得た。

［段階７５−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例７５）の合成
ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）中の化合物７５−２（３５ｍｇ）を入れた圧力管に０℃で、ＡｃＣｌ（１．２ｍＬ）を滴下した。管にキャップを施し、昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、圧力管に７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗混合物を入れた。混合物を３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ処理後に塩酸塩としての実施例７５（２０ｍｇ）を白色固体として得た。

（実施例７６）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７６）の合成

［段階７６−１］
（Ｒ）−Ｎ−（１−ビス−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物７６−１）の合成
実施例７５についての合成方法における段階７５−２に従って、化合物７５−１（０．２８ｇ）をＷＯ２００６／０６２９７２からのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノイソキノリン−１−イル）イミドカーボネート（０．５１ｇ）で処理して、逆相精製後に化合物７６−１（０．２３ｇ）を白色固体として得た。

［段階７６−２］
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例７６）の合成
化合物７６−１（０．２３ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濃縮して乾固させ、このプロトコールを５回繰り返した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌ処理で塩酸塩としての実施例７６（０．１０ｇ）を白色固体として得た。

（実施例７７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７７）の合成
［段階７７−１］
４，４−ジフルオロ−１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン（化合物７７−１）の合成

３−ヨード安息香酸１（４８２ｍｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、４，４−ジフルオロピペリジン２（２５９ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８８６ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（７５０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の４，４−ジフルオロ−１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン化合物７７−１（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７７−２］
化合物７７−２の合成
化合物６８−７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に、化合物７７−１（３６２ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７７−２（２５１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７７−３］
化合物７７−３の合成
化合物７７−２（２５１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７７−３（０．６３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７７−４］
化合物７７−４の合成
化合物７７−３（０．６３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（１６６ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７７−４（２２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７７）の合成
化合物７７−４（２２６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の１Ｎ塩酸／メタノールの５０％溶液（１２ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２３０ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例７７（２０４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例７８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミドの合成
［段階７８−１］
１−［（４−ヨードベンゼン）スルホニル］ピロリジン（化合物７８−１）の合成

４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド１（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、ピロリジン２（１４０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（２６１ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を１Ｎ塩酸、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の１−［（４−ヨードベンゼン）スルホニル］ピロリジン化合物７８−１（４８７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７８−２］
化合物７８−２の合成
化合物６８−７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、化合物７８−１（３２１ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３６７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で３時間加熱した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７８−２（３３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７８−３］
化合物７８−３の合成
化合物７８−２（３３５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の脱水ジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下にて、無水酢酸（１５４ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２３１ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＭＡＰ（９．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７８−３（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７８−４］
化合物７８−４の合成
化合物７８−３（３５５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）に、５０％トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７８−４（０．７４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７８−５］
化合物７８−５の合成
化合物７８−４（０．７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（１９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７８−５（２４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７８−６］
化合物７８−６の合成
化合物７８−５（２４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）に、７Ｎアンモニア／メタノール溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７８−６（０．４２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７８−７］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７８）の合成
化合物７８−６（０．４２ｍｍｏｌ）の５０％１Ｎ塩酸／メタノール溶液（１２ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２４５ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例７８（１７３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例７９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７９）の合成

［段階７９−１］
化合物７９−１の合成
６８−７（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の脱水アセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に窒素雰囲気下に、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸１（３４６ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（１５８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、トリメチルアミンＮ−オキサイド（６５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７５ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、有機層を水酸化アンモニウム、水およびブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７９−１（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７９−２］
化合物７９−２の合成
化合物７９−１（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）に、４Ｎ塩化水素／ジオキサン溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去して、所望の化合物７９−２（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階７９−３］
化合物７９−３の合成
化合物７９−２（０．４１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍＬ）中溶液に、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン２（１９１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（９８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望の化合物７９−３（２８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階７９−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例７９）の合成
化合物７９−３（２８ｍｇ、００５７ｍｍｏｌ）の５０％１Ｎ塩酸／メタノール溶液（４ｍＬ）中溶液に、パラジウム−活性炭（１０％、２８ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で水素雰囲気下に１６時間撹拌した。反応混合物を濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去した。粗生成物を、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、所望の実施例７９（５ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８０）の合成

［段階８０−１］
化合物８０−１の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−１に従って、３−ビフェニルボロン酸１（３４２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を、４−（メチルスルホニル）フェニルボロン酸に代えて用いて、化合物８０−１（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８０−２］
化合物８０−２の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−２に従って、化合物８０−１（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、化合物７９−１に代えて用いて、化合物８０−２（０．１２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８０−３］
化合物８０−３の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−３に従って、化合物８０−２（０．１２ｍｍｏｌ）を、化合物７９−２に代えて用いて、化合物８０−３（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８０−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８０）の合成
実施例７９についての合成方法における段階７９−４に従って、化合物８０−３（１７ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を、化合物７９−３に代えて用いて、実施例８０（１３ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８１）の合成
［段階８１−１］
１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン化合物８１−１の合成

実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、−ヨード安息香酸１およびピロリジン２を用いて、化合物８１−１を得た。

［段階８１−２］
化合物８１−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８１−１（１８７ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８１−２（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８１−３］
化合物８１−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８１−２（１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８１−３（０．３８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８１−４］
化合物８１−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８１−３（０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８１−４（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８１−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８１）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８１−４（７９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、化合物実施例８１（７２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８２）の合成
［段階８２−１］
１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン（化合物８２−１）の合成

実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸１およびモルホリン２を用いて、化合物８２−１を得た。

［段階８２−１］

［段階８２−２］
化合物８２−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８２−１（２１８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８２−２（２２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８２−３］
化合物８２−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８２−２（２２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８２−３（１４１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８２−４］
化合物８２−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８２−３（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８２−４（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８２−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８２）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８２−４（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８２（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８３）の合成
［段階８３−１］
４，４−ジフルオロ−１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン（化合物８３−１）の合成

化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸１および４，４−ジフルオロピペリジン２を用いて、化合物８３−１を得た。

［段階８３−２］
化合物８３−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８３−１（５９３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８３−２（２５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８３−３］
化合物８３−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８３−２（２５６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８３−３（０．５６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８３−４］
化合物８３−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８３−３（０．５６ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８３−４（１８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８３−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８３）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８３−４（１８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８３（９１ｍｇ、０１８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８４の合成
［段階８４−１］
２−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン８４−１の合成

化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１および１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２を用いて、化合物８４−１を得た。

［段階８４−２］
化合物８４−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８４−１（５１８ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８４−２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８４−３］
化合物８４−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８４−２（３００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８４−３（０．６４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８４−４］
化合物８４−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８４−３（０．６４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８４−４（２７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８４−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８４−４（２７９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８４（１９０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８５の合成
［段階８５−１］
Ｎ−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］イソインドリン（化合物８５−１）の合成

［段階８５−１］
化合物８５−１の合成
化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１およびイソインドリン２を用いて、化合物８５−１を得た。

［段階８５−２］
化合物８５−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８５−１（４９９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８５−２（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８５−３］
化合物８５−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８５−２（１５２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８５−３（０．３４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８５−４］
化合物８５−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８５−３（０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８５−４（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８５−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８５）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８５−４（１６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８５（１０３ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド実施例８６の合成
［段階８６−１］
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン（化合物８６−１）の合成

化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１およびモルホリン２を用いて、化合物８５−１を得た。

［段階８６−２］
化合物８６−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８６−１（３０２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８６−２（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８６−３］
化合物８６−３の合成
段階７７−３実施例７７についての合成方法におけるに従って、化合物８６−２（２５０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８６−３（０．６０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８６−４］
化合物８６−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８６−３（０．６０ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８６−４（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８６−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８６）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８６−４（１７０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８６（１４５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８７）の合成
［段階８７−１］
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン（化合物８７−１）の合成

化合物７７−１についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸１およびピロリジン２を用いて、化合物８７−１を得た。

［段階８７−２］
化合物８７−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物８７−１（２８６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物８７−２（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８７−３］
化合物８７−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物８７−２（２１８ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物８７−３（０．５４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８７−４］
化合物８７−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物８７−３（０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物８７−４（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８７）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物８７−４（１４６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例８７（１３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８８）の合成

［段階８８−１］
化合物８８−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、１−フルオロ−４−ヨードベンゼン１（６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物８８−１（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８８−２］
化合物８８−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物８８−１（６７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物８８−２（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８８−３］
化合物８８−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物８８−２（７７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物８８−３（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８８−４］
化合物８８−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物８８−３（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物８８−４（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８８−５］
化合物８８−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物８８−４（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物８８−５（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８８−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８８）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物８８−５（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例８８（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例８９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８９）の合成

［段階８９−１］
化合物８９−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン１（８７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物８９−１（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８９−２］
化合物８９−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物８９−１（９８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物８９−２（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階８９−３］
化合物８９−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物８９−２（１０４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物８９−３（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８９−４］
化合物８９−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物８９−３（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物８９−４（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８９−５］
化合物８９−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物８９−４（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物８９−５（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階８９−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例８９）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物８９−５（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例８９（３８ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例９０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９０）の合成
［段階９０−１］
１−［（４−ヨードベンゼン）スルホニル］モルホリン（化合物９０−１）の合成

実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロライド１およびモルホリン２を用いて、化合物９０−１を得た。

［段階９０−２］
化合物９０−２の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物９０−１（３３６ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物９０−２（２３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９０−３］
化合物９０−３の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物９０−２（２３９ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物９０−３（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９０−４］
化合物９０−４の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物９０−３（２０８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物９０−４（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９０−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９０）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物９０−４（１８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、実施例９０（１３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を得た。

（実施例９１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９１）の合成

［段階９１−１］
化合物９１−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、１−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］−４−メタンスルホニルピペラジン１（３７５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物９１−１（２５４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９１−２］
化合物９１−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物９１−１（２６４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物９１−２（１５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９１−３］
化合物９１−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物９１−２（１５８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物９１−３（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９１−４］
化合物９１−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物９１−３（１４１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物９１−４（１５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９１−５］
化合物９１−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物９１−４（１５１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物９１−５（０．２４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９１−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９１）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物９１−５（０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例９１（１１５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例９２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９２）の合成

［段階９２−１］
化合物９２−１の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２−フルオロ−５−ヨードピリジン１（８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物９２−１（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９２−２］
化合物９２−２の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物９２−１（９４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物９２−２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階９２−３］
化合物９２−３の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物９２−２（８０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物９２−３（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９２−４］
化合物９２−４の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物９２−３（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物９２−４（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９２−５］
化合物９２−５の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物９２−４（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物９２−５（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階９２−６］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例９２）の合成
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物９２−５（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例９２（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例９３）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９３）の合成

［段階９３−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９３−１）の合成
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５ｇ、０．００２１６２ｍｏｌ）および４−トリフルオロメチルフェニルヨージド（０．８８２ｇ、１．５当量）を１，２−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶かし、この混合物にＣｕＩ（８２ｍｇ、０．２当量）、Ｋ_２ＣＯ_３（５９８ｍｇ、２当量）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１ｍＬ、０．３当量）を加えた。得られた溶液を脱気し、１１５℃で５時間加熱した。混合物を冷却して室温とし、固体を濾過によって除去し、溶液を水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、化合物９３−１４７７ｍｇを得た。

［段階９３−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物９３−２）の合成
化合物９３−１（３５０ｍｇ、０．９３２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（４．６６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、Ａｃ_２Ｏ（０．１７６ｍＬ、２当量）、ピリジン（０．１５１ｍＬ、２当量）およびＤＭＡＰ（１１ｍｇ、０．１当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ＣｕＳＯ_４溶液、水で洗浄し、脱水し、濃縮して、化合物９３−２３７０ｍｇを得た。

［段階９３−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物９３−３）の合成
化合物９３−２（３７０ｍｇ、０．８８４ｍｍｏｌ）を１：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＴＦＡ（８．８ｍＬ）に溶かし、３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、化合物９３−３３１０ｍｇを得た。

［段階９３−４］
（Ｒ）−２−（４−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物９３−４）の合成
化合物９３−３（３７１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５．１３ｍＬ）、（ＣＯＣｌ）_２（０．１７６ｍＬ、２当量）に溶かし、ＤＭＦ１滴を加えた。混合物を１時間撹拌し、濃縮して乾固させ、ＤＭＦに取り、４−シアノ−３−フルオロアニリン（０．５５９ｇ、４当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを行って、化合物９３−４２６０ｍｇを得た。

［段階９３−５］
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９３）の合成
化合物９３−４（１６０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をに溶かし１０：１ＤＭＦ／水（３．３４ｍＬ）、Ｋ_２ＣＯ_３（５５４ｍｇ、１２当量）およびアセトヒドロキサム酸（１５０ｍｇ、６当量）を加え、混合物を５５℃で４時間加熱した。冷却して室温とした後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＣ１８ＨＰＬＣ（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）によって精製して、実施例９３９ｍｇを得た。

（実施例９４）
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９４）の合成

化合物９３−４（２０ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）をｎ−ＢｕＯＨ（０．４２ｍＬ）に溶かし、ＮＨ_２ＮＨ_２（０．１３ｍＬ、１．００当量）を加え、５５℃で２時間加熱した。混合物を濃縮し、Ｃ１８ＨＰＬＣ（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）によって精製して、実施例９４２．６ｍｇを得た。

（実施例９５）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９５）の合成

化合物９３−４（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（７．８２ｍＬ）に溶かし、冷却して−７８℃とし、ＨＣｌ（ガス）を５分間吹き込んだ。反応液を密閉し、定期的に排気しながら昇温させて室温とし、終夜撹拌した。混合物を脱気し、濃縮し、７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨに取り、終夜撹拌した。混合物を濃縮し、Ｃ１８ＨＰＬＣ（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）によって精製して、実施例９５９ｍｇを得た
（実施例９６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド（実施例９６）の合成

［段階９６−１］
酢酸（Ｒ）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−１−（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物９６−１）の合成
化合物９３−３（１７５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、２０ｍｍｏｌ％）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン１（１７７ｍｇ、２当量）のＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）中混合物を０℃で撹拌しながら、それにＥＤＣＩ（１９１ｍｇ、２当量）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。揮発分をロータリーエバポレータによって除去した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ０から１０％）によって精製して、化合物９６−１（１１０ｍｇ）を得た。

［段階９６−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド（実施例９６）の合成
化合物９６−１（１１０ｍｇ）を７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。ロータリーエバポレータによって揮発分を除去した後、残留物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）および３ＭＨＣｌ（０．２５ｍＬ）に溶かした。得られた懸濁液を１０％Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）でのＨ_２の風船で処理し、室温で２時間撹拌した。得られた混合物をセライト（登録商標）で濾過し、濃縮した。残留物を逆相ＨＰＬＣによって精製して実施例９６を得て、それを１当量のＨＣｌ／エーテルで処理し、ロータリーエバポレータで濃縮することでＨＣｌ塩（８８ｍｇ）に変換した。

（実施例９７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例９７）の合成

１−ヨード−３−（トリフルオロメチル）ベンゼン１を用い、実施例９３および実施例９６の合成についてと同様にして、実施例９７を合成した。

（実施例９８）
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９８）の合成

［段階９８−１］
７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９８−１）の合成
マイクロ波反応容器に入った２−アミノ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）およびホルムアミド（８．０ｍＬ、２０１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波リアクターにて１５０℃で１時間加熱した。スラリーを冷却して室温とし、ＮａＨＣＯ_３水溶液で撹拌し、濾過し、水と次にエーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（化合物９８−１）３．７ｇを得た。

［段階９８−２］
７−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物９８−２）の合成
７−ニトロキナゾリン−４（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（４０ｍＬ）中溶液に、ＤＭＦ０．８ｍＬを加え、混合物を終夜加熱還流し、溶媒留去して乾固させて、粗４−クロロ−７−ニトロキナゾリンを得た。

４−クロロ−７−ニトロキナゾリン１．６ｇの７Ｎアンモニア／メタノール（５０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮して乾固させた。固体を水に懸濁させ、濾過し、水と次にエーテルで洗い、真空乾燥機で終夜乾燥させて、７−ニトロキナゾリン−４−アミン（化合物９８−２）０．９８ｇを得た。

［段階９８−３］
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−３）の合成
７−ニトロキナゾリン−４−アミン（０．９８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中懸濁液に室温で、１Ｍジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート／ＴＨＦ溶液（１０３ｍＬ、１０．３ｍｍｏｌ、２当量）と次に１ＭＬＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（８．８ｍｍｏｌ、１．７当量）を加えた。得られた透明溶液を１０分間撹拌した。ＮＨ_４Ｃｌ水溶液で反応停止し、酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−３）７１３ｍｇを得た。

［段階９８−４］
ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル７−ニトロキナゾリン−４−イルカーバメート６００ｍｇおよび１０％Ｐｄ−Ｃ１５０ｍｇのＴＨＦおよびＭｅＯＨ（各１５ｍＬ）中混合物を水素風船下に終夜撹拌し、セライト（登録商標）層で濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）３８５ｍｇを得た。ＭＳｍ／ｅ＝２６１．１（ＭＨ^＋）。

［段階９８−５］
化合物９８−５の合成
化合物９３−３の製造と同様の手順を用いて、化合物９８−５を製造した。

［段階９８−６］
酢酸（Ｒ）−２−クロロ−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物９８−６）の合成
化合物９８−５（０．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍＬ）中溶液に、オキサリルクロライド（７５μＬ、０．８８６ｍｍｏｌ、３当量）を加え、次にＤＭＦ１滴を加えた。室温で１時間撹拌し、トルエンを加え、溶媒留去して乾固させて、粗化合物９８−６を得て、それをそのまま次の段階に用いた。

［段階９８−７］
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９８）の合成
化合物９８−６（約０．１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル７−アミノキナゾリン−４−イルカーバメート（化合物９８−４）（７７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）と次にピリジン（２４μＬ、０．３０ｍｍｏｌ、２当量）およびＤＭＡＰ（２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。混合物に、アセトニトリル１ｍＬを加え、終夜撹拌しながら昇温させて室温とした。それを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して乾固させた。残留物を７Ｎアンモニア／メタノール５ｍＬとともに終夜撹拌した。メタノールを留去し、残留物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸各２ｍＬとともに約７５分間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＲＰＨＰＬＣによって精製して、実施例９８１４ｍｇを得た。

（実施例９９）
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド実施例（実施例９９）の合成

［段階９９−１］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物９９−１）の合成
脱水アセトニトリル（４ｍＬ）中の化合物９３−３１５０ｍｇに０℃で、４−アミノベンゾニトリル７４ｍｇ、ＤＭＡＰ５ｍｇおよびＥＤＣＩ１０３ｍｇを加え、混合物をアルゴン下に２時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、化合物９９−１１５１ｍｇを得た。

［段階９９−２］
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例９９）の合成
７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ１５ｍＬ中の化合物９９−１に、過剰のラネーＮｉ（水系懸濁液）を加え、混合物を水素風船下に２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させて白色固体を得た。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルの添加および溶媒留去による乾固によるＨＣｌ塩への変換後に実施例９９３４ｍｇを白色固体として得た。

（実施例１００）
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１００）の合成

化合物９６−１の製造と同様の手順を用いて、化合物１００−１を化合物６８−７から製造した。

７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ約３０ｍＬに、化合物１００−１４６５ｍｇを加え、ゴム栓で密閉したフラスコ中で混合物を１．５時間撹拌した。混合物を溶媒留去して乾固させた。ＭｅＯＨ３ｍＬ中の残留物に、１０％Ｐｄ／Ｃ４５ｍｇおよび１ＮＨＣｌ水溶液２ｍＬを加え、懸濁液をＨ_２風船下に撹拌した。約３時間後、追加のＰｄ／Ｃ６０ｍｇを加え、さらに１時間後に、混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルの添加および溶媒留去による乾固によるジＨＣｌ塩への変換後に実施例１００１１８ｍｇを白色固体として得た。

（実施例１０１）
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１０１）の合成

化合物９６−１の製造と同様の手順を用いて、化合物１０１−１を化合物６８−７から製造した。

ＴＨＦ４ｍＬおよびＨ_２Ｏ１ｍＬ中の化合物１０１−１２５ｍｇに、アセトアミド１３ｍｇおよびＰｄＣｌ_２１ｍｇを加え、混合物をアルゴン下に撹拌した。１６時間後、追加のＰｄＣｌ_２１ｍｇを加え、さらに１６時間後に反応混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。残留物に７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ３ｍＬを加え、フラスコをセプタムで密閉し、３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルとＤＭＳＯ／水／アセトニトリル混合物との間で分配した。合わせた酢酸エチル相を溶媒留去して乾固させて、実施例１０１約８ｍｇを得た。

（実施例１０２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０２）の合成

［段階１０２−１］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０２−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１−ブロモ−３−［２−（ベンジルオキシエチル）］ベンゼン（０．３ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０２−１（２３４ｍｇ）を無色油状物として得た。

［段階１０２−２］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物１０２−２）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０２−１（０．１３ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０２−２（０．１１ｇ）を無色油状物として得た。

［段階１０２−３］
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ベンジルオキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０２−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有の１０２−２（０．１１ｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（４７ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０２−３（３８ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。

［段階１０２−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０２）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０２−３（３０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０２（２６ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

（実施例１０３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・塩酸塩（実施例１０３）の合成

［段階１０３−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０３−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、２−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン（０．２８ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０３−１（１０５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０３−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０３−２）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０３−１（９８ｍｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０３−２（７６ｍｇ）を無色油状物として得た。

［段階１０３−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１０３−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、１０３−２（７５ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（４１ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０３−３（７ｍｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。

［段階１０３−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０３−３（６ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０３（６ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例１０４）
（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０４）の合成

［段階１０４−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０４−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１−ブロモ−３−［（メチルスルホニル）メチル］ベンゼン（０．３９ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０４−１（０．２２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０４−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０４−２）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０４−１（０．２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０４−２（１７０ｍｇ）を無色油状物として得た。

［段階１０４−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０４−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有１０４−２（１７０ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（８２ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０４−３（５４ｍｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。

［段階１０４−４］
（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０４−３（３０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０４（１６ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１０５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０５）の合成

［段階１０５−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０５−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１，４−ジヨードベンゼン（７４．９ｍｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０５−１（２３．１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０５−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０５−２）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、化合物１０５−１（０．１２ｇ）および２−メチルスルホニルフェニルボロン酸（０．１１ｇ）を１４−４および２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物１０５−２（１０２ｍｇ）を黄色油状物として得た。

［段階１０５−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０５−３）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０５−２（９８ｍｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０５−２（８７．１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０５−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０５−４）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有１０５−３（０．１ｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（４１ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０５−４（５２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０５−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０５−４（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０５（１５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１０６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０６）の合成

［段階１０６−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１０６−１）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０５−１（０．１２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０６−１（１０２ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０６−２］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０６−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、ＤＭＦ含有１０６−１（８６ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（３８ｍｇ）を１−２および６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリンに代えて用いて、化合物１０６−２（４２ｍｇ）を灰色非晶質固体として得た。

［段階１０６−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１０６−３）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、化合物１０６−２（３０ｍｇ）および［２−［２−［［（１，１−ジメチルエチル）ジメチルシリル］オキシ］エチル］フェニル］ボロン酸（３１．４ｍｇ）を１４−４および２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物１０６−３（１０ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０６−４］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１０６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０６−３（２８ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０６（１．２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１０７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例１０７）の合成

［段階１０７−１］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（３−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０７−１）の合成
実施例６８についての合成方法における段階６８−９に従って、１，３−ジヨードベンゼン（１．５ｇ）を、化合物６８−８に代えて用いて、化合物１０７−１（４２５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０７−２］
４−［３−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１０７−２）の合成
実施例２２についての合成方法における段階２２−１に従って、化合物１０７−１（０．２ｇ）および３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−カルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．２７ｇ）を１４−４および２−チオフェンボロン酸に代えて用いて、化合物１０７−２（１３７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０７−３］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］酢酸塩酸塩（化合物１０７−３）の合成
実施例５２についての合成方法における段階５２−４に従って、化合物１０７−２（０．１２ｇ）を、５２−３に代えて用いて、化合物１０７−３（８９ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０７−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１０７−４）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１０７−３（３５ｍｇ）および５−アミノ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン（１７．５ｍｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１０７−４（７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０７−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド・２塩酸塩（実施例１０７）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１０７−４（７ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１０７（７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例１０８）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０８）の合成

［段階１０８−１］
２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］酢酸エチル（化合物１０８−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−１に従って、１−（４−メチルフェニル）−２−ピペリジノン（４ｇ）を、４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノンに代えて用いて、化合物１０８−１（０．５ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０８−２］
２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］酢酸（化合物１０８−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１０８−１（０．５ｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１０８−２（０．１ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０８−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセチル］アミノ］−１−イソキノリル］カーバメート（化合物１０８−３）の合成
１０８−２（０．１ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ）、ＨＯＡｔ（７７．５ｍｇ）、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリジニウム・ヘキサフルオロホスフェート（１５８ｍｇ）の溶液に、６−アミノ−１−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシルカルボニル）アミノイソキノリン（１６４ｍｇ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。混合物に、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−ＥｔＯＡｃ＝１−１から１−２から１−４）によって精製して、化合物１０８−３（５３．４ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０８−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０８）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１０８−３（３４．８ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１０８（１７．８ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１０９）
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０９）の合成

［段階１０９−１］
２−（２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−エチル）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル（化合物１０９−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−１に従って、４−（４−メチルフェニル）−３−オキソピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２．３ｇ）を、４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノンに代えて用いて、化合物１０９−１（２．２ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。

［段階１０９−２］
２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］酢酸エチル（化合物１０９−２）の合成
実施例３３についての合成方法における段階３３−１に従って、ＥｔＯＨ含有化合物１０９−１（０．３ｇ）を、実施例３２に代えて用いて、化合物１０９−２（０．２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０９−３］
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル（化合物１０９−３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−６に従って、化合物１０９−２（０．２ｇ）を、２６−５に代えて用いて、化合物１０９−３（０．１１ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１０９−４］
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸リチウム塩（化合物１０９−４）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１０９−３（０．１１ｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１３．８ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１０９−４（９０ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階１０９−５］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカーバメート（化合物１０９−５）の合成
実施例１０８についての合成方法における段階１０８−３に従って、化合物１０９−４（９０ｍｇ）を、１０８−２に代えて用いて、化合物１０９−５（１４．９ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１０９−６］
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１０９）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１０９−５（１４．９ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１０９（１２．９ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

（実施例１１０）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１０）の合成

［段階１１０−１］
２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル（化合物１１０−１）の合成
１０９−２（０．３ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド（４２６ｍｇ）およびギ酸（０．０５ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応後、水を反応混合物に加えた。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を減圧下に除去して、１１０−１（０．１４ｇ）をジアステレオマー混合物として得た。１１０−１を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１１０−２］
２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸リチウム塩（化合物１１０−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１０−１（０．１４ｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１８ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１１０−２（０．１２ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１０−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−１−イソキノリル］カーバメート（化合物１１０−３）の合成
実施例１０８についての合成方法における段階１０８−３に従って、化合物１１０−２（０．１２ｇ）を、１０８−２に代えて用いて、化合物１１０−３（６２ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１０−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１０）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１１０−３（６．２ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１１０（３．８ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

（実施例１１１）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１１）の合成

［段階１１１−１］
２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸エチル（化合物１１１−１）の合成
実施例１１０についての合成方法における段階１１０−１に従って、安息香酸（８７ｍｇ）を、ギ酸に代えて用いて、化合物１１１−１（１２８ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階１１１−２］
２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシ酢酸（化合物１１１−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１１−１（１２８ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１４５ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１１１−２（１００ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

［段階１１１−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［６−［［２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノ］−１−イソキノリル］−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルカーバメート（化合物１１１−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物１１１−２（８０ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物１１１−３（７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１１−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド・トリフルオロ酢酸塩（実施例１１１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１１１−３（７ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１１１（１．７ｍｇ）をベージュ非晶質固体として得た。

（実施例１１２）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド・酢酸塩（実施例１１２）の合成

［段階１１２−１］
２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１２−１）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−１に従って、４−（４−メチルフェニル）−チオモルホリン−３−オン（３ｇ）を、４−（４−メチルフェニル）−３−モルホリノンに代えて用いて、化合物１１２−１（２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１２−２］
２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］酢酸（化合物１１２−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１２−１（０．８８ｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１１２−２（０．５９ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１２−３］
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１１２−３）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１１２−２（０．５５ｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（０．５２ｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１１２−３（０．５２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１２−４］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド・酢酸塩（実施例１１２）の合成
１１２−３（３０ｍｇ）のＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に、亜鉛粉末（０．２２ｇ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応後、混合物をセライト（登録商標）層で濾過して、亜鉛粉末を除去した。濾液を減圧下に濃縮して、実施例１１２（４２ｍｇ）を淡褐色非晶質固体として得た。

（実施例１１３）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１３）の合成

［段階１１３−１］
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド（化合物１１３−１）の合成
１１２−３（５ｍｇ）のＭｅＯＨ−Ｈ_２Ｏ（１−０．５ｍＬ）中溶液に、オキソン（２７．９ｍｇ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を反応液に加えて沈澱を生成させた。沈澱を濾過によって回収し、乾燥させて、１１３−１（４ｍｇ）を淡非晶質固体として得た。

［段階１１３−２］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１３）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１３−１（２５ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１３（１５．８ｍｇ）を淡緑色非晶質固体として得た。

（実施例１１４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１４）の合成

［段階１１４−１］
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−ジアセトキシ−４−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−メチルアニリノ］−４−オキソブタン酸（化合物１１４−１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−９に従って、Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−メチルアニリン（１．８５ｇ）を、２６−１に代えて用いて、化合物１１４−１（４．４６ｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１４−２］
［（２Ｒ，３Ｒ）−３−アセチルオキシ−４−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−４−メチルアニリノ］−１，４−ジオキソ−１−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）アニリノ］ブタン−２−イル］アセテート（化合物１１４−１）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−１０に従って、１１４−１（３ｇ）を、２６−９に代えて用いて、化合物１１４−２（１．１７ｇ）を淡ピンク非晶質固体として得た。

［段階１１４−３］
（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−（３−クロロプロピル）−２，３−ジヒドロキシ−Ｎ′−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−Ｎ−（ｐ−トリル）ブタンジアミド・アンモニウム塩（化合物１１４−３）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−４に従って、１１４−２（０．６ｇ）を、７−３に代えて用いて、化合物１１４−３（０．５４ｇ）を黄色非晶質固体として得た。

［段階１１４−４］
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド（化合物１１４−４）の合成
実施例７についての合成方法における段階７−５に従って、１１４−３（０．２ｇ）を、７−４に代えて用いて、化合物１１４−４（４０ｍｇ）を淡赤色非晶質固体として得た。

［段階１１４−５］
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１４）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１４−４（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１４（２０ｍｇ）を黄色非晶質固体として得た。

（実施例１１５）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１５）の合成

［段階１１５−１］
２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトニトリル（化合物１１５−１）の合成
４−（フェニルメチル）−２−モルホリンカルボキシアルデヒド（７８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．４ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＣＮ（０．０７３ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮して、１１５−１（８３ｍｇ）をジアステレオマー混合物として得た。

［段階１１５−２］
２−（４−ベンジルモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル塩酸塩（化合物１１５−２）の合成
１１５−１（０６８ｇ）のＨＣｌ−ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を２．５時間還流した。次に、混合物を減圧下に濃縮して、１１５−２（０．９４ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１５−３］
２−ヒドロキシ−２−モルホリン−２−イル酢酸エチル塩酸塩（化合物１１５−３）の合成
実施例３３についての合成方法における段階３３−１に従って、ＥｔＯＨ含有化合物１１５−２（０．９ｇ）を、実施例３２に代えて用いて、化合物１１５−３（０．６５ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１５−４］
２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１５−４）
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物１１５−３（０．２ｇ）および４−メチルベンゾイルクロライド（１６４ｍｇ）を２６−５およびメシルクロライドに代えて用いて、化合物１１５−４（８５ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１５−５］
２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物１１５−５）
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１５−４（８２．７ｍｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１１５−５（８７．５ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１５−６］
２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］アセトアミド（化合物１１５−６）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１１５−５（７４ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（７０．４ｍｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１１５−６（７５．１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１５−７］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１５）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１５−６（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１５（１１．２ｍｇ）を褐色非晶質固体として得た。

（実施例１１６）
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１６）の合成

［段階１１６−１］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１６−１）
実施例２８についての合成方法における段階２８−１に従って、化合物１１５−３（０．２ｇ）およびトシルクロライド（２０３ｍｇ）を２６−５およびメシルクロライドに代えて用いて、化合物１１６−１（１０８ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１６−２］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］酢酸（化合物１１６−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１６−１（１０８ｍｇ）を、１−１（ＬＰ）に代えて用いて、化合物１１６−２（１０１ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

［段階１１６−３］
２−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル］−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（化合物１１６−３）の合成
実施例７７についての合成方法における段階７７−１に従って、化合物１１６−２（９４ｍｇ）および３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（７９．２ｍｇ）を３−ヨード安息香酸および４，４−ジフルオロピペリジンに代えて用いて、化合物１１６−３（８３ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１６−４］
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１１６）の合成
実施例２６についての合成方法における段階２６−Ｂに従って、化合物１１６−３（２０ｍｇ）を、２６−１４に代えて用いて、実施例１１６（１６．７ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

（実施例１１７）
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩（実施例１１７）の合成

［段階１１７−１］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］酢酸エチル（化合物１１７−１）の合成
実施例２０についての合成方法における段階２０−２に従って、化合物１−１（ＬＰ）（０．２ｇ）を、２０−１に代えて用いて、化合物１１７−１（０．２ｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１７−２］
２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］酢酸リチウム塩（化合物１１７−２）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−２に従って、化合物１１７−１（４５ｍｇ）およびＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（６．８ｍｇ）を１−１（ＬＰ）およびＮａＯＨに代えて用いて、化合物１１７−２（４１ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１７−３］
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−［６−［［２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセチル］アミノ］−１−イソキノリル］カーバメート（化合物１１７−３）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−３に従って、化合物１１７−２（３０ｍｇ）を、１−２に代えて用いて、化合物１１７−３（４ｍｇ）を淡黄色非晶質固体として得た。

［段階１１７−４］
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩（実施例１１７）の合成
実施例１についての合成方法における段階１−４に従って、化合物１１７−３（３．１ｍｇ）を、１−３に代えて用いて、実施例１１７（３．７ｍｇ）を無色非晶質固体として得た。

（実施例１１８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１８）の合成

［段階１１８−１］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１８−１）
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ジオキサン（４ｍＬ）中のモルホリノン（０．１５ｇ）（６８−７）および３−トリフルオロメトキシヨードベンゼン（０．１２ｍＬ）を加え、室温でＣｓ_２ＣＯ_３（０．４２ｇ）およびＣｕＩ（３７ｍｇ）をＮ_２下に加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３１μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に脱気し（約２０ｍｍ）、Ｎ_２を充填し、加熱して９０℃とした。混合物を９０℃で３時間撹拌し、冷却して室温とし、濃ＮＨ_４ＯＨおよび水、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２／５％ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１１８−１（０．２１ｇ）を白色固体として得た。

［段階１１８−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１８−２）の合成
１１８−１（０．２１ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中溶液に０℃で、ピリジン（６３μＬ）、Ａｃ_２Ｏ（７４μＬ）およびＤＭＡＰ（５ｍｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を飽和ＣｕＳＯ_４水溶液、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、１１８−２（０．２２ｇ）を明黄色半固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。

［段階１１８−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物１１８−３）の合成
１１８−２（０．２２ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．６ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温で３０分間撹拌し、その時点で追加のＴＦＡ（０．４ｍＬ）を加えた。室温でさらに１時間後、混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、減圧下に濃縮して乾固させた。粗混合物をトルエン／ＣＨ_２Ｃｌ_２の１０：１混合物に再溶解させ、濃縮し、このプロトコールを５回繰り返して、１１８−３（０．１８ｇ）を明黄色固体として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。

［段階１１８−４］
酢酸（Ｒ）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１１８−４）の合成
１１８−３（８０ｍｇ）のＣＨ_３ＣＮ（１．５ｍＬ）中溶液に０℃で、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニルアミド（５０ｍｇ）と次にＥＤＣＩ（５３ｍｇ）およびＤＭＡＰ（３ｍｇ）を加えた。反応混合物を昇温させて室温とし、２．５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗取得物を、Ｃ１８カラムおよび（８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈ）の勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、１１８−４（３７ｍｇ）を白色固体として得た。

［段階１１８−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１１８−５）
１１８−４（２７ｍｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に０℃で、７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間、室温でさらに１時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮し、高真空下に置き、１１８−５（２５ｍｇ）を白色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。

［段階１１８−６］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１８）の合成
１１８−５（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ／１ＮＨＣｌ（１．５ｍＬ／１．５ｍＬ）混合液中溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２風船下に３時間撹拌し、セライト層で濾過した。セライト層をＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮した。粗残留物をＭｅＯＨで処理し、次にＥｔ_２Ｏで希釈して、得られた固体を濾過によって回収し、真空乾燥して、実施例１１８（２４ｍｇ）を薄黄色結晶固体として得た。

（実施例１１９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１９）の合成

［段階１１９−１］
５−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オン（化合物１１９−１）の合成
２，３−ジヒドロ−５−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで混合物を反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、１１９−１（０．７８ｇ）を明黄色固体として得た。

［段階１１９−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１９−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−１に従って、化合物１１９−１（０．２０ｇ）を、３−トリフルオロメトキシヨードベンゼン１１８−１に代えて用いて、１１９−２（０．２９ｇ）をオフホワイト固体として得た。

［段階１１９−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Λ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１１９−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１１９−２（０．２９ｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１１９−３（０．３１ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１１９−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１１９−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１１９−３（０．３１ｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１１９−４（０．２７ｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１１９−５］
（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物１１９−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１１９−４（０．１０ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、１１９−５（０．１１ｇ）をオフホワイト固体として得て、それを溶離液として１５：１ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

［段階１１９−６］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１１９−６）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１１９−６（０．１１ｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１１９−６（９５ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１１９−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１１９）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−６に従って、化合物１１９−５（０．１１ｇ）を、１１８−５に代えて用いて、実施例１１９（９５ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

（実施例１２０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２０）の合成

［段階１２０−１］
酢酸（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソエチル（化合物１２０−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、１１９−４（０．１０ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（８０ｍｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に、１２０−１（０．１０ｇ）を黄色半固体として得た。

［段階１２０−２］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメート（化合物１２０−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２０−１（０．１０ｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２０−２（９０ｍｇ）を白色固体として得た。粗１２０−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１２０−３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２０）の合成
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中１２０−２（９０ｍｇ）を入れた丸底フラスコに室温で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を３時間撹拌し、減圧下に濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物をＭｅＯＨに溶かし、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで希釈し、得られた固体を回収し、乾燥させて、オフホワイト固体としての実施例１２０（６６ｍｇ）を塩酸塩として得た。

［実施例１２１］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２１）の合成

［段階１２１−２］
４−（３−ヨードフェニル）モルホリン−３−オン（化合物１２１−２）の合成
ｔ−ＢｕＯＫ（１．３ｇ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に室温で、ＵＳ２００４／０１６７１８８から製造した２−（３−ヨードフェニルアミノ）エタノール１２１−１（３．０ｇ）と次にクロルギ酸エチル（１．１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、その時点で追加のｔ−ＢｕＯＫ（０．６ｇ）およびクロルギ酸エチル（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を加熱して５５℃とし、１２時間撹拌し、冷却して室温とした。混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液および水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物を、１００％ヘキサンから２０％ヘキサン／８０％ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物である１２１−２（１．５ｇ）を明黄色固体として得た。

［段階１２１−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２１−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−１に従って、化合物１２１−２（０．７２ｇ）を６８−７（０．５０ｇ）の存在下に用いて、２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に１２１−３（０．６５ｇ）を黄色結晶固体として得た。

［段階１２１−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２１−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１２１−３（０．６５ｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１２１−４（０．７２ｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２１−５］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸（化合物１２１−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１２１−４（０．７２ｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１２１−５（０．６０ｇ）を明黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２１−６］
酢酸（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１２１−６）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、１２１−５（７０ｍｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（６０ｍｇ）で処理して、溶離液として２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー後に１２１−６（４５ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。

［段階１２１−７］
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）ベンジルカーバメート（化合物１２１−７）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２１−６（４５ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２１−７（４３ｍｇ）を白色固体として得た。粗１２１−７を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１２１−８］
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２１）の合成
実施例１２０についての合成方法における段階１２０−３に従って、１２１−７（４５ｍｇ）を、化合物１２０−２に代えて用いて、ＨＣｌによる処理後に実施例１２１（３５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

（実施例１２２）
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２２）の合成

［段階１２２−１］
（Ｒ）−２−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）イソキノリン−６−イルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１２２−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（０．２５ｇ）をＷＯ２００６／０６２９７２からのジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６−アミノイソキノリン−１−イル）イミドカーボネート（０．３０ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相精製後に、１２２−１（０．１７ｇ）を黄色半固体として得た。

［段階１２２−２］
（Ｒ）−Ｎ−（１−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１２２−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２２−１（０．１７ｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相精製後に１２２−２（０．１０ｇ）をオフホワイト半固体として得た。

［段階１２２−３］
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２２）の合成
１２２−２（０．１０ｇ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）中溶液に０℃で、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とし、さらに１２時間撹拌した。混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、濃縮して乾固させ、このプロトコールを５回繰り返した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＨＣｌで処理して塩酸塩としての実施例１２２（５０ｍｇ）を白色固体として得た。

［実施例１２３］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２３）の合成

［段階１２３−１］
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ′−ヒドロキシベンズイミドアミド（化合物１２３−１）の合成
２−クロロ−４−アミノベンゾニトリル（５ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（２２ｍＬ／４ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（２．３ｇ）およびＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５ｇ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌し、その時点でＮａ_２ＣＯ_３（２．３ｇ）およびＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（２．５ｇ）の両方を追加で加え、６０℃で加熱を７２時間続けた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、得られた沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。粗沈澱を真空乾燥して、１２３−１（４．３ｇ）を淡白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２３−２］
３−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１２３−２）の合成
１２３−１（２．０ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、炭酸ジエチル（１．３ｍＬ）を加え、混合物を加熱して６５℃とした。２１重量％ＮａＯＥｔ溶液（７．３１ｍＬ）を溶液に滴下し、それを加熱して７０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して乾固させ、最小量の水に溶かした。ｐＨ約２となるまで濃ＨＣｌを滴下し、得られた沈澱を濾過した。沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ_２Ｏの順で洗浄して、１２３−２（１．７ｇ）を褐色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２３−３］
酢酸（Ｒ）−２−（３−クロロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１２３−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（０．２０ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、１２３−２（０．１３ｇ）とカップリングさせて、１２３−３（６０ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それをＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合物を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

［段階１２３−４］
（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１２３−４）の合成
１２３−３（２５ｍｇ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）中溶液に室温で、１０％Ｐｄ／Ｃ（６ｍｇ）を加えた。混合物をＨ_２風船下に４．５時間撹拌し、その時点で混合物をセライトの層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。粗取得物を、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、１２３−４（８ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。

［段階１２３−５］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２３）の合成
１２３−４（８ｍｇ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に室温で、７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗取得物をＭｅＯＨに取り、１ＭＨＣｌ／Ｅｔ_２Ｏで希釈して、実施例１２３（１．３ｍｇ）を淡黄色固体として得た。

［実施例１２４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２４）の合成

［段階１２４−１］
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−４−ニトロベンズイミドアミド（化合物１２４−１）の合成
２−メチル−４−ニトロベンゾニトリル（５ｇ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ／６ｍＬ）中溶液に、Ｎａ_２ＣＯ_３（３．６ｇ）およびＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（４．３ｇ）を加えた。混合物を６０℃で８時間撹拌し、その時点でＮａ_２ＣＯ_３（３．６ｇ）およびＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（４．３ｇ）の両方を追加で加え、６０℃で加熱を７２時間続けた。混合物を冷却して室温とし、濾過し、得られた沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ_２Ｏで洗浄した。粗沈澱を真空乾燥して、１２４−１（３．４ｇ）を淡黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２４−２］
３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１２４−２）の合成
１２４−１（２．０ｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に室温で、炭酸ジエチル（１．３ｍＬ）を加え、混合物を加熱して６５℃とした。２１重量％ＮａＯＥｔ溶液（７．３１ｍＬ）を溶液に滴下し、それを加熱して７０℃とし、２時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮して乾固させ、最小量の水に溶かした。ｐＨ約２となるまで濃ＨＣｌを滴下し、得られた沈澱を濾過した。沈澱を水、ＥｔＯＨおよびＥｔ_２Ｏの順で洗浄して、暗褐色固体を得た。粗生成物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２４−２（０．９ｇ）を褐色固体として得た。

［段階１２４−３］
３−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１２４−３）の合成
１２４−２（０．４４ｇ）のＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）中溶液に室温で、ＳｎＣｌ_２・Ｈ_２Ｏ（１．７ｇ）を１回で加えた。混合物を８０℃で１２時間加熱し、冷却して室温とし、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液で反応停止した。混合物をセライト層で濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、１２４−３（０．１６ｇ）を褐色固体として得た。この取得物をそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２４−４］
酢酸（Ｒ）−２−（３−メチル−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１２４−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（０．２８ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、１２４−３（０．１６ｇ）とカップリングさせて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣ精製後に、１２４−４（０．１６ｇ）を淡黄色固体として得た。

［段階１２４−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１２４−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１２４−４（０．１６ｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１２４−５（０．１５ｇ）を白色固体として得て、それ以上精製せずに用いた。

［段階１２４−６］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−６に従って、化合物１２４−５（０．１５ｇ）を、１１８−５に代えて用いて、塩酸塩の実施例１２４（９０ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

（実施例１２５）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２５）の合成

［段階１２５−１］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２５−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（７０ｍｇ）を６−アミノ−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６７ｍｇ）で処理して、溶離液として２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合液を用いるフラッシュクロマトグラフィー精製後に１２５−１（５８ｍｇ）を黄色固体として得た。

［段階１２５−２］
６−（（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２５−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２５−１（５８ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２５−２（５０ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２５−３］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２５）の合成
実施例１２０についての合成方法における段階１２０−３に従って、１２５−２（５０ｍｇ）を、化合物１２０−２に代えて用いて、実施例１２５（３５ｍｇ）をＨＣｌによる処理で淡黄色塩酸塩として得た。

（実施例１２６）
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸塩酸塩（実施例１２６）の合成

［段階１２６−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２６−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−１に従って、６８−７（０．３５ｇ）をＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００８，３３７からの２−（３−ヨードフェノキシ）酢酸エチル（０．５６ｇ）で処理して、溶離液として４０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィー後に１２６−１（０．５４ｇ）を黄色固体として得た。

［段階１２６−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２６−２）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１２６−１（０．５４ｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１２６−２（０．５６ｇ）を黄色油状物として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２６−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１２６−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１２６−２（０．５５ｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１２６−３（０．４５ｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２６−４］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル（化合物１２６−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２６−３（０．１８ｇ）を、１１８−３に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２６−４（９０ｍｇ）をオフ白色固体として得た。

［段階１２６−５］
アンモニウム３−（４−（（Ｒ）−２（（Ｒ）−４−（３−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−オレート（化合物１２６−５）の合成
２ＭＮＨ_３／ＥｔＯＨを用いた以外は、実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１２６−４（８５ｍｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１２６−５（６０ｍｇ）を黄色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２６−６］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸塩酸塩（実施例１２６）の合成
溶媒としてＭｅＯＨに代えてＥｔＯＨを用いた以外は、実施例１１８についての合成方法における段階１１８−６に従って、化合物１２６−５（５８ｍｇ）を、１１８−５に代えて用いて、実施例１２６（３６ｍｇ）を薄黄色固体として得た。

［実施例１２７］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１２７）の合成

［段階１２７−１］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル（化合物１２７−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、１２６−３（０．１８ｇ）をｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカーバメート（０．１３ｇ）で処理して、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製後に１２７−１（１００ｍｇ）を黄色半固体として得た。

［段階１２７−２］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェニルアミノ）酢酸エチル（化合物１２７−２）の合成
２ＭＮＨ_３／ＥｔＯＨを用いた以外は実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２７−１（０．１０ｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、１２７−２（９０ｍｇ）を白色固体として得た。粗１２７−２を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１２７−３］
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル・トリフルオロ酢酸塩（実施例１２７）の合成
実施例１２０についての合成方法における段階１２０−３に従って、１２７−２（９０ｍｇ）を、化合物１２０−２に代えて用いて、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによる精製後に実施例１２７（５５ｍｇ）を白色固体としてのトリフルオロ酢酸塩として得た。

（実施例１２８）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２８）の合成

［段階１２８−１］
６−ヨード−２−メチルイソインドリン−１−オン（化合物１２８−１）の合成
２，３−ジヒドロ−６−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オン（１．０ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物に０℃で、ＮａＨ（９７ｍｇ）を１回で加えた。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、その時点でＭｅＩ（０．２５ｍＬ）を滴下した。混合物を昇温させて室温とし、７２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（約３ｍＬ）を加えることで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を１００％ヘキサンから８０：２０ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ、１２０ｇ）によって精製して、１２８−１（０．８４ｇ）を黄色固体として得た。

［段階１２８−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２８−２）の合成
撹拌バーを入れた丸底フラスコに、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）中の６８−７（０．２８ｇ）および１２８−１（０．４０ｇ）を室温で加え、Ｎ_２下にＫ_３ＰＯ_４（０．５１ｇ）およびＣｕＩ（２３ｍｇ）を加えた。トランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（３７μＬ）を滴下し、混合物に冷却管を取り付けた。混合物を減圧下に（約２０ｍｍ）脱気し、Ｎ_２を充填し、加熱して８０℃とした。混合物を８０℃で２．５時間撹拌し、冷却して室温とし、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、濃ＮＨ_４ＯＨ、水およびブラインの順で洗浄した。有機層を脱水し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、減圧下に濃縮して、黄色油状物を得た。粗生成物を、１００％ＣＨ_２Ｃｌ_２から６０％ＣＨ_２Ｃｌ_２／４０％ＭｅＯＨの勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１２８−２（０．２３ｇ）を黄色固体として得た。

［段階１２８−３］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１２８−３）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−２に従って、化合物１２８−２（８０ｍｇ）を、１１８−１に代えて用いて、１２８−３（８５ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２８−４］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１２８−４）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−３に従って、化合物１２８−３（８５ｍｇ）を、１１８−２に代えて用いて、１２８−４（６５ｍｇ）を明黄色半固体固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２８−５］
酢酸（Ｒ）−２−（４−シアノ−２−エチルフェニルアミノ）−１−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソエチル（化合物１２８−５）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２８−４（７５ｍｇ）を、１１８−３に代えて用いて、４−アミノ−３−エチルベンゾニトリル（４６ｍｇ）の存在下に、１２８−５（５０ｍｇ）をオフホワイト固体として得て、それを溶離液として２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。

［段階１２８−６］
（Ｒ）−Ｎ−（４−シアノ−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（化合物１２８−６）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、化合物１２８−５（５０ｍｇ）を、１１８−４に代えて用いて、１２８−６（４９ｍｇ）を白色固体として得て、それをそれ以上精製せずに用いた。

［段階１２８−７］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例１２８）の合成
ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の１２８−６（４５ｍｇ）を入れた圧力管に０℃で、ＡｃＣｌ（３ｍＬ）を滴下した。管にキャップを施し、昇温させて室温とし、１２時間撹拌した。混合物を濃縮して乾固させ、圧力管に７ＭＮＨ_３／ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の粗混合物を入れた。混合物を３日間撹拌し、減圧下に濃縮した。粗混合物を、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣによって精製して、実施例１２８（６ｍｇ）をＨＣｌ処理後に塩酸塩としての白色固体として得た。

（実施例１２９）
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１２９）の合成

［段階１２９−１］
（Ｒ）−２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１２９−１）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−４に従って、化合物１２１−５（７０ｍｇ）を２−メチル−１Ｈ−インドール−５−アミン（３４ｍｇ）で処理して、２０：１ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ混合液を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィー精製後に１２９−１（７３ｍｇ）を褐色固体として得た。

［段階１２９−２］
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１２９）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１２９−１（７３ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、実施例１２９（６２ｍｇ）を褐色固体として得た。

（実施例１３０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３０）の合成

［段階１３０−１］
酢酸（Ｒ）−２−（４−クロロフェネチルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１３０−１）の合成
化合物１２１−５（７０ｍｇ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、２−（４−クロロフェニル）エタンアミン（３２ｍｇ）と次にＨＡＴＵ（８８ｍｇ）およびＮＭＭ（３２ｍｇ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、Ｃ１８カラムおよび８９．９５：９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈから９．９５：８９．９５：０．１Ｈ_２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＨＣＯ_２Ｈの勾配を用いる逆相ＨＰＬＣに直接乗せて、１３０−１（５０ｍｇ）を黄色半固体として得た。

［段階１３０−２］
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３０）の合成
実施例１１８についての合成方法における段階１１８−５に従って、１３０−１（７３ｍｇ）を、化合物１１８−４に代えて用いて、実施例１３０（４２ｍｇ）を淡白色固体として得た。

（実施例１３１）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３１）の合成

１−ヨード−２−メトキシベンゼン１を用い、実施例９６の合成についての方法と同様にして実施例１３１を合成した。

（実施例１３２）
（Ｓ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３２）の合成

１−ヨード−２−フルオロベンゼン１を用い、実施例９６の合成についての方法と同様にして実施例１３２を合成した。

（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３３）の合成

１−ヨード−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼン１を用い、実施例９６の合成についての方法と同様にして実施例１３３を合成した。

（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｓ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３４）の合成

［段階１３４−１］
５−アミノ−Ｎ−ヒドロキシピコリンイミドアミド（化合物１３４−１）の合成
５−アミノピコリノニトリル（２．４４ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（２．６７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を６０℃で撹拌しながら、それにヒドロキシルアミン塩酸塩（１．８５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）のＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中混合物を加えた。得られた混合物を６０℃で１６時間撹拌した。混合物を冷却して室温とした。固体を濾過し、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、化合物１３４−１２．４１ｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１３４−２］
３−（５−アミノピリジン−２−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（２Ｈ）−オン（化合物１３４−２）の合成
化合物１３４−１（１．２０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＥｔ_２ＣＯ_３（１．１ｍＬ、９．５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）中混合物を約６５℃で撹拌しながら、それにＮａＯＥｔ溶液（３．３ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ、ＥｔＯＨ中２０％品）を加えた。得られた混合物を７０℃で１時間撹拌した。混合物を冷却して室温とし、濃縮した。残留物を７０℃で水（５ｍＬ）に溶かした。ｐＨ４となるまで（濃）ＨＣｌを加えた。固体を濾過し、水（５ｍＬ）、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）およびエーテル（５ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥して、化合物１３４−２２５３ｍｇを得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１３４−３］
酢酸（Ｒ）−２−オキソ−２−（６−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピリジン−３−イルアミノ）−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１３４−３）の合成
化合物１２１−５および化合物１３４−２を用い、化合物９１−４の合成についての方法と同様にして、化合物１３４−３を合成した。

［段階１３４−４］
（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３４）の合成
化合物１３４−３を用い、化合物９６段階９６−２の合成についての方法と同様にして、実施例１３４を合成した。

Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１３５）の合成

［段階１３５−１］
化合物１３５−１の合成
３−ヨードアニリン（２ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、３−クロロプロパン−１−スルホニルクロライド（１．８ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６０時間撹拌し、３ＭＨＣｌで洗浄し、溶媒留去して乾固させた。得られた粗混合物をＤＭＦ（１６ｍＬ）に溶かし、ＤＢＵ（２ｍＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応混合物をヘキサン／ＡｃＯＥｔ（１／１）４００ｍＬに投入し、３ＭＨＣｌで洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（アセトン／ヘキサン０から２５％）によって精製して、化合物１３５−１（２．４ｇ、６７％）を得た。

［段階１３５−２］
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１３５）
化合物１３５−２を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３５を合成した。

（実施例１３６）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１３６）の合成

［段階１３６−１］
化合物１３６−１の合成
２−ブロモ５フルオロフェノール（２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、ヨードメタン（２．２７ｇ、１６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱して５５℃とし、１６時間撹拌した。反応混合物を冷却して室温とし、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して乾固させた。粗取得物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル／ヘキサン０から２％）によって精製して、化合物１３６−１（１．２ｇ、５５％）を得た。

［段階１３６−２］
化合物１３６−２の合成
窒素パージした容器に、化合物１３６−１（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中溶液、ヨウ化ナトリウム（０．７２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。容器を密閉し、加熱して１１５℃として６５時間経過させた。反応混合物を冷却して室温とし、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で脱水し、溶媒留去して乾固させて、化合物１３６−２（０．５５ｇ、９１％）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１３６−３］
実施例１３６の合成
化合物１３６−２を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３６を合成した。

（実施例１３７）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３７）の合成

［段階１３７−１］
化合物１３７−１の合成
２−ヨードフェノールおよび２−ヨードプロパンを用い、実施例１３６段階１３６−１の合成についての方法と同様にして、化合物１３７−１を合成した。

［段階１３７−２］
実施例１３７の合成
化合物１３７−１を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３７を合成した。

（実施例１３８）
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド（実施例１３８）の合成

［段階１３８−１］
化合物１３８−２の合成
２−ヨードフェノールおよび２−ブロモ酢酸メチルを用い、実施例１３６段階１３６−１の合成についての方法と同様にして、化合物１３８−２を合成した。

［段階１３８−２］
実施例１３８の合成
化合物１３８−２を用い、化合物９１段階９１−１から９１−６の合成についての方法と同様にして、実施例１３８を合成した。

（実施例１３９）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３９）の合成

［段階１３９−１］
４−アミノ−２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンズイミドアミド（化合物１３９−１）
４−シアノ−３−フルオロアニリン（１０ｇ、０．０７３５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３６．７ｍＬ）および水（７．３ｍＬ）に溶かし、Ｎａ_２ＣＯ_３（５．０６ｇ、０．６５当量）を加えた。混合物を６０℃で加熱し、ＮＨ_２ＯＨ・ＨＣｌ（５．６１５ｇ、１．１当量）の水（７．３ｍＬ）中溶液をゆっくり加え、混合物を６０℃で終夜加熱した。混合物を冷却して０℃とし、固体を濾過によって回収した。水（７ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）、Ｅｔ_２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、化合物１３９−１７．５ｇを得た。

［段階１３９−２］
３−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物１３９−２）
化合物１３９−１をＥｔＯＨ（２６ｍＬ）に懸濁させ、炭酸ジエチル（５．３４４ｍＬ、１当量）を加え、混合物を６５℃で加熱した。ＮａＯＥｔ（２１％ＥｔＯＨ中溶液１６．５ｇ、１．１５当量）をゆっくり加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。冷却し、濃縮し、水（２５ｍＬ）に７０℃で取り、（濃）ＨＣｌを加えてｐＨ２とし、混合物を冷却して０℃とした。固体を濾過によって回収し、水（２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）およびエーテル（２０ｍＬ）で洗浄して、化合物１３９−２６．４ｇを得た。

［段階１３９−３］
酢酸（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１３９−３）
１２１−５（１．１７ｇ、０．００２９８ｍｏｌ）および１３９−２（０．６９８ｇ、１．２当量）をＭｅＣＮ（３．９８ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６８６ｇ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（３６ｍｇ、１０％）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）を行って、１３９−３１．１ｇを得た。

［段階１３９−４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１３９）
１３９−３（０．１ｇ、０．０００１７６ｍｏｌ）をＭｅＯＨ／［１ＮＨＣｌ／エーテル］（４：１）５．８５ｍＬに溶かし、Ｐｄ（Ｃ）（３５ｍｇ）を加え、Ｈ_２１気圧下に置いた。４時間撹拌し、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かし、７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（０．１７６、７当量）を加え、混合物を１時間撹拌した。冷却して室温とした後、混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取り、１ＮＨＣｌ加え、溶液を濃縮した。ＭｅＯＨ／エーテルによる磨砕とそれに続く濾過によって、実施例１３９７６ｍｇをＨＣｌ塩として得た。

（実施例１４０）
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１４０）

［段階１４０−１、段階１４０−２］
３−（４−アミノ−２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１４０−２）
４−アミノ−２，６−ジフルオロベンゾニトリル（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．１９９８，ｐ．１４４−１４５）から、上記の図式に示した１３９−２について記載の方法で、化合物１４０−２を合成した。

［段階１４０−３、段階１４０−４］
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド（実施例１４０）
１４０−２および１２１−５から、上記図式に示した実施例１３９について記載の方法で、実施例１４０を合成した。

（実施例１４１）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（実施例１４１）

（段階１４１−１）
３−ヨード安息香酸ベンジル（化合物１４１−１）
３−ヨード安息香酸（１ｇ、０００４０３２ｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶かし、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６３ｇ、２当量）および臭化ベンジル（０．５２８ｍＬ、１．１当量）を加えた。混合物を終夜加熱還流した。冷却して室温とし、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに取り、水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、１４１−１１ｇを得た。

（段階１４１−２）
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（３−（ベンジルオキシカルボニル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１４１−２）
１４１−１を原料とし、１２１−５と同様にして１４１−２を合成した。

（段階１４１−３）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−フルオロ−４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸ベンジル（化合物１４１−３）
１４１−２（１．１５ｇ、０．００２７ｍｏｌ）および１３９−２（０．６３ｇ、１．２当量）をＭｅＣＮ（３６ｍＬ）に溶かし、冷却して０℃とし、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（０．６１９ｇ、１．２当量）およびＤＭＡＰ（３３ｍｇ、１０％）を加え、混合物を終夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ_４Ｃｌ（飽和）で洗浄し、脱水し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、１４１−３１．２ｇを得た。

（段階１４１−４）
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（実施例１４１）
１４１−３（０．２ｇ、０．０００３３ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５．５ｍＬ）に溶かし、７ＮＮＨ_３／ＭｅＯＨ（０．２８４、６当量）を加え、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）に取った。１ＭＨＣｌ／エーテル（０．６６２、２当量）を加えた。Ｐｄ（Ｃ）（１００ｍｇ）を加え、混合物をＨ_２（１気圧）下に１時間置いた。触媒を濾過によって除去し、溶液を濃縮した。エーテル／ＭｅＯＨによる磨砕と次に濾過によって、実施例１４１１４３ｍｇをＨＣｌ塩として得た。

（実施例１４２）
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド塩酸塩（実施例１４２）の合成

［段階１４２−１］
酢酸（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）エチル（化合物１４２−２）の合成
１２１−５（３．０ｇ、７．６５ｍｍｏｌ）、化合物３９−２（２．７ｇ、７．７８ｍｍｏｌ、１当量）およびＤＭＡＰ（９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．１当量）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液に０℃で、ＥＤＣＩ（１．９ｇ、９．９１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を０℃で２時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌで２回、次にブラインで洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、１４２−２３．５ｇを得た。

［段階１４２−２］
（化合物１４２−３）の合成
１４２−２（５．２ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）の７ＮＮＨ_３／メタノール溶液（５０ｍＬ）中の溶液を室温で３０分間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。残留物を、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うカラムクロマトグラフィーによって精製して、１４２−３４．８７ｇ（溶媒が存在するために理論重量より多い）を得た。

［段階１４２−３］
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド塩酸塩（実施例１４２）の合成
１４２−３（４．７ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）の入ったフラスコに、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液５０ｍＬを加え、得られたスラリーを室温で１時間撹拌した。それを濃縮して乾固させ、脱水トルエンとともに２回共留去した。上記の固体をエタノール１００ｍＬに取って透明溶液を得て、それを１０時間還流加熱して、粘稠スラリーを得た。溶媒留去して乾固させ、固体を少量のメタノールに取って、粘稠ペーストを得た。これに、高撹拌しながら脱水エーテルを加えた。固体を濾去し、エーテルで洗浄し、真空乾燥機で乾燥させて、実施例１４２３．０５をＨＣｌ塩として得た。

（実施例１４３）
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４３）

実施例１４２の製造と同様の手順を用いて、実施例１４３を製造した。

（実施例１４４）

［段階１４４−１］の合成
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸ベンジル（化合物１４４−１）
化合物１４２−２の製造と同様の手順を用いて化合物１４４−１を製造した。

［段階１４４−２］
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−１−アセトキシ−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸（化合物１４４−２）の合成
１４４−１（４４０ｍｇ、０．８７２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ−Ｃ（８０ｍｇ）を加え、懸濁液を水素風船下に２．５時間撹拌し、セライト層で濾過して触媒を除去し、溶媒留去して乾固させて、１４４−２３７０ｍｇを得た。

［段階１４４−３］
（Ｒ）−２−（３−（（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）−４−シアノフェニルアミノ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル）酢酸エチル（化合物１４４−３）の合成
１４４−２（１８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（４５μＬ、０．５４ｍｍｏｌ、２当量）およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に室温で、ＥＤＣＩ（７８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、１ＮＨＣｌおよびブラインで２回洗浄した。溶液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンを溶離液とするクロマトグラフィーによって精製して、１４４−３１６０ｍｇを得た。

［段階１４４−４］
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４４）の合成
化合物１４２−２の実施例１４２への変換と同様の手順を用いて、化合物１４４−３を実施例１４４に変換した。

実施例１４４の製造と同様の手順を用いて、下記の実施例を製造した。

（実施例１４８）
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４８）の合成

［段階１４８−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）アセトアミド（化合物１４８−１）の合成
脱水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の化合物１００−１５０ｍｇに、アジ化ナトリウム６８ｍｇ（１０当量）および塩化アンモニウム５６ｍｇ（１０当量）を加え、加圧管で混合物を加熱して１１５℃として約１６時間経過させた。反応混合物を１ＮＨＣｌ水溶液に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させて、１４８−１約２０ｍｇを得た。

［段階１４８−２］
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４８）の合成
メタノール５ｍＬおよび１ＮＨＣｌ水溶液３ｍＬ中の１４８−１約５０ｍｇに、１０％パラジウム／炭素２０ｍｇを加え、混合物を水素ガス風船下に２時間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒留去して乾固させた。逆相ＨＰＬＣによる精製によって、実施例１４８１８ｍｇを得た。

（実施例１４９）

［段階１４９−１］
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド（実施例１４９）の合成
アセトニトリル約５ｍＬ中の１２１−５１００ｍｇに０℃で、１４９−１（ＷＯ２００５０５９１０７（Ａ２、Ａ３））６６ｍｇ（１．５当量）、ＥＤＣＩ６４ｍｇ（１．３当量）およびＤＭＡＰ３ｍｇ（１０％ｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン風船下に２時間撹拌した。反応混合物を水に投入し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濾過し、溶媒留去して乾固させた。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、アミド１２１ｍｇを得た。

これに、７Ｍアンモニア／メタノール約５ｍＬを加え、セプタムで密閉したフラスコ中で混合物を２時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物を脱水ＤＣＭ５ｍＬに溶かした。溶液を冷却して０℃とし、次にトリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、混合物をアルゴン風船下に２時間撹拌した。反応混合物を溶媒留去して乾固させ、残留物をＤＣＭに溶かし、１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテルから沈澱させて、真空乾燥機で乾燥させた後に、実施例１４９７１ｍｇを得た。

（実施例１５０）
［４−［２（Ｒ）−２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例１５０）の合成

［段階１５０−１］
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（（４−ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１５０−１）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセテート（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ペンタフルオロ−（４−ヨードフェニル）−硫黄（６．３６ｍｍｏｌ、１．５当量）、粉末炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６８ｍｍｏｌ、２当量）のジオキサン（３０ｍＬ）中混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（８３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ、０．１当量）を加え、次にトランス−Ｎ，Ｎ′−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（１４０μＬ、０．８８６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。アルゴンを吹き込むことで混合物を脱気し、封管中１１０℃で約１０時間加熱した。それをセライト層で濾過し、酢酸エチルで洗い、濃縮し、酢酸エチル−ジクロロメタン−ヘキサンの混合液（１：１：３体積比）で溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、１５０−１１．２０ｇを得た。

［段階１５０−２］
（Ｒ）−２−アセトキシ−２−（（Ｒ）−４−（（４−ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）酢酸（化合物１５０−２）の合成
１５０−１（４２０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ、０．１当量）およびピリジン（１６０μＬ、１．９８ｍｍｏｌ、２当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液に０℃で、無水酢酸（１８５μＬ、１．９６ｍｍｏｌ、２当量）を加えた。混合物を２．５時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、硫酸銅水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮して、アシル化生成物４８０ｍｇを得た。上記生成物をジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸各５ｍＬとともに室温で１時間撹拌し、トルエンを加え、濃縮して乾固させた。それをトルエンからさらに１回溶媒留去し、次にエーテルから２回溶媒留去して、１５０−２４６０ｍｇを得た（少量の溶媒が存在するために理論収量より多い）。

［段階１５０−３］
酢酸（Ｒ）−１−（（Ｒ）−４−（（４−ペンタフルオロ硫黄）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−オキソ−２−（４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニルアミノ）エチル（化合物１５０−３）の合成
１５０−２（２５０ｍｇ、０．５９６ｍｍｏｌ）、３−（４−アミノフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＡＰ（７．３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、０．１当量）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に０℃で、ＥＤＣＩ（１５０ｍｇ、０．７８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、２．５時間撹拌した。それを酢酸エチルで希釈し、ＮａＨＣＯ_３水溶液、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮し、５％メタノール／ジクロロメタンで溶離を行うクロマトグラフィーによって精製して、１５０−３２２５ｍｇを得た。

［段階１５０−４］
［４−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例１５０）の合成
１５０−３（２２５ｍｇ）の７Ｎアンモニア／メタノール（１０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌し、濃縮して乾固させた。これに、１０％Ｐｄ−Ｃ２１０ｍｇ、メタノールおよび１Ｎ塩酸各６ｍＬを加えた。懸濁液を水素風船下に２時間撹拌し、セライト層で濾過し、濃縮し、ＲＰＨＰＬＣによって精製して、実施例１５０１３０ｍｇを塩酸塩として得た。

（実施例１５１）
［３−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄（実施例１５１）の合成

実施例１５０の製造と同様の手順を用いて、実施例１５１を製造した。

（実施例１５２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５２）の合成
４−［（４−ヨードフェニル）カルボニル］チオモルホリン−１，１−ジオン１５２−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸およびチオモルホリン−１，１−ジオンを用いて、化合物１５２−１を得た。

［段階１５２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５２−１（３４８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５２−２（２３２ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５２−３）
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５２−２（２３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５２−３（２４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５２−２（２４２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５２−３（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５２−３（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５２−４（０．４７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５２−４（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５２−５（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５２−５（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて実施例１５２（２０６ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１５３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５３）の合成
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズイミド１５３−１の合成

［段階１５３−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１５３−１を得た。

［段階１５３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５３−１（２４４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５３−２（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５３−２（１８１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１５３−３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５３−３（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５３−４（０．１９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５３−４（０．１９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５３−５（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５３−６］
段階７８−６に従って、化合物１５３実施例７８についての合成方法における−５（７７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５３−６（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５３−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５３−６（０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５３（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１５４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノ）スルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５４）の合成
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンスルホンアミド１５４−１の合成

［段階１５４−１］
化合物７８−１についての合成方法における段階７８−１に従って、４−ヨードベンゼンスルホニルクロライドおよびジメチルアミンを用いて、化合物１５４−１を得た。

［段階１５４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５４−１（２２２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５４−２（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５４−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５４−２（１４７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５４−３（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５４−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５４−３（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５４−４（０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５４−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５４−４（０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５４−５（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５４−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５４−５（１２０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５４−６（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５４−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５４−６（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５４（４１ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１５５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５５）の合成
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５５−１の合成

［段階１５５−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１５５−１を得た。

［段階１５５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５５−１（１９６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５５−２（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５５−２（１５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５５−３（０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５５−３（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５５−４（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５５−４（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５５−５（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５５−５（１７１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５５−６（０．３３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５５−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５５−６（０．３３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５５（１４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。４−［（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン１７３−１の合成。

（実施例１５６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５６）の合成
［段階１５６−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびモルホリンを用いて、化合物１５６−１を得た。

［段階１５６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５６−１（２８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５６−２（２５１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５６−２（２８７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５６−３（０．５７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５６−３（０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５６−４（０．５７ｍｍｏｌ）を得て。、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５６−４（０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５６−５（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５６−５（２８９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５６−６（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５６−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５６−６（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５６（２４２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１５７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチル−Ｄ _６ −アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５７）の合成
［段階１５７−１］
４−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ _６ −ベンズイミド１５７−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、４−ヨード安息香酸およびジメチル−Ｄ_６−アミンを用いて、化合物１５７−１を得た。

［段階１５７−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５７−１（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５７−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５７−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５７−２（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１５７−３（１０６ｍｇ、０２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５７−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５７−３（１０６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５７−４（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５７−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５７−４（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５７−５（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５７−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５７−５（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５７−６（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５７−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５７−６（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１５７（８９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１５８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチル−Ｄ _６ −アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５８）の合成
３−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ _６ −ベンズイミド１５８−１の合成

［段階１５８−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびジメチル−Ｄ_６−アミンを用いて、化合物１５８−１を得た。

［段階１５８−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５８−１（１３４ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５８−２（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５８−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５８−２（１２２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５８−３（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５８−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５８−３（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５８−４（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５８−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５８−４（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５８−５（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５８−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５８−５（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５８−６（０．１４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５８−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５８−６（０．１４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１５８（５６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１５９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１５９）の合成
２−フルオロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１５９−１の合成

［段階１５９−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１５９−１を得た。

［段階１５９−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１５９−１（２０９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１５９−２（１７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５９−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１５９−２（１７１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１５９−３（０．４３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５９−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１５９−３（０．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１５９−４（０．４３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５９−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１５９−４（０．４３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１５９−５（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１５９−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１５９−５（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１５９−６（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１５９−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１５９−６（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１５９（１３１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシ−Ｄ _３ −フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６０）の合成

［段階１６０−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物２（１６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６０−１（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６０−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６０−１（１０３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１６０−２（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６０−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６０−２（１１２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて化合物１６０−３（０．２９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６０−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６０−３（０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６０−４（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６０−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６０−４（４４ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６０−５（０．０９１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６０−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６０−５（０．０９１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６０（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシ−Ｄ _３ −フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６１）の合成

［段階１６１−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物２（１６９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６１−１（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６１−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６１−１（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６１−２（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６１−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６１−２（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６１−３（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６１−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６１−３（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６１−４（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６１−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６１−４（６４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６１−５（０．１３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６１−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６１−５（０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６１（３９ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６２）の合成
［段階１６２−１］
１−［（２−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン１６２の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびピロリジンを用いて、化合物１６２−１を得た。

［段階１６２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６２−１（２２８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６２−２（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６２−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６２−２（２２６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６２−３（２４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６２−３（２４４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６２−４（０．５３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６２−４（０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６２−５（２８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６２−５（２８１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６２−６（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６２−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６２−６（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６２（２２０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６３）の合成
［段階１６３−１］
５−ヨード−２−メチルＮ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１６３−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、５−ヨード−２−メチル安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１６３−１を得た。

［段階１６３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６３−１（２０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６３−２（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６３−２（２０８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６３−３（２３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６３−３（２３２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６３−４（０．５３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６３−４（０．５３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６３−５（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６３−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６３−５（２６０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６３−６（０．４８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６３−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６３−６（０．４８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６３（１９７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６４）の合成
［段階１６４−１］
４−［（５−ヨード−２−メチルフェニル）カルボニル］モルホリン１６４−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、５−ヨード−２−メチル安息香酸およびモルホリンを用いて、化合物１６４−１を得た。

［段階１６４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６４−１（２３６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６４−２（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６４−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６４−２（２５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６４−３（２１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６４−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６４−３（２１９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６４−４（０．４６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６４−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６４−４（０．４６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６４−５（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６４−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６４−５（２４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６４−６（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６４−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６４−６（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６４（１８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６５）の合成
１−［（５−ヨード−２−メチルフェニル）カルボニル］ピロリジン１６５−１の合成

［段階１６５−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、５−ヨード−２−メチル安息香酸およびピロリジンを用いて、化合物１６５−１を得た。

［段階１６５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６５−１（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６５−２（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６５−２（２４１ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６５−３（２６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６５−３（２６４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６５−４（０．５７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６５−４（０．５７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６５−５（２４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６５−５（２４７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６５−６（０．４４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６５−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６５−６（０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６５（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６６）の合成
１−［（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン１６６−１の合成

［段階１６６−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびピロリジンを用いて、化合物１６６−１を得た。

［段階１６６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６６−１（２６２ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６６−２（２１３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６６−２（２１３ｍｇ、０５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、を得た。化合物１６６−３（０５０ｍｍｏｌ）
［段階１６６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６６−３（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６６−４（０．５０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６６−４（０．５０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６６−５（２７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６９−５（２７５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６６−６（０．４９ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６６−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６６−６（０．４９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６６（２２５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６７）の合成
４−［（３−フルオロ−５−ヨードフェニル）カルボニル］モルホリン１６７−１の合成

［段階１６７−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−フルオロ−５−ヨード安息香酸およびモルホリンを用いて、化合物１６７−１を得た。

［段階１６７−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６７−１（２９８ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６７−２（２０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６７−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６７−２（２０８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６７−３（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６７−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６７−３（１９７ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて化合物１６７−４（０．４１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６７−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６７−４（０．４１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６７−５（２２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６７−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６７−５（２２１ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６７−６（０．３８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６７−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６７−６（０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６７（１８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６８）の合成
［段階１６８−１］
３−フルオロ−５−ヨード−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１６８−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、フルオロ−５−ヨード安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１６８−１を得た。

［段階１６８−２］
実施例７７についての合成方法における段階７７−２に従って、化合物１６８−１（２０９ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７７−１に代えて用いて、化合物１６８−２（１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６８−３］
実施例７７についての合成方法における段階７７−３に従って、化合物１６８−２（１７８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−２に代えて用いて、化合物１６８−３（０．４５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６８−４］
実施例７７についての合成方法における段階７７−４に従って、化合物１６８−３（０．４５ｍｍｏｌ）を、化合物７７−３に代えて用いて、化合物１６８−４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６８−５］
実施例７７についての合成方法における段階７７−５に従って、化合物１６８−４（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７７−４に代えて用いて、化合物実施例１６８（７１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１６９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１６９）の合成
３−ヨード−２−メチル−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド１６９−１の合成

［段階１６９−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード−２−メチル安息香酸およびジメチルアミンを用いて、化合物１６９−１を得た。

［段階１６９−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１６９−１（２０６ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を化合物７８−１に代えて用いて、化合物１６９−２（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６９−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１６９−２（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１６９−３（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６９−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１６９−３（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１６９−４（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６９−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１６９−４（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６９−５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１６９−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１６９−５（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１６９−６（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１６９−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１６９−６（０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１６９（５１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７０）の合成
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピペリジン１７０−１の合成

［段階１７０−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびピペリジンを用いて、化合物１７０−１を得た。

［段階１７０−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７０−１（２２５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７０−２（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７０−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７０−２（１９８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７０−３（０．４７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７０−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７０−３（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７０−４（０．４７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７０−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７０−４（０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７０−５（２４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７０−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７０−５（２４９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７０−６（０．４４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７０−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７０−６（０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１７０（１９４ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７１）の合成
１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］アゼチジン１７１−１の合成

［段階１７１−１］
化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびアゼチジンを用いて、化合物１７１−１を得た。

［段階１７１−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７１−１（２０５ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７１−２（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７１−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７１−２（１２１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７１−３（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７１−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７１−３（１１１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７１−４（０．２６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７１−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７１−４（０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７１−５（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７１−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７１−５（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７１−６（０．２１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７１−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７１−６（０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７１（８８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７２）の合成
［段階１７２−１］
（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチル−１−［（３−ヨードフェニル）カルボニル］ピロリジン１７２−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸および（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジンを用いて、化合物１７２−１を得た。

［段階１７２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７２−１（１９０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７２−２（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７２−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７２−２（９８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７２−３（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７２−３（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７２−４（０．１８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７２−４（０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７２−５（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７２−５（１０３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７２−６（０．１８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７２−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７２−６（０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７２（８３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７３）の合成

［段階１７３−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３−フルオロ−５−ヨードベンゼン（７９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７３−１（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７３−１（８７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７３−２（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７３−２（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７３−３（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７３−３（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７３−４（０．２７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７３−４（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７３−５（０．２７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７３−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７３−５（０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７３（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７４）の合成

［段階１７４−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３，４，５−トリフルオロ−５−ヨードベンゼン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７４−１（５４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７４１（１１７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７４−２（１２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７４−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７４−２（１２１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７４−３（０．３０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７４−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７４−３（０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６９−４（１５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７４−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７４−４（１５１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７４−５（０．３０ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７４−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７４−５（０．３０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７４（４８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７５）の合成

［段階１７５−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３，４−ジフルオロ−５−ヨードベンゼン（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７５−１（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７５−１（９４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７５−２（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７５−２（８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７５−３（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７５−３（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７５−４（０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７５−４（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７５−５（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７５−５（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７５（９９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７６）の合成

［段階１７６−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２，６−ジフルオロピリジン（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７６−１（４２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７６−１（５５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７６−２（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７６−２（６３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７６−３（０．１６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７６３（０．１６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物０１７６−４（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７６−４（７３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７６−５（０．１５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７６−５（０．１５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７６（１３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７７）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４，５−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７７）の合成

［段階１７７−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２，３−ジフルオロピリジン（１７４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７７−１（１０６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７７−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７７−１（１５０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１７７−２（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７７−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７７−２（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて化合物１７７−３（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７７−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７７−３（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物０１７７−４（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７７−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７７−４（１２３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７７−５（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７７−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７７−５（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７７（６５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７８）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７８）の合成

［段階１７８−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、４−ヨード安息香酸ベンジル（１２２ｍｇ、０３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１７８−１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７８−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７８−１（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７８−２（１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７８−３）
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７８−２（１１１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７８−３（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７８−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７８−３（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１６９−４（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７８−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７８−４（１３２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７８−５（０．２３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７８−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７８−５（０．２３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１７８（６１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１７９）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１７９）の合成
［段階１７９−１］
２−（３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミド）酢酸ベンジル１７９−１の合成

化合物７７についての合成方法における段階７７−１に従って、３−ヨード安息香酸およびサルコシンベンジルエステルを用いて、化合物１７９−１を得た。

［段階１７９−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１７９−１（１８９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７９−２（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７９−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物１７９−２（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１７９−３（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７９−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１７９−３（１３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１７９−４（０．２５ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７９−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１７９−４（０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１７９−５（１６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１７９−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１７９−５（２５２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１７９−６（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１７９−７］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１７９−６（１４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１７９（５４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８０）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８０）の合成

［段階１８０−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３−ヨード安息香酸ベンジル（１２２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８０−１（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８０−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１８０−１（１２７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１８０−２（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８０−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１８０−２（１２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１８０−３（０．２６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８０−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１８０−３（０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１８０−４（０．２６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８０−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１８０−４（０．２６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１８０−５（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８０−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８０−５（１３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１８０（６４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８１）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８１）の合成

［段階１８１−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、４−ヨード安息香酸メチル（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８１−１（１４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８１−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１８１−１（１４２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１８１−２（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８１−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１８１−２（１４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１８１−３（０．３７ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８１−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１８１−３（０．３７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１８１−４（０．３７ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８１−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１８１−４（０．３７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１８１−５（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８１−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８１−５（１４３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて実施例１８１（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８２）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８２）の合成

［段階１８２−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３−ヨード安息香酸メチル（１２３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８２−１（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８２−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１８２−１（９１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて化合物１８２−２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８２−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１８２−２（９０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１８２−３（０．２２ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８２−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１８２−３（０．２２ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１８２−４（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８２−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１８２−４（１０６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１８２−５（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８２−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８２−５（６７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１８２（６１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８３）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８３）の合成

［段階１８３−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、２−フルオロ−５−ヨード安息香酸ベンジル（１６７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８３−１（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８３−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１８３−１（８９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１８３−２（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８３−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１８３−２（９１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１８３−３（０．１８ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８３−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１８３−３（０．１８ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１８３−４（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８３−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１８３−４（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１８３−５（０．１３ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８３−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８３−５（０．１３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１８３（１１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８４）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（メトキシカルボニルメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８４）の合成

［段階１８４−１］
化合物１７９−５（１８４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のメタノール（１．４ｍＬ）および水（１．１ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２８０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、化合物１８４−１（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８４−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８４−１（４５ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１８４（３５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８５）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８５）の合成

［段階１８５−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、化合物２（１３７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８５−１（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８５−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１８５−１（１５４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−２に代えて用いて、化合物１８５−２（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８５−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１８５−２（７７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１８５−３（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８５−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１８５３（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１８５−４（０．３１ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８５−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１８５−４（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１８５−５（０．３１ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８５−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８５−５（０．３１ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１８５（６９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８６）
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド（実施例１８６）の合成

［段階１８６−１］
実施例７８についての合成方法における段階７８−２に従って、３−フルオロ−５−ヨード安息香酸ベンジル（９５７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８６−１（８２６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８６−２］
実施例７８についての合成方法における段階７８−３に従って、化合物１８６−１（８２６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を、化合物７８−１に代えて用いて、化合物１８６−２（８４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８６−３］
実施例７８についての合成方法における段階７８−４に従って、化合物１８６−２（１８０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−３に代えて用いて、化合物１８６−３（０．３６ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８６−４］
実施例７８についての合成方法における段階７８−５に従って、化合物１８６−３（０．３６ｍｍｏｌ）を、化合物７８−４に代えて用いて、化合物１８６−４（２０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を得た。

［段階１８６−５］
実施例７８についての合成方法における段階７８−６に従って、化合物１８６−４（２０８ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−５に代えて用いて、化合物１８６−５（０．３４ｍｍｏｌ）を得て、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

［段階１８６−６］
実施例７８についての合成方法における段階７８−７に従って、化合物１８６−５（０．３４ｍｍｏｌ）を、化合物７８−６に代えて用いて、実施例１８６（３４ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。

（実施例１８７）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１８７）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１８７を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えてフタルイミドから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１８７を製造することができる。

（実施例１８８）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１８８）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて４−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１８８を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−メチル−４−ニトロ−安息香酸から誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１８８を製造することができる。

（実施例１８９）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１８９）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１８９を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１８９を製造することができる。

（実施例１９０）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９０）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９０を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９０を製造することができる。

（実施例１９１）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９１）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０８を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９１を製造することができる。

（実施例１９２）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９２）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９２を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えてフタルイミドから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９２を製造することができる。

（実施例１９３）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９３）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて４−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９３を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−メチル−４−ニトロ安息香酸から誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９３を製造することができる。

（実施例１９４）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９４）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９４を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９４を製造することができる。

（実施例１９５）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９５）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９５を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−インダノンから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９５を製造することができる。

（実施例１９６）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９６）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９６を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９６を製造することができる。

（実施例１９７）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９７）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９７を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えてフタルイミドから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９７を製造することができる。

（実施例１９８）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９８を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えてフタルイミドから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９８を製造することができる。

（実施例１９９）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例１９９）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて３−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例１９９を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えてフタルイミドから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例１９９を製造することができる。

（実施例２００）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２００）の合成

［方法Ａ］
３−ヨードアニリンに代えて２，３−ジヒドロ−５−ヨード−１Ｈ−イソインドール−１−オンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２００を製造することができる。

［方法Ｂ］
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アニリンに代えて２−メチル−４−ニトロ安息香酸メチルから誘導される相当するアニリンを用いて、実施例３９についての合成方法に従い、実施例２００を製造することができる。

（実施例２０１）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２０１）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−ヨード−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０１を製造することができる。

（実施例２０２）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２０２）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−フルオロ−２−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０２を製造することができる。

（実施例２０３）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２０３）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−フルオロ−４−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０３を製造することができる。

（実施例２０４）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２０４）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−フルオロ−３−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０４を製造することができる。

（実施例２０５）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２０５）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１，２−ジフルオロ−４−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０５を製造することができる。

（実施例２０６）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２０６）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０６を製造することができる。

（実施例２０７）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０７）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１，２，３−ジフルオロ−５−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０７を製造することができる。

（実施例２０８）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０８）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−ヨード−４−トリフルオロメチルベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０８を製造することができる。

（実施例２０９）
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩（実施例２０９）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−ヨード−３−トリフルオロメチルベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用い、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２０９を製造することができる。

（実施例２１０）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１０）の合成

３−ヨードアニリンに代えて２−フルオロ−５−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１０を製造することができる。

（実施例２１１）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１１）の合成

３−ヨードアニリンに代えて２−フルオロ−５−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１１を製造することができる。

（実施例２１２）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１２）の合成

３−ヨードアニリンに代えて２−フルオロ−５−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１２を製造することができる。

（実施例２１３）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１３）の合成

３−ヨードアニリンに代えて３−フルオロ−５−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１３を製造することができる。

（実施例２１４）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１４）の合成

３−ヨードアニリンに代えて３−フルオロ−５−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１４を製造することができる。

（実施例２１５）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１５）の合成

３−ヨードアニリンに代えて３−フルオロ−５−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１５を製造することができる。

（実施例２１６）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−カルボキシフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１６）の合成

３−ヨードアニリンに代えて３−ヨード安息香酸から誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１６を製造することができる。

（実施例２１７）
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド塩酸塩（実施例２１７）の合成

３−ヨードアニリンに代えて１−クロロ−４−ヨードベンゼンから誘導される相当するカルボン酸を用いて、実施例１４２についての合成方法に従い、実施例２１７を製造することができる。

用途
本発明は、製薬上好適かつ製薬上許容される媒体、添加剤および／または他の活性物質および補助剤とともに有効量の少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物および／または式（Ｉ）の化合物の製薬上許容される塩および／または式（Ｉ）の化合物の適宜の立体異性体を含む医薬品に関するものでもある。

薬理特性に関しては、本発明による化合物は、例えば血液凝固因子ＩＸａの阻害によって治療可能な全ての疾患の予防、二次予防および治療に好適である。従って、本発明による化合物は、ヒトに対する予防的投与および治療的投与の両方に阻害薬として好適である。それらは、急性治療および長期療法の両方に好適である。式（Ｉ）の化合物は、血栓症、塞栓症、凝固性亢進または線維性変化を伴う健康上の障害または疾患を患っている患者で用いることができる。

それには、心筋梗塞、狭心症および全ての他の形態の急性冠不全症候群、卒中、末梢血管疾患、深部静脈血栓、肺塞栓症、心不整脈によって引き起こされる塞栓もしくは血栓事象、血管再開通、血管形成術およびステント移植およびバイパス手術などの同様の介入後の再狭窄などの心血管事象などがある。さらに、式（Ｉ）の化合物は、透析患者および留置カテーテルを取り付けた患者でのように異物表面と血液の接触を生じる全ての介入で用いることができる。式（Ｉ）の化合物を用いて、膝および臀部関節術などの外科的介入後の血栓のリスクを低減することもできる。

式（Ｉ）の化合物は、炎症を伴う播種性血管内血液凝固、敗血症および他の血管内事象の患者の治療において好適である。さらに、式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化症、糖尿病およびメタボリック症候群およびそれらの続発症の患者の予防および治療において好適である。止血系（例えばフィブリン沈着）の障害が、腫瘍増殖および腫瘍転移に至る機序ならびに関節リウマチおよび関節症などの炎症性および変性性関節疾患において示唆されている。式（Ｉ）の化合物は、そのようなプロセスの遅延または予防に好適である。

式（Ｉ）の化合物の使用に関するさらに別の適応症には、慢性閉塞性肺疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）などの肺の線維性変化ならびに眼球手術後のフィブリン沈着などの眼球の線維性変化がある。式（Ｉ）の化合物は、瘢痕形成の予防および／または治療にも好適である。

本発明による医薬品は、経口、吸入、直腸もしくは経皮投与により、または皮下、関節内、腹腔内もしくは静脈注射によって投与することができる。経口投与が好ましい。式（Ｉ）の化合物によるステントおよび身体で血液と接触することになる他の表面のコーティングが可能である。

本発明は、製薬上好適かつ製薬上許容される担体および適宜に別の好適な活性物質、添加剤もしくは補助剤を用いて、少なくとも一つの式（Ｉ）の化合物を好適な投与形態とする段階を有する、医薬品の製造方法に関するものでもある。

好適な固体または生薬製剤には、例えば粒剤、粉剤、コーティング錠、錠剤、（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、ジュース、懸濁液、乳濁液、滴剤または注射液および活性物質の長期放出を行う製剤があり、それらの調製において、媒体、崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、推進剤および潤滑剤、香味剤、甘味剤および可溶化剤などの一般的な賦形剤を用いる。言及することができる頻繁に使用される補助剤は、炭酸マグネシウム、二酸化チタン、乳糖、マニトールおよび他の糖類、タルク、乳糖、ゼラチン、デンプン、セルロースおよびそれの誘導体、タラ肝油、ヒマワリ油、落花生油もしくはゴマ油などの動物性および植物性油、ポリエチレングリコールならびに例えば無菌水およびグリセリンなどのモノもしくは多価アルコールのような溶媒がある。

好ましくは、医薬製剤を製造し、用量単位で投与し、その場合に各単位は活性成分として、一定用量の本発明による式（Ｉ）の化合物を含む。錠剤、カプセル、コーティング錠または坐剤などの固体用量単位の場合、この用量は約１０００ｍｇであることができるが、好ましくは約５０から３００ｍｇであり、アンプル形態での注射液の場合、約３００ｍｇであるが、好ましくは約１０から１００ｍｇである。

体重約７０ｋｇの成人患者の治療の場合、式（Ｉ）による化合物の効力によって決まるが、活性物質約２ｍｇから１０００ｍｇ、好ましくは約５０ｍｇから５００ｍｇの１日用量が示される。しかしながら、一定の環境下では、それより高いまたは低い１日用量が適切となる可能性もある。１日用量は、個別の用量単位形態または多くのより小さい容量単位の形態での単回投与、そして一定間隔での小分け用量の複数回投与の両方によって投与することが可能である。

式（Ｉ）の化合物は、単独療法としておよび組み合わせでの両方で、または全ての抗血栓薬（抗凝固剤および血小板凝集阻害薬）、血栓溶解剤（あらゆる種類のプラスミノーゲン活性化剤）、他のフィブリン溶解促進活性物質、降圧剤、血糖調節剤、脂質低下剤および抗不整脈薬とともに投与することができる。

凝固因子ＸＩａ、ＶＩＩａ、ＩＸａ、Ｘａ、血漿カリクレインまたはトロンビンに対する本発明の化合物の阻害効果は、それぞれ関係する精製セリンプロテアーゼおよび適切な合成基質を用いて求めることができる。

薬理例
ＩＸａ因子に対する阻害活性の測定
ＩＸａ因子に対する阻害活性を、基質ＳＰＥＣＴＲＯＦＬＵＯＲＦＩＸａ（ａｍｅｒｉｃａｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｉｎｃ．，５００ＷｅｓｔＡｖｅｎｕｅ，Ｓｔａｍｆｏｒｄ，ＣＴ０６９０２ＵＳＡ，Ｐｒ．Ｎｏ．２９９Ｆ）およびヒトＩＸａ因子（ａｍｅｒｉｃａｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｉｎｃ．，Ｐｒ．Ｎｏ．４４９ｂ）を用いて調べた。緩衝液Ａ（５０ｍＭα，α，α−トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（Ｔｒｉｓ）、１００ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＣａＣｌ_２、１５％（体積比）エチレングリコール、ｐＨ８．０）に溶かした試験物質を、ＩＸａ因子と混合した（最終濃度２．０μｇ／ｍＬ）。ＳＰＥＣＴＲＯＦＬＵＯＲＦＩＸａを加えることで（最終濃度１００μＭ）、酵素反応を開始した。室温で６０分間インキュベーション後、２０％（体積比）酢酸溶液を加えることで反応停止し、マイクロタイタープレート読み取り装置（ＡＲＶＯ１４２０ＭｕｌｔｉｌａｂｅｌＣｏｕｎｔｅｒ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で蛍光値（励起波長：３５５ｎｍ、発光波長：４６０ｎｍ）を測定した。

ソフトウェアＳｙｍｉｘＡｓｓａｙＥｘｐｌｏｒｅｒ（ＳｙｍｙｘＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．）の支援下に、一連の試験物質希釈液からＩＣ_５０を計算した。

表５に結果を示してある。

１実施形態において、本発明の化合物は選択的ＩＸａ因子阻害薬、すなわちＸａ因子などの他の凝固因子と比較してＩＸａ因子に関して選択的であった。

Ｘａ因子に対する阻害活性の測定
この測定は、下記の条件を除き、ＩＸａ因子の方法と同様に実施した。基質および酵素として、ＳＰＥＣＴＲＯＦＬＵＯＲＦＸａ（ａｍｅｒｉｃａｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｉｎｃ．，Ｐｒ．Ｎｏ．２２２Ｆ、最終濃度１００μＭ）およびヒトＸａ因子（ａｍｅｒｉｃａｎｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｉｎｃ．，Ｐｒ．Ｎｏ．５２６、最終濃度４４ｎｇ／ｍＬ）をそれぞれ用いた。試験物質を緩衝液Ｂ（２０ｍＭＴｉｒｓ、２００ｍＭＮａＣｌ、２５ｍＭＣａＣｌ_２、ｐＨ８．０）に溶かした。

選択性の計算
Ｘａ因子活性と比較したＩＸａ因子活性についての選択性を、（ＩＣ_５０Ｘａ因子）／（ＩＣ_５０ＩＸａ因子）の計算によって求めることができる。同様の計算は、他の凝固因子と比較したＩＸａ因子についての化合物の選択性に関して行うことができる。

単一の製剤で投与するか別個の製剤であるが同じ方法で同時に投与するかとは無関係に、本発明の組み合わせ製造物の成分間の接触を小さくするこれらならびに他の方法については、本開示を把握することで、当業者には容易に明らかになろう。

本発明は、本発明のいくつかの態様の説明を意図した実施例に開示の具体的な実施形態によって範囲に限定があるものではなく、機能的に等価であるいずれの実施形態も、本発明の範囲に含まれる。実際、本明細書で示されたり記載されているものに加えて、本発明の各種改変形態は、関連する業界の当業者には明らかとなるものであり、添付の特許請求の範囲に包含されるものである。

多くの引例を引用したが、それらの開示内容全体が本明細書に組み込まれているものとする。

本発明の化合物は、別のセリンプロテアーゼ、特にはヒトトロンビン、ヒト血漿カリクレインおよびヒトプラスミンの阻害薬としても有用となり得る。阻害活性があることから、これら化合物は、生理反応、言わば血栓塞栓性障害（動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害、心腔での血栓塞栓性障害、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症ならびに（ａ）人工弁その他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される他の手術によって生じる血栓症）、血液凝固、線維素溶解、血圧調節ならびに前記種類の酵素が触媒する炎症および創傷の治癒などの「状態」の予防または治療での使用が適応である。具体的には、当該化合物は、心筋梗塞などの前記セリンプロテアーゼのトロンビン活性亢進によって生じる疾患の治療のための薬剤として、そして診断および他の商業的目的のための血液から血漿の処理における抗凝固剤として使用される試薬としての用途を有する。

本発明の化合物は、単独でまたは１以上の別の治療剤と組み合わせて投与することができる。それには、他の抗凝固剤または凝固阻害剤、抗血小板もしくは血小板阻害剤、抗炎症剤、トロンビン阻害薬、血栓溶解剤もしくは線維素溶解剤、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＶＩＩＩａ因子阻害薬、請求項１の化合物とは異なるＩＸａ因子阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ＸＩａ因子阻害薬、ＴＡＦＩおよびフィブリノーゲン阻害薬などがある。

当該化合物は、治療上有効量で哺乳動物に投与される。「治療上有効量」とは、単独でまたは別の治療剤との組み合わせで哺乳動物に投与した場合に、血栓塞栓性および／または炎症性疾患状態を処置（すなわち、予防、阻害または改善）する上で、または宿主における疾患の進行を処置する上で有効である本発明の化合物の量を意味する。

本発明の化合物は好ましくは、治療上有効量で哺乳動物に単独で投与される。しかしながら、本発明の化合物は、哺乳動物に対して治療上有効量で下記で定義の別の治療剤と併用投与することもできる。併用投与する場合、化合物の組み合わせは好ましくは、相乗的組み合わせであるが、必ずしもそれとは限らない。例えばＣｈｏｕａｎｄＴａｌａｌａｙ，Ａｄｖ．Ｅｎｚｙｍｅ．Ｒｅｇｕｌ．１９８４，２２，２７−５５に記載の相乗効果は、併用投与した場合の化合物の効果（この場合、所望の標的の阻害）が、単一薬剤として単独で投与した場合の化合物の相加的効果より高い場合に起こる。概して、相乗効果は、化合物の準最適濃度で明瞭に示される。相乗効果は、細胞毒性低下、抗凝固効果上昇または個々の成分と比較した組み合わせの何らかの他の有用な効果に関するものであることができる。

「併用投与」または「併用療法」とは、本発明の化合物および１以上の別の治療剤を、治療を受ける哺乳動物に対して同時に投与することを意味する。併用投与する場合、各成分は同時または異なる時間点でいずれかの順序で順次投与することができる。従って、各成分は、別個にであるが時間的に十分近く投与することで、所望の治療効果を得るようにすることができる。

本発明の化合物と併用投与することができる化合物には、抗凝固剤、抗トロンビン剤、抗血小板剤、線維素溶解剤、脂質低下薬、抗高血圧剤および抗虚血剤などがあるが、これらに限定されるものではない。

本発明の化合物と併用可能な他の抗凝固剤（または凝固阻害剤）には、ワーファリン、ヘパリン（非分画ヘパリンまたは市販の低分子量ヘパリン、例えばＬＯＶＡＮＯ）、アプロチニン、合成五糖類、ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用性トロンビン阻害薬、ならびに他のＶＩＩａ因子阻害薬、ＶＩＩＩａ因子阻害薬、ＩＸａ因子阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ＸＩａ因子阻害薬、トロンビン阻害薬、フィブリノーゲン阻害薬、ＴＡＦＩなどがあり、当業界では公知である。式（Ｉ）の化合物とは異なるＩＸａ因子阻害薬には、合成作用点遮断拮抗阻害薬、経口阻害薬およびＲＮＡアプタマーなどがある。これらについては、すでに引用したホワードらの文献（Ｈｏｗａｒｄ，ＥＬ，ＢｅｃｋｅｒＫＣ，Ｒｕｓｃｏｎｉ，ＣＰ，ＢｅｃｋｅｒＲＣＦａｃｔｏｒＩＸａＩｎｈｉｂｉｔｏｒｓａｓＮｏｖｅｌＡｎｔｉｃｏａｇｕｌｅｎｔｓ．Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．２００７，２７７２２−７２７）に記載されている。

本明細書で使用される抗血小板剤（または血小板阻害剤）という用語は、例えば血小板の凝集、付着または顆粒分泌を阻害することで血小板機能を阻害する薬剤を指す。そのような薬剤には、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含めたアスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピラゾンおよびピロキシカムなどの各種公知の非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤＳ）などがあるが、これらに限定されるものではない。ＮＳＡＩＤＳの中では、アスピリン（アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の好適な血小板阻害薬には、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（例えばチロフィバン、エプチフィバチドおよびアブシキシマブ）、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬（例えばイフェトロバン（Ｉｆｅｔｒｏｂａｎ））、トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ−ＩＩＩ（ＰＤＥ−ＩＩＩ）阻害薬（例えばジピリダモール、シロスタゾール）およびＰＤＥ−Ｖ阻害薬（シルデナフィルなど）およびそれらの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグなどがある。

本明細書で使用される抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、ＡＤＰ（アデノシン二リン酸）受容体拮抗薬を含むものでもあり、プリン受容体Ｐ２Ｙ１およびＰ２Ｙ１２の拮抗薬が好ましく、Ｐ２Ｙ１２拮抗薬がさらに好ましい。好ましいＰ２Ｙ１２受容体拮抗薬には、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含めたチクロピジンおよびクロピドグレルなどがある。クロピドグレルがより好ましい薬剤である。チクロピジンおよびクロピドグレルは、使用時に消化管に優しいことが知られていることからも好ましい。本発明の化合物は、アプロチニンと組み合わせて投与することもできる。

本明細書で使用されるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン薬）という用語は、セリンプロテアーゼであるトロンビンの阻害薬を指す。トロンビンを阻害することで、トロンビン介在血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、および／またはプラスミノーゲン活性化因子阻害薬−Ｉおよび／またはセロトニンの顆粒分泌）、内皮細胞活性化、炎症反応および／またはフィブリン形成などの各種のトロンビン介在プロセスが障害される。多くのトロンビン阻害薬が当業者には公知であり、これらの阻害薬は本発明の化合物と併用して使用されることが想到される。そのような阻害薬には、製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めたボロアルギニン（ｂｏｒｏａｒｇｉｎｉｎｅ）誘導体、ボロペプチド（ｂｏｒｏｐｅｐｔｉｄｅ）、ヘパリン類、ヒルジンおよびアルガトロバンなどがあるが、これらに限定されるものではない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチダー類（ｂｏｒｏｐｅｐｔｉｄｅｒｓ）には、リジン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相当するイソチウロニウム類縁体などのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ−アセチルおよびペプチド誘導体などがある。本明細書で使用されるヒルジンという用語には、ジスルファトヒルジン（ｄｉｓｕｌｆａｔｏｈｉｒｕｄｉｎ）などの本明細書においてヒルログと称されるヒルジンの好適な誘導体または類縁体が含まれる。

プロテアーゼ活性化受容体（ＰＡＲ）拮抗薬またはＰＡＲ−１拮抗薬とも称される「トロンビン受容体拮抗薬」という用語は、血栓疾患、炎症障害、アテローム性動脈硬化および線維増殖性障害、ならびにトロンビンおよびそれの受容体が病理上の役割を果たす他の障害の治療において有用である。

トロンビン受容体上でのアミノ酸の置換が関与する構造−活性研究に基づいて、トロンビン受容体拮抗薬ペプチドが確認されている。ベルナトビッチらの報告（Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，ｖｏｌ．３９，ｐｐ．４８７９−４８８７（１９９６））では、テトラおよびペンタペプチドが強力なトロンビン受容体拮抗薬として開示されており、例えばＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２がある。ペプチドトロンビン受容体拮抗薬も、１９９４年２月１７日公開のＷＯ９４／０３４７９に開示されている。

置換された三環式トロンビン受容体拮抗薬が、米国特許第６，０６３，８４７号、同６，３２６，３８０号およびＷＯ０１／９６３３０および１０／２７１，７１５に開示されている。

他のトロンビン受容体拮抗薬には、米国特許第７１３０４，０７８号、同７，２３５，５６７号、同７，０３７，９２０号、同６，６４５，９８７号およびＥＰ特許第ＥＰ１４９５０１８号および第ＥＰ１２９４７１４号に開示のものなどがある。

本明細書で使用される血栓溶解（または線維素溶解）剤（または血栓溶解薬または線維素溶解薬）という用語は、血塊（血栓）を溶かす薬剤を指す。そのような薬剤には、製薬上許容される塩またはプロドラッグを含めた組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然または組換え）およびそれの修飾型、アニストレプラーゼ、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＰＡＩ−Ｉ阻害薬（すなわち、組織プラスミノーゲン活性化因子阻害薬の失活剤）、α−２−抗プラスミン阻害薬およびアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体などがある。本明細書で使用されるアニストレプラーゼという用語は、例えば欧州特許出願第０２８，４８９号（これの開示内容は、参照によって本明細書に組み込まれる）に記載されているアニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体を指す。本明細書で使用されるウロキナーゼという用語は、二重鎖および単鎖の両方のウロキナーゼを指すものであり、後者は本明細書においてプロウロキナーゼとも称される。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗不整脈剤の例には、クラスＩ薬剤（プロパフェノンなど）、クラスＩＩ薬剤（カルベジロールおよびプロプラノロールなど）、クラスＩＩＩ薬剤（ソタロール、ドフェチリド、アミノダロン（ａｍｉｎｏｄａｒｏｎｅ）、アジミリドおよびイブチリドなど）、クラスＩＶ薬剤（ジチアゼムおよびベラパミルなど）、ＩＡｃｈ阻害薬およびＩＫｕｒ阻害薬（例えばＷＯ０１／４０２３１に開示のものなどの化合物）などのＫ＋チャンネル開口薬などがある。

本明細書で使用される抗高血圧剤という用語は、α−アドレナリン遮断薬、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル（ｍｙｂｅｆｒａｄｉｌ））、利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロルメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン（ｅｔｈａｃｒｙｎｉｃａｃｉｄｔｒｉｃｒｙｎａｆｅｎ）、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン（ｍｕｓｏｌｉｍｉｎｅ）、ブメタニド、トリアムテレン、アミロリド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬（例えば、カプトプリル、リシノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、シラザプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、アンジオテンシン−ＩＩ受容体拮抗薬（例えば、イルベスタチン（ｉｒｂｅｓｔａｔｉｎ）、ロサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例えば、シタクスセンタン、アトラセンタン（ａｔｒｓｅｎｔａｎ）および米国特許第５，６１２，３５９号および同６，０４３，２６５号に開示の化合物）、デュアルＥＴ／ＡＩＩ拮抗薬（例えば、ＷＯ００／０１３８９に開示の化合物）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ（ｖａｓｏｐｅｐｓｉｄａｓｅ）阻害薬（デュアルＣＣＥ／ＮＥＰ阻害薬、例えばオマパトリラト、ゲモパトリラト（ｇｅｍｏｐａｔｒｉｌａｔ）、硝酸塩）およびβ−遮断薬（例えば、プロプラノロール、ナドロールまたはカルベジロール）を含む。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な強心配糖体の例には、ジギタリスおよびウアバインなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な鉱質コルチコイド受容体拮抗薬の例には、スピロノラクトンおよびエプリリノン（ｅｐｌｉｒｉｎｏｎｅ）などがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適なコレステロール／脂質降下剤および脂質プロファイル療法の例には、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（例えばプラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、ＮＫ−１０４（イタバスタチンまたはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ）とも称される）およびＺＤ−４５２２（ロスバスタチンまたはアタバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）またはビサスタチン（ｖｉｓａｓｔａｔｉｎ）とも称される）、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート類、胆汁酸抑制剤（クエストランなど）、ＡＣＡＴ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、リポキシダーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害薬（例えばＣＰ−５２９４１４）などがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗糖尿病薬の例には、ビグアニド類（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害薬（例えばアカルボース）、インシュリン類（インスリン分泌促進剤またはインシュリン増感剤など）、メグリチニド類（例えばレパグリニド）、スルホニル尿素類（例えば、グルメピリド、グリブリドおよびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例えばグルコバンス）、チアゾリジンジオン類（ｔｈｉｏｚｏｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ）（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲα作動薬、ＰＰＡＲγ−作動薬、ＰＰＡＲα／γ−デュアル作動薬、ＳＧＬＴ２阻害薬、ＷＯ００／５９５０６に開示のものなどの脂肪酸結合タンパク質（ａＰ２）の阻害薬、グルカゴン類様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害薬などがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗鬱薬の例には、ネファゾドンおよびセルトラリンなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗炎症剤の例には、プレドニゾン、デキサメタゾン、エンブレル、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）阻害薬、シクロオキシゲナーゼ阻害薬（ＮＳＡＩＤ類ならびにＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害薬など）、アスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、ナプロキセン、セレコキシブおよび／またはロフェコキシブなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗骨粗鬆症剤の例には、アレンドロネートおよびラロキシフェンなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適なホルモン置換療法の例には、エストロゲン（例えば抱合型エストロゲン類）およびエストラジオールなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗肥満薬の例には、オルリスタットおよびａＰ２阻害薬（ＷＯ００／５９５０６に開示のものなど）などがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロンおよびパモ酸ヒドロキシジンなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗増殖剤の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン類（ｅｐｉｔｈｉｌｏｎｅｓ）、シスプラチンおよびカルボプラチンなどがある。

本発明の化合物と組み合わせて使用する上で好適な抗潰瘍および逆流性食道炎薬の例には、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールなどがある。

Claims

下記式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。

［式中、
Ｒ１は、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
４）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
６）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
７）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）−のそれぞれは独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル（前記−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキルおよび前記−（３から１５員複素環）−は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
９）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、および
１０）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−Ｖ−（３から１５員複素環）
からなる群から選択され；
Ｒ２は、水素原子、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６）_２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）_２および−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、
各Ｒ６は独立に、水素原子、−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび３から１５員複素環からなる群から選択され；
Ｒ３は、非存在であるか水素原子および−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ４は、
１）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
２）−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_３−Ｃ_１０）−シクロアルキルは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
３）−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚ（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
５）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、
６）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_３−Ｃ_１２）−シクロアルキル、
７）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（３から１５員複素環）、
８）−（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
各Ｒ５は独立に、
１）ハロゲン、
２）置換されていないか独立に１から４個の−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１Ｃ_４）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１９）＝Ｏ（オキソ）、
２０）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７および
２１）−Ｃ（Ｏ）Ｒ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは、水素原子、−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から独立に選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルは置換されていないか、ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨおよびＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されており；
各Ｕは独立に、共有結合、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＮＨ−、−Ｎ（（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル）−、−Ｏ−、−ＳＯ_２−または−Ｓ−からなる群から選択され、
前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンまたは−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルにおけるジェミナル水素が（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わっていることでスピロ環状環を形成していることができ、
各Ｖは独立に、−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレン、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−および−ＳＯ_２−ＮＨ−からなる群から選択され、
前記−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−の炭素原子または前記−ＳＯ_２−ＮＨ−の硫黄原子はモルホリノン環の窒素原子に連結されており、前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンは置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
または前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキレンにおけるジェミナル水素が（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルによって置き換わって、スピロ環状環を形成していることができ；
各Ｔは独立に、
１）ハロゲン；
２）置換されていないか独立にＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨおよび−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルからなる群から選択される１から４個の置換基で置換されている−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル；
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル；
５）−ＯＨ；
６）置換されていないかＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨまたは−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキルでモノ置換されている−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
８）−ＮＯ_２；
９）−ＣＮ；
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１２）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ７；
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７；
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル；
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル；
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２０）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）；
２１）＝Ｏ（オキソ）；および
２２）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７；
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
からなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８のそれぞれは独立に、水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、ハロゲンおよび（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキルおよび−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキルからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていても良く；
Ｇは、酸素原子、イミノ、硫黄原子、スルホキシド、スルホンおよびメチレンからなる群から選択され；
Ｗは、酸素原子、窒素原子および炭素原子からなる群から選択され；
Ｘは、窒素原子、炭素原子および酸素原子からなる群から選択され；
Ｙは、
１）ハロゲン、
２）−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、
３）−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
４）−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキル、
５）−ＯＨ、
６）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル、
７）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
８）−ＮＯ_２、
９）−ＣＮ、
１０）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１１）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１２）−Ｎ（Ｒ８）Ｃ（Ｏ）−Ｒ７、
１３）−Ｎ（Ｒ８）−ＳＯ_２−Ｒ７、
１４）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１５）−ＳＯ_２−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
１６）−ＳＯ_２−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、
１７）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、
１８）−Ｓ−（Ｃ_１−Ｃ_３）ハロアルキル、
１９）−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２０）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ７）（Ｒ８）、
２１）＝Ｏ（オキソ）、
２２）−ＳＦ_５、
２３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、
２４）−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ７
２５）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）、
２６）−Ｎ（Ｒ８）−Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル−（３から１５員複素環）（前記−（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に上記の（１）から（２４）から選択される１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択され；
前記Ｙの２）、６）、１４）、１７）、１９）、２５）もしくは２６）の前記−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル部分または−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキル部分は、置換されていないか独立に１から４個のＴで置換されており、
前記Ｙの１０）、１１）、１２）、１３）、１５）、１９）、２０）、２３）、２４）、２５）もしくは２６）のＲ７およびＲ８のそれぞれは、独立に水素原子、−（Ｃ_３−Ｃ_８）−シクロアルキルおよび−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択され、前記−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルはＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_４）−アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３）−フルオロアルキル、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_３）−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６）−アルキルで置換されていても良く；
ｍは０または１であり；
ｎは０、１、２、３または４であり；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

のＧ原子と窒素原子の間の連結が１から４個の炭素原子を含んでいることで、アルキレン鎖を形成しており、前記アルキレン鎖またはＧ（イミノまたはメチレン）は置換されていないか独立に１から４個のＲ５で置換されており；
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：

のＷとＲ４の間の点線の連結は、
１）非存在であり、
２）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）は置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
３）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）−Ｚとなっており（前記Ｚは塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか、独立に１から４個のＹでさらに置換されている）、
４）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）となっており（前記（３から１５員複素環）は置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）、
５）存在していることで、部分構造（ＩＩＩ）が（３から１５員複素環）−Ｕ−（３から１５員複素環）となっている（前記（３から１５員複素環）のそれぞれが独立に置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）。］
ｍが１であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
ｍが１であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。
ｍが０であり、ｎが０である請求項１に記載の化合物。
ｍが０であり、ｎが１である請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

が、

である請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩ）：

が、

である請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）における部分構造（ＩＩＩ）：

が、

である請求項１から６のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
下記式（Ｉ″）の化合物。

［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｍ、ｎまたは他の関連する定義は、式（Ｉ）について定義されたものと同じである。］
Ｒ１が、
１）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール、；
２）置換されていないか独立に１から４個のＹで置換された−（３から１５員複素環）；
３）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールのそれぞれが独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；
５）−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｕ−（３から１５員複素環）（前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールおよび前記（３から１５員複素環）は独立に、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）；および
９）−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール（前記−Ｖ−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールは置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている）
からなる群から選択される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されている（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールである請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１が置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されているフェニル基である請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ１の前記３から１５員複素環が下記式（ａ）によって表される請求項１から９のうちのいずれか１項に記載の化合物。

［式中、
式（ａ）は、置換されていないか独立に１から４個のＹで置換されており；
ｏおよびｐは独立に０または１から選択され；
Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭは、ＣＨ_２、Ｃ（Ｏ）、ＮＨ，、ＯおよびＳ（Ｏ）ｑからなる群から独立に選択され、ｑは０、１または２であり；
Ｄ、ＥおよびＦは、炭素原子、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から独立に選択される。］
Ｚが、共役酸が５から１５のｐＫａを有する基を表す請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｚが、共役酸が７から１２のｐＫａを有する基を表す請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｚがアミノ、イミノ、アミノメチル、アミジノ（カルバミミドイル）、グアニジノ、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピリジニルおよびアミノピリジニルからなる群から選択される基を表し、前記Ｚ基のそれぞれの窒素原子が置換されていないか独立に１もしくは２個の（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルで置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４が（３から１５員複素環）−Ｚであり、前記Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記（３から１５員複素環）が置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４が−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記−（Ｃ_６−Ｃ_１４）−アリールが置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４が−ベンズイミダゾール−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記ベンズイミダゾールが置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ４が−フェニル−Ｚであり、Ｚが塩基性窒素含有基であり、前記フェニルが置換されていないか独立に１から４個のＹでさらに置換されている請求項１から１３のうちのいずれか１項に記載の化合物。
下記式の化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。

［式中、
Ｒ１は、

からなる群から選択される基であり、

は、

からなる群から選択される。］
Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）アセトアミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
Ｎ−（２−アミノ−３Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−２−ヒドロキシ−２−（３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル）−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］−４−メチルフェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−３−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−ヨードフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−シクロヘキシルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−プロパン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−エチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，３−ジヒドロベンズ−イミダゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルメチルモルホリン−２−イル］アセトアミド塩酸塩；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−チオフェン−２−イルフェニル）−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−ビフェニル−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４′−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）−フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−［（２−フェニルメトキシ−アセチル）アミノ］フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］プロパンアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［４−［（２−シクロプロピルアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−［４−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］フェニル］シクロヘキサンカルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アミノフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［３−（カルバモイルアミノ）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メタンスルホンアミド）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−［（２−ヒドロキシアセチル）アミノ］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ブロモフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−（４−イソプロピルオキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−ｐ−トリルモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−ｏ−トリル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−ｏ−トリル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−クロロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノ−２−フルオロフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［５−（トリフルオロメチル）−２−ピリジル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−アミジノフェニル］−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［３−（メチルスルホニルメチル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−（２−メチルスルホニルフェニル）フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［４−［２−（２−ヒドロキシエチル）フェニル］フェニル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル］モルホリン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［２−オキソ−１−（ｐ−トリル）−３−ピペリジル］アセトアミド；
２−［１−アセチル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−アセトアミド；
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ホルミル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−［１−ベンゾイル−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）ピペラジン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［３−オキソ−４−（ｐ−トリル）チオモルホリン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［１，１，３−トリオキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−チアジナン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（ｐ−トリル）−１，４−オキシアゼパン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（４−メチルベンゾイル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリルスルホニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；および
Ｎ−（１−アミノ−６−イソキノリル）−２−ヒドロキシ−２−［４−（ｐ−トリル）モルホリン−２−イル］アセトアミド・２トリフルオロ酢酸塩
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
２−［６−［（２Ｒ）−２−［（１Ｒ）−２−（４−アミジノアニリノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソモルホリン−４−イル］−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−２−イル］酢酸；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−ヒドロキシエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロイソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−［２−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−オキソ−１，４−ジヒドロ−イソキノリン−６−イル］−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３Ｈ−１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２，２−ジオキソ−１Ｈ−２，１−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］チアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（１−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］−チアジアジン−６−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−［（２Ｒ）−４−（２，２−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，２，６］−チアジアジン−７−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（３，３−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシアセトアミド；および
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−アセトアミドフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル］−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピルイソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）イソインドリン−５−イル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ν−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−オキソイソインドリン−５−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（４−メトキシベンジル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フェニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（イソインドリン−２−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（４−メチルスルホニルピペラジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−フルオロピリジン−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−｛（Ｒ）−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］モルホリン−２−イル｝アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−（４−アミノ−７−キナゾリニル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（アミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；および
Ｎ−［４−（アミノカルボニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−１−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（アミノメチル）フェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（１−アミノイソキノリン−６−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−メチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）アセトアミド；
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイルフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸；
２−（３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−（アミノメチル）フェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）フェノキシ）酢酸エチル；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−２−エチルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロフェネチル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ν−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（６−カルバミミドイルピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−４−［３−（１，１−ジオキシド−２−イソチアゾリジニル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−（（Ｒ）−４−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−４−（２−イソプロポキシフェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−２−（（Ｒ）−４−（２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）フェニル）−３−オキソモルホリン−２−イル）−Ｎ−（４−カルバミミドイルフェニル）−２−ヒドロキシアセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−カルバミミドイル−３，５−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−２−（（Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（３−オキソモルホリノ）フェニル）モルホリン−２−イル）アセトアミド；
３−（（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−（４−カルバミミドイル−３−フルオロフェニルアミノ）−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル）−３−オキソモルホリノ）安息香酸；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
４−（３−シアノフェニル）−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［３−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−イミノ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−４−［４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−α（Ｒ）−ヒドロキシ−３−オキソ−４−［３−（３−オキソ−４−モルホリニル）フェニル］−２（Ｒ）−モルホリンアセトアミド；
［４−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄；
［３−［２（Ｒ）−［２−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］アミノ］−１（Ｒ）−ヒドロキシ−２−オキソエチル］−３−オキソ−４−モルホリニル］フェニル］ペンタフルオロ硫黄；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−（ジメチル−Ｄ_６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチル−Ｄ_６−アミノカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシ−Ｄ_３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシ−Ｄ_３−フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロ−５−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−２−メチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（ピペリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（アゼチジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（（２Ｒ，５Ｒ）−（−）−トランス−ジメチルピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２，４−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４，５−ジフルオロピリジン−３−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（カルボキシメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−メトキシカルボニルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−４−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−（メトキシカルボニルメチル）（メチル）カルバモイルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−Ｎ−（４−アミジノフェニル）−２−ヒドロキシ−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−カルボキシ−５−フルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−４−（２−メチル−３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（２−（ジフルオロメトキシ）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（２−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３，４，５−トリフルオロフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（４−トリフルオロメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−４−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−（ジメチルアミノカルボニル）−５−フルオロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−（ピロリジン−１−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（５−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（３−カルボキシフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド；および
（２Ｒ）−２−［（２Ｒ）−４−（４−クロロフェニル）−３−オキソ−モルホリン−２−イル］−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）アセトアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−５−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２−ジヒドロイソインドール−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（１−イミノ−２，３−ジヒドロイソインドール−５−イル）−２−［（２Ｒ）−３−オキソ−４−（２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イル）モルホリン−２−イル］アセトアミド
からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の少なくとも一つの化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルと少なくとも一つの製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
処置を必要とする患者に対して、治療上有効量の請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルを投与する段階を有する、ＩＸａ因子が介在する障害または疾患の治療方法。
前記障害または疾患が血栓塞栓性障害である請求項２７に記載の方法。
前記血栓塞栓性障害が動脈性心血管血栓塞栓性障害、静脈性心血管血栓塞栓性障害および心腔における血栓塞栓性障害からなる群から選択される請求項２８に記載の方法。
前記血栓塞栓性障害が、不安定狭心症、急性冠不全症候群、心房細動、初回心筋梗塞、再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、アテローム性動脈硬化症、末梢動脈閉塞症、静脈血栓症、深部静脈血栓、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠動脈血栓症、大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎臓塞栓症、肺塞栓症ならびに（ａ）人工弁その他のインプラント、（ｂ）留置カテーテル、（ｃ）ステント、（ｄ）心肺バイパス、（ｅ）血液透析または（ｆ）血栓症を促進する人工物表面に血液が曝露される他の手術によって生じる血栓症から選択される請求項２８に記載の方法。
トロンビン阻害薬、トロンビン受容体（ＰＡＲ−１）拮抗薬、ＶＩＩａ因子阻害薬、ＶＩＩＩａ因子阻害薬、請求項１から２３のうちのいずれか１項に記載の化合物とは異なるＩＸａ因子阻害薬、Ｘａ因子阻害薬、ＸＩａ因子阻害薬、ＴＡＦＩおよびフィブリノーゲン阻害薬からなる群から選択される少なくとも一つの抗凝固剤を、前記患者に投与する段階をさらに有する請求項２８に記載の方法。
前記ＩＸａ因子阻害薬がモノクローナル抗体、合成作用点遮断拮抗阻害薬、経口阻害薬およびＲＮＡアプタマーからなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルおよび少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ）抗凝固剤、（ｂ）抗トロンビン薬、（ｃ）抗血小板薬、（ｄ）線維素溶解剤、（ｅ）脂質低下薬、（ｆ）抗高血圧剤および（ｇ）抗虚血剤からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。
治療上有効量の少なくとも一つの請求項１から２５のうちのいずれか１項に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物もしくはエステルならびに少なくとも一つの製薬上許容される担体および有効量の少なくとも一つの（ａ−１）ワーファリン、（ａ−２）ヘパリン、（ａ−３）アプロチニン、（ａ−４）合成五糖類、（ａ−５）ヒルジンおよびアルガトロバンなどの直接作用性トロンビン阻害薬、（ａ−６）ＶＩＩａ因子阻害薬、（ａ−７）ＶＩＩＩａ因子阻害薬、（ａ−８）式（Ｉ）の化合物とは異なるＩＸａ因子阻害薬、（ａ−９）Ｘａ因子阻害薬、（ａ−１０）ＸＩａ因子阻害薬、（ａ−１１）トロンビン阻害薬、（ａ−１２）ＴＡＦＩ、（ａ−１３）フィブリノーゲン阻害薬、（ｂ−１）ボロアルギニン誘導体、（ｂ−２）ボロペプチド、（ｂ−３）ヘパリン、（ｂ−４）ヒルジン、（ｂ−５）アルガトロバン、（ｃ−１）ＮＳＡＩＤ、（ｃ−２）ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬、（ｃ−３）トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬、（ｃ−４）トロンボキサン−Ａ２−合成酵素阻害薬、（ｃ−５）ＰＤＥ−ＩＩＩ阻害薬、（ｃ−６）ＰＤＥＶ阻害薬、（ｃ−７）ＡＤＰ受容体拮抗薬、（ｃ−８）プリン受容体Ｐ２Ｙ１の拮抗薬、（ｃ−９）プリン受容体Ｐ２Ｙ１２の拮抗薬、（ｄ−１）組織プラスミノーゲン活性化因子（ＴＰＡ、天然もしくは組換え）およびそれの修飾形態、（ｄ−２）アニストレプラー、（ｄ−３）ウロキナーゼ、（ｄ−４）ストレプトキナーゼ、（ｄ−５）テネクテプラーゼ（ＴＮＫ）、（ｄ−６）ラノテプラーゼ（ｎＰＡ）、（ｄ−７）ＶＩＩａ因子阻害薬、（ｄ−８）ＰＡＩ−Ｉ阻害薬、（ｄ−９）α２−抗プラスミン阻害薬、（ｄ−１０）アニソイル化プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体、（ｅ−１）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｅ−２）スクアレン合成酵素阻害薬、（ｅ−３）フィブラート、（ｅ−４）胆汁酸抑制剤、（ｅ−５）ＡＣＡＴ阻害薬、（ｅ−６）ＭＴＰ阻害薬、（ｅ−７）リポキシダーゼ阻害薬、（ｅ−８）コレステロール吸収阻害薬、（ｅ−９）コレステロールエステル転移タンパク質阻害薬、（ｆ−１）α−アドレナリン遮断薬、（ｆ−２）β−アドレナリン遮断薬、（ｆ−３）カルシウムチャンネル遮断薬、（ｆ−４）利尿剤、（ｆ−５）レンニン阻害薬、（ｆ−６）アンジオテンシン変換酵素阻害薬、（ｆ−７）アンジオテンシン−ＩＩ−受容体拮抗剤、（ｆ−８）ＥＴ受容体拮抗薬、（ｆ−９）デュアルＥＴ／Ａ１１拮抗薬、（ｆ−１０）中性エンドペプチダーゼ阻害薬、（ｆ−１１）バソペプチダーゼ阻害薬阻害薬、（ｇ−１）クラスＩ薬剤、（ｇ−２）クラスＩＩ薬剤、（ｇ−３）クラスＩＩＩ薬剤、（ｇ−４）クラスＩＶ薬剤、（ｇ−５）Ｋ＋チャンネル開口剤、（ｇ−６）ＩＫｕｒ阻害薬および（ｇ−７）強心配糖体からなる群から選択される薬剤を含む医薬組成物。