BRPI0712430A2 - piperidinas 2,5-di-substitìdas. - Google Patents

piperidinas 2,5-di-substitìdas. Download PDF

Info

Publication number
BRPI0712430A2
BRPI0712430A2 BRPI0712430-9A BRPI0712430A BRPI0712430A2 BR PI0712430 A2 BRPI0712430 A2 BR PI0712430A2 BR PI0712430 A BRPI0712430 A BR PI0712430A BR PI0712430 A2 BRPI0712430 A2 BR PI0712430A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
alk
alkylated
optionally
Prior art date
Application number
BRPI0712430-9A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Herold
Robert Mah
Stefan Stutz
Vincenzo Tschinke
Isabelle Lyothier
Stjepan Jelakovic
Michael Quirmbach
Christiane Marti
Original Assignee
Speedel Experimenta Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Speedel Experimenta Ag filed Critical Speedel Experimenta Ag
Publication of BRPI0712430A2 publication Critical patent/BRPI0712430A2/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

PIPERIDINAS 2,5-DI-SUBSTITUìDAS. O pedido se refere a piperidinas 2,5-di-substituídas, seu preparo e uso como medicamentos, especialmente como inibidores de renina, da fórmula geral, na qual R, R^ 1^ e X são, cada um, conforme definido em detalhes na descrição e preparados farmacêuticos compreendendo esses compostos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PIPERIDINAS 2,5-DI-SUBSTITUÍDAS".
A presente invenção se refere ao uso de piperidinas substituídas como medicamentos, especialmente como inibidores de renina, a novas pi- peridinas substituídas, a processos para seu preparo e a preparados farma- cêuticos compreendendo as piperidinas substituídas.
Derivados de piperidina para uso como medicamentos são co- nhecidos, por exemplo, do WO 97/09311. Com relação especialmente à ini- bição de renina, contudo, ainda há uma necessidade por ingredientes ativos altamente potentes. Nesse contexto, o aperfeiçoamento das propriedades está na vanguarda. Essas propriedades dirigidas à melhor biodisponibilidade são, por exemplo, absorção, estabilidade metabólica, solubilidade ou Iipofili- cidade.
A invenção, portanto, proporciona o uso como medicamentos, especialmente como inibidores de renina, de piperidinas 2,5-di-substituídas da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 2</formula>
na qual
R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-Ci-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-Ci-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-Ci-8-alquila, carbamoil-Co-s-alquila opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcar- bonil-(N-C0
-8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C1-8-alquil) amino-C1-8- alquila, sulfamoil-Co-e-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilada
ou —arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8"alquila ou heterociclilcarbonil- Co-s-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8- alquila, C1-8-alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8- alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-Co-8-alcóxi, arila, arilamino, aril-C0-8-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heteroci- clila, heterociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoilóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcionalmente N-mono- ou N.N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8- alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluo- rometila;
R1 é arila ou heterociclila, cada um dos quais é substituído por 1-4 acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-acil)-C1-8- alcóxi-C1-8-alquilamino, C1-8-alcanoíla, C1^alcoxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C-i-8- alquila, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8 -alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, Ci-s- alcóxi-C1-8-alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, 1 -Ci-s-alcóxi- C1-8-alquilheterociclila, C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxia- minocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonila, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, Ci-s-al- cóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8- alquilcarbamoíla, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, (N-C1-8- alquil) -C1-8-alcóxicarbonilamino, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8- alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-Ci- 8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8- alquila, C1-8alquilamidinilal C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino-C1-8- alcóxi, C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8- alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonila- mino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilcar- bonilamino, C1-8-alquilcarbonilamino-C^e-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8- alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alquila, Ci- 8-alquil-sulfonila, Cve-alquil-sulfonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alquila, a- mino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, aril-C0-8-alcóxi, aril- C0-8-alquila, carbamoil-C0-8-alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilado, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilada, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, carbóxi-C1-8- alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C3-8- cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-C1-8-alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila, hete- rociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquila, heterociclilcarbonila, hidróxi-C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alquila, O-meti- loximil-C1-8-alquila, oxido ou oxo;
onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído em um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 al- quileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio;
X é -Alqu-, -O-Alqu-, -Alqu-O-, -O-Alqu-O-, -S-Alqu-, -Alqu-S-, -AIqu-NR2-, -NR2-AIqu-, -C(O)-NR2-, -AIqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-AIqu-, -AIqu-C(O)-NR2-AIqu-, -NR2-C(O)-, -AIqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)-AIqu-, -AIqu- NR2-C(O)-AIqu-, -O-AIqu-C(O)-NR2-, -O-AIqu-NR2-C(O)-, -S(O)2-NR2-, -AIqu- S(O)2-NR2-, -S(O)2-NR2-AIqu-, -AIqu-S(O)2-NR2-AIqu-, -NR2-S(O)2-, -AIqu- NR2-S(O)2-, -NR2-S(O)2-AIqu- ou -AIqu-NR2-S(O)2-AIqu-, onde Alqu é Cm- alquileno o qual pode, opcionalmente, ser substituído por halogênio; e onde R2 é hidrogênio, C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, acila ou aril- C1-8-alquila;
e seus sais farmaceuticamente utilizáveis, pró-fármacos ou compostos, na qual um ou mais átomos tenham sido substituídos por seus isótopos não radioativos estáveis.
A ligação do substituinte -X acima mencionado (e aqui depois) dentro do composto da fórmula (I) começa a partir do anel de piperidina, com o substituinte -X- estando disposto da esquerda para a direta quando escrito conforme indicado acima. Por exemplo, o fragmento "-X-R1" do composto da fórmula (I) com X significando "-NR2-S(O)2-" é: "-NR2-S(O)2-R1".
O significado de "C0-alquila" nos grupos C0-8-alquila acima men- cionados (e aqui depois) é uma ligação ou, se localizado em uma posição terminal, um átomo de hidrogênio.
O significado de "C0-alcóxi" nos grupos C0-8-alcóxi acima men- cionados (e aqui depois) é "-0-" ou, se localizado em uma posição terminal, um grupo -OH.
A invenção ainda proporciona novas piperidinas 2,5-di-substi- tuídas da fórmula geral (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
e sais, especialmente sais farmaceuticamente utilizáveis das mesmas, nas quais
R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C-t-e-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C-i-s-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-aiquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila ou heterociclilcarbonil-Co-s-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1-8- alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril- Co-e-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-C ?-8-alcóxi, heterociclil-Co-8-alpuilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilaclo, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou ?,?-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila;
R1 é arila ou heterociclila, cada um dos quais é substituído por 1- 4 acil-CT-e-alcóxi-C1-8-alcóxi, acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-acil)-C1-8-alcóxi- C1-8-alquilamino, C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, CT-e-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-C1 -8-alcóxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alqui- laminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcoxi-C1-8-alquilcarbamoíla, C1^alcoxi-C1-8- alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, 1 -C1-8-alcoxi-C1-8-alqui- Iheterociclila, C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxiaminocarbonil- C1^alquila, Cvs-alcóxicarbonila, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8alcoxi- carbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbo- nilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquüa, (N-C1-8-alquiO-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarba- moíla, (N-C1-8alquil)-C1-8-Blcoxi-C1-8-alquilcarbonilamino, (N-C1-8-alquilJ-C1-8- alcóxicarbonilamino, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, (N- C1-8-alquiO-C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquiO-C1-8-alquil- sulfonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquiO-C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alquila, C1-8alquilamidinila, C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino-C1-8 alcóxi, C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, di-Cvs-alquilamino-C1-8-alquila, C1^al- quilaminocarbonil-C1- 8-alcóxi, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-S- alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-al- quila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-9alquilaminocarbonilamino- C1-8alcoxi, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-Blquilcarbo- nilamino, C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8alquilcarbonilamino-C1-8- alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonila, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8- alquila, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8- alquila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, aril-C0-8- alcóxi, aril-C0-8-alquila, carbamoil-C0-8-alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N- di-C1-8-alquilado, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di- C1-8-alquilada, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, carbóxi-C1-8 -alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8- alcóxi, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-C1-8- alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio- arila, heterociclil-Co-s-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquila, heterociclilcarbonila, hi- dróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8- alquila, 0-metiloximil-C1-8-alquila, óxido ou oxo;
onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído em um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 al- quileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio;
X é -Alqu-, -O-Alqu-, -Alqu-O-, -O-Alqu-O-, -S-Alqu-, -Alqu-S-, -Alqu-NR2-, -NR2-Alqu-, -C(O)-NR2-, -Alqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-Alqu-, -Alqu-C(O)-NR2-Alqu-, -NR2-C(O)-, -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)-Alqu-, -Alqu- NR2-C(O)-Alqu-, -O-Alqu-C(O)-NR2-, -O-Alqu-NR2-C(O)-, -S(O)2-NR2-, -Alqu- S(O)2-NR2-, -S(O)2-NR2-Alqu-, -Alqu-S(O)2-NR2-Alqu-, -NR2-S(O)2-, -Alqu- NR2-S(O)2-, -NR2-S(O)2-Alqu- ou -Alqu-NR2-S(O)2-Alqu-, onde Alqu é Cm- alquileno o qual pode, opcionalmente, ser substituído por halogênio; onde
R2 é hidrogênio, C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, acila ou aril- C1-8-alquila;
e onde,
quando X é -C(O)-NR2-, -Alqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-Alqu-, -Alqu-C(O)-NR2-Alqu-, -NR2-C(O)-, -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)-Alqu-, -Alqu- NR2-C(O)-Alqu-, -O-Alqu-C(O)-NR2-, -O-Alqu-NR2-C(O)-, R não é um substi- tuinte -CO-ligado;
quando X é -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)- e R é uma carboxil- Co-e-alquila 0-C1-8-alquilada, C1-8-alquila, Co-8-alquilcarbonil-(N-Co-8-alquil) amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di- C1-8-alquilada ou -arilada ou carbamoil-Co-8-alquila C3-8-cicloalquil-C3-8- alquilada ou heterociclil-C3-8-alquilada, cada um dos quais é opcionalmente substituído, -C(O)-R1 não é um substituinte o qual se origina de um reagente de carbonilação;
quando X é -Alqu-NR2-, -NR2-Alqu- ou -NR2-CO-Alqu- e R1 é uma arila opcionalmente substituída, R não é um substituinte difenilmetila ou um substituinte fenil(heteroaril)metíla, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
quando X é -Alqu-NR2-S(O)2-, R não é um substituinte amino- C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada;
quando X é -NR2-C(O)- e R1 é uma arila opcionalmente substitu- ída, R não é um substituinte C2-8-alquenila, um substituinte C1-8-alquila, um substituinte C2-8-alquinila ou um substituinte C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
quando R é C1-8-alquil- ou arilcarbonil-(N-Co-8-alquil)amino-C1-8- alquila, X não é -Alqu-;
quando X é -Alqu-C(O)-NR2- e R1 é uma fenila substituída por 0-2 metóxi, R não é um substituinte C3-8-alquil- ou arilcarbonil-(N-C3-8- alquil)amino-C1-8-alquila ou substituinte carboxil-C3-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada;
quando X é -Alqu- e R1 é uma heteroarila de nitrogênio monocí- clica amino-substituída a qual pode ser opcionalmente substituída, R não é uma C1-8-alquila;
quando X é -Alqu-, -C(O)-NR2- ou -NR2-C(O)- e R1 é uma piridi- na opcionalmente substituída, R não é um substituinte Ci-e-alquila, um subs- tituinte carboxil-C3-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada ou um substituin- te carbamoil-Co-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil- C0-8-alquilada; quando R é uma carboxil-CWalquila opcionalmente substituída O-C1-8-alquilada, R1 não é um substituinte 4-aminopirido[3,2-d]pirimidin-6-ila, um substituinte 4-aminopirido[3,4-d]pirimidin-6-ila, um substituinte 4-amino- pirido[4,3-d]pirimidin-7-ila, um substituinte 4-aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ila, um substituinte 4-aminopirimido[4,5-d]pirimidin-7-ila ou um substituinte 4-aminopirimido[5,4-d]pirimidin-6-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
quando X é -C(O)-NR2- e R1 é uma 2-benzotiazola opcionalmen- te substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte C1-8- haloalquila ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila;
quando X é -NR2-Alqu- e R1 é fenila, R não é um substituinte carbamoil-Co-8-alquila opcionalmente substituída C0-8-alquilada ou um substi- tuinte amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada;
quando X é -Alqu-O- ou -Alqu-NR2- e R1 é pirazolila, R não é C1-8 -alquila;
quando X é -NR2-Alqu- e R1 é fenila opcionalmente substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila hidróxi- ou C1-8-alcoxi-substituída;
quando X é -NR2-C(O)- ou -NR2-C(O)-Alqu- e R é indol-3-il-C1-8 -alquila, R1 não é um substituinte arila;
quando X é -Alqu- e R1 é uma fenila opcionalmente substituída, R não é uma C2-8-alquenila opcionalmente hidróxi-, ciano-, C1-8-alquilcar- bonil- ou aril-substituída, C1-8-alquila, C2-8-alquinila, C3-8-CiCloAlqui-C1-8- alquila ou carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada; quando X é -Alqu-O-, -O-Alqu-, Alqu-S-, -S-Alqu-, Alqu- NR2-,
- NR2-Alqu-, -CO-NR2- ou -NR2-CO- e R é C1-8-alquila, R1 não é um [4.3.0] biciclo de 9 elementos;
quando X é -CO-NR2- e R1 é uma arila opcionalmente substituí- da, R não é um substituinte C1-8-alquila opcionalmente substituído, um subs- tituinte carbamoíla, um substituinte heteroarilcarbonila ou um substituinte sulfamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada;
quando X é -NR2-CO- e R é a C1-8-alquila, R1 não é uma 1-naftila opcionalmente substituída;
quando X é -S-AIqu- ou -O-AIqu- e R1 é uma arila opcionalmente substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte amino-C1-8- alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada, cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidroxila, alcóxi ou oxo;
quando X é -NR2-(CH)2, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-al- quilada ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8- alquilada, cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidroxila, al- cóxi ou oxo;
quando X é -Alqu-NR2-CO- e R1 é uma 3-quinolin-4-olila opcio- nalmente substituída, R não é C1-8-alquila;
quando R é uma carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8- alquilada ou uma carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-
C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-Co-8-alquilada ou heterociclil-C0-8-alquilada, X não é -AIqu-;
quando X é -O-AIqu-C(O)-NR2-, -AIqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-, -Alqu-S(O)2-NR2- ou -S(O)2-NR2-, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilada ou -arilada ou um substituinte C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; e
quando X é -O-AIqu- ou -Alqu-O- e R1 é uma fenila opcionalmen- te substituída, R não é um substituinte C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil) ami- no-C1-8-alquila hidróxi-substituído.
Exemplos de radicais C1-8-alquila e -alcóxi são, respectivamen- te, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, hexila e metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec- butóxi e terc-butóxi. Radicais C1-8-Alquilenodióxi são, de preferência, metile- nodióxi, etilenodióxi e propilenodióxi. Exemplos de radicais C1-8-alcanoíla são acetila, propionila e butirila. Cicloalquila é um radical hidrocarboneto cí- clico saturado tendo 3-12 átomos de carbono, isto é, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclohexila, cicloheptila, biciclo[2.2.1]heptila, ciclooctila, bici- clo[2.2.2]octila e adamantila, os quais podem ser mono- ou poli-substituídos. Exemplos de substituintes sobre tais radicais cicloalquila são C1-8-alcóxi, C1-8 -alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi, carbamoíla, carboxila, ciano, halogênio, hidro- xila, oxo, trifluorometóxi ou trifluorometila. Radicais C1-8-Alquileno podem ser lineares ou ramificados e são, por exemplo, metileno, etileno, propileno, 2- metilpropileno, 2-metilbutileno, 2-metilpropil-2-eno, butil-2-eno, butil-3-eno, propil-2 -eno, tetra-, penta- e hexametileno; radicais C2-8~alquenileno são, por exemplo, vinileno e propenileno; um exemplo de um radical C2-8-alquinileno é etinileno; radicais acila são radicais alcanoíla, de preferência radicais C-i-8- alcanoíla ou radicais aroíla, tal como benzoíla.
Arila denota radicais aromáticos mono- ou policíclicos os quais podem ser mono- ou poli-substituídos, por exemplo fenila, fenila substituída, naftila ou naftila substituída. Exemplos de substituintes sobre tais radicais arila são C1-8-alquila, trifluorometila, trifluorometóxi, nitro, amino, C2.8- alquenila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilóxi, hidroxila, ha- logênio, ciano, carbamoíla, carboxila e C1-8alquilenodióxi e também opcio- nalmente fenila halogênio-, C1-8-alquil-, C1-8-alcóxi- ou dihidróxi-C1-8- alquilaminocarbonil-substituída, fenóxi, feniltio, fenil-C1-8-alquila ou fenil-C1-8- alcóxi. Outros exemplos de substituintes sobre radicais arila ou heterociclila são oxido, oxo, C1-8-alcóxicarbonilfenila, hidróxi-C1-8-alquilfenila, benzilóxi, piridilcarbonilamino-C1-8-alquila, C2-8-alquenilóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino, 2,3- dihidróxipropóxi, 2,3-dihidróxipropóxi-C1-8-alcóxi, 2,3-dimetóxipropóxi, metó- xibenzilóxi, hidróxibenzilóxi, fenetilóxi, metilenodióxibenzilóxi, dioxolanil-C1-8- alcóxi, ciclopropil-C1-8-alquila, ciclopropil-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi, car- bamoilóxi-C1-8-alcóxi, piridilcarbamoilóxi-C1-8-alcóxi, benzoilóxi-Ci-e-alcóxi, picolilóxi, C1-8-alcóxicarbonila, C1-8-alquilcarbonilamino, C0-8- alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C0.8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8- alquil)-C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila,(N-C1-8-alquil)-C1-8-
alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C3- 8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8- alquila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8- alquilaminocarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8- alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8- alcóxi,C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alqüila, di-C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8- alquilcarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8- alquila, ciano-C1-8-alcóxi, 2-oxooxazolidinil-C1-8"alquila, 2-oxooxazolidinil-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8 -alcóxi, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8- alcóxi, (N-C1-8-alquiO-C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8 -alquil-sülfonilamino-C1-8-alcóxi, amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alcóxi, C1-8- alquilamino-Cvs-alquila, C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino-C1-8- alquila, di-C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonil-Cve-alquila, Ci_8- alquil-sulfonil-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alquila, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8 -alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonila, acil-C1-8-alcóxi-C1-8- alquila, (N-C1-8-alquil-CT-a-alcóxicarbonilamino, (N-hidróxi)-C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, (N-hidróxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8- alcóxi, (N-hidróxi)aminocarbonil-C1-8-alquila, (N-hidróxi)aminocarbonil-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8- alcóxi, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, (N-C1-8-alcóxi)-Ci- 8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-acil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilamino, C1-8- alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, (N-C1-8- alquiO-C1-8-alcóxi-C1.8-alquilcarbonilamino, 1 -C1-8-alcóxi-C1-8-alquilimidazol-2- ila, 1-C1-8-alcóxi-C1-8-alquiltetrazol-5-ila, 5-C1-8-alcóxi-C1-8-alquiltetrazol-1 -ila, 2-C1-8-alcóxi-C1-8-alquil-4-oxoimidazol-1-ila, carbamoil-C1-8-alquila, carbamoil- C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbamoíla, di-C1-8-alquilcarbamoíla, C1-8-alquil-sulfonila, C1-8 -alquilamidinila, acetamidinil-C1-8-alquila, O-metiloximil-C1-8-alquila, O,N- dimetilhidroxilamino-C1-8-alquila, C3-12-cicloalquil-C1-8-alcanoíla, aril-C1-8- alcanoíla, heterociclil-C1-8-alcanoíla; e piridila opcionalmente halogênio-, C1-8- alquil-, C1-8 -alcóxi- ou dihidróxi-C1-8-alquilaminocarbonil-substituída, piridilóxi, piridiltio, piridilamino, piridil-C1-8-alquila, piridil-C1-8-alcóxi, pirimidinila, pirimi- dinilóxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-C1-8-alquila, pirimidinil-C1-8- alcóxi, tienila, tienil-C1-8-alquila, tienil-C1-8-alcóxi, furila, furil-C1-8-alquila, furil- C1-8-alcóxi.
A expressão heterociclila denota radicais heterocíclicos satura- dos e insaturados mono- ou bicíclicas tendo 1 a 4 átomos de nitrogênio e/ou 1 ou 2 enxofre ou oxigênio, os quais podem ser, cada um, mono- ou poli- substituídos, especialmente (no caso de radicais heterociclila insaturados), por alquila, hidroxila, alcóxi, nitro ou halogênio ou por substituintes conforme definido acima para radicais arila ou (no caso de radicais heterociclila satu- rados) podem ser substituído por alquila ou alcóxi. Exemplos de radicais he- terociclila são benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoxa- zolila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, carbazolila, dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-3H-benzo [1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidroindolila, dihidro-1H- pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, furila, imidazolila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazo [1,5-a]piridila, indazolila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, [1,5]naftiridila, oxazolila, ftalazinila, piranila, pirazinila, piridila, pirimidinila, 1 H-pirrolizinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1 H-pirrolo[2,3-c]piridila, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridila, pir- rolila, tetrahidroquinolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahidroimidazo[1,2-a] piri- dila, tetrahidroimidazo[1,5-a]piridila, tetrahidroisoquinolila, tiazolila, tienila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridila,[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridila ou triazolila. Exem- plos de radicais heterociclila substituídos são 2,2-dimetil-3-oxo-4H-benzo [1,4]oxazinila, 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 2-aril-2-metil- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, 2,2-dimetil-2H-cromen-6-ila, 2-aril-2-metil -2H-cromen-6-ila, 2-oxobenzoimidazolila, 2-oxodihidrobenzo[d][1,3]oxazinila, 4-oxodihidroimidazolila, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4] tiazi- nila, 1,1,3-trioxodihidro-2H-1A6-benzo[1,4]tiazinila, 1-oxopiridila, 2-oxotetra- hidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinila, 1-oxo- 3H-isobenzofuranila, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinila, 3-oxo-4H-benzo[1,4] oxazinila, 1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4] oxazinila, 2-oxobenzooxazolila, 2-oxo-1,3-dihidroíndolila, 2-oxodihidro-1 H- quinazolinila, nitrobenzotiazolila, feniltetrazolila, feniloxadiazolila, fenilpiperi- dinila, fenilpiperazinila, fenilpirrolidinila, tieniloxadiazolila, furaniloxadiazolila, benziloxadiazolila ou feniloxazolila. Exemplos de radicais heterociclila satu- rados são azetidinila, dioxolanila, dioxanila, ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, 4-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2- hidróximetilpirrolidinila, 3-hidróxipirrolidinila, 3,4-dihidróxipirrolidinila, 4-hidró- xipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dimetilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila,2,6-dimetilmorfolinila, tetrahidropiranila, 2-oxoimida- zolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo[1,3] oxazinila, 2-oxoazepanila, 2-oxotetrahidropirimidinila e semelhantes. Exem- plos de radicais heterociclila bicíclicos são 2-oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 3- oxabiciclo[4.1.0]heptanila, 2-oxabiciclo[3.1.0]hexanila ou 3-oxabiciclo [3.1.0]hexanila.
No caso de R, R1 e R21 os radicais arila, aroíla e heterociclila po- dem, adicionalmente, ser substituídos por heterociclilalquila, heterociclilalcó- xi, heterociclilalcóxialquila ou heterociclila, por exemplo piperidinoalquila, piperidinoalcóxi, piperidinoalcóxialquila, morfolinoalquila, morfolinoalcóxi, morfolinoalcóxialquila, piperazinoalquila, piperazinoalcóxi, piperazinoalcó- xialquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalquila, [1,2,4]-triazol-1-ilalcóxi, [1,2,4]-triazol-4- ilalquila, [1,2,4]-triazol-4-ilalcóxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, [1,2,4]-oxa- diazol-5-ilalcóxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquila, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol- 5-ilalcóxi,5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquila, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3- ilalcóxi, tetrazol-1-ilalquila, tetrazol-1 -ilalcóxi, tetrazol-2-ilalquila, tetrazol-2- ilalcóxi, tetrazol-5-ilalquila, tetrazol-5-ilalcóxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquila, 5- metiltetrazol-1-ilalcóxi, tiazol-4-ilalquila, tiazol-4-ilalcóxi, oxazol-4-ilalquila, oxazol-4-ilalcóxi, 2-oxopirrolidinylalquila, 2-oxopirrolidinilalcóxi, imidazolilal- quila, imidazolilalcóxi, 2-metilimidazolilalquila, 2-metilimidazolilalcóxi ou N- metilpiperazinoalquila, N-metilpiperazinoalcóxi, N-metilpiperazinoalcóxial- quila e também alquilaminoalquila, alquilaminoalcóxi, alquilaminoalcóxialqui- la, mono- e polihidróxialquila, -alcóxi, -alcóxialquila e -alcóxialcóxi, carbamoí- lalquilóxi, C1-8-alcóxi, amino-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi, dioxolanila, dio- xanila, ditiolanila, ditianila, pirrolidinila, piperidinila, piperazinila, pirrolila, 4-metilpiperazinila, morfolinila, tiomorfolinila, 2-hidróximetilpirrolidinila, 3-hi- dróxipirrolidinila, 3,4-dihidróxipirrolidinila, 3-acetamidometilpirrolidinila, 3-C1-8- alcóxi-C1-8-alquilpirrolidinila, 4-hidróxipiperidinila, 4-oxopiperidinila, 3,5-dime- tilmorfolinila, 4,4-dioxotiomorfolinila, 4-oxotiomorfolinila, 2,6-dimetilmorfolinila, 2-oxoimidazolidinila, 2-oxooxazolidinila, 2-oxopirrolidinila, 2-oxo-[1,3]oxazi- nila, 2-oxotetrahidropirimidinila e semelhantes ou pelo radical -0-CH2CH (OH)CH2NRx, onde NRx é um radical mono- ou di-C1-8-alquilamino, piperidi- no, morfolino, piperazino ou N-metilpiperazino.
A expressão polihidróxialquila denota radicais C1-7-alquila os quais podem ser substituídos por 2-8 grupos hidroxila, por exemplo, glicerila, arabitila, sorbitila, etc.
A expressão halogênio ou halo denota, por exemplo, flúor, cloro ou bromo ou um radical mono- ou poli-substituído por flúor, cloro ou bromo.
Os compostos da fórmula (I) têm pelo menos dois átomos de carbono assimétricos e podem, portanto, estar presentes na forma de diaste- reômeros opticamente puros, misturas diastereoméricas, racematos diaste- reoméricos, misturas de racematos diastereoméricos ou como compostos meso. A invenção abrange todas essas formas. Misturas diastereoméricas, racematos diastereoméricos ou misturas de racematos diastereoméricos podem ser separadas através de métodos comuns, por exemplo, através de cromatografia em coluna, cromatografia em camada fina, HPLC e semelhan- tes.
A configuração de um centro quiral individual em um composto da fórmula (I) pode ser invertida seletivamente. Por exemplo, a configuração de um carbono assimétrico o qual traz substituintes nucleofílicos, por exem- plo, um grupo amino ou hidroxila, pode ser invertida através de substituição nucleofílica bimolecular com um reagente o qual reintroduz o substituinte original, opcionalmente com conversão precedente do radical nucleofílico ligado a um grupo de condução nucleofúgico adequado. Alternativamente, a configuração de um carbono assimétrico o qual traz um grupo hidroxila pode ser invertida através de oxidação e configuração de um carbono assimétrico o qual traz um grupo hidroxila pode ser invertida através de oxidação e redu- ção analogamente ao método descrito no pedido de patente Européia EP-A- 0 236 734. Igualmente vantajoso, é a funcionalização do grupo hidroxila para uma espécie mais reativa, seguido por uma substituição desse grupo por um grupo hidroxila com inversão de configuração.
Sais são, principalmente, sais farmaceuticamente utilizáveis ou sais não tóxicos dos compostos da fórmula (I). A expressão "sais farmaceu- ticamente utilizáveis" abrange sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido hidrobrômico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, áci- do fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfônico, ácido p-tolueno-sulfônico e semelhantes.
Para fins de isolamento e purificação, sais farmaceuticamente inadequados também podem encontrar uso.
Sais de compostos com grupos de formação de sal resultam principalmente da adição de um ácido ou de uma base. Se uma pluralidade de grupos de formação de sal estão presentes, também é possível que sais misturados ou sais internos estejam presentes.
Tais sais se formam, por exemplo, a partir de compostos da fór- mula (I) os quais contêm um grupo funcional ácido, por exemplo, um grupo carboxila e são, por exemplo, sais desse grupo funcional com uma base a - dequada, por exemplo, sais de metal não tóxicos de metais dos grupos Ia, Ib IIa e IIb da Tabela Periódica, por exemplo, sais de metal alcalino, especi- almente sais de lítio, sódio ou potássio, sais de metal alcalino terroso, espe- cialmente sais de magnésio ou cálcio, mas também sais de zinco e sais de amônio; também incluídos são sais os quais se formam com aminas orgâni- cas, tais como mono-, di- ou trialquilaminas opcionalmente hidróxi- substituídas, especialmente mono-, di- ou tri(alquila inferior)aminas ou com bases de amônio quaternário, por exemplo, metil-, etil-, dietil- ou trietilamina, mono-, bis- ou tris(2-hidróxi(alquila inferior))aminas, por exemplo, etanol-, dietanol- ou trietanolamina, tris(hidróximetil)metilamina ou 2-hidróxi-terc- butilamina, N,N-di(alquila inferior)-N-hidróxi(alquila inferior))aminas, por e- xemplo, N,N-dimetil-N-(2-hidróxietil)amina ou N-metil-D-glucamina ou hidró- xidos de amônio quaternário, por exemplo, hidróxido de tetrabutilamônio. Os compostos da fórmula (I) os quais contêm um grupo funcional básico, por exemplo, um grupo amino, podem formar sais com ácidos, por exemplo, com ácidos inorgânicos adequados, por exemplo, ácido hidro-hálico, por exem- pio, ácido clorídrico ou ácido hidrobrômico, ácido sulfúrico com troca de um ou ambos os prótons, ácido fosfórico com troca de um ou mais prótons, por exemplo, ácido orto- ou meta-fosfórico, ácido pirofosfórico com troca de um ou mais prótons ou com ácidos carboxílicos orgânicos, ácidos sulfônicos ou ácidos fosfóricos ou ácidos sulfâmicos N-substituídos, por exemplo, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, áci- do hidróximaleico, ácido metil maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucônico, ácido glucárico, ácido glucurônico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido ami- no-salicílico, ácido 2-fenóxibenzóico, ácido 2-acetóxibenzóico, ácido pamói- co, ácido nicotínico, ácido isonicotínico e também aminoácidos, por exemplo, os alfa-aminoácidos mencionados acima, mas também ácido metano- sulfônico, ácido etano-sulfônico, ácido 2-hidróxietano-sulfônico, ácido etano- 1,2-di-sulfônico, ácido benzeno-sulfônico, ácido 4-metilbenzeno-sulfônico, ácido naftol-2-benzeno-sulfônico, 2- ou 3-fosfoglicerato, glicose-6-fosfato, ácido N-ciclohexil-sulfâmico (com formação dos ciclamatos) ou com outros compostos ácidos, por exemplo, ácido ascórbico. Compostos da fórmula (I) os quais têm grupos funcionais ácidos e básicos também podem formar sais internos.
Sais podem ser obtidos a partir de outros sais através de méto- dos conhecidos. Sais os quais se originam, em um sentido formal, através da adição de um ácido podem ser obtidos, por exemplo, através de trata- mento com um sal de metal adequado, por exemplo, o sal de sódio, bário ou prata de outro ácido em um solvente adequado no qual o sal inorgânico o qual se forma é insolúvel e, assim, é removido do equilíbrio de reação e sais os quais se originam, em um sentido formal, através da adição de uma base através de conversão a um ácido livre e reforma de sal.
Os compostos da fórmula (I), incluindo seus sais, também po- dem ser obtidos na forma dos hidratos ou incluem o solvente do qual eles tenham sido recristalizados.
Compostos preferidos da invenção são aqueles da fórmula geral
(IA):
<formula>formula see original document page 18</formula>
na qual R, R1 e X são, cada um, conforme definido acima para os compostos da fórmula (I).
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- larmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos quais:
R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou N.N-di-heterociclil-CWalquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou - arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila ou heterociclilcarbonil-Co-e-alquila, ca- da um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-C-i-e-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1-8- alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril- Co-s-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-Co-s-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alqüilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila; e
R1 é selecionado de benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzo- furanila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, carbazolila, dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihi- dro-3H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidroindolila, dihidro-1 H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazo[1,5-a] piridila, indazolila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, [1,5]naftiridila, feni- Ia1 ftalazinila, piridila, pirimidinila, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1 H-pirrolo[2,3-c] piridila, 1 H-pirrolo[3,2-b]piridila, tetrahidroquinolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahidroimidazo[1,2-a]piridila, tetrahidroimidazo[1,5-a]piridila, tetrahidroiso- quinolila, [1,2,3]triazolo[1,5-a]piridila e [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridila, cada um dos quais é substituído por 1-4 acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, acil-C1-8-alcóxi-C1-8 -alquila, (N-aciO-C1-8-alcóxi-Cve-alquiiamino, C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, CT-s-alcóxi-C-i-s-alcóxi-C1-8- alquila, C1-8-aicoxi-C1-8-alquila, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8- alcóxi, (N-Ci-e-alcóxO-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8- alquilcarbamoíla, C^s-alcoxi-C1-8-alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcar- bonilamino, 1 -C1-8-alcóxi-C1-8-alquilheterociclila, C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8 -alcóxi, C1-8-alcóxiaminocarbonil-Ci-e-alquila, C1-8-alcóxicarbonila, C1-8-al- cóxicarbonilC1-8-alcóxi, Ci-e-alcoxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonila- mino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, (N-C1-8- alquiO-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquil- carbonilamino, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxicarbonilamino, (N-C1-8-alquil)-C1-8- alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, (N-CT-s-alquiO-C1-8-alquilcarbonilamino-Ci-e- alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C1-8 -alquil-sulfonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilamidinila, C1-8-alquilamino-C1-8- alcóxi, di-C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, di-C1-8-alqui- lamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino- carbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8- alquilaminocarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8- alquila, C1^alquilcarbonilamino, C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil- carbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbo- nilóxi-C-i-s-alquila, C1-8-alquil-sulfonila, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8-alcóxi, C-|.8- alquil-sulfonil-C1-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sul- fonilamino-C1-8-alquila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-al- quilado, aril-Co-8-alcóxi, aril-C0-8-alquila, carbamoil-C0-8-alcóxi opcionalmente N-mono- ou N.N-di-C1-8-alquilado, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N- mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-Ci- 8-alcóxi-Ci -ß- alquila, carbóxi-C1-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, C3-8- cicloalquil-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonila- Imino-C1.8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, 0,N-dimetilhidro- xilamino-CVe-alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila, heterociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquila, heterociclil- carbonila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, hidróxi-C-i-s-alcóxi-C1-8-alquila, hi- dróxi-C1-8-alquila, 0-metiloximil-C1-8-alquila, oxido ou oxo,
onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído sobre um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I), mais pre- ferivelmente da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferência os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, é aquele de compostos nos quais:
R1 é arila ou heterociclila, cada um dos quais é substituído con- forme especificado acima; e
X é -Alqu-, -O-Alqu-, -Alqu-O-, -O-Alqu-O-, -Alqu-NR2-, -NR2- Alqu-, -C(O)-NR2- ou -NR2-C(O)- onde Alqu é C1-8-alquileno, o qual opcio- nalmente ser substituído por halogênio; onde R2 é hidrogênio ou C1-8-alquila.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- Iarmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos quais:
R é C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8- alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada ou C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil-(N- C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbo- nila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil- sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril-C0-8-alquil- sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heterociclil-C0-8- alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoilóxi opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcionalmente N- mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri- Cvs-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcio- nalmente N-mono- ou N^-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila.
R é, particularmente de preferência, C1-8-alquila, C0-8-alquilcar- bonil-(N-C o-8-alquil)amino-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil- C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C3.8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N-mono- ou N,N-diheterociclil-C0-8-alquilada, C3-8- cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila ou heterociclil- carbonil-Co.8-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C-t-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil) ami- no, C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heterociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilado, carbamoilóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-Ci-s-alquilado, sulfamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcio- nalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, ami- no-Co-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-Co-8-alquilada, oxo ou trifluorometila.
R é, muito particularmente de preferência, C1-8-alquila, C0-8- alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8- alquila opcionalmente N-mono-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada, opcionalmente N-mono-heterociclil-Co-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquilcarboni lamino- C1-8-alquila ou heterociclilcarbonil-Co-8-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-2 heterociclila ou carbamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-C8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, em que a heterociclila é, particularmente de preferência, uma heterociclila saturada, de preferência selecionada do grupo compreendendo tetrahidropiranila, morfolinila, piperidinila, tetrahidrofu- ranila, 3-oxa-biciclo[3.1.0]hexanila e 6-oxa-spiro[2.5]octanila, substituintes de heterociclila os quais podem ser ainda substituídos.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- larmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos quais:
R1 é benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzo- xazolila, benzotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-cromenila, carbazolila, dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-3H-benzo [1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tíazinila, 2,3-dihidroindolila, dihidro-1 H- pirido[2,3-b][1,4]oxazinila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazo[1,5-a]piridila, inda- zolila, indolila, isobenzofuranila, isoquinolila, [1,5]naftiridila, fenila, ftalazinila, piridila, pirimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridila, 1H- pirrolo[3,2-b]piridila, tetrahidroquinolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahidroimi- dazo[1,2-a]piridila, tetrahidroimidazo[1,5-a]piridila, tetrahidroisoquinolila, [1,2,3] triazolo[1,5-a]piridila ou [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8 -alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-S- alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-Cvs-alcóxi, Co-8-alquilcarbonilamino-C1-8- alquila, aril-C0-8-alcóxi, aril-C0-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C-i-8- alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio- arila, heterociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquila, óxido ou oxo, onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído sobre um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio.
R1 é, de preferência, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoi- midazolila, benzooxazolila, 2H-cromenila, carbazolila, dihidro-2H-benzo[1,4] oxazinila, dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, in- dazolila, indolila, isobenzofuranila, [1,5]naftiridila, fenila, ftalazinila, piridila, pirimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila ou quinolinila, cada um dos quais é subs- tituído por 1-4 C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8 -alquila, aril-C0-8-alcóxi, aril-C0-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8- alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio- arila, heterociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquila, óxido ou oxo,
onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído sobre um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio.
R1 é, particularmente de preferência, 2H-cromenila, 3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazinila ou carbazolila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C-i-8- alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C-i-s-alcóxicarbonila- mino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, Co-e-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-8- alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio- C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo,
onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio.
R1 é, muito particularmente de preferência, 3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazinila substituída por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, C-i-8 -alcóxi-C^e-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcoxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonila- mino-C^e-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, Co-e- 15 alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, Co-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, halogê- nio, halogênio-C-t-s-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo,
onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre 20 esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- larmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos 25 quais:
X é -O-Alqu- ou -O-Alqu-O- onde Alqu é C1-8-alquileno. X é, particularmente de preferência, -O-Alqu- e, muito particu- larmente de preferência, -O-CH2-.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- 30 Iarmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos quais: R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil- (N-C0.8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-Cvs-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, Ci-e-alquila, C1-8- alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril- C0-8-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila, em que a heterociclila é, particularmente de preferência, uma heterociclila satu- rada, de preferência selecionada do grupo compreendendo tetrahidropirani- la, morfolinila, piperidinila, tetrahidrofuranila, 3-oxa-biciclo[3.1.0]hexanila e 6- oxa-spiro[2.5]octanila, substituintes de heterociclila os quais podem ser ain- da substituídos;
R1 é 2H-cromenila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila ou carba- zolila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-Ci-e-alquila, C1-8-alcóxi- carbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, ha- logênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo, onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio e
X é -O-CH2-.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- larmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos quais:
R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- 15 mente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C1-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil- (N-Co-e-alquiOamino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C1-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, C1-8alquil-sulfonil-C1-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, 20 cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C-i-e- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-ÍN-C1-8-alquiOamino, C1-8-alquila, C1-S- alquilcarbonila, C1-8-alquilcarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-Co-e-alcóxi, arila, arilamino, aril- Co-e-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-C1-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C1-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila;
R1 é 2H-cromenila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila ou carba- zolila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, Cve-alcóxi-Ci-s-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi- logênio. halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo, onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e. assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio e X é -O-CH2-.
Um outro grupo preferido de compostos da fórmula (I) e, particu- larmente de preferência, da fórmula (IA) e os sais dos mesmos, de preferên- cia os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, são compostos nos quais:
R é C1-8-alquila. C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C3-8-ciclo- alquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono-C3-8-ciclo- alquil-Co-8-alquilada, opcionalmente N-mono-heterociclil-Co-e-alquilada, C3-S- cicloalquil-C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila ou heterociclilcarbonil-Co-8- alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-2 heteroci- clila ou carbamoíla opcionalmente N-mono- ou KN-di-C1-C8-alquilada, N- mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, em que a heterociclila é, particularmente de preferência, uma heterociclila satu- rada, de preferência selecionada do grupo compreendendo tetrahidropirani- la, morfolinila, piperidinila, tetrahidrofuranila, 3-oxa-biciclo[3.1.0]hexanila e 6- oxa-spiro[2.5]octanila, substituintes de heterociclila os quais podem ser ain- da substituídos;
R1 é 2H-cromenila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila ou carba- zolila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi- carbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, Co-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, Co-e-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, ha- logênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo, onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio e X é -O-CH2-.
Os grupos de composto acima mencionados não deverão ser considerados como fechados mas, antes, é possível, de uma maneira sim- pies, por exemplo, substituir definições gerais por mais específicas trocando partes desses grupos de composto umas pelas outras ou pelas definições fornecidas acima ou omitindo as mesmas. No caso em que uma faixa é indi- cada, por exemplo, 1-4, ambos os endpoints estão compreendidos na faixa.
As preferências se aplicam igualmente também ao uso dos compostos das fórmulas (I) e (IA) e aos produtos farmacêuticos compreendendo os compos- tos da fórmula (I) ou (IA).
Os compostos da fórmula (I) podem também ser preparados na forma opticamente pura. A separação em antípodas pode ser realizada atra- vés de métodos conhecidos per se, de preferência em um estágio sintetica- mente precoce através de formação de sal com um ácido opticamente ativo, por exemplo, ácido (+)- ou (-)-mandélico e separação dos sais diastereomé- ricos através de cristalização fracional ou, de preferência, em um estágio posterior através de derivatização com uma unidade auxiliar quiral, por e- xemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanoíla e separação dos produtos diastere- oméricos através de cromatografia e/ou cristalização e subseqüente cliva- gem da ligação ao auxiliar quiral. Para determinar a configuração absoluta da piperidina presente, os sais diastereoméricos puros e derivados podem ser analisados através de métodos espectroscópicos comuns e espectros- copia de raios X sobre cristais simples constitui um método particularmente adequado.
Os compostos da fórmula (I) ou formula (IA) podem ser preparados de uma maneira análoga aos processos de preparo conhecidos na literatura. Um método preferido de preparo de compostos opticamente puros da fórmula (IA) consiste na formação de uma estrutura de base de piperidina, por exemplo, 6-(S)-hidróximetilpiperidin-3(R)-ol [406945-58-2], através de reação de um derivado de ácido aspártico com ácido de Meldrum e uma subseqüente α-hidroxilação diastereo-seletiva de acordo com o esquema exemplificativo o qual segue:
<formula>formula see original document page 29</formula>
a) ácido de Meldrum1 EDC, DMAP, CH2CI2; b) NaBH4, CH2Cl2/ AcOH (10:1); c) tolueno, refluxo; d) LiHMDS, (+)-(10-cânfor-sulfonil) oxaziri- dina; e) HCl/dioxano; f) LAH, refluxo
Outros detalhes e processos de preparo alternativos são especi- ficados em J. Org. Chem. 67 (2002), 8440-8449 e Lieb. Ann./Recueil (1997), 1267-1272 e literatura citada nos mesmos.
Detalhes das variantes de preparo específicas podem ser toma- dos dos exemplos.
Os compostos da fórmula (I) ou formula (IA) também incluem aqueles compostos nos quais um ou mais átomos são substituídos por seus isótopos não radioativos estáveis; por exemplo, um átomo de hidrogênio por deutério.
Derivados de pró-fármaco dos compostos descritos no presente contexto são derivados dos mesmos os quais liberam o composto original através de um processo químico ou fisiológico quando de administração in vivo. Um pró-fármaco pode ser convertido ao composto original, por exem- plo, quando de obtenção de um pH fisiológico ou através de conversão en- zimática. Derivados de pró-fármaco podem, por exemplo, ser ésteres de áci- dos carboxílicos livremente disponíveis, derivados de S- e O-acila de tióis, álcoois ou fenóis, onde o grupo acila é conforme definido no presente con- texto. Preferência é dada a derivados de éster farmaceuticamente utilizáveis os quais são convertidos ao ácido carboxílico original através de solvólise em meio fisiológico, por exemplo, alquil ésteres inferiores, cicloalquil ésteres, alquenil ésteres inferiores, benzil ésteres, alquil ésteres inferiores mono- ou di-substituídos, tais como a-(amino, mono- ou dialquilamino, carboxila, alcó- xicarbonila inferior) alquil ésteres inferiores ou tais como a-(alcanoilóxi, alcó- xicarbonila ou dialquil-aminocarbonil)alquil ésteres, tais como pivaloilóximetil ésteres e ésteres similares são convencionalmente usados.
Levando-se em conta a relação estreita entre um composto livre, um derivado de partícula e um composto na forma de sal, um composto da presente invenção em particular também abrange seu derivado de pró- fármaco e a forma de sal, contanto que essas sejam possíveis e apropria- das.
Os compostos da fórmula (I) ou da fórmula (IA) e os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, têm ação de inibição sobre a enzima renina natural. A última passa dos rins para o sangue e leva à clivagem de angiotensinogênio para formar o decapeptídeo angiotensina I a qual é, então, clivada no pulmão, nos rins e outros órgãos ao octapeptídeo angiotensina II. A angiotensina Il aumenta a pressão sangüínea diretamente através de constrição arterial e indiretamente através da liberação do hormônio aldosterona, a qual inibe a liberação dos íons de sódio a partir das glândulas adrenais, o que está associado a uma elevação no volume de líquido extracelular. Essa elevação pode ser atribuída à ação da angio- tensina Il em si ou ao heptapeptídeo angiotensina Il formado a partir do mesmo como um produto da clivagem. Inibidores da atividade enzimática de renina levam a uma redução na formação de angiotensina I e, como uma conseqüência do mesmo, a formação de uma quantidade menor de angio- tensina II. A concentração reduzida desse hormônio peptídico é a causa i- mediata da ação hipotensiva de inibidores de renina, o que torna os inibido- res de renina adequados para a prevenção, para retardo da progressão de ou para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal, restenose ou derrame.
Um método experimental de detecção da ação de inibidores de renina é por meio de testes in vitro, nos quais a redução da formação de an- giotensina I em diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purifi- cada junto com substrato sintético ou natural para renina) é medida. Um tes- te in vitro o qual é usado é um de acordo com Nussberger e colaboradores (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, páginas 39-44, o qual segue. Esse teste mede a formação de angiotensina I no plasma humano. A quanti- dade de angiotensina I formada é determinada em um radioimunoensaio subseqüente. Qual ação os inibidores têm sobre a formação de angiotensina I é testada nesse sistema através da adição de diferentes concentrações dessas substâncias. A IC50 se refere àquela concentração do inibidor em particular a qual reduz a formação de angiotensina I em 50%. Os compostos da presente invenção exibem ações de inibição nos sistemas in vitro em concentrações mínimas de cerca de 10"3 a cerca de 10"10 moles/l. Ilustrativo da invenção, os compostos dos exemplos 25, 26, 42, 52 e 89 inibem a for- mação de angiotensina I com valores de IC5o na faixa de cerca de 74- 2804·IO-9 moles/l.
Em animais privados de sal, inibidores de renina levam a um declínio na pressão sangüínea. A renina humana difere da renina de outras espécies. Para testar inibidores de renina humana, primatas (micos, Callit- hrixjacchus) são usados, porque a renina humana e a renina de primata são substancialmente homólogas na região enzimaticamente ativa. Um teste in vivo o qual é usado é como segue: os compostos de teste são testados em micos normotensos de ambos os sexos e tendo um peso corporal de cerca de 350 g os quais estão conscientes, capazes de se mover livremente e em suas gaiolas normais. Pressão sangüínea e taxa cardíaca são medidas u- sando um cateter na aorta descendente e radiometricamente registradas. A liberação endógena de renina é estimulada através da combinação de uma dieta com baixo teor de sal de 1 semana com uma única injeção intramuscu- lar de furosemida (ácido 5-(amino-sulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino] benzóico) (5 mg/kg). 16 horas após a injeção de furosemida, as substâncias de teste são administradas diretamente na artéria femoral por meio de uma cânula de injeção ou no estômago através de ingestão forçada como uma suspensão ou solução e seu efeito sobre a pressão sangüínea ou taxa car- díaca é avaliado. Os compostos da presente invenção reduzem eficazmente a pressão sangüínea no teste in vivo descrito em doses de cerca de 0,003 a cerca de 0,3 mg/kg i.v. e em doses de cerca de 0,3 a cerca de 30 mg/kg p.o.
Os compostos da fórmula (I) ou, de preferência da fórmula (IA) e os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, podem encontrar uso como medicamentos, em particular medicamentos para seres humanos, por exemplo, na forma de preparados farmacêuticos. Os preparados farmacêuti- cos podem ser administrados enteralmente, tal como oralmente, por exem- plo, na forma de tabletes, tabletes revestidos, tabletes revestidos com açú- car, cápsulas de gelatina duras e moles, soluções, emulsões ou suspensões, nasalmente, por exemplo, na forma de sprays nasais, retalmente, por exem- plo, na forma de supositórios ou transdermicamente, por exemplo, na forma de pomadas ou emplastros. A administração também pode ser parenteral, tal como intramuscular ou intravenosa, por exemplo, na forma de soluções para injeção.
Para produzir tabletes, tabletes revestidos, tabletes revestidos com açúcar e cápsulas de gelatina dura, os compostos da fórmula (I) ou, de preferência, da fórmula (IA) e os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mes- mos podem ser processados com excipientes orgânicos ou inorgânicos far- maceuticamente inertes. Tais excipientes usados, por exemplo, para table- tes, tabletes revestidos e cápsulas de gelatina dura podem ser lactose, ami- do de milho ou derivados dos mesmos, talco, ácido esteárico ou sais dos mesmos, etc.
Excipientes adequados para cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, etc.
Excipientes adequados para o preparo de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, sacarose, açúcar invertido, glicose, etc.
Excipientes adequados para soluções para injeção são, por e- xemplo, água, álcoois, polióis, glicerol, óleos vegetais, ácidos biliares, Ieciti- na, etc.
Excipientes adequados para supositórios são, por exemplo, ó- leos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos ou líqui- dos, etc.
Os preparados farmacêuticos podem, adicionalmente, também compreender conservantes, solubilizantes, substâncias para aumento de viscosidade, estabilizantes, agentes de umedecimento, adoçantes, coloran- tes, flavorizantes, sais para alteração da pressão osmótica, tampões, reves- timentos ou antioxidantes. Eles também podem compreender outras subs- tâncias terapeuticamente valiosas.
A presente invenção ainda proporciona o uso dos compostos da fórmula (I) ou, de preferência, da fórmula (IA) e os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos, para a prevenção, para retardo da progressão de ou para o tratamento de hipertensão e insuficiência cardíaca e também glauco- ma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal, restenoses e derrame.
Os compostos da fórmula (I) ou, de preferência, da fórmula (IA) e os sais farmaceuticamente utilizáveis dos mesmos podem ser também administrados em combinação com um ou mais agentes tendo ação cardio- vascular, por exemplo, a- e β-bloqueadores, tais como fentolamina, fenóxi- benzamina, prazosina, terazosina, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol, etc.; vasodilatadores, tais como hidralazina, minoxidil, diazóxido, nitroprussida, flosequinan, etc.; antagonistas de cálcio, tais como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexileno, verapamil, galopamil, nifedipina, etc.; inibidores de ACE, tais como cilazapril, captopril, enalapril, lisinopril, etc.; ativadores de potássio, tal como pinacidila; anti-serotoninérgicos, tal como cetanserina; inibidores de sintetase de tromboxanpo; inibidores de endopeptidase neutra (inibidores de NEP); antagonistas de angiotensina II; e também diuréticos, tais como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumeta- nida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamteren, clortalidona, etc.; simpatolíticos, tais como me- tildopa, clonidina, guanabenz, reserpina; e outros agentes os quais são ade- quados para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca ou doenças vasculares em seres humanos e animais as quais estão associadas ao dia- betes ou distúrbios renais, tais como insuficiência renal aguda ou crônica.
Tais combinações podem ser empregadas separadamente ou em prepara- dos os quais compreendem uma pluralidade de componentes.
Outras substâncias as quais podem ser usadas em combinação com os compostos das fórmulas (I) são os compostos das classes (i) a (ix) na página 1 do WO 02/40007 (e também as preferências e exemplos ainda listados no mesmo) e as substâncias especificadas nas páginas 20 e 21 de WO 03/027091.
A dose pode variar dentro de amplos limites e, naturalmente, de 3 g, de preferência cerca de 10 mg a cerca de 1 g, por exemplo, cerca de 300 mg, por adulto (70 kg), divididas, de preferência, em 1-3 doses individu- ais as quais podem, por exemplo, ser de tamanho igual, podem ser apropri- adas, embora o limita máximo especificado também possa ser excedido se é verificado que isso é apropriado; Tipicamente, crianças recebem uma dose menor de acordo com sua idade e peso corporal. Exemplos
Os exemplos os quais seguem ilustram a presente invenção. Todas as temperaturas são reportadas em graus Celsius, pressões em mbar. A menos que de outro modo estabelecido, as reações ocorrem em temperatura ambiente. A abreviação "Rf = xx (A)" significa, por exemplo, que o valor de Rf xx é determinado no sistema de solvente A. A proporção de solventes um com relação ao outro é sempre reportada em partes por volu- me. Nomes químicos para os produtos finais e intermediários foram gerados com o auxílio do programa AutoNom 2000 (nomenclatura automática). A configuração absoluta de todos os compostos é fornecida. Em casos onde a atribuição estereoquímica não pôde ser determinada com precisão, a confi- guração oposta do estereocentro é fornecida entre parênteses. Gradientes de HPLC:
A) sobre coluna Hypersil BDS C-18 (5 pm): 4 χ 125 mm
I - 90% de água*/10% de acetonitrilo* a 0% de água7100% de acetonitrilo* em 5 minutos + 2,5 minutos (1,5 ml/min)
II- 95% de água*/5% de acetonitrilo* a 0% de água*/100% de acetonitrilo* em 40 minutos (0,8 ml/min)
* contém ácido trifluoroacético a 0,1%
B) sobre coluna Supelco Discovery HS C18 (3 pm) (#569250-U): 4,6 χ 50 mm
III 90% de água*/10% de acetonitrilo* a10% de água*/90% de acetonitrilo* em 5 minutos, então, a 1% de água*/99% de acetonitrilo* em 1 minuto (2,2 ml/min)
* contém ácido trifluoroacético a 0,05%
As seguintes abreviações são usadas:
Rf- proporção da distância trafegada por uma substância para separação da frente de eluente de seu ponto inicial em cromatografia em camada fina
Rt - tempo de retenção de uma substância em HPLC (em minu- tos)
m.p. - ponto de fusão (temperatura)
Método Geral A: (desprotecão de N-Tos)
0,44 mmoles de dihidrogen fosfato de sódio e 0,90 mmoles de amálgama de sódio (Na a 10%) são adicionados sucessivamente em tempe- ratura ambiente a uma solução de 0,09 mmoles de "tosilamida" em 10 ml de metanol. A mistura de reação é deixada agitar durante 2-18 horas, diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica é removida e la- vada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral B: (acoplamento de amida I)
5,0 mmoles de trietilamina e 1,2 mmoles de anidrido tripropilfos- fônico [68957-94-8] (50% em acetato de etila) são adicionados em tempera- tura ambiente a uma solução de 1,0 mmol de "ácido" e 1,2 mmoles de "ami- na" em 20 ml de diclorometano. A mistura de reação é agitada em tempera- tura ambiente durante 1-3 horas e, então, diluída com diclorometano e lava- da com HCl a 1M e finalmente com salmoura. As fases orgânicas combina- das são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evapora- ção. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromato- grafia rápida (SiO2 60F). Método geral C: (hidrólise de nitrilo)
Uma suspensão de 3,5 mmoles de "nitrilo" em 55 ml de etanol e 55 ml de NaOH a 2M é agitada a 80°C durante 21 horas. Subseqüentemen- te, a mistura é concentrada e o resíduo é ajustado para um pH de 2-3 com HCl a 1M. A mistura é extraída com acetato de etila (2X). O resíduo é diluído com diclorometano e lavado com HCl a 1M e finalmente com salmoura. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentra- das através de evaporação. O composto do título bruto é obtido a partir do resíduo.
Método geral D: (substituição de mesilato por nitrilo)
Uma solução de 0,5 mmoles de "mesilato" e 5,5 mmoles de cia- neto de sódio em 3 ml de sulfóxido de dimetila é agitada a 60°C durante 20 horas. Subseqüentemente, a mistura é diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas atra- vés de evaporação. O composto do título bruto é obtido a partir do resíduo.
Método geral E: (mesilacão de álcool)
5 mmoles de trietilamina e 2 mmoles de cloreto de metano- sulfonila são adicionados gradualmente a 0°C a uma solução de 1 mmoles de "álcool" em 10 ml de diclorometano. A mistura é agitada a 0°C durante uma hora, diluída com diclorometano e lavada com HCI a 1M. A fase orgâni- ca é seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título bruto é obtido a partir do resíduo. Método geral F (redução de Iactame com BH3)
2-4 mmoles de uma solução de complexo de borano-tetra- hidrofurano (1Μ em tetrahidrofurano) são adicionados em temperatura ambi- ente a uma solução de 1,0 mmol de "lactame" em 800 ml de tetrahidrofura- no. A mistura de reação é aquecida para 50°C durante 2-8 horas, misturada com 10 ml de metanol e concentrada. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral G: (desproteção de O-TlPS)
300 mmoles de fluoreto de tetrabutilamônio (1M em tetrahidrofu- rano) são adicionados a uma solução de 160 mmoles de "éter TIPS" em 1 I de tetrahidrofurano. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas e a mistura de reação é diluída com salmoura e extraída com terc- butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é ob- tido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral H: (acoplamento de álcool-halometilarila)
Uma solução de 235 mmoles de "álcool", 235 mmoles de "halo- metilarila" e 282 mmoles de iodeto de tetrabutilamônio em 800 ml de N1N- dimetilformamida é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. 239 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) são adicionados aos poucos, então, a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Água gelada é adicionada e a mistura é extraída com diclorometano (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas so- bre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral I: (proteção de O-TIPS)
1,185 moles de imidazola e 261 mmoles de cloreto de triisoproil- silila são adicionados a uma solução de 238 mmoles de "álcool" em 1,7 I de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Subseqüentemente, a mistura é concentrada e o resíduo é mistu- rado com HCl a 1M e água. A mistura é extraída com terc-butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral J: (N-tosilação)
12, 43 mmoles de cloreto de 4-tolueno-sulfonila são adicionados a uma mistura de 11,3 mmoles de "amina" em 200 ml de acetato de etila e 200 ml de solução de Na2CO3 a 2 Μ. A mistura de reação é agitada em tem- peratura ambiente durante 17 horas. As fases são separadas e a fase aquo- sa é extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral K: (brominação)
60 mmoles de bromotrimetil-silano são lentamente adicionados gota a gota a 20-25°C a uma solução de 40 mmoles de "álcool benzílico" em 125 ml de clorofórmio. Após a adição, a mistura de reação é concentrada através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral L: (redução de ácido com BH3)
9,4 mmoles de uma solução de complexo de borano-tetrahi- drofurano (1M em tetrahidrofurano) são adicionados em temperatura ambi- ente a uma solução de 4,7 mmoles de "ácido" em 50 ml de tetrahidrofurano.
A mistura de reação é aquecida para 50°C durante 17 horas, misturada com 10 ml de metanol e concentrada. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral M: (alouilacão de álcool)
239 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) são adicionados aos poucos em temperatura ambiente a uma solução de 235 mmoles de "álcool" em 800 ml de Ν,Ν-dimetilformamida; a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Subseqüentemente, 235 mmoles de "haloalquila" e, se apropriado, 47 mmoles de iodeto de tetrabutilamônio, são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante mais 3 horas. Água gelada é adicionada e a mistura é extraída com dicloro- metano (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral N: (acoplamento de amida II)
98 mmoles de trietilamina e 21,6 mmoles de "cloreto ácido" são adicionados a uma solução de 19,6 mmoles de "amina" em 300 ml de diclo- rometano. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e diluída com água e diclorometano. A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral O: (redução de azida)
0,3 mmoles de Pd/C (10%) são adicionados a uma solução de 26,2 mmoles de "azida" em 1,5 I de metanol. A mistura é hidrogenada até conversão completa sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão padrão, então, a mistura é filtrada do catalisador e concentrada através de evapora- ção. O composto do título bruto é obtido a partir do resíduo. Método geral P: (substituição de mesilato por azida)
Uma solução de 0,5 mmoles de "mesilato" e 5,5 mmoles de azi- da de sódio em 5 ml de sulfóxido de dimetila é agitada em temperatura am- biente durante 20 horas. Subseqüentemente, a mistura é diluída com água e terc-butil metil éter e lavada com salmoura. A fase aquosa é extraída com terc-butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do títu- lo bruto é obtido a partir do resíduo. Método geral Q: (alquilação de amida)
246 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) são adicionados aos poucos em temperatura ambiente a uma solução de 123 mmoles de "amida primária" em 1 I de Ν,Ν-dimetilformamida; a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Subseqüentemente, 1,59 moles de "haloalquila" são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante mais 3 horas. NaHCOs a 1M é adicionado e a mistura é extraída com terc-butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral R: (Substituição de mesilato por alcóxido)
28 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) e 56 mmoles de 3-metóxifenol [150-19-6] são adicionados em temperatura ambi- ente a uma solução de 14 mmoles de "mesilato" em 500 ml de N,N-dimetil- formamida; a mistura é agitada a 90°C durante 8 horas. Subseqüentemente, a mistura é esfriada para a temperatura ambiente. Água é adicionada e a mistura é extraída com acetato de etila/tetrahidrofurano (10:1) (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral S: (redução de carbonila com BHg)
2 mmoles de uma solução de complexo de borano-tetrahi- drofurano (1M em tetrahidrofurano) são adicionados em temperatura ambi- ente a uma solução de 1,0 mmol de "carbonila" em 10 ml de tetrahidrofura- no. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras, misturada com 10 ml de metanol e concentrada. Os dois compostos di- astereoméricos do título são obtidos a partir do resíduo por meio de croma- tografia rápida (SiO2 60F).
Método geral T: (adição de haleto de alouilmaonésio à amida de Weinreb)
1,705 mmoles de uma solução de "haleto de alquilmagnésio" são adicionados a O0C a uma solução de 0,34 mmoles de "amida de Weinreb" em 3 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reação é agitada a O0C durante 1,5 horas, rapidamente resfriada com KHSO4 a 1M e extraída com terc-butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral U: (Substituição de mesilato por tiolato)
Uma solução de 0,5 mmoles de "mesilato" e 2 mmoles de "tiolato de sódio" em 5 ml de sulfóxido de dimetila é agitada a 70°C durante 20 ho- ras. A mistura é diluída com diclorometano e NaHCO3 a 1M e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (2X). As fases or- gânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral V: (aminação redutiva)
Uma solução de 1,57 mmoles de "cetona", 3,14 mmoles de "a- mina", 4,71 mmoles de cianoborohidreto de sódio e 1,57 mmoles de ácido acético em 50 ml de etanol é agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura é diluída com diclorometano e NaOH a 1M e as fases são separadas. A fase aquosa é extraída com diclorometano (2X). As fases or- gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de só- dio e concentradas através de evaporação. O composto do título bruto é ob- tido a partir do resíduo.
Método geral W: (formilacão de haleto de arila) 19,19 mmoles de butillítio (1,6M em hexano) são adicionados a - 78°C a uma solução de 17,445 mmoles de "haleto de arila" em 50 ml de te- trahidrofurano. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 30 minutos e rapidamente resfriada com 34,89 mmoles de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistu- ra é agitada a -78°C durante mais uma hora e a reação é terminada nessa temperatura através da adição de HCI a 1M. A mistura é aquecida para a temperatura ambiente, neutralizada com NaOH a 1M e extraída com terc- butil metil éter (3X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é ob- tido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Método geral X: (acoplamento de ácido dimetilcarbâmico)
8,7 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) são adicionados aos poucos em temperatura ambiente a uma solução de 1,45 mmoles de "álcool" em 10 ml de tetrahidrofurano; a mistura é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Subseqüentemente, 5,08 mmoles de cloreto de dimetilcarbamoíla são adicionados e a mistura é agitada em temperatura ambiente durante mais 3 horas. Água gelada é adicionada e a mistura é extraída com diclorometano (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
Método geral Y: (cloracão)
A solução de 40 mmoles de "álcool benzílico" em 6,40 ml de piri- dina e 100 ml de diclorometano é adicionada gota a gota lentamente a 0-5°C à solução pré-esfriada de 7,65 ml de cloreto de tionila em 20 ml de dicloro- metano. A mistura de reação é agitada a O0C e, então, em temperatura am- biente durante uma hora cada e, então, entornada em 200 ml de água gela- da. A mistura é extraída com diclorometano (2x200 ml). A fase orgânicas são lavadas sucessivamente com solução aquosa a 1M de hidrogencarbona- to de sódio (2x200 ml) e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentra- da através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Exemplo 1
N-((R(ou S))-2-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,41 oxa- zin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-1-metiletil)-2.2-dimetilpropionamida
Analogamente ao Método A, N-{(R(ou S))-2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-1-metiletil}-2,2-dimetilpropionamida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) N-((R(ou S))-2-f(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,41 oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-1-metiletil)-2.2- dimetilpropionamida
Analogamente ao Método N, (R(ou S))-2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil )pi- peridin-2-il]-1 -metiletilamina e cloreto de 2,2-dimetilpropionila são reagidos.
O composto do título é identificado baseado no valor de Rf. b) (R(ou S1V2-r(2S.5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41 oxa- zin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-1-metiletilamina Analogamente ao Método O, 6-[(3R,6S)-6-((R(ou S))-2-azidopro- pil)-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazina é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
c) 6-[(3R,6S)-6-((R(ou S))-2-Azidopropil)-1-(tolueno-4-sulfoninpiperidin-3- ilóximetil1-4-(3-metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon,41oxazina
Uma solução de 2, 11 mmoles de metano-sulfonato de (S(ou R)) -2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1 -metiletila em 5 ml de 1,3-dimetiltetra- hidropirimidin-2-ona (DMPU) é misturada com 21,1 mmoles de azida de só- dio e, então, a mistura de reação é aquecida para 80°C. Após 4 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com terc- butil metil éter, filtrada através de uma pequena quantidade de gel de sílica e concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo baseado no valor de Rf por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F).
d) metano-sulfonato de (S(ou R))-2-f(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihi- dro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-1 - metiletila
Analogamente ao Método E, (S(ou R))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]propan-2-ol é reagido. O composto do título é identificado base- ado no valor de Rf.
e)(i) (R(ou S))-1 -f(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo Í1,41 oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1propan-2-ol e
(ii) (S(ou Fm-1 -r(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropin-3,4-dihidro-2H-benzon ,41 oxa- zin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-inpropan-2-ol
Uma solução de 2, 76 mmoles de [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- iljacetaldeído em 15 ml de tetrahidrofurano a 0°C é misturada com 5,52 mmoles de brometo de metilmagnésio (3M em dietil éter) e, então, a mistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura de reação é entornada sobre solução de bissulfato de potássio a 1N e extra- ída com acetato de etila (3X) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de eva- poração. O composto do títulos são identificado a partir do resíduo baseado nos valores de Rf por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). f) f(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxi1- 1-(tolueno-4-sulfonihpiperidin-2-il1acetaldeído
8,60 mmoles de hidreto de diisobutilalumínio (1M em diclorome- tano) são adicionados gota a gota a -30°C a uma solução de 5,06 mmoles de [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]acetonitrilo em 100 ml de diclorometano.
Após 2 horas, a mistura de reação é rapidamente resfriada com HCI a 1 Ν. A fase orgânica é extraída com água - a fase aquosas são, cada uma, extraí- das com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do títu- lo bruto é obtido a partir do resíduo como uma resina marrom. Rt = 4,76 (gradiente I).
9) f(2S.5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1- 1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-inacetonitrilo
Analogamente ao Método D, 10,6 mmoles de metano-sulfonato de (2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ilmetila são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,38 (2:1 EtOAc-heptano); Rt = 4,85 (gradiente I).
h) metano-sulfonato de (2S.5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfoninpiperidin-2-ilmetila
Analogamente ao Método E, 9,91 mmoles de [(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]metanol são reagidos. O composto do título bruto é ob- tido como um óleo marrom. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,83 (gra- diente I).
i)(2S.5RV5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6-ilmetóxil- 1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1metanol
Analogamente ao Método G, 6,66 mmoles de 4-(3-metóxipropil)- 6-[(3R,6S)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil-silanilóximetilpiperidin-3- ilóximetil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,35 (EtOAc); Rt = 4,42 (gradi- ente I).
j) 4-(3-MetóxiDropil)-6-í(3R,6S)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil-silanilóxi- metilpiperidin-3-ilóximetin-3,4-dihidro-2H-benzof1.41oxazina
Analogamente ao Método F, 6,73 mmoles de 4-(3-metóxipropil)- 6-[(3R,6S)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil-sílanilóximetilpiperidin-3- ilóximetil]-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são reagidos. O composto do título bruto é obtido como um óleo amarelado. Rf = 0,25 (EtOAc-heptano a 1:3); Rt = 6,30 (gradiente I).
k) 4-(3-Metóxipropil)-6-[(3R,6S)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil-silanilóxi- metilpiperidin-3-ilóximetil]-4H-benzon.4]oxazin-3-ona
Analogamente ao Método H, 11 mmoles de (3R,6S)-1-(tolueno- 4-sulfonil)-6-triisopropil-silanilóximetilpiperidin-3-ol e 11 mmoles de 6-cloro- metil-4-(3-metóxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857272-02-7] são reagi- dos. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (EtOAc- heptano a 1:3); Rt = 6,84 (gradiente I).
l) (3R,6S)-1-(Tolueno-4-sulfonin-6-triisopropil-silanilóximetilpiperidin-3-ol
Uma solução de 0,018 moles de (3R,6S)-6-hidróximetil-1-(tolu- eno-4-sulfonil)piperidin-3-ol em 85 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em tempera- tura ambiente é misturada com 0,09 moles de imidazola e 0,02 moles de cloreto de triisoproil-silila. Ainda, cloreto de triisoproil-silila (1,8, 9 e 4,5 mmo- les) é adicionado após 20, 23 e 39 horas. Após um total de 42 horas, a mis- tura de reação é diluída com água e extraída com terc-butil metil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do títu- lo é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo amarelo-laranja. Rt = 5,70 (gradiente III). m) (3R,6S)-6-Hidróximetil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol Uma solução aquosa (28,5 ml) compreendendo aprox. 6 mmoles de (3R,6S)-6-hidróximetilpiperidin-3-ol do estágio precedente é levada para um pH de 8 com 0,5 ml de HCI conc. e, então, 39,6 mmoles de carbonato de sódio são adicionados. Uma solução de 9 mmoles de cloreto de p-tolueno- sulfonila em 30 ml de tetrahidrofurano é adicionada gota a gota em tempera- tura ambiente e, então, a mistura trifásica é aquecida para 70°C. Ainda, clo- reto de p-tolueno-sulfonila (3 mmoles) é adicionado após 16 e 18 horas. A- pós um total de 22 horas, a mistura de reação é esfriada para 40°C e con- centrada através de evaporação. O resíduo aquoso é extraído com acetato de etila (2X) - as fases orgânicas combinadas são lavadas sucessivamente com solução de carbonato de sódio a 10% (2X) e salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do títu- lo é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo marrom. Rf = 0,60 (diclorometano-metanol = 4:1 + 1% de a- mônia conc. a 25%); Rt = 1,82 (gradiente III). n) (3R,6S)-6-Hidróximetilpiperidin-3-ol
2, 5 mmoles de hidreto de lítio alumínio são suspensos em tetra- hidrofurano e uma solução de 1,0 mmol de (2S,5R)-5-hidróxi-6- oxopiperidina-2-carboxilato de benzila em tetrahidrofurano é adicionada gota a gota a 66°C. Após a adição ter terminado, a mistura é agitada a 66°C du- rante mais 2 horas. A suspensão é esfriada para O0C, rapidamente resfriada com água e acidificada com HCI a 3N. O tetrahidrofurano é removido sobre um evaporador giratório. A suspensão amarela é captada em acetato de etila e a fase orgânica é lavada com HCI a 2N. As fases aquosas combinadas são levadas para um pH de >11 com NaOH a 30%, a suspensão resultante é filtrada e o precipitado é lavado com água. A solução amarela compreen- dendo o composto do título bruto é usada diretamente no próximo estágio. Rf = 0,20 (diclorometano-metanol = 4:1 + 1% de amônia conc. a 25%). o) (2S.5RV5-hidróxi-6-oxopiperidina-2-carboxilato de benzila
Uma solução de 0,017 moles de (2S,5R)-5-hidróxi-6-oxopiperi- dina-1,2-dicarboxilato de terc-butil benzila [480460-75-1] em 48 ml de diclo- rometano em temperatura ambiente é misturada com 12 ml de ácido trifluo- roacético e a mistura de reação é agitada durante a noite. A mistura de rea- ção é adicionada gota a gota a uma solução saturada de hidrogencarbonato de sódio e, então, extraída com diclorometano (2X). As fases orgânicas combinadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um sólido cristalino branco-amarelo. Rf = 0,50 (EtOAc); Rt = 3,17 (gradiente III).
O composto a seguir é preparado de uma maneira análoga ao processo descrito no Exemplo 1: 2 N-((S(ou R))-2-((2S,SR^-S^-O-MetóxiDropin-S,4-dihidro-2H-benzo[1,41 oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-1-metil-etil)-2,2-dimetilpropionamida
Começando a partir de (R(ou S))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipro- pil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperi- din-2-il]propan-2-ol (Exemplo 1e(i)).
Exemplo 15
6-{(3R,6S)-6-r2-(2-Metóxietóxi)-2-metilpropil1piperidin-3-ilóximetil)-4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazina
Analogamente ao Método A, 6-[(3R,6S)-6-[2-(2-metóxietóxi)-2- metilpropil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 6-f(3R,6S)-6-F2-(2-Metóxietóxi)-2-metilpropil1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin -3-ilóximetil1-4-(3-metóxipropih-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazina
Uma solução de 0,54 mmoles de 1 -[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- il]-2-metilpropan-2-ol em 2 ml de Ν,Ν-dimetilformamida em temperatura am- biente é misturada com 2, 68 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) e a mistura de reação é agitada durante 1 hora. A mistura de rea- ção é então, misturada com 8,02 mmoles de 1 -cloro-2-metóxietano e 0,11 mmoles de iodeto de tetrabutilamônio e aquecida para 90°C. Após 19 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, misturada cui- dadosamente com água e extraída com acetato de etila (2X) - as fases or- gânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de só- dio e concentradas através de evaporação. O composto do título é identifi- cado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) basea- do no valor de Rf.
b) 1-f(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropin-3,4-dihidro-2H-benzon[1,4]oxazin-6-ilmetó- xi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-2-metilpropan-2-ol
Uma solução de 2, 45 mmoles de 1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipro- pil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperi- din-2-il]propan-2-ona em 10 ml de tetrahidrofurano em temperatura ambiente é misturada com 2, 45 mmoles de cloreto de metilmagnésio (3M em tetrahi- drofurano). Após 4 horas, a mistura de reação é entornada sobre solução de bissulfato de potássio a 1N e extraída com acetato de etila (2X) - as fases orgânicas combinadas são secas com sulfato de sódio e concentradas atra- vés de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
c) 1-[(2S,5R)-5-f4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilme- tóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-illpropan-2-ona
Uma solução de 5,0 mmoles de (S,R)-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) pipe- ridin-2-il]propan-2-ol (Exemplo 1e(i,ii)) em 10 ml de sulfóxido de dimetila e 50 ml de diclorometano a 0°C é misturada com 25,0 mmoles de trietilamina e 16,5 mmoles de complexo de piridina-trióxido de enxofre (aos poucos duran- te 5 minutos) e, então, lentamente aquecida para a temperatura ambiente.
Após 3 horas, a mistura de reação é entornada sobre água gelada, acidifica- da para um pH de 2, 5 com solução de bissulfato de potássio a 1N e extraída com dietil éter (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas sucessiva- mente com água e solução de hidrogencarbonato de sódio a 5%, seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (S1O2 60F) baseado no valor de Rf. Exemplo 16
dimetilcarbamato de 2-((2S.5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-1,1 -dimetiletila
Analogamente ao Método A, dimetilcarbamato de 2-[5-[4-(3-metó- 5 xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-1,1-dimetiletila é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
O material de iniciação é preparado como segue: a) dimetilcarbamato de 2-[5-í4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoM ,41 oxazin-6-ilmetóxiH -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-1,1 -dimetiletila
Uma solução de 0,51 mmoles de 1 -[5-[4-(3-metóxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2- metilpropan-2-ol (Exemplo 15b) em 3 ml de tetrahidrofurano em temperatura ambiente é misturada com 2, 05 mmoles de hidreto de potássio (dispersão a 60% em óleo) e a mistura de reação é agitada durante 1 hora. 5,13 mmoles de cloreto de dimetilcarbamoíla são adicionados e a mistura de reação é agi- tada ainda em temperatura ambiente durante a noite. Após 19 horas, a mis- tura de reação é esfriada para 0°C, rapidamente resfriada cuidadosamente com etanol, diluída com água e extraída com acetato de etila (2X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é identifi- cado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) basea- do no valor de Rf.
Exemplo 17
3-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-il)-2.2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-inpropionamida
Analogamente ao Método A, 0,013 mmoles de 3-[(2S,5R)-5-[4- (3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sul- foni0piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-il)propionamida é reagida. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,10 (200:20:1 di- clorometano-metanol-amônia conc. a 25%); Rt = 3,38 (gradiente I).
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-MetóxipropilV)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,,4]oxazin-6-ilme- tóxi1-1-golueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran propionamida
Uma solução de 0,016 mmoles de ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiônico em 2 ml de diclorometano em temperatu- ra ambiente é misturada com 0,032 mmoles de (1-cloro-2-metilpropenil) di- metilamina, agitada durante 1,5 horas e, então, misturada com 0,080 mmo- les de tetrahidropiran-4-ilamina. Após 1 hora, a mistura de reação é diluída com água e extraída com diclorometano (3X) - as fases orgânicas combina- das são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,20 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 4,74 (gradiente I).
b) ácido 3-f(2S.5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon.41oxazin-6- ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-2,2-dimetilpropiônico
Uma solução de 0,037 mmoles de 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipro- pil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperi- din-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metila em 1,5 ml de metanol e 1,5 ml de tetrahidrofurano em temperatura ambiente é misturada com 2 ml de NaOH a 4N e, então, aquecida para 60°C. Após 4 horas, a mistura de reação é esfri- ada para a temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e HCI a 4N. A fase aquosa é extraída com acetato de etila (2X)
- as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,30 (EtOAc); Rt = 4,84 (gra- diente I).
c) 3-[(2S,5R)-5-f4-(3-metóxipropih-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilme- tóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-2,2-dimetilpropionato de Metila
Uma solução de 0,64 mmoles de (R,S)-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(toiueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2-metilpropionato de metila (Exemplo 53c) em 20 ml de tetrahi- drofurano a -78°C é misturada com 0,80 mmoles de uma solução de diiso- propilamida de lítio (0,5M em tetrahidrofurano) dentro de 5 minutos, agitada durante 1,5 horas e, então, misturada com 2, 96 mmoles de iodeto de metila.
Após 2 horas, a mistura de reação é rapidamente resfriada com HCI a 0,5M e extraída com diclorometano (2X) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com água (2X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo marrom. Rf = 0,34 (EtOAc- heptano a 1:1); Rt = 5,47 (gradiente I).
Síntese alternativa para 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]- 2,2-dimetilpropionato de metila (Exemplo 17c):
Uma solução de 4,52 mmoles de isobutirato de metila em 2, 5 ml de tetrahidrofurano a -78°C é misturada com 4,52 mmoles de uma solução de diisopropilamida de lítio (0,5M em ciclohexano) e agitada durante 30 mi- nutos. 9,04 mmoles de hexametilfosforamida (HMPA) e uma solução de 1,13 mmoles de 6-[(3R,6S)-6-bromometil-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3- ilóximetil]-4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 2, 5 ml de tetrahidrofurano são adicionados gota a gota. A mistura de reação é agitada ainda a -78°C durante 30 minutos, a -10°C durante 30 minutos e a 0°C du- rante 3 horas. A mistura de reação é rapidamente resfriada a -10°C com HCI a 1M até uma reação fracamente ácida e, então, extraída com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo marrom.
d) 6-[(3R,6S)-6-Bromometil-1-(tolueno-4-sulfonil]pipeeridin-3-ilóximetil]-4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Uma mistura de 1,75 mmoles de metano-sulfonato de (2S,5R)-5- [4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-ilmetila (Exemplo 1h) e 17,5 mmoles de brometo de lítio em 6 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é agitada durante a noite a 65°C. Mais brometo de Iftio (17,5 mmoles) é adicionado após 16 horas. Após um total de 19 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluí- da com água e extraída com acetato de etila (3X). As fases orgânicas com- binadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evapo- ração. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de croma- tografia rápida (SiO2 60F) como um óleo amarelo. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 5,42 (gradiente I).
Síntese alternativa para metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfo- nil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Exemplo 17c)
Analogamente ao Método H, 6,77 mmoles de metil éster de áci- do 3-[(2S,5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiô- nico e 7,10 mmoles de 6-clorometil-4-(3-metóxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin- 3-ona [857272-02-7] são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,40 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,14 (gradiente I).
e) metil éster de ácido 3-r(2S.5R)-5-Hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- in-2,2-dimetilpropiônico
Uma solução de 11,03 mmoles de metil éster de ácido 3-[(2S, 5R)-5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropi- ônico é dissolvida em 100 ml de metanol. 1,03 mmoles de Pd/C (10%) são adicionados sob argônio. O sistema de reação é purgado 3 vezes com hi- drogênio e a mistura de reação é agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 16 horas, então, filtrada através de Hyflo, lavando com metanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado através de croma- tografia rápida (SiO2 60F), para proporcionar o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 4,07 (gradiente I).
f) metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sul- fonil)piperidin-2-il1-2,2-dimetilpropiônico
Uma solução de 44,20 mmoles de terc-butóxido de potássio e 2, 21 mmoles de 18-crown-6 é dissolvida em 200 ml de tetrahidrofurano seco e esfriada para -78°C. Uma solução de 11,05 mmoles de metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-(4-metóxibenzilóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-propiôni- co em 50 ml de tetrahidrofurano seco é adicionada gota a gota. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 1 hora, 44,20 mmoles de iodometano são, então, adicionados e a mistura de reação é agitada durante mais 1,5 horas, então, rapidamente resfriada com HCl a 0,2N. A mistura de reação é deixada atingir a temperatura ambiente, diluída com HCI a 0,2N, extraída com diclo- rometano (3X). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e concentrados para proporcionar o produto bruto como um óleo incolor. Rf = 0,60 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,43 (gradiente I). g) metil éster de ácido 3-f(2S,5R)-5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sul- fonil)piperidin-2-ill-proDiônico
28,48 mmoles de borohidreto de sódio são lentamente adiciona- dos a uma solução de 14,24 mmoles de metil éster de ácido (E)-3-[(2S,5R)- 5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]acrílico e 1,424 mmo- les hexahidrato de cloreto de níquel em 500 ml de metanol, a 0°C. A mistura de reação é agitada durante 1 hora, então, filtrada através de Hyflo, lavando com metanol. O filtrado é concentrado sob pressão reduzida e purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,36 (EtOAc-heptano); Rt = 5,03 (gradiente I). h) metil éster de ácido (E)-3-r(2S,5RV5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-in-acrílico
Uma suspensão de 21,07 mmoles de hidreto de sódio (60% em óleo) em 200 ml de tetrahidrofurano é esfriada para 0°C e tratada com uma solução de 22, 47 mmoles de fosfonoacetato de trimetila em 40 ml de tetra- hidrofurano. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 30 minutos, antes da adição de 14,044 mmoles de (2S,5R)-5-(4-metóxi-benzilóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidina-2-carbaldeído em 40 ml de tetrahidrofurano. Após 1 hora, a mistura de reação é rapidamente resfriada com HCI a 0,5N, extraída com diclorometano (3X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo. Rf = 0,57 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,01 (gradiente I). i) (2S,5R)-5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidina-2-carbaldeído Uma solução de 20,844 mmoles de cloreto de oxalila em 100 ml de diclorometano a -78°C é tratada com 41,69 mmoles de Sulfóxido de N1N- dimetila. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 45 minutos, uma solução de 13,90 mmoles de [(2S,5R)-5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]metanol em 30 ml de diclorometano é então, adicionada gota a gota e a mistura de reação é agitada durante mais hora a -78°C. 97,27 mmoles de trietilamina são, então, adicionados, a mistura de reação é deixada atingir a temperatura ambiente durante 30 minutos, entornada sobre HCl a 0,5N, extraída com diclorometano (3X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar o composto do título como um sólido viscoso bege. Rf = 0,57 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 4,78 (gradiente I).
h) [(2S,5R)-5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-illmetanol
Seguindo o método G, 21,123 mmoles de (2S,5R)-5-(4-metóxi- benzilóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropil-silanilóximetilpiperidina são rea- gidos com 25,35 mmoles de fluoreto de tetrabutilamônio para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,34 (gradiente I).
i) (2S,5RV5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-2-triisopropil-silanilóxi- metilpiperidina
Seguindo o método H, 25,13 mmoles de (3R,6S)-1-(tolueno-4- sulfonil)-6-triisopropil-silanilóximetilpiperidin-3-ol (Exemplo 11) são reagidos com 27,643 mmoles de cloreto de 4-metóxibenzila para proporcionar o com- posto do título como um óleo laranja. Rf = 0,60 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 7,01 (gradiente I).
Os compostos a seguir são preparados de uma maneira análoga ao processo descrito no Exemplo 17:
183-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2.2-dimetil-1-morfolin-4-ilpropan-1-ona
193-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzof1.41oxazin-6- ilmetóxilpiperidin^-ilj^^-dimetil-N-Üetrahidropiran^-ilmetiD-propionamida 20 3-{(2S,5R)-5-f4-(3-Metóxipropin-3.4-dihidro-2H-benzof1.4loxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(S)-1-piperidin-3-ilmetilpr^
21 3-{(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon .41oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(R)-1-piperidin-3-ilmetilpropio
22 3-{(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzori .41oxazin-6- ilmetóxilpiperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(R)-1-piperidin-2-ilmetilpropion
23 3-U2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzon ,41oxazin-6- ilmetóxilpiperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(S)-1-piperidin-2-ilmetilpropionam
24 3-((2S.5R)-5-í4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6- ilmetóxilpiperidin^-iD^^.N-trimetilpropionamida
25 N-Ciclopropilmetil-3-((2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropin-3.4-dihidro-2H- benzoM,41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
26 N-(2-Carbamoil-2-metilpropil)-3-((2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropil)-3.4-dihidro- 2H-benzon .41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
27 3-((2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropin-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-
ilmetóxi1piperidin-2-il|-2,2-dimetil-N-[(1S,5R,6S)-1-(3-oxabiciclor3,1,01hex-6- il)metil1propionamida
28 3,4-dihidro-2H-Benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N- (1 R,5S,6R)-3-oxa-biciclo[3.1.01hex-6-ilprppionamida
29 3-((2S,5R)-5-r4-(3-Metóxiprppil)-3,4-dihidro-2H-benzon,[1,4]oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N4(S)-1-(tetrahidrofurano-2-inmetil1- propionamida
30 N-(4-Metóxiciclohexvl)-3-{(2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzofl ,41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-2-il)-2,2-dimetilpropionamida
31 N-((R)-2-Hidróxi-3-metóxipropil)-3-((2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropil)-3,4- dihidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetilpropionam
32 3-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(2-morfolin-4-iletil)-propionam
33 3-((2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxilpiperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-r(S)-1 -(6-oxaspirof2, 51oct-1 -iOmetill pro- pionamida
34 3-((2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-[(R)-1 -(6-oxaspirol[2,5]oct-1 -i)metill pro- pionamida
94 3-((2S,5R)-5-[spirof(4-(3-Metóxipropin-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzoM .41oxazina)-2,4'-(tetrahidropiran)1-6-ilmetóxi]piperidin-2-il}-2,2-dimetil- N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida and
95 3-{(2S.5R)-5-fspiror(4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzof1.41oxazina)- 2,4'-(tetrahidropiran)]-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahid 4-ilmetiDpropionamida
Começando a partir de 6-bromometilspiro[4-(3-metóxipropil)-4H- benzo[1,4]oxazin-2,4'-(tetrahidropiran)]-3-ona.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 6-Bromometilspiro[4-(3-metóxipropil)-4H-benzof1,41oxazin-2,4'-(tetrahi- dropiran)1-3-ona
Uma solução de 2, 086 mmoles de spiro[4-(3-metóxipropil)-6- metil-4H-benzo[1,4]oxazina]-2,4'-(tetrahidropiran)]-3-ona em 20 ml de tetra- cloreto de carbono é aquecida a 70°C e tratada com 3,338 mmoles de N- bromo-succinimida, 0,073 mmoles de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) e 0,052 mmoles de peróxido de benzoíla. A mistura de reação é agitada a 80°C du- rante 60 horas, então, esfriada para 0°C, filtrada através de Hyflo e concen- trada sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia rápida (SiO2 60F) proporciona o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,38 (gradiente I).
b) Spiror4-(3-Metóxipropil)-6-metil-4H-benzon.41oxazina1-2,4'-(tetrahidro- piranVl-3-ona <formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 6,72 mmoles de 6-metilspiro[4H-benzo[1,4] o- xazin-2,4'-(tetrahidropiran)]-3-ona em 80 ml de acetonitrilo é tratada com 13,44 mmoles de 1-cloro-3-metóxipropano [36215-07-3], 37,03 mmoles de fIuoreto de potássio sobre alox e 0,134 mmoles de iodeto de potássio. A mis- tura de reação é agitada durante 18 horas, esfriada para a temperatura am- biente e filtrada através de Hyflo. Purificação através de cromatografia rápida (SiO2 60F) proporciona o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,47 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,29 (gradiente I).
c) 6-Metilspirof4H-benzori,41oxazina-2,4'-(tetrahidropiran)1-3-ona
<formula>formula see original document page 57</formula>
Uma solução de 19,39 mmoles de ácido 4-(4-metil-2-nitrofe- nóxi)tetrahidropiran-4-carboxílico em 60 ml de ácido acético e 6 ml de água a 50°C é tratada com 110,55 mmoles de pó de ferro. A mistura de reação é agitada a 50°C durante 18 horas, esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Hyflo. O bolo no filtro é lavado com diclorometano e água.
As fases são separadas, a fase aquosa é re-extraída 3X com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e con- centrados sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia rápida (SiO2 60F) proporciona o composto do título como um sólido branco. Rf = 0,38 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 3,52 (gradiente I).
d) ácido 4-(4-Metil-2-nitrofenóxi)tetrahidropiran-4-carboxílico
A uma solução de 19,39 mmoles de 4-metil-2-nitrofenol em 70 ml de tetrahidrofurano são adicionados 165 mmoles de NaOH em pó e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. 175 mmoles de tetrahidro-4H-piran-4-ona são adicionados e a mistura é es- friada para 0°C. 78 mmoles de clorofórmio são adicionados gota a gota e a mistura de reação é agitada a O0C durante 1 hora, então, em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é dividida entre água e di- clorometano. A fase aquosa é re-extraída com diclorometano (3X). A fase aquosa é acidificada com HCI a 4M, então, extraída 3X com diclorometano. Esses extratos orgânicos são secos sobre sulfato de sódio e concentrados para proporcionar o composto do título bruto como um óleo marrom. Rf = 0,15 (EtOAc-heptano a 1:1).
96 3-{(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2-spirociclopropil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzon[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiQpropionamida e
97 3-{(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2-spirocicloproDil-3.4-dihidro-2H- benzof1.4loxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiPpropionamida
Começando a partir de 6-hidróximetil-4-(3-metóxipropil)-2- spirociclopropil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a ) 6-Hidróximetil-4-(3-metóxipropil)-2-spirociclopropil-4H-benzon [1,4]oxazin-3- ona
Uma solução de 4,236 mmoles de ácido 4-(3-metóxipropil)-2- spirociclopropil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico em 10 ml de tetrahidrofurano é tratada com 4,871 mmoles de trietilamina e esfriada para 0°C. 4,66 mmoles de cloroformato de etila são adicionados gota a gota e a mistura de reação é agitada durante 1,5 horas a 0°C. A mistura é, então, diluída com diclorometano e lavada com HCl gelado a 0,5N. A camada a- quosa é re-extraída com diclorometano (2X), as camadas orgânicas combi- nadas são secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzi- da. Esse intermediário é re-dissolvido em tetrahidrofurano (10 ml, incluindo lavagens) e adicionado gota a gota a uma solução de 10,6 mmoles de boro- hidreto de sódio em 4 ml de água a 0°C. Uma vez que a adição está comple- ta, a mistura de reação é aquecida para a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação é cuidadosamente acidificada com HCI a 1N e extraída com terc-butil metil éter. Os extratos orgânicos são lavados com NaOH a 1N e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Is- so proporciona o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,15 (EtOAc- heptano a 2:1); Rt = 3,22 (gradiente I).
b) ácido4-(3-Metóxipropil)-2-spirociclopropil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico
<formula>formula see original document page 59</formula>
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17b, 4,389 mmoles de metil éster de ácido 4-(3-metóxipropil)-2-spirociclopropil-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico são reagidos. O composto do título é isolado como um sólido branco. Rf = 0,10 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 3,48 (gradiente I).
15 c) metil éster de ácido 4-(3-Metóxipropil)-2-spirociclopropil-3-oxo-3,4-dihidro- 2H-benzof1,41oxazina-6-carboxílico
Seguindo o procedimento para o Exemplo 94b, 10,76 mmoles de metil éster de ácido 2-spirociclopropil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazi- na-6-carboxílico são reagidos para proporcionar o composto do título como um óleo incolor. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,30 (gradiente I).
d)metil éster de ácido 2-Spirociclopropil-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo [1,41 oxazina-6-carboxílico Seguindo o procedimento para o Exemplo 94c, 11,22 mmoles de metil éster de ácido 4-(1-metóxicarbonilciclopropóxi)-3-nitrobenzóico são re- agidos para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo cla- ro. Rf = 0,45 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 3,56 (gradiente I).
e) metil éster de ácido 4-(1-Metóxicarbonilciclopropóxi)-3-nitrobenzóico
A uma suspensão de 20,81 mmoles de hidreto de sódio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca a 0°C é adicionada uma solução de 17,34 mmoles de 1-hidróxi-1-ciclopropano carboxilato de metila em 10 ml de Ν,Ν- dimetilformamida seca. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora, antes da adição de 27,74 mmoles de 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metila. A mistura de reação é agitada a 0°C durante 1 hora, então, em temperatura ambiente durante 3 horas, entornada sobre cloreto de amônio aquoso satu- rado, extraída com terc-butil metil éter (3X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatografia rápida (SiO2 60F) propor- ciona o composto do título como um óleo amarelo espesso. Rf = 0,48 (EtO- Ac-heptano a 1UI ); Rt = 4T18 (gradiente I)
98 3-{(2S,5R)-5-f9-(3-Metóxipropil)-9H-carbazol-2-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2- dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de [9-(3-metóxipropil)-9H-carbazol-2-il]meta- nol.
O material de iniciação é preparado como segue:
a) [9-(3-Metóxipropil)-9H-carbazol-2-illmetanol Uma solução de 8,307 mmoles de metil éster de ácido 9-(3-metó- xipropil)-9H-carbazola -2-carboxílico [925930-95-6] em 65 ml de tetrahidrofu- rano é esfriada para 0°C e tratada durante 1 hora com 83,07 mmoles de hi- dreto de lítio alumínio. A reação é, então, agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, rapidamente resfriada cuidadosamente com 6 ml de água, seguido por 2 ml de NaOH a 2N e 20 ml de água. A solução resultante é agi- tada em temperatura ambiente durante 18 horas, filtrada através de Hyflo e concentrada sob pressão reduzida. Purificação através de cromatografia rá- pida (SiO2 60F) proporciona o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,43 (EtOAc); Rt = 4,18 (gradiente I). Exemplo 35
3-{(2S,5R)-542-(4-Metóxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetóxilpiperidin dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Analogamente ao Método A, 3-[(2S,5R)-5-[2-(4-metóxibutil)-6-metil- piridin-4-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)pipe
piran-4-ilmetil)propionamida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 3-[(2S,5R)-5-[2-(4-Metóxibutin-6-metilpiridin-4-ilmetóxil-1-(tolueno-4- sulfoniDpiperidin^-in^^-dimetil-N-ftetrahidropiran^-ilmetinpropionamida
Analogamente ao Exemplo 23a, ácido 3-[(2S,5R)-5-[2-(4-metóxi- butil)-6-metilpiridin-4-ilmetóxi]-1-(toiueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetil- propiônico e C-(tetrahidropiran-4-il)metilamina são reagidos. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) ácido 3-í(2S,5R)-5-r2-(4-Metóxibutin-6-metilpiridin-4-ilmetóxi1-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il1-2,2-dimetilpropiônico
Analogamente ao Exemplo 17b, 3-[(2S,5R)-5-[2-(4-metóxibutil)- 6-metilpiridin-4-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropb^ nato de metila é reagido. O composto do título é identificado baseado no va- lor de Rf.
c) 3-r(2S.5R)-5-f2-(4-metóxibutin-6-metilpiridin-4-ilmetóxn-1-(tolueno-4- sulfoniDpiperidin-2-in-2,2-dimetilpropionato de Metila
Analogamente ao Exemplo 17c (síntese alternativa), 4-[(3R,6S)- 6-bromometil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil]-2-(4-metóxibutil)-6- metilpiridina e isobutirato de metila são reagidos. O composto do título é i- dentificado baseado no valor de Rf.
d) 4-[(3R,6S)-6-Bromometil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetin-2-(4- metóxibutil)-6-metilpiridina
Analogamente ao Exemplo 17d, metano-sulfonato de (2S,5R)-5- [2-(4-metóxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- ilmetila é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf. e) metano-sulfonato de (2S,5R)-5-[2-(4-Metóxibutin-6-metilDiridin-4-ilmetóxi1- 1-(tolueno-4-sulfoninpiperidin-2-ilmetila
Analogamente ao Método E1 [(2S,5R)-5-[2-(4-metóxibutil)-6-metil- piridin-4-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]metanol é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
f) [(2S,5R)-5-[2-(4-Metóxibutil)-6-metilpiridin-4-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-inmetanol
Analogamente ao Método G, 2-(4-metóxibutil)-6-metil-4-[(3R,6S)- 1 -(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil-silanilóximetilpiperidin-3-ilóximetil]pi é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
g) 2-(4-Metóxibutil)-6-metil-4-r(3R.6S)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6-triisopropil- silanilóximetilpiperidin-3-ilóximetillpiridina
Analogamente ao Método H, (3R,6S)-1-(tolueno-4-sulfonil)-6- triisopropil-silanilóximetilpiperidin-3-ol (Exemplo 11) e 4-bromometil-2-(4- metóxibutil)-6-metilpiridina são reagidos. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
h) 4-Bromometil-2-(4-metóxibutil)-6-metilpiridina
Analogamente ao Método K, [2-(4-metóxibutil)-6-metilpiridin-4-il] metanol é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
i) [2-(4-Metóxibutil)-6-metilpiridin-4-illmetanol
Analogamente ao Método S, 2-(4-metóxibutil)-6-metilpiridina-4- carbaldeído é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
j) 2-(4-Metóxibutil)-6-metilpiridina-4-carbaldeído
Analogamente ao Método W, 4-bromo-2-(4-metóxibutil)-6-metil- piridina é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
k) 4-Bromo-2-(4-metóxibutil)-6-metilpiridina
Uma solução de 0,208 mmoles de 4-bromo-2-(4-metóxibut-1- inil)-6-metilpiridina em 1 ml de tetrahidrofurano é misturada com 0,208 mmo- les de trietilamina e 0,008 mmoles de hidrato de oxido de platina e hidroge- nada sob uma atmosfera de hidrogênio em pressão padrão durante 4 horas.
A mistura é filtrada do catalisador; o bolo no filtro é lavado com tetrahidrofu- rano. A solução clara é lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
I) 4-Bromo-2-(4-metóxibut-1-inil)-6-metilpiridina
1,2 mmoles de diisopropilamina e 1,1 mmoles de 4-metóxibutino [158878-83-2] são adicionados a uma mistura de 1 mmoles de 2,4-dibromo- 6-metilpiridina [79055-52-0], 0,07 mmoles de iodeto de cobre(l) e 0,07 mmo- les de cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio em 3,6 ml de dioxano. A mistura é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas e diluída com água. A mistura é extraída com terc-butil metil éter (3X) - as fases orgânicas combi- nadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentra- das através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
Os compostos a seguir são preparados de uma maneira análoga ao processo descrito no Exemplo 35:
36 3-{(2S,5R)-5-r3-(4-Metóxibutil)-5-metilbenzilóxi[piperidin-2-il)-2,2-dimetil- N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 1-bromo-3-(4-metóxibutil)-5-metilbenzeno. Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 1-Bromo-3-(4-metóxibutil)-5-metilbenzeno
Uma solução de 0,208 mmoles de 1-bromo-3-((E,Z)-4-metóxibut- 1-enil)-5-metilbenzeno em 1 ml de etanol é misturada com 0,008 mmoles de paládio sobre carbono (10%) e hidrogenada sob uma atmosfera de hidrogê- nio em pressão padrão durante 2 horas. A mistura é filtrada do catalisador e o bolo no filtro é lavado com etanol e concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatogra- fia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
b) 1 -Bromo-3-((E,Z)-4-metóxibut-1 -enil)-5-metilbenzeno 3,45 mmoles de bis(trimetil-silyl)amida de sódio são adicionados a 0°C a uma suspensão de 3,45 mmoles de brometo de (3- metóxipropil)trifenilfosfônio [111088-69-8] em 7,5 ml de tetrahidrofurano. A solução é agitada a 0°C durante 30 minutos e 2, 3 mmoles de 3-bromo-5- metilbenzaldeído [1611-92-3] são adicionados. A mistura de reação é aque- cida para a temperatura ambiente durante 30 minutos e diluída com terc-butil metil éter. A mistura é lavada com solução a 1M de hidrogencarbonato de sódio (2X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evapora- ção. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cro- matografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
37 3-{(2S,5R)-5-[4-Metóxi-3-(3-metóxipropóxi)benzilóxi1piperidin-2-il}-2,2- dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 4-bromometil-1-metóxi-2-(3-metóxipro- póxi)benzeno [172900-73-1].
38 3-{(2S,5R)-5-í4-f3-Metóxipropil)-2.2-dimetil-2H-cromen-6-ilmetóxilpiperi- din-2-il)-2.2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 6-clorometil-4-(3-metóxipropil-2,2-dimetil- 2H-cromeno.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 6-Clorometil-4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromene
1,720 ml de 1-cloro-N,N-2-trimetilpropenilamina são adicionados gota a gota em temperatura ambiente a uma solução de 0,225 g de [4-(3- metóxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromen-6-il]metanol em 5 ml de diclorometano. A solução de reação é agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos e, então, concentrada através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) e usado i- mediatamente no próximo estágio.
b) [4-(3-Metóxipropin-2.2-dimetil-2H-cromen-6-inmetanol
Uma solução de 5,200 g de 4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-2H- cromeno-6-carbaldeído em 60 ml de tetrahidrofurano seco é misturada a 0°C com 0,294 g de borohidreto de lítio aos poucos. A mistura de reação é agita- da a 0°C durante 1 hora e, então, misturada com 5 ml de metanol e 50 ml de água e extraída com terc-butil metil éter (3X). As fases orgânicas combina- das são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo incolor. Rf = 0,28 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,79 (gradiente I).
c)4-(3-Metóxipropil)-2,2-dimetil-2H-cromene-6-carbaldeído
Uma solução de 7,500 g de 6-[1,3]dioxolan-2-il-4-(3-metóxipropil) -2,2-dimetilcroman-4-ol em 100 ml de metanol é misturada com 0,560 g de monohidrato de ácido p-tolueno-sulfônico. A solução de reação é aquecida até refluxo durante 1 hora e, então, agitada em temperatura ambiente duran- te 16 horas. A solução de reação é concentrada através de evaporação e o composto do título é obtido como um óleo incolor a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F). Rf = 0,28 (EtOAc-heptano a 1:2); Rt = 4,73 (gradiente I).
d) 6-[1,3]Dioxolan-2-il-4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetilcroman-4-ol
Uma solução de 5,700 g de 6-[1,3]dioxolan-2-il-2,2-dimetilcro- man-4-ona [221301-35-5] em 60 ml de tetrahidrofurano é misturada com 36 ml de solução de cloreto de 3-metóxipropilmagnésio [14202-12-1] (aprox. 1,84M em tetrahidrofurano). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, rapidamente resfriada com solução saturada aquosa de carbonato de sódio e extraída com terc-butil metil éter (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O produto bruto é obtido como um óleo amarelado e usado no próximo estágio sem outra purificação. Rt = 5,66 (gradiente I).
39 3-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo n,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiQpropionamida
Começando a partir de 6-hidróximetil-4-(3-metóxipropil)-2,2- dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857281-71-1],
40 3-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-benzo[1,4] o- xazin-6-ilmetóxi]piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propio- namida Começando a partir de [4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]metanol.
O material de iniciação é preparado como segue: a) [4-(3-Metóxipropil)-212-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzon,4]oxazin-6-in meta- nol
Analogamente ao Método F1 6-hidróximetil-4-(3-metóxipropil)- 2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857281-72-2] é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
41 3-((2S.5R)-5-f4-(3-Metóxipropil)-2,2-dimetil-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo [1,4]loxazin-e-ilmetóxi]piperidin-2,2-N-trimetilpropionamida
Começando a partir de 6-hidróximetil-4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857281-71-1 .
42 3-{(2S,5R)-5-[4-Fluoro-3-(3-metóxipropóxi)benzilóxnpiperidin-2-il)-2.2- dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 4-clorometil-1-fluoro-2-(3-metóxipropóxi) benzeno [857272-79-8].
43 3-{(2S,5R)-5-[3-(3-Metóxipropóxi)-4-metilbenzilóxi1piperidin-2-il)-2,2- dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 4-clorometil-2-(3-metóxipropóxi)-1-metil- benzeno [857272-46-9].
Exemplo 44
3-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2-metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] o- xazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il|-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil) propio- namida
Analogamente ao Método A, 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2- metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida é reagida.
O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropin-2-metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfoninpiperidin-2-in-2,2-dimetil-N-(tetrahidro- piran-4-ilmetinpropionamida Analogamente ao Exemplo 17a, ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-2-metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno- 4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiônico e C-(tetrahidropiran-4-il)metila- mina são reagidos. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) ácido 3-í(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2-metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolüeno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-2.2-dimetilpropiô- nico
Analogamente ao Exemplo 17b, 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)- 2-metil-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfo- nil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metila é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
c) 3-[(2S.5R)-5-f4-(3-metóxipropil)-2-metil-2-fenil-3.4-dihidro-2H-benzof1,41 oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-2,2-dimetilpropionato de
Metila
Analogamente ao Método F, 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2- metil-3-oxo-2-fenil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metila é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
d) 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2-metil-3-oxo-2-fenil-3.4-dihidro-2H-benzo f1,4loxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropionato de Metila
Analogamente ao Método H, 3-[(2S,5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metila e 6-bromometil-4-(3- metóxipropil)-2-metil-2-fenil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são reagidos. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
e) 6-Bromometil-4-(3-metóxipropil)-2-metil-2-fenil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Uma solução de 4,4 mmoles de 4-(3-metóxipropil)-2,6-dimetil-2- fenil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona em 50 ml de tetracloreto de carbono a 70°C é misturada com 4,4 mmoles de N-bromo-succinimida. A mistura de reação é aquecida para 90°C e, então, misturada com 0,09 mmoles de 2,2'- azobis(2-metilpropionitrilo) e 0,09 mmoles de diperóxido de benzoíla. Após 2 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, clarifica- da através de filtração e concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (Si- O2 60F) baseado no valor de Rf.
f) 4-(3-Metóxipropil)-2,6-dimetil-2-fenil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Uma suspensão de 7,22 mmoles de 2,6-dimetil-2-fenil-4H-benzo [1,4]oxazin-3-ona, 14,45 mmoles de 1-cloro-3-metóxipropano, 7,23 g de fluo- reto de potássio sobre óxido de alumínio e 0,14 mmoles de iodeto de potás- sio em 150 ml de acetonitrilo é agitada em refluxo durante 72 horas. A mistu- ra de reação é esfriada e clarificada através de filtração e o filtrado é concen- trado através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
g) 2,6-Dimetil-2-fenil-4H-benzof1,4]oxazin-3-ona
Uma solução de 6,27 mmoles de 2-(4-metil-2-nitrofenóxi)-2- fenilpropionato de metila em 26 ml de ácido acético e 1,5 ml de água é mis- turada a 50°C com 36 mmoles de pó de ferro aos poucos. Após 4 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e clarificada atra- vés de filtração e o filtrado é lavado com salmoura (3X). A fase orgânica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O com- posto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
h) 2-(4-metil-2-nitrofenóxi)-2-fenilpropionato de Metila
Uma solução de 24,14 mmoles de 4-metil-2-nitrofenol [119-33-5] em 25 ml de acetonitrilo em temperatura ambiente é misturada com 36,22 mmoles de carbonato de césio e uma solução de 2-bromo-2-fenilpropionato de metila [84892-13-7] em 10 ml de acetonitrilo. Após refluxo durante 24 ho- ras, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e clarificada através de filtração e o filtrado é concentrado através de evaporação. O re- síduo é dissolvido em acetato de etila e lavado sucessivamente com água e salmoura, seco sobre sulfato de sódio e concentrado através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromato- grafia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf. Os compostos a seguir são preparados de uma maneira análoga ao processo descrito no Exemplo 44:
45 3-{(2S,5R)-5-[2-(3-Clorofenin-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3,4-dihidro-2H- benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Começando a partir de 2-(3-clorofenil)-2-hidróxipropionato de etila [198287-11-5].
46 3-l(2S,5R)-5-[2-(3-Fluorofenil)-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3,4-dihidro-2H- benzofl ,41oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Começando a partir de (3-fluorofenil)oxoacetato de etila [110193-59-4],
47 3-l(2S,5R)-5-[2-(3,5-Difluorofenil)-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-benzo[1.4loxazin-6-ilmetóxnpiperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Começando a partir de (3,5-difluorofenil)oxoacetato de etila [208259-57-8].
48 3-((2S,5R)-5-[(S)-4-(3-Metóxipropil)-2-metil-2-fenil-3.4-dihidro-2H- benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Começando a partir de (S)-2-hidróxi-2-fenilpropionato de metila [13448-80-1],
49 3-l(2S,5R)-5-[(S)-2-(3-Clorofenil)-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-benzon[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Começando a partir de (S)-2-(3-clorofenil)-2-hidróxipropionato de metila.
O material de iniciação é preparado como segue: a) (S)-2-(3-clorofeniD-2-hidróxipropionato de Metila
Uma solução de 0,04 mmoles de (3S,5S)-1-benzil-5-(hidróxidi- fenilmetil)-pirrolidin-3-ol [648424-86-6] em 1 ml de tolueno em temperatura ambiente é misturada com 0,036 mmoles de dimetilzinco (1M em hexano), agitada durante 30 minutos, misturada com isopropanol (8,25 μl em 0,1 ml de tolueno), agitada durante mais 30 minutos e, então, esfriada para -20°C. A mistura de reação é misturada com 0,40 mmoles de (3-clorofenil) oxoace- tato de metila [34966-50-2] e, então, misturada lentamente (durante 30 ho- ras) com 0,96 mmoles de dimetilzinco (1M em hexano). 12 horas depois, a mistura de reação é rapidamente resfriada com solução aquosa a 10% de ácido cítrico e extraída com acetato de etila (3X) - as fases orgânicas com- binadas são secas com sulfato de sódio e concentradas através de evapora- ção. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cro- matografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
50 3-((2S,5R)-5-[(S)-2-(3-Fluorofenin-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3,4-dihidro- 2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2.2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetilpropionamida
Começando a partir de (S)-2-(3-fluorofenil)-2-hidróxipropionato de metila, o qual é preparado analogamente ao Exemplo 49a a partir de (3- fluorofenil)oxoacetato de metila [185030-42-6],
51 3-{(2S,5R)-5-[(S)-2-(3.5-Difluorofenin-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N- (tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de (S)-2-(3,5-difluorofenil)-2-hidróxipropi- onato de metila, o qual é preparado analogamente ao Exemplo 49a a partir de (3,5-difluorofenil)oxoacetato de metila [259739-92-9].
52 (S)-3-((2S,5R)-5-r(S)-4-(3-Metóxipropil)-2-metil-3-oxo-2-fenil-3.4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Analogamente ao Exemplo 48, omitindo a etapa c. 113 3-((2S,5R)-5-[(S)-4-(3-Metóxi-propil)-2-metil-2-piridin-4-il-3,4-dihidro-2H- benzori,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2.2-dimetil-N-(tetrahidro-piran-4- ilmetiP-propionamida
Começando a partir de etil éster de ácido (S)-2-hidróxi-2-piridin- 4-il-propiônico, sintetizado em analogia ao Exemplo 49a usando etil éster de ácido oxo-piridin-4-il-acético [156093-78-6]. 114 3-{(2S,5R)-5-í(S)-4-(3-Metóxi-propin-2-metil-2-(tetrahidro-piran-4-il)-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-piperidin-2,2-dimeteil-N-(tetrahidro piran-4-ilmetil)-propionamida
Começando a partir de etil éster de ácido (S)-2-hidróxi-2-(tetrahi- dro-piran-4-il)-propiônico, sintetizado em analogia ao Exemplo 49a usando etil éster de ácido oxo-(tetrahidro-piran-4-il)-acético [861160-58-9].
115 3-((2S,5R)-5-[(R)-2-Metóximetil-4-(3-metóxi-propil)-2-metil-3.4-dihidro- 2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-(tetrahidro-piran- 4-ilmetil)-propionamida
Começando a partir de metil éster de ácido (S)-2-hidróxi-3- metóxi-2-metil-propiônico, sintetizado em analogia ao Exemplo 49a usando metil éster de ácido 3-metóxi-2-oxo-propiônico [89364-44-3].
Exemplo 53
(R(ou S))-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropin-3.4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Seguindo o método A, 0,436 mmoles de (R(ou S))-3-[(2S,5R)-5- [4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida é rea- gida. O composto do título é obtido como uma resina amarela. Rf = 0,27 (di- clorometano-metanol-amônia conc. a 200:20:1); Rt = 11,75 (gradiente II).
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) (R(ou S^-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxa- zin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Seguindo o método B1 0,865 mmoles de ácido (R(ou S))-3- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metilpropiônico são reagidos. O composto do título é obtido como uma resina amarela. Rf = 0,19 (EtOAc); Rt = 19,05 (gradiente II).
b) ácido (R(ou S))-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-MetóxiproDiO-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonihDiDeridin-2-ill-2-metilpropiônico
Uma solução de 0,81 mmoles de (R,S)-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) pipe- ridin-2-il]-2-metilpropionato de metila em 10 ml de metanol em temperatura ambiente é misturada com 10 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2M) e a mistura é aquecida para 65°C. Após 3 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente e o metanol é concentrado através de evaporação - o resíduo é acidificado para um pH de 2 com HCI a 4N e extraído com acetato de etila (3X). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo como uma resina marrom. Rt = 19,60 (gradiente II).
c) (R,S)-3-f(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-2-metilpropionato de Metila
Uma solução de 0,89 mmoles de 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil) -3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- il]propionato de metila em 20 ml de tetrahidrofurano a -78°C é misturada du- rante 10 minutos com bis(trimetil-silil)amida de sódio (TM em tetrahidrofura- no). Após uma hora, a mistura de reação é misturada com 2, 05 mmoles de iodometano a -78°C. Após uma hora, a mistura de reação é rapidamente resfriada com HCI a 0,5N at -78°C, aquecida para a temperatura ambiente e extraída com diclorometano (2X) - as fases orgânicas combinadas são lava- das com salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como uma resina amarela. Rf = 0,40 (EtO- Ac-heptano a 2:1); Rt = 5,32 (gradiente I).
d) 3-[(2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropin-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilme- tóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-illpropionato de Metila
Uma solução de 2, 38 mmoles de ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metó- xipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]propiônico em 40 ml de metanol a 0°C é misturada lentamente com 22, 8 mmoles de trimetil-silildiazometano (2M em hexano). Mais trimetil- silildiazometano (4 mmoles) é adicionado após 2, 16 e 18 horas dentro de 15 minutos em cada case. Após um total de 20 horas, a mistura de reação é rapidamente resfriada com heptahidrato de sulfato de magnésio, agitada du- rante uma hora e filtrada e o filtrado é concentrado através de evaporação. O composto do título é obtido a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) como um óleo amarelado. Rf = 0,33 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,13 (gradiente I).
e) ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-MetóxiproDil)-3,4-dihidro-2H-benzon[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-inpropiônico
Analogamente ao Método C1 2, 79 mmoles de 3-[(2R,5R)-5-[4- (3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]-propionitrilo são reagidos. O composto do título é obti- do como uma resina marrom. Rf = 0,37 (10:1 diclorometano-metanol); Rt = 4,54 (gradiente I).
f) 3-[(2R,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 -1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1propionitrilo
Analogamente ao Método D, 2, 73 mmoles de metano-sulfonato de 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilme- tóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]etila são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo laranja-marrom. Rf = 0,12 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 4,94 (gradiente I).
g) metano-sulfonato de 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]loxazin-e-ilmetóxn-1-[tolueno-4-sulfoniDpiperidin-2-il]etila
Analogamente ao Método E, 2, 72 mmoles de 2-[(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfo- nil)piperidin-2-il]-etanol são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo marrom. Rf = 0,21 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 4,91 (gradiente I).
h) 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,41oxazin-6-ilmetó- xil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-inetanol
Analogamente ao Exemplo 1f, 4,63 mmoles de [(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfo- nil)piperidin-2-il]-acetaldeído (Exemplo 1f) são reagidos. O composto do títu- lo é obtido como uma resina amarela. Rf = 0,37 (EtOAc); Rt = 4,54 (gradien- te I). Exemplo 54
(S(ou R))-3-((2S.5R)-5-r4-(3-Metóxipropin-3.4-dihidro-2H-benzon ,41oxazin-6- ilmetóxi1piperidin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)proppiomida
Analogamente ao Método A, 0,066 mmoles de (S(ou R))-3- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 - (tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propiona- mida são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,25 (200:20:1 diclorometano-metanol-amônia conc. a 25%); Rt = 3,13 (gradiente I).
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) (S(ou R))-3-r(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxa- zin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-2-metil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiDpropionamida
Analogamente ao Exemplo 17a, 0,087 mmoles de ácido (S(ou R))-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilme- tóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metilpropiônico são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,13 (EtOAc); Rt = 4,65 (gradiente I).
b) ácido (S(ou R))-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-2-metilpropiônico
A uma solução de 0,069 mmoles de (S)-4-benzil-3-{(S(ou R))-3- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 - (tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metilpropionil}oxazolidin-2-ona em 4 ml de tetrahidrofurano e 0,5 ml de água a 0°C são adicionados 0,152 mmoles de lítio hidróxido, seguido por 0,3 ml de peróxido de hidrogênio a 30%. A mistu- ra de reação é agitada a 0°C durante 2 horas, então, rapidamente resfriada com 10 ml de tio-sulfato de sódio aquoso saturado e agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. HCI a 0,1 N é adicionado até que um pH = 2. A mistura de reação é extraída com diclorometano (3X), seca sobre sulfato de sódio e concentrada para proporcionar o composto do título como um óleo marrom claro. Rf = 0,12 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 4,66 (gradiente I).
c) (S)-4-Benzil-3-((S(ou R))-3-[(2S,5R)5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolüeno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-2-metilpropio- nil)oxazolidin-2-ona
Seguindo o método F, 0,468 mmoles de 6-[(3R,6S)-6-[(S(ou R))- 3-((S)-4-benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-metil-3-oxopropil]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona são rea- gidos. O composto do título é obtido como um sólido branco. Rf = 0,45 (E- tOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,79 (gradiente I).
d) 6-[(3R,6S)-6-[(S(ou R))-3-((S)-4-Benzil-2-oxooxazolidin-3-in-2-metil-3-oxo- propin-1-(tolueno-4-sulfoninpiperidin-3-ilóximetin-4-(3-metóxipropin-4H-benzo [1,41oxazin-3-ona
Uma solução de 0,799 mmoles de (S)-4-benzil-3-{(S(ou R))-3- [(2S,5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metilpropionil}oxazo- lidin-2-ona e 0,959 mmoles de 4-(3-metóxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil éster de ácido 2,2,2-tricloroacetimídico em 10 ml de diclorometano a 0°C é tratada com 0,040 mmoles de triflato de escândio e agitada a 0°C durante 2 horas. A mistura de reação é, então, diluída com 30 ml de diclorometano e lavada com 30 ml de água. A camada aquosa é re- extraída com diclorometano (2X20 ml). Os extratos orgânicos combinados são lavadas com salmoura, secos sobre sulfato de sódio e concentrados. O produto bruto é purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título como um sólido amarelo. Rf = 0,42 (EtO- Ac-heptano a 2:1); Rt = 5,49 (gradiente I).
e) (S)-4-Benzil-3-((S(ou R))-3-r(2S,5R)-5-hidróxi-1 -(tolueno-4-sulfonil) piperi- din-2-il1-2-metilpropionil)oxazolidin-2-ona
Uma solução de 1,128 mmoles de (S)-4-benzil-3-{(S(ou R))-3- [(2S,5R)-5-(4-metóxi-benzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2-metilpro- pionil}oxazolidin-2-ona e 0,113 mmoles de paládio sobre carvão a 5% em 3 ml de metanol e 2 ml de tetrahidrofurano é hidrogenada em pressão atmos- férica durante 18 h. A mistura de reação é, então, filtrada através de Hyflo, concentrada e purificada através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título como um sólido bege. Rf = 0,31 (EtOAc- heptano a 2:1); Rt = 4,64 (gradiente I). f) (S)-4-Benzil-3-((S(ou R))-3-r(2S,5R)-5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-ill-2-metilpropionil)oxazolidin-2-ona
A uma solução de 2, 241 mmoles de (S)-4-benzil-3-{3-[(2S,5R)- 5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidm^ 2-ona em 14 ml de tetrahidrofurano a -78°C são adicionados 2, 689 mmoles de diisopropilamida de lítio. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 45 minutos, então, a -40°C durante 20 minutos. A mistura é esfriada nova- mente para -78°C durante 10 minutos, antes da adição de 11,205 mmoles de iodeto de metila. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 1 hora, então, a -40°C durante 18 horas. It é rapidamente resfriada a -40°C com clo- reto de amônio aquoso saturado. Uma vez em temperatura ambiente, ela é dividida entre diclorometano e cloreto de amônio aquoso saturado. A fase aquosa é re-extraída com diclorometano (3X). Os extratos orgânicos combi- nados são secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título como um sólido branco. Rf = 0,55 (EtOAc-heptano); Rt = 5,74 (gradiente I).
g) (S)-4-Benzil-3-13-[(2S,5R)-5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-inpropionil}oxazolidin-2-ona
Uma solução de 5,541 mmoles de ácido 3-[(2S,5R)-5-(4-metó- xibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]propiônico e 6,095 mmoles de trietilamina em 20 ml de dietil éter e 3 ml de diclorometano é esfriada para - 78°C. 5,541 mmoles de cloreto de pivaloíla são adicionados, a mistura de reação é agitada a -78°C durante 5 minutos, então, a 0°C durante 1 hora, então, esfriada novamente para -78°C. Enquanto isso, 6,649 mmoles de (S)- benzil-2-oxazolidinona são dissolvidos em 20 ml de tetrahidrofurano e esfria- da para -78°C. 6,372 mmoles de n-butillítio (1,6M em hexano) são adiciona- dos gota a gota e a mistura é agitada a -78°C durante 45 minutos. A solução do anidrido misturado previamente mencionada é transferida via uma cânula, lavando com 5 ml de tetrahidrofurano. A mistura de reação é agitada a -78°C durante 1 h, então, transferida em um banho de óleo e agitada durante 1,5 horas, então, em temperatura ambiente durante 0,5 h. Ela é rapidamente resfriada com cloreto de amônio a 1N, extraída com diclorometano (4X), se- ca sobre sulfato de sódio e concentrada. Purificação através de cromatogra- fia rápida (SiO2 60F) proporciona o composto do título como um sólido bran- co. Rf = 0,51 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,26 (gradiente I).
h) ácido 3-[(2S15R)-5-(4-Metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1- propiônico
Seguindo o Exemplo 17b, 4,116 mmoles de metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-(4-metóxibenzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]propiônico (Exemplo 23g) são reagidos. O composto do título é obtido como um óleo viscoso incolor. Rf = 0,24 (EtOAc-heptano 2, 1); Rt = 4,48 (gradiente I).
i) 4-(3-metóxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetil éster de ácido 2,2,2-Tricloroacetimídico
A uma solução de 3,98 mmoles de 6-hidróximetil-4-(3-metó- xipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857272-03-8] em 15 ml de diclorome- tano a 0°C é adicionada 15 ml de KOH aquoso a 50%, seguido por 0,199 mmoles de hidrogen sulfato de tetrabutilamônio e 4,776 mmoles de tricloro- acetonitrilo. A mistura de reação é agitada vigorosamente a O0C durante 1 hora, então, em temperatura ambiente durante 1 hora. Ela é, então, extraída com diclorometano (3X). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio e concentrada, para proporcionar o composto do título como uma goma amarela. Rf = 0,50 (EtOAc-heptano a 1:1).
Os compostos a seguir são preparados de uma maneira análoga através dos processos descritos nos Exemplos 53 e 54: 56 (S(ou R))-3-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzori .41 oxa- zin-6-ilmetóxnpiperidin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-il)propionamida 59 (R(ou S))-N-(2-Carbamoil-2-metilpropil)-3-((2S,5R)-5-í4-(3-metóxipropil)- 3,4-dihidro-2H-benzof1.41oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-2-il)-2- metilpropionamida
62 (S(ou R^-3-{(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxnpiperidin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidropiran-4- ilmetiPoropionamida
63 (R(ou S))-3-{(2S,5R)-5-r2-(3-Clorofenin-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3.4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxilpiperidin-2-il)-2-metil-N- (tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 2-(3-clorofenil)-2-hidróxipropionato de etila [198287-11-5].
64 (R(ou S))-3-((2S,5R)-5-[2-(3-Fluorofenil)-4-(3-metóxipropih-2-metil-3,4- dihidro-2H-benzon[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-2-metil-N-(tetrahidropi- ran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de (3-fluorofenil)oxoacetato de etila [110193-59-4].
68 (S(ou R))-3-((2S,5R)-5-[2-(3,5-Difluorofenil)-4-(3-metóxipropil)-2-metil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il]-2-metil-N-(tetrahidropi- ran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de (3,5-difluorofenil)oxoacetato de etila [208259-57-8].
79 (R(ou S)V3-((2S,5R)-5-r4-Metóxi-3-(3-metóxipropóxi)benzilóxilpiperidin-2- il)-2-metil-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)propionamida
Começando a partir de 4-bromometil-1-metóxi-2-(3-metóxipro- póxi)benzeno [172900-73-1].
80 (R(ou S)V2-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxa- zin-6-ilmetóxi1piperidin-2-ilmetil)-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)butiramida
Começando a partir de 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihi- dro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il] propi- onato de metila (Exemplo 53d) usando iodeto de etila ao invés de iodeto de metila (na etapa analogamente ao Exemplo 53c).
Exemplo 84
1-(2-1(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxn piperidin-2-il)-1,1-dimetiletil)-3-(tetrahidropiran-4-il)uréia
Analogamente ao Método A, 1-{2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- il]-1,1-dimetiletil}-3-(tetrahidropiran-4-il)uréia é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 1 -{2-[(2S,5R)5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-1,1 -dimetiletil)-3-(tetrahidropiran- 4-il)uréia
Uma solução de 0,221 mmoles de 6-[(3R,6S)-6-(2-isocianato-2- metilpropil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina e 2, 21 mmoles de 4-aminotetrahidropirano em 1 ml de tetrahidrofurano é agitada em temperatura ambiente durante 2 ho- ras. A mistura de reação é concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
b) 6-[(3R,6S)-6-(2-lsocianato-2-metilpropil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3- ilóximetiH-4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzoí1,41oxazina
Uma solução de 0,398 mmoles de ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-me- tóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropiônico (Exemplo 17b) e 0,995 mmoles de trieti- lamina em 4 ml de tetrahidrofurano é esfriada para 0°C e 0,796 mmoles de cloroformato de etila são adicionados. A mistura de reação é agitada a 0°C durante uma hora e, então, uma solução de 7,96 mmoles de azida de sódio em 2 ml de água é adicionada a 0°C. A solução de reação é agitada a 0°C durante 45 minutos. A mistura é diluída com água e acetato de etila - a fase aquosa é lavada com água (2X), seca com sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O resíduo é captado em 2 ml de tolueno e aquecida para 115°C durante 2 horas. A mistura de reação é esfriada para a tempera- tura ambiente e concentrada através de evaporação. O composto do título bruto é obtido a partir do resíduo.
Exemplo 87
4-((2S.5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1 piperidin-2-il)-3,3-dimetil-1-(tetrahidropiran-4-ilamino)butan-2-ona
Analogamente ao Método A, 4-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2- il]-3,3-dimetil-1-(tetrahidropiran-4-ilamino)butan-2-ona é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 4-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropin-3.4-dihidro-2H-benzon [1,4]oxazin-6-ilmetó- xi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-3,3-dimetil-1-(tetrahidropiran-4-ilamano) butan-2-ona
Uma solução de 0,6 mmoles de tetrahidropiran-4-ilamina em 5 ml de dietil éter em temperatura ambiente é misturada com uma solução de 0,2 mmoles de 1-cloro-4-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-3,3-dimetilbutan-2- ona em 5 ml de dietil éter. Após 8 horas, a mistura de reação é misturada com NaOH a 15% - a fase orgânica é lavada sucessivamente com água e salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromato- grafia rápida (SiO2 60F) baseado no valor de Rf.
b) 1-Cloro-4-r(2S.5R)-5-í4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-3,3-dimetilbutan-2-ona
Uma solução de 2, 24 mmoles de cloroiodometano em 20 ml de tetrahidrofurano e 20 ml de dietil éter a -100°C é misturada com 1,12 mmoles de n-butillítio (1,6M em hexano). Após uma hora, 0,32 mmoles de 3- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-2,2-dimetilpropionato de metila (Exemplo 17c) são adicionados. A mistura de reação é aquecida para -78°C durante uma hora, entornada em salmoura e extraída com terc-butil metil éter (3X) - as fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sobre sul- fato de sódio e concentradas através de evaporação. O composto do título é identificado a partir do resíduo por meio de cromatografia rápida (S1O2 60F) baseado no valor de Rf.
Exemplo 88
N-(2-((2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetó- xi]piperidin-2-il)-1,1-dimetiletil)-2-(tetrahidropiran-4-il)acetamida
Seguindo o método A, 0,163 mmoles de N-{2-[(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil) piperidin-2-il]-1,1-dimetiletil}-2-(tetrahidropiran-4-il)acetamida é reagida para proporcionar o composto do título como uma resina amarela. Rf = 0,17 (di- clorometano-metanol-amônia conc.); Rt = 3,34 (gradiente I).
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) N-{2-[(2S,5R)-5-f4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-1,1 -dimetiletil)-2-(tetrahidropiran- 4-il)acetamida
Uma solução de 0,511 mmoles de ácido tetrahidropiranil-4- acético [85064-61-5] em 5 ml de diclorometano é tratada com 1,023 mmoles de 1-cloro-N,N-2-trimetilpropenilamina. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1,5 horas, em um segundo frasco, uma solu- ção de 0,341 mmoles de 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1,1 -dimetil- etilamina em 10 ml de diclorometano são tratada com 1,023 mmoles de trieti- lamina e esfriada para 0°C. A solução de cloreto ácido é adicionada gota a gota a esse segundo frasco e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Água é adicionada e a fase aquosa é extraída com diclorometano (3X). Os extratos orgânicos combinados são secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título como uma resina amarela escura. Rf = 0,20 (diclorometano-metanol-amônia conc.); Rt = 4,94 (gradien- te I).
b) 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzori .41oxazin-6-ilme- tóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1,1 -dimetiletilamina
Uma solução de 1,383 mmoles de benzil éster de ácido {2- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1,1-dimetil-etil}carbâmico e 0,138 mmoles de paládio sobre carvão em 20 ml de metanol é hidrogenada em pressão atmosférica e temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação é, então, filtrada através de Hyflo e concentrada sob pressão reduzida, para proporcionar o composto do título como uma resina amarela. Rf = 0,17 (di- clorometano-metanol-amônia conc.); Rt = 4,22 (gradiente I).
c) benzil éster de ácido (2-[(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxil-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-1,1 - dimetiletillcarbâmico
Uma mistura de 1,484 mmoles de 6-[(3R,6S)-6-(2-isocianato-2- metilpropil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxipropil)-3,4 dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (Exemplo 84a) e 29,68 mmoles de álcool ben- zílico é agitada a 120°C durante 2 horas então, esfriada para a temperatura ambiente. Purificação através de cromatografia rápida (SiO2 60F) proporcio- na o composto do título como uma resina amarela. Rf = 0,27 (EtOAc- heptano a 1:1); Rt = 5,71 (gradiente I).
Exemplo 89
N-((R(ou S))-1 -K2S,5R)-5-í4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxa- zin-6-ilmetóxi1piperidin-2-ilmetil)-2-metilpropil)-2-(tetrahidropiran-4-il) aceta- mida
Seguindo o método A, 0,066 mmoles de N-{(R(ou S))-1-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno- 4-sulfonil)piperidin-2-ilmetil]-2-metilpropil}-2-(tetrahidropiran-4-il)acetamida é reagida para proporcionar o composto do título como um óleo amarelo. Rf = 0,27 (diclorometano-metanol amônia conc. a 200:20:1); Rt = 3,26 (gradiente I).
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) N-((R(ou S))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ilmetil1-2-metilpropil)-2- (tetrahidropiran-4-iPacetamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 88a, 0,393 mmoles de (R(ou S))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ilmetil]-2-metilpropilamina são rea- gidos. O composto do título é obtido como um óleo amarelo. Rf = 0,46 (diclo- rometano-metanol-amônia conc. a 200:20:1); Rt = 4,77 (gradiente I).
b) (R(ou S))-1 -[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropin-3.4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxa- zin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ilmetil]-2-metilpropilamina
Seguindo o método O, 0,393 mmoles de 6-[(3R,6S)-6-((R(ou S))- 2-azido-3-metilbutil)-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil1-4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina são reagidos para proporcio- nar o composto do título como um óleo marrom. Rf = 0,60 (EtOAc); Rt = 4,29 (gradiente I).
c) 6-[(3R,6S)-6-((R(ou S))-2-Azido-3-metilbutil)-1-(to[ueno-4-sulfonil)piperidin- 3-ilóximetin-4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Uma solução de 0,412 mmoles de (S(ou R))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-
sulfonil)piperidin-2-ilmetil]-2-metilpropil éster de ácido metano-sulfônico e 2, 06 mmoles de azida de sódio é agitada a 80°C durante 18 horas. A mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água, extraí- da com terc-butil metil éter (3X). Os extratos orgânicos combinados são Ia- vadas com água, então, salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentra- da. O produto bruto é obtido como um óleo marrom. Rf = 0,47 (EtOAc- heptano a 2, 1); Rt = 5,95 (gradiente I).
d) (S(ou RV)-1 -[(2S.5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzoí1.41 oxa- zin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ilmetil1-2-metilpropil éster de ácido metano-sulfônico
Seguindo o método E1 0,412 mmoles de (S(ou R))-1-[(2S,5R)-5- [4-(3-metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]-3-metilbutan-2-ol é reagido para proporcionar o com- posto do título como um óleo marrom. Rf = 0,40 (EtOAc-heptano a 2:1); Rt = 5,27 (gradiente I).
e) (i) (S(ou R))-1-[(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxipropil)-3.4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il1-3-metilbutan-2-ol e
(ii) (R(ou S)V1-í(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-in-3-metilbutan-2-ol
A uma solução de 1,56 mmoles de [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil) pipe- ridin-2-il]acetaldeído (1f) em 10 ml de tetrahidrofurano seco a -15°C são adi- cionados 3,12 mmoles de cloreto de isopropilmagnésio. A mistura de reação é agitada entre -15°C e 0°C durante 3 horas, então, em temperatura ambien- te durante 1 hora. Ela é rapidamente resfriada com cloreto de amônio aquo- so saturado e extraída com diclorometano (3X). Os extratos orgânicos com- binados são secos sobre sulfato de sódio, concentrados e purificados atra- vés de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do títulos como óleos incolores. Rf = 0,24 e 0,20 (EtOAc-heptano a 1:1); Rt = 5,34 e 5,20 (gradiente I).
Em analogia ao Exemplos 89 e 40, os compostos a seguir são sintetizados:
100 N-((R(ou S))-1-((2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-ilmetil)-2-metilpropil)-2- (tetrahidropiran-4-il)acetamida
102 4-Metóxiciclohexanocarboxílico ácido ((R(ou S))-1-((2S,5R)-5-f4-(3- metóxipropin-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]piperidin- 2-ilmetil)-2-metilproproamida
Exemplo 99
N-((S(ou R))-2-(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin-2-il)-1 -metiletil)-2-(tetrahidropiran-4-il) acetamida
Seguindo o método A, N-{(S(ou R))-2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]-1-metiletil}-2-(tetrahidropiran-4-il)-acetamida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) N-{(S(ou R))-2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il-1 -metil-etil]-2- (tetrahidropiran-4-il)acetamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 88a, (S(ou R))-2- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1-metiletilamina é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) (S(ou R))-2-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxn-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1 -metil-etilamina
Seguindo o método O, 6-[(3R,6S)-6-((S(ou R))-2-azidopropil)-1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
c) 6-[(3R,6S)-6-((S(ou R))-2-azidopropin-1-(tolueno-4-sulfonil]piperidin-3- ilóximetil1-4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzoí1.41oxazina
Seguindo o procedimento para o Exemplo 89c, (R(ou S))-2- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-1 -metiletil éster de ácido metano- sulfônico é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
d) (R(ou S^-2-f(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo f 1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-ill-1-metiletil éster de ácido metano-sulfônico
Seguindo o método E, (R(ou S))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxipropil)- 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)piperidin-2-il]propan-2-ol é reagido. O composto do título é identifica- do baseado no valor de Rf.
e) (i) (R(ou S))-1 -[(2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-inpropan-2-ol e (ii) (S(ou R))-1-[(2S,5R)-5-r4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzoM.41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-inpropan-2-ol
Seguindo o procedimento para o Exemplo 89e, [(2S,5R)-5-[4-(3- metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno -4-sulfonil)piperidin-2-il]acetaldeído é reagido com brometo de metilmagné- sio. O composto do títulos são identificado baseado nos valores de Rf.
f) [(2S.5RV5-f4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-2-il]-acetaldeído
O composto do título é preparado em analogia à síntese do E- xemplo 1f, começando a partir de 6-clorometil-4-(3-metóxipropil)-2,2-dimetil- 4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857281 -71 -1]
Em analogia à síntese de Exemplo 99, o composto a seguir é preparado:
101 4-Metóxiciclohexanocarboxílico ácido ((S(ou R))-2-((2S,5R)-5-f4-(3- metóxipropih-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1piperidin- 2-il)-1-metiletinamida
104 Tetrahidro-piran-4-carboxílico ácido ((S(ou R))-2-f(2S.5R)-5-f4-(3-metóxi -propil)-2,2-dimetil-3.4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-2-il}- 1-metil-etil)-amida
Exemplo 103
4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-6-[(3R,6S)-6-(2-metil-2-[1,2,4]triazol-4-il-propil) -piperidin-3-ilóximetin-3,4-dihidro-2H-benzon[1,4]oxazina
Seguindo o método geral A, 4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-6- [(3R,6S)-6-(2-metil-2-[1,2,4]triazol-4-il-propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin- 3-ilóximetil]-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é reagida. O composto do títu- lo é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 4-(3-Metóxi-propiO-2.2-dimetil-6-f(3R.6S)-6-(2-metil-2-f1.2.4ltriazol-4-il- propil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóximetil]-3,4-dihidro-2H-benzon[1,4] oxazina
Uma solução de 0,70 mmoles de 4H-[1,2,4]triazola em 1 ml de Ν,Ν-dimetilformamida é tratada em temperatura ambiente com 0,70 mmoles de hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo) e agitada durante 30 minutos. Uma solução de 0,14 mmoles de 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dime- til-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-
2-il]-1,1-dimetil-etil éster de ácido metano-sulfônico em 1 ml de Ν,Ν-dime- tilformamida é adicionada e a mistura de reação é aquecida a 40°C. Após 24 horas, a mistura de reação é esfriada para a temperatura ambiente, diluída com água e extraída com acetato de etila (3x). Os extratos orgânicos combi- nados são secos com sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (S1O2 60F) para proporcionar o composto do título, o qual é identificado baseado no valor de Rf.
b) 2-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propin-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]o- xazin-6-ilmetóxil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-1,1-dimetil-etil éster de
Ácido metano-sulfônico
Seguindo o método geral E, 1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)- 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)- piperidin-2-il]-2-metil-propan-2-ol é reagido. O composto do título é identifi- cado baseado no valor de Rf.
c) 1 -[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] o- xazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2-metil-propan-2-ol
Seguindo o procedimento para o Exemplo 15b, 1-[(2S,5R)-5-[4- (3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
d) 1 -[(2S,5R)-5-r4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] 10 oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ona
Seguindo o procedimento para o Exemplo 15c, (S,R)-1-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propan-2-ol (Exemplo 99e) é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Exemplo 105
(S(ou R))-2-Metóxi-3-((2S.5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)- propionamida
Seguindo o método geral A, (S(ou R))-2-metóxi-3-[(2S,5R)-5-[4- (3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 - (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-propionamida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) (S(ou R))-2-Metóxi-3-f(2S.5R)-5-f4-(3-metóxi-propin-2.2-dimetil-3.4- dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1- N-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-propionamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17a, (S(ou R))-2- metóxi-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propiônico ácido é rea- gida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) ácido (S(ou R)V2-Metóxi-3-f(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1- propiônico
Seguindo o procedimento para o Exemplo 54b, (S)-4-benzil-3- {(S(ou R))-2-metóxi-3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro- 2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionil} -oxazolidin-2-ona é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
c) (S)-4-Benzil-3-((S(ou R))-2-metóxi-3-r(2S.5R)-5-r4-(3-metóxi-propil)-2,2- dimetil-3,4-dihidro-2H-benzoM .41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)- piperidin-2-il1-propionil)-oxazolidin-2-ona
Seguindo o procedimento para o Exemplo 54c, 6-[(3R,6S)-6- [(S(ou R))-3-((S)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-metóxi-3-oxo-propil]-1- (tolueno-4-sulfonil)^iperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-4H- benzo[1,4]oxazin-3-ona é reagida. O composto do título é identificado base- ado no valor de Rf.
d) 6-f(3R,6S)-6-r(S(ou R))-3-((S)-4-Benzil-2-oxo-oxazolidin-3-il)-2-metóxi-3- oxo-propin-1-(tolueno-4-sulfonin-piperidin-3-ilóximetill-4-(3-metóxi-propil)-2.2- dimetil-4H-benzof1.41oxazin-3-ona
Seguindo o procedimento para o Exemplo 54d, (S)-4-Benzil-3- {(S)-3-[(2S,5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2-metóxi-propi- onil}-oxazolidin-2-ona e 4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetil éster de ácido 2,2,2-tricloro-acetimídico são reagi- dos. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
e) (S)-4-Benzil-3-((S)-3-r(2S.5R)-5-hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2- ill-2-metóxi-propionil)-oxazolidin-2-ona
Seguindo o procedimento para o Exemplo 54e, (S)-4-benzil-3- {(S)-2-metóxi-3-[(2S,5R)-5-(4-metóxi-benzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperi- din-2-il]-propionil}-oxazolidin-2-ona é reagida. O composto do título é identifi- cado baseado no valor de Rf.
f) (S)-4-Benzil-3-((S)-2-metóxi-3-f(2S.5RV5-(4-metóxi-benzilóxi)-1-(tolueno-4- sulfonil)-piperidin-2-il1-propionil)-oxazolidin-2-ona
A uma solução de 0,2 mmoles de (S)-4-benzil-3-{(S)-2-hidróxi-3- [(2S,5R)-5-(4-metóxi-benzilóxi)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionil}- oxazolidin-2-ona em 10 ml de diclorometano seco é adicionada seqüencial- mente a peneiras moleculares de 4 Á a 0 °C (500 mg), N1N1N11NMetrametiI- naftaleno-1,8-diamina (2 mmoles) e tetrafluoroborato de trimetiloxônio (1,8 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante 3 horas, a reação é rapidamente resfriada através da adição água (20 ml). As camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com terc butil-metil éter (3x). As solu- ções orgânicas combinadas são lavadas com sulfato de cobre saturado a- quoso (2x) e salmoura, secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (S1O2 60F) para proporcionar o composto do título, o qual é identificado ba- seado no valor de Rf.
g) (S)-4-Benzil-3-((S)-2-hidróxi-3-f(2S.5R)-5-(4-metóxi-benzilóxiV1-(tolueno- 4-sulfonil)-piperidin-2-in-propionil)-oxazolidin-2-ona
Uma solução de 0,25 mmoles de (S)-4-benzil-3-{3-[(2S,5R)-5-(4- metóxi-benzilóxi)-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-propionil}-oxazolidin-2- ona (Exemplo 54g) em 15 ml de tetrahidrofurano a -78°C é tratada com 0,30 mmoles de bis(trimetil-silil)amida de sódio. A mistura de reação é agitada a - 78°C durante 30 minutos, então, a -40°C durante 15 minutos, antes de ser esfriada novamente para -78°C. Uma solução de 0,33 mmoles de 3-fenil-2- (fenil-sulfonil)-l ,2-oxaziridina [63160-13-4] em 5 ml de tetrahidrofurano é adi- cionada, a mistura de reação é agitada a -78°C durante 2 horas, então, rapi- damente resfriada com 100 ml de solução saturada aquosa de cloreto de amônio. Uma vez em temperatura ambiente, a mistura de reação é extraída com terc butil-metil éter (3x). Os extratos orgânicos combinados são lavadas com salmoura, com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (S1O2 60F) para propor- cionar o composto do título, o qual é identificado baseado no valor de Rf.
h) 4-(3-metóxi-propil)-2.2-dimetil-3-oxo-3.4-dihidro-2H-benzon,41oxazin-6- ilmetil éster de ácido 2.2.2-Tricloro-acetimídico
Seguindo o procedimento para o Exemplo 54j, 6-hidróximetil-4- (3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857281-72-2] é rea- gida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf. Em analogia à síntese de Exemplo 105, o composto a seguir é preparado:
106 (R(ou S))-2-Metóxi-3-((2S.5R)-5-í4-(3-metóxi-propih-2,2-dimetil- 3,4-dihidro-2H-benzof1,41oxazin-6-ilmetóxn-Piperidin-2-il)-N-(tetrahidro-piran- 4-ilmetil)-propionamida
Exemplo 107
3-{(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N4(S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etin- propionamida
Seguindo o método geral A, 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)- 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)- piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-[(S)-1-(tetrahidro-piran-4-il)-etil]-propionamida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: 15 a) (i) 3-[(2S,5R)-5-f4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-
benzon [1,4]oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimetil- N-í(S)-1 -(tetrahidro-piran-4-il)-etil1-propionamida e
(ii) 3-r(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzoí1.41 oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-2,2-dimetil-N-[(R)-1- (tetrahidro-piran-4-il)-etin-propionamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17a, ácido 3-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico e 1 -(tetrahidro- piran-4-il)-etilamina [854697-78-2] são reagidos. O composto do título é iden- tificado baseado no valor de Rf.
b) ácido 3-[(2S.5R)-5-f4-(3-Metóxi-propin-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonin-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiô- nico
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17b, metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico é reagido. O composto do título é isolado como uma resina violeta clara. Rf = 0,31 (EtOAc); Rt = 5,28 (gradiente I).
c) metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxi-propil)-2.2-dimetil-3,4- dihidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piDeridin-2-in- 2,2-dimetil-propiônico
Seguindo o método geral F, metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5-[4- (3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetó- xi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico é reagido. O composto do título é isolado como um óleo amarelo. Rf = 0,53 (EtOAc- heptano a 1:1); Rt = 5,79 (gradiente I).
d) metil éster de ácido 3-r(2S.5R)-5-r4-(3-Metóxi-propil)-2.2-dimetil-3-oxo-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-Piperidin-2-il1- 2.2-dimetil-propiônico
Seguindo o método geral H, metil éster de ácido 3-[(2S,5R)-5- hidróxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Exemplo 17e) e 6-clorometil-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona [857281-71-1] são reagidos. O composto do título é isolado como um óleo incolor. Rf = 0,52 (EtOAc-heptano 3:1); Rt = 5,48 (gradiente I).
Exemplo 108
3-((2S,5R)-5-f4-(3-Metóxi-propil)-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzoí1.41oxazin- 6-ilmetóxi]-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-N-((3R,4S)-3-metil-tetrahidro-piran-4- ilmetil-propionamida
Seguindo o método geral A, 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)- 2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)- piperidin-2-il]-2,2-dimetil-N-((3R,4S)-3-metil-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-propio- namida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) 3-í(2S.5R)-5-f4-(3-metóxi-propil)-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-benzo[1.41 o- xazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-2,2-dimetil-N-((3R,4S)-3- metil-tetrahidro-piran-4-ilmetiD-propionamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17a, ácido 3-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Exemplo 107b) e C-((3R,4S)-3-metil-tetrahidro-piran-4-il)-metilamina são reagidos. O compos- to do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) C-((3R,4S)-3-Metil-tetrahidro-piran-4-il)-metilamina
Uma solução de 3,1 mmoles de amida de ácido (3S,4R)-3-metil- tetrahidro-piran-4-carboxílico em 20 ml de tetrahidrofurano seco a 0°C sob argônio é tratada com 12, 4 mmoles de hidreto de Iftio alumínio. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Ela é, então, rapidamente resfriada com 2 ml de água, seguido por 4 ml de NaOH a 3N. A mistura é filtrada através de hyflow. O filtrado é diluído com água, extraído com terc butil-metil éter (3X). Os extratos orgânicos combinados são lavadas com salmoura, secos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão re- duzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título, o qual é identificado baseado no va- lor de Rf.
c) amida de ácido (3S.4R)-3-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Uma solução de 3,5 mmoles de ácido (3S,4R)-3-metil-tetrahidro- piran-4-carboxílico e 3,5 mmoles de Ν,Ν'-carbonildiimidazola em 10 ml de acetato de etila seco é agitada sob argônio em temperatura ambiente duran- te 4 horas. Ela é, então, rapidamente resfriada com 10 ml de hidróxido de amônio e a mistura de reação é agitada durante mais 17 horas. As fases são separadas. A camada orgânica é lavada com água (2x), seca com sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O composto do título é identifica- do baseado no valor de Rf.
d) ácido (3S,4R)-3-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Seguindo o procedimento para o Exemplo 54b, (R)-4-benzil-3- ((3S,4R)-3-metil-tetrahidro-piran-4-carbonil)-oxazolidin-2-ona é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
e) (i) (R)-4-Benzil-3-((3S,4R)-3-metil-tetrahidro-Diran-4-carbonil)-oxazolidin- 2-ona e
(ii) (R)-4-Benzil-3-((3R,4S)-3-metil-tetrahidro-Diran-4-carbonil)-oxazolidin-2- ona Seguindo o procedimento para o Exemplo 54 g de ácido cis-3- metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico e (R)-4-benzil-oxazolidin-2-ona são reagi- dos. O composto do títulos são identificado baseado nos valores de Rf.
f) ácido eis 3-metil-tetrahidro-piran-4-carboxílico
Uma solução de 9,8 mmoles de cis-3-metil-tetrahidro-piran-4- carbonitrilo em 50 ml de ácido acético e 10 ml de HCl concentrado é agitada a 80°C durante 3 horas, então, esfriada para a temperatura ambiente e con- centrada sob pressão reduzida. O resíduo é dividida entre água e acetato de etila. A fase aquosa é re-extraída com acetato de etila. (3x). Os extratos or- gânicos combinados são secos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título, o qual é identificado ba- seado no valor de Rf.
g) cis-3-Metil-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo
A uma solução de 10,5 mmoles de 3-metil-tetrahidro-piran-4-il éster de ácido metano-sulfônico em 70 ml de acetonitrilo é adicionada 21 mmoles de cianeto de tetrabutilamônio. A mistura de reação é agitada a 80°C durante 5 horas, então, esfriada para a temperatura ambiente, diluída com 400 ml de água e extraída com acetato de etila (4x). Os extratos orgâni- cos combinados são secos com sulfato de sódio e concentrados sob pres- são reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título, o qual é identificado baseado no valor de Rf.
h) cis-3-metil-tetrahidro-piran-4-il éster de Ácido metano-sulfônico
Uma solução de 10,5 mmoles de (3R,4S)-3-metil-tetrahidro-piran -4-ol [3174-64-9] em 80 ml de diclorometano é esfriada para 0°C e tratada com 14,7 mmoles de trietilamina e 11,3 mmoles de cloreto de metano-sul- fonila. A mistura de reação é agitada durante 3 horas, deixando a temperatu- ra aquecer lentamente para a temperatura ambiente. Água é adicionada e a mistura de reação é extraída com diclorometano (3x). Os extratos orgânicos combinados são secos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O composto do título bruto é identificado baseado no valor de Rf. Exemplo 109
3-{(2S,5R)-5-r4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- 6Mlmetóxi1-piperidin-2-il)-N-((3R,4R)-3-metóxi-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,2- dimetil-propionamida
Seguindo o método A, 3-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil- 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2- il]-N-((3R,4R)-3-metóxi-tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,2-dimetil-propionamida é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 3-[(2S,5R)-5-í4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]o- xazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-N-((3R,4R)-3-metóxi- tetrahidro-piran-4-ilmetil)-2,2-dimetil-propionamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17a, ácido 3-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Exemplo 107b) e C-((3R,4R)-3-metóxi-tetrahidro-piran-4-il)-metilamina são reagidos. O com- posto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) C-((3R,4R)-3-Metóxi-tetrahidro-piran-4-il)-metilamina
Seguindo o procedimento para o Exemplo 108b, 108c, 108d, 108e e 108f, o composto do título é obtido a partir de cis-3-metóxi-tetrahidro- piran-4-carbonitrilo. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
c) cis-3-Metóxi-tetrahidro-piran-4-carbonitrilo
Uma solução de 8,2 mmoles de cis-3-hidróxi-tetrahidro-piran-4- carbonitrilo (Tetrahedron, 1994, 50 (4), 1261) em 65 ml de tetrahidrofurano é esfriada para -78°C e tratada com 9,02 mmoles de n-butillítio (0,6M em he- xano). A mistura de reação é agitada a -78°C durante 45 minutos, antes da adição de 16,4 mmoles de metil éster de ácido trifluoro-metano-sulfônico. A mistura de reação é deixada aquecer para -40°C e agitada nessa temperatu- ra durante 4 horas, antes de ser rapidamente resfriada com solução satura- da aquosa de cloreto de amônio. A mistura é aquecida para a temperatura ambiente, extraída com terc butil-metil éter (3x). Os extratos orgânicos com- binados são secos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para propor- cionar o composto do título, o qual é identificado baseado no valor de Rf.
Exemplo 110
(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 1-((2S.5R)-5-í4-(3-Metóxi-propil)- 2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)- ciclopropanocarboxílico
Seguindo o método A, (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida de ácido 1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin- [1,4]6-ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-ciclopropanocarboxílico é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 1 -í(2S.5R)-5-[4-(3-Metóxi-propil)-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzof1.41 o- xazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1- [1,4]ciclopropanocarboxílico ácido (tetrahidro-piran-4-ilmetil)-amida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17a, ácido 1-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-ciclopropanocarboxílico é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) ácido 1-[(2S.5R)-5-f4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4] oxazin-6-ilmetóxn-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-ciclopropano- carboxílico
Uma solução de 2, 61 mmoles de terc-butil éster de ácido 1- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-ciclopropanocarboxílico em 20 ml de diclorometano é tratada a 0°C com 13,05 mmoles de ácido trifluo- roacético. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 5 horas, então, diluída com água e extraída com diclorometano (3x). Os extra- tos orgânicos combinados são secos com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O composto do título bruto é identificado baseado no valor de Rf.
c) terc-butil éster de ácido 1-[(2S,5R)-5-[4-(3-Metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-benzori,41oxazin-6-ilmetóxi-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2- ilmetin-ciclopropanocarboxílico
Uma solução de 5,00 mmoles de terc-butil éster de ácido ciclo- propanocarboxílico [87661-20-9] em 50 ml de tetrahidrofurano a -78°C é tra- tada com 5,5 mmoles de diisopropilamina de lítio. A mistura de reação é agi- tada a -78°C durante 4 horas antes da adição de uma solução de 6,00 mmo- les de 6-[(3R,6S)-6-bromometil-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóximetil]-4- (3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina em 10 ml de tetrahidrofurano. A reação é agitada a -78°C durante 1 hora, então, deixada aquecer para a temperatura ambiente durante 4 horas e rapidamente resfri- ada com solução saturada aquosa de cloreto de amônio. A mistura é extraí- da com terc butil-metil éter (3x), os extratos orgânicos combinados são se- cos com sulfato de sódio e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo é purificado através de cromatografia rápida (SiO2 60F) para proporcionar o composto do título, o qual é identificado baseado no valor de Rf.
d) 6-(3R,6S)-6-Bromometil-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóximetin-4-(3- metóxi-propin-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17d, começando com [4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-metanol (Exemplo 40a).
Exemplo 111
N-(4-Metóxi-ciclohexilmetil)-3-((2S,5R)-5-r4-(3-metóxi-propil)-2.2-dimetil-3.4- dihidro-2H-benzo[1,4] oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-il)-2,2-dimetil-propionamida Seguindo o método A, N-(4-metóxi-ciclohexilmetil)-3-[(2S,5R)-5- [4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1 - (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propionamida é reagida. O com- posto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Os materiais de iniciação são preparados como segue: a) N-(4-metóxi-ciclohexvlmetil)-3-[(2S,5R)-5-í4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil- 3,4-dihidro-2H-benzo[1.41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2- il1-2,2-dimetil-propionamida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 17a, ácido 3-[(2S,5R)- 5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]- 1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il]-2,2-dimetil-propiônico (Exemplo 107b) e C-(4-metóxi-ciclohexil)-metilamina são reagidos. O composto do título é iden- tificado baseado no valor de Rf.
5 b) C-(4-Metóxi-ciclohexil)-metilamina
Seguindo o procedimento para o Exemplo 108b e 108c, o com- posto do título é obtido a partir de ácido 4-metóxi-ciclohexanocarboxílico [73873-59-3]. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
Exemplo 112
((Sfou R)V1-((2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,41oxazin-6-ilmetóxi1-piperidin-2-ilmetil)-propil)-amida de ácido 4-Metóxi- ciclohexanocarboxílico
Seguindo o método A, {(S(ou R))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propil}-amida de ácido 4-metóxi-ciclohexanocarbo- xílico é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf. Os materiais de iniciação são preparados como segue:
a) 4-Metóxi-ciclohexanocarboxílico ácido l(S(ou R))-1-f(2S.5R)-5-í4-(3- metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo [1,4]oxazin-6-ilmetóxn-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-propil)-amida
Seguindo o procedimento para o Exemplo 88a, (S(ou R))-1- [(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6- ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propilamina e ácido trans-4- metóxiciclohexanocarboxílico [73873-61-7] são reagidos. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
b) (S(ou R))-1-[(2S,5R)-5-f4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzof1.41oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetin- propilamina
Seguindo o método O, 6-[(3R,6S)-6-((S(ou R))-2-azido-butil)-1- (tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-ilóximetil]-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4- dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina é reagida. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf. c) 6-f(3R,6S)-6-((S(ou R))-2-Azido-butil)-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3- ilóximetil1-4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina
Seguindo o procedimento para o Exemplo 89c, (R(ou S))-1-[(2S, 5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetó- xi]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil]-propil éster de ácido metano-sulfô- nico é reagido. O composto do título é identificado baseado no valor de Rf.
d) (R(ou S))-1 -í(2S.5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2.2-dimetil-3.4-dihidro-2H- benzo[1,41oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-ilmetil1-propil éster de Ácido metano-sulfônico
Seguindo o método E1 (R(ou S))-1-[(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi- propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4- sulfonil)-piperidin-2-il]-butan-2-ol é reagido. O composto do título é identifica- do baseado no valor de Rf.
e) (i) (R(ou S))-1-f(2S,5R)-5-[4-(3-metóxi-propil)-2.2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-1 -(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-il1-butan-2-ol e
(ii) (S(ou R))-1-f(2S.5R)-5-í4-(3-metóxi-propil)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H- benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi1-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-2-in-butan-2-ol
Seguindo o procedimento para o Exemplo 89e, [(2S,5R)-5-[4-(3- metóxi-propil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetóxi]-1-(tolueno-4-sulfo- nil)-piperidin-2-il]-acetaldeído (Exemplo 1f) e brometo de etilmagnésio são reagidos. O composto do títulos são identificado baseado nos valores de Rf.
<table>table see original document page 98</column></row><table> <table>table see original document page 99</column></row><table> <table>table see original document page 100</column></row><table> <table>table see original document page 101</column></row><table>

Claims (12)

1. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 102</formula> para a produção de um medicamento com propriedades de inibição de renina na qual: Ré C2-8-Slquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- mnte N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-Co-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou Ν,Ν-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-Co-8-alquilcarbonil- (N-Co-8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou - arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, ca- da um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C-i-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1--8- alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril- C0-8-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-Co-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-di-C1-8-alquilado, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou Ν,Ν-di-Ci-e-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou Ν,Ν-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila; R1 é arila ou heterociclila, cada um dos quais é substituído por 1- -4 acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-acil)-C1-8-alcóxi- C1-8-alquilamino, C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquila- minocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquiicarbamoíla, C1-8-alcóxi-C1-8- alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, 1 -C1-8-alcóxi-C1-8- alquilheterociclila, C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxiaminocar- bonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonila, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi- carbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, (N-C1-8-alquiO-C1-8-alcóxi-C1-8-alquil- carbamoíla, (N-C1-8-alquiO-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, (N-C1-8- alquil)-C1-8-alcóxicarbonilamino, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8- alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8 -alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8- alquila, C1-8-alquilamidinila, C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilamino- C1-8-alcóxi, C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, C1-S- alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8- alquila, di-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonila- mino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbo- nilamino, C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8- alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonila, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8- alquila, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8- alquila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, aril-C0-8- alcóxi, aril-Co-8-alquila, carbamoil-C0-8-alcóxi opcionalmente N-mono- ou N,N- di-C1-8-alquilado, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di- C1-8-alquilada, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, carbóxi-C1- s-alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8- alcóxi, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, 0,N-dimetilhidroxilamino-C1-8- alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio- arila, heterociclil-Co-e-alcóxi, heterociclil-Co-s-alquila, heterociclilcarbonila, hi- dróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, hidróxi-C1-8- alquila, O-metiloximil-C1-8-alquila, oxido ou oxo; onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído em um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 al- quileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio; X é -Alqu-, -O-Alqu-, -Alqu-O-, -O-Alqu-O-, -S-Alqu-, -Alqu-S-, -Alqu-NR2-, -NR2-Alqu-, -C(O)-NR2-, -Alqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-Alqu-, -Alqu-C(O)-NR2-Alqu-, -NR2-C(O)-, -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)-Alqu-, -Alqu- NR2-C(O)-Alqu-, -O-Alqu-C(O)-NR2-, -O-Alqu-NR2-C(O)-, -S(O)2-NR2-, -Alqu- S(O)2-NR2-, -S(O)2-NR2-Alqu-, -Alqu-S(O)2-NR2-Alqu-, -NR2-S(O)2-, -Alqu- NR2-S(O)2-, -NR2-S(O)2-Alqu- ou -Alqu-NR2-S(O)2-Alqu-, onde Alqu é Cv8- alquileno o qual pode, opcionalmente, ser substituído por halogênio; e onde R2 é hidrogênio, C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, acila ou aril- C1-8-alquila; ou seu sal farmaceuticamente utilizável, pró-fármaco ou compos- to, na qual um ou mais átomos tenham sido substituídos por seus isótopos não radioativos estáveis.
2. Composto da fórmula geral (I) <formula>formula see original document page 104</formula> ou um sal, especialmente um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no qual: R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-Co-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou - arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, ca- da um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1-8- alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril- C0-8-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila; R1 é arila ou heterociclila, cada um dos quais é substituído por 1- -4 acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, acil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-acil)-C1-8-alcóxi- C1-8-alquilamino, C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alcóxi)-C1-8- alquilaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbamoíla, C1-8-alcóxi- C1-8-alquilcarbonila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, 1 -C1-8-alcóxi-C1-8- alquilheterociclila,C1-8-alcóxiaminocarbonil-C1-8-alcóxi,C1-8- alcóxiaminocarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonila, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-C1-8-alquila, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi- C1-8-alquilcarbamoíla, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alcóxi-C1-8-alquilcarbonilamino, (N- C1-8-alquil)-C1-8-alcóxicarbonilamino, (N-C1-8-alquil)-C1-8-alquilcarbonilamino- C1-8-alcóxi, (N-C1-8-alquiO-Cve-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, (N-C1-8 alquiO-C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi,(N-C1-8-alquil)-C1-8-alquil- sulfonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilamidinila, C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, di- C1-8-alquilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilamino-C1-8-alquila, di-C1-8-alquilamino- C1-8-alquila, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi, di-C1-8-alquilaminocarbonil- C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonil-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8- alquilaminocarbonil-Ci -e-alquila, di-C1-8"alquilaminocarbonil-C1-8"alquila, C1-8- alquilaminocarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquilaminocarbonilamino-C1-8- alquila, C1-8-alquilcarbonilamino, C1-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8- alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbonilóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil- carbonilóxi-C^e-alquila, C1-8-alquil-sulfonila, C1-8-alquil-sulfonil-C1-8-alcóxi, Ci- -8-alquil-sulfonil-C1-8-alquila, C1-8-alquil-sulfonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alquil- sulfonilamino-C1-8-alquila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilado, aril-C0-8-alcóxi, aril-Co-8-alquila, carbamoil-C0-8-alcóxi opcionalmen- te N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N- mono- ou N.N-di-C1-8-alquilada, carbóxi-C1-8-alcóxi, carbóxi-C1-8-alcóxi-C1-8- alquila, carbóxi-C1-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, C3-8- cicloalquil-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, C3-8- cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C3-8-cicloalquilcarbonilamino-C1-8-alquila, O,N-dimetilhidroxilamino-C1-8-alquila, halogênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halo- gênio-C1-8-alquila, halogênio-arila, heterociclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8- alquila, heterociclilcarbonila, hidróxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi, hidróxi-C1-8-alcóxi -C1-8-alquila, hidróxi-C1-8-alquila, O-metiloximil-C1-8-alquila, oxido ou oxo; de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído em um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 al- quileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio; X é -Alqu-, -O-Alqu-, -Alqu-O-, -O-Alqu-O-, -S-Alqu-, -Alqu-S-, -Alqu-NR2-, -NR2-Alqu-, -C(O)-NR2-, -Alqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-Alqu-, -Alqu-C(O)-NR2-Alqu-, -NR2-C(O)-, -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)-Alqu-, -Alqu- NR2-C(O)-Alqu-, -O-Alqu-C(O)-NR2-, -O-Alqu-NR2-C(O)-, -S(O)2-NR2-, -Alqu-S(O)2-NR2-, -S(O)2-NR2-Alqu-, -Alqu-S(O)2-NR2-Alqu-, -NR2-S(O)2-, -Alqu-NR2-S(O)2-, -NR2-S(O)2-Alqu- ou -Alqu-NR2-S(O)2-Alqu-, onde Alqu é C1-8-alquileno o qual pode, opcionalmente, ser substituído por halogênio; onde R2 é hidrogênio, C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, acila ou aril- C1-8-alquila; e onde, quando X é -C(O)-NR2-, -Alqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-Alqu-, -Alqu-C(O)-NR2-Alqu-, -NR2-C(O)-, -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)-Alqu-, -Alqu- NR2-C(O)-Alqu-, -O-Alqu-C(O)-NR2-, -O-Alqu-NR2-C(O)-, R não é um substi- tuinte -CO-ligado; quando X é -Alqu-NR2-C(O)-, -NR2-C(O)- e R é uma carboxil- C0-8-alquila 0-C1-8-alquilada, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil) amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di- C1-8-alquilada ou -arilada ou carbamoil-C0-8-alquila C3-8-cicloalquil-C0-8- alquilada ou heterociclil-C0-8-alquilada, cada um dos quais é opcionalmente substituído, -C(O)-R1 não é um substituinte o qual se origina de um reagente de carbonilação; quando X é -Alqu-NR2-, -NR2-Alqu- ou -NR2-CO-Alqu- e R1 é uma arila opcionalmente substituída, R não é um substituinte difenilmetila ou um substituinte fenil(heteroaril)metila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; quando X é -Alqu-NR2-S(O)2-, R não é um substituinte amino- C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada; quando X é -NR2-C(O)- e R1 é uma arila opcionalmente substitu- ída, R não é um substituinte C2-8-alquenila, um substituinte C1-8-alquila, um substituinte C2-8-alquinila ou um substituinte C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; quando R é C1-8-alquil- ou arilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8- alquila, X não é -Alqu-; quando X é -Alqu-C(O)-NR2- e R1 é uma fenila substituída por 0- -2 metóxi, R não é um substituinte C0-8-alquil- ou arilcarbonil-(N-C0-8-alquil) amino-C1-8-alquila ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O-C1-8-alquilada; quando X é -Alqu- e R1 é uma heteroarila de nitrogênio monocí- clica amino-substituída a qual pode ser opcionalmente substituída, R não é uma C1-8-alquila; quando X é -Alqu-, -C(O)-NR2- ou -NR2-C(O)- e R1 é uma piridi- na opcionalmente substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila, um subs- tituinte carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada ou um substituin- te carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil- Co-e-alquilada; quando R é uma carboxil-C0-8-alquila opcionalmente substituída O-C1-8-alquilada, R1 não é um substituinte 4-aminopirido[3,2-d]pirimidin-6-ila, um substituinte 4-aminopirido[3,4-d]pirimidin-6-ila, um substituinte 4-aminopi- rido[4,3-d]pirimidin-7-ila, um substituinte 4-aminopirido[2,3-d]pirimidin-7-ila, um substituinte 4-aminopirimido[4,5-d]pirimidin-7-ila ou um substituinte 4-aminopirimido[5,4-d]pirimidin-6-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; quando X é -C(O)-NR2- e R1 é uma 2-benzotiazola opcionalmen- te substituída, R não éum substituinte C1-8-alquila, um substituinte Ci-s-halo- alquila ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila; quando X é -NR2-Alqu- e R1 é fenila, R não é um substituinte carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente substituída Co-e-alquilada ou um substi- tuinte amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada; quando X é -Alqu-O- ou -Alqu-NR2- e R1 é pirazolila, R não é C1-8 -alquila; quando X é -NR2-Alqu- e R1 é fenila opcionalmente substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila hidróxi- ou C1-8-alcóxi-substituído; quando X é -NR2-C(O)- ou -NR2-C(O)-Alqu- e R é indol-3-il-C1-8- alquila, R1 não é um substituinte arila; quando X é -Alqu- e R1 é uma fenila opcionalmente substituída, R não é uma C2-8-alquenila opcionalmente hidróxi-, ciano-, C1-8-alquilcar- bonil- ou aril-substituída, C1-8-alquila, C2-8-alquinila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alqui- la ou carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O-C1-8-alquilada; quando X é -Alqu-O-, -O-Alqu-, Alqu-S-, -S-Alqu-, Alqu- NR2-, - NR2-Alqu-, -CO-NR2- ou -NR2-CO- e R é C1-8-alquila, R1 não é um [4.3.0]biciclo de 9 elementos; quando X é -CO-NR2- e R1 é uma arila opcionalmente substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila opcionalmente substituído, um substi- tuinte carbamoíla, um substituinte heteroarilcarbonila ou um substituinte sul- famoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada; quando X é -NR2-CO- e R é a C1-8-alquila, R1 não é uma -1-naphthila opcionalmente substituída; quando X é -S-Alqu- ou -O-Alqu- e R1 é uma arila opcionalmente substituída, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte amino-Ci-e- alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8-alquilada, cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidroxila, alcóxi ou oxo; quando X é -NR2-(CH)2, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilada ou um substituinte carboxil-C0-8-alquila opcionalmente 0-C1-8- alquilada, cada um dos quais é opcionalmente substituído por hidroxila, al- cóxi ou oxo; quando X é -Alqu-NR2-CO- e R1 é uma 3-quinolin-4-olila opcio- nalmente substituída, R não é C1-8-alquila; quando R é uma carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O-C1-8- alquilada ou uma carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di- C-i-s-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou heterociclil-C0-8-alquilada, X não é -Alqu-; quando X é -O-Alqu-C(O)-NR2-, -Alqu-C(O)-NR2-, -C(O)-NR2-, -Alqu-S(O)2-NR2- ou -S(O)2-NR2-, R não é um substituinte C1-8-alquila, um substituinte amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8- alquilada ou -arilada ou um substituinte C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; e quando X é -O-Alqu- ou -Alqu-O- e R1 é uma fenila opcionalmen- te substituída, R não é um substituinte C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil) ami- no-C1-8-alquila hidróxi-substituída.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 da fórmula geral (IA) <formula>formula see original document page 110</formula> ou um sal farmaceuticamente utilizável do mesmo, na qual R1 R1 e X são, cada um, conforme definido para os compostos da fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou 2.
4. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, onde R é C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8alquil)amino-C1-8- alquila, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada ou C3-8-cicloalquil-C0-8alquilcarbonil-(N- C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1-8-alquilcarbo- nila, C0-8alquilcarbonil-(N-C0-8alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil- sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8alcóxi, arila, arilamino, aril-Co-e-alquil- sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heterociclil-C0-8- alcóxi, heterociclil-C0-8alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoilóxi opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcionalmente N- mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri- C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcio- nalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifIuorometila..
5. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, onde R1 é benzimidazolila, benzo[1,3]dioxolila, benzofuranila, benzoxazolila, ben- zotiazolila, benzo[b]tienila, quinazolinila, quinolila, quinoxalinila, 2H-crome- nila, carbazolila, dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila, dihidro-3H-benzo[1,4] oxa- zinila, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinila, 2,3-dihidroindolila, dihidro-1 H-pirido[2,3- b][1,4]oxazinila, imidazo[1,2-a]piridila, imidazo[1,5-a]piridila, indazolila, indoli- la, isobenzofuranila, isoquinolila, [1,5]naftiridila, fenila, ftalazinila, piridila, pi- rimidinila, 1H-pirrolo[2,3-b]piridila, 1H-pirrolo[2,3-c]piridila, 1H-pirrolo[3,2- b]piridila, tetrahidroquinolila, tetrahidroquinoxalinila, tetrahidroimidazo[1,2- a]piridila, tetrahidroimidazo[1,5-a]piridila, tetrahidroisoquinolila, [1,2,3]triazolo [1,5-a]piridila ou [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcanoíla, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi,C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi- carbonilamino-C1-8-alcóxi,C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, aril- C0-8-alcóxi, aril-C0-8-alquila, ciano, ciano-C1-8-alcóxi, ciano-C1-8-alquila, halo- gênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-Cre-alquila, halogênio-arila, hetero- ciclil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquila, oxide ou oxo, onde, quando R1 é heterociclila e contém pelo menos um átomo de carbono saturado, esse radical heterociclila pode, adicionalmente, ser substituído sobre um átomo de carbono saturado por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio.
6. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, onde R é C2-8-alquenila, C2-8-alquinila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, amino-C1-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, carboxil-C0-8-alquila opcionalmente O- C1-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C1-8-alquila, carbamoil-C0-8-alquila opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada ou opcionalmente N- mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilcarbonil- (N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, arilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino-C1-8-alquila, sulfamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada ou -arilada, C1-8-alquil-sulfonil-C0-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8-alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8- alcóxi-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonil-(N-C1-8-alquil)amino, C1-8-alquila, C1-8- alquilcarbonila, C0-8-alquilcarbonil-(N-C0-8-alquil)amino, C1-8-alquil-sulfanila, C1-8-alquil-sulfinila, C1-8-alquil-sulfonila, aril-C0-8-alcóxi, arila, arilamino, aril- C0-8-alquil-sulfonila, ciano, C3-8-cicloalcóxi, halogênio, heterociclila, heteroci- clil-C0-8-alcóxi, heterociclil-C0-8-alquilamino, heterociclilcarbonila, hidroxila, fosfonila, amino opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, carbamoi- lóxi opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilado, sulfamoíla opcional- mente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, ureido opcionalmente N-mono-, -di- ou -tri-C1-8-alquilado ou heterociclil-substituído, amino-C0-8-alquilcarbonila opcionalmente N-mono- ou N,IM-di-C1-8-alquilada, N-mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, oxo ou trifluorometila; R1 é 2H-cromenila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila ou carba- zolila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila( C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcó- xicarbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, ha- logênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo, onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio e X é -O-CH2-.
7. Composto de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, onde R é C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, C3-8- cicloalquil-C1-8-alquila opcionalmente N-mono-C3-8-cicloalquil-C0-8-alquilada, carbamoil-C0-8-alquila opcionalmente N-mono-heterociclil-C0-8-alquilada, C3.8- cicloalquil-C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila ou heterociclilcarbonil-C0-8- alquila, cada um dos quais é não substituído ou substituído por 1-2 heteroci- clila ou carbamoíla opcionalmente N-mono- ou N,N-di-C1-8-alquilada, N- mono- ou N,N-di-arilada ou N-mono- ou N,N-di-heterociclil-C0-8-alquilada, em que a heterociclila é, particularmente de preferência, uma heterociclila satu- rada, de preferência selecionada do grupo compreendendo tetrahidropirani- la, morfolinila, piperidinila, tetrahidrofuranila, 3-oxa-biciclo[3.1.0]hexanila e 6- oxa-spiro[2.5]octanila, substituintes de heterociclila os quais podem ser ain- da substituídos; R1 é 2H-cromeriila, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinila ou carba- zolila, cada um dos quais é substituído por 1-4 C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8- alcóxi, C1-8-alcóxi-C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi-C1-8-alquila, C1-8-alcóxi- carbonilamino-C1-8-alcóxi, C1-8-alcóxicarbonilamino-C1-8-alquila, C1-8-alquila, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alcóxi, C0-8-alquilcarbonilamino-C1-8-alquila, ha- logênio, halogênio-C1-8-alcóxi, halogênio-C1-8-alquila, halogênio-arila ou oxo, onde um átomo de carbono saturado do radical heterociclila po- de, adicionalmente, ser substituído, sobre o átomo de carbono saturado, por uma cadeia de C2-8 alquileno cujas duas extremidades são fixadas sobre esse átomo de carbono saturado e, assim, formam um espirociclo, onde um grupo CH2 da cadeia de alquileno pode ser substituído por oxigênio; e X é -O-CH2-.
8. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou seu sal farmaceu- ticamente utilizável de acordo com a reivindicação 2 para a produção de um medicamento.
9. Uso de um composto da fórmula geral (I) ou (IA) ou seu sal farmaceuticamente utilizável de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 para a produção de um medicamento para a prevenção, para retardo da progressão de ou para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal, restenose ou derrame.
10. Método para a prevenção, para retardo da progressão de ou para o tratamento de hipertensão, insuficiência cardíaca, glaucoma, enfarte do miocárdio, insuficiência renal, restenose ou derrame, usando uma quanti- dade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula geral (I) ou (IA) ou seu sal farmaceuticamente utilizável de acordo com uma das reivindicações -1 a 7.
11. Preparado farmacêutico tendo propriedades de inibição de renina e compreendendo um composto da fórmula geral (I) ou (IA) ou seu sal farmaceuticamente utilizável de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 e excipientes comuns.
12. Combinação farmacêutica tendo propriedades de inibição de renina, na forma de um preparado ou de um kit composto de componentes individuais, consistindo de a) um composto da fórmula geral (I) ou (IA) ou seu sal farmaceuticamente utilizável de acordo com uma das reivindicações -1 a 7 e b) pelo menos um agente tendo ação cardiovascular.
BRPI0712430-9A 2006-06-08 2007-06-07 piperidinas 2,5-di-substitìdas. BRPI0712430A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH00937/06 2006-06-08
CH9372006 2006-06-08
PCT/EP2007/055627 WO2007141318A1 (en) 2006-06-08 2007-06-07 2,5-disubstituted piperidines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BRPI0712430A2 true BRPI0712430A2 (pt) 2012-07-03

Family

ID=38508746

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BRPI0712430-9A BRPI0712430A2 (pt) 2006-06-08 2007-06-07 piperidinas 2,5-di-substitìdas.

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20090306062A1 (pt)
EP (1) EP2044059A1 (pt)
JP (1) JP2009539806A (pt)
CN (1) CN101448824A (pt)
AR (1) AR061265A1 (pt)
BR (1) BRPI0712430A2 (pt)
CA (1) CA2660667A1 (pt)
IL (1) IL195631A0 (pt)
TW (1) TW200815425A (pt)
WO (1) WO2007141318A1 (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1968940B1 (en) 2005-12-30 2014-04-02 Novartis AG 3 , 5-substitued piperidine compounds as renin inhibitors
EA016446B1 (ru) 2007-06-25 2012-05-30 Новартис Аг Производные n5-(2-этоксиэтил)-n3-(2-пиридинил)-3,5-пиперидиндикарбоксамида, предназначенные для применения в качестве ингибиторов ренина
AU2008339351B2 (en) 2007-12-19 2013-02-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Bicyclic heterocyclic derivative
WO2009106599A2 (en) * 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
EP2447264A4 (en) 2009-06-24 2012-12-12 Dainippon Sumitomo Pharma Co N-SUBSTITUTED CYCLIC AMINO DERIVATIVE
US8394858B2 (en) 2009-12-03 2013-03-12 Novartis Ag Cyclohexane derivatives and uses thereof
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
EA202092627A1 (ru) 2013-11-18 2021-09-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100384979B1 (ko) 1995-09-07 2003-10-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘
US6995268B2 (en) * 2000-06-20 2006-02-07 Wayne State University N- and O-substituted 4-[2-(diphenylmethoxy)-ethyl]-1- (phenyl) methyl) piperidine analogs and methods of treating CNS disorders therewith
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
US7264464B2 (en) * 2003-06-09 2007-09-04 Husky Injection Molding Systems Ltd. Cooling tube with a low friction coating
JP4887297B2 (ja) * 2004-09-24 2012-02-29 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規二環式抗生物質
EP1807078A1 (en) * 2004-10-07 2007-07-18 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Diaminoalkane aspartic protease inhibitors
AR055756A1 (es) * 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
MX2007014507A (es) * 2005-05-24 2008-02-07 Astrazeneca Ab Aminopiperidin quinolinas y sus analogos azaisostericos con actividad antibacteriana.
MY150958A (en) * 2005-06-16 2014-03-31 Astrazeneca Ab Compounds for the treatment of multi-drug resistant bacterial infections
US7906532B2 (en) * 2005-07-22 2011-03-15 Pfizer Inc. Indazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL195631A0 (en) 2009-09-01
AR061265A1 (es) 2008-08-13
US20090306062A1 (en) 2009-12-10
CA2660667A1 (en) 2007-12-13
WO2007141318A1 (en) 2007-12-13
JP2009539806A (ja) 2009-11-19
EP2044059A1 (en) 2009-04-08
CN101448824A (zh) 2009-06-03
TW200815425A (en) 2008-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4842262B2 (ja) レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
US7687495B2 (en) Substituted piperidines
ES2347071T3 (es) Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina.
US20090270380A1 (en) 3,4,5-Substituted Piperidines as Renin Inhibitors
BRPI0712430A2 (pt) piperidinas 2,5-di-substitìdas.
BRPI0617166A2 (pt) derivados de 5-amino-4-hidróxi-7-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilmetil)-8-me til-nonamidia e compostos relacionados como inibidores de renina para o tratamento de hipertensão
BRPI0706631A2 (pt) 4-fenilpiperidinas substituìdas
EP1816122A2 (en) 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
BRPI0715412A2 (pt) nitrato de Ésferes de piperidina
WO2009106599A2 (en) Substituted piperidines as therapeutic compounds
EP1908761A1 (en) Organic compounds
EP1908762A2 (en) Organic compounds
EP1958634A2 (en) Substituted piperidines as inhibitors of beta-secretase, cathepsin D, plasmepsin II and/or HIV protease
EP1897879A2 (en) 2,4,5 substituted piperidines as renin inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B08L Patent application lapsed because of non payment of annual fee [chapter 8.12 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AO NAO RECOLHIMENTO DAS 6A E 7A ANUIDADES.

B08I Publication cancelled [chapter 8.9 patent gazette]

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 8.12 NA RPI NO 2260 DE 29/04/2014 POR TER SIDO INDEVIDA.

B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE AS 6A, 7A, 8A, 9A, 10A, 11A, 12A E 13A ANUIDADES.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2602 DE 17-11-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.