ES2347071T3 - Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina. - Google Patents

Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina. Download PDF

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Peter Herold
Robert Mah
Vincenzo Tschinke
Dirk Behnke
Christiane Marti
Nathalie Jotterand
Stefan Stutz
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Abstract

Un compuesto de la fórmula general **(Ver fórmula)** en el que R1 es 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo sustituido por 1-4 acetamidinil-alquilo C1-6, acil-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (N-acil)-alcoxi C1-6-alquilamino C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, (N-alcoxi C1-6)-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6, (N-alcoxi C1-6)-alquilaminocarbonilo C1-6-alquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilcarbamoilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilcarbonilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilcarbonilamino C1-6, 1-alcoxi C1-6-alquilimidazol C1-6-2-ilo, 2-alcoxi C1-6-alquilo C1-6-4-oxoimidazol-1-ilo, 1-alcoxi C1-6-alquilotetrazol C1-6-5-ilo, 5-alcoxi C1-6-alquilotetrazol C1-6-1-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-alcoxi C1-6, alcoxiaminocarbonilo C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6, alcoxicarbonilo C1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilo C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6-alcoxi C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, (N-alquilo C1-6)-alcoxi C1-6-alquilcarbamoilo C1-6, (N-alquilo C1-6)-alcoxi C1-6-alquilcarbonilamino C1-6, (N-alquilo C1-6)-alcoxi C1-6-carbonilamino, (N-alquilo C1-6)-alquilcarbonilamino C0-6-alcoxi C1-6, (N-alquilo C1-6)-alquilcarbonilamino C0-6-alquilo C0-6, (N-alquilo C1-6)-alquilsulfonilamino C1-6-alcoxi C1-6, (N-alquilo C1-6)-alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilamidinilo C1-6, alquilamino C1-6-carbonil-alcoxi C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilaminocarbonilo C1-6-alquilo C1-6, alquilaminocarboniloamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilaminocarboniloamino C1-6-alquilo C1-6, di-alquilaminocarbonilo C1-6-alquilo C1-6, alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, di-alquilamino C1-6-alcoxi C2-6, alquilamino C1-6-alquilo C1-6, di-alquilamino C1-6-alquilo C1-6, alquilcarbamoilo C1-6, di-alquilcarbamoilo C1-6, alquilcarbonilamino C0-6-alcoxi C1-6, alquilcarbonilamino C0-6, alquilcarbonilamino C0-6-alquilo C1-6, alquilcarboniloxi C1-6-alcoxi C1-6, alquilcarboniloxi C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilo C1-6-alquilo C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alcoxi C1-6, alquilsulfonilamino C1-6-alquilo C1-6, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C1-6, carbamoil-alquilo C1-6, carboxi-alcoxi C1-6, carboxi-alcoxi C1-6-alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6, ciano, ciano-alcoxi C1-6, ciano-alquilo C1-6, cicloalquilcarbonilamino C3-6-alcoxi C1-6, cicloalquilcarbonilo C3-6-amino-alquilo C1-6, ciclopropil-alquilo C1-6, O,N-dimetilhidroxilamino-alquilo C1-6, halógeno, óxido, hidroxi-alcoxi C2-6-alcoxi C1-6, hidroxi-alcoxi C2-6-alquilo C1-6, hidroxi-alquilo C1-6, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C1-6-alcoxi C1-6, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C1-6-alquilo C1-6, (N-hidroxi)aminocarbonil-alcoxi C1-6, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquilo C1-6, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C1-6, 2-oxooxazolidinil-alquilo C1-6, O-metiloximil-alquilo C1-6 o trifluorometilo o por 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxi C1-6-alquilpirrolidinilo C1-6, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, o tiomorfolinilo; R2 es fenilo o un heterociclilo que se liga a través de un átomo de C, cada uno de los radicales se puede sustituir por 1-4 alcanoilo C1-6, alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alcoxi C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alcoxicarbonilamino C1-6, alquilo C1-6, alquilcarbonilamino C1-6, alquilenodioxi C1-6, alquilsulfanilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C1-6, opcionalmente N-mono- o N,N-di-carbamoilo alquilatado C1-6, opcionalmente carboxi esterificado, ciano, ciano-alquilo C1-6, cicloalcoxi C3-8, cicloalquilo C3-8, halógeno, hidroxi-alquilo C1-6, nitro, óxido, trifluorometilo, trifluorometoxi o opcionalmente N-piperazinilo alquilatado C1-6-alquilo C1-6; R3 es hidrógeno; R4 es opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C1-6-alcoxi C1-6 o hidroxi; R5 es acilo, alquenilo C2-8, alquilo C1-6, aril-alquilo C1-6 o hidrógeno; R8 es acilo, alcoxi C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6 o aril-alquilo C1-6 o hidrógeno; R7 es alcoxicarbonilo C1-6-alquilo C1-6, alquilo C1-6, carboxi-alquilo C1-6 o hidrógeno; W es oxígeno; X es un enlace, oxígeno o azufre, donde el enlace que se origina de un átomo de oxígeno o azufre lleva a un átomo de C saturado del grupo Z o a R1, o un grupo >CH-R5, >CHOR8, -O-CO-, >CO, >C=NOR7, -O-CHR5- o -O-CHR5-CO-NR6-; Z es alquileno C1-6, alquenileno C2-8, hidroxi-alquilideno C1-6, -O-, -S-, -O-alqu-, -S-alqu-, -alqu-O-, -alqu-S- o -alqu-NR6-, donde alqu es alquileno C1-6; y donde (a) si Z es -O-alqu- o -S-alqu-, entonces X es -CHR5-; y (b) si X es un enlace, entonces Z es alquenileno C2-8, -alqu-O- o -alqu-S-; n es 1 o, si X es -O-CO- o -O-CHR5-CO-NR6-, 0 o 1; y su sal o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Piperidinas sustituidas como inhibidores de renina.
Campo de la invención
La presente invención se relaciona con piperidinas sustituidas novedosas, con un proceso para su preparación y con el uso de los compuestos como medicinas, especialmente como inhibidores de renina.
Antecedente de la invención
Los derivados de piperidina para uso como medicinas se describen por ejemplo en la WO 97/09311, WO 2006/
005741, WO 2005/061457, WO 02/076440, WO 2004/089903 y WO 00/64873. Sin embargo, especialmente en relación con la inhibición de renina, subsiste todavía una necesidad de ingredientes activos de alta potencia. Una prioridad en esta relación es mejorar las propiedades farmacocinéticas. Estas propiedades que se dirigen a una mejor biodisponibilidad, son por ejemplo absorción, estabilidad metabólica, solubilidad o lipofilicidad.
Descripción detallada de la invención
Por lo tanto la invención se relaciona con piperidinas sustituidas de la fórmula general
1
en la que
R^{1} es 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo sustituido por 1-4 acetamidinil-alquilo C_{1-6}, acil-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-acil)-alcoxi C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6}-alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-4-oxoimidazol-1-ilo, 1-alcoxi C_{1-6}-alquilotetrazol C_{1-6}-5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6}-alquilotetrazol C_{1-6}-1-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-carbonilo, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (N-alquilo C_{1-6})-alquilcarbonilo C_{0-6}-amino-alcoxi C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilsulfonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilsulfonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilaminocarboniloamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarboniloamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, di-alquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-carboniloxi-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}-sulfonilamino-alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, ciclopropil-alquilo C_{1-6}, O,N-dimetilhidroxilamino-alquilo C_{1-6}, halógeno, óxido, hidroxi-alcoxi C_{2-6}-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi)aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, O-metiloximil-alquilo C_{1-6} o trifluorometilo o por 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxi C_{1-6}-alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxotetrahidro-pirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, tiomorfolinilo;
R^{2} es fenilo o un heterociclilo que se liga a través de un átomo de C, cada uno de los radicales se puede sustituir por 1-4 alcanoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, alquilsulfanilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-carbamoilo alquilatado C_{1-6}, opcionalmente carboxi esterificado, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, hidroxi-alquilo C_{1-6}, nitro, óxido, trifluorometilo, trifluorometoxi o opcionalmente N-piperazinilo alquilatado C_{1-6}-alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} o hidroxi;
R^{5} es acilo, alquenilo C_{2-8}, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
R^{6} es acilo, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
R^{7} es alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
W es oxígeno;
X es un enlace, oxígeno o azufre, en donde el enlace se origina de un átomo de oxígeno o azufre que lleva a un átomo de C saturado del grupo Z o a R^{1}, o un grupo >CH-R^{5}, >CHOR^{6}, -O-CO-, >CO, >C=NOR^{7}, -O-CHR^{5}- o -O-CHR^{5}-CO-NR^{8}-;
Z es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-8}, hidroxi-alquilideno C_{1-6}, -O-, -S-, -O-alqu-, -S-alqu-, -alqu-O-, -alqu-S- o -alqu-NR^{6}-, donde alqu es alquileno C_{1-6}; y donde
(a) si Z es -O-alqu- o -S-alqu-, entonces X es -CHR^{5}-; y
(b) si X es un enlace, entonces Z es alquenileno C_{2-8}, -alqu-O- o -alqu-S-;
N es 1 o, si X es -O-CO- o -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}-, 0 o 1;
y sus sales o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Ejemplos de radicales alquilo C_{1-6} y alcoxi son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, y metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Los radicales alquilenodioxi C_{1-6} son preferiblemente metilenodioxi, etilenodioxi y propilenodioxi. Ejemplos de radicales alcanoilo C_{1-6} son acetilo, propionilo y butirilo. El cicloalquilo es un radical hidrocarburo cíclico, saturado que tiene 3 a 12 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, ciclooctilo, biciclo[2.2.2]octilo y adamantilo. Los radicales alquileno C_{1-8} son, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, 2-metilpropileno, tetra-, penta- y hexametileno; los radicales alquenileno C_{2}-_{8} son, por ejemplo, vinileno y propenileno; el radical alquinileno C_{2}-_{8} es, por ejemplo, etinileno; los radicales acilo son radicales alcanoilo, preferiblemente Radicales alcanoilo C_{1-6}, o radicales aroilo tales como benzoilo. El arilo se refiere a radicales aromáticos mono- o polinucleares que se pueden sustituir una o más veces, tales como, por ejemplo, fenilo, fenilo sustituido, naftilo, naftilo sustituido, tetrahidronaftilo o tetrahidronaftilo sustituido. Ejemplos de sustituyentes en tales radicales arilo son alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, nitro, amino, alquenilo C_{2-8}, alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}, hidroxi, halógeno, ciano, carbamoilo, carboxi y alquilenodioxi C_{1-6}, y opcionalmente halógeno-, alquilo C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}- o dihidroxi-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-fenilo sustituido, fenoxi, feniltio, fenil-alquilo C_{1-6} o fenil-alcoxi C_{1-6}. Ejemplos adicionales de sustituyentes en los radicales arilo o heterociclilo son alcoxicarbonilfenilo C_{1-6}, hidroxi-alquilfenilo C_{1-6}, benciloxi, piridilcarbonil-amino-alquilo C_{1-6}, alqueniloxi C_{2}-_{6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, metoxibenciloxi, hidroxibenciloxi, fenetiloxi, metilenedioxibenciloxi, dioxolanil-alcoxi C_{1-6}, ciclopropil-alquilo C_{1-6}, ciclopropil-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, carbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}, piridilcarbamoiloxi-alcoxi C_{1-6}; benzoiloxi-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-6}-alquilo C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilaminocarboniloamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-carbonil-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilamincarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, ciano-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alcoxi, alquilsulfonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilsulfonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilsulfonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, acil-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxicarbonilamino C_{1-6}, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi)aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, 6-alcoxiaminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-acil)-alcoxi C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-carbonilamino, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6}-alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 1-alcoxi C_{1-6}-alquilotetrazol C_{1-6}-5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6}-alquilotetrazol C_{1-6}-1-ilo, 2-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-4-oxoimidazol-1-ilo, carbamoil-alquilo C_{1-6}, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, di-alquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, acetamidinil-alquilo C_{1-6}, O-metiloximil-alquilo C_{1-6}, O, N-dimetilhidroxilamino-alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-6}-alcanoilo C_{1-6}, aril-alcanoilo C_{1-6}, heterociclil-alcanoilo C_{1-6}; y opcionalmente halógeno-, alquilo C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}- o dihidroxi-alquilamino C_{1-6}-carbonil-piridilo sustituido, piridiloxi, piridiltio, piridilamino, piridil-alquilo C_{1-6}, piridil-alcoxi C_{1-6}, pirimidinilo, pirimidiniloxi, pirimidiniltio, pirimidinilamino, pirimidinil-alquilo C_{1-6}, pirimidinil-alcoxi C_{1-6}, tienilo, tienil-alquilo C_{1-6}, tienil-alcoxi C_{1-6}, furilo, furil-alquilo C_{1-6}, furil-alcoxi C_{1-6}.
El término heterociclilo se refiere a radicales heterocíclicos saturados e insaturados, mono-, bi- o tricíclicos que tienen 1 a 4 átomos de nitrógeno y/o 1 o 2 átomos de azufre o oxígeno, que pueden ser sustituidos una o más veces, en particular por (en el caso de radicales heterociclilo insaturados) alquilo, hidroxi, alcoxi, nitro o halógeno o por sustituyentes como se definió anteriormente para los radicales arilo, o (en el caso de radicales heterociclilo saturados) se pueden sustituir por alquilo o alcoxi. Ejemplos de radicales heterociclilo son piridilo, tienilo, pirazinilo, triazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, furilo, piranilo, tetrahidropiranilo, azetidinilo, pirimidinilo, morfolinilo, quinazolinilo, quinolilo, quinoxalinilo, isoquinolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofuranilo, benzoimidazolilo, 2-oxobencimidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrolilo, 2-oxodihidrobenzo-[d][1,3]oxazinilo, 4-oxo-dihidroimidazolilo, 5-oxo-4H-[1,2,4]triazinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]tiazinilo, tetrahidroquinoxalinilo, 2-oxodihidro-1H-quinazolinilo, 1,1,3-trioxodihidro-2H-1lambda*6*-benzo[1,4]tiazinilo, 1-oxopiridilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, dihidro-3H-benzo[1,4]oxazinilo, 2-oxotetrahidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, 2-oxodihidrobenzo[e][1,4]diazepinilo, 1H-pirrolizinilo, ftalazinilo, 1-oxo-3H-isobenzofuranilo, 4-oxo-3H-tieno[2,3-d]pirimidinilo, 3-oxo-4H-benzo[1,4]oxazinilo, [1,5]naftiridilo, [1,7]naftiridilo, [1,8]naftiridilo, dihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 1,1-dioxodihidro-2H-benzo[1,4]tiazinilo, 2-oxo-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, dihidro-1H-pirido[2,3-b][1,4]oxazinilo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridilo, 3H-imidazo[4,5-c]piridilo, 1H-pirrolo[3,2-c]piridilo, benzo[1,3]dioxolilo, benzooxazolilo, 2-oxobenzooxazolilo, 2-oxo-1,3-dihidroindolilo, 2,3-dihidroindolilo, espiro[ciclopropil-1,3'-(2-oxo-1,3-dihidroindolilo), indazolilo o benzofuranilo. Ejemplos de los radicales heterociclilo son nitrobenzotiazolilo, feniltetrazolilo, feniloxadiazolilo, fenilpiperidinilo, fenilpiperazinilo, fenilpirrolidinilo, tieniloxadiazolilo, furaniloxadiazolilo, benciloxadiazolilo o feniloxazolilo. Ejemplos de radicales heterociclilo saturados son dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, tetrahidropiranilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxoazepanilo, 2-oxotetrahidropiridinilo.
En el caso de R^{1}, el radical heterociclilo se puede sustituir adicionalmente por heterocicliloalquilo, heterocicliloalcoxi, heterocicliloalcoxialquilo o heterociclilo tal como, por ejemplo, piperidinoalquilo, piperidinoalcoxi, piperidinoalcoxi-alquilo, morfolinoalquilo, morfolinoalcoxi, morfolinoalcoxialquilo, piperazinoalquilo, piperazinoalcoxi, piperazinoalcoxi-alquilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalquilo, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalquilo, tetrazol-5-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, imidazolilalquilo, imidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi o N-metilpiperazinoalquilo, N-metilpiperazinoalcoxi, N-metilpiperazinoalcoxialquilo, y alquilaminoalquilo, alquilaminoalcoxi, alquilaminoalcoxi-alquilo, mono- y polihidroxialquilo, -alcoxi, -alcoxialquilo y
-alcoxialcoxi, carbamoilalquiloxi, alcoxi C_{1-6}, amino-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}, dioxolanilo, dioxanilo, ditiolanilo, ditianilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxi C_{1-6}-alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 4-hidroxipiperidinilo, 4-oxopiperidinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, 4-oxotiomorfolinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxotetrahidropirimidinilo o mediante el radical -O-CH_{2}CH(OH)CH_{2}NR_{x}, donde NR_{x} es un mono- o di-alquilamino C_{1-6}, piperidino, morfolino, piperazino o N-metilpiperazino radical.
El término polihidroxialquilo se refiere a radicales alquilo C_{1-7} que se puede sustituir por grupos 2-6 hidroxi, tales como, por ejemplo, glicerilo, arabitilo, sorbitilo.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen por lo menos dos átomos de carbono asimétricos y pueden por lo tanto existir en la forma de diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereoméricos o como compuestos meso. La invención incluye todas estas formas.
Las mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos o mezclas de racematos diastereoméricos se pueden fraccionar mediante métodos convencionales, por ejemplo mediante cromatografía de columna, cromatografía de capa delgada, HPLC.
Las sales de los compuestos con grupos que forman sales son en particular sales de adición ácida, sales con bases o, si está presente una pluralidad de grupos que forman sal, opcionalmente también sales mezcladas o sales
internas.
Las sales son principalmente las sales farmacéuticamente aceptables o sales no tóxicas de los compuestos de la fórmula (I).
Tales sales se forman por ejemplo mediante los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo acídico, por ejemplo un grupo carboxi o sulfo, y son por ejemplo sus sales con bases adecuadas, tales como sales derivadas de metales no tóxicos derivadas de metales del grupo Ia, Ib, IIa y IIb de la Tabla Periódica de los Elementos, por ejemplo metal alcalino, en particular sales de litio, sodio o potasio, sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales de magnesio o calcio, adicionalmente sales de zinc o sales de amonio, también sales formadas con aminas orgánicas tales como opcionalmente hidroxil-mono-, di- o trialquilaminas sustituidas, especialmente mono-, di- o tri-alquilaminas inferiores, o con bases de amonio cuaternarias, por ejemplo metil-, etil-, dietil- o trietilamina, mono-, bis- o tris (2-hidroxi-inferior-alquil)aminas tales como etanol-, dietanol- o trietanolamina, tris(hidroximetil)metilamina o 2-hidroxi-butilamina terciaria, N.N-di-alquil-N-(hidroxil-alquilo inferior) amina, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina, o N-metil-D-glucamina, o hidróxidos de amonio cuaternario tales como hidróxido de tetrabutilamonio. Los compuestos de la fórmula I que tiene un grupo básico, por ejemplo un grupo amino, puede formar sales de adición ácida, por ejemplo con ácidos inorgánicos adecuados, por ejemplo ácido hidrohálico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico con sustitución de uno o ambos protones, ácido fosfórico con sustitución de uno o más protones, por ejemplo ácido ortofosfórico o ácido metafosfórico, o ácido pirofosfórico con sustitución de uno o más protones, o con ácidos carboxílicos orgánicos, sulfónicos o fosfónicos o ácidos sulfámicos N-sustituidos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido succínico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido glucónico, ácido glucárico, ácido glucurónico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido 2-fenoxibenzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido embónico, ácido nicotínico, ácido isonicotínico, adicionalmente aminoácidos tales como, por ejemplo, los \alpha-aminoácidos mencionados aquí adelante, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, 2- o 3-fosfoglicerato, glucosa 6-fosfato, ácido N-ciclohexilsulfámico (para formar ciclamatos) o con otros compuestos orgánicos acídicos tales como ácido ascórbico. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen grupos acídicos y básicos también pueden formar sales internas.
También se pueden utilizar sales no adecuadas farmacéuticamente para aislamiento y purificación.
Cuando esto es posible los grupos de los compuestos mencionados aquí adelante no se consideran cerrados; por el contrario, es posible para las partes de los grupos de los compuestos ser intercambiadas o reemplazadas por las definiciones dadas anteriormente, u omitidas, en una forma valiosa, por ejemplo al reemplazar definiciones generales por definiciones más específicas.
Los compuestos preferidos de la invención son aquellos de la fórmula general (IA)
2
en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W, X, Z y n tienen el significado indicado anteriormente para los compuestos de la fórmula (I).
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Un grupo preferido de los compuestos de la fórmula (I), o particular y preferiblemente de la fórmula (IA), son compuestos en los que
R^{2} es fenilo o un heterociclilo ligado a través de un átomo de C, cada uno de los radicales se puede sustituir por 1-4 alcanoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, alquilsulfanilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-carbamoilo alquilatado C_{1-6}, opcionalmente carboxi esterificado, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, hidroxi-alquilo C_{1-6}, nitro, óxido, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxi o opcionalmente N-piperazinilo alquilatado C_{1-6}-alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} o hidroxi;
R^{5} es acilo, alquenilo C_{2-8}, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
R^{6} es acilo, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
R^{7} es alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
X es un enlace, oxígeno o azufre, donde el enlace que se origina de un átomo de oxígeno o azufre lleva a un átomo de C saturado del grupo Z o a R^{1}, o un grupo >CH-R^{5}, >CHOR^{6}, -O-CO-, >CO, >C=NOR^{7}, -O-CHR^{5}- o -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}-;
Z es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-8}, hidroxi-alquilideno C_{1-6}, -O-, -S-, -O-alqu-, -S-alqu-, -alqu-O-, -alqu-S- o -alqu-NR^{6}-, donde alqu es alquileno C_{1-6}, y donde
(a) si Z es -O-alqu- o -S-alqu-, entonces X es -CHR^{5}-, y
(b) si X es un enlace, entonces Z es alquenileno C_{2-8}, -alqu-O- o -alqu-S-;
n es 1 o, si X es -O-CO- o -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}-, 0 o 1;
y sales farmacéuticamente aceptables de estos.
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Los compuestos preferidos adicionales de las fórmulas (I) y (IA) son aquellos en los que X es preferiblemente oxígeno, azufre, -O-CHR^{5}-, -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}- o -CO-; Z es preferiblemente metileno o -alqu-O-. Los compuestos preferidos adicionales de las fórmulas (I) y (IA) son aquellos en los que R^{4} es opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} o hidroxilo.
En forma similar los radicales preferidos R^{1} son 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo sustituido por halógeno-, óxido-, alcoxi C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonilo C_{1-6}-amino-alquilo C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}-, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, ciano-alcoxi C_{1-6}-, ciano-alquilo C_{1-6}- o trifluorometilo.
Los radicales R^{2} preferidos en el significado de un heterociclilo ligado a través de un átomo de C son piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[b]tienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo o benzofuranilo.
Los radicales R^{2} preferidos son fenilo o un heterociclilo ligado a través de un átomo de C, tales radicales pueden ser sustituidos por 1-4 alcanoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, alquilsulfanilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-carbamoilo alquilatado C_{1-6}, ciano, halógeno, hidroxi-alquilo C_{1-6}, óxido o trifluorometilo.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar en una forma análoga a los procesos de preparación descritos en la bibliografía. Procesos de preparación similares se describen por ejemplo en la WO 97/09311. Los detalles de las variantes de preparación específicas se pueden encontrar en los ejemplos.
Los compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar en forma ópticamente pura. La separación en antípodas puede tomar lugar mediante métodos conocidos per se, ya sea preferiblemente en una etapa temprana en la síntesis mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como, por ejemplo, ácido (+) -o (-) - mandélico y separación de las sales diasteroméricas mediante cristalización fraccional o preferiblemente en una etapa tardía diferente al derivarla con un componente auxiliar quiral tal como, por ejemplo, (+) -o (-) - cloruro de canfanoilo, y separación de los productos diastereoméricos mediante cromatografía y/o cristalización y división posterior del enlace al auxiliar quiral. Las sales diastereoméricas puras y derivados se pueden analizar para determinar la configuración absoluta de la piperidina contenida mediante métodos espectroscópicos convencionales, con espectroscopia de rayos X en cristales individuales que representan un método particularmente adecuado.
Los compuestos de la fórmula (I) y (IA) también incluyen compuestos en los que uno o más átomos se reemplazan por sus isótopos estables, no radioactivos; por ejemplo un átomo de hidrógeno por deuterio.
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Los derivados de profármacos de los compuestos descritos aquí son derivados de los mismos, que en uso in vivo liberan el compuesto original mediante un proceso químico o fisiológico. Un profármaco por ejemplo se puede convertir en el compuesto original cuando se alcanza un pH fisiológico mediante conversión enzimática. Los ejemplos posibles de derivados de profármaco son ésteres de ácidos carboxílicos disponibles libremente, los derivados de S- y O-acilo de tioles, alcoholes o fenoles, el grupo acilo se define como anteriormente. Los derivados preferidos son ésteres farmacéuticamente aceptables que se convierten mediante solvólisis en medio fisiológico en el ácido carboxílico original, tal como, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior, ésteres de cicloalquilo, ésteres de alquenilo inferior, ésteres de bencilo, ésteres de alquilo mono- o disustituidos tales como ésteres de \omega- (amino, mono- o dialquil-amino, carboxi, alcoxicarbonilo inferior) -alquilo inferior o tal como ésteres de \alpha- (alcanoiloxi, alcoxicarbonilo o dialquilaminocarbonil)-alquilo inferior; convencionalmente, ésteres de pivaloiloximetilo y ésteres similares se utilizan como tal.
Las definiciones mencionadas aplican dentro de la estructura de los principios químicos generales tales como, por ejemplo, las valencias usuales para los átomos.
Los compuestos de la fórmula (I), y de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables tienen un efecto inhibidor en la renina de enzima natural. Los últimos pasan de los riñones a la sangre y no dan lugar a la división del angiotensinógeno para formar la angiotensina decapéptido I que luego se divide en el pulmón, los riñones y otros órganos a la angiotensina octapéptido II. La angiotensina II eleva la presión sanguínea directamente por constricción arterial, e indirectamente al liberar la hormona aldosterona, que retiene iones de sodio, de los supradrenales, que se asocia con un incremento en el volumen del fluido extracelular. Este incremento se atribuye al efecto de la angiotensina II en si misma o de la angiotensina heptapéptido III formada de esta como producto de división. Los inhibidores de la actividad enzimática de la renina no da lugar a una reducción en la formación de angiotensina I y, como una consecuencia de la misma, la formación de una cantidad pequeña de angiotensina II. La concentración reducida de esta hormona de péptido activa es la causa directa del efecto de reducción de la presión sanguínea de los inhibidores de renina.
El efecto de los inhibidores de renina se detecta inter alia experimentalmente por medio de pruebas in vitro donde la reducción en la formación de angiotensina I se mide en varios sistemas (plasma humano, renina humana purificada junto con sustrato de renina sintético o natural). La siguiente prueba in vitro de Nussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, p. 39-44, se utiliza inter alia. Esta prueba mide la formación de angiotensina I en el plasma humano. La cantidad de angiotensina I formada se determina en un radioinmunoensayo posterior. El efecto de los inhibidores en la formación de angiotensina I se prueba en el sistema al agregar varias concentraciones de estas sustancias. El IC_{50} se define como la concentración del inhibidor particular que reduce la formación de angiotensina I al 50%. Los compuestos de la presente invención muestran efectos inhibidores en los sistemas in vitro en concentraciones mínimas de aproximadamente 10^{-6} a aproximadamente 10^{-10} mol/l.
Los inhibidores de renina no dan lugar a una caída de a la presión sanguínea en animales a los que se le suprime la sal. La renina humana difiere de la renina de otras especies. Los inhibidores de renina humana se prueban utilizando primates (titís, Callithrix jacchus) debido a que la renina humana y la renina de primate son sustancialmente homólogas en la región enzimáticamente activa. La siguiente prueba in vivo se emplea inter alia: se prueban los compuestos de prueba en titís normotensivos de ambos sexos con un peso corporal de aproximadamente 350 g, que están conscientes, sueltos y en sus jaulas normales. La presión sanguínea y la frecuencia cardiaca se miden con un catéter en la aorta descendente y se registran radiométricamente. La liberación endógena de la renina se estimula al combinar una dieta baja en sal durante 1 semana con una inyección intramuscular individual de furosemida (ácido 5-(aminosulfonil)-4-cloro-2-[(2-furanilmetil)amino]benzoico) (5 mg/kg). 16 horas después de la inyección de furosemida, las sustancias de prueba se administran ya sea directamente en la arteria femoral por medio de una aguja hipodérmica o como suspensión o solución mediante alimentación forzada en el estómago, y se evalúa su efecto en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Los compuestos de la presente invención tienen un efecto reductor de la presión sanguínea en la prueba in vivo descrita con dosis i.v. de aproximadamente 0.003 a aproximadamente 0.3 mg/kg y con dosis orales de aproximadamente 0.3 a aproximadamente 30 mg/kg.
Los compuestos de la fórmula (I), y preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar como medicinas, por ejemplo en la forma de productos farmacéuticos. Los productos farmacéuticos se pueden administrar enteralmente, tal como oralmente, por ejemplo en la forma de comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos recubiertos con azúcar, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, nasalmente, por ejemplo en la forma de aerosoles nasales, rectalmente, por ejemplo en la forma de supositorios, o transdérmicamente, por ejemplo en la forma de ungüentos o parches. Sin embargo, la administración también es posible parenteralmente, tal como intramuscularmente o intravenosamente, por ejemplo en la forma de soluciones para inyección.
Los comprimidos, comprimidos lacados, comprimidos recubiertos con azúcar y cápsulas de gelatina dura se pueden producir al procesar los compuestos de la fórmula (I), o preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables con excipientes orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente inertes. Los excipientes de estos tipos que se pueden utilizar por ejemplo para comprimidos, comprimidos recubiertos con azúcar y cápsulas de gelatina dura son lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sales del mismo.
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Los excipientes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos.
Los excipientes adecuados para producir soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa. Los excipientes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, ácidos biliares, lecitina. Los excipientes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos.
Los productos farmacéuticos pueden en adición comprender conservantes, solubilizantes, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes de humectación, emulsionantes, endulzantes, colorantes, aromatizantes, sales para alterar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de recubrimiento o antioxidantes. Ellos también otras sustancias de valor terapéutico.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de los compuestos de la fórmula (I), o preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento o prevención de presión sanguínea alta, falla cardiaca, glaucoma, infarto del miocardio, falla renal, reestenosis y apoplejía.
Los compuestos de la fórmula (I), y preferiblemente de la fórmula (IA), y sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden administrar en combinación con uno o más agentes que tienen actividad cardiovascular, por ejemplo \alpha-y \beta-bloqueadores tales como fentolamina, fenoxi-benzamina, prazosin, terazosin, tolazina, atenolol, metoprolol, nadolol, propranolol, timolol, carteolol; vasodilatadores tales como hidralazina, minoxidilo, diazóxido, nitroprusida, flosequinan; antagonistas de calcio tales como amrinona, benciclan, diltiazem, fendilina, flunarizina, nicardipina, nimodipina, perhexilina, verapamilo, galopamilo, nifedipina; inhibidores de ACE tales como cilazaprilo, captoprilo, enalaprilo, lisinoprilo; activadores de potasio tales como pinacidilo; antiserotoninérgicos tales como cetanserina; inhibidores de sintetasa tromboxano; inhibidores de endopeptidasa neutral (inhibidores NEP); antagonistas de angiotensina II; y diuréticos tales como hidroclorotiazida, clorotiazida, acetazolamida, amilorida, bumetanida, benztiazida, ácido etacrínico, furosemida, indacrinona, metolazona, espironolactona, triamtereno, clortalidona; simpatolíticos tales como metil dopa, clonidina, guanabenz, reserpina; y otros agentes adecuados para el tratamiento de presión sanguínea alta, falla cardiaca o trastornos vasculares asociados con diabetes o trastornos renales tales como falla renal aguda o crónica en humanos y animales. Se pueden utilizar tales combinaciones en forma separada o en productos que comprenden una pluralidad de componentes.
Las sustancias adicionales que se pueden utilizar en combinación con los compuestos de las fórmulas (I) o (IA) son los compuestos de las clases (i) a (ix) en la página 1 de la WO 02/40007 (y las preferencias y ejemplos detallados adicionalmente allí) y las sustancias mencionados en las páginas 20 y 21 de la WO 03/027091.
La dosificación puede variar dentro de los límites y debe en curso ser adaptada a las circunstancias individuales en cada caso individual. En general, una dosis diaria apropiada para administración oral debe ser de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 3 g, preferiblemente aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1 g, por ejemplo aproximadamente 300 mg por persona adulta (70 kg), dividida en preferiblemente 1-3 dosis individuales, que pueden ser por ejemplo de igual tamaño, aunque se puede exceder el límite superior establecido cuando se considere necesario; los niños usualmente recibirán una dosis inferior reducida de manera apropiada para su edad y peso corporal.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Todas las temperaturas se establecen en grados Celsius y las presiones en mbar. A menos que se mencione de otra forma, las reacciones tienen lugar a temperatura ambiente. La abreviatura "Rf = xx (A)" significa por ejemplo que el Rf se encuentra en un sistema disolvente A que es xx. La relación de las cantidades de los disolventes con otros siempre se establece en partes por volumen. Los nombres químicos para los productos finales e intermedios se han generado sobre la base de las fórmulas estructurales químicas con la ayuda del programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática). A menos que se mencione de otra forma, la estequiometría absoluta de la unidad de piperidina 3,4,5-trisustituida es (3S,4S,5R), con la estequiometría absoluta de los sustituyentes 4 que dependen de las prioridades relativas de los sustituyentes 3 y 5.
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Método General A
Desprotección de N-Cbz I
Una solución de 1 mmol de "derivado de N-Cbz" en 5 ml de tetrahidrofurano y 50 ml de metanol se hidrogena en la presencia de 100-200 mg de Pd/C 10% a 0-20ºC durante 0.5-5 horas. La mezcla de reacción se clarifica mediante filtración y el filtrado se evapora. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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Método General B
Desilación del alcohol
Una solución de 1 mmol de "éter de sililo" en 5 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 2.0-4.0 mmol de fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1 M en tetrahidrofurano), y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1-5 horas. La solución de reacción luego se diluye con agua y se extrae dos veces con éter de terc-butil metilo. Las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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Método General C
Arilación de fenol I
Una solución de 1 mmol de "fenol", 2-5 mmol de "ácido borónico", 2.2 mmol de acetato de cobre (II), 5 mmol de trietilamina o piridina y 700-800 mg de tamices moleculares (4A, polvo) en 10 ml de diclorometano anhidro se agita a temperatura ambiente durante 12-72 horas. La mezcla de reacción se clarifica mediante filtración y el filtrado se evapora. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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Método General D
Arilación de fenol II
Una solución de 1 mmol de "fenol", 3-6 mmol de "haluro de 2-heteroarilo" y 4-6 mmol de carbonato de potasio en 4 ml de N,N-dimetilformamida anhidra se agita a 120ºC-180ºC durante 1-12 horas. La mezcla de reacción se clarifica mediante filtración y el filtrado se evapora. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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Método General E
Desprotección de N-Cbz II
Una solución de 1 mmol de "derivado de N-Cbz" en 30 ml de metanol, 10 ml de dioxano y 30 ml de 40% de solución de hidróxido de potasio de resistencia acuosa se agita bajo reflujo durante 2-5 horas. Se agregan 200 ml de agua y 200 ml de acetato de etilo a la mezcla de reacción, y luego la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae una vez con 200 ml de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
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Ejemplo 1 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)-piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía con el Método A a partir de 67.7 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)piperidina-1-carboxilato de bencilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método B a partir de 103.4 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (EtOAc/heptano 1:1) = 0.20; Rt = 5.30.
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b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-fenoxifenil)-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía con el Método C a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo, 0.161 g de ácido fenil borónico, 0.104 g de acetato de cobre (II) y 0.18 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.31.
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c) 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropil-silaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Una solución de 18.5 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo en 250 ml de tetrahidrofurano se mezcla con 125.4 ml de complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano) y se agita a 70ºC durante 1 hora (la conversión se verifica por HPLC o DC). La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y, después de adición de 130 ml de metanol, se evapora. El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.10.
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d) 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agregan 2.42 g de tetrakis (trifenilfosfina)paladio (0) a una solución de 22.6 g de 4-(4-aliloxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo en 440 ml de metanol bajo argón. Después de 5 minutos, se agregan 11.71 g de carbonato de potasio, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 4 horas (la conversión se verifica por HPLC o DC). El disolvente luego se remueve en vacío, y el residuo se mezcla con 500 ml de agua y se extrae dos veces con 500 ml de éter de terc-butil metilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con 500 ml de agua y 500 ml de solución salina. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora. El compuesto del título (19.59 g) se obtiene como
una resina amarilla a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (EtOAclheptano 1:1) = 0.22.
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e) 4-(4-aliloxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agregan 1.61 g de dispersión de hidruro de sodio (60%) a una solución de 19.76 g de 4-(4-aliloxifenil)-3-hidroxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo y 9.95 g de 6-clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]-oxazin-3-ona en 285 ml de N,N-dimetilformamida mientras que se agita la mezcla de reacción a -10ºC durante 1 hora y a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se vierte en solución de bicarbonato de sodio acuosa 1 M (700 ml) y se extrae con éter de terc-butil metilo (2 x 800 ml). Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con agua (2 x 500 ml) y solución salina (1 x 500 ml), se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0.30;
Rt = 7.15.
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f) 4-(4-aliloxifenil)-3-hidroxi-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla de 25.0 g de 3-hidroxi-4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo en 350 ml de N,N-dimetilformamida se agita con 13.9 g de carbonato de potasio y 7.0 ml de bromuro de alilo a 70ºC durante 24 horas. La mezcla de reacción se clarifica mediante filtración y el filtrado se evapora. El residuo se mezcla con agua (750 ml) y se extrae con acetato de etilo (2 x 750 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina (1 x 750 ml), se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.28; Rt = 6.54.
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g) 3-hidroxi-4-(4-hidroxichenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agregan 90 ml de solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 1.57 ml de cloroformato de bencilo a una solución de 3.140 g de 4-(4-hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol en 90 ml de acetato de etilo. La mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos, y las fases luego se separan. La fase acuosa se extrae de nuevo con 100 ml de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} F60). Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:20:1) = 0.49; Rt = 5.89.
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h) 4-(4-Hidroxifenil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol
Una solución de 113.0 g de 4-(4-benciloxifenil)-1-(1-feniletil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol en 1.5 l de metanol se hidrogena en la presencia de 8.5 g de Pd/C 10% a temperatura ambiente durante 8 horas. La mezcla de reacción se clarifica mediante filtración y el filtrado se evapora. El compuesto del título se obtiene como un sólido incoloro a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:20:1) = 0.19; Rt = 3.80.
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i) 4-(4-Benciloxifenil)-1-(1-feniletil)-5-triisopropilsilaniloxipiperidin-3-ol
Se agregan 150 ml de complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano) en forma de gotas a una solución de 20.00 g de 4-(4-benciloxifenil)-1-(1-feniletil)-3-triisopropilsilaniloxi-1,2,3,4-tetrahidropiridina en 280 ml de 1,2-dimetoxietano a 0ºC. La solución de reacción luego se agita a 30ºC durante 3 horas. La solución se enfría a temperatura ambiente y se hidroliza con 70 ml de agua. La solución hidrolizada se agita durante 5 minutos y luego se agregan 56.00 g de percarbonato de sodio, y la suspensión se agita a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en 600 ml de agua y se extrae con 2 x 500 ml de acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con 400 ml de agua y solución salina y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillento a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} F60). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.23; Rt = 5.75.
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j) 4-(4-Benciloxifenil)-1-(1-feniletil)-3-triisopropilsilaniloxi-1,2,3,4-tetrahidropiridina
Una suspensión de 14.70 g de 4-(4-benciloxifenil)-1-(1-feniletil)-1,2,3,4-tetrahidropiridina-3-ol [257928-45-3] en 250 ml de diclorometano se mezcla con 6.80 ml de 2,6-lutidina y se enfría a 0ºC. Se agregan 12.60 ml de trifluorometanosulfonato de triisopropilsililo en forma de gota, y la mezcla de reacción se agita a 0ºC durante 1 hora. La solución de reacción se vierte en 400 ml de agua, y las fases se separan. La fase acuosa se extrae de nuevo con 200 ml de diclorometano, y las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo-marrón a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} F60). Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.66; Rt = 5.83.
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k) 6-Clorometil-4-(3-metoxipropil)-4H-benz[1,4]-oxazin-3-ona
Una solución de 10.05 g de 6-hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona en 6.40 ml de piridina y 100 ml de diclorometano se agrega lentamente en forma de gotas a 0-5ºC a una solución preenfriada de 7.65 ml de cloruro de tionilo en 20 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora a 0ºC y luego a temperatura ambiente, y posteriormente se vierte en 200 ml de agua-hielo. La mezcla se extrae con diclorometano (2 x 200 ml). Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con solución de bicarbonato de sodio acuosa 1 M (2 x 200 ml) y solución salina, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (EtOAc/heptano 2:1) = 0.60; Rt = 4.05.
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l) 6-Hidroximetil-4-(3-metoxipropil)-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Una suspensión de 1.79 g de 6-hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona, 2.20 ml de 1-cloro-3-metoxipropano, 10 g de KF en óxido de aluminio y 0.033 g de yoduro de potasio en 150 ml de acetonitrilo se agita bajo reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción se enfría y se clarifica mediante filtración, y el filtrado se evapora hasta secado. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 9:1) = 0.60; Rt = 2.74.
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m) 6-Hidroximetil-4H-benzo[1,4]oxazin-3-ona
Una mezcla de 6.9 g de 3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilato de metilo en 230 ml de tetrahidrofurano se enfría a -40ºC. Se agregan 88.9 ml de hidruro de diisobutilaluminio (1.5M en tolueno) en forma de gotas a -40ºC durante el curso de 30 minutos. La mezcla de reacción se agita a -40ºC a -20ºC durante 1.5 horas y luego se vierte cautelosamente en 150 ml de HCl 2N (frío). La fase orgánica se separa, y la fase acuosa se extrae con tetrahidrofurano (5 x 100 ml). Las fases orgánicas se lavan con solución salina (1 x 100 ml), se filtran a través de lana de algodón y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como cristales beige a partir del residuo mediante cristalización (a partir de etanol). Rf = 0.16 (EtOAc/heptano 2: 1); Rt = 2.23; p.f.: 186-187ºC.
Los siguientes compuestos se preparan en una forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 1:
2 4-[4-(3-Metoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
3 4-[4-(3-Etoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
4 4-[4-(4-Fluorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
5 4-[4-(3-Fluorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
6 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(3-trifluorometilfenoxi)fenil]pipe-
ridin-3-ol
7 5-14-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(3-propoxifenoxi)fenil]piperidin-3-ol
11 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-o-toliloxifenil)piperidin-3-ol
12 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-trifluorometilfenoxi)fenil]piperidin-3-ol
13 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]-4-(4-m-toliloxifenil)piperidin-3-ol
15 4-[4-(3-Etilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
16 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-(4-p-toliloxifenil)piperidin-3-ol
17 4-{4-[3-(2-Metoxietoxi)fenoxilfenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]pi-
peridin-3-ol
18 1-[4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)fenil]etanona
19 4-[4-(1H-Indol-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
21 4-[4-(Benzo[1,3]dioxol-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]pi-
peridin-3-ol
22 4-[4-(4-Metoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
23 4-[4-(3-Dimetilaminofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
24 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)benzonitrilo
25 4-[4-(4-Etilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
26 4-[4-(4-Metoxi-3-metilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol
\global\parskip1.000000\baselineskip
27 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-metil-1H-indol-5-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
28 4-[4-(2,3-Dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
29 4-[4-(2,3-Dihidrobenzofuran-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxil]piperidin-3-ol
30 4-[4-(3,4-Dimetilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
32 4-[4-(Benzofuran-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
33 4-[4-(3,4-Dimetoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
34 4-[4-(4-Isopropilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
35 4-[4-(4-Isopropoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
38 4-[4-(3-Isopropilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
39 3-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]piperidin-4-il}fenoxi)
benzonitrilo
40 N-[4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]piperidin-4-il}fenoxi)fenil]acetamida
46 4-[4-(4-Etoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
47 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3-4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]piperidin-4-il}fenoxi)-
N,N-dimetilbenzamida
48 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-N-metilbenzamida
49 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)benzamida
50 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]-4-[4-(piridina-3-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
51 4-[4-(4-Metoximetilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperi-
din-3-ol
52 4-[4-(4-Dimetilaminofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]piperidin-3-ol
53 5-[4-(3-Metoxipropil)3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-4-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
54 4-[4-(4-Metanosulfonilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol
55 4-{4-[4-(3-Metoxipropoxi)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxil]piperidin-3-ol
57 4-{4-[4-(2-Metoxietoxi)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxil]piperidin-3-ol
58 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
79 4-(4-{3-Hidroxi-5-14-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)-2-metoxibenzonitrilo
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 4-{4-[4-(1-Hidroxi-1-metiletil)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]pi-peridin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método A a partir de 22.6 mg de 3-hidroxi-4-{4-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 3-hidroxi-4-{4-[4-(1-hidroxi-1-metiletil)fenoxil]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agrega 0.06 ml de solución de bromuro de metilmagnesio (solución 3M en éter de dietilo) en forma de gotas a una solución de 49 mg de 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo en 0.3 ml de tetrahidrofurano bajo argón a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se agregan 3 ml de solución de HCl acuosa 0.5 M a la mezcla de reacción, y se extrae con 15 ml de acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se seca con sulfato de sodio y se evapora. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (EtOAc/heptano 3: 1) = 0.22; Rt = 4.84.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método B a partir de 187.3 mg de 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0.24; Rt = 4.97.
\vskip1.000000\baselineskip
c) 4-[4-(4-acetilfenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía con el Método C a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.235 g de ácido 4-acetilfenilborónico, 0.113 g de acetato de cobre (II) y 0.19 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.16.
El siguiente compuesto se prepara en una forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 9:
4-{4-[4-(1-Metoxi-1-metiletil)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 4-{4-[3-(3-Metoxipropoxi)fenoxi]fenil}-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía al Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.3254 g de ácido 3-(3-metoxipropoxi)fenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.19 ml de trietilamina.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) Ácido 3-(3-Metoxipropoxi)fenilborónico
Se agregan 6.71 ml de solución de n-butilitio (1.6 M en hexano) en forma de gotas a una solución de 2.5 g de 1-bromo-3-(3-metoxipropoxi)benceno en 14 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 15 minutos, se agregan 2.78 ml de borato de triisopropilo, y luego se calienta la mezcla lentamente a temperatura ambiente. Se agregan 20 ml de HCl 1 N y 5 ml de HCl conc. a la mezcla de reacción, y los disolventes orgánicos se evaporan en vacío. El precipitado que se ha separado se filtra con succión y se lava dos veces con agua-hielo. El secado bajo alto vacío proporciona 0.987 g del compuesto del título como un sólido marrón-amarillento. Rt = 3.04.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 1-Bromo-3-(3-metoxipropoxi)benceno
Una mezcla de 5.0 g de 3-bromofenol, 7.99 g de carbonato de potasio y 3.77 g de 1-cloro-3-metoxipropano en 90 ml de dimetilformamida se agita a 100ºC durante 4.5 horas. La mezcla de reacción se clarifica mediante filtración y el filtrado se evapora en vacío. El residuo se toma en 100 ml de éter de terc-butil metilo, y la fase orgánica se lava una vez con 50 ml de NaOH 1 N, 50 ml de agua y 50 ml de solución salina. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. Se obtienen 7.08 g del compuesto del título como un aceite naranja. Rt = 4.91.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 59 5-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2-metoxibenzonitrilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma amarillenta en analogía al Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.2604 g de ácido 3-ciano-4-metoxifenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.19 ml de trietilamina.
El material de partida se prepara como sigue:
a) Ácido 3-ciano-4-metoxifenilborónico
Se agregan 16.23 ml de solución de n-butilitio (1.6 M en hexano) en forma de gotas a una solución de 5.00 g de 5-bromo-2-metoxibenzonitrilo en 90 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 45 minutos, se agregan 6.71 ml de borato de triisopropilo, y la mezcla luego se calienta lentamente a -20ºC. Se agregan 50 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción. La fase se separa y la fase acuosa se extrae tres veces más con 100 ml de éter de dietilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El aceite restante se mezcla con pentano, y el precipitado que se separa se filtra con succión y se lava una vez con un poco de diclorometano. El secado bajo alto vacío proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. Rt = 2.74.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 5-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2-metil-benzonitrilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma amarilla en analogía con el Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.2293 g de ácido 3-ciano-4-metilfenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.19 ml de trietilamina.
El material de partida se prepara como sigue:
a) Ácido 3-ciano-4-metilfenilborónico
Se agregan 17.5 ml de solución de n-butilitio (1.6M en hexano) en forma de gotas a una solución de 5 g de 5-bromo-2-metilbenzonitrilo en 80 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 35 minutos, se agregan 7.3 ml de borato de triisopropilo. Después de una hora, se agregan 50 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción a -78ºC, y la mezcla se calienta a temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces más con 100 ml de éter de dietilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, y el disolvente se concentra a 5 ml. El residuo se mezcla con 150 ml de pentano. El precipitado que se ha separado se filtra con succión y se lava dos veces con pentano. El secado bajo alto vacío resulta en 2.85 g del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Rt = 2.98.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2-metil-benzonitrilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía al Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.0923 g de ácido 4-ciano-3-metilfenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.12 ml de piridina.
\newpage
El material de partida se prepara como sigue:
a) Ácido 4-ciano-3-metilfenilborónico
Se agregan 10.21 ml de solución de n-butilitio (1.6M en hexano) en forma de gotas a una solución de 3.00 g de 4-bromo-2-metilbenzonitrilo en 50 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 30 minutos, se agregan 4.22 ml de borato de triisopropilo; y luego la mezcla se agita a -78ºC durante unos 45 minutos adicionales. Se agregan 30 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces más con 100 ml de éter de dietilo/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a 4 ml en vacío. El aceite restante se mezcla con 100 ml de pentano, y el precipitado que se ha separado se filtra con succión y se lava dos veces con pentano. El secado bajo alto vacío resulta en 1.82 g del compuesto del título como un sólido blanco. Rt = 2.93.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 63 2-Etil-5-(4-{3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)ben-zonitrilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca en analogía al Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.1003 g de ácido 3-ciano-4-etilfenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.12 ml de piridina.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) Ácido 3-ciano-4-etilfenilborónico
Se agregan 9.13 ml de solución de n-butilitio (1.6M en hexano) en forma de gotas a una solución de 3.00 g de 5-bromo-2-etilbenzonitrilo en 50 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 20 minutos, se agregan 3.78 ml de borato de triisopropilo en forma de gotas. La mezcla de reacción se agita a -78ºC durante 45 minutos y luego se agregan 30 ml de HCl 1 N. Después de calentar a temperatura ambiente, las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces más con 100 ml de éter de dietilo/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a 4 ml en vacío. El aceite restante se mezcla con 100 ml de pentano, y el precipitado que se ha separado se filtra con succión y se lava dos veces con un poco de pentano. El secado bajo alto vacío resulta en 1.27 g del compuesto del título como un sólido beige. Rt = 3.34.
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b) 5-Bromo-2-etilbenzonitrilo
Se agregan 9.74 ml de 2-etilbenzonitrilo en forma de gotas a 100 g de zeolita Na-X (Linde 13X, STREM) con agitación vigorosa. Después de la reacción exotérmica, se agregan 5.6 ml de bromo en forma de gotas a 55ºC, y se continúa la agitación vigorosa de la mezcla. La temperatura se mantiene a 45-50ºC por medio de un baño de hielo. Después que se completa la adición, el baño de hielo se remueve, y la mezcla se agita a 50ºC durante 20 horas. Se agregan 300 ml de metanol a la mezcla de reacción mientras la agitación, y la suspensión se clarifica mediante filtración a través de Hyflow. El filtrado se evapora y el residuo se divide en partes entre 100 ml de acetato de etilo y 50 ml de solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio, se filtra y se evapora. El compuesto
del título se obtiene como un sólido cristalino beige a partir del residuo mediante cromatografía flash. Rt = 4.87.
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Ejemplo 73 2-Etil-4-(4-{3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)ben-zonitrilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca en analogía al Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.1071 g de ácido 4-ciano-3-etilfenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.12 ml de piridina.
El material de partida se prepara como sigue:
a) Ácido 4-ciano-3-etilfenilborónico
Se agregan 3.66 ml de solución de n-butilitio (1.6 M en hexano) en forma de gotas a una solución de 1.14 g de 4-bromo-2-etilbenzonitrilo en 20 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 20 minutos, se agrega 1.51 ml de borato de triisopropilo. Después de 45 minutos, se agregan 12 ml de HCl 1 N a la mezcla de reacción, que se calienta a temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces más con 100 ml de éter de dietilo/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a 4 ml en vacío. El aceite restante se mezcla con 40 ml de pentano, y el precipitado que se ha separado se filtra con succión y se lava dos veces con pentano. El secado bajo alto vacío resulta en el compuesto del título como un sólido amarillo. Rt = 3.27.
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Ejemplo 74 4-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-piperidin-4-il}fenoxi)-2,6-dimetilbenzonitrilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca en analogía al Ejemplo 1 en 3 etapas (Métodos A, B y C) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.1172 g de ácido 4-ciano-3,5-dimetilfenilborónico, 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.12 ml de piridina.
El material de partida se prepara como sigue:
a) Ácido 4-ciano-3,5-dimetilfenilborónico
Se agregan 4.55 ml de solución de n-butilitio (1.6 M en hexano) en forma de gotas a una solución de 1.39 g de 4-bromo-2,6-dimetilbenzonitrilo en 25 ml de tetrahidrofurano seco a -78ºC. Después de agitar a esta temperatura durante 20 minutos, se agregan 1.88 ml de borato de triisopropilo. Después de 45 minutos, se agregan 15 ml de HCl acuoso 1 N a la mezcla de reacción, que se calienta a temperatura ambiente. Las fases se separan y la fase acuosa se extrae tres veces más con 100 ml de éter de dietilo/tetrahidrofurano (1:1) cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se concentran a 4 ml en vacío. El aceite restante se mezcla con 50 ml de pentano, y el precipitado que se ha separado se filtra con succión y se lava dos veces con pentano. El secado bajo alto vacío resulta en el compuesto del título como un sólido beige. Rt = 3.20.
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Ejemplo 8 4-[4-(3-Clorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método E a partir de 93.9 mg de 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía con el Método B a partir de 131.7 mg de 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (EtOAc/heptano 1:1) = 0.17; Rt = 5.55.
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b) 4-[4-(3-clorofenoxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo en analogía con el Método C a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-
carboxilato de bencilo (Ejemplo 1 c), 0.2241 g de ácido 3-clorofenil-borónico, 0.113 g de acetato de cobre (II) y 0.19 ml de trietilamina.
Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.26.
Los siguientes compuestos se preparan en una forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 8:
20 4-[4-(4-Clorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipronil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
31 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(3-metilsulfanilfenoxi)fenil]piperi-
din-3-ol
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36 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metilsulfanilfenoxi)fenil]piperi-
din-3-ol
37 4-[4-(3-Cloro-4-metilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperi-
din-3-ol
41 4-[4-(3,4-Diclorofenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo-[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-
3-ol
42 4-[4-(4-Cloro-3-metilfenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
43 4-[4-(3-Cloro-4-isopropoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol
44 4-[4-(3-Cloro-4-metoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol
45 4-[4-(3-Cloro-4-etoxifenoxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
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Ejemplo 56 4-[4-(Benzo[b]tiofen-5-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como una espuma incolora en analogía al Ejemplo 8 en 3 etapas (Métodos C, B y E) a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.2502 g de ácido benzo[b]tiofeno-5-borónico. 0.1134 g de acetato de cobre (II) y 0.19 ml de trietilamina.
El material de partida se prepara como sigue:
a) Ácido Benzo[b]tiofeno-5-borónico
Una solución de 0.6 g de 2-(1-benzotiofen-5-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano en 2.5 ml de diclorometano se agrega en forma de gotas a una solución de tricloruro de boro en diclorometano (1 M, 14.3 ml) a -78ºC. Después de 15 minutos, la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente, y 8 ml de metanol se agregan en forma de gotas. Luego se evapora hasta secado y se seca bajo alto vacío durante la noche. Se obtiene 0.350 g del compuesto del título como polvo gris. Rt = 3.33.
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Ejemplo 60 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)-fenil]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como un aceite incoloro en analogía con el Método A a partir de 68.8 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método B a partir de 180 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (EtOAc/heptano 3:1) = 0.12; Rt = 4.76.
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b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)fenil]-5-tri-isopro-pilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillento en analogía a Método D a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-
carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.133 g de 2-bromopiridina y 0.157 g de carbonato de potasio. Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0.20.
Los siguientes compuestos se preparan en una forma análoga al proceso descrito en el Ejemplo 60:
64 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(5-metilpiridina-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
65 4-[4-(4,6-Dimetilpirimidin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol
67 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metoxipirimidin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
68 4-[4-(5-Etilpirimidin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
69 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(6-metilpiridina-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
70 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metilpiridina-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
71 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metilpirimidin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
72 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(quinolin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
75 4-[4-(2,6-Dimetilpirimidin-4-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidin-3-ol
76 4-[4-(4,6-Dimetilpiridina-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
77 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(quinoxalin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
78 4-[4-(3,6-Dimetilpirazin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
81 4-[4-(Isoquinolin-3-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
82 6-(4-{3-Hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-4-il}fenoxi)piridina-2-carbonitrilo
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Ejemplo 66 4-[4-(5-Bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidin-3-ol
Una solución de 139.8 mg de 4-[4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo en 0.5 ml de diclorometano se agrega a una mezcla de 0.232 ml de eterato de trifluoruro de boro y 0.4 ml de etanotiol. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente bajo argón durante 20 horas. El disolvente luego se evapora, y 2 ml de agua se agregan al residuo. La fase acuosa se extrae tres veces con 5 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se secan con sulfato de sodio, se filtran y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como una cera beige a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 4-[4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo en analogía con el Método B a partir de 399.7 mg de 4-[4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (EtOAc/heptano 2:1) = 0.24; Rt = 4.92.
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b) 4-[4-(5-bromopirimidin-2-iloxi)fenil]-3-[4-(3-metoxipropropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il-metoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo en analogía al Método D a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-
carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 0.3292 g de 5-bromo-2-cloropirimidina y 0.2427 g de carbonato de potasio. Rf (EtOAc/heptano 1:2) = 0.27.
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Ejemplo 80 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxiridin-2-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método A a partir de 27.1 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-2-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-2-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca en analogía con el Método B a partir de 38.6 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:20:1) = 0.27; Rt = 3.93.
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b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
0.6 ml de una solución de complejo de boro-tetrahidrofurano (1 M en tetrahidrofurano) se agrega en forma de gotas a una solución de 134.8 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxain-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 2 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 5 horas, 2 ml de metanol se agregan lentamente a 0ºC, y la mezcla resultante se evapora. El compuesto del título se obtiene como una película blanca a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:10:1) = 0.17.
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c) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-2-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agregan 144 mg de ácido m-cloroperbenzoico a una solución de 162.9 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)-fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo en 5 ml de diclorometano, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se evapora, y el compuesto del título se obtiene como un sólido blanco a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:10:1) = 0.22.
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d) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-2-iloxi)fenil]-5-tri-isopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo en analogía al Método D a partir de 0.2 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1d), 0.19 g de 2-cloropiridina y 0.231 g de carbonato de potasio. Rf (EtOAc/heptano 2:3) = 0.16.
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Ejemplo 83 5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método A a partir de 25.4 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
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Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca en analogía con el Método B a partir de 48.3 mg de 3-[4-(3-15 metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:20:1) = 0.29; Rt = 4.05.
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b) 3-[4-(3-metoxipronil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agrega 0.95 ml de una solución de complejo de borano-tetrahidrofurano (1M en tetrahidrofurano) en forma de gotas a una solución de 194.5 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxi-piperidina-1-carboxilato de bencilo en 2 ml de tetrahidrofurano a 0ºC. Después de 30 minutos, se agrega 0.9 ml de metanol lentamente a 0ºC, y la mezcla resultante se concentra. El compuesto del título se obtiene como una espuma blanca a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:10:1) = 0.14.
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c) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-3-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
Se agregan 241.1 mg de ácido m-cloroperbenzoico a una solución de 263.8 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-3-iloxi)-fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo en 3.3 ml de diclorometano y se agita a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentra, y el compuesto del título se obtiene como una espuma blanca a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf (diclorometano/metanol/25% de amoniaco conc. 200:10:1) = 0.17.
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d) 3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(piridina-3-iloxi)fenil]-5-tri-isonropropisilaniloxipiperidina-1-carbooxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como un aceite amarillo en analogía con el Método C a partir de 0.81 g de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3-oxo-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1d), 0.5601 g de ácido 3-piridina borónico, 0.4506 g de acetato de cobre (II) y 0.77 ml de trietilamina. Rf (EtOAc/heptano 1:1) = 0.10.
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Ejemplo 84 5-4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipridin-4-iloxi)fenil]piperidin-3-ol
El compuesto del título se obtiene como una película incolora en analogía con el Método A a partir de 150 mg de 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-4-iloxi)fenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo.
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) 3-hidroxi-5-[4-(3-metoxipropropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxil]-4-[4-(1-oxipiridina-4-iloxi)etenil]piperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una resina de color marrón en analogía con el Método B a partir de 171 mg de 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxi-piridina-4-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo. Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) = 0.28; Rt = 4.06.
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b) 3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(1-oxipiridina-4-iloxi)fenil]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo
El compuesto del título se obtiene como una resina marrón en analogía con el Método D a partir de 400 mg de 4-(4-hidroxifenil)-3-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-5-triisopropilsilaniloxipiperidina-1-carboxilato de bencilo (Ejemplo 1c), 91.9 mg de N-óxido de 4-cloropiridina y 156.8 mg de carbonato de potasio. Rf (CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5) = 0.38.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 85 (2-{5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]piperidin-3-iloxi}etil)metilamina
Se agregan 246 mg de amalgama de sodio/mercurio a una solución de 110 mg de N-{2-[5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-iloxi]etil}-4,N-dimetilbenceno sulfonamida y 80 mg de dihidrógeno fosfato de sodio anhidro en 4 ml de metanol bajo argón. Después que se completa la reacción, la mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo (3x) -las fases orgánicas combinadas se lavan con solución salina, se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene como una resina blanca a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F).
Los materiales de partida se preparan como sigue:
a) N-{2-[5-[4-(3-Metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)-piperidin-3-iloxi]etil}-4,N-dimetilbenceno sulfonamida
Se agregan 95 mg de dispersión de hidruro de sodio (60%) a una solución de 145 mg de 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol y 740 mg de tolueno-4-sulfonato de 2-[metil(tolueno-4-sulfonil)amino]etilo en 5 ml de tetrahidrofurano mientras que se agita a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a 45ºC durante 72 horas. La mezcla se vierte en solución de bicarbonato de sodio acuosa 1 M (5 ml) y se extrae con éter de terc-butil metilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas se lavan sucesivamente con agua (2 x 10 ml) y solución salina (1 x 10 ml), se secan con sulfato de sodio y se evaporan. El compuesto del título se obtiene a partir del residuo mediante cromatografía flash (SiO_{2} 60F). Rf = 0.08 (EtOAc/heptano 1:1); Rt = 5.83.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 5-[4-(3-Metoxipropil)3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]-1-(tolueno-4-sulfonil)piperidin-3-ol
Una mezcla de 105.7 mg de 5-[4-(3-metoxipropil)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-ilmetoxi]-4-[4-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-7-iloxi)fenil]piperidin-3-ol (Ejemplo 58) en 3.3 ml de acetato de etilo y 3.3 ml de solución de carbonato de sodio acuosa 2 N se mezcla con 37.7 mg de cloruro de p-toluenosulfonilo y se agita durante 15 horas. Las fases se separan, y la fase orgánica se extrae dos veces más con 10 ml de acetato de etilo cada vez. Las fases orgánicas combinadas se lavan una vez con solución salina (10 ml), se secan con sulfato de sodio y se concentran. El compuesto del título permanece como una espuma blanca. Rt = 5.05.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Tolueno-4-sulfonato de 2-[Metil(tolueno-4-sulfonil)amino]etilo
Se agregan 10.55 g de cloruro de p-toluenosulfonilo a una solución de 2.13 ml de 2-(metilamino)-etanol y 8 ml de trietilamina en 25 ml de diclorometano mientras que se enfría en hielo, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de éter de terc-butil metilo y se lava con HCl 0.1 M (50 ml), agua (50 ml) y solución salina (50 ml). La fase orgánica se seca con sulfato de sodio y se evapora, después de lo cual el compuesto del título se cristaliza como sólido blanco. Rt = 4.67.

Claims (9)

1. Un compuesto de la fórmula general
\global\parskip0.900000\baselineskip
20
en el que
R^{1} es 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo sustituido por 1-4 acetamidinil-alquilo C_{1-6}, acil-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-acil)-alcoxi C_{1-6}-alquilamino C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alcoxi C_{1-6})-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbamoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilamino C_{1-6}, 1-alcoxi C_{1-6}-alquilimidazol C_{1-6}-2-ilo, 2-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-4-oxoimidazol-1-ilo, 1-alcoxi C_{1-6}-alquilotetrazol C_{1-6}-5-ilo, 5-alcoxi C_{1-6}-alquilotetrazol C_{1-6}-1-ilo, 6-alcoxiaminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, alcoxiaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-alquilcarbamoilo C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-alquilcarbonilamino C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alcoxi C_{1-6}-carbonilamino, (N-alquilo C_{1-6})-alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{0-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilsulfonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-alquilo C_{1-6})-alquilsulfonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilamidinilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-carbonil-alcoxi C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilaminocarboniloamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilaminocarboniloamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alcoxi C_{2-6}, alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, di-alquilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarbamoilo C_{1-6}, di-alquilcarbamoilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilcarboniloxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alquilsulfonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carbamoilo, carbamoil-alcoxi C_{1-6}, carbamoil-alquilo C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6}, carboxi-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6}, ciano, ciano-alcoxi C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalquilcarbonilamino C_{3-6}-alcoxi C_{1-6}, cicloalquilcarbonilo C_{3-6}-amino-alquilo C_{1-6}, ciclopropil-alquilo C_{1-6}, O,N-dimetilhidroxilamino-alquilo C_{1-6}, halógeno, óxido, hidroxi-alcoxi C_{2-6}-alcoxi C_{1-6}, hidroxi-alcoxi C_{2-6}-alquilo C_{1-6}, hidroxi-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi)-alquilaminocarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, (N-hidroxi)aminocarbonil-alcoxi C_{1-6}, (N-hidroxi)aminocarbonil-alquilo C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alcoxi C_{1-6}, 2-oxooxazolidinil-alquilo C_{1-6}, O-metiloximil-alquilo C_{1-6} o trifluorometilo o por 3-acetamidometilpirrolidinilo, 3-alcoxi C_{1-6}-alquilpirrolidinilo C_{1-6}, 3,4-dihidroxipirrolidinilo, 2,6-dimetilmorfolinilo, 3,5-dimetilmorfolinilo, dioxanilo, dioxolanilo, 4,4-dioxotiomorfolinilo, ditianilo, ditiolanilo, 2-hidroximetilpirrolidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 3-hidroxipirrolidinilo, imidazolilalcoxi, imidazolilalquilo, 2-metilimidazolilalcoxi, 2-metilimidazolilalquilo, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalcoxi, 3-metil-[1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, 5-metil-[1,2,4]-oxadiazol-3-ilalquilo, 4-metilpiperazinilo, 5-metiltetrazol-1-ilalcoxi, 5-metiltetrazol-1-ilalquilo, morfolinilo, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalcoxi, [1,2,4]-oxadiazol-5-ilalquilo, oxazol-4-ilalcoxi, oxazol-4-ilalquilo, 2-oxo-[1,3]oxazinilo, 2-oxooxazolidinilo, 2-oxoimidazolidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 4-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilalcoxi, 2-oxopirrolidinilalquilo, 2-oxotetrahidropirimidinilo, 4-oxotiomorfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, [1,2,4]-triazol-1-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-4-ilalcoxi, [1,2,4]-triazol-1-ilalquilo, [1,2,4]-triazol-4-ilalquilo, tetrazol-1-ilalcoxi, tetrazol-2-ilalcoxi, tetrazol-5-ilalcoxi, tetrazol-1-ilalquilo, tetrazol-2-ilalquilo, tetrazol-5-ilalquilo, tiazol-4-ilalcoxi, tiazol-4-ilalquilo, o tiomorfolinilo;
R^{2} es fenilo o un heterociclilo que se liga a través de un átomo de C, cada uno de los radicales se puede sustituir por 1-4 alcanoilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alcoxicarbonilamino C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, alquilcarbonilamino C_{1-6}, alquilenodioxi C_{1-6}, alquilsulfanilo C_{1-6}, alquilsulfonilo C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}, opcionalmente N-mono- o N,N-di-carbamoilo alquilatado C_{1-6}, opcionalmente carboxi esterificado, ciano, ciano-alquilo C_{1-6}, cicloalcoxi C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8}, halógeno, hidroxi-alquilo C_{1-6}, nitro, óxido, trifluorometilo, trifluorometoxi o opcionalmente N-piperazinilo alquilatado C_{1-6}-alquilo C_{1-6};
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} es opcionalmente N-mono- o N,N-di-amino alquilatado C_{1-6}-alcoxi C_{1-6} o hidroxi;
R^{5} es acilo, alquenilo C_{2-8}, alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
R^{8} es acilo, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
\global\parskip1.000000\baselineskip
R^{7} es alcoxicarbonilo C_{1-6}-alquilo C_{1-6}, alquilo C_{1-6}, carboxi-alquilo C_{1-6} o hidrógeno;
W es oxígeno;
X es un enlace, oxígeno o azufre, donde el enlace que se origina de un átomo de oxígeno o azufre lleva a un átomo de C saturado del grupo Z o a R^{1}, o un grupo >CH-R^{5}, >CHOR^{8}, -O-CO-, >CO, >C=NOR^{7}, -O-CHR^{5}- o -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}-;
Z es alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-8}, hidroxi-alquilideno C_{1-6}, -O-, -S-, -O-alqu-, -S-alqu-, -alqu-O-, -alqu-S- o -alqu-NR^{6}-, donde alqu es alquileno C_{1-6}; y donde
(a) si Z es -O-alqu- o -S-alqu-, entonces X es -CHR^{5}-; y
(b) si X es un enlace, entonces Z es alquenileno C_{2-8}, -alqu-O- o -alqu-S-;
n es 1 o, si X es -O-CO- o -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}-, 0 o 1;
y su sal o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que corresponde a la fórmula general (IA)
21
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, W, X, Z y n tienen el significado establecido para el compuesto de la fórmula (I) en la Reivindicación 1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde. R^{1} es 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo sustituido por halógeno-, óxido-, alcoxi C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-, alcoxicarbonilamino C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, alquilo C_{1-6}-, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alcoxi C_{1-6}-, alquilcarbonilamino C_{0-6}-alquilo C_{1-6}-, alcoxi C_{1-6}-alcoxi C_{1-6}-alquilo C_{1-6}-, ciano-alcoxi C_{1-6}-, ciano-alquilo C_{1-6}- o trifluorometilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde X es oxígeno, azufre, -O-CHR^{5}-, -O-CHR^{5}-CO-NR^{6}- o -CO- y Z es metileno o -alqu-O-.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde R^{2} en el significado de un heterociclilo ligado a través de un átomo de C es un radical seleccionado de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzo[b]tienilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, indolilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazinilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo y benzofuranilo.
6. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (IA) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para producir una medicina.
7. El uso de un compuesto de la fórmula general (I) o (IA) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para producir una medicina humana para la prevención, para retrasar el progreso o para el tratamiento de presión sanguínea alta, falla cardiaca, glaucoma, infarto del miocardio, falla renal, reestenosis o apoplejía.
8. Un producto farmacéutico que comprende un compuesto de la fórmula general (I) o (IA) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y excipientes usuales.
9. Una combinación farmacéutica en la forma de un producto o de un equipo compuesto de componentes individuales que consisten de a) de un compuesto de la fórmula general (I) o (IA) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y b) por lo menos un producto farmacéutico cuyo ingrediente activo tiene un efecto cardiovascular.
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