JP2008201787A - ピペリジン置換体 - Google Patents

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Abstract

【課題】新規なピペラジン置換体、これらの製造方法および医薬、特にレニン阻害剤として極めて強力な活性を有する化合物の提供。
【解決手段】
Figure 2008201787

置換基を有する一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される新規なピペリジン置換体が開示される。これらの化合物は、特にレニン阻害剤として適切であり、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中の治療または予防における強い活性を有する。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規なピペリジン置換体、これらの製造方法および医薬、特にレニン阻害剤としてのこれらの使用に関する。
ピペリジン誘導体の医薬としての使用は、例えば、ＷＯ97/09311に開示されている。しかしながら、特にレニン阻害については、極めて強力な活性成分が未だなお必要とされている。これに関しては、薬物速度論的特性の改善が中心となっている。より高いバイオアベイラビリティに向けられているこれらの特性は、例えば、吸収、代謝的安定性、溶解性または脂溶性である。
本発明は、従って、一般式（Ｉ）および（ＩＩ）で示されるピペリジン置換体：
Figure 2008201787
［式中、
Ｒは、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルキニル、Ｃ０〜８−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−スルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、場合によりＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＯ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルボキシル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮおよび／またはＮ′モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜８−アルキル化されたウレイド−Ｃ１〜８−アルキルあるいはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０〜８−アルキルであり、これらの基はそれぞれ置換されていてもよく、好ましくは１〜４のＣ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル−スルファニル、Ｃ１〜８−アルキル−スルフィニル、場合により一つもしくは２つのアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基で置換されたアリール−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により一つもしくは２つのアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基で置換されたアリール、アリール−アミノ、シアノ、Ｃ３〜８−シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル−アミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたスルファモイル、場合によりＮ−アリール化またはＮ−ヘテロシクリル−置換されたカルバモイル、オキソ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２は、アセナフチル、シクロヘキシル、ジアジニル、フリル、イミダゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキソピリジニル、テトラゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、これらの基はそれぞれ、１〜３のＣ１〜８−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル基、あるいはＣ１〜８−アルキレンジオキシ基、および／またはＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基で置換されていてもよく；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は、それぞれ独立に結合、Ｃ１〜８−アルキレン、Ｃ２〜８−アルケニレンもしくはＣ２〜８−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルケンであるか、あるいは存在せず；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はそれぞれ独立に
（ａ）結合であるか、または存在しないか、あるいは下記基
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−
（ｃ）−ＣＨ（ＯＲ６）−
（ｄ）−ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）−
（ｅ）−ＣＯ−
（ｆ）−ＣＲ７Ｒ８−
（ｇ）−Ｏ−または−ＮＲ６−
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｉ）−ＳＯ２ＮＲ６−
（ｊ）−ＮＲ６ＳＯ２−
（ｋ）−ＣＯＮＲ６−
（Ｉ）−ＮＲ６ＣＯ−
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−
（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
（ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６−
（ｑ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−
（ｒ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｏ−
（ｓ）ピロリジニレン、ピペリジニレンまたはピペラジニレン
（ｔ）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−
のいずれかであり、
ここで、（ｂ）〜（ｔ）から始まる結合は、結合がヘテロ原子から始まる場合には隣接する基の飽和または芳香族炭素原子に至り、そうでない場合には２つより多い（ｂ）〜（ｆ）基、３つの（ｇ）〜（ｈ）基および一つの（ｉ）〜（ｔ）基が存在し；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ２〜８−アルケニルオキシであり；
Ｒ４は、水素、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキル、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ベンジル、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、オキソまたはＲ４ａ−Ｚ１−Ｘ１−基であり、ここでＲ４ａは、
（ａ）Ｈ−
（ｂ）Ｃ１〜８−アルキル−
（ｃ）Ｃ２〜８−アルケニル−
（ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル−
（ｅ）ポリヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル−
（ｆ）Ｃ１〜８−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル−
（ｇ）アリール−
（ｈ）ヘテロシクリル−
（ｉ）アリールアルキル−
（ｊ）ヘテロシクリルアルキル−
（ｋ）アリールオキシアルキル−
（ｌ）ヘテロシクリルオキシアルキル−
（ｍ）（Ｒ５，Ｒ６）Ｎ−（ＣＨ２）１〜３−
（ｎ）（Ｒ５，Ｒ６）Ｎ−
（ｏ）Ｃ１〜８−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｐ）アリール−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｑ）ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｒ）ＨＯ−ＳＯ３−またはこの塩
（ｓ）Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−
（ｔ）ＮＣ−
であり、（ｎ）〜（ｔ）から始まる結合は、隣接する基の炭素原子に至り、結合がヘテロ原子から始まる場合にはこの炭素原子は飽和されており；
Ｚ１は、
（ａ）結合であるか、存在しないか、または下記基
（ｂ）−Ｃ１〜８−アルキレン−
（ｃ）−Ｃ２〜８−アルケニレン−
（ｄ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｅ）−ＣＯ−
（ｆ）−Ｏ−ＣＯ−
（ｇ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
（ｈ）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−
（ｉ）−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ｏ−
（ｊ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−
（ｋ）−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−
（Ｉ）−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−
（ｍ）−ＣＨ（ＯＲ９）−
のいずれかであり、（ｄ）および（ｆ）〜（ｍ）から始まる結合は、隣接する基の炭素原子に至り、結合がヘテロ原子から始まる場合にはこの炭素原子は飽和されており；
Ｘ１は、
（ａ）結合であるか、存在しないか、または下記基
（ｂ）−Ｏ−
（ｃ）−Ｎ（Ｒ１１）−
（ｄ）−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｅ）−（ＣＨ２）１〜３−
のいずれかであり；
あるいは式（Ｉ）中のＲ３およびＲ４は、共に結合であり；
Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニル、アリール−Ｃ１〜８−アルキルもしくはアシルであり、またはそれらが結合されている窒素原子と共に５−もしくは６−員ヘテロ環であり、これは追加の窒素、酸素もしくは硫黄原子または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基を含んでもよく、追加の窒素原子は場合によりＣ１〜８−アルキル基で置換されてもよく；
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素原子と共に、一つまたは２つの−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基を有しても良い３〜７−員環であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、アシルまたはアリールアルキルであり；
Ｒ１０は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルまたは水素であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１〜８−アルキルであり；
Ｒ１２は、水素またはＣ１〜８−アルキルであり；
Ｑは、エチレンもしくは存在せず（式（Ｉ））、またはエチレンもしくはメチレン（式（ＩＩ））であり；
Ｕは、水素、Ｃ１〜８−アルキル、シアノ、場合により置換されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｗは、酸素または硫黄であり；
Ｘは、結合、酸素または硫黄であり、あるいは＞ＣＨ−Ｒ１１、＞ＣＨＯＲ９、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ１０、−Ｏ−ＣＨＲ１１−または−Ｏ−ＣＨＲ１１−ＣＯ−ＮＲ９−基であり、酸素または硫黄原子から始まる結合は、Ｚ基の飽和炭素原子またはＲ１に至り；
Ｚは、Ｃ１〜８−アルキレン、Ｃ２〜８−アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−または−ａｌｋ−ＮＲ９−であり、ａｌｋはＣ１〜８−アルキレンであり；ここで
（ａ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｘは＞ＣＨ−Ｒ１１であり、Ｒ２がＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ置換基を含んでいるか、あるいはＲ４が上記に定義の水素以外の置換基であり；
（ｂ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−または−Ｓ−ａｌｋ−である場合、Ｘは＞ＣＨ−Ｒ１１であり；および
（ｃ）Ｘが結合である場合、ＺはＣ２〜８−アルケニレン、−ａｌｋ−Ｏ−または−ａｌｋ−Ｓ−であり；
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１である］
で示される化合物およびその塩を提供する。
アルキルおよびアルコキシ基は、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、その例は、Ｃ１〜８アルキルおよびＣ１〜８アルコキシ基であり、それぞれ例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert‐ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシであり、さらに、Ｃ０−アルコキシは−Ｏ−を表す。Ｃ１〜８−アルキレンジオキシ基は、好ましくは、メチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。Ｃ１〜８−アルカノイル基は、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、その例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。シクロアルキルは、３〜１２の炭素原子を有する飽和環状炭化水素基であり、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチルおよびアダマンチルである。Ｃ１〜８−アルキレン基は、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、その例は、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチルプロピレン、２−メチルブチレン、２−メチルブチル−２−エン、ブチル−２−エン、ブチル−３−エン、プロピル−２−エン、テトラ−、ペンタ−およびヘキサメチレンである。Ｃ２〜８−アルケニレン基は、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、その例は、ビニレンおよびプロペニレンである。Ｃ２〜８−アルキニレン基は、直鎖状または分岐鎖状であってもよく、その例は、エチニレンである；アシル基は、アルカノイル基、好ましくはＣ１〜８−アルカノイル基、またはベンゾイルのようなアロイル基である。アリールは、単−または多環芳香族基であり、これはモノ−または多置換でもよく、その例は、フェニル、置換されたフェニル、ナフチル、置換されたナフチル、テトラヒドロナフチルまたは置換されたテトラヒドロナフチルである。このようなアリール基上またはヘテロシクリル基上の置換基の例は、Ｃ１〜８−アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ２〜６−アルケニル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルバモイル、カルボキシルおよびＣ１〜８−アルキレンジオキシであり、それぞれ場合によってハロゲン、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルによって置換されたフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニル−Ｃ１〜８−アルキルまたはフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシでもある。アリール上またはヘテロシクリル基上の置換基の更なる例は、オキソ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルフェニル、ヒドロキシＣ１〜８−アルキルフェニル、ベンジルオキシ、ピリジルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜６−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、２，３−ジメトキシプロポキシ、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１〜８−アルキル、シクロプロピル−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルバモイルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ベンゾイルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ピコリルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロ−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキル−アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１〜８−アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−カルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルコキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルコキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−テトラゾール−１−イル、２−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−４−オキソ−イミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１〜８−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル、Ｃ１〜８−アルキルアミジニル、アセタミジニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｏ−メチルオキシミル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｏ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜８−アルカノイル、アリール−Ｃ１〜８−アルカノイル、ヘテロシクリル−Ｃ１〜８−アルカノイルであり、それぞれ場合によりハロゲン、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシまたはジヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルにより置換されたピリジル、ピリジルオキシ、ピリジルチオ、ピリジルアミノ、ピリジル−Ｃ１〜８−アルキル、ピリジル−Ｃ１〜８−アルコキシ、ピリミジニル、ピリミジニルオキシ、ピリミジニルチオ、ピリミジニルアミノ、ピリミジニル−Ｃ１〜８−アルキル、ピリミジニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、チエニル、チエニル−Ｃ１〜８−アルキル、チエニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、フリル、フリル−Ｃ１〜８−アルキルフリル−Ｃ１〜８−アルコキシでもある。
用語ヘテロシクリルは、飽和または不飽和の、４〜８員、特に好ましくは５または６員の、単環式の環状系、飽和または不飽和の、７〜１２員、特に好ましくは９または１０員の、二環式の環状系、および飽和または不飽和の、７〜１２員の三環式の環状系を意味し、これらはそれぞれ１から４の窒素および／または１もしくは２の硫黄または酸素原子を有し、Ｎ、ＯまたはＳ原子を少なくとも一つの環に含んでおり、追加のＮ、ＯまたはＳ原子が同じ環に存在することが可能である。これらの基は非置換であるか、または１もしくはこれ以上の回数、例えば１回もしくは２回置換されてもよい。複数の同一もしくは異なる置換基が存在することも可能である。好ましい置換基は（不飽和ヘテロシクリル基の場合）、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シアノ、オキシド、窒素、ハロゲンおよび上記においてアリール基に定義された置換基であり、または（飽和ヘテロシクリル基の場合）、アルキルおよびアルコキシである。ヘテロシクリル基の例は、ピリジル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、ベンゾチアゾリル、フリル、ピラニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル、ピリミジニル、モルホリニル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、イソベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、２−オキソベンゾイミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリル、２−オキソ−１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、２−オキソ−２Ｈ−クロメニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、２−オキソ−１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、ピロリル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジニル、４−オキソジヒドロイミダゾリル、５−オキソ−４Ｈ−［１，２，４］トリアジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、テトラヒドロキノキサリニル、１，１，３−トリオキソジヒドロ−２Ｈ−１λ６−ベンゾ［１，４］チアジニル、１−オキソピリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、２−オキソジヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１Ｈ−ピロリジニル、フタラジニル、１−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラニル、４−オキソ−３Ｈ−チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、３−オキソ−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、［１，５］ナフチジリジル、ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、１，１−ジオキソジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、２−オキソ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジニル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、２−オキソジヒドロ−１Ｈ−キナゾリニル、インダゾリルまたはベンゾフラニルである。置換されたヘテロシクリル基の例は、ニトロベンゾチアゾリル、フェニルテトラゾリル、フェニルオキサジアゾリル、フェニルピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、チエニルオキサジアゾリル、フラニルオキサジアゾリル、ベンジルオキサジアゾリルまたはフェニルオキサゾリルである。置換されたヘテロシクリル基の例は、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、チジアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−メチル−ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロオキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、テトラヒドロピラニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキサゼパニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等である。
Ｒ１、Ｒ４ａおよびＲ９については、アリール、アロイルおよびヘテロシクリル基はさらにヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルコキシ、ヘテロシクリルアルコキシアルキルまたはヘテロシクリルによって置換されてもよく、例えば、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキルおよびアルキルアミノアルキル、アルキルアミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシアルキル、モノ−およびポリヒドロキシアルキル、−アルコキシ、−アルコキシアルキルおよび−アルコキシアルコキシ、カルバモイルアルキルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ジオキソラニル、ジオキサニル、ジチオラニル、ジチアニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１−８−アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキシイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等によって、またはＮＲｘがモノ−またはジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノまたはＮ−メチルピペラジノ基である場合には、−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲｘ基によって置換されてもよい。
ＮＲ５Ｒ６により表される５および６員のヘテロ環の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニル、２−オキソテトラヒドロピリミジニル等である。ＣＲ７Ｒ８で表される３〜７員環の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジオキサニル、１，３−ジチオラニルおよび１，３−ジチアニルである。
ポリヒドロキシアルキルという用語は、２〜６のヒドロキシル基によって置換されうるＣ１〜７−アルキル基、例えばグリセリル、アラビチル、ソルビチル等を示す。
ハロゲンまたはハロは、例えば、フッ素、塩素または臭素、もしくは一つ、複数または完全にフッ素、塩素または臭素により置換された基を示す。
塩は主として式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物の薬剤学的に使用可能な、または非毒性の塩である。「薬剤学的に使用可能な塩」という用語は、無機または有機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等を含む。
塩−形成基を有する化合物の塩は、具体的には酸付加塩、塩基との塩、あるいは、複数の塩−形成基が存在する場合には、混合塩または内部塩である場合もある。
そのような塩は、例えば、カルボキシル基またはスルホ基等の酸性基を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物から形成され、例えば適切な塩基との塩であり、例えば、周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族の金属に由来する非−毒性金属塩、例えばアルカリ金属塩、具体的にはリチウム塩、ナトリウム塩またはカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩および亜鉛塩、ならびに、有機アミン類、例えば場合によりヒドロキシ置換されたモノ−、ジ−、またはトリアルキルアミン、具体的にはモノ−、ジ−またはトリ（低級アルキル）アミンと、または四級アンモニウム塩基、例えばメチル−、エチル−、ジエチル−またはトリエチルアミン、モノ−、ビス−またはトリス（２−ヒドロキシ（低級アルキル）アミン、例えばエタノール−、ジエタノール−またはトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたは２−ヒドロキシ−tert−ブチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級アルキル）−Ｎ−（ヒドロキシ（低級アルキル））アミン、例えばＮ，Ｎ−ジ−Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミン，またはＮ−メチル−Ｄ−グルカミンと形成されたものを含むアンモニウム塩、あるいは、四級アンモニウム水酸化物、例えばテトラブチルアンモニウム水酸化物である。塩基性基、例えばアミノ基を有する式（Ｉ）で示される化合物は、酸付加塩を形成し得、例えば適切な無機酸との塩、例えば塩酸、臭化水素酸、等のハロゲン化水素酸、一つまたは両方のプロトンを置き換えた硫酸、一つまたは両方のプロトンを置き換えたリン酸、例えばオルトリン酸またはメタリン酸あるいは一つまたはそれ以上のプロトンを置き換えたピロリン酸との塩、あるいは、有機カルボン、スルホンまたはホスホン酸もしくはＮ−置換されたスルファミン酸との塩、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデリン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、およびアミノ酸、例えば上記に述べたアルファ−アミノ酸、およびメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、２−または３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース６−リン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸（シクラメートの形成を伴う）またはアスコルビン酸等の他の酸性有機化合物との塩である。酸性および塩基性基を有する式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、内部塩を形成し得る。
得られた塩は、それ自体知られた手法により他の塩に変換され得、例えば、酸付加塩は、別の酸の適切な金属塩、例えばナトリウム塩、バリウム塩または銀塩と、適切な溶媒中で処理することによって変換され得、ここでは、生成する無機塩は不溶性であるために反応平衡から分離し、また塩基性塩は、遊離酸の放出と塩の再形成により、変換され得る。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、これらの塩を含め、水和物の形状で得られてもよく、もしくは結晶化のために使用した溶媒を含んでいてもよい。
単離および精製には、薬剤学的に許容しえない塩を使用してもよい。
式（Ｉ）および（ＩＩ）で示される化合物は、一つまたはそれ以上の原子がその安定な非放射性同位元素で置き換えられた、例えば水素原子を重水素で置き換えた化合物を含む。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、文献に開示されている調製工程と同様の手法によって調製されうる。光学的に純粋である式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の好ましい調製工程は、（i）イミン誘導体とジエンとのキラルアザ−DielsAlder反応（Chemistry-A European Journal 2000, 6(13), 2435-2448及びここに記載されている引例を参照）［スキーム１］又は（ii）キラルアミノ酸誘導体をメルドラム酸と縮合し、これに続く環化（Journal of Organic Chemistry 2004, 69(1), 130-141及びここに記載されている引例を参照）［スキーム２］を経由する、必要不可欠である多置換ピペリジン骨格の形成から成る。前者の手法の場合には、非化学量論量のアミン（例えば、トリエチルアミン）の存在が、高い光学純度で生成物を得る上で必須である。このアミン成分は、市販されているジエン（例えば、AldrichのDanishefsky's diene）中に存在していても良く、または外から加えられても良い。具体的な調製の変法に関する詳細は、実施例から得ることが出来る。
Figure 2008201787
Figure 2008201787
式（Ｉ）または式（ＩＩ）で示される化合物は、少なくとも３つの不斉炭素原子を有し、従って、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物またはメソ化合物の形態でありうる。本発明は、これらの全ての形態を包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体混合物は、慣例的な手法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ等によって分離することができる。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、光学的に純粋な形態でも調製されうる。対掌体への分離は、それ自体知られている手法によって影響されることがあり、好ましくは合成の早い段階における、例えば（＋）−または（−）−マンデル酸などの光学活性な酸との塩の形成および分別晶出によるジアステレオマー塩の分離、あるいは好ましくは比較的遅い段階における、例えば（＋）−または（−）−カンファノイルクロリドなどのキラル補助基の構成要素との誘導体化およびクロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分離とこれに続く結合の切断によるキラル補助基の生成、のいずれかによって影響される。純粋なジアステレオマー塩および誘導体は、一般的な分光学的手法が示すピペリジンの絶対配置を決定するために分析され得、単結晶へのＸ線分光法は、比較的適切な手法を構成する。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物の個々のキラル中心における配置は、選択的に変換させることが可能である。例えば、アミノやヒドロキシル等の求核性置換基を有する不斉炭素の立体は、適切である場合には、結合した求核性置換基を適切な求核性脱離基により変換した後に、元の置換基を導入する試薬との反応により、二次的求核置換によって変換され得、あるいは、ヒドロキシル基を有する炭素原子の立体は、欧州特許出願EP-A-0236734中の工程と類似した酸化と還元によって変換することが出来る。さらに、ヒドロキシル基を反応性官能基変更し、続いてヒドロキシル基によりそれを置き換えて立体を変換することも、有利である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物は、一つまたはそれ以上の原子が、その安定で非放射性である同位元素によって置き換えられている（例えば、重水素による水素）化合物をも含む。
本状況において記載されている化合物のプロドラッグ誘導体は、生体内の適用において、化学的または生理学的な工程によって元の化合物を放出する誘導体である。プロドラッグは、例えば生理学的ｐＨに達した時や酵素的な変換によって元の化合物に変換されうる。プロドラッグ誘導体は、例えば、自由に利用できるカルボン酸のエステル、チオールのＳ−およびＯ−アシル誘導体、アルコールまたはフェノールであり得、アシル基は本状況において定義される通りである。生理学的媒体中での加溶媒分解によって元のカルボン酸に変換される薬剤学的に使用可能なエステル誘導体、例えば低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、低級ω−（アミノ、モノ−またはジアルキルアミノ、カルボキシル、低級アルコキシカルボニル）−アルキルエステルまたは低級α−（アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル）−アルキルエステルなどのモノ−またはジ−置換低級アルキルエステルが好ましく；そのようなものとして、ピバロイルオキシメチルエステルおよび類似のエステルが従来の手法により活用される。
遊離した化合物と、プロドラッグ誘導体および塩化合物との密接な関係により、それらが可能および適切である場合には、本発明のある特定の化合物もプロドラッグ誘導体および塩形態を包含する。
下記に記載される化合物群は、閉じたものであると解釈されるべきではなく、むしろ、これらの化合物群の一部は互いに、または上記に示された定義と共にもしくは常識的な手法により除外して交換され得、例えば一般的なものをより具体的な定義により交換されうる。定義は、一般的な化学の原理、例えば、元素の共有結合価に従って有効である。
好ましい創造的な化合物は、一般式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）：
Figure 2008201787
［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｗ、ＸおよびＺ、ｎおよびｍはそれぞれ上記において式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物に定義された通りである］で示される化合物である。
更に好ましい式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物群、あるいはより好ましくは式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される化合物群は、
Ｒが、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルキニル、Ｃ０〜８−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−スルホニル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＯ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルボキシル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮおよび／またはＮ′モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜８−アルキル化されたウレイド−Ｃ０〜８−アルキルあるいはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０〜８−アルキルであり、これらの基はそれぞれ置換されていてもよく、好ましくは１〜４のＣ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル−スルファニル、Ｃ１〜８−アルキル−スルフィニル、場合により一つもしくは２つのアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基で置換されたアリール−Ｃ０〜８−アルコキシ、場合により一つもしくは２つのアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基で置換されたアリール、アリール−アミノ、シアノ、Ｃ３〜８−シクロアルコキシ、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル−アミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、ヒドロキシル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたアミノ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイルオキシ、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたスルファモイル、場合によりＮ−Ｃ１〜８−アルキル化された、Ｎ−アリール化されたまたはＮ−ヘテロシクリル−置換されたカルバモイル、オキソ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで置換されており；
Ｒ１が、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｒ２が、フェニル、シクロヘキシル、テトラゾリル、ナフチルまたはアセナフチルであり、これらの基はそれぞれ、非置換であるか、あるいは置換されていてもよく、好ましくは１〜３のＣ１〜８−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル基、あるいはＣ１〜８−アルキレンジオキシ基、および／またはＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基で置換されていてもよく；あるいはナフチルまたはアセナフチルであり；
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５が、それぞれ独立に結合、Ｃ１〜８−アルキレン、Ｃ２〜８−アルケニレンもしくはＣ２〜８−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルケンであるか、あるいは存在せず；
Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４が、それぞれ独立に
（ａ）結合であるか、または存在しないか、あるいは下記基
（ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−
（ｃ）−ＣＨ（ＯＲ６）−
（ｄ）−ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）−
（ｅ）−ＣＯ−
（ｆ）−ＣＲ７Ｒ８−
（ｇ）−Ｏ−または−ＮＲ６−
（ｈ）−Ｓ（Ｏ）０〜２−
（ｉ）−ＳＯ２ＮＲ６−
（ｊ）−ＮＲ６ＳＯ２−
（ｋ）−ＣＯＮＲ６−
（Ｉ）−ＮＲ６ＣＯ−
（ｍ）−Ｏ−ＣＯ−
（ｎ）−ＣＯ−Ｏ−
（ｏ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−
（ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６−
（ｑ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−
（ｒ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｏ−
（ｓ）ピロリジニレン、ピペリジニレンまたはピペラジニレン
（ｔ）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−
のいずれかであり、
ここで、（ｂ）〜（ｔ）から始まる結合は、結合がヘテロ原子から始まる場合には隣接する基の飽和または芳香族炭素原子に至り、そうでない場合には２つより多い（ｂ）〜（ｆ）基、３つの（ｇ）〜（ｈ）基および一つの（ｉ）〜（ｔ）基が存在し；
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ２〜８−アルケニルオキシであり；
Ｒ４が、水素、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソまたはヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシであり；
Ｒ５およびＲ６が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８−アルキルもしくはアシルであり、または、結合されている窒素原子と共に５−もしくは６−員ヘテロ環であり、追加の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでも良く；
Ｒ７およびＲ８が、結合されている炭素原子と共に３〜７−員環であり、一つまたは２つの−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子を有しても良く；
Ｒ９が、水素、Ｃ１〜８−アルキル、アシルまたはアリールアルキルであり；
Ｕが、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、シアノ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
Ｑが、エチレンもしくは存在せず（式（Ｉ））、またはエチレンもしくはメチレン（式（ＩＩ））であり；
Ｘが、結合、酸素、硫黄、あるいは＞ＣＨＲ１１、＞ＣＨＯＲ９、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯまたは−Ｏ−ＣＨ−Ｒ１１−ＣＯ−ＮＲ９−基であり；
Ｗが、Ｒ３が水素である場合、酸素または硫黄であり；
Ｚが、Ｃ１〜８−アルキレンまたは−ａｌｋ−Ｏ−であり；
ここで、Ｘが結合である場合、Ｚは−ａｌｋ−Ｏ−であり；
ｎが、０または１であり；
ｍが、０または１
である化合物およびその薬剤学的に使用可能な塩である。
更により好ましいのは、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）および（ＩＩＡ）で示される化合物においてＷが存在しない（ｍが０である）化合物と、式（Ｉ）および（ＩＡ）においてＱが存在しない化合物である。
好ましいＲ基は、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜８−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−スルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮおよび／またはＮ′モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１〜８−アルキル化されたウレイド−Ｃ０〜８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル、またはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０〜８−アルキルであり、これらの基はそれぞれ置換されていてもよく、好ましくは１−４のＣ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル−スルファニル、場合により１または２のアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基により置換されたアリール−Ｃ０〜８−アルコキシ、場合により１または２のアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基により置換されたアリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル−アミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイルオキシ、ヒドロキシル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたアミノ、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルにより置換されていてもよい。
好ましいＲ１基は、フェニル、ならびにＣ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルフィニル、カルバモイル、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキル−カルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−カルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１〜８−アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシアミノ−カルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルコキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルコキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−カルバモイル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１〜８−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、Ｎ−メチル−ピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ［１，３］オキサジニルおよび２−オキソテトラヒドロピリミジニルから選択される１−３の基により置換されたフェニルである。
同様に好ましいＲ１基は、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾオキサゾリル、２−および５−ベンゾ［ｂ］チエニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、１，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、６−および７−イソキノリル、ピリジル、ピリミジニル、６−および７−キナゾリニル、６−および７−キノリル、６−キノキサリニル、６−および７−テトラヒドロイソキノリル、６−および７−テトラヒドロキノリルであり、これらはそれぞれヒドロキシル、オキソ、オキシド、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルバモイル、カルボキシル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、２，３−ジメトキシプロポキシ、メトキシベンジルオキシ、ヒドロキシベンジルオキシ、フェネチルオキシ、メチレンジオキシベンジルオキシ、ジオキソラニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、シクロプロピル−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ピリジルカルバモイルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、３−モルホリノ−２−ヒドロキシプロポキシ、ベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ピコリロキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１〜８−アルキル、２−オキソオキサゾリジニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルスルホニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル、アシル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−ヒドロキシ）−アミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−ヒドロキシ）アミノ−カルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルコキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルキル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルコキシ）−Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、（Ｎ−アシル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニルアミノ、（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルカルボニルアミノ、１−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルイミダゾール−２−イル、１−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルテトラゾール−５−イル、５−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルテトラゾール−１−イル、２−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−４−オキソイミダゾール−１−イル、カルバモイル−Ｃ１〜８−アルキル、カルバモイル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、ジ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル、ピペリジノアルキル、ピペリジノアルコキシ、ピペリジノアルコキシアルキル、モルホリノアルキル、モルホリノアルコキシ、モルホリノアルコキシアルキル、ピペラジノアルキル、ピペラジノアルコキシ、ピペラジノアルコキシアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−１−イルアルコキシ、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルキル、［１，２，４］−トリアゾール−４−イルアルコキシ、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルキル、３−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−５−イルアルコキシ、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルキル、５−メチル−［１，２，４］−オキサジアゾール−３−イルアルコキシ、テトラゾール−１−イルアルキル、テトラゾール−１−イルアルコキシ、テトラゾール−２−イルアルキル、テトラゾール−２−イルアルコキシ、テトラゾール−５−イルアルキル、テトラゾール−５−イルアルコキシ、５−メチルテトラゾール−１−イルアルキル、５−メチルテトラゾール−１−イルアルコキシ、チアゾール−４−イルアルキル、チアゾール−４−イルアルコキシ、オキサゾール−４−イルアルキル、オキサゾール−４−イルアルコキシ、２−オキソピロリジニルアルキル、２−オキソピロリジニルアルコキシ、イミダゾリルアルキル、イミダゾリルアルコキシ、２−メチルイミダゾリルアルキル、２−メチルイミダゾリルアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルキル、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシ、Ｎ−メチルピペラジノアルコキシアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリル、４−メチルピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、２−ヒドロキシメチルピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、３，４−ジヒドロキシピロリジニル、３−アセトアミドメチルピロリジニル、３−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルピロリジニル、４−ヒドロキシピペリジニル、４−オキソピペリジニル、３，５−ジメチルモルホリニル、４，４−ジオキソチオモルホリニル、４−オキソチオモルホリニル、２，６−ジメチルモルホリニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−［１，３］オキサジニルおよび２−オキソテトラヒドロピリミジニルから選択される１〜３の基で置換されている。
特に好ましいＲ１基の例は、フェニル、ピリジル、３−Ｃ１〜８−アルキルインドリル、ベンゾフラニル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オンイル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジニル、３、３−ジ−Ｃ１〜８−アルキル−１，３−ジヒドロインドール−２−オンイル、３，３−ジ−Ｃ１〜８−アルキル−１，３−ジヒドロインドリル、インダゾリル、インドリル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、およびスピロ［シクロプロパン−１，３′］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリルであり、これらは上記で定義したように置換されていてもよく、特にハロゲン、オキシド、オキソ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−アセチル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ、Ｃ１〜８−アルカノイルアミド−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル−Ｃ１〜８−アルカノイルアミド−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、トリアゾール−１−イル−Ｃ１〜８−アルキル、テトラゾール−１−イル−Ｃ１〜８−アルキル、テトラゾール−２−イル−Ｃ１〜８−アルキル、テトラゾール−５−イル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボキシル−Ｃ１〜８−アルキル、ピロリジノニル−Ｃ１〜８−アルキル、イミダゾリル−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−Ｃ０〜６−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホンアミジル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルカノイルアミド、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルカノイルアミド−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−（Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルカノイルアミド、Ｎ−Ｃ１〜８−アルキルカルバモイル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルカノイルアミド−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルアミノカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルカノイルアミドメチルピロリジニル、Ｎ−（Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｎ−（Ｃ１〜８−アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル）イミダゾール−２−イル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミド−Ｃ１〜８−アルキル、アミノ−Ｃ１〜８−アルキルおよびＣ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキルから選択される置換基少なくとも一つにより置換されていてもよい。
非常に好ましいＲ１基の例は、５〜６員の、１から３の窒素および／または一つの硫黄または酸素原子を有する飽和または不飽和のヘテロシクロ環に環形成するフェニル環からなるフェニル、ピリジル、または二環性ヘテロ−シクリルであり、例えば４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン−８−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−７−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−６−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−８−イル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、およびスピロ［シクロプロパン−１，３′］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルであり、これらは上記で定義したように置換されていてもよく、特にＣ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、オキシド、トリアゾール−１−イル−Ｃ１〜８−アルキル、およびオキソから選択される置換基少なくとも一つにより置換されていてもよく、そして好ましくは、Ｒ１が二環ヘテロシクリルである場合には、二環系のフェニル−環はＺに結合し、あるいはｎが０である場合には、Ｘに結合し、少なくともフェニルではない環は定義したように置換されている。
好ましいＲ２基は、フェニル、ならびにハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、Ｃ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−シクロアルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルまたはＣ１〜８−アルキレンジオキシにより置換されたフェニルである。
同様に好ましいＲ２基は、Ｌ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基により置換されたフェニルおよびハロフェニルであり、ここでＬ１およびＬ２は、好ましくは存在しないかもしくはＣ１〜８−アルキレンであり、Ｌ３は存在せず、Ｕは水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル，フェニルピペリジニル、フェニルピペラジニル、フェニルピロリジニル、フェニル、それぞれがＣ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルチオ、Ｃ１〜８−アルキルスルフィニル、Ｃ１〜８−アルキレンジオキシ、ハロゲン、ベンゾイル−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルカノイルオキシもしくはヒドロキシルにより置換されたフェニルまたはフェニルピロリジニル、あるいはナフチル、ピリジル、チエニル、ピラジニル、トリアゾリル、イミダゾリル、フェニルオキサジアゾリル、チエニルオキサジアゾリル、フリルオキサジアゾリル、フェニルオキサゾリル、ベンゾチアオゾリル、フリル、ピリミジニル、ニトロベンゾチアゾリル、フェニルテトラゾリル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはインドリルである。
基Ｔ１〜Ｔ４においては、定義（ａ）〜（ｃ）、（ｅ）〜（ｈ）、（ｋ）〜（ｎ）および（ｒ）〜（ｔ）が優先する。
特に好ましいＲ２基の例は、非置換のフェニル、ならびにそれぞれＣ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜５−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ１〜８−アルキルベジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシにより置換されたフェニルおよびハロフェニルである。
非常に好ましいＲ２基の例は、それぞれＣ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜８−アルキル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェニルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−フェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ１〜８−アルキルベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシにより置換されたフェニルおよびハロフェニルである。
非常に好ましいＲ２基は、それぞれ上記において定義したように置換されているフェニルおよびハロフェニルであり、少なくとも一つの置換基はＲ２から分子の他の部分への結合に対してパラ−位にある。Ｒ２から分子の他の部分への結合に対してパラ−位にあるＲ２上の置換基は、好ましくはフルオロ、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、３−メトキシプロピルスルファニル、４−メトキシブチルスルファニル、４−メトキシ−３−メチル−ブチルスルファニル、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、４−メトキシブトキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−シクロプロピルオキシプロポキシ、（２−メトキシ−シクロプロピル）メトキシメチル、（２−メトキシメチル−シクロプロピル）メトキシメチル、３−メチルスルファニルプロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、３−メトキシプロポキシメチル、２−メチル−３−メチルスルファニル−プロポキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル、２−メチルスルファニルエトキシメチル、メチルスルファニルメチル、メトキシエチルスルファニルメチル、３−メトキシプロピルスルファニルメチルおよびシクロプロピルスルファニルメチルである。
好ましいＸ基の例は、酸素、メチレン、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ３）−および−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＯ−ＮＨ−である。
特に好ましいＸは、結合、メチレンおよび酸素である。
特に好ましいＺ基は、アルキレン、−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−および−ＣＨ（ＣＨ３）−であり、ここで、Ｘが結合である場合、Ｚは−（ＣＨ２）１〜２−Ｏ−である。
式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される、更に好ましい化合物群、あるいは式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）で示される、より好ましい化合物群は、
ＲがＣ１〜８−アルキル、Ｃ０〜８−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−スルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮおよび／またはＮ′モノ−、ジ−またはトリ−Ｃ１〜８−アルキル化されたウレイド−Ｃ０〜８−アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル、またはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０〜８−アルキルであり、これらの基はそれぞれ置換されていてもよく、好ましくは１〜４のＣ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−カルボニル−（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−アミノ、Ｃ１〜８−アルキル−スルファニル、場合により１または２のアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基により置換されたアリール−Ｃ０〜８−アルコキシ、場合により１または２のアリールまたはＣ１〜８−アルコキシ基により置換されたアリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルキル−アミノ、ヘテロシクリル−カルボニル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイルオキシ、ヒドロキシル、場合によりＮ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたアミノ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよく；
Ｒ１がフェニル、ピリジル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、２，２−ジメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル、４，４−ジメチル−１，４−ジヒドロベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２−オン−８−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−６−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−２−オン−７−イル、３，３−ジメチル−１，３−ジヒドロインドール−６−イル、３−メチルインドール−６−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−８−イル、１Ｈ−キノリニル、２Ｈ−クロメニル、１，１ａ，２，７ｂ−テトラヒドロ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、１ａ，７ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−シクロプロパ［ｃ］クロメニル、またはスピロ［シクロプロパン−１，３′］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イルであり、これらは上記で定義したように置換されていてもよく、特にＣ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ０〜６−アルキルカルボニルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、オキシド、トリアゾール−１−イル−Ｃ１〜８−アルキル、またはオキソから選択される置換基少なくとも一つにより置換されていてもよく；
Ｒ２がそれぞれＣ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェノキシＣ１〜８−アルキル、ハロフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ１〜８−アルキル−ベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシで置換されたフェニルあるいはハロフェニルであり、ここで、少なくとも一つの置換基はＲ２から分子の他の部分への結合に対してパラ−位にあり、Ｒ２から分子の他の部分への結合に対してパラ−位にあるＲ２上の好ましい置換基は、フルオロ、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、メチルスルファニル、２−メトキシエチルスルファニル、３−メトキシプロピルスルファニル、４−メトキシブチルスルファニル、４−メトキシ−３−メチル−ブチルスルファニル、アリルオキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、４−メトキシブチルオキシ、３−メトキシプロポキシ、２−メトキシエトキシ、３−シクロプロピルオキシプロポキシ、（２−メトキシ−シクロプロピル）メトキシメチル、（２−メトキシメチル−シクロプロピル）メトキシメチル、３−メチルスルファニルプロポキシ、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、３−メトキシプロポキシメチル、２−メチル−３−メチルスルファニル−プロポキシメチル、シクロプロピルメトキシメチル、エトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシ−２−メチル−プロポキシメチル、２−メチルスルファニルエトキシメチル、メチルスルファニルメチル、２−メトキシエチルスルファニルメチル、３−メトキシプロピルスルファニルメチルおよびシクロプロピルスルファニルメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｒ４が水素であり；
Ｑが存在せず；
Ｘが結合、メチレンまたは酸素であり；
Ｚがアルキレン、−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−および−ＣＨ（ＣＨ３）−であり；
ここで、Ｘが結合である場合、Ｚは−（ＣＨ２）１−２−Ｏ−であり、
ｍ＝０および
ｎ＝１である、化合物である。
式（Ｉ）および（ＩＩ）、または好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＩＡ）で示される化合物および薬剤学的に使用されうるその塩は、天然酵素レニンへの阻害作用を有している。後者は、腎臓を通過して血液に入り、アンギオテンシノーゲンを開裂して、デカペプチドアンギオテンシンＩを形成し、その後、それが肺、腎臓および他の臓器で開裂されて、オクタペプチドアンギオテンシンＩＩになる。アンギオテンシンＩＩは、直接的には動脈の収縮により、そして間接的には副腎からのナトリウムイオン放出を阻害するホルモンのアルドステロンを放出することにより、血圧を上昇させるが、これは細胞外液容量の上昇に関連する。この上昇は、アンギオテンシンＩＩそのもの、またはそれから開裂生成物として形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンＩＩＩの作用によるものと考えることができる。レニンの酵素活性の阻害剤により、アンギオテンシンＩの形成が減少し、その結果、より少量のアンギオテンシンＩＩが形成される。この活性ペプチドホルモンの濃度低下は、レニン阻害剤の血圧降下作用の直接原因となる。
レニン阻害剤の作用を検出する実験方法の一つは、異なる系（ヒト血漿、合成または天然レニン物質と一緒に用いた精製ヒト・レニン）でのアンギオテンシンＩ形成の減少を測定するインビトロテストによる。利用するインビトロテストの一つは、以下のようなNussberger et al.(1987)J. Cardiovascular Pharmacol., Vol.9, P39-44によるものである。このテストは、ヒト血漿中のアンギオテンシンＩの形成を測定する。形成したアンギオテンシンＩの量は、次のラジオイムノアッセイで測定する。この系では、異なる濃度のこれらの物質を添加することにより、阻害剤がアンギオテンシンＩの形成に対してどのような作用を有するのかをテストする。ＩＣ５０は、アンギオテンシンＩの形成を５０％減少させる特定の阻害剤の濃度を示す。本発明の化合物は、インビトロ系で、最小濃度約１０−３〜約１０−１０モル／Ｌで阻害作用を示す。
本発明の具体例として、実施例１０、１２、２１、３３、４０、５３および１２０は、アンギオテンシンＩの形成を約１０−５から約１０−７モル／Ｌの範囲内のＩＣ５０値で抑制する。
塩枯渇動物において、レニン阻害剤は、血圧低下をもたらす。ヒト・レニンは、他の種のレニンとは異なっている。ヒト・レニンと霊長類・レニンとは、酵素活性領域が実質的に相同であるため、ヒト・レニン阻害剤をテストするのに霊長類（マーモセット、Callithrixjacchus）を用いる。使用したインビボテストの一つは、以下の通りである：テスト化合物を、正常血圧で、意識があり、通常のケージ内を自由に運動できる、両方の性別の、約３５０ｇの体重を有するマーモセットにおいてテストした。血圧および心拍数を下行大動脈内でカテーテルを用いて測定し、放射分析で記録した。低塩分食を、フロセミド（５−（アミノスルホニル）−４−クロロ−２−［（２−フラニルメチル）アミノ］安息香酸）（５mg／kg）の単回筋肉注射と１週間組み合わせることにより、レニンの内因性放出を刺激した。フロセミド注射の１６時間後に、テスト物質を、注射用カニューレを用いて大腿動脈に直接投与するか、または胃管栄養法により懸濁液または溶液として胃に直接投与して、血圧および心拍数に対する影響を評価した。本発明の化合物は、記載したインビボテストでは、用量約０．００３〜約０．３mg／kg静注および用量約０．３〜約３０mg／kg経口で血圧を効果的に低下させる。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＩＡ）で示される化合物および薬剤学的に使用し得るその塩は、例えば医薬製剤の形態の、医薬として使用することができる。医薬製剤は、経腸的に、例えば経口的に、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤、または懸濁剤等の形態で、経鼻的に、例えば点鼻スプレーの形態で、経直腸的に、例えば坐剤の形態で、または経皮的に、例えば軟膏またはパッチの形態で、投与してもよい。投与は、非経口的に、例えば筋肉内または静脈内に、注射剤等の形態であってもよい。
錠剤、コーティング錠、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤を製造するために、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＩＡ）で示される化合物、および薬剤学的に使用されうるその塩は、薬剤学的に不活性の無機または有機賦形剤と共に加工され得る。例えば錠剤、コーティング錠および硬ゼラチンカプセル剤のために用いられるそのような賦形剤は、ラクトース、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などであってもよい。
軟ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば植物油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールおよび液体ポリオールなどである。
溶液剤およびシロップ剤の製造のための適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
注射剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然油、硬化油、ワックス、脂肪、半固形ポリオールまたは液体ポリオールなどである。
その上、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、粘度上昇物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、香料、浸透圧を変動させる塩、緩衝液、コーティングまたは抗酸化剤を含み得る。それらは、他の薬剤学的に有益な物質を含んでいてもよい。
本発明は、哺乳類、特にヒトにおいて、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全および再狭窄の治療または予防における、式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、又は好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＩＡ）で示される化合物、および薬学的に使用され得るその塩の使用を更に提供する。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＩＡ）で示される化合物、および薬剤学的に使用され得るその塩を、心臓血管作用のある薬剤、例えばα−およびβ−ブロッカー、例えば、フェントラミン、フェノキシベンザミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン（tolazine）、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；血管弛緩剤、例えば、ヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウム拮抗剤、例えば、アムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、パーヘキシレン（perhexilene）、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ＡＣＥ阻害剤、例えば、シラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウム活性化剤、例えばピナシジル；抗セロトニン作動薬、例えばケタンセリン；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチダーゼ阻害剤（ＮＥＰ阻害剤）；アンギオテンシンＩＩ拮抗剤；利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロリド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断薬、例えば、メチルドパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；ならびにヒトおよび動物における、糖尿病または急性もしくは慢性腎不全などの腎臓疾患に関連する高血圧、心不全または血管疾患の処置に適した他の薬剤の１種以上と併用して投与してもよい。そのような併用は、別個に、または複数の成分を含む製剤として行ってもよい。
式（Ｉ）もしくは式（ＩＩ）、または好ましくは式（ＩＡ）もしくは（ＩＩＡ）で示される化合物と併用し得る更なる物質は、WO O2/40007のｐ１の分類（ｉ）〜（ｉｘ）の化合物（およびそれに更に列挙された好ましい例および実施例）、ならびにWO O3/027091のｐ２０および２１に特定された物質である。
用量は、広い限界内で変動してもよく、もちろん、個々の症例の各状況に適応させなければならない。一般に、経口投与では、成人（７０kg）あたり、日用量約３mg〜約３ｇ、好ましくは日用量約１０mg〜約１ｇ、例えば約３００mgを、好ましくは１〜３回の分割用量、例えば等量、に分けることが適切であろうが、適切であることが分かっているならば、明記した上限を超えてもよく、一般的には、小児は、年齢および体重に応じてより低い用量を投与される。
実施例
以下の実施例は、本発明を例示している。温度は全て℃で、圧力はミリバールで報告される。他に断りがなければ、反応は室温で実施した。略語「Ｒｆ＝ｘｘ（Ａ）」は、例えば、Ｒｆ値ｘｘが、溶媒系Ａ中で測定されることを意味している。互いに対する溶媒の比は、常に容積部で報告される。目的生成物および中間体の化学名は、プログラムAutoNom 2000（Automatic Nomenclature）を用いて作成された。
Hypersil BDS C−18（５μm）でのＨＰＬＣ勾配；カラム：４×１２５mm
９０％水＊／１０％アセトニトリル＊から０％水＊／１００％アセトニトリル＊へ５分＋２．５分間で（１．５ml／分）;＊：０．１％トリフルオロ酢酸含有
以下の略語を用いた：
Ｒｆ 薄層クロマトグラフィーにおいて、物質が移動した距離と、出発点から溶離液の最前線までの距離の比
Ｒｔ ＨＰＬＣにおける物質の保持時間（分）
ｍ．ｐ． 融点（温度）
一般手順Ａ（Ｎ−Ｔｏｓ−脱保護）
撹拌したメタノール１０ml中の「トシルアミド」０．０９mmolの溶液に、リン酸水素ナトリウム０．４４mmolおよびナトリウムアマルガム（１０％Ｎａ）０．９０mmolを、室温で加えた。反応混合物を２〜１８時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物とした。
一般手順Ｂ：（Ｎ−ｐ−メトキシフェニル脱保護）
撹拌したアセトニトリル／水（１：１）１０ml中の「ｐ−メトキシアニリン」０．５mmolの溶液に、水５．０ml中の硝酸セリウムアンモニウム１．４３mmolの溶液を、０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、続いて亜硫酸ナトリウム１．０ｇを加えた。さらに３０分後、混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物とした。
一般手順Ｃ：（ＢＨ３−還元）
撹拌したテトラヒドロフラン３ml中の「ラクタム」１mmolの溶液に、ボラン・テトラヒドロフラン（１Ｍテトラヒドロフラン溶液）２〜４mmolを加え混ぜ、２〜８時間５０℃に加熱した。メタノール１０mlを加えることにより反応混合物をクエンチして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により残渣から標記化合物を得た。
一般手順Ｄ：（アミド−形成）
撹拌したジクロロメタン２０ml中の「酸」１．０mmolと「アミン」１．０mmolの溶液に、トリエチルアミン５．０mmolおよびトリ−プロピルホスホン酸環状無水物[68957−94−8]（５０％酢酸エチル溶液）１．０mmolを、室温で加えた。反応混合物を１〜３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸およびブラインで洗浄した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物とした。
一般手順Ｅ：（水素化）
撹拌したテトラヒドロフラン１５ml中の「基質」１mmolの溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ １００〜２００mgを加え、反応混合物を１５〜２０℃で水素化した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物とした。
一般手順Ｆ：（メシル化）
撹拌したジクロロメタン１０ml中の「アルコール」１mmolの溶液に、トリエチルアミン５mmol及びメタンスルホニルクロリド２mmolを０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）により精製して、標記化合物とするか、あるいは更なる精製をすることなく次の工程で直接使用した。
実施例１
｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−メタノール
撹拌したテトラヒドロフラン１０mlの（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．１０ｇの溶液に、水素化アルミニウムリチウム１７．０mgを０℃で加えた。反応混合物を１時間この温度で撹拌し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和硫酸ナトリウム水溶液２．０mlを加えてクエンチした。混合物を室温に昇温し、濾過して、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｂに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．３ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：１０：１）；Ｒｔ＝３．５３。
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
撹拌したジクロロメタン１５０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル５．２０ｇと２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステル５．６２ｇの溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸１．１mlを−３０℃で加えた。反応混合物をさらに一時間この温度で撹拌し、次に２時間かけて０℃に昇温した。混合物に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えてクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｔ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；保持時間＝４．７３。
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４−ビス（４−メトキシ−フェニル）ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
撹拌したテトラヒドロフラン４００ml中の（Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル１９．５ｇの溶液に、ボランテトラヒドロフラン（１Ｍ）溶液５６mlを室温で加えた。反応混合物を２〜６時間４０℃に加熱し、室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液５０mlおよび３０％過酸化水素溶液１００mlを加えてクエンチした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．５８。
ｄ）（Ｓ）−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ジメトキシエタン３００ml中の（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル３８．０ｇ、４−メトキシフェニルボロン酸１８．１ｇおよびリチウムクロリド６．４５ｇの懸濁液に、エタノール１００ml、２Ｎ炭酸ナトリウム溶液１６０mlおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２．２２ｇを加えた。反応混合物を３〜６時間７５℃に加熱し、一晩かけて室温に冷却した。反応混合物を濾過し、フィルタケーキをジクロロメタンと水に再溶解した。懸濁液を再び濾過し、有機相を減圧下で濃縮して、標記化合物を無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：４）；Ｒｔ＝５．００。
ｅ）（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−カルボン酸エチルエステル
撹拌したテトラヒドロフラン２０ml中の（Ｓ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−４−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステル[690224-49-8]０．９４ｇの溶液に、Ｌ−セレクトライド（０．５Ｍ，Aldrich 17,849-7）の溶液３．７mlを−７８℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、テトラヒドロフラン８ml中のＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（Fluka 78175）１．１８ｇの溶液を加え、混合物を一晩かけて室温に昇温した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（酸化アルミニウム、Fluka 06290）で精製して、標記化合物を褐色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：９）；Ｒｔ＝５．１４。
ｆ）２，２，２−トリクロロ−アセトイミド酸４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメチルエステル
撹拌したジエチルエーテル２００ml中の６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン８．５０ｇの溶液に、水素化ナトリウム１．２８ｇを０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、減圧下で乾燥するまで濃縮して、褐色の油状物を得て、これを更に精製することなく次の工程において直接使用した。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）。
ｇ）６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
撹拌したアセトニトリル１５０ml中の６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１．７９ｇ、１−クロロ−３−メトキシプロパン２．２０ml、酸化アルミニウム上のフッ化カリウム１０ｇおよびヨウ化カリウム０．０３３ｇの懸濁液を７２時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．６０（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝２．７４。
ｈ）６−ヒドロキシメチル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
テトラヒドロフラン２３０ml中の３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−カルボン酸メチルエステル［604756-32-3］６．９ｇの混合物に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．５Ｍトルエン溶液）８８．９mlを−４０℃で加えた。反応混合物を−４０℃から−２０℃で１．５時間撹拌し、２Ｎ塩酸１５０mlに注いだ。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をエタノールから結晶化して標記化合物をベージュ色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝２．２３，ｍ．ｐ．：１８６〜１８７℃。
実施例２
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｂに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｂ）０．１ｇを使用した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を得た。
実施例３
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０５ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル０．０７ｇと３−フェニルベンジルアミンを反応させて標記化合物を無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６２。
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
メタノール−テトラヒドロフラン−水 １：１：１ ６０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２）１．５ｇの溶液に、１Ｎ水酸化リチウムの溶液２．８５mlを０℃で加えた。撹拌を更に２時間室温で続け、それから酢酸エチル４０ml、炭酸ナトリウム水溶液２０mlおよびベンジルクロロホルマート０．４２mlを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、酢酸エチルで希釈して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．７７。
実施例４
｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−（３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０８ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例３ｂ）０．１０ｇと３−フェニルピロリジンを反応させて、標記化合物を無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４７。
実施例５
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０６ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−メチルカルバモイル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例３ｂ）０．０５ｇとメチルアミン−塩酸塩を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．５２。
実施例６
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸アミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．０６ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルバモイル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ジクロロメタン１ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例３ｂ）０．５１ｇの溶液に、トリエチルアミン１．２mlおよびイソプロピルクロロホルマート０．７９mlを加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、続いて２５％濃アンモニア２mlを加えた。さらに１０分間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、０．５Ｎ塩酸で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．５０。
実施例７
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例３ｂ）０．０５ｇを使用して、標記化合物を得た。
実施例８
（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル２８．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ジメチルカルバモイル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例６ａと同様にして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例３ｂ）５０．０mgをジメチルアミンと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０４（ジクロロメタン−メタノール ９８：２）；Ｒｔ＝４．８５。
実施例９
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［（メチル−キノリン−２−イルメチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［（メチル−キノリン−２−イルメチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４２．０mgおよびメチル−キノリン−２−イルメチル−アミン［136727-11-2］を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．６９。
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン１０mlと水１ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ジアゾ−アセチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４５mgの溶液に、トリエチルアミン０．０２７mlおよび銀トリフルオロアセテート８．０mgを−１５℃で加えた。反応混合物を室温に昇温し、さらに２時間撹拌し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．８２。
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ジアゾ−アセチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン１０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−カルボン酸１−ベンジルエステル（実施例３ｂ）０．１ｇの溶液に、トリエチルアミン０．０２３mlおよびクロロギ酸エチル０．０１４mlを−１５℃で加えた。反応混合物を０℃に昇温し、３０分間この温度で撹拌し、−１０℃に冷却し、続いてジエチルエーテル中のジアゾメタン溶液（１．５％）２０mlを加えた。反応混合物を一晩かけて室温に昇温し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１２。
実施例１０
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−メチルカルバモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５２．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−メチルカルバモイルメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例６ａと同様にして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgをメチルアミンと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．５７。
実施例１１
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ジメチルカルバモイルメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６８．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−ジメチルカルバモイルメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例６ａと同様にして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgをジメチルアミンと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．８２。
実施例１２
Ｎ−ベンジル−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル−メチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（ベンジルカルバモイル−メチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgをベンジルアミンと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝５．１７。
実施例１３
Ｎ−ベンジル−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ベンジル−メチル−カルバモイル）−メチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgをベンジルメチルアミンと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４７。
実施例１４
Ｎ−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−｛［（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−メチル−カルバモイル］−メチル｝−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgを（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−メチル−アミン［36284-95-4］と反応させ、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン２：１）；Ｒｔ＝５．２３。
実施例１５
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−エタノール
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン８．０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）０．１０ｇの溶液に、ボランテトラヒドロフラン（１Ｍ）の溶液０．３１mlを５０℃で加えた。反応混合物を２時間この温度で撹拌し、室温に冷却し、メタノールを加えてクエンチした。混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）：Ｒｔ＝４．９５。
実施例１６
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−｛［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４５．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−｛［メチル−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−カルバモイル］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgをメチル−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−アミン［137898-62-5］と反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６５（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．５９。
実施例１７
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−キノリン−２−イルメチル−アセトアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［（メチル−キノリン−２−イルメチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル６４．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして、出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［（メチル−キノリン−２−イルメチル−カルバモイル）−メチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−カルボキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例９ｂ）５０．０mgを、メチル−キノリン−２−イルメチル−アミン［5760-20-3］と反応させ、標記化合物を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．５２。
実施例１８
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル４７．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．１０ｇの溶液に、５Ｍナトリウムメトキシドのメタノール溶液０．０６０mlを室温で加えた。反応混合物を５時間撹拌し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｎ塩酸で洗浄して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を僅かに褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４７。
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｆに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１５ａ）０．３５ｇを使用して、標記化合物を僅かに褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝５．１６。
実施例１９
３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−メチルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−メチルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例６ａと同様にして、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８０．０mgをメチルアミンと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．６９。
ｂ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
撹拌したエタノール２０ml中の（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−シアノ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．９０ｇと２Ｎ水酸化ナトリウム２０mlの溶液を一晩８５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸溶液を加えて酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．８５。
ｃ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−シアノ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
撹拌したジメチルスルホキシド１０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１８ｂ）０．９０ｇの溶液に、シアン化ナトリウム０．２５ｇを加え、混合物を４時間５０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２０。
実施例２０
３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ−フェニル−プロピオンアミド
一般手順Ｅに従って、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−フェニルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル０．１１ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（２−フェニルカルバモイル−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１９ｂ）０．１０ｇとアニリンを反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝５．４０。
実施例２１
Ｎ−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−エチル）−ベンズアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ベンゾイルアミノ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル５０．０mgを安息香酸と反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝５．３３。
ｂ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アミノ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
テトラヒドロフラン４．０mlと水０．４ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アジド−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７０．０mgの溶液に、トリフェニルホスフィン３０mgを加えた。反応混合物を２日間室温で撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０５（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．２７。
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−アジド−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−メタンスルホニルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１８ｂ）９８．０mgの溶液に、アジ化ナトリウム９４mgを加え、得られた混合物を２４時間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６５。
実施例２２
３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル７５mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−ジメチルカルバモイル−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例６ａと同様にして、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１９ｂ）８０．０mgをジメチルアミンと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．９３。
実施例２３
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ｅに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル９０．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（３−フェノキシ−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
撹拌したテトラヒドロフラン８ml中の（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１２０mgの溶液に、トリフェニルホスフィン３６．５mgおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラート０．０５２mlを室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝６．０６。
ｂ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
実施例１５ａと同様にして、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−（２−カルボキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（実施例１９ｂ）０．２ｇを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．９１。
実施例２４
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−フェニル−プロポキシメチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−フェニル−プロポキシメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１２８mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（３−フェニル−プロポキシメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中の［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール１５８mgの溶液に、水素化ナトリウム１０４mg、１−ブロモ−３−フェニルプロパン０．０４８mlおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム１９３mgを室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出して、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝６．１１。
ｂ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール
実施例１と同様にして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル０．４５ｇを水素化アルミニウムリチウムと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．８２。
ｃ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
ジクロロメタン２５ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１ａ）１．５１ｇの溶液に、トリエチルアミン１．９７ml、４−ジメチルアミノピリジン３．５mgおよび４−トルエンスルホニルクロリド０．５７ｇを０℃で加えた。反応混合物を一晩かけて室温に昇温し、水と１Ｎ塩酸で希釈し、有機相を分離して硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４４。
実施例２４ｂの別の合成方法：
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール
撹拌したテトラヒドロフラン２００ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１７．０９ｇの溶液に、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液４２mlを室温で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を清澄な黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．８２。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ｃに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１９．０ｇを使用して、フラッシュクロマトグラフィーの後に標記化合物を黄金色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝６．４４。
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−オール２２．６５ｇ、６−ブロモメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１１．６ｇおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム１６．５６ｇの溶液に、水素化ナトリウム１．６３ｇを室温で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、氷水に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を清澄な黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．７４。
ｃ）（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−オール
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール１９．３ｇの溶液に、イミダゾール１０．９ｇおよびトリイソプロピルクロロシラン６．７９ｇを室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、１Ｎ塩酸で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．３９。
ｄ）（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール
撹拌したテトラヒドロフラン１０００ml中の［（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル］−メタノール１０８．１ｇの溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン（１Ｍ）溶液５０４mlを室温で加えた。反応混合物を２〜６時間４０℃に加熱し、室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１５０mlおよび３０％過酸化水素溶液１５０mlを加えてクエンチした。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．６７。
ｅ）［（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル］−メタノール
酢酸エチル１．５Ｌと２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液１．５Ｌ中の［（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル］−メタノール７２．０ｇの溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド５７．７ｇを０℃で加えた。
反応混合物を一晩撹拌し、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．２０。
ｆ）［（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−イル］−メタノール
撹拌したテトラヒドロフラン１Ｌ中の水素化アルミニウムリチウム１０．９ｇの懸濁液に、テトラヒドロフラン１Ｌ中の（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル４３ｇの溶液を７０℃で加えた。反応混合物を３〜４時間この温度で撹拌し、０℃に冷却し、水１２．４ml、２Ｎ水酸化ナトリウム１２．４mlおよび水３７mlをゆっくり加えることによりクエンチした。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ９０：１０：１）；Ｒｔ＝２．５５。
ｇ）（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−２−カルボン酸ベンジルエステル
１，４−ジオキサン１５ml中の（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル１．８ｇの溶液に、１，４−ジオキサン中の４Ｎ塩酸１．２mlを室温で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．９４。
ｈ）（Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−オキソ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル
テトラヒドロフラン１８ml中の６−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル２．７５ｇの溶液に、４−メトキシフェニルボロン酸１．４ｇ、リン酸カリウム３．１５ｇ、’ｉｃ’ｃｌ’ヘキシル−（２′，４′，６′−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（Ｘ−ＰＨＯＳ）０．１２ｇおよび酢酸パラジウム２２mgをアルゴン下で加えた。反応混合物を２時間８０℃に加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈し、有機相を水で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の固体として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝４．９５。
ｉ）（Ｓ）−６−オキソ−４−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル
実施例２４ｃと同様にして、（２Ｓ）−４，６−ジオキソ−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸２−ベンジルエステル１−tert−ブチルエステル［176436-10-5］９．４３ｇをｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．６４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２０。
ｊ）６−ブロモメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
クロロホルム６００ml中の６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１ｇ）７４．０ｇの溶液に、ブロモトリメチルシラン５８mlを室温で加えた。反応混合物を３０分間撹拌して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物をオフホワイトの固体として得た。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．０３。
実施例２５
Ｎ−（２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−エチル）−アセトアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミド５０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミド
ジクロロメタン３ml中の２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミン１３１mgの溶液に、トリエチルアミン０．１２４mlおよびアセチルクロリド０．０１５mlを加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌して、ジクロロメタンおよび水で希釈した。相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｔ＝４．６７。
ｂ）２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミン
撹拌したメタノール２０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アジド−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１８９mgの溶液に、Ｐｄ／Ｃ１０％３．２mgを加えて、反応混合物を１．５時間室温で水素化した。反応混合物を濾過して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝４．３０。
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−アジド−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例２１ｃと同様にして、メタンスルホン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステル２３５mgをアジ化ナトリウムと反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５３。
ｄ）メタンスルホン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステル
一般手順Ｆに従い、２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール２００mgを反応させ、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１２。
ｅ）２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール
実施例１５ａと同様にして、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸０．７５ｇを還元して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．８３。
ｆ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸
実施例１９ｂと同様にして、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトニトリル０．５ｇを使用して、標記化合物を緑色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．７６。
ｇ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルオール−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトニトリル
実施例１９ｃと同様にして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メタンスルホン酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル０．５ｇを使用して、標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２０。
ｈ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メタンスルホン酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル
一般手順Ｆに従い、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール（実施例２４ｂ）２２５mgを使用して、標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１５。
実施例２６
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン７４mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルオキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例２４ａと同様にして、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール（実施例２４ｂ）８０mgをベンジルブロミドと反応させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に標記化合物を白色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．９１。
実施例２７
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン７２．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェノキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メタンスルホン酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル（実施例２５ｈ）７６．０mgの溶液に、水素化ナトリウム９．０mgおよびフェノール４２．０mgを加えた。反応混合物を３時間９０℃に温め、室温に冷却し、水で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．９０。
実施例２８
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン９．６mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（３−メトキシ−フェノキシメチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例２７ａと同様にして、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−メタンスルホン酸４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル（実施例２５ｈ）５４mgを、３−メトキシフェノールと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．８２。
実施例２９
（Ｒ，Ｓ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）５４mgを使用して、標記化合物をジアステレオマーの混合物として得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
撹拌したテトラヒドロフラン８．０ml中の１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン０．５ｇの溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン錯体溶液１．５mlを室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、メタノール６０mlでクエンチして、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物としてえた。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．９５および５．０６。
ｂ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン
撹拌したテトラヒドロフラン１０ml中のＮ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド０．７９ｇの溶液に、テトラヒドロフラン中の３Ｍメチルマグネシウムブロミドの溶液１．３mlを０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１４。
ｃ）Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般手順Ｄに従い、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸（実施例２５ｆ）０．７９ｇを、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．４４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．００。
実施例３０
６−［（（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン７７．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）（実施例２９ａ）８７mgの溶液に、水素化ナトリウム５９mgおよびヨウ化メチル０．１１０mlを０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎ塩酸で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５０。
実施例３１
（Ｒ，Ｓ）−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）７２．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）
実施例１９ｃと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）２４９mgを使用して、標記化合物を僅かに赤い油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２５。
ｂ）メタンスルホン酸（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｆに従い、（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）（実施例２９ａ）２１０mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２３。
実施例３２
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６６mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（２−ベンジルオキシ−エチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例２４ａと同様にして、２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール（実施例２５ｅ）８０mgを、ベンジルブロミドと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．８５。
実施例３３
Ｎ−（２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−エチル）−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド７２mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中のＮ−｛２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アセトアミド（実施例２５ａ）８２mgの溶液に、水素化ナトリウム５９mgおよびヨウ化メチル０．１１０mlを０℃で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、１Ｎ塩酸で希釈して、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４９（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．８３。
実施例３４
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６１mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例３０ａに従い、１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−（Ｒ）−２−オール（ジアステレオマー１）６３mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．５８。
ｂ）（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー１）
および
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー２）
実施例２９ａと同様にして、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン（実施例２９ｂ）を使用して、標記化合物を得た。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で分離した。
ジアステレオマー１：黄色の油状物；Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１０。
ジアステレオマー２：黄色の油状物；Ｒｆ＝０．０９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．９８。
実施例３５
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−メトキシ−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例３０ａと同様にして、１−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−（Ｓ）−２−オール（ジアステレオマー２）（実施例３４ｂ）を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．５４。
実施例３６
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー１）
ジメトキシエタン２．０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メチルスルファニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー１）９２mgの溶液に、ナフタレン１００mgおよびナトリウム２０mgを加えた。反応混合物を１０分間超音波処理し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−メチルスルファニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中のメタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル１０３mgの溶液に、ナトリウムメタンチオラート１９．５mgを加え、得られた混合物を一晩７０℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．８１。
ｂ）メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル
一般手順Ｆに従い、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−（Ｓ）−２−オール（ジアステレオマー２）（実施例３４ｂ）０．５８ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．２８。
実施例３７
Ｎ−（（Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−アセトアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−アセトアミド７０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−アセトアミド
一般手順Ｄに従い、（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン８０mgを酢酸と反応させて、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．６７。
ｂ）（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−トルエン−４−スルホニル］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチルアミン
実施例２１ｂと同様にして、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−アジド−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン９０mgを還元して、標記化合物を濃い油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡＣ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．４２。
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−アジド−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例２１ｃと同様にして、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（実施例３６ｂ）１５０mgを使用して、標記化合物を緑色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．７６。
実施例３８
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−メチルスルファニル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−メチルスルファニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン４８mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−メチルスルファニル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例３６ａと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル１０８mgを使用して、標記化合物を橙色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．８０。
ｂ）メタンスルホン酸（Ｒ）−２［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル
実施例３６ｂと同様にして、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−（Ｒ）−２−オール（ジアステレオマーＩ）（実施例３４ｂ）０．３６ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．２８。
実施例３９
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−エチルスルファニル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（６−（Ｒ）−２−エチルスルファニル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−エチルスルファニル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例３６ａと同様にして、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１メチル−エチルエステル（実施例３６ａ）９０mgをナトリウムエタンチオラートと反応させて、標記化合物を僅かに黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．９６。
実施例４０
（（Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−ジメチル−アミン
一般手順Ａに従い、｛（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルオール−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−ジメチル−アミン５８mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）｛（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−ジメチル−アミン
テトラヒドロフラン１ml中の（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルオール−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン（実施例３７ｂ）４０mgの溶液に、ギ酸０．０６５mlおよびホルムアルデヒド水溶液（３７％）０．０６５mlを加え、得られた反応混合物を１時間８０℃に加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、合わせた有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．５８。
実施例４１
Ｎ−（Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド８．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−｛（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
ジクロロメタン５．０ml中の（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルオール−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン（実施例３７ｂ）５０mgの溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５７mlおよびピバロイルクロリド０．０１０mlを室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．２６。
実施例４２
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１８mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｒ）−２−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ−メチルピロリジン０．２ml中のメタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（実施例３６ｂ）５０mgの溶液に、イミダゾール４８mgを加え、反応混合物を３日間７０℃で加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．５８。
実施例４３
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１３０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−ピロリジン−１−イル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
エタノール５ml中の１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン（実施例２９ｂ）１００mgの溶液に、ピロリジン０．０２６ml、酢酸０．００９mlおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム３１mgを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで希釈して、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール ２：１）；Ｒｔ＝４．６７。
実施例４３に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
５８ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−モルホリン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
５９ ジエチル−（（Ｒ，Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−アミン
６３ イソブチル−（（Ｒ，Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１メチル−エチル）−メチル−アミン
実施例４４
イソプロピル−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−エチル）−アミン
一般手順Ａに従い、イソプロピル−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アミン１１０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）イソプロピル−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−アミン
エタノール３ml中の２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミン１００mgの溶液に、アセトン０．００６ml、酢酸０．００９mlおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０３２ｇを加えた。反応混合物を一晩室温で撹拌し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し、有機相を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。粗生成物を濁った黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．５９。
ｂ）２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミン
テトラヒドロフラン３０ml中の［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトニトリル（実施例２５ｇ）１．９ｇの溶液に、１Ｍボランテトラヒドロフラン溶液１１．０mlを加えた。反応混合物を一晩撹拌し、メタノールでクエンチして、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０９（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．３２。
実施例４５
Ｎ−｛２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−エチル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル｝−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド１６０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−（２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソブチルアミド
一般手順Ｄに従い、２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルアミン（実施例４４ｂ）１００mgを２−メチル−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸［16386-97-3］と反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝３．８７。
実施例４６
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン４０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−イミダゾール−１−イル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４２ａと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（実施例３８ｂ）をイミダゾールと反応させて、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．６０。
実施例４７
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，２，４−トリアゾールナトリウム塩０．１２６ｇの溶液に、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（実施例３６ｂ）０．１ｇを加えて、得られた混合物を２日間室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．７６。
実施例４８
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｓ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｓ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４７ａと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（実施例３８ｂ）を使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．８４。
実施例４９
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン２６．０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
撹拌したトルエン４．０ml中の（Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル０．１２ｇと酸化ジブチルスズ０．００４３ｇの溶液に、トリメチルシリルアジド０．４４mlを加えた。反応混合物を一晩１２５℃に加熱し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．７（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．７１。
ｂ）（Ｒ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル
実施例３１と同様にして、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（実施例３６ｂ）を使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．１８。
実施例５０
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン０．０９６ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４９と同様にして、（Ｓ）−３−［（２Ｓ４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル０．１ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．７（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．７１。
ｂ）（Ｓ）−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル
実施例３１と同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（実施例３８ｂ）を使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．１８。
実施例５１
１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール
一般手順Ａに従い、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール０．０９５ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン３ml中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸メチルエステル０．１７ｇの溶液に、メチルマグネシウムブロミド溶液（３Ｍエーテル溶液）０．３４mlを０℃で加えた。３時間後、反応混合物を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液でクエンチし、tert−ブチルメチルエーテルで抽出（３ｘ）することにより処理した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を濁った黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１１。
ｂ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸メチルエステル
メタノール２ml中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸（実施例２５ｆ）０．１２ｇの溶液に、エーテル中のジアゾメタンの溶液（０．２Ｍ）４mlを０℃で滴下した。３．５時間後、反応混合物を固体硫酸マグネシウムによりクエンチして過剰のジアゾメタンを分解し、濾過し、減圧下で濃縮することにより処理して、粗標記化合物を淡黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．７８（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５．２６。
実施例５２
（Ｓ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−３−メチル−ブタン−２−オール
一般手順Ａに従い、（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー１）０．０５８ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー１）
および
（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー２）
実施例３４ｂと同様にして、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オン０．１６ｇを還元して、標記化合物を得た。
ジアステレオマー１：無色の油状物；Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４０。
ジアステレオマー２：無色の油状物；Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５０。
ｂ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オン
エタノール５ml中の１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタ−３−エン−２−オン０．１９ｇと１０％Ｐｄ／Ｃ０．０４４ｇの混合物を室温で３０分間水素化した。反応混合物を濾過により洗浄し、濃縮して粗標記化合物を明褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５４。
ｃ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタ−３−エン−２−オン
実施例２９ｂと同様にして、Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２９ｃ）０．２０ｇをイソプロペニルマグネシウムブロミド（０．５Ｍテトラヒドロフラン溶液）と反応させて、粗標記化合物を黄−褐色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程で使用した。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．４９。
実施例５３
（Ｒ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−３−メチル−ブタン−２−オール
一般手順Ａに従い、（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー２）（実施例５２ａ）０．０２４ｇを使用して、標記化合物を得た。
実施例５４
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−ピラゾール−１−イル−プロピル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−ピラゾール−１−イル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−ピラゾール−１−イル−プロピル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４２ａと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（実施例３８ｂ）を、ピラゾールのナトリウム塩と反応させ、標記化合物を無色の固体として得た。Ｒｆ＝０．６２（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５．０７。
実施例５５
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体１）６２mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−テトラゾール−２−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体１）
および
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体２）
実施例４２ａと同様にして、メタンスルホン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー２）（実施例３６ｂ）を、５−メチルテトラゾールのナトリウム塩と反応させ、標記化合物からなる位置異性体の混合物を得、続いて位置異性体をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）で分離した。
位置異性体１：無色の油状物；Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．０７。
位置異性体２：結晶質固体；Ｒｆ＝０．０８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．９２。
実施例５６
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体２）（実施例５５ａ）４４mgを使用して、標記化合物を得た。
実施例５７：
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン６４．２mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．５６。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
テトラヒドロフラン０．７ml中の１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール１００mgの溶液に、水素化ナトリウム（油中の５５％分散体）３５mgを加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に２−クロロエチルメチルエーテル４７μlおよびヨウ化テトラブチルアンモニウム１０mgを加えた。混合物を５時間７０℃で撹拌した。この間、水素化ナトリウムおよび２−クロロエチルメチルエーテルの添加を繰り返した（５ｘ）。混合物を水２mlで処理し、酢酸エチル５０mlで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５８。
ｂ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
テトラヒドロフラン１０ml中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸メチルエステル７００mgの溶液に、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍエーテル溶液）１．４３mlを０℃で加えた。２．５時間後、反応混合物を１Ｎ硫酸水素カリウム水溶液で処理し、酢酸エチル６０mlで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発して標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１１。
ｃ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸メチルエステル
メタノール５０ml中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸（実施例２５ｆ）２．０３ｇの溶液に、エーテル中のジアゾメタン０．１Ｍ溶液を、０℃で、メチルエステルへの変換が完了するまで加えた。反応混合物を硫酸マグネシウムで処理して、過剰のジアゾメタンを破壊した。固形物を濾過により除去し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２４。
実施例６０：
ジメチル−カルバミン酸２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−エチルエステル
一般手順Ａに従い、ジメチル−カルバミン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル３５mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）ジメチル−カルバミン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル
テトラヒドロフラン０．５ml中の１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例５７ｂ）１２０mgの溶液に、水素化カリウム（油中の３５％分散体）８０mgを加えた。反応混合物を１時間撹拌し、次にジメチルカルバモイルクロリド１６３μlを加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を水２mlで処理し、酢酸エチル５０mlで抽出した（２ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の固体として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．５９。
実施例６０に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
７０ ジメチル−カルバミン酸（Ｓ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−プロピルエステル
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー２）（実施例６４ｄ）を出発物質とした。
７１ ジメチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−プロピルエステル
（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー１）（実施例６４ｄ）を出発物質とした。
８６ ジメチル−カルバミン酸（Ｓ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−２−メチル−プロピルエステル
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー１）（実施例５２ａ）を出発物質とした。
８７ ジメチル−カルバミン酸（Ｒ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−２−メチル−プロピルエステル
（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー２）（実施例５２ａ）を出発物質とした。
実施例６１
１−（（Ｒ，Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−ピロリジン−２−オン
一般手順Ａに従い、１−｛（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−ピロリジン−２−オン０．０３５ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）１−｛（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−ピロリジン−２−オン
一般手順Ｄに従い、４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−酪酸０．１１６ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ジクロロメタン−メタノール ９：１）；Ｒｔ＝４．９０。
ｂ）４−｛（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミノ｝−酪酸
実施例４３ａと類似して、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン（実施例２９ｂ）０．１００ｇと４−アミノ−酪酸０．１６４ｇを反応させて、標記化合物を黄色の「ペースト」として得た。Ｒｆ＝０．０２（メタノール）；Ｒｔ＝４．４０。
実施例６１に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
６２ １−（（ＲまたはＳ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−ピロリジン−２−オン
実施例６４
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１８４mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４９ａと同様にして、（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ブチロニトリルを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．７６。
ｂ）（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ブチロニトリル
実施例１９ｃと同様にして、メタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル３６３mgをシアン化テトラブチルアンモニウム２７４mgの存在下で使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２６。
ｃ）メタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル
一般手順Ｆに従い、（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー２）１００mgを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．２２。
ｄ）（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー１）
および
（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー２）
実施例２９ａと同様にして、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オンを使用して、標記化合物を得た。ジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で分離した。
ジアステレオマー１：無色の油状物；Ｒｆ＝０．６０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．１１；
ジアステレオマー２：無色の油状物；Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．０１；
ｅ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン
実施例２９ｂと同様にして、Ｎ−メトキシ−２−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２９ｃ）１．０ｇを、エチルマグネシウムブロミドの存在下で使用して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）の後に標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１３。
実施例６４に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
９１ ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例６５
Ｎ−エチル−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−エチル−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−エチル−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸１５０mgおよびエチルアミン１．０ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１４。
ｂ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
テトラヒドロフラン２０mlとエタノール５０ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル８．６２ｇの溶液に、２０％水酸化ナトリウム溶液６０mlを加えた。反応混合物を４時間６５℃で撹拌した。有機溶媒を減圧下で蒸発し、残存溶液６Ｍ塩酸水溶液でｐＨ２まで酸性化した。混合物を酢酸エチル２００mlで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ３：１）；Ｒｔ＝５．１０。
ｃ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
テトラヒドロフラン２８ml中のメチルイソブチラート５．７５mlの溶液に、０．５Ｍリチウムジイソプロピルアミド溶液１００mlを−７８℃で加え、反応混合物を３０分間−７８℃で撹拌した。次にヘキサメチルホスホルアミド１７．７４mlを−７８℃で加え、混合物をさらに３０分間撹拌した。次にテトラヒドロフラン２８ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン８．６６ｇ溶液を、−７８℃で「エノラート」に滴下し、溶液を３０分間撹拌した。反応混合物を−１２℃に昇温し、更に４０分間この温度で撹拌した。溶液を１Ｍ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチル２００mlで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６５。
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ジメチルホルムアミド４０ml中のメタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル（実施例２５ｈ）１１．１８ｇの溶液に、リチウムブロミド１３．７８ｇを加え、反応混合物を１４時間６５℃で撹拌した。反応混合物を室温に昇温し、水５０mlを加えた。この混合物をtert−ブチルメチルエーテル３００mlで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６８。
実施例６６
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン３４mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４９ａと同様にして、（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ブチロニトリルを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．７７。
ｂ）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ブチロニトリル
実施例１９ｃと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル１２３mgを、シアン化テトラブチルアンモニウム９３mgの存在下で使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２８。
ｃ）メタンスルホン酸（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル
一般手順Ｆに従い、（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー１）（実施例６４ｄ）１００mgを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．３８。
実施例６６に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
８９ ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−［（Ｓ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例６７
ジメチル−カルバミン酸（Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチルエステル
一般手順Ａに従い、ジメチル−カルバミン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル１１２mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）ジメチル−カルバミン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（ジアステレオマー１）
テトラヒドロフラン１０ml中の（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー１）（実施例３４ｂ）１００mgの溶液に、水素化カリウム３５mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド０．１４mlを室温で加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．４４。
実施例６８
ジメチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１メチル−エチルエステル
一般手順Ａに従い、ジメチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）ジメチル−カルバミン酸（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル
テトラヒドロフラン１０ml中の（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オール（ジアステレオマー２）（実施例３４ｂ）１００mgの溶液に、水素化カリウム３４mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド０．１４mlを室温で加えた。反応混合物を更に１時間撹拌し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで希釈した。合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．４７。
実施例６９
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー１）
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー１）１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｓ）−３−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４９ａと同様にして、（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ブチロニトリルを使用して、標記化合物を僅かに褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．８６。
ｂ）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−３−メチル−ブチロニトリル
実施例１９ｃと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチル−プロピルエステル３７０mgを、アセトニトリル中のシアン化テトラブチルアンモニウム２７５mgの存在下で使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．３８。
ｃ）メタンスルホン酸（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−２−メチル−プロピルエステル
一般手順Ｆに従い、（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−３−メチル−ブタン−２−オール（実施例５３）４００mgを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．３４。
実施例７２
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオン酸
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１００mgを使用して、標記化合物を得た。
実施例７３
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ）−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン４６mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例５５ａと同様にして、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ml中のメタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル（実施例６４ｃ）９０mgおよび１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩１１６mgを一晩４０℃で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．８５。
実施例７３に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
８８ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
７５ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
メタンスルホン酸（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピルエステル（実施例６６ｃ）を出発物質とした。
実施例７５に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
９４ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−６−（（Ｓ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例７４
（Ｒ，Ｓ）−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロピオン酸（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸１５０mgを使用して、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーの後に黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０７（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア １００：２０：１）；Ｒｔ＝３．６６および３．７７。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸（ジアステレオマー混合物）
撹拌したエタノール２０ml中の（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）（実施例３１ａ）１．１ｇと２Ｎ水酸化ナトリウムの溶液を２日間８０℃に加熱した。完全な加水分解の後、反応混合物に２Ｎ塩酸を加えて酸性化し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．８５。
実施例７６
（Ｒ，Ｓ）−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（Ｓ−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）１０４mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｄに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸（ジアステレオマー混合物）（実施例７４ａ）８５mgおよび４−アミノテトラヒドロフラン１４mgを使用して、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．９１。
実施例７７
（Ｒ，Ｓ）−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−Ｎ［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｄに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸（ジアステレオマー混合物）（実施例７４ａ）１００mgおよび（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン１６mgを使用して、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２および０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ４：１）；Ｒｔ＝５．０６。
実施例７８
（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）９３mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−Ｎ−（２−カルバモイル−２−メチル−プロピル）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオンアミド（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｄに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸（ジアステレオマー混合物）（実施例７４ａ）１００mgおよび３−アミノ−２，２−ジメチル−プロピオンアミド１９mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．６２。
実施例７９
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，５Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド９７mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−［（Ｓ）−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メチル］−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１１０mgおよび（Ｓ）−テトラヒドロフルフリルアミン２０mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ８：１）；Ｒｔ＝５．１２。
実施例７９に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
８０ ３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオンアミド
８５ ３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン
１３２ Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１３３ Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例８１：
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオニトリル
一般手順Ａに従い（０℃で）、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル
テトラヒドロフラン５ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）５００mg、塩化アンモニウム１１１．２mgおよびトリエチルアミン０．７mlの懸濁液を−１０℃に冷却し、Ｔ３Ｐ（登録商標）溶液（５０％酢酸エチル溶液）１．２１mlを滴下した。反応混合物を室温に温め、８時間撹拌した。得られた懸濁液を２日間７０℃で撹拌した。この間、塩化アンモニウム１１１．２mg、トリエチルアミン０．７mlおよびＴ３Ｐ（登録商標）溶液（５０％酢酸エチル溶液）１．２１mlの添加を２回繰り返した。反応混合物に水５mlを加えてクエンチし、酢酸エチル５０mlで抽出した（３ｘ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．４２。
実施例８２：
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン４５．７mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［２−メチル−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
トルエン３ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニトリル（実施例８１ａ）１４０mgの溶液に、トリメチルシリルアジド０．５５mlおよびジブチル酸化スズ５．３mgを加え、混合物を２４時間還流した。この間、トリメチルシリルアジド０．５５mlおよびジブチル酸化スズ５．３mgの添加を２回繰り返した。反応混合物を室温に温め、１Ｎ塩酸水溶液２mlで加水分解した。この混合物をジクロロエタン５０mlで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ３：１）；Ｒｔ＝４．８７。
実施例８３
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１５０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４９ａと同様にして、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル２００mgを使用して、標記化合物を粘性の黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ４：１）；Ｒｔ＝４．７１。
ｂ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル
実施例１９ｃと同様にして、メタンスルホン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステル（実施例２５ｄ）２．７５ｇを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。
実施例８４
（Ｒ，Ｓ）−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（ジアステレオマー混合物）１０８mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−１−モルホリン−４−イル−プロパン−１−オン（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｄに従い、（Ｒ，Ｓ）−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロピオン酸（ジアステレオマー混合物）（実施例７４ａ）１００mgおよびモルホリン１４mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ４：１）；Ｒｔ＝５．０１および５．０８。
実施例９０
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン５０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール１８０mgと３−メトキシプロピルクロリド１０４mgの溶液に、炭酸セシウム１４７mgを加えた。懸濁液を一晩６０℃に加熱し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．８１。
ｂ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−プロピル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例４９ａ）２００mgの溶液に、ナトリウムエタンチオラート４７０mgを加え、得られた懸濁液を一晩１３０℃に加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．８１。
実施例９２：
１−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア
一般手順Ａに従い、１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア１３８．７mgを使用して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：１０：１）；Ｒｔ＝３．７９。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）１−｛２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチル｝−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ウレア
テトラヒドロフラン１ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−イソシアナート−２−メチル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１５０mgの溶液に、４−アミノ−テトラヒドロ−ピラン２２８mgを加え、混合物を２時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ７：１）；Ｒｔ＝４．９１。
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−イソシアナート−２−メチル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
テトラヒドロフラン４ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）２９０．２mgおよびトリエチルアミン０．１４mlの溶液に、クロロギ酸エチル８０μlを０℃で加え、混合物を１時間０℃で撹拌した。次に水２ml中のアジ化ナトリウム５２３mgの溶液を滴下し、反応混合物をさらに４５分間０℃で撹拌した。混合物を室温に温め、水２mlで希釈した。この混合物を酢酸エチル５０mlで抽出し（３ｘ）、合わせた有機層を水で洗浄し（２ｘ）、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濾過し、減圧下で蒸発した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ，ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）で精製して、対応するアシルアジドを無色の油状物として得た。残渣をトルエン２mlに再溶解し、１時間１１５℃に加熱した。トルエンを減圧下で蒸発して、粗標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．７７。
実施例９２に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
９３ ３−（２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−１，１−ジメチル−ウレア
９９ モルホリン−４−カルボン酸（２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−エチル）−アミド
実施例９５
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニルメタンスルホニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ｃに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン６０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニルメタンスルホニルメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−メタンスルホニルメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１５７mgを使用して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ジクロロメタン−メタノール ２０：１）；Ｒｔ＝３．７７。
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−フェニル−メタンスルホニルメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
クロロホルム中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルスルファニルメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン１６０mgの溶液に、３−クロロ−ペルオキシ安息香酸１２８mgを加え、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を０．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４０ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．０７。
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ベンジルスルファニルメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ml中の水素化ナトリウム２８mgの混合物に、ベンジルメルカプタン０．０７０mlを加えた。１５分後、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチルエステル２００mgを加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。反応混合物を１Ｍ重炭酸ナトリウム水溶液（５０ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７５。
ｄ）メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチルエステル
一般手順Ｆに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン５ｇを使用して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．８１。
ｅ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
撹拌したテトラヒドロフラン２００ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例２４ｂ−ｂ）１４．８ｇの溶液に、１Ｎフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液３４．６mlを５℃で加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝４．５４。
実施例９５に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
９６ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−メタンスルホニルメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
９７ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−メチル−プロパン−２−スルホニルメチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例９８
（（Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−イル−アミン
一般手順Ａに従い、｛（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−ピリジン−２−イル−アミン７３mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）｛（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−ピリジン−２−イル−アミン
撹拌した（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン（実施例３７ｂ）９６mg、ナトリウムtert−ブトキシド２１mg、２−クロロ−ピリジン０．０２２mlおよびトルエン１．０mlの混合物を、アルゴン雰囲気下で「シュレンク管」に入れた。この混合物に、トルエン０．４ml中の酢酸パラジウム（ＩＩ）２．７mgと１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン５．１mgの溶液を加えた。反応混合物を２日間７０℃で撹拌した。得られた混合物を水（２５ml）で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出し、有機相を分離して、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０９（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．６２。
実施例１００
６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル））−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）または（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル））−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体１）０．０９９ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル））−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体１）
および
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル））−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体２）
メタノール８ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例６４ａ）０．２０１ｇの溶液に、調製したばかりのジアゾメタン／ジエチルエーテル（Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）より）の溶液を０℃で滴下した。２．５時間後、固体硫酸マグネシウムを加えて過剰のジアゾメタンを分解し、次に反応混合物を濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンに懸濁し、濾過し、再濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物をそのＮ−メチル化位置異性体と共に得た。
ジアステレオマー１，位置異性体１：褐色の油状物；Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．１９。
ジアステレオマー１，位置異性体２：黄色の油状物；Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．３８。
実施例１００に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
１０１ ６−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）または（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル））−ブチル］−ピペリジン−３−イルオキシメチル｝−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−［（Ｒ）−２−（（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）または（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル））−ブチル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（位置異性体２）（実施例１００ａ）を出発物質とした。
実施例１０２
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１９６mgおよび１−メチル−ピペリジン−４−イルアミン３７mgを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン−メタノール １０：１）；Ｒｔ＝４．４７。
実施例１０３
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド９０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−Ｎ−ピペリジン−４−イル−プロピオンアミド
一般手順Ｅに従い、４−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル１６０mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン−メタノール ５：１）；Ｒｔ＝４．５５。
ｂ）４−｛３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）２２４mgおよび４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル８７mgを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５３。
実施例１０４
（ＳまたはＲ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール
一般手順Ａに従い、（ＳまたはＲ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール２３０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（ＳまたはＲ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール
実施例４９ａと同様にして、（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）１．０ｇを使用して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）でジアステレオマーを分離した後に、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．５４。
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）
撹拌したジクロロメタン５０ml中の［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド３．７ｇの溶液に、シアン化トリメチルシリル３．０３ｇおよび臭化亜鉛１．３６ｇを室温で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび水で希釈し、有機相を分離し、乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣を次にメタノール２５mlに溶解し、続いてフッ化カリウム２．５ｇを加えた。反応混合物を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．９３。
ｃ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド
撹拌したジメチルスルホキシド６．０mlとジクロロメタン３０ml中の２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール（実施例２５ｅ）４．２９ｇの溶液に、トリエチルアミン４．８０mlおよびピリジン三酸化硫黄錯体３．６０ｇを０℃で加えた。反応混合物を更に３時間この温度で撹拌し、次に室温に昇温し、水で希釈し、１Ｎ硫酸水素カリウム溶液を加えて酸性化し、続いてジエチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．８２。
実施例１０５
（Ｒ，Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１（Ｓ，Ｒ）−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール（ジアステレオマー混合物）９５０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）−エタノール（ジアステレオマー混合物）
実施例４９ａと同様にして、２−ヒドロキシ−３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１（Ｓ，Ｒ）−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル（ジアステレオマー混合物）（実施例１０４ｂ）１．０ｇを使用して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に標記化合物を褐色の油状物のジアステレオマー混合物として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．５４。
実施例１０６
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オン
実施例１０２と同様にして、１−メチルピペラジンを３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）と反応させて、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−１−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロパン−１−オンを得、これを次に一般手順Ａに従って脱保護して、標記化合物を得た。
実施例１０７
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オン
実施例１０２と同様にして、ピペラジンを３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−，エトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）と反応させて、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−１−ピペラジン−１−イル−プロパン−１−オンを得、これを次に一般手順Ａに従って脱保護して、標記化合物を得た。
実施例１０８
（（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
一般手順Ａに従い、Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド１５９mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−４−メチル−Ｎ−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゼンスルホンアミド
手順４９ａと同様にして、Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−４−メチル−Ｎ−（シアノ）−ベンゼンスルホンアミド４３５mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝１００：１０：１）；Ｒｔ＝５．３７。
ｂ）Ｎ−｛（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチル｝−４−メチル−Ｎ−（シアノ）−ベンゼンスルホンアミド
撹拌したジクロロメタン５ml中の（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン３９９mgの溶液に、トリエチルアミン０．１２mlおよび臭化シアン６６mgを室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、続いてトリエチルアミン０．３２ml、４−トルエンスルホニルクロリド１７８mgおよび４−Ｎ−ジメチルアミノピリジン７mgを加えた。反応混合物を４時間５０℃に加熱し、次に１Ｎ塩酸溶液洗浄し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７１。
ｃ）（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン
実施例３７ｂと同様にして、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−アジド−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．５２ｇを還元して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：２０：１）；Ｒｔ＝４．４１。
ｄ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（（Ｓ）−２−アジド−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例３７ｃと同様にして、メタンスルホン酸（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルエステル（実施例３８ｂ）１５０mgを使用して、標記化合物を緑色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７１。
実施例１０８に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
実施例：
１０９ （（Ｒ）−２−｛（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１−メチル−エチル）−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン
（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１−メチル−エチルアミン（実施例３７ｂ）を出発物質とした。
実施例１１０
（Ｒ，Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）２００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−１−メトキシ−３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
撹拌したメタノール１５ml中の（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン（実施例２９ｂ）１．０ｇ溶液に、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム３６０mgおよび水酸化ナトリウム２７３mgを加え、反応混合物を１日間７０℃に加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水およびジクロロメタンに取った。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．０９。
実施例１１１
（Ｒ，Ｓ）−４−メトキシ−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−４−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー混合物）６５mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−４−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリド−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
実施例２９ｂと同様にして、４−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オンを、メチルマグネシウムブロミドと反応させて、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１２。
ｂ）４−メトキシ−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン
撹拌したメタノール１．５ml中の１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタ−３−エン−２−オン０．５ｇの溶液に、２，８，９−トリ−ｓｅｃ−ブチル−２，５，８，９−テトラアザ−１−ホスファビシクロ［３．３．３］ウンデカン３８mgを加え、反応混合物を１日間３５℃に加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：３）；Ｒｔ＝５．１６。
ｃ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタ−３−エン−２−オン
実施例２９ｂと同様にして、Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２９ｃ）およびビニルマグネシウムブロミドを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２３。
実施例１１２
（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）２００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ，Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−３−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−プロパン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．０ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２−メチル−オキシラニルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）２００mgの溶液に、１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩３１０mgを加え、反応混合物を一晩４０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．６１。
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（（Ｒ，Ｓ）−２メチル−オキサニルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）
撹拌したジメチルスルホキシド５．０ml中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム３３１mgの溶液に、水素化ナトリウム５６mgを加え、続いて１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン（実施例２９ｂ）９１２mgを室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、１Ｎ塩酸で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２９。
実施例１１３
（３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
一般手順Ａに従い、｛３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン１８２mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）｛３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピル｝−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
実施例４３ａと同様にして、３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド４３０mgおよび４−アミノテトラヒドロピラン７９mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．６５。
ｂ）３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアルデヒド
実施例１０４ｃと同様にして、３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール３９０mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．５０。
ｃ）３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オール
一般手順Ｃに従い、３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）５００mgを使用して、標記化合物を黄色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝５．２６。
実施例１１４
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン４００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例４３ａと同様にして、［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド４００mgおよびモルホリン１１２mgを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．４４。
ｂ）［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド
実施例１０４ｃと同様にして、２−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール（実施例２５ｅ）８００mgを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：２）；Ｒｔ＝４．９８。
実施例１１５
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド１７０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１５０mgおよびメチルアミンを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．９７。
実施例１１５に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１４４ Ｎ−エチル−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例１１６
Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド１８０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１５０mgおよび２−メトキシエチルアミンを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．０５。
実施例１１７
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸（ビフェニル−３−イルメチル）−アミド
一般手順Ｅに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−（２−［ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−２−［（ビフェニル−３−イルメチル）−カルバモイル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
一般手順Ｄに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル４４５mgおよび３−フェニルベンジルアミン１２８mgを使用して、標記化合物を無色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６２。
ｂ） （２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル
メタノール−テトラヒドロフラン−水 １：１：１ １８ml中の（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル０．３７０ｇの溶液を０℃に冷却した。水酸化リチウム（０．０５０ｇ）を加え、混合物を室温に昇温し、１６時間この温度で撹拌した。混合物を１Ｍ塩酸で酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（２ｘ）。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、生成物を明るい赤色のろう状物質として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン−酢酸 ２０：１０：１）；Ｒｔ＝４．９５。
ｃ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル
一般手順Ｃに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゼン［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル０．４０３ｇを出発物質として、標記化合物を明黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５５。
ｄ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル
実施例１１９ａに記載されている手順に従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル１．１５０ｇを出発物質として標記化合物を調製した。形成したジアステレオマーをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ Ｆ６０）で分離した。所望のジアステレオマーを黄色のろう状物質として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１），Ｒｔ＝５．３４。
ｅ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル２−エチルエステル
酢酸エチル４０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル１．２ｇ、飽和炭酸ナトリウム水溶液２０mlとベンジルクロロホルマート０．４２mlの混合物を１時間０℃で撹拌し、酢酸エチルで希釈し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．３４。
ｆ）（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｂに従い、（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１ｃ）を使用して、標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．１（ジクロロメタン−メタノール ２０：１）；Ｒｔ＝２．６６。
実施例１１８
｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−（（Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−メタノン（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｅに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（（Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー混合物）３３０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−２−（（Ｒ，Ｓ）−３−フェニル−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ｄに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例１１７ｂ）４４５mgおよびラセミ体の３−フェニルピロリジン１３５mgを使用して、標記化合物を無色の泡状物として得たＲｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．５８。
実施例１１９
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
一般手順Ｂに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，４−ビス−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステルを出発物質として標記化合物を調製した。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−１，４−ビス−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１，４−ビス−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル１．０００ｇおよび６−ブロモメチル−４−（３−メトキシ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン０．７８３ｇの溶液を−２０℃に冷却した。水素化ナトリウム０．１００ｇ（油中の６０％分散体）を加え、反応混合物を８時間かけて室温まで温めた。反応を１Ｍ塩酸水溶液を加えてクエンチした。析出した固体を濾過により単離し、更にフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製した。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２０。
ｂ）６−ブロモメチル−４−（３−メトキシ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
クロロホルム１５０ml中の６−ヒドロキシメチル−４−（３−メトキシ−プロピル−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン（実施例１ｈ）１５．０ｇの溶液に、トリメチルシリル臭素（１１．７ml）を１０分間かけて滴下した。反応溶液を３０分間室温に置き、次に減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を灰色の固体として得た。Ｒｆ＝０．５５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．０９。
実施例１２０
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−メタノール
実施例１に従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例１１９）０．１２６ｇを出発物質として、標記化合物を調製した。
実施例１２１
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸
一般手順Ｅに従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−１，２−ジカルボン酸ベンジルエステル（実施例１１７ｂ）０．０３５ｇを出発物質として、標記化合物を調製した。
実施例１２２
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸ジエチルアミド
実施例８に従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例１１７ｂ）０．０５１ｇを出発物質として、標記化合物を調製した。
実施例１２３
（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−カルボン酸メチルアミド
実施例５に従い、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］ピペリジン−１，２−ジカルボン酸１−ベンジルエステル（実施例１１７ｂ）０．０５１ｇを出発物質として、標記化合物を調製した。
実施例１２４
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−プロピオンアミド１７０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１５０mgおよびジメチルアミンを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２７。
実施例１２４に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１３２ Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１３３ Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
実施例１２５
４−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２−メチル−ブタン−２−オール
一般手順Ａに従い、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール３２７mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−ブタン−２−オール
実施例２９ｂと同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン２００mgおよびメチルマグネシウムブロミド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液）０．５mlを使用して、標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１４。
ｂ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン
実施例２９ｂと同様にして、Ｎ−メトキシ−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド１．６８ｇおよびメチルマグネシウムブロミド（１Ｎテトラヒドロフラン溶液）４．３mlを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２５。
ｃ）Ｎ−メトキシ−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸１．６５ｇおよびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩２７１mgを使用して、標記化合物をベージュ色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．０９。
ｄ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸
手順７４ａと同様にして、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル（実施例８１ａ）１．６２ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．８５。
実施例１２６
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（３（Ｒ，Ｓ）−メトキシ−ブチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（３−メトキシ−ブチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）２１０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（３−メトキシ−ブチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（ジアステレオマー混合物）
実施例３０ａと同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー混合物）５５０mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６０。
ｂ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（ジアステレオマー混合物）
手順２９ａと同様にして、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン８００mgおよびボラン−テトラヒドロフラン錯体（１Ｎテトラヒドロフラン溶液）３．０mlを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．００。
ｃ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン
実施例２９ｂと同様にして、Ｎ−メトキシ−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド１．６８ｇを、メチルマグネシウムブロミドの存在下で使用して、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２５。
ｄ）Ｎ−メトキシ−３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸１．６５ｇを、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩と反応させて、標記化合物を灰色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．０９。
ｅ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸
実施例１９ｂと同様にして、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオニトリル（実施例８３ｂ）１．６２ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝４．８５。
実施例１２７
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド２９０mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸２５０mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．０５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１０。
ｂ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
実施例７２ｂと同様にして、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−メトキシ−プロピルエステル８０６mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２５。
ｃ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−（１−トルエン−４−スルホニル］−ピペリジン−２−イル）−２，２−ジメチル−プロピオン酸３−メトキシ−プロピルエステル
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸７０２mgの溶液に、炭酸セシウム１．３４ｇおよび３−メトキシプロピルクロリド８９０mgを加えた。反応混合物を一晩５０℃に加熱し、１Ｎ塩酸で希釈し、酢酸エチルでで抽出した。合わせた有機相を乾燥し、減圧下で濃縮して、粗表記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．８６。
ｄ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
撹拌したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中の３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸（実施例６５ｂ）１．１ｇの溶液に、ナトリウムエタンチオラート１．３５ｇを加え、反応混合物を２日間９５℃に加熱した。反応混合物を１Ｎ塩酸溶液で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．６７。
実施例１２８
１−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
一般手順Ａに従い、１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール１５３mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）１−（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
実施例２９ｂと同様にして、１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン１．５６ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１４。
ｂ）１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−（１−トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−オン
実施例１０４ｃと同様にして、１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２（Ｒ；Ｓ）−オール（ジアステレオマー混合物）３．２ｇを使用して、標記化合物黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）。
ｃ）１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロパン−２−（Ｒ，Ｓ）−オール（ジアステレオマー混合物）
実施例２９ｂと同様にして、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド４．０ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．５３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝５．０５。
ｄ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトアルデヒド
撹拌したジクロロメタン８０ml中の（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトニトリル８．３０ｇの溶液に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１．０Ｍジクロロメタン溶液）の溶液１８．７mlを−３０℃で加えた。反応混合物を５時間かけて−５℃まで昇温し、次に再び一晩−３０℃に冷却した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ酒石酸溶液５０mlおよび１Ｎロッセル塩溶液５０mlを加えてクエンチした。混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．１４。
ｅ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−アセトニトリル
実施例１９ｃと同様にして、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル（実施例２５ｈ）０．５ｇを使用して、標記化合物を得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２０。
実施例１２９
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−［２−（２−メトキシ−エトキシ）−２−メチル−プロピル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例３０ａと同様にして、１−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例１２８ａ）３５０mgおよび２−クロロエチルメチルエーテル７７４mgを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２６（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．６９。
実施例１３０
ジメチル−カルバミン酸２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−エチルエステル
一般手順Ａに従い、ジメチル−カルバミン酸２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）ジメチル−カルバミン酸２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル
実施例３０ａと同様にして、１−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例１２８ａ）３３５mgおよびＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド０．５ｇを、水素化カリウム１３７mgの存在下で使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．６２。
実施例１３１
３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド６．６０ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸７．００ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ５：１）；Ｒｔ＝４．８５。
ｂ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
実施例６５ｂ〜ｄに記載されている手順に従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１１．９２ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２５（ＥｔＯＡｃ）；Ｒｔ＝５．０１。
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例６５ｄに従い、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル１３．８１ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝５．５５。
ｄ）メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル
一般手順Ｆに従い、［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール１４．３４ｇを使用して、標記化合物を褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ４：１）；Ｒｔ＝５．０２。
ｅ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−メタノール
実施例２４ｂに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１８．１４ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ３：１）；Ｒｔ＝４．７６。
ｆ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例５７ａに従い、｛４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−メタノール２５．８３ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．６５。
ｇ）｛４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−メタノール
一般手順Ｃに従い、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシ−メチル−ピペリジン−４−イル］−安息香酸３０．３５ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．０３。
ｈ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−安息香酸
実施例６５ｂに従い、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル３３．１５ｇを使用して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．３０。
ｉ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル
実施例２４ｂ（別法ｂ）に従い、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル３３．２４ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４３（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．７９。
ｊ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−トリイソプロピルシラニルオキシメチル−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル
実施例２４ｂ（別法ｃ）に従い、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル２４．１９ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４５（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝６．４６。
ｋ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−安息香酸メチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド４２mlとメタノール３２ml中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルエステル６ｇの溶液に、トリエチルアミン３．１ml、酢酸パラジウム（ＩＩ）２４５mgおよび１，３−ビスジフェニルホスフィノプロパン４５４mgを加えた。反応混合物をオートクレーブに投入し、一酸化炭素により７０バールの圧力を加え、次に７０℃に加熱した。反応混合物をそのような反応条件で５時間保ち、続いて混合物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を濃い黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．３８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝３．７５。
ｌ）トリフルオロ−メタンスルホン酸４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−フェニルエステル
ジクロロメタン１７０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール２９．３９ｇの溶液に、Ｎ−フェニルトリフルオロ−メタンスルホンイミド２９．２３ｇおよびトリエチルアミン１１．５５mlを加えた。反応混合物を２時間室温で撹拌し、重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を白色の固体として得た。Ｒｆ＝０．２７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．４６。
ｍ）（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール
実施例９０ｂに従い、（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ヒドロキシメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−オール（実施例２４ｂ〜ｃ）２５ｇを使用して、標記化合物を白色の泡状物として得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン ２：１）；Ｒｔ＝３．２２。
実施例１３１に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１３６ Ｎ−エチル−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
メチルアミンに替えてエチルアミンを使用した。
１３７ ３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに替えてヨウ化メチルを使用した。
１３８ Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに替えてヨウ化メチル、およびメチルアミンに替えて（Ｓ）−１−アミノ−プロパン−２−オール［2799-17-9］を使用した。
１３９ Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに替えてヨウ化メチル、およびメチルアミンに替えて（Ｒ）−１−アミノ−プロパン−２−オール［2799-16-8］を使用した。
１４０ Ｎ−（２−メトキシ−エチル）−３−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２−ジメチル−プロピオンアミド
１−ブロモ−２−メトキシ−エタンに替えてヨウ化メチル、およびメチルアミンに替えて２−メトキシ−エチルアミン［199-87-3］を使用した。
実施例１３４
（Ｒ）−１−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−プロピル）−カルバミン酸メチルエステル
一般手順Ｄに従い、｛（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）｛（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピル｝−カルバミン酸メチルエステル
ジクロロメタン４ml中の（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルアミン４０３mgの溶液に、トリエチルアミン０．４mlおよびメチルクロロホルマート０．１４５mlを室温で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、有機相を分離し、乾燥し、減圧下で濃縮して、粗物質を得た。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．４７（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２３。
ｂ）（Ｒ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルアミン
一般手順Ｅに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（Ｒ）−２−アジド−ブチル］−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１．７ｇを水素化して、標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）の後に褐色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１４（ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア ２００：１０：１）；Ｒｔ＝４．５２。
ｃ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−６−（Ｒ）−２−アジド−ブチル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎジメチルホルムアミド５．０ml中のメタンスルホン酸（Ｓ）−１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−プロピルエステル（ジアステレオマー２）（実施例６４ｃ）２．５５ｇの溶液に、アジ化ナトリウム１．８１ｇを加え、混合物を一晩８０℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１４（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．５２。
実施例１３５
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン１００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−［４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール（実施例１２８）６０mgの溶液に、水素化ナトリウム２５mgおよびヨウ化メチル０．２mlを加えた。反応混合物を２日間室温で撹拌し、１Ｎ塩酸で酸性化し、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。有機相を合わせ、乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７０。
実施例１４１
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン３００mgを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例１２７ｃと同様にして、４−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール５００mgおよび１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．１９（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．０８。
ｂ）４−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール
実施例９０ｂと同様にして、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例７３ａ）１．８ｇを使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２１（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝４．３４。
実施例１４２
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシメチル−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
実施例１３１ｃと同様にして、｛４−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−フェニル｝−メタノールおよびヨウ化メチルを使用して、標記化合物を得、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）｛４−（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル｝−フェニル｝−メタノール
実施例１３１ｄ〜ｇに記載されている手順に従い、４−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−２−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−４−イル］−フェノール（実施例１４１ｂ）を使用して標記化合物を得、これをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１４２に記載されている手順に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１４３ ６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−６−（（Ｒ）−２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ブチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
ヨウ化メチルに替えて１−ブロモ−２−メトキシ−エタンを使用した。
実施例１４５
ジメチル−カルバミン酸２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−１，１−ジメチル−エチルエステル
一般手順Ａに従い、ジメチル−カルバミン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル０．４４ｇを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）ジメチル−カルバミン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−１，１−ジメチル−エチルエステル
実施例６０ａに従い、１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール０．７ｇを出発物質として使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２８（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．７０。
ｂ）１−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２−メチル−プロパン−２−オール
実施例５１ａに従い、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸３−メトキシ−プロピルエステル１．０５ｇを使用して、標記化合物を無色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．２２（ＥｔＯＡｃ−ヘプタン １：１）；Ｒｔ＝５．２４。
ｃ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸３−メトキシ−プロピルエステル
実施例９０ａ〜ｂに記載されている手順に従い（炭酸セシウム４当量および３−メトキシプロピルクロリド２．２当量を使用して）、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸メチルエステル（実施例５１ｂ）１．１７を使用して、標記化合物を黄色の油状物として得た。Ｒｔ＝５．４６。
実施例１４６
（Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
一般手順Ａに従い、（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを使用して、標記化合物を得、これをＲｆ値に基づいて同定した。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
および
（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
一般手順Ｄに従って、２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−酪酸（ジアステレオマー混合物）およびメチルアミン（８Ｍエタノール溶液）を使用して、標記化合物を得て、これらをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）（Ｒ，Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−酪酸（ジアステレオマー混合物）
実施例１９ｂに従い、２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ブチロニトリル（ジアステレオマー混合物）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−ブチロニトリル（ジアステレオマー混合物）
実施例６４ｂ〜ｅに記載されている手順に従い、Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（ジアステレオマー混合物）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
実施例２９ｃに従い、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸
実施例１９ｂ〜ｃに記載されている手順に従い、メタンスルホン酸（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチルエステル（実施例１３１ｄ）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１４６に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１５１ （Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ブチルアミド
メチルアミンに替えてジメチルアミンを使用した。
１５２ （Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ブチルアミド
実施例１４６ａの条件に替えて、実施例６ａの条件を使用した。
１５８ （Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸（実施例１５６ｆ）を出発物質とした。
１６８ （Ｒ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２９ｃ）を出発物質とした。
実施例１４７
３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ａに従い、３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミドを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆに基づいて同定した。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２，Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
一般手順Ｄに従い、メチルアミン（８Ｍエタノール溶液）および３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸
実施例６５ｂに従い、３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステルを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）３−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−２，２−ジメチル−プロピオン酸メチルエステル
撹拌したリチウムジイソプロピルアミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）０．１５７mmolの溶液に、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル（０．３mlのＴＨＦに溶解）０．１５０mmolを−７８℃で加えた。３０分間撹拌した後、ヨウ化メチル０．１１mmolを−７８℃で加え、反応混合物を室温に昇温した。この溶液を次に、再びリチウムジイソプロピルアミド（０．５Ｍ ＴＨＦ溶液）０．１５７mmolの溶液に−７８℃で加え、さらに３０分間撹拌した。ヨウ化メチル０．１１mmolを−７８℃で加え、反応混合物を室温に昇温した。反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌで加水分解し、tert−ブチルメチルエーテルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ Ｆ６０）で精製して、Ｒｆ値に基づいて同定した。
ｄ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸メチルエステル
実施例５１ｂに従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸
実施例１９ｂ〜ｃに記載されている手順に従い、メタンスルホン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステルを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｆ）メタンスルホン酸２−（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステル
一般手順Ｆに従い、２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノールを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｇ）２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール
一般手順Ｃに従い、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸（実施例１４６ｅ）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１４７に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１４８ ３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−プロピオンアミド
メチルアミンに替えてジメチルアミンを使用した。
１５９ ３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２Ｎ−トリメチル−プロピオンアミド
３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸（実施例１５６ｃ）を出発物質とした。
１６０ ３−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−２，２，Ｎ，Ｎ−テトラメチル−プロピオンアミド
３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸（実施例１５６ｃ）を出発物質とし、メチルアミンに替えてジメチルアミンを使用した。
実施例１４９
（Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
一般手順Ａに従い、（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミドを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｓ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
および
（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド
一般手順Ｄに従い、２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−酪酸（ジアステレオマー混合物）およびメチルアミン（８Ｍエタノール溶液）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル−酪酸（ジアステレオマー混合物）
実施例６５ｂに従い、２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−酪酸メチルエステル（ジアステレオマー混合物）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−酪酸メチルエステル（ジアステレオマー混合物）
実施例６５ｃに従い（イソ酪酸メチルに替えて酪酸メチルを使用）、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例１３１ｃ）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１４９に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１５５ （Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ブチルアミド
実施例１４９ａの条件に替えて、実施例６ａの条件を使用した。
１６２ （Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝酪酸（ジアステレオマー混合物）を出発物質とした。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−酪酸（ジアステレオマー混合物）
実施例６５ｂに従い、２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−酪酸３−メトキシ−プロピルエステル（ジアステレオマー混合物）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−酪酸３−メトキシ−プロピルエステル（ジアステレオマー混合物）
実施例９０ａ〜ｂに記載されている手順に従い（炭酸セシウム４当量および３−メトキシプロピルクロリド２．２当量を使用）、２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−酪酸メチルエステル（ジアステレオマー混合物）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−酪酸メチルエステル（ジアステレオマー混合物）
実施例６５ｃに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例６５ｄ）および酪酸メチルを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆに基づいて同定した。
１６６ （Ｓ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例６５ｄ）を出発物質とした。
実施例１５０
（Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
一般手順Ａに従い、（Ｒ）−２−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例１４９ａ）を使用して、標記化合物を得た。
実施例１５０および１４９に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１５３ （Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−ブチルアミド
実施例１５９ａの条件に替えて、実施例６ａの条件を使用した。
１６３ （Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−酪酸（ジアステレオマー混合物）（実施例１６２ａ）を出発物質とした。
１６５ （Ｒ）−２−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例６５ｄ）を出発物質とした。
実施例１５６
（Ｓ）−４−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−ブタン−２−オール
一般手順Ａに従い、（Ｓ）−４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オールを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）（Ｒ）−４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール
および
（Ｓ）−４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール
一般手順Ｃに従い、４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オンを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オン
実施例２９ｂ〜ｃに記載されている手順に従い、３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）３−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−プロピオン酸
実施例１９ｂ〜ｃに記載されている手順に従い、メタンスルホン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステルを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｄ）メタンスルホン酸２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エチルエステル
一般手順Ｆに従い、２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノールを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｅ）２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−エタノール
一般手順Ｃに従い、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｆ）［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸
実施例６５ｂに従い、［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−酢酸３−メトキシ−プロピルエステル（実施例１４５ｃ）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１５６に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１５７ （Ｒ）−４−｛（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イル｝−ブタン−２−オール
（Ｒ）−４−［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（３−メトキシ−プロポキシ）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−ブタン−２−オール（実施例１５６ａ）を出発物質とした。
実施例１６４
（Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
一般手順Ａに従い、（Ｓ）−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−［４−（２−メトキシ−エトキシメチル）−フェニル］−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−Ｎ−メチル−ブチルアミド（実施例１４６ａ）を使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
実施例１６４および１４６に記載されている工程に従い、以下の化合物を類似の手法で調製した：
１６７ （Ｓ）−２−｛（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−ピペリジン−２−イルメチル｝−Ｎ−メチル−ブチルアミド
Ｎ−メトキシ−２−［（２Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド（実施例２９ｃ）を出発物質とした。
実施例１６９
６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ａに従い、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用して、標記化合物を得た。
以下のようにして出発物質を調製した：
ａ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
一般手順Ｅに従い（エタノールを溶媒として使用）、６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデンメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジンを使用して、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｂ）６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデンメチル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド２．３mmolおよびテトラヒドロフラン７．５mlの懸濁液を、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液）３．２mmolにより０℃で処理した。反応混合物を１時間室温で撹拌し、次にテトラヒドロフラン２．５ml中のテトラヒドロ−ピラン−４−オンの溶液で処理した。反応混合物を４時間室温で撹拌し、次に１Ｍアンモニウム−クロリド−溶液に注ぎ、tert−ブチルメチルエーテルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ６０Ｆ）で精製し、標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
ｃ）［（２Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イルメトキシ］−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−２−イルメチル］−トリフェニル−ホスホニウムブロミド
アセトニトリル５ml中の６−［（３Ｒ，４Ｒ，６Ｓ）−６−ブロモメチル−４−（４−メトキシ−フェニル）−１−（トルエン−４−スルホニル）−ピペリジン−３−イルオキシメチル］−４−（３−メトキシ−プロピル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン（実施例６５ｄ）３mmolの溶液を、トリフェニルホスフィン３．６mmolで処理し、１２時間７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、固体を濾過して標記化合物を得て、これをＲｆ値に基づいて同定した。
Figure 2008201787
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薄層クロマトグラフィー溶出系：
Ａ ジクロロメタン−メタノール＝１０：１
Ｂ ＥｔＯＡｃ
Ｃ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１０：１
Ｄ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：２０：１
Ｅ ジクロロメタン−メタノール−水−濃酢酸＝１５０：５４：１０：１
Ｆ ジクロロメタン−メタノール＝２０：１
Ｇ ジクロロメタン−メタノール＝５：１
Ｈ ジクロロメタン−メタノール＝１：１
Ｉ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝５：１
Ｊ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝１００：１０：１
Ｋ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝１０：１：０．１
Ｌ ＥｔＯＡｃ−ヘプタン＝１：１
Ｍ ジクロロメタン−メタノール＝９：１
Ｎ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝４０：１０：１
Ｏ ジクロロメタン−メタノール−濃酢酸＝１００：１０：１
Ｐ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝９０：１０：１
Ｑ ジクロロメタン−メタノール−濃酢酸＝１００：１０：２
Ｒ ジクロロメタン−メタノール＝３０：１
Ｓ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝６００：２０：１
Ｔ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：５：１
Ｕ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝５：１：０．１
Ｖ トルエン−ＥｔＯＡｃ−トリエチルアミン＝５：３：０．２
Ｗ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：１５：１
Ｘ ジクロロメタン−メタノール−２５％濃アンモニア＝２００：４０：１

Claims (8)

  1. 一般式（Ｉ）または（ＩＩ）：
    Figure 2008201787
    ［式中、
    Ｒは、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルキニル、Ｃ０〜８−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−スルホニル−Ｃ１〜８−アルキル、アルキル化されていないかまたはＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、アルキル化されていないかまたはＯ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルボキシル−Ｃ０〜８−アルキル、アルキル化されていないかまたはＮおよび／またはＮ′モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜８−アルキル化されたウレイド−Ｃ１〜８−アルキル、あるいはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０〜８−アルキルであり、これらの基はそれぞれ１〜４のＣ１〜８−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されており；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、アセナフチル、シクロヘキシル、ジアジニル、フリル、イミダゾリル、ナフチル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フェニル、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、オキソピリジニル、テトラゾリル、チエニルまたはトリアゾリルであり、これらの基はそれぞれ、１〜３のＣ１〜８−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル基、あるいはＣ１〜８−アルキレンジオキシ基、および／またはＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基で置換されていてもよく；
    Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は、それぞれ独立に結合、Ｃ１〜８−アルキレン、Ｃ２〜８−アルケニレンもしくはＣ２〜８−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルケンであるか、あるいは存在せず；
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４はそれぞれ独立に
    （ａ）結合であるか、または存在しないか、あるいは下記基
    （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−；
    （ｃ）−ＣＨ（ＯＲ６）−；
    （ｄ）−ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）−；
    （ｅ）−ＣＯ−；
    （ｆ）−ＣＲ７Ｒ８−；
    （ｇ）−Ｏ−または−ＮＲ６−；
    （ｈ）−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｉ）−ＳＯ２ＮＲ６−；
    （ｊ）−ＮＲ６ＳＯ２−；
    （ｋ）−ＣＯＮＲ６−；
    （Ｉ）−ＮＲ６ＣＯ−；
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ−；
    （ｎ）−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｏ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６−；
    （ｑ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−；
    （ｒ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｓ）ピロリジニレン、ピペリジニレンまたはピペラジニレン；
    （ｔ）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−
    のいずれかであり、
    ここで、（ｂ）〜（ｔ）から始まる結合は、結合がヘテロ原子から始まる場合には隣接する基の飽和または芳香族炭素原子に至り、そうでない場合には２つより多い（ｂ）〜（ｆ）基、３つの（ｇ）〜（ｈ）基および一つの（ｉ）〜（ｔ）基が存在し；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ２〜８−アルケニルオキシであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキル、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ベンジル、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、オキソまたはＲ４ａ−Ｚ１−Ｘ１−基であり、ここでＲ４ａは、
    （ａ）Ｈ−；
    （ｂ）Ｃ１〜８−アルキル−；
    （ｃ）Ｃ２〜８−アルケニル−；
    （ｄ）ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル−；
    （ｅ）ポリヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル−；
    （ｆ）Ｃ１〜８−アルキル−Ｏ−Ｃ１〜８−アルキル−；
    （ｇ）アリール−；
    （ｈ）ヘテロシクリル−；
    （ｉ）アリールアルキル−；
    （ｊ）ヘテロシクリルアルキル−；
    （ｋ）アリールオキシアルキル−；
    （ｌ）ヘテロシクリルオキシアルキル−；
    （ｍ）（Ｒ５，Ｒ６）Ｎ−（ＣＨ２）１〜３−；
    （ｎ）（Ｒ５，Ｒ６）Ｎ−；
    （ｏ）Ｃ１〜８−アルキル−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｐ）アリール−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｑ）ヘテロシクリル−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｒ）ＨＯ−ＳＯ３−またはこの塩；
    （ｓ）Ｈ２Ｎ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−；
    （ｔ）ＮＣ−
    であり、（ｎ）〜（ｔ）から始まる結合は、隣接する基の炭素原子に至り、結合がヘテロ原子から始まる場合にはこの炭素原子は飽和されており；
    Ｚ１は、
    （ａ）結合であるか、存在しないか、または下記基
    （ｂ）−Ｃ１〜８−アルキレン−；
    （ｃ）−Ｃ２〜８−アルケニレン−；
    （ｄ）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ１１）−、−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｅ）−ＣＯ−；
    （ｆ）−Ｏ−ＣＯ−；
    （ｇ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｈ）−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−；
    （ｉ）−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｊ）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−；
    （ｋ）−Ｎ（Ｒ１１）−ＣＯ−；
    （ｌ）−Ｎ（Ｒ１１）ＣＯ−Ｎ（Ｒ１１）−；
    （ｍ）−ＣＨ（ＯＲ９）−
    のいずれかであり、（ｄ）および（ｆ）〜（ｍ）から始まる結合は、隣接する基の炭素原子に至り、結合がヘテロ原子から始まる場合にはこの炭素原子は飽和されており；
    Ｘ１は、
    （ａ）結合であるか、存在しないか、または下記基
    （ｂ）−Ｏ−；
    （ｃ）−Ｎ（Ｒ１１）−；
    （ｄ）−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｅ）−（ＣＨ２）１〜３−；
    のいずれかであり；
    あるいは式（Ｉ）中のＲ３およびＲ４は、共に結合であり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニル、アリール−Ｃ１〜８−アルキルもしくはアシルであり、またはそれらが結合されている窒素原子と共に５−もしくは６−員ヘテロ環であり、これは追加の窒素、酸素もしくは硫黄原子または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基を含んでもよく、追加の窒素原子は置換されていないかまたはＣ１〜８−アルキル基で置換されており；
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素原子と共に、一つまたは２つの−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子または−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−基を有しても良い３〜７−員環であり；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、アシルまたはアリールアルキルであり；
    Ｒ１０は、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルまたは水素であり；
    Ｒ１１は、水素またはＣ１〜８−アルキルであり；
    Ｒ１２は、水素またはＣ１〜８−アルキルであり；
    Ｑは、エチレンもしくは存在せず（式（Ｉ））、またはエチレンもしくはメチレン（式（ＩＩ））であり；
    Ｕは、水素、Ｃ１〜８−アルキル、シアノ、置換されていないかまたは置換されたＣ３〜８−シクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｗは、酸素または硫黄であり；
    Ｘは、結合、酸素または硫黄であり、あるいは＞ＣＨ−Ｒ１１、＞ＣＨＯＲ９、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯ、＞Ｃ＝ＮＯＲ１０、−Ｏ−ＣＨＲ１１−または−Ｏ−ＣＨＲ１１−ＣＯ−ＮＲ９−基であり、酸素または硫黄原子から始まる結合は、Ｚ基の飽和炭素原子またはＲ１に至り；
    Ｚは、Ｃ１〜８−アルキレン、Ｃ２〜８−アルケニレン、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキリデン、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｏ−ａｌｋ−、−Ｓ−ａｌｋ−、−ａｌｋ−Ｏ−、−ａｌｋ−Ｓ−または−ａｌｋ−ＮＲ９−であり、ａｌｋはＣ１〜８−アルキレンであり；ここで
    （ａ）Ｚが−Ｏ−または−Ｓ−である場合、Ｘは＞ＣＨ−Ｒ１１であり、Ｒ２がＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ置換基を含んでいるか、あるいはＲ４が上記に定義の水素以外の置換基であり；
    （ｂ）Ｚが−Ｏ−ａｌｋ−または−Ｓ−ａｌｋ−である場合、Ｘは＞ＣＨ−Ｒ１１であり；および
    （ｃ）Ｘが結合である場合、ＺはＣ２〜８−アルケニレン、−ａｌｋ−Ｏ−または−ａｌｋ−Ｓ−であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｎは、０または１である］
    で示される化合物またはその塩もしくはプロドラッグ、あるいは一つまたはそれ以上の原子がそれらの安定な非放射性同位元素で置き換えられている化合物。
  2. 一般式（ＩＡ）または（ＩＩＡ）：
    Figure 2008201787
    ［式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｑ、Ｗ、Ｘ、Ｚ、ｎおよびｍはそれぞれ請求項１記載の式（Ｉ）または（ＩＩ）に定義された通りである］で示される請求項１記載の化合物。
  3. 請求項１または２記載の化合物であって、
    Ｒは、Ｃ２〜８−アルケニル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルキニル、Ｃ０〜８−アルキル−カルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル−スルホニル−Ｃ０〜８−アルキル、アルキル化されていないかまたはＮ−モノまたはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルバモイル−Ｃ０〜８−アルキル、アルキル化されていないかまたはＯ−Ｃ１〜８−アルキル化されたカルボキシル−Ｃ０〜８−アルキル、アルキル化されていないかまたはＮおよび／またはＮ′モノ−、ジ−、もしくはトリ−Ｃ１〜８−アルキル化されたウレイド−Ｃ０〜８−アルキルあるいはヘテロシクリルカルボニル−Ｃ０〜８−アルキルであり、これらの基はそれぞれ１〜４のＣ１〜８−アルコキシまたはヒドロキシルで置換されており；
    Ｒ１は、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｒ２は、フェニル、シクロヘキシル、テトラゾリル、ナフチルまたはアセナフチルであり、これらの基はそれぞれ、非置換であるか、あるいは１〜３のＣ１〜８−アルカノイルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜８−アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、カルボキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、シアノ、シアノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ヒドロキシル、オキシド、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチル基、あるいはＣ１〜８−アルキレンジオキシ基、および／またはＬ１−Ｔ１−Ｌ２−Ｔ２−Ｌ３−Ｔ３−Ｌ４−Ｔ４−Ｌ５−Ｕ基で置換されており；あるいはナフチルまたはアセナフチルであり；
    Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４およびＬ５は、それぞれ独立に結合、Ｃ１〜８−アルキレン、Ｃ２〜８−アルケニレンもしくはＣ２〜８−アルキニレン、Ｃ３〜８−シクロアルケンであるか、あるいは存在せず；
    Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、それぞれ独立に
    （ａ）結合であるか、または存在しないか、あるいは下記基
    （ｂ）−ＣＨ（ＯＨ）−；
    （ｃ）−ＣＨ（ＯＲ６）−；
    （ｄ）−ＣＨ（ＮＲ５Ｒ６）−；
    （ｅ）−ＣＯ−；
    （ｆ）−ＣＲ７Ｒ８−；
    （ｇ）−Ｏ−または−ＮＲ６−；
    （ｈ）−Ｓ（Ｏ）０〜２−；
    （ｉ）−ＳＯ２ＮＲ６−；
    （ｊ）−ＮＲ６ＳＯ２−；
    （ｋ）−ＣＯＮＲ６−；
    （Ｉ）−ＮＲ６ＣＯ−；
    （ｍ）−Ｏ−ＣＯ−；
    （ｎ）−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｏ）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｐ）−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ６−；
    （ｑ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ６）−；
    （ｒ）−Ｎ（Ｒ６）−ＣＯ−Ｏ−；
    （ｓ）ピロリジニレン、ピペリジニレンまたはピペラジニレン；
    （ｔ）−Ｃ（Ｒ１１）（Ｒ１２）−
    のいずれかであり、
    ここで、（ｂ）〜（ｔ）から始まる結合は、結合がヘテロ原子から始まる場合には隣接する基の飽和または芳香族炭素原子に至り、そうでない場合には２つより多い（ｂ）〜（ｆ）基、３つの（ｇ）〜（ｈ）基および一つの（ｉ）〜（ｔ）基が存在し；
    Ｒ３は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ２〜８−アルケニルオキシであり；
    Ｒ４は、水素、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルコキシカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−Ｃ１〜８−アルキル）−Ｃ１〜８−アルキルカルボニル−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、場合により（Ｎ−モノ−またはＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜Ｃ８−アルキル）−アミノ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜８−アルコキシ、ヘテロシクリルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ヒドロキシ、オキソまたはヒドロキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシであり；
    Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１〜８−アルキルもしくはアシルであり、または、それらが結合されている窒素原子と共に５−もしくは６−員ヘテロ環であり、追加の窒素、酸素もしくは硫黄原子を含んでも良く；
    Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されている炭素原子と共に３〜７−員環であり、一つまたは２つの−Ｏ−もしくは−Ｓ−原子を有しても良く；
    Ｒ９は、水素、Ｃ１〜８−アルキル、アシルまたはアリールアルキルであり；
    Ｕは、水素、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル、シアノ、アリールまたはヘテロシクリルであり；
    Ｑは、エチレンもしくは存在せず（式（Ｉ））、またはエチレンもしくはメチレン（式（ＩＩ））であり；
    Ｘは、結合、酸素、硫黄、あるいは＞ＣＨＲ１１、＞ＣＨＯＲ９、−Ｏ−ＣＯ−、＞ＣＯまたは−Ｏ−ＣＨ−Ｒ１１−ＣＯ−ＮＲ９−基であり；
    Ｗは、Ｒ３が水素である場合、酸素または硫黄であり；
    Ｚは、Ｃ１〜８−アルキレンまたは−ａｌｋ−Ｏ−であり；
    ここで、Ｘが結合である場合、Ｚは−ａｌｋ−Ｏ−であり；
    ｎは、０または１であり；
    ｍは、０または１である］
    である化合物またはその薬剤学的に使用可能な塩。
  4. 請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物であって、Ｒ２が、Ｃ２〜８−アルケニルオキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−アミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル−スルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキルスルファニル−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルキルスルホニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜６−アルコキシ−Ｃ０〜６−アルキル−Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ３〜８−シクロアルキル−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ、ヘテロシクリル−Ｃ０〜６−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキルアミノ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ、Ｎ−（ハロ−フェニル）ピロリジニルオキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、Ｃ１〜８−アルコキシフェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、Ｃ１〜８−アルコキシフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェノキシ−Ｃ１〜８−アルキル、ハロフェニル−Ｃ１〜８−アルコキシ−Ｃ１〜８−アルコキシまたはＣ１〜８−アルキルベンジルオキシ−Ｃ１〜８−アルコキシによりそれぞれ置換されるフェニルまたはハロフェニルであって、少なくとも一つの置換基が、Ｒ２から分子の他の部分への結合に対してパラ−位にある化合物。
  5. ｍが０である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物を含む医薬製剤。
  7. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中の治療または予防における、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物の使用。
  8. 医薬、好ましくは高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または脳卒中の治療または予防のための医薬の製造のための、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＩ）または（ＩＩＡ）で示される化合物の使用。
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