JP2002543063A - レニンインヒビター - Google Patents

レニンインヒビター

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JP2002543063A JP2000613826A JP2000613826A JP2002543063A JP 2002543063 A JP2002543063 A JP 2002543063A JP 2000613826 A JP2000613826 A JP 2000613826A JP 2000613826 A JP2000613826 A JP 2000613826A JP 2002543063 A JP2002543063 A JP 2002543063A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は明細書並びに請求項で定義されたとおりである）の化合物及びその薬学的に許容しうるその塩に関する。この化合物は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば心不全及び腎不全に関連する疾患の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なピペリジン誘導体、その製造方法及び医薬としての使用に関
する。特に本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化４】
【０００３】 〔式中、 Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されている
ナフチルであり； Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び
ニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベン
ジルであり； Ｒ3は、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、Ｈ−
〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−、若しくはＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−
ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり； Ｒ3aは、水素、ヒドロキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、Ｃ1−Ｃ3−アルコ
キシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3−
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ又はＣ1−Ｃ3−ジアルキルアミノであり
； Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり； ｋは、１又は２であり、Ｒ3aが、水素であるとき、ｋは、０であり； ｌは、１又は２である〕で示される新規なピペリジン誘導体、及び薬学的に許
容しうるその塩に関する。
【０００４】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補
助剤を含む、医薬組成物に関する。
【０００５】 本発明のピペリジン誘導体は、天然の酵素レニンに阻害活性を有する。したが
ってこれらは、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば
、心不全及び腎不全に関連する障害の処置に使用することができる。更に本発明
は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及
び腎不全に関連する疾患の予防及び／又は治療のための方法に関するものであり
、そしてこの方法は、式（Ｉ）の化合物をヒト又は動物に投与することを特徴と
する。更に本発明は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、
例えば、心不全及び腎不全に関連する障害の処置用の医薬の製造のための、この
ような化合物の使用に関する。
【０００６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法に関する。
【０００７】 ＷＯ ９７／０９３１１は、類似構造のピペリジン誘導体を開示している。し
かしこれらの化合物は、高い親油性を示す。
【０００８】 他に記載がなければ、本発明を記述するために使用される種々の用語の意味と
範囲を説明及び定義するため、以下の定義が述べられる。
【０００９】 本明細書において「低級」という用語は、１〜７個、好ましくは１〜４個の炭
素原子よりなる基を意味するのに使用される。
【００１０】 「アルキル」という用語は、他に記載がなければ、１〜７個の炭素原子、好ま
しくは１〜４個の炭素原子の、分岐又は直鎖の１価のアルキル基のことをいう。
この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基を具体例とする。
【００１１】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことをいい、塩
素及びフッ素が好ましい。
【００１２】 「アルコキシ−」という用語は、Ｒ′−Ｏ−基（ここで、Ｒ′は、アルキルで
ある）のことをいう。
【００１３】 「アルキルアミノ−」という用語は、ＨＲ′Ｎ−基（ここで、Ｒ′は、アルキ
ルである）のことをいう。
【００１４】 「ジ−アルキルアミノ」という用語は、Ｒ′Ｒ″Ｎ−基（ここで、Ｒ′及びＲ
″は、アルキルである）のことをいう。
【００１５】 「薬学的に許容しうる塩」という用語は、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リ
ン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸との、式（Ｉ）の化
合物の塩を含み、そしてこれらは生物に対して非毒性である。
【００１６】 詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１７】
【化５】
【００１８】 〔式中、 Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されている
ナフチルであり； Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び
ニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベン
ジルであり； Ｒ3は、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、Ｈ−
〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−、若しくはＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−
ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり； Ｒ3aは、水素、ヒドロキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、Ｃ1−Ｃ3−アルコ
キシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3−
アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ又はＣ1−Ｃ3−ジアルキルアミノであり
； Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり； ｋは、１又は２であり、Ｒ3aが、水素であるとき、ｋは、０であり； ｌは、１又は２である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩に
関する。
【００１９】 式（Ｉ）の化合物は、少なくとも３個の不斉炭素原子を有しており、そして光
学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレ
オマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物（ここで、３個のピペリジ
ン環置換基の相対配置は、式（Ｉ）に示されるように全−ｔｒａｎｓでなければ
ならない）の形で存在することができる。本発明は、これらの形の全てを含む。
ラセミ体、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体又はジアステレ
オマーラセミ体の混合物は、常法、例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層ク
ロマトグラフィー、ＨＰＬＣなどにより分離することができる。
【００２０】 更に詳しくは、本発明は、Ｒ1が、場合により１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基
により置換されているナフチルである、上記式（Ｉ）の化合物に関する。更に好
ましい実施態様において、Ｒ1は、１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基、好ましくは
メトキシにより置換されているナフチルである。なお好ましい実施態様において
、アルコキシ基は、式（Ｉ）の化合物のピペリジン残基との結合を与える置換基
に対してメタ位に存在する。
【００２１】 好ましい実施態様において、Ｒ2は、１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は
１〜３個のハロゲンと組合せた１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換さ
れているベンジルである。好ましくは、このベンジル基は、１個のＣ1−Ｃ3−ア
ルコキシ基又は１個若しくは２個のハロゲンと組合せた１個のＣ1−Ｃ3−アルコ
キシ基により置換されている。好ましいＣ1−Ｃ3−アルコキシ基は、メトキシで
あり、好ましいハロゲンは、フッ素である。更に好ましい実施態様において、上
述のアルコキシ基は、式（Ｉ）の化合物のフェニルピペリジンとの結合を与える
置換基に対してオルト位に存在する。
【００２２】 好ましい実施態様において、本発明は、Ｒ3aが、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3−ア
ルコキシである、上記化合物を包含する。
【００２３】 特に本発明は、Ｒ3が、Ｒ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−
又はＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−である、化合物に関する。
【００２４】 好ましい実施態様において、本発明は、ｌが１である、上記化合物を包含する
。
【００２５】 更に詳しくは、本発明は、Ｒ3が、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ4）−ＣＨ2
−Ｏ−、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＨ）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ
（ＯＲ4）−ＣＨ2−Ｏ−である、化合物に関する。
【００２６】 特に本発明は、Ｒ4が、水素である、上記化合物に関する。
【００２７】 本発明は特に、下記： １） （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プ
ロパン−２−オール； ２） （Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プ
ロパン−２−オール； ３） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキ
シ−エトキシ）−プロパン−２−オール； ４） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン
−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プ
ロパン−２−オール； ５） ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２，３−ジヒ
ドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ
）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル； ６） ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
メトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニ
トリル； ７） ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキ
シ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナ
フタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロ
ポキシ〕−ベンゾニトリル； ８） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン
−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオ
ール； ９） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン
−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリ
アゾール−１−イル−プロパン−２−オール； １０） （Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２
−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオ
キシ）−プロパン−２−オール； １１） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオ
ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
プロパン−１，２−ジオール； １２） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ
−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン
−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジ
オール； １３） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフ
タレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１
，２−ジオール； １４） （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール； １５） （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４
−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩； １６） （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキ
シ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
リジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール； １７） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキ
シ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
リジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール； １８） （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
； １９） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
； ２０） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオ
ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２１） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオ
ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２２） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオ
ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２３） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジ
フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキ
シ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２４） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジ
フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキ
シ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；及び ２５） （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕
−プロパン−２−オール。 から選択される、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩を開示する。
【００２８】 特に好ましい化合物は、（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）
−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニ
ル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３
−イルオキシ〕−プロパン−２−オール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００２９】 別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４
−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメト
キシ〕−プロパン−１，２−ジオール及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３０】 別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４
−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フ
ェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン
−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール及び薬学的に許容しうるその
塩である。
【００３１】 別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４
−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フ
ェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン
−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール及び薬学的に許容し
うるその塩である。
【００３２】 別の特に好ましい化合物は、（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５
Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フ
ェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン
−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オール及び薬学的に許容しうるその塩で
ある。
【００３３】 本発明はまた、上述の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤
を含む、医薬組成物に関する。この医薬組成物は更に、再狭窄、緑内障、心筋梗
塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全に対して活性な、１
つ以上の化合物を含んでもよい。これらの追加の化合物の例は、アンギオテンシ
ン変換酵素インヒビター、例えば、カプトプリル、リシノプリル（lisinopril）
、エナラプリル及びシラザプリル（cilazapril）；アンギオテンシン−（１）−
受容体アンタゴニスト、例えば、ロルサルタン（lorsartan）及びバルサルタン
（valsartan）；利尿薬、例えば、ヒドロクロロチアジド、メフルシド及びフロ
セミド；エンドセリン受容体アンタゴニスト、例えば、ボセンタン（bosentan）
；エンドセリン変換酵素インヒビター又は中性エンドペプチダーゼインヒビター
；カルシウムチャネルブロッカー（アンタゴニスト）、例えば、ニフェジピン、
ベラパミル、及びジルチアゼム；硝酸塩、例えば、硝酸グリセリン（ニトログリ
セリン）及び硝酸イソソルビド；ベータ受容体ブロッカー、例えば、カルベジロ
ール（carvedilol）、アルプレノロール及びプロプラノロール；アルファ−１ア
ドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン及びテトラゾシン（tetr
azosin）；並びにレセルピンである。
【００３４】 本発明の更に別の実施態様は、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末
器官損傷、例えば、心不全及び腎不全の、治療又は予防用の医薬の製造のための
、上述の化合物の使用に関する。
【００３５】 本発明の追加の実施態様は、レニンが、重要な病理的役割を演じる障害、特に
再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎
不全の、予防及び／又は治療のための方法に関するものであり、そしてこの方法
は、ヒト又は動物に上述の化合物を投与することを特徴とする。
【００３６】 上述の化合物は、式（II）：
【００３７】
【化６】
【００３８】 〔式中、Ｐ1は、ＮＨ保護基を表し、そして残りの記号は、上記と同義であり、
そしてここで、Ｒ1、Ｒ2、及びＲ3に含まれうるヒドロキシ基は、場合により保
護された形で存在する〕で示される化合物において、保護基Ｐ1及び場合により
存在しうるヒドロキシ保護基を開裂することにより製造することができる。所望
であれば、反応性基は、こうして得られる式（Ｉ）の化合物において官能基修飾
（例えば、エステルに）するか、かつ／又は薬学的に利用しうる塩に変換するこ
とができる。
【００３９】 保護基Ｐ1及び存在しうるヒドロキシ保護基の開裂は、それ自体既知の方法で
行うことができる。保護基Ｐ1の例は、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオ
キシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、２−（ト
リメチルシリル）エトキシカルボニルなどのアルキルシリルアルキルオキシカル
ボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルのような、通常のアミノ保護基であ
る。ヒドロキシ保護基の例は、テトラヒドロピラニル、アリル、２−（トリメチ
ルシリル）エトキシメチル、トリチル、tert−ブチルジメチルシリルのようなエ
ーテル保護基、又はアセチルのようなエステル保護基である。ジオール保護基の
例は、イソプロピリデン又はベンジリデンのような環状エーテル保護基である。
【００４０】 このような保護基の開裂は、酸性若しくは塩基性加水分解により、還元法によ
り、又はルイス酸若しくはフッ化塩により行われる。酸性加水分解には、不活性
溶媒又は溶媒混合物中の、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などのような鉱酸の
溶液が有利には使用される。適切な溶媒は、メタノール又はエタノールのような
アルコール、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル、塩化メチレ
ンのような塩素化炭化水素などである。塩基性加水分解には、水酸化カリウム若
しくは水酸化ナトリウム、又は炭酸カリウム若しくは炭酸ナトリウムのような、
アルカリ金属水酸化物及びアルカリ金属炭酸塩、ピペリジンのような有機アミン
などを使用することができる。酸性加水分解に関して上記される不活性有機溶媒
は、可溶化剤として使用することができる。酸性及び塩基性加水分解の反応温度
は、０℃〜還流温度の範囲で変化させることができ、好ましくは反応は約０℃と
室温の間で行われる。tert−ブトキシカルボニル基は、不活性溶媒の存在下又は
非存在下で、塩酸、塩化水素、トリフルオロ酢酸又はギ酸により便利には開裂さ
れる。更に、tert−ブトキシカルボニル基は、不活性溶媒、好ましくは塩化メチ
レンの存在下で、無水臭化亜鉛により開裂することができる。トリクロロエトキ
シカルボニル基の開裂は、有利には氷酢酸中の亜鉛で還元することにより行うこ
とができる。反応温度は、０℃〜４０℃の範囲にあり、好ましくは反応は室温で
行われる。２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル基の開裂は、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン
のような不活性溶媒の存在下で、フッ化物イオンにより、好ましくはテトラヒド
ロフラン中でフッ化テトラブチルアンモニウムにより、約０℃〜約室温の温度で
行うことができる。
【００４１】 式（II）の化合物は、新規であり、そしてまた本発明の目的である。これらの
調製法は、スキーム１〜４及び実施例において更に詳細に後述される。
【００４２】
【化７】
【００４３】 Ｐ1′が、Ｐ1の意味に加えて、ベンジル又は（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−２−フ
ェネチルの意味を持つ、一般式（２）の誘導体は、一般式（１）の適切にＮ，４
′−Ｏ−ジ−保護された４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロ−ピリジン−３−オール中の３−ヒドロキシ官能基のアルキル化に
より得ることができる。アルキル化は、テトラヒドロフラン及び１，２−ジメト
キシエタンのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はジメチルスル
ホキシドのような溶媒中で、脂肪族塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又は
メシラートにより、水素化ナトリウム又はカリウムtert−ブトキシドのような塩
基の存在下で実施することができる。使用されるアルキル化剤は、場合により、
合成の後の段階で更に別の構造修飾を可能にする、適切に保護された官能基を含
んでいてもよい。生成したエーテル化合物（一般式（２））のヒドロホウ素化、
及びこれに続く塩基性酸化処理により、一般式（３）の化合物が高いジアステレ
オ選択性で生成する（ピペリジン環にエクアトリアル置換基のみを有する異性体
が、ほぼ独占的に形成される）。ピペリジン環の炭素３の絶対立体化学は、化合
物（１）から化合物（３）への変換中に変化を受けずに残る。ヒドロホウ素化は
、それ自体既知の方法、例えば、エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン
）のような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約０℃と７０℃の間の温度で、ジ
ボラン含有又はジボラン遊離試薬（例えば、テトラヒドロフラン中のボラン又は
水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテル化合物との混合物など）によ
り行うことができる。中間体として生成するカルボボランは、塩基（例えば、水
酸化カリウム）及び酸化剤（例えば、過酸化水素）との、約室温と１２０℃の間
の温度での反応により、一般式（３）の第２級アルコールに変換することができ
る。Ｎ−及びＯ−保護官能基の脱離、並びに十分に確立した手順（例えば、パラ
ジウム触媒の存在下での水素による水素化分解、及びこれに続くジオキサン／水
中の二炭酸ジ−tert−ブチルによるＢｏｃ基の導入）による、場合により異なる
Ｎ−保護基（Ｐ3）（例えば、Ｎ−Ｂｏｃ基）の再導入により、一般式（３）の
化合物は、選択的に誘導体化できる、フェノール性及び脂肪族ＯＨ官能基を有す
る一般式（４）の化合物に変換される。
【００４４】 一般式（４）の化合物中のフェノール官能基の選択的誘導体化は、０℃と１４
０℃の間の温度での、テトラヒドロフランのようなエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトン、メチル−エチル−ケトン、又
はピリジンのような溶媒中の炭酸カリウムのような塩基の存在下での、脂肪族塩
化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート又はメシラートを用いるアルキル化反応に
より実施して、一般式（５）の化合物にすることができる。導入される置換基は
、保護基として機能することができる（例えば、アリルエーテルである）か、あ
るいは合成の後の段階での更に別の構造修飾を可能にするか、又は所望の全置換
基からなる、場合により適切に保護された官能基を含む単位であってもよい。次
にピペリジン環の第２級ヒドロキシ官能基の誘導体化は、テトラヒドロフラン若
しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、又はＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような溶媒中で、水素化ナトリウム又
はカリウムtert−ブトキシドのようなアニオン形成性塩基、及び適切なアルキル
化剤、好ましくはアリールメチルクロリド、ブロミド、メシラート又はトシラー
トの存在下で、０℃と４０℃の間の温度で実施して、一般式（６）の化合物にす
ることができる。Ｒ21が、アリルを表すならば、この保護官能基は、合成の任意
の段階で、例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシエタンのような
溶媒中のトリフェニルホスフィン及び水素化ホウ素リチウムの存在下での、酢酸
パラジウム（II）のようなパラジウム触媒での処理、及びこれに続く上述のアル
キル化法によって、適切な置換基により置き換えることができる。
【００４５】
【化８】
【００４６】 Ｒ31が、１，３−ジオキソラン誘導体として保護されたジオール官能基を含む
場合、この遊離ジオールは、Ｂｏｃ保護基で保護されているならば、ピペリジン
環の第２級アミノ官能基も遊離させる方法である、メタノール中の塩酸を使用し
て遊離させることができる。Ｂｏｃ−保護官能基は、場合により、炭酸水素ナト
リウム又はトリエチルアミンのような塩基の存在下で、水とジオキサン、メタノ
ール又はアセトニトリルの混合物のような溶媒中の二炭酸ジ−tert−ブチルを使
用して再導入して、一般式（７）の化合物にすることができる。第１級／第２級
ジオール単位は、例えば、第１級ヒドロキシ官能基の、脱離基（例えば、トシル
オキシ−又はメシルオキシ−基）への変換により修飾することができる。第２級
ヒドロキシ官能基の存在下での第１級ヒドロキシ官能基の選択的トシル化は、ピ
リジンのような溶媒中のトシルクロリドにより実施することができる。過剰のト
シルクロリドを使用するならば、反応時間が短いため、望ましくないジトシラー
トの実質量の形成を防ぐことができる。塩基、例えば、ジメチルスルホキシド中
の水酸化ナトリウムによるモノトシラートの処理により、対応するオキシラン（
８）が得られる。場合により、オキシラン（８）は、対応するジオールから、ジ
エトキシトリフェニルホスホラン（ＤＴＰＰ）のような試薬を使用することによ
り、ジクロロメタン又はテトラヒドロフラン、エーテル又は１，２−ジメトキシ
エタンのような溶媒中で、４０℃と１００℃の間の温度で、本質的に中性条件下
で、ワンステップ法で調製することができる（P.L. Robinson; J.W. Kelly; S.A
. Evans, J.R. Phosphorus and Sulfur 1986, 26, 12-24）。オキシランは、メ
タノール若しくはメトキシエタノールのようなアルコールのアルカリ塩と、又は
〔１，２，４〕トリアゾール若しくはイミダゾールのような複素環のアルカリ塩
と、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド又はテトラヒドロフ
ランのようなエーテルなどの溶媒中で反応させると、あまり障害されていない部
位で位置選択的に開環して、一般式（９）の化合物が得られる。例えば、Ｂｏｃ
保護基の最後の脱離は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸の
ような酸の存在下で、アルコール及びアルコール／水混合物、エーテル及び塩素
化炭化水素のような、種々の溶媒中で実施することができる。Ｂｏｃ保護基はま
た、ジクロロメタンのような不活性溶媒中で無水臭化亜鉛により除去して、一般
式（１０）の化合物にすることができる。
【００４７】
【化９】
【００４８】 Ｐ1′が、Ｐ1の意味に加えて、ベンジルの意味を持つ、一般式（１４）の誘導
体は、スキーム３により、一般式（１１）（Ｒが、例えば、メチル又はエチルで
ある；市販化合物、例えば、アルドリッチ（Aldrich））の化合物から、E. Jaeg
erとJ.H. BielによりJ. Org. Chem. 30(3), 740-744 (1965)に記載された方法と
同様のジオールへの還元、及びこれに続く第１級アルコールの適切な保護基（例
えば、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、好ましく
はトリチル）の導入によって、得ることができる。一般式（１３）の第２級アル
コールの酸化は、それ自体既知の方法で、例えば、A.J. Mancuso と D. Swern
によりSynthesis 1981, 165 に記載されている、塩化オキサリル及びジメチルス
ルホキシドを使用することにより行って、一般式（１４）のケトンを得ることが
できる。
【００４９】 一般式（１６）の化合物は、一般式（１４）の化合物を、それ自体既知の方法
で、金属−有機誘導体、好ましくは、一般式（１５）（ここで、Ｐ2は、低級ア
ルコキシ、好ましくはメトキシ、又はベンジルオキシを表す）の化合物から調製
される、リチウム又はマグネシウム誘導体と反応させることにより得ることがで
きる。
【００５０】 このような金属−有機化合物との反応は、それ自体既知の方法により、例えば
、エーテルのような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約−７８℃と７５℃の間
の温度で行われる。
【００５１】 一般式（１７）の化合物は、ここから、酸又は別の水付着性試薬（water-clea
ving reagent）の存在下で、場合により塩基の存在下で、有機溶媒中で得ること
ができる。酸としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はｐ−トルエンスル
ホン酸が考えられ、そして水付着性試薬としては、例えば、ピリジン中のオキシ
三塩化リンを使用することができる。反応温度は、０〜１２０℃の間であり；溶
媒としては、例えば、トルエン、ジメチルホルムアミド又はアルコールを使用す
ることができる。
【００５２】 一般式（１８）の化合物は、一般式（１７）の化合物から、ヒドロホウ素化、
及びこれに続く塩基性酸化処理により得ることができる。ヒドロホウ素化は、そ
れ自体既知の方法により、例えば、エーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタ
ン）のような、反応条件下で不活性な溶媒中で、約０℃と７０℃の間の温度で、
そしてジボラン含有又はジボラン遊離試薬（例えば、テトラヒドロフラン中のボ
ラン又は水素化ホウ素ナトリウムと三フッ化ホウ素エーテル化合物との混合物な
ど）により行うことができる。中間体として生成するカルボボランは、塩基（例
えば、水酸化カリウム）及び酸化剤（例えば、過酸化水素）との、約室温と１２
０℃の間の温度での反応により、一般式（１８）の第２級アルコールに変換する
ことができる。一般式（１７）の化合物のヒドロホウ素化、及びこれに続く塩基
性酸化処理により、一般式（１８）の化合物が高いジアステレオ選択性で生成す
る（ピペリジン環にエクアトリアル置換基のみを有する異性体が、ほぼ独占的に
形成される）。
【００５３】 Ｐ2が、低級アルコキシである、式（１８）の化合物は、アルキル−アリール
エーテル開裂により、一般式（１９）の化合物に変換することができる。エーテ
ル開裂は、それ自体既知の方法により、好ましくはＰ2が、メトキシを意味する
化合物から出発して、アルキル−アリールエーテルを、臭化水素酸若しくはヨウ
化水素酸のような鉱酸、又は好ましくは三塩化ホウ素若しくは三臭化ホウ素のよ
うなルイス酸と、例えば、ハロゲン化炭化水素のような、反応条件下で不活性な
溶媒中で、約−１０℃と室温の間の温度で反応させることにより行われる。この
ような条件下では、好ましくは、トリチル、tert−ブチル−ジフェニルシリル又
はtert−ブチル−ジメチルシリルを意味する、保護基Ｐ4もまた開裂される。
【００５４】 Ｐ2が、ベンジルである、式（１９）の化合物は、不活性溶媒又は溶媒混合物
中での、パラジウム触媒の存在下での水素による水素化分解により、一般式（２
０）の化合物に変換することができる。適切な溶媒は、約０℃〜４０℃の温度の
、メタノール又はエタノールのようなアルコール、酢酸エチルなどである。
【００５５】 Ｐ2が、ベンジルであり、Ｐ1が、ベンジルであり、そしてＰ4が、トリチルで
ある、式（１８）の化合物は、上述の条件下での、パラジウム触媒の存在下での
水素による水素化分解により、一般式（２０）の化合物に直接変換することがで
きる。
【００５６】
【化１０】
【００５７】 Ｎ−及びＯ−保護官能基の脱離後、式（２１）の化合物は、十分に確立した手
順による、場合により異なるＮ保護基、好ましくはtert−ブトキシカルボニルの
再導入により得ることができる。tert−ブトキシカルボニルの導入は、一般式（
２０）の化合物と二炭酸ジ−tert−ブチルとの、ジオキサン／水中での約−１０
℃〜室温の温度での反応により、選択的に行うことができる。
【００５８】 一般式（２１）の化合物は、一般式（２２）（ここで、Ｒ22は、−（ＣＨ2）3 −Ｏ−Ｒ2基（上記と同義である）である）の化合物の調製のための出発物質と
して使用することができる。−（ＣＨ2）3−Ｏ−Ｒ2基の結合は、適切な脱離基
を有する、導入すべき基の誘導体との反応により選択的に行うことができる。フ
ェノール性アルコールとの選択的結合は、炭酸カリウムのような塩基の存在下で
、それ自体既知のアルキル化法により行われる。塩化物、臭化物、ヨウ化物、ト
シラート又はメシラートが、アルキル化剤として考慮される。反応は、例えば、
例えばテトラヒドロフランのようなエーテル、又は例えばトルエンのような芳香
族炭化水素、ピリジン、アセトン又はメチルエチルケトンのような、反応条件下
で不活性な溶媒中で、約０℃と１００℃の間の温度で行われる。
【００５９】 一般式（２３）の化合物は、第１級アルコールに対して選択的であり、かつＮ
保護基及び他の官能基の存在下で反応連鎖の適切な後の段階で選択的に開裂可能
な、保護基Ｐ4の導入により得ることができる。このようなヒドロキシ保護基の
例は、tert−ブチルジメチルシリル、tert−ブチルジフェニルシリル、及び好ま
しくはトリチルである。
【００６０】 一般式（２４）の化合物は、（２３）から、−ＣＨ2−Ｒ1基が得られる化合物
によるアルキル化によって、得ることができる。第２級アルコールのアルキル化
は、それ自体既知の方法により、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラ
ン又は１，２−ジメトキシエタン）又はジメチルホルムアミドのような、反応条
件下で不活性な溶媒中で、アルコラート形成性塩基、例えば、水素化ナトリウム
により、約０℃と４０℃の間の温度で、そして−ＣＨ2−Ｒ1基が得られる化合物
として、ハロゲン化物、好ましくは塩化物若しくは臭化物、又はスルホン酸エス
テル、例えば、メシラート若しくはトシラートを使用して行われる。
【００６１】 一般式（２５）の化合物は、（２４）から、保護基Ｐ4の選択的開裂により得
ることができる。このような保護基の開裂は、酸性加水分解により、又はルイス
酸により行われる。トリチル基は、便利にはトリフルオロ酢酸とトリフルオロ酢
酸無水物の混合物により、不活性溶媒、好ましくはジクロロメタンの存在下で、
非常に短時間で、約−１０℃〜０℃の温度で開裂される。シリル保護基の開裂は
、フッ化物イオンにより、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド又はテトラヒドロフランのような不活性溶媒の存在下で、好
ましくはテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムにより、約０
℃〜約室温の温度で行うことができる。
【００６２】 一般式（２６）の化合物は、（２５）から、Ｒ33基（ここで、Ｒ33は、Ｈ−〔
ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−を意味する）が得られる化合物でのアルキル化によ
って得ることができる。第１級アルコールのアルキル化は、それ自体既知の方法
により、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキ
シエタン）又はジメチルホルムアミドのような、反応条件下で不活性な溶媒中で
、アルコラート形成性塩基、例えば、水素化ナトリウムにより、約０℃と４０℃
の間の温度で、Ｒ33基が得られる化合物として、ハロゲン化物、好ましくは塩化
物若しくは臭化物、又はスルホン酸エステル、例えば、メシラート若しくはトシ
ラートを使用して行われる。場合により、使用されるアルキル化剤は、反応連鎖
の後の段階で更に別の構造修飾を可能にする、適切に保護された官能基を含んで
もよい。アルキル化剤として、例えば、後にそれ自体既知の方法により水酸化で
きる、臭化アリル、又は（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシ
メチル）−〔１，３〕ジオキソラン−ｐ−トルエンスルホナートが考えられる。
ジオール官能基が１，３−ジオキソラン誘導体として保護されている場合には、
遊離ジオールは、Ｂｏｃ基で保護されているならば、ピペリジン環の第２級アミ
ノ官能基も遊離させる方法である、メタノール中の塩酸を使用して遊離させるこ
とができる。Ｂｏｃ保護官能基は、場合により、炭酸水素ナトリウム又はトリエ
チルアミンのような塩基の存在下で、水とジオキサン、メタノール又はアセトニ
トリルの混合物のような溶媒中の二炭酸ジ−tert−ブチルを使用して、再導入す
ることができる。生じる第１級／第２級ジオール単位は、一般式（８）、（９）
及び（１０）の化合物に関して記載されたのと同様に操作することができる。
【００６３】 Ｒ34が、イミダゾリル又はトリアゾリルである、一般式（２７）の化合物は、
一般式（２５）の化合物から得ることができる。反応は、それ自体既知の方法に
より、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロフラン又は１，２−ジメトキシ
エタン）又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような、反応条件下で不活性な溶
媒中で、アニオン形成性塩基、例えば、水素化ナトリウムにより、約０℃と４０
℃の間の温度で、第１級アルコールの活性化誘導体として、スルホン酸エステル
、例えば、トシラート、メシラート又はトリフラートを使用して行われる。
【００６４】 Ｒ34が、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−を意味する、一般式（２７）の化合物は、
一般式（２５）の化合物を対応するハロゲン化物に、好ましくは塩化物又は臭化
物に変換し、これらを金属有機試薬と、それ自体既知の方法により、例えば、テ
トラヒドロフランのような不活性溶媒中の臭化ビニルマグネシウムと反応させ、
そしてこれらをそれ自体既知の方法により水酸化することにより、得ることがで
きる。
【００６５】 一般式（２５）、（２６）及び（２７）のピペリジンはまた、光学的に純粋な
形で得ることができる。対掌体への分離は、それ自体既知の方法により、好まし
くは合成の初期段階で、光学的に活性な酸との塩形成により行うことができる。
例えば、Ｐ1′が、ベンジルを意味する、一般式（１８）の化合物は、（＋）−
又は（−）−マンデル酸での処理、及び分別結晶によるジアステレオマー塩の分
離によって、その光学的に純粋な形で得ることができる。あるいは、もっと後の
段階で、例えば、（＋）−又は（−）−カンファモイルクロリドのようなキラル
補助物質による誘導体化、並びにクロマトグラフィー及び／又は結晶化によるジ
アステレオマー生成物の分離と、これに続くキラル補助物質への結合の開裂によ
る。得られるピペリジン誘導体の絶対配置を決定するために、純粋なジアステレ
オマー塩及び誘導体は、従来の分光分析法により分析することができるが、単結
晶のＸ線分光法は特に適切な方法である。
【００６６】 出発化合物（１）は、当該分野において既知であり、WO 97/09311に記載され
る方法により、あるいは式（２８）：
【００６７】
【化１１】
【００６８】 〔式中、Ａは、アリーレンであり；Ｒ1′は、−Ｃ*Ｒ3′Ｒ4′Ｒ5′であり；Ｒ2 ′ は、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アルケニル、又は上記と
同義の−ＯＰ2基、−Ｏ−アリール、−Ｏ−アラルキル、−Ｏ−アラルコキシア
ルキル、−Ｏ−アルキルスルホニル、−Ｏ−アリールスルホニル、塩素、臭素又
はヨウ素であり；Ｒ3′は、水素であり；Ｒ4′は、アリールであり；Ｒ5′は、
アルキル、シクロアルキル、アリール、アルコキシアルキル又はヒドロキシアル
キルであり；そしてＣ*は、不斉炭素原子である〕で示される化合物又はその塩
をエポキシ化し、場合により続いて所望の立体異性体を単離して、式（２９）：
【００６９】
【化１２】
【００７０】 で示される化合物が得られる反応により、調製することができる。
【００７１】 この反応は、一般式（２８）の化合物を、塩基での処理により一般式（２９）
のエポキシドが得られる、ハロヒドリンに変換することによって実施される。
【００７２】 詳細には、このようなエポキシ化反応に使用するための既知の化合物の例は、
ハロゲン、並びにＮ−ブロモスクシンイミド、ジブロモイソシアヌラート及び１
，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントインのような有機ブロモ化合物であ
る。好ましいものは、特に酸、好ましくはＨＢｒの存在下の臭素及びその化学的
同等物である。単独又は組合せた不活性溶媒、特にエポキシ化反応において有用
性が知られている溶媒を使用することができる。このような溶媒の例は、単独又
は水との十分な混和性が得られるよう組合せた、直鎖又は環状エーテル、ジメチ
ルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びモノグリム（monoglym
e）又はジグリム（diglyme）である。好ましい溶媒はジオキサンである。好まし
いのは、酸の存在下での上記反応である。このような酸の例は、ハロゲン化水素
酸、スルホン酸及びＨ2ＳＯ4のような、光学的に活性又は不活性な酸である。特
に好ましいのは、ＨＢｒである。一般に、上記反応は、広いpH範囲で実施するこ
とができる。好ましいのは、約１〜４のpH範囲であり、そして特に好ましいのは
、約１．５〜３のpH範囲である。約−２０℃〜溶媒の沸点の温度範囲が、本発明
の反応に適している。好ましい温度範囲は、約−２０℃〜約２０℃、好ましくは
約０℃〜約５℃の間である。
【００７３】 上記反応に次いで、ＮａＯＨ、ＫＯＨのような塩基、又はトリエチルアミンの
ような窒素−塩基が加えられる。好ましいのは、ＮａＯＨ又はＫＯＨの使用であ
る。塩基の添加のための温度範囲は、−２０℃と溶媒の沸点の間である。好まし
いのは、−２０℃と２０℃の間の温度範囲である。特に好ましいのは、０℃と５
℃の間での塩基の添加である。エポキシ化剤が、酸の添加なしに式（２８）の化
合物と反応する場合には、塩基を使用することなくエポキシドを得ることができ
る。
【００７４】 上記プロセスにより、式（２９）の化合物は、立体異性体の混合物として、そ
して特にジアステレオマーの混合物として生成するか、又はジアステレオマーの
一方のみが生成する。好ましい側面において、ジアステレオマーの一方が生成す
るのが好ましい。場合により所望の立体異性体、特にジアステレオマーは、結晶
化、クロマトグラフィー又は蒸留、好ましくは結晶化又はクロマトグラフィーの
ような、当該分野において既知の方法により単離することができる。これらの方
法はまた、式（２９）の化合物の塩又は誘導体の生成、並びにこれに続く工程に
おける上記方法によるこれらの塩又は誘導体の分離をも含む。これらの方法、特
にジアステレオ異性体の分離のための方法は、当該分野において周知であり、そ
して例えば、Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry (pp. Vol. E21, p.8
1,91)に記載されている。
【００７５】 一般式（１）のアリルアルコールは、一般式（２９）の化合物から、塩基によ
るエポキシドの転位によって得ることができる。好ましい方法は、カリウムｔ−
ブトキシド、アルミニウムイソプロポキシド、チタン（IV）ｔ−ブトキシドのよ
うな金属アルコラート、リチウムジイソプロピルアミドのようなリチウムアミド
、又はフェニルリチウム、sec−ブチルリチウム若しくはメチルリチウムのよう
なオルガノリチウム化合物との、一般式（１）の化合物が得られる反応である。
【００７６】 更に、上記プロセスの好ましい側面は、式（２９）の化合物又はその塩の、フ
ェニルリチウムとの反応である。特に好ましいのは、式（２９）の化合物の所望
の立体異性体が、フェニルリチウムと反応する、上記反応である。この反応のた
めの単独又は組合せた溶媒は、例えば：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル
、若しくはtert−ブチルメチルエーテルのようなエーテル、トルエン若しくはク
ロロベンゼンのような芳香族炭化水素又はピリジンである。好ましい溶媒は、試
薬による。試薬がフェニルリチウムの場合には、tert−ブチルメチルエーテルが
特に好ましい溶媒である。
【００７７】 エポキシドの転位は、約−４０℃〜溶媒の沸点までの温度範囲で実施すること
ができる。好ましいのは、約−２５℃〜０℃の温度範囲である。特に好ましいの
は、約−１５℃の温度である。
【００７８】 本発明は、上述のプロセスの１つにより調製される、式（Ｉ）の全化合物に関
する。
【００７９】 本発明はまた、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例え
ば、心不全及び腎不全に関連する疾患の処置のための、上述の化合物に関する。
【００８０】 式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に利用しうる塩は、天然の酵素レニンに及ぼ
す阻害活性を有する。レニンは、腎臓から血液中に進み、デカペプチドのアンギ
オテンシンＩ（次にこれは、肺、腎臓及び他の器官において切断されて、オクタ
ペプチドのアンギオテンシンIIになる）の形成を伴うアンギオテンシノーゲンの
切断を引き起こす。アンギオテンシンIIは、動脈収縮により直接的にだけでなく
、副腎からのナトリウムイオン保持ホルモンのアルドステロンの遊離（細胞外液
の容量の増加に関連している）により間接的にも、血圧を上昇させる。この容量
増加は、アンギオテンシンII自体の作用か、又は切断生成物としてここから形成
されるヘプタペプチドのアンギオテンシンIIIの作用に起因する。レニンの酵素
活性のインヒビターは、アンギオテンシンＩの形成の低下を引き起こし、そして
この結果、より少量しかアンギオテンシンIIが形成されなくなる。この活性ペプ
チドホルモンの濃度の減少は、レニンインヒビターの血圧低下活性の直接の論拠
である。
【００８１】 レニンインヒビターのインビトロ効力は、W. FischliらによりHypertension,
Vol.18(1), 22-31 (1991)又はHypertension Vol.22(1), 9-17 (1993)に記載され
るように、後述の試験により実験的に証明することができる。この試験は、D.T.
PalsらによりHypertension Vol.8, 1105-1112 (1986)に、又はJ. Bogerらによ
りJ. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985)に、又はJ.F. DellariaらによりJ. Med.
Chem. 30, 2137-2144 (1987)に、又はT. KokubuらによりBiochem. Biophys. Re
s. Commun. 118, 929-933 (1984)に記載されるのと同様に行うことができる。
【００８２】 純粋なヒトレニンによるインビトロ試験： 試験は、エッペンドルフ試験管で行った。インキュベーション混合物は、（１
）アンギオテンシンＩ ２〜３ng/ml/時のレニン活性に対して十分な、緩衝液Ａ
（０．１Mリン酸ナトリウム溶液、pH７．４、０．１％ウシ血清アルブミン、０
．１％アジ化ナトリウム及び１mMエチレンジアミン四酢酸を含む）中のヒトレニ
ン１００μl；（２）緩衝液Ａ １４５μl；（３）１０mM塩酸中の１０mMヒトテ
トラデカペプチドのレニン基質（ｈＴＤ）３０μl；（４）インヒビターを含む
か又は含まないジメチルスルホキシド１５μl；及び（５）水中の硫酸ヒドロキ
シキノリンの０．０３M溶液１０μlよりなる。
【００８３】 試料は、それぞれ３７℃及び４℃で３時間三重測定でインキュベートした。Ｒ
ＩＡ（標準的放射免疫測定法；臨床測定用固相キット）によりアンギオテンシン
Ｉの産生を測定するために、１試験管当たり試料２×１００μlを使用した。Ｒ
ＩＡにおいて使用される抗体の交差反応性は、アンギオテンシンＩ １００％；
アンギオテンシンII ０．００１３％；ｈＴＤ（アンギオテンシンＩ−Ｖａｌ−
Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−ＯＨ）０．０９％である。アンギオテンシンＩの産生
は、３７℃での試験と４℃での試験の差により求めた。
【００８４】 下記の対照試験を行った： （ａ）レニンなし、かつインヒビターなしで３７℃及び４℃でのｈＴＤ試料のイ
ンキュベーション。これら２つの値の差により、アンギオテンシンＩ産生の基準
値を得た。 （ｂ）レニンは含むが、インヒビターなしで３７℃及び４℃でのｈＴＤ試料のイ
ンキュベーション。これらの値の差により、アンギオテンシンＩ産生の最大値を
得た。
【００８５】 各試料において、アンギオテンシンＩ産生の基準値を、測定されたアンギオテ
ンシンＩ産生から差し引いた。最大値と基準値の差により、レニンによる最大の
基質加水分解（＝１００％）の値を得た。
【００８６】 結果は、酵素活性が５０％阻害されるインヒビターの濃度を意味する、ＩＣ50 値として得た。ＩＣ50値は、logit-logプロットからの線形回帰曲線から求めた
。
【００８７】 本試験で得られた結果は、下記の表にまとめた：
【００８８】
【表１】
【００８９】 Ａ＝（Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（
２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メト
キシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロ
パン−２−オール； Ｂ＝（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレ
ン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ
−エトキシ）−プロパン−２−オール； Ｃ＝（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−
２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオー
ル； Ｄ＝（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
メトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール；及び Ｅ＝（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４
−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン二塩酸塩。
【００９０】 本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、
インビボで変換されて親化合物に戻ることができる、プロドラッグ誘導体を提供
できることを認識されたい。このようなプロドラッグの例は、メトキシメチルエ
ステル、メチルチオメチルエステル及びピバロイルオキシメチルエステルのよう
な、生理学的に許容でき、かつ代謝的に不安定なエステル誘導体を含む。更に、
インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成できる、代謝的に不安定なエステルと
類似した、一般式（Ｉ）の化合物の任意の生理学的に許容しうる同等物が、本発
明の範囲に含まれる。
【００９１】 前述のように、式（Ｉ）の化合物を含む医薬もまた、本発明の目的であり、同
様に、１つ以上の式（Ｉ）の化合物、及び所望であれば１つ以上の他の治療上有
用な物質を、製剤化することを特徴とする、このような医薬の製造方法も本発明
の目的である。
【００９２】 医薬組成物は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬若しくは軟ゼラチ
ンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。投
与はまた、例えば、坐剤を用いて、直腸内に；例えば、軟膏剤、クリーム剤、ゲ
ル剤又は液剤を用いて、局所又は経皮的に；あるいは例えば、注射用液剤を用い
て、非経口的に、例えば、静脈内、筋肉内、皮下、髄腔内又は経皮的に行うこと
ができる。更に投与は、舌下に、又は眼用製剤として、又は例えばスプレーの剤
型でエーロゾルとして行うことができる。
【００９３】 錠剤、コーティング錠、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤の調製のために、本
発明の化合物は、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と混合することができ
る。錠剤、糖衣錠又は硬ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤の例は、乳糖、トウ
モロコシデンプン若しくはその誘導体、タルク又はステアリン酸若しくはその塩
を含む。
【００９４】 軟ゼラチンカプセル剤での使用に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂
肪、半固体又は液体ポリオールなどを含む；しかし活性成分の性質により、軟ゼ
ラチンカプセル剤には賦形剤を全然必要としない場合もある。
【００９５】 液剤及びシロップ剤の調製には、使用できる賦形剤は、例えば、水、ポリオー
ル、ショ糖、転化糖及びブドウ糖を含む。
【００９６】 注射用液剤には、使用できる賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール
、グリセリン、及び植物油を含む。
【００９７】 坐剤、及び局所又は経皮適用には、使用できる賦形剤は、例えば、天然又は硬
化油、ロウ、脂肪及び半固体又は液体ポリオールを含む。
【００９８】 医薬組成物はまた、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着
色料、着臭剤、浸透圧の変更のための塩、緩衝化剤、コーティング剤又は抗酸化
剤を含んでもよい。前述のように、これらはまた、他の治療上有用な物質を含ん
でもよい。
【００９９】 製剤の製造において使用される全ての補助剤が非毒性であることは、前提条件
である。
【０１００】 静脈内、筋肉内又は経口投与は、使用の好ましい剤型である。式（Ｉ）の化合
物が有効量で投与される用量は、特定の活性成分の性質、患者の年齢及び要求、
並びに適用の様式に依存する。一般には、１日に約１mg〜１０００mg、好ましく
は１０mg〜３００mgの１日用量が考慮される。
【０１０１】 以下の実施例は、本発明の好ましい実施態様を説明するものであるが、本発明
の範囲を限定するものではない。
【０１０２】
【実施例】
実施例１ （Ｒ）−１−メトキシー３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ
−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン
−２−オール （ａ）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−１−〔（１Ｒ）−フ
ェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−３−オール５０
．０ｇ（１２９．７mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７００mlに溶解し、
精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）４１．５ｇ（約１０４０mm
ol）で少量ずつ処理し、反応混合物をアルゴン下で１時間撹拌した。次いで、混
合物を（Ｒ）−（−）−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−〔１，
３〕ジオキソラン−ｐ−トルエンスルホナート１５３．１ｇ（５１９mmol）で少
量ずつ処理し、２時間撹拌した。そこで、反応混合物を氷−水２リットルに注ぎ
、エーテル７５０mlで３回抽出した。その後、合わせたエーテル相を水で洗浄し
、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって最高４０
℃で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上で塩化メチレン
／酢酸エチル（９５／５）を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにし
て、（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，
２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−
１−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン６４．８ｇ
（１１５mmol）、８８．７％を明黄色の固体として得た。ＭＳ：５００（Ｍ＋Ｈ
）+。
【０１０３】 （ｂ）（３Ｓ）−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２
，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）
−１−フェニル−エチル〕−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン２９．４
ｇ（５８．８mmol）を１，２−ジメトキシエタン１７５mlに溶解し、５℃に冷却
し、テトラヒドロフラン中のボラン−テトラヒドロフラン錯体１．０M溶液２３
５．４mlで処理し、室温で５．５時間撹拌した。次いで、反応混合物を５℃に再
び冷却し、水１１０ml、続いて過炭酸ナトリウム４４．３ｇ（２８２mmol）でゆ
っくりと処理した。その後、反応混合物を５０℃で１７時間撹拌した。室温に冷
却した後、反応溶液を水１．６リットルに注ぎ、毎回ジクロロメタン６００mlで
２回抽出した。合わせたジクロロメタン相を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、ロータリーエバポレーターによって最高４０℃で蒸発させた。そのよ
うにして得られた残渣をシリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（８／２）
を用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）
−４−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル
−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−１−フェニル
−エチル〕−ピペリジン−３−オール２３．１ｇ（４４．６mmol）、７５．８％
を無色の固体として得た。ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０４】 （ｃ）メタノール２００mlに溶解した（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−（４−ベンジ
ルオキシ−フェニル）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキ
ソラン−４−イルメトキシ〕−１−〔（Ｒ）−１−フェニル−エチル〕−ピペリ
ジン−３−オール１９．２ｇ（３７．１mmol）をパラジウム触媒（木炭上１０％
）３．８４ｇの存在下で２３時間水素化した。次いで、反応混合物を濾過し、蒸
発させて、粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１
，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）
−ピペリジン−３−オール１２ｇを無色の固体として得た。ＭＳ：３２４．３（
Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】 （ｄ）粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３
〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−３−オール２６．４ｇ（８１．６mmol）をジオキサン１６０ml／水５
０mlに溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル２０ｇ（９０mmol）及び炭酸水素ナトリ
ウム１４．４ｇ（１７１mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１時間撹拌し
た。次いで、２N ＮａＯＨ １５０mlを加え、混合物を更に３０分間再び撹拌
した。次いで、２N ＨＣｌ溶液１３０mlでpH７に酸性化した。その後、反応混
合物を水５００mlで稀釈し、ジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸
留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空
下（water-jet vacuum）で濃縮した。このようにして得られた粗生成物をシリカ
ゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（７／３）を用いてクロマトグラフィーに
付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジ
メチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−
（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル２９．４ｇ（６９．４mmol）、８５％を明褐色の油状物として得た。ＭＳ：
４２４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】 （ｅ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル１８ｇ（４２．５mmol）の溶液を、１−（３−クロ
ロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベンゼン（WO 97/09311）１３．６ｇ
（６３．８mmol）及び炭酸カリウム８．８ｇ（６３．８mmol）で順次処理した。
この混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。その後、濾過し、数ミリリットルに
濃縮し、氷／水の混合物８００mlに注ぎ、毎回エーテル３００mlで３回抽出した
。合わせた有機相を少量の水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減
圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗生成物を、
シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（７／３）の混合物を溶離剤として
使用して分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２４．５ｇ（４０．６mmol）９５．６
％を僅かに黄色の油状物として得た。ＭＳ：６０２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０７】 （ｆ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕
ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステル２４．５ｇ（４０．６mmol）及び３−クロロメチ
ル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕１２．６ｇ（６０．９mmol）
を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlにアルゴン下で溶解し、次いで、水
素化ナトリウム分散液（鉱油中５５％）６．５０ｇ（１６２mmol）を加えた。そ
の後、混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を氷−水６００mlに注ぎ
、生成物をエーテル３００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で２回洗浄し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このよう
にして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（９５
／５）の混合物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーに付して、（３Ｓ，
４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−
４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ
）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８．５ｇ（３６．９mm
ol）、９０．９％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７７２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０８】 （ｇ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕
ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジ
ルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２
−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２８．５
ｇ（３６．９mmol）を無水メタノール１５０mlに０℃で溶解し、次いで、メタノ
ール中の塩酸（２．０モル）１１８ml（２３６mmol）を最高５℃で滴加し、その
後、混合物を室温に温めた。２２時間後、反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム
溶液（１リットル、炭酸水素ナトリウム６０ｇ）に注ぎ、生成物をジクロロメタ
ン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして、（Ｒ）−３−
〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）
−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメト
キシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール２０．９
ｇ（３３．１mmol）、９０％を無色の油状物として得た。ＭＳ：６３２．４（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１０９】 （ｈ）（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２
−ジオール２０．９ｇ（３３．１mmol）をジオキサン３５７ml／水１７８mlに溶
解し、二炭酸ジ−tert−ブチル７．６ｇ（３５．０mmol）及び炭酸水素ナトリウ
ム６．３ｇ（７４．７mmol）で処理した。次いで、反応混合物を１時間撹拌した
。次いで２N ＮａＯＨ １５０mlを加え、混合物を更に３０分間再び撹拌した
。次いで、２N ＨＣｌ溶液１３０mlでpH７に酸性化した。その後、反応混合物
を水６００mlで稀釈し、ジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相を蒸留水
で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で
濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン
／メタノール（１０／０〜９／１）を用いてクロマトグラフィーに付した。この
ようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−
プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３．７ｇ（３２．３mmol）、
９７．６％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７３２．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１０】 （ｉ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポ
キシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−
フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２３．６５ｇ（３２．３mmol）をピリ
ジン１１８mlに溶解し、トルエン−４−スルホクロリド３１．１ｇ（１６２mmol
）で激しく撹拌しながら処理した。室温で１５分間撹拌した後、水１４０ml及び
テトラヒドロフラン１４０mlを加え、更に４０分間撹拌を続けた。その後、反応
混合物を水１リットルで稀釈し、ジクロロメタン５００mlで３回抽出し、有機相
を１N ＮＣｌ溶液４００mlで３回、蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた
粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（９／１）を用いてク
ロマトグラフィーに付して、第１級及び第２級トシラートの混合物２１．２ｇを
得た。ヘキサン／イソプロパノールを溶離剤として使用してＨＰＬＣシリカゲル
カラム上で分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−
３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（
２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メト
キシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステル１８．５ｇ（２０．９mmol）、６４．６％を無色の油状物として〔
ＭＳ：８８６．４（Ｍ＋Ｈ）+〕、そして（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ
）−３−ヒドロキシ−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕
−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニ
ル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル１．３ｇ（１．４７mmol）、４．５％を無色
の油状物として得た。ＭＳ：８８６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１１】 （ｊ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエ
ン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
１８．５ｇ（２０．９mmol）をジメチルスルホキシド５３０mlに溶解し、５M水
酸化ナトリウム溶液９０．７ml（４５４mmol）により室温で撹拌しながら処理し
た。次いで、反応混合物を１時間撹拌し、水８００mlで稀釈し、エーテル４００
mlで２回抽出した。有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，
５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−
フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（
２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステル１４．７ｇ（２０．６mmol）、９９％を無色の油状物として得た。ＭＳ：
７１４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１２】 （ｋ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
メトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル１４．７ｇ（２０．６mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド９８mlに溶解し、メタノール中の５．４Mナトリウムメチラート溶液
２１．９ml（１１８mmol）により室温で撹拌しながら処理した。次いで、反応混
合物を１６時間撹拌し、水４００mlで稀釈し、エーテル３００mlで２回抽出した
。有機相を蒸留水で２回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し
、水噴射真空下で濃縮した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（
２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキ
シ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステル１５．３ｇ（２０．５mmol）、９９．５％を無色の油状物として得た
。ＭＳ：７４６．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１３】 （ｌ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ
−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１５．３ｇ（２０．５mmol）
を無水メタノール７０mlに０℃で溶解し、次いで、メタノール中の塩酸（２．０
モル）１１８ml（２３６mmol）を最高５℃で滴加し、その後、混合物を室温に温
めた。２２時間後、反応混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム溶液（１リットル、炭
酸水素ナトリウム６０ｇ）に注ぎ、生成物をジクロロメタン５００mlで３回抽出
し、有機相を蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上で
ジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いてクロマトグラフィーに付した
。このようにして、（Ｒ）−１−メトキシー３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル
オキシ〕−プロパン−２−オール９．３ｇ（１４．４mmol）、７０．２％を無色
の油状物として得た。ＭＳ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】 ３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレンの調製： （α）（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル）−メタノール〔Chem. Pharm. B
ull. 19(6), 1245-1256(1971)〕１５．０ｇ（７９．７mmol）をジクロロメタン
１００mlに溶解し、溶液をトリエチルアミン２０mlで処理し、−５℃に冷却し、
塩化メタンスルホニル９．３ml（１１９．５mmol）でゆっくりと処理した。次い
で、反応混合物を室温で２３時間撹拌し、水噴射真空下で濃縮し、テトラヒドロ
フラン８０mlに再溶解し、炭酸水素ナトリウム１１．２５ｇで処理し、更に２時
間撹拌した。次いで、懸濁液を水５００mlで稀釈し、酢酸エチル３００mlで３回
抽出し、有機相を蒸留水で１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得られた粗生成物を、シリカ
ゲル上でペンタン／ジクロロメタン（４／１）を用いてクロマトグラフィーに付
した。このようにして、３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン１１．９
ｇ（５７．５mmol）、７２．５％を無色の固体として得た。ＭＳ：２０６（Ｍ） + 。
【０１１５】 実施例２ （Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ
−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン
−２−オール （ａ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロ
ポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１（ｉ）〕をジメチルスル
ホキシド中の水酸化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（
４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｓ）−オキシラニ
ルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状
物として得た。ＭＳ：７１４．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】 （ｂ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｓ）−オキ
シラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムメチラートで処理して、（３Ｓ，４Ｒ
，５Ｒ）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４
−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７４６．４（
Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】 （ｃ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（２Ｓ）−１−メトキシ
−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オールを無色の
油状物として得た。ＭＳ：６４６．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】 実施例３ （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−
２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エ
トキシ）−プロパン−２−オール （ａ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキ
シラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをナト
リウム２−メトキシ−エチラート（２−メトキシ−エタノール及び水素化ナトリ
ウムから調製）で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（
２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メト
キシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブ
チルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７９０．４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】 （ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕
−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニ
ル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ
）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキシ−エトキ
シ）−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６９０．３（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１２０】 実施例４ （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プロパン
−２−オール （ａ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
メトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステル５０mg（０．０７０mmol）をエタノール中のメチル
アミンの８．０３M溶液０．４５ml（３．６mmol）に溶解した。反応混合物を密
閉容器中、７０℃で１６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水噴射真空下で濃
縮し、このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メ
タノール／飽和アンモニア水（９５／５／０．１）を用いてクロマトグラフィー
に付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレ
ン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル５
２．２mg（０．０４９mmol）、７０％を無色の油状物として得た。ＭＳ：７４５
．５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】 （ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メチルアミノ−プロポキシ〕−４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４
−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−１−〔（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピ
ペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プロパン−２−オールを無色
の油状物として得た。ＭＳ：６４５．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】 実施例５ ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロ
キシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル （ａ）２−ヒドロキシ−ベンゾニトリル５０．０ｇ（４１６mmol）及び１，３−
ジブロモ−プロパン１０１ｇ（４９９mmol）を２−ブタノン４５０mlに溶解し、
次いで炭酸カリウム１３８ｇ（９９７mmol）を加え、反応混合物を２時間還流下
で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を水噴射真空下で濃縮し
た。その後、氷−水２５０mlを加え、生成物をジクロロメタン２００mlで３回抽
出し、有機相を１０％炭酸カリウム溶液、続いて蒸留水で洗浄し、次いで硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、濾過し、水噴射真空下で濃縮した。このようにして得
られた粗生成物を結晶化し、結晶を濾取し、ヘキサンで洗浄した。このようにし
て、２−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾニトリル４４．８ｇ（１８７mmol
）、４４．９％を無色の固体として得た。ＭＳ：２３９、２４１（Ｍ）+。
【０１２３】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルを２−（３−ブロモ−プロポキシ）−ベンゾニトリ
ルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１
，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：５８３（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１２４】 （ｃ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−
５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロ
ロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−
４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：７５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】 （ｄ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、２−〔３−
〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロ
ポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン
−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを白色の泡状物と
して得た。ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】 実施例６ ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメト
キシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリ
ル （ａ）実施例１（ｈ）に記載の手順と同様にして、２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，
４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（
４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フ
ェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを二炭酸ジ−tert−ブチルで処理し
て、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ
〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：７１３（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１２７】 （ｂ）実施例１（ｉ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
をトルエン−４−スルホクロリドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４
−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２
Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ
〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：８６８（Ｍ
＋Ｈ+）。
【０１２８】 （ｃ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポ
キシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリ
ウム溶液で処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−
フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン−
２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６９５
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２９】 （ｄ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（
４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニ
ルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド中のナトリウムメトキシドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ
）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−
メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert
−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：７２７（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】 （ｅ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ
−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
エステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４
Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル
〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：６２７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】 実施例７ ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキ
シ〕−ベンゾニトリル （ａ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（
４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニ
ルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをナトリウム
２−メトキシ−エチラート（２−メトキシ−エタノール及び水素化ナトリウムか
ら調製）で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−シアノ−
フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−
３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
を無色の油状物として得た。ＭＳ：７７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３２】 （ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、２−〔３−
〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（２−
メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベン
ゾニトリルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：６７１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３３】 実施例８ （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール （ａ）実施例５（ａ）に記載の手順と同様にして、２−ニトロフェノールを炭酸
ナトリウム、続いてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１，３−ジブロモ−プロ
パンで処理して、１−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ニトロ−ベンゼンを僅
かに緑色の固体として得た。ＭＳ：２５９、２６１（Ｍ）+。
【０１３４】 （ｂ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルを１−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−ニトロ−
ベンゼンで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチ
ル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−４−〔４
−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６０
３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】 （ｃ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロ
ロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン
−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）
−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：７７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】 （ｄ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（
２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−３
−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキ
シ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル
〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを明黄色の固
体として得た。ＭＳ：６３３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３７】 実施例９ （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−１−イル−プロパン−２−オール （ａ）実施例１（ｈ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ
，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−
〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを二炭酸ジ−tert−ブチルで処
理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロ
ポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−
〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：７３
３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】 （ｂ）実施例１（ｉ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフ
タレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−
プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
をトルエン−４−スルホクロリドで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（
２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキ
シ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３
−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：８８７（
Ｍ）+。
【０１３９】 （ｃ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロ
ポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−
〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルをジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリ
ウム溶液で処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（４−メトキシ−ナフタレン
−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の泡状物として得た。ＭＳ：７１
５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】 （ｄ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニ
トロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−〔（２Ｒ）−オキシラニ
ルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを〔１，２，
４〕トリアゾール及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで処
理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−〔１，
２，４〕トリアゾール−１−イル−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを
無色の油状物として得た。ＭＳ：７８４（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１４１】 （ｅ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−プ
ロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４
−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、
（Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリアゾー
ル−１−イル−プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６８４
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】 実施例１０ （Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４
−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ
−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
プロパン−２−オール （ａ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニ
トロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−〔（２Ｒ）−オキシラニ
ルメトキシ〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをイミダゾー
ル及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウムで処理して、（３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イ
ル−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４
−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：
７８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】 （ｂ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−イミダゾール−１−イル−プロポキシ〕−５
−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−
ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−１−イ
ミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナ
フタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）
−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−
オールを無色の泡状物として得た。ＭＳ：６８３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】 実施例１１ （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ
−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン
−１，２−ジオール （ａ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルを炭酸カリウムの存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中の臭化アリルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオ
キシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラ
ン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】 （ｂ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，
３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン
〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオ
キシ−フェニル）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン
−４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た
。ＭＳ：６３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】 （ｃ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（
Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル０．４０ｇ（０．６３mmol）、酢酸パラジウム（II)１
．４mg（０．００６３mmol）及びトリフェニルホスフィン３．３mg（０．０１２
６mmol）をテトラヒドロフラン２mlに溶解した。５℃に冷却した後、水素化ホウ
素リチウム２１．７mg（０．９４７mmol）を加え、反応混合物を冷却しないで４
時間撹拌した。その後、反応混合物を再び５℃に冷却し、アセトン０．３２mlで
処理し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液５mlで稀釈し、エーテル５mlで２回
抽出した。合わせた有機相を少量の水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、減圧下で蒸発させ、高真空下で乾燥させた。このようにして得られた粗生
成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／酢酸エチル（４／１）の混合物を溶離
剤として使用して分離し、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジ
メチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリ
ジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル０．３４３ｇ（０．５７８mmol）、
９１．５％を無色の油状物として得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４７】 （ｄ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、２−（
３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン〔実
施例１１（α）〕で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，２
−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−〔４−〔３−
（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：７９０（Ｍ
＋Ｈ）+。
【０１４８】 （ｅ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱
保護して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フル
オロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４
−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕
−プロパン−１，２−ジオールを無定形の固体として得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋
Ｈ）+。
【０１４９】 ２−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼ
ンの調製 （α）２−クロロメチル−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン〔B.Maziere,
N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3), 1-9(1968)〕０．８７０ｇ（５．００mmol）
及び３−クロロ−１−プロパノール０．８３mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
４．８mlに溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中５５％分散液）０．２６７ｇ（
６．２３mmol）を、温度を１０〜１５℃に保持しながら２時間かけて少量づつ加
えた。室温で１時間撹拌した後、水素化ナトリウム分散液０．０３２ｇ（０．７
５mmol）を加え、混合物を更に３時間撹拌した。そこで、反応混合物を氷−水５
０mlに注ぎ、エーテル１００mlで３回抽出した。その後、合わせたエーテル相を
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、ロータリーエバポレーターを使用
し最高４０℃で蒸発させた。そのようにして得られた残渣（１．５ｇ）を、シリ
カゲル上でジクロロメタン／ヘキサン（１：１）を用いてクロマトグラフィーに
付した。このようにして、２−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオ
ロ−１−メトキシ−ベンゼン０．９２８ｇ（３．９９mmol）、８０％を無色の油
状物として得た。ＭＳ：２３２、２３４（Ｍ）+。
【０１５０】 実施例１２ （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオール （ａ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕
−５−ヒドロキシ−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルを１−（３−ブロム−プロポキシ）−２−クロロ−
ベンゾール（WO 97/09311）で処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔
３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）
−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−ヒド
ロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物とし
て得た。ＭＳ：５９２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５１】 （ｂ）実施例１（ｆ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−
５−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを３−クロ
ロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔実施例１（α）〕と反応させて、（３Ｓ
，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕
−フェニル〕−３−〔（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−
４−イルメトキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
ＭＳ：７６２．３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５２】 （ｃ）実施例１（ｇ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔
（４Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中のＨＣｌで脱保護して、（Ｒ）−３
−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ−フェノキシ）−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ
）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状
物として得た。ＭＳ：６２２．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】 実施例１３ （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−
２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジ
オール （ａ）酢酸エチル６００ml及びメタノール２００ml中の（３ＲＳ，４ＲＳ，５Ｓ
Ｒ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチルオキシメ
チル−ピペリジン−３−オール〔WO 97/09311、実施例１４８（ｃ）〕４０．２
ｇ（７０．６mmol）の高温溶液に、メタノール２０mlに溶解したＬ（＋）−マン
デル酸６．４ｇ（４２．３mmol）を加え、混合物を加熱して還流させた。溶媒を
第１の固体物質が現れるまで留去した。次いで、撹拌下、溶液を室温に冷却した
。形成された固体を濾過し、真空下で乾燥させた。２回の結晶化の後、（３Ｒ，
４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチル
オキシメチル−ピペリジン−３−オール（Ｓ）−ヒドロキシ−フェニル−アセタ
ート１７．２ｇを無色の結晶として得た。e.e.＞９９．５％（光学的純度は、メ
タノール中でパラジウム担持炭を用いて水素化分解し、メタノール中の塩化水素
で処理して非保護誘導体を得て、それを次いでトリフルオロアセチル化した後、
ガスクロマトグラフィーにより測定した）。
【０１５４】 （ｂ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−メトキシ−フェニル）
−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−３−オール（Ｓ）−ヒドロキシ−フ
ェニル−アセタート３３．３（４６．１３mmol）を、水１００ml及び酢酸エチル
６００ml中の炭酸ナトリウム７．３ｇ（６９．２mmol）の冷却水溶液で処理した
。水相を分離し、酢酸エチル２００mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベン
ジル−４−（４−メトキシ−フェニル）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジ
ン−３−オール２５ｇを無色の油状物として得て、これを更に精製しないでその
まま使用した。
【０１５５】 粗塩基をジクロロメタン８００mlに溶解し、−７８℃に冷却した。そこで、温
度を約−６５℃に保持するようにして三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１M)１３
１．５ml（１３１．５mmol）を撹拌下に滴加した。添加完了後、反応混合物を放
置して夜間温めさせた。反応を完了させるため、更に、三臭化ホウ素４３．８ml
（４３．８３mmol）を前記の条件下で加え、室温で更に７時間撹拌した後、反応
を完了した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、沈殿した生成物を濾過によっ
て単離した。母液をその容量の半分に濃縮し、０℃に冷却し、固体生成物の第２
の収穫物を得た。合わせた画分を室温で１５時間高真空下に乾燥させて、（３Ｒ
，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩〔ＭＳ：３１４（Ｍ＋Ｈ） + 〕１８．８ｇを、黄色を帯びた固体として得た。粗生成物を更に精製しないで
次の工程に使用した。
【０１５６】 （ｃ）メタノール２５０ml中の粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−ベンジル−５−ヒ
ドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−３−オール
臭化水素酸塩１８．６ｇ（４７．２mmol）の溶液をアルゴンでフラッシュし、パ
ラジウム担持炭（１０％）１．５ｇで処理し、常圧下に室温で１８時間余すとこ
ろなく水素化した。反応混合物をDicalit上で濾過し、残渣を温メタノール１０
０mlで２回洗浄した。メタノール溶液を合わせ、減圧下で蒸発させて、（３Ｒ，
４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピ
ペリジン−３−オール臭化水素酸塩〔ＭＳ：２２３（Ｍ）+〕１２．７９ｇを、
黄色を帯びた泡状物として得て、これを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０１５７】 （ｄ）粗（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ
−フェニル）−ピペリジン−３−オール臭化水素酸塩１２．７９ｇ（４２．０５
mmol）及び炭酸水素塩７．１ｇ（８４．１mmol）を水６０ml及びジオキサン６０
mlに分散させた。ジオキサン６０ml中の二炭酸ジ−tert−ブチル９．６ｇ（４４
．１mmol）の溶液を室温で滴加した。添加完了後、撹拌を室温で１８時間続けた
。次いで、反応混合物を水３００mlで稀釈し、酢酸エチル３００mlで抽出した。
水相を分離し、酢酸エチル１５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シ
リカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９５：５混合物を用いてクロマトグ
ラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−
５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−
カルボン酸tert−ブチルエステル１１．２ｇを、黄色を帯びた泡状物の形態で得
た。ＭＳ：３２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】 （ｅ）（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（
４−ヒドロキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステ
ル１１．２ｇ（３４．６３mmol）を炭酸カリウム７．７ｇ（５５．４１mmol）及
びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−
２−メトキシ−ベンゼン８．９ｇ（１．２モル等量）と一緒に１００〜１１０℃
で１８時間撹拌した。反応を完了させるため、更に１−（３−クロロ−プロポキ
シメチル）−２−メトキシ−ベンゼン１．５ｇ（０．２モル等量）を加え、混合
物を１００〜１１０℃で更に１２時間撹拌した。そこで、反応混合物を室温に冷
却し、次いで水５４０ml及びジクロロメタン４００mlで稀釈した。水相を分離し
、ジクロロメタン２５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル
上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマ
トグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキ
シ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエス
テル１６．２ｇを、黄色を帯びた泡状物の形態で得た。ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｎａ
）+。
【０１５９】 （ｆ）ピリジン８０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロ
キシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ
〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．１ｇ
（３２．１mmol）の溶液に、トリフェニルクロロメタン１１ｇ（３８．５mmol）
及び４−ジメチルアミノピリジン０．０４ｇ（０．３１mmol）を加えた。溶液を
室温で６０時間撹拌した。処理のために、反応混合物を減圧下で蒸発させ、その
ようにして得られた残渣をジクロロメタン９００mlに溶解した。有機相を水２５
０mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。粗物質を、
シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用
いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３
−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキ
シ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル１６．３ｇを無色の油状物の形態で得た。ＭＳ：７６６（Ｍ
＋Ｎａ）+。
【０１６０】 （ｇ）アルゴン雰囲気下、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−ト
リチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１６．
２ｇ（２１．７mmol）及び３−クロロメチル−１−メトキシ−ナフタレン〔WO 9
7/09311〕５．８ｇ（２８．３mmol）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ml
に溶解し、精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）１．７ｇ（約３
４．８mmol）を用いて０℃で処理し、反応混合物を室温に温め、１５時間撹拌し
た。そこで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下で蒸発させ、そのようにし
て得られた残渣を氷−水２００mlで加水分解し、ジクロロメタン５００mlで抽出
した。水相を分離し、ジクロロメタン２００mlで２回抽出した。合わせた有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた
残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーに付した。
このようにして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタレン
−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル１８．４ｇを、黄色を帯びた油状物の形態で得た。ＭＳ
：９３７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１６１】 （ｈ）ジクロロメタン２００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（
２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メト
キシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１８．３ｇ（２０．１mmol）の溶液に
、ジクロロメタン２０ml中のトリフルオロ酢酸９．４ｇ（８０．４mmol）及びト
リフルオロ酢酸無水物１７．２ｇ（８０．４mmol）の溶液を室温で撹拌下に注い
だ。３０〜４０秒後、反応フラスコをドライアイス／アセトン混合物中に配置し
、同時にトリエチルアミン６１．３ｇ（６０３．３mmol）を加え、撹拌を０℃で
５分間続けた。次いでメタノール８０mlを加え、撹拌を１５分間続けた。そこで
、反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液２００ml及びジクロロメタン５００
mlで処理した。水相を分離し、ジクロロメタン１５０mlで２回抽出した。合わせ
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させて、粗アルコール１
９ｇを得た。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタンと
メタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した
。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−
〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（
４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステル１２．９ｇを、黄色を帯びた油状物の形態で得た。ＭＳ：
６９４（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１６２】 （ｉ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒ
ドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル２．０ｇの溶液に、精製油中
の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％）１．１ｇ（約２３．８mmol）を加え
、反応混合物をアルゴン下５０℃で１時間加熱した。次いで、（Ｒ）−（−）−
２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソラン−ｐ−ト
ルエンスルホナート６．８ｇ（２３．８mmol）を加え、撹拌を５０℃で更に３時
間続けた。その後、反応混合物を減圧下で蒸発させ、得られた残渣を氷−水５０
mlで加水分解し、ジクロロメタン１００mlで抽出した。水相を分離し、ジクロロ
メタン５０mlで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで減圧下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジ
クロロメタンとメタノールの９９：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラ
フィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｓ）−２，
２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシメチル〕−４−〔４
−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル１．３ｇを、黄色を帯びた油状物の形態で得た。ＭＳ：
８０３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１６３】 （ｊ）メタノール５０ml及びメタノール中２．７M塩化水素４４．４ml中の（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン
−４−イルメトキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
メトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４．７ｇ（６mm
ol）の溶液を室温で１時間撹拌した。その後、反応混合物を０℃に冷却し、固体
の炭酸水素ナトリウム２０．１ｇ（２３９mmol）を加えた。二酸化炭素が形成さ
れている間撹拌を続けると、反応混合物は室温に達した。次いで、混合物を２N
水酸化ナトリウム溶液の添加によりpH８〜９に調整し、ジクロロメタン２５０ml
で稀釈した。水相を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、最後に減圧
下で蒸発させた。そのようにして得られた残渣を、シリカゲル上でジクロロメタ
ン、メタノールと水酸化アンモニウムとの９０：１０：０．１混合物を溶離剤と
して用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして、（Ｒ）−３−〔（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロ
ポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）
−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール２．７ｇを無
定形の固体の形態で得た。ＭＳ：６４６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】 実施例１４ （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）
−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメト
キシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール 実施例１３（ｊ）に記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒ
ドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１３（ｈ）〕から出
発して、メタノール中の塩化水素の溶液を使用して、ＢＯＣ基を開裂することに
よって、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノールを無色の泡状物として得
た。ＭＳ：５７２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】 実施例１５ （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔３−
（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩 （ａ）テトラヒドロフラン４０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−ヒドロキシメ
チル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フ
ェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔実施例１３（ｈ）〕１．５ｇ（２．２
mmol）の溶液に、トリエチルアミン０．９ml（６．７mmol）を加え、その後、塩
化メタンスルホニル５１２mg（４．５mmol）を０℃で滴加した。反応溶液を室温
で２時間撹拌した。作用させるために、反応溶液をジクロロメタン５０mlで稀釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０mlで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。固体の粗メシラートをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０mlに溶解し、その後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ml中のイミダゾール
４５６mg（６．７mmol）及び精製油中の水素化ナトリウム分散液（５５〜６５％
）３２２mg（約６．７mmol）の予め調製した溶液に滴加した。反応混合物を１０
０℃で６時間撹拌し、その後、減圧下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン５０
ml中にとり、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０mlで抽出した。有機相を分
離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、その後、減圧下で蒸発させた。精製するた
めに、粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合
物を溶離剤として使用してクロマトグラフィーに付した。（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）
−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−５−（４−メトキシ−ナフタレン−
２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．４
ｇを、黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ：７２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】 （ｂ）実施例１３（ｊ）に記載の方法と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３
−イミダゾール−１−イルメチル−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルから出発し
て、メタノール中の塩化水素の溶液を使用して、ＢＯＣ基を開裂することによっ
て、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４−〔
３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４
−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩を無定形の
固体として得た。ＭＳ：６２２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６７】 実施例１６ （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３
−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメ
トキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混
合物 （ａ）実施例１３（ｇ）に記載の方法と同様にして、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ
）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−３−ヒドロ
キシメチル−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステル〔WO 97/09311、実施例１４８（ｈ）〕を臭化アリル
でアルキル化して、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−アリルオキシメチル−４
−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン
−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無
色の固体として得た。ＭＳ：６５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】 （ｂ）水１ml中のペルオキソ二硫酸カリウム９１mg（０．３mmol）、フェロシア
ン化カリウム３．０mg（０．００９mmol）、オスミウム酸カリウム二水和物１．
１mg（０．００３mmol）及び炭酸カリウム８４mg（０．６mmol）を室温で２０分
間撹拌し、その後０℃に冷却した。それに、メタンスルホンアミド７．２mg（０
．０７mmol）及びtert−ブタノール２ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−
アリルオキシメチル−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニ
ル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸te
rt−ブチルエステル１９８mg（０．３mmol）の溶液を加えた。添加完了後、撹拌
を室温で４８時間続けた。混合物を亜硫酸ナトリウム溶液（０．２N）５ml及び
水２mlで稀釈し、ジクロロメタン１０mlでそれぞれ３回抽出した。合わせた有機
相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０mlで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、減圧下で蒸発させた。このようにして得られた粗生成物を、シリカゲル
上でジクロロメタンとメタノールの９８：２混合物を溶離剤として用いてクロマ
トグラフィーに付した。このようにして、（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ）−及び（
３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−
フェニル〕−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル）〕
−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−
ブチルエステルの混合物１５３mgを、黄色を帯びた油状物として得た。ＭＳ：６
８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】 （ｃ）実施例１３（ｊ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ
）−及び（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロ
ポキシ）−フェニル〕−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ
メチル）〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルの混合物から出発して、メタノール中の塩化水素の溶
液を使用して、ＢＯＣ基を開裂することによって、（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３
−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−（３−ベンジルオキシ−プロポキ
シ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−
イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混合物を無定形で無色の固体と
して得た。ＭＳ：５８６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７０】 実施例１７ （ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３
−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフ
タレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１
，２−ジオールの混合物 （ａ）実施例１３（ｅ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ
）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−（４−ヒドロキシ−フェニル
）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル〔WO 97/09311、実施例
１４８（ｆ）〕を１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−２−メトキシ−ベン
ゼン〔WO 97/09311〕でアルキル化して、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒ
ドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチ
ルエステルを無定形で無色の固体として得た。ＭＳ：５１９（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１７１】 （ｂ）実施例１３（ｆ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ
）−３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステルをトリフェニルクロロメタンと反応させて、（３ＲＳ，４
ＲＳ，５ＳＲ）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン
−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：７６
１（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１７２】 （ｃ）実施例１３（ｇ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ
）−３−ヒドロキシ−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プ
ロポキシ〕−フェニル〕−５−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルを２−ブロモ−メチルナフタレンでアルキル化して、
（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−５
−トリチルオキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを
無色の油状物として得た。ＭＳ：９０７（Ｍ＋Ｎａ）+。
【０１７３】 （ｄ）実施例１３（ｈ）に記載の方法と同様にして、（３ＲＳ，４ＲＳ，５ＳＲ
）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェ
ニル〕−３−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−５−トリチルオキシメチル−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルを脱保護して、（３ＳＲ，４ＲＳ，５
ＲＳ）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを、黄色を帯びた泡状物とし
て得た。ＭＳ：６４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７４】 （ｅ）実施例１３（ｇ）に記載の方法と同様にして、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ
）−３−ヒドロキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
リジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを臭化アリルでアルキル化して、
（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−３−アリルオキシメチル−４−〔４−〔３−（２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン
−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無
色の油状物として得た。ＭＳ：６８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７５】 （ｆ）実施例１６（ｂ）に記載の方法と同様にして、（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ
）−３−アリルオキシメチル−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキ
シ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをヒドロキシル化して、（３Ｓ
Ｒ，４ＲＳ，５ＲＳ）−及び（３ＲＳ，４ＳＲ，５ＳＲ）−３−〔（２ＲＳ）−
２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イル
メトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルの混合物を無色
の油状物として得た。ＭＳ：７３３（Ｍ＋ＮＨ4）+。
【０１７６】 （ｇ）無水ジクロロメタン５ml中の（３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−及び（３ＲＳ
，４ＳＲ，５ＳＲ）−３−〔（２ＲＳ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメ
チル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−
フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボ
ン酸tert−ブチルエステルの混合物６３mg（０．０８mmol）の溶液を無水臭化亜
鉛５７．１mg（０．２５mmol）で処理し、混合物を室温で５時間撹拌した。その
後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をジクロロメタン１０mlにとり、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液４mlで処理した。その後、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
、減圧下で蒸発させた。精製するために、残渣を、シリカゲル上でジクロロメタ
ン、メタノールと水酸化アンモニウムとの９０：１０：０．１混合物を溶離剤と
して使用してクロマトグラフィーに付した。（ＲＳ）−及び（ＳＲ）−３−〔（
３ＳＲ，４ＲＳ，５ＲＳ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ
）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
リジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールの混合物４１mgを、
黄色を帯びた泡状物として得た。ＭＳ：６１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７７】 実施例１８ （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ
−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メト
キシ−プロパン−２−オール （ａ）（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（
Ｓ）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン
酸tert−ブチルエステル〔実施例１１（ｂ）〕０．５００ｇ（０．７８９mmol）
を無水メタノール７mlに４０℃で溶解し、室温に冷却し、塩酸水溶液（２５％）
０．１６mlで処理した。１時間撹拌した後、反応混合物を固体の炭酸ナトリウム
で中和し、次いで蒸発させた。得られた残渣をジクロロメタンに再溶解し、濾過
し、ロータリーエバポレーターによって最高４０℃で蒸発させた。得られた粗生
成物を、シリカゲル上でジクロロメタン／メタノール（９５／５）を用いてクロ
マトグラフィーに付した。このようにして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−
アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキ
シ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１
−カルボン酸tert−ブチルエステル０．４１４ｇ（０．６９７mmol）、８８．４
％を明黄色の油状物として得た。ＭＳ：５９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７８】 （ｂ）実施例１（ｉ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プ
ロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをトルエン−４−スルホクロリドで処
理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポ
キシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の泡状物として得た。ＭＳ：７４８
（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７９】 （ｃ）実施例１（ｊ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（ト
ルエン−４−スルホニルオキシ）−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
をジメチルスルホキシド中の水酸化ナトリウムで処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ
）−４−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−
２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−
１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。
【０１８０】 （ｄ）実施例１（ｋ）に記載の手順と同様にして、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−
（４−アリルオキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
メトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシ〕−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のナトリウムメ
チラートで処理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−（４−アリルオキシ−フェニ
ル）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（
４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸
tert−ブチルエステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：６０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８１】 （ｅ）実施例１１（ｃ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４
−（４−アリルオキシ−フェニル）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メ
トキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）
−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルをテトラヒドロフラン中の
酢酸パラジウム（II）、トリフェニルホスフィン及び水素化ホウ素リチウムで処
理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキ
シ−プロポキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−
ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエ
ステルを無色の油状物として得た。ＭＳ：５６８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８２】 （ｆ）実施例１（ｅ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−４−（４−ヒドロ
キシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピ
ペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを２−（３−クロロ−プロポキ
シメチル）−４−フルオロ−１−メトキシ−ベンゼン〔実施例１１（α）〕で処
理して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−〔（２Ｒ）−２−ヒド
ロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを無色の油
状物として得た。ＭＳ：７６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８３】 （ｇ）実施例１（ｌ）に記載の手順と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−
｛４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕
−フェニル｝−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ〕
−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カ
ルボン酸tert−ブチルエステルをメタノール中の塩酸で脱保護して、（Ｒ）−１
−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオロ−２−メトキシ−
ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレ
ン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロ
パン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８４】 実施例１９ 下記の化合物を、実施例１８及び実施例１にそれぞれ記載の方法と同様にして
、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プ
ロポキシ〕−４−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル
をアルキル化し、続いてメタノール中の塩化水素によって保護基を開裂して得た
： １）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベ
ンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−〔（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２
−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８５】 ２）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベ
ンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−〔（３
Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオロ−２−メトキシ−ベンジル
オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２
−オールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６６４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８６】 ３）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキ
シ−ベンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−
〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジフルオロ−２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフ
タレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−
プロパン−２−オールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１８７】 ４）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキ
シ−ベンゼンによってアルキル化し、その後ＢＯＣ基を開裂して、（Ｒ）−１−
〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジフルオロ−２−メトキ
シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフ
タレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メトキシ−
プロパン−２−オールを明黄色の油状物として得た。ＭＳ：６８２（Ｍ＋Ｈ）+
。
【０１８８】 アルキル化剤として使用した１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−ベンゼ
ン誘導体は、下記のようにして調製した。 １−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼ
ン （α）アセトン２０ml中の R.Alfred らが、J. Chem.Soc., Perkin Trans. (199
4), 1823 に記載の方法に従って得られた４−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベン
ズアルデヒド１．３ｇ（９．３mmol）の溶液に、ヨウ化メチル０．８７ml（１３
．４mmol）及び粉末の炭酸カリウム１．９ｇ（１３．４mmol）を加えた。分散液
を４５℃で２時間撹拌した。その後、反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメ
タン及び水で抽出し、有機相を分離し、減圧下で濃縮した。４−フルオロ−２−
メトキシ−ベンズアルデヒド１．１ｇ（理論値の７７％）を黄色の固体として得
た。Ｍ：１５４（Ｍ）+。
【０１８９】 （β）メタノール７５ml中の４−フルオロ−２−メトキシ−ベンズアルデヒド５
．６ｇの氷冷溶液を水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ（４０mmol）で少量ずつ
（５０分以内に５回）処理し、反応混合物を室温で更に１時間撹拌した。水２０
ml中の炭酸水素カリウム７ｇの分散液を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した
。そこで、大部分のメタノールを減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽
出した。有機相を分離し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、（４−フルオロ−２−
メトキシ−フェニル）−メタノール５．１５ｇ（理論値の９１％）を白色の固体
として得た。ＭＳ：１５６（Ｍ）+。
【０１９０】 （γ）ジクロロメタン１０ml中の（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−
メタノール１．１ｇ（７mmol）及びトリエチルアミン０．８５ｇ（８．４mmol）
の溶液に、ジクロロメタン１０ml中の塩化メシル０．９６ｇ（８．４mmol）の溶
液をアルゴン雰囲気下、−１０℃で滴加した。添加完了後、反応混合物を室温で
１８時間撹拌した。そこで、溶液を水で２回抽出し、有機相を減圧下で蒸発させ
た。残渣をテトラヒドロフラン１０mlに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２mlで処理し、室温で１時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタンで抽出
し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。この
ようにして得られた粗生成物を、シリカゲル上でへキサンとジクロロメタンの１
：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィーに付した。このようにして
、１−クロロメチル−４−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼン０．９５ｇ（理論
値の６０％）を無色の液体として得た。ＭＳ：１７４（Ｍ）+。
【０１９１】 （δ）無水Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド３ml中の１−クロロメチル−４−フ
ルオロ−２−メトキシ−ベンゼン０．３６ｇ（２．０６mmol）及び１−クロロ−
３−プロパノール０．１９５ｇ（４．１２mmol）の氷冷溶液に、水素化ナトリウ
ム（精製油中８０％分散液）９２．５mg（３．０９mmol）を３回に分けて１時間
間隔で加えた。添加完了後、撹拌を室温で２時間続け、次いで、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液２mlを加え、反応混合物を減圧下で蒸発させた。その後、残渣を
ジクロロメタンと水の混合物で処理し、有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。最後に、溶媒を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上でヘキ
サンとジクロロメタンの１：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィー
により精製した。１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−
メトキシ−ベンゼン０．２９ｇ（理論値の６０％）を無色の液体として得た。Ｍ
Ｓ：２３２（Ｍ）+。
【０１９２】 １−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼ
ン （ε）（β）に記載の方法と同様にして、３−フルオロ−２−ヒドロキシ−ベン
ズアルデヒドを水素化ホウ素ナトリウムで還元して、２−フルオロ−６−ヒドロ
キシメチル−フェノールを白色の固体として得た。ＭＳ：１４２（Ｍ）+。
【０１９３】 （ζ）（α）に記載の方法と同様にして、２−フルオロ−６−ヒドロキシメチル
−フェノールをヨウ化メチルでアルキル化して、（３−フルオロ−２−メトキシ
−フェニル）−メタノールを白色の固体として得た。ＭＳ：１４２（Ｍ）+。
【０１９４】 （η）（γ）に記載の方法と同様にして、（３−フルオロ−２−メトキシ−フェ
ニル）−メタノールを塩化メシルで処理して、１−クロロメチル−３−フルオロ
−２−メトキシ−ベンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：１７４（Ｍ）+。
【０１９５】 （θ）（δ）に記載の方法と同様にして、１−クロロメチル−３−フルオロ−２
−メトキシ−ベンゼンを１−クロロ−３−プロパノールと反応させて、１−（３
−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンを無色
の液体として得た。ＭＳ：２３２（Ｍ）+。
【０１９６】 １−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−
ベンゼン （ι）（α）に記載の方法と同様にして、１−（３，５−ジフルオロ−２−ヒド
ロキシ−フェニル）−エタノンをヨウ化メチルでアルキル化して、１−（３，５
−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンを淡黄灰白色の針状結晶と
して得た。ＭＳ：１８６（Ｍ）+。
【０１９７】 （κ）１−（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−エタノンを、Or
ganikum, 18th ed., p.375 (Dt. Verlag der Wissenschaften)に示される典型的
な手順に従いアインホーン反応によって、３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−
ベンズアルデヒドに変換し、これを無色の結晶として得た。ＭＳ：１８８（Ｍ） + 。
【０１９８】 （λ）無水テトラヒドロフラン１０ml中の３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−
ベンズアルデヒド１．７ｇ（９．０３mmol）の氷冷溶液に、ボランジメチルスル
フィド錯体１mlをアルゴン雰囲気下で加えた。反応混合物を温め、室温で２４時
間撹拌した。そこで、混合物を０℃に再び冷却し、メタノール５mlを３０分以内
に滴加した。その後、溶媒を蒸留し、粗生成物を、シリカゲル上でジエチルエー
テルとジクロロメタンの１：１混合物を溶離剤として用いてクロマトグラフィー
により精製した。（３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノー
ル０．８９ｇ（理論値の５６％）を無色の液体として得た。ＭＳ：１７４（Ｍ） + 。
【０１９９】 （μ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ml中の（３，５−ジフルオロ−２−メト
キシ−フェニル）−メタノール０．８７ｇ（５．０２mmol）、２，６−ルチジン
０．８２ml（７．０３mmol）と塩化リチウム０．４２５ｇ（１０mmol）との混合
物に、塩化メシル０．５ml（６．５mmol）を０℃で滴加した。懸濁液を室温で１
８時間撹拌し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１mlで処理した。揮発分を
３５℃／１Torrで蒸留し、残渣を酢酸エチルと水に分配した。有機相を分離し、
減圧下で蒸発させ、粗生成物を、シリカゲル上でジクロロメタンを溶離剤として
用いてクロマトグラフィーにより精製した。１−クロロメチル−３，５−ジフル
オロ−２−メトキシ−ベンゼン０．４９ｇ（理論値の５１％）を無色の液体とし
て得た。ＭＳ：１９２（Ｍ）+。
【０２００】 （ν）（δ）に記載の方法と同様にして、１−クロロメチル−３，５−ジフルオ
ロ−２−メトキシ−ベンゼンを１−クロロ−３−プロパノールと反応させて、１
−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベ
ンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：２５０（Ｍ）+。
【０２０１】 １−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−
ベンゼン （ξ）酢酸２０ml中の１，２−ジフルオロ−４−メトキシ−ベンゼン５．７５ｇ
（４０mmol）、パラホルムアルデヒド２．１８ｇ（７２mmol）及び五酸化リン３
．５５ｇ（２５mmol）の懸濁液に、塩酸水溶液（３７％）７．２mlを滴加した。
そこで、反応混合物を室温で１８時間、６０℃で更に４時間撹拌した。処理のた
めに、粉砕した氷上で混合物を加水分解し、ジエチルエーテル２００mlを加えた
。激しい撹拌下で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０mlを滴加し、次いで固体
の炭酸水素ナトリウムを二酸化炭素の放出が停止するまで加えた。その後、有機
相を分離し、飽和塩化ナトリウム溶液で抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた
。溶媒を蒸発させ、粗生成物を蒸留した。１−クロロメチル−４，５−ジフルオ
ロ−２−メトキシ−ベンゼン７．１ｇ（理論値の９２％）を無色の液体として得
た。沸点：９２〜９３℃（６Torr)、ＭＳ：１９２（Ｍ）+。
【０２０２】 （ο）（δ）に記載の方法と同様にして、１−クロロメチル−４，５−ジフルオ
ロ−２−メトキシ−ベンゼンを１−クロロ−３−プロパノールと反応させて、１
−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキシ−ベ
ンゼンを無色の液体として得た。ＭＳ：２５０（Ｍ）+。
【０２０３】 実施例２０ 下記の化合物を、実施例１１（ｄ）、（ｅ）及び実施例１（ｅ）、（ｇ）にそ
れぞれ記載の方法と同様にして、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（４Ｓ）−２，
２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ〕−４−（４−ヒド
ロキシ−フェニル）−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを前記の塩化物でアルキル化
し、続いてメタノール中の塩化水素によって保護基を開裂して得た： １）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３−フルオロ−２−メトキシ−ベ
ンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開裂して
、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオロ−２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキ
シ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパ
ン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】 ２）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４−フルオロ−２−メトキシ−ベ
ンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開裂して
、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオロ−２
−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキ
シ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパ
ン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６５０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】 ３）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−４，５−ジフルオロ−２−メトキ
シ−ベンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開
裂して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジ
フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキ
シ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６８（
Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０６】 ４）１−（３−クロロ−プロポキシメチル）−３，５−ジフルオロ−２−メトキ
シ−ベンゼンによってアルキル化し、その後イソプロピリデン及びＢＯＣ基を開
裂して、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジ
フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキ
シ〕−プロパン−１，２−ジオールを無色の油状物として得た。ＭＳ：６６８（
Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０７】 実施例２１ （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−
メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ
−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパ
ン−２−オール 実施例１（ｈ）〜（ｌ）に記載の手順と同様にして、（Ｒ）−３−〔（３Ｓ，
４Ｒ，５Ｒ）−４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−
フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジ
ン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオールを炭酸水素ナトリウムの
存在下、ジオキサン／水中の二炭酸ジ−tert−ブチルで処理して、（３Ｓ，４Ｒ
，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２，３−ジヒドロキシ−プロポキシメチル〕−４−
〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−
５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−１−カル
ボン酸tert−ブチルエステルを得た。続いて、ピリジン中のトルエン−４−スル
ホクロリドで前記のジオールをモノトシル化して、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−
〔（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−プロ
ポキシメチル〕−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポ
キシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、これをＤＭＳＯ中の
ＮａＯＨで処理して、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−３−（４−メトキシ−ナフタ
レン−２−イルメトキシ）−５−〔（２Ｒ）−オキシラニルメトキシメチル〕−
ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。エポキシドをＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミドとメタノールとの混合物中でナトリウムメチラートと更
に反応させて、（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−
メトキシ−プロポキシメチル〕−４−｛４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオ
キシ）−プロポキシ〕−フェニル｝−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イ
ルメトキシ）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステルを得て、これ
を最後にメタノール中の塩酸で処理して脱保護し、（Ｒ）−１−メトキシ−３−
〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）
−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメト
キシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−２−オールを無色の泡状
物として得た。ＭＳ：６６０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０８】 例Ａ：カプセル 組成： １）式Ｉの化合物、例えば（Ｒ）−１−メトキシ−３− 〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ− ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５− （４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）− ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール ５０mg ２）中鎖モノ−、ジグリセリド ９５０mg 製造：２）を穏かに加熱して液化させ、１）を２）に溶解した。この混合物を適
当なサイズの硬又は軟ゼラチンカプセルに充填した。硬ゼラチンカプセルは、例
えばQuali-Seal技術を使用して密閉することもできる。
【０２０９】 例Ｂ：混合ミセル溶液の形態の注射用溶液 組成： 式Ｉの化合物、例えば（Ｒ）−１−メトキシ−３− 〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ− ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５− （４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）− ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール ３．０mg グリココール酸ナトリウム ９８．５mg 大豆レシチン １５８．２mg リン酸二水素ナトリウム １．８mg リン酸水素二ナトリウム ９．５mg 注射用水 １．０mlになるまで加える 製造：式Ｉの化合物、グリココール酸ナトリウム及び大豆レシチンを所要量のエ
タノール（又は適当な揮発性溶媒）に溶解した。減圧下でわずかに加熱しながら
溶媒を蒸発させた。残渣を緩衝水相に溶解した。この溶液を従来の手順によって
処理した。
【０２１０】 例Ｃ：錠剤 組成： １）式Ｉの化合物、例えば（Ｒ）−１−メトキシ−３− 〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ− ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５− （４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）− ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−２−オール ２００mg ２）無水乳糖 １６０mg ３）ヒドロキシプロピルメチルセルロース １８mg ４）ナトリウム−カルボキシメチルセルロース ２０mg ５）ステアリン酸マグネシウム ２mg 錠剤重量 ４００mg 製造：１）と２）をしっかりと混合した。その後、混合物を３）の水溶液で湿潤
させ、混練し、得られた塊を顆粒化し、乾燥させ、篩にかけた。顆粒を４）及び
５）と混合し、適当なサイズの錠剤に圧縮した。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月３０日（２００１．１０．３０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されている
ナフチルであり； Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び
ニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベン
ジルであり； Ｒ3は、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2） k −〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり； Ｒ3aは、ヒドロキシ、又はＣ1−Ｃ3−アルコキシであり； Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり； ｋは、１又は２であり、Ｒ3aが、水素であるとき、ｋは、０であり； ｌは、１又は２である〕で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
【化２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり、場合によりヒドロキシ保
護基を有しており、そしてＰ1は、ＮＨ保護基である〕で示される化合物におい
て、保護基Ｐ1及び場合により存在しうるヒドロキシ保護基を開裂し、所望であ
れば請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することを
特徴とする方法。
【化３】 〔式中、Ｐ1は、ＮＨ保護基を表し、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義
である〕で示される化合物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/12 Ａ６１Ｐ 9/12 13/12 13/12 27/06 27/06 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 メルキ，ハンス−ペーター スイス国、ツェーハー−4059 バーゼル、 ゼルティスベルガーシュトラーセ 75 (72)発明者 フィエイラ，エリック スイス国、ツェーハー−4123 アルシュヴ ィル、ブルクフェルダーマットヴェーク 63 (72)発明者 ヴォステル，ヴォルフガング ドイツ国、デー−79639 グレンツァハ− ヴィーレン、イム・シュトリック ２ Ｆターム(参考） 4C054 AA02 BB03 CC01 DD01 EE25 FF05 FF12 4C063 AA01 BB08 CC25 CC41 DD10 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC21 BC38 BC60 GA12 MA01 NA14 ZA33 ZA36 ZA40 ZA42 ZA81 ZC20

Claims (28)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、場合により１〜３個のＣ1−Ｃ5−アルコキシ基により置換されている
    ナフチルであり； Ｒ2は、場合により１〜３個のハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ及び
    ニトロ基から独立に選択される置換基により置換されている、フェニル又はベン
    ジルであり； Ｒ3は、ヒドロキシメチル、イミダゾリルメチル、トリアゾリルメチル、Ｈ−
    〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−、若しくはＨ−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕2−ＣＨ2−Ｏ−
    ＣＨ2−、又はＲ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ−であり； Ｒ3aは、水素、ヒドロキシ、イミダゾリル、トリアゾリル、Ｃ1−Ｃ3−アルコ
    キシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ−Ｃ2−Ｃ3−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ2−Ｃ3−
    アルコキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルキルアミノ又はＣ1−Ｃ3−ジアルキルアミノであり
    ； Ｒ4は、水素又はＣ1−Ｃ3−アルキルであり； ｋは、１又は２であり、Ｒ3aが、水素であるとき、ｋは、０であり； ｌは、１又は２である〕で示される化合物、及び薬学的に許容しうるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、場合により１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置
    換されているナフチルである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、好ましくはメトキシにより
    置換されているナフチルである、請求項１又は２のいずれか１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ2が、１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個の
    ハロゲンと組合せた１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されている、
    フェニル又はベンジルである、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が、１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個の
    ハロゲンと組合せた１〜３個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているベ
    ンジルである、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基又は１〜３個のハロ
    ゲンと組合せた１個のＣ1−Ｃ3−アルコキシ基により置換されているベンジルで
    ある、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ基が、メトキシであり、そしてハロゲ
    ンが、フッ素である、請求項４〜６記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ3aが、ヒドロキシ又はＣ1−Ｃ3−アルコキシである、請求
    項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ3が、Ｒ3a−（ＣＨ2）k−〔ＣＨ（ＯＲ4）〕l−ＣＨ2−Ｏ
    −である、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ｌが、１である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合
    物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ3が、ＣＨ3−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ4）−ＣＨ2−Ｏ−
    、Ｈ−〔ＣＨ（ＯＨ）〕2−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、又はＨＯ−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＲ 4 ）−ＣＨ2−Ｏ−である、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ｒ4が、水素である、請求項１〜１１のいずれか１項記載
    の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が、下記： １） （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
    （２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
    トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プ
    ロパン−２−オール； ２） （Ｓ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
    （２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
    トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プ
    ロパン−２−オール； ３） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキシ
    −ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタ
    レン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−（２−メトキ
    シ−エトキシ）−プロパン−２−オール； ４） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベ
    ンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン
    −２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−メチルアミノ−プ
    ロパン−２−オール； ５） ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２，３−ジヒ
    ドロキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ
    ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニトリル； ６） ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキ
    シ−３−メトキシ−プロポキシ〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イル
    メトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プロポキシ〕−ベンゾニ
    トリル； ７） ２−〔３−〔４−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−〔（Ｒ）−２−ヒドロキ
    シ−３−（２−メトキシ−エトキシ）−プロポキシ〕 −５−（４−メトキシ−
    ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−４−イル〕−フェノキシ〕−プ
    ロポキシ〕−ベンゾニトリル； ８） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン
    −２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポ
    キシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオ
    ール； ９） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−メトキシ−ナフタレン
    −２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２−ニトロ−フェノキシ）−プロポ
    キシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−３−〔１，２，４〕トリ
    アゾール−１−イル−プロパン−２−オール； １０） （Ｒ）−１−イミダゾール−１−イル−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−
    ５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−４−〔４−〔３−（２
    −ニトロ−フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−ピペリジン−３−イルオ
    キシ）−プロパン−２−オール； １１） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオ
    ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
    メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ〕−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
    プロパン−１，２−ジオール； １２） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−クロロ
    −フェノキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン
    −２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−プロパン−１，２−ジ
    オール； １３） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
    シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフ
    タレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１
    ，２−ジオール； １４） （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−〔４−〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジル
    オキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−
    イルメトキシ）−ピペリジン−３−イル〕−メタノール； １５） （３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−３−イミダゾール−１−イルメチル−４−〔４
    −〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
    （４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジンニ塩酸塩； １６） （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキ
    シ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
    リジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール； １７） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−（３−ベンジルオキ
    シ−プロポキシ）−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペ
    リジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール； １８） （Ｓ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
    シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イ
    ルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
    ； １９） （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（２−メトキ
    シ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（ナフタレン−２−イ
    ルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−プロパン−１，２−ジオール
    ； ２０） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（５−フルオ
    ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
    メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
    ３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２１） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３−フルオ
    ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
    メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
    ３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２２） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４−フルオ
    ロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
    メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキシ〕−
    ３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２３） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（４，５−ジ
    フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
    （４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキ
    シ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール； ２４） （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−（３，５−ジ
    フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−
    （４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルオキ
    シ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オール；及び ２５） （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３
    −（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−
    メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕
    −プロパン−２−オール。 よりなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４
    −〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
    −５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イ
    ルオキシ〕−プロパン−２−オールである、請求項１３記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
    （２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕−５−（４−メ
    トキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イルメトキシ〕−
    プロパン−１，２−ジオールである、請求項１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 （Ｒ）−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
    （５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
    −５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イ
    ルオキシ〕−プロパン−１，２−ジオールである、請求項１３記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 （Ｒ）−１−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４−〔４−〔３−
    （５−フルオロ−２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
    −５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イ
    ルオキシ〕−３−メトキシ−プロパン−２−オールである、請求項１３記載の化
    合物。
  18. 【請求項１８】 （Ｒ）−１−メトキシ−３−〔（３Ｓ，４Ｒ，５Ｒ）−４
    −〔４−〔３−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−プロポキシ〕−フェニル〕
    −５−（４−メトキシ−ナフタレン−２−イルメトキシ）−ピペリジン−３−イ
    ルメトキシ〕−プロパン−２−オールである、請求項１３記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物及び薬学的に
    許容しうる賦形剤を含む、医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 更に、再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官
    損傷、例えば、心不全及び腎不全に対して活性な任意の活性化合物を含む、請求
    項１９記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、
    例えば、心不全及び腎不全の治療又は予防用の、請求項１〜１８記載の化合物を
    含む医薬の製造のための、請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 レニンが、重要な病理的役割を演じる障害、特に再狭窄、
    緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、例えば、心不全及び腎不全の、
    予防及び／又は治療のための方法であって、ヒト又は動物に請求項１〜１８のい
    ずれか１項記載の化合物を投与することを特徴とする方法。
  23. 【請求項２３】 請求項１〜１８のいずれか１項記載の化合物の製造方法で
    あって、式（II）： 【化２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義であり、場合によりヒドロキシ保
    護基を有しており、そしてＰ1は、ＮＨ保護基である〕で示される化合物におい
    て、保護基Ｐ1及び場合により存在しうるヒドロキシ保護基を開裂することを特
    徴とする方法。
  24. 【請求項２４】 ＮＨ保護基が、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
    シカルボニル、アリルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アルキルシ
    リルアルキルオキシカルボニル及びトリクロロエトキシカルボニルであり、そし
    てヒドロキシ保護基が、エーテル保護基又はエステル保護基又は環状エーテル保
    護基である、請求項２３記載の方法。
  25. 【請求項２５】 請求項２３記載の方法により製造される、請求項１〜１８
    のいずれか１項記載の化合物。
  26. 【請求項２６】 再狭窄、緑内障、心筋梗塞、高血圧並びに終末器官損傷、
    例えば、心不全及び腎不全に関連する疾患の処置のための、請求項１〜１８のい
    ずれか１項記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 式（II）： 【化３】 〔式中、Ｐ1は、ＮＨ保護基を表し、そしてＲ1、Ｒ2及びＲ3は、請求項１と同義
    である〕で示される化合物。
  28. 【請求項２８】 実質的に本明細書に記載される、新規な化合物、製造方法
    及び方法、更にはこのような化合物の使用。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007512282A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤としての４−フェニルピペリジン誘導体
JP2007523845A (ja) * 2003-04-29 2007-08-23 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規３，４−ジ置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
JP2008505871A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
JP2008534558A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー ピペリジン置換体
JP2009523762A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 置換４−フェニルピペリジン類

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6835686B2 (en) * 2001-07-05 2004-12-28 Millennium Specialty Chemicals Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols
CA2490138A1 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel tetrahydropyridine derivatives as renin inhibitors
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
TW200900399A (en) * 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
US20080085914A1 (en) 2004-10-08 2008-04-10 David Louis Feldman Use Of Organic Compounds
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
EP1897879A3 (en) * 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
WO2006103275A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Speedel Experimenta Ag 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
MX2007014722A (es) 2005-05-27 2008-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de amida de acido piperidin carboxilico.
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
CN101291662A (zh) * 2005-10-21 2008-10-22 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合
CN101356156B (zh) * 2005-11-14 2012-12-05 生命医药公司 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
BRPI0620736A2 (pt) * 2005-12-30 2011-12-20 Novartis Ag compostos orgánicos
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
EP1908761A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1911758A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
TW200934499A (en) * 2007-11-02 2009-08-16 Speedel Experimenta Ag 4,4-disubstituted piperidines
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
AU2010305901A1 (en) 2009-10-14 2012-05-24 Rainer Oberbauer Acute kidney injury risk testing
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
AU657912B2 (en) 1991-06-24 1995-03-30 Enraf-Nonius B.V. Device for measuring the respiration of a person
WO1997003911A1 (de) 1995-07-24 1997-02-06 Railfix N.V. Elektro-permanentmagnetsystem zum manövrieren von einer magnetischen insbesondere ferromagnetischen last
TR199800409T1 (xx) * 1995-09-07 1998-05-21 F.Hoffmann-La Roche Ag Kalp ve b�brek yetersizli�inin tedavii�in yeni 4-(oksialkoksifenil)-3-oksi-piperidinler
AU9740998A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007523845A (ja) * 2003-04-29 2007-08-23 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド 新規３，４−ジ置換１，２，３，６−テトラヒドロピリジン誘導体
JP2007512282A (ja) * 2003-11-26 2007-05-17 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト レニン阻害剤としての４−フェニルピペリジン誘導体
JP4750712B2 (ja) * 2003-11-26 2011-08-17 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての４−フェニルピペリジン誘導体
JP2008505871A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
JP4842262B2 (ja) * 2004-07-09 2011-12-21 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー レニン阻害剤としてのピペリジン誘導体
JP2008534558A (ja) * 2005-03-31 2008-08-28 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー ピペリジン置換体
JP2008201787A (ja) * 2005-03-31 2008-09-04 Speedel Experimenta Ag ピペリジン置換体
JP2009523762A (ja) * 2006-01-19 2009-06-25 シュペーデル・エクスペリメンタ・アーゲー 置換４−フェニルピペリジン類

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