CZ20013854A3

CZ20013854A3 - Inhibitory reninu

Info

Publication number: CZ20013854A3
Application number: CZ20013854A
Authority: CZ
Inventors: Volker Breu; Hans-Peter Maerki; Eric Vieira; Wolfgang Wostl
Original assignee: F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date: 1999-04-27
Filing date: 2000-04-19
Publication date: 2002-04-17
Also published as: US6673931B2; NO20015206D0; CO5170513A1; PE20010069A1; WO2000064873A1; KR20010109529A; JP3808706B2; MXPA01010934A; EP1175400B1; CN1349503A; HUP0203669A2; US20020087002A1; HUP0203669A3; RS51156B; GC0000251A; EG23979A; CA2370888A1; HRP20010762A2; ZA200108735B; PL199895B1

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových piperidinových derivátů, jejich výroby a jejich použití jako léků. Přesněji se předkládaný vynález týká nových piperidinových derivátů obecného vzorce (I)

kde

R¹ znamená naftyl, volitelně substituovaný jednou až třemi CiCs-alkoxy skupinami;

R² znamená fenyl nebo benzyl, volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující jeden až tři halogeny, kyano, Ci-Cs-alkoxy a nitro skupiny;

R³ znamená hydroxymethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl, H-[CH(OR⁴) ]2-CH2- nebo H- [CH (OR⁴) ] 2-CH2-O-CH2-, nebo R^3a-(CH2)k~ [CH (OR⁴)]i-CH₂-O-;

R^3a znamená vodík, hydroxy, imidazolyl, triazolyl, C1-C3alkoxy, Ci-C3~alkoxy-C2-C3-alkoxy, hydroxy-C₂-C3-alkoxy, C1-C3alkylamino nebo Ci-C3~dialkylamino;

R⁴ znamená vodík nebo Ci-C3-alkyl;

k je 1 nebo 2, a když R^3a znamená vodík, tak k je 0;

je 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelných soli.

Předkládaný vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu vzorce (I) a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo adjuvans.

Piperidinové deriváty podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivitu k přirozenému enzymu reninu. Proto mohou být použity při léčbě onemocnění, která jsou asociována s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience. Dále se předkládaný vynález týká způsobu pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, která jsou asociovaná s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience, kde uvedený způsob zahrnuje podání sloučeniny vzorce (I) člověku nebo zvířeti. Dále se předkládaný vynález týká použití takových sloučenin pro přípravu léků pro léčbu onemocnění, která jsou asociovaná s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.

Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučenin vzorce (I) .

Dosavadní stav techniky

WO 97/09311 popisuje piperidinové deriváty podobné struktury. Nicméně, tyto sloučeniny vykazují vysokou lipofilnost.

Pokud není uvedeno jinak, mají následující v předkládaném vynálezu následující významy.

termíny použité

Termín nižší, jak je zde použit, označuje skupinu skládající se z jednoho až sedmi, výhodně jednoho až čtyř atomů uhlíku.

Termín alkyl označuje rozvětvený nebo přímý monovalentní alkylový radikál tvořený jedním až sedmi atomy uhlíku, výhodně jedním až čtyřmi atomy, pokud není uvedeno jinak. Příklady jsou radikály jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, nbutyl, sec-butyl, terc-butyl a podobně.

Termín halogen označuje fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor a fluor.

Termín alkoxy- označuje skupinu R'-0-, kde R' je alkyl.

Termín alkylamino- označuje skupinu HR'N-, kde R' znamená alkyl.

Termín dialkylamino- označuje skupinu R'RN-, kde R' a R znamenají alkyl.

Termín farmaceuticky přijatelná sůl zahrnuje soli sloučenin vzorce (I) s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně, které jsou netoxické pro živé organismy.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce (I)

kde

R² znamená fenyl nebo benzyl, volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující jeden až tři halogeny, kyano, Ci-C3-alkoxy a nitro skupiny;

R³ znamená hydroxymethyl, imidazolylmethyl, triazolylmethyl, H-[CH(OR⁴) ]2-CH2- nebo H- [CH (OR⁴) ] 2-CH₂-O-CH₂-, nebo R^3a-(CH₂)k[CH(OR⁴) Ji-CHa-O-;

R^3a znamená vodík, hydroxy, imidazolyl, triazolyl, C1-C3alkoxy, Ci-C3-alkoxy-C2-C3-alkoxy, hydroxy-C2-C3-alkoxy, C1-C3alkylamino nebo Ci-C3-dialkylamino;

R⁴ znamená vodík nebo Ci-C3-alkyl;

k je 1 nebo 2, a když R^3a znamená vodík, tak k je 0;

je 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelných solí.

Sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň tři asymetrické atomy uhlíku a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů, racemátů, diastereomerových směsí, ·· 9 9·· diastereomerových racemátů, směsí diastereomerových racemátů, ve kterých je relativní konfigurace tří substituentů piperidinového kruhu vždy trans, jak je uvedeno ve vzorci (I). Vynález zahrnuje všechny tyto formy. Racemáty, diastereomerické směsi, diastereomerické racemáty a směsi diastereomerických racemátů mohou být separovány za použití obvyklých metod, jako je například chromatografie na koloně, chromatografie na tenké vrstvě, HPLC a podobně.

Přesněji se předkládaný vynález týká sloučenin výše uvedeného vzorce (I) , kde R¹ znamená naftyl volitelně substituovaný jednou Ci-C3-alkoxy- skupinou. Ve výhodnějším provedení R¹ znamená naftyl substituovaný Ci-C3~alkoxyskupinou, výhodně methoxy skupinou. V dalším výhodném provedení je alkoxy skupina v meta pozici vzhledem k substituentu zprostředkujícímu spojení s piperidinovým zbytkem sloučenin vzorce (I).

Ve výhodném provedení je R² benzyl substituovaný jednou až třemi Ci-C3~alkoxy- skupinami v kombinaci s jedním až třemi halogeny. Výhodně je benzylová skupina substituovaná jednou až třemi Ci-C3-alkoxy skupinami nebo jednou Ci-C3-alkoxy skupinou v kombinaci s jedním nebo dvěma halogeny. Výhodnou Ci-C3~alkoxy skupinou je methoxy skupina a výhodným halogenem je fluor. Ve výhodnějším provedení je výše uvedená alkoxy skupina v ortho pozici vzhledem k substituentu zprostředkujícímu spojení s fenylpiperidinm sloučenin vzorce (I).

Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález výše uvedené sloučeniny, kde R^3a je hydroxy nebo Ci-C3-alkoxy skupina.

Konkrétně se předkládaný vynález týká sloučenin, kde R znamená R^3a-(CH2)k- [CH (OR⁴) ] i-CH2-O- nebo H-[CH (OR⁴)]2-CH2-O-CH2-.

Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález výše uvedené sloučeniny, kde 1 je 1,

Přesněji se vynález týká sloučenin, kde R znamena CH3-O-CH₂-CH(OR⁴) -CH2-O-, H-[CH(OH) ]2-CH2-O-CH2 nebo HO-CH2-CH (OR⁴) -ch2-o-.

Konkrétně se vynález týká sloučenin uvedených výše, kde R⁴znamená vodík.

Vynález se zejména týká sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných solí vybraných ze skupiny zahrnující:

1) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol;

2) (S)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol;

3) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-(2-methoxyethoxy)-propan-2-ol;

4) (R)-l-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol;

5) -2-[3-[4-[(3S,4R, 5R)-3-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]propoxy]7 •· ···· ·« • · · · 4 • · ·· « « • · · · « • · · · »··««··

-benzonitril;

6) -2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril;

7) -2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]fenoxy]-propoxy]-benzonitril;

8) (R)-3-[(3S,4R',5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

9) (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-3[1,2,4]triazol-l-yl-propan-2-ol;

10) (R)-l-imidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy)-propan-2-ol;

11) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

12) (R)-3-[(3S,4R,SR)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

13) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol;

14) (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol;

15) (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin, dihydrochlorid;

16) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1.2-diol;

17) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-58 (naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol;

18) (S)-3- [(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy)-propan-1,2-diol;

19) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-feny1-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin 3-ylmethoxy)-propan-1,2-diol;

20) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol;

21) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-methoxy-propan-2-ol;

22) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol;

23) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol;

24) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol; a

25) (R) -l-methoxy-3- [ (3S, 4R, 5R)'-4- [4- [3- (2-methoxy-benzyloxy) propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-ol,

Zejména výhodnou sloučeninou je (R)-l-methoxy-3[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol a její farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodnou sloučeninou je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-

-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol a její farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodnou sloučeninou je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol a její farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodnou sloučeninou je (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol a její farmaceuticky přijatelné soli.

Další výhodnou sloučeninou je (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R, 5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-ol a její farmaceuticky přijatelné soli.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeniny definované výše a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo přísadu. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat dále jednu nebo více sloučenin aktivních při léčbě restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience. Příklady těchto dalších sloučenin jsou inhibitory enzymu konvertujíčího angiotensin, například kaptopril, lisinopril, enalapril a cilazapril; antagonisté receptoru pro angiotensin-(1), například lorsartan a valsartan; diuretika, například hydrochlorthiazid, mefrusid a furosemid; antagonisté endothelinového receptoru, například bosentan; inhibitory enzymu konvertujíčího endothelin nebo inhibitory neutrální endopeptidasy; blokátory vápníkového kanálu (antagonisté), například nifedipine, verapamil, a diltiazem; nitráty, například glyceroltrinitráty (nitroglycerin) a isosorbiddinitrát; beta-blokátory, například carvedilol, alprenolol a propranolol; a-1 antagonisté, například prazosin a terazosin; a reserpin.

V dalším provedení se předkládaný vynález týká použití sloučenin definovaných výše pro přípravu léků pro léčbu nebo profylaxi restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.

V dalším provedení se vynález týká způsobu pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, při kterých hraje významnou patogenní úlohu renin, zejména restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience, kde uvedený způsob zahrnuje podání sloučeniny definované výše člověku nebo zvířeti.

Sloučeniny definované výše mohou být připraveny odštěpením chránící skupiny P¹ a volitelně skupin chránících hydroxy skupinu, které mohu být přítomny na sloučeninách vzorce (II):

II • · kde P¹ znamená chránící skupinu pro NH skupinu a zbývající symboly mají významy uvedené výše, kde hydroxy skupiny, které mohou být obsaženy v R¹, R² a R³, mohou být volitelně přítomny v chráněné formě. Pokud je to žádoucí, mohou být reaktivní skupiny funkčně modifikované v takto získaných sloučeninách vzorce (I) (například na estery) a/nebo mohou být přeměněny na farmaceuticky použitelné soli.

Štěpení chránící skupiny P¹ a chránících skupin pro hydroxy skupiny může být provedeno způsobem známým v oboru. Příklady chránících skupin P¹ jsou obvyklé chránící skupiny pro amino skupinu, jako je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alkylsilylalkyloxykarbonyl, jako je 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, a trichlorethoxykarbonyl. Příklady chránících skupin pro hydroxy skupinu jsou etherové chránící skupiny, jako je tetrahydropyranyl, allyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, trityl, terc-butyldimethylsilyl, nebo esterové chránící skupiny, jako je acetyl. Příklady chránících skupin pro diol jsou cyklické etherové chránící skupiny, jako je isopropyliden nebo benzyliden.

Štěpení těchto chránících skupin se provede kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, redukčními metodami nebo pomocí Lewisových kyselin nebo fluoridových solí. Roztok anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, je výhodně použit pro kyselou hydrolýzu. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo díoxan, chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, a podobně. Hydroxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů, jako je hydroxid draselný nebo

9· ··· · • · ·

9 99 • · • ·

9··· ··« * 99 • · 9 hydroxid sodný, nebo uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, organické aminy, jako je piperidin, a podobně, mohou být použity pro alkalickou hydrolýzu. Inertní organická rozpouštědla uvedená výše pro kyselou hydrolýzu mohou být použita jako solubilizační činidla. Reakční teplota pro kyselou a alkalickou hydrolýzu může být v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku, a reakce je výhodně provedena při teplotě přibližně 0 °C až teplota místnosti, . Tercbutoxykarbonylová skupina je výhodně odštěpena pomocí kyseliny chlorovodíkové, chlorovodíku, kyseliny trifluorctové nebo kyseliny mravenčí, za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla. Dále, terc-butoxykarbonylová skupina může být odštěpena pomocí bezvodého bromidu zinečnatého za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je methylenchlorid. Štěpení tríchlorethoxykarbonylové skupiny může být výhodně provedeno redukcí se zinkem v ledové kyselině octové. Reakční teplota může být v rozmezí od 0 °C do 4 0 °C a výhodně je reakce provedena při teplotě místnosti. Štěpení 2(trimethylsilyl)ethoxykarbonylové skupiny může být provedeno za použití fluoridových iontů za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, výhodně za použití tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotách od přibližně 0 °C do přibližně teploty místnosti.

Sloučeniny vzorce (II) jsou nové a jsou také předmětem předkládaného vynálezu. Jejich příprava je popsána podrobněji dále ve schématech 1-4 a v příkladech provedení vynálezu.

·· 4444 «44

Schéma 1 P¹

I

Deriváty obecného vzorce 2, kde P¹* znamená, kromě významů definovaných pro P¹, benzyl nebo (R)- nebo (S)-2-fenethyl, mohou být získány alkylací 3-hydroxy skupiny ve vhodně N,4'-0di-chráněném. 4-(4-hydroxy-fenyl)-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3olu obecného vzorce 1, Alkylace může být provedena v rozpouštědlech jako jsou ethery, jako je tetrahydrofuran a

1,2-dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, s alifatickými chloridy, bromidy, jodidy, tosyláty nebo mesyláty, za přítomnosti baze, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný. Použité alkylační činidlo může obsahovat volitelně vhodně chráněné funkční skupiny, které umožní další strukturální modifikace v pozdějších stadiích syntézy. Hydrogenoborace etherových sloučenin *» ··»· * « • · ·· ·»·· ··· ·· ·♦ • · · • » • · • · • » · · · · (obecného vzorce 2) vytvořených po následném alkalické oxidativním zpracování produkuje sloučeniny obecného vzorce 3 s vysokou diastereoselektivitou, při které je téměř výlučně tvořen izomer nesoucí pouze ekvatoriální substituenty na piperidinovém kruhu. Absolutní stereochemické uspořádání na uhlíku 3 piperidinového kruhu zůstává nezměněné během transformace sloučenin 1 na sloučeniny 3. Hydrogenoborace může být provedena známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například

1,2-dimethoxyethan, při teplotách v rozmezí 0 °C až 70 °C, a za použití činidla uvolňujícího nebo obsahujícího díboran, jako je například boran v tetrahydrofuranu nebo směs borohydridu sodného a etheratu fluoridu boritého. Karboborany, které se tvoří jako meziprodukty, mohou být přeměněny na sekundární alkoholy obecného vzorce 3 reakcí s baží, například s hydroxidem sodným, a oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, při teplotě mezi teplotou místnosti a 120 °C.

Odstranění N- a O- chránících skupin a vložení volitelně odlišných N-chránících skupin (P³) , například N-Boc skupiny, za použití dobře známých technik, jako je například hydrogenolýza s vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru, po které následuje vložení Boc skupiny pomocí di-terc-butyldikarbonátu v dioxanu/vodě, vede ke konverzi sloučenin obecného vzorce 3 na sloučeniny obecného vzorce 4 obsahující fenolové a alifatické OH-funkce, které mohou být selektivně derivatizovány.

Selektivní derivatizace fenolové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce 4 může být provedena alkylačními reakcemi za použití chloridů, bromidů, jodidů tosylátů nebo mesylátů , za přítomnosti baze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, v N,Ndimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, methyl-ethyl15 ·* ···· > · · • · ·· ·» ·· • · · « ······· ·· ···« ketonu nebo pyridinu, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 140 °C, což vede k zisku sloučenin vzorce 5, Vložený substituent může působit jako chránící skupina, pokud se jedná například o allylether, nebo může být jednotkou, která obsahuje volitelně chráněné funkční skupiny umožňující další strukturální modifikace v dalších stadiích syntézy nebo odpovídající celkovému charakteru substituentů. Derivatizace v sekundární hydroxy skupině piperidinového kruhu může být potom provedena v rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo

1,2-dimethoxyethan nebo N,N-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, za přítomnosti baze vytvářející anion, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný, a vhodného alkylačního činidla, výhodně arylmethylchloridu, bromidu, mesylátu nebo tosylátu, při teplotách od 0 °C do 40 °C, za zisku sloučenin obecného vzorce 6, Pokud R²¹ znamená allyl, tak může být tato chránící skupina nahrazena vhodným substituentem v jakémkoliv stadiu syntézy, například reakcí s palladiovým katalyzátoerm nebo s palladium-II-acetátem za přítomnosti trifenylfosfinu a borohydridu lithného v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, a potom se provede alkylace popsaná výše.

*· 444« * · 4 · • ··· · * * · * • · 4 • •«4 444 β •4 44 • 4 4 «

•4 4444

Pokud R³¹ obsahuje diolovou funkci chráněnou jako 1,3dioxolanový derivát, tak může být volný diol uvolněn za použití kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, což je postup, který také uvolňuje sekundární amino-skupinu piperidinového kruhu, pokud je chráněna Boc-chránící skupinou. Boc-chránící skupina může být potom volitelně znovu vložena za použití diterc-butyldikarbonátu v rozpouštědle jako je směs vody a dioxanu, methanol nebo acetonitril, za přítomnosti baze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, což vede k zisku sloučenin obecného vzorce 7, Primární/sekundární diolová jednotka může být modifikována transformací například primární • · ♦ · ♦ · · · · • · · · · · ···· • · · · ·· · · · e • · · · ♦ * * · · · • · · · · · · ·· ··· ·· ··· ·· ···· hydroxy funkce na odštěpitelnou skupinu, například na tosyloxy- nebo mesyloxy- skupina. Selektivní tosylace primární hydroxy skupiny za přítomnosti sekundární hydroxy funkce může být provedena za použití tosylchloridu v rozpouštědle jako je pyridin. Pokud je použito nadbytku tosylchloridu, tak může krátký reakční čas zabránit tvorbě větších množství nežádoucího ditosylátu. Zpracování monotosylátu baží, například hydroxidem sodným v dimethylsulfoxidu, vede k zisku příslušného oxiranu 8, Volitelně může být oxiran 8 připraven z příslušného diolu v jednostupňovém procesu za použití činidel jako je diethoxytrifenylfosforan [DTPP), v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, ether nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotách mezi 40 °C a 100 °C, za v podstatě neutrálních podmínek (P.L. Robinson; J. W.

Kelly; S.A. Evans, J.R.Phosphorus and Sulfur 1986, 26: 12-24).

Oxiran otevírá regioselektivitu v nejlépe přístupném místě, když reaguje s alkalickou solí alkoholu, jako je methanol nebo methoxyethanol, nebo alkalickou solí heterocyklu, jako je [1,2,4]triazol nebo imidazol, v rozpouštědle, jako je N,Ndimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo ether, jako je tetrahydrofuran, za zisku sloučenin obecného vzorce 9, Konečné odstranění např. Boc chránící skupiny může být provedeno za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, trifluoroctová, v různých rozpouštědlech, jako jsou alkoholy a směsi voda/alkohol, ethery a chlorované uhlovodíky. Boc-chránící skupina může být také odstraněna bezvodým bromidem zinečnatým v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, což vede k zisku sloučenin obecného vzorce 10,

P⁴O.

'OH

HO

^OH

HO \c’

• ·

Deriváty obecného vzorce 14, kde P¹* znamená, kromě významů definovaných pro P , také benzyl, mohou být získány způsobem podle schématu 3 ze sloučenin obecného vzorce 11 (kde R je například methyl nebo ethyl; komerčně dostupné sloučeniny, například od Aldrich) redukcí diolu analogicky s procesem popsaným v E. Jaeger and J.H.Biel v J. Org. Chem. 30(3): 740744 (1965), a potom je provedeno vložení vhodné chránící skupiny pro primární alkohol, jako je například tercbutyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, výhodně trityl. Oxidace sekundárního alkoholu vzorce 13 může být provedena známým způsobem, například za použití oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu, jak je popsáno v A.J. Mancuso and D. Swern, Synthesis 1981, 165, za zisku ketonu obecného vzorce 14,

Sloučeniny obecného vzorce 16 mohou být získány reakcí sloučenin obecného vzorce 14 známým způsobem s organokovovými deriváty, výhodně deriváty lithia nebo hořčíku, připravenými 2 ze sloučenin obecného vzorce 15, kde P znamená nižší alkoxy, výhodně methoxy, nebo benzyloxy.

Reakce s takovými organokovovými sloučeninami je provedena známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, při teplotě mezi přibližně -78 °C a 75 °C.

Sloučeniny obecného vzorce 17 mohou být získány z takových sloučenin za přítomnosti kyseliny nebo jiného vodou štěpitelného činidla, volitelně za přítomnosti baze, v organickém rozpouštědle. Jako kyselina může být použita například kyselina chlorovodíková, trifluoroctová nebo paratoluensulfonová, a jako vodou štěpitelné činidlo může být použit například oxychlorid fosforečný v pyridinu. Reakční • · ·· · • · ·

teplota je mezi 0-120 °C; jako rozpouštědlo může být použit například toluen, dimethylformamid nebo alkoholy.

Sloučeniny obecného vzorce 18 mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 17 hydroborací a následnou alkalickou oxidací. Hydrogenoborace může být provedena známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například 1,2dimethoxyethan, při teplotách v rozmezí 0 °C až 70 °C, a za použití činidla uvolňujícího nebo obsahujícího diboran, jako je například boran v tetrahydrofuranu nebo směs borohydridu sodného a etheratu fluoridu boritého. Karboborany, které se tvoří jako meziprodukty, mohou být přeměněny na sekundární alkoholy obecného vzorce 18 reakcí s baží, například s hydroxidem draselným, a oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, při teplotě mezi teplotou místnosti a 120 °C. Hydrogenoborace sloučenin obecného vzorce 17, po které následuje alkalické oxidativní zpracování, produkuje sloučeniny obecného vzorce 18 s vysokou diastereoselektivitou, při které je téměř výlučně tvořen izomer nesoucí pouze ekvatoriální substituenty na piperidinovém kruhu.

Sloučeniny vzorce 18, kde P² je nižší alkoxy skupina, mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce 19 alkylaryletherovým štěpením. Etherové štěpení je provedeno známým způsobem, výhodně ze sloučenin, ve kterých P² znamená methoxy, reakcí alkyl-aryletheru s anorganickou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková nebo výhodně Lewisova kyselina, jako je chlorid bořitý nebo bromid boritý, v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například halogenovaný uhlovodík, při teplotě mezi přibližně -10 °C a teplotou místnosti. Za těchto podmínek je také štěpena chránící skupina P⁴, která je výhodně trityl,

terc-butyl-difenylsilyl nebo terc-butyl-dimethylsilyl.

Sloučeniny vzorce 19, kde P² znamená benzyl, mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce 20 hydrogenolýzou s vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethylacetát a podobně, při teplotách od přibližné 0 °C do 4 0 °C.

Sloučeniny vzorce 18, kde P² je benzyl, P¹ je benzyl a P⁴ je trityl, mohou být přímo přeměněny na sloučeniny obecného vzorce 20 hydrogenolýzou s vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru za podmínek uvedených výše.

·· ·♦

Schéma 4

Po odstranění N- a O-chránících skupin mohou být sloučeniny vzorce 21 získány vložením odlišné N-chránící skupiny, výhodně terc-butoxykarbonylu, za použití dobře známých technik.

Vložení terc-butoxykarbonylu může být selektivně provedeno reakcí sloučenin obecného vzorce 20 s di-tercbutyldikarbonátem v dioxanu/vodě při teplotách od přibližně 23 • · · · · · • · · · · * · * · · · · · * · · · ·· ··· μ °C do teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 21 mohou být použity jaké výchozí materiály pro přípravu sloučenin obecného vzorce 22, kde R²² je skupina - (CH2) 3-O-R² s významy uvedenými výše. Vazba skupiny - (CH2) 3-O-R² může být provedena selektivně reakcí s derivátem skupiny, která má být vložena, která nese vhodnou odštěpitelnou skupinu. Selektivní vazba s fenolickým alkoholem se provede alkylací známou v oboru, za přítomnosti baze, jako je uhličitan draselný. Chloridy, bromidy, jodidy, tosyláty nebo mesyláty mohou být použity jako alkylační činidla. Reakce se provede v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například ether, například tetrahydrofuran, nebo aromatický uhlovodík, jako je například toluen, pyridin, aceton nebo methylethylketon, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 100 °C.

·· · ·

Sloučeniny obecného vzorce 23 mohou být připraveny vložením chránící skupiny P⁴ selektivní pro primární alkoholy a selektivně odštěpitelné ve vhodném pozdějším stadiu reakce za přítomnosti N-chránící skupiny a dalších skupin. Příklady takových chránících skupin pro hydroxylovou skupinu jsou tercbutyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl a výhodně trityl,

Sloučeniny obecného vzorce 24 mohou být získány ze sloučenin 23 alkylací s sloučeninou, která dodává skupinu -CH2R¹. Alkylace sekundárního alkoholu se provede způsoby známými v oboru, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo dimethylformamid, za použití baze vytvářející alkohol, jako je například hydrid sodný, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 40 °C, za použití halogenidu, výhodně chloridu nebo bromidu, nebo esteru kyseliny sulfonové,

4 • 4 ·

4 • ·

4

4444 například mesylátu nebo tosylátu, jako sloučeniny, která dodává skupinu -CH2-R¹.

Sloučeniny obecného vzorce 25 mohou být získány ze sloučenin 24 selektivním štěpením chránící skupiny P⁴. Štěpení těchto chránících skupin se provede kyselou hydrolýzou nebo pomocí Lewisových kyselin. Tritylová skupina se výhodně odštěpí směsí kyseliny trifluoroctové a anhydridu kyseliny trifluoroctové za přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně dichlormethanu, za velmi krátké doby při teplotách od přibližně -10 °C do 0 °C. Štěpení silylových chránících skupin může být provedeno za použití fluoridových iontů za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, N,N-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, výhodně za použití tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotách od přibližně 0 °C do teploty místnosti.

Sloučeniny obecného vzorce 26 mohou být získány ze sloučenin 25 alkylací se sloučeninou, která dodává skupinu R³³, kde R³³ znamená H-[CH (OR⁴) ] 2-CH2-. Alkylace primárního alkoholu se provede způsoby známými v oboru, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo dimethylformamid, za použití baze vytvářející alkohol, jako je například hydrid sodný, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 40 °C, za použití halogenidu, výhodně chloridu nebo bromidu, nebo esteru kyseliny sulfonové, například mesylátu nebo tosylátu, jako sloučeniny, která dodává skupinu R³³. Volitelně může použité alkylační činidlo obsahovat vhodně chráněné funkční skupiny, které umožňují další strukturální modifikace v pozdějším stadiu sekvence reakcí. Jako alkylační činidlo může být použito například allylbromidu, který může být potom • 9 · ··· ·· • · · · · • · 9* 9 9 · · · · • 9>®

9999999 ®* hydroxylován způsoby známými v oboru, nebo (R)-(-)-2,2dimethyl-4-(hydroxymethyl)-[1,3]dioxolan-p-toluensulfonátu.

V případě, že je diolová funkce chráněna jako 1,3-dioxolanový derivát, může být volný diol uvolněn za použití kyseliny chlorovodíkové v methanolu, což je postup, který také uvolňuje sekundární aminovou skupinu piperidinového kruhu, pokud je chráněna Boc-skupinou. Boc-chránící skupina může být případně opět vložena za použití di-terc-butyl-dikarbonátu v rozpouštědle, jako je směs vody a dioxanu, methanol nebo acetonitril, za přítomnosti baze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin. Získaná primární/sekundární diolová jednotka může být upravena analogicky s úpravou sloučenin obecného vzorce 8, 9 a 10.

Sloučeniny obecného vzorce 27, kde R³⁴ je imidazolyl nebo triazolyl, mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 25. Reakce se provede způsoby známými v oboru, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za použití baze vytvářející anion, jako je například hydrid sodný, při teplotě mezi přibližně 0 °C a 40 °C, za použití esteru kyseliny sulfonové, například mesylátu, tosylátu nebo triflátu, jako aktivovaného derivátu primárního alkoholu.

Sloučeniny obecného vzorce 27, kde R³⁴ znamená H-[CH (OR⁴) ] 2-, mohou být získány transformací sloučenin obecného vzorce 25 na příslušné halogenidy, výhodně na chloridy nebo bromidy, jejich reakcí s organokovovými činidly, za použití známých způsobů, například za použití vinylmagnesiumbromidu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a jejich hydroxylací za použití známých způsobů.

Piperidiny obecného vzorce 25, 26 a 27 mohou být získány také v opticky čisté formě. Separace na opačné formy může být provedena za použití známých způsobů, výhodně v časném stadiu syntézy tvorbou solí s opticky aktivní kyselinou. Například, sloučeniny obecného vzorce 18, kde P¹* znamená benzyl, mohou být získány v opticky čisté formě reakcí s (+)- nebo (-)kyselinou mandlovou a separací diastereomerických solí frakční krystalizací. V pozdějším stadiu syntézy může být provedena derivatizace s chirální pomocnou substancí, jako je například (+)- nebo (-}-kamfamoylchlorid, a separace diastereomerických produktů chromatografií a/nebo krystalizací a následným štěpením vazby na chirální pomocnou substanci. Pro stanovení absolutní konfigurace získaného piperidinového derivátu mohou být čisté diastereomerické soli a deriváty analyzovány běžnými spektroskopickými metodami, kdy nejvhodnější metodou je rentgenová spektroskopie na jednotlivých krystalech.

Výchozí sloučeniny vzorce (I) jsou známé v oboru a mohou být připraveny způsoby popsanými ve WO 97/09311 nebo reakcí, ve které je sloučenina vzorce 28 nebo její sůl

kde A je arylen; R¹ je -C*R³R⁴R⁵; R² je -O-alkyl, -0cykloalkyl, -0-alkenyl nebo skupina -OP², jak byla definována výše, -0-aryl, -0-aralkyl, -O-alkylsulfonyl, -O-arylsulfonyl, chlor, brom nebo jod; R³ je vodík; R⁴ je aryl; R⁵ je alkyl, » 4 4 4 4

4 • 4 44 cykloalkyl, aryl, alkoxyalkyl nebo hydroxyalkyl; a kde C* je asymetrický atom uhlíku;

epoxidována a potom je případně provedena izolace požadovaného stereoizomeru, což vede k zisku sloučeniny 29

R^V

N

A ,2'

Reakce může být provedena transformací sloučenin obecného vzorce 28 na halogenhydrin, ze kterého může po reakci s baží vzniknout epoxid obecného vzorce 29.

Příklady sloučenin, které jsou vhodné pro použití v atkových epoxidačních reakcích, jsou halogeny a organické sloučeniny s bromem, jako ej N.bromsukcinimid, dibromisokyanurat a 1,3-dibrom-5,5-dimethylhydantoin. Výhodný je brom, zejména za přítomnosti kyseliny, výhodně HBr a její chemické ekvivalenty. Inertní rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo v kombinaci, zejména rozpouštědla, která jsou používána v epoxidačních reakcích. Příklady takových rozpouštědel jsou přímé nebo cyklické ethery, dimethylether, diethylether, tetrahydrofuran a monoglym nebo diglym samostatně nebo v takových kombinacích, které mají dostatečnou mísitelnost s vodou. Výhodným rozpouštědle je dioxan. Výhodně je výše uvedená reakce provedena za přítomnosti kyseliny. Příklady takových kyselin jsou opticky aktivní nebo inaktivní kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, sulfonové kyseliny a H2SO4. Zejména výhodná je HBr. Obecně mohu být • ♦... .

···· ··· ·« ··· * _* * **♦·♦·»··»· reakce uvedené výše provedeny při různém pH. Výhodné je pH v rozmezí od přibližně 1 do 4 a zejména výhodné je pH v rozmezí od 1,5 do 3. Teploty v rozmezí od -20 °C do teploty varu rozpouštědla jsou vhodné pro reakci podle předkládaného vynálezu. Výhodné teplotní rozmezí je -20 °C až přibližně 20 °C, lépe 0 °C až 5 °C.

Po výše uvedené reakci následuje přidání baze, jako je NaOH, KOH nebo dusíkaté baze, jako je triethylamin. Vhodné je použití NaOH nebo KOH. Teplota vhodná pro přidání baze je v rozmezí mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla. Výhodná je teplota v rozmezí od -20 °C do 20 °C. Zejména výhodné je přidání baze při teplotě mezi 0 °C a 5 °C.V případě, že epoxidační činidlo reaguje se sloučeninou vzorce 28 bez přidání kyseliny, může být epoxid získán bez použití baze.

Způsobem uvedeným výše se sloučeniny vzorce 29 tvoří jako směs stereoizomerů a zejména jako směs diastereomerů, nebo se tvoří pouze jeden z diastereomerů. Ve výhodném aspektu se tvoří jeden z diastereomerů. Volitelně může být požadovaný stereolzomer, zejména diastereomer, izolován způsoby známými v oboru, jako je krystalizace, chromatografie nebo destilace, výhodně krystalizace nebo chromatografie. Tyto způsoby také zahrnují tvorbu solí derivátů sloučenin vzorce 29 a v dalším stupni separaci těchto solí nebo derivátů způsoby uvedenými výše. Tyto metody, zejména metody pro separaci diastereoizomerů, jsou dobře známé v oboru a jsou popsány například v Houben-Weyl, Methods Organic Chemistry (svazek

E21, str. 871, 91).

Allylalkoholy obecného vzorce 1 mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 29 přestavením epoxidu pomocí baze.

Výhodným způsobem je reakce alkoholátu kovu, jako je terč99 ♦ · ··· · • · • ··♦

• ·· · ··9

9999 butoxid draselný, isopropoxid hlinitý, terc-butoxid titaničitý, s amidem lithným, jako je diisopropylamid litný, nebo s organolithnou sloučeninou, jako je fenyllithium, secbutyllithium nebo methyllithium, za zisku sloučeniny obecného vzorce 1.

Dále, výhodným aspektem výše uvedených procesů je reakce sloučeniny vzorce 29 nebo její soli s fenyllithiem. Zejména výhodná je reakce, ve které požadovaný stereoizomer sloučeniny vzorce 29 reaguje s fenyllithiem. Rozpouštědly pro tuto reakci jsou, samostatně nebo v kombinaci: ethery, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo terc-butyl(methyl)ether, aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo chlorbenzen nebo pyridin. Výhodné rozpouštědlo závisí na činidle. V případě fenyllithia jako činidla je zejména výhodným rozpouštědlem terc-butyl(methyl)ether.

Přestavení epoxidu může být provedeno při teplotě v rozmezí od přibližně -40 °C do teploty varu rozpouštědla. Výhodná je teplota v rozmezí od přibližně -25 °C do 0 °C. Zejména výhodná je teplota přibližně -15 °C.

Předkládaný vynález se také týká všech sloučenin vzorce (I) připravených některým způsobem popsaným výše.

Vynález se také týká použití sloučenin definovaných výše pro léčbu onemocnění, která jsou asociována s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, například srdeční insuficiencí a renální insuficiencí.

Sloučeniny obecného vzorce (I) a jejich farmaceuticky použitelné soli mají inhibiční aktivitu k přirozenému enzymu • 9 99·· • 9 9

99« «

«

9999 9*9 reninu. Tento enzym je vylučován ledvinami do krve a zde štěpí angiotensinogen za vzniku dekapeptidu angiotensinu I, který je potom štěpen v plicích, ledvinách a jiných orgánech na oktapeptid angiotensin II. Angiotensin II zvyšuje krevni tlak nejen přímo arteriální konstrikcí, ale také nepřímo uvolněním aldosteronu - hormonu zadržujícího sodík - z nadledviny, což je spojeno se zvýšením objemu extracelulárni tekutiny. Toto zvýšení se přisuzuje působení angiotensinu II samotnému nebo hepapeptidu angiotensinu III, který se tvoří z angiotensinu II štěpením. Inhibitory aktivity reninu snižují tvorbu angiotensinu I a v důsledku toho způsobují nižší tvorbu angiotensinu II. Snížení koncentrace tohoto aktivního peptidového hormonu přímo způsobuje snížení krevního tlaku, které je způsobeno inhibitory reninu.

Účinnost inhibitorů reninu in vitro může být prokázána zde popsanými testy (W. Fischli et al., Hypertension, svazek. 18 (1), 22-31 (1991), nebo Hypertension svazek 22 (1), 9-17 (1993). Testy mohou být provedeny způsobem popsaným v D. T.

Pals et al., Hypertension svazek 8, 1105-1112 (1986), nebo J. Eoger et al., v J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985), nebo J. F. Dellaria et al., v J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987), nebo T. Kokubu et al·., Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984).

In vitro test s čistým lidským reninem:

Test se provede v Eppendorfových testovacích zkumavkách. Inkubační směs obsahuje (1) 100 μΐ lidského reninu v pufru A (0,1 M roztok fosforečnanu sodného) pH 7,4, obsahující 0,1% hovězí sérový albumin, 0,1% azid sodný a 1 mM kyseliny ethylendiaminetetraoctové)) v množství dostatečném pro aktivitu reninu 2-3 ng angiotensinu I/ml/h; (2) 145 μΐ pufru A; (3) 30 μΐ 10 mM lidského tetradekapeptidového reninového .··. ϊ··· ·· · ·· ·· · ··· · · · « ‘ ;

³¹ ········«· * · · · » ··» ···· ··· ·· ··· »» ···· substrátu (hTD) v 10 mM kyselině chlorovodíkové; (4) 15 μΐ dimethylsulfoxidu s nebo bez inhibitoru; a (5) 10 μΐ 0,03 molárního roztoku hydroxychinolinsulfátu ve vodě.

Vzorky se inkubují po dobu tří hodin při teplotě 37 °C a, v příslušném pořadí, 4 °C, v trojím provedení. Pro měření produkce angiotensinu I pomocí RIA (standardní radioimunotest; klinický test na pevné fázi) se použijí 2 x 100 μΐ vzorky na testovací zkumavku. Zkřížené reaktivity protilátky použité v RIA jsou: angiotensin I 100%; angiotensin II 0,0013%; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. Produkce angiotensinu I je určena podle rozdílu mezi testem při 37 °C a při 4 °C.

Provedou se následující kontroly:

(a) Inkubace hTD vzorků bez reninu a s inhibitorem při teplotě °C a 4 °C. Rozdíl mezi těmito dvěma hodnotami je maximální hodnota produkce angiotensinu I.

V každém vzorku se základní hodnota produkce angiotensinu I odečte od produkce angiotensinu I, která je určována. Rozdíl mezi maximální hodnotou a základní hodnotou je hodnota maximální hydrolýzy substrátu (=100%) reninem

Výsledky jsou uvedeny jako hodnoty IC50, které označují koncentraci inhibitoru, při které je enzymatická aktivita inhibována z 50%. Hodnoty IC50 jsou určeny z lineární regresní křivky z logit-log grafu.

Výsledky získané v tomto testu jsou uvedeny v následující tabulce:

Tabulka

Sloučenina

Hodnota IC50 v nMol/1

0,06

0,03

0,08

0,02

0,07

A = (R)-1-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy) -piperidin 3-yloxy] -propan-2B = (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-(2-methoxy-ethoxy)-propan-2-ol;

C = (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

D = (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol; a E = (3S,4R,SR)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy) -propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin, dihydrochlorid.

Je třeba si uvědomit, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu mohou být derivatizovány ve funkčních skupinách tak aby byly připraveny proléčiva, která mohou být přeměněna na původní sloučeninu ín vivo. Příklady takových proléčiv jsou fyziologicky přijatelné a metabolicky labilní esterové deriváty, jako jsou methoxymethylestery, methylthiomethylestery a pivaloyloxymethylestery. Dále, jakýkoliv fyziologicky přijatelný ekvivalent sloučenin obecného vzorce (I), podobný metabolicky labilním esterům, ze kterého může in vivo vzniknout sloučenina obecného vzorce (I),

·♦ *·«·· * · · • ···

spadá do rozsahu vynálezu.

Jak bylo uvedeno výše, léky obsahující sloučeninu vzorce (I) jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně jako způsob přípravy takových léků, který zahrnuje přípravu jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a - pokud je to vhodné - jedné nebo více terapeuticky hodnotných substancí, do galenické formy vhodné pro podání.

Farmaceutické prostředky mohou být podány orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, kapslí z tuhé nebo měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také provedeno rektálně, například za použití čípků; lokálně nebo perkutánně, například za použití mastí, krémů, gelů nebo roztoků; nebo parenterálně, například intravenosně, intramuskulárně, podkožně, intrathekálně nebo transdermálně, za použití, například, injekčních roztoků. Dále může být podání provedeno sublinguálně nebo ve formě očního prostředku, jako je aerosol, například ve formě spraje.

Pro přípravu tablet, potahovaných tablet, dražé nebo kapslí z tuhé želatiny může být sloučenina podle předkládaného vynálezu smísena s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami. Příklady vhodných přísad pro tablety, dražé nebo kapsle z tuhé želatiny jsou laktosa, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek nebo kyselina stearová nebo její solí.

Vhodnými přísadami pro použití v kapslích z měkké želatiny jsou například rostlinné oleje, tuky, semi-solidní nebo kapalné polyoly atd.; podle charakteru aktivní složky mohou být případy,. kdy při přípravě kapsle z měkké želatiny není nutné přidání žádné další přísady.

• « · · « · • · • · ··

Pro přípravu roztoků a sirupů patří mezi vhodné přísady voda, polyoly, sacharosa, invertovaný cukr a glukosa.

Pro injekční roztoky patří mezi použitelné přísady například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.

Pro čípky a lokální nebo perkutánní podání patří mezi vhodné přísady přirozené nebo ztužené oleje, vosky, tuky a semi-solidní nebo kapalné polyoly.

Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla, emulgační činidla,sladidla, barviva, činidla upravující zápach, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla a antioxidační činidla. Jak bylo uvedeno výše, mohou také obsahovat další terapeutická činidla.

Požadavkem je, aby všechny přísady použité při výrobě prostředků byly netoxické.

Intravenosní, intramuskulární nebo orální podání je výhodnou formou použití. Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v účinných dávkách, které závisejí na charakteru specifického aktivního činidla, věku a požadavcích pacienta a na způsobu aplikace. Obecně přicházejí v úvahu denní dávky od přibližně 1 mg - 1000 mg, lépe 10 mg až 300 mg.

Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ale nijak neomezují jeho rozsah.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (R) -l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy) -propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol (a) 50,0 g (129,7 mmol) (3S)-4-(4-benzyloxy-fenyl)-1-[(IR)-fenyl-ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin-3-olu se rozpustí v 700 ml Ν,Ν-dimethylformamidu, zpracuje se po podílech 41,5 g (přibližně 1040 mmol) disperzí hydridu sodného v rafinovaném oleji (55-65%) a reakční směs se mísí pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny. Potom se směs zpracuje po podílech 153,1 g (519 mmol) (R)-(-)-2,2-dimethyl-4-(hydroxymethyl)-[1,3]-dioxolan-ptoluensulfonátem a mísí se po dobu dvou hodin. Potom se reakční směs nalije do 2 litrů ledu-vody a extrahuje se třikrát 75Q ml etheru. Kombinované etherové fáze se potom promyjí vodou, suší se přes síran horečnatý a odpaří se na rotační odparce při maximální teplotě 40°C. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití methylenchloridu/ethylacetátu (95/5). Takto se získá 64,8 g (115 mmol), 88,7%, (3S)-4-(4-benzyloxy-fenyl)-3-[(4S)-2,2dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-1-[(R)-1-fenyl-ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinu ve formě světle žlutého pevného materiálu; MS: 500 (M+H)⁺.

(b) 29,4 g (58,8 mmol) (3S)-4-(4-benzyloxy-fenyl)-3-[{4S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-1-[(R)-1-fenyl-ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-pyridinu se rozpustí v 175 ml 1,2dimethoxyethanu, směs se ochladí na teplotu 5°C, zpracuje se 235,4 ml a 1,0 M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu a mísí se při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodiny. Potom se reakční směs znovu ochladí na teplotu 5 °C a • ·

zpracuje se pomalu 110 ml vody a potom 44,3 g (282 mmol) peruhličitan sodný. Potom se reakční směs mísí při teplotě 50°C po dobu 17 hodin. Po ochlazení to teplotu místnosti se reakční roztok nalije do 1,6 litrů vody a extrahuje se dvakrát 600 ml dichlormethanu. Kombinované dichlormethanové fáze se promyjí vodou, suší se přes síran horečnatý a odpaří se na rotační odparce při maximální teplotě 40°C. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ethylacetátu (8/2). Takto se získá 23,1 g (44,6 mmol), 75,8%, (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloxy-fenyl)-5-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy]-1-[(R)-1-fenyl-ethyl]-piperidin-3-olu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS:

518 (M+H)⁺.

(c) 19,2 g (37,1 mmol) (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloxy-fenyl)-5-[(4 S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-1-[(R)-1-fenylethyl] -piperidin-3-olu rozpuštěného v 200 ml methanol se hydrogenuje za přítomnosti 3,84 g palladiového katalyzátoru (10% na aktivním uhlí) po dobu 23 hodin. Reakční směs se potom přefiltruje se a odpaří se za zisku 12 g surového (3R, 4R,5S)-5 [(4S)-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-(4-hydroxy -fenyl)-piperidin-3-olu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 324,3 (M+H)+.

(d) 26,4 g (81,6 mmol) surového (3R,4R,5S)-5-[(4S)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-3-olu se rozpustí v 160 ml dioxanu/50 ml vody a zpracuje se 20 g (90 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 14,4 g (171 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 150 ml 2N NaOH a směs se mísí po dobu dalších 30 minut. Směs se potom okyselí na pH 7 pomocí 130 ml 2N roztoku HC1. Potom se reakční směs naředí 500 ml vody a extrahuje se 3-krát 500 ml dichlormethanu.

• · · · • ···· · · · · .

• ···· ··· ···· ··· ·· ··· ·· ····

Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu s vodní tryskou. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ethylacetátu (7/3). Takto se získá 29,4 g (69,4 mmol), 85% terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5 hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l-karboxylové ve formě světle hnědého oleje;

MS: 424,3 (M+H)⁺.

(e) Roztok 18 g (42,5 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l-karboxylové ve 120 ml

Ν,Ν-dimethylformamidu se zpracuje postupně 13,6 g (63,8 mmol)

1-(3-chlor-propoxymethyl)-2-methoxy-benzenu (WO 97/09311) a

8,8 g (63,8 mmol) uhličitanu draselného. Tato směs se mísí při teplotě 120°C po dobu 16 hodin. Potom se přefiltruje, koncentruje se na několik ml, nalije se do 800 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 300 ml etheru. Kombinované organické fáze se promyjí jednou malým množstvím vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se separuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (7/3) jako eluens, za zisku 24,5 g (40,6 mmol), 95,6%, tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 602,3 (M+H)⁺.

(f) 24,5 g (40,6 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3[(4S)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-[4-3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové a 12,6 g (60,9 mmol) 3-chlormethyl-l-methoxy38 • · • · · · ······· ·· naftalenu [příklad 1] (a)] se rozpustí v 150 ml N,N-dimethylformamidu pod atmosférou argonu a potom se přidá 6,50 g (162 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji). Potom se směs mísí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakční směs nalije se do 600 ml ledu-vody. Produkt se extrahuje 3-krát 300 ml etheru. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou a potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu vytvořeném vodní tryskou. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (95/5) jako eluens, za zisku 28,5 g (36,9 mmol), 90,9%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3[(4S)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-[4-3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperídin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 772,5 (M+H)⁺.

(g) 28,5 9 (36,9 mmol) terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4 S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4~[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 150 ml abs. methanolu při teplotě O°C a potom se po kapkách při maximální teplotě 5 °C přidá 118 ml (236 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2,0 molární). Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po 22 hodinách se reakční směs nalije do ledu/chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (11,60 g hydrogenuhličitanu sodného) a produkt se extrahuje 3-krát 500 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí destilovanou vodou a potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto se získá 20,9 g (33,1 mmol), 90%, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diolu ve formě bezbarvého oleje; MS: 632,4 (M+H)⁺.

• · (h) 20,9 g (33,1 mmol) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diolu se rozpustí v 357 ml dioxanu/178 ml vody a zpracuje se 7,69 (35,0 mmol) di-tercbutyldikarbonátu a 6,3 g (74,7 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 150 ml 2N NaOH a směs se opět mísí po dobu dalších 30 minut. Směs se potom okyselí na pH 7 pomocí 130 ml 2N roztoku HC1. Potom se reakční směs naředí 600 ml vody a extrahuje se 3-krát 500 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (10/0 až 9/1). Takto se získá 23,7 g (323 mmol), 97,6%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,SR)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS:732,5 (M+H)⁺.

(i) 23,65 g (32,3 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 118 ml pyridinu a zpracuje se za rychlého míšení 31,1 g (162 mmol) toluol-4-sulfochlorídu. Po 15 minutách míšení při teplotě místnosti se přidá 140 ml vody a 140 ml tetrahydrofuranu a míšení pokračuje po dobu 40 minut. Potom se reakční směs naředí 11 vody, extrahuje se 3-krát 500 ml dichloromethanu, organické fáze se promyjí 3-krát 400 ml 1N roztokem HC1 a dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ethylacetátu (9/1) za zisku 21,2 g a směsí primárního a sekundárního tosylátu. Separace na HPLC silikagelové koloně za použití hexanu/isopropanolu jako eluens vede k zisku 18,5 g (20,9 mmol), 64,6%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4 -sulfonyloxy)-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje. MS: 886,4 (M+H)⁺ a 1,3 g (1,47 mmol), 4,5%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hydroxy-2-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 886,4 (M+H)⁺.

(j) 18,5 g (20,9 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 530 ml dimethylsulfoxidu a zpracuje se za míšení při teplotě místnosti 90,7 ml <454 mmol) 5M roztoku hydroxide sodného. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny, naředí se 800 ml vody a extrahuje se dvakrát 400 ml etheru. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto se získá 14,7 g (20,6 mmol), 99%, terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 714,3 (M+H)⁺.

(k) 14,7 g (20,6 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-1• · ··· ·

-karboxylové se rozpustí v 98 ml N,N-dimethylformamidu a zpracuje se při teplotě místnosti za míšení 21,9 ml (118 mmol) 5,4 M roztoku methylatu sodného roztok v methanolu. Reakční směs se potom mísí po dobu 16 hodin, naředí se 400 ml vody a extrahuje se dvakrát 300 ml etheru. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto se získá 15,3 9 (20,5 mmol), 99,5%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-[4-[3-(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 746,4 (M+H)⁺.

(i) 15,3 g (20,5 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 70 ml abs. methanol při O°C, potom se po kapkách přidá při maximální teplotě 5 °C 118 ml (236 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2,0 molární) a potom se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po 22 hodinách se reakční směs nalije do ledu/chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (11,60 g hydrogenuhličitanu sodného) a produkt se extrahuje 3-krát 500 ml dichlormethanu, organické fáze se promyjí destilovanou vodou, potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ methanolu (95/5). Takto se získá 9,3 g (14,4 mmol), 70,2%, (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 646,3 (M+H) ⁺.

Příprava 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenu:

(a) 15,0 g (79,7 mmol) (4-methoxy-naftalen-2-yl)-methanolu [Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256 (1971)] se rozpustí v 100 ml dichlormethanu, roztok se zpracuje 20 ml triethylaminu, ochladí se na -5°C a zpracuje se pomalu 9,3 ml (119,5 mmol) methansulfonylchloridu. Potom se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 23 hodin, zahustí se ve vakuu, rozpustí se v 80 ml tetrahydrofuranu, zpracuje se 11,25 g hydrogenuhličitanu sodného a mísí se po dobu dalších 2 hodin. Suspenze se potom naředí 500 ml vody a extrahuje se 3-krát 300 ml ethylacetátu, organické fáze se promyjí jednou destilovanou vodou, potom se suší přes síran hořečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití pentanu/dichlormethanu (4/1). Takto se získá 11,9 g (57,5 mmol), 72,5%, 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 206 (M)⁺.

Příklad 2 (S)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-hydroxy-2-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1karboxylové (příklad 1) (i)) zpracuje hydroxidem sodným v dimethylsulfoxidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 714,3 (M+H)⁺.

·· «««· ► · · • · ·· (b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(k) se terčbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl)-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje methylátem sodným v N,N-dimethylformamidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy)-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 746,4 (M+H)⁺.

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (2S)—1— -methoxy-3-í(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 646,3 (M+H)⁺.

Příklad 3 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-(2-methoxy-ethoxy)-propan-2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-methoxyethylatem sodným (připraveným z 2-methoxy-ethanolu a hydridu sodného) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)-propoxy]-4-[4-[3-(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-244

999 ·· »«·» • · • ··· ·« • 9 9 9

9 9

9 9 9

9 9

9999

-ylmethoxy) -piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 790,4 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxyethoxy)-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4—[3—(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-(2-methoxy-ethoxy)-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 690,3 (M+H)⁺.

Příklad 4 (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol (a) 50 mg (0,070 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-1-karboxylové se rozpustí v 0,45 ml (3,6 mmol) 8,03 M roztoku methylaminu v ethanolu. Reakční směs se mísí po dobu 16 hodin při 70°C v uzavřené nádobě. Reakční směs se potom zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethan/ methanol/nasycený vodný roztok amoniaku (95/5/0,1). Takto se získá 52,2 mg (0,049 mmol), 70%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 745,5 (M+H)⁺.

·· ···· * « • ··· »··· ··· (b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-yimethoxy)-piperidin-1-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3yloxy]-3-methylamino-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 645,3 (M+H)⁺.

Příklad 5

2- [3- [4- [ (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]propoxy]-benzonitril (a) 50,0 g (416 mmol) 2-hydroxy-benzonitrilu a 101 g (499 mmol) 1,3-dibrompropanu se rozpustí v 450 ml 2-butanonu, potom se přidá 138 g (997 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltruje a filtrát se zahustí se ve vakuu. Potom se přidá 250 ml ledu-vody a produkt se extrahuje 3-krát 200 ml dichlormethanu, organické fáze se promyjí 10% roztokem uhličitanu draselného a potom destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se krystalizuje, krystaly se odfiltrují a promyjí se hexanem. Takto se získá 44,8 g (187 mmol), 44,9%, 2-(3-brom-propoxy)-benzonitrilu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 239, 241 (M)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,SR)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)46 ** ···· • « • ··» *· a· ř 4 * a » · « ···· ··· ·· ···· piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-(3-brom-propoxy)-benzonitrilem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,SR)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2, 2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 583 (M+H)⁺.

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (f) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové s 3-chlormethyl-1-methoxy-naftalenem [příklad 1 (a)] za zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-13-(2-kyanfenoxy)-propoxy)-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 753 (M+H)⁺.

(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (g) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4ylmethoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitrilu ve formě bílé pěny; MS: 613 (M+H)⁺.

Příklad 6

2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]propoxy]-benzonitril (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (h) se 2—[3—

-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy)47 ·· ···· · ·>

• · · · · · • · · · · ·

-benzonitril zpracuje di-terc-butyldikarbonátem za zisku terčbutylesteru kyseliny (3S,4R,SR)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 713 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (i) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje toluol-4-sulfochloridem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 8 68 (M+H⁺) .

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se tercbutylester kyseliny (3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy)-fenyl]-3-{(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové zpracuje roztokem hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R, 5S)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 695 (M+H)⁺.

(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-yl-methoxy)-5-[(2R)oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje methoxidem sodným v N,N-dimethylformamidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-348

9 9999 • 9 · · · * ··· · · • 9 9 9 9

9 99 9 9 9 99 9

999t [(2R)-2-hydroxy~3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 727 (M+H⁺) .

(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R)5R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]propoxy]-benzonitrilu ve formě bezbarvého oleje; MS: 627 (M+H)⁺.

Příklad 7

2—[3—[4—[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)propoxy]-5-(4-methoxy-7-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-methoxyethylatem sodným (připraveným z 2-methoxy-ethanolu a hydridu sodného) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2methoxy-ethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 771 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)49

propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCT v methanolu za zisku 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxyethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitrilu ve formě bezbarvé pěny;

MS: 671 (M+H)⁺.

Příklad 8 (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4—[3— (2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 5(a) se 2-nitrofenol zpracuje uhličitanem sodným a potom 1,3-dibrom-propanem N,N-dimethylformamidu za zisku 1-(3-brom-propoxy)-2-nitro-benzenu ve formě lehce zelené pevné látky; MS: 259, 261 (M)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin1-karboxylové zpracuje 1-(3-brom-propoxy)-2-nitrobenzenem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 603 (M+H)⁺.

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (f) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl[1,3]- dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-nitrofenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové s 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenem (příklad 1) (a)) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S, 4R, 5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl50

9 99

• · 9

9999 [1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4~methoxy-7-naftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 773 (M+H)⁺.

(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (g) se z tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl[1, 3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen~2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-1diolu ve formě světle žlutého pevného materiálu; MS: 633 (M+H)⁺.

Příklad 9 (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3{2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-3-[1,2,4]triazol-l-yl-propan-2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (h) se (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-1, 2-diol zpracuje di-terc-butyldikarbonátem za zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žluté pěny; MS: 733 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (i) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zpracuje toluol-4 -sulfochloridem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)51 ·· · · · · • · · • · 9 ·

-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žluté pěny; MS: 887 (M) ⁺ .

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se tercbutylester kyseliny (3S, 4R,5R)-3-[(2S)-2~hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové zpracuje roztokem hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]piperidin-l-karboxylové ve formě světle žluté pěny; MS: 715 (M+H)⁺.

(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje [1,2,4]triazolem a hydridem sodným v N,N-dímethylformamidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-[1,2,4]triazol-l-yl-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 784 (M+H)⁺.

(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-[1,2,4]triazol-l-yl-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4- [4- [3- (2-nitro-fenoxy) -propoxy] -fenyl] -piperidin-3-yloxyj] 52 • · ♦ · · 9 9 · 9 « • · · · · 99* ···· *·· *· 999 ·· ···

-3-[1,2,4]triazol-l-yl-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje;

MS: 684 (M+H)⁺.

Příklad 10 (R)-l-imidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)propoxy]-fenyl]-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje imidazolem a hydridem sodným v N,N-dimethylformamidu za zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-imidazol-1-yl-propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4—[3—(2—

-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 783 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-imidazol-l-yl-propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-l-imidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvé pěny; MS:

683 (M+H)⁺.

Příklad 11 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (e) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy~4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidinl-karboxylové zpracuje allylbromidem v N,N-dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3[(4S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 464 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (f) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové s 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenem [příklad 1 (a)] za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 634 (M+H)⁺.

(c) 0,40 g (0,63 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové, 1,4 mg (0,0063 mmol) octanu paladnatého a 3,3 mg (0,0126 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení na 5°C se přidá 21,7 mg (0,947 mmol) borohydridu lithného a reakční směs se mísí po dobu 4 hodin bez ochlazení. Potom se reakční směs znovu ochladí na teplotu 5°C a zpracuje se 0,32 ml acetonu. Potom se reakční směs naředí 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát 5 ml etheru. Kombinované organické fáze se promyjí jednou malým množstvím vody, suší se přes síran hořečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se separuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (4/1)

4 · ·· · ·· · a· ««

4« 4 · · · · a · «

4··· 4 4 4 4 4 « • · · 4 a · a 4 a 4 • 4444 444 ···· 444 44 444 44 4444 jako eluens za zisku 0,343 g (0,578 mmol), 91,5%, tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 594 (M+H)⁺.

(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-methoxynaf talen-2-ylmethoxy) -piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-(3 -chlor-propoxymethyl)-4-fluor-l-methoxy-benzenem [příklad 11 (a)] za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S, 4R) 5R)-3-[ (4S) -2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-[4-[3-(5-fluor-2(methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 790 (M+H)⁺.

(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (g) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,SR)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diolu ve formě amorfního pevného materiálu; MS: 650 (M+H)⁺.

Příprava 2-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-l-methoxy-benzenu (a) 0,870 g (5,00 mmol) 2-chlormethyl-4-fluor-l-methoxy-benzenu [B. Maziere, N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3) 1-9(1968)] a 0,83 ml 3-chlor-l-propanolu se rozpustí v 4,8 ml N,Ndimethylformamidu. Po malých podílech se přidá 0,267 g (6,23 • · ·«· · «· · «· Μ • ♦ · * · * · * ♦ · · • · · · · · · · · « • · · · · ·>··· « • · · * · t · · ··<···· ·· ?«· ·· ···· mmol) hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji) během 2 hodin za udržování teploty 10-15°C. Po 1 hodině míšení při teplotě místnosti se přidá 0,032 g (0,75 mmol) disperze hydridu sodného a směs se mísí další 3 hodiny. Potom se reakční směs nalije do 50 ml ledu-vody a extrahuje se 3-krát 100 ml etheru. Kombinované etherové fáze se potom promyjí vodou, suší se přes síran hořečnatý a odpaří se na rotační odparce při teplotě maximálně 40°C. Zbytek (1,5 g), který se získá tímto způsobem, se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichloromethanu/hexanu (1:1). Takto se získá 0,928 g (3,99 mmol) 80% 2-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-l-methoxy-benzenu ve formě bezbarvého oleje: MS: 232, 234 (M)⁺.

Příklad 12 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin 3-yloxy]-propan-1,2-diol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (e) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-1-karboxylové zpracuje 1-(3-brom-propoxy)-2-chlor-benzolem (WO 97/09311) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R)5R)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 592,3 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (t) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,SR)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]-dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové s 3-chlormethyl-1-methoxy-naftalenem [příklad 1) (a)] za zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorfenoxy)56 ** ♦ ··· ** « «« • · · ···· · * · · • · · · · · « ·· « • · ♦ · · · « · » · ♦ ♦··· «·· ···· ··· ·· ··· ·· ····

-propoxy] -fenyl] - 3- [ (4S) -2,2-dimethyl [1,3] dioxola.n-4ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 762,3 (M+H)⁺.

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (g) se z tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové odstraní chránící skupiny pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorfenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-{4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3yloxy]propan-1,2-diolu ve formě bezbarvého oleje; MS: 622,2 (M+H)⁺.

Příklad 13 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl] -5- (4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy) -piper.idin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol (a) Do horkého roztoku 40,2 g (70,6 mmol) (3RS,4RS,5SR)-1-benzyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-trityloxymethyl-piperidin-3-olu [WQ 9709311, Příklad 148 (c) ] v 600 ml ethylacetátu a 200 ml methanolu se přidá 6,4 g (42,3 mmol) kyseliny L(+)-mandlové rozpuštěných ve 20 ml methanolu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraňuje destilací do té doby, než se poprvé objeví pevný materiál. Potom, se za míšení ochladí se na teplotu místnosti, vytvořený pevný materiál se odfiltruje a suší se ve vakuu. Po dvou krystalizacích se získá 17,2 g (3R,4R,5S)-l-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-5 -trityloxymethyl-piperidin-3-olu, (S)-hydroxy-fenyl-acetátu ve formě bezbarvých krystalů; e.e.>99,5% (optická čistota byla určena plynovou chromatografií po hydrogenolýze pomocí palladia na aktivním uhlí v methanolu a zpracování ·····» ·· · ·· • ♦ · ·«·· · « · · • · ·· · · « ·· « • ·(*·· · e « · « • · · · · « · · ···· ··· »· ··» 9· ···» chlorovodíkem v methanolu za zisku nechráněného derivátu, který se potom trifluoracetyloval).

(b) 33,3 (46,13 mmol) (3R,4R,5S)-l-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-5-trityloxymethylpiperidin-3-olu, (S)-hydroxy-fenyl-acetátu se zpracuje chladným vodným roztokem 7,39 (69,2 mmol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody a 600 ml ethylacetátu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku 25 g (3R,4R,5S)-l-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-5-trityloxymethyl-piperidin-3-olu ve formě bezbarvého oleje, který se použije přímo bez dalšího přečištění.

Surová baze se rozpustí v 800 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -78 °C. Potom se po kapkách za míšení přidá 131,5 ml (131,5 mmol) bromidu boritého (1 M v dichlormethanu), za udržování teploty přibližně -65°C. Po dokončení adice se reakční směs nechá zahřát během noci. Pro dokončení reakce se přidá dalších 43,8 ml (43,83 mmol) bromidu boritého za výše uvedených podmínek a po dalších 7 hodinách míšení při teplotě místnosti je reakce dokončena. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0°C a vysrážený materiál se izoluje filtrací.

Původní kapalina se zahustí na polovinu objemu a ochladí se na teplotu O°C a získá se druhý podíl pevného materiálu.

Kombinované frakce se suší ve vysokém vakuu během 15 hodin při teplotě místnosti za zisku 18,8 g (3R,4R,5S)-1-benzyl-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-3-olu, hydrobromidu [MS: 314 (M+H)] ve formě žlutého pevného materiálu. Surový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.

(c) Roztok 18,6 g (47,2 mmol) surového (3R,4R,5S)-l-benzyl-558 • · · · · * • · • · ·»

-hydroxymethyl-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-3-olu, hydrobromidu v 250 ml methanolu se probublá argonem, zpracuje se 1,5 g palladia-na-aktivním uhlí (10%) a do vyčerpání se hydrogenuje při teplotě místnosti za normálního tlaku během 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Dicalit a zbytek se promyje dvakrát 100 ml horkého methanolu. Methanolové roztoky se kombinují a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku 12,79 g (3R,4R,5S)-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-3-olu, hydrobromidu [MS: 223 (M)⁺] ve formě žluté pěny, která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.

(d) 12,79 g (42,05 mmol) surového (3R,4R,5S)-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-piperidin-3-olu, hydrobromidu a 7,19 (84,1 mmol) hydrogenuhličitanu se disperguje v 60 ml vody a 60 ml dioxanu. Po kapkách se při teplotě místnosti přidá roztok 9,6 g (44,1 mmol) diterc-butyl-dikarbonátu v 60 ml dioxanu. Po dokončení adice míšení pokračuje po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs naředí 300 ml vody a extrahuje se 300 ml ethylacetátu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 150 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití a 95:5 směsi dichlormethanu a methanolu. Takto se získá 11,2 g tercbutylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 324 (M+H)⁺.

(e) 11,2 g (34,63 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R, 4R, 5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)-piperidin-1-karboxylové se mísí s 7,79 (55,41 mmol) uhličitanu draselného a 8,9 g (1,2 molekv.) 1-(3-chlorpropoxymethyl)-2-methoxy-benzenu v N,N-dimethylformamidu při teplotě 100-110°C během • · · · · ··· ···· ··· *· ··· ·· ···· hodin. Pro dokončení reakce se přidá dalších 1,5 g (0,2 molekv.) 1-(3-chlorpropoxymethyl)-2-methoxy-benzenu a směs se mísí při teplotě 100-110°C dalších 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, naředí se 540 ml vody a 400 ml dichlormethanu, vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 250 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku.

Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens.

Takto se získá 16,2 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 524 (M+Na}⁺.

(f) Do roztoku 16,1 g (32,1 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové v 80 ml pyridinu se přidá 11 g (38,5 mmol) trifenylchlormethanu a 0,04 g (0,31 mmol) 4-dimethylaminpyridinu. Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Pro zpracování se reakční směs odpaří za redukovaného tlaku a takto získaný zbytek se rozpustí v 900 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí 250 ml vody, potom se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Surový materiál se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 16,3 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R, 5S)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-trityloxymethyl-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 766 (M+Na)⁺.

(g) Pod atmosférou argonu se 16,2 g (21,7 mmol) tercbutylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-trityloxymethyl-piperidin-l60 *· ···· ·· · ·· ·· • · · ···· 9 · · · • ··· · · · · « ₉ • ···· · · « » · • ···· · « · ···· ··· 9· ··· ·> ···· karboxylové a 5,8 g (28,3 mmol) 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenu [WO 9709311] rozpustí v 150 ml N,ladíme thyl formami du, směs se zpracuje při teplotě O°C 1,7 g (přibližně 34,8 mmol) disperze hydridu sodného v rafinovaném oleji (55-65%) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 15 hodin. Potom se N,N-dimethylformamid odpaří za redukovaného tlaku a takto získaný zbytek se hydrolyzuje 200 ml ledu-vody a extrahuje se 500 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát

200 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu. Takto se získá 18,4 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethylpiperidin-l-kafboxylové ve formě nažloutlého oleje; MS: 937 (M+Na) ⁺.

(h) Do roztoku 18,3 g (20,1 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl] -3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidin-lkarboxylové v 200 ml dichlormethanu se nalije za míšení při teplotě místnosti a roztok 9,4 g (80,4 mmol) kyseliny trifluoroctové a 17,2 g (80,4 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu. Po 30-40 sekundách se reakční baňka vloží do směsi suchý led-aceton a simultánně se přidá 61,3 g (603,3 mmol) triethylaminu a míšení pokračuje při teplotě O°C po dobu 5 minut. Potom se přidá 80 ml methanoiu a míšení pokračuje po dobu 15 minut. Potom se reakční směs zpracuje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 500 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se 2-krát 150 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku za

zisku 19 g surového alkoholu. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 12,9 g terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)~3-hydroxymethyl-4~[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlého oleje; MS: 694 (M+Na)⁺.

(i) Do roztoku 2,0 g terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5(4-methoxy-naftalen~2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,1 g (přibližně 23,8 mmol) disperze hydridu sodného v rafinovaném oleji (55-65%) a reakční směs se zahřívá při 50 °C pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 6,8 g (23,8 mmol) (R)-(-)-2,2-dimethyl-4-(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-p-toluensulfonatu a míšení pokračuje při teplotě 50 °C po dobu dalších 3 hodin. Potom se reakční směs odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se hydrolyzuje 50 ml ledu-vody a extrahuje se 100 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se 2-krát 50 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a potom se odpaří za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 99:1 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 1,3 g terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxymethyl]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlého oleje; MS: 803 (M+NH₄)⁺.

(j) Roztok 4,7 g (6 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxymethyl]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]62

• ·· • » * • · • · *·♦ ·

-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové v 50 ml methanolu a 44,4 ml 2,7 M chlorovodíku v methanolu se mísí při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.

Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0°C a přidá se 20,1 g (239 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Míšení pokračuje, dokud se tvoří oxid uhličitý a reakční směs dosáhne teploty místnosti. Potom se pH směsi upraví na pH 8-9 přidáním 2 N roztoku hydroxide sodného a naředí se 250 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a organická fáze se suší přes síran sodný a nakonec se odpaří za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silíkagelu za použití 90:10:0,1 směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného jako eluens. Takto se získá 2,7 g (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3ylmethoxy]-propan-1,2-diolu ve formě amorfní pevné látky. MS: 646 (M+H)⁺.

Příklad 14 (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5- (4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yl]-methanol

Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 13 (j), štěpením BOC skupiny za použití roztoku chlorovodíku v methanolu, se z terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové [příklad 13 (h)] získá (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol ve formě bezbarvé pěny; MS: 572 (M+H)⁺.

•· ···· • ·

999

Příklad 15 (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy) -propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin, dihydrochlorid (a) Do roztoku 1,5 g (2,2 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové [Příklad 13 (h)] v 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,9 ml (6,7 mmol) triethylaminu a potom po kapkách při teplotě 0°C 512 mg (4,5 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pro zpracování se reakční roztok naředí 50 ml dichlormethanu, extrahuje se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Pevný surový mesylát se rozpustí v 30 ml N,N-dimethylformamidu a potom se po kapkách přidá do předem připraveného roztoku 456 mg (6,7 mmol) imidazolu a 322 mg (přibližně 6,7 mmol) disperze hydridu sodného v rafinovaném oleji (55-65%) v 10 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se mísí při teplotě 100° C po dobu 6 hodin a potom se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se odebere 50 ml dichlormethanu a potom se extrahuje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se separují a suší se přes síran sodný a potom se odpaří za redukovaného tlaku. Pro přečištění se surový produkt se zpracuje chromatografií silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 1,4 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-{4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl}-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 722 (M+H)⁺.

(b) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (j) se •4 ···· ·

• 444 *4 «

44

4 4 4

4 4

4444 štěpením BOC skupiny za použití roztoku chlorovodíku v methanolu z terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-{4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl}-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové získá (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin, dihydrochlorid, ve formě amorfní pevné látky; MS: 622 (M+H)\

Příklad 16

Směs (RS)- a (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diolu (a) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (g) se alkylací terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-3-hydroxymethyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové [WO 9709311, příklad 148 (h)] s allylbromidem získá terc-butylester kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyl-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky; MS: 652 (M+H)⁺.

(b) Roztok 91 mg (0,3 mmol) peroxodisulfátu draselného, 3,0 mg (0,009 mmol) ferrokyanidu draselného, 1,1 mg (0,003 mmol) dihydrátu osmianu draselného a 84 mg (0,6 mmol) uhličitanu draselného v 1 ml vody se mísí při teplotě místnosti po dobu 20 minut a potom se směs ochladí se na teplotu 0 °C. Do této směsi se přidá 7,2 mg (0,07 mmol) methanesulfonamidu a roztok 198 mg (0,3 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyl-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve 2 ml terc-butanolu. Po dokončení adice míšení pokračuje při teplotě

4

4 44

4 4 • 44

4 4

444 s-r 44 4444 · · · • ··· • · * místnosti po dobu 48 hodin. Směs se naředí 5 ml roztoku siřičitanu sodného (0,2 N) a 2 ml vody a extrahuje se 3-krát 10 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se promyjí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 153 mg směsi terc-butylesteru kyseliny (3RS,4SR,5SR) a (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-3-[(2RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl)]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ester ve formě nažloutlého oleje; MS: 686 (M+H)⁺.

(c) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (j) se štěpením BOC skupiny za použití roztoku chlorovodíku v methanolu ze směsi terc-butylesteru kyseliny (3RS,4SR,5SR) a (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-3-[(2RS)-2,3 -dihydroxy-propoxymethyl)]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové získá směs (RS) a (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diolu ve formě amorfní bezbarvé pevné látky; MS: 586 (M+H)⁺.

Příklad 17

Směs (RS) a (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diolu (a) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (e) se alkylací terc-butylesteru (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l-karboxylové [WO 9709311, Příklad 148 (f)] s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-2-methoxy-benzenem [WO 9709311] získá terc-butylester kyseliny «4

4 4 4

4 4

4444 • · ···· • · » • 999 • · • · *»· ·· «

• 4« ·· ·»

9 # • · • * * · ·· ·ί·· (3RS,4RS,5SR)-3hydroxy-5-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě amorfní bezbarvé pevné látky; MS: 519 (M+NH₄)⁺.

(b) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (f) se reakcí terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-[4 —[3—(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové s trifenylchlormethanem získá tercbutylester kyseliny (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-trityloxymethyl-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 761 (M+NH₄) ⁺ .

(c) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (g) se alkylací terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5trityloxymethyl-piperidin-l-karboxylové s 2-brom-methylnaftalenem získá terc-butylester kyseliny (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidin-lkarboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 907 (M+Na)⁺.

(d) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (h) se odstraněním chránících skupin z terc-butylesteru kyseliny (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidin-l-karboxylové získá terc-butylester kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 642 [M+H]⁺.

(e) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (g) se alkylací terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3• · · · · · ·

• · ··· ·» ·« · · hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové s allylbromidem získá terc-butylester kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 682 (M+H)⁺.

(f) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 16 (b) se hydroxylací terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové získá směs terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS) a (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihydroxypropoxymethyl]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 733 (M+NH4)⁺.

(g) Roztok 63 mg (0,08 mmol) směsi terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS) a (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové v 5 ml suchého dichlormethanu se zpracuje 57,1 mg (0,25 mmol) bezvodého bromidu zinečnatého a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za redukovaného tlaku, zbytek se odebere v 10 ml dichlormethanu a zpracuje se 4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného roztok. Potom se organická fáze suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Pro přečištění se zbytek zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 90:10:0,1 směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného jako eluens. Takto se získá 41 mg směsi (RS) a (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3—ylmethoxy]68 » · · · * • · • · ·· • 9

-propan-1,2-diolu ve formě nažloutlé pěny; MS: 616 (M+H)⁺.

Příklad 18 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol (a) 0,500 g (0,789 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové [příklad 11 (b)] se rozpustí v 7 ml absolutního methanolu při teplotě 40°C, potom se směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se 0,16 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (25%). Po míšení po dobu 1 hodiny se reakční směs neutralizuje pevným uhličitanem sodným a potom se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje se a odpaří se na rotační odparce při maximální teplotě 40°C. Získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (95/5). Takto se získá 0,414 g (0,697 mmol), 88,4%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS:

594 (M+H)⁺.

(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (i) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje toluol-4-sulfochloridem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 748 (M+H)⁺.

·· ···· ·· · ·· ·· • · · · · · · · · · ·

(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(j) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-5-(4-methoxy

-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuj e hydroxidem sodným v dimethylsulfoxidu za zisku tercbutylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-(4 -methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje.

(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(k) se tercbutylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-(4-allyloxyfenyl)-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]piperidin-l-karboxylové zpracuje methylatem sodným v N,N -dimethylformamidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 608 (M+H)⁺.

(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 11 (c) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje palladium-IIacetátem, trifenylfosfinem a borohydridem lithným v tetrahydrofuranu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperídin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 568 (M+H)⁺.

(f) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l(e) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-(3-chlor70 • · · ·

propoxymethyl)-4-fluor-l-methoxy-benzenera [příklad 11(a)] za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 764 (M+H)⁺.

(g) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(1) se tercbutylester kyseliny (3S,4R,5R)-4-{4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl}-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí kyseliny chlorovodíkové v methanolu za zisku (R)-1-[(3S,4R,5R)4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 664 (M+H)⁺.

Příklad 19

Následující sloučeniny byly získány analogicky se způsobem popsaným v příkladu 18 a příkladu 1, v příslušném pořadí, alkylací terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2 ~hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové, po které následovalo odštěpení chránících skupin pomocí chlorovodíku v methanolu:

1) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny, se získá (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy)-3-methoxy-propan-2-ol ve formě bezbarvého oleje; MS: 664 (M+H)⁺;

2} alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-3-fluor-2-methoxy• ·

* • ·9 • · * • # · • · · • ο · « · «

-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny se získá (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol ve formě světle žlutého oleje; MS: 664 (M+H)⁺;

3) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-3,5-difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny se získá (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol ve formě bezbarvého oleje; MS: 682 (M+H);

4) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-4,5-difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny se získá (R)-1-[(3S,4R)5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy)-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol ve formě světle žlutého oleje; MS: 682 (M+H)⁺.

1-(3-chlor-propoxymethyl)-benzenové deriváty použité jako alkylační činidla se připravily následujícím způsobem:

1-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzen (a) Do roztoku 1,3 g (9,3 mmol) 4-fluor-2-hydroxybenzaldehydu, získaného způsobem popsaným v R. Alfred et al.

J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1994) 1823), ve 20 ml acetonu, se přidá 0,87 ml (13,4 mmol) methyljodidu a 1,9 g (13,4 mmol) práškového uhličitanu draselného. Disperze se mísí při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se extrahuje dichlormethanem a vodou, organická fáze se separuje a zahustí se za redukovaného tlaku. Získá se 1,1 g (77% teoreticky) 4-fluor-2-methoxy-benzaldehydu ve formě žluté pevné látky; M: 154 (M)⁺.

·· ··· · (β) Ledově chladný roztok 5,6 g 4-fluor-2-methoxy-benzaldehydu v 75 ml methanolu se zpracuje po podílech (5 dílů během 50 minut) 1,51 g (40 mmol) borohydridu sodného a reakční směs se mísí po dobu další 1 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se disperze 7 g hydrogenuhličitanu draselného ve 20 ml vody a směs mísí po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se většina methanolu odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se separuje, suší se a zahustí se za redukovaného tlaku za zisku 5,15 g (91% teoretického výtěžku) (4-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu ve formě bílé pevné látky; MS: 156 (M)⁺ .

(γ) Do roztoku 1,1 g (7 mmol) (4-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu a 0,85 g (8,4 mmol) triethylaminu in 10 ml dichlormethan se přidá po kapkách pod atmosférou argonu při teplotě -10 °C a roztok 0,96 g (8,4 mmol) mesylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Po dokončení adice se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se roztok extrahuje 2-krát vodou a organická fáze se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, zpracuje se 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného roztok a mísí se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs extrahuje dichlormethanem, organická fáze se separuje, suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi hexanu a dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,95 g (60% teoretického výtěžku) 1-chlormethyl-4-fluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS : 174 (M)⁺.

(δ) Do ledově chladného roztoku 0,36 g (2,06 mmol) 1-chlormethyl-4-fluor-2-methoxy-benzenu a 0,195 g (4,12 mmol)

9 9 9 9 9 9» < 99 99 • «9 99« 9' 9999

9999 99 9 99 9

9 9 · * 9999 9

9999 99®

9999 99® 9» «99 99 999® l-chlor-3-propanolu v 3 ml suchého N,N-dimethyl-formamidu se přidá 92,5 mg (3,09 mmol) hydridu sodného (800/0 disperze v rafinovaném oleji) ve 3 podílech v intervalu 1 hodina. Po dokončení adice míšení pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného roztok a reakční směs se odpaří za redukovaného tlaku. Potom se zbytek zpracuje směsí dichlormethanu a vody, organická fáze se separuje a suší se přes síran sodný. Nakonec se rozpouštědlo odpaří za redukovaného tlaku a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití a 1:1 směsi hexanu a dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,29 g (60% teoretického výtěžku)

1-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 232 (M)⁺.

1-(3-chlor-propoxymethyl)-3-fluor-2-methoxy-benzen (ε) Analogicky se způsobem popsaným v (β) se 3-fluor-2-hydroxy-benzaldehyd redukuje borohydridem sodným za zisku 2-fluor-6-hydroxymethyl-fenolu ve formě bílé pevné látky; MS: 142 (M)⁺.

(ς) Analogicky se způsobem popsaným v (a) se 2-fluor-6-hydroxymethyl-fenol alkyluje methyljodidem za zisku (3-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu ve formě bílé pevné látky; MS: 142 (M)⁺.

(η) Analogicky se způsobem popsaným v (γ) se (3-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanol zpracuje mesylchloridem za zisku 1-chloromethyl-3-fluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 174 (M)⁺.

(G) Analogicky se způsobem popsaným (δ) reaguje 1-chlormethyl-3-fluor-2-methoxy-benzen s l-chlor-3-propanolem za zisku 1• ···

-(3-chlorpropoxymethyl)-3-fluor-2-methoxy-benzenem ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 232 (M) ⁺ .

1-(3-ehlor-propoxymethyl)-3,5-difluor-2-methoxy-benzen (i) Analogicky se způsobem popsaným (a) se 1-(3,5-difluor-2-hydroxy-fenyl)'ethanon alkylu je s methyljodidem za zisku 1-(3,5-difluor-2-methoxyfenyl)-ethanonu ve formě béžových jehliček; MS: 186 (M) ⁺ .

(κ) 1-(3,5-difluor-2-methoxy-fenyl)-ethanon se transformuje Einhomovou reakci podle postupu popsaného v Organikum, 18. vydání, str.375 (Dt. Verlag der Wissenschaften) na 3,5-difluor-2-methoxy-benzaldehyd, který se získá ve formě bezbarvých krystalků; MS: 188 (M)⁺.

Do ledově chladného roztoku 1,7 g (9,03 mmol) 3,5-difluor-2-methoxybenzaldehydu v 10 ml suchém tetrahydrofuranu se přidá pod atmosférou argonu 1 ml komplexu borandimethylsulfid. Reakční směs se zahřeje a mísí se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs znovu ochladí na teplotu 0°C a po kapkách se během 30 minut přidá 5 ml methanolu. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi diethyletheru a dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,89 g (56% teoretického výtěžku) (3,5-difluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 174 (M)⁺.

(μ) Do směsi 0,87 g (5,02 mmol) (3,5-difluor-2-methoxy-fenyl) -methanolu, 0,82 ml (7,03 mmol) 2,6-lutidinu a 0,425 g (10 mmol) chloridu lithného v 5 ml N,N-dimethylformamidu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá 0,5 ml (6,5 mmol) mesylchloridu. Suspenze se mísí po dobu 18 hodin při teplotě

9999

9 9 9 99

9 99 99

9 9 9 9 · · · • · · · 9 · * · · · · 9 9 9 9 9 ♦ 9 9 · 9 9 9 9

999 999 99 999 99 9999 místnosti a potom zpracuje 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, těkavé složky se oddestilují při teplotě 35°C/1 Torru a zbytek se rozdělí mezí ethylacetát a vodu. Organická fáze se separuje a odpaří se za redukovaného tlaku a surový produkt se přečistí chromatografií na silíkagelu za použití dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,49 g (51% teoretického výtěžku) l-chlormethyl-3,5-difluor-2-methoxybenzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 192 (M) ⁺ .

(v) Analogicky se způsobem popsaným (δ) reaguje 1-chlormethyl-3,5-difluor-2-methoxy-benzen s l-chlor-3-propanolem za zisku 1-(3-chlorpropoxymethyl)-3,5-difluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 250 (M)⁺.

1-(3-chlor-propoxymethyl)-4,5-difluor-2-methoxy-benzen (ξ) Do suspenze 5,75 g (40 mmol) 1,2-difluor-4-methoxy-benzenu,

2,18 g (72 mmol) paraformaldehydu a 3,55 g (25 mmol) oxidu fosforečného v 20 ml kyseliny octové se přidá po kapkách 7,2 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (37%). Potom se reakční směs mísí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a dalších 4 hodin při teplotě 60 °C. Pro zpracování se směs hydrolyzuje na drceném ledu a přidá se 200 ml diethyletheru.

Za důkladného míšení se po kapkách přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se přidává pevný hydrogenuhličitan sodný do té doby, než ustane vývoj oxidu uhličitého. Potom se organická fáze separuje, extrahuje se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se přes síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se destiluje. Takto se získá 7,1 g (92% teoretického výtěžku) 1-chlormethyl-4,5-difluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; b.p.; 92-93°C (6 Torr) ; MS: 192 (M)⁺.

• ·· · ·» · ·· ·· • · · · · β 9 > 9 99 9 9 9 9 9 · • · * 9 · ·«·· ·

9 9 9 9 9 9 9

9999 999 99 999 99 9999 (ο) Analogicky se způsobem popsaným v (5) reaguje 1-chlormethyl-4,5-difluor-2-methoxy-benzen s l-chlor-3-propanolem za zisku 1-(3-chlorpropoxymethyl)-4,5-difluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 250 (M)⁺.

Příklad 20

Následující sloučeniny se získaly analogicky se způsobem popsaným v příkladu 11 (d), (e) a příkladem 1 (e), (g), v příslušném pořadí, alkylací terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové s výše uvedenými chloridy, po které následovalo štěpení chránících skupin pomocí chlorovodíku v methanolu:

1) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-3-fluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 650 (M+H)⁺;

2) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)-4[4-[3-(4-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 650 (M+H)⁺;

3) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-4,5-difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)4-[4-[3-(4,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-277 • 9 <

* 9 · · · · 9 • · 9 9 9 * «999 9 • · 9 9 0 • * <99 · 9 999 #

-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propán-1,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 668 (M+H)⁺;

4) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl)-3,5-difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)4-[4-[3-(3,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 668 (M+H)⁺.

Příklad 21 (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-ol

Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (h)-(l) se (R) -3-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]propan-1,2-diol zpracuje di-terc-butyl-dikarbonátem v dioxanu/vodě za přítomnosti hydrogenuhličitanu sodného za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R))-3[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové. Následná mono-tosylace výše uvedeného diolu toluen-4-sulfochloridem v pyridinu vede k zisku tercbutylesteru kyseliny (3S., 4R, 5R)-3-[ (2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)propoxymethyl]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové, ze kterého se po reakci s NaOH v DMSO získá terc-butylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxymethyl]-piperidin-1-karboxylové. Další reakce epoxidu s methylatem sodným ve

999· ♦ 9 • 9 99 směsi N,N-dimethylformamidu a methanolu vede k zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxymethyl]-4-{4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl}-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové, ze kterého se potom odstraní chránící skupiny reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu za zisku (R)-1-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvé pěny; MS: 660 (M+H)⁺.

Příklad A: Kapsle

Složení

1) Sloučenina vzorce (I), například, (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol 50 mg

2) Mono-, diglycerid se středním řetězcem 950 mg

Příprava: 2) se zkapalní opatrným zahřátím a 1) se rozpustí v 2). Směs se plní do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny vhodné velikosti. Kapsle z tuhé želatiny mohou být uzavřené, například za použití Quali-Seal techniky.

Příklad B: Injekční roztok ve formě roztoku směsných micel

Složení

Sloučenina vzorce (I), například (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R, 5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]79

-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol

3,0 mg

Glykocholat sodný

Sojový lecitin

Dihydrogenfosforečnan sodný Hydrogenfosforečnan sodný Voda pro injekce

98,5 mg

158,2 mg

1,8 mg 9,5 mg ad 1,0 ml

Příprava: Sloučenina vzorce (I), glykocholát sodný a sojový lecitin se rozpustí v požadovaném množství ethanolu (nebo adekvátního těkavého rozpouštědla). Rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a mírného zahřívání. Zbytek se rozpustí v pufrované vodné fázi. Roztok se zpracuje běžným způsobem.

Příklad C: Tablety

Složení:

(1) Sloučenina vzorce (I), například (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol 200 mg (2) Bezvodá laktosa 160 mg (3) Hydroxypropylmethylcelulosa 18 mg (4) Karboxymethylcelulosa sodná 20 mg (5) Magnesium-stearát 2 mg

Hmotnost tablety

00 mg

Příprava: Složky (1) a (2) se důkladně promísí. Směs se potom zvlhčí vodným roztokem (3) a promísí se a získaná hmota se granuluje, suší se a proseje se. Granulát se promísí se složkou (4) a (5) a lisuje se na tablety vhodné velikosti.

• 4 4 4 · · 4 4- 4 44 44 »44 4 4 4 4 4 4 · 4

444« * · 4 44 4 · · 4 4 · 4 « 4 4

4444 444

4444 444 4# 444 ·· 4444

Claims

Patentové nároky

-1,2-diol;

1) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol;

1.

1 je 1 nebo 2; a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

1. Sloučeniny obecného vzorce (I) kde

R¹ znamená naftyl, volitelně substituovaný jednou až třemi CiCs-alkoxy skupinami;

R² znamená fenyl nebo benzyl, volitelně substituovaný substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující jeden až tři halogeny, kyano, Ci-C3-alkoxy a nitro skupiny;

R³ znamená H-[CH (OR⁴) ] 2-CH2-O-CH2-, nebo R^3a-(CH2)k- [CH(OR⁴)]iCH₂-O-;

R^3a znamená hydroxy nebo Ci-C3-alkoxy

R⁴ znamená vodík nebo Ci-C3-alkyl;

k je 1 nebo 2, a když R^3a znamená vodík, tak k je 0;
2) (S)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol;

2. Sloučenina podle nároku 1, kde R¹ znamená naftyl volitelně substituovaný jednou Ci-C3-alkoxy- skupinou.
3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril;

3. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2, kde R¹ znamená naftyl substituovaný Ci-C3-alkoxy- skupinou, výhodně methoxy skupinou.
4 4 4

44 4444

4· 444

4 4 4 4

4 4 4

4 4 4 ·

4 4 4 444

44 44

• 4 4«··

4 444

44 4444

4) 2—[3—[4—[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril;

4. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároku 1 až 3, kde R znamená fenyl nebo benzyl substituovaný jednou až třemi Ci-C3-alkoxyskupinami nebo jednou až třemi Ci-C3~alkoxy- skupinami v kombinaci s jedním až třemi halogeny.
5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

5. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, kde R znamená benzyl substituovaný jednou až třemi Ci-Ca-alkoxy- skupinami nebo jednou až třemi Ci-C3~alkoxy- skupinami v kombinaci s jedním až třemi halogeny.
6) (R)-3-[ (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

6. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5, kde R² znamená benzyl substituovaný jednou Ci-C3-alkoxy- skupinou nebo jednou Ci-C3-alkoxy- skupinou v kombinaci s jedním až třemi halogeny.
7) (R)-3-[(3S,4R,SR)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2-diol;

7. Sloučenina podle nároků 4-6, kde Ci-C3-alkoxy skupina je methoxy skupina a halogen je fluor.
8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol;

8. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 7, kde R³ znamená R^3a- (CH2) k- [CH (OR⁴) ]i-CH2-O-.
9 9 9

99 9999

-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-1,2diol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 99

99 99

9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol;

9. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 8, kde 1 znamená

9 9 9

99 9999 _o 2

9 9 9

9 9 9

9 9 9 9

♦♦ »··· • 9 9 9 99 • 9 99
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol;

10. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 9, kde R³znamená CH₃-O—CH2-CH (OR⁴) -CH2-O-, H-[CH (OH) ] 2-CH2-O-CH2 nebo HOCH2-CH (OR⁴)-CH2-O-.
11) (S)-3-[(3 S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy)-propan-1,2-diol;

11. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 10, kde R⁴znamená vodík.
12) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin 3-ylmethoxy)-propan• 4 *· ··· · 4 ·

12. Sloučenina podle jakéhokoliv z nároků 1 až 12 vybraná ze skupiny zahrnující:

·· «·· • · · • * ·· *· ····
13. Sloučenina podle nároku 12, kterou je (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

13) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol;
14. Sloučenina podle nároku 12, kterou je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy* naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-1,2-diol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

14) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-methoxy-propan-2-ol;
15. Sloučenina podle nároku 12, kterou je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(484 ·· ···· ♦ *

15) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol;
16. Sloučenina podle nároku 12, kterou je (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

16) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol;
17. Sloučenina podle nároku 12, kterou je (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

17) (R) -1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol; a
18. (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-(2-methoxy-ethoxy)-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.

18) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-ol, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
19. (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.
20. 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril, a její farmaceuticky přijatelné soli.
21. (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-3-[1,2,4]triazol-l-yl-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.
22. (R)-l-imidazol-lyl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol, a její farmaceuticky přijatelné soli.
23. (3S, 4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol, a její farmaceuticky přijatelné soli.
24. (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-nafatlen-2ylmethoxy)-piperidin, a její farmaceuticky přijatelné soli.
25. Farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 a farmaceuticky přijatelnou přísadu.
26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25 vyznačující se tím, že dále obsahuje jakoukoliv sloučeninu aktivní proti restenose, glaukomu, infarktu myokardu, vysokému krevnímu tlaku a konečnému poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
27. Použití sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 pro přípravu léku obsahujícího sloučeninu podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 pro léčbu nebo profylaxi restenosy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
28. Způsob pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, u kterých má významnou patogenní úlohu renin, jako ·· ···« • · • * · « je restenosa, glaukom, infarkt myokardu, vysoký krevní tlak a konečné poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience, vyznačuj ící se t i m, že zahrnuje podání sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 člověku nebo zvířeti.
29. Způsob přípravy sloučenin podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 vyznačující se tím, že zahrnuje odštěpení chránící skupiny P¹ a případných chránících skupin pro hydroxylovou skupinu, které mohou být přítomny ve sloučeninách vzorce (II) kde R¹, R² a R³ jsou stejné, jak byly definovány v nároku 1 a případně obsahují chránící skupinu pro hydroxylovou skupinu, a P¹ je NH-chránící skupina.
30. Způsob podle nároku 29 vyznačující se tím, že NH-chránící skupina je terc-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl, allyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alkylsilylalkyloxykarbonyl a trichlorethoxykarbonyl, a chránící skupina pro hydroxy skupinu je etherová chránící skupina nebo esterová chránící skupina nebo cyklická etherová chránící skupina.
31. Sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 připravené způsobem podle nároku 23.

·· ··«· • « • Λ Λ «
32. Sloučeniny podle jakéhokoliv z nároků 1 až 24 pro léčbu onemocnění, která jsou asociovaná s restenosou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
33. Sloučenina vzorce (II)

II kde P¹ je NH-chránící skupina byly definovány v nároku 1.

R“ a R¹,

R² a R³ jsou stejné, j ak
34. Nové sloučeniny, způsoby a procesy, stejně jako použití takových sloučenin, jak bylo popsáno výše.