CZ302012B6 - Derivát piperidinu a jeho použití, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem - Google Patents

Derivát piperidinu a jeho použití, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ302012B6
CZ302012B6 CZ20013854A CZ20013854A CZ302012B6 CZ 302012 B6 CZ302012 B6 CZ 302012B6 CZ 20013854 A CZ20013854 A CZ 20013854A CZ 20013854 A CZ20013854 A CZ 20013854A CZ 302012 B6 CZ302012 B6 CZ 302012B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methoxy
propoxy
ylmethoxy
phenyl
piperidine
Prior art date
Application number
CZ20013854A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20013854A3 (cs
Inventor
Breu@Volker
Maerki@Hans-Peter
Vieira@Eric
Wostl@Wolfgang
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20013854A3 publication Critical patent/CZ20013854A3/cs
Publication of CZ302012B6 publication Critical patent/CZ302012B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Derivát piperidinu obecného vzorce I, kde R.sup.1.n.je naftyl, poprípade substituovaný 1 až 3 C.sub.1.n.-C.sub.5.n.-alkoxy; R.sup.2 .n.je fenyl nebo benzyl, poprípade substituovaný substituenty nezávisle vybranými z jedné až trí halogenskupin, kyanskupin, C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkoxyskupin a nitroskupin; R.sup.3 .n.je H-[CH(OR.sup.4.n.)].sub.2.n.-CH.sub.2.n.-O-CH.sub.2.n.- nebo R.sup.3a.n.-(CH.sub.2.n.).sub.k.n.-[CH(OR.sup.4.n.)].sub.1.n.-CH.sub.2.n.-O-; R.sup.3a .n.je OH nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkoxy; R.sup.4.n.je H nebo C.sub.1.n.-C.sub.3.n.-alkyl; k je 1 nebo 2, a když R.sup.3a .n.je H, potom k je 0; l je 1 nebo 2; a jeho farmaceuticky prijatelné soli. Použití tohoto derivátu pro výrobu léciva pro lécení nebo profylaxi restenózy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a poškození koncových orgánu, jako je napríklad srdecní insuficience a renální insuficience. Zpusob jeho výroby deprotekcí slouceniny vzorce II, meziprodukt vzorce II a farmaceutická kompozice obsahující derivát vzorce I.

Description

Derivát piperidinu a jeho použití, způsob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká určitých derivátů piperidinu a jejich použití, způsobu a meziproduktů pro jejich výrobu a farmaceutických kompozic sjejich obsahem.
Piperidinové deriváty podle předkládaného vynálezu mají inhibiční aktivitu k přirozenému enzymu reninu. Proto mohou být použity při léčbě onemocnění, která jsou asociována srestenózou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a poškozením koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
Dosavadní stav techniky
WO 97/09311 popisuje piperidinové deriváty podobné struktury. Nicméně, tyto sloučeniny vykazují vysokou lipofilitu. Sloučeniny podle vynálezu mají oproti nim překvapivě zvýšenou ihibiční aktivitu vůči reninu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je derivát piperidinu obecného vzorce I
kde
R1 znamená naftyl, popřípadě substituovaný jednou až třemi Ci-Cs-alkoxyskupinami;
R2 znamená fenyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný substituenty nezávisle vybranými z jedné až tří halogenskupin, kyanskupin, C[-Cs—aíkoxyskupin a nitroskupin;
R3 znamená H-[CH (OR4) ] 2<Ί f-O-Clf- nebo
R” -(CfbX-tCH^R^l.-CHj-O-;
R,a znamená hydroxyskupinu nebo C| C, alkoxyskupinu:
R4 znamená vodík nebo C|-C(-alkyl skup inu:
k je 1 nebo 2, a když R3a znamená vodík, potom kje 0;
- 1 CZ 302012 B6 i je 1 nebo 2;
ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, (prostředek) která obsahuje derivát piperidinu definovaný výše a farmaceuticky přijatelný excipient.
Tato kompozice popřípadě dále obsahuje jakoukoliv sloučeninu účinnou proti restenóze, glauko10 mu, infarktu myokardu, vysokému krevnímu tlaku a poškození koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
Předmětem vynálezu je dále také použití derivátu piperidinu definovaného výše pro výrobu léčiva s jeho obsahem pro léčení nebo profylaxi restenózy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a poškození koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby derivátu piperidinu obecného vzorce la jeho farmaceuticky přijatelných solí, jehož podstata spočívá v tom, že se ze sloučeniny obecného vzorce II
P1
I
kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 24 a P1 je NH-chránící skupina, přičemž sloučenina obecného vzorce II popřípadě obsahuje chránící skupiny hydroxyskupín, odštěpí chránící skupina Pl a případné chránící skupiny hydroxyskupín a získaná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předmětem vynálezu jsou i deriváty piperidinu definované výše pro použití pro léčení onemocnění, která jsou spojena s restenózou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a poškozením koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficien30 ce.
Konečně je předmětem vynálezu také meziprodukt, derivát piperidinu obecného vzorce II, kde P1 je NH -chránící skupina zvolená z terc-butoxykarbonylu, benzyloxykarbonylu, allyloxykarbonylu, vinyloxykarbonylu, alkylsilylalkyl-oxykarbonyl, jako je 2 <trimethylsily])ethoxy35 karbonyl, a trichlorethoxykarbonylu a R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce 1.
Pokud není uvedeno jinak, mají následující termíny použité v předkládaném vynálezu následující významy.
Termín „nižší“, jak je zde použit, označuje skupinu skládající se z jednoho až sedmi, výhodně jednoho až čtyř atomů uhlíku.
_ 7 CZ 302012 B6
Termín „alkyl“ označuje rozvětvený nebo přímý monovalentní alkylový radikál tvořený jedním až sedmi atomy uhlíku, výhodně jedním až čtyřmi atomy, pokud není uvedeno jinak. Příklady jsou radikály jako je methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, terc-butyl a podobně.
Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom a jod, výhodně chlor a fluor.
Termín „alkoxy-,, označuje skupinu R -Ο-, kde R'je alkyl.
Termín „alkylamino-,, označuje skupinu HRN-, kde R' znamená alkyl.
Termín „dialkylamino-,, označuje skupinu R'RN-, kde R' a R znamenají alkyl.
Termín „farmaceuticky přijatelná sůl“ zahrnuje soli sloučenin vzorce (I) s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně, které jsou netoxické pro živé organismy.
Sloučeniny vzorce (I) obsahují alespoň tři asymetrické atomy uhlíku a mohou existovat ve formě opticky čistých enantiomerů, racemátů, diastereomerových směsí, diastereomerových racemátu, směsí diastereomerových racemátů, ve kterých je relativní konfigurace tří substituentů piperidinového kruhu vždy trans, jak je uvedeno ve vzorci (I). Vynález zahrnuje všechny tyto formy. Racemáty, diastereomerické směsi, diastereomerické racemáty a směsi diastereomerických racemátů mohou být separovány za použití obvyklých metod, jako je například chromatografie na koloně, chromatografie na tenké vrstvě, HPLC a podobně.
Přesněji se předkládaný vynález týká sloučenin výše uvedeného vzorce (I), kde R1 znamená naftyl volitelně substituovaný jednou C]-C3-alkoxyskupinou. Ve výhodnějším provedení R1 znamená naftyl substituovaný Cr C?1 alkoxyskupinou. výhodně methoxyskupinou. V dalším výhod30 ném provedení je alkoxy skupina v meta pozici vzhledem k substituentů zprostředkujícímu spojení s piperidtnovým zbytkem sloučenin vzorce (I).
Ve výhodném provedení je R2 benzyl substituovaný jednou až třemi C|-C3-alkoxyskupinamí v kombinaci s jedním až třemi halogeny. Výhodně je benzylová skupina substituovaná jednou až třemi Ci-C3-alkoxyskupinami nebo jednou Ci-C3-alkoxyskupinou v kombinaci s jedním nebo dvěma halogeny. Výhodnou C|-C3-alkoxyskupinou je méthoxyskupina a výhodným halogenem je fluor. Ve výhodnějším provedení je výše uvedená alkoxyskupina v ortho pozici vzhledem k substituentů zprostředkujícímu spojení s fenylpiperidinem sloučenin vzorce I.
Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález výše uvedené sloučeniny, kde R3a je hydroxy nebo C|-C3-aIkoxy.
Konkrétně se předkládaný vynález týká sloučenin, kde R3 znamená R3a-(CI bX- [Cíl (OR4)]jCH2-O- nebo H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-.
Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález výše uvedené sloučeniny, kde l je l,
Přesněji se vynález týká sloučenin, kde R3 znamená OL-O—CH2-CH(()R')CI h-()-. H-[CH(OH)]2-CH2AXH2 nebo HO-CHr-CH(OR4) -CH2-O -.
Konkrétně se vynález týká sloučenin uvedených výše, kde R4 znamená vodík.
-3 CZ 302012 B6
Vynález se zejména týká sloučenin vzorce I vybraných ze skupiny sestávající z
1) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]feny1]-5-(4methoxy naftalen-2-y lmethoxy)piperidin--3--yloxy]propan-2-olu;
2) (S)_ 1 -methoxy-3-[(3 S,4R,5 R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy loxy >-propoxy] feny l]-5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin3-yloxyjpropan-2olu;
3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylio methoxy )piperidinM-y IJfenoxy [-propoxyJbenzonitri lu;
4) 2-|3 --[4 [(3S,4R,5R) 3-[(R)-2-hydroxy 3-inethoxypropoxy] 5-(4-methoxvnaftalen- 2 ylmethoxy)piperidin^4 yl]fenoxy|-propoxy]benzonitrilu:
5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diolu;
6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4--[3—(5-Π uor-2-methoxy benzy loxy)propoxy] feny lJ5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diolu;
7) (R)-3-[(3S,4R,SR)-4-l4-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy]-fenyl]-5-{4-methoxynaftalen-2-yl methoxy)piperidin-3-yloxy]-propan-l,2-diolu;
8) ( R)—3—[ (3 S,4R,5 R)-4- [4-[3 -(2-methoxy benzy loxy )propoxy]-feny l]-5-(4-m eth oxy25 naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yl-methoxy]propan-l,2-diolu;
9) (S)-3-((3S,4R,5R)-4 [4-(3-benzyloxypropoxy)ťenyl]-5 (naftalen 2-ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy [propan-1,2—diolu;
10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy]propan-l,2-diolu;
11) (S)-3-f(3S,4R,5R) 4-[4-|3-(2 methoxybenzyloxy)propoxy[-fenylj-5-(naftalen-2 ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy)-propan-l,2-diolu;
12) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3--(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-fenyl-5- (naftalen- 2 -ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy)propan-],2-diolu;
13) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxybenzyloxy)-propoxy]feny1]-5-(440 methoxy naítalen 2-y )methoxy)piperidm-3-y loxy ]-3 mcthoxypropan- 2-olu;
14) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin--3-yloxy] methoxy propan--2-olu;
15) (R)-l-[(3S,4R,5R)~4-[4-[3-(4-fluor-2-methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-{4metíioxynaftalen-2yhnethoxy)piperidin-3y loxy J-3-methoxy propan-2-olu;
16) (R>-1 [(3S.4R.5R)-4-[4-[3 (4.5-dif1uor--2 iTiethoxybenzyloxy)propoxy]fenyl] -5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)pÍperidin-3-yloxy]-3-methoxypropan-2~olu;
17) (R) 1 [(3S.4R.5R)-4-[4 [3-(3.5-ditluor-2 methoxybenzyloxy)propoxy]fényl]-5-(4methoxy naítalen2-yhuethoxyjpiperidin-3-ylo\y}3-iriethoxypropan-2--olu; a
18) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyÍoxy)propoxy]fenyl]-5-(455 methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy]propan-2-olu,
-4CZ 302012 B6 ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
Přednostními deriváty piperidinu podle vynálezu jsou zejména (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4—[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-y lmethoxy)piperidin-3-y loxy ]propan2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-ínethoxybenzy loxv)propoxy ]fenyl|-5-(4-methoxy nafta Ien210 ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy]propan-l,2-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)—3-[(3S,4R,5R)-4— [4-[3—(5-fl uor-2-methoxy benzy loxy )propoxy] fenyl ]—5—(4—methoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)-1 -[(3S,4R,5 R)—4-[4-[3-( 5-fl uor-2-methoxy benzy loxy )propoxy] feny I]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxyJpiperidin—3—yloxy]-3-methoxypropan-2 ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)—4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy ]fenyl]-5-(4-methoxynafta len-2-y lmethoxy )piperidin3-y lmethoxy |propan-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-5-(4-methoxynafta]en-225 yl methoxy )p i pcrid i n-3-y loxy ]-3-(2-methoxy ethoxy )propan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(RH-[(3$,4R,5R) [4 L3 {2-methoxybenzyIoxy)propoxy]fenyl]-5 (4 rnethoxynaftalen--2 ylmethoxy)piperidin-3-y loxy]-3-methylaminopropan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
2-[3-[4-[(3 S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-methoxyethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxynaftalen-2-yl methoxy )pi peridin—4—yl]-fenoxy]propoxy]benzonitril a jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxy]-3-[l,2,4]triazol-l-ylpropan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
(R)-1-imidazol-lyl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxynaftalen-2-ylniethoxy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxy]propan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl;
3S,4R,5R)-4-[4-|3-(2-methoxybenzy loxy )propo\y]fenyl]5--(4-methoxy nafta len-2-ylmethoxy)píperidin-3-yI]-methanol a jeho farmaceuticky přijatelná sůl; a
3S,4R,5R)-3-imÍdazol-l-ylmethyl—4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]fenyl]-5-(445 methoxynaftalen-2-yl methoxy )piperi din a jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
Vynález se také týká farmaceutických kompozic (prostředků)obsahujících sloučeniny definované výše a farmaceuticky přijatelný nosič a/nebo přísadu. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat dále jednu nebo více sloučenin aktivních při léčbě reste nózy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience arenální insuficience. Příklady těchto dalších sloučenin jsou inhibitory enzymu konvertuj ícího angiotensin, například kaptopril, lisinopril, enalapril a cilazapril; antagonisté receptoru pro angiotensin-(l), například lorsartan a valsartan; diuretika, například hydrochlorthiazid, mefrusid a furosemid; antagonisté endothelinového receptoru, například bosentan; inhibitory enzymu konvertuj ícího endofchelin nebo inhibitory neutrální endopeptidasy; blokátory vápníkového
-5CZ 302012 B6 kanálu (antagonisté), například nifedipine, verapamil, a diltiazem; nitráty, například glyceroltrinitráty (nitroglycerin) a isosorbiddinitrát; beta-blokátory, například carvedilol, alprenolol a propranolol; a-1 antagonisté, například prazosin a terazosin; a reserpin.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká použití sloučenin definovaných výše pro přípravu léku pro léčbu nebo profylaxi restenózy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
V dalším provedení se vynález týká způsobu pro profylaktickou a/nebo terapeutickou léčbu onemocnění, při kterých hraje významnou patogenní úlohu renin, zejména restenózy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a konečného poškození orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience, kde uvedený způsob zahrnuje podání sloučeniny definované výše člověku nebo zvířeti.
Sloučeniny definované výše mohou být připraveny odštěpením chránící skupiny P1 a volitelně skupin chránících hydroxy skupinu, které mohu být přítomny na sloučeninách vzorce (II):
kde P1 znamená chránící skupinu pro NH skupinu a zbývající symboly máji významy uvedené výše, kde hydroxy skupiny, které mohou být obsaženy v R1, R2 a R\ mohou být volitelně přítomny v chráněné formě. Pokud je to žádoucí, mohou být reaktivní skupiny funkčně modifikované v takto získaných sloučeninách vzorce (I) (například na estery) a/nebo mohou být přeměněny na farmaceuticky použitelné soli.
Štěpení chránící skupiny P1 a chránících skupin pro hydroxy skupiny může být provedeno způsobem známým v oboru. Příklady chránících skupin P1 jsou obvyklé chránící skupiny pro amino skupinu, jako je terc-butoxy karbonyl, be n zyl oxy karbony l, allyloxykarbonyl, vinyloxykarbonyl, alkylsilylalkyloxy-karbonyl, jako je 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonyl, a tri chloreth oxy karbonyl. Příklady chránících skupin pro hydroxy skupinu jsou etherové chránící skupiny, jako je tetrahydropyranyl, allyl, 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl, trityl, terc-butyldimethylsilyl, nebo esterové chránící skupiny, jako je acetyl. Příklady chránících skupin pro diol jsou cyklické etherové chránící skupiny, jako je isopropyliden nebo benzyliden.
Štěpení těchto chránících skupin se provede kyselou nebo alkalickou hydrolýzou, redukčními metodami nebo pomoci Lewisových kyselin nebo fluoridových soli. Roztok anorganické kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně, v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel, je výhodně použit pro kyselou hydrolýzu. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethery, jakoje tetrahydrofuran nebo dtoxan, chlorované uhlovodíky, jako je methylenchlorid, a podobně. Hydroxidy alkalických kovů a uhličitany alkalických kovů, jako je hydroxid draselný nebo hydroxid sodný, nebo uhličitan draselný nebo uhličitan sodný, organické aminy, jako je piperidin,
-6CZ 302012 B6 a podobně, mohou být použity pro alkalickou hydrolýzu. Inertní organická rozpouštědla uvedená výše pro kyselou hydrolýzu mohou být použita jako sol ubil i začni činidla. Reakční teplota pro kyselou a alkalickou hydrolýzu může být v rozmezí od 0 °C do teploty zpětného toku, a reakce jc výhodně provedena při teplotě přibližně 0 °C až teplota místnosti. Terc-butoxykarbonylová skupina je výhodně odštěpena pomocí kyseliny chlorovodíkové, chlorovodíku, kyseliny trífluoroctové nebo kyseliny mravenčí, za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla. Dále, terc-butoxykarbonylová skupina může být odštěpena pomocí bezvodého bromidu zinečnatého za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je methy lenchlorid. Štěpení trichlorethoxykarbonylové skupiny může být výhodně provedeno redukcí se zinkem v ledové kyselině octové. Reakční io teplota může být v rozmezí od 0 do 40 °C a výhodně je reakce provedena při teplotě místnosti. Štěpení 2-(trimethylsilyl)ethoxykarbonylové skupiny může být provedeno za použití fluor idových iontů za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, výhodně za použití tetrabutylammon i um fluoridu v tetrahydrofuranu, pří teplotách od přibližně 0 °C do přibližně teploty místnosti.
Sloučeniny vzorce (II) jsou nové ajsou také předmětem předkládaného vynálezu. Jejich příprava je popsána podrobněji dále ve schématech 1 až 4 a v příkladech provedení vynálezu.
Schéma 1
Deriváty obecného vzorce 2, kde P1* znamená, kromě významů definovaných pro P1, benzyl nebo (R)- nebo (S)-2-fenethyl, mohou být získány alkylaci 3-hydroxy skupiny ve vhodně
N,4'^O-di-chráněném 4-(4-hydroxy-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyrÍdin-3-olu obecného vzorce 1, Alkylace může být provedena v rozpouštědlech jako jsou ethery, jako je tetrahydrofuran a 1,2dimethoxyethan, Ν,Ν-dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid, s alifatickými chloridy, bromi-7CZ 302012 B6 dy, jodidy, tosyláty nebo mesyláty, za přítomnosti báze, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný. Použité alky lační činidlo může obsahovat volitelně vhodně chráněné funkční skupiny, které umožní další strukturální modifikace v pozdějších stadiích syntézy. Hydrogenoborace etherových sloučenin (obecného vzorce 2) vytvořených po následném alkalicko oxidativním zpracování produkuje sloučeniny obecného vzorce 3 s vysokou diastereoselektivitou, při které je téměř výlučně tvořen izomer nesoucí pouze ekvatoriální substituenty na piperidinovém kruhu. Absolutní stereochemické uspořádání na uhlíku 3 piperidinového kruhu zůstává nezměněné během transformace sloučenin 1 na sloučeniny 3. Hydrogenoborace může být provedena známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, ío například 1,2-dimethoxyethan, při teplotách v rozmezí 0 až 70 °C, a za použití činidla uvolňujícího nebo obsahujícího diboran, jako je například boran v tetrahydrofuranu nebo směs borohydridu sodného a etheratu fluoridu boritého. Karboborany, které se tvoří jako meziprodukty, mohou být přeměněny na sekundární alkoholy obecného vzorce 3 reakci s bází, například s hydroxidem sodným, a oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, při teplotě mezi teplotou místnosti a
120 °C. Odstranění N- a O- chránících skupin a vložení volitelně odlišných N-chránicích skupin (P3), například N-Boc skupiny, za použití dobře známých technik, jako je například hydrogenolýza s vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru, po které následuje vložení Boc skupiny pomocí di-terc-butyldikarbonátu v dioxanu/vodě, vede ke konverzi sloučenin obecného vzorce 3 na sloučeniny obecného vzorce 4 obsahující fenolové a alifatické OHfunkce. které mohou být selektivně derivatizovány.
Selektivní derivatizace fenolové skupiny ve sloučeninách obecného vzorce 4 může být provedena alkylačními reakcemi za použití chloridů, bromidů, jodidů tosylátů nebo mesylátů, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, v rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran, v Ν,Ν-dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, acetonu, methyl-ethyl-ketonu nebo pyridinu, při teplotě v rozmezí od 0 do 140 °C, což vede k zisku sloučenin vzorce 5, Vložený substituent může působit jako chránící skupina, pokud se jedná například o allylether, nebo může být jednotkou, která obsahuje volitelně chráněné funkční skupiny umožňující další strukturální modifikace v dalších stadiích syntézy nebo odpovídající celkovému charakteru substituentů. Derivatizace v sekundární hydroxy skupině piperidinového kruhu může být potom provedena v rozpouštědle, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2d i methoxy ethan nebo Ν,Ν-dimethyl formám id nebo dimethylsulfoxid, za přítomnosti báze vytvářející anion, jako je hydrid sodný nebo terc-butoxid draselný, a vhodného alkylačního činidla, výhodně arylmethylchloridu, bromidu, mesylátů nebo tosylátů, při teplotách od 0 do 40 °C, za zisku sloučenin obecného vzorce 6,
Pokud R21 znamená allyl, tak může být tato chránící skupina nahrazena vhodným substituentem v jakémkoliv stadiu syntézy, například reakci s palladiovým katalyzátorem nebo s palladium-IIacetátem za přítomnosti trifenylfosfinu a borohydridu lithného v rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, a potom se provede alkylace popsaná výše.
-8 CZ 302012 B6
Schéma 2
O^R1
O R
R1
Pokud R31 obsahuje diolovou funkci chráněnou jako 1,3-dioxolanový derivát, tak může být volný diol uvolněn za použití kyseliny chlorovodíkové v ethanolu, což je postup, který také uvolňuje sekundární amino skupinu piperidinového kruhu, pokud je chráněna Boc-chránicí skupinou. Boc-chránicí skupina může být potom volitelně znovu vložena za použití di-terc-butyldikarbonátu v rozpouštědle jako je směs vody a dioxanu, methanol nebo acetonitril, za přítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný nebo triethylamin, což vede k zisku sloučenin obecného vzorce 7, Primámí/sekundami diolová jednotka může být modifikována transformaci například io primární hydroxy funkce na odštěpitelnou skupinu, například na tosyloxy- nebo mesyloxyskupina. Selektivní tosylace primární hydroxy skupiny za přítomnosti sekundární hydroxy funkce může být provedena za použití tosylchloridu v rozpouštědíť jako jo pyrídi/i. Pokud jo použito nadbytku tosylchloridu, tak může krátký reakční čas zabránit tvorbě větších množství nežádoucího ditosylátu. Zpracování monotosylátu bází, například hydroxidem sodným v dimethyIsulf15 oxidu, vede k zisku příslušného oxiranu 8, Volitelně může být oxiran 8 připraven z příslušného diolu v jednostupňovém procesu za použití činidel jako je diethoxytrifenylfosforan (DTPP), v rozpouštědle jako je dichlormethan nebo tetrahydrofuran, ether nebo 1,2-dimethoxyethan, při teplotách mezi 40 a 100 °C, za v podstatě neutrálních podmínek (P.L. Robinson; J. W. Kelly; S.A. Evans, J.R.Phosphorus and Sulfur 1986, 26: 12-24). Oxiran otevírá regioselektivitu v nejlépe přístupném místě, když reaguje s alkalickou solí alkoholu, jako je methanol nebo methoxyethanol, nebo alkalickou solí heterocyklu, jako je [l,2,4]triazol nebo imidazol, v rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, dimethylsulfoxid nebo ether, jako je tetrahydrofuran, za zisku sloučenin obecného vzorce 9, Konečné odstranění např. Boc chránící skupiny může být provedeno za přítomnosti kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková, bromo vodí ková, sírová,
-9CZ 302012 B6 fosforečná, trifluoroctová, v různých rozpouštědlech, jako jsou alkoholy a směsi voda/alkohol, ethery a chlorované uhlovodíky. Boc-chránicí skupina může být také odstraněna bezvodým bromidem zinečnatým v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, což vede k zisku sloučenin obecného vzorce 10,
Deriváty obecného vzorce 14, kde P1* znamená, kromě významů definovaných pro P1, také benzyl, mohou být získány způsobem podle schématu 3 ze sloučenin obecného vzorce 11 (kde R je například methyl nebo ethyl; komerčně dostupné sloučeniny, například od Aldrich) redukcí diolu analogicky s procesem popsaným v E. Jaeger and J.H.Biel v J. Org. Chem. 30(3): 740-744 (1965), a potom je provedeno vložení vhodné chránící skupiny pro primární alkohol, jako je například terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl, výhodně trityl. Oxidace sekundárního alkoholu vzorce 13 může být provedena známým způsobem, například za použití oxalylchloridu a dimethylsulfoxidu, jak je popsáno v A.J. Mancuso and D. Swem, Synthesis 1981, 165, za zisku ketonu obecného vzorce 14,
Sloučeniny obecného vzorce 16 mohou být získány reakcí sloučenin obecného vzorce 14 známým způsobem s organokovovými deriváty, výhodně deriváty lithia nebo hořčíku, připravenými
- 10CZ 302012 B6 ze sloučenin obecného vzorce 15, kde P2 znamená nižší alkoxy, výhodně methoxy, nebo benzyloxy.
Reakce s takovými organokovovými sloučeninami je provedena známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, při teplotě mezi přibližně -78 a 75 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 17 mohou být získány z takových sloučenin za přítomnosti kyseliny nebo jiného vodou štěpitelného činidla, volitelně za přítomnosti báze, v organickém rozpouštědle, io Jako kyselina může být použita například kyselina chlorovodíková, trifluoroctová nebo paratoluensulfonová, ajako vodou štěpitelné činidlo může být použit například oxychlorid fosforečný v pyridinu- Reakční teplota je mezi Oaž 120 °C; jako rozpouštědlo může být použit například toluen, dimethylformamid nebo alkoholy.
Sloučeniny obecného vzorce 18 mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 17 hydroborací a následnou alkalickou oxidací. Hydrogenoborace může být provedena známými způsoby, například v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například 1,2-dimethoxyethan, při teplotách v rozmezí 0 až 70 °C, a za použití činidla uvolňujícího nebo obsahujícího diboran, jako je například boran v tetrahydrofuranu nebo směs borohydridu sodného a etheratu fluoridu boritého. Karboborany, které se tvoří jako meziprodukty, mohou být přeměněny na sekundami alkoholy obecného vzorce 18 reakci s bázi, například s hydroxidem draselným, a oxidačním činidlem, například peroxidem vodíku, při teplotě mezi teplotou místnosti a 120 °C. Hydrogenoborace sloučenin obecného vzorce 17, po které následuje alkalické oxidativní zpracování, produkuje sloučeniny obecného vzorce 18 s vysokou diastereoselektivitou, při které je téměř výlučně tvořen izomer nesoucí pouze ekvatoriální substituenty na piperidinovém kruhu.
Sloučeniny vzorce 18, kde P2 je nižší alkoxy skupina, mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce 19 alky 1-aryletherovým štěpením. Etherové štěpení je provedeno známým způsobem, výhodně ze sloučenin, ve kterých P2 znamená methoxy, reakci alky 1-aryl etheru s anorganic30 kou kyselinou, jako je kyselina bromovodíková nebo kyselina jodovodíková nebo výhodně Lewisova kyselina, jakoje chlorid boritý nebo bromid boritý, v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například halogenovaný uhlovodík, při teplotě mezi přibližně -10 °C a teplotou místnosti. Za těchto podmínek je také štěpena chránící skupina P4, která je výhodně trityl, terc-butyl-difenylsilyl nebo terc-butyl-dimethylsilyl.
Sloučeniny vzorce 19, kde P2 znamená benzyl, mohou být přeměněny na sloučeniny obecného vzorce 20 hydrogenolýzou s vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru v inertním rozpouštědle nebo ve směsi rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly jsou alkoholy, jako je methanol nebo ethanol, ethylacetát a podobně, při teplotách od přibližně 0 do 40 °C.
Sloučeniny vzorce 18, kde P2 je benzyl, P1 je benzyl a P4 je trityl, mohou být přímo přeměněny na sloučeniny obecného vzorce 20 hydrogenolýzou s vodíkem za přítomnosti palladiového katalyzátoru za podmínek uvedených výše.
-11 CZ 302012 B6
Schéma 4
Po odstranění N- a O-chránicích skupin mohou být sloučeniny vzorce 21 získány vložením odlišné N-chránicí skupiny, výhodně terc-butoxykarbonylu, za použití dobře známých technik.
Vložení terc-butoxy kar bony lu může být selektivně provedeno reakcí sloučenin obecného vzorce 20 s di-terc-butyldikarbonátem v dioxanu/vodě při teplotách od přibližně -10 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce 21 mohou být použity jako výchozí materiály pro přípravu sloučeio nin obecného vzorce 22, kde R22 je skupina -(CH2)3-O-R2 s významy uvedenými výše. Vazba skupiny -(CH2)s-O-R2 může být provedena selektivně reakcí s derivátem skupiny, která má být vložena, která nese vhodnou odštěpitelnou skupinu. Selektivní vazba s fenolickým alkoholem se provede alkylací známou v oboru, za přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný. Chloridy, bromidy, jodidy, tosyláty nebo mesyláty mohou být použity jako alkylační činidla. Reakce se provede v rozpouštědle, které je inertní za reakčních podmínek, jako je například ether, například
- 12CZ 302012 B6 tetrahydrofuran, nebo aromatický uhlovodík, jako je například toluen, pyridin, aceton nebo methylethylketon, při teplotě mezi přibližně 0 a 100 °C.
Sloučeniny obecného vzorce 23 mohou být připraveny vložením chránící skupiny P4 selektivní pro primární alkoholy a selektivně odštěpitelné ve vhodném pozdějším stadiu reakce za přítomnosti N-chránicí skupiny a dalších skupin. Příklady takových chránících skupin pro hydroxylovou skupinu jsou terc-butyldimethylsilyl, terc-butyldifenylsilyl a výhodně trityl.
Sloučeniny obecného vzorce 24 mohou být získány ze sloučenin 23 alkylaci s sloučeninou, která io dodává skupinu -CH2-R1. Alky láce sekundárního alkoholu se provede způsoby známými v oboru, například v rozpouštědle, kteréje inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2-dimethoxyethan, nebo dimethylformamid, za použití báze vytvářející alkohol, jako je například hydrid sodný, při teplotě mezi přibližně 0 a 40 °C, za použití halogenidu, výhodně chloridu nebo bromidu, nebo esteru kyseliny sulfonové, například mesylátů nebo tosylátu, jako sloučeniny, která dodává skupinu -CLL-R1.
Sloučeniny obecného vzorce 25 mohou být získány ze sloučenin 24 selektivním štěpením chránící skupiny P4. Štěpení těchto chránících skupin se provede kyselou hydrolýzou nebo pomoci Lewisových kyselin. Tritylová skupina se výhodně odštěpí směsí kyseliny trifluoroctové a anhydridu kyseliny trifluoroctové za přítomnosti inertního rozpouštědla, výhodně dichlormethanu, za velmi krátké doby při teplotách od přibližně -10 do 0 °C, Štěpení silylových chránících skupin může být provedeno za použití fluoridových iontů za přítomnosti inertního rozpouštědla, jako je acetonitril, dimethylsulfoxid, Ν,Ν-dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, výhodně za použití tetrabutylammoniumfluoridu v tetrahydrofuranu, při teplotách od přibližně 0 °C do teploty místnosti.
Sloučeniny obecného vzorce 26 mohou být získány ze sloučenin 25 alkylaci se sloučeninou, která dodává skupinu R33, kde R33 znamená H-[CH(OR4) ]2-CH2- Alkylace primárního alkoholu se provede způsoby známými v oboru, například v rozpouštědle, kteréje inertní za reakčních pod30 mínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo l,2-di methoxy ethan, nebo dimethylformamid, za použití báze vytvářející alkohol, jako je například hydrid sodný, při teplotě mezi přibližně 0 a 40 °C, za použití halogenidu, výhodně chloridu nebo bromidu, nebo esteru kyseliny sulfonové, například mesylátů nebo tosylátu, jako sloučeniny, která dodává skupinu R33. Volitelně může použité alky lační činidlo obsahovat vhodně chráněné funkční skupiny, které umožňují další strukturální modifikace v pozdějším stadiu sekvence reakcí. Jako alkylační činidlo může být použito například allylbromidu, který může být potom hydroxylován způsoby známými v oboru, nebo (R)-(-)-2,2-dimethyl-4-(hydroxymethyl}-[L3]dioxolan-p-toluensulfonátu. V případě, že je diolová funkce chráněna jako 1,3-dioxolanový derivát, může být volný diol uvolněn za použití kyseliny chlorovodíkové v methanolu, což je postup, který také uvolňuje sekundární aminovou skupinu piperidinového kruhu, pokud je chráněna Boc-skupinou. Boc-chránicí skupina může být případně opět vložena za použití dí-terc—butyl—dikarbonátu v rozpouštědle, jako je směs vody a dioxanu, methanol nebo acetonitril, za přítomnosti báze, jako je hydrogen uhličitan sodný nebo triethylamin. Získaná primámí/sekundámí diolová jednotka může být upravena analogicky s úpravou sloučenin obecného vzorce 8, 9 a 10.
Sloučeniny obecného vzorce 27, kde R34 je imidazolyl nebo triazolyl, mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 25. Reakce se provede způsoby známými v oboru, například v rozpouštědle, kteréje inertní za reakčních podmínek, jako je ether, například tetrahydrofuran nebo 1,2dimethoxyethan, nebo Ν,Ν-dimethylformamid, za použití báze vytvářející anion, jako je napří50 klad hydrid sodný, při teplotě mezi přibližně 0 a 40 °C, za použití esteru kyseliny sulfonové, například mesylátů, tosylátu nebo triflátu, jako aktivovaného derivátu primárního alkoholu.
Sloučeniny obecného vzorce 27, kde R34 znamená H-[CH(OR4)]2-, mohou být získány transformací sloučenin obecného vzorce 25 na příslušné halogenidy, výhodně na chloridy nebo bromidy, jejich reakcí s organokovovými činidly, za použiti známých způsobů, například za použití viny 1-13CZ 302012 B6 magnesium brom idu v inertním rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran, a jejich hydroxy lácí za použití známých způsobů.
Piperidiny obecného vzorce 25, 26 a 27 mohou být získány také v opticky čisté formě. Separace na opačné formy může být provedena za použití známých způsobů, výhodně v časném stadiu syntézy tvorbou solí s opticky aktivní kyselinou. Například, sloučeniny obecného vzorce 18, kde P1* znamená benzyl. mohou být získány v opticky čisté formě reakcí s (+)- nebo (-)-ky se linou mandlovou a separací diastereomerických soli trakční krystalizaci. V pozdějším stadiu syntézy může být provedena derivatízace s chirální pomocnou substancí, jako je například (+)- nebo (-}-kamfamoyl chlorid, a separace diastereomerických produktů chromatografií a/nebo krystal i žací a následným štěpením vazby na chirální pomocnou substanci. Pro stanovení absolutní konfigurace získaného piperidinového derivátu mohou být čisté diastereomerické soli a deriváty analyzovány běžnými spektroskopickými metodami, kdy nej vhodnější metodou je rentgenová spektroskopie na jednotlivých krystalech.
Výchozí sloučeniny vzorce (I) jsou známé v oboru a mohou být připraveny způsoby popsanými ve WO 97/09311 nebo reakcí, ve které je sloučenina vzorce 28 nebo její sůl
R1
I
kde A je arylen; R1 je -C*R3 R4 R5; R2 je O-alkyl. -O-cykloalkyl, -O-alkenyl nebo skupina 20 -OP2, jak byla definována výše, -O-aryl, -O-aralkyl, -O-alkylsulfonyl, -O-arylsulfonyl, chlor, brom nebo jod; R3 je vodík; R4 je aryl; R5 je alkyl, cykloalkyl, aryl, alkoxyalkyl nebo hydroxyalkyl; a kde C* je asymetrický atom uhlíku;
epoxidována a potom je případně provedena izolace požadovaného stereo izomerů, což vede 25 k zisku sloučeniny 29
Reakce může být provedena transformací sloučenin obecného vzorce 28 na halogenhydrin, ze kterého může po reakci s bází vzniknout epoxid obecného vzorce 29.
Příklady sloučenin, které jsou vhodné pro použití v atkových epoxidačních reakcích, jsou halogeny a organické sloučeniny s bromem, jako je N.bromsukcinimid, dibromisokyanurat a 1,3dibrom-5,5-dÍ methy Ihydantoin. Výhodný je brom, zejména za přítomnosti kyseliny, výhodně
- 14CZ 302012 B6
HBr a její chemické ekvivalenty. Inertní rozpouštědla mohou být použita samostatně nebo v kombinaci, zejména rozpouštědla, která jsou používána v epoxidačních reakcích. Příklady takových rozpouštědel jsou přímé nebo cyklické ethery, dimethylether, diethylether, tetrahydrofuran a monoglym nebo diglym samostatně nebo v takových kombinacích, které mají dostatečnou mísitelnost s vodou. Výhodným rozpouštědlem je dioxan. Výhodně je výše uvedená reakce provedena za přítomnosti kyseliny. Příklady takových kyselin jsou opticky aktivní nebo inaktivní kyseliny, jako jsou halogenovodíkové kyseliny, sulfonové kyseliny a H2SO4. Zejména výhodná je HBr. Obecně mohu být reakce uvedené výše provedeny při různém pH. Výhodné je pH v rozmezí od přibližně 1 do 4 a zejména výhodné je pH v rozmezí od 1,5 do 3. Teploty v rozmezí od -20 °C do teploty varu rozpouštědla jsou vhodné pro reakci podle předkládaného vynálezu. Výhodné teplotní rozmezí je -20 až přibližně 20, lépe 0 až 5 °C.
Po výše uvedené reakci následuje přidání báze, jako je NaOH, KOH nebo dusíkaté báze, jako je triethylamin. Vhodné je použití NaOH nebo KOH. Teplota vhodná pro přidání báze je v rozmezí mezi -20 °C a teplotou varu rozpouštědla. Výhodná je teplota v rozmezí od -20 do 20 °C. Zejména výhodné je přidání báze při teplotě mezi 0 a 5 °C. V případě, že epoxidační činidlo reaguje se sloučeninou vzorce 28 bez přidání kyseliny, může být epoxid získán bez použití báze.
Způsobem uvedeným výše se sloučeniny vzorce 29 tvoří jako směs stereoizomerů a zejména jako směs diastereomerů, nebo se tvoří pouze jeden z diastereomerů. Ve výhodném aspektu se tvoří jeden z diastereomerů. Volitelně může být požadovaný stereoizomer, zejména diastereomer, izolován způsoby známými v oboru, jako je krystalizace, chromatografie nebo destilace, výhodně krystalizace nebo chromatografie. Tyto způsoby také zahrnují tvorbu solí derivátů sloučenin vzorce 29 a v dalším stupni separaci těchto solí nebo derivátů způsoby uvedenými výše. Tyto metody, zejména metody pro separaci diastereoizomerů, jsou dobře známé v oboru a jsou popsány například v Houben-Weyl, Methods Organic Chemistry (svazek E21, str. 871, 91).
Allylalkoholy obecného vzorce l mohou být získány ze sloučenin obecného vzorce 29 přestavením epoxidu pomocí báze. Výhodným způsobem je reakce alkoholátu kovu, jako je terc-butoxid draselný, isopropoxid hlinitý, terc-butoxid titaniěitý, s amidem lithným, jako je diisopropylamid litný, nebo s organolithnou sloučeninou, jako je fenyllithium, sec-butyllithium nebo methyllithium, za zisku sloučeniny obecného vzorce 1.
Dále, výhodným aspektem výše uvedených procesů je reakce sloučeniny vzorce 29 nebo její soli s fenyllithiem. Zejména výhodná je reakce, ve které požadovaný stereoizomer sloučeniny vzorce 29 reaguje s fenyllithiem. Rozpouštědly pro tuto reakci jsou, samostatně nebo v kombinaci: ethery, jako je tetrahydrofuran, diethylether nebo terc-butyl(methyl)ether, aromatické uhlovodíky, jako je toluen nebo chlorbenzen nebo pyridin. Výhodné rozpouštědlo závisí na činidle. V případě feny llithia jako činidla je zejména výhodným rozpouštědlem terc-butyl(methyl)ether.
Přestavení epoxidu může být provedeno při teplotě v rozmezí od přibližně —40 °C do teploty varu rozpouštědla. Výhodná je teplota v rozmezí od přibližně —25 do 0 °C. Zejména výhodná je teplota přibližně -15 °C.
Předkládaný vynález se také týká všech sloučenin vzorce (I) připravených některým způsobem popsaným výše.
Vynález se také týká použití sloučenin definovaných výše pro léčbu onemocnění, která jsou asociována s restenózou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a konečným poškozením orgánů, například srdeční insuficiencí a renální insuficiencí.
Sloučeniny obecného vzorce (1) a jejich farmaceuticky použitelné soli mají inhibiční aktivitu k přirozenému enzymu reninu. Tento enzym je vylučován ledvinami do krve a zde štěpí angiotensinogen za vzniku dekapeptidu angiotensinu I, který je potom štěpen v plících, ledvinách a jiných orgánech na oktapeptid angiotensin II. Angiotensin II zvyšuje krevní tlak nejen přímo
- 15CZ 302012 B6 arteriální konstrikcí, ale také nepřímo uvolněním aldosteronu - hormonu zadržujícího sodík - z nadledviny, což je spojeno se zvýšením objemu extracelulámí tekutiny. Toto zvýšení se přisuzuje působení angiotensinu II samotnému nebo hepapeptidu angiotensinu III, který se tvoří z angiotensinu 11 štěpením. Inhibitory aktivity reninu snižují tvorbu angiotensinu I a v důsledku toho způsobují nižší tvorbu angiotensinu II. Snížení koncentrace tohoto aktivního peptidového hormonu přímo způsobuje snížení krevního tlaku, které je způsobeno inhibitory reninu.
Účinnost inhibitorů reninu in vitro může být prokázána zde popsanými testy (W. F i schli et al., Hypertension, svazek. 18 (1), 22-31 (1991), nebo Hypertension svazek 22 (1), 9-17 (1993), Testy mohou být provedeny způsobem popsaným v D. T. Pals et al., Hypertension svazek 8, 1105-1112 (1986), nebo J. Eoger et al., v J. Med. Chem. 28, 1779-1790 (1985), nebo J. F. Dellaria et al., v J. Med. Chem. 30, 2137-2144 (1987), nebo T. Kokubu et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 118, 929-933 (1984).
In vitro test s čistým lidským reninem:
Test se provede v Eppendorfových testovacích zkumavkách. Inkubační směs obsahuje (1) 100 μΐ lidského reninu v pufru A (0,lM roztok fosforečnanu sodného) pH 7,4, obsahující 0,1% hovězí sérový albumin, 0,1% azid sodný a 1 mM kyseliny ethylendiaminetetraoctové)) v množství dostatečném pro aktivitu reninu 2 až 3 ng angiotensinu I/ml/h; (2) 145 μΙ pufru A; (3) 30 μΙ lOmM lidského tetradekapeptidového reninového substrátu (hTD) v lOmM kyselině chlorovodíkové; (4) 15 μΙ dimethylsulfoxidu s nebo bez inhibitoru; a (5) 10 μΐ 0,03 molámího roztoku hydroxychinolinsulfátu ve vodě.
Vzorky se inkubují po dobu tří hodin při teplotě 37 °C a, v příslušném pořadí, 4 °C, v trojím provedení. Pro měření produkce angiotensinu I pomocí RIA (standardní radioimunotest; klinický test na pevné fázi) se použijí 2 x 100 μΐ vzorky na testovací zkumavku. Zkřížené reaktivity protilátky použité v RIA jsou: angiotensin 1 100%; angiotensin íl 0,0013%; hTD (angiotensin I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0,09%. Produkce angiotensinu I je určena podle rozdílu mezi testem pri 37 a pri 4 °C.
Provedou se následující kontroly:
(a) Inkubace hTD vzorků bez reninu a s inhibitorem při teplotě 37 a 4 °C. Rozdíl mezi těmito dvěma hodnotami je maximální hodnota produkce angiotensinu I.
V každém vzorku se základní hodnota produkce angiotensinu I odečte od produkce angiotensinu I, která je určována. Rozdíl mezi maximální hodnotou a základní hodnotou je hodnota maximální hydrolýzy substrátu (=100%) reninem
Výsledky jsou uvedeny jako hodnoty IC5(j, které označují koncentraci inhibitoru, při které je enzymatická aktivita inhibována z 50 %. Hodnoty 1C5O jsou určeny z lineární regresní křivky z logit-log grafu.
Výsledky získané v tomto testu jsou uvedeny v následující tabulce:
Tabulka
Sloučenina
A
B
C
D
E
Hodnota IC50 v nMol/1 0,06 0,03 0,08 0,02 0,07
- 16CZ 302012 B6
A = (R)-1 -methoxy-3-[(3 S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-(4-methoxy-nafíalen-2yl methoxy )-p i peridin 3-yIoxy]-propan-2-ol;
B = (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4—[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-yl methoxy )-piperidin-3-yl oxy ]-3-(2-methoxy-ethoxy)-propan-2-ol;
C = (R)—3—[(3 S.4 R,5 R>5<4-methoxy-naftalen-2-y lmethoxy )-4-[4-[3-(2-n itro-fenoxy )propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-l,2-diol;
D = (3S,4R,5R)-[4—[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen2-ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol; a
E = (3S,4R,SR)-3-imidazol-l-ylmethyl—4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5(4-methoxy-naftalen-2-y lmethoxy )-p i peridin, dihydrochlorid.
Je třeba si uvědomit, že sloučeniny obecného vzorce (I) podle předkládaného vynálezu mohou být derivatizovány ve funkčních skupinách tak, aby byly připraveny proléčiva, která mohou být přeměněna na původní sloučeninu in vivo. Příklady takových proléčiv jsou fyziologicky přijatelné a metabolicky labilní esterové deriváty, jako jsou methoxymethylestery, methy Ithiomethylestery a pivaloyloxymethylestery. Dále, jakýkoliv fyziologicky přijatelný ekvivalent sloučenin obecného vzorce (I), podobný metabolicky labilním esterům, ze kterého může in vivo vzniknout sloučenina obecného vzorce (I), spadá do rozsahu vynálezu.
Jak bylo uvedeno výše, léky obsahující sloučeninu vzorce (I) jsou také předmětem předkládaného vynálezu, stejně jako způsob přípravy takových léků, který zahrnuje přípravu jedné nebo více sloučenin vzorce (I) a - pokud je to vhodné - jedné nebo více terapeuticky hodnotných substancí, do galenické formy vhodné pro podání.
Farmaceutické prostředky mohou být podány orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, kapslí z tuhé nebo měkké želatiny, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání může být také provedeno rektálně, například za použití čípků; lokálně nebo perkutánně, například za použití mastí, krémů, gelů nebo roztoků; nebo parenterálně, například intravenosně, intramuskulámě, podkožně, intrathekálně nebo transdermálně, za použití, například, injekčních roztoků. Dále může být podání provedeno sublinguálně nebo ve formě očního prostředku, jako je aerosol, například ve formě spreje.
Pro přípravu tablet, potahovaných tablet, dražé nebo kapslí z tuhé želatiny může být sloučenina podle předkládaného vynálezu smí sena s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými přísadami. Příklady vhodných přísad pro tablety, dražé nebo kapsle z tuhé želatiny jsou laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek nebo kyselina stearová nebo její soli.
Vhodnými přísadami pro použití v kapslích z měkké želatiny jsou například rostlinné oleje, tuky, semi-solidní nebo kapalné polyoly atd.; podle charakteru aktivní složky mohou být případy, kdy při přípravě kapsle z měkké želatiny není nutné přidání žádné další přísady.
Pro přípravu roztoků a sirupů patří mezi vhodné přísady voda, polyoly, sacharosa, invertovaný cukr a glukóza.
Pro injekční roztoky patří mezi použitelné přísady například voda, alkoholy, polyoly, glycerin a rostlinné oleje.
Pro čípky a lokální nebo perkutánní podání patří mezi vhodné přísady přirozené nebo ztužené oleje, vosky, tuky a semi-solidní nebo kapalné polyoly.
-17CZ 302012 B6
Farmaceutické prostředky mohou také obsahovat konzervační činidla, solubilizační činidla, stabilizační činidla, smáčecí činidla, emulgační činidla,sladidla, barviva, činidla upravující zápach, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, potahovací činidla a antioxidaění činidla. Jak bylo uvedeno výše, mohou také obsahovat další terapeutická činidla.
Požadavkem je, aby všechny přísady použité při výrobě prostředků byly netoxické.
Intravenózní, intramuskulámí nebo orální podání je výhodnou formou použití. Sloučeniny vzorce (I) jsou podány v účinných dávkách, které závisejí na charakteru specifického aktivního činidla, věku a požadavcích pacienta a na způsobu aplikace. Obecně přicházejí v úvahu denní dávky od přibližně 1 až 1000 mg, lépe 10 až 300 mg.
Následující příklady ilustrují předkládaný vynález, ale nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (R)-1 -methoxy-3-[(3 S,4R,5 R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-<4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3yloxy]-propan-2-ol (a) 50,0 g (129,7 mmol) (3S)-4-(4-benzyloxy-fenyl)-l-[(IR)-fenyl-ethyl]-l,2,3,6-tetraIiydro25 pyridin 3 clu se rozpustí v 700 ml Ν,Ν-dimethy Iformamidu, zpracuje se po podílech 41,5 g (přibližně 1040 mmol) disperzí hydridu sodného v rafinovaném oleji (55 až 65%) a reakční směs se mísí pod atmosférou argonu po dobu 1 hodiny. Potom se směs zpracuje po podílech 153,1 g (519 mmol) (R)—(-)-2,2-d imethy]—4-{hydroxymethyl)-[ 1,3]-dioxolan-p-toluensulfonátem a mísí se po dobu dvou hodin. Potom se reakční směs nalije do 2 litrů ledu-vody a extrahuje se třikrát 750 ml etheru. Kombinované etherové fáze se potom promyjí vodou, suší se přes síran horečnatý a odpaří se na rotační odparce při maximální teplotě 40 °C. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití methy lenchloridu/ethylacetátu (95/5). Takto se získá 64,8 g (115 mmol), 88,7%, (3SM-(4-benzyloxy-fenyl>-3-[(4S)-2,2-dimethyI-[1,3]dioxolatwl-yImethoxy]-l-[(R)-l-fenyI ethylj -1,2.3.6-tetrahydropyridinu ve formě světle žlutého pevného materiálu; MS; 500 (M+H)+ (b) 29,4 g (58,8 mmol) (3S)-4—(4-benzyloxy fenyi) 3-[(4S)- 2,2 dimethylj L3 |dioxolan—4-ylmethoxy)-l-[(!<}-l fenyl ethyl]-l.2,3,6- tetrahydropyridinu se rozpustí v 175 ml 1,2-dimethoxyethanu, směs se ochladí na teplotu 5 °C, zpracuje se 235,4 ml a l,0M roztoku komplexu boran-tetrahydrofuran v tetrahydrofuranu a mísí se při teplotě místnosti po dobu 5,5 hodiny. Potom se reakční směs znovu ochladí na teplotu 5 °C a zpracuje se pomalu 110 ml vody a potom
44,3 g (282 mmol) peruhličitan sodný. Potom se reakční směs mísí při teplotě 50 °C po dobu 17 hodin. Po ochlazení to teplotu místnosti se reakční roztok nalije do 1,6 litrů vody a extrahuje se dvakrát 600 ml dichlormethanu. Kombinované dichlormethanové fáze se promyjí vodou, suší se přes síran horečnatý a odpaří se na rotační odparce při maximální teplotě 40 °C. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ethylacetátu (8/2). Takto se získá 23,1 g (44,6 mmol), 75,8%, (3R,4R,5SM-(4-benzyloxy-fenyl)-5-[(4S)-2,2-diniethyl 11.3] dioxolan—4-ylmethoxy|-l-|(R)1 feny]-ethyl]pipcridin-3-olu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 518 (M~H) , (c) 19,2 g (37,1 mmol) (3R,4R,5S)-4-(4-benzyloxy-fenyl>-5-[(4S)-2,2-dimethyl[l,3]dio\olanM-y]methoxy]-l-[(R) l fenylethyl] piperidiii-3-υΙυ rozpuštěného v 200 ml methanolu se hydrogenuje za přítomnosti 3,84 g palladiového katalyzátoru (10% na aktivním uhlí) po dobu 23 hodin. Reakční směs se potom přefiltruje se a odpaří se za zisku 12 g surového (3R,4R,5S)-5
- 18CZ 302012 B6 [(4S)-{2,2-dimethyl[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-4-(4-hydroxyfenyl)-pÍperidin-3-olu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 324,3 (M+H/.
(d) 26,4 g (81,6 mmol) surového (3R,4R,5S)-5-[(4S)-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan^-ylmethoxy]-4-(4-hydroxyfenyl)-piperidin-3-olu se rozpustí v 160 ml dioxanu/50 ml vody a zpracuje se 20 g (90 mmol) di-terc-butyldi karbonátu a 14,4 g (171 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 150 ml 2N NaOH a směs se mísí po dobu dalších 30 minut. Směs se potom okyselí na pH 7 pomocí 130 ml 2N roztoku HC1. Potom se reakční směs naředí 500 ml vody a extrahuje se 3-krát 500 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu s vodní tryskou. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ethylacetátu (7/3). Takto se získá 29,4 g (69,4 mmol), 85% terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S) (2,2-dimethyl[L3]dioxolan—4ylmethoxv] -5 hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)-píperidin-l-karboxylové ve formě světle hnědého oleje; MS: 424,3 (M+H)+.
(e) Roztok 18 g (42,5 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2dimethyl· [ 1,3]dioxolan—4-y Imethoxy j-5-hydroxy^4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidinl-karboxylové ve
120 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se zpracuje postupně 13,6 g (63,8 mmol) l-(3-ch1or-propoxymethyl)-2-methoxy-benzenu (WO 97/09311) a 8,8 g (63,8 mmol) uhličitanu draselného. Tato směs se mísí při teplotě 120 °C po dobu 16 hodin. Potom se přefiltruje, koncentruje se na několik ml, nalije se do 800 ml směsi led/voda a extrahuje se 3-krát 300 ml etheru. Kombinované organické fáze se promyjí jednou malým množstvím vody, suší se přes síran horečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se separuje na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (7/3) jako eluens, za zisku 24,5 g (40,6 mmol), 95,6%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl[l,3]-dioxo lan-4-y Imethoxy ]-5-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyl oxy )-propoxy]-feny 1]piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 602,3 (M+H)+.
(f) 24,5 g (40,6 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxyM-[4-3-(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl|piperidin-1—karboxylové a 12,6 g (60,9 mmol) 3-chlormethyI-l-methoxy-naftalenu [příklad 1] (a)] se rozpustí v 150 ml N.NM i methyl formám idu pod atmosférou argonu a potom se přidá 6,50 g (162 mmol) disperze hydridu sodného (55% v minerálním oleji). Potom se směs mísí při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Reakění směs nalije se do 600 ml ledu-vody. Produkt se extrahuje 3—krát 300 ml etheru. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou a potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu vytvořeném vodní tryskou. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití směsi dichlormethan/ethylacetát (95/5) jako eluens, za zisku 28,5 g (36,9 mmol), 90,9%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5 R)-3-[(4S)-(2,2-dimethyl-[ 1,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-^l-[4-3-(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-píperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 772,5 (M+H)\ (g) 28,5 g (36,9 mmol) terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]dÍoxolan-4-ylmethoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-yImethoxy)-piperidin-l -karboxylové se rozpustí v 150 ml abs. methanolu při teplotě 0 °C a potom se po kapkách při maximální teplotě 5 °C přidá 118 ml (236 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2,0 molámí). Potom se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po 22 hodinách se reakční směs nalije do ledu/chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (11,60 g hydrogenuhličitanu sodného) a produkt se extrahuje 3-krát 500 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí destilovanou vodou a potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto se získá 20,9 g (33,1 mmol), 90%, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-l ,2-diolu ve formě bezbarvého oleje; MS: 632,4 (M+H)+.
-19CZ 302012 B6 (h) 20,9 g (33,1 mmol) (K> 3 -[(3S.4R,5R)-4-[4[3 (2--methoxybenzy!oxy)-propoxy]-fenyl]5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-vloxy]-propan-l .2 diolu se rozpustí v 357 ml dioxanu/178 ml vody a zpracuje se 7,69 (35,0 mmol) di-terc-butyldikarbonátu a 6,3 g (74,7 mmol) hydrogenuhličitanu sodného. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 150 ml 2N NaOH a směs se opět mísí po dobu dalších 30 minut. Směs se potom okyselí na pH 7 pomoci 130 ml 2N roztoku HC1. Potom se reakční směs naředí 600 ml vody a extrahuje se 3-krát 500 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (10/0 až 9/1). Takto io se získá 23,7 g (323 mmol), 97,6%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,SR)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS:732,5 (M+H)L (i) 23,65 g (32,3 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy15 propoxyj^l-[4-|3 (2 methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fcnylJ-5—(4-methoxy-naftalen 2 ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 118 ml pyridinu a zpracuje se za rychlého míšení 31,1 g (162 mmol) toluoM-sulfochloridu. Po 15 minutách míšení při teplotě místnosti se přidá 140 ml vody a 140 ml tetrahydrofuranu a míšení pokračuje po dobu 40 minut. Potom se reakční směs naředí 11 vody, extrahuje se 3-krát 500 ml dichloromethanu, organické fáze se promyjí 3-krát 400 ml IN roztokem HC1 a dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ethylacetátu (9/1) za zisku 21,2 g a směsi primárního a sekundárního tosylátu. Separace na HPLC silikagelové koloně za použití hexanu/isopropanolu jako eluens vede k zisku 18,5 g (20,9 mmol), 64,6%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R.5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3(toluen-4-sulfbnyloxy)-propoxy]—4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen—2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje. MS: 886,4 (M+H)+ a 1,3 g (1,47 mmol), 4,5%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)3--hydroxy-2-(toluen-4-sulfon\loxy)-propoxyJ4[4-[3-(2methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-l30 karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 886,4 (M+H)+.
(j) 18,5 g (20,9 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)3 [(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4sulíonyloxyjpropoxy |—4-[4-[3-(2-met hoxy benzyl oxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-pÍperidin-l-karboxylové se rozpustí v 530 ml dimethylsulfoxidu a zpracuje se za míšení při teplotě místnosti 90,7 ml (454 mmol) 5M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se potom mísí po dobu 1 hodiny, naředí se 800 ml vody a extrahuje se dvakrát 400 ml etheru. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto se získá 14,7 g (20,6 mmol), 99%, terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(440 methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 714,3 (M+H)*.
(k) 14,7 g (20,6 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-y] methoxy )-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin45 1-karboxylové se rozpustí v 98 ml Ν,Ν-dimethyl formám idu a zpracuje se při teplotě místnosti za míšení 21,9 ml (118 mmol) 5,4M roztoku methylatu sodného roztok v methanolu. Reakční směs se potom mísí po dobu 16 hodin, naředí se 400 ml vody a extrahuje se dvakrát 300 ml etheru. Organické fáze se promyjí dvakrát destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto se získá 15,3 g (20,5 mmol), 99,5%, terc-butylesteru kyse50 liny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxyJ-feny]]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-pÍperidin-1 -karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 746,4 (M+H)+.
(i) 15,3 g (20,5 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy55 propoxy] 4 -[4-|3--(2 methoxy-benzyloxy)--propoxy] íenyl] 5-(4-methoxy naftalen-2-yl-20CZ 302012 B6 methoxy)-piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 70 ml abs. methanol při 0 °C, potom se po kapkách přidá při maximální teplotě 5 °C 118 ml (236 mmol) kyseliny chlorovodíkové v methanolu (2,0 molámí) a potom se směs zahřeje na teplotu místnosti. Po 22 hodinách se reakční směs nalije do ledu/chladného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (11,60 g hydrogenuhličitanu sodného) a produkt se extrahuje 3-krát 500 ml dichlormethanu, organické fáze se promyjí destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/ methanolu (95/5). Takto se získá 9,3 g (14,4 mmol), 70,2%, (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R.5R) 4-[4-[3-(2methoxy-benzy loxy )-propoxy]-feny l]-5—(4-methoxv-naftalen-2-yl methoxy )-piperid i n-3yloxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 646,3 (M+H)+.
Příprava 3-chlormethyll-methoxy-naťtalenu:
(a) 15,0g (79,7 mmol) (4-methoxy-naftalen-2-yl)-methanolu [Chem. Pharm. Bull. 19(6), 1245-1256 (1971)] se rozpustí v 100 ml dichlormethanu, roztok se zpracuje 20 ml triethylaminu, ochladí se na -5 °C a zpracuje se pomalu 9,3 ml (119,5 mmol) methansulfonylchloridu. Potom se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 23 hodin, zahustí se ve vakuu, rozpustí se v 80 ml tetrahydrofuranu, zpracuje se 11,25 g hydrogenuhličitanu sodného a mísí se po dobu dalších 2 hodin. Suspenze se potom naředí 500 ml vody a extrahuje se 3-krát 300 ml ethylacetátu, organické fáze se promyjí jednou destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití pentanu/dichlormethanu (4/1). Takto se získá 11,9 g (57,5 mmol), 72,5%,
3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 206 (M)+.
Příklad 2 (S)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-3[(2R)-3-hydroxy2-(tohien—4-sulfony loxy )-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzy loxy)propoxy]-fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-]-karboxylové (příklad 1) (i)) zpracuje hydroxidem sodným v dimethylsulfoxidu za zisku terc-buty lesteru kyseliny (3R,4R,5S)—4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2S)-oxiranylmethoxy)-pÍperidÍn-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 714,3 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se terc-buty lester kyseliny (3R,4R,5S)4 44-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyT)-3 {4 -methoxy-nafta!en-2-ylmethoxy) 5 [(2S)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje methylátem sodným v N,N-dimethylformamidu za zisku terc-buty lesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3methoxy-propoxy]-4-[4 [3 (2-methoxy-benzyloxy)-propoxy)-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 746,4 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)-3[(2S)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCI v methanolu za zisku (2S)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 646,3 (M+H)+.
-21 CZ 302012 B6
Příklad 3 (R)-l [(3S.4R.5R)-4-|4-[3 (2-methoxy-benz\'loxy)--propoxy]-fenyl] 5 ý4-rnethoxy naftalen-2-yImethoxy )-piperidin-3-yloxyJ 3-(2- methoxy ethoxy)-propan 2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se terč- butylester kyseliny (3R,4R,5S)4-[4--[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl ]-3—(4-methoxy-naftalen-2-y1methoxy)5[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l -karboxylové zpracuje 2-methoxy-ethylatem sodným (připraveným z 2-methoxy-ethanolu a hydridu sodného) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)-propoxy]-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-íenyl]-5-(4 methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 790,4 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)15 3-[ (2R)-2-hydroxy-3-(2- methoxy ethoxy)-ρΓοροχ>ή -4-|4-|3- (2-methoxy-benzvloxy) propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)—piperidin—1 -karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl v methanolu za zisku (R) l-[(3S.4R,5R)-4 -[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-(2methoxy-etboxy)-propan- 2olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 690,3 (M+H)+.
Příklad 4 (R)-1 -[(3 S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxy-benzy loxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen25 2-ylmethoxy )-piperidin-3-yloxy]-3-methylamino-propan-2-ol (a) 50 mg (0,070 mmol) terc-butyl esteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]piperidin-l-karboxylové se rozpustí v 0,45 ml (3,6 mmol) 8,03M roztoku methylaminu v ethanolu. Reakční směs se mísí po dobu 16 hodin při 70 °C v uzavřené nádobě. Reakční směs se potom zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethan/methanol/nasycený vodný roztok amoniaku (95/5/0,1). Takto se získá 52,2 mg (0,049 mmol), 70%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy3-methylamino-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy35 naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 745,5 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se terč- butylester kyseliny (3S,4R,5R)3-[(2R)-2-hydroxy-3-methylamino-propoxy)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]40 fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCl v methanolu za zisku (R)-l-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naphthalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methylamino--propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 645,3 (M+R)+.
Příklad 5
2--|3 [4 |(3S.4R.5R)-3-[(2R>-2,3 diliydroxy-propoxyl-5-(4-methoxy-naftalen-2- ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril (a) 50,0 g (416 mmol) 2-hydroxy-benzonitrilu a 101 g (499 mmol) 1,3-dibrompropanu se rozpustí v 450 ml 2-butanonu, potom se přidá 138 g (997 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se mísí při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se směs přefiltruje a filtrát se zahustí se ve vakuu. Potom se přidá 250 ml ledu-vody a produkt se extra55 huje 3—krát 200 ml dichlormethanu, organické fáze se promyjí 10% roztokem uhličitanu drasel-22 CZ 302012 B6 ného a potom destilovanou vodou, potom se suší přes síran horečnatý, přefiltrují se a zahustí se ve vakuu. Takto získaný surový produkt se krystalizuje, krystaly se odfiltrují a promyjí se hexanem. Takto se získá 44,8 g (187 mmol), 44,9%, 2-(3-brom-propoxy)-benzonitrilu ve formě bezbarvého pevného materiálu; MS: 239, 241 (M)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,SR)3- [(4S)-(2,2-dimethy l-[ 1,3 ]dioxolan-4-y Ímethoxy ]-5-hydroxy-^l-(4-hydroxy-fenyl)piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-(3-brom-propoxy)-benzonÍtrilem za zisku terc-buty (esteru kyseliny (3S,4R,SR)-4-[4-[3~{2-kyanfenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dÍmethyl-[l,3]diio oxolan—4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 583 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (f) reaguje terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3--<2'kyan-fenoxy)-propoxy]-fenylJ-3-[(4S)-2,2-dimethyl[l,3]dioxolan4yl15 methoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové s 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenem [příklad 1 (a)] za zisku terc-buty lesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-13-(2-kyanfenoxy)-propoxy)fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 753 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (g) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)4- [4-[3~(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy )-5-(4-methoxy-naftalen-2-yl methoxy )-piperid i n-1 -karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-y Ímethoxy )-piperid i n-4-yl]-fenoxy ]-propoxy]-ben zo25 nitrilu ve formě bílé pěny; MS: 613 (M+H)+.
Příklad 6
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-y!methoxy)-piperidin—4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitril (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (h) se 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxv]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin—4-ylJ-fenoxy j-propoxy) benzonitril zpracuje di-terc-butyld i karbonátem za zisku terc-buty lesteru kyseliny (3S,4R,SR)4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 713 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (i) se terč- butylester kyseliny (3S,4R,5R)40 4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl)-3-[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje toluol—4-sulfochloridem za zisku terc-buty lesteru kyseliny (3 S,4R,5 R)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2S)-2hvdroxv 3 -(toluen^4-sulíbny1oxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy) piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 868 (M+H+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se terc-butyl ester kyseliny (3S,4R,5R)-4[4-J3-(2-kyan-fcnoxy)-propoxy)-fenyl]-3-[(2S>2hydroxy-3(toluen^i-sulfonyloxy)propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-y Imethoxy)—p i per i d i η— 1 -karboxylové zpracuje roztokem hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu za zisku terc-buty lesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[350 (2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-{4-methoxy-naftalen-2-yl methoxy )-5-[(2R)-ox i raný 1methoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 695 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se terc-butyl ester kyseliny (3R,4R,5S)4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-yl-methoxy)-5-[(2R)55 oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje methoxidem sodným v N,N-dimethyl-23 CZ 302012 B6 formamidu za zisku terc-butyl esteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxyJfenyl]-3-|(2R) 2 hydroxy-3-methoxy propoxyí 5 (4-methoxy-naftalen-2-yl-methoxy)— piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 727 (M+H)+.
(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (1) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)4-[4 -|3-(2 -kyan-t'cnoxy) propoxy|-fcnyt|-3 [(2R)- 2-hydroxy-3 methoxy-propoxy|-5-(4methoxy-naftalen-2-yImethoxy)-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomoci HCI v methanolu za zisku 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]-propoxy]-benzonitrilu ve formě bezio barvého oleje; MS: 627 (M+H)+.
Příklad 7
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-7naftalen 2 ylmethoxy} piperidin-4-yl |-fěnoxy]- propoxy]-benzonitril (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se terc-butylester kyseliny (3R,4R,5S)4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)20 ox i raný Im ethoxy ]-piperidin-l -karboxylové zpracuje 2-methoxy-ethylatem sodným (připraveným z 2-methoxy-ethanolu a hydridu sodného) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)4-[4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(2-methoxy-ethoxy)propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 771 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu l (1) se terc-butylester kyseliny (3R,4R,5S)4-|4-[3-(2-kyan-fenoxy)-propoxyJ fenyl]-3-[(2R)-2 hydroxy-3-(2-methoxy ethoxy)propoxy]-5-(4-methoxy-nafkalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1 -karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCI v methanolu za zisku 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-(230 methoxy-ethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-4-yl]-fenoxy]propoxy]-benzonitrilu ve formě bezbarvé pěny; MS: 671 (M+H)1.
Příklad 8 (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-3-(2-nitrofenoxy)-prop0xy]fenyl ]-piperidin-3--y loxy ]-propan-1.2diol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 5 (a) se 2-nitrofenol zpracuje uhličitanem sodným a potom 1,3-dibrom-propanem Ν,Ν-dimethylformamidu za zisku l-(3-brompropoxy)-2-nitro-benzenu ve formě lehce zelené pevné látky; MS: 259, 261 (M)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)3~[(4S)-(2,2-dimethyÍ[l,3]-dioxolan—4-ylmethoxy ]-5-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)45 piperidin-l-karboxylové zpracuje l-(3-brom-propoxy)-2-nitrobenzenem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-^4[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 603 (M+H)\ (c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (f) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)--2,2-dimethyl-[l,3]-dioxolan-4-y Imethoxy ]-5-hy droxy—4-[4-[3-{2-n itrofenoxy)-propoxy]-feny 1 ]—pi perid i η— 1 -karboxylové s 3-chlormethy 1-1 -methoxy-naftalenem (příklad 1) (a)) za zisku terc-butyl esteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan d y!methoxy]-5 -(4-methoxy 7 naftalen-2-ylmethoxy)-M—[4—[3-{2-nitro-fenoxy)55 propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 773 (M+H)+.
-24CZ 302012 B6 (d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (g) se z terc-butyl esteru kyseliny (3S,4R< 5R)-3-[(4S)-2,2-dimethyl[l,3]-dioxolan-4-ylmethoxy]-5~(4-methoxy-naftaIen-2-ytmethoxy)-4-[4—[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidÍn-l-karboxylové odstraní chráni5 cí skupiny pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)—4~[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]—fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-l-diolu ve formě světle žlutého pevného materiálu; MS: 633 (M+H)\ io Příklad 9 (R)-l-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naťtalen-2-ylrnethoxy)—4-[4-[3-(2-nitro-fcnoxy)propoxy]-fenyl]-pÍperidin-3-yloxy]-3-[l,2,4]-triazol-l-yl-propan-2-ol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (h) se (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyI]-piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diol zpracuje di-terc-butyld i karbonátem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)—3-j(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4 methoxy-naftalen--2 ylmethoxy> 4 -[4-[3(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žluté pěny;
MS: 733 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (i) se terc-butyl ester kyseliny (3S,4R,5R)-3[(2R)-2,3-dihydroxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitrofcnoxyj-propoxy]-fenyl]-piperidin l-karboxylové zpracuje toluol—4-sulfochloridem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]5-{4-methoxy-naftalen-2-yI methoxy)—4-[4—[3-(2-nÍtro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin1-karboxylové ve formě světle žluté pěny; MS: 887 (M)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se terc-butyl ester kyseliny (3S,4R,5R)-330 [(2S)-2-hydroxy-3-(toluen4sulfonyloxy)-propoxyJ-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy>4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-karboxyIové zpracuje roztokem hydroxidu sodného v dimethylsulfoxidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-(4-methoxynaftalen-2-yl methoxy )-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-[( 2 R)-oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žluté pěny; MS: 715 (M+H)+.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se terc-butyl ester kyseliny (3R,4R,5S)3-(4-methoxy-n aftalen-2-yl methoxy)—4-[4-[3-(2 nitro-fenoxy) -propoxy]-fe nyl ]-5-[( 2 R)oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje [ 1,2,4]triazolem a hydridem sodným v Ν,Ν-dimethyIformamÍdu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R}-2-hydroxy40 3-[l,2,4]triazol-l-yl-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)—4-[4—[3-(2-nitrofenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 784 (M+H)+.
(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(1) se terc-butyl ester kyseliny (3S,4R,5R)-345 [(2R)-2-hydroxy-3-[ 1,2,4 jtriazol-1 -yl-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-y1methoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperid i n-1—karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HC1 v methanolu za zisku (R)-l-[(3S,4R.5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-3-[l,2,4]triazol-l-yl-propan-2-olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 684 (M+H)1.
Příklad 10 (R)-l -imidazol-1 —yl—3—[(3 S, 4 R, 5 R)-5-(4-methoxy-naftalen-2-yl methoxy )-4-[4-[3-{2-n itro55 fenoxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-3-yloxy]-propan-2-ol
-25CZ 302012 B6 (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (k) se terc-butylester kyseliny (3R,4R,5S)3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3A2-nitro-fenoxy)propoxy]-fenyl]-5-[(2R)oxiranylmethoxy]-piperidin-l-karboxylové zpracuje imidazolem a hydridem sodným v N.N-di5 methy Iformam idu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-imidazol-l-yl-propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitrofenoxy)propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 783 (M+H)*.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (1) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)i o 3-[(2R)-2-hydroxy-3-imidazol-l -yl-propoxy)-5-(4—methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-4-[4[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-piperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomocí HCI v methanolu za zisku (R)-l-imidazol-l-yl-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxy-naftalen-2ylmethoxy)-4-[4-[3-(2-nitro-fenoxy)-propoxy]-fenylJ-piperidin-3-yloxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvé pěny; MS: 683 (M+H)+.
Příklad 11 (R)-3-[(3S.4R,5R> 4 |4-[3-(5-fluor 2 -methoxy-bcnzyloxy)-propoxy]-fcnyl|-5 (4-methoxy 20 naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-l ,2—diol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (e) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)3-[(4S)-(2,2-dÍmethyl-[l,3]-dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-4-(4-hydroxy-fenyl)piperidin—1 -karboxylové zpracuje allylbromidem v N.N—dimethylformamidu za přítomnosti uhličitanu draselného za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan-4-ylmethoxy]-5-hydroxy-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 464 (M+H)\ (b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (f) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,30 5 R)~4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(4S)-2,2-dimethy l-[ 1.3 ]dioxolan-4-yl methoxy] -5-hydroxypiperidin-1-karboxylové s 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenem [příklad 1 (a)] za zisku tercbutylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(S)-2,2-dimethyl[ 1,3 ]dioxolan^t-ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-pÍperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 634(M+H)+.
(c) 0,40 g (0,63 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl}-3-[(S)-2,2dimethyl-[ 1,3 Jdioxolan--4--ylmethoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové, 1,4 mg (0,0063 mmol) octanu paladnatého a 3,3 mg (0,0126 mmol) trifenylfosfinu se rozpustí ve 2 ml tetrahydrofuranu. Po ochlazení na 5 °C se přidá 21,7 mg (0,947 mmol) boro40 hydridu lithného a reakční směs se mísí po dobu 4 hodin bez ochlazení. Potom se reakční směs znovu ochladí na i teplotu 5 °C a zpracuje se 0,32 ml acetonu. Potom se reakční směs naředí 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se dvakrát 5 ml etheru. Kombinované organické fáze se promyjí jednou malým množstvím vody, suší se přes síran horečnatý, odpaří se za redukovaného tlaku a suší se ve vysokém vakuu. Takto získaný surový produkt se separuje na silikagelu za použité směsi dichlormethan/ethylacetát (4/1) jako eluens za zisku 0,343 g (0,578 mmol), 91,5%, terc-butylesteru kyseliny (3S.4R,5R) 3-[(4S)-2.2-dimethyl [ 1,3 |--dio\olan—4 ylmethoxy ]-4-(4-hydroxy lcnyl)—5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 594 (M+H)'.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)3-[(4S)--2,2-d i methyl] 1,3]--dioxolan-4-ylmethoxy]-4--(4--hy droxy-feny 1)-5-( 4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor1-methoxy-benzenem [příklad 11 (a)] za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R)5R}-3-[(4S)2,2-dimethyl-[l,3]dioxolan—4-ylmethoxy]—4-[4-[3-(5-fluor-2-(methoxy-benzyloxy)-26CZ 302012 B6 propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-y lmethoxy )-piperidi η-1 -karboxy lové ve formě světle žlutého oleje; MS: 790 (M+H)+.
(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (g) se terč—butylester kyseliny (3S,4R,SR)5 3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3j-dioxolan^4-ylmethoxy]~-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2—ylmethoxy)-pÍperidin-l-karboxylové zbaví chránících skupin pomoci HCl v methanolu za zisku (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]~5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy]-piperidin-3-yloxy]-propan-l,2-diolu ve formě amorfního pevného materiálu; MS: 650 (M+H)+.
io
Příprava 2-(3-ch lor-propoxym ethyl)—4-fluor-1 -methoxy-benzenu (a) 0,870 g (5,00 mmol) 2—chlormethyl—4-fluor-1-methoxy-benzenu [B. Mazíere, N. Dat-Xuong, Chim. Ther. (3) 1-9(1968)] a 0,83 ml 3-chlor-l-propanolu se rozpustí v 4,8 ml
Ν,Ν-dimethylformamidu. Po malých podílech se přidá 0,267 g (6,23 mmol) hydridu sodného (55% disperze v minerálním oleji) během 2 hodin za udržování teploty 10 až 15 °C. Po 1 hodině míšení při teplotě místnosti se přidá 0,032 g (0,75 mmol) disperze hydridu sodného a směs se mísí další 3 hodiny. Potom se reakční směs nalije do 50 ml ledu-vody a extrahuje se 3-krát 100 ml etheru. Kombinované etherové fáze se potom promyjí vodou, suší se přes síran horečnatý a odpaří se na rotační odparce při teplotě maximálně 40 °C. Zbytek (1,5 g), který se získá tímto způsobem, se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichloromethanu/hexanu (1:1). Takto se získá 0,928 g (3,99 mmol) 80% 2-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-l-methoxybenzenu ve formě bezbarvého oleje: MS: 232, 234 (M)+.
Příklad 12 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin 3-yloxy]-propan-l ,2-diol (a) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (e) se terc-butylester kyseliny (3S,4R,5R)3-[(4S)-(2,2—dimethyl[l,3]-dioxolan—4-ylmethoxy]-5-hydroxv—4-(4-hydroxy-fenyl)piperidin-l-karboxylové zpracuje 1-(3-brom-propoxy)-2-chlor-benzolem (WO 97/09311) za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R)5R)—4-[4—[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]“fenyl]-3“ [(4S)-2,2—dimethyI --[ 1,3Wioxolan—4-Ylmethoxy]-5-hydroxy--piperidin-1-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 592,3 (M+H/.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1) (t) reaguje terc-butylester kyseliny (3S,4R,SR)—4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]—fenyl]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-[l,3]-dioxolan40 4-ylmethoxy]—5-hydroxy-piperidin-l—karboxylové s 3-chlormethyl-l-methoxy—naftalenem [příklad 1) (a)] za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-chlorfenoxy)propoxv |-fenvl]-3-[(4S)-2.2-dimethyl[ 1.3]dioxolan^4-ylmethoxy |-5-(4-methoxynaftalen-2ylmethoxy)-piperÍdin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 762,3 (M+H)\ (c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (g) se z terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)—4-[4-[3-(2-chlor-fenoxy)-propoxy]-fenyI]-3-[(4S)-2,2-dimethyl-| 1,3]dioxolan—4-ylmethoxy]-5—(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l -karboxylové odstraní chránící skupiny pomoct HCl v methanolu za zisku (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-ch]orfenoxy}propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diolu ve formě bezbarvého oleje; MS: 622,2 (M+H)+.
-27CZ 302012 B6
Příklad 13 (R)-3 -[(3$.4R.5R) 4-(4-|3~(2-methoxy-benzyloxy)—propoxy| fenyl] 5-(4-methoxynaftalen--2-y Imethoxy)--piperidin--3-yl methoxyJ-propan-1,2-diol (a) Do horkého roztoku 40,2 g (70,6 mmol) (3 RS.4RS,5 SR)l-benzyl^4-(4 methoxy feny l)-5trityloxymethyl-piperidin-3-olu [WQ 9709311, Příklad 148 (c)] v 600 ml ethylacetátu a 200 ml methanolu se přidá 6,4 g (42,3 mmol) kyseliny L(+)-mandlové rozpuštěných ve 20 ml methanolu a směs se zahřívá při teplotě zpětného toku. Rozpouštědlo se odstraňuje destilací do té doby, než io se poprvé objeví pevný materiál. Potom se za míšení ochladí se na teplotu místnosti, vytvořený pevný materiál se odfiltruje a suší se ve vakuu. Po dvou krystal i žacích se získá 17,2 g (3R,4R,5S)-l-benzyI-4-(4-methoxy-fenyl)-5-trityloxymethyl-piperidin-3-olu, (S)-hydroxy-fenylacetátu ve formě bezbarvých krystalů; e.e.>99,5% (optická čistota byla určena plynovou chromatografn po hydrogenolýze pomocí palladia na aktivním uhlí v methanolu a zpracování chloro15 vodíkem v methanolu za zisku nechráněného derivátu, který se potom trifluoracetyloval).
(b) 33,3 (46,13 mmol) (3R,4R,5S)-l-benzyl-4-(4-methoxy-fenyl)-5-trityloxymethylpiperidÍn-3-olu, (S)-hydroxy-fenyl-acetátu se zpracuje chladným vodným roztokem 7,39 (69,2 mmol) uhličitanu sodného ve 100 ml vody a 600 ml ethylacetátu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 200 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku 25 g (3R,4R,5S)-l-benzyl—4-(4-methoxy-fenyl)-5trityloxymethyl piperidin-3-olu ve formě bezbarvého oleje, který se použije přímo bez dalšího přečištění.
Surová báze se rozpustí v 800 ml dichlormethanu a ochladí se na teplotu -78 °C. Potom se po kapkách za míšení přidá 131,5 ml (131,5 mmol) bromidu boritého (1M v dichlormethanu), za udržování teploty přibližně -65 °C. Po dokončení adice se reakční směs nechá zahřát během noci. Pro dokončení reakce se přidá dalších 43,8 ml (43,83 mmol) bromidu boritého za výše uvedených podmínek a po dalších 7 hodinách míšení při teplotě místnosti je reakce dokončena. Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a vysrážený materiál se izoluje filtrací. Původní kapalina se zahustí na polovinu objemu a ochladí se na teplotu 0 °C a získá se druhý podíl pevného materiálu. Kombinované frakce se suší ve vysokém vakuu během 15 hodin při teplotě místnosti za zisku 18,8 g (3R.4R.5S)-1 benzyl 5-hydroxymethyl 4-(4-hydroxy-ťenyl)-piperidin 3-olu. hydrobromídu [MS: 314 (M+H)] ve formě žlutého pevného materiálu. Surový produkt se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
(c) Roztok 18,6 g (47,2 mmol) surového (3R,4R,5S)-1 benzyl-5-hydroxymethyl 4+4hydroxy-fenyl)-piperidin-3-olu, hydrobromídu v 250 ml methanolu se probublá argonem, zpracuje se 1,5 g palladia-na-aktivním uhlí (10%) a do vyčerpání se hydrogenuje pri teplotě místnosti za normálního tlaku během 18 hodin. Reakční směs se přefiltruje přes Dicalit a zbytek se promyje dvakrát 100 ml horkého methanolu. Methanolové roztoky se kombinují a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku 12,79 g (3R.4R.5S)-5-hydroxymethyl^t (4-hydroxy fenyl)piperidin-3-olu, hydrobromídu [MS: 223 (M)+] ve formě žluté pěny, která se použije v dalším stupni bez dalšího přečištění.
(d) 12,79 g (42,05 mmol) surového (3R,4R,5S)-5-hydroxymethyl-4-(4-hydroxyfenyl)piperidin-3-olu, hydrobromídu a 7,19 (84,1 mmol) hydrogenuhličitanu se disperguje v 60 ml vody a 60 ml dioxanu. Po kapkách se při teplotě místnosti přidá roztok 9,6 g (44,1 mmol) ditercbutyl-dikarbonátu v 60 ml dioxanu. Po dokončení adice míšení pokračuje po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Potom se reakční směs naředí 300 ml vody a extrahuje se 300 ml ethylacetátu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 150 ml ethylacetátu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití a 95:5 směsi dichlormethanu a methanolu. Takto se získá ll,2g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl^l-(4-hydroxy55 fenyl)-piperidin-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 324 (M+H)+.
-28CZ 302012 B6 (e) ll,2g (34,63 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl4-(4-hydroxyfenyl)-piperidin-l-karboxylové se misí s 7,79 (55,41 mmol) uhličitanu draselného a8,9g (1,2 molekv.) l-(3-chlorpropoxymethyl)-2-methoxy-benzenu v N,N-dimethyIformamidu při teplotě 100 až 110°C 18 hodin. Pro dokončení reakce se přidá dalších 1,5 g (0,2 molekv.) 1—(3-chlorpropoxymethyl)-2-methoxy-benzenu a směs se mísí při teplotě 100 až 110 °C dalších 12 hodin. Potom se reakční směs ochladí na teplotu místnosti, naředí se 540 ml vody a 400 ml dichlormethanu, vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 250 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 16,2 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)~3-hydroxy-5-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]piperidin-1—karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 524 (M+Na)\ (f) Do roztoku 16,1 g (32,1 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-5hydroxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)—propoxy]-fenyl]-piperidin-l -karboxylové v 80 ml pyridinu se přidá 11 g (38,5 mmol) trifenylchlormethanu a 0,04 g (0,31 mmol) 4-dimethylaminpyridinu. Roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 60 hodin. Pro zpracování se reakční směs odpaří za redukovaného tlaku a takto získaný zbytek se rozpustí v 900 ml dichlormethanu. Organické fáze se promyjí 250 ml vody, potom se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Surový materiál se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 16,3 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3-hydroxy-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-trityloxymethyl-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 766 (M+Na)+.
(g) Pod atmosférou argonu se 16,2 g (21,7 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-3hydroxy—4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-trityloxymethyl-piperidin-1karboxylové a 5,8 g (28,3 mmol) 3-chlormethyl-l-methoxy-naftalenu [WO 9709311] rozpustí v 150 ml N.Ndimethyl formám idu, směs se zpracuje při teplotě 0 °C 1,7 g (přibližně 34,8 mmol) disperze hydridu sodného v rafinovaném oleji (55 až 65%) a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a mísí se po dobu 15 hodin. Potom se Ν,Ν-dimethylformamid odpaří za redukovaného tlaku a takto získaný zbytek se hydrolyzuje 200 ml ledu-vody a extrahuje se 500 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se dvakrát 200 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu. Takto se získá 18,4 g tercbutylesteru kyseliny (3R,4R,5S)—4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlého oleje; MS: 937 (M+Na)+.
(h) Do roztoku 18,3 g (20,1 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-tnethoxybenzyloxy)—propoxy]—feny l]-3-(4-methoxy-nafta len—2—ylmethoxy )-5-trity loxymethyl— piperidin-1—karboxylové v 200 ml dichlormethanu se nalije za míšení při teplotě místnosti a roztok 9,4 g (80,4 mmol) kyseliny trifluoroctové a 17,2 g (80,4 mmol) anhydridu kyseliny trifluoroctové ve 20 ml dichlormethanu. Po 30 až 40 sekundách se reakční baňka vloží do směsi suchý led—aceton a simultánně se přidá 61,3 g (603,3 mmol) triethylaminu a míšení pokračuje při teplotě 0 °C po dobu 5 minut. Potom se přidá 80 ml methanolu a míšení pokračuje po dobu 15 minut. Potom se reakční směs zpracuje 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhliČitanu sodného a 500 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se 2-krát 150 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku za zisku 19 g surového alkoholu. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 12,9 g terc-butylesteru kyseliny (3S.4R.5R)-3-hydroxymethyl—4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxyj propoxy]—fenyl]—5-(4—methoxy—naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin—1 -karboxylové ve formě nažloutlého oleje; MS: 694 (M+Na)+.
-29CZ 302012 B6 (i) Do roztoku 2,0 g terc-butyl esteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-hydroxymethyl-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy—naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové v 50 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,1 g (přibližně 23,8 mmol) disperze hydridu sodného v rafinovaném oleji (55 až 65%) a reakční směs se zahřívá pří 50 °C pod atmos5 férou argonu po dobu 1 hodiny. Potom se přidá 6,8 g (23,8 mmol) (R)-(-)~2,2-diinethy 1—4(hydroxymethyl)-1,3-dioxolan-p-toluensulfbnatu a míšení pokračuje pri teplotě 50 °C po dobu dalších 3 hodin. Potom se reakční směs odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se hydrolyzuje 50 ml ledu-vody a extrahuje se 100 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a extrahuje se 2krát 50 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se suší přes síran sodný a potom se odpaří za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 99:1 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 1,3 g terc-butyl esteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2--dimethyl-[ 1,3jdioxolan-4-ylmethoxymethylJ 4-[4 -[3--(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-yl methoxy)—piperidin—1— karboxylové ve formě nažloutlého oleje; MS: 803 (M+NH4)'.
(j) Roztok 4,7 g (6 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S.4R,5R)-3-|(S)-2,2--dimethyl[ 1,3]dioxolan-4y lmethoxy methy 1]—4—[4--[3-(2-methoxy-benzy loxy )-propoxy]--feny]]--5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové v 50 ml methanolu a 44,4 ml 2,7M chlorovodíku v methanolu se mísí při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny.
Potom se reakční směs ochladí na teplotu 0 °C a přidá se 20,1 g (239 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Míšení pokračuje, dokud se tvoří oxid uhličitý a reakční směs dosáhne teploty místnosti. Potom se pH směsi upraví na pH 8 až 9 přidáním 2N roztoku hydroxide sodného a naředí se 250 ml dichlormethanu. Vodná fáze se separuje a organická fáze se suší přes síran sodný a nakonec se odpaří za redukovaného tlaku. Takto získaný zbytek se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 90:10:0,1 směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného jako eluens. Takto se získá 2,7 g (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan1,2-diolu ve formě amorfní pevné látky. MS: 646 (M+H)+.
Příklad 14 (3S.4R.5R)-|4 [4 -[3-(2 methoxy-benzyloxy) propoxy]-^nyl]-5-(4 methoxy naftalen-2-vl35 methoxy)piperidin-3-yl]-methanol
Způsobem analogickým způsobu popsanému v příkladu 13 (j), štěpením BOC skupiny za použití roztoku chlorovodíku v methanolu, se z terc-butyl esteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-hydroxymethyl4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenylJ-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)40 piperidin-l-karboxylové [příklad 13 (h)] získá (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yl]-methanol ve formě bezbarvé pěny; MS: 572 (VHH)'.
Příklad 15 (3S,4R,5R)-3-imidazol-l-ylmcthyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperÍdÍn, dihydrochlorid (a) Do roztoku 1,5 g (2,2 mmol) terc-butyl esteru kyseliny (3S.4R,5R)-3-hydroxymethyl—4-[4— [3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin1 -karboxylové [Příklad 13 (h)] v 40 ml tetrahydrofuranu se přidá 0,9 ml (6,7 mmol) triethylaminu a potom po kapkách pri teplotě 0 °C 512 mg (4,5 mmol) methansulfonylchloridu. Reakční roztok se mísí při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Pro zpracování se reakční roztok naředí
50 ml dichlormethanu, extrahuje se 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, suší
-30CZ 302012 B6 se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Pevný surový mesylát se rozpustí v 30 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a potom se po kapkách přidá do předem připraveného roztoku 456 mg (6,7 mmol) imidazolu a 322 mg (přibližně 6,7 mmol) disperze hydridu sodného v rafinovaném oleji (55 až 65%) v 10 ml N,N-dimethylformamidu. Reakční směs se mísí pri teplotě 100 °C po dobu 6 hodin a potom se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se odebere 50 ml dichlormethanu a potom se extrahuje 20 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Organické fáze se separují a suší se přes síran sodný a potom se odpaří za redukovaného tlaku. Pro přečištění se surový produkt se zpracuje chromatografií silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 1,4 g terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5R)-3-imidazoIio 1-ylmethyl—4-{4-[3—(2-methoxy-benzy loxy )-propoxyJ-fenyl}-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 722 (M+H)+.
(b) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (j) se štěpením BOC skupiny za použití roztoku chlorovodíku v methanolu z terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5R)-3-imidazol-l-yI15 methyl-4-{4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxyJ-fenyl}-5—(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy )-piperidin- 1-karboxylové získá (3 S,4R,5R)-3-imidazolly lmethy 14-[4-[3-(2methoxybenzy 1 oxy )-propoxy]-fenyl]-5—(4-methoxy-naftalen2-yl methoxy )-piperi din, dihydrochlorid, ve formě amorfní pevné látky; MS: 622 (M+H)+.
Příklad 16
Směs (RS)- a (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)—4—[4—(3-benzv loxy-propoxy)-fenyl ]-5-(naftalen-2-yImethoxy) piperidin-3-ylmethoxy]-propan-l,2-diolu (a) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (g) se alkylaci terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)—4-[4-(3-benzy loxy-propoxy)-fenyl]-3-hydroxy methy 1-5-( naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové [WO 9709311, příklad 148 (h)] s allylbromidem získá terc-butyl ester kyseliny (3 SR,4RS,5RS)-3-ally loxy methy l-4-[4-{3-benzyloxypropoxy)-feny 1]30 5—(naftalen—2-ylmethoxy )-p i per i din- 1-karboxylové ve formě bezbarvé pevné látky; MS: 652 (M+H)+.
(b) Roztok 91 mg (0,3 mmol) peroxodisulfátu draselného, 3,0 mg (0,009 mmol) ferrokyanidu draselného, 1,1 mg (0,003 mmol) dihydrátu osmianu draselného a 84 mg (0,6 mmol) uhličitanu draselného v 1 ml vody se mísí pri teplotě místnosti po dobu 20 minut a potom se směs ochladí na teplotu 0 °C. Do této směsi se přidá 7,2 mg (0,07 mmol) methanesulfonamidu a roztok 198 mg (0,3 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyM-[4-(3-benzyloxypropoxy)-fenyl]—5-(naftalen-2—ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve 2 ml terč—butanolu. Po dokončení adice míšení pokračuje při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Směs se naředí 5 ml roztoku siřičitanu sodného (0,2N) a 2 ml vody a extrahuje se 3-krát 10 ml dichlormethanu. Kombinované organické fáze se promyjí 10 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom se suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 98:2 směsi dichlormethanu a methanolu jako eluens. Takto se získá 153 mg směsi terc-butylesteru kyseliny (3RS,4SR,5SR) a (3SR,4RS,45 5RS)-4~[4—(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-3-[(2RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl)]-5(naftalen-2—ylmethoxy )-piperidin~ 1-karboxylové ester ve formě nažloutlého oleje; MS: 686 (M+H)+, (c) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (j) se štěpením BOC skupiny za použití roztoku chlorovodíku v methanolu ze směsi terc-butylesteru kyseliny (3RS,4SR,5SR) a (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-3-[(2RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl)]-5—(naftalen—2—ylmethoxy)-piperidin-l—karboxylové získá směs (RS) a (SR)-3[(3SR.4RS.5RS)—4-[4-(3-benzyloxy-propoxy)-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3ylmethoxy]—propan-1,2-diolu ve formě amorfní bezbarvé pevné látky; MS: 586 (M+H)+.
-31 CZ 302012 B6
Příklad 17
Směs (RS) a (SR)--3-[(3SR,4RS,5RS)—4--[4-[3 (2 -methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-l,2-diolu (a) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (e) se alkylaci terc-buty lesteru (3 RS,4RS, 5 SR)-3-hydroxy-5-hydroxymethyl—4-(4-hydroxy-fenyl)-piperidin-l -karboxylové [WO 9 709 311, Příklad 148 (f)] s l-(3-chlor-propoxymethyl)-2-methoxy-benzenem [WO 9 709 311] získá terc-buty lester kyseliny (3 RS,4 RS, 5 SR)-3hydroxy-5-hydroxy methy Μι 0 [4—[3—(2-m eth oxy-benzy loxy )-propoxy]-fenyl]-pipe rid i n-1 -karboxy lové ve formě amorfní bezbarvé pevné látky; MS: 519 (M+NH4)+.
(b) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (f) se reakcí terc-buty lesteru kyseliny (3RS.4RS,5SR)-3-hydroxy5-hydroxymethyl-4-[4-|3-(2-methoxy-benzy loxy )-propoxy]15 feny 1]—piperidin—1 -karboxylové s trifenylchlormethanem získá terc-buty lester kyseliny (3RS,4RS,5SR)-3-hydroxy-^-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-trityloxymethyl-piperidin-1 -karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 761 (M+NH4)*.
(c) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (g) se alkylaci terc-buty lesteru kyseliny (3RS.4RS,5SR)3-hydroxy—4-[4-13(2-meíhoxy-benzyloxy)propoxyj-fenyl]-5trityloxymethyI—piperidin—1 -karboxylové s 2-brom-methylnaftalenem získá terc-butylester kyseliny (3RS.4RS.5SR)-4- [4 -[3-(2 inethoxy-benzyloxy)-propoxy[ fenyl] 3-(naftalen- 2-ylmethoxy}5-trityloxymethyl-piperidÍn-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 907 (M+Na)*.
(d) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (h) se odstraněním chránících skupin z terc-buty lesteru kyseliny (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]3-(naftalen-2-ylmethoxy)-5-trityloxymethyl-piperidÍn-1 -karboxylové získá terc-butylester kyseliny (3SR,4RS.5RS)-3-hydroxyme(hyl 4-[4-|3-(2-methoxy -bcnzy loxy)- propoxy]-fenyl]5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě nažloutlé pěny; MS: 642 [M+H]+.
(e) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 13 (g) se alkylaci terc-buty lesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-hydroxymethyl-4-[4-|3-(2-methoxybcnzyloxyj-propoxy]-fcnyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové s allylbromidem získá terc-butylester kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyl-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5^(nafta35 len-2-ylmethoxy)-pi per idin-1 -karboxy lové ve formě bezbarvého oleje; MS: 682 (M+H)*.
(f) Analogicky se způsobem popsaným v příkladu 16 (b) se hydroxylací terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS)-3-allyloxymethyl- -4-[4-[3-(2-methoxy--benzyloxy)-propoxy]-fenylj5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové získá směs terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS) a (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3^dihydroxypropoxymethyl]-4-[4-[3-(2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l -karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 733 (M+NH4)*.
(g) Roztok 63 mg (0,08 mmol) směsi terc-butylesteru kyseliny (3SR,4RS,5RS) a (3RS,4SR,45 5SR)-3-[(2RS)-2,3-dihydroxy-propoxymethyl]^4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]feny l]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)-piperidi n-1-karboxylové v 5 ml suchého dichlormethanu se zpracuje 57,1 mg (0,25 mmol) bczvodého bromidu zinečnatého a směs se mísí při teplotě místnosti po dobu 5 hodin. Potom se rozpouštědlo oddestiluje za redukovaného tlaku, zbytek se odebere v 10 ml dichlormethanu a zpracuje se 4 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného roztok. Potom se organická fáze suší přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Pro přečištění se zbytek zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 90:10:0,1 směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného jako eluens. Takto se získá 41 mg směsi (RS) a ($R> 3 [(3SR.4RS.5RS) 4-[4-[3 (2 íriethoxy-benzy loxy) propoxyJ-íěnyl]-5-(naťtalen-2ylmethoxy)-piperidin-3ylmethoxy]-propan-l,2-diolu ve formě nažloutlé pěny; MS: 616 (M+H)\
-32CZ 302012 B6
Příklad 18 (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxyJ-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-yl methoxy )-piperidin-3-yloxy]-3-methoxy-propan-2-ol (a) 0,500 g (0,789 mmol) terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-<4-allyloxy-ťenyl)-3- [(S)2,2-d imethy 1[ 1,3 ]dioxolan-4-y Imethoxy j-5-(4-methoxy-naťtalen-2-yl methoxy )-p i perid i n-1karboxylové [příklad 11 (b)] se rozpustí v 7 ml absolutního methanolu při teplotě 40 °C, potom se směs ochladí na teplotu místnosti a zpracuje se 0,16 ml vodného roztoku kyseliny chloroio vodíkové (25%). Po míšení po dobu 1 hodiny se reakční směs neutralizuje pevným uhličitanem sodným a potom se odpaří. Získaný zbytek se rozpustí v dichlormethanu, přefiltruje se a odpaří se na rotační odparce při maximální teplotě 40 °C. Získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu/methanolu (95/5). Takto se získá 0,414 g (0,697 mmol), 88,4%, terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2R)-2,315 díhydroxy propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě světle žlutého oleje; MS: 594 (M+H)+.
(b) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (i) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R>4(4-allyloxy fenyl )-3-[(2 R)-2,3-d i hydroxy-propoxy)-5-(4-methoxy-naftalen-2-y Imethoxy )20 piperidin-1—karboxylové zpracuje toluol—4-sulfochloridem za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-4-(4_allyloxy-fenyl)-3-[(2S)-2-hydroxy-3-(toluen-4-sulfonyloxy)-propoxy]-5(4-methoxy-naftaIen-2-ylmethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvé pěny; MS: 748 (M+H)+.
(c) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (j) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)-4(4-al lyl oxy feny l)-3-|(2S)-2-hydroxy-3-(toluen^4-sulfonyloxy)-propoxy]-5-(4 methoxynaftalen-2-yImethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje hydroxidem sodným v dimethylsulfoxidu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3R,4R,5S)-4-(4-allyloxy-fenyl)-3-(4 -methoxynaftalen-2-y Imethoxy )—5—[(2R)—oxirany Imethoxy ]—piperidi n-1 -karboxy lově ve formě bez30 barvého oleje.
(d) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(k) se terc-buty lester kyseliny (3R,4R,5S)—4(4-allyloxyfenyl)-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxy]-piperidin1—karboxylové zpracuje methylatem sodným v Ν,Ν-dimethyl formám tdu za zisku terc-buty 135 esteru kyseliny (3S,4R,5R)—4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5(4-methoxy—naftalen-2-yImethoxy)-piperidin-l-karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 608 (M+H)+.
(e) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 l(c) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)40 4-(4-allyloxy-fenyl)-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)—piperidin—1—karboxylové zpracuje palladium—II—acetátem, tri feny Ifosfinem a borohydridem lithným v tetrahydrofuranu za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4-(4-hydroxy-fenyl) 5(4-methoxy-na fta len 2-y Imethoxy) p i perid in-1—karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 568 (M+H)+.
(f) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (e) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-propoxy]-4--(4-hydroxy- fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen 2 vlmethoxy)-piperidin-l-karboxylové zpracuje 2-(3-chlor-propoxymethyl)—4-fluor-l-methoxybenzenem [příklad 11 (a)] za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)—4-[4-[3-(5-fluor-250 meth oxy-benzyloxy )-propoxy]-feny l]-3-[(2 R)-2-hydroxy-3 -methoxy propoxy ]—5—(4— methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-1 -karboxylové ve formě bezbarvého oleje; MS: 764 (M+H)+.
(g) Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1(1) se terc-buty lester kyseliny (3S,4R,5R)-455 [4-[3-(5-ftuor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]—fenyl }-3-[(2R)-2-hydroxy-3-methoxy-33CZ 302012 B6 propoxy)-5 (4 -methoxy-naftalen-2-yltnethoxy)-piperidin l karboxylové zbaví chránících skupin pomocí kyseliny chlorovodíkové v methanolu za zisku (R)—1—[(3S,4R,5R)4—[4—|3<5— fluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy3-feny]]-5-(4—m ethoxy-naftalen-2-y Imethoxy )piperidin- 3 y4oxy] -3-mcthoxy-propan-2^olu ve formě bezbarvého oleje; MS: 664 (M+H)+.
Příklad 19
Následující sloučeniny byly získány analogicky se způsobem popsaným v příkladu 18 a příkla10 du 1, v příslušném pořadí, alkylací terc-butyl esteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-hydroxy-3methoxy-propoxy) 4-(4-hydroxy fenyl)-5-(4-methoxy-naftalen -2-ylmethoxy)-piperidin-lkarboxylové, po které následovalo odštěpení chránících skupin pomocí chlorovodíku v methanolu:
1) alkylací s l {3-ehlor-propoxymethyl)—4-fluor—2-methoxy-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny, se získá (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-fluor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy}-3-methoxypropan-2-ol ve formě bezbarvého oleje; MS: 664 (M+H)+;
2) alkylací s 1 (3-chlor-propoxymethyl>-3 fluor-2- methoxy-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny se získá (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-fluor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3-methoxypropan-2-ol ve formě světle žlutého oleje; MS: 664 (M+H)+;
3) alkylací s l-(3-chlor-propoxymethyl)-3,5-difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením BOC skupiny se získá (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy )-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-y Imethoxy )-p i per id i n-3-yloxy ]-3-methoxypropan-2-ol ve formě bezbarvého oleje; MS: 682 (M+H)+;
4) alkylací s l-(3-chlor-propoxymethyl) 4,5-diíluor-2-methoxy benzenem a následným odštěpením BOC skupiny se získá (R)-l-f(3S14R)5R)-4-[4-[3(4,5-dil1iJor-2-niethoxybenzyloxy )-propoxy)-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-3methoxy-propan-2-ol ve formě světle žlutého oleje; MS: 682 (M+H)+.
l-(3-chlor-propoxymethyl)-benzenové deriváty použité jako alkylační činidla se připravily následujícím způsobem:
I <3-ehlor-propoxymethyl)-4-fiuor-2-methoxy benzen (a) Do roztoku 1,3 g (9,3 mmol) 4-fluor-2-hydroxy-benzaldehydu, získaného způsobem popsaným v R. Alfred et al. J. Chem. Soc., Perkin Trans. (1994) 1823), ve 20 ml acetonu, se přidá 0,87 ml (13,4 mmol) methyljodidu a 1,9 g (13,4 mmol) práškového uhličitanu draselného. Disperze se mísí při teplotě 45 °C po dobu 2 hodin. Potom se reakční směs odpaří, zbytek se extrahuje dichlormethanem a vodou, organická fáze se separuje a zahustí se za redukovaného tlaku. Získá se 1,1 g (77% teoreticky) 4-fluor-2-methoxy-benzaldehydu ve formě žluté pevné látky; M; 154 (M)‘.
(β) Ledově chladný roztok 5,6 g 4-fluor-2-methoxy-benzaldehydu v 75 ml methanolu se zpracuje po podílech (5 dílů během 50 minut) 1,51 g (40 mmol) borohydridu sodného a reakční směs se mísí po dobu další 1 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se disperze 7 g hydrogenuhličitanu draselného ve 20 ml vody a směs mísí po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Potom se většina methanolu odpaří za redukovaného tlaku a zbytek se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se separuje, suší se a zahustí se za redukovaného tlaku za zisku 5,15 g (91% teoretického výtěžku) (4-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu ve formě bílé pevné látky; MS: 156 (M)+.
-34CZ 302012 B6 (γ) Do roztoku 1,1 g (7 mmol) (4-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu a 0,85 g (8,4 mmol) triethylaminu in 10 ml dichlormethan se přidá po kapkách pod atmosférou argonu při teplotě -10 °C a roztok 0,96 g (8,4 mmol) mesylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Po dokončení adice se reakční směs mísí při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Potom se roztok extrahuje 2-krát vodou a organická fáze se odpaří za redukovaného tlaku. Zbytek se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu, zpracuje se 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného roztok a mísí se po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs extrahuje dichlormethanem, organická fáze se separuje, suší se přes síran sodný a odpaří se za redukovaného tlaku. Takto získaný surový produkt se zpracuje chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi hexanu a dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,95 g (60% teoretického výtěžku) l-chlormethyl-4- íluor2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS : 174 (M)+.
(6) Do ledově chladného roztoku 0,36 g (2,06 mmol) l-chlormethyl-4-fluor-2-methoxybenzenu a 0,195 g (4,12 mmol) 1-chlor-3-propanolu v 3 ml suchého N,N-dimethyl-formamidu se přidá 92,5 mg (3,09 mmol) hydridu sodného (800/0 disperze v rafinovaném oleji) ve 3 podílech v intervalu 1 hodina. Po dokončení adice míšení pokračuje po dobu 2 hodin při teplotě místnosti a potom se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného roztok a reakční směs se odpaří za redukovaného tlaku. Potom se zbytek zpracuje směsí dichlormethanu a vody, organická fáze se separuje a suší se přes síran sodný. Nakonec se rozpouštědlo odpaří za redukovaného tlaku a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití a 1:1 směsi hexanu a dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,29 g (60% teoretického výtěžku) l-(3-ch lor-propoxy methy l)-4-ťluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 232 (M)+.
l-(3—chlor-propoxymethyl)-3-fluor-2-methoxy-benzen (ε) Analogicky se způsobem popsaným v (β) se 3-fluor-2-hydroxy-benzaIdehyd redukuje borohydridem sodným za zisku 2-fluor-6-hydroxymethyl-fenolu ve formě bílé pevné látky; MS: 142 (M)+.
(ς) Analogicky se způsobem popsaným v (a) se 2-fluor-6-hydroxymefchyl-fenol alkyluje methyljodidem za zisku (3-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanolu ve formě bílé pevné látky; MS: 142 (M)+.
(η) Analogicky se způsobem popsaným v (γ) se (3-fluor-2-methoxy-fenyl)-methanol zpracuje mesylchloridem za zisku l-chloromethyl-3-fluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 174(M)+.
(Θ) Analogicky se způsobem popsaným (5) reaguje l-chlormethyl-3-fluor-2-methoxy-benzen s l-chlor-3-propanolem za zisku l-(3-chlorpropoxymethyl)-3-fluor-2-methoxy-benzenem ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 232 (M)+.
l(3-ch lor-propoxy methy l)-3,5-difluor-2-methoxy-benzen (i) Analogicky se způsobem popsaným (a) se l-(3,5-difluor-2-hydroxy-fenyl)ethanon alkyluje s methyljodidem za zisku l-(3,5-difluor-2-methoxyfenyl)-ethanonu ve formě bezových jehliček; MS: 186 (M)+.
(k) l-(3,5-difluor-2-methoxy-fenyl)-ethanon se transformuje Etnhomovou reakcí podle postupu popsaného v Organikum, 18. vydání, str.375 (Dt. Verlag der Wissenschaften) na 3,5-difluor-2-methoxy-benzaldehyd, který se získá ve formě bezbarvých krystalků; MS: 188(M)+.
Do ledově chladného roztoku 1,7 g (9,03 mmol) 3,5-difluor-2-methoxybenzaldehydu v 10 ml suchém tetrahydrofuranu se přidá pod atmosférou argonu 1 ml komplexu boran-d i methyl sulfid.
-35CZ 302012 B6
Reakční směs se zahřeje a mísí se po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Potom se směs znovu ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se během 30 minut přidá 5 ml methanolu. Potom se rozpouštědlo oddestiluje a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití 1:1 směsi diethyletheru a dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,89 g (56% teoretického výtěžku) (3,5-dífiuor-2-methoxy-fenyl)-methanolu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 174 (M)+.
(μ) Do směsi 0,87 g (5,02 mmol) (3,5-difluor-2-methoxy-fenyl) methanolu, 0,82 ml (7,03 mmol) 2,6-luttdínu a 0,425 g (10 mmol) chloridu lithného v 5 ml N,N-dimethylformamidu se po kapkách při teplotě 0 °C přidá 0,5 ml (6,5 mmol) mesylchloridu. Suspenze se mísí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a potom zpracuje l ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Těkavé složky se oddestilují při teplotě 35 °C/1 Torr a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se separuje a odpaří se za redukovaného tlaku a surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu za použití dichlormethanu jako eluens. Takto se získá 0,49 g (51% teoretického výtěžku) 1 chlonnethvl 3.5 -difluor-2-methoxybenzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 192 (M)2 (v) Analogicky se způsobem popsaným (δ) reaguje l-chlormethyl-3,5-difluor-2-methoxybenzen s l-chlor-3-propanolem za zisku l-(3-chlorpropoxymethyl)-3,5-dif1uor-2-methoxybenzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 250 (M)+.
l-(3-chlor-propoxymethyl)-4,5-difluor-2-methoxy-benzen (ξ) Do suspenze 5,75 g (40 mmol) 1,2 difluor—4-methoxy-benzenii, 2,18 g (72 mmol) paraformaldehydu a 3,55 g (25 mmol) oxidu fosforečného v 20 ml kyseliny octové se přidá po kapkách 7,2 ml vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové (37%). Potom se reakční směs mísí po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a dalších 4 hodin při teplotě 60 °C. Pro zpracování se směs hydrolyzuje na drceném ledu a přidá se 200 ml diethyletheru. Za důkladného míšení se po kapkách přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a potom se přidává pevný hydrogenuhličitan sodný do té doby, než ustane vývoj oxidu uhličitého. Potom se organická fáze separuje, extrahuje se nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se přes síran sodný. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se destiluje. Takto se získá 7,1 g (92% teoretického výtěžku) 1-chlormethyl-4,5--difluor-2-methoxy-benzenu ve formě bezbarvé kapaliny; b.p.; 92 až 93 °C (6 Torr); MS: 192 (M)‘.
(o) Analogicky se způsobem popsaným v (δ) reaguje 1—chlormethy 1—4,5—diťhior-2-methoxybenzen s l-chlor-3-propanolem za zisku l-(3-chlorpropoxymethyl)-4.5-dif1uor2-methoxybenzenu ve formě bezbarvé kapaliny; MS: 250 (M)+.
Příklad 20
Následující sloučeniny se získaly analogicky se způsobem popsaným v příkladu 11 (d), (e) a příkladem 1 (e), (g), v příslušném pořadí, alkylaci terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3[(4S) 2.2 dimethyl-[1.3]dioxolan 4-y lmethoxy | 4-(4-bydroxy-fcnyl)-5-(4methoxy naftalen-2-ylmethoxy)—píperidin—1 -karboxylové s výše uvedenými chloridy, po které následovalo štěpení chránících skupin pomocí chlorovodíku v methanolu:
1) alkylací s 1-(3-chlor-propoxymethyl}-3-fluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3^(3-fluor-2m ethoxy-benzy loxy )-propoxy]-feny l]-5-(4-meth oxy-naftalen-2-y lmethoxy )-piperid i n-3-yloxy]-propan-l,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 650 (M+H)+;
2) alkylací s l-(3-chlor-propoxymethyl)-4-fluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)-4[4-[3-(4-fluor-2-methoxy-36 CZ 302012 B6 benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-yl methoxy )-pi per idin-3-yloxy] propan-l,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 650 (M+H)+;
3) alkylací s l-(3-chlor-piOpoxymethyI)-4,5—difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)4-[4-[3-(4,5-difluor-2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fěnyl]-5-(4-methoxy-naftalcn-2-ylmethoxy)-piperidin-3-yloxy]-propan-l ,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 668 (M+H)+;
4) alkylací s 1{3-chlor-propoxy methy 1)-3,5-difluor-2-methoxy-benzenem a následným odštěpením isopropylidenu a BOC skupiny se získá (R)-3-[(3S,4R,5R)4-[4-[3-(3,5-dtfluor-2methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-{4-methoxy-naftalen-2-yl methoxy)—piperid i n-3-yloxy]-propan-l,2-diol ve formě bezbarvého oleje; MS: 668 (M+H)+.
Příklad 21 (R)-]-methoxy-3~[(3S,4R,5R}-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4methoxy naftalen 2 ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-ol
Analogicky k postupu popsanému v příkladu 1 (h)—(1) se (R) 3-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2 methoxy'benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]propan-1,2—diol zpracuje di-terc-butyl-dikarbonátem v dioxanu/vodě za přítomnosti hydrogenuhliěitanu sodného za zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R))-3[(2R)-2,3-dihydroxypropoxymethyl]~4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)—propoxy ]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2y 1 methoxy)-piperidin-1 -karboxylové. Následná mono-tosylace výše uvedeného diolu toluen-4sulfochloridem v pyridinu vede k zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2hydroxv 3-(toluen 4 -sulfonyloxy)propoxymethyl}-4-[4-[3-(2 methoxy-benzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-yImethoxy)-piperidin-l -karboxylové, ze kterého se po reakci s NaOH v DMSO získá terc-butylester kyseliny (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]-fenyl]-3-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-5-[(2R)-oxiranylmethoxymethyl]-piperidin-l-karboxylové. Další reakce epoxidu s methylatem sodným ve směsi N,N-dimethylformamidu a methanolu vede k zisku terc-butylesteru kyseliny (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2hydroxy-3-methoxy-propoxymethyl]^f-{4-[3(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl}-5 (4-methoxy—naftalen-2-ylmethoxy)—piperidin—1 -karboxylové, ze kterého se potom odstraní chránící skupiny reakcí s kyselinou chlorovodíkovou v methanolu za zisku (R)-l-methoxy-3[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperidin-3-ylmethoxy]-propan-2-olu ve formě bezbarvé pěny; MS: 660 (M+H)+.
Příklad A: Kapsle
Složení
1) Sloučenina vzorce (I), například, (R)-l-methoxy-3[(3S,4R,5R)—4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]“ fenyll-5-(4-methoxy-naftalen-2-ylmethoxy)-piperídin3-yloxy]-propan-2-ol 50 mg
2) Mono-, diglycerid se středním řetězcem 950 mg
Příprava: 2) se zkapalní opatrným zahřátím a l) se rozpustí v 2). Směs se plní do kapslí z měkké nebo tuhé želatiny vhodné velikosti. Kapsle z tuhé želatiny mohou být uzavřené, například za použití Quali-Seal techniky.
-37CZ 302012 B6
Příklad B: Injekční roztok ve formě roztoku směsných micel
Složení
Sloučenina vzorce (I), například (R)-l-methoxy3—L( 3 S,4R,5 R)4-[4[3{2-tnethoxy-benzyloxy>propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2“ ylmethoxy)-piperidin-3- yloxy]-propan-2-ol 3,0 mg
Glykocholát sodný 98,5 mg
Sójový lecitin 158,2 mg
Dihydrogenfosforečnan sodný 1,8 mg
Hydrogenfosforečnan sodný 9,5 mg
Voda pro injekce ad 1,0 ml
Příprava: Sloučenina vzorce (1), glykocholát sodný a sójový lecitin se rozpustí v požadovaném množství ethanolu (nebo adekvátního těkavého rozpouštědla). Rozpouštědlo se odpaří za redukovaného tlaku a mírného zahřívání. Zbytek se rozpustí v pufrované vodné fázi. Roztok se zpracuje běžným způsobem.
Příklad C: Tablety
Složení:
(1) Sloučenina vzorce (I), například (R)-l-methoxy3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxy-naftalen-2-yImethoxy)-piperidin-3-
y 1 oxy ]-propan-2-o 1 200 mg
(2) Bezvodá laktóza 160 mg
(3) Hydroxypropylmethylcelulóza 18 mg
(4) Karboxymethylcelulóza sodná 20 mg
(5) Magnesium-stearát 2 mg
Hmotnost tablety 400 mg
Příprava: Složky (1) a (2) se důkladně promísí. Směs se potom zvlhčí vodným roztokem (3) a promísí se a získaná hmota se granuluje, suší se a proseje se. Granulát se promísí se složkou (4) a (5) a lisuje se na tablety vhodné velikosti.

Claims (18)

  1. 5 1. Derivát piperidinu obecného vzorce I kde
    R1 znamená nafty 1, popřípadě substituovaný jednou až třemi Ci CY-alkoxyskupinami; io
    R2 znamená fenyl nebo benzyl, popřípadě substituovaný substituenty nezávisle vybranými zjedné až tří halogenskupin, kyanskupin, Ci-Q-alkoxyskupin a nitroskupin;
    R3 znamená H-[CH (OR4) ]2-CH2 O -CH2 nebo R3a 4CH2)k [CH(OR4)], -CH2 O ;
    R3a znamená hydroxyskupinu nebo Ci-Cj-alkoxyskupinu;
    R4 znamená vodík nebo Ci-Cí-alkylskupinu;
    20 k je 1 nebo 2, a když R3a znamená vodík, potom k je 0;
    1 je 1 nebo 2; a jeho farmaceuticky přijatelné soli
    2. Derivát piperidinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R1 znamená naftyl popřípadě substituovaný jednou C|—C2-a[koxyskupinou.
    3. Derivát piperidinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde R1 znamená naftyl substi30 tuovaný C|-C3-alkoxyskupinou, výhodně metboxyskupinou.
    4. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R2 znamená fenyl nebo benzyl substituovaný jednou až třemi C1-C3—alkoxyskupinami nebo jednou až třemi C)-C3-alkoxyskupinami v kombinaci s jedním až třemi halogeny.
    5. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 obecného vzorce I, kde R2 znamená benzyl substituovaný jednou až třemi Ci-Ci-alkoxyskupinami nebo jednou až třemi Ci-Cs-alkoxyskupinami v kombinaci s jedním až třemi halogeny.
    40 6. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 obecného vzorce I, kde R2 znamená benzyl substituovaný jednou Ci-C3-alkoxyskupinou nebo jednou C]-C3-alkoxyskupinou v kombinaci s jedním až třemi halogeny.
    -39CZ 302012 B6
    7. Derivát piperidinu podle nároků 4 až 6, kde Cj—Ci-alkoxyskupina je methoxyskupina a halogen je fluor.
    8. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 obecného vzorce I, kde R3 znamená R3MClh)k-[CH(OR4)Jl-CH2-O-.
    9. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 obecného vzorce I, kde 1 znamená 1.
    10. Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9 obecného vzorce I, kde R3 znamená CH;-OCH2=CH(OR4)-CH2-O-, H-[CH(OH)]2-CH2-O=CH2 nebo HOCH2-CH(OR4)-CH2O-.
    11, Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 10 obecného vzorce I, kde R4 znamená vodík.
    12, Derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 vybraný ze skupiny sestávající z
    1) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yloxy]propan-2-olu;
  2. 2) (S)-l-methoxy-3“[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4inethoxynaftalen2ylmethoxy)piperidin3-yloxy|propan-2—olu:
  3. 3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-dihydroxypropoxy]-5-(4-methoxynaítalen2ylmethoxy)piperidin-4-yl] fenoxy]- propoxy]benzonitrilu;
  4. 4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-methoxypropoxy]-5-(4-methoxynaftalen—2ylmethoxy)piperidin—4-yl]fenoxy]-propoxy]benzonitrilu;
  5. 5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)—4-[4-[3-(2-nitrofenoxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diolu;
  6. 6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-fluor-2-methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-{4methoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-3-yloxy]propan-l,2-diolu;
  7. 7) (R)-3-[(3S,4R,SR)-4-[4-[3-(2-chlorfenoxy)propoxy ]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen--2--ylmethoxy)piperidin-3-yloxy]-propan-l,2-diolu;
  8. 8) (R)-3-[(3S/4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yl-methoxy]propan-l,2-diolu;
  9. 9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-ylmethoxy]propan-1,2-diolu;
  10. 10) (R)-3-[(3S,4R/5R)-4-[4-(3-benzyloxypropoxy)fenyl]-5-(naftalen-2-ylmethoxy)piperÍdin-3-ylmethoxy]propan-l,2-diolu;
  11. 11) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-{2-methoxybenzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(naftalen-2-y1methoxy)piperidin-3-ylmethoxy) propan-l,2-diolu;
  12. 12) (R)-3-[(3 S,4R,5 R)-4-[4-[ 3 -(2-methoxy benzy loxy) propoxy]-feny 1 -5-(naftalen-2-y I methoxy)pÍperidín-3—ylmethoxy)propan-1,2-diolu;
    -40CZ 302012 B6
  13. 13) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4—[4-[3-(5-fluor-2-methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4methoxynaftal en-2-y 1 methoxy )piperi d i n-3-y 1 oxy ]- 3-methoxypropan-2-ol u;
  14. 14) (R)-l-[(3S,4R,5R)-4—[4-[3-(3-fl uor-2-methoxy benzyl oxy )-propoxy] fenyl [-5-(4-5 methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yloxyJmethoxypropan-2-olu;
  15. 15) (R>-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-nuor-2-methoxy'benzy!oxy)-propoxy]fenylJ-5 (4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yloxy]-3-methoxypropan-2-olu;
    io
  16. 16) (R>-1-[(3S,4R,5R)—4-[4-[3-(4,5-difluor-2-methoxy-benzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yloxy]-3-methoxypropan-2-olu;
  17. 17) (R)-l-[(3S,4R,5R>4-[4-[3-(3,5-difIuor-2-methoxy-benzyloxy)propoxy]fenyl]-5-{4methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin-3-yloxy]3-methoxypropan-2olu; a
  18. 18) (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyl-oxy)propoxy|fenyl]-5-(4methoxynaftalen-2-ylnfiethoxy)piperidin-3-yImethoxy]propan-2-olu, ajejich farmaceuticky přijatelných solí.
    13. Derivát piperidinu podle nároku 12, kterým je (R)-l-methoxy-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2methoxybenzyloxy)-propoxy]fényl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)piperidin3-yloxyJpropan-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    25 14. Derivát piperidinu podle nároku 12, kterým je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzy loxy )propoxy] fenyl ]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmeth oxy )p i perid i n-3 -ylmethoxy ]propan-1,2—diol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    15. Derivát piperidinu podle nároku 12, kterým je (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-f1uor-230 methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-3-yloxy]propan-1,2-diol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    16. Derivát piperidinu podle nároku 12, kterým je (R)-l -[(3S,4R,5R)-4-[4- [3-(5-f1uor-2methoxybenzyloxy)-propoxy]fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy]piperidin-3-yloxy]35 3-methoxypropan-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    17. Derivát piperidinu podle nároku 12, kterým je (R)-l-rnethoxy-3-[(3S,4R,5R)-4- [4 -[3—(2 methoxy benzy 1—oxy) propoxy] fenyl ]-5-(4-methoxyn aftalen-2-yl methoxy )-piperid i n-3 -ylmethoxy]propan-2-ol nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
    18. (R)-l-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4-methoxynaftalen-2-y lmethoxy )piper i din-3-yl oxy ]-3-(2-methoxy ethoxy )propan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    45 19. (R)-l-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-methoxybenzyloxy)propoxy]-fenyl]-5-(4—methoxynafitalen2-yImethoxy)piperidin-3-yloxy]-3-methylaminopropan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    20. 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-hydroxy-3-(2-methoxyethoxy)-propoxy]-5-(4-methoxy50 naftalen-2ylmethoxy)piperidin^4-yl]--fenoxy ]propoxy]benzonitril a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    21. (R)-1 -[(3 S,4 R,5 R)~5-(4-methoxynaftalen-2-ylmethoxy)-4-[4- [3 -(2-n itrofenoxy )propoxy]fenyl]piperidin~3-yloxy]-3-[ 1,2,4]triazol-l-ylpropan-2-ol a jeho farmaceuticky přija55 telné soli.
    -41 CZ 302012 B6
    22. (R)-l -imidazol-lyl-3 [(3S,4R.5R)-5-(4-methoxynaftalen 2-ylmethoxy)-4- [4 [3-(2 nitrofenoxy)propoxy]fenyl]piperidin-3-yloxy]propan-2-ol a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    5 23. (3S,4R,5R)-4-[4--[3-T 2-m eth oxy be n zy 1 oxy )propoxy] feny l]-5-(4-methoxy nafta len--2-ylm eth oxy )piperid i n-3-ylj-m ethanol a jeho farmaceuticky přijatelné soli.
    24. (3S,4R,5R) 3 imidazol l ylmethyl—4-[4-[3-(2-methoxy-benzyloxy)propoxy]fenyl]-5(4-methoxynaftalen -2-ylmethoxy)-piperidin ajeho farmaceuticky přijatelné soli.
    25. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje derivát piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 a farmaceuticky přijatelný excipient.
    26. Farmaceutická kompozice podle nároku 25, vyznačující se tím, že dále obsahuje 15 jakoukoliv sloučeninu účinnou proti restenóze, glaukomu, infarktu myokardu, vysokému krevnímu tlaku a poškození koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
    27. Použití derivátu piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro výrobu léčiva s jeho 20 obsahem pro léčení nebo profylaxi restenózy, glaukomu, infarktu myokardu, vysokého krevního tlaku a poškození koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
    28. Způsob výroby derivátu piperidinu obecného vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 ajeho farmaceuticky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se ze sloučeniny obec25 ného vzorce II kde R1, R2 a R3 mají význam uvedený v některém z nároků 1 až 24 a P1 je NH-chránicí skupina, přičemž sloučenina obecného vzorce II popřípadě obsahuje chránící skupiny hydroxyskupin, odštěpí chránící skupina P1 a případné chránící skupiny hydroxyskupin, a získaná sloučenina
    30 obecného vzorce I se popřípadě převede na svou farmaceuticky přijatelnou sůl.
    29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že NH-chránicí skupinou je terc-butoxykarbonyl, benzyloxy karbony 1, ally loxy karbony 1, vinyloxykarbonyl, alky lsi ly laiky 1oxykarbonyl nebo trichlorethoxykarbonyl, a chránící skupinou hydroxyskupiny je etherová, este35 rová nebo cyklická etherová chránící skupina.
    30. Deriváty piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 připravené způsobem podle nároku 28.
    40 31. Deriváty piperidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 24 pro použití pro léčení onemocnění, která jsou spojena s restenózou, glaukomem, infarktem myokardu, vysokým krevním tlakem a poškozením koncových orgánů, jako je například srdeční insuficience a renální insuficience.
    -42CZ 302012 B6
    32. Derivát piperidinu obecného vzorce II (II)
    R2 kde Pl je NH-chránicí skupina zvolená z terc-butoxykarbonylu, benzy loxy karbonylu, allyloxy karbonylu, v iny loxy karbonylu, alkylsilylalkyloxykarbonyl, jako je 2-(trimethylsilyl)ethoxy karbonyl, a trichlorethoxykarbonylu a R1, R2 a R3 mají význam uvedený v nároku 1.
    io
CZ20013854A 1999-04-27 2000-04-19 Derivát piperidinu a jeho použití, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem CZ302012B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99108199 1999-04-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20013854A3 CZ20013854A3 (cs) 2002-04-17
CZ302012B6 true CZ302012B6 (cs) 2010-09-08

Family

ID=8238050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20013854A CZ302012B6 (cs) 1999-04-27 2000-04-19 Derivát piperidinu a jeho použití, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6376672B1 (cs)
EP (1) EP1175400B1 (cs)
JP (1) JP3808706B2 (cs)
KR (1) KR100443684B1 (cs)
CN (1) CN1147471C (cs)
AR (2) AR018719A1 (cs)
AT (1) ATE512949T1 (cs)
AU (1) AU763718B2 (cs)
BR (1) BR0010080B1 (cs)
CA (1) CA2370888C (cs)
CO (1) CO5170513A1 (cs)
CZ (1) CZ302012B6 (cs)
DK (1) DK1175400T3 (cs)
EG (1) EG23979A (cs)
ES (1) ES2366668T3 (cs)
GC (1) GC0000251A (cs)
HK (1) HK1045999B (cs)
HR (1) HRP20010762A2 (cs)
HU (1) HU227764B1 (cs)
IL (2) IL146002A0 (cs)
JO (1) JO2256B1 (cs)
MA (1) MA26787A1 (cs)
MX (1) MXPA01010934A (cs)
MY (1) MY127894A (cs)
NO (1) NO320803B1 (cs)
NZ (1) NZ514981A (cs)
PE (1) PE20010069A1 (cs)
PL (1) PL199895B1 (cs)
PT (1) PT1175400E (cs)
RS (1) RS51156B (cs)
RU (1) RU2213731C2 (cs)
TR (1) TR200103095T2 (cs)
TW (1) TWI224593B (cs)
WO (1) WO2000064873A1 (cs)
ZA (1) ZA200108735B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6835686B2 (en) * 2001-07-05 2004-12-28 Millennium Specialty Chemicals Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols
JP2005532371A (ja) * 2002-06-27 2005-10-27 アクテリオン　ファマシューティカルズ　リミテッド レニン阻害剤としての新規なテトラヒドロピリジン誘導体
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
RU2005136986A (ru) * 2003-04-29 2006-05-27 Актелион Фармасьютикалз Лтд. (Ch) Новые 3,4-дизамещенные производные 1,2,3,6-тетрагидропиридина
TW200513461A (en) * 2003-10-01 2005-04-16 Speedel Experimenta Ag Organische verbindungen
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
EP1689712B1 (en) * 2003-11-26 2009-08-19 Novartis AG 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
TW200613274A (en) * 2004-07-09 2006-05-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
ES2384637T3 (es) 2004-10-08 2012-07-10 Novartis Ag Uso de inhibidores de la renina para la prevención o el tratamiento de disfunción diastólica o insuficiencia cardiaca diastólica
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
WO2006103275A1 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Speedel Experimenta Ag 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
CN101230060A (zh) * 2005-03-31 2008-07-30 斯皮德尔实验股份公司 取代的哌啶
EP1897879A3 (en) * 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
AR055756A1 (es) * 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
MX2007014722A (es) 2005-05-27 2008-02-15 Actelion Pharmaceuticals Ltd Nuevos derivados de amida de acido piperidin carboxilico.
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
CN101291662A (zh) * 2005-10-21 2008-10-22 诺瓦提斯公司 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合
CN101356156B (zh) * 2005-11-14 2012-12-05 生命医药公司 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
AU2006332124B2 (en) * 2005-12-30 2011-03-03 Novartis Ag 3 , 5-substitgammaued piperidine compounds as renin inhibitors
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200804359A (en) * 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
EP1908761A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1911758A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
WO2009056617A2 (en) * 2007-11-02 2009-05-07 Novartis Ag 4,4-disubstituted piperdines as renin inhibitors
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
US8728984B2 (en) 2009-10-14 2014-05-20 Rainer Oberbauer Acute kidney injury risk testing
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273199A2 (de) * 1986-11-27 1988-07-06 Laboratoires Hoechst S.A. Arzneimittel auf Basis von Derivaten des 3,4-Diphenylpiperidins, die Verwendung der Derivate als Arzneimittel sowie neue 3,4-Diphenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0339579A2 (en) * 1988-04-28 1989-11-02 Novo Nordisk A/S Piperidine compositions and their preparation and use
WO1997009311A1 (de) * 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4868181A (en) * 1986-08-04 1989-09-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company 1,4-dihydropyridine derivatives with calcium agonist and alpha1 -antagonist activity
DE69119098T2 (de) 1991-06-24 1996-10-31 Optische Ind De Oude Delft Nv Vorrichtung zur beobachtung der atmung
AU6735396A (en) 1995-07-24 1997-02-18 Railfix N.V. Electrical permanent-magnet system for manoeuvring a magnetic, particularly a ferromagnetic, load
WO1999012532A2 (en) * 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0273199A2 (de) * 1986-11-27 1988-07-06 Laboratoires Hoechst S.A. Arzneimittel auf Basis von Derivaten des 3,4-Diphenylpiperidins, die Verwendung der Derivate als Arzneimittel sowie neue 3,4-Diphenylpiperidinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0339579A2 (en) * 1988-04-28 1989-11-02 Novo Nordisk A/S Piperidine compositions and their preparation and use
WO1997009311A1 (de) * 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz

Also Published As

Publication number Publication date
TWI224593B (en) 2004-12-01
PL199895B1 (pl) 2008-11-28
RU2213731C2 (ru) 2003-10-10
JP3808706B2 (ja) 2006-08-16
EP1175400A1 (en) 2002-01-30
CZ20013854A3 (cs) 2002-04-17
EP1175400B1 (en) 2011-06-15
BR0010080B1 (pt) 2012-03-20
ATE512949T1 (de) 2011-07-15
MA26787A1 (fr) 2004-12-20
AR018719A1 (es) 2001-11-28
CA2370888A1 (en) 2000-11-02
IL146002A (en) 2007-03-08
PE20010069A1 (es) 2001-03-03
MXPA01010934A (es) 2002-05-06
PT1175400E (pt) 2011-08-11
AU4296800A (en) 2000-11-10
AR070473A2 (es) 2010-04-07
HUP0203669A2 (hu) 2003-02-28
KR100443684B1 (ko) 2004-08-09
HK1045999A1 (en) 2002-12-20
IL146002A0 (en) 2002-07-25
DK1175400T3 (da) 2011-07-18
JP2002543063A (ja) 2002-12-17
ES2366668T3 (es) 2011-10-24
RS51156B (sr) 2010-10-31
NO320803B1 (no) 2006-01-30
WO2000064873A1 (en) 2000-11-02
CA2370888C (en) 2005-08-23
MY127894A (en) 2006-12-29
NO20015206L (no) 2001-10-25
NO20015206D0 (no) 2001-10-25
HRP20010762A2 (en) 2005-02-28
HU227764B1 (en) 2012-02-28
GC0000251A (en) 2006-11-01
HK1045999B (zh) 2004-10-21
EG23979A (en) 2008-02-27
KR20010109529A (ko) 2001-12-10
CN1349503A (zh) 2002-05-15
CO5170513A1 (es) 2002-06-27
NZ514981A (en) 2004-02-27
ZA200108735B (en) 2003-01-23
JO2256B1 (en) 2004-10-07
US6376672B1 (en) 2002-04-23
CN1147471C (zh) 2004-04-28
YU77101A (sh) 2004-09-03
TR200103095T2 (tr) 2002-04-22
BR0010080A (pt) 2002-01-15
US20020087002A1 (en) 2002-07-04
US6673931B2 (en) 2004-01-06
PL353442A1 (en) 2003-11-17
AU763718B2 (en) 2003-07-31
HUP0203669A3 (en) 2003-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302012B6 (cs) Derivát piperidinu a jeho použití, zpusob a meziprodukt pro jeho výrobu a farmaceutická kompozice s jeho obsahem
CN1064685C (zh) 四氢呋喃抗真菌剂
EP0773941B1 (en) Tetrahydrofuran antifungals
JP3648251B2 (ja) 心及び腎不全を治療するための新規４−（オキシアルコキシフェニル）−３−オキシ−ピペリジン
JP3210017B2 (ja) 三置換テトラヒドロフラン抗真菌化合物
EP1180103B1 (en) Renin inhibitors
US6518282B1 (en) 4-Arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
US6380396B1 (en) Quaternary ammonium compounds
JPH08333350A (ja) トリアゾール抗真菌剤
HK1008821B (en) Tetrahydrofuran antifungals

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130419