KR100443684B1 - 레닌 억제제 - Google Patents

레닌 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR100443684B1
KR100443684B1 KR10-2001-7013696A KR20017013696A KR100443684B1 KR 100443684 B1 KR100443684 B1 KR 100443684B1 KR 20017013696 A KR20017013696 A KR 20017013696A KR 100443684 B1 KR100443684 B1 KR 100443684B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methoxy
ylmethoxy
propoxy
phenyl
naphthalen
Prior art date
Application number
KR10-2001-7013696A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010109529A (ko
Inventor
부로이폴커
마에르키한스-피터
비에이라에릭
보스틀볼프강
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20010109529A publication Critical patent/KR20010109529A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100443684B1 publication Critical patent/KR100443684B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 각각 본원 명세서 및 상기 청구의 범위에서 정의한 바와 같다.
상기 화합물은 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전과 관련된 질환의 치료에 유용하다.

Description

레닌 억제제{RENIN INHIBITORS}
본 발명은 신규 피페리딘 유도체, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 신규 피페리딘 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 1 내지 3개의 C1-C5-알콕시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
R2는 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3-알콕시 및 니트로 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고;
R3은 하이드록시메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, H-[CH(OR4)]2-CH2-, H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-, 또는 R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-이고;
R3a는 수소, 하이드록시, 이미다졸릴, 트리아졸릴, C1-C3-알콕시, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시, 하이드록시-C2-C3-알콕시, C1-C3-알킬아미노 또는 C1-C3-디알킬아미노이고;
R4는 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
k는 1 또는 2이고, R3a가 수소인 경우, k는 0이며;
l은 1 또는 2이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 피페리딘 유도체는 천연 효소 레닌에 대해 억제 활성을 갖는다. 따라서, 상기 유도체는 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전과 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 재발협착증,녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전과 관련된 질환을 예방하고/하거나 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전과 관련된 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한, 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
WO 97/09311 호는 유사한 구조의 피페리딘 유도체를 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물은 높은 친유성을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의들을 사용하여 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미와 범위를 예시하고 정의한다.
본원 명세서에서, "저급"이란 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 그룹을 의미하기 위해 사용된다.
용어 "알킬"은 달리 언급하지 않는 한, 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼로 더욱 예시된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하며, 염소 및 불소가 바람직하다.
용어 "알콕시-"는 그룹 R'-O-를 말하며, 여기서 R'는 알킬이다.
용어 "알킬아미노-"는 그룹 HR'N-을 말하며, 여기서 R'는 알킬이다.
용어 "디알킬아미노"는 그룹 R'R"N-을 말하며, 여기서 R' 및 R"는 각각 알킬이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같이, 살아있는 유기체에 무독성인 무기산 또는 유기산과의 화학식 I의 화합물의 염을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
화학식 I
상기 식에서,
R1은 1 내지 3개의 C1-C5-알콕시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
R2는 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3-알콕시 및 니트로 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고;
R3은 하이드록시메틸, 이미다졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, H-[CH(OR4)]2-CH2-, H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-, 또는 R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-이고;
R3a는 수소, 하이드록시, 이미다졸릴, 트리아졸릴, C1-C3-알콕시, C1-C3-알콕시-C2-C3-알콕시, 하이드록시-C2-C3-알콕시, C1-C3-알킬아미노 또는 C1-C3-디알킬아미노이고;
R4는 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
k는 1 또는 2이고, R3a가 수소인 경우, k는 0이며;
l은 1 또는 2이다.
화학식 I의 화합물은 3개 이상의 비대칭 탄소원자를 가져, 광학적으로 순수한 거울상이성체, 라세미체, 부분입체이성체 혼합물, 부분입체이성체 라세미체, 또는 부분입체이성체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 이때 피페리딘 고리의 3개의 치환기들의 상대적인 구조는 화학식 I에서 보듯이 모두 트랜스이어야 한다. 본 발명은 상기 형태 모두를 포함한다. 라세미체, 부분입체이성체 혼합물, 부분입체이성체 라세미체 또는 부분입체이성체 라세미체의 혼합물은 통상적인 방법에 따라, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 등에 의해 분리할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 R1이 1개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 상기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 보다 바람직한 실시태양에서, R1은 1개의 C1-C3-알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시로 치환된 나프틸이다. 더욱 바람직한 실시태양에서, 상기 알콕시 그룹은 화학식 I의 화합물의 피페리딘 잔기와의 연결을 제공하는 치환기에 대해 메타 위치로 존재한다.
바람직한 실시태양에서, R2는 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐과 함께 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환된 벤질이다. 바람직하게, 벤질 그룹은 1개의 C1-C3-알콕시로 치환되거나 또는 1 또는 2개의 할로겐과 함께 1개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환된다. 바람직한 C1-C3-알콕시 그룹은 메톡시이고, 바람직한 할로겐은 불소이다. 보다 바람직한 실시태양에서, 상기 언급한 알콕시 그룹은 화학식 I 화합물의 페닐피페리딘과의 연결을 제공하는 치환기에 대해 오르토 위치로 존재한다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 R3a가 하이드록시 또는 C1-C3-알콕시인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
구체적으로, 본 발명은 R3이 R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O- 또는 H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시태양에서, 본 발명은 l이 1인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
보다 구체적으로, 본 발명은 R3이 CH3-O-CH2-CH(OR4)-CH2-O-, H-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2-, 또는 HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 다음 화합물들 중에서 선택된 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시한다:
(1) (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올;
(2) (S)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올;
(3) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡 시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-(2-메톡시-에톡시)-프로판-2-올;
(4) (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올;
(5) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴;
(6) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴;
(7) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴;
(8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;
(9) (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로판-2-올;
(10) (R)-1-이미다졸-1-일-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올;
(11) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;
(12) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;
(13) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
(14) (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올;
(15) (3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 디하이드로클로라이드;
(16) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
(17) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
(18) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
(19) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
(20) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
(21) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
(22) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
(23) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
(24) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올; 및
(25) (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-2-올.
특히 바람직한 화합물은 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물은 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물은 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물은 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
또 다른 특히 바람직한 화합물은 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-2-올 및 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 약학 조성물은 또한 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전에 대해 활성인 하나 이상의 화합물들을 포함할 수 있다. 이러한 추가 화합물들의 예는 안지오텐신 전환 효소-억제제, 예를 들면 캅토프릴, 리시노프릴, 에날라프릴 및 실라자프릴; 안지오텐신-(1)-수용체 길항물질, 예를 들면 로르사르탄 및 발사르탄; 이뇨제, 예를 들면 하이드로클로로티아지드, 메프루시드 및 푸로세미드; 엔도텔린 수용체 길항물질, 예를 들면 보센탄; 엔도텔린 전환 효소 억제제 또는 중성 엔도펩티다제 억제제; 칼슘 통로 차단제 (길항물질), 예를 들면 니페디핀, 베라파밀 및 딜티아젬; 니트레이트, 예를 들면 글리세롤트리니트레이트 (니트로글리세린) 및 이소소르비드-디니트레이트; 베타-수용체 차단제, 예를 들면 카베딜롤, 알프레놀롤 및 프로프라놀롤; 알파-1 아드레날린 수용체 길항물질, 예를 들면 프라조신 및 테라조신; 및 레세르핀이다.
본 발명의 또 다른 실시태양은 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전의 치료 또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시태양은 상기에서 정의한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 레닌이 중요한 병리학적 역할을 하는 장애들, 특히, 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
상기에서 정의한 바와 같은 화합물은 하기 화학식 II의 화합물에서 보호 그룹 P1및 존재할 수 있는 임의의 하이드록시 보호 그룹을 절단함으로써 제조할 수 있다:
상기 식에서,
P1은 NH-보호 그룹을 나타내고;
나머지 기호들은 상기에 나타낸 의미를 가지며, 여기서 R1, R2및 R3에 포함될 수 있는 하이드록시 그룹들은 임의로 보호된 형태로 존재할 수 있다.
경우에 따라, 상기와 같이 수득된 화학식 I의 화합물에서 반응성 그룹들을 작용적으로 변형(예를 들면, 에스테르로)시키고/시키거나 약학적으로 유용한 염으로 전환시킬 수 있다.
보호 그룹 P1및 존재할 수 있는 하이드록시 보호 그룹은 당해 분야에 공지된 방법으로 절단될 수 있다. 보호 그룹 P1의 예는 유용한 아미노 보호 그룹, 예를 들면 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알킬실릴알킬옥시카보닐(예를 들어, 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐) 및 트리클로로에톡시카보닐이다. 하이드록시 보호 그룹의 예는 에테르 보호 그룹(예를 들면, 테트라하이드로피라닐, 알릴, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸, 트리틸 또는 3급-부틸디메틸실릴), 또는 에스테르 보호 그룹(예를 들면, 아세틸)이다. 디올 보호 그룹의 예는 환상 에테르 보호 그룹, 예를 들면 이소프로필리덴 또는 벤질리덴이다.
이들 보호 그룹의 절단은 산성 또는 염기성 가수분해에 의해, 또는 환원적 방법에 의해, 또는 루이스산 또는 플루오라이드 염을 사용하여 수행된다. 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중의 무기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 용액이 산성 가수분해에 유리하게 사용된다. 적합한 용매는 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜; 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르; 메틸렌 클로라이드와 같은 염소화 탄화수소 등이다. 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨 또는 탄산 나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 및 알칼리 금속 탄산염, 및 피페리딘과 같은 유기 아민 등을 염기성 가수분해에 사용할 수 있다. 산성 가수분해에 대해 전술된 바와 같은 불활성 유기 용매를 가용화제로 사용할 수 있다. 산성 및 염기성 가수분해를 위한 반응 온도는 0 ℃ 내지 환류 온도까지의 범위에서 다양할 수 있으며, 약 0 ℃ 내지 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 3급-부톡시카보닐 그룹은 불활성 용매의 존재 또는 부재하에 염산, 염화 수소, 트리플루오로아세트산 또는 포름산을 사용하여 편리하게 절단된다. 또한, 3급-부톡시카보닐 그룹은 불활성 용매, 바람직하게는 메틸렌 클로라이드의 존재하에 무수 브롬화 아연을 사용하여 절단될 수 있다. 트리클로로에톡시카보닐 그룹의 절단은 빙초산 중의 아연을 사용하여 환원적으로 유리하게 수행될 수 있다. 반응 온도는 0 내지 40 ℃의 범위일 수 있으며, 실온에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 2-(트리메틸실릴)에톡시카보닐 그룹의 절단은 약 0 ℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 아세토니트릴, 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재하에 플루오라이드 이온을 사용하여, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규하며 또한 본 발명의 목적이다. 이 화합물의 제조 방법은 하기 반응식 1 내지 4 및 실시예에서 보다 상세히 기술된다:
P1*이 P1의 의미 이외에, 벤질 또는 (R)- 또는 (S)-2-펜에틸의 의미를 갖는 화학식 (2)의 유도체는 화학식 (1)의 적절히 N,4'-O-이중-보호된 4-(4-하이드록시-페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올에서 3-하이드록시 작용 그룹을 알킬화시켜 수득할 수 있다. 알킬화는 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 지방족 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트와 함께 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 및 1,2-디메톡시에탄), N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 수행될 수 있다. 사용된 알킬화제는 합성의 후기 단계에서 추가의 구조적 변형을 허용하는 적절히 보호된 작용 그룹을 임의로 함유할 수 있다. 생성된 에테르 화합물(화학식 (2))을 붕수소화시킨 후 연속하여 염기성 산화 후처리 작업을 행하면 높은 부분입체선택성으로 화학식 (3)의 화합물이 수득되는데, 이때 피페리딘 고리에 수평방향 치환기만을 갖는 이성체가 거의 독점적으로 생성된다. 피페리딘 고리의 3번 탄소에서의 절대 입체화학은 화합물 (1)이 화합물 (3)으로 전환되는 동안 변하지 않고 유지된다. 붕수소화는 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 약 0 내지 70 ℃의 온도에서, 에테르(예를 들어, 1,2-디메톡시에탄)와 같이 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서, 예를 들면 테트라하이드로푸란 중의 보란, 또는 붕수소화 나트륨 및 삼플루오르화 붕소 에터레이트의 혼합물과 같은 디보란-함유 또는 디보란-유리 시약을 사용하여 수행될 수 있다. 중간체로서 생성되는 카보보란은 대략 실온 내지 120 ℃의 온도에서, 염기(예를 들면, 수산화 칼륨), 및 산화제(예를 들면, 과산화 수소)와 반응시켜 화학식 (3)의 2차 알콜로 전환시킬 수 있다. N- 및 O-보호 작용 그룹들을 제거하고, 잘 확립된 절차에 의해, 예를 들면 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 가수소분해시킨 다음 디옥산/물 중의 디-3급-부틸디카보네이트를 사용하여Boc 그룹을 도입하는 절차에 의해, 임의의 상이한 N-보호 그룹(P3), 예를 들면 N-Boc 그룹을 재도입함으로써, 화학식 (3)의 화합물을 선택적으로 유도화될 수 있는 페놀 및 지방족 OH-작용 그룹을 갖는 화학식 (4)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
0 내지 140 ℃의 온도에서, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란), N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, 메틸-에틸-케톤 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에, 지방족 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트를 사용하여 알킬화 반응시킴으로써 화학식 (4)의 화합물 중의 페놀 작용 그룹을 선택적으로 유도화시켜 화학식 (5)의 화합물을 수득할 수 있다. 도입된 치환기는, 예를 들면 알릴 에테르와 같은 보호 그룹으로 작용할 수 있거나, 또는 합성의 후기 단계에서 추가의 구조적 변형을 가능하게 하거나 목적하는 전체 치환기를 구성할 수 있는 임의로 적절히 보호된 작용 그룹을 함유하는 단위일 수 있다. 이어서, 0 내지 40 ℃의 온도에서 수소화 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드와 같은 음이온-생성 염기, 및 적절한 알킬화제, 바람직하게는 아릴 메틸 클로라이드, 브로마이드, 메실레이트 또는 토실레이트의 존재하에, 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄), N,N-디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 피페리딘 고리의 2차 하이드록시 작용 그룹에서 유도화 반응을 수행하여 화학식 (6)의 화합물을 수득할 수 있다. R21이 알릴을 나타내는 경우 상기 보호 작용 그룹은 임의의 합성 단계에서, 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 트리페닐포스핀 및 붕수소화 리튬의 존재하에 팔라듐-II-아세테이트와 같은 팔라듐 촉매로 처리한 다음 전술한 바와 같은 알킬화 절차를 행하여 적절한 치환기로 대체될 수 있다:
R31이 1,3-디옥솔란 유도체로서 보호된 디올 작용 그룹을 함유하는 경우, 메탄올 중의 염산을 사용하여 유리 디올을 유리시킬 수 있으며, 이 절차는 또한 Boc-보호 그룹으로 보호된 경우 피페리딘 고리의 2급 아미노 작용 그룹을 유리시킨다. Boc-보호 작용 그룹을 선택적으로 탄산수소 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 물 및 디옥산의 혼합물, 메탄올 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 디-3급-부틸-디카보네이트를 사용하여 재도입하여 화학식 (7)의 화합물을 유도할 수 있다. 1차/2차 디올 단위는, 예를 들면 1차 하이드록시 작용 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면 토실옥시 그룹 또는 메실옥시 그룹으로 전환시킴으로써 변형될 수 있다. 2차 하이드록시 작용 그룹의 존재하에 1차 하이드록시 작용 그룹을 선택적으로 토실화시키는 것은 피리딘과 같은 용매 중에서 토실 클로라이드를 사용하여 수행할 수 있다. 과량의 토실 클로라이드를 사용하는 경우, 반응 시간이 단축되어 상당량의 원치 않는 디토실레이트가 생성되는 것을 방지할 수 있다. 모노토실레이트를 염기, 예를 들면 디메틸설폭사이드 중의 수산화 나트륨으로 처리하면 상응하는 옥시란 (8)이 수득된다. 선택적으로, 옥시란 (8)은, 필수적으로 중성 조건하에 40 내지 100 ℃의 온도에서 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매 중에서 디에톡시트리페닐포스포란(DTPP)과 같은 시약을 사용하여 1 단계 절차로 상응하는 디올로부터 제조할 수 있다(로빈슨(P.L. Robinson), 켈리(J.W. Kelly) 및 에반스(S.A. Evans)의 문헌[J. R. Phosphorus and Sulfur, 26, 12-24(1986)] 참조). 옥시란은 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 또는 에테르, 예를 들어, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 메탄올 또는 메톡시에탄올과 같은 알콜의 알칼리 염, 또는 [1,2,4]트리아졸 또는 이미다졸과 같은 헤테로환의 알칼리 염과 반응시키는 경우 입체장애가 보다 적은 부위에서 위치선택적으로 개방되어 화학식 (9)의 화합물을 생성한다. 예를 들어, Boc-보호 그룹은 알콜 및 알콜/물 혼합물, 에테르 및 염소화 탄화수소와 같은 다양한 용매 중에서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재하에 최종적으로 제거할 수 있다. Boc-보호 그룹은 또한 디클로로메탄과 같은 불활성 용매 중에서 무수 브롬화 아연을 사용하여 제거되어 화학식 (10)의 화합물을 제조할 수 있다.
P1*이 P1의 의미 이외에 벤질의 의미를 갖는 화학식 (14)의 유도체는 화학식(11)의 화합물[여기서, R은 예를 들어 메틸 또는 에틸이며; 예를 들어 알드리히(Aldrich)에서 상업적으로 시판하는 화합물이다]로부터, 재거(E. Jaeger) 및 비엘(J.H. Biel)의 문헌[J. Org. Chem., 30(3), 740-744(1965)]에 기술된 방법에 유사하게 디올로 환원시킨 다음, 1급 알콜에 적절한 보호 그룹, 예를 들면 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 바람직하게는 트리틸을 도입함으로써 반응식 3에 따라 수득할 수 있다. 화학식 (13)의 2차 알콜은 당해 분야에 공지된 방법으로, 예를 들면 만쿠스(A.J. Mancuso) 및 스원(D. Swern)의 문헌[Synthesis, 165(1981)]에 기술된 바와 같이 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭사이드를 사용하여 산화시킴으로써 화학식 (14)의 케톤을 수득할 수 있다.
화학식 (16)의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법으로 화학식 (14)의 화합물을 P2가 저급-알콕시, 바람직하게는 메톡시, 또는 벤질옥시를 나타내는 화학식 (15)의 화합물로부터 제조된 금속-유기 유도체, 바람직하게는 리튬 또는 마그네슘 유도체와 반응시켜 수득할 수 있다.
상기 금속-유기 화합물과의 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 약 -78 내지 75 ℃의 온도에서 에테르와 같이 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서 수행한다.
화학식 (17)의 화합물은 유기 용매 중에서 선택적으로 염기의 존재하에 산 또는 또 다른 수-분리(water-cleaving) 시약의 존재하에 화합물 (16)으로부터 수득할 수 있다. 산으로서, 예를 들면 염산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔설폰산이 고려되며, 수-분리 시약으로서, 예를 들면 피리딘 중의 옥시삼염화 인을 사용할 수 있다. 반응 온도는 0 내지 120 ℃이며; 용매로서, 예를 들면 톨루엔, 디메틸포름아미드 또는 알콜을 사용할 수 있다.
화학식 (18)의 화합물은 화학식 (17)의 화합물로부터 붕수소화 반응 및 이어서 염기성 산화 후처리에 의해 수득할 수 있다. 붕수소화 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 약 0 내지 70 ℃의 온도에서, 에테르, 예를 들어 1,2-디메톡시에탄과 같이 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서, 예를 들어 테트라하이드로푸란 중의 보란, 또는 붕수소화 나트륨 및 삼플루오르화 붕소 에터레이트의 혼합물과 같은 디보란-함유 또는 디보란-유리 시약을 사용하여 수행할 수 있다. 중간체로서 생성되는 카보보란은 대략 실온 내지 120 ℃의 온도에서, 염기(예를 들면, 수산화 칼륨) 및 산화제(예를 들면, 과산화 수소)와 반응시켜 화학식 (18)의 2차 알콜로 전환시킬 수 있다. 화학식 (17)의 화합물을 붕수소화시킨 후 염기성 산화 후처리를 행하면 높은 부분입체선택성으로 화학식 (18)의 화합물이 생성되며; 이때 피페리딘 고리에서 수평방향 치환기만을 갖는 이성체가 거의 독점적으로 생성된다.
P2가 저급-알콕시인 화학식 (18)의 화합물은 알킬-아릴 에테르 절단에 의해 화학식 (19)의 화합물로 전환될 수 있다. 에테르 절단은, 바람직하게는 P2가 메톡시의 의미를 갖는 화합물로부터 출발하여, 약 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서, 예를 들면 할로겐화 탄화수소와 같이 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서 알킬-아릴에테르를 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 무기산과 반응시키거나 또는 바람직하게는 삼염화 붕소 또는 삼브롬화 붕소와 같은 루이스산과 반응시킴으로써 당해 분야에 공지된 방법에 따라 행해진다. 상기 조건하에서, 바람직하게는 트리틸, 3급-부틸-디페닐실릴 또는 3급-부틸-디메틸실릴의 의미를 갖는 보호 그룹 P4도 또한 절단된다.
P2가 벤질인 화학식 (19)의 화합물은 불활성 용매 또는 용매 혼합물 중에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 가수소분해시켜 화학식 (20)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 약 0 내지 40 ℃의 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 에틸 아세테이트 등이다.
P2가 벤질이고, P1이 벤질이고, P4가 트리틸인 화학식 (18)의 화합물은 상기 언급한 조건하에서 팔라듐 촉매의 존재하에 수소로 가수소분해시킴으로써 화학식 (20)의 화합물로 직접 전환시킬 수 있다.
N- 및 O-보호 작용 그룹을 제거한 후에, 잘 확립된 절차에 의해 임의의 상이한 N-보호 그룹, 바람직하게는 3급-부톡시카보닐을 화학식 (20)의 화합물에 재도입하여 화학식 (21)의 화합물을 수득할 수 있다. 3급-부톡시카보닐은 화학식 (20)의 화합물을 약 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 디옥산/물 중의 디-3급-부틸디카보네이트와 반응시켜 선택적으로 도입할 수 있다.
화학식 (21)의 화합물은 R22가 상기에 언급한 의미를 갖는 그룹 -(CH2)3-O-R2인 화학식 (22)의 화합물을 제조하는데 출발 물질로 사용할 수 있다. 그룹 -(CH2)3-O-R2의 결합은 적절한 이탈 그룹을 갖는 도입될 그룹의 유도체와 반응시켜 선택적으로 수행할 수 있다. 페놀성 알콜과의 선택적 결합은 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 당해 분야에 공지된 알킬화 방법에 따라 수행된다. 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 토실레이트 또는 메실레이트가 알킬화제로 고려된다. 상기 반응은 약 0 내지 100 ℃의 온도에서 반응 조건하에서 불활성인 용매, 예를 들면 에테르(예를 들어, 테트라하이드로푸란), 또는 방향족 탄화수소(예를 들어, 톨루엔, 피리딘, 아세톤 또는 메틸 에틸 케톤) 중에서 수행된다.
화학식 (23)의 화합물은 1차 알콜에 대해 선택적이며 반응 순서의 적절한 후기 단계에서 N-보호 그룹 및 다른 작용 그룹들의 존재하에 선택적으로 절단될 수 있는 보호 그룹 P4를 도입함으로써 수득할 수 있다. 상기 하이드록시 보호 그룹의 예는 3급-부틸디메틸실릴, 3급-부틸디페닐실릴, 바람직하게는 트리틸이다.
화학식 (24)의 화합물은 화합물 (23)으로부터 그룹 -CH2-R1을 제공하는 화합물을 이용한 알킬화에 의해 수득할 수 있다. 2차 알콜의 알킬화는 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 약 0 내지 40 ℃의 온도에서 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄), 또는 디메틸포름아미드와 같이 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서 알콜레이트-생성 염기, 예를 들면 수소화 나트륨의 보조하에, 그룹 -CH2-R1을 제공하는 화합물로서 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 설폰산 에스테르(예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트)를 사용하여 수행된다.
화학식 (25)의 화합물은 화합물 (24)로부터 보호 그룹 P4를 선택적으로 절단시켜 수득할 수 있다. 상기 보호 그룹의 절단은 산성 가수분해에 의해 또는 루이스산을 사용하여 수행된다. 트리틸 그룹은 편리하게는 약 -10 내지 0 ℃의 온도에서 매우 짧은 시간내에 불활성 용매, 바람직하게는 디클로로메탄의 존재하에 트리플루오로아세트산 및 트리플루오로아세트산 무수물의 혼합물을 사용하여 절단된다. 실릴 보호 그룹의 절단은 약 0 ℃ 내지 대략 실온의 온도에서, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재하에 플루오라이드 이온을 사용하여, 바람직하게는 테트라하이드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 수행할 수 있다.
화학식 (26)의 화합물은 화합물 (25)로부터 H-[CH(OR4)]2-CH2-의 의미를 갖는 그룹 R33을 제공하는 화합물로 알킬화시켜 수득할 수 있다. 1차 알콜의 알킬화는 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 약 0 내지 40 ℃의 온도에서 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄), 또는 디메틸포름아미드와같이 반응 조건하에서 불활성인 용매 중에서 알콜레이트-생성 염기, 예를 들면 수소화 나트륨의 보조하에, 그룹 R33을 제공하는 화합물로서 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드, 또는 설폰산 에스테르(예를 들면, 메실레이트 또는 토실레이트)를 사용하여 수행된다. 선택적으로, 사용된 알킬화제는 반응 순서의 후기 단계에서 추가의 구조적 변형을 허용하는 적절히 보호된 작용 그룹을 임의로 함유할 수 있다. 알킬화제로서, 예를 들면 당해 분야에 공지된 방법에 따라 하이드록실화될 수 있는 알릴브로마이드, 또는 (R)-(-)-2,2-디메틸-4-(하이드록시메 틸)-[1,3]디옥솔란-p-톨루엔설포네이트가 고려된다. 디올 작용 그룹이 1,3-디옥솔란 유도체로서 보호된 경우, 메탄올 중의 염산을 사용하여 유리 디올을 유리시킬 수 있으며, 이 절차는 또한 Boc-그룹으로 보호된 경우 피페리딘 고리의 2급 아미노 작용 그룹을 유리시키는 절차이다. Boc-보호 작용 그룹은 선택적으로 탄산수소 나트륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 물과 디옥산의 혼합물, 메탄올 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중에서 디-3급-부틸-디카보네이트를 사용하여 재도입될 수 있다. 생성된 1차/2차 디올 단위는 화학식 (8), (9) 및 (10)의 화합물들에 대해 기술한 바와 유사하게 조작할 수 있다.
R34가 이미다졸릴 또는 트리아졸릴인 화학식 (27)의 화합물은 화학식 (25)의 화합물로부터 수득할 수 있다. 이 반응은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 예를 들면 약 0 내지 40 ℃의 온도에서 에테르(예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,2-디메톡시에탄), 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같이 반응 조건하에서 불활성인용매 중에서 음이온-생성 염기, 예를 들면 수소화 나트륨의 보조하에, 1차 알콜의 활성화된 유도체로서 설폰산 에스테르, 예를 들면 토실레이트, 메실레이트 또는 트리플레이트를 사용하여 수행된다.
R34가 H-[CH(OR4)]2-의 의미를 갖는 화학식 (27)의 화합물은 화학식 (25)의 화합물을 상응하는 할라이드, 바람직하게는 클로라이드 또는 브로마이드로 전환시키고, 이들을 당해 분야에 공지된 방법에 따라 금속-유기 시약, 예를 들면 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매 중에서 비닐마그네슘 브로마이드와 반응시킨 후, 이들을 당해 분야에 공지된 방법에 따라 하이드록실화시킴으로써 수득할 수 있다.
화학식 (25), (26) 및 (27)의 피페리딘은 또한 광학적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 광학대칭체들로 분리하는 것은 당해 분야에 공지된 방법에 따라, 바람직하게는 초기 합성 단계에서 광학적으로 활성인 산과 염을 생성시킴으로써 수행할 수 있다. 예를 들면, P1*이 벤질의 의미를 갖는 화학식 (18)의 화합물은, (+)- 또는 (-)-만델산으로 처리한 후, 분별 결정화에 의해 부분입체이성체 염들을 분리하거나, 또는 후기 단계에서, 예를 들면 (+)- 또는 (-)-캄파모일 클로라이드와 같은 키랄(chiral) 보조 물질로 유도하고 크로마토그래피 및/또는 결정화에 의해 부분입체이성체 생성물들을 분리한 후, 이어서 키랄 보조 물질에 대한 결합을 절단함으로써, 그의 광학적으로 순수한 형태로 수득할 수 있다. 수득된 피페리딘 유도체의 절대 구조를 결정하기 위해, 순수한 부분입체이성체 염 및 유도체를 통상적인 분광학적 방법으로 분석할 수 있는데, 단일 결정에 대한 X-선 분광법이 특히 적합한 방법이다.
출발 화합물 (1)은 당해 분야에 공지되어 있으며, WO 97/09311 호에 기술된 방법에 따라서, 또는 하기 화학식 (28)의 화합물 또는 그의 염을 에폭시화시킨 후, 선택적으로 목적하는 입체이성체를 단리하여 하기 화학식 (29)의 화합물을 생성하는 반응에 따라서 제조할 수 있다:
상기 식들에서,
A는 아릴렌이고;
R1'는 -C*R3'R4'R5'이고;
R2'는 -O-알킬, -O-사이클로알킬, -O-알케닐, 또는 상기에서 정의한 바와 같은 그룹-OP2, 또는 -O-아릴, -O-아르알킬, -O-아르알콕시알킬, -O-알킬설포닐, -O-아릴설포닐, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
R3은 수소이고;
R4'는 아릴이고;
R5'는 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬이며;
C*는 비대칭 탄소원자이다.
상기 반응은 화학식 (28)의 화합물을 할로하이드린으로 전환시키고, 상기 할로하이드린을 염기로 처리하여 화학식 (29)의 에폭사이드를 수득함으로써 수행할 수 있다.
상세하게, 상기 에폭시화 반응에 사용하는 것으로 알려진 화합물에 대한 예는 할로겐 및 유기 브로모-화합물, 예를 들면 N-브로모숙신이미드, 디브로모이소시아누레이트 및 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인이다. 특히 산, 바람직하게는 HBr 및 그의 화학적 등가물의 존재하에서의 브롬이 바람직하다. 불활성 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 사용될 수 있으며, 특히 에폭시화 반응에 사용되는 것으로 알려진 용매를 사용할 수 있다. 상기 용매의 예는 단독으로 또는 물과의 충분한 혼화성을 갖는 혼합물로서 사용될 수 있는 직쇄 또는 환상 에테르, 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라하이드로푸란 및 모노글라임 또는 디글라임이다. 바람직한 용매는 디옥산이다. 상기 반응은 산의 존재하에 수행하는 것이 바람직하다. 상기산의 예는 광학적으로 활성이거나 불활성인 산, 예를 들면 할로겐화수소산, 설폰산 및 H2SO4이다. HBr이 특히 바람직하다. 일반적으로, 상기 반응은 광범위한 pH 범위에서 수행할 수 있다. 약 1 내지 4의 pH 범위가 바람직하며, 약 1.5 내지 3의 pH 범위가 특히 바람직하다. 약 -20 ℃ 내지 용매의 비점까지의 온도 범위가 본 발명의 반응에 적합하다. 바람직한 온도 범위는 약 -20 내지 약 20 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 5 ℃이다.
상기 반응에 이어 NaOH, KOH, 또는 질소-염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기를 첨가한다. NaOH 또는 KOH를 사용하는 것이 바람직하다. 염기 첨가를 위한 온도 범위는 -20 ℃ 내지 용매의 비점까지이다. -20 내지 20 ℃의 온도 범위가 바람직하다. 0 내지 5 ℃에서 염기를 첨가하는 것이 특히 바람직하다. 에폭사이드화제를 산을 첨가하지 않고 화학식 (28)의 화합물과 반응시키는 경우, 염기를 사용하지 않고 에폭사이드를 수득할 수 있다.
상기 방법에 따라서, 화학식 (29)의 화합물은 입체이성체들의 혼합물로서, 특히 부분입체이성체들의 혼합물로서 생성되거나, 또는 하나의 부분입체이성체로만 생성된다. 바람직한 양태에서는, 하나의 부분입체이성체가 생성되는 것이 바람직하다. 선택적으로, 목적하는 입체이성체, 특히 부분입체이성체는 결정화, 크로마토그래피 또는 증류, 바람직하게는 결정화 또는 크로마토그래피와 같은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다. 이러한 방법들은 또한 화학식 (29)의 화합물의 염 또는 유도체를 생성하고, 후속 단계에서 전술한 방법들에 의해 이러한염 또는 유도체들을 분리하는 것을 포함한다. 이러한 방법들, 특히 부분입체이성체의 분리를 위한 방법은 당해 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Houben-Weyl, Methods of Organic Chemistry, vol. E21, p. 81(1991)]에 기술되어 있다.
화학식 (1)의 알릴 알콜은 화학식 (29)의 화합물로부터 염기에 의한 에폭사이드의 재배열에 의해 수득할 수 있다. 바람직한 방법은 칼륨 t-부톡사이드, 알루미늄 이소프로폭사이드, 티타늄(IV) t-부톡사이드와 같은 금속 알콜레이트와 반응시키거나, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 리튬 아미드와 반응시키거나, 또는 페닐리튬, 2급-부틸리튬 또는 메틸리튬과 같은 유기 리튬 화합물과 반응시켜 화학식 (1)의 화합물을 수득하는 것이다.
또한, 상기 방법의 바람직한 양태는 화학식 (29)의 화합물 또는 그의 염을 페닐리튬과 반응시키는 것이다. 화학식 (29)의 화합물의 목적하는 입체이성체를 페닐리튬과 반응시키는 상기 반응이 특히 바람직하다. 상기 반응에 단독으로 또는 혼합물로 사용되는 용매는, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르 또는 3급-부틸 메틸 에테르와 같은 에테르; 또는 톨루엔, 클로로벤젠 또는 피리딘과 같은 방향족 탄화수소이다. 바람직한 용매는 시약에 따라 다르다. 시약으로 페닐리튬을 사용하는 경우, 3급-부틸 메틸 에테르가 특히 바람직한 용매이다.
에폭사이드의 재배열은 약 -40 내지 용매의 비점까지의 온도 범위에서 수행될 수 있다. 약 -25 내지 0 ℃까지의 온도 범위가 바람직하다. 약 -15 ℃의 온도가 특히 바람직하다.
본 발명은 전술한 방법들 중 하나에 의해 제조된 화학식 I의 모든 화합물들에 관한 것이다.
본 발명은 또한 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압 및 종말기관 손상, 예를 들면 심부전 및 신부전과 관련된 질환을 치료하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 유용한 염은 천연 효소 레닌에 대해 억제 활성을 갖는다. 레닌은 신장으로부터 혈액 중으로 이동하여 혈액에서 안지오텐시노겐을 절단시킴으로써 데카펩타이드 안지오텐신 I을 형성하며, 이것은 이어서 폐, 신장 및 기타 기관에서 옥타펩타이드 안지오텐신 II로 절단된다. 안지오텐신 II는 동맥 수축에 의해 직접적으로 혈압을 증가시킬 뿐 아니라 부신으로부터 나트륨 이온-보유 호르몬인 알도스테론을 유리(이것은 세포외 체액의 부피 증가와 관련된다)시켜 간접적으로도 혈압을 증가시킨다. 이러한 혈압의 증가는 안지오텐신 II 자체의 작용에 기인하거나 또는 안지오텐신 II로부터 절단 생성물로서 생성되는 헵타펩타이드 안지오텐신 III의 작용에 기인한다. 레닌 효소 활성의 억제제는 안지오텐신 I의 생성을 감소시키고 그 결과 보다 소량의 안지오텐신 II를 생성한다. 이러한 활성 펩타이드 호르몬의 농도를 감소시키는 것이 레닌 억제제가 혈압 강하 활성을 갖게 되는 직접적인 이유이다.
레닌 억제제의 시험관내 효능은 피슐리(W. Fischli) 등의 문헌[Hypertension,vol.18(1), 22-31(1991)] 또는 [Hypertension,vol.22(1), 9-17(1993)]에 기술된 바와 같이, 하기에 기술하는 시험들에 의해 실험적으로 입증될 수 있다. 이들 시험들은 팔스(D.T. Pals) 등의 문헌[Hypertension,vol.8,1105-1112(1986)], 보거(J. Boger) 등의 문헌[J. Med. Chem., 28, 1779-1790(1985)], 델라리아(J.F. Dellaria) 등의 문헌J. Med. Chem., 30, 2137-2144(1987)] 또는 고쿠부(T. Kokubu) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Commun., 118, 929-933(1984)]에 기술된 바와 유사하게 수행할 수 있다.
순수한 인간 레닌을 이용한 시험관내 시험:
본 시험은 에펜도르프(Eppendorf) 시험관에서 수행한다. 항온처리 혼합물은 (1) 2 내지 3 ng의 안지오텐신 I/㎖/시간의 레닌 활성에 충분한, 완충액 A(0.1% 소 혈청 알부민, 0.1% 나트륨 아지드 및 1 mM 에틸렌디아민테트라아세트산을 함유하는 0.1 M 인산 나트륨 용액(pH 7.4)) 중의 인간 레닌 100 ㎕; (2) 145 ㎕의 완충액 A; (3) 10 mM 염산 중의 10 mM 인간 테트라데카펩타이드 레닌 기질(hTD) 30 ㎕; (4) 억제제를 함유하거나 함유하지 않는 디메틸 설폭사이드 15 ㎕; 및 (5) 물 중의 하이드록시퀴놀린 설페이트의 0.03 M 용액 10 ㎕로 구성된다.
샘플을 37 ℃ 및 4 ℃에서 각각 3중으로 3 시간동안 항온처리한다. RIA(표준 방사성면역분석법; 임상 분석용 고체상 키트(kit))에 의해 안지오텐신 I의 생성을 측정하기 위해 시험관 당 2 x 100 ㎕의 샘플을 사용한다. RIA에 사용된 항체의 교차 반응성은 다음과 같다: 안지오텐신 I 100%; 안지오텐신 II 0.0013%; hTD(안지오텐신 I-Val-Ile-His-Ser-OH) 0.09%. 안지오텐신 I의 생성은 37 ℃에서의 시험과 4 ℃에서의 시험 결과의 차이로 측정한다.
하기의 대조 시험을 수행한다:
(a) 37 ℃ 및 4 ℃에서의 레닌 및 억제제를 함유하지 않는 hTD 샘플의 항온처리.상기 두 값 사이의 차이는 안지오텐신 I 생성의 기본 값을 나타낸다.
(b) 37 ℃ 및 4 ℃에서의 레닌은 함유하나 억제제는 함유하지 않는 hTD 샘플의 항온처리. 상기 값들 사이의 차이는 안지오텐신 I 생성의 최대값을 나타낸다.
각 샘플에서 안지오텐신 I 생성의 기본 값을 측정된 안지오텐신 I 생성 값에서 제한다. 최대값과 기본 값 사이의 차이가 레닌에 의한 최대 기질 가수분해(= 100%)의 값을 나타낸다.
결과를 IC50으로 나타내는데, 이것은 효소 활성을 50%만큼 억제시키는 억제제의 농도를 나타낸다. IC50값은 로짓-로그 플롯(logit-log plot)으로부터의 선형 회귀 곡선으로부터 측정한다.
상기 시험에서 수득된 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
화합물 IC50값(nMol/ℓ)
A 0.06
B 0.03
C 0.08
D 0.02
E 0.07
A=(R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올;B=(R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-(2-메톡시-에톡시)-프로판-2-올;C=(R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;D=(3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올; 및E=(3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 디하이드로클로라이드.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용 그룹에서 유도되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 전구체 유도체로 생성될 수 있음은 이해될 것이다. 상기 전구체의 예로는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들면 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르가 포함된다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는, 대사적으로 불안정한 에스테르와 유사한 화학식 I 화합물의 생리학적으로 허용되는 임의의 등가물도 본 발명의 범위에 속한다.
전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제도 또한 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물, 및 경우에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 생약 투여형으로 제조함을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
약학 조성물은, 예를 들면 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구로 투여될 수 있다. 투여는 또한, 예를 들면 좌약을 이용하여 직장내로 수행되거나; 예를 들면, 연고, 크림, 겔 또는 용액을 이용하여 국소적으로 또는 경피적으로 수행되거나; 또는, 예를 들면 주사액을 이용하여 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 피하, 척수강내 또는 경피적으로 수행될 수 있다. 또한, 설하로 또는 안과용 제제로서, 또는 예를 들면 스프레이의 형태로 에어로졸로서 투여될 수 있다.
정제, 코팅정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐에 적합한 부형제의 예로는 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 그의 염이 포함된다.
연질 젤라틴 캡슐에 사용하기에 적합한 부형제로는, 예를 들면 식물성유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수도 있다.
용액 및 시럽의 제조에 있어, 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 폴리올, 사카로스, 전화당 및 글루코즈가 포함된다.
주사액의 경우에, 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성유가 포함된다.
좌약, 및 국소 또는 경피 적용의 경우, 사용될 수 있는 부형제로는, 예를 들면 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방, 및 반고체 또는 액체 폴리올이 포함된다.
약학 조성물은 또한 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 방향제, 삼투압을 조절하기 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 앞에서 언급한 바와 같이, 이들은 또한 다른 치료학적으로 유용한 약제를 함유할 수 있다.
상기 약제의 제조에 사용된 모든 보조제는 무독성이어야 함은 필수적이다.
사용하기에 바람직한 형태는 정맥내, 근육내 또는 경구 투여이다. 화학식 I의 화합물이 효과량으로 투여되는 투여량은 특정 활성 성분의 성질, 환자의 연령 및 필요조건, 및 투여 방식에 따라 달라진다. 일반적으로, 하루에 약 1 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 10 내지 300 ㎎의 1일 투여량이 고려된다.
하기 실시예는 본 발명의 바람직한 실시태양을 예시한 것이지, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
(R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올
(a) 50.0 g(129.7 밀리몰)의 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-1-[(1R)-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-3-올을 700 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 정제유 중의 41.5 g(약 1040 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액(55 내지 65%) 으로 조금씩 처리하고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 153.1 g(519 밀리몰)의 (R)-(-)-2,2-디메틸-4-(하이드록시메틸)-[1,3]디옥솔란-p-톨루엔설포네이트로 조금씩 처리하고 2 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 2 ℓ의 빙수에 붓고 750 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 상을 합하여 연속하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 최대 40 ℃에서 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 그렇게 수득된 잔사를 메틸렌클로라이드/에틸 아세테이트(95/5)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여 64.8 g(114 밀리몰), 88.7%의 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-1-[(R)-1-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 담황색 고체로서 수득하였다; MS 500(M+H)＋.
(b) 29.4 g(58.8 밀리몰)의 (3S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-1-[(R)-1-페닐-에틸]-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘을 175 ㎖의 1,2-디메톡시에탄에 용해시키고, 5 ℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란 중의 보란-테트라하이드로푸란 착화합물의 1.0 M 용액 235.4 ㎖로 처리하고 실온에서 5.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 다시 5 ℃로 냉각하고, 110 ㎖의 물에 이어 44.3 g(282 밀리몰)의 과탄산 나트륨으로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 50 ℃에서 17 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후에, 반응액을 1.6 ℓ의 물에 붓고 매회 600 ㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 디클로로메탄 상을 합하여 물로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하고 최대 40 ℃에서 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 잔사를 디콜로로메탄/에틸 아세테이트(8/2)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여 23.1 g(44.6 밀리몰), 75.8%의 (3R,4R,5S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-5-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-1-[(R)-1-페닐-에틸]-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 518(M+H)＋.
(c) 200 ㎖의 메탄올에 용해시킨 19.2 g(37.1 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-4-(4-벤질옥시-페닐)-5-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-1-[(R)-1-페닐-에틸]-피페리딘-3-올을 3.84 g의 팔라듐 촉매(목탄상 10%)의 존재하에서 23 시간동안 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 여과하고 증발시켜 12 g의 조 (3R,4R,5S)-5-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 324.3(M+H)＋.
(d) 26.4 g(81.6 밀리몰)의 조 (3R,4R,5S)-5-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올을 160 ㎖ 디옥산/50 ㎖ 물에 용해시키고, 20 g(90 밀리몰)의 디-3급-부틸디카보네이트 및 14.4 g(171 밀리몰)의 탄산수소 나트륨으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 150 ㎖의 2N NaOH를 가하고 혼합물을 30 분간 추가로 다시 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물을 130 ㎖의 2N HCl 용액으로 pH 7로 산성화하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 500 ㎖의 물로 희석하고, 500 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 상을 증류수로 2회 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(7/3)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 29.4 g(69.4 밀리몰), 85%의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담갈색 오일로서 수득하였다; MS: 424.3(M+H)＋.
(e) 120 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 18 g(42.5 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 13.6 g(63.8 밀리몰)의 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠(WO 97/09311) 및 8.8 g(63.8 밀리몰)의 탄산 칼륨으로 연속하여 처리하였다. 상기 혼합물을 120 ℃에서 16 시간동안 교반하였다.이어서, 상기 혼합물을 여과하고 수 ㎖로 농축하고 800 ㎖의 얼음/물 혼합물에 붓고, 매회 300 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 소량의 물로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시키고 고 진공하에 건조하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(7/3)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 분리하여 24.5 g(40.6 밀리몰), 95.6%의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 약간 황색의 오일로서 수득하였다; MS: 602.3(M+H)＋.
(f) 24.5 g(40.6 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 12.6 g(60.9 밀리몰)의 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌[실시예 1(α)]을 아르곤 하에서 150 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 6.50 g(162 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액(광유 중 55%)을 가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 600 ㎖의 빙수에 붓고, 생성물을 300 ㎖의 에테르로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 2회 세척한 다음 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(95/5)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 28.5 g(36.9 밀리몰), 90.9%의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 772.5(M+H)＋.
(g) 28.5 g(36.9 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 0 ℃에서 150 ㎖의 무수 메탄올에 용해시킨 다음, 메탄올 중의 염산(2.0 M) 118 ㎖(236 밀리몰)를 최대 5 ℃에서 적가한 후 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 22 시간후에, 반응 혼합물을 빙냉시킨 탄산수소 나트륨 용액(1 ℓ, 60 g 탄산수소 나트륨)에 붓고 생성물을 500 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 하여 20.9 g(33.1 밀리몰), 90%의 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭 시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 632.4(M+H)＋.
(h) 20.9 g(33.1 밀리몰)의 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥 시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 357 ㎖ 디옥산/178 ㎖ 물에 용해시키고, 7.6 g(35.0 밀리몰)의 디-3급-부틸디카보네이트 및 6.3 g(74.7 밀리몰)의 탄산수소 나트륨으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 150 ㎖의 2N NaOH를 가하고 혼합물을 다시 30 분간 더 교반하였다. 이어서, 혼합물을 130 ㎖의 2N HCl용액으로 pH 7로 산성화하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 600 ㎖의 물로 희석하고, 500 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 상을 증류수로 2회 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(10/0에서 9/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여 23.7 g(32.3 밀리몰), 97.6%의 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 732.5(M+H)＋.
(i) 23.65 g(32.3 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 118 ㎖의 피리딘에 용해시키고, 교반하면서 31.1 g(162 밀리몰)의 톨루올-4-설포클로라이드로 신속히 처리하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후에, 140 ㎖의 물 및 140 ㎖의 테트라하이드로푸란을 가하고 40 분간 더 교반을 지속하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 1 ℓ의 물로 희석하고, 500 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기 상을 400 ㎖의 1N HCl로 3회 및 증류수로 2회 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/에틸 아세테이트(9/1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 1급 및 2급 토실레이트의 혼합물 21.2 g을 수득하였다. 용출제로서 헥산/이소프로판올을 사용하여 HPLC 실리카겔컬럼 상에서 분리하여 18.5 g(20.9 밀리몰), 64.6%의 (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일[MS: 886.4(M+H)＋]로서, 및 1.3 g(1.47 밀리몰), 4.5%의 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-하이드록시-2-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 886.4(M+H)＋.
(j) 18.5 g(20.9 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 530 ㎖의 디메틸설폭사이드에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 90.7 ㎖(454 밀리몰)의 5M 수산화 나트륨 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 800 ㎖의 물로 희석하고, 400 ㎖의 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 증류수로 2회 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 하여 14.7 g(20.6 밀리몰), 99%의 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥 시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 714.3(M+H)＋.
(k) 14.7 g(20.6 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 98 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 21.9 ㎖(118 밀리몰)의 메탄올 중 5.4 M 나트륨 메틸레이트 용액으로 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 16 시간동안 교반하고, 400 ㎖의 물로 희석하고, 300 ㎖의 에테르로 2회 추출하였다. 유기 상을 증류수로 2회 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 하여 15.3 g(20.5 밀리몰), 99.5%의 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 746.4(M+H)＋.
(l) 15.3 g(20.5 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 0 ℃에서 70 ㎖의 무수 메탄올에 용해시킨 다음, 메탄올 중의 염산(2.0 M) 118 ㎖(236 밀리몰)를 최대 5 ℃에서 적가한 후 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 22 시간후에, 반응 혼합물을 빙냉시킨 탄산수소 나트륨 용액(1 ℓ, 60 g 탄산수소 나트륨)에 붓고 생성물을 500 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다.그렇게 하여 9.3 g(14.4 밀리몰), 70.2%의 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 646.3(M+H)＋.
3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌의 제조:
(α) 15.0 g(79.7 밀리몰)의 (4-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올[Chem. Pharm. Bull., 19(6), 1245-1256(1971)]을 100 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고, 용액을 20 ㎖의 트리에틸아민으로 처리하고, -5 ℃로 냉각하고, 9.3 ㎖(119.5 밀리몰)의 메탄설포닐 클로라이드로 서서히 처리하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 23 시간동안 교반하고, 수-분사 진공하에 농축하고, 80 ㎖의 테트라하이드로푸란에 재용해시키고, 11.25 g의 탄산수소 나트륨으로 처리하고, 2 시간동안 더 교반하였다. 이어서, 현탁액을 500 ㎖의 물로 희석하고, 300 ㎖의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 증류수로 1회 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 그렇게 수득된 조 생성물을 펜탄/디클로로메탄 (4/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여 11.9 g(57.5 밀리몰), 72.5%의 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌을 무색 고체로서 수득하였다; MS: 206(M)＋.
실시예 2
(S)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올
(a) 실시예 1 (j)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-3-하이드록시-2-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[실시예 1 (i)]를 디메틸설폭사이드 중의 수산화 나트륨으로 처리하여 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2S)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 714.3(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡 시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2S)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 N,N-디메틸포름아미드 중의 나트륨 메틸레이트로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 746.4(M+H)＋.
(c) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호시켜 (2S)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올을무색 오일로서 수득하였다; MS: 646.3(M+H)＋.
실시예 3
(R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-(2-메톡시-에톡시)-프로판-2-올
(a) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡 시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 나트륨 2-메톡시-에틸레이트 (2-메톡시-에탄올 및 수소화 나트륨으로부터 제조)로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 790.4(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호하여 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-(2-메톡시-에톡시)-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 690.3(M+H)＋.
실시예 4
(R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올
(a) 50 ㎎(0.070 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 에탄올 중의 메틸아민의 8.03 M 용액 0.45 ㎖(3.6 밀리몰)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 밀폐된 용기에서 70 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 수-분사 진공하에 농축하고, 상기와 같이 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올/포화 수성 암모니아(95/5/0.1)를 이용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여, 52.2 ㎎(0.049 밀리몰), 70%의 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 745.5(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메틸아미노-프로폭시]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호하여 (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 645.3(M+H)＋.
실시예 5
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴
(a) 50.0 g(416 밀리몰)의 2-하이드록시-벤조니트릴 및 101 g(499 밀리몰)의 1,3-디브로모-프로판을 450 ㎖의 2-부타논에 용해시킨 후, 138 g(997 밀리몰)의 탄산 칼륨을 가하고 반응 혼합물을 2 시간동안 환류하에 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 여과하고 여액을 수-분사 진공하에 농축하였다. 그런 후에, 250 ㎖의 빙수를 가하고 생성물을 200 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하고, 유기상을 10% 탄산 칼륨 용액에 이어 증류수로 세척한 후, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 여과하고 수-분사 진공하에 농축하였다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 결정화시키고, 결정을 여과하고 헥산으로 세척하였다. 그렇게 하여 44.8 g(187 밀리몰), 44.9%의 2-(3-브로모-프로폭시)-벤조니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 239, 241(M)＋.
(b) 실시예 1 (e)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-브로모-프로폭시)-벤조니트릴로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 583(M+H)＋.
(c) 실시예 1 (f)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌[실시예 1 (α)]과 반응시켜 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 753(M+H)＋.
(d) 실시예 1 (g)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호하여 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴을 백색 포움으로서 수득하였다; MS: 613(M+H)＋.
실시예 6
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴
(a) 실시예 1 (h)에 기술된 절차와 유사하게, 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3- [(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴을 디-3급-부틸디카보네이트로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 713(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (i)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 톨루올-4-설포클로라이드로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다; MS: 868(M+H)＋.
(c) 실시예 1 (j)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 디메틸설폭사이드 중의 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 695(M+H)＋.
(d) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 N,N-디메틸포름아미드 중의 나트륨 메톡사이드로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다; MS: 727(M+H)＋.
(e) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호시켜 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 627(M+H)＋.
실시예 7
2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴
(a) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 나트륨 2-메톡시-에틸레이트(2-메톡시-에탄올 및 수소화 나트륨으로부터 제조)로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 771(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-시아 노-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호시켜 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴을 무색 포움으로 수득하였다; MS: 671(M+H)＋.
실시예 8
(R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올
(a) 실시예 5 (a)에 기술된 절차와 유사하게, 2-니트로페놀을 탄산 나트륨에 이어 N,N-디메틸포름아미드 중의 1,3-디브로모-프로판으로 처리하여 1-(3-브로모-프로폭시)-2-니트로-벤젠을 약간 녹색의 고체로 수득하였다; MS: 259, 261(M)＋.
(b) 실시예 1 (e)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1-(3-브로모-프로폭시)-2-니트로-벤젠으로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 603(M+H)＋.
(c) 실시예 1 (f)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌 [실시예 1 (α)]과 반응시켜 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 773(M+H)＋.
(d) 실시예 1 (g)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호하여 (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 담황색 고체로서 수득하였다; MS: 633(M+H)＋.
실시예 9
(R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로판-2-올
(a) 실시예 1 (h)에 기술된 절차와 유사하게, (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 디-3급-부틸디카보네이트로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2R)- 2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 포움으로 수득하였다; MS: 733(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (i)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 톨루올-4-설포클로라이드로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 포움으로 수득하였다; MS: 887(M)＋.
(c) 실시예 1 (j)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 디메틸설폭사이드 중의 수산화 나트륨 용액으로 처리하여 (3R,4R,5S)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 포움으로 수득하였다; MS: 715(M+H)＋.
(d) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 [1,2,4]트리아졸 및 N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화 나트륨으로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 784(M+H)＋.
(e) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호시켜 (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 684(M+H)＋.
실시예 10
(R)-1-이미다졸-1-일-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올
(a) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 이미다졸 및 N,N-디메틸포름아미드 중의 수소화 나트륨으로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-이미다 졸-1-일-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 783(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-이미다졸-1-일-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호시켜 (R)-1-이미다졸-1-일-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올을 무색 포움으로 수득하였다; MS: 683(M+H)＋.
실시예 11
(R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올
(a) 실시예 1 (e)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 탄산 칼륨의 존재하에 N,N-디메틸포름아미드 중의 알릴 브로마이드로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 464(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (f)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌[실시예 1 (α)]과 반응시켜 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 634(M+H)＋.
(c) 0.40 g(0.63 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르, 1.4 ㎎(0.0063 밀리몰)의 팔라듐-II-아세테이트 및 3.3 ㎎(0.0126 밀리몰)의 트리페닐포스핀을 2 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 5 ℃로 냉각한 후, 21.7 ㎎(0.947 밀리몰)의 붕수소화 리튬을 가하고 반응 혼합물을 냉각하지 않고 4 시간동안 교반하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 다시 5 ℃로 냉각하고 0.32 ㎖의 아세톤으로 처리한 다음, 5 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 희석하고 5 ㎖의 에테르로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 소량의 물로 1회 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시키고 고진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄/에틸 아세테이트(4/1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 분리하여 0.343 g(0.578 밀리몰), 91.5%의 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 594(M+H)＋.
(d) 실시예 1 (e)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-1-메톡시-벤젠[실시예 11(α)]으로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 약간 황색의 오일로서 수득하였다; MS: 790(M+H)＋.
(e) 실시예 1 (g)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호하여 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 650(M+H)＋.
2-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-1-메톡시-벤젠의 제조
(α) 0.870 g(5.00 밀리몰)의 2-클로로메틸-4-플루오로-1-메톡시-벤젠[B. Maziere, N. Dat-Xuong,Chim. Ther. (3), 1-9(1968)] 및 0.83 ㎖의 3-클로로-1-프로판올을 4.8 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시켰다. 0.267 g(6.23 밀리몰)의 수소화 나트륨(정제유 중 55% 분산액)을 온도를 10 내지 15 ℃로 유지하면서 2 시간에 걸쳐 조금씩 가하였다. 실온에서 1 시간동안 교반한 후, 0.032 g(0.75 밀리몰)의 수소화 나트륨 분산액을 가하고 혼합물을 3 시간동안 더 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50 ㎖의 빙수에 붓고 100 ㎖의 에테르로 3회 추출하였다. 에테르 상을 합하여 연속하여 물로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 최대 40 ℃에서 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 그렇게 수득된 잔사(1.5 g)를 디클로로메탄/헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여 0.928 g(3.99 밀리몰), 80%의 2-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-1-메톡시-벤젠을 무색 오일로서 수득하였다; MS 232, 234(M)＋.
실시예 12
(R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올
(a) 실시예 1 (e)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 1-(3-브로모-프로폭시)-2-클로로-벤졸(WO 97/09311)로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 592.3(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (f)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로 로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌[실시예 1 (α)]과 반응시켜 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 762.3(M+H)＋.
(c) 실시예 1 (g)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로 로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 HCl로 탈보호하여 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 622.2(M+H)＋.
실시예 13
(R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올
(a) 600 ㎖ 에틸 아세테이트 및 200 ㎖ 메탄올 중의 40.2 g(70.6 밀리몰)의 (3RS,4RS,5SR)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-3-올[WO 97/09311, 실시예 148(c)]의 뜨거운 용액에 20 ㎖ 메탄올에 용해시킨 6.4 g(42.3 밀리몰)의 L(+)-만델산을 가하고, 혼합물을 가열 환류시켰다. 처음 고체 물질이 나타날 때까지 용매를 증류시켰다. 이어서, 교반하에 용액을 실온으로 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하고 진공하에 건조하였다. 두 번의 결정화 후에, 17.2 g의 (3R,4R,5S)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-3-올 (S)-하이드록시-페닐-아세테이트를 무색 결정으로 수득하였다; e.e.>99.5% (광학 순도는메탄올 중에서 목탄상 팔라듐을 사용하여 가수소분해하고 메탄올 중의 염화수소로 처리하여 비보호된 유도체를 수득하고 이어서 이것을 트리플루오로아세틸화한 후 기체 크로마토그래피에 의해 측정한다.).
(b) 33.3 g(46.13 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-3-올 (S)-하이드록시-페닐-아세테이트를 100 ㎖ 물 및 600 ㎖ 에틸 아세테이트 중의 탄산 나트륨 7.3 g(69.2 밀리몰)의 차가운 수용액으로 처리하였다. 수성상을 분리하고 200 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 25 g의 (3R,4R,5S)-1-벤질-4-(4-메톡시-페닐)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-3-올을 무색 오일로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 바로 사용하였다.
조 염기를 800 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 -78 ℃로 냉각하였다. 그런 다음, 131.5 ㎖(131.5 밀리몰)의 보로트리브로마이드(디클로로메탄 중의 1M)를 온도가 약 -65 ℃에서 유지되도록 교반하에 적가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 밤새 방치하여 가온시켰다. 반응을 종료하기 위해, 전술한 조건하에서 43.8 ㎖(43.83 밀리몰)의 보로트리브로마이드를 더 가하고, 실온에서 7 시간 더 교반한 후에 반응을 종료하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 침전된 생성물을 여과에 의해 단리하였다. 모액을 그 부피의 반으로 농축하고 0 ℃로 냉각한 다음 두 번째 고체 생성물 분획을 수득하였다. 분획들을 합하여 실온에서 15 시간동안 고 진공하에 건조시켜 18.8 g의 (3R,4R,5S)-1-벤질-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드[MS: 314(M+H)＋]를 황색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(c) 250 ㎖ 메탄올 중의 조 (3R,4R,5S)-1-벤질-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드 18.6 g(47.2 밀리몰)의 용액을 아르곤으로 플러싱하고, 1.5 g의 목탄상 팔라듐(10%)으로 처리하고, 실온에서 정상 압력하에 18 시간동안 완전히 수소화시켰다. 반응 혼합물을 디칼리트(Dicalit) 상에서 여과하고, 잔사를 100 ㎖의 따뜻한 메탄올로 2회 세척하였다. 메탄올 용액을 합하고 감압하에 증발시켜 12.79 g의 (3R,4R,5S)-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드[MS: 223(M)＋]를 황색 포움으로 수득하고, 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(d) 12.79 g(42.05 밀리몰)의 조 (3R,4R,5S)-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-3-올 하이드로브로마이드 및 7.1 g(84.1 밀리몰)의 탄산수소를 60 ㎖의 물 및 60 ㎖의 디옥산에 분산시켰다. 60 ㎖ 디옥산 중의 디-3급-부틸-디카보네이트 9.6 g(44.1 밀리몰)의 용액을 실온에서 적가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 교반을 18 시간동안 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 300 ㎖의 물로 희석하고 300 ㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 분리하고 150 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 잔사를 디클로로메탄 및 메탄올의 95:5 혼합물로 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 11.2g의 (3R,4R,5S)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 포움의 형태로 수득하였다; MS: 324(M+H)＋.
(e) 11.2 g(34.63 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 100 내지 110 ℃에서 N,N-디메틸포름아미드 중의 탄산 칼륨 7.7 g(55.41 밀리몰) 및 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠 8.9 g(1.2 몰당량)과 함께 18 시간동안 교반하였다. 반응을 완료하기 위해, 1.5 g(0.2 몰당량)의 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠을 더 가하고, 혼합물을 100 내지 110 ℃에서 12 시간동안 더 교반하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 다음, 540 ㎖의 물 및 400 ㎖의 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성상을 분리하고 250 ㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 그렇게 수득된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 16.2 g의 (3R,4R,5S)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 포움의 형태로 수득하였다; MS: 524(M+Na)＋.
(f) 80 ㎖ 피리딘 중의 16.1 g(32.1 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 11 g(38.5 밀리몰)의 트리페닐클로로메탄 및 0.04g(0.31 밀리몰)의 4-디메틸아민피리딘을 가하였다. 용액을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 후처리를 위해 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 그렇게 수득된 잔사를 900 ㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 250 ㎖의 물로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 조 물질을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 16.3 g의 (3R,4R,5S)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥 시)-프로폭시]-페닐]-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일의 형태로 수득하였다; MS: 766(M+Na)＋.
(g) 아르곤 대기하에서, 16.2 g(21.7 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르 및 5.8 g(28.3 밀리몰)의 3-클로로메틸-1-메톡시-나프탈렌 [WO 97/09311]을 150 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시키고, 0 ℃에서 1.7 g(약 34.8 밀리몰)의 정제유 중 수소화 나트륨 분산액(55 내지 65%)으로 처리하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 15 시간동안 교반하였다. 그런 후에, N,N-디메틸포름아미드를 감압하에 증발시키고 그렇게 수득된 잔사를 200 ㎖의 빙수로 가수분해시키고 500 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 분리하고 200 ㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 그렇게 수득된 잔사를 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 18.4 g의 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일의 형태로 수득하였다; MS: 937(M+Na)＋.
(h) 실온에서 200 ㎖ 디클로로메탄 중의 18.3 g(20.1 밀리몰)의 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 20 ㎖ 디클로로메탄 중의 9.4 g(80.4 밀리몰)의 트리플루오로아세트산 및 17.2 g(80.4 밀리몰)의 트리플루오로아세트산 무수물의 용액을 교반하면서 부었다. 30 내지 40 초후에, 반응 플라스크를 무수 얼음/아세톤 혼합물 중에 넣고, 동시에 61.3 g(603.3 밀리몰)의 트리에틸아민을 가하고, 0 ℃에서 5 분간 교반을 지속하였다. 이어서, 80 ㎖의 메탄올을 가하고 15 분간 교반을 지속하였다. 그런 후에, 반응 혼합물을 200 ㎖의 탄산수소 나트륨의 포화 용액 및 500 ㎖의 디클로로메탄으로 처리하였다. 수성상을 분리하고 150 ㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 19 g의 조 알콜을 수득하였다. 그렇게 수득된 잔사를 용출제로 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 12.9 g의 (3S,4R,5R)-3-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일의 형태로 수득하였다; MS: 694(M+Na)＋.
(i) 50 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 2.0 g의 (3S,4R,5R)-3-하이드록시메 틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액에 1.1 g(약 23.8 밀리몰)의 정제유 중 수소화 나트륨 분산액(55 내지 65%)을 가하고, 반응 혼합물을 아르곤하에서 1 시간동안 50 ℃로 가열하였다. 이어서, 6.8 g(23.8 밀리몰)의 (R)-(-)-2,2-디메틸-4-(하이드록시메틸)-1,3-디옥솔란-p-톨루엔 설포네이트를 가하고, 50 ℃에서 3 시간동안 더 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압하에 증발시키고 수득된 잔사를 50 ㎖의 빙수로 가수분해하고 100 ㎖의 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성상을 분리하고 50 ㎖의 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조한 다음 감압하에 증발시켰다. 그렇게 수득된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 99:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 1.3 g의 (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 오일의 형태로 수득하였다; MS: 803(M+NH4)＋.
(j) 50 ㎖ 메탄올 중의 4.7 g(6 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-[(S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시메틸]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액 및 메탄올 중 2.7 M 염화수소 44.4 ㎖를 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 20.1 g(239 밀리몰)의 탄산수소 나트륨 고체를 가하였다. 이산화탄소가 생성되는 한 교반을 지속하고, 반응 혼합물은 실온에 도달하였다. 이어서, 혼합물을 2N 수산화 나트륨 용액을 가하여 pH 8 내지 9로 조정하고 250 ㎖의 디클로로메탄으로 희석하였다. 수성상을 분리하고 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 마지막으로 감압하에 증발시켰다. 그렇게 수득된 잔사를 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄의 90:10:0.1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 2.7 g의 (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올을 무정형 고체의 형태로 수득하였다; MS: 646(M+H)＋.
실시예 14
(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올
실시예 13 (j)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 메탄올 중의 염화 수소의 용액을 사용하여 BOC 그룹을 분리하여, (3S,4R,5R)-3-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[실시예 13 (h)]로부터 출발하여, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올을 무색 포움으로 수득하였다; MS: 572(M+H)＋.
실시예 15
(3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 디하이드로클로라이드
(a) 40 ㎖ 테트라하이드로푸란 중의 1.5 g(2.2 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-3-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[실시예 13 (h)]의 용액에 0.9 ㎖(6.7 밀리몰)의 트리에틸아민을 가한 다음 0 ℃에서 512 ㎎(4.5 밀리몰)의 메탄설포닐 클로라이드를 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 용액을 50 ㎖의 디클로로메탄으로 희석하고, 20 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 고체 조 메실레이트를 30 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드에 용해시킨 후에, 10 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 456 ㎎(6.7 밀리몰)의 이미다졸 및 322 ㎎(약 6.7 밀리몰)의 정제유 중 수소화 나트륨 분산액(55 내지 65%)의 미리 제조한 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 6 시간동안 교반한 후 감압하에 증발시켰다. 잔사를 50 ㎖의 디클로로메탄에 용해시킨 다음 20 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 연속하여 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 1.4 g의 (3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색포움으로 수득하였다; MS: 722(M+H)＋.
(b) 실시예 13 (j)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 메탄올 중의 염화 수소의 용액을 사용하여 BOC 그룹을 분리하여, (3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르로부터 출발하여, (3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 디하이드로클로라이드를 무정형 고체로서 수득하였다; MS: 622(M+H)＋.
실시예 16
(RS)- 및 (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올의 혼합물
(a) 실시예 13 (g)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-하이드록시메틸-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[WO 97/09311, 실시예 148 (h)]를 알릴브로마이드로 알킬화시켜, (3SR,4RS,5RS)-3-알릴옥시메틸-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 고체로서 수득하였다; MS: 652(M+H)＋.
(b) 물 1 ㎖ 중의 91 ㎎(0.3 밀리몰)의 칼륨 퍼옥소디설페이트, 3.0 ㎎(0.009 밀리몰)의 칼륨 페로시아나이드, 1.1 ㎎(0.003 밀리몰)의 칼륨 오스메이트 디하이드레이트 및 84 ㎎(0.6 밀리몰)의 탄산 칼륨의 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후에 0 ℃로 냉각하였다. 상기 용액에 7.2 ㎎(0.07 밀리몰)의 메탄설폰아미드 및 2 ㎖ 3급-부탄올 중의 198 ㎎(0.3 밀리몰)의 (3SR,4RS,5RS)-3-알릴옥시메틸-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 용액을 가하였다. 첨가 완료후에, 실온에서 48 시간동안 교반을 지속하였다. 혼합물을 5 ㎖의 아황산 나트륨 용액(0.2 N) 및 2 ㎖의 물로 희석하고 매회 10 ㎖의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 합하여 10 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 세척한 다음 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 디클로로메탄과 메탄올의 98:2 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 153 ㎎의 (3RS,4SR,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭 시)-페닐]-3-[(2RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시메틸)]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 황색 오일로서 수득하였다; MS: 686(M+H)＋.
(c) 실시예 13 (j)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 메탄올 중의 염화 수소의 용액을 사용하여 BOC 그룹을 분리하여, (3RS,4SR,5SR)- 및 (3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-3-[(2RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시메틸)]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물로부터 출발하여, (RS)- 및 (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올의 혼합물을 무정형의 무색 고체로서 수득하였다; MS: 586(M+H)＋.
실시예 17
(RS)- 및 (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올의 혼합물
(a) 실시예 13 (e)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3RS,4RS,5SR)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-(4-하이드록시-페닐)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[WO 97/09311, 실시예 148 (f)]를 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-2-메톡시-벤젠 [WO 97/09311]으로 알킬화시켜, (3RS,4RS,5SR)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무정형의 무색 고체로서 수득하였다; MS: 519(M+NH4)＋.
(b) 실시예 13 (f)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3RS,4RS,5SR)-3-하이드록시-5-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 트리페닐클로로메탄과 반응시켜, (3RS,4RS,5SR)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다; MS: 761(M+NH4)＋.
(c) 실시예 13 (g)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3RS,4RS,5SR)-3-하이드록시-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-브로모-메틸나프탈렌으로 알킬화시켜, (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 907(M+Na)＋.
(d) 실시예 13 (h)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3RS,4RS,5SR)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(나프탈렌-2-일메톡시)-5-트리틸옥시메틸-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 탈보호시켜, (3SR,4RS,5RS)-3-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 황색 포움으로 수득하였다; MS: 642(M+H)＋.
(e) 실시예 13 (g)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3SR,4RS,5RS)-3-하이드록시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 알릴브로마이드로 알킬화시켜, (3SR,4RS,5RS)-3-알릴옥시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 682(M+H)＋.
(f) 실시예 16 (b)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3SR,4RS,5RS)-3-알릴옥시메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 하이드록실화시켜, (3SR,4RS,5RS)- 및 (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시메틸)]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 733(M+NH4)＋.
(g) 5 ㎖ 무수 디클로로메탄 중의 (3SR,4RS,5RS)- 및 (3RS,4SR,5SR)-3-[(2RS)-2,3-디하이드록시-프로폭시메틸]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르의 혼합물 63 ㎎(0.08 밀리몰)의 용액을 57.1 ㎎(0.25 밀리몰)의 무수 브롬화 아연으로 처리하고, 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 이어서, 용매를 감압하에 증류시키고, 잔사를 10 ㎖의 디클로로메탄에 용해시키고 4 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 용액으로 처리하였다. 그런 후에, 유기상을 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 정제를 위해, 잔사를 용출제로서 디클로로메탄, 메탄올 및 수산화 암모늄의 90:10:0.1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 41 ㎎의 (RS)- 및 (SR)-3-[(3SR,4RS,5RS)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올의 혼합물을 황색 포움의 형태로 수득하였다; MS: 616(M+H)＋.
실시예 18
(R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올
(a) 0.500 g(0.789 밀리몰)의 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르[실시예 11(b)]를 40 ℃에서 7 ㎖의 무수 메탄올에 용해시키고, 실온으로 냉각하고 0.16 ㎖의 수성 염산(25%)으로 처리하였다. 1 시간동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 고체 탄산 나트륨으로 중성화시킨 후 증발시켰다. 수득된 잔사를 디클로로메탄에 재용해시키고 여과하고 최대 40 ℃에서 회전 증발기 상에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 디클로로메탄/메탄올(95/5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 그렇게 하여 0.414 g(0.697 밀리몰), 88.4%의 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 담황색 오일로서 수득하였다; MS 594(M+H)＋.
(b) 실시예 1 (i)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 톨루올-4-설포클로라이드로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 포움으로 수득하였다; MS: 748(M+H)＋.
(c) 실시예 1 (j)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 디메틸설폭사이드 중의 수산화 나트륨으로 처리하여 (3R,4R,5S)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다.
(d) 실시예 1 (k)에 기술된 절차와 유사하게, (3R,4R,5S)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 N,N-디메틸포름아미드 중의 나트륨 메틸레이트로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 608(M+H)＋.
(e) 실시예 11 (c)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-(4-알릴옥시-페닐)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 팔라듐-II-아세테이트, 트리페닐포스핀 및 테트라하이드로푸란 중의 붕수소화 리튬으로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 568(M+H)＋.
(f) 실시예 1 (e)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 2-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-1-메톡시-벤젠[실시예 11(α)]으로 처리하여 (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오 로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 무색 오일로서 수득하였다; MS: 764(M+H)＋.
(g) 실시예 1 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 메탄올 중의 염산으로 탈보호시켜 (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시]-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 664(M+H)＋.
실시예 19
(3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 알킬화시킨 후 메탄올 중의 염화 수소를 사용하여 보호 그룹을 분리함으로써 각각 실시예 18 및 실시예 1에 기술된 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다:
(1) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 BOC 그룹을 분리하여, (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시]-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하고; MS: 664(M+H)＋;
(2) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3-플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 BOC 그룹을 분리하여, (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥 시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시]-프로판-2-올을 담황색 오일로서 수득하고; MS: 664(M+H)＋;
(3) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 BOC 그룹을 분리하여, (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시]-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하고; MS: 682(M+H)＋;
(4) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 BOC 그룹을 분리하여, (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시]-프로판-2-올을 담황색 오일로서 수득하였다; MS: 682(M+H)＋.
알킬화제로 사용된 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-벤젠 유도체는 다음과 같이 제조하였다:
1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-2-메톡시-벤젠
(α) 20 ㎖ 아세톤 중의 1.3 g(9.3 밀리몰)의 4-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드(문헌 [R. Alfred et al.,J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1823(1994)]에 기술된 방법에 따라 수득함)의 용액에 0.87 ㎖(13.4 밀리몰)의 메틸요오다이드 및 1.9 g(13.4 밀리몰)의 분말 탄산 칼륨을 가하였다. 분산액을 45 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 디클로로메탄 및 물로 추출하고, 유기 상을 분리하고 감압하에 농축하였다. 1.1 g(이론치의 77%)의 4-플루오로-2-메톡시-벤즈알데하이드를 황색 고체로서 수득하였다; M: 154(M)＋.
(β) 75 ㎖ 메탄올 중의 5.6 g의 4-플루오로-2-메톡시-벤즈알데하이드의 빙냉시킨 용액을 1.51 g(40 밀리몰)의 붕수소화 나트륨으로 조금씩(50 분 내에 5 분량) 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 더 교반하였다. 20 ㎖ 물 중의 7 g의 탄산수소 칼륨의 분산액을 가하고 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하였다. 그런 후에, 메탄올의 대부분을 감압하에 증발시키고 잔사를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 건조하고 감압하에 농축하여 5.15 g(이론치의 91%)의 (4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 156(M)＋.
(γ) 10 ㎖ 디클로로메탄 중의 1.1 g(7 밀리몰)의 (4-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올 및 0.85 g(8.4 밀리몰)의 트리에틸아민의 용액에 -10 ℃에서 아르곤 대기하에 10 ㎖ 디클로로메탄 중의 0.96 g(8.4 밀리몰)의 메실클로라이드의 용액을 적가하였다. 첨가 완료 후에, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 용액을 물로 2회 추출하고, 유기상을 감압하에 증발시켰다. 잔사를 10 ㎖의 테트라하이드로푸란에 용해시키고 2 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 처리하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고 유기상을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 조 생성물을 용출제로서 헥산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하였다. 상기와 같이 하여 0.95 g(이론치의 60%)의 1-클로로메틸-4-플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로 수득하였다; MS: 174(M)＋.
(δ) 3 ㎖ 무수 N,N-디메틸-포름아미드 중의 0.36 g(2.06 밀리몰)의 1-클로로메틸-4-플루오로-2-메톡시-벤젠 및 0.195 g(4.12 밀리몰)의 1-클로로-3-프로판올의 빙냉시킨 용액에 92.5 ㎎(3.09 밀리몰)의 수소화 나트륨(광유 중 80% 분산액)을 1 시간 간격으로 3 분량으로 가하였다. 첨가 완료 후에, 실온에서 2 시간동안 교반을 지속한 후, 2 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고 반응 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 이어서, 잔사를 디클로로메탄과 물의 혼합물로 처리하고, 유기상을 분리하고 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 마지막으로, 용매를 감압하에 증발시키고 조 생성물을 용출제로 헥산과 디클로로메탄의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 0.29 g(이론치의 60%)의 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로 수득하였다; MS: 232(M)＋.
1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3-플루오로-2-메톡시-벤젠
(ε) (β)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 3-플루오로-2-하이드록시-벤즈알데하이드를 붕수소화 나트륨으로 환원시켜 2-플루오로-6-하이드록시메틸-페놀을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 142(M)＋.
(ζ) (α)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 2-플루오로-6-하이드록시메틸-페놀을 메틸요오다이드로 알킬화시켜 (3-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올을 백색 고체로서 수득하였다; MS: 142(M)＋.
(η) (γ)에 기술된 바와 유사한 방법으로, (3-플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올을 메실클로라이드로 처리하여 1-클로로메틸-3-플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로서 수득하였다; MS: 174(M)＋.
(θ) (δ)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1-클로로메틸-3-플루오로-2-메톡시-벤젠을 1-클로로-3-프로판올과 반응시켜 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3-플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로서 수득하였다; MS: 232(M)＋.
1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠
(ι) (α)에 기술된 바와 유사한 방법으로, 1-(3,5-디플루오로-2-하이드록시-페 닐)-에타논을 메틸요오다이드로 알킬화시켜 1-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-에타논을 베이지색 침상물로서 수득하였다; MS: 186(M)＋.
(κ) 1-(3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-에타논을 문헌 [Organikum, 18th ed., p. 375(Dt. Verlag der Wissenschaften)]에 제공된 전형적인 절차에 따라 아인호른(Einhorn) 반응에 의해 3,5-디플루오로-2-메톡시-벤즈알데하이드로 전환시켜 무색 결정으로 수득하였다; MS: 188(M)＋.
(λ) 10 ㎖ 무수 테트라하이드로푸란 중의 1.7 g(9.03 밀리몰)의 3,5-디플루오로-2-메톡시-벤즈알데하이드의 빙냉시킨 용액에 아르곤 대기하에서 1 ㎖의 보란 디메틸설파이드 착화합물을 가하였다. 반응 혼합물을 가온시키고 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 그런 다음, 혼합물을 다시 0 ℃로 냉각하고 5 ㎖의 메탄올을 30 분 이내에 적가하였다. 이어서, 용매를 증류시키고, 조 생성물을 용출제로서 디에틸에테르와 디클로로메탄의 1:1 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 0.89 g(이론치의 56%)의 (3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올을 무색 액체로 수득하였다; MS: 174(M)＋.
(μ) 5 ㎖ N,N-디메틸포름아미드 중의 0.87 g(5.02 밀리몰)의 (3,5-디플루오로-2-메톡시-페닐)-메탄올, 0.82 ㎖(7.03 밀리몰)의 2,6-루티딘 및 0.425 g(10 밀리몰)의 염화 리튬의 혼합물에 0 ℃에서 0.5 ㎖(6.5 밀리몰)의 메실클로라이드를 적가하였다. 현탁액을 실온에서 18 시간동안 교반한 다음, 1 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액으로 처리하였다. 휘발 성분을 35 ℃/1 토르에서 증류시키고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기상을 분리하고 감압하에 증발시키고, 조 생성물을 용출제로 디클로로메탄을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 0.49 g(이론치의 51%)의 1-클로로메틸-3,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로 수득하였다; MS: 192(M)＋.
(ν) (δ)에 기술된 바와 유사한 방법으로 1-클로로메틸-3,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠을 1-클로로-3-프로판올과 반응시켜 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로서 수득하였다; MS: 250(M)＋.
1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠
(ξ) 20 ㎖ 아세트산 중의 5.75 g(40 밀리몰)의 1,2-디플루오로-4-메톡시-벤젠, 2.18 g(72 밀리몰)의 파라포름알데하이드 및 3.55 g(25 밀리몰)의 오산화인의 현탁액에 7.2 ㎖의 수성 염산(37%)을 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하고 60 ℃에서 4 시간동안 더 교반하였다. 후처리를 위해, 혼합물을 잘게 부순 얼음 위에서 가수분해하고, 200 ㎖의 디에틸에테르를 가하였다. 격렬히 교반하면서, 50 ㎖의 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 적가한 다음, 이산화탄소의 방출이 그칠 때까지 고체 탄산수소 나트륨을 가하였다. 이어서, 유기상을 분리하고 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하고 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 증류시켰다. 7.1 g(이론치의 92%)의 1-클로로메틸-4,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로서 수득하였다; 비점 92-93 ℃(6 토르); MS: 192(M)＋.
(ο) (δ)에 기술된 바와 유사한 방법으로 1-클로로메틸-4,5-디플루오로-2-메톡 시-벤젠을 1-클로로-3-프로판올과 반응시켜 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠을 무색 액체로서 수득하였다; MS: 250(M)＋.
실시예 20
(3S,4R,5R)-3-[(4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시]-4-(4-하이드록시-페닐)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르를 전술한 클로라이드로 알킬화시킨 후 메탄올 중의 염화 수소를 사용하여 보호 그룹을 분리함으로써 각각 실시예 11(d), (e) 및 실시예 1(e), (g)에 기술된 바와 유사한 방법으로 하기 화합물들을 수득하였다:
(1) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3-플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 이소프로필리덴 및 BOC 그룹을 분리하여, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하고; MS: 650(M+H)＋;
(2) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4-플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 이소프로필리덴 및 BOC 그룹을 분리하여, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하고; MS: 650(M+H)＋;
(3) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-4,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 이소프로필리덴 및 BOC 그룹을 분리하여, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하고; MS: 668(M+H)＋;
(4) 1-(3-클로로-프로폭시메틸)-3,5-디플루오로-2-메톡시-벤젠으로 알킬화하고 이어서 이소프로필리덴 및 BOC 그룹을 분리하여, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올을 무색 오일로서 수득하였다; MS: 668(M+H)＋.
실시예 21
(R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-2-올
실시예 1 (h) 내지 (l)에 기술된 절차와 유사하게, (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올을 탄산수소 나트륨의 존재하에서 디옥산/물 중의 디-3급-부틸 디카보네이트로 처리하여 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시메틸]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 수득하였다. 연속하여 전술한 디올을 피리딘 중의 톨루엔-4-설포클로라이드로 모노-토실화하여 (3S,4R,5R)-3-[(2S)-2-하이드록시-3-(톨루엔-4-설포닐옥시)-프로폭시메틸]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 수득하고, 이것을 DMSO 중의 NaOH로 처리한 후에 (3R,4R,5S)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-3-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-5-[(2R)-옥시라닐메톡시메틸]-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 수득하였다. 상기 에폭사이드를 N,N-디메틸포름아미드와 메탄올의 혼합물 중의 나트륨 메틸레이트와 더 반응시켜 (3S,4R,5R)-3-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시메 틸]-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-1-카복실산 3급 부틸 에스테르를 수득하고, 이것을 최종적으로 메탄올 중의 염산으로 처리하여 탈보호시켜 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-2-올을 무색 포움으로 수득하였다; MS: 660(M+H)＋.
실시예 A: 캡슐
조성:
(1) 화학식 I의 화합물, 예를 들면 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡 시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올 50 ㎎, 및 (2) 중간-쇄 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드 950 ㎎.
제조: (2)를 온화하게 가열하여 액화시키고, (1)을 (2)에 용해시킨다. 혼합물을 적절한 크기의 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 중에 충진한다. 경질 젤라틴 캡슐을, 예를 들면 퀄리-실(Quali-Seal) 기술을 이용하여 밀폐할 수 있다.
실시예 B: 혼합 미셀(micell) 용액 형태의 주사액
조성:
화학식 I의 화합물, 예를 들면 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R) -4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올 3.0 ㎎
나트륨 글리코콜레이트 98.5 ㎎
대두 레시틴 158.2 ㎎
인산 이수소 나트륨 1.8 ㎎
인산 수소 이나트륨 9.5 ㎎
주입용 물 1.0 ㎖가 되도록 첨가함
제조: 화학식 I의 화합물, 나트륨 글리코콜레이트 및 대두 레시틴을 필요한 양의 에탄올(또는 충분한 휘발성 용매)에 용해시킨다. 용매를 감압하에 약간 가열하면서 증발시킨다. 잔사를 완충된 수성상에 용해시킨다. 용액을 통상적인 절차에 의해 가공한다.
실시예 C: 정제
조성:
(1)화학식 I의 화합물, 예를 들면 (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R) -4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올 200 ㎎
(2) 무수 락토즈 160 ㎎
(3) 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 18 ㎎
(4) 나트륨-카복시메틸셀룰로즈 20 ㎎
(5) 스테아르산 마그네슘 2 ㎎
정제 중량 400 ㎎
제조: (1)과 (2)를 강하게 혼합한다. 그런 다음 혼합물을 (3)의 수용액으로 습윤시키고 반죽하고, 생성된 덩어리를 과립화하고 건조하고 체로 친다. 과립을 (4) 및 (5)와 혼합하고 적절한 크기의 정제로 압착한다.

Claims (36)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    상기 식에서,
    R1은 1 내지 3개의 C1-C5-알콕시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸이고;
    R2는 1 내지 3개의 할로겐, 시아노, C1-C3-알콕시 및 니트로 그룹 중에서 독립적으로 선택된 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐 또는 벤질이고;
    R3은 H-[CH(OR4)]2-CH2-O-CH2- 또는 R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-이고;
    R3a는 하이드록시 또는 C1-C3-알콕시이고;
    R4는 수소 또는 C1-C3-알킬이고;
    k는 1 또는 2이고;
    l은 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 1개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환되거나 치환되지 않은 나프틸인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-C3-알콕시로 치환된 나프틸인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R2가 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐과 함께 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환된 페닐 또는 벤질인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R2가 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐과 함께 1 내지 3개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환된 벤질인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 1개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환되거나 또는 1 내지 3개의 할로겐과 함께 1개의 C1-C3-알콕시 그룹으로 치환된 벤질인 화합물.
  7. 제 4 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    C1-C3-알콕시 그룹이 메톡시이고, 할로겐이 불소인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 R3a-(CH2)k-[CH(OR4)]l-CH2-O-인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    l이 1인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 CH3-O-CH2-CH(OR4)-CH2-O-, H-[CH(OH)]2-CH2-O-CH2-, 또는 HO-CH2-CH(OR4)-CH2-O-인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    (1) (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올;
    (2) (S)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올;
    (3) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2,3-디하이드록시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴;
    (4) 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-하이드록시-3-메톡시-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴;
    (5) (R)-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (6) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (7) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올;
    (8) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡 시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
    (9) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
    (10) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
    (11) (S)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
    (12) (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올;
    (13) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
    (14) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
    (15) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페 닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
    (16) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(4,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올;
    (17) (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(3,5-디플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올; 및
    (18) (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-2-올로 구성된 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제 13 항에 있어서,
    (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-1,2-디올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제 13 항에 있어서,
    (R)-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-프로판-1,2-디올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제 13 항에 있어서,
    (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(5-플루오로-2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메톡시-프로판-2-올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제 13 항에 있어서,
    (R)-1-메톡시-3-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일메톡시]-프로판-2-올인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압, 및 심부전 및 신부전과 같은 종말기관 손상을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압, 및 심부전 및 신부전과 같은 종말기관 손상에 대해 활성인 활성 화합물을 추가로 포함하는 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 인간을 제외한 동물에게 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여함을 포함하는, 레닌이 중요한 병리학적 역할을 하는 장애들, 특히 재발협착증, 녹내장, 심근 경색, 고혈압, 및 심부전 및 신부전과 같은 종말기관 손상을 예방하고/하거나 치료하는 방법.
  23. 하기 화학식 II의 화합물에서 보호 그룹 P1및 존재할 수 있는 임의의 하이드록시 보호 그룹을 절단하고, 필요에 따라, 수득된 제 1 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    상기 식에서,
    R1, R2및 R3은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같고, 하이드록시 보호 그룹을 포함하거나 포함하지 않으며;
    P1은 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알킬실릴알킬옥시카보닐 및 트리클로로에톡시카보닐로부터 선택된 NH-보호 그룹이다.
  24. 제 23 항에 있어서,
    하이드록시 보호 그룹이 에테르 보호 그룹, 에스테르 보호 그룹 또는 환상 에테르 보호 그룹인 방법.
  25. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 23 항의 방법에 의해 제조된 화합물.
  26. 삭제
  27. 하기 화학식 II의 화합물:
    화학식 II
    상기 식에서,
    P1은 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 비닐옥시카보닐, 알킬실릴알킬옥시카보닐 및 트리클로로에톡시카보닐로부터 선택된 NH-보호 그룹을 나타내고;
    R1, R2및 R3은 각각 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  28. 삭제
  29. (R)-1-[(3S,4R,5R)-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-(2-메톡시-에톡시)-프로판-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  30. (R)-1-[(3S,4R,5R)-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일옥시]-3-메틸아미노-프로판-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  31. 2-[3-[4-[(3S,4R,5R)-3-[(R)-2-하이드록시-3-(2-메톡시-에톡시)-프로폭시]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-4-일]-페녹시]-프로폭시]-벤조니트릴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  32. (R)-1-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-3-[1,2,4]트리아졸-1-일-프로판-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  33. (R)-1-이미다졸-1-일-3-[(3S,4R,5R)-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-4-[4-[3-(2-니트로-페녹시)-프로폭시]-페닐]-피페리딘-3-일옥시]-프로판-2-올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  34. (3S,4R,5R)-[4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘-3-일]-메탄올 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  35. (3S,4R,5R)-3-이미다졸-1-일메틸-4-[4-[3-(2-메톡시-벤질옥시)-프로폭시]-페닐]-5-(4-메톡시-나프탈렌-2-일메톡시)-피페리딘 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  36. 제 3 항에 있어서,
    R1이 메톡시로 치환된 나프틸인 화합물.
KR10-2001-7013696A 1999-04-27 2000-04-19 레닌 억제제 KR100443684B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99108199.3 1999-04-27
EP99108199 1999-04-27
PCT/EP2000/003555 WO2000064873A1 (en) 1999-04-27 2000-04-19 Renin inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010109529A KR20010109529A (ko) 2001-12-10
KR100443684B1 true KR100443684B1 (ko) 2004-08-09

Family

ID=8238050

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7013696A KR100443684B1 (ko) 1999-04-27 2000-04-19 레닌 억제제

Country Status (35)

Country Link
US (2) US6376672B1 (ko)
EP (1) EP1175400B1 (ko)
JP (1) JP3808706B2 (ko)
KR (1) KR100443684B1 (ko)
CN (1) CN1147471C (ko)
AR (2) AR018719A1 (ko)
AT (1) ATE512949T1 (ko)
AU (1) AU763718B2 (ko)
BR (1) BR0010080B1 (ko)
CA (1) CA2370888C (ko)
CO (1) CO5170513A1 (ko)
CZ (1) CZ302012B6 (ko)
DK (1) DK1175400T3 (ko)
EG (1) EG23979A (ko)
ES (1) ES2366668T3 (ko)
GC (1) GC0000251A (ko)
HK (1) HK1045999B (ko)
HR (1) HRP20010762A2 (ko)
HU (1) HU227764B1 (ko)
IL (2) IL146002A0 (ko)
JO (1) JO2256B1 (ko)
MA (1) MA26787A1 (ko)
MX (1) MXPA01010934A (ko)
MY (1) MY127894A (ko)
NO (1) NO320803B1 (ko)
NZ (1) NZ514981A (ko)
PE (1) PE20010069A1 (ko)
PL (1) PL199895B1 (ko)
PT (1) PT1175400E (ko)
RS (1) RS51156B (ko)
RU (1) RU2213731C2 (ko)
TR (1) TR200103095T2 (ko)
TW (1) TWI224593B (ko)
WO (1) WO2000064873A1 (ko)
ZA (1) ZA200108735B (ko)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors
US6835686B2 (en) * 2001-07-05 2004-12-28 Millennium Specialty Chemicals Catalyst system and process for rearrangement of epoxides to allylic alcohols
BR0312000A (pt) * 2002-06-27 2005-03-22 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compostos, composições farmacêuticas, método para o tratamento ou profilaxia de doenças, e, uso dos compostos
US20040214832A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-28 Cuiman Cai Piperazine derivative renin inhibitors
DE602004010385D1 (de) * 2003-04-29 2008-01-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3,4-disubstituierte 1,2,3,4-tetrahydropyridinderivate
TW200900399A (en) * 2003-10-01 2009-01-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
AR045950A1 (es) * 2003-10-09 2005-11-16 Speedel Experimenta Ag Compuestos derivados de piperazina, composiciones farmaceuticas que los contienen y su uso en la fabricacion de medicamentos.
WO2005037317A2 (en) * 2003-10-17 2005-04-28 Cornell Research Foundation, Inc. Mast cell-derived renin
CA2546264A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Novartis Ag 4-phenylpiperidine derivatives as renin inhibitors
AR053406A1 (es) * 2004-07-09 2007-05-09 Speedel Experimenta Ag Derivados de piperidina como inhibidores de renina. composiciones farmaceuticas
EP1799199B1 (en) 2004-10-08 2012-03-28 Novartis AG Use of renin inhibitors for the prevention or treatment of diastolic dysfunction or diastolic heart failure
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0500784D0 (en) * 2005-01-14 2005-02-23 Novartis Ag Organic compounds
EP1707202A1 (de) * 2005-03-31 2006-10-04 Speedel Experimenta AG Organische Verbindungen
AR055756A1 (es) * 2005-03-31 2007-09-05 Speedel Experimenta Ag Piperidinas sustituidas; procesos de preparacion y su uso como medicamentos
TW200722424A (en) * 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
EP1897879A3 (en) * 2005-03-31 2008-06-11 Speedel Experimenta AG 2,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
BRPI0609534A2 (pt) * 2005-03-31 2010-04-13 Speedel Experimenta Ag piperidinas 3,4,5-substituìdas
ES2352564T3 (es) * 2005-03-31 2011-02-21 Novartis Ag Piperidinas sustituidas.
JP4297972B2 (ja) 2005-05-27 2009-07-15 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド 新規なピペリジンカルボン酸アミド誘導体
GB0514203D0 (en) * 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0617621A2 (pt) * 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
CN101356156B (zh) * 2005-11-14 2012-12-05 生命医药公司 天冬氨酸蛋白酶抑制剂
PT2420491E (pt) * 2005-12-30 2013-10-14 Novartis Ag Compostos de piperidina 3,5-substituída como inibidores de renina
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
EP1816122A3 (en) * 2006-01-19 2007-09-19 Speedel Experimenta AG 3,4,5-substituted piperidines as therapeutic compounds
TW200821303A (en) * 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
WO2008021552A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-21 Duke University Biased ligands and methods of identifying same
EP1908761A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1911758A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
ES2541107T3 (es) 2007-06-25 2015-07-16 Novartis Ag Derivados de N5-(2-etoxietil)-N3-(2-piridinil)-3,5-piperidindicarboxamida para su uso como inhibidores de renina
JP2011503022A (ja) * 2007-11-02 2011-01-27 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての４，４−二置換ピペリジン
US10517839B2 (en) 2008-06-09 2019-12-31 Cornell University Mast cell inhibition in diseases of the retina and vitreous
WO2011045244A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Rainer Oberbauer Acute kidney injury risk testing
WO2013045505A1 (en) 2011-09-28 2013-04-04 Novartis Ag Biomarkers for raas combination therapy
EP2810644A1 (en) 2013-06-06 2014-12-10 Ferrer Internacional, S.A. Oral formulation for the treatment of cardiovascular diseases
WO2018002673A1 (en) 2016-07-01 2018-01-04 N4 Pharma Uk Limited Novel formulations of angiotensin ii receptor antagonists

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK231088D0 (da) 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DE3640475A1 (de) 1986-11-27 1988-06-09 Hoechst Sa Lab Arzneimittel auf basis von derivaten des 3,4-diphenylpiperidins, die verwendung der derivate als arzneimittel sowie neue 3,4-diphenylpiperidinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
WO1993000042A1 (en) 1991-06-24 1993-01-07 B.V. Optische Industrie 'de Oude Delft' Device for measuring the respiration of a person
WO1997003911A1 (de) 1995-07-24 1997-02-06 Railfix N.V. Elektro-permanentmagnetsystem zum manövrieren von einer magnetischen insbesondere ferromagnetischen last
CN1256326C (zh) 1995-09-07 2006-05-17 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗心脏和肾功能不全的新型4－(氧烷氧基苯基)－3－氧哌啶化合物
AU9740998A (en) * 1997-09-08 1999-03-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
US6376672B1 (en) * 1999-04-27 2002-04-23 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthalenylmethoxypiperidines as renin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
HU227764B1 (en) 2012-02-28
CZ302012B6 (cs) 2010-09-08
MXPA01010934A (es) 2002-05-06
HK1045999B (zh) 2004-10-21
US6673931B2 (en) 2004-01-06
NO20015206L (no) 2001-10-25
AR018719A1 (es) 2001-11-28
CN1147471C (zh) 2004-04-28
YU77101A (sh) 2004-09-03
EG23979A (en) 2008-02-27
HUP0203669A2 (hu) 2003-02-28
HRP20010762A2 (en) 2005-02-28
HK1045999A1 (en) 2002-12-20
IL146002A0 (en) 2002-07-25
EP1175400B1 (en) 2011-06-15
CO5170513A1 (es) 2002-06-27
ATE512949T1 (de) 2011-07-15
HUP0203669A3 (en) 2003-12-29
NZ514981A (en) 2004-02-27
JO2256B1 (en) 2004-10-07
CN1349503A (zh) 2002-05-15
MA26787A1 (fr) 2004-12-20
KR20010109529A (ko) 2001-12-10
IL146002A (en) 2007-03-08
CA2370888C (en) 2005-08-23
JP3808706B2 (ja) 2006-08-16
NO20015206D0 (no) 2001-10-25
AU4296800A (en) 2000-11-10
CA2370888A1 (en) 2000-11-02
US20020087002A1 (en) 2002-07-04
DK1175400T3 (da) 2011-07-18
MY127894A (en) 2006-12-29
WO2000064873A1 (en) 2000-11-02
EP1175400A1 (en) 2002-01-30
TWI224593B (en) 2004-12-01
PT1175400E (pt) 2011-08-11
TR200103095T2 (tr) 2002-04-22
PL199895B1 (pl) 2008-11-28
PE20010069A1 (es) 2001-03-03
CZ20013854A3 (cs) 2002-04-17
RS51156B (sr) 2010-10-31
BR0010080B1 (pt) 2012-03-20
US6376672B1 (en) 2002-04-23
BR0010080A (pt) 2002-01-15
AR070473A2 (es) 2010-04-07
GC0000251A (en) 2006-11-01
PL353442A1 (en) 2003-11-17
JP2002543063A (ja) 2002-12-17
ES2366668T3 (es) 2011-10-24
ZA200108735B (en) 2003-01-23
RU2213731C2 (ru) 2003-10-10
NO320803B1 (no) 2006-01-30
AU763718B2 (en) 2003-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100443684B1 (ko) 레닌 억제제
KR100476916B1 (ko) 레닌 억제제
KR100384979B1 (ko) 심부전증및신부전증치료용의신규한4-(옥시알콕시페닐)-3-옥시-피페리딘
US6245773B1 (en) 5-(heterocyclic alkyl)-6-aryl-dihydropyrimidines
US20080076766A1 (en) Piperidine Derivatives As Renin Inhibitor
KR20020008850A (ko) 에탄설포닐-피페리딘 유도체
CZ229594A3 (en) Peptides, process of their preparation, their use and pharmaceutical compositions based thereon
EA003189B1 (ru) Производные триазола, обладающие противогрибковой активностью, предназначенные для человека и животных
MXPA98001814A (en) New 4- (oxyalcoxyphenyl) -3-oxy-piperidines for the treatment of heart and rejuvenation insufficiency

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120628

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee