JP2011503022A - レニン阻害剤としての４，４−二置換ピペリジン - Google Patents

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Abstract

本出願は、一般式(I)
Figure 2011503022

〔式中、R2は、本明細書中に説明した意味を有する。〕の4,4-二置換ピペリジンおよびそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩、それらの製造方法、および医薬としての、特にレニン阻害剤としてのこれらの化合物の使用に関する。

Description

本発明は、新規4,4-二置換ピペリジン、それらの製造方法、および医薬としての、特にレニン阻害剤としての該化合物の使用に関する。
医薬として使用するためのピペリジン誘導体は、例えば、WO 97/09311に開示されている。さらに、3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ置換基を示すピペリジン誘導体は、WO 2007/082907およびWO 2006/103277に開示されている。
しかしながら、特にレニン阻害に関して、非常に強力な有効成分が引き続き必要とされている。主な焦点は、薬物動態学的特性を改善することである。より良好なバイオアベイラビリティーに関するこれらの特性は、例えば吸収性、代謝安定性、溶解性または親油性である。
従って、本発明はまず、一般式(I)
Figure 2011503022
 〔式中、
R2は、以下のものからなる群から独立して選択される1ないし3個のラジカルで置換されたピリジルであり：
C1-6-アルカノイルオキシ-C1-6-アルキル、
C2-6-アルケニル、
C2-6-アルケニルオキシ、
C2-6-アルケニルオキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシカルボニル、
C1-6-アルコキシカルボニルオキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル、
C1-6-アルキルスルファニル、
C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキルスルホニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキルスルホニル-C1-6-アルキル、
C2-8-アルキニル、
N-モノまたはN,N-ジ-C1-6-アルキル化されていてもよいアミノ-C1-6-アルコキシ、
N-モノまたはN,N-ジ-C1-6-アルキル化されていてもよいアミノ-カルボニル-C1-6-アルキル、
アリール-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ、
ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ、
アリールオキシ、
アリール-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
アリール-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
カルボキシ-C1-6-アルキル、
シアノ、
シアノ-C1-6-アルキル、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、
ヘテロシクリル-カルボニル-C1-6-アルキル、
ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、
ヘテロシクリル-スルファニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル；
そして、上記置換基に加えて、最大2個のハロゲンで置換されていてもよく、
R2のピリジルラジカル上の置換基の最大総数は3である。〕
の置換ピペリジンおよびそれらの塩、好ましくはそれらの薬学的に許容される塩に関する。
上記(および下記)のC0-6-アルキル基における「C0-アルキル」の意味は、結合であるか、または、末端位に位置する場合、水素原子である。
上記(および下記)のC0-6-アルコキシ基における「C0-アルコキシ」の意味は、「-O-」であるか、または、末端位に位置する場合、-OH基である。
C1-6-アルキルおよびアルコキシラジカルは、直鎖状または分枝状であり得る。C1-6-アルキルおよびアルコキシラジカルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、およびメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソプトキシ、sec-ブトキシおよびtert-ブトキシである。C1-6-アルキレンジオキシラジカルは、好ましくはメチレンジオキシ、エチレンジオキシおよびプロピレンジオキシである。C1-6-アルカノイルは、C1-6-アルキルカルボニルを意味する。C1-6-アルカノイルラジカルの例は、アセチル、プロピオニルおよびブチリルである。
シクロアルキルは、3ないし7個の炭素原子を有する飽和環式炭化水素ラジカル、例えばシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを意味する。
C1-6-アルキレンラジカルは、直鎖状または分枝状であり得、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、2-メチルプロピレン、2-メチルブチレン、2-メチルプロピル-2-エン、ブチル-2-エン、ブチル-3-エン、プロピル-2-エン、テトラ-、ペンタ-およびヘキサメチレンである。C2-6-アルケニレンラジカルは、例えば、ビニレンおよびプロペニレンである。C2-6-アルキニレンラジカルは、例えば、エチニレンである。アシルラジカルは、アルカノイルラジカル、好ましくはC1-6-アルカノイルラジカル、またはアロイルラジカル、例えばベンゾイルである。
アリールは、1回以上置換されていてもよい単核芳香族ラジカル、例えば、フェニルまたは置換フェニル等を意味し、これは非置換であっても、またはC1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、エステル化されていてもよいカルボキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロゲン置換C1-6-アルコキシ、ハロゲン置換C1-6-アルキルまたはフェニルにより1回以上、例えば1回または2回置換されていてもよい。
用語「ハロゲンにより置換」は、置換基、例えばブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを意味する。
用語「ヘテロシクリル」は、1ないし5個の窒素原子および／または1または2個の硫黄原子または酸素原子を有する、3ないし7員の単環式、飽和、部分的に不飽和および最大限に不飽和のヘテロ環式ラジカルを意味し、これは、例えば、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキル、アリール、シアノ、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、ハロゲン置換C1-6-アルコキシまたはハロゲン置換C1-6-アルキルにより1回以上、例えば1回、2回または3回置換されていてもよい。窒素原子を含有するヘテロシクリルラジカルは、N原子を介してまたはC原子を介して上記分子の残りの部分に結合されていてもよい。
このようなヘテロ環の例は、イミダゾリル、オキセタニル、ピラゾリル、ピロリジニル、テトラゾリル、チアゾリル、トリアゾリルである。
窒素原子を含有するヘテロシクリルラジカルは、N原子を介してまたはC原子を介して上記分子の残りの部分に結合されていてもよい。
ヒドロキシ置換C1-6-アルコキシは、例えばヒドロキシ-C1-6-アルコキシ或いはポリヒドロキシ-C1-6-アルコキシであり得る。
用語「ハロゲン置換C1-6-アルキル」は、1ないし6個のハロゲン原子、例えばブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード等により置換されていてもよいC1-6-アルキルラジカルを意味する。ハロゲン置換C1-6-アルコキシのようなラジカルも同様である。
塩は、主として式(I)の化合物の薬学的に許容される塩または非毒性塩である。用語「薬学的に許容される塩」は、無機酸または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
塩形成基を有する化合物の塩は、特に酸付加塩、塩基との塩、または、複数の塩形成基が存在する場合、混合塩または内部塩である。
このような塩は、例えば、酸性基、例えばカルボキシル基またはスルホニル基を有する式(I)の化合物から形成され、例えば、適切な塩基とのその塩、例えば元素周期表のIa、Ib、IIaおよびIIb群の金属、例えばアルカリ金属、特にリチウム、ナトリウム、またはカリウム由来の非毒性金属塩、アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩またはカルシウム塩、並びに亜鉛塩および有機アミン、例えばヒドロキシ置換されていてもよいモノ、ジ-またはトリアルキルアミン、特にモノ、ジ-またはトリ(低級アルキル)アミンと共に形成される塩、または第４級アンモニウム塩基、例えばメチル-、エチル-、ジエチル-またはトリエチルアミン、モノ、ビス-またはトリス(2-ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えばエタノール-、ジエタノール-またはトリエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミンまたは2-ヒドロキシ-tert-ブチルアミン、N,N-ジ(低級アルキル)-N-(ヒドロキシ(低級アルキル))アミン、例えばN,N-ジ-N-ジメチル-N-(2-ヒドロキシエチル)アミン、またはN-メチル-D-グルカミン、または水酸化第４級アンモニウム、例えば水酸化テトラブチルアンモニウムと共に形成される塩を含むアンモニウム塩である。
塩基性基、例えばアミノ基を有する式(I)の化合物は、酸付加塩、例えば適切な無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸、臭化水素酸、一方または両方のプロトンが置換された硫酸、1個以上のプロトンが置換されたリン酸、例えばオルトリン酸またはメタリン酸、または1個以上のプロトンが置換されたピロリン酸との酸付加塩、または有機カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸またはN置換スルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、コハク酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、グルカル酸、グルクロン酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、2-アセトキシ安息香酸、エンボニン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、並びにアミノ酸、例えば上記アルファ-アミノ酸、並びにメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、2-または3-ホスホグリセレート、グルコース 6-ホスフェート、N-シクロ-ヘキシルスルファミン酸(シクラメートの形成を伴う)との酸付加塩、或いは他の酸性有機化合物、例えばアスコルビン酸との酸付加塩を形成し得る。酸性基および塩基性基を有する式(I)の化合物は、内部塩も形成し得る。
得られる塩は、自体既知の方法で、例えば、形成される無機塩が不溶性であり、従って反応平衡から分離される適切な溶媒中、酸付加塩を、別の酸の適切な金属塩、例えばナトリウム、バリウムまたは銀塩で処理することにより、そして塩基性塩を、遊離酸の放出および塩再形成により、他の塩に変換することができる。
それらの塩を含む式(I)の化合物はまた、水和物の形態または結晶化に使用した溶媒を含有する形態で得ることができる。
単離および精製のためには、薬学的に不適切な塩も使用することができる。
式(I)の化合物にはまた、1個以上の原子がそれらの安定性、非放射性同位体で置換された化合物；例えば水素原子が重水素で置換された化合物が含まれる。
式(I)の化合物は、少なくとも2個の不斉炭素原子を有し、従って光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体混合物の形態で、またはメソ化合物として存在し得る。本発明は、これらの形態の全てを包含する。ジアステレオマー混合物、ジアステレオマーラセミ体またはジアステレオマーラセミ体混合物は、通例の方法、例えばカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、HPLCなどにより分離することができる。
式(I)の化合物はまた、光学的に純粋な形態で製造することができる。アンチポードへの分離は、自体既知の方法、好ましくはより早い合成段階での光学活性酸、例えば(+)-または(-)-マンデル酸との塩形成によって、分別結晶化によるジアステレオマー塩の分離によって、または好ましくは比較的遅い段階でのキラル補助構成要素、例えば(+)-または(-)-カンファノイルクロライドを用いる誘導体化によって、クロマトグラフィーおよび／または結晶化によるジアステレオマー生成物の分離、その後のキラル補助剤を与える結合の解裂によって、行うことができる。純粋なジアステレオマー塩および誘導体を、一般的な分光法で分析して、存在するピペリジンの絶対立体配置を決定することができる。単結晶に対するX線分光法は、特に適切な方法である。
式(I)の化合物中の個々のキラル中心での立体配置は、選択的に逆転させることができる。例えば、アミノまたはヒドロキシルのような求核性置換基を有する不斉炭素原子の立体配置は、適切であれば結合した求核性置換基を適切な求核性脱離基に変換し、次いでもとの置換基を誘導する反応剤と反応させた後、二次求核置換により逆転させることができる。或いは、ヒドロキシル基を有する炭素原子での立体配置は、欧州特許出願EP-A-O 236 734中の方法と同様にして、酸化および還元により逆転させることができる。また、該ヒドロキシル基を反応性官能性変性し、続いて、逆の立体配置を有するヒドロキシルにより置換することが有利である。
以下の化合物群は、限定されるものと解釈されるべきではなく、むしろ、これらの化合物群の一部は、互いに置換することができるか、或いは、例えば一般的な定義をより具体的な定義で置換するため、上記または良識ある方法で省略された定義で置換することができる。該定義は、例えば一般的原子価のような、通常の化学的原則に従って妥当である。
式(I)の化合物は、文献開示の製造方法と同様にして製造することができる。同様の製造方法は、例えばWO 97/09311およびWO 00/063173に記載されている。具体的な製造法の変形の詳細は、実施例中に見出すことができる。
好ましくは、置換ピリジルラジカルR2が、2-、3-、5-または6-位で当該分子の残りの部分に結合している式(I)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
好ましくは、R2が、
C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル、
C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
アリール-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ
からなる群から独立して選択される1ないし3個のラジカルにより置換されたピリジルである式(I)の化合物およびその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
R2は、特に好ましくは、
C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ
からなる群から独立して選択される1ないし2個のラジカルにより置換されたピリジルである。
R2は、とりわけ好ましくは、
C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
C1-6-アルキル、
C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ
からなる群から選択される1個のラジカルにより置換されたピリジルである。
本明細書に記載の化合物のプロドラッグ誘導体は、インビボ使用に際して、化学的方法または生理学的方法によって、もとの化合物を遊離するその誘導体である。プロドラッグは、例えば、生理学的pHが達成されたときに、または酵素的変換によって、もとの化合物に変換され得る。プロドラッグ誘導体の可能性のある例は、チオール、アルコールまたはフェノールの自由に利用可能なカルボン酸エステル、S-およびO-アシル誘導体であり、ここで該アシル基は本明細書で定義された通りである。好ましい誘導体は、生理学的媒体中で加溶媒分解によって、もとのカルボン酸に変換される薬学的に許容されるエステル誘導体、例えば、低級アルキルエステル、シクロアルキルエステル、低級アルケニルエステル、ベンジルエステル、一または二置換低級アルキルエステル、例えば低級ω-(アミノ、モノまたはジアルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)-アルキルエステルまたは例えば低級アルファ-(アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニル)-アルキルエステルなどである。従来、ピバロイルオキシメチルエステルおよび同様のエステルがこのようなものとして使用されている。
また、遊離化合物、プロドラッグ誘導体および塩化合物の間の密接な関係のため、本発明における特定の化合物には、可能で、かつ適切であれば、そのプロドラッグ誘導体および塩形も含まれる。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、天然酵素レニンに対する阻害作用を有する。レニンは、腎臓から血液中に分泌され、そこでアンギオテンシノゲンを切断して、デカペプチドアンギオテンシンIを形成させる。次いで、デカペプチドアンギオテンシンIは、肺、腎臓および他の臓器において切断され、オクタペプチドアンギオテンシンIIを形成する。アンギオテンシンIIは、動脈血管収縮により直接的に、そして副腎からナトリウムイオン貯留ホルモンのアルドステロンを遊離させることにより間接的に、細胞外液体積の増大を伴って、血圧を上昇させる。この上昇は、アンギオテンシンII自身または切断生成物としてそれから形成されるヘプタペプチドアンギオテンシンIIIの作用に起因する。レニンの酵素活性の阻害剤は、アンギオテンシンIの形成を低下させ、その結果として、より少量のアンギオテンシンIIが産生される。この活性ペプチドホルモン濃度の低下は、レニン阻害剤の降圧効果の直接的な原因である。
レニン阻害剤の効果は、とりわけ、インビトロ試験によって実験的に検出される。インビトロ試験では、アンギオテンシンIの形成の低下が様々な系(ヒト血漿、合成または天然レニン基質と共にする精製ヒトレニン)において測定される。とりわけ、以下のNussberger et al. (1987) J. Cardiovascular Pharmacol., Vol. 9, pp. 39-44のインビトロ試験を使用する。この試験は、ヒト血漿中のアンギオテンシンIの形成を測定する。形成されるアンギオテンシンIの量を、その後のラジオイムノアッセイにおいて測定する。アンギオテンシンIの形成に対する阻害剤の効果は、様々な濃度のこれらの物質を添加して、この系において試験される。IC5Oは、アンギオテンシンIの形成を50%低下させる特定の阻害剤の濃度として定義される。本発明の化合物は、約10-6ないし約10-10 mol/lの最小濃度のインビトロ系における阻害効果を示す。
本発明の例として、実施例501の化合物は、48 X 10-9 mol/lのIC5O値でアンギオテンシンIの形成を阻害する。
レニン阻害剤は、塩-枯渇動物において血圧降下を引き起こす。ヒトレニンは他の種のレニンと異なる。ヒトレニンの阻害剤は、霊長類(マーモセット、Callithrix jacchus)を使用して試験される。なぜなら、ヒトレニンおよび霊長類レニンは、酵素活性領域において実質的に一致するからである。以下のインビボ試験をとりわけ用いる：試験化合物を、約350 gの体重を有する両方の性の正常血圧マーモセットで試験する。これらは、覚醒しており、非拘束であり、それらの通常のケージの中にいる。血圧および心拍数を下行大動脈中のカテーテルを用いて測定し、放射分析的に記録する。レニンの内因性放出を、1週間の低塩食と1回のフロセミド(5-(アミノスルホニル)-4-クロロ-2-[(2-フラニルメチル)アミノ]安息香酸)(5 mg/kg)の筋肉内注射を組み合わせて刺激する。該フロセミド注射の16時間後、該試験物質を、皮下注射針を用いて直接的に大腿動脈中に、或いは胃管栄養により懸濁液または溶液として投与し、血圧および心拍数に対する該試験物質の効果を評価する。本発明の化合物は、上記インビボ試験において、約0.003ないし約0.3 mg/kgのi.v.投与で、そして約0.3ないし約30 mg/kgの経口投与で、血圧降下効果を有する。
本明細書に記載の化合物の血圧降下効果は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
該試験を、5ないし6週齢の雄性ダブルトランスジェニックラット(dTGR)で行う。該ラットは、ヒトアンギオテンシノゲンおよびヒトレニンを過剰発現し、その結果として高血圧を発症する(Bohlender J. et al.、J. Am. Soc. Nephrol. 2000；11 : 2056-2061)。このダブルトランスジェニックラット系統は、2種のトランスジェニック系統を異種交配することにより製造された。その1種は、内因性プロモーターを有するヒトアンギオテンシノゲンに関するもの、他の1種は、内因性プロモーターを有するヒトレニンに関するものである。どちらのシングルトランスジェニック系統も高血圧ではなかった。該ダブルトランスジェニックラットは、雄性および雌性の両方とも、重篤な高血圧を発症し(平均収縮期圧力が約200 mm Hg)、そして処置しない場合、平均55日で死亡する。ヒトレニンがラットで研究することができることが、このモデルの独特の特徴である。年齢を適合させたSprague-Dawleyラットを、非高血圧対照動物として用いる。該動物を処置群に分割し、様々な処置期間の間に試験物質またはビヒクル(対照)を与える。経口投与について適用される用量は、0.5ないし100 mg/kg体重の範囲であり得る。研究全体を通じて、該動物は、標準の餌と水道水を自由に与えられる。収縮期血圧および拡張期血圧並びに心拍数を、該動物を自由に制限なく運動させながら、腹部大動脈内に移植したトランスデューサーによって遠隔計測する。
本明細書に記載の化合物の腎臓損傷(タンパク尿)に対する効果は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
該試験を、上記のような4週齢の雄性ダブルトランスジェニックラット(dTGR)で行う。該動物を処置群に分割し、7週間の間、毎日試験物質またはビヒクル(対照)を与える。経口投与について適用される用量は、0.5ないし100 mg/kg体重の範囲であり得る。研究全体を通じて、該動物は、標準の餌と水道水を自由に与えられる。該動物を、24時間の尿中アルブミン排泄、利尿、ナトリウム利尿および尿浸透圧を決定するために、周期的に代謝ケージ中に置く。研究の最後に該動物を殺し、その腎臓および心臓を、重量測定および免疫組織学研究(線維症、マクロファージ/T細胞浸潤など)のために取り出してもよい。
本明細書に記載の化合物の薬物動態学的特性は、以下のプロトコールを使用してインビボで試験することができる：
該試験を、研究全体を通じて自由に運動できる、予めカテーテルを挿入した(頚動脈)雄性ラット(300 g ± 20%)で行う。該化合物を、静脈内におよび経口的に(胃管栄養)、別々の動物の組に投与する。経口投与について適用される用量は、0.5ないし50 mg/kg体重の範囲内であり得る：静脈内投与ついての用量は、0.5ないし20 mg/kg体重の範囲内であり得る。血液サンプルを、化合物投与前およびその後の24-時間にわたって、カテーテルを通じて、自動サンプリング装置(Accusampler、DiLab Europe、Lund、Sweden)を使用して集める。該化合物の血漿濃度を、有効なLC-MS分析方法を使用して決定する。該薬物動態学的分析を、各投与経路について、全ての血漿濃度を時点を横切って平均化した後、血漿濃度-時間曲線に関して行う。算出すべき典型的な薬物動態学的パラメーターには、最大濃度(Cmax)、最大濃度到達時間(tmax)、0時間から最後の定量可能な濃度の時点までの曲線下面積(AUCo-t)、0から無限大までの曲線下面積(AUCo-inf)、脱離速度定数(K)、終末半減期(t1/2)、絶対経口バイオアベイラビリティーまたは吸収画分(F)、クリアランス(CL)、および終末期の間の体積分布(Vd)が含まれる。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば医薬組成物の形態で使用することができる。該医薬組成物は、例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬質および軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経腸的に、例えば経口的に、例えば鼻腔用スプレーの形態で経鼻的に、例えば坐薬の形態で経直腸的に、または例えば軟膏またはパッチの形態で経皮的に投与することができる。しかしながら、例えば注射用溶液の形態で非経腸的に、例えば筋肉内的にまたは静脈内的に投与することもできる。
錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルは、式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩を薬学的に不活性な無機または有機賦形剤と共に処理することにより製造することができる。例えば錠剤、糖衣錠および硬質ゼラチンカプセルに使用することができるこれらのタイプの賦形剤は、ラクトース、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などである。
軟質ゼラチンカプセルに適した賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。
溶液およびシロップの製造に適した賦形剤は、例えば、水、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコースなどである。
注射用溶液に適した賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油、胆汁酸、レシチンなどである。
坐薬に適した賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
上記医薬組成物は、防腐剤、可溶化剤、粘度増加物質、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤または抗酸化剤をさらに含み得る。それらはまた、治療価値がある他の物質も含み得る。
さらに、本発明は、高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全または再狭窄の処置または予防における式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩の使用を提供する。
式(I)の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩はまた、1種以上の心血管作用を有する剤、例えばアルファ-およびベータブロッカー、例えばフェントラミン、フェノキシベンズアミン、プラゾシン、テラゾシン、トラジン、アテノロール、メトプロロール、ナドロール、プロプラノロール、チモロール、カルテオロールなど；血管拡張剤、例えばヒドララジン、ミノキシジル、ジアゾキシド、ニトロプルシド、フロセキナンなど；カルシウムアンタゴニスト、例えばアムリノン、ベンシクラン、ジルチアゼム、フェンジリン、フルナリジン、ニカルジピン、ニモジピン、ペルヘキシリン、ベラパミル、ガロパミル、ニフェジピンなど；ACE阻害剤、例えばシラザプリル、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリルなど；カリウムアクティベーター、例えばピナシジル；抗セロトニン作動薬、例えばケタンセリン；トロンボキサン合成酵素阻害剤；中性エンドペプチターゼ阻害剤(NEP阻害剤)；アンギオテンシンIlアンタゴニスト；および利尿剤、例えばヒドロクロロチアジド、クロロチアジド、アセタゾラミド、アミロライド、ブメタニド、ベンズチアジド、エタクリン酸、フロセミド、インダクリノン、メトラゾン、スピロノラクトン、トリアムテレン、クロルタリドンなど；交感神経遮断薬、例えばメチルドーパ、クロニジン、グアナベンズ、レセルピン；およびヒトおよび動物における糖尿病または腎障害に関連した高血圧、心不全または血管障害、例えば急性または慢性腎不全の処置に適した他の剤と組み合わせて投与することができる。このような組合せ剤は、別々にまたは複数の構成要素を含む製品の形態で使用することができる。
式(I)の化合物と組み合わせて使用することができるさらなる物質は、WO 02/40007の第1頁のクラス(i)ないし(ix)の化合物(およびそこで詳述された好適な化合物および実施例の化合物)およびWO 03/027091の第20頁および第21頁に記載された物質である。
投与量は、幅広い制限内で変動し得、もちろん個々の場合の個々の状況に適合されなくてはならない。一般に、経口投与に適した1日用量は、好ましくは1ないし3回の単回投与(例えば、同じ大きさであり得る)に分けて、成人(70 kg)当たり約3 mgないし約3 g、好ましくは約10 mgないし約1 g、例えば約300 mgとすべきである。所望の場合、上記の上限を超えてもよく、そして通常、子供には、それらの年齢および体重に適した低減した用量が与えられる。
以下の実施例は、本発明を例示する。全ての温度は摂氏で示し、そして圧力はmbarで示す。特記しない限り、反応はRTで行う。略語「Rf = xx (A)」は、例えば、Rfが溶媒系A中でxxであることを意味する。互いの溶媒の量比は、通常、体積部で示す。最終生成物および中間体の化学名は、AutoNom 2000(Automatic Nomenclature)プログラムを用いて化学構造式に基づいて命名している。
薄層クロマトグラフィー要素系:
A ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 200:20:1
B ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 200:20:0.5
C ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 200:10:1
D ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 90:10:1
E ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 60:10:1
F ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 200:30:1
G ジクロロメタン/MeOH = 9:1
H ジクロロメタン/MeOH/濃アンモニア25% = 200:15:1
Hypersil BDS C-18(5 um)でのHPLC勾配；カラム: 4 x 125 mm
(I) 5分で90%水*/10%アセトニトリル*から0%水*/100%アセトニトリル*まで + 2.5分 (1.5 ml/min)
(II) 30分で95%水*/5%アセトニトリル*から0%水*/100%アセトニトリル*まで + 5分 (0.8 ml/min)
*は、0.1%トリフルオロ酢酸を含有する。
以下の略語を用いる:
Figure 2011503022
Figure 2011503022
実施例500:
(3'S,4'S)-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3'-[4-(3-メトキシ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ]-2-メチル-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[3,4']ビピリジニル-4'-オール
2 mlのCH2Cl2中の0.33 mmolの(3'S,4'S)-4'-ヒドロキシ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3'-[4-(3-メトキシ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ]-2-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液に、6.66 mmolのTFAを0℃で添加し、そして該反応混合物をRTで90分間撹拌する(HPLCまたはTLCにより変換を確認する)。該反応混合物を、氷冷した飽和水性NaHCO3(20 ml)中に注ぎ、CH2Cl2(2 x 100 ml)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得、これをRf値に基づいて同定する。
出発物質を以下のように製造する：
a) (3'S,4'S)-4'-ヒドロキシ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3'-[4-(3-メトキシ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ]-2-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
22 mlのTHF中の1.27 mmolの(3'S,4'S)-4'-ヒドロキシ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3'-[4-(3-メトキシ-プロピル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ]-2-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルの溶液を、4.0 mmolのボラン-THF錯体(THF中1M)と混合し、RTで3日間撹拌する(HPLCまたはTLCにより変換を確認する)。15 mlのMeOHの添加後、該反応混合物を蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により得、これをRf値に基づいて同定する。
b) (3'S,4'S)-4'-ヒドロキシ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-3'-[4-(3-メトキシ-プロピル)-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ]-2-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
7.4 mmolのNaH(油中60%分散体)を、25 mlのDMF中の6.7 mmolの(3'S,4'S)-3',4'-ジヒドロキシ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル、7.4 mmolのヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび7.1 mmolの6-ブロモメチル-4-(3-メトキシ-プロピル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンの溶液に添加し、該反応混合物を0℃で1時間、RTで18時間撹拌する。該混合物を1M水性NaHCO3(100 ml)中に注ぎ、CH2Cl2(2 x 150 ml)で抽出する。合わせた有機層を、H2O(2 x 80 ml)、ブライン(1 x 80 ml)で逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により標題化合物を得、これをRf値に基づいて同定する。
c) (3'S,4'S)-3',4'-ジヒドロキシ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-3',4',5',6'-テトラヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
80 mlのt-BuOHおよび80 mlのH2O中のAD-mix-α[ALDRICH、39,275-8、lot 01614BE/277] (38.3 g)の撹拌溶液に、22.4 mmolのメタンスルホンアミドを添加する。該反応混合物を0℃まで冷却し、続いて35 mlのt-BuOHおよび35 mlのH2O中の22.4 mmolの6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステルを添加する。該反応混合物を0℃で30分間撹拌し、RTで3日間撹拌する。該反応混合物に、33 gのNa2SO3を添加し、続いて1時間撹拌する。CH2Cl2(250 ml)を添加し、該層を分離し、該水層を再度CH2Cl2(4 x 150 ml)で抽出する。合わせた有機層を2N水性KOH(200 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)による精製により標題化合物を得、これをRf値に基づいて同定する。
d) 6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-3',6'-ジヒドロ-2'H-[3,4']ビピリジニル-1'-カルボン酸tert-ブチルエステル
三つ口フラスコに、22.2 mmolの4-トリフルオロメタン-スルホニルオキシ-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル[138647-49-1]、30.2 mmolの3-[6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-ピリジル]ボロン酸、66.7 mmolのLiCl、105 mlの2N水性Na2CO3、220 mlのDMEおよび1.1 mmolのPd(PPh3)4を充填する。該反応物を還流に3時間加熱し、続いてRTまで冷却し、減圧下濃縮する。得られた残渣を、CH2Cl2(500 ml)、2N水性Na2CO3(400 ml)および濃NH4OH(25 ml)の間で分配する。該層を分離し、該水層を再度CH2Cl2(3 x 500 ml)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、真空濃縮する。得られた黒色残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)により精製して標題化合物を得、これをRf値に基づいて同定する。
e) 3-[6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-ピリジル]ボロン酸
38.8 mmolのn-BuLiの溶液(ヘキサン中1.6M)を、50 mlのTHF中の32.3 mmolの3-ブロモ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-ピリジンの撹拌溶液に-78℃で滴下する。該反応混合物を、-78℃で30分間攪拌し、64.6 mmolのホウ酸トリイソプロピルを迅速に添加する。該混合物を、-78℃で30分間、RTで1時間攪拌する。該反応混合物を2N水性HCl(40 ml)およびEtOAc(300 ml)の間で分配する。該有機層を、ブライン(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空濃縮して標題化合物を得、これをRf値に基づいて同定する。
f) 3-ブロモ-6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-ピリジン
2 mlのCH2Cl2中の1 mmolの2-メトキシ-エタノール[109-86-4]の溶液を0℃まで冷却し、そして2 mlのCH2Cl2中の1.2 mmolの2,2,2-トリクロロ-アセトイミド酸5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イルメチルエステルの溶液を添加する。20分後、2 mlのCH2Cl2中の0.075 mmolのトリフルオロメタンスルホン酸の溶液を、内部Tを0℃に保持しながら滴下する。該反応混合物を、0℃で15分間攪拌し、次いで濾過し、CH2Cl2で希釈する。該残渣を1M水性NaHCO3溶液(40 ml)と混合し、CH2Cl2(2 x 60 ml)で抽出する。該有機相をブライン(1 x 60 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発により濃縮する。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
g) 2,2,2-トリクロロ-アセトイミド酸5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イルメチルエステル
2.0 mlのCH2Cl2中の1 mmolの(5-ブロモ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-メタノール[137778-11-1]の溶液を0℃まで冷却し、1.5 mlの50%水性KOH、続いて0.05 mmolの硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理する。該反応混合物を0℃で10分間撹拌し、次いで内温を0ないし8℃の間に保持しながら、1.2 mmolのトリクロロアセトニトリルで滴下処理する。該反応混合物を、0℃で30分間、RTで30分間攪拌する。該相を分離し、該水相をCH2Cl2(2 x 20 ml)で抽出する。合わせた有機相をシリカゲルプラグ(SiO2 60F)で濾過し、そして該溶媒を蒸発させる。
実施例500に記載された方法に従って、工程dにおいて3-[6-(2-メトキシ-エトキシメチル)-2-メチル-ピリジル]ボロン酸の代わりに3-[6-((R)-2-エトキシ-プロポキシメチル)-2-プロピル-ピリジル]ボロン酸を使用して、以下の化合物を同様の方法で製造する：
501 (3'S,4'S)-6-((R)-2-エトキシ-プロポキシメチル)-3'-[4-(3-メトキシ-プロピル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-イルメトキシ]-2-プロピル-2',3',5',6'-テトラヒドロ-1'H-[3,4']ビピリジニル-4'-オール
出発物質を以下のように製造する：
a) 3-[6-((R)-2-エトキシ-プロポキシメチル)-2-プロピル-ピリジル]ボロン酸
実施例50Oeに従って、3-ブロモ-6-((R)-2-エトキシ-プロポキシメチル)-2-プロピル-ピリジンを使用して標題化合物を得、これをRf値に基づいて同定する。
b) 3-ブロモ-6-((R)-2-エトキシ-プロポキシメチル)-2-プロピル-ピリジン
9.95 mmolのNaH(油中60%分散体)を、20 mlのDMF中の10.77 mmolの(R)-2-エトキシ-プロパン-1-オール、0.83 mmolのヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび8.29 mmolの3-ブロモ-6-クロロメチル-2-プロピル-ピリジンの溶液に添加し、該反応混合物を0℃で30分間、RTで3時間撹拌する。該混合物を1M水性NaHCO3中に注ぎ、TBME(2x)で抽出する。合わせた有機層をH2Oとブラインで逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
c) 3-ブロモ-6-クロロメチル-2-プロピル-ピリジン
4.78 mmolの塩化メタンスルホニルを、40 mlのCH2Cl2中の4.35 mmolの(5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-イル)-メタノール、5.22 mmolのEt3Nおよび0.44 mmolの塩化テトラブチルアンモニウムの混合物に0℃で添加し、次いで該反応混合物をRTまでゆっくりと温める。合計16時間後、該反応物を1M水性NaHCO3中に注ぎ、CH2Cl2(3x)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
d) (5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-イル)-メタノール
150 mlのEt2O中の23.40 mmolの5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステルの溶液を、150 mlのEt2O中の24.57 mmolの水素化アルミニウムリチウムの混合物に0℃で滴下し、次いで該反応混合物をRTまでゆっくりと温める。合計16時間後、該反応物を飽和水性NaHCO3中に注ぎ、TBME(3x)で抽出する。合わせた有機層をH2Oとブラインで逐次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
e) 5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-カルボン酸メチルエステル
76.20 mmolのトリメチルシリルジアゾメタンを、60 mlのMeOHおよび30 mlのヘプタン中の25.40 mmolの5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-カルボン酸の溶液にRTで滴下する。さらなる39.62 mmolのトリメチルシリルジアゾメタンを、1時間、16時間および20時間後にそれぞれ添加する。合計24時間後、該反応混合物をAcOHでクエンチし、飽和水性NaHCO3およびCH2Cl2の間で分配し、該水層をCH2Cl2(2x)で抽出する。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗標題化合物を該残渣から得、Rf値に基づいて同定する。
f) 5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-カルボン酸
85 mlの濃HCl中の25.32 mmolの5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-カルボニトリルの溶液を90℃で撹拌する。66時間後、該反応混合物をRTまで冷却し、Et2O(4x)で抽出し、合わせた有機層を減圧下蒸発させる。粗標題化合物を該残渣から得、Rf値に基づいて同定する。
g) 5-ブロモ-6-プロピル-ピリジン-2-カルボニトリル
69.89 mmolのEt3N、次いで104.84 mmolのシアン化トリメチルシリルを、45 mlのCH3CN中の34.95 mmolの3-ブロモ-2-プロピル-ピリジン1-オキシドの溶液にRTで添加し、次いで該反応混合物を90℃に加熱する。さらなる52.40 mmolのシアン化トリメチルシリルおよび35.03 mmolのEt3Nを、それぞれ16時間後および24時間後に添加する。合計42時間後、該反応混合物を飽和水性Na2CO3/ブラインの1:1混合物に注ぐ。該相を分離後、該水相をCH2Cl2(3x)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
h) 3-ブロモ-2-プロピル-ピリジン1-オキシド
99.28 mmolの3-クロロペルオキシ安息香酸を、100 mlのCH2Cl2中の39.71 mmolの3-ブロモ-2-プロピル-ピリジンの溶液に0℃で滴下し、次いで該反応混合物をRTまで温める。2時間後、該混合物を飽和水性NaHCO3中に注ぐ。該相を分離後、該水相をCH2Cl2(3x)で抽出し、合わせた有機層を飽和水性Na2CO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。粗標題化合物を該残渣から得、Rf値に基づいて同定する。
i) 3-ブロモ-2-プロピル-ピリジン
72.53 mmolの無水酢酸マンガン(III)を、363 mlのAcOH中の145.06 mmolの[1-(3-ブロモ-2-プロピル-ピリジン-1-イル)-1-フェニル-メタ-(E)-イリデン]-メチル-アミンの混合物に添加し、次いで該懸濁液を60℃で2時間加熱する。116 mlの2:1 AcOH/H2O中の72.53 mmolの過ヨウ素酸の溶液を添加し、次いで該反応混合物を80℃に加熱する。1.5時間後、該混合物をRTまで冷却し、700 mlの1N HClで希釈し、一夜撹拌し、次いで減圧下で濃縮してAcOHを除去する。該残渣を、2N NaOHおよびCH2Cl2の間で分配する。該相を分離後、該水相をCH2Cl2(2x)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
j) [1-(3-ブロモ-2-プロピル-ピリジン-1-イル)-1-フェニル-メタ-(E)-イリデン]-メチル-アミン
468.02 mmolの3-ブロモ-ピリジン[626-55-1]を、1400 mlのCH2Cl2中の156.01 mmolのN-メチル-ベンズアミド[613-93-4]の溶液に添加し、次いで該混合物を-40℃まで冷却する。187.21 mmolのトリフルオロメタンスルホン酸無水物を滴下し、次いで該混合物をRTまで温める。2時間撹拌後、該反応混合物を-78℃まで冷却し、312.01 mmolの塩化プロピルマグネシウム溶液(Et2O中2M)で滴下処理する。さらに2時間撹拌後、該混合物を飽和水性NaHCO3中に注ぎ、そして30分間撹拌する。該相を分離後、該水相をCH2Cl2(2x)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で蒸発させる。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。
k) (R)-2-エトキシ-プロパン-1-オール
17.1 mmolの水素化ホウ素リチウムを、20 mlのEt2O中の11.0 mmolの(R)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステルの溶液にAr下、0℃で滴下する。0℃で1時間、RTで18時間撹拌後、該反応混合物を、氷冷した飽和水性NH4Cl溶液にゆっくりと注ぐ。該相を分離し、次いで該水相をCH2Cl2(5X)で抽出し、合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、蒸発により濃縮する(35℃、300 mbar)。粗標題化合物を該残渣から得、Rf値に基づいて同定する。
l) (R)-2-エトキシ-プロピオン酸メチルエステル
28.5 mmolの酸化銀を、50 mlのEt2O中の14.25 mmolのメチル-(R)-ラクテート[17392-83-5]および28.5 mmolのヨウ化エチルの激しく撹拌した溶液にAr下、RTで添加する。該反応フラスコをアルミニウム箔中に包み、光を排除する。16時間後、さらなる14.25 mmolのヨウ化エチルおよび14.25 mmolの酸化銀を該反応混合物に添加する。20時間後、該反応物を、最初にEt2Oを使用し、次いで濾過ケーキを洗浄するためにCH2Cl2を使用して、Hyflo(登録商標)での濾過により精製する。合わせた濾液を、蒸発により濃縮する(35℃、300 mbar)。標題化合物を、該残渣からフラッシュクロマトグラフィー(SiO2 60F)によって得、これをRf値に基づいて同定する。

Claims (9)

  1. 一般式(I)：
    Figure 2011503022
     〔式中、
    R2は、以下のものからなる群から独立して選択される1ないし3個のラジカルで置換されたピリジルであり：
    C1-6-アルカノイルオキシ-C1-6-アルキル、
    C2-6-アルケニル、
    C2-6-アルケニルオキシ、
    C2-6-アルケニルオキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシカルボニル、
    C1-6-アルコキシカルボニルオキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキルスルファニル、
    C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキルスルホニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキルスルホニル-C1-6-アルキル、
    C2-8-アルキニル、
    N-モノまたはN,N-ジ-C1-6-アルキル化されていてもよいアミノ-C1-6-アルコキシ、
    N-モノまたはN,N-ジ-C1-6-アルキル化されていてもよいアミノ-カルボニル-C1-6-アルキル、
    アリール-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ、
    ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ、
    アリールオキシ、
    アリール-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    アリール-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    カルボキシ-C1-6-アルキル、
    シアノ、
    シアノ-C1-6-アルキル、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルキルアミノ-C1-6-アルキル、
    ヘテロシクリル-カルボニル-C1-6-アルキル、
    ヘテロシクリル-C1-6-アルキル、
    ヘテロシクリル-スルファニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
    ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル；
    そして、上記置換基に加えて、最大2個のハロゲンで置換されていてもよく、
    R2のピリジルラジカル上の置換基の最大総数は3である。〕
    の化合物またはその塩、好ましくはその薬学的に許容される塩。
  2. R2が、
    C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルキルスルファニル-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    アリール-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
    ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ
    からなる群から独立して選択される1ないし3個のラジカルにより置換されたピリジルである、請求項１に記載の化合物。
  3. R2が、
    C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキル、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
    ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ
    からなる群から独立して選択される1ないし2個のラジカルにより置換されたピリジルである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. R2が、
    C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルコキシ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    C1-6-アルキル、
    C3-8-シクロアルキル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
    ヘテロシクリル-C0-6-アルコキシ-C1-6-アルキルおよび
    ヘテロシクリル-ピロリジニル-C0-6-アルコキシ
    からなる群から選択される1個のラジカルにより置換されたピリジルである、請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
  5. 医薬として使用するための、請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または卒中を予防するための、進行を遅らせるための、または処置するためのヒト用医薬を製造するための、請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  7. 高血圧、心不全、緑内障、心筋梗塞、腎不全、再狭窄または卒中を予防するための、進行を遅らせるための、または処置するための方法であって、治療的有効量の請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩を使用することを含む、方法。
  8. 請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と、常套の賦形剤を含む、医薬品。
  9. a)請求項１ないし４のいずれかに記載の一般式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩と
    b)心血管作用を有する有効成分としての少なくとも１種の医薬形態と
    からなる個々の構成要素から構成される製品またはキットの形態の医薬的組合せ剤。
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