CN101918398A - 作为肾素抑制剂的4,4-二取代的哌啶类 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及通式(I)的4，4-二取代的哌啶及其盐，优选其可药用盐，其中R2具有说明书中所述含义，还涉及它们的制备方法以及这些化合物作为药物的用途，特别是作为肾素抑制剂的用途。

Description

作为肾素抑制剂的4，4-二取代的哌啶类
技术领域
本发明涉及新的4，4-二取代的哌啶类、其制备方法和所述化合物作为药物的用途，特别是作为肾素抑制剂的用途。
背景技术
用作药物的哌啶衍生物公开于例如WO 97/09311中。另外，具有3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基-取代基的哌啶衍生物公开于WO2007/082907和WO 2006/103277。然而，特别是对于肾素抑制而言，仍然持续不断地需要高效活性成分。主要的关注点在于提高药物动力学性质。这些性质例如是吸收、代谢稳定性、溶解度或亲脂性，它们与更好的生物利用度有关。
发明详述
因此，本发明首先涉及通式(I)的取代的哌啶及其盐，优选其可药用盐：
Figure GPA00001118896800011
其中：
R2为吡啶基，其被1-3个独立选自下列的基团所取代：
C1-6-烷酰基氧基-C1-6-烷基，
C2-6-链烯基，
C2-6-链烯基氧基，
C2-6-链烯基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基羰基，
C1-6-烷氧基羰基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
C2-8-炔基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-C1-6-烷氧基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-羰基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
芳基氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
羧基-C1-6-烷基，
氰基，
氰基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
杂环基-羰基-C1-6-烷基，
杂环基-C1-6-烷基，
杂环基-硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基；
并且，除了上述取代基外，其还可以最多被2个卤素取代，R2的吡啶基上取代基的最大总数为3。
在上文(和下文)所述的C0-6-烷基基团中，“C0-烷基”是指键或者，如果位于末端位置的话，是指氢原子。
在上文(和下文)所述的C0-6-烷氧基基团中，“C0-烷氧基”是指“-O-”或者，如果位于末端位置的话，指-OH基团。
C1-6-烷基和烷氧基可以是直链或支链的。C1-6-烷基和烷氧基的示例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基，及甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-6-亚烷基二氧基优选为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。C1-6-烷酰基是指C1-6-烷基羰基。C1-6-烷酰基基团的示例为乙酰基、丙酰基和丁酰基。
环烷基是指具有3-7个碳原子的饱和环烃基团，例如环丙基、环丁基或环戊基。
C1-6-亚烷基可以是直链或支链的，并且例如为亚甲基，亚乙基，亚丙基，2-甲基亚丙基，2-甲基亚丁基，2-甲基丙-2-亚基，丁-2-亚基，丁-3-亚基，丙-2-亚基，四-、五-和六亚甲基；C2-6-亚烯基例如为亚乙烯基和亚丙烯基；C2-6-亚炔基例如为亚乙炔基；酰基为烷酰基基团(优选C1-6-烷酰基基团)或芳酰基基团(例如苯甲酰基)。
芳基是指单核芳族基团，其可以被取代一或多次，例如苯基或取代的苯基，并且可以是未取代的或取代一或多次，例如被下列基团取代一或二次：C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、任选酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的C1-6-烷氧基、卤素取代的C1-6-烷基或苯基。
术语“卤素取代的”是指取代基例如溴、氯、氟或碘。
术语“杂环基”是指具有1-5个氮原子和/或1或2个硫或氧原子的3-7元单环、饱和的、部分不饱和的和最大限度不饱和的杂环基团，其可以被取代一或多次，例如被下列基团取代一、二或三次：C1-6-烷氧基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基、芳基、氰基、卤素、杂环基、羟基、卤素取代的C1-6-烷氧基或卤素取代的C1-6-烷基。含有氮原子的杂环基基团可以通过N原子或C原子与分子的其余部分连接。
此类杂环的实例为咪唑基、氧杂环丁烷基、吡唑基、吡咯烷基、四唑基、噻唑基、三唑基。
含有氮原子的杂环基基团可以通过N原子或C原子与分子的其余部分连接。
羟基-取代的C1-6-烷氧基可以是例如羟基-C1-6-烷氧基或多羟基-C1-6-烷氧基。
术语卤素-取代的C1-6-烷基是指可以被1-6-个卤素原子例如溴、氯、氟、碘取代的C1-6-烷基。相似的陈述也适用于例如卤素-取代的C1-6-烷氧基的基团。
盐主要是式(I)化合物的可药用盐或无毒盐。术语“可药用盐”包括与无机或有机酸形成的盐，所述酸例如是盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸等。
具有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐，或者，在多个成盐基团存在下，在某些情况中也可以为混合盐或内盐。
此类盐例如由含有酸性基团(例如羧基或磺酰基)的式(I)化合物形成，并且例如是与适当的碱形成的盐，例如衍生自元素周期表的第Ia、Ib、IIa和IIb族的金属的无毒性金属盐，例如碱金属特别是锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如镁或钙盐；也可以是锌盐和铵盐，包括与有机胺例如任选羟基-取代的单-、二-或三烷基胺，特别是单-、二-或三(低级烷基)胺形成的那些盐，或者与季铵碱形成的盐，所述有机胺和季铵碱例如是甲胺、乙胺、二乙胺或三乙胺，单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺，例如乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺，三(羟基甲基)甲基胺或2-羟基-叔丁基胺，N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺，例如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺，或N-甲基-D-葡萄糖胺，或者季铵氢氧化物，例如四丁基氢氧化铵。具有碱性基团(例如氨基)的式(I)化合物可以例如与下列酸形成酸加成盐：适当的无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸)、1或2个质子被替换的硫酸、一个或多个质子被替换的磷酸(例如正磷酸或偏磷酸)或一个或多个质子被替换的焦磷酸；有机羧酸、磺酸或膦酸或N-取代的氨基磺酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、扑酸(embonic acid)、烟酸、异烟酸，以及氨基酸，例如上述的α-氨基酸，及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸(phosphoglycerate)、葡萄糖6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(与环己氨磺酸类形成)；或者其它酸性有机化合物，例如抗坏血酸。同时具有酸性和碱性基团的式(I)化合物还可以形成内盐。
获得的盐可以根据众所周知的方法转化为其它盐，酸加成盐，例如通过在适当的溶剂中采用另一种酸的适当的金属盐(如钠盐、钡盐或银盐)处理，在所述溶剂中生成的无机盐是不溶的，因此可以自反应平衡中分离出来；以及碱盐，通过释放游离酸和盐再形成。
式(I)化合物(包括其盐)还可以以水合物的形式获得，或者包含用于结晶的溶剂。
为了分离和纯化的目的，也可以采用不适合药用的盐。
式(I)化合物也包括那些其中一个或多个原子被它们的稳定的非放射性同位素所替代的化合物，例如氢原子被氘所替代。
式(I)化合物具有至少两个不对称碳原子，因此可以为以下形式：光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物、非对映异构体外消旋物的混合物或内消旋化合物。本发明包括所有这些形式。非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物可以通过常规方法分离，例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等分离。
式(I)化合物也可以以光学纯形式制备。通过众所周知的方法可以分离对映体(antipodes)，优选如下进行：在合成的早期阶段与光学活性的酸(例如(+)-或(-)-扁桃酸)成盐，并且通过分步结晶进行非对映异构体盐的分离；或者在相对晚的阶段采用手性辅助构建模块(例如(+)-或(-)-莰烷酰氯)进行衍生化，并通过色谱和/或结晶分离非对映异构体产物，随后裂解化学键以释放手性助剂。可以采用常规光谱方法对纯的非对映异构体盐和衍生物进行分析以确定哌啶的绝对构型，单晶X-射线光谱法是特别适合的方法。
可以选择性反转式(I)化合物中的单个手性中心处的构型。例如，携有亲核取代基(例如氨基或羟基)的不对称碳原子的构型可以通过二级亲核取代来反转，如果适当的话，在结合的亲核取代基转化为适当的离核离去基团后，与引入原来的取代基的试剂进行反应；或者携有羟基的碳原子处的构型可以根据与欧洲专利申请EP-A-O 236 734中所述类似的方法通过氧化和还原反应来反转。对羟基的反应性功能修饰以及随后将其用构型反转的羟基替换也是有利的。
下面所述的化合物组不应被认为是封闭的，而应认为这些化合物组中的一部分可以彼此交换，或者与上面给出的定义互换，或合理地省略，例如用更具体的定义代替一般定义。符合一般化学原则例如原子的常规化合价，所述定义是有效的。
式(I)化合物可以根据与文献中公开的方法相类似的方法制备。相似的制备方法描述于例如WO 97/09311和WO 00/063173中。具体的变通制备方法的细节可以参见实施例。
优选式(I)化合物及其盐，优选其可药用盐，其中取代的吡啶基R2与分子的其余部分在2-、3-、5-或6-位结合。
还优选式(I)化合物及其盐，优选其可药用盐，其中R2为吡啶基，其被1-3个独立选自下列的基团取代：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
R2特别优选为吡啶基，其被1-2个独立选自下列的基团取代：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
R2极特别优选为吡啶基，其被1个选自下列的基团取代：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
本文中所述化合物的前药衍生物为其在体内使用时通过化学或生理学过程释放出原始化合物的衍生物。当达到生理pH时或者通过酶转化，前药可以例如转化为原始化合物。前药衍生物的可能的实例为可随意获得的羧酸的酯，硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，所述酰基如本文所定义。优选的衍生物为可药用的酯衍生物，其可以在生理学介质中通过溶剂分解转化为原始羧酸，例如，低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二取代的低级烷基酯，例如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或例如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，也可以采用新戊酰基氧基甲基酯和类似的酯。
因为游离化合物、前药衍生物和盐化合物之间的紧密联系，当可能并适当时，本发明中的具体化合物也包括其前药衍生物和盐形式。
式(I)化合物及其可药用盐对天然存在的酶肾素具有抑制作用。肾素从肾脏进入血液，使得血管紧张素原裂解形成十肽血管紧张素I，然后其在肺、肾脏和其它器官中裂解形成八肽血管紧张素II。血管紧张素II既可通过动脉收缩直接升高血压，也可以通过自肾上腺释放储留钠离子的醛固酮激素间接升高血压，这与细胞外液体积的增加有关。这种增加可归因于血管紧张素II自身的作用，或者从其形成的作为裂解产物的七肽血管紧张素III的作用。肾素的酶活性抑制剂使得血管紧张素I的形成减少，从而使得形成的更少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是肾素抑制剂降压作用的直接原因。
肾素抑制剂的作用可通过体外实验的方法尤其在实验中进行检测，在所述实验中测定各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然的肾素底物)中血管紧张素I形成的减少。特别可以采用下述体外实验：Nussberger等(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9期，第39-44页。该实验测定人血浆中血管紧张素I的形成。形成的血管紧张素I的量在随后的放射性免疫分析中测定。在该系统中通过加入各种浓度的这些底物测试抑制剂对血管紧张素I形成的抑制作用。IC50定义为特定抑制剂的浓度，该浓度能够使得血管紧张素I的形成减少50％。本发明化合物在体外系统中显示抑制作用的最小浓度为约10-6至约10-10mol/l。
作为本发明的例证，实施例501化合物抑制血管紧张素I形成的IC50值为48·10-9mol/l。
肾素抑制剂使得盐耗竭动物的血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。人肾素抑制剂采用灵长类动物(狨(marmosets)、狨猴(Callithrix jacchus))测试，因为人肾素和灵长类动物肾素在酶活性结构域基本相似。特别采用下列体内实验：采用两种性别、体重约350g的血压正常的狨对实验化合物进行测试，该狨意识清醒、不受限制并在正常笼子内饲养。通过在降主动脉的导管测定血压和心率，并遥测记录。通过低盐饮食1周和单次肌肉注射呋噻米(5-(氨基磺酰基)-4-氯代-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)的组合应用，刺激内源性肾素释放。呋噻米注射后16小时，可以通过皮下注射针头将测试物质直接给药到股动脉，或者将测试物质以混悬液或溶液的形式通过管饲给药到胃中，评价其对血压和心率的作用。在静脉注射(i.v.)剂量为约0.003至约0.3mg/kg和口服剂量约0.3至约30mg/kg的情况下，本发明化合物在上述体内实验中具有降压作用。
本文中所述化合物的降压作用可以采用以下方案在体内进行实验：
本研究在5-6周龄、雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行，所述大鼠过度表达人血管紧张素原和人肾素，并因此发展为高血压(Bohlender J.等，J.Am.Soc.Nephrol.2000；11：2056-2061)。该双转基因大鼠品系通过两种转基因品系(一种涉及具有内源性启动子的人血管紧张素原，一种涉及具有内源性启动子的人肾素)的杂交产生。单一转基因品系均无高血压。雄性和雌性的双转基因大鼠均发展为严重高血压(平均收缩压约为200mm Hg)，如果不加以治疗平均55天后死亡。可以在该大鼠中研究人肾素的事实是该模型的独一无二的特征。采用年龄匹配的Sprague-Dawley大鼠作为非高血压对照动物。将动物分至各治疗组，在各治疗期间接受测试物质或溶媒(对照)。口服给药采用的剂量可以为0.5-100mg/kg体重。在整个研究期间，动物接受标准喂饲并自由饮用自来水。通过植入腹主动脉的传感器遥测收缩压、舒张压和心率，允许动物自由且不受限制的活动。
采用以下方案可以体内测定本文中所述化合物对肾损害(蛋白尿)的作用：
本研究在4周龄的上述雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行。将动物分至各治疗组，每天接受测试物质或溶媒(对照)，持续7周。口服给药采用的剂量可以为0.5-100mg/kg体重。在整个研究期间，动物接受标准喂饲并自由饮用自来水。将动物定期置于代谢笼中，测定24-小时尿排泄的白蛋白、尿(diuresis)、尿钠排泄和尿渗摩尔浓度。在研究结束时，将动物处死，也可以移除肾脏和心脏，用于测定其重量并进行免疫组织学研究(纤维化、巨嗜细胞/T细胞渗透等)。
本文中所述化合物的药物动力学特性可以采用以下方案在体内进行测试：
本研究在预插管(颈动脉)雄性大鼠(300g±20％)中进行，大鼠在整个研究过程中可以自由活动。将化合物通过静脉内和口服(强饲法)给予各组动物。口服给药所采用的剂量可以为0.5-50mg/kg体重；静脉内给药的剂量可以为0.5-20mg/kg体重。在化合物给药之前和随后的24小时期间，使用自动采样装置(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，瑞典)通过导管收集血样。采用经验证的LC-MS分析方法测定化合物的血浆水平。将每一个给药途径的时间点上的血浆浓度平均后，在血浆浓度-时间曲线上进行药物动力学分析。计算的典型的药物动力学参数包括：最大浓度(Cmax)、达到最大浓度的时间(tmax)、自0小时至最后一次可计量浓度的时间点的曲线下面积(AUC0-t)、自0时到无穷大时的曲线下的面积(AUC0-inf)、消除速率常数(K)、终末半衰期(t1/2)、口服绝对生物利用度或吸收分数(F)、清除率(CL)和末期分布容积(Vd)。
式(I)化合物及其可药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式使用。药物组合物可以通过以下途径给药：经肠道给药，例如口服给药，例如以片剂、涂漆片剂(lacquered tablets)、糖衣片剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式；经鼻腔给药，例如以鼻喷雾剂的形式；经直肠给药，例如以栓剂的形式；或经皮给药，例如以软膏剂或贴剂的形式。然而，给药也可以经胃肠外进行，例如肌内或静脉内给药，例如以注射用溶液的形式。
片剂、涂漆片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊可以通过将式(I)化合物及其可药用盐与药用惰性的无机或有机赋形剂一起加工而生产。可以用于例如片剂、糖衣片剂和硬明胶胶囊的此类赋形剂为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
适用于软明胶胶囊的赋形剂例如为植物油类、蜡类、脂肪类、半固体和液体多元醇类等。
适用于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射用溶液的赋形剂例如为水、醇类、多元醇类、甘油、植物油类、胆酸类、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂例如为天然或硬化油类、蜡类、脂肪类、半液体或液体多元醇类等。
药物组合物还可以含有防腐剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它具有治疗价值的物质。
本发明还提供了式(I)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心衰、青光眼、心肌梗塞、肾衰或再狭窄中的用途。
式(I)化合物及其可药用盐还可以与一种或多种具有心血管活性的物质组合给药，所述具有心血管活性的物质例如α-和β-阻断剂，例如酚妥拉明、苯氧苄胺、哌唑嗪、特拉唑嗪、tolazine、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔等；血管扩张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪、硝普钠、硝基、氟司喹南等；钙拮抗剂，例如氨力农、苄环庚烷(bencyclan)、地尔硫卓、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、加洛帕米、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾激活剂，例如吡那地尔；抗血清素能物质(antiserotoninergics)，例如酮舍林；血栓素合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋噻米、茚达立酮、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神经药(sympatholytics)，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平；和其它适用于治疗高血压、心衰或与糖尿病或肾病(例如人和动物的急性或慢性肾衰)有关的血管疾病的物质。此类组合可以分别使用或者在含有多个成分的产品中使用。
可以与式(I)化合物组合使用的其它物质为WO 02/40007第1页中(i)-(ix)类的化合物(以及其中另外详述的优选和实例)和WO 03/027091第20和21页中所述物质。
剂量可以在较宽的范围内改变，当然在每一个体病例中必须与具体情况相适应。通常，对于每一成人(70kg)而言，适于口服给药的日剂量应当为约3mg至约3g，优选约10mg至约1g，例如约300mg，优选分为1-3个单剂量给药，单剂量例如可以是相同大小的，如果被证明是适合的，则也可以超过所述上限，并且儿童通常接受适合其年龄和体重的降低的剂量。
实施例
下列实施例阐明了本发明。所有的温度均以摄氏度表示，压力以mbar表示。除非另外说明，反应于室温下进行。缩写“Rf＝xx(A)”是指例如Rf在溶剂系统A中为xx。溶剂之间的量的比例总是以体积份数表示。终产物和中间体的化学名根据化学结构式采用AutoNom 2000(AutomaticNomenclature)程序产生。
薄层色谱成分系统：
A  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝200∶20∶1
B  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝200∶20∶0.5
C  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝200∶10∶1
D  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝90∶10∶1
E  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝60∶10∶1
F  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝200∶30∶1
G  二氯甲烷/MeOH＝9∶1
H  二氯甲烷/MeOH/浓氨水25％＝200∶15∶1
在Hypersil BDS C-18(5um)，柱：4x125mm上的HPLC梯度
(I)90％水*/10％乙腈*至0％水*/100％乙腈*，5分钟+2.5分钟(1.5ml/min)
(II)95％水*/5％乙腈*至0％水*/100％乙腈*，30分钟+5分钟(0.8ml/min)
*表示含有0.1％三氟乙酸
采用下列缩写：
AcOH      乙酸
n-BuLi    正丁基锂
t-BuOH    叔丁醇
CH2Cl2    二氯甲烷
CHCl3     氯仿
CH3CN     乙腈
Cy        环己烷
DCC       二环己基碳二亚胺
DIBAL     二异丁基氢化铝
DME       1，2-二甲氧基乙烷
DMF       N，N-二甲基甲酰胺
EDC·HCl  N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
          [25952-53-8]
Et3N      三乙胺
Et2O      乙醚
EtOAc     乙酸乙酯
EtOH      乙醇
h         小时
HBr       氢溴酸
HCl       盐酸
H2O       水
K2CO3     碳酸钾
KOH       氢氧化钾
LiCl      氯化锂
MeI       甲基碘
MeOH      甲醇
min       分钟
m.p.         熔点(温度)
N2           氮气
Na2CO3       碳酸钠
NaH          氢化钠
NaHCO3       碳酸氢钠
NaOH         氢氧化钠
Na2SO4       硫酸钠
NH3          氨
NH4Br        溴化铵
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)二钯[51364-51-3]
Pd(PPh3)4    四-三苯基膦钯(0)
P(t-Bu)3     三-叔丁基膦
Ra/Ni        兰尼镍
Rf           在薄层色谱中物质的移动距离与自起点到洗脱剂前沿
             的距离的比值
Rt           HPLC中物质的保留时间(以分钟表示)
RT           室温(23℃)
TBAF         四丁基氟化铵
TBME         叔丁基甲醚
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
实施例500：
(3′S，4′S)-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3′-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶-4′-醇于0℃，向0.33mmol的(3′S，4′S)-4′-羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3′-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯的2ml二氯甲烷溶液中加入6.66mmol的TFA，将反应混合物于室温下搅拌90min(通过HPLC或TLC检测转化)。将反应混合物倒入冰冷的饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)中，用二氯甲烷萃取(2×100ml)。将合并的有机层经硫酸钠干燥并蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，根据Rf值将其鉴定。
原料如下制备：
a)(3′S，4′S)-4′-羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3′-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯
将1.27mmol的(3′S，4′S)-4′-羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3′-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯的22ml THF溶液与4.0mmol的硼烷-THF络合物(1M的THF溶液)混合，于室温下搅拌3天(通过HPLC或TLC检测转化)。加入15ml MeOH后，蒸发反应混合物。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，并根据Rf值将其鉴定。
b)(3′S，4′S)-4′-羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-3′-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯
将7.4mmol的NaH(60％的在油中的分散体)加至6.7mmol的(3′S，4′S)-3′，4′-二羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯、7.4mmol四丁基碘化铵和7.1mmol的6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮的25ml DMF溶液中，然后将反应混合物于0℃搅拌1h，于室温下搅拌18h。将混合物倒入1M碳酸氢钠水溶液(100ml)中，用二氯甲烷萃取(2×150ml)。将合并的有机层用水(2×80ml)和盐水(1×80ml)顺序洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化，获得目标化合物，根据Rf值将其鉴定。
c)(3′S，4′S)-3′，4′-二羟基-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-3′，4′，5′，6′-四氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯
向搅拌的(38.3g)的AD-mix-α[ALDRICH，39，275-8，批号01614BE/277]的80ml t-BuOH和80ml水的溶液中加入22.4mmol的甲磺酰胺。将反应混合物冷却至0℃，然后加入22.4mmol的6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯的35ml t-BuOH和35ml水的溶液。将反应混合物于0℃搅拌30min，然后于室温下搅拌3天。向该反应混合物中加入33g亚硫酸钠，随后搅拌1h。加入二氯甲烷(250ml)，分层，水层再次用二氯甲烷萃取(4×150ml)。将合并的有机层采用2N KOH水溶液(200ml)洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。快速色谱(SiO260F)纯化，获得目标化合物，根据Rf值将其鉴定。
d)6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-3′，6′-二氢-2′H-[3，4′]联吡啶-1′-甲酸叔丁基酯
向三颈烧瓶中加入22.2mmol的4-三氟甲烷-磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁基酯[138647-49-1]、30.2mmol的3-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-吡啶基]硼酸、66.7mmol的LiCl、105ml 2N碳酸钠水溶液、220mlDME和1.1mmol的Pd(PPh3)4。将反应物加热至回流，反应3h，随后冷却至室温，减压浓缩。将获得的残留物在二氯甲烷(500ml)、2N碳酸钠水溶液(400ml)和浓NH4OH(25ml)之间分配。分离各层，将水层再次用二氯甲烷萃取(3×500ml)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。获得的黑色残留物经快速色谱(SiO2 60F)纯化，获得目标化合物，根据Rf值将其鉴定。
e)3-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-吡啶基]硼酸
于-78℃，将38.8mmol的n-BuLi(1.6M的己烷溶液)滴加至搅拌的32.3mmol的3-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-吡啶的50ml THF溶液中。将反应混合物于-78℃搅拌30min，快速加入64.6mmol的硼酸三异丙基酯。将混合物于-78℃搅拌30min，于室温下搅拌1h。将反应混合物在2N HCl水溶液(40ml)和EtOAc(300ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤(2×50ml)，用硫酸钠干燥并真空浓缩，获得目标化合物，根据Rf值将其鉴定。
f)3-溴-6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-吡啶
将1mmol的2-甲氧基-乙醇[109-86-4]的2ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，加入1.2mmol的2，2，2-三氯-乙酰亚胺酸(acetimidic acid)5-溴-6-甲基-吡啶-2-基甲酯的2ml二氯甲烷溶液。20min后，滴加0.075mmol的三氟甲磺酸的2ml二氯甲烷溶液，保持内部温度为0℃。将反应混合物于0℃搅拌15min，然后过滤并用二氯甲烷稀释。将残留物与1M碳酸氢钠水溶液(40ml)混合，采用二氯甲烷萃取(2×60ml)。将有机相用盐水洗涤(1×60ml)，用硫酸钠干燥并蒸发浓缩。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，根据Rf值将其鉴定。
g)2，2，2-三氯-乙酰亚胺酸5-溴-6-甲基-吡啶-2-基甲酯
将1mmol的(5-溴-6-甲基-吡啶-2-基)-甲醇[137778-11-1]的2.0ml二氯甲烷溶液冷却至0℃，采用1.5ml 50％KOH水溶液处理，随后采用0.05mmol的四丁基硫酸氢铵处理。将反应混合物于0℃搅拌10min，然后通过滴加1.2mmol的三氯乙腈处理，保持内部温度在0-8℃之间。将反应混合物于0℃搅拌30min，并于室温下搅拌30min。分离各相，将水相采用二氯甲烷萃取(2×20ml)。将合并的有机相经硅胶塞(SiO2 60F)过滤，并蒸发溶剂。
根据实施例500所述方法，下列化合物采用相似的方法制备：
501(3′S，4′S)-6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-3′-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-2-丙基-2′，3′，5′，6′-四氢-1′H-[3，4′]联吡啶-4′-醇
在步骤d中采用3-[6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-丙基-吡啶基]硼酸代替3-[6-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-2-甲基-吡啶基]硼酸。
原料如下制备：
a)3-[6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-丙基-吡啶基]硼酸
根据实施例500e的方法，采用3-溴-6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-丙基-吡啶，获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
b)3-溴-6-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-2-丙基-吡啶
将9.95mmol的NaH(60％在油中的分散体)加至10.77mmol的(R)-2-乙氧基-丙-1-醇、0.83mmol四丁基碘化铵和8.29mmol的3-溴-6-氯甲基-2-丙基-吡啶的20ml DMF溶液中，同时将反应混合物于0℃搅拌30min，于室温下搅拌3h。将混合物倒入1M碳酸氢钠水溶液中，采用TBME萃取(2×)。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
c)3-溴-6-氯甲基-2-丙基-吡啶
于0℃，将4.78mmol的甲磺酰氯加至4.35mmol的(5-溴-6-丙基-吡啶-2-基)-甲醇、5.22mmol的Et3N和0.44mmol的四丁基氯化铵的40ml二氯甲烷混合物中，然后将反应混合物缓慢温热至室温。总共16h后，将反应物倒入1M碳酸氢钠水溶液中，采用二氯甲烷萃取(3×)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
d)(5-溴-6-丙基-吡啶-2-基)-甲醇
于0℃，将23.40mmol的5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲酸甲酯的150ml Et2O溶液滴加至24.57mmol的氢化铝锂的150ml Et2O混合物中，然后将反应混合物缓慢温热至室温。总共16h后，将反应物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，并采用TBME萃取(3×)。将合并的有机层依次用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
e)5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲酸甲酯
于室温下，将76.20mmol的三甲基甲硅烷基重氮甲烷滴加至25.40mmol的5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲酸的60ml MeOH和30ml庚烷溶液中。1h、16h和20h后，再分别加入39.62mmol的三甲基甲硅烷基重氮甲烷。总共24h后，将反应混合物采用AcOH淬灭，将其在饱和的碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配，将水层用二氯甲烷萃取(2×)。将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。从残留物中获得粗品目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
f)5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲酸
将25.32mmol的5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲腈的85ml浓HCl溶液于90℃搅拌。66h后，将反应混合物冷却至室温，采用Et2O萃取(4×)，将合并的有机层减压蒸发。自残留物中获得粗品目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
g)5-溴-6-丙基-吡啶-2-甲腈
于室温下，将69.89mmol的Et3N和104.84mmol的氰化三甲基甲硅烷基顺序加至34.95mmol的3-溴-2-丙基-吡啶1-氧化物的45ml CH3CN溶液中，然后将反应混合物加热至90℃。16h和24h后，分别再次加入52.40mmol的氰化三甲基甲硅烷基和35.03mmol的Et3N。总共42h后，将反应混合物倒入饱和碳酸钠水溶液/盐水的1∶1混合物中。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的有机层经硫酸钠干燥，减压蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
h)3-溴-2-丙基-吡啶1-氧化物
于0℃，将99.28mmol的3-氯过氧苯甲酸滴加至39.71mmol的3-溴-2-丙基-吡啶的100ml二氯甲烷溶液中，然后将反应混合物温热至室温。2h后，将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取(3×)，将合并的有机层用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压蒸发。从残留物中获得粗品目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
i)3-溴-2-丙基-吡啶
将72.53mmol的乙酸锰(III)脱水物加至145.06mmol的[1-(3-溴-2-丙基-吡啶-1-基)-1-苯基-甲-(E)-亚基]-甲基-胺的363ml AcOH混合物中，然后将悬浮液加热至60℃，反应2h。加入72.53mmol的高碘酸的116ml 2∶1AcOH/H2O溶液，然后将反应混合物加热至80℃。1.5h后，将混合物冷却至室温，采用700ml 1N HCl稀释，搅拌过夜，然后减压浓缩除去AcOH。将残留物在2N NaOH和二氯甲烷之间分配。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取(2×)，将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
j)[1-(3-溴-2-丙基-吡啶-1-基)-1-苯基-甲-(E)-亚基]-甲基-胺
将468.02mmol的3-溴-吡啶[626-55-1]加至156.01mmol的N-甲基-苯甲酰胺[613-93-4]的1400ml二氯甲烷溶液中，然后将混合物冷却至-40℃。滴加187.21mmol的三氟甲磺酸酐，然后将混合物温热至室温。搅拌2h后，将反应混合物冷却至-78℃，通过滴加312.01mmol的丙基氯化镁溶液(2M的Et2O溶液)处理。再搅拌2h后，将混合物倒入饱和的碳酸氢钠水溶液中，搅拌30min。分离各相后，将水相用二氯甲烷萃取(2×)，将合并的有机层经硫酸钠干燥，并减压蒸发。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
k)(R)-2-乙氧基-丙-1-醇
在氩气(Ar)气氛下、于0℃，将17.1mmol的硼氢化锂分次加至11.0mmol的(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯的20ml Et2O溶液中。于0℃搅拌1h并于室温下搅拌18h后，将反应混合物缓慢倒入冰冷的饱和氯化铵水溶液中。分离各相，然后将水相用二氯甲烷萃取(5×)，将合并的有机相经硫酸钠干燥并通过蒸发浓缩(35℃，300mbar)。从残留物获得粗品目标化合物，基于Rf值将其鉴定。
l)(R)-2-乙氧基-丙酸甲酯
在氩气气氛下、于室温下，将28.5mmol的氧化银加至剧烈搅拌的14.25mmol的甲基-(R)-乳酸酯[17392-83-5]和28.5mmol的乙基碘的50mlEt2O溶液中。将反应烧瓶用铝箔包裹以避光。16h后，向反应混合物中再加入14.25mmol的乙基碘和14.25mmol的氧化银。20h后，将反应物经Hyflo
Figure GPA00001118896800211
过滤变得澄清，首先用Et2O、然后用二氯甲烷洗涤滤饼。将合并的滤液通过蒸发浓缩(35℃，300mbar)。经快速色谱(SiO2 60F)纯化从残留物中获得目标化合物，基于Rf值将其鉴定。

Claims (9)

1.通式(I)化合物或其盐，优选其可药用盐：
Figure FPA00001118896700011
其中：
R2为吡啶基，其被1-3个独立选自下列的基团所取代：
C1-6-烷酰基氧基-C1-6-烷基，
C2-6-链烯基，
C2-6-链烯基氧基，
C2-6-链烯基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基羰基，
C1-6-烷氧基羰基氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基磺酰基-C1-6-烷基，
C2-8-炔基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-C1-6-烷氧基，
任选N-单-或N，N-二-C1-6-烷基化的氨基-羰基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
芳基氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
芳基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
羧基-C1-6-烷基，
氰基，
氰基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷基氨基-C1-6-烷基，
杂环基-羰基-C1-6-烷基，
杂环基-C1-6-烷基，
杂环基-硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基；
并且，除了上述取代基外，其还可以最多被2个卤素取代，R2的吡啶基上取代基的最大总数为3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2为吡啶基，其被1-3个独立选自下列的基团取代：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷基硫烷基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
芳基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为吡啶基，其被1-2个独立选自下列的基团取代：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中R2为吡啶基，其被1个选自下列的基团取代：
C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷氧基-C1-6-烷氧基-C1-6-烷基，
C1-6-烷基，
C3-8-环烷基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基，
杂环基-C0-6-烷氧基-C1-6-烷基和
杂环基-吡咯烷基-C0-6-烷氧基。
5.根据权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐，其用作药物。
6.根据权利要求1-4中任一项的通式(I)的化合物或其可药用盐在制备人用药物中的用途，所述药物用于预防或治疗下列疾病或延迟其发展：高血压、心衰、青光眼、心肌梗塞、肾衰、再狭窄或中风。
7.预防、治疗疾病或延迟其发展的方法，所述疾病是高血压、心衰、青光眼、心肌梗塞、肾衰、再狭窄或中风，在该方法中使用治疗有效量的根据权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐。
8.药物产品，该药物产品包含根据权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐和常规赋形剂。
9.产品形式或药盒形式的药物组合产品，其包含下列成分：a)根据权利要求1-4中任一项的通式(I)化合物或其可药用盐，和b)至少一种作为活性成分的具有心血管作用的药物形式。
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