CN101821261A - 三取代的哌啶类化合物 - Google Patents

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CN101821261A CN200880111526A CN200880111526A CN101821261A CN 101821261 A CN101821261 A CN 101821261A CN 200880111526 A CN200880111526 A CN 200880111526A CN 200880111526 A CN200880111526 A CN 200880111526A CN 101821261 A CN101821261 A CN 101821261A
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Abstract

本申请涉及以下通式的三取代的哌啶类化合物
Figure 200880111526.X_AB_0
及其盐、优选其可药用盐、其制备方法以及此类化合物作为药物、尤其作为肾素抑制剂的用途，其中R1、R2、R3和X具有本说明书中所述的含义。

Description

三取代的哌啶类化合物
发明领域
本发明涉及新型三取代的哌啶类化合物，其制备方法以及此类化合物作为药物、尤其作为肾素抑制剂的用途。
发明背景
用作药物的哌啶衍生物例如在WO 97/09311中公开。但是，尤其关于肾素抑制，对高效的活性成分持续存在需求。在这一点上，提高化合物的药物动力学性质、从而产生更好的口服生物利用度和/或其全面的安全特性迫在眉睫。针对更好的生物利用度的性质例如是增加的吸收、代谢稳定性或溶解度，或者优化的亲脂性。针对更好的安全特性的性质例如是增加的抗药物代谢酶如细胞色素P450酶的选择性。而且，尤其关于肾素抑制剂，另外考虑通过减少化学步骤/操作的数量而努力使制备方法简化，从而使得药品成本下降。
发明详述
因此，本发明首先涉及以下三取代的哌啶类化合物及其盐(优选其可药用盐)：
Figure GPA00001096949000011
其中
R1是芳基或杂环基，每个被1-4个独立地选自下组的基团取代：
酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基、
C1-8-烷酰基、
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基、
C1-8-烷氧基羰基、
C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基脒基、
C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、
二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基、
C0-8-烷基羰基氨基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基、
芳基-C0-8-烷氧基、
芳基-C0-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基、
羧基-C1-8-烷氧基、
羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
羧基-C1-8-烷基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
氰基-C1-8-烷基、
C3-12-环烷基-C1-8-烷氧基、
C3-12-环烷基-C1-8-烷基、
C3-12-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C3-12-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基、
卤素、
卤素取代的C1-8-烷氧基、
卤素取代的C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基、
杂环基-C0-8-烷基、
杂环基羰基、
羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
羟基-C1-8-烷基、
氧化物和氧代；
其中，当R1为杂环基且包含至少一个饱和碳原子时，此杂环基可在饱和碳原子另外被C2-8-亚烷基链取代，该亚烷基链两端固定于此饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可被氧替代；
R2为苯基或吡啶基，其中吡啶基的氮原子位于相对于吡啶基环与分子剩余部分的键的邻-或间-位，且其中苯基或吡啶基被1-3个基团取代，优选其中一个基团位于相对于苯基或吡啶基环与分子剩余部分的键的对-位，所述基团独立地选自下组：
C1-8-烷酰基氧基-C1-8-烷基、
C2-8-链烯基、
C2-8-链烯基氧基、
C2-8-链烯基氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C0-8-烷基-C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基羰基、
C1-8-烷氧基羰基氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C3-8-环烷基-C1-8-烷基
C1-8-烷基、
C1-8-烷基硫烷基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、
C2-8-炔基、
任选取代的C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-羰基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基、
任选取代的杂环基-杂环基-C0-8-烷氧基、
任选取代的芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选取代的芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
羧基-C1-8-烷基、
氰基、
氰基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
卤素取代的C1-8-烷氧基、
卤素取代的C1-8-烷基、
卤素取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-羰基-C1-8-烷基、
杂环基-C1-8-烷基、
杂环基-硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基和
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基；
且除前述取代基之外，还可被最多4个卤素取代；
R3为
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C0-8-烷基羰基氨基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基羰基氧基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、
C2-8-炔基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-杂环基-C0-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C2-8-炔基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化和任选羟基-取代的氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷基、
N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基羰基-C2-8-炔基氧基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
任选卤素取代的C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基、
杂环基-C0-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化杂环基-C0-8-烷基氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷氧基、
任选N-C1-8-烷基化杂环基-C0-8-烷基氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷基、
任选卤素取代的杂环基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
杂环基-C2-8-炔基氧基、
杂环基羰基-C0-8-烷氧基、
杂环基羰基-C0-8-烷基、
杂环基羰基-C0-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
杂环基-羰基氧基-C0-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化羟基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
羟基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基；
X为-Alk-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk-、-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-Alk-、-NR4-C(O)-、-Alk-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-Alk-、-Alk-NR4-C(O)-Alk-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-NR4-C(O)-、-S(O)2-NR4-或-S(O)2-NR4-Alk-，其中Alk为可任选被卤素取代的C1-8-亚烷基；且其中
R4为氢、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、酰基、C3-8-环烷基或芳基-C1-8-烷基。
式(I)化合物中上文(和下文)提及的取代基-X-的联接由带有取代基-X-的哌啶环开始，书写时从左至右排列，如上所示。例如，带有表示“-NR4-Alk-”的X的式(I)化合物的片段“-X-R1”是：“-NR4-Alk-R1”。
在上文(和下文)提及的C0-8-烷基中的“C0-烷基”的含义是键，或如果位于终端位置，是氢原子。
在上文(和下文)提及的C0-8-烷氧基中的“C0-烷氧基”的含义是“-O-”，或如果位于终端位置，是-OH基。
C1-8-烷基和烷氧基可以是直链或支链的。C1-8-烷基和烷氧基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基和甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。C1-8-亚烷基二氧基优选为亚甲基二氧基、亚乙基二氧基和亚丙基二氧基。C1-8-烷酰基是指C1-8-烷基羰基。C1-8-烷酰基的实例为乙酰基、丙酰基和丁酰基。
作为R1上取代基的部分，
环烷基是指含有3-12个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、二环[2.2.1]庚基、环辛基、二环[2.2.2]辛基和金刚烷基，且可以是未取代的或被取代一次或多次，例如被以下基团取代一次或两次：C1-8-烷酰基、C2-8-链烯基、C2-8-炔基、C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷氧基羰基氨基、C1-8-烷基、C0-8-烷基羰基氨基、C1-8-烷基羰基氧基、C1-8-亚烷基二氧基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基、芳基、任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基、任选酯化的羧基、氰基、C3-8-环烷氧基、卤素、杂环基、羟基、氧代、卤素取代的C1-8-烷氧基或卤素取代的C1-8-烷基。
作为R2上取代基的部分，作为取代基R3的部分或作为R4，
环烷基是指含有3-8个碳原子的饱和环状烃基，例如环丙基、环丁基或环戊基且可以是未取代的或被C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、任选卤素取代的C1-8-烷基或卤素取代一次或两次。
具有两个连接点的环烷基可经2个不同的碳原子或经同一个碳原子连接，例如1，1-环丙基或1，2-环丙基。
C1-8-亚烷基可以是直链或支链的，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、2-甲基亚丁基、2-甲基亚丙-2-基、亚丁-2-基、亚丁-3-基、亚丙-2-基、四-、五-和六亚甲基；C2-8-亚链烯基是例如亚乙烯基和亚丙烯基；C2-8-亚炔基是，例如，亚乙炔基；酰基是链烷酰基，优选C1-8-烷酰基，或芳酰基如苯甲酰基。
作为R1，
芳基是指可被取代一次或多次的单-或多-核芳族基，如例如，苯基、取代的苯基、萘基、取代的萘基。芳基也是指二环系统，其中单环芳基含有3-7元稠合碳环，如例如四氢萘基或取代的四氢萘基。
作为R1或R2上的取代基的部分，或作为取代基R4的部分，
芳基是指可被取代一次或多次的单核芳族基，如例如苯基或取代的苯基，且可以是未被取代的或被取代一次或多次，例如被以下基团取代一次或两次：C1-8-烷氧基、C1-8-烷基、任选酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的C1-8-烷氧基、卤素取代的C1-8-烷基或苯基。
对于R1，
术语杂环基是指3-16元、单-、二-或多环、饱和、不饱和和部分不饱和的杂环基团，其含有1-4个氮和/或1或2个硫或氧原子。优选为3-8元、特别优选5-或6-元单环基团，其任选含有3-8元稠合的环，其可以是碳环或杂环。另一组优选的杂环基团是二-或多环杂环，其任选含有螺环或桥环。优选的杂环基团在每个环中含有1个氮、氧或硫原子，1-2个氮原子和1-2个氧原子或1-2个氮原子和1-2个硫原子，其中每个环中存在至少一个、优选1-7个碳原子。杂环基可以被取代一次或多次，特别是一次、两次或三次。
不饱和杂环基的实例是：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、
苯并呋喃基、
苯并咪唑基、
苯并噁唑基、
苯并噻唑基、
苯并[b]噻吩基、
喹唑啉基、
喹啉基、
喹喔啉基、
2H-色烯基、
二氢苯并呋喃基、
1，3-二氢苯并咪唑基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、
3，4-二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基、
1，4-二氢苯并[d][1，3]噁嗪基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、
3，4-二氢-1H-喹唑啉基、
3，4-二氢-1H-喹啉基、
2，3-二氢吲哚基、
2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、
1，1-二氧代二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、
呋喃基、
咪唑基、
咪唑并[1，5-a]吡啶基、
咪唑并[1，2-a]嘧啶基、
吲唑基、
吲哚基、
异苯并呋喃基、
异喹啉基、
[1，5]萘啶基、
噁唑基、
酞嗪基、
吡喃基、
吡嗪基、
吡唑基、
吡啶基、
嘧啶基、
1H-吡咯嗪基(pyrrolizinyl)、
吡咯并[3，2-c]吡啶基、
吡咯并[2，3-c]吡啶基、
吡咯并[3，2-b]吡啶基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
吡咯基、
1，3，4，5-四氢苯并[b]氮杂
Figure GPA00001096949000111
基、
四氢喹啉基、
四氢喹喔啉基、
四氢异喹啉基、
噻唑基、
噻吩基、
三嗪基、
三唑基。
饱和杂环基团的实例是
氮杂环庚烷基、
氮杂环丁烷基、
氮丙啶基、
3，4-二羟基吡咯烷基、
2，6-二甲基吗啉基、
3，5-二甲基吗啉基、
二噁烷基、
[1，4]二氧杂环庚烷基、
二氧戊环基、
4，4-二氧代硫代吗啉基、
二噻烷基(dithianyl)、
二硫戊环基、
2-羟基甲基吡咯烷基、
4-羟基哌啶基、
3-羟基吡咯烷基、
4-甲基哌嗪基、
1-甲基哌啶基、
1-甲基吡咯烷基、
吗啉基、
氧杂硫杂环己烷基(oxathianyl)、
氧杂环庚烷基、
哌嗪基、
哌啶基、
吡咯烷基、
四氢呋喃基、
四氢吡喃基、
四氢噻吩基、
四氢噻喃基、
硫杂环庚烷基、
硫代吗啉基。
二-或多环饱和或部分不饱和杂环基团的实例是：
2，5-二氧杂二环[4.1.0]庚烷基、
2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基、
2-氧杂-二环[4.1.0]庚烷基、
3-氧杂-二环[4.1.0]庚烷基、
7-氧杂-二环[2.2.1]庚烷基、
2-氧杂-二环[3.1.0]己烷基、
3-氧杂-二环[3.1.0]己烷基、
1-氧杂-螺[2.5]辛烷基、
6-氧杂-螺[2.5]辛烷基、3-氧杂二环[3.3.1]壬烷基、
1a，7b-二氢-1H-环丙烷并[c]色烯基(cyclopropa[c]chromenyl)、
1，1a，2，7b-四氢环丙烷并[c]色烯基。
作为R1上的取代基部分或作为取代基R3的部分，
术语杂环基是指含有1-4个氮和/或1个或2个硫或氧原子的3-7元单环、饱和和不饱和杂环基团，其可以被取代一次或多次，如例如被以下基团取代一次或两次：C1-8-烷氧基、C1-8-烷基、任选酯化的羧基、氰基、卤素、羟基、卤素取代的C1-8-烷氧基或卤素取代的C1-8-烷基。
此类杂环基团的实例是：
咪唑基、
吗啉基、
氧杂环丁烷基、
环氧乙烷基、
吡唑基、
吡啶基、
吡咯烷基、
四氢呋喃基、
四氢吡喃基、
四唑基、
噻唑基、
三唑基。
作为R2上取代基的部分，
术语杂环基是指含有1-5个氮和/或1个或2个硫或氧原子的3-7元单环、饱和、部分不饱和和最大不饱和的杂环基团，其可以被取代一次或多次，如例如被以下基团取代一次、两次或三次：C1-8-烷氧基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、C1-8-烷基、芳基、氰基、卤素、杂环基、羟基、卤素取代的C1-8-烷氧基或卤素取代的C1-8-烷基。
此类杂环的实例是：
咪唑基、
氧杂环丁烷基、
吡唑基、
吡咯烷基、
四唑基、
噻唑基、
三唑基。
含有氮原子的杂环基团可经N原子或经C原子与分子的剩余部分连接。
羟基-取代的C1-8-烷氧基可以是例如羟基-C1-8-烷氧基或多羟基-C1-8-烷氧基。
术语卤素取代的C1-8-烷基是指C1-8-烷基，其可以被1-8个卤素原子如例如溴、氯、氟、碘取代。类似的声明适用于基团如卤素取代的C1-8-烷氧基。
式(I)化合物含有至少两个非对称碳原子，因此可以以光学纯非对映体、非对映体混合物、非对映外消旋体、非对映外消旋体混合物或内消旋化合物的形式存在。本发明涵盖所有这些形式。非对映体混合物、非对映外消旋体或非对映外消旋体混合物可通过常规方法分离，例如通过柱色谱法、薄层色谱法、HPLC等。
盐主要为式(I)化合物的可药用或无毒盐。术语“可药用盐”包括与无机酸或有机酸的盐，如盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。
含有成盐基团的化合物的盐特别是酸加成盐、与碱形成的盐，或在多个成盐基团存在下，在某些情况下也是混合盐或内盐。
这些盐例如由具有酸性基团、例如羧基或磺酰基的式(I)化合物形成，并且是例如与适宜碱形成的盐，如衍生自元素周期表la、Ib、lla和llb族的金属的无毒金属盐，例如碱金属、尤其是锂、钠或钾盐、碱土金属盐、例如镁或钙盐以及锌盐和铵盐，包括与有机胺或季铵碱形成的那些盐，所述有机胺例如任选羟基-取代的单-、二-或三烷基胺，特别是单-、二-或三(低级烷基)胺，所述季铵碱例如甲基-、乙基-、二乙基-或三乙胺、单-、二-或三(2-羟基(低级烷基))胺如乙醇-、二乙醇-或三乙醇胺、三(羟甲基)甲胺或2-羟基-叔丁胺、N，N-二(低级烷基)-N-(羟基(低级烷基))胺如N，N-二-N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或N-甲基-D-葡萄糖胺、或氢氧化季铵如氢氧化四丁基铵。含有碱性基团例如氨基的式(I)化合物可与下列酸形成酸加成盐：例如与适宜的无机酸，例如氢卤酸如盐酸、氢溴酸、置换了一个或两个质子的硫酸、置换了一个或多个质子的磷酸、例如置换了一个或多个质子的正磷酸或偏磷酸或焦磷酸；或与有机羧酸、磺酸或磷酸或N-取代的氨基磺酸例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、琥珀酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、葡糖酸、葡糖二酸、葡糖醛酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、水杨酸、4-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、双羟萘酸、烟酸、异烟酸和氨基酸，例如上文提及的α-氨基酸、以及甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、萘-2-磺酸、2-或3-磷酸甘油酸、葡萄糖6-磷酸、N-环己基氨基磺酸(形成环己磺酸盐(cyclamate))；或与其他酸性有机化合物，如抗坏血酸。含有酸性和碱性基团的式(I)化合物还可形成内盐。
所得的盐可用本身已知方法转化成其他盐，酸加成盐例如通过用另一种酸的适宜金属盐如钠盐、钡盐或银盐在其中所形成的无机盐是不溶的适宜的溶剂中处理，由此从反应平衡中分离，而碱盐通过游离酸的释放和盐再形成来转化。
式(I)化合物、包括其盐也可以以水合物的形式获得，或者包括用于结晶的溶剂。
为了进行分离和纯化，药学上不适合的盐也可能是有用的。
下面提及的化合物组不应被看作是封闭的，而应看作这些化合物组的部分可以彼此或与以上给出的定义互换或以合理的方式省略，例如通过更具体的定义代替一般性定义。依照一般化学原理例如原子的常用效价，这些定义是合理的。
优选的根据本发明的化合物是通式(IA)的那些化合物及其盐，优选其可药用盐，
Figure GPA00001096949000161
其中R1、R2、R3和X具有对于上文对式(I)化合物所示的含义。
一组进一步优选的式(I)化合物、特别优选式(IA)及其盐、优选其可药用盐是下述化合物：其中R1是苯基或杂环基，每个如上对式(I)化合物所示被取代。
特别优选的杂环R1基团是：
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、
苯并呋喃基、
苯并咪唑基、
4H-苯并[1，4]噁嗪基、
苯并噁唑基、
4H-苯并[1，4]噻嗪基、
喹啉基、
2H-色烯基、
二氢-苯并[e][1，4]二氮杂
Figure GPA00001096949000171
基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、
3，4-二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基、
1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、
1a，7b-二氢-1H-环丙并[c]色烯基、
1，3-二氢吲哚基、
2，3-二氢吲哚基、
2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、
咪唑并[1，5-a]吡啶基、
吲唑基、
吲哚基、
3H-异苯并呋喃基、
[1，5]萘啶基、
噁唑基、
酞嗪基、
吡唑基、
1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、
吡啶基、
嘧啶基、
1H-吡咯嗪基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
吡咯基、
四氢苯并[e][1，4]二氮杂
Figure GPA00001096949000181
基、
2H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基、
四氢-喹喔啉基、
1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]色烯基和
三嗪基。
特别优选的基团R1是
苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、
苯并呋喃基、
苯并咪唑基、
4H-苯并[1，4]噁嗪基、
苯并噁唑基、
4H-苯并[1，4]噻嗪基、
2H-色烯基、
二氢-苯并[e][1，4]二氮杂基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、
3，4-二氢-3H-苯并[1，4]噁嗪基、
1，4-二氢-2H-苯并[d][1，3]噁嗪基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基、
1a，7b-二氢-1H-环丙并[c]色烯基、
1，3-二氢吲哚基、
2，3-二氢吲哚基、
2，3-二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、
咪唑并[1，5-a]吡啶基、
吲唑基、
吲哚基、
3H-异苯并呋喃基、
1H-吡啶并[2，3-b][1，4]噁嗪基、
苯基、
吡啶基、
嘧啶基、
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、
1，1a，2，7b-四氢环丙并[c]色烯基和
三嗪基；
其被1-3个独立地选自下组的基团取代：
C1-8-烷酰基、
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
卤素、
氧化物、
氧代、
卤素取代的C1-8-烷氧基、
卤素取代的C1-8-烷基、
杂环基-C1-8-烷氧基和
杂环基-C1-8-烷基。
R1更特别优选为：
2H-色烯基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基或
1，3-二氢吲哚基，
其被1-3个独立地选自下组的基团取代：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
卤素、
氧代、
卤素取代的C1-8-烷氧基和
卤素取代的C1-8-烷基。
此外优选式(I)和(IA)化合物及其盐、优选其可药用盐，其中
R3是
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷基羰基氨基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-杂环基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化和任选羟基-取代的氨基-C0-8烷基羰基-C0-8-烷基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基
杂环基-C0-8-烷氧基、
杂环基羰基-C0-8-烷基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基；
R3尤其特别优选为
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷基羰基氨基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基。
进一步优选式(I)和(IA)的化合物及其盐、优选其可药用盐，其中R2为如上文对于式(I)化合物所示被取代的苯基，且其中R1、R3和X具有上文对于式(I)化合物所示的含义。
进一步优选式(I)和(IA)化合物及其盐、优选其可药用盐，其中R2为如上文对于式(I)化合物所示被取代的吡啶基，且其中R1、R3和X具有上文对于式(I)化合物所示的含义。
进一步优选(I)和(IA)化合物及其盐、优选其可药用盐，其中R2为苯基或吡啶基，其中吡啶基的氮原子位于相对于吡啶基环与分子剩余部分的键的邻-或间-位，且其中苯基或吡啶基被1-3个基团取代，优选其中一个基团位于相对于苯基或吡啶基环与分子剩余部分的键的对-位，所述基团独立地选自下组：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C0-8-烷基-C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C3-8-环烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的C1-8-烷氧基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
卤素取代的C1-8-烷氧基、
卤素取代的C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基和
任选取代的杂环基-杂环基-C0-8-烷氧基。
R2特别优选为
苯基或吡啶基，其中吡啶基的氮原子位于相对于吡啶基环与分子剩余部分的键的邻-或间-位，且其中苯基或吡啶基被1-2个基团取代，优选其中一个基团位于相对于苯基或吡啶基环与分子剩余部分的键的对-位，所述基团独立地选自下组：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基和
任选取代的杂环基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基；
R2更特别优选为
苯基，其优选被1个选自下组的基团在相对于苯基环与分子剩余部分的键的对-位取代：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的C1-8-烷氧基
C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基和
任选取代的杂环基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基。
一组进一步优选的式(I)化合物、特别优选式(IA)及其盐、优选其可药用盐是下述化合物：其中
X为-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk为C1-8-亚烷基。
X特别优选为-O-Alk-，且更特别优选为-O-CH2-。
还优选式(I)和(IA)化合物及其盐、优选其可药用盐，其中：
R2为苯基或吡啶基，其中吡啶基的氮原子位于相对于吡啶基环与分子剩余部分的键的邻-或间-位，且其中苯基或吡啶基被1个基团取代，所述基团优选位于相对于苯基或吡啶基环与分子剩余部分的键的对-位，所述基团选自下组：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基和
任选取代的杂环基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基；
且
R3为
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷基羰基氨基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基，
非常特别优选式(I)和(IA)的化合物及其盐、优选其可药用盐，其中
R1为2H-色烯基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，其如对于式(I)化合物所定义被取代；
R2为
苯基，其被1个选自下组的基团在优选相对于苯基环与分子剩余部分的键的对-位取代：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基和
任选取代的杂环基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基；
R3为
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷基羰基氨基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基；
且
X为-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk为C1-8-亚烷基。
式(I)和(IA)的化合物可以以与文献中所公开的制备方法类似的方式制备。类似的制备方法例如在WO 97/09311和WO 00/063173中描述。可在实施例中找到具体的制备变通方式的细节。
从合成的观点来说，本发明化合物是可容易获得的且可以以合理的步骤数制得。尤其与由WO 2006/103275得知的结构相关的化合物比较，大大减轻了合成努力，这是因为本发明化合物少包含一个立体中心。
式(I)化合物还可以以光学纯的形式制备。可通过本身已知方法来完成对映体的分离，优选在合成早期阶段通过与旋光性酸例如(+)-或(-)-扁桃酸成盐，并通过分步结晶分离非对映体盐，或者优选在较晚阶段通过用手性辅助组分例如(+)-或(-)-莰烷酰氯衍生，并通过色谱法和/或结晶作用分离非对映体产物，随后裂解手性助剂的连接。为了确定所含哌啶的绝对构型，可用常规的光谱法分析纯的非对映体盐和衍生物，其中单晶X-射线光谱法是特别合适的方法。
可能选择性转化式(I)化合物的各个手性中心的构型。例如，酌情在键合的亲核取代基转化成适合的离核离去基团并与引入原始取代基的试剂反应后，带有亲核取代基如氨基或羟基的非对称碳原子的构型可通过二级亲核取代转化，或含有羟基的碳原子的构型可类似于欧洲专利申请EP-A-0236 734中的方法通过氧化和还原进行转化。同样有利的是羟基的反应性功能修饰，随即其被羟基置换，构型发生转化。
式(I)和(IA)的化合物还包括下述化合物：其中一个或多个原子被其稳定的、非放射性同位素代替；例如氢原子被氘取代。
式(I)化合物还包括已通过一个或多个位点如氧(羟基缩合)、硫(巯基缩合)和/或氮被亚硝基化的化合物。亚硝基化的本发明化合物可使用本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，用于将化合物亚硝基化的已知方法在WO 2004/098538 A2中描述。
式(I)化合物还包括已在一个或多个位点转化从而使含硝酸酯的联结子与存在的氧和/或氮连接的化合物。本发明化合物的这些“硝基衍生物”可使用本领域技术人员已知的常规方法制备。例如，用于将化合物转化成其硝基衍生物的已知方法在WO 2007/045551 A2中描述。
本文所述化合物的前药衍生物是其在体内使用后经由化学或生理学过程释放母体化合物的衍生物。例如当达到生理学pH时或通过酶促转化，前药可转化成母体化合物。可能的前药衍生物的实例是随意可得羧酸的酯；硫醇、醇或酚的S-和O-酰基衍生物，其中酰基如上述所定义。优选的衍生物是可药用的酯衍生物，其可在生理介质中通过溶剂分解而转化成母体羧酸，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二取代的低级烷基酯如低级ω-(氨基、单-或二烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-烷基酯或如低级α-(烷酰基氧基、烷氧基羰基或二烷基氨基羰基)-烷基酯；通常，特戊酰基氧基甲酯及类似的酯都照此使用。
由于游离化合物、前药衍生物与盐化合物之间的关系密切，本发明的具体化合物还包括其可能且适宜的前药衍生物和盐形式。
式(I)、优选式(IA)的化合物及其可药用盐对天然酶肾素具有抑制作用。后者由肾进入血液，在血液中引起血管紧张素原断裂，形成十肽血管紧张素I，然后在肺、肾和其他器官中裂解成八肽血管紧张素II。血管紧张素II通过动脉收缩直接升高血压，并通过从肾上腺释放潴留钠离子的激素醛固酮间接升高血压，这与细胞外流体容量的增加有关。这种增加归因于血管紧张素II本身或作为其裂解产物而形成的七肽血管紧张素III的作用。肾素酶促活性的抑制剂使血管紧张素I的形成减少，其结果是形成的血管紧张素II较小。这种活性肽激素浓度的降低是肾素抑制剂降血压作用的直接原因。
肾素抑制剂的作用尤其在试验上借助于体外试验来检测，其中在各种系统(人血浆、纯化的人肾素以及合成或天然的肾素底物)中测量血管紧张素I形成的减少。尤其采用以下体外试验：Nussberger等人(1987)J.Cardiovascular Pharmacol.，第9卷，第39-44页。该项试验测量人血浆中血管紧张素I的形成。随即用放射免疫测定法确定所形成的血管紧张素I的量。在这一系统中，通过加入各种浓度的这些物质，测试抑制剂对血管紧张素I生成的作用。IC50被定义为血管紧张素I形成减少50％的具体抑制剂的浓度。在体外系统中，本发明化合物在约10-6至约10-10mol/l的最低浓度时显示出抑制作用。
为了举例说明本发明，给出下列IC50值：
  实施例编号   IC50(nM)＊
  1   26.5
  2   10.4
  3   9.5
  5   92.5
  10   3.0
  12   7.5
＊抑制活性越低对应于IC50值越高。
肾素抑制剂引起缺盐动物的血压降低。人肾素不同于其它物种的肾素。由于人肾素和灵长类肾素的酶促活性区是基本同源的，因此用灵长类(狨猴，普通狨(Callithrix jacchus))来测定人肾素抑制剂。尤其采用以下体内试验：用血压正常的两性狨猴，体重约350g，有意识，不受限制，关养在其通常的笼内，对试验化合物进行测定。用降主动脉中的导管测量血压和心率，并通过放射测定法进行记录。通过低盐饮食1周、结合单次肌内注射呋塞米(5-(氨基磺酰基)-4-氯-2-[(2-呋喃基甲基)氨基]苯甲酸)(5mg/kg)，以刺激肾素的内源性释放。呋塞米注射16小时后，供试物质的施用借助于皮下针头直接注射入股动脉，或通过管饲法将悬液或溶液剂注入胃中，并评价其对血压和心率的作用。在所述体内试验中，约0.003至约0.3mg/kg静脉剂量以及约0.3至约30mg/kg的口服剂量的本发明化合物具有降血压作用。
可用以下方案体内测试本文所述化合物的降血压作用：
在5-6周龄的雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行研究，该大鼠过量表达人血管紧张素原和人肾素，结果发展成高血压(Bohlender J.等人，J.Am.Soc.Nephrol.2000；11：2056-2061)。这种双转基因大鼠品系由两个转基因品系杂交产生，一个转基因品系针对带有内源启动子的人血管紧张素原，另一个针对带有内源启动子的人肾素。没有一个单转基因品系是高血压的。雄性和雌性双转基因大鼠都发展成严重高血压(平均收缩压大约为200mm Hg)，如果不治疗，则在中位值55天后死亡。可以在大鼠中研究人肾素是这一模型独有的特点。年龄匹配的Sprague-Dawley大鼠用作非高血压的对照动物。将动物分成各治疗组，在不同的治疗时间内给予试验物质或溶媒(对照)。口服给药的所用剂量范围可为0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，动物接受标准饲料，并任意饮用自来水。借助于植入腹主动脉的传感器，遥测收缩压和舒张压及心率，允许动物自由无限制的运动。
可用以下方案，体内测试本文所述化合物对肾损害(蛋白尿)的作用：
在4周龄、如上所述的雄性双转基因大鼠(dTGR)中进行研究。将动物分成各治疗组，每天给予试验物质或溶媒(对照)达7周。口服给药所用剂量的范围可为0.5-100mg/kg体重。在整个研究过程中，动物接受标准饲料，任意饮用自来水。为了测定24小时尿白蛋白排泄、多尿、尿钠排泄和尿液摩尔渗透压浓度，将动物周期性地放到代谢笼内。研究结束时，处死动物，摘出肾脏和心脏，用于测定重量并用于免疫组织学研究(纤维变性、巨噬细胞/T细胞浸润等)。
可采用以下方案，体内测试本文所述化合物的药代动力学性质：
在预插入导管(颈动脉)的雄性大鼠(300g±20％)中进行研究，大鼠在整个研究过程中可以自由活动。静脉内和口服(管饲法)给予各组动物化合物。口服施用所用剂量的范围可为0.5至50mg/kg体重；静脉内施用的剂量范围可为0.5至20mg/kg体重。在给予化合物前以及随后的24小时时间内，使用自动采样装置(AccuSampler，DiLab Europe，Lund，Sweden)通过导管收集血样。用经认证的LC-MS分析方法，测定化合物的血浆水平。对于每个施用途径，将各时间点的所有血浆浓度平均后，对血浆浓度-时间曲线进行药代动力学分析。需要计算的典型药代动力学参数包括：最大浓度(Cmax)、至最大浓度的时间(tmax)、从0小时到最后可计量浓度时间点的曲线下面积(AUC0-t)、从0时间至无限的曲线下面积(AUC0-inf)、清除速率常数(K)、终点半衰期(t1/2)、绝对口服生物利用度或吸收分数(F)、清除率(CL)和末期分布容积(Vd)。
式(I)、优选式(IA)化合物及其可药用盐可用作药物，例如以药品的形式。可以以肠内方式施用药品，例如口服，例如以片剂、涂覆片剂、糖包衣片剂、硬和软明胶胶囊剂、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式；鼻内，例如以鼻用喷雾剂的形式；直肠，例如以栓剂的形式；或经皮，例如以软膏剂或贴剂的形式。然而，给药也可能是胃肠外的，例如肌内或静脉内，例如以注射溶液剂的形式。
可将式(I)、优选式(IA)化合物及其可药用盐与药学上惰性的无机或有机赋形剂一起加工制成片剂、涂覆片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂。可以用于例如片剂、糖包衣片剂和硬明胶胶囊剂的这些类型的赋形剂为乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等。
适用于软明胶胶囊剂的赋形剂为例如植物油、蜡类、脂肪、半固体和液体多元醇等。
适用于生产溶液剂和糖浆剂的赋形剂为例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
适用于注射溶液剂的赋形剂为例如水、醇、多元醇、甘油、植物油、胆汁酸、卵磷脂等。
适用于栓剂的赋形剂为例如天然或硬化油、蜡类、脂肪、半液体或液体多元醇等。
药品另外还可包含防腐剂、增溶剂、增粘物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、芳香剂(aromatizer)、改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣材料或抗氧化剂。还可包含有治疗价值的其它物质。
本发明进一步提供了式(I)或优选式(IA)化合物及其可药用盐在治疗或预防高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风中的用途。
本发明进一步提供通式(I)或(IA)化合物或其可药用盐在制备用于预防、延迟进展或用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的人用药物中的用途。
式(I)化合物、优选式(IA)化合物及其可药用盐还可与一种或多种具有心血管活性的药物联合施用，例如α-阻滞剂和β-阻滞剂，例如酚妥拉明、酚苄明、哌唑嗪、特拉唑嗪、妥拉唑林、阿替洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔；血管扩张剂，例如肼屈嗪、米诺地尔、二氮嗪(diazoxide)、硝普钠(nitroprusside)、氟司喹南((flosequinan)等；钙拮抗剂，例如氨力农、苄环烷(bencyclan)、地尔硫卓、芬地林、氟桂利嗪、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、维拉帕米、格罗帕米(gallopamil)、硝苯地平等；ACE抑制剂，例如西拉普利、卡托普利、依那普利、赖诺普利等；钾活化剂，例如吡那地尔；抗5-羟色胺生成药，例如酮色林；血栓烷合成酶抑制剂；中性内肽酶抑制剂(NEP抑制剂)；血管紧张素II拮抗剂；和利尿剂，例如氢氯噻嗪、氯噻嗪、乙酰唑胺、阿米洛利、布美他尼、苄噻嗪、依他尼酸、呋塞米、茚达立酮(indacrinone)、美托拉宗、螺内酯、氨苯蝶啶、氯噻酮等；抗交感神经剂，例如甲基多巴、可乐定、胍那苄、利血平；及适用于治疗人和动物的高血压、心力衰竭或与糖尿病或肾病如急性或慢性肾衰竭有关的血管疾病的其他药物。这类组合可分开使用，或者以包含多种组分的产品使用。
可与式(I)或(IA)化合物联合使用的其他物质为WO 02/40007第1页(i)-(ix)类化合物(以及该文详述的优先选择和实施例)以及WO 03/027091的第20-21页所述物质。
剂量可在较大范围内变化，当然必须适于各个病例的各种具体情况。通常，适于口服施用的日剂量应为约3mg至约3g，优选约10mg至约1g，例如大约为300mg/成人(70kg)，优选分成1-3次单剂量，其可以是例如相同大小的剂量，尽管如果经证实适用，则也可超过所述上限，通常给予儿童的剂量减少以适于他们的年龄和体重。
实施例
下面实施例对本发明进行了说明。所有温度均以摄氏度计，压力以毫巴(mbar)计。除非另有说明，否则反应在RT进行。缩写词“Rf＝xx(A)”表示例如在溶剂系统A中的Rf为xx。各溶剂彼此之间的量的比率总是用体积份数表示。终产物和中间体的化学命名借助于AutoNom 2000(自动命名)程序产生。
薄层色谱法元素系统：
A  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝200∶20∶1
B  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝200∶20∶0.5
C  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝200∶10∶1
D  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝90∶10∶1
E  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝60∶10∶1
F  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝200∶30∶1
G  CH2Cl2/MeOH＝9∶1
H  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝200∶15∶1
I  CH2Cl2/MeOH/NH325％＝100∶10∶1
在Hypersil BDS C-18(5μm)上的HPLC梯度；柱：4×125mm
I  5分钟内90％H2O＊/10％CH3CN＊至0％H2O＊/100％CH3CN＊+2.5min(1.5ml/min)
II  30分钟内95％H2O＊/5％CH3CN＊至0％H2O＊/100％CH3CN＊+5min(0.8ml/min)
＊包含0.1％三氟乙酸
使用下列缩写词：
AcOH    乙酸
n-BuLi  正丁基锂
t-BuOH  叔丁醇
CH2Cl2   二氯甲烷
CHCl3    氯仿
CH3CN    乙腈
Cy       环己烷
DCC      二环己基碳二亚胺
DIBAL    二异丁基氢化铝
DME      1，2-二甲氧基乙烷
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
EDC·HCl N-乙基-N′-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐[25952-53-8]
Et3N     三乙胺
Et2O     二乙醚
EtOAc    乙酸乙酯
EtOH     乙醇
h        小时
HBr      氢溴酸
HCl      盐酸
H2O      水
K2CO3    碳酸钾
LiCl     氯化锂
LiAlH4   氢化铝锂
MeI      甲基碘
MeOH     甲醇
MeONa    甲醇钠
min      分钟
m.p.     熔点(温度)
N2       氮
Na2CO3   碳酸钠
NaH      氢化钠
NaHCO3       碳酸氢钠
NaOH         氢氧化钠
Na2SO4       硫酸钠
NH3          氨
NH4Br        溴化铵
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)二钯[51364-51-3]
Pd(PPh3)4    四-三苯基膦钯(0)
P(tert-Bu)3  三-叔丁基膦
Ra/Ni        阮内镍
Rf           薄层色谱法中物质由起点流动的距离与洗脱液前锋距离之比
Rt           物质的HPLC保留时间(分钟)
RT           室温(23℃)
TBME         丁基甲基醚
TFA          三氟乙酸
THF          氢呋喃
一般工艺J(N-Tos-脱保护I)
在RT，向搅拌的0.09mmol“甲苯磺酰胺”(tosylamide)在10ml MeOH中的溶液加入0.44mmol磷酸二氢钠和0.90mmol钠汞齐(10％Na)。将反应混合物搅拌2-18小时，用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机相，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在减压下浓缩溶剂，并通过快速色谱法(SiO2 60F)纯化残渣，得到标题化合物。
实施例1
6-{(3S，4S)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌 啶-3-基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
在0℃、向0.33mmol(3S，4S)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在2ml CH2Cl2的溶液中加入6.58mmol TFA，将反应混合物在RT搅拌45分钟(由HPLC或TLC检查转化)。将反应混合物倾入冰冷的饱和NaHCO3水溶液(20ml)并用CH2Cl2萃取(2×100ml)。合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。通过快速色谱法(SiO2 60F)由残余物得到标题化合物，为黄色油。Rf＝0.27(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝3.49(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-(2-甲氧基-乙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1- 甲酸叔丁酯
将1.45mmol NaH(60％油分散体)加至0.97mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、0.97mmol四丁基碘化铵和1.45mmol 2-溴乙基甲基醚在17ml DMF中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌1小时，在RT搅拌18小时。然后将混合物倾入1M NaHCO3水溶液(100ml)并用TBME萃取(2×150ml)。将合并的有机层连续用H2O(2×80ml)和盐水(1×80ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO260F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf＝0.25(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝5.05(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将1.27mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在22ml THF中的溶液与4.0mmol硼烷-THF复合物(1M于THF中)混和，并在RT搅拌3天(由HPLC或TLC检查转化)。在加入15ml MeOH后，将反应混合物在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.31，Rt＝4.80(梯度I)。
c)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基丙 基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将7.4mmol NaH(60％油分散体)加至6.7mmol(3S，4S)-3，4-二羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯、7.4mmol四丁基碘化铵和7.1mmol 6-溴甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-4H-苯并[1，4]噁嗪-3-酮在25ml DMF中的溶液，同时将反应混合物在0℃搅拌1小时，在RT搅拌18小时。将混合物倾入1M NaHCO3水溶液(100ml)中，用CH2Cl2萃取(2×150ml)。将合并的有机层连续用H2O(2×80ml)和盐水(1×80ml)洗涤，经N2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷2∶1)＝0.32；Rt＝4.48(梯度I)。
d)(3S，4S)-3，4-二羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸 叔丁酯
向(38.3g)AD-混合-α[ALDRICH，39，275-8，lot 01614BE/277]在80mlt-BuOH和80ml H2O中的搅拌溶液加入22.4mmol甲磺酰胺。将反应混合物冷却至0℃，然后加入22.4mmol 4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯和35ml t-BuOH和35ml H2O。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在RT搅拌3天。向反应混合物加入33g Na2SO3，然后搅拌1小时。加入CH2Cl2(250ml)，分离各层，将水层再次用CH2Cl2萃取(4×150ml)。将合并的有机层用2N KOH水溶液(200ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf＝0.06(EtOAc/庚烷1∶2)；Rt＝3.52(梯度I)。
e)4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯
向三颈烧瓶中装入22.2mmol 4-三氟甲磺酰基氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[138647-49-1]、30.2mmol 4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基代硼酸、66.7mmol LiCl、105ml 2N Na2CO3水溶液、220ml DME和1.1mmolPd(PPh3)4。将反应加热回流3小时，然后冷却至RT，在减压下浓缩。将所得残渣在CH2Cl2(500ml)、2N Na2CO3水溶液(400ml)和浓NH4OH(25ml)之间分配。分离各层，将水层再用CH2Cl2萃取(3×500ml)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf＝0.50(EtOAc/庚烷1∶1)；Rt＝4.81(梯度I)。
f)4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基代硼酸
在-78℃，将38.8mmol n-BuLi(1.6M于己烷中)的溶液逐滴加至32.3mmol 1-溴-4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯[166959-29-1]在50ml THF中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，迅速加入64.6mmol硼酸三异丙酯。将混合物在-78℃搅拌30分钟，在RT搅拌1小时。将反应混合物在2N HCl水溶液(40ml)与EtOAc(300ml)之间分配。将有机层用盐水洗涤(2×50ml)，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到标题化合物，为黄色油。Rt＝2.52。
根据实施例1中所述方法，以类似方式制备下列化合物。
6 6-{(3S，4S)-4-环丙基甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-3- 基氧基甲基}-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
在步骤a中使用溴甲基环丙烷代替2-溴乙基甲基醚。黄色固体；
Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶15∶1)；Rt＝4.05(梯度I)。
7 6-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-4-(3-甲氧基-丙氧基)-哌啶 -3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
在步骤a中使用1-溴-3-甲氧基丙烷代替2-溴乙基甲基醚。黄色固体；
Rf＝0.43(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶15∶1)；Rt＝377(梯度I)。
实施例2
(R)-1-甲氧基-3-{(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-丙-2- 醇
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％ 200∶20∶1)；Rt＝3.33(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-((R)-2-羟基-3-甲氧基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲 基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
将MeONa在MeOH中的0.117ml溶液(30％，0.904mmol)加至0.822mmol(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯在7ml MeOH中的溶液。将反应混合物在RT搅拌15小时，然后在55℃搅拌5小时30分钟。将混合物在减压下蒸发。将残渣在TBME(100ml)与水(50ml)之间分配。分离有机相，用盐水洗涤(30ml)。将合并的水层用TBME(50ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.10(EtOAc)；Rt＝4.76(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
将2.563mmol NaH(60％油分散体)加至1.165mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1b)在10ml THF中的溶液。将混合物加热至55℃，并逐滴加入2.33mmol(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯[113826-06-5]在5ml THF中的溶液。将反应混合物在55℃搅拌90分钟，然后加入2.563mmol NaH(60％油分散体)和2.33mmol(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯。在55℃搅拌90分钟后，将混合物冷却至RT，用TBME(100ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(60ml)洗涤。分离水相，用TBME(60ml)萃取。将合并的有机层连续用H2O(1×50ml)和盐水(1×30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷3∶1)＝0.28；Rt＝5.21(梯度I)。
根据实施例2中所述方法，以类似方式制备下列化合物。
3(S)-1-甲氧基-3-{(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-丙-2- 醇
在步骤b中使用(2S)-(+)-缩水甘油甲苯磺酸酯[70987-78-9]代替(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯。黄色油；Rf＝0.22(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝3.31(梯度I)。
实施例4
6-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧 基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色固体。
Rf＝0.41(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶15∶1)；Rt＝3.79(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4- 二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-(四氢-吡喃-4-基甲氧基)-哌啶-1-甲 酸叔丁酯
将0.998mmol NaH(60％油分散体)加至0.832mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1b)在2ml DMF中的溶液。将混合物在40℃搅拌25分钟，然后加入1.248mmol甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯[101691-65-0]在1ml DMF中的溶液。将反应混合物在40℃搅拌24小时，然后加入0.2mmol甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲基酯和0.45mmol NaH(60％油分散体)。将反应混合物在40℃搅拌60小时，然后冷却至RT。将混合物用TBME(100ml)稀释，连续用饱和NaHCO3水溶液(20ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为无色固体。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.21；Rt＝5.57(梯度I)。
根据实施例4中所述方法，以类似方式制备下列化合物。
5 6-{(3S，4S)-4-环戊基甲氧基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-哌啶-3- 基氧基甲基-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
在步骤a中使用甲苯-4-磺酸环戊基甲酯[21856-53-1]代替甲苯-4-磺酸四氢-吡喃-4-基甲酯。黄色固体；Rf＝0.12(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶10∶1)；Rt＝4.64(梯度I)。
实施例8
(R)-1-{(33S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-丙-2-醇
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-((R)-2-羟基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％ 200∶20∶1)；Rt＝3.38(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-((R)-2-羟基-丙氧基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1- 甲酸叔丁酯
将2.802mmol NaBH4加至0.934mmol(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-4-((R)-1-环氧乙烷基甲氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例2b)在12.5mlEtOH和1ml THF中的溶液。将反应混合物在45℃搅拌16小时，然后将之冷却至RT，在TBME(100ml)与饱和NH4Cl水溶液(70ml)之间分配。分离水相，用TBME萃取(50ml)。将合并的有机层连续用(50ml)和盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷2∶1)＝0.11；Rt＝4.83(梯度I)。
根据实施例8中所述方法，以类似方式制备下列化合物。
9 (S)-1-{(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-丙-2-醇
在类似于步骤b(实施例2)的步骤中，使用(2S)-(+)-缩水甘油甲苯磺酸酯[70987-78-9]代替(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯。黄色油；
Rf＝0.17(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝3.29(梯度I)。
17(R)-1-甲氧基-3-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶 -4-基氧基}-丙-2-醇
在类似于步骤b(实施例2)的步骤中，使用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10b)代替(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用S-(+)-缩水甘油基甲醚[64491-68-5]代替(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯。
18(S)-1-甲氧基-3-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶 -4-基氧基}-丙-2-醇
在类似于步骤b(实施例2)的步骤中，使用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10b)代替(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用R-(-)-缩甘油基甲醚[64491-70-9]代替(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯。
19(R)-1-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-丙 -2-醇
在类似于步骤b(实施例2)的步骤中，使用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10b)代替(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯。
20 (S)-1-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲 氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-丙 -2-醇
在类似于步骤b(实施例2)的步骤中，从(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10b)代替(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，使用(2S)-(+)-缩水甘油甲苯磺酸酯[70987-78-9]代替(2R)-(-)-缩水甘油甲苯磺酸酯。
实施例10
6-[(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-4-(3-甲氧基- 丙氧基)-哌啶-3-基氧基甲基]-4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-4-(3-甲氧基-丙氧基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝4.35(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-4-(3-甲氧基- 丙氧基)-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1a，使用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯和1-溴-3-甲氧基丙烷[36865-41-5]，提供标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.21；Rt＝6.03(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1- 甲酸叔丁酯
根据实施例1b，使用(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.28；Rt＝5.56(梯度I)。
c)(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3-氧代-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1c，使用(3S，4S)-3，4-二羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.12；Rt＝5.19(梯度I)。
d)(3S，4S)-3，4-二羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1d，使用4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶2)＝0.10；Rt＝4.25(梯度I)。
e)4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1- 甲酸叔丁酯
根据实施例1e，使用4-((R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-氧基甲基)-苯基代硼酸和4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯[138647-49-1]，提供标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶4)＝0.25；Rt＝5.69(梯度I)。
f)4-((R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-氧基甲基)-苯基代硼酸
根据实施例1f，使用1-溴-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯，提供标题化合物，为黄色油。Rt＝3.36(梯度I)。
g)1-溴-4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯
历经30分钟将501.9mmol(R)-3-甲氧基-2-甲基-丙-1-醇[911855-78-2]在100ml DMF中的溶液加至602.2mmol NaH(60％油分散体)在250mlDMF中的冰冷悬液。将悬液在0℃搅拌30分钟，然后历经30分钟加入401.5mmol 1-溴-4-氯甲基-苯在100ml THF中的溶液。将反应混合物在RT搅拌4小时，用TBME(0.75l)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(750ml)洗涤。将水相用TBME(3×1l)萃取。将合并的有机层连续用水(350ml)和盐水(350ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶6)＝0.43；Rt＝5.28(梯度I)。
实施例11
2-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-N，N-二 甲基-乙酰胺
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.22(CH2Cl2MeOH/NH3 25％100∶10∶1)；Rt＝3.75(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧 基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧 基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在50℃，将0.408mmol(3S，4S)-4-乙氧基羰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯在11ml含EtOH的二甲胺(33％，81mmol)中的溶液在气密Supelco小管(22ml)中搅拌60小时。然后将反应混合物蒸发至干。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。Rf(EtOAc/MeOH 20∶1)＝0.38，Rt＝5.18(梯度I)。
b)(3S，4S)-4-乙氧基羰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲 基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
将3.02mmol氢化钾(不含油，由用戊烷洗涤并真空干燥的30％油分散体新鲜制得)加至1.51mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10b)在13ml THF中的溶液。将悬液在RT搅拌25分钟，然后加入4.53mmol溴乙酸乙酯在2ml THF中的溶液。将反应混合物在RT搅拌90分钟，然后进一步加入3.02mmol氢化钾和4.53mmol溴乙酸乙酯。将反应混合物在RT搅拌18小时，用TBME(200ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(40ml)洗涤。将水相用TBME(150ml)萃取。将合并的有机层连续用水(30ml)和盐水(20ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。提供粗标题化合物，为黄色油。Rt＝5.96(梯度I)。
根据实施例11中所述方法，以类似方式制备下列化合物。
15 2-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基 -丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-N-甲基- 乙酰胺
在步骤a(在70℃搅拌)中使用甲胺溶液(33％于EtOH中)代替二甲胺。黄色油；Rf＝0.08(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝3.62(梯度I)。
16 2-{(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-N-甲基-乙 酰胺
在步骤b中使用(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯代替(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，在步骤a中使用甲胺溶液(33％于EtOH中)代替二甲胺。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-4-羟基-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据实施例1(步骤b-e)，由[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-二甲基-代硼酸开始，得到标题化合物，为黄色固体。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.21；Rt＝5.48(梯度I)。
b)[4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯基]-二甲基-代硼酸
根据实施例10g，使用1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯，提供标题化合物，为黄绿色油。Rt＝3.16(梯度I)。
c)1-溴-4-((R)-2-乙氧基-丙氧基甲基)-苯
将101.65mmol NaH(55％油分散体)加至61.60mmol(R)-1-(4-溴-苄氧基)-丙-2-醇在115ml DMF中的溶液。将反应混合物在RT搅拌1小时，然后历经5分钟加入110.89mmol乙基碘。将反应混合物在RT搅拌18小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液(200ml)，用TBME萃取(2×250ml)。将合并的有机层连续用H2O(2×100ml)和盐水(1×100ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。
Rf(EtOAc/庚烷1∶2)＝0.63；Rt＝4.85(梯度I)。
d)(R)-1-(4-溴-苄氧基)-丙-2-醇
将在165ml乙醇和16.5ml THF中含有66.23mmol(R)-2-(4-溴-苄氧基甲基)-环氧乙烷和397.36mmol NaBH4的溶液在55℃搅拌3小时，冷却至RT，然后倾入700ml冷的1N NH4Cl中。将混合物用TBME萃取(2×700ml)。将合并的有机层用盐水(700ml)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为无色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.50；Rt＝3.77(梯度I)。
实施例12
{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基- 丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-乙腈
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-氰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.25(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝4.11(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-氰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯 基]-3-[4-（3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1- 甲酸叔丁酯
将0.679mmol NaH(60％油分散体)加至0.453mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例10b)在3mlCH3CN中的溶液。将乳状混合物在RT搅拌1小时，然后将混合物冷却至0℃。加入0.906mmol溴乙腈，在RT搅拌反应混合物。2小时后，加入NaH，然后加入溴乙腈(与上同量)。将此过程重复一次。将反应混合物用TBME(100ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(30ml)洗涤。将水相用TBME(100ml)萃取。将合并的有机层连续用水(20ml)和盐水(15ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为无色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.23；Rt＝5.82(梯度I)。
实施例13
1-{(3S，4S)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧 基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-2-甲基- 丙-2-醇
根据实施例1，使用(3S，4S)-4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，提供标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.24(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％200∶20∶1)；Rt＝3.92(梯度I)。
原料如下制备：
a)(3S，4S)-4-(2-羟基-2-甲基-丙氧基)-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基 甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]- 哌啶-1-甲酸叔丁酯
将0.981mmol甲基溴化镁(3N于Et2O中，0.328ml)加至0.218mmol(3S，4S)-4-乙氧基羰基甲氧基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例11b)在20ml THF中的冰冷溶液。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在RT搅拌1小时。将混合物用CH2Cl2(50ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20ml)洗涤。将水相用CH2Cl2萃取(2×50ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(15ml)，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为无色油。Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.08；Rt＝5.60(梯度I)。
实施例14
N-(2-{(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-基氧基}-乙基)-乙酰胺
根据一般工艺J，使用N-{2-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲基-4-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-乙基}-乙酰胺，获得标题化合物，为黄色油。
Rf＝0.10(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％100∶10∶1)；Rt＝3.16(梯度I)。
原料如下制备：
a)N-{2-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基 氧基]-乙基}-乙酰胺
将0.074mmol乙酰氯加至0.067mmol 2-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-乙胺和0.08mmol三乙胺在2mlCH2Cl2中的溶液。将反应混合物在RT搅拌40分钟，然后加入6ml饱和NaHCO3水溶液和3ml水。将混合物用CH2Cl2萃取(2×40ml)。将合并的有机相经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。由残渣获得粗标题化合物，为黄色油。Rt＝4.48(梯度I)。
b)2-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基 氧基]-乙胺
将0.819mmol[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基氧基]-乙腈在5ml二乙醚和2ml THF中的溶液逐滴加入0.901mmolLiAlH4(0.902ml市售溶液，1N于THF中)在6ml Et2O中的溶液。将反应混合物在RT搅拌30分钟，然后连续小心加入1ml 4N NaOH水溶液和20ml饱和NaHCO3水溶液。将混合物用EtOAc萃取(3×50ml)。将合并的有机层经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为红色油。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH3 25％＝100∶10∶1)＝0.24；Rt＝4.20(梯度I)。
c)[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-基 氧基]-乙腈
将1.918mmol NaH(60％油分散体)加至0.959mmol(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇在6ml THF和1ml CH3CN中的溶液。将悬液在RT搅拌40分钟，然后缓慢加入2.877mmol溴乙腈。将混合物在RT搅拌2小时，然后加入1.918mmol NaH(60％油分散体)，40分钟后，加入2.977mmol溴乙腈以完成反应。在RT搅拌15小时后，小心加入10ml饱和NaHCO3水溶液，然后加入30ml水。将混合物用TBME萃取(3×80ml)。将合并的有机层用盐水洗涤(30ml)，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为红色油。
Rf(EtOAc/庚烷1∶1)＝0.15；Rt＝5.20(梯度I)。
d)(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-4-醇
将4.794mmol对甲苯磺酰氯在10ml EtOAc中的溶液逐滴加入4.358mmol(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇在15ml EtOAc和25ml饱和NaHCO3水溶液中的冰冷溶液。在0℃搅拌1小时30分钟后，加入100ml EtOAc和50ml水。分离有机相。将水相用EtOAc(50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)、然后用盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。经快速色谱法(SiO2 60F)由残渣获得标题化合物，为黄色油。
Rf(EtOAc/庚烷2∶1)＝0.28；Rt＝4.97(梯度I)。
e)(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-4-醇
向5.826mmol(3S，4S)-4-羟基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基)-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基)-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基甲氧基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(实施例1b)在50ml CH2Cl2中的冰冷溶液加入58.26mmolTFA，将反应混合物由0℃至RT搅拌15小时。将反应混合物用CH2Cl2(100ml)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(50ml)洗涤。分离有机相，用CH2Cl2(50ml)萃取水相。将合并的有机层用水(50ml)、然后用盐水(30ml)洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发。获得粗标题化合物，为黄色油。Rt＝4.38(梯度I)。

Claims (10)

1.以下通式的化合物及其盐，优选其可药用盐：
Figure FPA00001096948900011
其中
R1是芳基或杂环基，每个被1-4个独立地选自下组的基团取代：
酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
(N-酰基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基、
C1-8-烷酰基、
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷酰基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷氧基)-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基杂环基、
C1-8-烷氧基羰基、
C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基甲酰基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基氨基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷氧基羰基氨基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基脒基、
C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、
二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
二-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
二-C1-8-烷基氨基羰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基氨基羰基氨基-C1-8-烷基、
C0-8-烷基羰基氨基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基羰基氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基磺酰基氨基-C1-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基、
芳基-C0-8-烷氧基、
芳基-C0-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基甲酰基-C0-8-烷基、
羧基-C1-8-烷氧基、
羧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
羧基-C1-8-烷基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
氰基-C1-8-烷基、
C3-12-环烷基-C1-8-烷氧基、
C3-12-环烷基-C1-8-烷基、
C3-12-环烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C3-12-环烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
O，N-二甲基羟基氨基-C1-8-烷基、
卤素、
卤素取代的C1-8-烷氧基、
卤素取代的C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基、
杂环基-C0-8-烷基、
杂环基羰基、
羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
羟基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
羟基-C1-8-烷基、
氧化物和氧代；
其中，当R1为杂环基且包含至少一个饱和碳原子时，此杂环基可在饱和碳原子另外被C2-8-亚烷基链取代，该亚烷基链两端固定于此饱和碳原子上并由此形成螺环，其中该亚烷基链的一个CH2基团可被氧替代；
R2为苯基或吡啶基，其中吡啶基的氮原子位于相对于吡啶基环与分子剩余部分的键的邻-或间-位，且其中苯基或吡啶基被1-3个取代基取代，其中一个取代基位于相对于苯基或吡啶基环与分子剩余部分的键的对-位，所述取代基独立地选自下组：
C1-8-烷酰基氧基-C1-8-烷基、
C2-8-链烯基、
C2-8-链烯基氧基、
C2-8-链烯基氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C0-8-烷基-C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基羰基、
C1-8-烷氧基羰基氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C3-8-环烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
C1-8-烷基硫烷基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、
C2-8-炔基、
任选取代的C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-羰基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基、
任选取代的杂环基-杂环基-C0-8-烷氧基、
任选取代的芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选取代的芳基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
羧基-C1-8-烷基、
氰基、
氰基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
卤素取代的C1-8-烷氧基、
卤素取代的C1-8-烷基、
卤素取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-羰基-C1-8-烷基、
杂环基-C1-8-烷基、
杂环基-硫烷基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基和
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基；
且除前述取代基之外，还可被最多4个卤素取代；
R3为
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷氧基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C0-8-烷基羰基氨基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基羰基氧基、
C1-8-烷基硫烷基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基磺酰基-C1-8-烷基、
C2-8-炔基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C1-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-杂环基-C0-8-烷基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C2-8-炔基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化和任选羟基-取代的氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷基、
N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基羰基-C2-8-炔基氧基、
氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
任选卤素取代的C3-8-环烷基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基、
杂环基-C0-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化杂环基-C0-8-烷基氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷氧基、
任选N-C1-8-烷基化杂环基-C0-8-烷基氨基-C0-8-烷基羰基-C0-8-烷基、
任选卤素取代的杂环基-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
杂环基-C2-8-炔基氧基、
杂环基羰基-C0-8-烷氧基、
杂环基羰基-C0-8-烷基、
杂环基羰基-C0-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
杂环基-羰基氧基-C0-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化羟基-C1-8-烷基氨基-C1-8-烷基、
羟基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基；
X为-Alk-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、-Alk-S-、-Alk-NR4-、-NR4-Alk-、-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-、-Alk-C(O)-NR4-Alk-、-NR4-C(O)-、-Alk-NR4-C(O)-、-NR4-C(O)-Alk-、-Alk-NR4-C(O)-Alk-、-O-Alk-C(O)-NR4-、-O-Alk-NR4-C(O)-、-S(O)2-NR4-或-S(O)2-NR4-Alk-，其中Alk为可任选被卤素取代的C1-8-亚烷基；且其中
R4为氢、C1-8-烷基、C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、酰基、C3-8-环烷基或芳基-C1-8-烷基。
2.根据权利要求1的化合物，其对应于通式(IA)
Figure FPA00001096948900081
及其盐、优选其可药用盐，其中取代基R1、R2、R3和X的含义如根据权利要求1对式(I)化合物所示。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中
R1为
2H-色烯基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基、
3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基或
1，3-二氢吲哚基，
其被1-3个独立地选自下组的基团取代：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷基羰基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基羰基氨基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
(N-C1-8-烷基)-C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基、
C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、
卤素、
氧代、
卤素取代的C1-8-烷氧基和
卤素取代的C1-8-烷基。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，其中
R2为苯基或吡啶基，其中吡啶基的氮原子位于相对于吡啶基环与分子剩余部分的键的邻-或间-位，且其中苯基或吡啶基被1个位于相对于苯基或吡啶基环与分子剩余部分的键的对-位的取代基取代，所述取代基选自下组：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的C1-8-烷氧基、
C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基和
任选取代的杂环基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基。
5.根据权利要求1、2或4中任一项的化合物，其中
R1为2H-色烯基或3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪基，其如根据权利要求1对式(I)化合物所定义被取代；
R2是苯基，其被1个选自下组的基团在相对于苯基环与分子剩余部分的键的对位取代：
C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
C1-8-烷基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选取代的芳基-杂环基-C0-8-烷氧基和
任选取代的杂环基-吡咯烷基-C0-8-烷氧基；
R3为
卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷氧基、
任选卤素-或羟基-取代的C1-8-烷氧基-C1-8-烷基、
任选卤素-和/或羟基-取代的C1-8-烷基、
任选N-C1-8-烷基化C1-8-烷基羰基氨基、
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷基、C1-8-烷基羰基氧基、
任选N-单-或N，N-二-C1-8-烷基化氨基-C0-8-烷基羰基-C1-8-烷氧基、氰基、
氰基-C1-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-C0-8-烷氧基、
C3-8-环烷基-羰基氧基-C0-8-烷基、
杂环基-C0-8-烷氧基或
任选N-C1-8-烷基化和/或卤素取代的C0-8-烷基羰基氨基-C1-8-烷氧基；
且
X为-Alk-、-O-Alk-或-O-Alk-O-，其中Alk为C1-8-亚烷基。
6.根据权利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐，其用作药物。
7.根据权利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐，其用于预防、延缓进程或用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风。
8.用于预防、延缓进程或用于治疗高血压、心力衰竭、青光眼、心肌梗塞、肾衰竭、再狭窄或中风的方法，其中使用治疗有效量的根据权利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐。
9.药品，其包含根据权利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐和常规赋形剂。
10.以产品或由各个组分组成的试剂盒形式的药物组合，包含a)根据权利要求1或2的通式(I)或(IA)的化合物或其可药用盐，和b)作为具有心血管作用的活性成分的至少一种药物形式。
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