TW200927101A - Trisubstituted piperidines - Google Patents

Description

200927101 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新賴的三取代娘咬、其製備方法及該化 合物作為藥品，特別是作為腎素抑制劑的用途。 發明背景 【先前技術】 舉例而。’用作藥品的哌啶衍生物已揭示於 WO 97/09311中。然而，特別是關於腎素抑制劑方面，對於 ©高藥效活性成分的需要持續存在。在本文中，化合物的藥 物動力學性質的改善，導致較佳的口服生物可利用性及/或 其整體安全概況是首要者。針對較佳生物可利用性之性質 為例如增加的吸收、新陳代謝穩定性或溶解度、或最佳化 的親脂性。針對較佳安全概況之性質為例如對諸如細胞色 素P450酵素之藥物代謝酵素的增加選擇性。此外，特別是 關於腎素抑制劑方面，額外的考量為致力於透過減少化學 步驟/製程的數目簡化製造方法，因此使產品的成本減少。 ® 發明詳述 【發明内容】 本發明因此首先關於一種下通式之三取代哌啶， R〆、R2 (I) 其中 R1為芳基或雜環基，其各被獨立地被1_4個選自由下 6 200927101

V 列所組成的群組的基團取代： 醯基-Cw-烷氧基-Cw烷氧基、 酿基-Ci_8-烧氧基-Ci_8-烧基、 (N-酿基）-Ci-8_院氧基_Ci.8_烧基胺基、 C 1 烧酿基、 c 1 -8-烧氧基、 C 1 - 8 -烧氧基-C 1 _ 8 -烧酿基、

Ci-8-烧氧基-Ci_8-烧氧基、 M c^-烷氧基-Cw-烷氧基-Cw-烷基、 C 1 - 8 _烧氧基_ C 1 - 8 -炫《基、 (N-Ci_8_烧氧基）-Ci-g-烧基胺基幾基- Ci.8-烧氧基、 (N-Ci_8·烧氧基）-Ci.g-烧基胺基幾基- Ci-8_烧基、 C!.8_烷氧基-Cw-烷基胺甲醯基、 q.8-烷氧基-Cw-烷基羰基、 C 1 . 8 -烧氧基-C 1 - 8 _烧基幾·基胺基、 匸1.8-烧氧基-^^1.8-烧基雜被基、

Cy烧氧基幾基、

Cj.8-烷氧基羰基-C^.8-烷氧基、

Cu8-烷氧基羰基-Cw烷基、

Ci_8-烧氧基幾基胺基-Ci-8_烧氧基、

Ci_8_烧氧基幾基胺基-Ci-8_烧基、

Cb8-烷基、 (N-Ci-8-烧基）_Ci-8-炫•氧基-Ci-8-烧基胺甲酿基、 (N-Cm-烷基烷氧基-Cw-烷基羰基胺基、 7 200927101 (N-C^s-烷基）-烷氧基羰基胺基、 (N-Cy烧基）~*Cn晚基獄基胺基-Cn院氧基、 (N-C H烧基烧基幾基胺基-Ci_8 -烧基、 (N-Ci-8 -烧基）-Ci_8 -烧基績酿胺基-Cn烧氧基、 (N-C H烧基）-Ci_8•院基績酿胺基- Ci_8_烧基、 Ci_8 -烧基肺基、

Ci_8-烧基胺基-Cn烧氧基、 二Ci-8-烧基胺基-Cn烧氧基、

Ci_8 -烧基胺基- Ci_8 -烧基、 二C 1 _ 8 -烧基胺基-C 1 _ 8 ·烧基、 <^.8-烷基胺基羰基-Ci.8-烷氧基、 二Ci_8-烧基胺基幾基烧氧基、 c 1-8- 烧基胺基幾基-C 1-8- 烷氧基-Chs-烷基、

Ci-8· 烧基胺基幾基-Cn烧基、 二Ci_8_烧基胺基獄基- Ci_8_烧基、

Ci_8-烧基胺基幾基胺基-Cn烧氧基、

Ci_g -烧基胺基幾基胺基_Ci_8_烧基、 C〇_8-烧基叛基胺基、 C〇_8_烧基獄基胺基- Ci-8e烧氧基、 C〇-8· 烧基幾基胺基- Ci-8-烧基、

Ci_8-烧基幾氧基-Cn烧氧基、 c 1 -8, 烧基幾氧基-Cn烧基、

Ci_8-烧基績酿基、

Cy烧基續酿基- Ci_g-烧氧基、 8 200927101

Ci_8_烧基績酿基·€ι_8_烧基、

Ci_8-烧基績酿胺基- Ci_8-烧氧基、

Ci_8_烧基績酿胺基- Ci-8_烧基、 視需要經N-單或N，N-二Cu-烷化的胺基、 芳基-C〇_8-烷氧基、 芳基-C〇-8-烧基、 視需要經N-單或N，N-二Cw-烷化的胺甲醯基-C〇-8-烷 氧基、 〇 視需要經N-單或Ν,Ν-二CN8-烷化的胺甲醯基-C〇_8-烷 基、 缓基-Ci.8·烧氧基、 緩基-Cn烧氧基_Ci_8·烧基、 象基- Ci.烧基、 氰基、 氛基-Ci_8_烧氧基、 氰基烧基、 ® C3_12-環烷基-Cu-烷氧基、 C3-I2-環院基- Ci_g-炫*基、 C3-I2•環烧基幾基胺基-Ci-8_烧氧基、 C3-12 -環烧基幾基胺基-Ci-8_烧基、 0，N-二甲基羥基胺基-Cw烷基、 鹵素、 經鹵素取代的c^-烷氧基、 經鹵素取代的CUt烷基、 9 200927101 * 雜環基-c〇_8-烧氧基、 雜環基-c〇_8-烷基、 雜環基羰基、 羥基-C^-烷氧基_Cl8•烷氧基、 羥基-C!·8-烷氧基-Ch·烷基、 羥基-Cw烷基、 •氧化物及側氧； 其中S R為雜環基且含有至少一個飽和碳原子時，此 ® 雜環基團在飽和的碳原子上可額外地被二端固定在此飽和 碳原子上而形成螺環的C28_伸烷基鏈取代，其中伸烷基鏈 上的一個CH2基可被氧取代； R2為苯基或吡啶基，其中吡啶基上的氮原子係位於相 對於由吡啶基環連接至分子其他部分的鍵的鄰位或間位， 且其中苯基或》比啶基係被1-3個基圑取代，較佳的，其中一 個基團係位於相對於由吼啶基環連接至分子其他部分的鍵 ❹ 的對位，獨立地選自由以下基團所組成之群組：

Cn8-烷醯氧基-Cw烷基、 婦基、 C2-8-稀氧基、 C2-8-烯氧基-Cn烧基、 c 1 -8-烧氧基、 烷氧基-Cw-烷氧基、

Ci_8·院氧基- Ci_8_烧氧基- Ci_8_燒氧基、 匸^-烷氧基-仏^-烷氧基-仏^-烷氧基-^^烧基、 200927101

Ci_8 -烧氧基- -烧氧基_Ci_8 -烧基、

Ci-8_烧氧基_Ci_8_烧基、

Ci-8· 烷氧基-c 1-8- 烧基胺基-C卜8_烧基、

Ci-8-烧氧基- C〇_8-烧基- C3-8-環烧基- C〇-8_烧氧基- Ci_8-烧 基、

Ci_8_院氧基_Ci_8-烧基續酿基、 • Ci_8-烧氧基-Ci_8_烧基確酿基烧基、

Cy烷氧基羰基、 〇 Ct-8-烷氧基羰氧基-Cw烷基、

Ci_8-烧氧基_C3-8_環院基_Ci_8_烧基、

Ci-8-烧基、 C 1 -烧基績酿基、 C 1 -烧基續酿基- -烧氧基、

Ci-8_烧基續酿基-Cn院氧基-Cy烧基、 C 1 _8_烧基績酿基-C 1-8- 烧基、 C 1 _ 8 _烧基績酿基-C 1 _ 8 -烧氧基_ C 1 _ 8 -烧基、 θ C 1.8_烧基績酿基_C 1.8_烧基、 c2.8-炔基、 視需要經取代的Crs-烷氧基、 視需要經N-單或N，N-二Cu-烷化的胺基-Cu-烷氧基、 視需要經N-單或N，N-二CN8-烷化的胺基-羰基-Cw-烷 基、 視需要經取代的芳基_Ci_8 -烧氧基- Ci_8 -烧氧基、 視需要經取代的芳基-雜環基-C〇_8-烷氧基、 11 200927101 視需要經取代的雜環基-雜環基-c〇_8-烷氧基、 視需要經取代的芳基-C〇_8-烷氧基-(^-8-烷氧基、 視需要經取代的芳基-C〇_8_烧氧基-烧氧基-Ci-8 -烧 基、 緩基-Cn烧基、 氰基、 氮基-Cn烧基、 C3-8 -環烧基_C〇-8_烧氧基- Ci_8 -烧氧基、 匸3-8_壞烧基-C〇-8_烧氧基- Ci_8_烧氧基- 烧基 C3-8e環烧基- C〇_8 -烧氧基- Ci_8 -烧基、 C3-8 -環烧基- C〇_8"·烧基胺基烧基、 經鹵素取代的C 1-8- 烷氧基、 經鹵素取代的（^.8-烷基、 經Λ素取代的Ci_8 -烧氧基- Ci-8 -烧氧基_Cn烧基、 雜環基-幾基- Ci_8~烧基、 雜環基-C^s-烷基、 雜環基-續酿基- Ci_g -烧氧基-Cn烧基及 雜環基-C〇_8- 烷氧基-c 1-8- 炫基； 而且除了上述取代基之外，亦可被最多四個鹵素取代； R3為 經鹵素及/或羥基取代的（^_8-烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cbs-烷氧基-Ci-8-烷氧 基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的（^_8-烷氧基烷基、 12 200927101 Λ 視需要經烷化的Cl_8_烷氧基-Ci-8-烷基胺基 -Ci.8-烷氧基、 視需要經N-Cw烷化的Cl_8-烷氧基-Cy烷基胺基 -C 1.8-烧基、

Cw烷氧基-CG-8-烷基羰基-C〇_8-烷氧基、 (^_8-烷氧基羰基胺基-Ci-8•烷基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的C^-8-烷基、 _ 視需要經N-C!·8·烷化的C〇 8_烷基羰基胺基、 〇 C〇-8-烧基幾基胺基-Ci_8-燒氧基、 視需要經N-C〗·8·烷化的及/或經鹵素取代的c〇_8_烷基 罗炭基胺基- Ci-8_炫•基、 C 1 _ 8 -烧基幾氧基、

Ci-8_烧基續醯基-Ci.8-燒基、

Cl·8·燒基續酿基-Ci.8-烧氧基、

Ci·8·烧基績醯基-Cn烧基、 ❹ C2-8-块氧基、 視需要經N-單或N，N•二Ci8_烷化的胺基·(^^烷氧基、 視需要經N-單或N，N_: Ci 8_烷化的胺基_Ci 8_烷基、 視需要經N-單或N，N_: Ci_8_烷化的胺基_c〇8_烷基羰 基-Cy院氧基、 視需要經N·單或N，N_: Ci8_烷化的胺基_c"_烷基羰 基_雜環基- C〇_8_燒基、 視需要經N-單或N，N_: Ci_8_烷化的胺基(：2 8_炔氧基、 視需要經N-單或N，N_: Ci·8·烷化的及視需要經羥基取 13 200927101 ’ 代的胺基-C〇-8_烧基幾基-C〇·8-炫基、 經N_單或Ν,Ν-二Cu-烷化的胺基羰基-C2.8_炔氧基、 氰基、 氣基-Ci-8-炫氧基、 C3_8-環烷基-C〇-8-烷氧基、 視需要經鹵素取代的C3.8_環烷基-C〇-8-烷基羰基胺基 -C 1.8-院基、 C3.8-環烷基-羰氧基-C〇.8-烷基、 雜環基-Cg-8_烧氧基、 雜環基-C〇-8-烷基、 視需要經N-Cbs-烷化的雜環基-C〇.8-烷基胺基-C〇-8-烷 基幾基-Cg-8_烧氧基、 視需要經N-Ci-8-烷化的雜環基-C0.8-烷基胺基-C〇-8-烷 基嫁基-Cq-S-烧基、 視需要經鹵素取代的雜環基-Co.8-烷基羰基胺基-Cw 烷基、 〇 雜環基-C2.8-炔氧基、 雜環基幾基-Co-8-烧氧基、 雜環基幾基-Cg-8-烧基、 雜環基羰基-Co·8·烷基胺基-c^-烷基、 雜環基-羰氧基_C〇-8-烧基、 視需要經N-C〗-8·烧化的羥基-Cl-8-烷基胺基_Cl.8•烷基、 羥基-C〇-8-院基羰基-Cl-8·燒氧基或 視需要經N-Ci-8·烧化的及/或經鹵素取代的c〇8_烷基 200927101 羰基胺基-Cbs-烷氧基； X 為-Aik-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk_、 -Alk-S- 、 -Alk-NR4- 、 -NR4-Alk- 、 -C(0)-NR4-、 -Alk-C(0)-NR4-、-Alk-C(0)-NR4-Alk-、-NR4-C(0)-、 -Alk-NR4-C(0)-、-NR4-C(0)-Alk-、-Alk-NR4-C(0)-Alk-、 -0-Alk-C(0)-NR4-、-0-Alk-NR4-C(0)-、-S(0)2-NR4-或 -S(0)2-NR4-Alk-，其中Aik為Cy伸烷基，其可視需要被 鹵素取代；及其中 〇 R4為氫、Cw烷基、Cw烷氧基-Ci-8-烷基、醯基、C3.8- 環烷基或芳基-C^-烷基； 及其鹽類，較佳為其醫藥上可接受的鹽類。 上文（及下文）所提及於式（I)化合物内之取代基-X-的鍵 聯，當如上所示者書寫時，係起始自哌啶環且取代基-X-係 從左到右排列。例如，-X-意指“-NR4-Alk-“的式（I)化合物的 片段 “-X-R1 “為 “-NR^-Alk-R1»。 於上文（及下文）所提及之C〇_8-烷基中之“C〇-烷基”意指 ® 鍵，或者當位於末端位置時，為氫原子。 於上文（及下文）所提及之C〇_8-烷氧基中之“CQ-烷氧基” 意指“-O-“，或者當位於末端位置時，為-OH基。

Ci_8_烧基及烧氧基可為直鍵或支鍵。Ci_8_烧基及烧氧 基的例子為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基及甲氧基、乙氧基、 丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第 三丁氧基。Ch8-伸烷二氧基較佳地為亞曱二氧基、伸乙二 15 200927101 氧基及伸丙二氧基。（^_8_烷醯基意指烷基羰基。Cl . I * 8 _ 烧醯基的例子為乙醯基、丙醯基及丁醢基。 作為R上取代基的·-部分， 環烷基意指具有3至12個碳原子之飽和環烴基，例如 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[22lj 庚基、環辛基、雙環[2_2·2]辛基及金剛烷基，且可未經取代 或經一或多次取代’例如被（^.8-烷醯基、C2_8-烯基、C, _ 炔基、C!·8-烷氧基、C!·8-烷氧基-C^-烷氧基、Ci·8-烷氧基 -Cw烧基、Cw烷氧基羰基胺基、Cl_8_烷基、Cq_8_烷基幾 基胺基、C!.8·烧基羰氧基、CN8-伸烧二氧基、視需要經 單或Ν,Ν-二 Cus-烷化的胺、芳基、視需要經N_單或n,n_ 二C,-8-烷化的胺甲醯基、視需要經酯化的羧基、氰基、 •5 · 8 環烷氧基、鹵素、雜環基、羥基、侧氧、經鹵素取代的Cn 烷氧基或經鹵素取代的Ci_8-烷基取代一次或二次。 作為R2上取代基的一部分，作為取代基R3上的一部分 或作為R4， 環烷基意指一種具有3至8個碳原子的飽和環烴基 图’例如環丙基、環丁基或環戊基，且可未經取代或被Ci 8_ 烷氧基、C!·8·烷氧基-Ci·8·烷基、視需要經鹵素取代的Ci 8_ 烧基或鹵素取代一或多次。 具有二個連接點的環烧基可經由2個不同的碳原子或 經由相同的碳原子聯結，例如1，丨_環丙基或丨，2_環丙基。

Ci-s-伸炫基可為直鏈或支鍵及為例如亞甲基、伸乙 基、伸丙基、2-曱基伸丙基、2·甲基伸丁基、2_甲基伸丙_2_ 200927101 基、伸丁-2_基、伸丁_3_基、伸丙_2基、四、五及六亞甲基. c2.8-伸烯基為例如伸乙㈣及伸丙烯基；C2h申块基為例 如伸乙炔基；酿基為烧酿基，較佳地為Ci8_院酿基或芳酿 基，諸如苯甲醯基。 作為R1， 芳基意指單或多核的芳香族基團，其可為經取代一次 或夕次，舉例而言，諸如苯基、經取代的苯基、蔡基、經 ❹ 取代的萘基。芳基亦意指雙環系統，其中單環芳基具有3_7 員稠合於碳環的環，舉例而言，諸如四氫萘基或經取代的 四氫萘基。 作為R或R2上取代基的一部分，或取代基R4的一部 分， 芳基意指單核的芳香族基團，其可未經取代或經一次 或夕欠取代’舉例而言’諸如苯基、經取代的苯基，及可 經一次或多次取代，例如被〇1_8_烷氧基、Ci 烷基、視需 ❹要西曰化叛基、氰基、鹵素、經基、經齒素取代的Cu炫氧 基、經鹵素取代的Cl·8 —烷基或苯基取代一次或多次取代。 對於R1， 雜環基」此詞意指具有1至4個氮及/或1或2個硫 或氧原子的3-16員、單、雙或多環、飽和、不飽和及部分 不飽和雜環基團。較佳為3·8Μ，尤其佳地為5或6員，單 環基團，其視需要具有稠合3_8員的環，其可為碳環或雜 %。雜％基團的進一步較佳群組為視需要具有螺環或橋聯 %的雙或多環雜環。較佳的雜環基團在每一個環上具有一 17 200927101 個氣、氧或硫原子、1_2個氛原子另〗，加 丨口乳你卞及丨_2個氧原子或1-2個 氮原子及1-2個硫原子，在每一環上存在至少一個，較佳為 1-7個碳原子。雜環基團可為經一或多次取代的，尤其是一 次、一-次或二次。 不飽和雜環基團的例子為 苯并[I，3]二腭唑基、 苯并°夫味基、 苯并咪坐基、

苯并聘唑基、 苯并噻嗤基、 笨并[b]噻吩基、 喹唑啉基、 喹啉基、 喹聘啉基、 2H-苯并派喃基、 二氫苯并吱喃基、 l3-二氫苯并咪唑基、 3，心二氫-2H-苯并[1，4]聘明:基、 3’4-二氫-3H-苯并[1，4]聘畊基、 1，4-二氫苯并[d][1，3]聘畊基、 二氫-2H-苯并[1，4]嘆啡基、 3,4-二氫-1H-喹唑啉基、 3,4·二氫-1H-喹啉基、 2,3-二氫吲哚基、 18 200927101 2,3-二氫-111-吡啶并[2,3-15][1，4]腭畊基、 1，1-二側氧二氫-2H-苯并[I，4]噻啡基、 咬喃基、 咪α坐基、 咪0坐并[1，5 - a]η比咬基、 咪唑并[l，2-a]嘧啶基、 °引β坐基、 吲哚基、

異苯并呋喃基、 異喧琳基、 [1，5]暸啶基、 腭唑基、 呔明1基、 略喊基、 吡明1基、 0比。坐基、 0比0定基、 嘴η定基、 1Η-°比卩巾基、 °比洛并[3,2-(：]°比咬基、 。比11 各并[2,3-c]°比咬基、 π比洛并[3,2-1)]°比°定基、 1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶基、 °比洛基、 200927101 1，3,4,5-四氫苯并[b]氮呼基、 四氫啥琳基、 四氫喹聘淋基、 四氫異喧淋基、 嘆α坐基、 嘆吩基、 三啡基、 三α坐基。 飽和雜環基團的例子為： 氮雜環庚烷基、 氮雜環丁烷基、 氮丙咬基、 3.4- 二羥基吡咯啶基、 2,6-二曱基嗎福林基、 3.5- 二曱基嗎福林基、 二腭烷基、 [1,4]-二氧 〇半基（dioxepanyl)、 二氧崠基、 4,4 -二氧硫嗎福林基、 二硫卩山基、 二硫υ東基、 2-羥基甲基吡咯啶基、 4 -經基B底D定基、 3 -經基°比洛咬基、 20 200927101 4-曱基哌畊基、 1 -甲基哌啶基、 1 -甲基D比洛唆基、 嗎福林基、 氧硫π山基、 氧 口半基（oxepanyl)、 哌明1基、 11底。定基、 〇 °比嘻D定基、 四氫呋喃基、 四氫β底喃基、 四虱π塞吩基、 四氫硫β底喃基、 硫 口半基（thiepanyl)、 硫嗎福林基。 雙或多環、飽和或部分飽和雜環基團的例子為 ® 2,5-二氧雜雙環[4.1.0]庚烷基、 2-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、 2- 氧雜雙環[4.1.0]庚烷基、 3- 氧雜雙環[4.1.0]庚烷基、 7-氧雜雙環[2.2.1]庚烷基、 2- 氧雜雙環[3.1.0]己烷基、 3- 氧雜雙環[3.1.0]己烷基、 1-氧雜-螺環[2.5]辛烷基、 21 200927101 6-氧雜螺環[2.5]辛烷基、 3_氧雜雙環[3·3.1]壬烷基、 la，7b-二氫-1Η-環丙[c]苯并哌喃基、 1，1&，2,71>-四氫環丙[0]苯并哌喃基。 作為在R1上取代基的一部分，或取代基R3的—部分， 「雜環基」此詞意指具有1至4個氮及/或1或2個硫 或氧原子的3-7員單環、飽和及不飽和雜環基團，其可為經 Q 取代一次或多次’舉例而言，諸如被C〗-8-烷氧基、（^_8•烷 基、視需要酯化羧基、氰基、鹵素、羥基、經函素取代的 Ci-s-燒氧基或經鹵素取代的（^ ^烷基取代一次或二次。 該雜環基團的例子為 咪唑基、 嗎福林基、 氧代環丁烷基、 環氧乙烷基、 Q °比唾基、 吡啶基、 吡咯啶基、 四氣咬喃基、 四氫娘喃基、 四唑基、 噻唑基、 三唑基。 作為在R上取代基的一部分， 22 200927101 雜環基」此詞意指具有1至5個氣及/或1或2個硫 或氧原子的3-7員單環、飽和、部分不飽和最大不飽和的雜 環基團，其可為經取代一次或多次，舉例而言，諸如被c U8_ 院氧基、C^-烷氧基-Cl.8_貌基、c!·8·烷基、芳基、氰基、 鹵素、雜環基、經基、經鹵素取代的Cn院氧基或經鹵素 取代的Ci — 8·烷基取代一次或二次。 該雜環基團的例子為 咪唑基、

❹ 氡代環丁烷基、 吡唑基、 吡咯啶基、 四唾基、 噻唑基、 三唑基。 包含氮原子的雜環基團係經由N原子或經由C原子接 至分子的其餘部分。 經羥基取代的q·8-烷氧基可為，例如，羥基_C18_烷氧 基不然為聚經基-Ch-烧氧基。 「經i素取代的C1.8_烷基」此詞意指c18_烷基團，其 可經W個函素原子取代，舉例而言，諸如漠、氣、氣、埃。 類似的陳述亦適用在諸如經函素取代的 團。

Ci-8-烧氧基的基 式⑴之化合物具有至少 以光學上純的非鏡像異構物 一個不對稱的碳原子，因此可 、非鏡像異構混合物、非鏡像 23 200927101 異構外消旋物、非鏡像異構外消旋物混合物的形式或以内 消旋化合物存在。本發明包含所有這些形式。非鏡像異構 物混合物、非鏡像異構外消旋物或非鏡像異構外消旋物混 合物可以習知方法，例如藉由管柱層析法、薄層層析法、 HPLC及其類似方法份化。

鹽類主要為式（I)化合物的醫藥上可使用的或無毒的睡 類。「醫藥上可使用的鹽類」此詞包含與諸如鹽酸、氯漠 酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、曱酸、順丁烯二酸、乙 酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、冑曱苯磺酸及其類似物的 無機酸或有機酸所成的鹽類。 具有成鹽基團的化合物之鹽類，特別是酸加成鹽、與 驗所成的鹽或在多個成鹽基團存在下，在某些情況下，亦 為混鹽或内鹽。 舉例而s，此等鹽由具有酸基，例如羧基或磺醯基的 式（I)化〇物形成，而且舉例而言，為其與適當鹼所成的鹽， 諸如何生自TL素週期表la、Ib、Ua及llb族的金屬的無毒金 屬瓜例如.鹼金屬，尤其是鋰、鈉或鉀的鹽類，驗土金 屬I例如鎂或鈣鹽，以及鋅鹽及銨鹽，包含與下列一起 形成的鹽.有機胺’例如視需要經羥基取代的單、二或三 烷基胺，尤其是單、二或三（低烷基）胺或與四級銨鹼，例如 丞、二乙基或三乙基胺、單、雙或三（2_羥基（低烷 基））胺’諸如乙醇、二乙醇或三已醇胺、三（經基甲基）曱基 胺或2羥基-第二丁基胺、低烷基(羥基（低烷基）) 胺，諸如N，N-二-N_二甲基_N_(2_羥基乙基）胺或Ν·甲基_D_ 24 200927101 還原葡糖胺，或氫氧化四級錄，諸如四丁基复氧化錄。具 有鹼基如胺基之式⑴化合物，可與下列者形成酸加成鹽： 例如適當的無機酸，例如氫豳酸，諸如鹽酸、氫溴酸、具 成個質子置換的硫酸、具有一或二個質子置換的鱗 酸，例如具有一或多個質子置換的正磷酸或偏磷酸、或焦 碗酸；或有機綾酸、磺酸或膦酸或N_取代的胺磺酸，例如 乙酸、丙酸、羥乙酸、琥珀酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯 ❹一酸、甲基順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、 葡萄糖酸、葡萄糖二酸、葡萄糖醛酸、檸檬酸、苯曱酸、 桂皮酸、苯乙醇酸、柳酸、4_胺柳酸、2_苯氧基苯甲酸、 乙醒氧基苯甲酸、亞甲基雙羥萘酸（emb〇nic acid)、菸鹼酸、 異菸鹼酸，以及胺基酸，例如所述之α_胺基酸，以及甲磺酸、 乙磺酸、2-羥基乙磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、苯磺酸、4-甲基 本磺酸、萘-2-磺酸、2-或3_磷甘油酸、葡萄糖6_磷酸、Ν_ 環己基胺磺酸（伴隨環己胺磺酸鹽的形成）或其他酸性有機 〇 化合物，諸如抗壞血酸。具有酸基及鹼基的式⑴化合物亦 可形成内鹽。 所得鹽可以本身已知的方法轉化成其他的鹽，例如， 藉由在所形成之無機鹽於其中不溶解且因此由反應平衡分 離之適當溶劑中，用適當的金屬鹽如另一酸的鈉、鋇或銀 鹽處理而轉化成酸加成鹽，和藉由自由酸的釋放和鹽再形 成而轉化成驗鹽。 式（I)化合物，包括其鹽，也可以水合物的形式獲得或 者包括用於結晶的溶劑。 25 200927101 二II:和純化醫藥上不適合的鹽也可找到用途。 的J二群組不被視為封閉，而是這些化合物群組 或具有上述所給予的定義或以合理的方 學原則 r更特^"之定義替換—般定義。根據-般化 、 為有效的，例如，原子的通常價。 本發明之較佳化合物為通式為（IA)之化合物 類，較佳為其醫藥上可接受的鹽類。 及其-

R1 (IA)

其中 鹽類 物， R、R、R3和X係如就上述式⑴化合物的定義。 式⑴及特別佳式（IA)之化合物的進一步較佳群組，及其 ’較佳為其醫藥上可接受的鹽類，為如下定義之化合 其中：

R1為苯基或雜環基，如上對式⑴化合物所述各自為經 取代的。 特別佳的雜環R1基團為 苯并[I，3]二聘唑基、 苯并11夫喃基、 苯并咪唑基、 4H-苯并[I，4]聘啡基、 苯并腭唑基、 4H-苯并[I，4]噻啡基、 26 200927101 噎淋基、 2H-苯并哌喃基、 二氫苯并[e][l，4]二氮呼基、 3.4- 二氫-2H-苯并[1,4]腭畊基、 3.4- 二氫-3H-苯并[1,4]腭啡基、 1.4- 二氫-2H-苯并[d][l，3]腭啡基、 3.4- 二氫-2H-苯并[I，4]噻啡基、 la，7b-二氫-1H_環丙[c]苯并哌喃基、

1,3 -二氫吲哚基、 2.3- 二氫吲哚基、 2.3- 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]腭啡基、 咪唑并[l，5-a]°比啶基、 °引°坐基、 吲哚基、 3H-異苯并呋喃基、 [1，5]瞭啶基、 聘唑基、 吹啡基、 。比0坐基、 1H-吡啶并[2,3-b][l，4]腭畊基、 0比咬基、 峨D定基、 1Η-°比D巾基、 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、 27 200927101 。比〇各基、 四氳苯并[e][l，4]二氮呼基、 2H-噻吩并[2,3-d]嘧啶基、 四氫喹腭啉基、 1,1a,2,7b-四氫環丙[c]苯并哌喃基及 三啡基。 特別佳的基團R1為 苯并[1，3]二聘唑基、 苯并呋喃基、 苯并味唾基、 4H-苯并[I，4]腭啡基、 苯并聘唑基、 4H-苯并[I，4]噻畊基、 2H-苯并哌喃基、 二氫苯并[e][l,4]二氮呼基、 3.4- 二氫-2H-苯并[1，4]腭啡基、 3.4- 二氫-3!1-苯并[1，4]聘啡基、 1.4- 二氫-2H-苯并[d][l，3]腭啡基、 3.4- 二氫-211-苯并[1，4]噻畊基、 1乱,71)-二氫-111-環丙[(；]苯并哌喃基、 1，3 -二氮11引11朵基、 2.3- 二氫吲哚基、 2.3- 二氫-1H-吡啶并[2,3-b][l，4]腭啡基、 口米峻[l，5-a]°比咬基、 28 200927101 吲唑基、 吲哚基、 3H-異苯并呋喃基、 1H_°比啶并[2,3-b][l，4]聘啡基、 苯基、 吡啶基、 嘧啶基、 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、 1，1&，2,715-四氫環丙[(：]苯并哌喃基及 三畊基； 的1至3個基 其經獨立地選自.由所下列組成之群組 團取代：

Cl-8-烷醯基、

Ci-8-烷氧基、 C 1-8-烧氧基-Ch-烧氧基、 C 1 - 8 -烧乳基-C 1 - 8 _炫•氧基_ C 1 - 8 _炫》基、 C 1 - 8 -烧乳基-C 1.8 -炫基、 1-8-烧氧基、 1 -8_烧基、 (N-Ci_8-烧氧基）-Ci_8_烧基胺基幾基-C (N-Ci.8_烧氧基）-Ci_8_烧基胺基幾基_C Ch-烷氧基-Cw-烷基羰基、

Ci-8_烧氧基叛基胺基-Ci-8_烧氧基、 c 1 - 8 -烧氧基幾基胺基-C 1 _ 8 -烧基、 C 1.8-烧基、 -烧氧基、 (N - C 1 · 8 -烧基）_C〇-8_烧基幾·基胺基-Cl-8 29 200927101 (N-C^s-烷基）-CG-8-烷基羰基胺基烷基、

Cot烷基羰基胺基-Cw烷氧基、 C〇-8-烷基羰基胺基-Cm-烷基、 鹵素、 氧化物、 側氧、 經鹵素取代的Cbs-烷氧基、 經鹵素取代的C^-烷基、 ® 雜環基-Cy烷氧基及 雜環基-C丨-8-烷基。 r1非常特別佳地為 2H -本并a底喝基、 3,4-二氫-2H-苯并[I，4]腭明:基、 3,4_二氫-2H-苯并[I，4]噻畊基或 1，3_二氫吲哚基， 其係經1至3個獨立地選自由所下列組成群組之基團 Θ取代： C!-8-烷氧基、 G-s-烷氧基_Ci8_烷氧基、

Ci-8-燒氧基-Cw-烷氧基-Cw烷基、

Ci-8-烧氧基-Cw-烷基'

Cn燒氧基烷基羰基、

Cl_8-烧氧基羰基胺基-Cm-烷氧基、

Cn烧氧基羰基胺基—q 8_烷基、 30 200927101 C 1 -8·烧基、 (N-Cy烷基）-C〇-8-烷基羰基胺基-Cw烷氧基、 (N-Cu-烷基）-C。·8-烷基羰基胺基-Cu-院基、 C0_8-烷基羰基胺基-Cm-烷氧基、 C〇.8-烷基羰基胺基-Cw烷基、 鹵素、 侧氧、 經鹵素取代的Ch8-烷氧基及 ® 經鹵素取代的Cw烷基。 進一步優先選擇為式（I)及（IA)化合物及其鹽類，較佳為 其醫藥上可接受的鹽類，其中 R3為 經鹵素及/或羥基取代的Cn-烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的C^-烷氧基-C^-烷氧 基、 Ο 視需要經鹵素及/或羥基取代的<^_8-烷氧基-CN8-烷基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cn-烷基、 視需要經N-C^-烷化的（^.8-烷基羰基胺基、 視需要經N-Chs-烷化的及/或經鹵素取代的C〇-8-烷基 羰基胺基-C^•烷基、

Ci-8-烧基幾氧基 視需要經N-單或Ν,Ν-二CN8-烷化的胺基-C〇-8-烷基羰 基-Ci_8-烧氧基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二 Cm-烷化的胺基-CG.8-烷基羰 31 200927101 基-雜環基-C 〇 _ 8 -烧基、 雜環基-C〇.8-烧基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cw烷化的及視需要經羥基取 代的胺基-<：()_8烷基羰基-C〇.8-烷基、 氰基、 氰基-Cw-院氧基、 C3-8-環烧基-C〇.8-烧氧基、

Cy環烧基-幾氧基-C〇-8-燒基、 雜環基-CQ_8-烷氧基、 雜環基幾基-C〇-8_烧基或 視需要經N-Cn•烷化的及/或經鹵素取代的C〇-8-烷基 罗厌基胺基-Ci_8_烧氧基。 R3非常特別佳地為 經鹵素及/或羥基取代的（^^烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl_8-烷氧基-Ci-8-烷氧 基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl 8_烷氧基烷基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl 8_烷基、 視需要經N-Cu-烷化的Cw烷基羰基胺基、 視需要經Ν-(^·8-烧化的及/或經鹵素取代的C〇-8-烧基 罗炭基胺基-Cn燒基、 <^-8_烷基羰氧基 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cu-烷化的胺基-C〇-8-烷基羰 基- Ci_8-烧氧基、 32 200927101 氰基、 I基-Cn-燒氧基、 C3.8-環烧基-C〇-8•烷氧基、

Cy環烧基·羰氧基_Cq-8_烷基 雜環基-CG_8-烷氧基或 視需要經N-c^-院化的及/或經鹵素取代的燒基 幾基胺基-C 1 - 8 -炫》氧基。 進一步優先選擇為式⑴及（IA)之化合物及其鹽類，較佳 為其醫藥上可接受的鹽類，其中R2為如上對式⑴化合物所 述經取代的苯基且其中Rl、R3及χ具有上述對式⑴化合物 的定義。 進一步優先選擇為式⑴及（IA)之化合物及其鹽類，較佳 為其醫藥上可接受的鹽類，其中R2為如上對式⑴化合物所 述經取代的吡啶基且其中Ri、R3及χ具有上述對式⑴化合 物的定義。 ◎ 進一步優先選擇為式⑴及（ΙΑ)之化合物及其鹽類，較佳 為其醫藥上可接受的鹽類，其中R2為苯基或。比啶基，其中 比啶基上的氮原子係位於相對於由吡啶基環連接至分子其 他部分的鍵的鄰位或間位，且其中苯基或吡啶基係被1-3 個基團取代，較佳地其中一個基團係位於相對於由吡啶基 環連接至分子其他部分的鍵的對位，獨立地選自由以下基 團所組成之群組

Cl-8-烷氧基、

Ci-s-烷氧基-Cw-烷氧基、 33 200927101 c^-烷氧基-Cl.8_烷氧基_Cl8_烷氧基、

Cy烷氧基-Cl.8_烷氧基_Ci_8·烷氧基_Ci8烷基、

Cw-烧氧基烷氧基_c18_烷基、

Cw烧氧基-CK8_烷基、

Cm-烷氧基-CG.8·烷基_C3_8_環烷基_Cg 8_烷氧基_Ci 8_烷 基、

Cl_8_烧氧基-ci-8-烷基磺醯基、 C!·8·烷氧基-Cm-烷基磺醯基_Ci8_烷基、 Cus-烧氧基-C3·8-環烷基_Ci8_烷基、 c 1 -8·娱* 基、 C!-8_烧基續酿基_Ci8_烷氧基、

Cl-8_烷基磺醯基-Cw-烷氧基-Cl.8_烷基、 視需要經取代的Ci-8-烷氧基、 視需要經取代的芳基-雜環基-Co-8-烷氧基、 Cy環烷基-CG·8·烷氧基_Ci 8_烷基、 〇 經鹵素取代的CU8-烷氧基、 經齒素取代的（^.8-烷基、 雜環基-CG_8-烷氧基_Cl8_烷基及 視需要經取代的雜環基-雜環基_c08_烷氧基。 R2尤其較佳為 苯基或°比咬基’其中°比咬基上的氮原子係位於相對於 由°比咬基環連接至分子其他部分的鍵的鄰位或間位，且其 中苯基或《基係被ι·2個基團取代，較佳地其中—屬 係位於相對於由吡啶基環連接 基囷 至分子其他部分的鍵的對 34 200927101 位’獨立地選自由以下基團所組成之群組：

Cy-烷氧基、

Cm-烷氧基-Cw烷氧基、

Ci.8-烧氧基-Ci-8_烧氧基-Ch-院氧基、

Ci-s-烧氧基-Ci_8_烧氧基-Cw统氧基-Cm•烧基、

Cl-S-烧氧基-Ci-S-烧氧基-Cy烧基、 視需要經取代的〇^-8•烷氧基、 C 1 -8-烧基、

Cy環烧基-C〇_8-烧氧基-Ci.8-烧基、 雜每·基- C〇_8 -烧氧基- Ci_8 -烧基、 視需要經取代的芳基-雜環基-C〇_8-烷氧基及 視需要經取代的雜環基-β比嘻β定基_ C Q _ 8 _烧氧基； R2非常特別佳地為 苯基，相對於由苯環連接至分子其他部分的鍵的對位 被一個獨立地選自由以下所組成群組的基團取代：

Cu-烷氧基、

Ci-8-烧氧基-Ci.8-烧氧基、

Cw烷氧基-Cw烷氧基-Cw-烷氧基、

Cl·8·烧氧基- Ci_8_烧氧基- Ci-8-烧氧基- Ci_8-烧基、

Cu8-烷氧基-Cw•烷氧基-Cm-烷基、 視需要經取代的Ci-8-烷氧基、 c 1 -8_烧基、 c3_8-環烷基-CG.8-烷氧基-Cw烷基、 雜環基-CQ_8-烷氧基-Cw烷基、 35

❹ 200927101 視需要經取代的芳基_雜環基p俨 視需要經取代的雜環基-吡咯啶 70 及 式（I)及特別佳式（IA)之化合物^氧基。 鹽類，較佳為其醫藥上可使用的鹽’㈣群組，及其 物，其中·· ，為如下定義之化合 X 為-Aik-、_〇-Aik_ 或-〇_Alk〇 其 基。 〒Aik為-伸燒 X尤其佳為-O-Alk-及非常尤其佳_〇 Ch 。 進一步優先選擇為式（I)及（IA)之彳 σ物及其鹽類，較佳 為其醫樂上可接受的鹽類，其中 R2為 苯基或吡啶基，其中吡啶基上的氮原子係位於相對於 由吼咬基環連接至分子其他部分的鍵的鄰位或間位，且其 中苯基或吡啶基係被i個基團取代，較佳地其中一個基團 係位於相對於由吡啶基環連接至分子其他部分的鍵的對 位’獨立地選自由以下基團所組成之群組：

Cn8-烷氧基、

Ci-8-烷氧基-CU8-烷氧基、

Cw烧氧基-Cu烷氧基_Cl8_烷氧基、 C,·8-烷氧基-Cy烷氧基_Cl_8_烷氧基_Ci 8_烷基、 Ch-烧氧基-Cm-烷氧基_Cl8_烷基、 視需要經取代的C!_8-烷氧基、 烧基、

Cy環炫基-CQ.8-烷氧基_Ci8-烷基、 36 ❹

200927101 雜環基-cG-8-烷氧基_Ci8_烷基、 視需要經取代的芳基_雜環基-(：；()_8_烷氧基及 視需要經取代的雜環基_吡咯啶基_c〇8_烷氧基 且 R3為 經齒素及/或羥基取代的（^^烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Ci 8_烷氧基_( 基、 視需要經鹵素或羥基取代的Ci 8_烷氧基-Cn-視需要經_素及/或羥基取代的c18_烷基、 視需要經N-C“8-烷化的（^^烷基羰基胺基、 視需要經N-Ch8-烷化的及/或經鹵素取代的（ 羰基胺基-C^-烷基、

Ci-8-烧基幾氧基、 視需要經N-單或N，N_: Ci8_烷化的胺基_c〇_ 基-Ci-8-院氧基、 氰基、 氰基-Ci.8·烧氧基、 C3-8-環烷基-(：〇_8_烷氧基、 C3_s-環烷基-羰氧基_Cg_8_烷基、 雜環基-CG·8-貌氧基或 視需要經N-Cl-8-烷化的及/或經鹵素取代的 幾基胺基-Cl.8-院氧基。 非常特別優先選擇為式⑴及（IA)的化合物及其 :1-8-烧氧 烧基、 〕〇-8_烧基 8_烧基幾 /〇-8-垸基 鹽類，較 37 200927101 佳為其醫藥上可接受的鹽類，其中 R為2H·苯并娘靖基或3 _ A俜如斟人此一氣-2H-苯并⑴4]聘阱基， ，、係如對式（I)化合物所定義者被取代； R2為 ’ 本基，相對於由笨環i車垃_ 5人π # ..^ 連接至刀子其他部分的鍵的對位 被一個獨立地選自由以 M下所組成群組的基團取代：

Cj-8-烷氧基、 ❹

Ci-s-烷氧基-Cm-烷氧基、

Cm-烷氧基-Cl.8_烷氧基_Ci8_烷氧基、 C!·8-烷氧基-C,·8-烷氧基_Ci 8_烷基、 C 1 -8-烧基、 C3-s-環烷基-Co·8-烷氧基_Cl8_烷基、 雜環基-Co-s-烷氧基-d-8·烷基、 視需要經取代的芳基-吡咯啶基—(^ ^烷氧基及 視需要經取代的雜環基-吡咯啶基—(^ ^烷氧基； R3為 經鹵素及/或羥基取代的-烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的d-8·烷氧基-Cbr烷氧 基、 視需要經鹵素或羥基取代的Cn-烷氧基-Ci-8-烷基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的（^-8-烷基、 視需要經N-Crs-烷化的Ci.8-烷基羰基胺基、 視需要經N-Cbs-烷化的及/或經鹵素取代的C〇-8-烷基 羰基胺基烷基、 38 200927101

Ci-8-烷基羰氧基 視需要經N-單或N，N_: Ci·8·烷化的胺基_c〇-8_烷基羰 基-Ci_8_烧氧基、 氰基、 氰基-Ci_8·烧氧基、 C3·8-環烧基-C〇.8-燒氧基、

Cy環烧基-羰氧基_cG8_烷基、 雜環基-C〇.8·烧氧基或 視需要經N-Cw烷化的及/或經幽素取代的烷基 幾基胺基-Ci_8_烧氧基； 且 X 為-Aik·、_〇-Alk_或 _〇_Alk_〇 其中 Alk 為 基 式（I)及⑽化合物可以類似於文獻中揭露的製備方法 製備。相似的製備方法描述於，例如wo 97/0931 1及㈣ ❹ _063173。可在實施财發現具體製備變數的細節。 從合成的觀點，本發明化合物為容易得到的及可在入 理量的步驟中被製備。特別是與自WQ2()()6/i㈣ 結構相關的化合物比較時，由於本發明化合物少了 一個立 體中心，大大減少了合成的努力。 ^⑴化合物可製備成光學上純的形式。對映㈣分離 輿^本身已知的方法進行，較佳在合成的早期階段藉由 性酸，舉例而言，例如扑或㈠-苦杏仁酸形成鹽 和藉由》級結晶使非鏡像㈣好離佳在 階 39 200927101 段藉由與手性輔助組分如（+)_或（_)_茨燒醯氣衍生，和藉由 層析法及/或結晶使非鏡像異構產物分離，隨後使與手性輔 助劑的鍵裂解。可用習知的光譜方法分析純非鏡像異構鹽 和衍生物以測定所含哌啶的絕對構形，以單晶上的χ射線 光譜法代表特別適合的方法。 ❹

在式（I)化♦物中之個別手性中心的構形可能被選擇性 地反轉。例如，具有親核取代基如胺基或羥基的不對稱碳 原子之構形可藉由二級親核取代反轉，如果適當的話，在 鍵結之親核取代基轉化至適當離核（nucle〇fugic)離去基和 與一種引進原取代基之試劑反應之後，或在具有羥基=碳 原子之構开v可藉由氧化和還原反應反轉類似於歐洲專利 申請案ΕΡ-Α-0 236 734中所述之方法。也有利的是羥基之 反應性官能改質及其後續被具有反轉構形的羥基置換。 式（I)及（IA)之化合物亦包含其中一或多個原子被其穩 定的、非放射性的同位素置換的化合物；例如被氘取代的 氫原子。 式（I)之化合物亦包含已經透過一或多個位置，例如氧 (經基縮合）、硫（硫氫基縮合）及/或氮，被亞硕化的化合物。 本發明亞硝化合物可使用該領域具有通常知識者已知的習 知方法製備。例如’用於亞硝化化合物的已知方法已描述 於 WO 2004/098538 A2。 式（I)之化合物亦包含已經在一或多個位置被轉化使得 含有硝酸酯的聯接基接到既有的氧及/或氮的化合物。本發 明化合物之該「硝衍生物」可使用該領域具有通常知識者 200927101 已知的習知方法製備。例如’用於將化合物轉化成其翁 生物的已知方法已描述於w〇2〇〇7/〇4555i A2。 在本文中所述之化合物的前藥衍生物為其在活體内使 二時5化學或生理過程釋放原化合物的衍生物。舉例而 σ别藥可在達到生理PH時或藉由酵素轉化而被轉化成原 化合物。前藥衍生物的可能例子為可自由利料缓酸之 西旨、硫醇、醇類或齡類之S-和〇_酿基衍生物，酿基係定義 如上。較佳的衍生物為藉由在生理介質中之溶劑分解作用 轉化成職酸的醫藥上可接受之S旨衍生物，例如低烧醋 類、環烧酯類、低烯酿類、苯甲醋類、單或二取代之低烧 酉旨類，例如低ω-(胺基、單或二烧胺基、絲、低烧氧幾基） 烧醋類或例如低α·(燒醯氧基、燒氧幾基或二燒胺幾基）烧 酯類；習慣地’亦使用三甲基乙醯基氧基曱酯和相似的酯。 由於在自由化合物、前藥衍生物和鹽化合物之間的密 切關係’當可能且適當的話，本發明中某化合物也包含其 前藥衍生物和鹽形式。 式⑴及較佳地式（ΙΑ)之化合物，和其醫藥上可接受的鹽 具有對天然酵素腎素之抑制作用。後者從腎臟通過進入血 液和在血液中引起血管收縮素原的裂解而形成十肽血管收 縮素I’其然後在肺、腎臟和其他的器官中分裂成八肽血管 收縮素II。血管收縮素„同時直接藉由動脈窄縮和間接地 藉由釋放抑制鈉離子從腎上腺釋放的激素醛固酮而增加血 壓其與胞外液體體積上升有關。此上升可歸於血管收縮 素11本身或從其形成為裂解產物之七肽血管收縮III的作 200927101 用。腎素酵素活性的抑制劑引起血管收縮素ι的形成之減少 和’其因此’有較少量的血管收縮素π形成。此活性肽激 素之減少濃度為腎素抑制劑之降血壓作用的直接原因。 腎素抑制劑的作用係藉由活體外試驗的實驗加以檢 測，其中測量不同系統（人類血漿，純化之人類腎素與合成 或天然的腎素基質）中的血管收縮素j之形成的減少。使用 以下 Nussberger 等人（1987) j pharmac〇1， Ο 第9冊’第39-44頁的活體外試驗。此試驗係測量血管收縮 素1在人類血漿中的形成。所形成的血管收縮素I之量係在 後續的放射免疫分析中敎4卩制劑對形成企管緊縮素原】 :作用在此系統中藉由添加各種不同物質的濃度而加以測 定。IC5。係指特定抑制劑將血管收縮素：的形成減少⑽ :漢度。本發明的化合物在活體外系統中於約ι〇-6到約ι〇ι。 冥耳/升的最小濃度展示出抑制作用。 給予下歹！ ❹

*較低的抑制活性對應於較高的％。值 在鹽耗乏動物中’腎素抑制劑引起血壓減少。人類腎 42 200927101 素不同於其他物種的腎素。為了要測試人類腎素的抑制 劑’使用靈長類動物（絨猿，普通狨），因為人類腎素和靈長 類動物腎素在酵素活性區實質上為同源的。所使用之活體 内S式驗如下：試驗化合物係對神智清醒、能夠自由移動且 在它們平常籠子裡的二性別、體重約350克的血壓正常的 械猴試驗。使用下行主動脈中導管測量血壓和心率並且以 放射測量方式（racji〇metrically)記錄。腎素的内源釋放係藉 ❾ 由1 -星期低鹽飲食與弗洛西邁（fur〇seinide) (5_(胺基績酿 基）-4-氯·2-[(2-呋喃基甲基）胺基]苯甲酸）(5毫克/公斤）的 單一肌肉内注射的組合予以激發。在弗洛西邁注射後1 6小 時’將試驗物質藉經由皮下注射針直接地投予股動脈内或 藉由管饒法以懸浮液或溶液投予胃内，和評估他們對血壓 和“率的效果。本發明的化合物在所述活體内試驗中於約 〇·〇〇3到約〇·3毫克/公斤的丨ν劑量和約〇.3到約3〇毫克 /公斤的口服劑量有效地減少血壓。 0 描述於本文中的化合物的血壓降低作用可在活體中使 用以下計畫試驗： 該研究係在5-6週齡的雄性雙基因轉殖大鼠（dT(}R)上 進行’其過度表現人類血管收縮素原及人類腎素兩者，且 因此發展成高血壓（Bohlender J.等人之 j. Am. Soc. Nephrol. 2000; 11: 2〇56-2061)。此雙基因轉殖大鼠品種透 過雜交兩個基因轉殖的品種而產出，一者為具有内生啟動 子之人類血管收縮素原和一者為具有内生啟動子之人類腎 素。兩個單基因轉殖品種皆沒有高血壓。雙基因轉殖大鼠， 43 200927101 雄性和雌性兩者，皆發展嚴重的高血壓（平均收縮壓2〇〇毫 米汞柱）並且如果未治療，則在平均55天後死亡。可在老 鼠裡研究人類腎素的事實是此模型的獨特特徵。年齡相稱 的史一道二氏大鼠作為無高血壓控制動物。動物被分成治 療群組並就各種治療期間接受試驗物質或媒液（對照組）。以 口服投予所施予之劑量可以從〇.5到1〇〇毫克/公斤體重為 範圍。在整個研究期間，動物接受標準飼料且隨意取得自 來水。允許動物自由和不受拘束的移動，透過在腹部主動 © 脈内植入的轉換器遙測收縮和舒張的血壓及心率。 描述於本文中的化合物對於腎損壞（蛋白尿症）的作用 可使用以下計晝在活體中試驗： 如上所述，該研究係在4週齡的雄性雙轉基因大鼠 (dTGR)上進仃。動物被分成治療群組並每天接受試驗物質 或媒液（對照組）經7星期。以口服投予所施予的劑量可以從 毫克/ a斤體重為範圍。在整個研究期間，動物接 又心準飼料和隨意取得自來水。動物週期性地被安置在新 陳代謝籠以/収蛋白、利尿、納展和尿渗透壓之24小時尿 的排泄％究結束時，將動物犧牲且亦可取出腎和心臟以 測定重篁及免疫組織的研究（纖維變性n細胞/τ細 入等今 ν ;本文中的化合物的藥物動力學性質可在活體中 使用以下計晝測試： 。該研究係在預插入導管（頸動脈）的雄性大鼠（3〇〇克 土 2〇/°)裡進行，其能在整個研究期間自由地移動。化合物係 44 200927101 經由靜脈内和經口（胃管灌食法）給予不同組的動物。以口服 投予所施予的劑量可以從0.5到5〇毫克/公斤體重為範圍； 靜脈内投藥的劑量可以從〇.5到2〇毫克/公斤體重為範圍。 在化合物給予之前和在隨後的24個小時的期間，使用自動 化的取樣設備（全自動採血給藥儀（AccuSampler)，〇比肋歐 洲，隆德，瑞典）透過導管收集血液樣本^吏用有效的LC_ms 分析方法決定化合物的血衆水平。藥物動力學分析係在血 漿濃度·時間曲線上，在將各投予途徑的整個時間點上的所 駸#血漿濃度取平均之後進行。所計算的典型的藥物動力學 參數包括：最大濃度（Cmax)、達到最大濃度的時間㈣小 由〇小時至最後-個可計量的濃度的時間點之曲線下的面 積（AUCO-t)、由〇小時至無窮大之曲線下的面積 (AUC0-inf)、移除速率常數（κ)、末端半衰期（t%、絕對口服 生物利用性或部分吸收（F)、清除率（CL)及在末端階段期間 的分布容積（Vd)。 〇 S⑴或較佳式（IA)化合物，和其醫藥上可接受的鹽可用 作藥品，例如以醫藥製劑的形式。醫藥製劑可經腸方式投 予’例如以口服方式，例如以旋劑、包衣錠、糖衣鍵、硬 質和軟質明膠膠囊、溶液、乳液或懸浮液的形式、以經鼻 方式’例如以鼻喷霧劑形式、以經直腸方式，例如以检劑 的形式，或以經皮方式’例如以軟膏或貼片的形式。投藥 也可為非經腸的，例如肌内或靜脈内的，例如以达 的形式。 ，坍命农 為了製備錠劑、包衣錠劑、糖衣錠劑和硬質明膠膠囊， 45 200927101 切）或較佳式（IA)化合物，和其醫藥上可接受的鹽， :上惰性的無機或有機賦形劑一起加工。該等用於例如： +膜衣錠和硬質明膠膠囊之賦形劑可為乳糖，玉錠 或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等等。 、、 、，適合軟質明膠膠囊的賦形劑為例如蔬菜油、蠟 、 半固體和液體多元醇等等。 9 、 適合製備溶液和糖漿之賦形劑為例如水、多元醇、— 糖、反轉糖、葡萄糖等。 蔗

適合注射溶液的賦形劑為例如水、醇、多元醇、甘、由、 蔬菜油、膽汁酸、卵磷脂等。 適合栓劑的賦形劑為例如天然或硬化油、蠟、脂肪、 半固體或液體多元醇等等。 醫藥製劑也可額外地包含防腐劑、助溶劑、增加黏度 之物質、安定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、調 味劑、用來改變滲透壓之鹽、緩衝液、塗料或抗氧化劑。 他們也可包含其他的有治療價值的物質。 本發明進一步地提供式⑴或較佳式（IA)化合物，和其醫 藥上可接^:的鹽類用於治療或預防高血壓和心衰竭、青光 眼、心肌梗塞（Cardiac infarction)，腎臟衰竭、再狹窄 (restenoses)及中風方面的用途。 本發明進一步地提供通式⑴或（IA)之化合物或其醫藥 上可接受的鹽類的用途，其係用於製造用於預防、延缓其 發展或治療高血壓、心衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎臟衰 竭、再狹窄或中風的人類藥品。 46 200927101 式⑴或較佳式（ΙΑ)化合物，和其醫藥上可接受的鹽類， 也可與一或多種具有心臟血管作用的藥劑組合投予，例如 α -和/3 -阻斷劑例如芬妥胺（phentolamine)、酚苄明 (phenoxybenzamine)、派拉唑辛（prazosin)、特拉唑欣 (terazosin)、妥拉嗪（tolazine)、阿替洛爾（atenolol)、美托洛 爾（metoprolol)、納多洛爾（nad〇l〇l)、 普萘洛爾 (propranolol)、噻嗎洛爾（timolol)、卡替洛爾（carteolol)等 等；jk管舒張劑例如肼屈嗓（hydralazine)、米諾地爾 〇 (minoxidil)、二氮嗪（diazoxide)、石肖普鹽（nitroprusside)、敦 司喹南（flosequinan)等等；弼離子拮抗劑例如氨力農 (amrinone)、苄環烧（bencyclane)、地爾硫卓（diltiazem)、芬 地林（fendiline)、氣桂利啡(flunarizine)、尼卡地平 (nicardipine)、尼莫地平（nimodipine)、娘克昔林 (perhexilene)、維拉帕米（verapamil)、戈洛帕米 (gallopamil)、頌苯地平（nifedipine)等等；ACE抑制劑例如 西拉普利（cilazapril)、卡托普利（captopril)、依那普利 (enalapril)、賴諾普利（lisinopril)等等；_離子活化劑例如 0比那地爾（pinacidil);抗-影響it清素代謝之藥物 (anti-serotoninergics)例如酮色林（ketanserin);血栓素合成 酶抑制劑；中性肽鏈内切酶抑制劑（NEP抑制劑）；血管收縮 素 II 拮抗劑；以及利尿劑例如氫氣噻嗪 (hydrochlorothiazide)、氣嘆嗪（chlorothiazide)、乙醯唾胺 (acetazolamide)、阿米洛利（amiloride)、布美他尼 (bumetanide)、节喧嗓（benzthiazide)、依他尼酸（ethacrynic 47 200927101 acid)、〇夫塞米（furosemide)、茚達立嗣（indacrinone)、美托 拉宗（metolazone)、螺内酯（spironolactone)、三胺嗓吟 (triamteren)、氣嗟酮（chlorthalidone)等等；交感神經抑製劑 (sympatholytics)例如甲基多巴（methyldopa)、可樂定 (clonidine)、胍那苄（gUanabenz)、利舍平（reserpine);和其 他適合於治療人和動物的與糖尿病或腎臟病例如急性或慢 性腎臟哀竭有關的疾病之高▲壓、心衰竭或血管疾病的藥 劑。該等組合可分開地或以包含多數個成分的製劑使用。 可與式（I)或（IA)之化合物合併使用的其他物質，為在 WO 02/40007之第1頁上第⑴到（ix)類的化合物（以及其中 進一步所列之較佳選擇和例子）和WO 03/027091的第20 和21頁上所述的物質。 劑量可在寬限度内改變且當然適合於每個體情形中之 個別環境。一般，對於口服投予，每位成人（70公斤），每 曰劑量約3毫克到約3克，較佳約1〇毫克到約】克例如 約300毫克，較佳分開成K3份個別劑量，其可（例如）為相 等大小，此可謂適當者，不過，如果發現適當的話，亦可 超過所界定的上限；；典型地，小孩依照他們的年齡和體 重接受較低劑量。 【實施方式】 宜施例 壓力 縮寫 下列實施例例示本發明。所有的溫度以攝氏度表示， Μ毫巴表示。除非另有說明，否則反應在室溫下發生 “ Rf=XX(A)”表示（例如）肘值-^係在溶劑系統Α中 48 200927101 獲得。溶劑對另一種溶劑的數量比例總是以體積份表示。 最終產物和中間物的化學名借助於程式AutoNom 2000(自 動命名法）獲得。 薄層層析法溶析液系統： A CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 200:20:1 B CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 200:20:0.5 C CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 200:10:1 D CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 90:10:1 ® E CH2Cl2/MeOH/NH3 25%= 60:10:1 F CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 200:30:1 G CH2Cl2/MeOH = 9:1 H CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 200:15:1 I CH2Cl2/MeOH/NH3 25% = 100:10:1 在 Hypersil BDS C-18(5 " m)上之 HPLC 梯度；管柱：4 x 125 毫米 I 90% h2o */10% ch3cn* 到 〇% h2o */100% ch3cn* M 於5分鐘+ 2_5分鐘（1.5毫升/分鐘） II 95% H20 */5% CH3CN* 到 0% H20 */100% CH3CN* 於30分鐘+ 5分鐘（0_8毫升/分鐘） *:含有0.1%三氟乙酸 使用下列縮寫：

AcOH 乙酸 n-BuLi 正丁基链 t-BuOH 第三丁醇 49 200927101 CH2C12 二氯甲烷 chci3 氣仿 ch3cn 乙腈 Cy 環己烷 DCC 二環己碳二亞胺 DIBAL 二異丁基氫化鋁 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMF Ν,Ν-二甲基甲醯胺 〇 EDC.HC1 Ν-乙基-Ν’-(3-二曱基胺基丙基）碳二亞胺 氣化氫[25952-53-8] Et3N 三乙基胺 Et2〇 二乙基醚 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 h 小時 HBr 氫溴酸 ❿ HC1 鹽酸 h2o 水 K2C03 碳酸鉀 LiCl 氯化鐘 LiAlH4 鋁氫化鋰 Mel 峨曱烷 MeOH 曱醇 MeONa 甲醇納 50 200927101 min 分鐘 m.p. 熔點（溫度） n2 氮氣 N&2 C 〇3 碳酸鈉 NaH 氫化納 NaHC03 碳酸虱納 NaOH 氫氧化納 Na2S04 硫酸鈉 ❹ nh3 氨 NH4Br 溴化銨 NH4C1 氯化銨 NH4OH 氫氧化銨 Pd2(dba)3 三（二亞苄基丙酮）二鈀 [5 13 64-5卜3] Pd(PPh3)4 四-三苯基磷鈀（0) P(tert-Bu)3 三第三丁基磷 Ra/Ni 雷氏鎳

Rf在薄層層析法中物質經過的距離對洗提液前沿與起 點之距離的比值

Rt 物質在HPLC中的滯留時間（以分鐘表示） RT 室溫 （23°C) TBME 第三丁基甲基醚 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 一般步驟 J (N-Tos-去保謹作用I) 51 200927101 在室溫下將0.44毫莫耳磷酸二氫鈉和〇.9〇毫莫耳之鈉 汞齊（10% Na)加至0.09毫莫耳”甲苯磺醯胺"在1〇毫升之曱 醇中的擾拌溶液。將反應混合物授拌2_ 1 8小時，用水稀釋， 和用乙酸乙酯萃取。合併有機層，用鹽水洗滌和經過硫酸 鈉脫水。在減壓下濃縮和藉由急驟層析法（si〇2 6〇f)純化殘 餘物以產生標題化合物。 實施例1

基 “-r4-r2- ^^1-苯基棊氧基_^}_4•门_甲氳某 在〇 c下，於〇·33毫莫耳（3S4S) 4 (2甲氧基乙氧 基）-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）_苯基]_3[4(3甲氧基丙 基）-3’4-二氫_211•苯并[1，4]聘啡_6-基甲氧基]-旅咬-1-叛酸第 三丁基醋於2毫升CIi2Cl2中的溶液中添加6 58毫莫耳的 TFA，使反應混合物在RT下攪拌45心（藉由肌c或Re 檢驗轉化率）。將反應混合物注入冰-冷飽和NaHC〇3水溶液 (毫升）中且以CH2C12 (2x 100毫升）萃取。將合併的有機 層經由仏州脫水及在減壓下蒸發。藉由㈣層析法（si〇2 術)由殘餘物得到為黃色油的標題化合物。Rf = 〇·27 (CH2Cl2/MeOH/NH, 25% 1 \ ^ 3 25/0 200.20:1); Rt = 3.49 (梯度 I)。 起始材料製備如下：

甲氣基-乙氧 52 200927101 ^^^l-3-『4-(3-甲氣基 年 LI,41腭啡·6_幕甲氣基1·哌啶-l·鉍嵬第三丁酷 將1_45毫莫耳的NaH (於油中之6〇%懸浮液）添加至 ㈣毫莫耳的(3 S，4S)_4_羥基邻·(2甲氧基乙氧基甲基)_ 苯基]-3_[4_(3_曱氧基_丙基）_3,4二氫苯并[Μ]聘啡冬 基甲氧基]-哌啶-i-羧酸第三丁酿、〇97毫莫耳的碘化四丁 基銨及丨.45毫莫耳2_溴乙基甲基醚於17毫升dmf中的溶 液中。使反應混合物在0。〇下攪拌i h及在RT下攪拌i8h。 接著將混合物注入1M的NaHC〇3水溶液（1〇〇毫升）中且以 TBME (2 X 150毫升）萃取。將合併的有機層依次以Η" (2 X 8〇毫升）及濃鹽水（1 X 80毫升）清洗、經由Na2S〇4脫水及在 減壓下蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 6〇f)由殘餘物得到為黃 色油的標題化合物。Rf = 0.25 (EtOAc/庚院1:1); Rt = 5 〇5 (梯度I)。 J b) (3S，4i)-4-羥基-4_『4_(2-甲氧基· r」氧I甲笼 基卜3-『4-(3- 基-丙基）-3，吃_二氫-2H-笨# Γ1〗41膜啡早 1氧基1-哌啶-1-羧酸笫三丁酷 將1.27毫莫耳（3S，4S)_4-經基-4-[4-(2-甲氧基_乙氧某 甲基）-本基]-3-[4-(3 -曱氧基丙基）-3 -側氧-3,4 -二氫- 2Η -苯并 [1，4]聘啡-6-基甲氧基]-旅°定_1_叛酸第三丁 g旨於22毫升thjt 中的溶液與4.0毫莫耳的硼-THF錯合物（1M於THF中）混合 及在RT下攪拌3天（藉由HPLC或TLC檢驗轉化率）。在添 加15毫升的MeOH之後，使反應混合物在減壓下蒸發。藉 53 200927101 為黃色油的標題化 =4.80 (梯度 I)。 由急驟層析法（Si〇2 60F)由殘餘物得到 合物。Rf (EtOAc/庚烷 1:1) = 〇.31，Rt c) (3S,?4S)-4-#i ^ -4-Γ4-Γ2- ，发-甲某、# 「Ijl聘啡_-6-基甲氧某μ略咬-丨·翔醅第三丁啼 〇

將7.4毫莫耳的NaH (於油中之6()%懸浮液）添加至6 7 毫莫耳（3S，4S)-3,4-二經基_4例2_甲氧基乙氧基甲基）_苯 基]-旅咬小叛酸第三丁 S旨、7.4毫莫耳碘化四了基錄及7」 毫莫耳6、臭甲基-4-(3-甲氧基-丙基）_4H_苯并[14]聘啡_3·嗣 於25毫升DMF中的溶液中，同時將反應混合物在〇〇c下 攪拌ih及在RT下攪拌18h時。將混合物注入1河的^^&11〇〇3 水溶液（1〇〇毫升）中且以c^c〗2 (2 χ 15〇毫升）萃取。將合 併的有機層依次以Η2〇(2χ80毫升）及濃鹽水〇 χ8〇毫升） /月洗經由NkS〇4脫水及在減壓下蒸發。藉由急驟層析法 (Si〇2 60F)由殘餘物得到為黃色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷 2:1) = 〇·32; Rt = 4.48 (梯度 I)。 d) 二羥基-4-「4-(2-甲氣基-乙氳甚甲早夂节 基】-哌啶-1-游酴第三丁酷

在 AD-mix-a [ALDRICH，39 275_8，批號 〇1614BE/277J 於80毫升t_Bu〇H及80毫升H20中的攪拌溶液中（38.3 g) 添加22·4毫莫耳的T烷磺醒胺。在將反應混合物冷卻至〇°C 之後，添加22.4毫莫耳的4_[4_(2_甲氧基·乙氧基甲基）·苯 54 200927101 基]·3,6_二氫-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯於35毫升的t-BuOH 及35毫升的H2〇。使反應混合物在〇°C下攪拌30 min及讓 其在RT下授拌3天。對反應混合物添加33克Na2S03，接 著攪拌1 h。將CH2Cl2 (25〇毫升）加入，將層分離及以ch2C12 (4 X 150毫升）再次萃取水層。將合併的有機層以2N的KOH 水〉谷液（200毫升）清洗，經由NazS〇4脫水及在減壓下蒸發。 藉由急驟層析法（Si〇2 60F)由殘餘物得到為黃色油的標題 化合物。Rf = 〇 〇6 (Et〇Ac/庚烧！ ：2); Rt = 3 52 (梯度工）。 e) 氧基-乙氧基甲基笨某1-U-二氪-2H-吡 啶-1-羧酸篦=丁畔 在三頸瓶内裝入22.2毫莫耳的4-三氟甲烷磺醯氧基 _3,6_二氫-2Η-吡啶-1-羧酸第三丁酯[138647-49-1]、30.2 毫 莫耳的4-(2-曱氧基-乙氧基甲基）_苯基硼酸、66.7毫莫耳的 LiCl、105毫升的2Ν Na2C03水溶液、220毫升的DME及 1.1毫莫耳的Pd(PPh3)4。將反應加熱至回流3 h，接著冷卻 至RT及在減壓下濃縮。將得到的殘餘物分配在ch2C12 (500 毫升）、2N Na2C03水溶液（400毫升）及濃NH40H (25毫升） 之間。將層分離及再次以CH2C12 (3 X 500毫升）萃取水層。 將合併的有機層經由Na2S04脫水及在減壓下蒸發。藉由急 驟層析法（Si02 60F)由殘餘物得到為黃色油的標題化合 物。Rf = 0.5 0 (EtOAc/庚烧 1:1); Rt = 4·81 (梯度 I)。 f) 4-(2-甲氣基-乙氣某甲某茉基硼醅 55 200927101 在-78°C下’將38.8毫莫耳的n_BuLi的溶液（1 6 M於 己烷中）逐滴添加至32·3毫莫耳的1-溴-4-(2-曱氧基_乙氧基 甲基）-苯[166959-29-1]於50毫升的THF的攪拌溶液中。使 反應混合物在- 78°C下授拌30 min及將64.6毫莫耳的棚酸 三異丙酯快速加入。將混合物在-78°C下攪拌3〇 min及在 RT下攪拌1 h。將反應混合物分配2N HC1水溶液（4〇毫升） 及EtOAc (3 00毫升）在之間。將有機層以濃鹽水（2 χ 5〇毫 升）清洗、經由NazSO4脫水及在減壓下蒸發，得到為黃色、，由 ❹ 的標題化合物。Rt = 2.5 2。 根據描述於實施例1的方法，以下化合物以類似的方 式製備： 6 6-U3S，4S)·4·環丙某甲氳某-4-U-(2-甲童其_广y早 甲基）-笨基1-哌啶-3-基氧基甲基丨-4-Π-甲氳甚-丙某 氫-2H-茉并「1.41醭讲 於步驟a中，使用溴甲基環丙烷代替2-溴乙基甲基醚。 淡黃色固體；Rf = 0.25 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:15:1);

Rt = 4_05 (梯度 I)。 7 ^^(3 8,48)-4-「4-(2-甲氧基-乙氳某甲某八笑某1-4-(3-甲乳基-丙氧基旅咬-3-基氧基甲某1-4-(3-甲氣基-丙 基）-3,4-二氤-2H-芏并 Γ1.41 臍 D# 於步驟a中，使用1-演-3 -甲氧基丙烧代替2 -漠乙基甲 56 200927101 基醚。淡黃色固體；Rf= 0·43 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:15:1); Rt = 377 (梯度 I)。 實施例2 退)-1-曱氣基-3-{(38,48)-4-「4-(2-甲氣某-1声|其甲早）一 苯基卜3-『4-(3-甲氣基-丙基）-3,4-二氤-2H-芏旄[1.41膘啪-6-基.甲氧基1 -旅咬-4 -基氣基）-丙-2 -醇 根據實施例1，使用（3S，4S)-4-((R)-2-羥基-3-甲氧基-® 丙氧基）-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-苯基]_3·[4·(3_甲氧基 -丙基）_3,4-二氫-2Η-苯并[I，4]聘畊基甲氧基]-哌啶小羧 酸第三丁醋提供為黃色油的標題化合物。Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:20:1); Rt = 3.33 (梯度 I) 〇 起始材料製備如下： a) H4S)-4-((R)-2-鞀某-3-甲氳某-¾ 氣篡 ν4_μ_(9-甲 ❹ 里^基-乙氧基甲基）-苯基卜3_丨4-0-甲氳基-丙基二条 _2Η-本并「1，41腺啡_6_基甲孝基卜口底〇定_ 1 _雜酸第三丁西肖 將 0.117 毫升的 MeONa 於 MeOH (30%，0.904 毫莫耳） 中的溶液添加至0.822毫莫耳（3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧 基甲基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）_3,4_二氫_2H_苯并 [1，4]聘畊·6_基曱氧基]_4-((R)-i-環氧乙烷基甲氧基）-哌啶 _1_羧酸第三丁酯於7毫升的Me〇H中的溶液中。使反應混 合物在RT下授拌15 h然後在55°C下授拌5 h 30 min。使 混5物在減壓下蒸發。殘餘物被分配在tbme (1⑻毫升）及 57 200927101 水（5〇毫升）之間。將有機層分離及以濃鹽水（3〇毫升）清洗。 將合併的水層以TBME (50毫升）萃取。將合併的有機層經 由NkSO4脫水及在減壓下蒸發◊藉由急驟層析法（si〇2 6〇f) 由殘餘物得到為黃色油的標題化合物。Rf = 〇 1〇 Rt = 4.76 (梯度 I)。 b) 甲氧棊-r,氡基甲篡v芏篡ι_3_Γ4_α_ i虱基-否__基）_3,4_二氫-；2Η-裳并『1,41膜哄-6-某甲氳 ❹ 基l-4-(.,(R)-l-環氧Γ>烷基甲氣基V哌嘧_彳_叛酸第三丁酯 將2.563毫莫耳的NaH (於油中之60%懸浮液）添加至 1.165毫莫耳的（3S，4S)-4-羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲 基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）_3,4_二氫·2Η-苯并 Π，4]聘畊_6_基曱氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（實施例lb)於 10毫升THF令的溶液中、將混合物加熱至5 5°C及逐滴添 加2.33毫莫耳（2R)-(-)-甲苯磺酸環氧丙酯[1 13826-06-5] Ο 於5毫升的THF中的溶液。使反應混合物在55〇C下攪拌 90 min’接著將2.5 63毫莫耳的NaH (於油中之60%懸浮液） 及2.33毫莫耳的（2R)-(-)_甲苯續酸環氧丙醋加入。在55。C 下攪拌90 min後’將反應物冷卻至RT，以TBME (100毫 升）稀釋及以飽和的NaHC03水溶液（60毫升）清洗。將水層 分離且以TBME (60毫升）萃取。將合併的有機層依次以H2〇 (1 X 50毫升）及濃鹽水（1 X 3〇毫升）清洗，經由Na2S04脫水 及在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（Si02 60F)由殘餘物得到 為黃色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烧3:1) = 0.28; Rt = 58 200927101 5·21 (梯度 I)。 根據描述於實施例2的方法’以下化合物以類似的方 式製備： 3 氣某_Λ氳其甲 基ν苯基甲_i基二二m在 〇

Γ1，4~1膜啡-6 -基甲氧基1-派咬_4_幕氧早卜而， 於步驟b中’，使用（2S)-(+)_甲苴 、'T本磺酸環氧丙酯 [70987-78-9]代替（2R)-(-)-甲苯磺酸環氣 长乳丙酯。黃色油；Rf = 0.22 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 20〇·2〇·ι、竹

Rt = 3.31 (梯度 I)。 實施例4 -4-(四氡 氧基-而 m_3S，4S)-4-f4-(2-甲氧幕二 i味-4-基甲氧基）-旅咬甲 基）-3,4-二 i,-2H-芏其[1，41 膜P# 根據實施例i，使用（3S，4S)_M4_(2_甲氧基_乙氧基甲 基）-苯基]-3-[4·(3-甲氧基-丙基）_M_二氫·2Η笨并 [I，4]腭啡-6-基甲氧基]_4_(四氫-哌喃·‘基甲氧基）_哌啶·^ 羧酸第二丁酯提供為淡黃色固體的標題化合物。Rf = 〇 q (CH2Cl2/Me〇H/NH3 25% 200:15:1); Rt = 3 79 (梯度 1}。 起始材料製備如下： ^^-S)-4-『4-(2-甲氧棊某甲其裳暮 Ί_3_「4_η 59 200927101 i氧棊-丙某V3.4- - $ 笼并Γ1，41腾畊-6-基甲氣 羞J_4_(四氫-略吟_4_篡y氧早）_a底难_1·趣酸第三丁酯 將0.998毫莫耳的Naii (於油中之60%懸浮液）添加至 0.832毫莫耳（3S，4S)-4-羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-苯基]-3_[4-(3·甲氧基-丙基）_3,4·二氫-2H-苯并[Μ]聘畊·1 2· 基甲氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（實施例lb)於2毫升DMF 中的溶液中。將混合物在4〇〇c下攪拌25 min，然後將1.248 毫莫耳甲苯-4-磺酸四氫-哌喃_4_基甲酯[101691-65-0]於 ® 1毫升DMF中的溶液加入。使反應混合物在40〇C下攪拌 24 h，然後加入〇.2毫莫耳的甲苯_4_磺酸四氫-哌喃·4·基曱 S曰及0.45毫莫耳的NaH (於油中之60%懸浮液）。使反應混 合物在40°C下攪拌60 h然後冷卻至RT。混合物以 TBME(100毫升）稀釋，依次以飽和的NaHC03的水溶液（20 毫升）及濃鹽水（20毫升）清洗，經由Na2S〇4脫水及在減壓下 蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 60F)由殘餘物得到為無色固體 的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:1) = 〇.21; Rt = 5 57 (梯 ® 度 I)。 根據描述於實施例4的方法’以下化合物以類似的方 式製備： 1 i{(3S,4S)-4-環戊基甲氣基-4-Γ4-Ρ-甲氧等f τ 2 甲基）-苯基卜哌啶·3-基氧基甲某^4-(3-甲氳其·丙某一 氫-2Η-茉林Π.41醭d# 200927101 於步驟a中，使用甲苯-4-磺酸環戊基甲酯[21856-53-1] 代替甲苯-4-磺酸四氫-哌喃-4-基甲酯。淡黃色固體；Rf == 0.12 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:10:1); Rt = 4.64 (梯度 I) 實施例8 (R)-l-((3S.4SV4-「4-(2-甲氳某-乙氣基甲某、 基卜3-Γ4-(3·甲氳某-丙基V3.4-二i.-2H-茉#「1.41噌啉-(^ 甲氣基1-哌啶-4-基氣基卜丙-2-醢 〇 根據實施例 1，使用（3S，4S)-4-((R)-2-羥基-丙氧 基）_4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-苯基]-3-[4-(3-曱氧基-丙 基）-3,4_二氫-2H-苯并[I，4]腭啡-6-基甲氧基]-哌啶-1-羧酸第 三丁醋提供為黃色油的標題化合物。Rf = 0.17 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:20:1); Rt = 3.38 (梯度 I)。 起始材料製備如下： a) dS，4S)-4-((R)-2-軺某·丙氫某 V4-「4-(2-甲氳某 ❹ 某甲基_>笨基1-3-Γ4-(3-甲氳基-丙某）-3,4-二氫-2H- Γ1.41聘进-6-基甲氳基~|_略咬-1-瀚酸第三丁酯 將2.802毫莫耳NaBH4添加至0.934毫莫耳的 (3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基·乙氧基甲基）_苯基]_3_[4_(3_曱氧基_ 丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡_6·基甲氧基]-4-((R)-l-環 氧乙烧基曱氧基）-哌啶-1_羧酸第三丁酯（實施例21))於125 毫升的EtOH及1毫升的THF中的溶液中。使反應混合物 在45°C下攪拌16 h然後冷卻至rt及分配在TBME (100 200927101 毫升）及的飽和的NH4C1水溶液（70毫升）之間。將水層分離 且以TBME(50毫升）萃取。將合併的有機層依次以水（50毫 升）及濃鹽水（30毫升）清洗’經由Na2S04脫水及在減壓下蒸 發。藉由急驟層析法（Si02 60F)由殘餘物得到為黃色油的標 題化合物。Rf (EtOAc/庚烷 2:1) = 0.11; Rt = 4·83 (梯度 I)。 根據描述於實施例8的方法’製備以下化合物： ❹ ❹ 9 L$)-l-W3S-4S)-4_r4-(2-曱氧基-乙氳某甲篡ν笑 基1-3-『4-(3-甲氣某·丙基）-3,4-二氫-2H-茉# [1.41臞啉-6-基 氧基1-哌啶-4-其$基丨-丙-2-醇 在類似於步驟b(實施例2)的步驟中，使用（2S)-(+)-甲 苯續酸環氧丙酯[70987-78-9]代替（2R)-(-)_甲苯磺酸環氧丙 醋。黃色油；Rf = 0.17 (CH2Cl2/Me〇H/NH3 25% 200:20:1); Rt = 3·29 (梯度 j)。 17 氧基-3-((38,48)-4-「4-(^以_甲氯某-2_甲某 基 μ3_『4-(3-甲氧基-丙基 V3.4_ 二氤 _2H_^ 甲氫某1-裱啶-4-基氳其}_兩-7__ 在類似於步驟b(實施例2)的步驟中，使用（3S，4S)-4-I基·4-[4-((8)_3甲氧基_2甲基丙氧基甲基）苯 基]3 [4_(3_甲氧基-丙基）-3,4-二氫苯并[I，4]聘畊-6_基 甲氧基哌啶綾酸第三丁酯（實施例10b)代替（3S，4S)-4· 么基甲氧基-乙氧基曱基）-苯基]-3-[4·(3·甲氧基-丙 62 200927101 基）-3,4_二氫-；2H-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧基]-旅啶-1-羧酸第 三丁酯且以S-(+)-環氧丙基甲基醚[64491-68-5]代替 (2R)-(-)-甲苯續酸環氧丙醋。 18 ill·!·-甲氣基-3-{(3S，4S)-4-l^-(7s)-3-甲氣基-2-甲基 笨基 1-3-「4-(3·甲氳甚-闲其 二氫 _2Η·茉 ：5J1Ll41·聘啡基甲氳基1-°底咬_4_基氧|卜雨醇 & 在類似於步驟b(實施例2)的步驟中，使用（3S,4S)-4-羥 基-4-[4-((S)-3_曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基）_苯基]-3_[4-(3-甲氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧基]-哌 °定-1-羧酸第三丁酯（實施例l〇b)代替（3S，4S)-4_羥基 _4-[4-(2-甲氧基_乙氧基甲基）_苯基]·3_[心（3_甲氧基_丙 基）_3,4-二氫_2Η-苯并[I，4]聘畊-6_基甲氧基;]_哌啶-1 —羧酸第 二丁醋且以R-(-)-環氧丙基甲基醚[64491-70-9]代替 (2R)-(-)-甲苯續酸環氧丙酯。 19 4S)-4-r4-((SV3-甲氧 | _2_ 甲基-丙氳某 ^-1· )·苯基._1ι3-Γ4-Π-甲氳某-丙某V3.4-二氫-2H-茉共 JXUMd^-6-基^氣某[_哌啶_4_基氧某丨_雨_2_醢 在類似於步驟b(實施例2)的步驟中，使用（3S，4S)-4·羥 基-4-[4-((S)-3-甲氧基_2_曱基-丙氧基曱基）·苯基]_3_[4_(3-甲氧基-丙基）_3,4-二氫_2H_苯并[I，4]聘畊-6-基甲氧基]-哌 咬-1-羧酸第三丁酯（實施例10b)代替（3S，4S)-4-羥基 _4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙 63 200927101 基）·3,4·二氫·2Η-苯并[l,4]瞎啡基甲氧基]_旅咬-丨_羧酸第 三丁酯。 20 ^bj^U3S,4S)-4-r4-(TS)-3-_甲氣篡·2-甲某-丙氳某甲 基)·苯基甲氣基-丙基）-3.4-二氪-2H-茉并 f-Li_4lPi啡-6-基甲氳某μ峨啶-4-基氧基 在類似於步驟b (實施例2)的步驟中，由（3S，4S)_4·經基 -4-[4-((S)-3-甲氧基_2_甲基-丙氧基曱基）_苯基]_3_[4_(3_甲 ❹ 氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡_6_基甲氧基]_哌啶 -1-羧酸第三丁酯（實施例l〇b)開始代替（3S，4S)_4_羥基 -4-[4-(2-曱氧基-乙氧基甲基）-苯基]_3_[4_(3_曱氧基丙 基）·3,4_一虱·2Η -苯并[1，4]聘啡_6_基甲氧基]-娘唆_ι_緩酸第 二丁醋且以（2S)-(+)-甲苯磺酸環氧丙醋[70987-78-9]代替 (2R)-(-)-甲苯績酸環氧丙醋。 實施例 10 〇 6-『（3 8,48)-444-(78)-3-甲氣某-2-甲篡-而争|等甲毛丄」^ 基1-4-(3 -甲氧基-丙氣基底咬-3-基氳基甲基~j_4-(3 -甲氧華二 丙基）-3,4-二氫-2H-芄#『1.41臢啉 根據實施例1，使用（3S，4S)_4-[4-((S)-3-曱氧基-2-甲基 -丙氧基曱基）-苯基]-4-(3-甲氧基-丙氧基）-3-[4-(3-甲氧基_ 丙基）·3,4· 一虱_2H-苯并[1，4]聘啡_6-基甲氧基]-派η定_丨_緩酸 第二丁醋提供為黃色油的標題化合物。Rf = 〇 24 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:20:1); Rt = 4·35 (梯度 I) 〇 64 200927101 起始材料製備如下：

a) g^4S)-4-r4-((S)-3_ 甲复基-2-甲棊二甲臬、笑 基_L4-(3-_^氧基·丙氧基）-3-『4-Π-甲氳甚毛V3 4_二 -2H_-苯并「丄41贈拼-6-基甲氣某1-被嘧-1-羧酴竿三·T 根據實施例la，使用（3S，4S)-4-羥基-4-[4_((s)_3_甲氧基 -2-甲基-丙氧基甲基）-苯基]_3-[4-(3-甲氧基_丙基）_3,4_二氫 _2H_苯并[M]聘啡_6-基甲氧基]-娘唆-1-缓酸第三丁醋及j © 溴_3·甲氧基丙烷[36865-41-5]提供為黃色油的標題化合 物。Rf (EtOAc/庚烧 1: U = 〇·21; Rt = 6·03 (梯度 I)。 b) QS，4S)_m -4-『4-((S)-3·甲氳某·2—甲等·丙氧早 甲基_)-苯基1-3-Γ4-(3-甲氧基-丙基、_3·4-二氤策并 .『1，41聘哄-6-基甲氧基Ι-p底咬-1-游酸第三丁酷 根據實施例lb’使用（3S，4S)-4-羥基-4-[4_((S)_3_甲氧 基-2-甲基-丙氧基曱基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）_3·侧氧 © _3,4-二氫-2H-苯并[Μ]腭畊_6·基曱氧基]•哌啶-丨·羧酸第三 丁酯提供為黃色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:1)= 0.28; Rt = 5.56 (梯度 I) 〇 c) (3S，4S)-4二羥基-4-『4_((S)-3-甲氳某·2-甲某-丙氳年__^ 基笨基1-3-丨4-(3-甲氣某-丙基）-3-側氣-3.4-二氫-2Η-|ι p .41贈哄-6-基甲氧基1-娘咬-1-轉酸箆丁酷 根據實施例 lc，使用（3S，4S)-3,4-二經基-4-[4-((S)-3- 65 200927101 曱氧基-2-甲基-丙氧基甲基）-苯基]•哌啶-1-羧酸第三丁醋提 供為黃色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:1) = 〇·12; Rt =5.19 (梯度 I)。 d) (3S.4SV3,4-二鞀某-4-r4-(YSV3-甲氯某-2二 基曱基茉某1-哌啶-1-羧酸第三丁酯 〇 ❹ 根據實施例Id，使用4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧 基曱基）-苯基]-3,6-二氳-2H-吡啶-1-羧酸第三丁酯提供為黃 色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:2) = 0.10; Rt = 4·25 (梯度I)。 e) 4-r4_((S)-3_甲氣某-2-甲某-丙氳篡甲等V笑篡1-3,6-二氫-2H-吡啶-1-榦酸第三丁酯 根據實施例le，使用4-((R)-3-甲氧基_2-甲基-丙-1-氧 基曱基）-苯基硼酸及4-三氟甲烷磺醯基氧基-3,6-二氫-2H-吼啶-1-羧酸第三丁酯[138647-49-1]提供為黃色油的標題 化合物。Rf (EtOAc/庚院 1:4) = 0.25; R_t = 5.69 (梯度 I)。 f) 甲氧基_2·甲基-丙二I:氧^甲某^早用碑 根據實施例If’使用1 -漠-4-((S)-3-甲氧基_2_甲基丙氧 基曱基）-苯提供為黃色油的標題化合物。Rt = 3 36 (梯产I) g) 1-溴-4-aS)-3-甲氣基-2. 將501.9毫莫耳（R)-3-甲氧基·2_甲基丙

，醇 66 200927101 [91 1855-78-2]於1〇〇毫升的DMF中的溶液經3〇論添加 至602.2'毫莫耳他11(於油中之6〇%懸浮液）於25〇毫升的 DMF的冰浴懸浮液中。該懸浮液在〇〇c下授掉Μ —，然 後經3〇1^加入4〇1.5毫莫耳的1_溴_4_氣甲苯於1〇〇毫升 的THF中的溶液。使反應混合物在RT下攪拌4h，以tbme (0.75升）稀釋及以飽和的NaHC〇3水溶液（75〇毫升）清洗。 將水層以TBME(3 X i升）萃取。將合併的有機層依:以水 (35〇毫升）及濃鹽水（35〇毫升）清洗，經由1^28〇4脫水及在 〇 ㈣下蒸發。藉由急驟層析法（抓娜）由$餘物得到為淡 黃色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:6) = n _ 5.28 (梯度 I)。 實施例 11 2-U3S.4S)-4-『4-((SV3-甲氫某 _2_ 甲 ❹ 基1-3-「4-(3 -甲氧基-丙基）-3,4 -二氫_2Η·苯并[·】6其 曱氧基1-哌啶-4-基氣二甲基-乙醢 根據實施例1，使用（3S，4S)-4-二甲基胺甲酿基甲氧基 _4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱基）_笨基]_3_[4_(3甲

氧基-丙基）-3,4_二氫_2H-苯并[1，4]聘啡-6-基甲氧基]娘咬 -1-羧酸第三丁酯提供為黃色油的標題化合物。R \j % ^ Λλ (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 100:10:1); Rt = 3.75 (梯度 ”。 起始材料製備如下： a) (3S.4SV4-二甲基胺甲醯基甲_氧基 67 200927101 基二-氧基甲基）-苯基1-3-「4-〇_甲氳莘-丙某4_一一 風-2H-丰开丨1，41聘拼-6-基甲氣基l-g底咬_〗_訟竣第三丁陆 0.408毫莫耳的（3S，4S)-4-乙氧基幾基甲氧基 _4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基）_苯基]_3[4(3甲 氧基-丙基）_3,4·二氫_2H-苯并[I，4]聘啡基甲氧基]_哌啶 -1-羧酸第三丁酯於n毫升的二甲基胺於Et〇H (33%，81 毫莫耳）中的溶液於緊密的思必可（Supelc〇)小瓶（22毫升）中 在5〇°C下攪拌60 h。然後將反應混合物蒸發至乾燥。藉由 急驟層析法（Si〇2 60F)由殘餘物得到為黃色油狀的標題化 合物。Rf (EtOAc/MeOH 20:1) = 0.38’ Rt = 5.18 (梯度 I)。 b) L3S，4S)-4 -乙氧基幾某甲氫某-甲氣某-2_ 甲基-丙氧棊甲基）·苯基1_3_丨4彳3_甲氳基-丙某二翁I -.2H-丰并Π，41腾〇#-6·基甲氣基μ哌咭- I·羧酸篦三丁瞄 將3 · 02毫莫耳的氫化鉀（不含油，由於油中之3 〇%懸浮 ◎ 液，以戊烷清洗及在真空下乾燥而新鮮製備）添加至151毫 莫耳的（3S，4S)-4-羥基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基曱 基）-苯基]-3·[4-(3·甲氧基-丙基）_3,4_二氫·2H_苯并 n，4]tb啡-6_基甲氧基]-哌啶_丨_羧酸第三丁酯（實施例1〇b)於 13毫升的THF中的溶液中。將懸浮液在RT下攪拌25 min， 接著加入4.53毫莫耳的溴乙酸乙酯於2毫升的THF中的溶 液。使反應混合物在RT下攪拌9〇 min，然後進一步加入 3.02毫莫耳的氫化鉀及4 53毫莫耳的溴乙酸乙酯。使反應 此合物在RT下攪拌18 h，以TBME(200毫升）稀釋及以飽 68 200927101 和的NaHC〇3水溶液（40毫升）清洗。將水層以ΤΒΜΕ (150 毫升）萃取。將合併的有機層依次以水（3〇毫升）及濃鹽水（2〇 毫升）清洗’經由Na2S〇4脫水及在減壓下蒸發。提供為黃色 油的粗標題化合物。Rt = 5.96 (梯度I)。 根據描述於實施例1 1的方法，以下化合物以類似的方 式製備： ^ 15 L{(3S，4S)-4-『4-((SV3-甲氳某-2-甲篡-$ 氣某甲 基）-苯基1-3-Γ4-(3-甲氧基-丙某）·3,4-二氤-2H-茉共 ΓΜ1_拼-6-基甲氧基1-哌啶-4-某氣某}->|-甲篡-Λ醢眩 於步驟a中，使用甲基胺（33%於EtOH中）的溶液代替 二甲基胺（在70°C下擾拌）。黃色油；= 〇 〇8 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:20:1); Rt = 3.62 (梯度 I)。 16 2-{(3 S,4S)-4-「4-((R)-2-乙氮基·兩氣華甲幕策 基 1-3-Γ4,.(...3_:曱氧基-丙基,4-二盡‘ -2H-笼葬『1 ,41 腊某 曱氧基1-哌啶-4-基氣某1-N-甲基-乙醯脍 於步驟b中，使用（38,48)-444-(^)-2-乙氧基·丙氧基甲 基）-苯基]-4-經基-3-[4-(3 -甲氧基-丙基）-3,4·二氣·2Η-苯并 Π，4]聘啡-6-基曱氧基]-派咬-1-叛酸第三丁酯代替（3S 4S)_4_ 羥基-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基）苯 基]-3-[4-(3-曱氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并π，4]聘啡·卜基 曱氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯且於步驟a中，以甲基胺（33% 69 200927101 於EtOH)的溶液代替二曱基胺。 起始材料製備如下：

a) £ig_，4S)-4-「4-((R)-2-乙氧丙氣某甲篡私笑等]-_±JX 基-3_『4-(3·曱氧幕-丙基）-3,4-二_1^沁苯共Γ1·4】喈叫:-6·毛工 氧基1-哌啶-1-羧酸第三丁酯 根據實施例1(步驟b-e)且由[4-((R)_2_乙氧基-丙氧基甲 基）_苯基]-二甲基_硼酸開始，得到為淡黃色固體的標題化合 物。Rf (EtOAc/庚烧 l:l) = 〇.2l;Rt = 5.48(梯度 I)。 b) Ll-_((R)-2-乙氧基-丙氧0基）_茏基u二甲其 根據實施例10g，使用1-溴·4·((Ιι)_2_乙氧基_丙氧基甲 基）-苯提供為黃·淡綠油的標題化合物。Rt = 3· 16 (梯度I)。 c) h漓_4-((R)-：2-乙氧基-丙氫其甲某^苹 ❹將101.65毫莫耳的NaH (於油中之55〇/。懸浮液）加入 61.60毫莫耳的（R)_i_(4_溴·苯甲基氧基）_丙_2醇於115毫升 的DMF中的溶液中。使反應混合物在RT下攪拌丨h，然後 將5„^11加入110.89毫莫耳的碘乙烷。使反應混合物在117 下攪拌18 h’然後注入飽和NH4C1水溶液（2〇〇毫升）中且以 TBME (2 X 250毫升）萃取。將合併的有機層依次以η2〇 (2 χ 1〇〇毫升）及濃鹽水（1 X 1〇〇毫升）清洗，經由Na2S〇4脫水及 在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（Si〇26〇F)由殘餘物得到為 黃色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:2) = 〇 63; Rt = 200927101 4·85 (梯度 i)。 d) ^1--,(4-溴-1甲某氪甚、-兩-2-醢 將含有66·23毫莫耳的（R)-2-(4-溴-笨曱基氧基甲基）-%氧乙烧及397.36毫莫耳的NaBH4於165毫升的乙醇及 16.5毫升的THF的溶液在55〇c下攪拌3 h，冷卻至RT，然 後注入700毫升的冷的in NH4C1中。將混合物以TBME (2 X 700毫升）萃取。將合併的有機層以濃鹽水（7〇〇毫升）清 〇 洗’經由Na2S〇4脫水，過濾及在減壓下蒸發。藉由急驟層 析法（Si〇2 60F)由殘餘物得到無色的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷 1:1) = 〇 5〇; Rt = 3 77 (梯度工）。 實施例12 K_3S，4S)-4-「4-((S)-3-甲氣某-2-甲某-丙氫某甲等、二^ 基1-3-『4-(3-甲氧基-丙基）_3,4·二氤_2H_策共|~1·41吗啡-y 咬-4-基氣基丨-乙暗 ❹ 根據實施例1，使用（3S，4S)-4-氰基甲氧基·4-[4-(：(8)-3~ 甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基）_苯基]_3_[4-(3-甲氧基-丙 基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]腭畊-6-基甲氧基]-哌啶-1_羧酸第 二丁醋提供為黃色油的標題化合物。Rf = 0.2 g (CH2Cl2/MeOH/NH3 25% 200:20:1); Rt = 4.11 (梯度 ι) ο 起始材料製備如下： a) (lS，4S)-4-氰基甲氣某-4-「4-r〔S)-3-甲氳某-2-甲 71 200927101 氧基曱基基1-3-「4-(3-甲氯某-丙篡、_34_二氫-：2仏芏并 Γ1，41tM〇#-6-基曱氧基1-畈嘧-丨_羧酴竿三丁醋 將0.679毫莫耳的NaH(於油中之60%懸浮液）添加至 0.453毫莫耳的（3S，4S)-4-羥基-4-[4-((S)-3 -甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基）-苯基]-3-[4-(3-曱氧基_丙基）_3,4-二氫-211-苯 并[I，4]腭1井-6-基甲氧基]-哌啶_丨_羧酸第三丁酯（實施例1〇b) 於3毫升的CHAN中的溶液中。將牛奶狀混合物在rt下 攪拌1 h ’然後將混合物冷卻至〇〇c。加入0.906毫莫耳的 ® 溴乙腈並使反應混合物在RT下攪拌。2 h後，加入NaH接 著加入溴乙腈（如上相等的量）。將此步驟重複一次。將反應 混合物以TBME (100毫升）稀釋並以的飽和的NaHC〇3水溶 液（30毫升）清洗。水層以ΤΒΜΕ( 100毫升）萃取。將合併的 有機層依次以水（20毫升）及濃鹽水（15毫升）清洗，經由 NaaSO4脫水及在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（si〇2 6〇F) 由殘餘物得到為無色油的標題化合物^ (Et〇Ac/庚烷1:1) =0.23; Rt = 5.82 (梯度 I)。 ❹ 實施例13 ]_-{(3 8.4 8、-4-「4-((8)-3-甲氣基-2-甲某-丙氳篡甲某）-策 基_LlU_4-(3 -甲氳某-丙某V3.4-二氤-2H-装并Γ1.41醭啉-6-某 见哌啶-4-篡氣基卜2-甲基-丙-2-醇 根據實施例1，使用（3S，4S)-4-(2-羥基-2-甲基-丙氧 基）-4-[4-((S)-3-甲氧基-2-曱基-丙氧基曱基）-苯基]-3-[4-(3-曱氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]聘畊-6·基甲氧基]-哌 72 200927101 *咬小羧酸第三丁醋提供為黃色油的標題化合物eRf= 〇 24 (CH2Cl2/MeOH/NH3 25〇/〇 200：20：1); Rt = 3 92 ^ 〇 起始材料製備如下： a) lig.:.48)-4-(2-羥基-2-甲__^^ 氣某甲上 基·2_甲棊-丙氧基甲基）-苯基甲氳甚芊）a 腭畊-6-基哌啶_丨·雜酿竿二丁沾— 將0.98 i毫莫耳的溴化甲鎂（3N於以2〇中，〇 328毫升） 〇 添加至〇.218毫莫耳的（3S，4S)-4_乙氧基羰基甲氧基 -4-[4-((S)-3-甲氧基-2-甲基-丙氧基甲基）_苯基]_3[4(3甲 氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]聘啡_6_基曱氧基卜哌啶 -1-羧酸第三丁酯（實施例llb)於20毫升的THF的冰浴溶液 中。使反應混合物在〇。〇下授拌1 〇 min，然後在RT下攪拌 1 h。混合物以CHaCh (50毫升）稀釋並以的飽和的NaHC03 水溶液（2〇毫升）清洗。水層以CH2C12(2 X 50毫升）萃取。將 合併的有機層以濃鹽水（15毫升）清洗，經由Na2S04脫水及 Ο 在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 60F)由殘餘物得到為 無色油的標題化合物。Rf (EtOAc/庚烷1:1) = 0.08; Rt = 5.60 (梯度 i)。 實施例14 Ιίιί1^ΙΙ1^1^1-4-「4·Γ2-甲氪篡-乙氣基甲某V笨 丙某 V3.4-二 fr -2Η-笑其 Γ1,41 膘d#-6-基 氧基乙基彳-Λ醯胺 73 200927101 根據一般步驟J，使用N-{2-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）_3,4_二氫_2H苯 并Π，4]聘啡-6-基甲氧基]·ΐ-(甲苯_4_磺醯基）哌啶4基氧 基]-乙基}-乙醯胺提供為黃色油的標題化合物。Rf = 〇1〇 (CH2Cl2/Me〇H/NH3 25% 100:10:1); Rt = 3 16 (梯度工）。 起始材料製備如下： a) 基-乙氩其甲早、_ y ❹ 基_|-3-「4-(3_甲氧棊-丙笔氫二2H_茉其Γ1…膛啪·6-早 i氧基卜1-(甲苯哌鳴·4·羞氧某篡卜Λ硫拉 將0.074毫莫耳的乙醯氣添加至〇〇67毫莫耳的 2-[(3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基甲基）_苯基]_3_[4_(3甲氧 基-丙基）_3,4-二氫_2H-苯并[I,4]聘啡冬基甲氧基]](甲苯 -4-磺醯基）-哌啶_4_基氧基]•乙基胺及〇·〇8毫莫耳的三乙基 胺於2毫升的CHWh中的溶液中。使反應混合物在RT下 ❾ 攪拌4〇 min ’然後加入6毫升的飽和的NaHC03水溶液及3 毫升的水。混合物以CH2C12 (2x 40毫升）萃取。合併的有機 層經由NadO4脫水及在減壓下蒸發。由殘餘物得到為黃色 油的粗標題化合物。Rt = 4.48 (梯度I)。 b) UHg^Ag>4-r4-r2-甲氣基-乙氫篡甲華）_ t 基上立丄4:(3-甲I基·丙篡V14-二氫-2H-茉# Γ1-41瞠畊 1氧棊1-1 -(甲苯·4_墙酿基旅咬_4_基氣某1-乙基脸 將0.819毫莫耳的[(3S，4S)_4_[4_(2_甲氧基乙氧基甲 200927101 基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-笨并 [1，4]〇^啡-6-基甲氧基]-1-(曱笨-4-績釀基）-娘咬-4-基氧基]_ 乙腈於5毫升的二乙基醚及2毫升的THF中的溶液逐滴加 入至0.901毫莫耳的Li AIH4 (0.902毫升的商品化溶液，1N 於THF中）於6毫升的EQO中的溶液中。使反應混合物在 RT下授摔30 min ’然後依次地小心加入1毫升的4N的 NaOH水溶液及20毫升的飽和的NaHC03水溶液。將混合 物以EtOAc(3 x50毫升）萃取。將合併的有機層經由Na2s〇4 ❹ 脫水及在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（Si02 60F)由殘餘物 得到為淡紅色油的標題化合物。(CH2Cl2/Me〇H/NH3 25% =100:10:1) = 0.24; Rt = 4·20 (梯度 I) 〇 C) ^^ίζΑ-\4.(2-甲氳其乙氳甚甲某ν芏 基卜甲氧棊-丙基）_3,4_ 二氫-2m # Γ1.41 膛 旱 甲氧基卜1-(甲笔二4_磺醯某哌啶_4_某氣墓]·乙腌

將1.918毫莫耳的NaH (於油中之6〇%懸浮液）加入至 0.959毫莫耳的（3S4S)_4_[4(2甲氧基乙氧基甲基）苯 基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）_34_二氫_2H苯并[14]聘啡_6基 甲氧基]-1-(甲笨_4-磺醯基）_哌啶_4_醇於6毫升的THF及i 毫升的CH/N中的溶液中。將此懸浮液在RT下攪拌4〇 min’然後緩慢加人2.877毫莫耳的漠乙腈。將此混合物在 RT下授拌2 h然後力σ入！ 9 i 8毫莫耳的(於油中之⑼％ 懸斤液）及40 min後，加入2 977毫莫耳的溴乙猜完成反 應在RT下授掉15 h後，小心加入10毫升的飽和的 75 200927101

NaHC〇3水溶液然後30毫升的水。此混合物以tbme (3 χ 80毫升）萃取。將合併的有機層以濃鹽水（3〇毫升）清洗經 由NajO4脫水及在減壓下蒸發。藉由急驟層析法（Si〇2 6〇F) 由殘餘物得到為淡紅色油的標題化合物》Rf (Et〇Ac/庚烷 1:1) = 0.15; Rt = 5.20 (梯度 I)。 d) L3S，4S)-4-「4-(2-甲氡基-乙氳某甲基V茇某 £—1^基-丙棊）-3,4-_^氫·2Η-芏# Γ1，41膘啡·6_某甲氩 ❹ 基1 - 1 _(甲笨-4-確酿基版啤_4_薛 將4.794毫莫耳的對甲苯磺醯基氣於1〇毫升的Et〇Ac 中的溶液逐滴添加至4.358毫莫耳的（3S，4S)-4-[4-(2-甲氧基 乙氧基甲基）-苯基]-3-[4-(3-甲氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯 并π，4]聘啡_6-基甲氧基]_哌啶_4_醇於丨5毫升的Et〇Ac及 25毫升的飽和NaHC〇3水溶液的冰-冷溶液中。在〇0(：下攪 拌lh 30 min之後，加入1〇〇毫升的Et〇Ac& 5〇毫升的水。 ❹將有機層分離。將水層以Et〇Ac (5〇毫升）萃取。將合併的 有機層以水（50毫升）接著濃鹽水（3〇毫升）清洗，經由Na2s〇4 脫水及在減壓下蒸發《藉由急驟層析法（Si〇2 6〇F)由殘餘物 仵到為黃色油的標題化合物。Rf (Et〇Ac/庚烷2:1) = 〇 28; Rt = 4·97 (梯度 I)。 e) 甲氧基乙氣基曱基茉篡 丙基).:3,4:a_l^2H·笨并Γ1.4!贈啡-6·某甲氩其卜说 ^ -4-5¾ 76 200927101 在5.826毫莫耳的（3S，4S)-4·羥基-4-[4-(2-甲氧基-乙氧 基甲基）-苯基]-3-[4-(3-曱氧基-丙基）-3,4-二氫-2H-苯并 [I,4]聘啡-6-基曱氧基]-哌啶-1-羧酸第三丁酯（實施例1b)於 50毫升的CHzCl2的冰-冷溶液中添加58.26毫莫耳的TFA 並使反應混合物由〇°C至RT攪拌丨5 h。將反應混合物以 CH2C12 (1〇〇毫升）稀釋並以飽和NaHC03水溶液（50毫升）清 洗。將有機層分離及將水層以CH2C12 (50毫升）萃取。將合 併的有機層以水（50毫升）然後濃鹽水（3〇毫升）清洗，經由 〇 Na2S〇4脫水及在減壓下蒸發。得到為黃色油的粗標題化合 物。Rt = 4.38 (梯度 I)。 【圖式簡單說明】 益 【主要元件符號說明】 M. ❹ 77

Claims (1)

1. 200927101 十、申請專利範圍： 1· 一種下通式之化合物， r3/、r2 (» 其中

   θ R1為芳基或雜環基，其各被1-4個獨立地選自由以下 基團所組成群組的基團取代·· 酿基-Cm-烷氧基-Cm-烷氧基、 醯基-Cw•烷氧基-Cw烷基、 (N-酿基烧氧基-Ci_8_烧基胺基、 Ci-8-院醯基、 c 1 -8-烧氧基、 Ci-8·烧氧基- Ci-8_烧酿基、 Cy烧氧基- Ci_8 -烧氧基、 Ci-8_院氧基- 烧氧基- 烧基、 Cn烧氧基- Ci-8-烧基、 (N-Ci_8-烧氧基）-Ci-8-烧基胺基叛基- 烧氧基、 (N-Cy烷氧基烷基胺基羰基-Cw-烷基、 C,_8-烷氧基-Chr烷基胺甲醯基、 Cu8-烷氧基-Cw-烷基羰基、 <^_8烷氧基_Ci-8-烷基羰基胺基、 Ch-烷氧基-Cm-烷基雜環基、 <^_8-烷氧基羰基、 78 200927101 C 1 - 8 -烧氧基幾基-C 1.8 -烧氧基、 Ci_8_烧氧基幾基-Ci-8_烧基、 C 1 · 8 -烧氧基叛基胺基-C1 · 8 ·烧氧基、 〇1-8_烧氧基幾基胺基_^!1.8-烧基、 C 1.8-烧基、 (N-C丨·8-烷基）-Cw烷氧基-Cu-烷基胺甲醯基、 (N-CN8-烷基）-Cy烷氧基-Cw-烷基羰基胺基、 (N-Cm-烷基）-Cm-烷氧基羰基胺基、 〇 (N-C^-烷基烷基羰基胺基-Cw烷氧基、 (N-Cu-烷基）-Cu-烷基羰基胺基-Cw烷基、 (Ν-(^_8-烷基）-Ch-烷基磺醯胺基-Ch-烷氧基、 (N-Cw烷基）-Cm-烷基磺醯胺基-Cw烷基、 C^s-烷基肺基、 Ci_8_烧基胺基-Cn烧氧基、 二Ci_8-悅基胺基- Ci_8-烧氧基、 Ci-8 -烧基胺基- Ci_8 -烧基、 ^ 二（^_8-烷基胺基-Cw烷基、 Cm-烷基胺基羰基-Cy-烷氧基、 二Ci.8-烷基胺基羰基-Cn-烷氧基、 Cy烷基胺基羰基-Cw-烷氧基-Cw-烷基、 Cu-烷基胺基羰基-Cu-烷基、 二Ci_8-烧基胺基幾基烧基、 (^_8-烷基胺基羰基胺基-Ci-8-烷氧基、 Ci_8-烷基胺基羰基胺基-Ci-8-烷基、 79 200927101 C〇_8_烧基幾基胺基、 C〇-8- 烧基獄基胺基- Ci_8-烧氧基、 C〇_8-烧基幾基胺基烧基、 Ci-8-烧基幾氧基-Cn烧氧基、 烧基幾氧基-Cn烧基、 Ci_8 -烧基績酿基、 Ci-8_烧基績酿基-Ci_8 -烧氧基、 Ci_8 -烧基續酿基- Ci_8_烧基、 ❹ C 1 _8-烧基績酿胺基-C 1-8""烧氧基、 Ci-8 -烧基績酿胺基- Ci_8 -烧基、 視需要經N-單或N，N-二Ch-烷化的胺基、 芳基-C〇_8-烷氧基、 芳基-C〇_8·烧基、 視需要經N-單或Ν，Ν·二Cu-烷化的胺甲醯基-C〇_8-烷 氧基、 視需要經N_單或N，N_二Ci_8-烷化的胺甲醯基-C0.8-烷

   竣基_Ci_8_烧氧基、 叛基-Cy烧氧基- Ci-8_烧基、 緩基-Ci_8-烧基、 氰基、 氰基-C^s-烷氧基、 氛基- Ci_8_烧基、 C3-I2 -環烧基-Cn烧氧基、 200927101 C3-12-環炫基_Cl-8-院基、 C3-I2-環炫基幾基胺基_Ci-8-烧氧基、 C3-12- 環炫基幾基胺基- Cl-8_烧基、 Ο,Ν·二甲基羥基胺基-Cw烷基、 鹵素、 經鹵素取代的Cl.8 -烧氧基、 經鹵素取代的Ci_8_烧基、 雜環基-CG_8-烷氧基、 雜環基-CQ-8-烷基、 雜環基羰基、 經基- Ci_8_烧氧基- Ci.8-烧氧基、 赵基-Cu-烧氧基-C卜8-烧基、 羥基-Cw烷基、 氧化物及側氧； 其中當R為雜環基且含有至少·一個飽和碳原子時，此 雜環基團在飽和的碳原子上可額外地被二端固定在此飽和 碳原子上而形成螺環的C2_8·伸烷基鏈取代，其中伸烷基鏈 上的一個CH2基可被氧置換； R為苯基或处啶基，其中η比啶基上的氮原子係位於相 對於由》比啶基環連接至分子其他部分的鍵的鄰位或間位且 其中苯基或Μ基係被^個基團取代，其中—個基團係位 於相對於由㈣基環連接至分子其他部分的鍵的對位獨 立地選自由以下基團所組成之群組： Cw烷醯氧基_Cl8_烷基、 81 200927101 C2-8-稀基、 C2-8-稀氧基、 C2-8-稀氧基- 烧基、 Ch8-烷氧基、 Cy-烷氧基-Cw-烷氧基、 1-8_烧基、 Ci-8-烧氧基- Ci_8-烧氧基- Ci-8-烧氧基、 Ci_8-烧氧基- Ci_8_烧氧基- Ci_8-烧氧基-C 〇1_8-烧氧基-。1_8-烧氧基-(1!1.8-烧基、 Θ Cu-烷氧基-Cw烷基、 烷氧基-Cm-烷 Cl -8- 烷氧基-c 1-8- 烧基胺基- Ci_8-烧基、 Ci_8_烧氧基- Cg-8-烧基-C 3-8" 環烧基-C 0-8. 基、 Ci_8-烧氧基- Ci_s_烧基續酿基、 Ci_8 -烧氧基- Ci_8 -烧基續酿基- Ci_8_烧基 c^-烷氧基羰基、 Ci-8-烧氧基幾氧基-Cn烧基、 Ci_8 -烧氧基- C3-8 -環烧基_Ci_8_烧基、 C 1.8-烧基、 C 1 _8-烧基績酿基、 Ci_g -烧基績酿基-Ci_8 -烧氧基、 C] -8- 烧基績酿基- Ci-8_烧氧基- 烧基 Ci-8_烧基續酿基-Ci_8-烧基、 Ci_8-烧基績酿基- Ci-8-烧氧基烧基 Ci_g -烧基續酿基- Ci-8_烧基、 82 200927101 c2_8-炔基、 視需要經取代的Cbs-烷氧基、 視需要經N-單或N，N-二Cw烷化的胺基-Cu-烷氧基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cu-烷化的胺基-羰基-Cu-烷 基、 視需要經取代的芳基_Ci-8_烧氧基_Ci_8 -烧氧基、 視需要經取代的芳基-雜環基-C〇.8-烷氧基、 視需要經取代的雜環基-雜環基-C〇_8-烷氧基、 Θ 視需要經取代的芳基-C〇_8-烷氧基-CN8-烷氧基、 視需要經取代的芳基-C〇_8-烷氧基-Cbs-烷氧基-Chs-烷 基、 缓基烧基、 氰基、 氰基-Ci_8~烧基、 C3-8-環烷基-CG_8-烷氧基-Cw-烷氧基、 C3-8-環烧基_C〇_8-烧氧基- Ci-8-院氧基- 烧基 C3-8- 環烧基-C〇-8e烧氧基-C 1_8-烧基、 C3-8-環烧基- C〇-8-烧基胺基-Cn烧基、 經鹵素取代的C^s-烷氧基、 經鹵素取代的<^_8-烷基、 經鹵素取代的Ci_8 -烧氧基- Ci-8"·烧氧基烧基、 雜環基-羰基烷基、 雜環基-Chs-烷基、 雜環基-確酿基- Ci_8_烧氧基- Ci-8-烧基及 83 200927101 雜環基-c〇.8-炫氧基—Cn烧基； 而且除了上述取代基之外，亦可被最多四個函素取代； R3為 經鹵素及/或羥基取代的（318_烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl_8_啟氧基-Cbs-烷氧 基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl_8_烷氧基-C^-烷基、 視需要經N-C^-烷化的Cw烷氧基-Cw烷基胺基 ❹-C"-烷氧基、 視需要經N-Cm-烷化的Ci-8-烷氧基-Cm-烷基胺基 _ C 1.8-炫1 基、 CN8-烷氧基-CQ_8-烷基羰基_(：〇_8-烷氧基、 Cl-8-烧氧基幾基胺基-Ci_8-烧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Ci-8-烷基、 視需要經N-Cu-烷化的C0_8-烷基羰基胺基、 C〇-8-烧基幾基胺基-Ci-8_烧氧基、 視需要經n-cN8-烷化的及/或經鹵素取代的C〇-8-烷基 幾_基胺基-C 1 _ 8 -烧基、 Ci_8-院基幾氧基、 。1_8-烧基績酿基-。1.8-烧基、 Ci_8-烧基續酿基- 烧氧基、 Ci_8·烧基續酿基-Cn烧基、 C2_8-炔氧基、 視需要經N-單或N，N-二Cw-烷化的胺基-Cw烷氧基、 84 200927101 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cu-烷化的胺基-Cm-烷基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二Ch-烷化的胺基-C〇_8-烷基羰 基-Cw-烷氧基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cu-烷化的胺基-C〇_8-烷基羰 基-雜環基-CG_8-烷基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cu-烷化的胺基-C2-8-炔氧基、 視需要經N-單或Ν,Ν-二Cw-烷化的及視需要經羥基取 代的胺基_C〇-8 -烧基幾基- C〇_8_娱》基、 0 經N-單或N，N-二C 1-8-烧化的胺基幾基-C2.8-块氧基、 氰基、 氛基-Ci-8_燒氧基、 C 3.8 _環烧基_ C 〇 - 8 -烧氧基、 視需要經鹵素取代的C3_8-環烷基_c〇.8-烷基羰基胺基 -C 1 _8_烧基、 C3.8-環烷基-羰氧基-CG-8·烷基、 雜環基-C〇-8- 烷氧基、 雜環基-Cg-8_烧基、 視需要經N-C〗-8-烧化的雜環基_c〇 8_烷基胺基—(^^烷 基羰基-Co·8·烷氧基、 視需要經N-C^-烧化的雜環基_(：(>_8_烷基胺基_C()_8•烷 基羰基-Co-8·烷基、 視需要經齒素取代的雜環基-C〇-8_烷基羰基胺基_Cl_8_ 烷基、 雜環基-C2-8-炔氧基、 85 200927101 雜環基羰基-CG.8-烷氧基、 雜環基幾基-C〇.8_烧基、 雜環基羰基-CG-8-烷基胺基-Cu-烷基、 雜環基-幾氧基-C 〇 _ 8 _烧基、 視需要經N-C!·8·烧化的經基-Ci-8-烧基胺基- Ci.8-烧基、 羥基- C〇_8-炫•基幾_基-(^1-8-院氧基或 視需要經N-Ci_8·烧化的及/或鹵素取代的c0_8-烧基艘 基胺基-Cu-烷氧基； 泛 X 為-Aik-、-O-Alk-、-Alk-O-、-O-Alk-O-、-S-Alk-、 -Alk-S- 、 -Alk-NR4- 、 -NR4-Alk- 、-C(0)_NR4-、 -Alk-C(0)-NR4-、-Alk-C(0)-NR4-Alk-、-NR4-C(0)·、 -Alk-NR4-C(0)-、-NR4-C(0)-Alk-、-Alk-NR4-C(0)-Alk-、 -0-Alk-C(0)-NR4-、-0-Alk-NR4-C(0)-、-S(0)2-NR4-或 -S(0)2-NR4-Alk-，其中Aik為Cu-伸烷基，其可視需要被 鹵素取代；及其中 尺為氫、（^1-8-燒基、〇^1-8-烧氧基-(^1.8-燒基、醯基、（^3_8- 環烧基或芳基-C!-8-院基； 及其鹽類’較佳為其醫藥上可接受的鹽類。 2.如申請專利範圍第1項之化合物’其對應於通式（IA) Η

   及其鹽類，較佳為其醫藥上可接受的鹽類，其中取代基Rl、 R2、R3、χ的意義係如就申請專利範圍第】項之式⑴之化 86 200927101 s 合物所示者。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R1為 2H-苯并哌喃基、 3.4- 二氫-2H-苯并[Μ]腭啡基、 3.4- 二氫-2H-苯并[Μ]噻啡基或 1，3 -二氛D引°朵基’ 其係經1 -3個獨立地選自由以下基團所組成之群組取代： > -烷氧基、 Cn烧氧基烧氧基、 Ci_8_ 烧 氧基-c 1-8·烧 氧基-Cm-烷基、 Ci-8_烧乳基- 烧基、 Ci-8-烧氧基eCi_8_烧基獄基、 烷氧基羰基胺基-Chs-烷氧基、 烷氧基羰基胺基-C 1.8-烧基、 Cw烷基、 % (N-Ci_8_烧基）-C〇_8·烧基幾基胺基- 烧氧基、 (N-C 1-8-烧基）-Cg-8-烧基幾基胺基-Cn烧基、 C〇-8· 烧基幾基胺基- Ci_8-烧氧基、 C〇-8- 烷基羰基胺基-c 1-8-烧基、 鹵素、 側氧、 經鹵素取代的Ci_8-烧氧基和 經鹵素取代的cN8-烷基。 87 200927101 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中 R2為苯基或啦啶基，其中吡啶基上的氮原子係位於相 對於由。比啶環連接至分子其他部分的鍵的鄰位或間位，且 其中苯基或》比咬基係被1個位於相對於由0比咬基環連接至 分子其他部分的鍵的對位的基團取代，獨立地選自由以下 基團所組成之群組： Ci-8_烧氧基、 C 1 - 8 -烧乳基-C 1 _ 8 -烧氧基、 Cw烷氧基-Cw烷氧基-Cw烷氧基、 匸^-烧氧基-心^-烧氧基-匚^烧氧基-匚^烧基、 c 1 - 8 -烧氧基-C 1.8 -烧氧基-C 1 _ 8 -烧基、 視需要經取代的C^-烷氧基 C 1 烧基、 匸3-8-環烧基-〇〇.8_烧氧基-(111.8-院基、 雜環基-CG_8-烷氧基-Cw烷基、 視需要經取代的芳基-雜環基-C〇_8-烷氧基及 視需要經取代的雜環基·吡咯啶基-(^_8_烷氧基。 5·如申請專利範圍第3項之化合物，其中 R2為苯基或"比啶基，其中吼啶基上的氮原子係位於相 對於由η比啶基環連接至分子其他部分的鍵的鄰位或間位， 且其中苯基或°比啶基係被1個位於相對於由吡啶基環連接 至分子其他部分的鍵的對位的基團取代，獨立地選自由以 下基團所組成之群組 c 1 烧氧基、 88 200927101 Ci-8-烧氧基- Ci-8-统氧基、 Ci-8·烧氧基- Ci-8-统氧基- Ci-8-烧氧基、 Cl-8-烧氧基- Ci-8_燒氧基-Cn烧氧基- C^.8·燒基、 Ci-8_烧氧基- Ci-8_燒氧基- Ci.8-烧基、 視需要經取代的CN8-烷氧基 Ci-8-烧基、 C3-8-環烧基- C〇-8_燒氧基- Ci-8_烧基、 雜環基-C〇_8 -院氧基_Ci_8 -炫基、 > 視需要經取代的芳基_雜環基-Cl8-烷氧基及 視需要經取代的雜環基-吡咯啶基-C〇-8-烷氧基。 6·如申清專利範圍第1或2項之化合物，甘十 R1為2H-苯并哌喃基或3,4·二氫·2Η-苯并[丨，4]聘啡基， 其係如就申請專利範圍第1項之式⑴化合物所定義者被取 代； R2為苯基，相對於由苯環連接至分子其他部分的鍵的 對位被一個獨立地選自由以下所組成群組之基團取代： _ Cl-8-院氧基、 C 1 - 8 -燒氧基-C 1 - 8 -烧氧基、 Cl-S-烷氧基-Cw烷氧基-Cw-烷氧基、 Ci-s-烷氧基-Cw-烷氧基-Ch-烷基、 Ci-8-燒基、 C3·8·環烧基-Cg_8_垸氧基從基、 雜環基-C〇_8_烧乳基- Ci_8·烧基、 視需要經取代的芳基-雜環基4〇 8_烷氧基及 89 200927101 視需要經取代的雜環基_吡咯啶基^心^烷氧基； R3為 經鹵素及/或羥基取代的（^^烷氧基、 視需要經齒素及/或羥基取代的Ci 8_烷氧基_Ci 8_烷氧 基、 視需要經画素或羥基取代的Ci 8_烷氧基_Ci 8_烷基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Ci 8_烷基、 視需要經N-Cbs-烷化的（^_8-烷基羰基胺基、 視需要經N-C^·8-烷化的及/或鹵素取代的c〇_8-烷基羰 基胺基-C^-烷基、 Ci-8-烷基羰氧基 視需要經N-單或ν,Ν-二Cw-烷化的胺基-C〇_8-烷基羰 基-Cw-烷氧基、 氰基、 氰基-Ci_8-烧氧基、 C3_8_環烧基- C〇-8•烧氧基、 C3·8-環烷基-羰氧基_Cg_8_烷基 雜環基-Co.8-烷氧基或 視需要經N-C^-烷化的及/或鹵素取代的C〇-8_烷基羰 基胺基-Ci.8-烷氧基； 及 X 為-Aik-、-〇-Alk_或-O-Alk-O-，其中 Aik 為 Ci_8-伸 烷基。 7.如申請專利範圍第4項之化合物，其中 4 200927101 R為2H-苯并哌喃基或34-二氫_2H苯并 其係如就中請專利範圍帛1項之式⑴化合物戟義者被取 代； R2為苯基，相對於由苯環連接至分子其他部分的鍵的 對位被一個獨立地選自由以下所組成群組之基團取代： Ci-8-烧氧基、 C,·8-烷氧基-Cl8-烷氧基、 C!-8-烧氧基-Cw烷氧基_Cl8•烷氧基、 Ci-8_烧氧基-Cw燒氧基-Ch•烧基、 C 1 -8-烧基、 C3·8·環烷基-CG.8-烷氧基-Cw•烷基、 雜環基-CQ-8-烷氧基_Cl.8_烷基、 視需要經取代的芳基_雜環基_C08_烷氧基及 視需要經取代的雜環基-吡咯啶基_C()_8-烷氧基； R3為 經_素及/或羥基取代的Cl-8-烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl_8_烷氧基-Chs-烷氧 基、 視需要經鹵素或羥基取代的d.8-烷氧基-ChS-烷基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl8_烷基、 視需要經N-C^-s-烷化的Cu-烷基羰基胺基、 視需要經N-Ci-8-烧化的及/或鹵素取代的C〇-8-炫基叛 基胺基-Cbs-烷基、 Cl-8-烷基羰氧基 91 200927101 視需要經N-單或ν,Ν-二Cu-烷化的胺基-C0_8-院基羰 基-燒氧基、 氮基、 氰基-Cw-烧氧基、 C3.8-環烷基-C〇.8-烷氧基、 C3-s-環烷基-羰氧基-Cg_8_烷基 雜環基-Cq.s-貌氧基或 視需要經N-Chs-烷化及/或經鹵素取代的c〇 8_烷基羰 基胺基-(:^-烷氧基； 及 X 為-Aik-、_〇_Alk或 _〇_Alk_〇_，其中 Alk 為 c"伸 烷基。 8.如申請專利範圍第5項之化合物，其中 R為2H-笨并哌喃基或3，‘二氫·2Η_苯并[丨，4]聘啡基， 其係如/請專利範圍第i項之式⑴化合物所定義者被取代； 〇 R2為苯基，相對於由苯環連接至分子其他部分的鍵的 對位被-個獨立地選自由以下所組成群組之基團取代： Cl-8-烧氧基、 Cl·8·烧氧基-Cm-烷氧基、 Ci-8-烷氧基-Cy烷氧基_Ci8_烷氧基、 ci·8·烷氧基-C!-8-烷氧基_Ci 8_烷基、 C 1_8·烧基、 C3.8·環烷基-CG.8-烷氧基_Ci8_烧基、 雜環基-CG.8_烷氧基_Ci8_烷基、 92 200927101 視需要經取代的芳基_雜環基-(^^―烷氧基及 視需要經取代的雜環基-吡咯啶基—(^^烷氧基； R3為 經齒素及/或羥基取代的（^^烷氧基、 視需要經鹵素及/或羥基取代的Cl 8_烷氧基_Ci 8_烷氧 基、

   視需要經鹵素或羥基取代的cl-8_烷氧基_C18_烷基、 規需要經鹵素及/或羥基取代的c18_烷基、 現需要經N-Cy烷化的Cl_8_烷基羰基胺基 C〇_8-烧基 #見需要經N-CU8-烷化的及/或經鹵素取代的 基胺基-Cw烷基、 烷基羰氧基 見需要經N_早或N，N-二Ci-8-烧化的胺基- C〇-8-烧基幾· 基-C1 卜烷氧基、 氣基、 〇 氣基-Cn燒氧基、 C3-8_環烧基-C〇_8-烷氧基、 C3-8·環烧基-羰氧基_c〇_8烷基 雜環基-CG·8·烷氧基或 祝需要經N-CK8-烧化的及/或經鹵素取代的C〇-8_烧基 幾基賤基_C1_8-烷氧基； 及 X 為-Aik-、-O-Aik-或-O-Alk-O-，其中 Aik 為 Ci-8-伸 垸基。 93 200927101 9. 一種如申請專利範圍第1或2項之通式⑴或（IA)之化 合物或其醫藥上可接受的鹽類，其係用作藥品。 10. —種如申請專利範圍第1或2項之通式⑴或（ΪΑ)之 化合物或其醫藥上可接受的鹽類，其係用於預防、延緩發 展或治療咼血壓、心衰竭、青光眼、心肌梗塞、腎臟衰竭、 再狭窄（restenoses)或中風。 π.—種如申請專利範圍第i或2項之通式⑴或（IA)之 化合物或其冑帛上可接受的鹽類之用途，其係用於製造用 於預防、延緩發展或治療高血壓、心衰竭、青光眼、心肌 梗塞、腎臟衰竭、再狹窄或中風的藥品。 12·-種醫藥產品’其包含如中請專利範圍第i或2項 之通式⑴或(IA)化合物或其醫藥上可接受的鹽類及習用的 賦形劑。

   13.—種醫藥組合，其係呈由包含勾如 或2項之通式（I)或（IA)之化合物或其醫藥 申請專利範圍第 上可接受的鹽類 及b)至少一種作為具有心血管作用的活 的個別組分所組成的產品或套組的形式 性成分的醫藥形 式 ^一、圈式： 無 94