KR20100095605A - 바이시클릭 헤테로시클릭 유도체 - Google Patents

바이시클릭 헤테로시클릭 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20100095605A
KR20100095605A KR1020107013433A KR20107013433A KR20100095605A KR 20100095605 A KR20100095605 A KR 20100095605A KR 1020107013433 A KR1020107013433 A KR 1020107013433A KR 20107013433 A KR20107013433 A KR 20107013433A KR 20100095605 A KR20100095605 A KR 20100095605A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
optionally substituted
alkyl
alkoxy
compound
Prior art date
Application number
KR1020107013433A
Other languages
English (en)
Inventor
히로유키 나카히라
요헤이 이쿠마
노부히사 후쿠다
고조 요시다
히데노리 기무라
사토시 스에츠구
아키라 후사노
기요토 사와무라
준야 이케다
요시오 나카이
Original Assignee
다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 filed Critical 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Publication of KR20100095605A publication Critical patent/KR20100095605A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

레닌 저해제로서 효과적인 하기 식 (Ⅰ) 로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 개시한다.
Figure pct00926

(식 중, R1a 는 할로겐 원자 등을 나타내고; R1m 은 수소 원자 등을 나타내고; G1 은 -N(R1b)- 등을 나타내고; G2 는 -CO- 등을 나타내고; G3 은 -C(R1c)(R1d)- 등을 나타내고; G4 는 산소 원자 등을 나타내고; R1b 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기 등을 나타내고; R1c 및 R1d 는 서로 동일 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 수소 원자 등을 나타내고; R2 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기 등을 나타내고; R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 서로 동일 또는 상이할 수 있고, 독립적으로 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합 등을 나타내고, B 는 수소 원자 등을 나타냄) 를 나타내며; n 은 1 등을 나타냄).

Description

바이시클릭 헤테로시클릭 유도체 {BICYCLIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE}
본 발명은 약제로서 유용한 유도체에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 레닌 저해제로서 유효한 바이시클릭 헤테로시클릭 유도체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 레닌 저해제로서 유효한 바이시클릭 헤테로시클릭 유도체를 유효 성분으로서 포함하는 고혈압 치료제에 관한 것이다.
레닌-앤지오텐신 (RA) 계는 생체에서 혈압 또는 전해질 균형의 유지에 중요한 호르몬계이고, 고혈압, 울혈성 심부전, 신장 손상 등과 같은 순환계 질환의 개시 또는 악화에 중요한 역할을 한다.
레닌, 즉 RA 계의 중요 성분은 신장에서 혈액으로 주로 분비되는 아스파르트산 프로테아제이고, 특히 간에서 생성되는 앤지오텐시노겐을 분해하여 앤지오텐신 Ⅰ 을 생성한다. 앤지오텐신 Ⅰ 은 폐 또는 혈관 내피 세포에 존재하는 앤지오텐신-전환 효소 (ACE) 에 의해 앤지오텐신 Ⅱ 로 전환된다. 앤지오텐신 Ⅱ 는 혈관을 수축하고, 부신을 자극하여 알도스테론의 분비를 촉진시킨다. 알도스테론은 신장에 작용하고, 나트륨을 모으고 칼륨을 분비한다. 이러한 캐스케이드는 혈압 상승을 일으킨다 (비-특허 문헌 1).
최근, RA 계의 성분이 심장, 혈관, 신장, 부신, 지방질 등과 같은 말초 조직, 또는 중추 조직에 국부적으로 존재하고, (프로)레닌 수용체가 가능하게는 국부 RA 계의 활성화에서 신규 성분으로서 중요한 역할을 할 수 있다는 것이 제안되어 있고 (비-특허 문헌 2), 따라서 국부 (조직) RA 계의 중요성이 인식되고 있다. 조직 RA 계가 가능하게는 심장, 신장, 혈관 등과 같은 다양한 기관의 리모델링을 장기간 동안 촉진시킴으로써 심장 확장증, 동맥경화증, 신장 손상 등과 같은 기관 손상을 일으킬 수 있는 반면, 순환 RA 계가 단기간 순환 조절을 예측한다고 제안되어 있다 (비-특허 문헌 3).
RA 계를 저해하는 약제로서, ACE 저해제 및 앤지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 (ARB) 가 예시될 수 있고, 이러한 약제 (특히, ACE 저해제) 는 고혈압뿐만 아니라 심부전, 당뇨병성 신장 질환 등과 같은 심혈관 질환 및 신장 질환의 치료제로서 유용하다고 증명되어 왔고, 임상 분야에서 널리 사용되어 왔다 (비-특허 문헌 4, 비-특허 문헌 5).
RA 계를 저해하는 여러 단계가 존재하는데, 이 중에서, 레닌이 RA 계의 최상류에 위치하고 이러한 캐스케이드의 속도를 조절하기 때문에, 레닌을 저해하는 것은 이론적으로 상당히 매력적인 접근이다 (비-특허 문헌 6, 비-특허 문헌 7). 사실상, 최근 개발된 레닌 저해제인 알리스키렌이 주로 혈청 레닌 활성을 저해하고, 고혈압 환자의 임상 시도에서 다른 RA 계 저해제에 비해 우수한 강압 활성을 나타낸다는 것을 확인하였다 (비-특허 문헌 8, 비-특허 문헌 9, 비-특허 문헌 10).
다양한 레닌 저해제가 보고되어 왔다. 예를 들어, 특허 문헌 1 및 특허 문헌 2 에는 피페리딘 고리를 갖는 유도체가 레닌 저해제로서 유용하다는 것이 보고되어 있다. 특허 문헌 3 에는 피롤리딘 고리를 갖는 유도체가 레닌 저해제로서 유용하다는 것이 보고되어 있다. 이들 문헌에 개시되어 있는 화합물은 상기 화합물이 카르보닐기 또는 메틸렌기를 통해 이의 3-위치에서 아미노기에 피페리딘 고리 또는 피롤리딘 고리가 결합되어 있는 부분 구조를 가진다는 것을 특징으로 한다. 그러나, 3-(치환된-(벤족사지논-6-일)카르보닐아미노)피페리딘 등의 기본 구조를 갖는 화합물이 레닌 저해제로서 유용하다는 것이 현재까지 알려져 있지 않다.
[비-특허 문헌 1] Nat Rev Drug Discov. 1(8): p.621-36 (2002)
[비-특허 문헌 2] Curr Hypertens Rep. 6(2): p.129-32 (2004)
[비-특허 문헌 3] Physiol. Rev. 86: p.747-803 (2006)
[비-특허 문헌 4] Curr Diab Rep. 6(1): p.8-16 (2006)
[비-특허 문헌 5] J Hypertens Suppl. 23(1): S9-17 (2005)
[비-특허 문헌 6] J Exp Med. 106 (3): p.439-53 (1957)
[비-특허 문헌 7] J Am Soc Nephrol 16: p. 592-599 (2005)
[비-특허 문헌 8] Hypertension 42 (6): p. 1137-43 (2003)
[비-특허 문헌 9] Circulation 111 (8): p.1012-8 (2005)
[비-특허 문헌 10] J Hypertens. 24 (Suppl 4): S82. Abstract P4.269 (2006)
[특허 문헌 1] WO 06/069788 팜플렛
[특허 문헌 2] WO 06/094763 팜플렛
[특허 문헌 3] WO 06/066896 팜플렛
본 발명의 목적은 레닌 저해 활성이 우수한 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위해 집약적으로 연구하였고, 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (이하, 필요 시 본 발명의 화합물(들) 로 칭함) 이 우수한 레닌 저해 활성을 가진다는 것을 발견하였고, 최종적으로 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1 항: 하기 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 1]
Figure pct00001
[식 중, R1a 는 할로겐 원자, 히드록시기, 포르밀기, 카르복실기, 시아노기, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C1 -6 알킬티오기, 임의 치환된 C6 -10 아릴티오기, 임의 치환된 C1 -6 알킬설포닐기, 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알콕시기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐옥시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아미노카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알킬카르보닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴카르보닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C6 -10 아릴옥시기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이고;
R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, 또는 C3 -6 시클로알콕시기이고;
G1, G2, G3 및 G4 는 하기 (ⅰ) 내지 (ⅳ) 중 하나이고 (여기서,
(ⅰ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 는 -C(R1x)(R1y)-, -SO2-, 산소 원자, 황 원자이거나 전재 존재하지 않는 것,
(ⅱ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -N(R1b)- 이며, G4 는 전혀 존재하지 않는 것 (G1 및 G3 에 대한 R1b 는 서로 독립적임),
(ⅲ) G1 은 산소 원자이고, G2 는 -CH2- 이고, G3 은 산소 원자이며, G4 는 전혀 존재하지 않는 것, 또는
(ⅳ) G1 은 산소 원자이고, G2 는 -CH2- 이고, G3 은 -CH2- 이며, G4 는 산소 원자인 것);
R1b 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기이고;
R1c 및 R1d 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 임의 치환된 아미노카르보닐기, 임의 치환된 포화 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알콕시기, 임의 치환된 아미노카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알킬카르보닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴카르보닐기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 시아노기, 임의 치환된 C6 -10 아릴옥시기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 포화 헤테로시클릴-옥시기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기, 또는 하기 식의 기:
[화학식 2]
Figure pct00002
(식 중,
R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -4 알킬기 (상기 기는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시, C1 -4 알콕시 (C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 알콕시로 임의 치환됨), 또는 1 내지 3 불소 원자(들)로 임의 치환됨), C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 또는 C1 -6 알킬아미노카르보닐로 임의 치환됨), C3 -6 시클로알콕시기 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시기, C1 -6 알킬아미노카르보닐기, 히드록시기, 또는 C1 -4 알콕시설포닐기이거나,
R1e, R1h 및 R1i 는 독립적으로 수소 원자이고, R1f 및 R1g 는 서로 결합하여 축합 고리를 형성함) 이거나, R1c 및 R1d 는 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하고:
[화학식 3]
Figure pct00003
(식 중, D 는 산소 원자, 황 원자, -SO2-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5SO2-, -NR5CONR5-, -CH(R6)-, 또는 -CH(R6)CH2- 이고, R5 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알킬설포닐기, 또는 임의 치환된 C6 -10 아릴설포닐기이고, R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알콕시기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기, 또는 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기이고, p 및 q 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 0, 1 또는 2 임);
R1x 및 R1y 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬기이거나, R1x 및 R1y 는 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하고:
[화학식 4]
Figure pct00004
(식 중, R1z 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기 또는 C1 -4 알콕시기이고, r 은 1, 2, 3 또는 4 임);
R2 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 할로겐 원자, 히드록시기, 포르밀기, 카르복실기, 시아노기, 또는 -A-B 기 [식 중, A 는 단일 결합, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sSO2-, -(CH2)sCO-, -(CH2)sCOO-, -(CH2)sN(R4)CO-, -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sN(R4)COO-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sOCO-, -(CH2)sCON(R4)-, -(CH2)sN(R4)CON(R4)-, 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 이고,
B 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기, 또는 임의 치환된 포화 헤테로시클릭기 (A 가 -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, -(CH2)sN(R4)CON(R4)-, 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 인 경우, R4 및 B 는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있음) 임] 이거나, R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 2 개는 수소 원자이고, 나머지 2 개의 기는 서로 결합하여 상기 헤테로사이클과 융합 고리를 형성할 수 있고;
R4 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이고;
s 는 0, 1 또는 2 (A 가 -(CH2)sN(R4)- 인 경우, s 는 0 또는 2 이고, A 가 -(CH2)sCON(R4)- 인 경우, s 는 1 또는 2 임) 이고;
n 은 0, 1 또는 2 임].
2 항: G1, G2, G3 및 G4 가 하기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) (여기서, (ⅰ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 는 -C(R1x)(R1y)-, -SO2-, 산소 원자, 황 원자이거나 전혀 존재하지 않는 것, 또는 (ⅱ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -N(R1b)- 이며, G4 는 전혀 존재하지 않는 것) 인, 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
3 항: G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 가 -CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -SO2-, 산소 원자, 또는 황 원자인, 1 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
4 항: G4 가 산소 원자인, 3 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
5 항: G4 가 황 원자인, 3 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
6 항: G4 가 -CH2- 인, 3 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
7 항: G4 가 전혀 존재하지 않는, 2 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
8 항: G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -N(R1b)- 이며, G4 가 전혀 존재하지 않는, 2 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
9 항: R1a 및 R1m 이 하기 식 (A) 내지 (C) 로부터 선택되는 임의의 위치에 위치하는, 1 항 내지 8 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 5]
Figure pct00005
.
10 항: R1a 가 하기 1 내지 7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인, 1 항 내지 9 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1: 할로겐 원자;
2: 시아노기;
3: C1 -6 알킬기 (상기 기는 (a) 1 내지 3 개의 불소 원자(들), (b) C1 -4 알콕시, 또는 (c) C3 -6 시클로알콕시로 임의 치환됨);
4: C1 -6 알콕시기 (상기 기는 (a) 1 내지 3 개의 불소 원자(들), 또는 (b) C3 -6 시클로알콕시로 임의 치환됨);
5: C3 -6 시클로알킬기;
6: C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 (a) 1 내지 3 개의 불소 원자(들), 또는 (b) C1 -4 알콕시로 임의 치환됨); 및
7: 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 (상기 기는 C1 -4 알킬로 임의 치환됨).
11 항: R1a 가 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 또는 C1 -6 알콕시기인, 1 항 내지 10 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
12 항: R1a 가 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 11 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
13 항: R1m 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -6 알콕시기인, 1 항 내지 12 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
14 항: R1m 이 수소 원자인, 13 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
15 항: R1b 가 하기 1 내지 5 인, 1 항 내지 14 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1: C1 -6 알킬기 (상기 기는 (a) 히드록시, (b) C1 -4 알콕시 (1 내지 3 개의 불소 원자(들) 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), (c) 시아노, (d) 트리플루오로메틸, (e) 트리플루오로메톡시, (f) C3 -6 시클로알킬 (1 내지 2 개의 불소 원자(들), C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), (g) C3 -6 시클로알콕시, (h) 포르밀아미노, (i) C1 -4 알킬카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), (j) N-(C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노, (k) C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노, (l) (C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬)카르보닐아미노, (m) C1 -4 알킬티오카르보닐아미노, (n) C1 -4 알콕시카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), (o) N-(C1 -4 알콕시카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노, (p) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐옥시, (q) C1 -6 알킬아미노카르보닐 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), (r) 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐, (s) C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐, (t) C1 -6 알킬아미노카르보닐아미노, (u) C1 -6 알킬아미노티오카르보닐아미노, (v) C1 -4 알킬카르보닐 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), (w) C1 -4 알킬카르보닐옥시, (x) C1 -4 알콕시카르보닐, (y) C1 -6 알킬설포닐, (z) C1 -4 알킬설포닐아미노, (aa) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기, (ab) 카르복실, 및 (ac) C1 -6 알킬아미노 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨);
2: C2 -6 알케닐기 (상기 기는 할로겐 원자로 임의 치환됨);
3: C2 -6 알키닐기 (상기 기는 C1 -4 알콕시기로 임의 치환됨);
4: 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -4 알킬기; 또는
5: C3 -6 시클로알킬기.
16 항: R1b 가 C1 -6 알콕시, C1 -4 알킬카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 또는 C1 -4 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 C1 -6 알킬기; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -4 알킬기인, 1 항 내지 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
17 항: R1b 가 C1 -6 알콕시로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 16 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
18 항: R1b 가 3-메톡시프로폭시기인, 17 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
19 항: R1b 가 4-메톡시부틸기인, 17 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
20 항: R1b 가 C1 -4 알킬카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 16 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
21 항: R1b 가 2-(에틸카르보닐아미노)에틸기인, 20 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
22 항: R1b 가 2-(디플루오로아세틸아미노)에틸기인, 20 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
23 항: R1b 가 C1 -4 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 16 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
24 항: R1b 가 2-(메톡시카르보닐아미노)에틸기인, 23 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
25 항: R1c 가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 1 항 내지 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
26 항: R1c 가 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬기인, 1 항 내지 25 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
27 항: R1c 가 C1 -6 알킬기인, 1 항 내지 26 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
28 항: R1d 가 하기 1 내지 20 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인, 1 항 내지 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1: 수소 원자;
2: 할로겐 원자;
3: 시아노기;
4: C2 -6 알케닐기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 임의 치환됨);
5: C2 -6 알키닐기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 임의 치환됨);
6: C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (z) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) 시아노,
(c) C3 -6 시클로알킬 (상기 기는 할로겐 원자, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(d) 히드록시,
(e) C1 -4 알콕시 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노, C3 -6 시클로알콕시 (임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐 치환기를 가짐), 모노- 또는 디-(C1-6 알킬)아미노설포닐, C1 -6 알킬설포닐, 임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬) 치환기를 갖는 아미노카르보닐, C1 -4 알킬카르보닐, 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 히드록시, C1 -4 알콕시, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기 및 C1 -4 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들) 로 임의 치환됨),
(f) C3 -6 시클로알콕시 (상기 기는 C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐) 로 임의 치환됨),
(g) C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(h) 일- 또는 이-치환된 아미노 (상기 기는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1 -4 알킬 (임의로 아미노카르보닐 치환기를 가짐), C3 -6 시클로알킬-C1-4 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬카르보닐, C3 -6 시클로알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알킬설포닐아미노 치환기를 가짐), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알킬 치환기를 가짐), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-카르보닐, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐 및 C1 -4 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(i) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (C1 -4 알킬, C7 -14 아르알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(j) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
(k) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(l) 일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐옥시 (상기 아미노는 C1 -6 알킬 (임의로 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 치환기를 가짐), C3 -6 시클로알킬 (임의로 히드록시 치환기를 가짐), 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 치환됨),
(m) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시 (1 내지 2 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨),
(n) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐-C1 -4 알콕시,
(o) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐-C1 -4 알콕시,
(p) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기 (C1 -4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기로 치환됨),
(q) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알콕시 (임의로 C1 -4 알킬 치환기를 가짐),
(r) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (C1 -4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환기를 임의로 가짐),
(s) 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노설포닐,
(t) 카르복시,
(u) C1 -4 알콕시카르보닐,
(v) C6 -10 아릴카르보닐 (상기 기는 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐),
(w) C1 -4 알콕시카르보닐아미노,
(x) C6 -10 아릴옥시카르보닐아미노 (임의로 할로겐 치환기를 가짐),
(y) 5- 또는 6-원 모노시클릭 아릴옥시카르보닐아미노, 및
(z) N-(C1 -4 알킬아미노카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노);
7: C3 -10 시클로알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) 히드록시, 또는
(c) C1 -4 알콕시);
8: C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (e) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) 히드록시,
(d) C1 -4 알콕시, 및
(e) 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬);
9: C1 -6 알콕시기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (d) 로 임의 치환됨:
(a) C1 -4 알콕시카르보닐아미노,
(b) N-(C1 -6 알킬설포닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
(c) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐, 또는
(d) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐);
10: C3 -6 시클로알콕시기;
11: C7 -14 아르알킬옥시기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐);
12: 일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐기 (상기 아미노는 임의로 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 치환기를 갖는 C1 -6 알킬로 임의 치환됨);
13: 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알콕시, 및
(c) 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C6 -10 아릴);
14: 포화 헤테로시클릭기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들) 로 임의 치환됨:
(a) C1 -4 알킬,
(b) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 및
(c) 옥소);
15: 포화 헤테로시클릴-옥시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시카르보닐 또는 C1 -4 알킬카르보닐로 임의 치환됨);
16: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) 임의로 1 내지 3 개의 치환기(들)를 갖는 C1 -4 알킬, 및
(c) C1 -4 알콕시 (임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐 치환기를 가짐));
17: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기;
18: 아미노기 (상기 아미노는 하기 (a) 내지 (d) 로 임의 치환됨:
(a) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬 (임의로 아미노카르보닐 치환기를 가짐),
(b) C1 -4 알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐),
(c) C3 -6 시클로알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알킬설포닐아미노 치환기를 가짐) 또는
(d) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐);
19: 히드록시기, 및
20: 하기 식의 기:
[화학식 6]
Figure pct00006
.
29 항: R1d 가 하기 1 내지 12 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인, 1 항 내지 28 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1: 수소 원자;
2: 할로겐 원자;
3: C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (g) 로 임의 치환됨:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) 히드록시,
(c) C1 -4 알콕시 (상기 기는 히드록시, C1 -4 알콕시, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기, 및 C1 -4 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
(d) C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
(e) C1 -6 알킬아미노카르보닐옥시,
(f) (5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)아미노카르보닐옥시, 또는
(g) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시);
4: 아미노카르보닐기;
5: 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐기;
6: N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)-N-(C1 -6 알킬)-아미노카르보닐기;
7: 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기;
8: C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기;
9: 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기;
10: C3 -6 시클로알킬기;
11: C3 -6 시클로알콕시기; 및
12: 하기 식의 기:
[화학식 7]
Figure pct00007
.
30 항: R1d 가 하기 1 내지 7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 1 항 내지 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1: 할로겐,
2: 히드록시,
3: C1 -4 알콕시 (상기 기는 하기 (a) 내지 (d) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가짐:
(a) 히드록시,
(b) C1 -4 알콕시,
(c) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기, 및
(d) C1 -4 알콕시카르보닐),
4: C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
5: C1 -6 알킬아미노카르보닐옥시,
6: (5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)아미노카르보닐옥시, 및
7: 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시.
31 항: R1d 가 하기 식의 기인, 1 항 내지 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 8]
Figure pct00008
.
32 항: R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 가 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각이 하기 1 내지 10 인, 1 항 내지 31 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
1: 수소 원자,
2: 할로겐 원자,
3: 시아노기,
4: C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 임의 치환됨:
(a) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시,
(b) C1 -4 알콕시 (임의로 C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알콕시 치환기를 가짐), 또는
(c) 1 내지 3 개의 불소 원자(들)),
5: C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 임의 치환됨:
(a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(b) C1 -4 알콕시, 또는
(c) C1 -6 알킬아미노카르보닐),
6: C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
7: 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시기,
8: C1 -6 알킬아미노카르보닐기,
9: 히드록시기, 또는
10: C1 -4 알콕시설포닐기.
33 항: R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 가 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 갖는 C1-4 알킬기, C1 -4 알콕시기, 히드록시기, 및 C1 -4 알콕시설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)인, 1 항 내지 32 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
34 항: R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 가 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알콕시기인, 1 항 내지 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
35 항: R1d 가 하기 식의 기로부터 선택되는 기인, 1 항 내지 33 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 9]
Figure pct00009
.
36 항: R1c 및 R1d 가 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하는, 1 항 내지 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 10]
Figure pct00010
.
37 항: R5 가 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -4 알콕시카르보닐기, C1 -4 알킬설포닐기, 또는 C6 -10 아릴설포닐기인, 36 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
38 항: R6 이 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알콕시기, 불소 원자 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 갖는 C7 -14 아르알킬옥시기, 또는 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬) 로 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기인, 36 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
39 항: D, p 및 q 가 하기 조합 중 하나인, 36 항 내지 38 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
(ⅰ) D 는 산소 원자이고, p 및 q 는 동일하고, 각각은 2 인 것,
(ⅱ) D 는 -CH2- 이고, p 및 q 는 동일하고, 각각은 1 또는 2 인 것, 또는
(ⅲ) D 는 -CH2CH2- 이고, p 및 q 는 동일하고, 각각은 0 또는 1 인 것.
40 항: R2 가 C3 -6 시클로알킬로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (상기 C1 -6 알킬은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖고, 상기 C3 -6 시클로알킬은 임의로 할로겐 치환기, C1 -4 알킬 치환기 또는 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐); 할로겐 원자 또는 C1 -4 알킬로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, C2 -6 알케닐기, 및 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C7 -10 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인, 1 항 내지 39 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
41 항: R2 가 C1 -6 알킬인, 40 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
42 항: R2 가 이소프로필기인, 41 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
43 항: R3a, R3b, R3c 및 R3d 가 독립적으로 -A-B 기 [식 중, A 는 단일 결합, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sCOO-, -(CH2)sN(R4)CO-, -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sN(R4)COO-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, 또는 -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 이고,
B 는 하기 1 내지 9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기임:
1: 수소 원자;
2: C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (i) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) C3 -6 시클로알킬 (상기 기는 할로겐 원자, 히드록시, C1 -4 알콕시 및 C3-6 시클로알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가짐)
(c) 히드록시,
(d) C1 -4 알콕시,
(e) 카르복시,
(f) C1 -4 알콕시카르보닐,
(g) 포화 헤테로시클릭기 (상기 고리는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬카르보닐아미노, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
(h) 아미노카르보닐 (아미노는 임의로 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬-C1 -4 알킬 치환기를 가짐), 및
(i) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 (상기 기는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 아릴, 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐));
3: C2 -6 알케닐기 (상기 기는 (a) 불소 치환기, 또는 (b) C1 -6 알킬 치환기로 임의 치환됨);
4: C3 -10 시클로알킬기 (상기 기는 (a) 할로겐 원자, (b) 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬, (c) 히드록시, 또는 (d) C1 -4 알콕시로 임의 치환됨);
5: C6 아릴기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (k) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) C1 -4 알킬 (상기 C1 -4 알킬은 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴로 임의 치환됨), 모노-C1 -6 알킬아미노 (상기 C1 -6 알킬은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 아미노 (상기 포화 헤테로사이클은 임의로 C6 아릴 치환기를 가짐), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (상기 포화 헤테로사이클은 임의로 C6 아릴 또는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴 치환기를 가짐), C6 아릴옥시 (할로겐 원자 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨), C1 -4 알콕시, 및 C3 -6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 가짐),
(c) C1 -4 알콕시 (상기 C1 -4 알콕시는 C1 -4 알콕시, C6 아릴옥시 (C1 -4 알킬 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨), C3 -6 시클로알킬옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨), 페닐아미노 (상기 페닐은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨), 및 C7 -10 아르알킬옥시 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨),
(d) C6 아릴옥시 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(e) C7 -10 아르알킬옥시 (할로겐 원자 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(f) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 고리는 (C1 -6 알킬)(페닐카르보닐)아미노, 또는 C6 아릴옥시 (할로겐 원자 및 임의로 히드록시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨),
(g) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (상기 고리는 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-카르보닐, 또는 옥소로 임의 치환됨),
(h) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(i) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨),
(j) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시 (C6 아릴로 임의 치환됨), 및
(k) C6 아릴);
6: C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (j) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노,
(c) C1 -4 알킬,
(d) 히드록시,
(e) C1 -4 알콕시 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨),
(f) C3 -6 시클로알콕시 (1 내지 2 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
(g) C1 -4 알콕시카르보닐,
(h) 아미노카르보닐,
(i) C6 -10 아릴 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨) 및
(j) C1 -4 알킬설포닐);
7: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자로 임의 치환됨);
8: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기 (상기 기는 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬 (임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 가짐) 로 임의 치환됨); 및
9: 포화 헤테로시클릭기 (상기 기는 C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐) 로 임의 치환됨) (단, A 가 -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, 또는 -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 인 경우, R4 및 B 는 서로 결합하여 고리를 형성함)] 인, 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
44 항: R3a, R3b, R3c 및 R3d 가 하기 식에 나타내는 치환 위치에서 피페리딘 고리에 결합하는, 1 항 내지 42 항 중 어느 한 항에 따른 화합물:
[화학식 11]
Figure pct00011
.
45 항: R3a, R3b 및 R3d 가 각각 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합이고, B 는 수소 원자임) 이고; R3c 가 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합 또는 -(CH2)sO- 이고, B 는 수소 원자, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기임) 인, 44 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
46 항: R3c 가 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합이고, B 는 임의 치환된 C6 -10 아릴기임) 인, 45 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
47 항: B 가 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 또는 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기인, 46 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
48 항: R3c 가 -A-B 기 (식 중, A 는 -(CH2)sO- 이고, B 는 수소 원자, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 또는 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기임) 인, 45 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
49 항: R3a, R3c 및 R3d 가 각각 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합이고, B 는 수소 원자임) 이고; R3b 가 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sCOO-, -(CH2)sN(R4)CO-, -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sN(R4)COO-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, -(CH2)sN(R4)CON(R4)-, 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 이고, B 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기임) 인, 44 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
50 항: R3a, R3b, 및 R3c 가 독립적으로 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합이고, B 는 수소 원자임) 이고; R3d 는 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sCOO-, -(CH2)sN(R4)CO-, -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sN(R4)COO-, -(CH2)sOCON(R4)-, 또는 -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 이고, B 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6-10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기 또는 임의 치환된 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기임) 인, 44 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
51 항: R3d 에 대한 A 가 -(CH2)sN(R4)CO- 인, 50 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
52 항: R3d 에 대한 B 가 임의 치환된 C1 -6 알킬기인, 50 항 또는 51 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
53 항: R3d 에 대한 B 가 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기인, 51 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
54 항: s 가 2 인, 50 항 내지 53 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
55 항: R4 가 수소 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 C3 -6 시클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬기, 1 내지 2 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 또는 C7 아르알킬기인, 1 항 내지 54 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
56 항: R4 가 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -6 알킬기, 또는 C3 -6 시클로알킬기인, 55 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
57 항: R4 가 C3 -6 시클로알킬기인, 56 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
58 항: R3a, R3b, R3c 및 R3d 가 각각 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합이고, B 는 수소 원자임) 인, 1 항 내지 40 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
59 항: n 이 1 인, 1 항 내지 43 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
60 항: 1 항 내지 59 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
61 항: 1 항 내지 59 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 레닌 저해제.
62 항: 1 항 내지 59 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 고혈압 치료 약물.
63 항: 레닌 저해제의 제조에서의, 1 항 내지 59 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
64 항: 고혈압 치료 약물의 제조에서의, 1 항 내지 59 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
65 항: 유효량의 1 항 내지 59 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 고혈압 치료 방법.
이하, 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 종종 "본 발명의 화합물"로 칭한다.
본 발명의 화합물은 우수한 레닌 저해 활성을 나타내고, 고혈압 치료제로서 유용하다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명할 것이다. 본 명세서에서, 치환기에 대한 정의에서의 탄소 원자 수는, 예를 들어 "C1 - 6" 으로 표현될 수 있다. 예를 들어, "C1 -6 알킬"의 표현은 탄소수 1 내지 6 의 알킬기의 표현과 동일하다. 또한, 본 명세서에서, "임의 치환된" 또는 "치환된"의 용어가 없는 임의의 기는 "비치환된" 기를 의미한다. 예를 들어, "C1 -6 알킬"은 "비치환된" 것을 의미한다.
본 명세서의 용어 "기"는 1가 기를 의미한다. 예를 들어, "알킬기"는 1가 포화 탄화수소기를 의미한다. 또한, 본 명세서의 각 기의 설명에서, 용어 "기"는 종종 생략될 수 있다. 추가로, "임의 치환된" 또는 "치환된"으로 정의되는 치환기의 수는 반드시 제한되는 것은 아니고, 치환기가 가능할 수 있는 한 하나 이상일 수 있다. 각 기에 대한 정의는 특별히 지시되지 않는 한 상기 기가 다른 기의 부분인 경우에도 적용된다.
"할로겐 원자"는, 예를 들어, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
"C1 -6 알킬기"는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미하고, C1 -4 알킬기가 바람직하다. C1 -6 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, 헥실, 이소헥실, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸 등이다.
"B"에 대한 "C1 -6 알킬기"에는 C2 -4 고리가 포화 탄화수소기의 하나의 탄소 원자에서 형성되는 기가 포함되고, 예를 들어, 하기 식의 기가 예시된다. 또한, C7-14 아르알킬의 알킬 부분이 또한 포함된다.
[화학식 12]
Figure pct00012
"C2 -6 알케닐기"는 하나의 이중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 10 의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 비닐, 프로페닐, 메틸프로페닐, 부테닐 또는 메틸부테닐 등을 포함한다.
"B" 에 대한 "C2 -6 알케닐기"에는 하기 식의 기가 포함된다.
[화학식 13]
Figure pct00013
.
"C2 -6 알키닐기"는 하나의 삼중 결합을 갖는 탄소수 2 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 펜티닐 또는 헥시닐 등을 포함한다.
"C3 -10 시클로알킬기"는 탄소수 3 내지 10 의 포화 시클릭 탄화수소기를 의미하고, "C3 -6 시클로알킬기" 등이 바람직하다. "C3 -10 시클로알킬기"의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸 또는 노르보르닐 등이다.
"B"에 대한 "C3 -10 시클로알킬기"에는 또한 포화 바이시클릭기가 포함된다. 이의 예는 하기 식의 기이다:
[화학식 14]
Figure pct00014
.
"B" 에 대한 "C3 -10 시클로알킬기"에는 방향족 고리가 축합된 화합물이 포함되고, 이의 예는 하기 식의 기이다:
[화학식 15]
Figure pct00015
.
"C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬기"는 "C3 -6 시클로알킬"이 "C1 -4 알킬"에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 등이다.
"C5 -6 시클로알케닐기"는 이중 결합을 갖는 시클릭 불포화 탄화수소기를 의미하고, 예를 들어, 1-시클로펜테닐, 1-시클로헥세닐 등을 포함한다.
"C6 -10 아릴기"는 탄소수 6 내지 10 의 방향족 탄화수소기를 의미한다. C6 아릴기 (페닐) 가 바람직하다. "C6 -10 아릴기"의 예는 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸 등이다.
"C7 -14 아르알킬기"는 상기 "알킬기"가 상기 "아릴기"에 결합된 기인 "C6 -10 아릴-C1 -4 알킬기"를 의미한다. "C7 -10 아르알킬기" (C6 아릴-C1 -4 알킬기) 가 바람직하다. "C7 -14 아르알킬기"의 예는 벤질, 2-페닐, 2-페닐에틸, 1-페닐프로필 또는 1-나프틸메틸 등이다.
"B" 에 대한 "C7 -14 아르알킬기"의 C1 -4 알킬 부분에는 C1 -4 알킬기의 하나의 탄소 원자에서 C2-C4 고리를 형성하는 기가 포함된다.
"헤테로아릴기"에는, 예를 들어, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭기 등이 포함되고, 상기 기는 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 하나 이상의 헤테로원자 (예, 1 내지 4 개의 헤테로원자) 를 함유한다. 예를 들어, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 하나의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 모노시클릭기가 바람직하다. "헤테로아릴기"의 예는 피롤릴, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라질, 피리미딜, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 인돌릴, 이미다조[1,2-a]피리딜, 디벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴녹살릴, 신놀릴, 퀴나졸릴, 인다졸릴, 나프티리딜, 퀴놀리놀리, 또는 이소퀴놀리놀릴 등이다.
"헤테로아릴-C1 -4 알킬기"는 상기 "알킬기"가 상기 "헤테로아릴기"로 치환된 기를 의미한다. 상기 기의 헤테로아릴 부분에는 "헤테로아릴-C1 -4 알킬"과 같은 상기 헤테로아릴기로서 예시된 것과 동일한 것이 포함된다. 이의 예는 2-피리딜메틸 등이다.
"C1 -6 알콕시기"의 "C1 -6 알킬 부분"은 상기 "C1 -6 알킬"과 동일하다. "C1 -4 알콕시기"가 바람직하다. "C1 -6 알콕시기"의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등이다.
"C1 -6 알킬티오기"의 "C1 -6 알킬 부분"은 상기 "C1 -6 알킬"과 동일하다. "C1-4 알킬티오기"가 바람직하다. "C1 -6 알킬티오기"의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, sec-부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오 또는 헥실티오 등이다.
"C1 -6 알킬설포닐기"의 "C1 -6 알킬 부분"은 상기 "C1 -6 알킬"과 동일하다. "C1-4 알킬설포닐기"가 바람직하다. "C1 -6 알킬설포닐기"의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 이소프로필설포닐, 부틸설포닐, 펜틸설포닐 또는 헥실설포닐 등이다.
"C6 -10 아릴티오기"의 "C6 -10 아릴 부분"은 상기 "C6 -10 아릴"과 동일하다. "C6-10 아릴티오기"의 예는 페닐티오, 1-나프틸티오 또는 2-나프틸티오 등이다.
"C3 -10 시클로알콕시기"의 "C3 -10 시클로알킬 부분"은 상기 "C3 -10 시클로알킬"과 동일하다. "C3 -6 시클로알콕시기" 등이 바람직하다. "C3 -10 시클로알콕시기"의 예는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시, 시클로헵틸옥시, 아다만틸옥시 또는 노르보르닐옥시 등이다.
"C5 -6 시클로알케닐옥시기"의 "C5 -6 시클로알케닐옥시 부분"은 상기 "C5 -6 시클로알케닐옥시"와 동일하다. 이의 예는 1-시클로펜테닐옥시 등이다.
"C6 -10 아릴옥시기"의 "C6 -10 아릴 부분"은 상기 C6 -10 아릴과 동일하고, "C6 아릴옥시" (페닐옥시)가 바람직하다. "C6 -10 아릴옥시기"의 예는 페녹시, 1-나프틸옥시 또는 2-나프틸옥시 등이다.
"C7 -14 아르알킬옥시기" (C6 -10 아릴-C1 -4 알킬옥시기) 의 "C7 -14 아르알킬 부분"은 상기 "C7 -14 아르알킬"과 동일하고, "C7 -10 아르알킬기" (페닐-C1 -4 알킬기) 등이 바람직하다. "C7 -14 아르알킬옥시기"의 예는 벤질옥시, 페네틸옥시, 나프틸메틸옥시 등이다.
"헤테로아릴옥시기"는 상기 "아르알킬옥시기"의 "아르알킬 부분"이 "헤테로아릴"로 대체된 기이다. 이의 예는 "5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴옥시기" 등이다.
"C1 -4 알콕시설포닐기"의 "C1 -4 알콕시 부분"은 상기 "C1 -4 알콕시기"와 동일하다. 이의 예는 메톡시설포닐 등이다.
"C3 -6 시클로알콕시설포닐기"의 "C3 -6 시클로알콕시 부분"은 상기 "C3 -6 시클로알콕시기"와 동일하다. 이의 예는 시클로프로필옥시설포닐 등이다.
"C6 -10 아릴옥시설포닐기"의 "C6 -10 아릴 부분"은 상기 "C6 -10 아릴기"와 동일하다. 이의 예는 페녹시설포닐 등이다.
"C1 -4 알콕시카르보닐기"는 상기 "C1 -4 알콕시기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 2-프로폭시카르보닐 또는 tert-부톡시카르보닐 등이다.
"C3 -6 시클로알콕시카르보닐기"는 상기 "C3 -6 시클로알콕시기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. C3 -6 시클로알콕시 부분의 예는 상기 시클로알콕시기로서 예시된 것이다.
"C1 -4 알킬카르보닐기"는 상기 "C1 -4 알킬기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 아세틸, 프로피오닐, 또는 부티닐 등이다.
"C3 -10 시클로알킬카르보닐기"는 상기 "C3 -10 시클로알킬기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. C3 -6 시클로알킬카르보닐기가 바람직하다. "C3 -10 시클로알킬카르보닐기"의 예는 시클로프로필카르보닐, 시클로부틸카르보닐, 시클로펜틸카르보닐, 시클로헥실카르보닐, 아다만틸카르보닐 또는 노르보르닐카르보닐 등이다.
"C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬카르보닐기"는 상기 "C3 -10 시클로알킬-C1 -4 알킬기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 시클로프로필메틸카르보닐 등이다.
"C6 -10 아릴카르보닐기"는 상기 "C6 -10 아릴기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. "C6 -10 아릴 부분"은 상기 "C6 -10 아릴기"와 동일하다. "C6 아릴카르보닐기" (페닐카르보닐기) 가 바람직하다. "C6 -10 아릴카르보닐기"의 예는 벤조일, 1-나프토일, 또는 2-나프토일 등이다.
"C1 -4 알킬카르보닐옥시기"의 "C1 -4 알킬 부분"은 상기 "C1 -4 알킬기"와 동일하다. 이의 예는 메틸카르보닐옥시, 에틸카르보닐옥시, 이소프로필카르보닐옥시 등이다.
"C3 -6 시클로알킬카르보닐옥시기"의 "C3 -6 시클로알킬" 부분은 상기 "C3 -6 시클로알킬기"와 동일하다. 이의 예는 시클로프로필카르보닐옥시, 시클로부틸카르보닐옥시, 시클로펜틸카르보닐옥시 등이다.
"C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시기"는 "C1 -4 알콕시기"가 상기 "C3 -6 시클로알킬기"로 치환된 기를 의미한다. 이의 예는 시클로프로필메톡시 등이다.
"C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시카르보닐기"의 "C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시 부분"은 상기와 동일하다. 이의 예는 시클로프로필메톡시카르보닐 등이다.
"C1 -4 알킬카르보닐아미노기"는 하나의 상기 "C1 -4 알킬카르보닐기"가 아미노기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 메틸카르보닐아미노 등이다. 또한, "C1-4 알킬"은 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환될 수 있다.
"C1 -4 알킬티오카르보닐아미노기"는 상기 "C1 -4 알킬카르보닐기"의 카르보닐이 티오카르보닐로 대체된 기를 의미한다. 이의 예는 메틸티오카르보닐아미노 등이다.
"N-(C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노기"는 상기 "C1 -4 알킬 카르보닐아미노기"의 아미노가 상기 "C1 -6 알킬기"로 치환된 기를 의미한다. 이의 예는 N-메틸-N-에틸카르보닐아미노 등이다.
"C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노기"는 하나의 상기 "C3 -6 시클로알킬카르보닐기"가 아미노기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 시클로프로필카르보닐아미노 등이다.
"C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬카르보닐아미노기"는 하나의 상기 "C3 -6 시클로알킬-C1-4 알킬카르보닐기"가 아미노기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 시클로프로필메틸카르보닐아미노 등이다.
"C1 -4 알콕시카르보닐아미노기"는 하나의 상기 "C1 -4 알콕시카르보닐기"가 아미노기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노 등이다. 또한, "C1 -4 알킬"은 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환될 수 있다.
"N-(C1 -6 알킬)-N-(C1 -4 알콕시카르보닐)-아미노기"는 "C1 -6 알킬기"가 상기 "C1-4 알콕시카르보닐아미노기"의 아미노기로 치환된 기를 의미하고, 이의 예는 N-메틸-메톡시카르보닐아미노 등이다.
"C1 -4 알킬설포닐아미노기"는 하나의 상기 "C1 -4 알킬설포닐기"가 아미노기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 메틸설포닐아미노, 에틸설포닐아미노 등이다.
"C1 -4 알킬설포닐아미노카르보닐기"는 상기 "C1 -4 알킬설포닐아미노기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 메틸설포닐아미노 등이다.
"포화 헤테로시클릭기"에는, 예를 들어, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 헤테로원자(들)를 갖는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기가 포함되고, 상기 질소, 산소 및 황 원자는 모두 고리-형성 원자이다. 이의 예는 피라닐, 테트라히드로푸릴, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥소티오모르폴리닐, 헥사메틸렌이미닐, 옥사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이미다졸리디닐, 옥소이미다졸리디닐, 디옥소이미다졸리디닐, 옥소옥사졸리디닐, 디옥소옥사졸리디닐, 디옥소티아졸리디닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 테트라히드로피리디닐 등이다. 상기 기는 고리-형성 질소 원자에서 결합하지 않는다. 즉, 상기 기는 피롤리디노기와 같은 개념을 포함하지 않는다.
"5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기"에는 기본 골격으로서 "5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기"를 갖는 포화 바이시클릭기 및 포화 스피로시클릭기가 포함된다. 이의 예는 하기 군의 기이다.
[화학식 16]
Figure pct00016
상기 "포화 헤테로시클릭기"는 6-원 방향족 탄화수소 또는 6-원 불포화 헤테로사이클과 축합 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, 상기 "포화 헤테로시클릭기"에는 상기 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기가 6-원 방향족 탄화수소기 또는 6-원 불포화 헤테로시클릭기와 축합된 바이시클릭 11- 또는 12-원 "포화 헤테로시클릭기"가 포함된다. 6-원 방향족 탄화수소기에는 벤젠 등이 포함된다. 6-원 불포화 헤테로시클릭기에는 피리딘, 피리미딘, 또는 피리다진 등이 포함된다. 이의 예는 디히드로인돌릴, 디히드로이소인돌릴, 디히드로퓨리닐, 디히드로티아졸로피리미디닐, 디히드로벤조디옥사닐, 이소인돌리닐, 인다졸릴, 피롤리디닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로나프티리디닐 또는 테트라히드로피리도아제피닐 등이다.
"포화 헤테로시클릴-옥시기"의 "포화 헤테로시클릭 고리 부분"은 상기 "포화 헤테로시클릭기"와 동일하다. 이의 예는 4-피라닐옥시 등이다.
"포화 헤테로시클릴-카르보닐기"는 상기 "포화 헤테로시클릭기"가 카르보닐기에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 4-피라닐카르보닐 등이다.
"포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬기"는 상기 "포화 헤테로시클릭기"가 "C1 -4 알킬기"에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 4-피라닐메틸 등이다.
"포화 헤테로시클릴-C1 -4 알콕시기"는 상기 "포화 헤테로시클릭기"가 "C1 -4 알콕시기"에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 4-피라닐메톡시 등이다.
"포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐기"의 "포화 헤테로시클릴-옥시 부분"은 상기와 동일하다. 이의 예는 4-피라닐옥시카르보닐 등이다.
"포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐기"의 "포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬 부분"은 동일하다. 이의 예는 4-피라닐메틸카르보닐 등이다.
"임의 치환된 아미노기"에는 아미노기, 일- 또는 이-치환된 아미노기, 및 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기가 포함된다.
"일- 또는 이-치환된 아미노기"는 "C1 -6 알킬", "C3 -6 시클로알킬", "C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬", "C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시카르보닐", "C1 -4 알킬카르보닐", "포화 헤테로사이클", "포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬", "포화 헤테로시클릴-카르보닐", "포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐", "포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐", 및 "벤질"로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 치환된 아미노기를 의미한다.
"일- 또는 이-치환된 아미노기"의 예는 "모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)-치환된 아미노기" (예, 메틸아미노, 에틸 아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), "모노- 또는 디-(C3 -6 시클로알킬)-치환된 아미노기" (예, 시클로프로필아미노, 시클로부틸아미노, 시클로펜틸아미노, 디시클로프로필아미노, 디시클로부틸아미노, 시클로디펜틸아미노 등), "모노-(C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬)-치환된 아미노기" (예, 시클로프로필메틸아미노, 시클로부틸메틸아미노, 시클로펜틸메틸아미노 등), "(C1 -4 알킬)(벤질)-치환된 아미노기" (예, N-메틸-N-벤질아미노, N-에틸-N-벤질아미노 등), "(C3-6 시클로알킬)(벤질)-치환된 아미노기" (예, N-시클로프로필-N-벤질아미노, N-시클로펜틸-N-벤질아미노, N-시클로헥실-N-벤질아미노 등), "C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시카르보닐아미노" (예, 시클로프로필메톡시카르보닐아미노 등), "5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-아미노기" (예, 3-피롤리디닐아미노 등), "포화 헤테로시클릴-C1-4 알킬카르보닐아미노기" (예, (4-피라닐메틸카르보닐)아미노 등), "N-(C1 -6 알킬)-N-(포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬 카르보닐)-아미노기" (예, N-메틸-N-(4-피라닐메틸카르보닐)아미노 등), "포화 헤테로시클릴-카르보닐아미노기" (예, 4-피라닐카르보닐아미노 등), "N-(C1 -6 알킬)-N-(포화 헤테로시클릴-카르보닐)-아미노기" (예, N-메틸-N-(4-피라닐카르보닐)아미노 등), "N-(C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노기" (예, N-메틸-N-메틸카르보닐아미노 등), "(포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐)아미노기" (예, 3-테트라히드로푸릴옥시카르보닐아미노 등), "N-(포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)-N-(C1 -6 알킬)-아미노기" (예, N-메틸-N-(4-피라닐메틸)아미노 등), "N-(포화 헤테로시클릴-카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노기" (예, N-메틸-N-(4-피라닐카르보닐)아미노 등), "N-(포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노기" (예, N-메틸-N-(4-피라닐메틸카르보닐)아미노 등), "N-(포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐)-N-(C3 -6 시클로알킬)-아미노기" (예, N-시클로프로필-N-(4-피라닐옥시카르보닐)아미노 등), "N-(포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C3 -6 시클로알킬)-아미노기" (예, N-시클로프로필-N-(4-피라닐메틸카르보닐)아미노 등) 등이다.
또한, "모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)-치환된 아미노기"의 "C1 -6 알킬 부분"은 C1 -6 알콕시, 모노-C1 -6 알킬카르보닐아미노 (상기 C1 -6 알킬은 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), 또는 모노-C1 -6 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환될 수 있다.
"4- 내지 7-원 시클릭 아미노기"는 4 내지 7 원의 시클릭 아미노기를 의미하고, 상기 고리의 질소 원자는 상기 기에 대한 직접 결합이다. 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기가 바람직하고, 5- 또는 6-원 시클릭 아미노기가 더욱 바람직하다. 이의 예는 피롤리디노, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노 옥사이드, 티오모르폴리노 디옥사이드, 피페라지노, 2-피롤리돈-1-일 등이다. 상기 고리는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 아릴로 임의 치환될 수 있다.
"5- 내지 7-원 시클릭 아미노기"는 6-원 방향족 탄화수소 또는 6-원 불포화 헤테로사이클과 축합 고리를 형성할 수 있다. 이의 예는 하기 식의 기이다.
[화학식 17]
Figure pct00017
"임의 치환된 C1 -6 알킬기"의 치환기에는, 예를 들어,
(a) 할로겐 원자,
(b) 시아노기,
(c) C3 -6 시클로알킬기 (상기 기는 할로겐, 히드록시 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(d) 히드록시기,
(e) C1 -4 알콕시기 (불소, C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알킬로 임의 치환됨),
(f) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(g) C6 아릴옥시기 (상기 기는 할로겐, 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기로 임의 치환됨),
(h) 벤질옥시기,
(i) 포르밀기,
(j) C1 -4 알킬카르보닐기,
(k) C3 -6 시클로알킬카르보닐기,
(l) 페닐카르보닐기,
(m) 벤질카르보닐기,
(n) 포르밀카르보닐옥시기,
(o) C1 -4 알킬카르보닐옥시기,
(p) C3 -6 시클로알킬카르보닐옥시기,
(q) 카르복실기,
(r) C1 -4 알콕시카르보닐기,
(s) C3 -6 시클로알콕시카르보닐기,
(t) 아미노기,
(u) 일-치환된 아미노기 (상기 기는 (u1) C1 -6 알킬, (u2) C3 -6 시클로알킬, (u3) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬, (u4) 벤질, (u5) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시카르보닐, (u6) C1 -4 알킬카르보닐, (u7) C3 -6 시클로알킬카르보닐, (u8) 포화 헤테로시클릴-C1-4 알킬, (u9) 포화 헤테로시클릴-카르보닐, (u10) 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐, (u11) 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐, 또는 (u12) C1 -4 알킬 설포닐로 치환됨),
(v) 이-치환된 아미노기 (상기 기는 상기 (u1) 내지 (u12) 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 2 개의 기로 치환됨),
(w) 5- 또는 7-원 시클릭 아미노기,
(x) 임의 치환된 아미노카르보닐기,
(y) 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기, 또는
(z) 포화 헤테로시클릭기 (상기 고리는 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, 또는 C1 -4 알킬카르보닐아미노로 임의 치환됨) 가 포함된다.
또한, "임의 치환된 C1 -6 알킬기"의 치환기는 상기 열거된 것에 제한되어서는 안된다. 즉, 상기 치환기 목록에 더해, 하기 설명되는 기 (f801) 내지 (f826) 및 (b120) 내지 (b128) 이 또한 치환기 목록에 포함된다.
상기 "임의 치환된 아미노카르보닐기"는 "임의 치환된 아미노"가 카르보닐에 결합된 기를 의미한다. "치환된 아미노"에는 일-치환된 아미노기, 이-치환된 아미노기 또는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노가 포함된다.
"일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐기"의 예는 이의 "모노- 또는 디-아미노카르보닐 부분"이 상기 "일- 또는 이-치환된 아미노"로 예시된 것과 동일한 것이다.
"5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기"는 C6 -10 아릴옥시로 임의 치환될 수 있다. 이의 예는 3-페닐옥시피롤리디노카르보닐 등이다.
"C1 -6 알킬-아미노카르보닐아미노기"는 하나의 상기 "모노-(C1 -6 알킬)-치환된 아미노카르보닐기"로 치환된 아미노기를 의미하고, 이의 예는 메틸아미노카르보닐아미노 등이다.
"N-(C1 -6 알킬아미노카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노기"는 "C1 -6 알킬기"가 상기 "C1 -6 알킬아미노카르보닐아미노기"의 아미노기에서 치환된 기를 의미하고, 이의 예는 N-메틸아미노카르보닐-N-메틸아미노 등이다.
"C1 -6 알킬아미노티오카르보닐아미노기"는 상기 "C1 -6 알킬아미노카르보닐아미노기"의 카르보닐이 티오카르보닐로 대체된 기를 의미하고, 이의 예는 메틸아미노티오카르보닐아미노이다.
상기 "임의 치환된 아미노카르보닐옥시기"의 임의 치환된 아미노카르보닐 부분은 상기 "임의 치환된 아미노카르보닐기"와 동일하고, 이의 예는 아미노카르보닐옥시 등이다.
"5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시"의 "5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 부분"은 상기와 동일하다. 이의 예는 피롤리디노카르보닐옥시 등이다.
"5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐-C1 -4 알콕시"는 상기 "5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐"이 상기 "C1 -4 알콕시기"에 결합된 기를 의미한다. 이의 예는 1-모르폴리노카르보닐-1,1-디메틸메톡시 등이다.
B 에 대한 "임의 치환된 C1 -6 알킬기"의 치환기는 바람직하게는 하기 (a2) 내지 (m2) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다:
(a2) 할로겐 원자,
(b2) C3 -6 시클로알킬 ((b21) 할로겐 원자, (b22) 히드록시, (b23) C1 -4 알콕시, 및 (b24) C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(c2) 히드록시기,
(d2) C1 -4 알콕시,
(e2) C3 -6 시클로알콕시,
(f2) C6 아릴옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(g2) 카르복시,
(h2) C1 -4 알콕시카르보닐,
(i2) 아미노 (C1 -6 알킬 또는 벤질로 임의 치환됨),
(j2) 아미노카르보닐 (아미노 부분은 (j21) C1 -6 알킬, (j22) C3 -6 시클로알킬, 또는 (j23) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(k2) C3 -6 시클로알킬 카르보닐아미노,
(l2) 포화 헤테로사이클 (상기 고리는 (l21) C1 -4 알킬, (l22) C1 -4 알콕시, (l23) C1 -4 알킬카르보닐아미노, 및 (l24) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨), 및
(m2) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 (상기 기는 (m21) 할로겐 원자, (m22) C1-4 알킬, (m23) 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 아릴, (m24) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시, 및 (m25) 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨).
"B" 가 "모노-(C1 -6 알킬)-치환된 아미노"로 치환된 C1 -6 알킬기인 경우, 아미노 부분의 "C1 -6 알킬"은 아미노카르보닐, 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐, 또는 5- 또는 6-원 시클릭 아미노카르보닐로 임의 치환될 수 있다 (단, "A"는 단일 결합이어야 하고, "B"는 임의 치환된 C1 -6 알킬기여야 한다. (C1 -6 알킬)아미노 및 시클릭 아미노 부분은 상기와 동일함). 상기 아미노 부분의 "C1 -6 알킬"의 예는 하기 기이다.
[화학식 18]
Figure pct00018
"B" 에 대한 "임의 치환된 C1 -6 알킬기"의 치환기는 상기 기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환될 수 있다. 예를 들어, "A"가 단일 결합인 경우, 상기 (b2) 및 (j2) 중 2 개의 치환기로 동시에 치환될 수 있다. 또한, "A"가 단일 결합 이외의 기인 경우, 상기 기는 상기 (b2) 및 (d2) 중 2 개의 기로 동시에 치환될 수 있다.
상기 기의 예에는 하기 "기"가 포함된다.
[화학식 19]
Figure pct00019
"임의 치환된 C1 -6 알콕시기"의 치환기에는, 예를 들어, 상기 (a) 내지 (z) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기가 포함된다 (여기서, (u) 일-치환된 아미노기의 치환기는 C1 -4 알킬기 또는 C3 -6 알킬기여야 하고, (v), (x) 및 (y) 에 대해서도 동일함).
"임의 치환된 C2 -6 알케닐기" 및 "임의 치환된 C2 -6 알키닐기"의 치환기에는, 예를 들어, 상기 (a) 내지 (s) 및 C1 -4 알킬 (여기서, 상기 C1 -4 알킬기는 히드록시로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기가 포함된다.
"임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기" 및 "임의 치환된 C3 -10 시클로알킬옥시기"의 치환기에는, 예를 들어, 상기 (x), 할로겐 원자, C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알킬기 및 C6 -10 아릴기 (상기 아릴기는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 히드록시기, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기가 포함된다.
"임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기" 및 "임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐옥시기"의 치환기에는, 예를 들어, 상기 (a) 내지 (s) 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기가 포함된다.
"임의 치환된 C1 -4 알킬카르보닐" 및 "임의 치환된 C3 -10 시클로알킬카르보닐기"의 치환기에는, 예를 들어, 상기 (a) 내지 (h), 니트로기, C1 -4 알킬카르보닐아미노기 및 C1 -4 알콕시카르보닐아미노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기가 포함된다.
"임의 치환된 C1 -6 알킬티오기", "임의 치환된 C1 -6 알킬설포닐기" 및 "임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기"의 치환기에는, 예를 들어, 할로겐 원자, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 및 상기 (d) 내지 (h) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기가 포함된다.
"임의 치환된 C6 -10 아릴기", "임의 치환된 C6 -10 아릴옥시기", "임의 치환된 C6-10 아릴카르보닐기", "임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기" 및 "임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴옥시"의 치환기에는, 예를 들어, 하기 (a3) 내지 (t3) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 기가 포함된다:
(a3) 할로겐 원자,
(b3) 니트로기,
(c3) 시아노기,
(d3) C1 -4 알킬기 (상기 기는 할로겐 원자, 히드록시기, 또는 아미노로 임의 치환됨),
(e3) 히드록시기,
(f3) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 (f31) C1 -4 알콕시, (f32) 임의로 C1 -4 알킬 치환기를 갖는 C3 -6 시클로알킬, 또는 (f33) 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨),
(g3) C3 -6 시클로알킬옥시기,
(h3) C6 -10 아릴옥시기 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기로 임의 치환됨),
(i3) C6 -10 아릴기 (상기 기는 (i31) 할로겐 원자, (i32) 임의로 카르복시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬, (i33) 불소 원자, 히드록시기 및 카르복시로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(j3) 설포닐기,
(k3) C1 -4 알콕시설포닐기,
(l3) C3 -6 시클로알콕시설포닐기,
(m3) C6 -10 아릴옥시설포닐기 (상기 페닐은 할로겐 원자, 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기로 임의 치환됨),
(n3) 벤질옥시설포닐기,
(o3) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시기 (상기 기는 C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(p3) 포화 헤테로시클릴-옥시기 (상기 기는 (p31) 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C6 아릴, 또는 (p32) 포화 헤테로시클릴-카르보닐로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(q3) 아미노기 (상기 기는 상기 u1 내지 u12 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(r3) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 (C6 아릴로 임의 치환됨),
(s3) 임의 치환된 아미노카르보닐기, 및
(t3) 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기.
또한, 치환기는 이에 제한되어서는 안되고, 상기 열거된 것에 더해, 하기 설명되는 (e1201) 내지 (e1211) 의 치환기를 포함할 수 있다.
"임의 치환된 C7 -14 아르알킬기" 및 "임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기"의 아릴 부분의 치환기에는, 예를 들어, 하기 (a4) 내지 (n4) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기가 포함된다:
(a4) 할로겐 원자,
(b4) 시아노기,
(c4) C1 -4 알킬기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
(d4) 히드록시기,
(e4) C1 -4 알콕시기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
(f4) C3 -6 시클로알콕시기 (1 내지 2 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
(g4) 카르복시기,
(h4) C1 -4 알콕시카르보닐기,
(i4) C6 -10 아릴기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(j4) C6 -10 아릴옥시기,
(k4) C7 -10 아르알킬옥시기,
(l4) 아미노카르보닐기 (아미노 부분은 임의로 C1 -6 알킬 치환기를 가짐),
(m4) C1 -4 알킬설포닐아미노기, 및
(n4) C1 -4 알킬설포닐기.
상기 (a4) 내지 (n4) 의 치환기는 C7 -14 아르알킬기 (C6 -10 아릴-C1 -4 알킬기) 의 C1 -4 알킬 부분에서 치환될 수 있다.
"임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기"의 헤테로아릴 부분의 치환기에는 "임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기"에 대한 치환기로서 예시된 것이 포함된다.
"포화 헤테로시클릭기" 및 "포화 헤테로사이클"의 치환기에는, 예를 들어,
(a5) 할로겐 원자,
(b5) 히드록시기,
(c5) 니트로기,
(d5) 시아노기,
(e5) C1 -4 알킬기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(f5) C1 -4 알콕시기 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
(g5) 카르복실기,
(h5) C1 -4 알콕시카르보닐기,
(i5) C3 -6 시클로알콕시카르보닐기,
(j5) 아미노기 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(k5) C6 아릴기 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(l5) 아미노카르보닐기,
(m5) C1 -4 알킬카르보닐아미노기,
(n5) 옥소기, 또는
(o5) 티옥소기가 포함된다.
상기 "포화 헤테로시클릭기" 또는 "포화 헤테로사이클"은 상기 치환기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 2 개의 기로 치환될 수 있다.
"B" 에 대한 "임의 치환된 포화 헤테로시클릭기"는 바람직하게는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 원자(들)를 갖는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기이다.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 "G1", "G2", "G3" 및 "G4"의 정의를 이하에 설명한다. G1 이 -N(R1b)- 이고 G2 가 -CO- 이고 G3 이 -C(R1c)(R1d)- 이며 G4 가 전혀 존재하지 않는 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 20]
Figure pct00020
(식 중, 정의는 1 항에 정의된 바와 동일함).
G1 이 -N(R1b)- 이고 G2 가 -CO- 이고 G3 이 -N(R1b)- 이며 G4 가 전혀 존재하지 않는 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 21]
Figure pct00021
(식 중, 정의는 1 항에 정의된 바와 동일함).
G1 이 -N(R1b)- 이고 G2 가 -CO- 이고 G3 이 -C(R1c)(R1d)- 이며 G4 가 -C(R1x)(R1y)- 인 화합물은 하기 식의 화합물을 의미한다:
[화학식 22]
Figure pct00022
(식 중, 정의는 1 항에 정의된 바와 동일함). 이러한 경우, "R1c" 및 "R1x" 는 서로 결합할 수 있다. 즉, 상기 정의의 화합물에는 하기 식의 화합물도 포함된다:
[화학식 23]
Figure pct00023
.
R1x 및 R1y 가서로 결합하는 하기 식의 기의 정의를 이하에 설명한다.
[화학식 24]
Figure pct00024
상기 정의는 하기 식의 스피로 고리를 의미한다 (실선으로 표시된 부분은 R1x 및 R1y 에 의해 형성된 부분을 의미하고, 점선으로 표시된 부분은 G1 내지 G4 로 형성된 골격을 의미함).
[화학식 25]
Figure pct00025
"-A-B 기"의 "A"의 결합 위치를 이하에 설명한다. A 가 -(CH2)sO- 이고, B 가 수소 원자인 경우, "-A-B 기"는 "-(CH2)sO-H 기"를 의미한다.
"A 가 -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 인 경우, R4 및 B 는 서로 결합하여 고리를 형성한다"는 것은 "N(R4)-" 부분이 "5- 또는 6-원 시클릭 아미노기"를 형성한다는 것을 의미한다. 이의 예는 하기 식의 기이다.
[화학식 26]
Figure pct00026
R4 및 B 를 결합시켜 형성된 상기 고리에는, 예를 들어, C6 아릴, 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클과의 축합 고리가 포함된다. 이의 예는 하기 식의 기이다.
[화학식 27]
Figure pct00027
상기 시클릭 아미노기는 상기 "포화 헤테로시클릭기"에 대한 치환기와 동일한 치환기로 임의 치환될 수 있다. 이의 예는 4-히드록시피페리디노; 2-메톡시모르폴리노; 4-포르밀-피페리디노; 4-메톡시카르보닐피페리디노; 4-아미노카르보닐피페리디노; 4-N-메틸아미노피페리디노; 3-페닐피롤리디노; 4-디메틸아미노피페리디노 등이다.
식 (Ⅰ) 의 화합물에서, A 가 -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 인 경우, 각각의 R4 는 독립적으로 상이할 수 있다. 이의 예는 A 가 "-(CH2)sNHCON(CH3)-" 인 것 등이다.
"R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 임의의 2 개의 기가 수소 원자이고, 나머지 2 개의 기가 서로 결합하여 헤테로사이클과 융합 고리를 형성한다"는 것은 상기 정의된 나머지 2 개의 기가 상기 정의가 치환되는 헤테로 고리 (피롤리딘 고리, 피페리딘 고리 등) 와 융합 고리를 형성한다는 것을 의미한다. 상기 정의의 예는 하기 구조의 기이다.
[화학식 28]
Figure pct00028
식 (Ⅰ) 의 화합물의 바람직한 구현예를 설명한다. 하기 부분 구조:
[화학식 29]
Figure pct00029
(식 중, 정의는 상기 정의된 바와 동일함) 에 대한 정의를 설명한다.
"G1", "G2", "G3" 및 "G4"는 바람직하게는, (ⅰ) G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 가 -C(R1x)(R1y)-, -SO2-, 산소 원자, 황 원자이거나 전혀 존재하지 않는 것, 또는 (ⅱ) G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -N(R1b)- 이며, G4 가 전혀 존재하지 않는 것이다.
"G1", "G2", "G3" 및 "G4" 는 바람직하게는, G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -N(R1b)- 이며, G4 가 전혀 존재하지 않는 것이다.
"G1", "G2", "G3" 및 "G4" 는 더욱 바람직하게는, G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 가 -C(R1x)(R1y)-, 산소 원자, 또는 황 원자인 것이다.
"G4" 는 바람직하게는 -C(R1x)(R1y)- 이고, R1x 및 R1y 는 바람직하게는 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기이다.
"G4" 는 바람직하게는 산소 원자 또는 황 원자이다.
"R1a" 는 하기 (a6) 내지 (g6) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이다:
(a6) 할로겐 원자,
(b6) 시아노기,
(c6) C1 -6 알킬기 (1 내지 3 개의 불소 원자(들), C1 -4 알콕시, 또는 C3 -6 시클로알콕시로 임의 치환됨),
(d6) C1 -6 알콕시기 (1 내지 3 개의 불소 원자(들), 또는 C3 -6 시클로알킬로 임의 치환됨),
(e6) C3 -6 시클로알킬기,
(f6) C3 -6 시클로알콕시기 (1 내지 2 개의 불소 원자(들), 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), 및
(g6) 5-원 내지 6-원 헤테로아릴기 (할로겐 원자 또는 C1 -4 알킬로 임의 치환됨).
"R1a" 는 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 갖는 C1 -6 알킬기, 및 C1 -6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
"R1a"는 바람직하게는 하기 위치에서 치환된다.
[화학식 30]
Figure pct00030
"R1b" 는 바람직하게는
(a7) C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a700) 내지 (a729) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨:
(a700) 히드록시,
(a702) 시아노,
(a703) C1 -4 알콕시 (1 내지 3 개의 불소 원자(들) 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(a704) 트리플루오로메틸,
(a705) 트리플루오로메톡시,
(a706) C3 -6 시클로알킬 (1 내지 2 개의 불소 원자(들), 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(a707) C3 -6 시클로알콕시,
(a708) 포르밀아미노,
(a709) C1 -4 알킬카르보닐아미노 (임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 가짐),
(a710) N-(C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노,
(a711) C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노,
(a712) (C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬)카르보닐아미노,
(a713) C1 -6 알킬티오카르보닐아미노,
(a714) C1 -4 알콕시카르보닐아미노 (임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 가짐),
(a715) N-(C1 -4 알콕시카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노,
(a716) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐옥시,
(a717) C1 -6 알킬아미노카르보닐 (임의로 1 내지 3 개의 불소 원자(들)를 가짐),
(a718) 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
(a719) C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐,
(a720) C1 -6 알킬아미노카르보닐아미노,
(a721) C1 -6 알킬아미노티오카르보닐아미노,
(a722) C1 -4 알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐),
(a723) C1 -4 알킬 카르보닐옥시,
(a724) C1 -4 알콕시카르보닐,
(a725) C1 -6 알킬설포닐,
(a726) C1 -4 알킬설포닐아미노,
(a727) 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클,
(a728) 카르복시, 및
(a729) C1 -6 알킬아미노 (상기 알킬은 임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 가짐),
(b7) C2 -6 알케닐기 (할로겐 원자로 임의 치환됨),
(c7) C2 -6 알키닐기 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(d7) 5-원 내지 6-원 헤테로아릴-C1 -4 알킬기, 또는
(e7) C3 -6 시클로알킬기이다. 상기 C1 -6 알킬기 (a7) 는 동일 또는 상이한 치환기(들)로 임의 치환될 수 있다.
"R1b"는 바람직하게는 C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -6 알킬기, 더욱 바람직하게는 3-메톡시프로필기 또는 4-메톡시부틸기이다.
"R1b"는 바람직하게는 C1 -6 알킬카르보닐아미노로 치환된 C1 -6 알킬기, 더욱 바람직하게는 2-(에틸카르보닐아미노)에틸기이다.
"R1b"는 바람직하게는 C1 -4 알콕시카르보닐아미노로 치환된 C1 -6 알킬기, 더욱 바람직하게는 2-(메톡시카르보닐아미노)에틸기이다.
"R1c" 및 "R1d" 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 하기 (a8) 내지 (t8) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다:
(a8) 수소 원자,
(b8) 할로겐 원자,
(c8) 시아노기,
(d8) C2 -6 알케닐기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 임의 치환됨),
(e8) C2 -6 알키닐기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 임의 치환됨),
(f8) C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (f801) 내지 (f826) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(f801) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(f802) 시아노,
(f803) C3 -6 시클로알킬 (할로겐 원자, C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(f804) 히드록시,
(f805) C1 -4 알콕시 (상기 기는 (f80511) 할로겐 원자, (f80512) 시아노, (f80513) C3 -6 시클로알콕시 (모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐로 임의 치환됨), (f80514) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노설포닐, (f80515) C1 -6 알킬설포닐, (f80516) 임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)을 갖는 아미노카르보닐, (f80517) C1-4 알킬카르보닐, (f80518) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, (f80519) 히드록시, (f80520) C1 -4 알콕시, (f80521) 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 및 (f80522) C1 -4 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)로 임의 치환됨),
(f806) C3 -6 시클로알콕시 (상기 기는 (f8061) C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐) 로 임의 치환됨),
(f807) C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 (f8071) 할로겐 원자, (f8072) 시아노, 및 (f8073) C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환됨),
(f808) 일- 또는 이-치환된 아미노 (상기 기는 (f80811) C1 -6 알킬, (f80812) C3 -6 시클로알킬, (f80813) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬 (아미노카르보닐로 임의 치환됨), (f80814) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알콕시카르보닐, (f80815) C1 -4 알킬카르보닐, (f80816) C3 -6 시클로알킬카르보닐 (C1 -4 알킬설포닐아미노로 임의 치환됨), (f80817) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨), (f80818) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-카르보닐, (f80819) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐, (f80820) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐, 및 (f80821) C1 -4 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 치환됨),
(f809) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (C1 -4 알킬, C7 -14 아르알킬, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(f810) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
(f811) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(f812) 일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐옥시 (상기 아미노는 (f8121) C1 -6 알킬 (5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로 임의 치환됨), (f8122) C3 -6 시클로알킬 (히드록시로 임의 치환됨), 및 (f8123) 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 치환됨),
(f813) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시 (1 내지 2 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨),
(f814) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐-C1 -4 알콕시,
(f815) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐-C1 -4 알콕시,
(f816) 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클 (C1 -4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(f817) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알콕시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(f818) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (C1 -4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(f819) 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노설포닐,
(f820) 카르복시,
(f821) C1 -4 알콕시카르보닐,
(f822) C6 -10 아릴카르보닐 (상기 기는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(f823) C1 -4 알콕시카르보닐아미노,
(f824) C6 -10 아릴옥시카르보닐아미노 (할로겐 원자로 임의 치환됨),
(f825) 5- 또는 6-원 모노시클릭 아릴옥시카르보닐아미노, 및
(f826) N-(C1 -4 알킬아미노카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노),
(g8) C3 -10 시클로알킬기 (상기 기는 하기 (g81) 내지 (g83) 으로 임의 치환됨:
(g81) 할로겐 원자,
(g82) 히드록시, 또는
(g83) C1 -4 알콕시),
(h8) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기 (h81) 내지 (h85) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(h81) 할로겐 원자,
(h82) 시아노,
(h83) 히드록시,
(h84) C1 -4 알콕시, 및
(h85) C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알킬),
(i8) C1 -6 알콕시기 (상기 기는 하기 (i81) 내지 (i84) 로 임의 치환됨:
(i81) C1 -4 알콕시카르보닐아미노,
(i82) N-(C1 -6 알킬설포닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
(i83) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐, 또는
(i84) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐),
(j8) C3 -6 시클로알콕시기,
(k8) C7 -14 아르알킬옥시기 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(l8) 일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐기 (상기 아미노는 임의로 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클 치환기를 갖는 C1 -6 알킬로 임의 치환됨),
(m8) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기 (할로겐 원자, C1 -4 알콕시 및 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의 치환됨),
(n8) 포화 헤테로시클릭기 (상기 기는 하기 (n81) 내지 (n83) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(n81) C1 -4 알킬,
(n82) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 또는
(n83) 옥시),
(o8) 포화 헤테로시클릴-옥시기 (C1 -4 알콕시카르보닐 또는 C1 -4 알킬카르보닐로 임의 치환됨),
(p8) 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 하기 (p81) 내지 (p83) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(p81) 할로겐 원자,
(p82) 임의로 1 내지 3 개의 불소 원자(들)를 갖는 C1 -4 알킬, 및
(p83) C1 -4 알콕시 (모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐로 임의 치환됨)),
(q8) 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기,
(r8) 아미노기 (상기 아미노는 하기 (r81) 내지 (r84) 로 임의 치환됨:
(r81) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬 (아미노카르보닐로 임의 치환됨),
(r82) C1 -4 알킬카르보닐 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(r83) C3 -6 시클로알킬카르보닐 (C1 -4 알킬설포닐아미노로 임의 치환됨), 또는
(r84) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐),
(s8) 히드록시기, 및
(t8) 하기 식의 기:
[화학식 31]
Figure pct00031
(식 중, R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 는 상기 정의된 바와 동일함).
"R1c"는 바람직하게는 하기 (a9) 내지 (d9) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다:
(a9) 수소 원자,
(b9) 할로겐 원자,
(c9) 히드록시기, 및
(d9) C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -6 알킬기.
"R1d"는 바람직하게는 (a8) 내지 (t8) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
"R1d"는 더욱 바람직하게는 하기 (a10) 내지 (l10) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이다:
(a10) 수소 원자,
(b10) 할로겐 원자,
(c10) C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (c101) 내지 (c107) 로부터 선택되는 기로 임의 치환됨:
(c101) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(c102) 히드록시,
(c103) C1 -4 알콕시 (상기 기는 히드록시, C1 -4 알콕시, 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클, 및 C1 -4 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(c104) C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 시아노 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(c105) C1 -6 알킬아미노카르보닐옥시,
(c106) (5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)아미노카르보닐옥시, 또는
(c107) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시),
(d10) 아미노카르보닐기,
(e10) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐기,
(f10) N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)-N-(C1 -6 알킬)-아미노카르보닐기,
(g10) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기,
(h10) C7 -14 아르알킬기 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(i10) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기,
(j10) C3 -6 시클로알킬기,
(k10) C3 -6 시클로알콕시기, 및
(l10) 하기 식의 기:
[화학식 32]
Figure pct00032
(R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 는 상기 정의된 바와 동일함).
"R1e", "R1f", "R1g", "R1h" 및 "R1i" 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 바람직하게는
(a11) 수소 원자,
(b11) 할로겐 원자,
(c11) 시아노기,
(d11) C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기 (d111) 내지 (d113) 으로 임의 치환됨:
(d111) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시,
(d112) C1 -4 알콕시 (상기 기는 C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 알콕시로 임의 치환됨) 또는
(d113) 1 내지 3 개의 불소 원자(들)),
(e11) C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기 (e111) 내지 (e113) 으로 임의 치환됨:
(e111) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
(e112) C1 -4 알콕시, 또는
(e113) C1 -6 알킬아미노카르보닐),
(f11) C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 (f111) C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
(g11) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시기,
(h11) C1 -6 알킬아미노카르보닐기,
(h12) 히드록시기, 또는
(h13) C1 -4 알콕시설포닐기이다.
"R1e", "R1f", "R1g", "R1h" 및 "R1i" 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알콕시기이다.
"R1e, R1h 및 R1i 는 수소 원자이고, R1f 및 R1g 는 서로 결합하여 축합 고리를 형성한다"는 것은 R1f 및 R1g 가 결합하는 페닐기와 바이시클릭 또는 트리시클릭 축합 고리를 형성한다는 것을 의미한다. 상기 축합 고리는 임의의 5- 또는 6-원 포화 고리 또는 불포화 고리를 가질 수 있고, 상기 고리는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 하나 이상의 원자를 함유한다. 상기 고리는 C1 -4 알킬기, 히드록시기, 또는 옥소기로 임의 치환될 수 있다.
"R1e, R1h 및 R1i 가 수소 원자이고, R1f 및 R1g 가 서로 결합하여 축합 고리를 형성하는" 기의 예는 하기 식으로부터 선택되는 하나의 기이다.
[화학식 33]
Figure pct00033
[화학식 34]
Figure pct00034
R1c 및 R1d 가 서로 결합하는 경우 하기 식의 기가 바람직하다.
[화학식 35]
Figure pct00035
(실선으로 표시된 부분은 R1c 및 R1d 로 형성된 부분이고, 점선으로 표시된 부분은 G1 내지 G4 에 의해 형성된 골격임).
"D" 가 산소 원자 또는 황 원자이고, p 및 q 가 0 인 경우, R1c 및 R1d 는 서로 결합하여 옥소기 또는 티옥소기를 형성한다.
"D" 에 대한 "-NR5CONR5-"에서, 각각의 R5 는 서로 독립적이다.
"D" 에 대한 "-CH(R6)CH2-"는 "-CH2CH(R6)-" 일 수 있다. 또한, "D"가 -SO2-, -NR5CO-, -NR5SO2-, -NR5CONR5- 인 경우, "p" 및 "q" 는 동시에 0 이 아니다. "D" 가 "-CH(R6)-" 이고, "R6" 이 할로겐 원자인 경우, "-CH(R6)-"의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체될 수 있다.
상기 기의 예는 하기 식의 구조이다.
[화학식 36]
Figure pct00036
바람직한 R5 는 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -4 알콕시카르보닐기, C1 -4 알킬설포닐기, 및 C6 -10 아릴설포닐기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이다.
바람직한 R6 은 수소 원자; 할로겐 원자; C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알콕시기; 불소 원자 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기; 및 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)로 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 기이고, 수소 원자가 더욱 바람직하다.
"D", "p" 및 "q"에 대해, 바람직한 조합은 다음과 같다:
(ⅰ) D 는 산소 원자이고, "p" 및 "q" 는 2 인 것,
(ⅱ) D 는 -CH2- 이고, "p" 및 "q" 는 1 또는 2 인 것, 또는
(ⅲ) D 는 -CH2CH2- 이고, "p" 및 "q" 는 0 또는 1 인 것.
식 (Ⅰ) 의 화합물의 상기 부분 구조에는, 예를 들어, 하기 군으로부터 선택되는 부분 구조가 포함된다.
[화학식 37]
Figure pct00037
"R2"는 하기 (a100) 내지 (e100) 으로부터 선택되는 하나의 기이다:
(a100) 수소 원자,
(b100) C1 -6 알킬기 (할로겐 원자; 할로겐 원자, C1 -4 알킬 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는 C3 -6 시클로알킬로 임의 치환됨),
(c100) C3 -6 시클로알킬기 (할로겐 원자 또는 C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(d100) C2 -6 알케닐기, 및
(e100) C7 -10 아르알킬기 (할로겐 원자로 임의 치환됨).
바람직한 "R2"는 C1 -6 알킬기이고, 더욱 바람직하게는 이소프로필기이다.
바람직한 "B"는 하기 (a12) 내지 (i12) 로부터 선택되는 하나의 기이다:
(a12) 수소 원자,
(b12) C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (b120) 내지 (b128) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(b120) 할로겐 원자,
(b121) C3 -6 시클로알킬 (상기 기는 (ⅰ) 할로겐 원자, (ⅱ) 히드록시, (ⅲ) C1 -4 알콕시, 및 (ⅳ) C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(b122) 히드록시기,
(b123) C1 -4 알콕시,
(b124) 카르복시,
(b125) C1 -4 알콕시카르보닐,
(b126) 포화 헤테로사이클 (상기 고리는 (ⅰ) C1 -4 알킬, (ⅱ) C1 -4 알콕시, (ⅲ) C1 -4 알킬카르보닐아미노, 및 (ⅳ) 옥소로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(b127) 아미노카르보닐 (아미노는 (ⅰ) C1 -4 알킬, (ⅱ) C3 -6 시클로알킬, 또는 (ⅲ) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬로 임의 치환됨), 및
(b128) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 (상기 기는 (ⅰ) 할로겐 원자, (ⅱ) C1 -4 알킬, (ⅲ) 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 아릴, (ⅳ) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시, 및 (ⅳ) 옥소로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨)),
(c12) C2 -6 알케닐기 (불소 원자 및 C1 -6 알킬로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(d12) C3 -10 시클로알킬기 (상기 기는 하기 (d121) 내지 (d124) 로 임의 치환됨:
(d121) 할로겐 원자,
(d122) C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알킬,
(d123) 히드록시, 또는
(d124) C1 -4 알콕시),
(e12) C6 아릴기 (상기 기는 하기 (e1201) 내지 (e1211) 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(e1201) 할로겐 원자,
(e1202) C1 -4 알킬 (상기 C1 -4 알킬은 (ⅰ) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 임의로 갖는 C6 아릴로 임의 치환됨), (ⅱ) 모노-C1 -6 알킬아미노 (상기 C1 -6 알킬은 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 임의로 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨), (ⅲ) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-아미노 (상기 포화 헤테로사이클은 C6 아릴로 임의 치환됨), (ⅳ) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (상기 포화 헤테로사이클은 C6 아릴 또는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴로 임의 치환됨), (ⅴ) C6 아릴옥시 (할로겐 원자 및 C1 -4 알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨), (ⅵ) C1 -4 알콕시, 및 (ⅶ) C3 -6 시클로알콕시로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨),
(e1203) C1 -4 알콕시 (상기 C1 -4 알콕시는 (ⅰ) C1 -4 알콕시, (ⅱ) C6 아릴옥시 (C1 -4 알킬 및 할로겐 원자로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨), (ⅲ) C3 -6 시클로알킬옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨), (ⅳ) 페닐아미노 (상기 페닐은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨), 및 (v) C7 -10 아르알킬옥시 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨) 로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨),
(e1204) C6 아릴옥시 (상기 아릴은 (ⅰ) 할로겐 원자, (ⅱ) 시아노, (ⅲ) C1 -4 알킬, 및 (ⅳ) C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(e1205) C7 -10 아르알킬옥시 (할로겐 원자 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
(e1206) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 고리는 (ⅰ) (C1 -6 알킬)(페닐카르보닐)아미노, 또는 (ⅱ) C6 아릴옥시 (할로겐 원자 및 임의로 히드록시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨),
(e1207) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (상기 고리는 (ⅰ) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴, (ⅱ) 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴, (ⅲ) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-카르보닐, (ⅳ) 옥소로 임의 치환됨),
(e1208) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
(e1209) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨),
(e1210) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시 (C6 아릴로 임의 치환됨), 및
(e1211) C6 아릴),
(f12) C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기 (f120) 내지 (f129) 로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
(f120) 할로겐 원자,
(f121) 시아노,
(f122) C1 -4 알킬,
(f123) 히드록시,
(f124) C1 -4 알콕시 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨),
(f125) C3 -6 시클로알콕시 (1 내지 2 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
(f126) C1 -4 알콕시카르보닐,
(f127) 아미노카르보닐,
(f128) C6 -10 아릴 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨) 및
(f129) C1 -4 알킬설포닐),
(g12) 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자로 임의 치환됨),
(h12) 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기 (h121) 또는 (h122) 로 임의 치환됨:
(h121) 할로겐 원자, 또는
(h122) C1 -4 알킬 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨)), 및
(i12) 포화 헤테로시클릭기 (상기 기는 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬로 임의 치환됨).
"B" 에 대한 치환기 (e1203) 인 "C1 -4 알콕시로 치환된 C1 -6 알콕시기"에는 하기 기가 포함된다.
[화학식 38]
Figure pct00038
"R4"는 바람직하게는 수소 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), C3 -6 시클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기 및 C7 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이고, 수소 원자 및 C3 -6 시클로알킬기가 더욱 바람직하다.
더욱 바람직한 구현예에서 본 발명의 화합물에는 하기 식의 화합물이 포함된다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다.
(1) 하기 식 (Ⅰa) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 39]
Figure pct00039
[식 중, R1a, R1m, G1, G2, G3, G4, R2, R3a, R3b, R3c, R3d 및 n 은 1 항에 정의된 바와 동일하고, 단 식 (Ⅰ) 의 화합물 중에서 하기 식의 화합물:
[화학식 40]
Figure pct00040
은 R1a, R1m, G1, G2, G3, G4 및 R2 가 상기 정의된 바와 동일하고; R3 이 상기 R3a, R3b, R3c 또는 R3d 중 하나인 화합물 (여기서, R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 상기 정의된 바와 동일하고, 단 R3 이 -A-B 기인 경우, A 는 단일 결합이고, B 는 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이거나, A 는 -(CH2)sO- 이고, B 는 수소 원자, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 또는 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기임) 에 한정되어야 함].
본 발명은 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물이 식 (Ⅰa) 의 화합물로 대체되는, 2 항 내지 65 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(2) 하기 식 (Ⅰc) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 41]
Figure pct00041
[식 중, R1a, R1m, G1, G2, G3, G4, R2, R3a, R3b, R3c, R3d 및 n 은 상기 정의된 바와 동일하고, 단 식 (Ⅰ) 의 화합물 중에서, 하기 식의 화합물:
[화학식 42]
Figure pct00042
은 R3 이 상기 R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 하나인 화합물 (여기서, R3 이 -A-B 기인 경우, (ⅰ) A 는 -(CH2)sN(R4)CO-, 또는 -(CH2)sN(R4)COO- 이고; B 는 1 항에 정의된 바와 동일하고; R4 는 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이거나, (ⅱ) A 는 -(CH2)sN(R4)- 이고; B 는 1 항에 정의된 바와 동일하고; R4 는 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이거나, (ⅲ) A 는 -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sOCON(R4)-, 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 이고; B 는 1 항에 정의된 바와 동일하고; R4 는 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이거나, (ⅳ) A 는 -(CH2)sN(R4)CON(H)- 이고; B 는 1 항에 정의된 바와 동일하고; R4 는 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이거나, (v) A 는 -(CH2)sCON(R4)- 이고; B 는 1 항에 정의된 바와 동일하고; R4 는 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 또는 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기이거나, (ⅵ) A 는 -(CH2)sSO2-, -(CH2)sCO-, 또는 -(CH2)sCOO- 이고; B 는 수소 원자, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C5-6 시클로알케닐기, 또는 임의 치환된 C6 -10 아릴기이거나, 또는 (ⅶ) A 는 단일 결합이고; B 는 수소 원자, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 또는 임의 치환된 포화 헤테로시클릭기임) 에 한정되어야 함].
본 발명은 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물이 식 (Ⅰc) 의 화합물로 대체되는, 2 항 내지 65 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(3) 하기 식 (Ⅰe) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 43]
Figure pct00043
[식 중, R1a, R1m, G1, G2, G3, G4, R2, R3a, R3b, R3c, R3d 및 n 은 1 항에 정의된 바와 동일하고, 단, 식 (Ⅰe) 에서 식 (Ⅰb) 의 화합물 및 화합물 (Ⅰd) 는 상기 화합물에 한정되어야 함].
본 발명은 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물이 식 (Ⅰe) 의 화합물로 대체되는, 2 항 내지 65 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
(4) 하기 식 (Ⅱ) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 44]
Figure pct00044
[식 중, R12a 는 할로겐 원자, 시아노기, 또는 불소 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
G42 는 산소 원자, 또는 황 원자이고;
R12b 는 C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬카르보닐아미노 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 또는 C1 -4 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 C1 -6 알킬기; 또는 5-원 내지 6-원 헤테로아릴-C1 -4 알킬기이고;
R12c 는 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -6 알킬기이고;
R12d 는 수소 원자; 할로겐 원자; C1 -6 알킬기 (상기 기는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들), 히드록시, C1 -4 알콕시 (상기 기는 히드록시, C1 -4 알콕시, 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클 및 C1 -4 알콕시카르보닐로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨), C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 시아노 및 C1 -4 알콕시로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨), C1 -6 알킬아미노카르보닐옥시 (이는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬로 임의 치환될 수 있음), 아미노카르보닐옥시, 또는 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시로 임의 치환됨); 아미노카르보닐기; 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐기; N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)-N-(C1 -6 알킬)-아미노카르보닐기; 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기; C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기; 및 하기 식의 기:
[화학식 45]
Figure pct00045
(식 중, R12e, R12f, R12g, R12h 및 R12i 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환된 C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, 히드록시기, 또는 C1 -4 알콕시설포닐기임) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기이거나, 또는
R12c 및 R12d 는 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하고:
[화학식 46]
Figure pct00046
(D2 는 산소 원자, 탄소 원자, -CH2-, 또는 -CH2CH2- 이고, p2 및 q2 는 0, 1 또는 2 임);
R22 는 수소 원자, 또는 C1 -6 알킬기임].
(5) 하기 식 (Ⅲ) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 47]
Figure pct00047
[식 중, R12a, G42, R12b, R12c, R12e, R12f, R12g, R12h, R12i 및 R22 는 상기 정의된 바와 동일함].
(6) 하기 식 (Ⅳa) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 48]
Figure pct00048
[식 중, G42, R12a, R12c, R12d 및 R22 는 상기 정의된 바와 동일함].
(7) 하기 식 (Ⅳb) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 49]
Figure pct00049
[식 중, G42, R12a, R12c, R12d 및 R22 는 상기 정의된 바와 동일함].
(8) 하기 식 (Ⅴa) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 50]
Figure pct00050
[식 중, G42, R12a, R12c, R12d 및 R22 는 상기 정의된 바와 동일함].
(9) 하기 식 (Ⅴb) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 51]
Figure pct00051
[식 중, G42, R12a, R12c, R12d 및 R22 는 상기 정의된 바와 동일함].
(10) 하기 식 (Ⅴc) 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
[화학식 52]
Figure pct00052
[식 중, G42, R12a, R12c, R12d 및 R22 는 상기 정의된 바와 동일함].
상기 (1) 내지 (10) (식 (Ⅰa) 내지 식 (Ⅴc)) 의 화합물의 치환기의 바람직한 구현예는 식 (Ⅰ) 의 화합물의 치환기에 대한 바람직한 구현예에 정의된 것과 동일하다.
"약학적으로 허용가능한 염"에는 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 또는 니트레이트와 같은 무기산과의 염, 또는 아세테이트, 프로피오네이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 락테이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 또는 아스코르베이트과 같은 유기산과의 염 등이 포함된다.
또한, 본 발명은 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 프로드러그, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 추가로, 본 발명은 또한 이의 수화물 또는 에탄올레이트와 같은 이의 용매화물을 포함한다. 추가로, 본 발명은 모든 구현예의 결정질 형태를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "식 (Ⅰ) 의 화합물의 프로드러그"는 생리적 조건 하에서 효소 또는 위산에 의한 반응에 의해 생체에서 식 (Ⅰ) 의 화합물로 전환되는 화합물, 즉, 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등에 의해, 또는 위산에 의한 가수분해에 의해 식 (Ⅰ) 의 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.
식 (Ⅰ) 의 화합물은 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 식 (Ⅰ) 의 화합물의 호변이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 라세미 혼합물 및 본 발명의 화합물의 광학 활성 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물이 2 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 경우, 입체 이성질 현상이 종종 발생할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 이러한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 페닐기 및 카르보닐기에서 회전 방해로 인해 축 이성질 현상을 가질 수 있다. 이러한 축 이성질 현상으로 인해, 본 발명은 하기 식의 입체이성질체를 포함한다.
[화학식 53]
Figure pct00053
본 발명의 화합물은 하기 화합물로 예시될 수 있다. 하기 표에서, 예를 들어 No. 1 (T1:Q144;T2:Q144;T3:Q182;T4:Q263) 로 표시된 화합물은 하기 화합물을 지시한다.
[화학식 54]
Figure pct00054
[화학식 55]
Figure pct00055
[화학식 56]
Figure pct00056
[화학식 57]
Figure pct00057
[화학식 58]
Figure pct00058
[화학식 59]
Figure pct00059
[화학식 60]
Figure pct00060
[화학식 61]
Figure pct00061
[화학식 62]
Figure pct00062
[화학식 63]
Figure pct00063
[화학식 64]
Figure pct00064
[화학식 65]
Figure pct00065
[화학식 66]
Figure pct00066
[화학식 67]
Figure pct00067
[화학식 68]
Figure pct00068
[화학식 69]
Figure pct00069
[화학식 70]
Figure pct00070
[화학식 71]
Figure pct00071
[화학식 72]
Figure pct00072
[화학식 73]
Figure pct00073
[화학식 74]
Figure pct00074
[화학식 75]
Figure pct00075
[화학식 76]
Figure pct00076
[화학식 77]
Figure pct00077
[화학식 78]
Figure pct00078
[화학식 79]
Figure pct00079
[화학식 80]
Figure pct00080
[화학식 81]
Figure pct00081
[화학식 82]
Figure pct00082
[화학식 83]
Figure pct00083
[화학식 84]
Figure pct00084
[화학식 85]
Figure pct00085
[화학식 86]
Figure pct00086
[화학식 87]
Figure pct00087
[화학식 88]
Figure pct00088
[화학식 89]
Figure pct00089
[화학식 90]
Figure pct00090
[화학식 91]
Figure pct00091
[화학식 92]
Figure pct00092
[화학식 93]
Figure pct00093
[화학식 94]
Figure pct00094
[화학식 95]
Figure pct00095
상기 표에서, 연상 기호는 각각 하기 부분 식의 부분 구조를 의미한다:
[화학식 96]
Figure pct00096
[화학식 97]
Figure pct00097
[화학식 98]
Figure pct00098
[화학식 99]
Figure pct00099
[화학식 100]
Figure pct00100
[화학식 101]
Figure pct00101
[화학식 102]
Figure pct00102
[화학식 103]
Figure pct00103
[화학식 104]
Figure pct00104
[화학식 105]
Figure pct00105
[화학식 106]
Figure pct00106
[화학식 107]
Figure pct00107
[화학식 108]
Figure pct00108
[화학식 109]
Figure pct00109
[화학식 110]
Figure pct00110
.
본 발명의 식 (Ⅰ) 의 화합물의 제조 방법을 하기 실시예로 본원에서 설명할 것이나, 본 발명이 이에 제한된다고 해석되어서는 안된다. 또한, 본 발명의 설명을 간단하게 하기 위해서, 하기 약어를 본 명세서에서 사용할 수 있다.
Boc: tert-부톡시카르보닐기
Cbz: 벤질옥시카르보닐기
TMS: 트리메틸실릴기
TBS: tert-부틸디메틸실릴기
SEM: 2-[(트리메틸실릴)에톡시]메틸기
Ac: 아세틸기
Me: 메틸기
Et: 에틸기
Pr: 프로필기
i-Pr: 이소프로필기
Bu: 부틸기
i-Bu: 이소부틸기
t-Bu: tert-부틸기
Ph: 페닐기
Bn: 벤질기
Ms: 메탄설포닐기
TFA: 트리플루오로아세트산
Alloc: 알릴옥시카르보닐기
Tf: 트리플루오로메탄설포네이트
식 (Ⅰ) 의 화합물은 잘 알려진 방법의 조합, 예를 들어 하기 방법에 의해 잘 알려진 화합물로부터 합성될 수 있다. 또한, 식 (Ⅰ) 의 화합물은 출발 화합물의 종류에 따라 하기 방법을 적합하게 조합하여 합성될 수 있다.
방법 1
식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 111]
Figure pct00111
[식 중, n, G1, G2, G3, G4, R1a, R1m, R3a, R3b, R3c, R3d 및 R2 는 상기 1 항에 정의된 바와 동일하고, R300 은 C1 -6 알킬기이고, X1 은 히드록시기 또는 염소 원자이고, X2 는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 또는 p-톨루엔설포닐옥시기이고, X3 은 요오드 원자, 메탄설포닐옥시기, 브롬 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기이고, X4 는 히드록시기 또는 염소 원자이고, R120 은 불소 원자 또는 C1 -3 알콕시기이고, m104 는 0, 1, 2, 또는 3 의 정수이며, Y1 은 Cbz, Boc 또는 Alloc 임].
1) 공정 1
X1 이 히드록시기인 경우, 식 (1-3) 의 화합물은 축합제의 존재 하에, 필요 시 염기의 존재 하에, 비활성 용매에서 식 (1-2) 의 화합물과 식 (1-1) 의 화합물을 반응시켜 합성될 수 있다. 이 반응에서, 상이동 촉매가 종종 사용될 수 있다.
염기는 종래 반응에서 염기로서 통상적으로 사용되고 반드시 정의될 필요가 없는 임의의 종래의 것일 수 있고, 예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]노나-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 또는 피콜린 등과 같은 유기 염기, 또는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 상이동 촉매에는, 예를 들어, 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 벤질트리에틸암모늄 브로마이드 등과 같은 4 차 암모늄염 또는 18-크라운-6-에테르 등과 같은 크라운 에테르가 포함된다.
축합제는 [Jikken-Kagaku-Koza (Chemical Society of Japan, Maruzen 에 의해 편집됨), vol. 22] 에 기재되어 있는 것일 수 있다.
비활성 용매에는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 헥산, 헵탄, 톨루엔, 벤젠 또는 자일렌 등과 같은 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 아세톤 등과 같은 케톤, 아세토니트릴, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸렌포스파미드 등과 같은 반양성자성 용매, 또는 상기 용매의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 -70 ℃ 내지 약 80 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
X1 이 염소 원자인 경우, 식 (1-3) 의 화합물은 비활성 용매에서, 필요 시 염기의 존재 하에 식 (1-1) 의 화합물과 식 (1-2) 의 화합물을 반응시켜 합성될 수 있다. 염기에는, 예를 들어, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리부틸아민, 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]논-5-엔, 1,4-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 또는 피콜린 등과 같은 유기 염기가 포함된다. 염기는 통상적으로 X1 이 염소 원자인 식 (1-1) 의 화합물 1 당량에 대해 1 내지 20 당량의 양으로 사용된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
X1 이 염소 원자인 식 (1-1) 의 화합물은 비활성 용매에서 첨가제의 존재 또는 부재 하에 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 X1 이 히드록시기인 식 (1-1) 의 화합물을 반응시켜 합성될 수 있다. 첨가제에는, 예를 들어, 디메틸포름아미드, 디에틸포름아미드 등이 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 디클로로메탄, 디클로로에탄 또는 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소가 포함된다. 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다. 반응이 완료된 후, 반응 용매는 벤젠 또는 톨루엔과 같은 탄화수소 용매의 존재 하에 감압 하에 농축되어 X1 이 히드록시기인 식 (1-1) 의 화합물을 산출한다.
이 공정은 또한 문헌 (예, [Tetrahedron 61, 10827 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 방법을 참고할 수 있다. 화합물 (1-3) 의 치환기인 R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 방법 2 내지 방법 18, 방법 21, 방법 31 및 방법 32 에 개시되어 있는 방법에 의해 방법 2 내지 방법 18 에 개시된 치환기로 전환될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (1-12) 는 방법 1 의 공정 8 과 유사한 방법에 의해 화합물 (1-3) 으로부터 합성될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (1-2) 는 방법 1 의 공정 8 과 유사한 방법에 의해 화합물 (1-4) 로부터 합성될 수 있다. 또한, 화합물 (1-5) 의 R2 가 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기인 경우, 화합물 (1-2) 는 문헌 ([J. Org. Chem. 71, 6522 (2006)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (1-4) 로부터 합성될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (1-2) 는 문헌 (예, [J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)], [J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)], [J. Org. Chem. 63, 370 (1998)], [J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (1-4) 로부터 합성될 수 있다. 예를 들어, 하기 방법이 예시된다.
화합물 (1-2) 는 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 또는 나트륨 시아노보로히드라이드 등과 같은 수소화붕소 화합물을 사용하여 환원성 아민화 반응에 의해 아세트산의 존재 또는 부재 하에 비활성 용매에서 화합물 (1-8), 화합물 (1-9) 및 화합물 (1-10) 으로부터 선택되는 화합물과 화합물 (1-4) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소; 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올; 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 용매가 포함된다. 수소화붕소 화합물은 통상적으로 화합물 (1-4) 1 당량에 대해 1 내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있다. 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (1-2) 는 방법 1 의 공정 4 와 유사한 방법에 의해 화합물 (1-6) 으로부터 합성될 수 있다.
6) 공정 6
화합물 (Ⅰ) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (1-12) 로부터 합성될 수 있다.
7) 공정 7
X1 이 히드록시기인 화합물 (1-1) 은 방법 1 의 공정 1 과 유사한 방법에 의해 화합물 (1-13) 으로부터 제조될 수 있다.
8) 공정 8
화합물 (1-14) 는 염기의 존재 하에 비활성 용매에서 화합물 (1-13) 과 화합물 (1-7) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 염기에는, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등과 같은 알칼리 금속염; 트리에틸아민 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 등과 같은 유기 염기; 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수소화물; 칼륨 t-부톡사이드 등과 같은 알칼리 금속 알콕사이드가 포함된다. X3 이 염소 원자 또는 브롬 원자인 경우, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨 등과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산 등과 같은 에테르 용매; 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드 등과 같은 반양성자성 용매; 디클로로메탄 또는 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 또는 상기 용매의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
9) 공정 9
화합물 (1-15) 는 방법 1 의 공정 1 과 유사한 방법으로 화합물 (1-14) 로부터 제조될 수 있다.
10) 공정 10
화합물 (1-12) 는 방법 1 의 공정 1 과 유사한 방법으로 화합물 (1-15) 로부터 제조도리 수 있다.
방법 2
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (2-3) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 112]
Figure pct00112
[식 중, Y1 은 상기에 정의된 바와 동일하고; Y2 는 Cbz, Boc 또는 Alloc 이고; R100 은 상기 1 항의 B 에 대해 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (2-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (2-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (2-1) 은 문헌 (예, WO 05/028467 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (2-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법으로 화합물 (2-2) 로부터 제조될 수 있다.
방법 3
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (3-6) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 113]
Figure pct00113
[식 중, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; X3 은 염소 원자 또는 브롬 원자이고; R101 은 C1 -4 알킬기이고; R102 및 R103 은 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬임].
1) 공정 1
화합물 (3-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법으로 화합물 (2-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (2-1) 은 문헌 (예, WO 05/028467 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2 내지 공정 3
화합물 (3-5) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (3-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 4
화합물 (3-6) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (3-5) 로부터 제조될 수 있다.
방법 4
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (4-3) 의 화합물 및 식 (4-6) 의 화합물, 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 114]
Figure pct00114
[식 중, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; R104 는 상기 1 항의 B 에 대해 정의된 바와 동일하고; R105 는 상기 1 항의 R4 에 대해 정의된 바와 동일하거나; 또는 R104 및 R105 는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있고; X4 는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, 또는 p-톨루엔설포닐옥시기임].
1) 공정 1
화합물 (4-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (2-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (2-1) 은 문헌 (예, WO 05/028467 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (4-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (4-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (4-5) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (4-2) 로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (4-6) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (4-5) 로부터 제조될 수 있다.
방법 5
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (5-4) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 115]
Figure pct00115
[식 중, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; R106 은 C1 -4 알킬기이고; R107 은 상기 1 항의 B 에 대해 정의된 바와 동일함. 또한, 결합을 가교하는 치환기는 20 항의 R3a, R3b, R3c, R3d 의 위치 중 하나에 결합됨. 하기 식에 동일하게 적용됨].
1) 공정 1
화합물 (5-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (5-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (5-1) 은 문헌 (예, WO 97/18813, WO 02/10172, [Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)], WO 02/02525 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (5-3) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (5-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (5-4) 는 문헌 (예, [Protective groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (5-3) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 6
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (6-5) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 116]
Figure pct00116
[식 중, Y1, Y2 및 R106 은 상기에 정의된 바와 동일하고; R108 은 C1 -4 알킬기이고; R109 는 상기 1 항의 B 에 대해 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (6-1) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (5-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (5-1) 은 문헌 (예, WO 97/18813, WO 02/10172, [Tetrahedron Letters 46, 7495 (2005)], WO02/02525, [J. Org. Chem. 70, 6956 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (6-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989], [J. Org. Chem. 57, 7194 (1992)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (6-1) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3 내지 공정 4
화합물 (6-4) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (6-2) 로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 5
화합물 (6-5) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (6-4) 로부터 제조될 수 있다.
방법 7
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (7-4) 의 화합물, 식 (7-6) 의 화합물 및 식 (7-8) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 117]
Figure pct00117
[식 중, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; X5 는 히드록시기 또는 염소 원자이고; R110 및 R111 은 독립적이고, 이들은 상기 1 항의 B 에 대한 것과 동일함].
1) 공정 1
화합물 (7-3) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989]; [Chem. Pharm. Bull. 40, 102 (1992)]; [J. Med. Chem. 26, 507 (1983)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (7-1) 은 문헌 (예, WO 05/028467 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (7-4) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-3) 으로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (7-5) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-3) 으로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (7-6) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-5) 로부터 제조될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (7-7) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989]; [J. Org. Chem. 61, 3849 (1996)]; [J. Org. Chem. 68, 4120 (2003)]; [J. Org. Chem. 63, 370 (1998)]; [J. Org. Chem. 70, 2195 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-1) 로부터 제조될 수 있다.
6) 공정 6
화합물 (7-8) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-7) 로부터 제조될 수 있다.
방법 8
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (8-4) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 118]
Figure pct00118
[식 중, R101, R102, R103, X3, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (8-1) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989]; [Synthetic Communications 34, 219 (2004)]; 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (7-1) 은 문헌 (예, WO 05/028467 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2 내지 공정 3
화합물 (8-3) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (8-1) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 4
화합물 (8-4) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (8-3) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 9
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (9-4) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 119]
Figure pct00119
[식 중, R101, R102, R103, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함]
1) 공정 1 내지 공정 3
화합물 (9-3) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (8-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 4
화합물 (9-4) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (9-3) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 10
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (10-4) 의 화합물 및 식 (10-6) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 120]
Figure pct00120
[식 중, R102, R103, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (10-2) 는 문헌 (예, [Tetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (7-1) 은 문헌 (예, WO 05/028467 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (10-3) 은 문헌 (예, [Tetrahedron: Asymmetry 16, 2599 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (10-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (10-4) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (10-3) 으로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (10-5) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (10-3) 으로부터 제조될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (10-6) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (10-5) 로부터 제조될 수 있다.
방법 11
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (11-3) 의 화합물 및 식 (11-5) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 121]
Figure pct00121
[식 중, R104, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (11-2) 는 문헌 (예, WO01/057044 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (7-1) 과 화합물 (11-1) 을 반응시켜 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (11-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (11-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (11-4) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (11-2) 로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (11-5) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (11-4) 로부터 제조될 수 있다.
방법 12
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (12-3) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 122]
Figure pct00122
[식 중, R104, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; R112 는 상기 1 항의 R4 에 대해 정의된 바와 동일하고; R104 및 R112 는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있으며; m100a 는 0 또는 1 이고, m100b 는 1 또는 2 임].
1) 공정 1
화합물 (12-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (12-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (12-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (12-2) 로부터 제조될 수 있다.
방법 13
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (13-4) 의 화합물 및 식 (13-6) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 123]
Figure pct00123
[식 중, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; A100 은 -SO2-, 또는 -CO- 이고; B100 은 상기 1 항의 B 에 정의된 바와 동일하고; m101 은 0 또는 1 의 정수임].
1) 공정 1 내지 공정 2
화합물 (13-3) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (13-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 3
화합물 (13-4) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (13-3) 으로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 4
화합물 (13-5) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (13-3) 으로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 5
화합물 (13-6) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (13-5) 로부터 제조될 수 있다.
방법 14
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (14-2) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 124]
Figure pct00124
[식 중, R104, R112, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (14-1) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (6-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (14-2) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (14-1) 로부터 제조될 수 있다.
방법 15
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (15-3) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 125]
Figure pct00125
[식 중, R104, R112, R108, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1 내지 공정 2
화합물 (15-2) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (6-2) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 3
화합물 (15-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (15-2) 로부터 제조될 수 있다.
방법 16
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (16-4) 의 화합물 및 식 (16-6) 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 126]
Figure pct00126
[식 중, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; m100b 는 0 내지 4 의 정수이고; R113 은 상기 (a) 내지 (z) 중 하나이고, 단, 화합물 (16-4) 에서 R113 은 상기 (a) 내지 (s) 중 하나임].
1) 공정 1
화합물 (16-2) 는 문헌 (예, [Tetrahedron: Asymmetry 17, 993 (2006)], [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (16-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (16-3) 은 문헌 (예, [Tetrahedron: Asymmetry 8, 3685 (1997)]; [J. Org. Chem. 61, 6033 (1996)]; JP-A-8-12605; [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (16-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (16-4) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (16-3) 으로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (16-5) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (16-3) 으로부터 제조될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (16-6) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (16-5) 로부터 제조될 수 있다.
방법 17
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (17-3) 의 화합물 및 식 (17-5) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 127]
Figure pct00127
[식 중, R104, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; m102 는 0 또는 1 의 정수임].
1) 공정 1
화합물 (17-2) 는 문헌 (예, WO 01/057044 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (17-1) 과 화합물 (11-1) 을 반응시켜 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (17-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (17-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (17-4) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (17-2) 로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (17-5) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (17-4) 로부터 제조될 수 있다.
방법 18
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (18-5) 의 화합물 및 식 (18-7) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 128]
Figure pct00128
[식 중, R105, X4, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; m103 은 0 또는 1 의 정수이고; R114 난 상기 1 항의 B 에 대해 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (18-2) 는 문헌 (예, [Tetrahedron Letters 43, 4275 (2002)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (18-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (18-4) 는 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (18-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (18-5) 는 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (18-4) 로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (18-6) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque, VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (18-4) 로부터 제조될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (18-7) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (18-6) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 19
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (19-13) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 129]
Figure pct00129
[식 중, R115 는 상기 1 항의 B 에 대해 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1 내지 공정 8
화합물 (19-11) 은 문헌 (예, WO 06/039325 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (19-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 9 내지 공정 10
화합물 (19-13) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (19-11) 로부터 제조될 수 있다.
방법 20
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (20-8) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 130]
Figure pct00130
[식 중, R2 는 상기 1 항에 정의된 바와 동일하고; R116 은 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기임].
1) 공정 1 내지 공정 5
화합물 (20-7) 은 문헌 (예, [Bioorganic & Medicinal Chemistry 13, 59 (2005)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (20-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 6
화합물 (20-8) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (20-7) 로부터 제조될 수 있다.
방법 21
식 (1-4) 의 화합물 중에서, 식 (21-3) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 131]
Figure pct00131
[식 중, m100a, R112, A100, B100, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (21-2) 는 방법 13 의 공정 2 와 유사한 방법에 의해 화합물 (21-1) 로부터 제조될 수 있다. 화합물 (21-1) 은 방법 12 의 공정과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (21-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (21-2) 로부터 제조될 수 있다.
방법 22
식 (1-14) 의 화합물 중에서, 식 (22-2) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 132]
Figure pct00132
[식 중, G4, R1b, R1c, R1d 및 R300 은 상기에 정의된 바와 동일하고, X6 은 할로겐 원자임].
1) 공정 1
화합물 (22-2) 는 나트륨 아세테이트의 존재 하에 비활성 용매에서 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 및 N-요오도숙신이미드로부터 선택되는 하나의 화합물과 화합물 (22-1) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 아세트산, 프로피온산 등과 같은 유기산이 포함된다. 반응 온도는 적합하게는 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위로부터 선택된다.
방법 23
식 (1-14) 의 화합물 중에서, 식 (23-3) 의 화합물 및 식 (23-6) 의 화합물 또는 이들의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 133]
Figure pct00133
[식 중, G4, R1b, R1c, R1d, 및 R300 은 상기에 정의된 바와 동일하고; R208 및 R209 는 수소 원자 또는 알킬기이고; R400 은 알킬기이며; Z1 은 하기 식의 기임:
[화학식 134]
Figure pct00134
(식 중, R200 은 수소 원자 또는 C1 -4 알킬기이거나, 2 개의 R200 은 서로 결합하여 1,2-페닐렌을 형성하고, R201, R202, R203, R204, R205 및 R206 은 독립적이고, 각각은 수소 원자 또는 C1 -2 알킬기이고, m 은 0 또는 1 의 정수이고, M+ 는 칼륨 이온, 나트륨 이온 또는 암모늄 이온임)].
1) 공정 1
화합물 (23-3) 은 Pd 촉매 및 무기 염기의 존재 하에 비활성 용매에서 화합물 (23-1) 과 화합물 (23-2) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 무기 염기에는, 예를 들어, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨 등이 포함된다. Pd 촉매에는, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 디클로라이드 디클로로메탄 착물 등이 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 물, 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르가 포함된다. 통상적으로, 물과 에테르 용매의 혼합물이 사용된다. 반응 온도는 약 50 ℃ 내지 약 120 ℃ 의 범위로부터 선택된다.
2) 공정 2
화합물 (23-5) 는 문헌 (예, [Eur. J. Org. Chem. EN 5, 1075 (2004)], WO 07/39142, [J. Org. Chem. 67, 8424 (2002)], [Organic Letters 4, 107 (2002)], [Organic Letters 3, 393 (2001)], [Tetrahedron 58, 465 (2002)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (23-1) 로부터 제조될 수 있다. 이의 예는 이하에 설명된다.
화합물 (23-5) 는 Pd 촉매 및 염기의 존재 하에 비활성 용매에서 Z1 이 B(OH)2 인 화합물 (23-4) 와 화합물 (23-1) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 물, 또는 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르 용매가 포함된다. 통상적으로, 물과 에테르 용매의 혼합물이 사용된다. 염기에는, 예를 들어, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등이 포함된다. Pd 촉매에는, 예를 들어, 팔라듐 디페닐포스피노 디클로라이드, 또는 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 등이 포함된다. 반응 온도는 약 50 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 범위로부터 선택된다.
3) 공정 3
화합물 (23-6) 은 비활성 용매에서 팔라튬 카본 또는 수산화팔라듐의 존재 하에 화합물 (23-5) 를 수소화시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등과 같은 알코올이 포함된다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위로부터 선택된다.
방법 24
식 (1-14) 의 화합물 중에서, 식 (24-1) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 135]
Figure pct00135
[식 중, G4, R1b, R1c, R1d 및 R300 은 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (24-1) 은 문헌 (예, [Synth. Commun. 24, 887 (1994)], [Organic Letters 9, 1711 (2007)], [Tetrahedron Lett. 40, 8193 (1999)], [Tetrahedron Lett. 45, 1441 (2004)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (23-1) 로부터 제조될 수 있다.
방법 25
식 (1-13) 의 화합물 중에서, 식 (25-4) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 136]
Figure pct00136
[식 중, R1a, R1c 및 R1d 는 상기에 정의된 바와 동일하고, R401 은 C1 -6 알킬기이고, R402 는 C1 -2 알킬기임].
1) 공정 1
화합물 (25-3) 은 비활성 용매에서 포스핀 및 축합제의 존재 하에 화합물 (25-1) 과 화합물 (25-2) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 포스핀에는, 예를 들어, 트리페닐포스핀 등이 포함되고, 비활성 용매에는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르가 포함된다. 축합제에는, 예를 들어, 아조디카르복실산 디이소프로필 에스테스 등이 포함된다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 80 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
2) 공정 2
공정 2 는, 예를 들어, 하기 방법 (ⅰ 또는 ⅱ) 에 의해 수행될 수 있다.
ⅰ. 화합물 (25-4) 는 비활성 용매에서 화합물 (25-3) 과 철을 반응시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 물, 아세트산, 또는 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 알코올, 또는 상기 용매의 혼합물이 포함된다. 반응 온도는 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
ⅱ. 화합물 (25-4) 는 비활성 용매에서 팔라듐 카본 또는 수산화팔라듐의 존재 하에 화합물 (25-3) 을 수소화시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등과 같은 알코올, 또는 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르가 포함된다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
방법 26
식 (1-14) 의 화합물 중에서, 식 (26-5) 의 화합물은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 137]
Figure pct00137
[식 중, X3, R1a, R1b, R1c, R1d, R401 및 R402 는 상기에 정의된 바와 동일하고, X6 은 브롬 원자 또는 요오드 원자임].
1) 공정 1
화합물 (26-2) 는 비활성 용매에서 수소화나트륨의 존재 하에 크라운 에테르의 존재 또는 부재 하에 화합물 (26-1) 과 화합물 (25-2) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 크라운 에테르에는, 예를 들어, 15-크라운 등이 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르가 포함된다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (26-3) 은 방법 25 의 공정 2 와 유사한 방법에 의해 화합물 (26-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (26-4) 는 비활성 용매에서 무기 염기의 존재 하에 화합물 (26-3) 과 화합물 (1-7) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 무기 염기에는, 예를 들어, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등이 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 또는 1,2-디메톡시에탄 등과 같은 에테르, 또는 아세토니트릴 또는 프로피오니트릴 등과 같은 니트릴 용매가 포함된다. 반응 온도는 약 30 ℃ 내지 약 100 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (26-5) 는 비활성 용매에서 메탄올 또는 에탄올, 유기 염기, 보조 리간드 및 팔라듐 아세테이트의 존재 하에 일산화탄소 분위기 하에서 화합물 (26-4) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 보조 리간드에는 디페닐포스피노프로판 등이 포함된다. 유기 염기에는 N,N-디이소프로필에틸아민 등이 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 디메틸아세트아미드 등과 같은 아세트아미드 용매가 포함된다. 반응 온도는 약 70 ℃ 내지 약 150 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
방법 27
식 (1-3) 의 화합물 중에서, 식 (27-7) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 138]
Figure pct00138
[식 중, n, R401, Y1, R1a, R1c, R1d, R3a, R3b, R3c, R3d 및 R2 는 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (27-2) 는, 예를 들어, 피리딘 용매에서 아세트산 무수물과 화합물 (27-1) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (27-3) 은 방법 1 의 공정 1 과 유사한 방식으로 화합물 (27-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (27-4) 는 방법 1 의 공정 1 과 유사한 방식으로 화합물 (27-3) 으로부터 제조될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (27-5) 는 비활성 용매에서 Amberlite (상표명) 의 존재 또는 부재 하에 염기와 화합물 (27-4) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 염기에는 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기가 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등과 같은 알코올이 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (27-6) 은 방법 1 의 공정 1 과 유사한 방식으로 화합물 (27-5) 로부터 제조될 수 있다.
6) 공정 6
화합물 (27-7) 은 방법 1 의 공정 6 과 유사한 방식으로 화합물 (27-6) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 28
식 (1-13) 의 화합물 중에서, 화합물 (28-3) 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 139]
Figure pct00139
[식 중, R1a, R1c, R1d, R401 및 R300 은 상기에 정의된 바와 동일하고, X7 은 브롬 원자 또는 염소 원자임].
1) 공정 1
화합물 (28-3) 은 문헌 (예, [Chem. Pharm. Bull. 46, 1716 (1998)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (28-1) 로부터 제조될 수 있다.
방법 29
식 (1-13) 의 화합물 중에서, 식 (29-4) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 140]
Figure pct00140
[식 중, X5, X7, R1a, R1c, R1d, R401, 및 R300 은 상기에 정의된 바와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (29-2) 는 문헌 (예, [Synth. Commun. 27, 2943 (1997)], [J. Chem. Soc. Perkin Trans 2, 691 (1988)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (29-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2 내지 공정 3
화합물 (29-4) 는 문헌 (예, WO 2005/082872 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (29-2) 로부터 제조될 수 있다.
방법 30
식 (1-13) 의 화합물 중에서, 식 (30-5) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 141]
Figure pct00141
[식 중, X3, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R300 은 상기에 정의된 바와 동일하고; R403 은 C1 -6 알킬기이고; X8 은 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시기이고; X9 는 요오드 원자, 브롬 원자, 염소 원자, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 또는 p-톨루엔설포닐옥시기임].
1) 공정 1
화합물 (30-2) 는 문헌 (예, [J. Am. Chem. Soc. 123, 6989 (2001)], [J. Org. Chem. 70, 4360 (2005)], [Synth. Commun. 29, 591 (1999)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (30-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (30-3) 은 방법 1 의 공정 8 과 유사한 방법에 의해 화합물 (30-2) 로부터 제조될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (30-5) 는 문헌 (예, WO 2004/096773 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (30-3) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 31
식 (1-2) 의 화합물 중에서, 식 (31-3) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 142]
Figure pct00142
[식 중, R112, s, Y1 및 Y2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; R506 은 상기에 정의된 B 와 동일하고; R507 은 상기에 정의된 R4 와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (31-2) 는 문헌 (예, [Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 1621, 16 (2006)], WO 99/054321 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (21-1) 로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (31-3) 은 문헌 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Edition (John Wiley & Sons, Inc.)] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (31-2) 로부터 제조될 수 있다.
방법 32
식 (Ⅰ) 의 화합물 중에서, 식 (32-17) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 143]
Figure pct00143
[식 중, G4, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R2 는 상기에 정의된 바와 동일하고, R600 은 1 항에 정의된 B 와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (32-2) 는 비활성 용매에서 염기와 화합물 (32-1) 을 반응시킨 다음, tert-부틸 에테르 말로네이트와 생성물을 반응시켜 제조될 수 있다. 염기에는 수소화칼륨 또는 수소화나트륨 등과 같은 무기 염기가 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸렌포스포아미드 등과 같은 반양성자성 용매가 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (32-3) 은 비활성 용매에서 트리플루오로아세트산과 화합물 (32-2) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매가 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
3) 공정 3
화합물 (32-4) 는 비활성 용매에서 팔라듐 카본의 존재 하에 수소 분위기 하에서 화합물 (32-3) 을 환원시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올이 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
4) 공정 4
화합물 (32-5) 는 비활성 용매에서 디-tert-부틸 디카르보네이트와 화합물 (32-4) 를 반응시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르가 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
5) 공정 5
화합물 (32-6) 은 비활성 용매에서 산화플라티늄의 존재 하에 수소 분위기 하에서 화합물 (32-5) 를 환원시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올이 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
6) 공정 6
화합물 (32-7) 은 무기 염기의 존재 하에 비활성 용매에서 p-메톡시벤질 클로라이드와 화합물 (32-6) 을 반응시켜 제조될 수 있다. 무기 염기에는 탄산칼륨 또는 탄산세슘 등이 포함된다. 비활성 용매에는, 예를 들어, N,N'-디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸렌포스포아미드 등과 같은 반양성자성 용매가 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다. 또한, 이 공정에서, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨이 첨가될 수 있다.
7) 공정 7
화합물 (32-8) 은 방법 1 의 공정 6 과 유사한 방법에 의해 화합물 (32-7) 로부터 제조될 수 있다.
8) 공정 8
화합물 (32-9) 는 방법 1 의 공정 4 와 유사한 방법에 의해 화합물 (32-8) 로부터 제조될 수 있다.
9) 공정 9
화합물 (32-10) 은 방법 1 의 공정 10 과 유사한 방법에 의해 화합물 (32-9) 로부터 제조될 수 있다.
10) 공정 10
화합물 (32-11) 은 비활성 용매에서 팔라듐 카본의 존재 하에 수소 분위기 하에서 화합물 (32-10) 을 환원시켜 제조될 수 있다. 비활성 용매에는, 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올 등과 같은 알코올이 포함된다. 반응 온도는 약 10 ℃ 내지 약 40 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
11) 공정 11
화합물 (32-12) 는 방법 32 의 공정 4 와 유사한 방법에 의해 화합물 (32-11) 로부터 제조될 수 있다.
12) 공정 12
화합물 (32-13) 은 방법 3 의 공정 2 와 유사한 방법에 의해 화합물 (32-12) 로부터 제조될 수 있다.
13) 공정 13
화합물 (32-14) 는 하기 반응 (ⅰ 내지 ⅱ) 을 비활성 용매에서 연속적으로 수행하여 화합물 (32-13) 으로부터 제조될 수 있다. 비활성 용매는, 예를 들어, 디옥산 또는 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르일 수 있다.
ⅰ. 화합물 (32-13) 은 트리에틸아민의 존재 하에 에틸 클로로포르메이트와 반응한다. 반응 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 20 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
ⅱ. 나트륨 보로히드라이드를 상기 ⅰ 의 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 반응시킨다. 반응 온도는 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
14) 공정 14
화합물 (32-15) 는 화합물 (32-14) 를 Swern 산화시켜 제조될 수 있다. 예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름 또는 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 용매에서 디메틸설폭사이드를 옥살릴 클로라이드에 첨가한 다음, 화합물 (30-14) 를 거기에 첨가하고, 추가로, 디이소프로필에틸아민을 첨가한다. 반응 온도는 약 -80 ℃ 내지 약 -30 ℃ 의 범위로부터 선택될 수 있다.
15) 공정 15
화합물 (32-16) 은 방법 1 의 공정 4 와 유사한 방법에 의해 화합물 (32-15) 로부터 제조될 수 있다.
16) 공정 16
화합물 (32-17) 은 방법 1 의 공정 6 과 유사한 방법에 의해 화합물 (32-16) 으로부터 제조될 수 있다.
방법 33
식 (Ⅰ) 의 화합물 중에서, 식 (33-2) 의 화합물 또는 이의 염은, 예를 들어, 하기 방법에 의해 제조될 수 있다.
[화학식 144]
Figure pct00144
[식 중, G4, R600, R1a, R1b, R1c, R1d, 및 R2 는 상기에 정의된 바와 동일하고; Z100 은 C(O), S(O)2, 또는 C(O)N(R601) 이고; R601 은 1 항에 정의된 R4 와 동일함].
1) 공정 1
화합물 (33-1) 은 문헌 (예, [Comprehensive Organic transformation, R. C. Laroque,VCH publisher Inc., 1989] 등) 에 개시되어 있는 것과 유사한 방법에 의해 화합물 (33-16) 으로부터 제조될 수 있다.
2) 공정 2
화합물 (33-2) 는 방법 1 의 공정 6 과 유사한 방법에 의해 화합물 (33-1) 로부터 제조될 수 있다.
상기 각 공정에서, 각 반응에 사용되는 출발 화합물이 히드록시기, 아미노기 또는 카르복실기와 같은 반응성 기를 갖는 경우, 반응될 위치 이외의 위치의 이러한 기는 필요 시, 반응 전에 적합한 보호기에 의해 보호될 수 있고, 이러한 보호기는 각 반응이 완료된 후 또는 일부 반응이 된 후 제거되어 원하는 화합물을 산출할 수 있다. 히드록시기, 아미노기, 카르복실기 등을 보호하기 위한 보호기는 유기 화학 분야에서 통상 사용되는 임의의 종래 보호기일 수 있고, 이러한 보호기의 도입 및 제거는 종래 방법 (예, [Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene (공저자 G. M. Wuts), 2nd edition, John Wiley & Sons, Inc. (1991)] 에 개시되어 있는 방법) 에 의해 수행될 수 있다.
예를 들어, 히드록시기를 위한 보호기는 tert-부틸디메틸실릴기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기 등일 수 있다. 아미노기를 위한 보호기는 tert-부틸옥시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기 등일 수 있다. 히드록시기를 위한 보호기는 염산, 황산, 아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 수성 메탄올, 수성 에탄올, 수성 테트라히드로푸란 등과 같은 용매에서 반응시켜 제거될 수 있다. 또한, tert-부틸디메틸실릴기는, 예를 들어, 테트라히드로푸란과 같은 용매에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 존재 하에 제거될 수 있다. 아미노기를 위한 보호기에 대해, tert-부틸옥시카르보닐기는, 예를 들어, 염산, 트리플루오로아세트산 등과 같은 산의 존재 하에 수성 테트라히드로푸란, 염화메틸렌, 클로로포름, 수성 메탄올 등과 같은 용매에서 반응시켜 제거될 수 있다. 벤질옥시카르보닐기는, 예를 들어, 아세트산과 같은 용매에서 브롬화수소산과 같은 산의 존재 하에 반응시켜 제거될 수 있다.
tert-부틸 에스테르, 오르토 에스테르, 산 아미드 등이 카르복실시를 위한 보호기로서 예시될 수 있다. 이러한 보호기는, 예를 들어, 이러한 보호기가 tert-부틸 에스테르인 경우, 수성 용매에서 염산의 존재 하에 반응시켜 제거될 수 있다. 오르토 에스테르가 사용되는 경우, 예를 들어, 수성 메탄올, 수성 테트라히드로푸란, 수성 1,2-디메톡시에탄과 같은 용매에서 산으로 처리한 다음, 수산화나트륨 등과 같은 알칼리로 처리하여 제거될 수 있다. 산 아미드가 사용되는 경우, 예를 들어, 물, 수성 메탄올, 수성 테트라히드로푸란 등과 같은 용매에서 염산, 황산 등과 같은 산의 존재 하에 반응시켜 제거될 수 있다.
식 (Ⅰ) 의 화합물에는 광학 활성 중심을 갖는 화합물이 포함되고, 이러한 화합물은 광학 활성 출발 화합물이 사용되는 경우 광학 활성 화합물의 형태 또는 라세미 화합물의 혼합물로 수득될 수 있다. 필요 시, 수득된 라세미 혼합물은 이의 광학 거울상 이성질체로 종래 방법에 의해 물리적 또는 화학적으로 분리될 수 있거나, 바람직하게는 광학 활성 분리제 (resolving agent) 를 사용하여 반응에 의해 이의 부분입체 이성질체로 분리될 수 있다. 상이한 형태의 부분입체 이성질체는 분획 결정화와 같은 종래 방법에 의해 분리될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 아세톤 등과 같은 용매에서 약학적으로 허용가능한 산과 혼합하여, 이의 염으로 전환될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 산에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등과 같은 무기산, 또는 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 숙신산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아스코르브산 등과 같은 유기산이 포함된다.
본 발명의 화합물은 레닌 저해 활성으로 인해 가능하게는 다양한 질환의 치료에 적용될 수 있다. 본 명세서에 개시되어 있는 화합물은 고혈압 치료제로서 유용하다. 상기 화합물은 또한 급성 및 만성 울혈성 심부전의 조절에 유용하다. 상기 화합물은 원발성 또는 2 차 폐고혈압, 2 차 고알도스테론증, 원발성 및 2 차 폐고알도스테론증, 신부전 (예컨대, 사구체신염, 당뇨병성 신장 질환, 사구체 경화증, 원발성 신장 질환, 말기 신장 질환, 신장혈관고혈압), 좌심실부전, 당뇨망막병증의 치료, 및 편두통, 레이노병 및 죽상경화증 과정과 같은 혈관 질환의 최소화에 유용하다고 예상될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 또한 녹내장과 같은 안압 상승과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 화합물이 치료법에 사용되는 경우, 약학 조성물의 형태로 경구 또는 비경구 (예, 정맥내, 피하 또는 근육내, 국부, 직장내, 경피내, 또는 경비내) 투여될 수 있다. 경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 환약, 과립, 분말, 용액, 현탁액 등일 수 있다. 비경구 투여용 조성물은, 예를 들어, 주사용 수용액, 또는 오일, 연고, 크림, 로션, 에어로졸, 좌제, 접착 제제 등일 수 있다. 이러한 제제는 종래 방법에 의해 제조될 수 있고, 추가적으로 비독성이고 비활성인, 즉 통상적으로 약학 분야에서 사용되는 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
투여량은 각 화합물, 또는 각 환자의 질환, 연령, 체중, 성별, 상태, 또는 투여 경로 등에 따라 변할 수 있고, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 통상적으로 0.1 내지 1000 ㎎/일의 투여량, 바람직하게는 1 내지 300 ㎎/일의 투여량으로 성인 (체중: 50 ㎏) 에게 투여될 수 있고, 이는 1 일 1 회, 또는 2 또는 3 의 투여 형태로 분리되어 투여된다. 또한, 본 발명의 화합물은 수일에 1 회 내지 수주에 1 회 투여될 수 있다.
약리학적 활성의 향상을 목적으로 하는 경우, 본 발명의 화합물은 당뇨병 치료제, 당뇨병 합병증 치료제, 항고지혈증 치료제, 강압제, 항비만제, 이뇨제와 같은 약제 (이하, 병용 약제로 칭함) 와 병용될 수 있다. 본 발명의 화합물 및 병용 약제의 투여 시기는 반드시 정의될 필요는 없고, 이들은 동시에 또는 시간 간격을 두고 대상체에 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 및 병용 약제는 병용 약물의 형태로 사용될 수 있다. 병용 약제의 투여량은 임상적으로 사용되는 투여량에 대해 적합하게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물과 병용 약제의 혼합 비율은 투여될 대상체, 투여 경로, 치료될 질환, 환자의 상태 및 조합의 종류에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 투여될 대상체가 인간인 경우, 병용 약제는 본 발명의 화합물 1 중량부 당 0.01 내지 100 중량부의 양으로 사용된다.
당뇨병 치료제에는 인슐린 제제 (예, 소 이자 또는 돼지 이자로부터 추출된 동물성 인슐린 제제; 대장균 또는 효모를 사용하는 유전-공학 인간 인슐린 제제 등), 인슐린 증강제 (예, 피오글리타존 또는 이의 히드로클로라이드, 트로글리타존, 로시글리타존 또는 이의 말레에이트, GI-262570, JTT-501, CC-555, YM-440, KRP-297, CS-011 등)，α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보오스, 아카보오스, 미글리톨, 에미글리테이트 등), 비구아니드 (예, 메토포르민 등), 인슐린 분비 촉진제 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨아자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드 등과 같은 설포닐우레아; 레파글리니드, 세나글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 등), GLP-1, GLP-1 유사체 (엑세나티드, 리라글루티드, SUN-E7001, AVE010, BIM-51077, CJC1131 등), 단백질 티로신 포스파타아제 저해제 (예, 바나드산 등), β3 효능제 (예, GW-427353B, N-5984 등), DPPIV 저해제 (예, 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, SYR-322 등) 가 포함된다.
당뇨병 합병증의 치료제에는 알도스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트, 에플레스타트, 제나레스타트, 조폴레스타트, 미나레스타트, 피다레스타트, SK-860, CT-112 등), 신경영양 인자 (예, NGF, NT-3, BDNF 등), PKC 저해제 (예, LY-333531 등), AGE 저해제 (예, ALT946, 피마게딘, 피라톡사틴, N-펜아실티아졸륨 브로마이드 (ALT766) 등), 활성 산소 제거제 (예, 티옥트산 등), 뇌혈관 확장제 (예, 티아프리드, 멕실레틴 등) 가 포함된다. 항고지혈 치료제에는 HMG-CoA 환원효소 저해제 (예, 프라바스타틴, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴 또는 이의 나트륨염 등), 스쿠알렌 합성효소 저해제, ACAT 저해제 등이 포함된다. 강압제에는 앤지오텐신-전환 효소 저해제 (예, 캅토프릴, 에날라프릴, 알라세프릴, 델라프릴, 리시노프릴, 이미다프릴, 베나제프릴, 실라자프릴, 테모카프릴, 트란돌라프릴 등), 앤지오텐신 Ⅱ 길항제 (예, 올메사르탄 메독소밀, 캔데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 에프로사르탄, 발라사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄 등), 칼슘 길항제 (예, 니카르디핀 히드로클로라이드, 마니디핀 히드로클로라이드, 니솔디핀, 니트렌디핀, 닐바디핀, 아몰디핀 등), ACE/NEP 저해제 (예, 오마파트릴라트, 파시도트릴 등), 베타 차단제 (예, 아테놀롤, 비소프롤롤, 베탁솔롤, 메토프롤롤 등), 알파 차단제 (예, 우라피딜, 테라조신, 독사조신, 부나조신 등), 알파 베타 차단제 (예, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 라베탈롤, 카르베딜롤 등) 가 포함된다.
항비만제에는, 예를 들어, 중추 항비만제 (예, 펜테르민, 시부트라민, 암페프라몬, 덱삼페타민, 마진돌, SR-141716A 등), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오를리스타트 등), 펩티드성 식욕 억제제 (예, 렙틴, CNTF (섬모 신경성 인자) 등), 콜레시스토키닌 효능제 (예, 린티트립트, FPL-15849 등) 가 포함된다. 이뇨제에는, 예를 들어, 잔틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤틸히드로클로로티아지드, 펜플루티지드, 폴리티아지드, 메티클로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 무수화효소 저해제 (예, 아세타졸아미드 등), 클로르벤젠설폰아미드 제제 (예, 클로르탈리돈, 메프루시드, 인다파미드 등), 아조세미드, 이소소르비드, 에타크린산, 피레타니드, 부메타니드, 푸로세미드 등이 포함된다.
상기 병용 약제는 상기 약물 중 2 이상의 혼합물로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 병용 약제와 병용되는 경우, 약물의 부작용 측면에서, 상기 약물의 투여량은 안전한 범위 내로 감소될 수 있다. 따라서, 상기 약물로 인한 임의의 가능한 부작용은 안전하게 저해될 수 있다.
[실시예]
본 발명은 참고예, 실시예 및 실험에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명은 이에 제한되는 것으로 해석되어서는 안된다. 또한, 하기 참고예 및 실시예에서 사용되는 화합물 명칭은 반드시 IUPAC 명명법을 기초로 한 것은 아니다. 추가로, 명세서를 간단하게 하기 위해, 일부 악어를 사용할 수 있고, 이러한 약어는 상기에 정의된 바와 동일하다.
참고예 1
메틸 4-(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소에톡시)-3-니트로벤조에이트
[화학식 145]
Figure pct00145
메틸 4-히드록시-3-니트로벤조에이트 (18.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (70 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (25.1 g) 및 에틸 2-브로모이소부티레이트 (20.0 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 교반 하에 가열하였다. 10 시간 후, 반응 용액을 25 ℃ 로 냉각시키고, 물을 반응 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (11.8 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 312 (M++1, 100 %).
참고예 2
메틸 2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 146]
Figure pct00146
철 (12.0 g) 의 아세트산 (30 ㎖) 현탁액에 참고예 1 의 화합물 (11.8 g) 의 아세트산 (50 ㎖)/에탄올 (50 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 서서히 적가하고, 첨가 후, 혼합물을 80 ℃ 에서 교반 하에 가열하였다. 3 시간 후, 반응 용액을 25 ℃ 로 냉각시키고, 불용성 물질을 셀라이트에서 여과로 제거하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트로 리펄핑 세정하고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (6.8 g) 을 백색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 236 (M++1, 100%).
참고예 3
메틸 4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 147]
Figure pct00147
참고예 2 의 화합물 (1.80 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (55% wg, 0.40 g) 및 1-브로모-3-메톡시프로판 (1.40 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 교반 하에 가열하였다. 6 시간 후, 반응 용액을 25 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.85 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 308 (M++1, 100 %).
참고예 4
4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산
[화학식 148]
Figure pct00148
참고예 3 의 화합물 (2.0 g) 을 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 2N 수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 교반하면서 60 ℃ 에서 가열하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 거기에 5 % 황산수소칼륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.81 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 294 (M++1, 100 %).
참고예 5
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 149]
Figure pct00149
참고예 4 의 화합물 (1.47 g) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.66 ㎖) 및 디메틸포름아미드 (10 ㎕) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발로 제거하고, 잔류물에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.51 g), 트리에틸아민 (1.2 ㎖) 의 디클로로메탄 (20 ㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (2.0 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 518 (M++1, 100%).
참고예 6
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 150]
Figure pct00150
참고예 5 의 화합물 (280 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 N-브로모숙신이미드 (200 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (300 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 595 (M++1, 100%), 597 (M++1, 100%).
참고예 7
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 151]
Figure pct00151
참고예 6 의 화합물 (300 ㎎) 을 디메톡시에탄 (3 ㎖) 및 물 (1.5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트랜스-프로페닐보론산 (170 ㎎), 탄산나트륨 (106 ㎎), 팔라듐 디페닐포스피노 디클로라이드ㆍ디클로로메탄 착물 (7.8 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 8 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (260 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 558 (M++1, 100 %).
참고예 8
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-프로필-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 152]
Figure pct00152
참고예 7 의 화합물 (90.1 ㎎) 을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 팔라듐-카본 (100 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (60.0 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 560 (M++1, 100 %).
참고예 9
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-에틸-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 153]
Figure pct00153
참고예 6 의 화합물 및 비닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 7 및 8 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 546 (M++1, 100 %).
참고예 10
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(3-메톡시프로필)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 154]
Figure pct00154
참고예 6 의 화합물 (275 ㎎), 비스(트리부틸포스핀)팔라듐 (25 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (4 ㎖) 용액에 메틸아연 클로라이드의 테트라히드로푸란 (0.3 ㎖) 2.0 M 용액을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (170 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 532 (M++1, 100 %).
참고예 11
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-시아노-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 155]
Figure pct00155
참고예 6 (130 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에 시안화아연 (100 ㎎) 및 디트리부틸포스핀 팔라듐 (38.2 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하면서 100 ℃ 에서 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 탄산수소나트륨 포화 수용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (90.4 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 543 (M++1, 100 %).
참고예 12
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 156]
Figure pct00156
참고예 5 의 화합물 (200 ㎎) 을 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 N-클로로숙신이미드 (100 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (150 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 552 (M++1, 100 %).
참고예 13
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 157]
Figure pct00157
참고예 2 의 화합물 및 메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 546 (M++1, 100 %).
참고예 14
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-브로모-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 158]
Figure pct00158
참고예 13 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 624 (M++1, 100 %), 626 (M++1, 100 %).
참고예 15
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 159]
Figure pct00159
참고예 14 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 561 (M++1, 100 %).
참고예 16
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 160]
Figure pct00160
참고예 13 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 581 (M++1, 100 %).
참고예 17
메틸 4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 161]
Figure pct00161
참고예 2 의 화합물 및 1-클로로-4-메톡시부탄을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 322 (M++1, 100 %).
참고예 18
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 162]
Figure pct00162
참고예 17 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 566 (M++1, 100 %).
참고예 19
메틸 4-(3-에톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 163]
Figure pct00163
참고예 2 의 화합물 및 1-브로모-3-에톡시프로판을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 322 (M++1, 100 %).
참고예 20
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-4-(3-에톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 164]
Figure pct00164
참고예 19 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 566 (M++1, 100 %).
참고예 21
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 165]
Figure pct00165
참고예 17 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 546 (M++1, 100 %).
참고예 22
에틸 2-(4-브로모-2-니트로페녹시)-2-메틸부타노에이트
[화학식 166]
Figure pct00166
에틸 2-히드록시-2-메틸부티레이트 (3.5 g) 의 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 수소화나트륨 (1.2 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 15-크라운-5 한 방울을 첨가하고, 추가로 거기에 5-브로모-2-플루오로니트로벤젠 (2.8 ㎖) 을 적가하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 15/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (5.5 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 346 (M++1, 100 %), 348 (M++1, 98 %).
참고예 23
6-브로모-2-에틸-2-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
[화학식 167]
Figure pct00167
참고예 2 와 유사한 방식으로 상응하는 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 270 (M++1, 100 %), 272 (M++1, 100 %).
참고예 24
6-브로모-2-에틸-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
[화학식 168]
Figure pct00168
참고예 3 과 유사한 방식으로 상응하는 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 611 (M++1, 100 %), 613 (M++1, 100 %).
참고예 25
메틸 2-에틸-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 169]
Figure pct00169
참고예 24 의 화합물 (4.3 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (50 ㎖)/메탄올 (20 ㎖) 용액에 팔라듐 아세테이트 (849 ㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (1.56 g), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과하고, 물을 여과액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (2.4 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 322 (M++1, 100 %).
참고예 26
메틸 4-[(1R)-2-에톡시-1-메틸-2-옥소에톡시]-3-니트로벤조에이트
[화학식 170]
Figure pct00170
메틸 4-히드록시-3-니트로벤조에이트 (5.0 g) 와 에틸 L-락테이트 (2.9 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (120 ㎖) 용액에 트리페닐포스핀 (10 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 빙냉 하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (20 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (9.5 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 298 (M++1, 100 %).
참고예 27
메틸 (2R)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 171]
Figure pct00171
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 17 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 308 (M++1, 100 %).
참고예 28
메틸 4-[1-(메톡시카르보닐)프로폭시]-3-니트로벤조에이트
[화학식 172]
Figure pct00172
메틸 4-히드록시-3-니트로벤조에이트 및 메틸 2-브로모부티레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 298 (M++1, 100 %).
참고예 29
4-(아세틸옥시)-3-니트로벤조산
[화학식 173]
Figure pct00173
4-히드록시-3-니트로벤조산 (10 g) 에 피리딘 (12 ㎖) 및 아세트산 무수물 (55 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 65 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 거기에 5 % 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (11.7 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 226 (M++1, 100 %).
참고예 30
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(아세틸옥시)-3-니트로벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 174]
Figure pct00174
참고예 5 와 유사한 방식으로 상응하는 화합물로부터 표제 화합물을 합성하였다.
MS (ESI+) 450 (M++1, 100 %).
참고예 31
tert-부틸 (3R)-3-[(4-히드록시-3-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 175]
Figure pct00175
참고예 30 의 화합물 (4.4 g) 의 메탄올 (60 ㎖) 용액에 나트륨 메톡사이드 (1 M 메탄올 용액, 12.7 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 Amberlite (상표명) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 여과하고, 메탄올로 세정하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.1 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 408 (M++1, 86 %).
참고예 32
디에틸 (4-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-니트로페닐옥시)(메틸)말로네이트
[화학식 176]
Figure pct00176
참고예 31 의 화합물 및 디에틸 2-브로모-2-메틸말로네이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 580 (M++1, 84 %).
참고예 33
에틸 6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 177]
Figure pct00177
참고예 32 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 및 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 590 (M++1, 100 %).
참고예 34
6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실산
[화학식 178]
Figure pct00178
참고예 33 의 화합물 (1.8 g) 에 메탄올 (20 ㎖) 및 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.7 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 562 (M++1, 100 %).
참고예 35
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 179]
Figure pct00179
참고예 34 의 화합물 (1.68 g) 과 트리에틸아민 (500 ㎕) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 이소프로필 클로로포르메이트 (495 ㎕) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 빙조에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과로 제거하고, 여과액에 수소화붕소나트륨 (228 ㎎) 의 수 (2 ㎖) 용액을 빙냉 하에 적가하였다. 혼합물을 빙조에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/5) 로 정제시켜 표제 화합물 (510 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 548 (M++1, 100 %).
참고예 36
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(에톡시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 180]
Figure pct00180
참고예 35 의 화합물 (20 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (10 ㎎) 및 요오드화에틸 (50 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜표제 화합물 (19 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 576 (M++1, 100 %).
참고예 37
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-2-에틸-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 181]
Figure pct00181
참고예 25 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 566 (M++1, 100 %).
참고예 38
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-2-에틸-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 182]
Figure pct00182
참고예 25 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 610 (M++1, 100 %) 612 (M++1, 100 %).
참고예 39
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-시아노-2-에틸-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 183]
Figure pct00183
참고예 25 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 11 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 100 %).
참고예 40
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-7-클로로-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 184]
Figure pct00184
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 538 (M++1, 100 %).
참고예 41
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-7-브로모-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 185]
Figure pct00185
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 582 (M++1, 100 %) 584 (M++1, 100 %).
참고예 42
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2R)-4-(3-메톡시프로필)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 186]
Figure pct00186
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 518 (M++1, 100 %).
참고예 43
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-7-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 187]
Figure pct00187
참고예 27 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 18 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 552 (M++1, 100 %).
참고예 44
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-7-브로모-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 188]
Figure pct00188
참고예 27 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 596 (M++1, 100 %) 598 (M++1, 100 %).
참고예 45
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2R)-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 189]
Figure pct00189
참고예 27 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 21 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 532 (M++1, 100 %).
참고예 46
tert-부틸 (3R)-3-[[((2R)-7-클로로-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 190]
Figure pct00190
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 16 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 567 (M++1, 100 %).
참고예 47
tert-부틸 (3R)-3-[[((2R)-7-브로모-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 191]
Figure pct00191
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 14 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 611 (M++1, 100 %) 613(M++1, 100 %).
참고예 48
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[((2R)-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 192]
Figure pct00192
참고예 26 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 15 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 547 (M++1, 100 %).
참고예 49
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-2-에틸-4-(3-메톡시프로필)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 193]
Figure pct00193
참고예 28 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 552 (M++1, 100 %).
참고예 50
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-2-(에톡시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 194]
Figure pct00194
참고예 36 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 610 (M++1, 100 %).
참고예 51
메틸 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 195]
Figure pct00195
4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조산 (30.0 g) 을 메탄올 (600 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 진한 황산 (10 ㎖) 을 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 20 시간 동안 교반 하에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물에 물 (200 ㎖) 을 첨가하고, 메탄올을 증발로 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 유기층을 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (32.0 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
참고예 52
메틸 4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 196]
Figure pct00196
메틸 4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (32.0 g) 를 아세트산 (180 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 진한 황산 (0.45 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 로 가열하였다. 그 다음, 거기에 농축 질산 (12.4 g) 의 아세트산 (60 ㎖) 70 % 용액을 서서히 적가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수 (500 ㎖) 에 붓고, 혼합물을 톨루엔 (800 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (15.0 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.8 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 3.96 (s, 3H).
참고예 53
메틸 5-아미노-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 197]
Figure pct00197
메틸 4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (58.0 g) 를 메탄올 (600 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 10 % 팔라듐 카본 (50 % wet: 11.60 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 25 ℃ 에서 8 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (53.0 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 236 (M++1, 100 %).
참고예 54
메틸 5-아미노-4-히드록시-2-메틸벤조에이트
[화학식 198]
Figure pct00198
4-히드록시-2-메틸벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 53 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 182 (M++1, 100 %).
참고예 55
메틸 2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 199]
Figure pct00199
메틸 5-아미노-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (53.0 g) 를 클로로포름 (200 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 탄산수소나트륨 수용액 (27.60 g/240 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 격렬히 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 냉각시키고, 거기에 2-브로모이소부티릴 브로마이드 (65.5 g) 를 서서히 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 클로로포름 (300 ㎖) 으로 2 회 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 메틸 5-[(2-브로모-2-메틸프로파노일)아미노]-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 산출하였다. 이 미정제 생성물을 N,N-디메틸포름아미드 (500 ㎖) 에서 희석시키고, 거기에 탄산칼륨 (60.53 g) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과로 제거하였다. 여과액에 에틸 아세테이트 (500 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 1N 염산 (500 ㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 에틸 아세테이트/헥산 (5/1, 200 ㎖) 으로부터 결정화시켜 표제 화합물 (48.5 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 304 (M++1, 31 %).
참고예 56
메틸 2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 200]
Figure pct00200
메틸 5-아미노-4-히드록시-2-메틸벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 250 (M++1, 35 %).
참고예 57
메틸 4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 201]
Figure pct00201
참고예 55 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 390 (M++1, 100 %).
참고예 58
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 202]
Figure pct00202
참고예 57 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 600 (M++1, 100 %).
참고예 59
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 203]
Figure pct00203
참고예 55 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 및 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 586 (M++1, 100 %).
참고예 60
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 204]
Figure pct00204
참고예 55 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 13 및 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 615 (M++1, 100 %).
참고예 61
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 205]
Figure pct00205
참고예 17 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 610 (M++1, 100 %).
참고예 62
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-시아노-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 206]
Figure pct00206
참고예 61 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 11 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 100 %).
참고예 63
메틸 (2R)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 207]
Figure pct00207
참고예 52 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 27 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 376 (M++1, 100 %).
참고예 64
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2R)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 208]
Figure pct00208
참고예 63 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 586 (M++1, 100 %).
참고예 65
2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산
[화학식 209]
Figure pct00209
참고예 55 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 289 (M++1, 13 %).
참고예 66
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 210]
Figure pct00210
참고예 65 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 514 (M++1, 27 %).
참고예 67
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[7-메톡시-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 211]
Figure pct00211
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (500 ㎎) 에 CuBr (59 ㎎), NaOMe (1M 메탄올 용액) (16.4 ㎖) 및 DMF (5.5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 15 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (240 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 562 (M++1, 30 %).
참고예 68
메틸 4-(4-시아노부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 212]
Figure pct00212
참고예 56 의 화합물 (700 ㎎) 에 수소화나트륨 (155 ㎎), 5-클로로펜탄니트릴 (1.0 ㎖), 요오드화칼륨 (100 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (9 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (250 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 331 (M++1, 72 %).
참고예 69
메틸 4-(2-{[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 213]
Figure pct00213
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 365 (M++1, 26 %).
참고예 70
메틸 4-헥스-5-엔-1-일-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 214]
Figure pct00214
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 332 (M++1, 81 %).
참고예 71
메틸 4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 215]
Figure pct00215
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 436 (M++1, 51 %).
참고예 72
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 216]
Figure pct00216
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 413 (M++1, 30 %).
참고예 73
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 217]
Figure pct00217
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 427 (M++1, 37 %).
참고예 74
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 218]
Figure pct00218
참고예 55 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 427 (M++1, 42 %).
참고예 75
메틸 4-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로필)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 219]
Figure pct00219
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 441 (M++1, 24 %).
참고예 76
메틸 2-에틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 220]
Figure pct00220
메틸 2-에틸-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 13 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 419 (M++1, 20 %).
참고예 77
메틸 2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 221]
Figure pct00221
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 348 (M++1, 26 %).
참고예 78
메틸 4-[3-(2-에틸-1,3-디옥솔란-2-일)프로필]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 222]
Figure pct00222
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 392 (M++1, 30 %).
참고예 79
메틸 4-[4-(벤질옥시)부틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 223]
Figure pct00223
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 412 (M++1, 35 %).
참고예 80
메틸 4-[2-(벤질옥시)에틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 224]
Figure pct00224
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 384 (M++1, 24 %).
참고예 81
메틸 2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 225]
Figure pct00225
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 360 (M++1, 23 %).
참고예 82
메틸 2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 226]
Figure pct00226
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 374 (M++1, 26 %).
참고예 83
메틸 4-(4-tert-부톡시-4-옥소부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 227]
Figure pct00227
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 392 (M++1, 22 %).
참고예 84
메틸 4-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 228]
Figure pct00228
참고예 56 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 364 (M++1, 21 %).
참고예 85
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-((2S)-2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 229]
Figure pct00229
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 ㎎) 에 2-히드록시카르밤산 벤질 에스테르 (49 ㎎), 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.26 ㎖), 트리페닐포스핀 (122 ㎎) 및 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (120 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 705 (M++1, 39 %).
참고예 86
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 230]
Figure pct00230
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (460 ㎎) 에 3-브로모프로피온산 에틸 에스테르 (0.19 ㎖), 탄산칼륨 (298 ㎎) 및 아세토니트릴 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (350 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 614 (M++1, 32 %).
참고예 87
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-[(2S)-3-메톡시-2-메틸-3-옥소프로필]-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 231]
Figure pct00231
참고예 66 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 614 (M++1, 32%).
참고예 88
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(1H-이미다졸-5-일메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 232]
Figure pct00232
참고예 66 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 594 (M++1, 31 %).
참고예 89
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(디메틸아미노)카르보닐]옥시}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 233]
Figure pct00233
참고예 69 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 575 (M++1, 32 %).
참고예 90
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-시아노부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 234]
Figure pct00234
참고예 68 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 541 (M++1, 32 %).
참고예 91
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-헥스-5-엔-1-일-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 235]
Figure pct00235
참고예 70 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 542 (M++1, 34 %).
참고예 92
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 236]
Figure pct00236
참고예 71 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 646 (M++1, 38 %).
참고예 93
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 237]
Figure pct00237
참고예 72 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 623 (M++1, 37 %).
참고예 94
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 238]
Figure pct00238
참고예 73 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 637 (M++1, 38 %).
참고예 95
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}프로필)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 239]
Figure pct00239
참고예 75 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 651 (M++1, 39 %).
참고예 96
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 240]
Figure pct00240
참고예 77 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 558 (M++1, 34 %).
참고예 97
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(4-옥소헥실)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 241]
Figure pct00241
참고예 78 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 558 (M++1, 34 %).
참고예 98
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[4-(벤질옥시)부틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 242]
Figure pct00242
참고예 79 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 622 (M++1, 39 %).
참고예 99
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[2-(벤질옥시)에틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥시-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 243]
Figure pct00243
참고예 80 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 594 (M++1, 37 %).
참고예 100
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(4,4,4-트리플루오로부틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 244]
Figure pct00244
참고예 81 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 570 (M++1, 31 %).
참고예 101
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(5,5,5-트리플루오로펜틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 245]
Figure pct00245
참고예 82 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 584 (M++1, 32 %).
참고예 102
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-에틸-4-{3-[(메톡시카르보닐)아미노]프로필}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 246]
Figure pct00246
참고예 76 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 629 (M++1, 32 %).
참고예 103
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({2,2,7-트리메틸-4-[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 247]
Figure pct00247
참고예 112 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 559 (M++1, 32 %).
참고예 104
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[4-(에틸아미노)-4-옥소부틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 248]
Figure pct00248
참고예 113 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 573 (M++1, 34 %).
참고예 105
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 249]
Figure pct00249
참고예 128 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 581 (M++1, 31 %).
참고예 106
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-tert-부톡시-4-옥소부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 250]
Figure pct00250
참고예 83 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 602 (M++1, 36 %).
참고예 107
3-[6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]프로판산
[화학식 251]
Figure pct00251
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(3-에톡시-3-옥소프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (350 ㎎) 에 2N NaOH 수용액 (5 ㎖), MeOH (5 ㎖) 및 THF (5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 거기에 2N 염산 수용액을 적가하였다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물 (260 ㎎) 을 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI+) 586 (M++1, 30 %).
참고예 108
(2S)-3-[6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]-2-메틸프로피온산
[화학식 252]
Figure pct00252
참고예 87 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 107 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 600 (M++1, 31%).
참고예 109
4-[6-(메톡시카르보닐)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]부탄산
[화학식 253]
Figure pct00253
메틸 4-(4-tert-부톡시-4-옥소부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (2.7 g) 에 TFA (5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시키고, 침전된 화합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물 (950 ㎎) 을 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI+) 336 (M++1, 18 %).
참고예 110
[6-(메톡시카르보닐)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]아세트산
[화학식 254]
Figure pct00254
참고예 84 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 109 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 308 (M++1, 16 %).
참고예 111
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 255]
Figure pct00255
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 691 (M++1, 38 %).
참고예 112
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({2,2,7-트리메틸-4-[4-(메틸아미노)-4-옥소부틸]-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 256]
Figure pct00256
4-[6-(메톡시카르보닐)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]부탄산 (500 ㎎) 에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (372 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (262 ㎎), 트리에틸아민 (0.27 ㎖), 클로로포름 (10 ㎖), 메틸아민 (0.20 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (420 ㎎) 을 무색 비결정질로 산출하였다.
MS (ESI+) 349 (M++1, 20 %).
참고예 113
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[4-(에틸아미노)-4-옥소부틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 257]
Figure pct00257
참고예 109 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 363 (M++1, 21 %).
참고예 114
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-4-[3-(메틸아미노)-3-옥소프로필]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 258]
Figure pct00258
참고예 107 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 31 %).
참고예 115
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-[3-(에틸아미노)-3-옥소프로필]-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 259]
Figure pct00259
참고예 107 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 613 (M++1, 32 %).
참고예 116
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{3-[(2-플루오로에틸)아미노]-3-옥소프로필}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 260]
Figure pct00260
참고예 107 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 631 (M++1, 32 %).
참고예 117
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{3-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-3-옥소프로필}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 261]
Figure pct00261
참고예 107 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 649 (M++1, 32 %).
참고예 118
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-[3-(시클로프로필아미노)-3-옥소프로필]-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 262]
Figure pct00262
참고예 107 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 625 (M++1, 34 %).
참고예 119
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-[(2S)-3-(에틸아미노)-2-메틸-3-옥소프로필]-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 263]
Figure pct00263
참고예 108 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 627 (M++1, 34 %).
참고예 120
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(시클로프로필카르보닐)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸)-3-옥시-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 264]
Figure pct00264
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 571 (M++1, 34 %).
참고예 121
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 265]
Figure pct00265
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 581 (M++1, 31 %).
참고예 122
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 266]
Figure pct00266
참고예 141 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 567 (M++1, 30 %).
참고예 123
tert-부틸 (3R)-3-[[(2,2-디메틸-3-옥소-4-{2-[(3,3,3-트리플루오로프로파닐)아미노]에틸}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 267]
Figure pct00267
참고예 141 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 31 %).
참고예 124
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 268]
Figure pct00268
참고예 142 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 31 %).
참고예 125
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(시클로프로필아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 269]
Figure pct00269
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 31 %).
참고예 126
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[2-(부티릴아미노)에틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 270]
Figure pct00270
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 573 (M++1, 34 %).
참고예 127
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(2,2-디플루오로프로파노일)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 271]
Figure pct00271
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 595 (M++1, 32 %).
참고예 128
메틸 4-{2-[(2,2-디플루오로에틸)아미노]-2-옥소에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 272]
Figure pct00272
참고예 110 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 371 (M++1, 18 %).
참고예 129
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-{2-[(트리플루오로아세틸)아미노]에틸}-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 273]
Figure pct00273
참고예 142 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 653 (M++1, 31 %).
참고예 130
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{3-[(디플루오로아세틸)아미노]프로필}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 274]
Figure pct00274
참고예 145 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 595 (M++1, 32 %).
참고예 131
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[3-(아세틸아미노)프로필]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 275]
Figure pct00275
참고예 145 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 559 (M++1, 32 %).
참고예 132
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[2-(아세틸아미노)에틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 276]
Figure pct00276
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 ㎎) 에 트리에틸아민 (0.040 ㎖), 테트라히드로푸란 (3 ㎖), 아세틸 클로라이드 (0.04 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (80 ㎎) 을 무색 비결정질로 산출하였다.
MS (ESI+) 545 (M++1, 31 %).
참고예 133
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[(2S)-2-(프로피오닐아미노)프로필]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 277]
Figure pct00277
참고예 146 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 627 (M++1, 34 %).
참고예 134
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(2,2,7-트리메틸-4-{2-[(메틸설포닐)아미노]에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 278]
Figure pct00278
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 581 (M++1, 30 %).
참고예 135
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 279]
Figure pct00279
참고예 139 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 559 (M++1, 32 %).
참고예 136
tert-부틸 (3R)-3-[({2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 280]
Figure pct00280
참고예 141 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 545 (M++1, 31 %).
참고예 137
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 281]
Figure pct00281
참고예 142 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 613 (M++1, 32 %).
참고예 138
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{2-[(플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 282]
Figure pct00282
참고예 142 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 617 (M++1, 31 %).
참고예 139
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 283]
Figure pct00283
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.14 g) 에 10 % 팔라듐 카본 (500 ㎎) 및 메탄올 (30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물 (900 ㎎) 을 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI+) 503 (M++1, 29 %).
참고예 140
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-헥실-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 284]
Figure pct00284
참고예 91 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 544 (M++1, 34 %).
참고예 141
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 285]
Figure pct00285
참고예 93 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 489 (M++1, 28 %).
참고예 142
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 286]
Figure pct00286
참고예 111 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 29 %).
참고예 143
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-히드록시부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 287]
Figure pct00287
참고예 98 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 532 (M++1, 31 %).
참고예 144
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-히드록시에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 288]
Figure pct00288
참고예 98 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 504 (M++1, 29 %).
참고예 145
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(3-아미노)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 289]
Figure pct00289
참고예 95 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 517 (M++1, 30 %).
참고예 146
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-[(2S)-2-아미노프로필]-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 290]
Figure pct00290
참고예 85 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 571 (M++1, 30 %).
참고예 147
tert-부틸 (3R)-3-[({7-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 291]
Figure pct00291
참고예 136 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 580 (M++1, 32 %).
참고예 148
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 292]
Figure pct00292
참고예 122 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 602 (M++1, 32 %).
참고예 149
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-4-{2-[(3,3,3-트리플루오로프로파노일)아미노]에틸}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 293]
Figure pct00293
참고예 123 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 634 (M++1, 32 %).
참고예 150
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-시클로프로필부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 294]
Figure pct00294
N-니트로소-N-메틸우레아 (2.62 g) 를 디에틸 에테르 (34 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 수산화칼륨 (1.53 g) 의 수 (9 ㎖) 용액에 빙냉 하에서 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 수득된 상청액을 tert-부틸 (3R)-3-[[(4-헥스-5-엔-1-일-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎) 와 팔라듐 아세테이트 (15 ㎎) 의 클로로포름/디에틸 에테르의 혼합 용매 중 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (250 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 556 (M++1, 35 %).
참고예 151
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 295]
Figure pct00295
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 ㎎) 에 수소화나트륨 (9.3 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (9 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 요오드화메틸 (0.02 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (110 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 629 (M++1, 32 %).
참고예 152
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(2,2,7-트리메틸-4-{2-[메틸(프로피오닐)아미노]에틸}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 296]
Figure pct00296
참고예 135 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 151 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 573 (M++1, 34 %).
참고예 153
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐옥시)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 297]
Figure pct00297
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-히드록시에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (150 ㎎) 에 수소화나트륨 (16 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (9 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 프로피온 클로라이드 (0.03 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (110 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 560 (M++1, 32 %).
참고예 154
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[4-(시클로프로필옥시)부틸]-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 298]
Figure pct00298
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-히드록시부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 ㎎) 에 수소화나트륨 (60 ㎎) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 브로모시클로프로판 (0.30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 150 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (30 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 572 (M++1, 32%).
참고예 155
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-(2-프로폭시에틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 299]
Figure pct00299
참고예 144 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 154 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 546 (M++1, 31 %).
참고예 156
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로판티오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 300]
Figure pct00300
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 ㎎) 에 메틸프로판 디티오네이트 (23 ㎎), 트리에틸아민 (0.050 ㎖) 및 MeOH (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/2) 로 정제시켜 표제 화합물 (90 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 629 (M++1, 32 %).
참고예 157
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2,2,7-트리메틸-4-(2-{[(메틸아미노)카르보닐]아미노}에틸)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 301]
Figure pct00301
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (200 ㎎) 에 트리포스젠 (47 ㎎), 트리에틸아민 (0.12 ㎖) 및 클로로포름 (5 ㎖) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 거기에 메틸아민 (0.17 ㎖) 및 클로로포름 (5 ㎖) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 수득된 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (70 ㎎) 을 무색 비결정질로 산출하였다.
MS (ESI+) 560 (M++1, 31 %).
참고예 158
메틸 7-요오도-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 302]
Figure pct00302
참고예 2 의 화합물 (1.2 g) 을 클로로포름 (25 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 은 트리플루오로메탄설포네이트 (1.38 g) 및 요오드 (1.36 g) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 유기층을 나트륨 티오설페이트 수용액으로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.2 g) 을 담황색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 362 (M++1, 100%).
참고예 159
메틸 (2R)-7-요오도-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 303]
Figure pct00303
메틸 (2R)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (1.3g) 을 참고예 158 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 348 (M++1, 100%).
참고예 160
7-요오도-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 304]
Figure pct00304
참고예 158 의 화합물 (1.2 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1-클로로-4-메톡시부탄 (815 ㎎), 탄산칼륨 (919 ㎎), 탄산세슘 (218 ㎎) 및 요오드화칼륨 (111 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 5:1→4:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.1 g) 을 무색 투명 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 448 (M++1, 83%).
참고예 161
(2R)-7-요오도-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 305]
Figure pct00305
참고예 159 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (1.2 g) 을 참고예 160 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 434 (M++1, 40%).
참고예 162
7-요오도-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 306]
Figure pct00306
참고예 158 의 화합물 (1.1 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (1.1 g) 및 탄산칼륨 (1.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 90 ℃ 에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 4:1→3:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.1 g) 을 담황색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 463 (M++1, 51%).
참고예 163
(2R)-7-요오도-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 307]
Figure pct00307
참고예 159 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (1.2 g) 을 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 449 (M++1, 33%).
참고예 164
메틸 4-{2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸}-7-요오도-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 308]
Figure pct00308
참고예 158 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (1.4 g) 을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 539 (M++1, 100 %).
참고예 165
(2R)-4-{2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸}-7-요오도-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 309]
Figure pct00309
참고예 159 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (1.7 g) 을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 525 (M++1, 100%).
참고예 166
메틸 4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-[(트리메틸실릴)에티닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 310]
Figure pct00310
참고예 160 의 화합물 (1.1 g) 을 트리에틸아민 (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Ⅱ) (86 ㎎), 요오드화구리 (23 ㎎) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (1.2 g) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 어느 정도 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 유기층을 10 % 시트르산 수용액으로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 5:1→4:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (730 ㎎) 을 무색 투명 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 418 (M++1, 100 %).
참고예 167
메틸 (2R)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-[(트리메틸실릴)에티닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 311]
Figure pct00311
참고예 161 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (850 ㎎) 을 참고예 166 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 404 (M++1, 100 %).
참고예 168
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-[(트리메틸실릴)에티닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 312]
Figure pct00312
참고예 162 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (800 ㎎) 을 참고예 166 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 433 (M++1, 100 %).
참고예 169
메틸 (2R)-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-7-[(트리메틸실릴)에티닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 313]
Figure pct00313
참고예 163 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (850 ㎎) 을 참고예 166 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 419 (M++1, 65 %).
참고예 170
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-[(트리메틸실릴)에티닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 314]
Figure pct00314
참고예 164 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (1.9 g) 을 참고예 166 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 509 (M++1, 100 %).
참고예 171
메틸 (2R)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-7-[(트리메틸실릴)에티닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 315]
Figure pct00315
참고예 165 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (1.2 g) 을 참고예 166 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 495 (M++1, 100 %).
참고예 172
메틸 7-에티닐-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 316]
Figure pct00316
참고예 166 의 화합물 (730 ㎎) 을 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 (1.8 ㎖) 1 mol/ℓ 용액을 빙냉 하에 서서히 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용매를 감압 하에 어느 정도 증발시키고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 물로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 4:1→3:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (430 ㎎) 을 무색 투명 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 346 (M++1, 90 %).
참고예 173
메틸 (2R)-7-에티닐-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 317]
Figure pct00317
참고예 167 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (530 ㎎) 을 참고예 172 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 332 (M++1, 66 %).
참고예 174
메틸 7-에티닐-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 318]
Figure pct00318
참고예 168 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (530 ㎎) 을 참고예 172 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 361 (M++1, 50 %).
참고예 175
메틸 (2R)-7-에티닐-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 319]
Figure pct00319
참고예 169 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (530 ㎎) 을 참고예 172 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 347 (M++1, 37 %).
참고예 176
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-에티닐-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 320]
Figure pct00320
참고예 170 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (700 ㎎) 을 참고예 172 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 437 (M++1, 100 %).
참고예 177
메틸 (2R)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-에티닐-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 321]
Figure pct00321
참고예 171 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (750 ㎎) 을 참고예 172 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 423 (M++1, 100 %).
참고예 178
메틸 7-에틸-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 322]
Figure pct00322
참고예 172 의 화합물 (500 ㎎) 을 메탄올 (15 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물에 20% 수산화팔라듐 카본 (150 ㎎) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 반응 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 5:1→4:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (400 ㎎) 을 무색 투명 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 350 (M++1, 78 %).
참고예 179
메틸 (2R)-7-에틸-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 323]
Figure pct00323
참고예 173 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (450 ㎎) 을 참고예 178 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 336 (M++1, 38 %).
참고예 180
메틸 7-에틸-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 324]
Figure pct00324
참고예 174 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (520 ㎎) 을 참고예 178 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 365 (M++1, 36 %).
참고예 181
메틸 (2R)-7-에틸-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 325]
Figure pct00325
참고예 175 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (480 ㎎) 을 참고예 178 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 351 (M++1, 36%).
참고예 182
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-에틸-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 326]
Figure pct00326
참고예 178 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (450 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 560 (M++1, 56 %).
참고예 183
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-7-에틸-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 327]
Figure pct00327
참고예 179 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (410 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 546 (M++1, 50%).
참고예 184
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-에틸-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 328]
Figure pct00328
참고예 180 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (460 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 575 (M++1, 46 %).
참고예 185
tert-부틸 (3R)-3-[[((2R)-7-에틸-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 329]
Figure pct00329
참고예 181 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (440 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 561 (M++1, 26 %).
참고예 186
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸}-7-에티닐-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 330]
Figure pct00330
참고예 176 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 647 (M++1, 22 %).
참고예 187
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸}-7-에티닐-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 331]
Figure pct00331
참고예 177 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (610 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 633 (M++1, 19 %).
참고예 188
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-에틸-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 332]
Figure pct00332
참고예 186 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (430 ㎎) 을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 517 (M++1, 97 %).
참고예 189
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2R)-4-(2-아미노에틸)-7-에틸-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 333]
Figure pct00333
참고예 187 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (485 ㎎) 을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 503 (M++1, 73 %).
참고예 190
tert-부틸 (3R)-3-[({7-에틸-2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로필아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 334]
Figure pct00334
참고예 188 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (180 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 573 (M++1, 44 %).
참고예 191
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-7-에틸-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 335]
Figure pct00335
참고예 188 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (180 ㎎) 을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 595 (M++1, 39 %).
참고예 192
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(에톡시카르보닐)아미노]에틸}-7-에틸-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 336]
Figure pct00336
참고예 188 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (210 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 589 (M++1, 41 %).
참고예 193
tert-부틸 (3R)-3-[({4-[2-(부티릴아미노)에틸]-7-에틸-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 337]
Figure pct00337
참고예 188 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (210 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 587 (M++1, 40 %).
참고예 194
tert-부틸 (3R)-3-[({(2R)-7-에틸-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로필아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 338]
Figure pct00338
참고예 189 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (120 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 559 (M++1, 21 %).
참고예 195
tert-부틸 (3R)-3-[({(2R)-4-[2-(아세틸아미노)에틸]-7-에틸-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 339]
Figure pct00339
참고예 189 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물 (120 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 545 (M++1, 16 %).
참고예 196
tert-부틸 (3R)-3-[({(2R)-7-에틸-4-[2-(포르밀아미노)에틸]-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 340]
Figure pct00340
참고예 189 의 화합물 (150 ㎎) 을 디클로로메탄 (5 ㎖) 에 용해시키고, 아세트산 무수물 (91 ㎎) 및 포름산 (82 ㎎) 을 45 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하여 미리 제조된 용액을 빙냉 하에 거기에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/메탄올 = 30:1→15:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (110 ㎎) 을 비결정질로서 산출하였다.
MS (ESI+) 531 (M++1, 22 %).
참고예 197
tert-부틸 (3R)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 341]
Figure pct00341
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (100 ㎎) 을 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1-히드록시벤조트리아졸 (61.1 ㎎), 1-에틸-3-(디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (76.5 ㎎), 트리에틸아민 (55.6 ㎕) 및 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (64.0 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 황산수소나트륨 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1136 ㎎) 을 백색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 558 (M++1, 100 %).
참고예 198
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-4-벤질-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 342]
Figure pct00342
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-아미노-4-벤질피페리딘-1-카르복실레이트 (US 2005/182095) 룰 사용하여, 표제 화합물을 참고예 197 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 648 (M++1, 100 %).
참고예 199
tert-부틸 (rac.)-(3R,4S)-4-벤질-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 343]
Figure pct00343
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산, tert-부틸 (rac.)-(3R,4S)-3-아미노-4-벤질피페리딘-1-카르복실레이트 (US 2005/182095) 를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 197 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 648 (M++1, 100 %).
참고예 200
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 344]
Figure pct00344
참고예 197 의 화합물 (71.6 ㎎) 을 디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (15.4 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 5 분 후, 혼합물에 요오드화메틸 (23.9 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 티오설페이트 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액으로 2 회 세정하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (53.9 ㎎) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 572 (M++1, 100 %).
참고예 201
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-4-벤질-3-[{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 345]
Figure pct00345
참고예 198 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 200 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 662 (M++1, 100 %).
참고예 202
tert-부틸 (rac.)-(3R,4S)-4-벤질-3-[{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(메틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 346]
Figure pct00346
참고예 199 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 200 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 662 (M++1, 100 %).
참고예 203
tert-부틸 3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)아제판-1-카르복실레이트
[화학식 347]
Figure pct00347
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 3-(이소프로필아미노)아제판-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 614 (M++1, 100 %).
참고예 204
벤질 3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 348]
Figure pct00348
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 벤질 3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 620 (M++1, 100 %).
참고예 205
메틸 4-{[(1R)-1-(메톡시카르보닐)-2-메틸프로필]옥시}-2-메틸-5-니트로벤조에이트
[화학식 349]
Figure pct00349
메틸 4-히드록시-2-메틸-5-니트로벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 26 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 326 (M++1, 65 %).
참고예 206
메틸 (2R)-2-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 350]
Figure pct00350
참고예 205 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 17 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 350 (M++1, 100 %).
참고예 207
tert-부틸 (3R)-3-(이소부틸{[(2R)-2-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 351]
Figure pct00351
참고예 206 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 560 (M++1, 30 %).
참고예 208
메틸 2,2-디플루오로-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 352]
Figure pct00352
참고예 54 의 화합물 및 브로모디플루오로아세틸 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 258 (M++1, 100 %).
참고예 209
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디플루오로-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 353]
Figure pct00353
참고예 208 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 435 (M++1, 26 %).
참고예 210
tert-부틸 3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디플루오로-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 354]
Figure pct00354
참고예 209 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 645 (M++1, 28 %).
참고예 211
tert-부틸 3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디플루오로-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 355]
Figure pct00355
참고예 210 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 511 (M++1, 34 %).
참고예 212
tert-부틸 3-[({2,2-디플루오로-7-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 356]
Figure pct00356
참고예 211 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 567 (M++1, 13 %).
참고예 213
메틸 4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 357]
Figure pct00357
4-플루오로-2-(트리플루오로메틸)벤조산의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 51 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 223 (M++1, 100 %).
참고예 214
메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 358]
Figure pct00358
메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (8.31 g) 를 진한 황산 (8.5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 증기 질산 (15.7 ㎖) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 45 ℃ 로 가온시키고, 가열 하에 교반하였다. 10 시간 후, 반응 용액을 서서히 빙수 (50 ㎖) 에 적가하고, 거기에 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 를 첨가하고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 연속적으로 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 6/1, 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.98 g) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 268 (M++1, 100 %).
참고예 215
벤질 (2R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로파노에이트
[화학식 359]
Figure pct00359
(S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온산 (1.00 g) 을 테트라히드로푸란 (10.0 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 연속적으로 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (3.64 g) 및 트리에틸아민 (1.80 ㎖) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 시간 후, 반응 용액에 1N 염산 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 10/1, 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.10 g) 을 무색 액체로서 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.27 (m, 5H), 5.32 (s, 2H), 3.82 (s, 1H), 1.61(s, 3H).
참고예 216
메틸 4-{(1R)-1-[(벤질옥시)카르보닐]-2,2,2-트리플루오로-1-메틸에톡시}-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 360]
Figure pct00360
참고예 214 및 참고예 215 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 496 (M++1, 8 %).
참고예 217
메틸 (2R)-2-메틸-3-옥소-2,7-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 361]
Figure pct00361
참고예 216 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI-) 356 (M+-1, 100 %).
참고예 218
메틸 (2R)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2,7-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 362]
Figure pct00362
참고예 217 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 535 (M++1, 60 %).
참고예 219
tert-부틸 3-[{[(2R)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2,7-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 363]
Figure pct00363
참고예 218 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 745 (M++1, 22 %).
참고예 220
tert-부틸 3-[{[(2R)-4-(2-아미노에틸)-2-메틸-3-옥소-2,7-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 364]
Figure pct00364
참고예 219 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 611 (M++1, 100 %).
참고예 221
tert-부틸 3-(이소프로필{[(2R)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,7-비스(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 365]
Figure pct00365
참고예 220 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 667 (M++1, 68 %).
참고예 222
에틸 (2R)-2-히드록시-3-(4-메톡시페닐)프로파노에이트
[화학식 366]
Figure pct00366
시판되는 O-메틸-D-티로신 (5.00 g) 을 1,4-디옥산 (62.5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 연속적으로 황산 수용액 (5.4 g/17.5 ㎖ 의 물) 및 아질산나트륨 수용액 (6.3 g/15.0 ㎖ 의 물) 을 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 10 시간 후, 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산수소나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 충분히 건조시킨 다음, 수득된 잔류물을 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 추가로 거기에 진한 황산 (200 ㎕) 을 첨가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 환류시키고, 반응 용액을 빙수 (50 ㎖) 에 적가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 연속적으로 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (3.40 g) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 225 (M++1, 33 %).
참고예 223
메틸 4-[(1S)-2-(벤질옥시)-1-(4-메톡시벤질)-2-옥소에톡시]-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 367]
Figure pct00367
참고예 52 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 26 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 472 (M++1, 47 %).
참고예 224
메틸 (2S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 368]
Figure pct00368
참고예 223 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 396 (M++1, 100 %).
참고예 225
tert-부틸 3-(이소프로필{[(2S)-2-(4-메톡시벤질)-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 369]
Figure pct00369
참고예 224 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 137 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 705 (M++1, 15 %).
참고예 226
메틸 3-아미노-5-클로로-4-히드록시벤조에이트
[화학식 370]
Figure pct00370
메틸 3-클로로-4-히드록시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 53 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 202 (M++1, 100 %).
참고예 227
메틸 8-클로로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 371]
Figure pct00371
참고예 226 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 270 (M++1, 100 %).
참고예 228
메틸 8-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 372]
Figure pct00372
참고예 227 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 356 (M++1, 100 %).
참고예 229
tert-부틸 (3R)-3-[{[8-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 373]
Figure pct00373
참고예 228 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 566 (M++1, 100 %).
참고예 230
tert-부틸 (3R)-3-[{[7,8-디클로로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 374]
Figure pct00374
참고예 229 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 600 (M++1, 100 %).
참고예 231
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-8-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 375]
Figure pct00375
참고예 230 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 644 (M++1, 100 %).
참고예 232
2-아미노-4-브로모-6-플루오로페놀
[화학식 376]
Figure pct00376
4-브로모-2-플루오로-6-니트로페놀의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 53 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 205 (M++1, 100 %).
참고예 233
6-브로모-8-플루오로-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
[화학식 377]
Figure pct00377
참고예 232 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 273 (M++1, 100 %).
참고예 234
6-브로모-8-플루오로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온
[화학식 378]
Figure pct00378
참고예 233 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 360 (M++1, 100 %).
참고예 235
메틸 8-플루오로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 379]
Figure pct00379
참고예 234 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 340 (M++1, 100 %).
참고예 236
tert-부틸 (3R)-3-[{[8-플루오로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 380]
Figure pct00380
참고예 235 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 550 (M++1, 100 %).
참고예 237
메틸 2-(4-브로모-3-메틸-2-니트로페녹시)-2-메틸프로파노에이트
[화학식 381]
Figure pct00381
3-메틸-2-니트로페놀의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 1 및 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 332 (M++1, 100 %).
참고예 238
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 382]
Figure pct00382
참고예 34 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 197 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 589 (M++1, 34 %).
참고예 239
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-2-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 383]
Figure pct00383
참고예 34 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 197 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 631 (M++1, 32 %).
참고예 240
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-2-{[메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 384]
Figure pct00384
참고예 34 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 197 및 참고예 200 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 673 (M++1, 32 %).
참고예 241
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 385]
Figure pct00385
참고예 238 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 623 (M++1, 35 %).
참고예 242
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-2-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 386]
Figure pct00386
참고예 239 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 665 (M++1, 40 %).
참고예 243
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-2-{[메틸 (테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 387]
Figure pct00387
참고예 240 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 707 (M++1, 39 %).
참고예 244
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 388]
Figure pct00388
참고예 245 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 596 (M++1, 33 %).
참고예 245
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 389]
Figure pct00389
참고예 35 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 36 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 562 (M++1, 42%).
참고예 246
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-2-(에톡시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 390]
Figure pct00390
참고예 36 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 654 (M++1, 43 %).
참고예 247
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(에톡시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 391]
Figure pct00391
참고예 246 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 590 (M++1, 43 %).
참고예 248
에틸 6-브로모-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 392]
Figure pct00392
4-브로모-2-니트로페놀을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 33 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 313 (M++1, 76 %).
참고예 249
에틸 6-브로모-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 393]
Figure pct00393
참고예 248 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 386 (M++1, 87 %).
참고예 250
6-브로모-4-(3-메톡시프로필)-N,N,2-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복사미드
[화학식 394]
Figure pct00394
참고예 249 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 34 및 참고예 197 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 385 (M++1, 72 %).
참고예 251
메틸 2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 395]
Figure pct00395
참고예 250 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 365 (M++1, 76 %).
참고예 252
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-[(디메틸아미노)카르보닐]-4-(3-메톡시프로필)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 396]
Figure pct00396
참고예 251 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 575 (M++1, 38 %).
참고예 253
6-브로모-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-3(4H)-온
[화학식 397]
Figure pct00397
4-브로모-2-니트로페놀 (5.0 g) 의 테트라히드로푸란 (80 ㎖) 용액에 수산화나트륨 분말 (7.8 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 추가로 거기에 테트라히드로-4H-피란-4-온 (180 ㎖) 을 첨가하였다. 빙냉 하에, 클로로포름 (7.3 ㎖) 을 거기에 적가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 추가로 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 2N 염산을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 사용하여, 표제 화합물 (1.6 g) 을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 298 (M++1, 85 %).
참고예 254
메틸 4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-카르복실레이트
[화학식 398]
Figure pct00398
참고예 253 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 364 (M++1, 86 %).
참고예 255
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 399]
Figure pct00399
참고예 254 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 574 (M++1, 34%).
참고예 256
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-브로모-4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 400]
Figure pct00400
참고예 255 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 652 (M++1, 33 %).
참고예 257
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-7-메틸-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 401]
Figure pct00401
참고예 256 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 588 (M++1, 100 %).
참고예 258
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-클로로-4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 402]
Figure pct00402
참고예 255 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 608 (M++1, 100 %).
참고예 259
메틸 [2-(6-브로모-3-옥소-2',3',5',6'-테트라히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-4(3H)-일)에틸]카르바메이트
[화학식 403]
Figure pct00403
참고예 253 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 399 (M++1, 65 %).
참고예 260
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-카르복실레이트
[화학식 404]
Figure pct00404
참고예 259 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 379 (M++1, 67 %).
참고예 261
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 405]
Figure pct00405
참고예 260 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 589 (M++1, 33 %).
참고예 262
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-브로모-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 406]
Figure pct00406
참고예 261 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 667 (M++1, 42 %).
참고예 263
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-7-메틸-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 407]
Figure pct00407
참고예 262 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 603 (M++1, 46 %).
참고예 264
tert-부틸 (3R)-3-[(4-아세톡시-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 408]
Figure pct00408
4-히드록시-2-메틸-5-니트로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 31 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 422 (M++1, 12 %).
참고예 265
디에틸 (4-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-5-메틸-2-니트로페녹시)(메틸)말로네이트
[화학식 409]
Figure pct00409
참고예 264 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 32 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 594 (M++1, 25 %).
참고예 266
에틸 6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 410]
Figure pct00410
참고예 265 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 33 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 604 (M++1, 32 %).
참고예 267
6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실산
[화학식 411]
Figure pct00411
참고예 266 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 34 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 576 (M++1, 46 %).
참고예 268
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 412]
Figure pct00412
참고예 267 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 35 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 562 (M++1, 43 %).
참고예 269
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 413]
Figure pct00413
참고예 268 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 36 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 576 (M++1, 28%).
참고예 270
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-({[(에틸아미노)카르보닐]옥시}메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 414]
Figure pct00414
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (66 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액에 에틸 이소시아네이트 (83 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (65 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 633 (M++1, 29 %).
참고예 271
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-{[(피롤리딘-1-일카르보닐)옥시]메틸}-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 415]
Figure pct00415
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (60 ㎎), N,N'-카르보닐디이미다졸 (20 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민 (95 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 피롤리딘 (10 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (59 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 659 (M++1, 31 %).
참고예 272
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-[({[(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)아미노]카르보닐}옥시)메틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 416]
Figure pct00416
참고예 268 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 271 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 703 (M++1, 28 %).
참고예 273
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 417]
Figure pct00417
참고예 52 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 36 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 630 (M++1, 30 %).
참고예 274
2-브로모-5-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
[화학식 418]
Figure pct00418
2-브로모-5-히드록시벤즈알데히드 (4.4 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (1.2 g) 및 클로로메틸 메틸 에테르 (2.1 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.84 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 265 (M++1, 31 %).
참고예 275
6-브로모-2-플루오로-3-(메톡시메톡시)벤즈알데히드
[화학식 419]
Figure pct00419
디이소프로필아민 (364 ㎕) 의 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 n-부틸 리튬 (0.86 ㎖, 2.77M 헥산 용액) 을 적가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 1-브로모-3-플루오로-4-(메톡시메톡시)벤젠 (470 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 N,N-디메틸포름아미드 (210 ㎕) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (48 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 265 (M++1, 35 %).
참고예 276
1-브로모-2-(디플루오로메틸)-4-(메톡시메톡시)벤젠
[화학식 420]
Figure pct00420
2-브로모-5-(메톡시메톡시)벤즈알데히드 (450 ㎎) 의 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 디에틸아미노황 트리플루오라이드 (485 ㎕) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (370 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 265 (M++1, 78 %).
참고예 277
1-브로모-2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-4-(메톡시메톡시)벤젠
[화학식 421]
Figure pct00421
참고예 275 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 276 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 265 (M++1, 89 %).
참고예 278
메틸 2-(디플루오로메틸)-4-(메톡시메톡시)벤조에이트
[화학식 422]
Figure pct00422
참고예 276 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 247 (M++1, 79 %).
참고예 279
메틸 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-4-(메톡시메톡시)벤조에이트
[화학식 423]
Figure pct00423
참고예 277 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 265 (M++1, 78 %).
참고예 280
메틸 2-(디플루오로메틸)-4-히드록시벤조에이트
[화학식 424]
Figure pct00424
메틸 2-(디플루오로메틸)-4-(메톡시메톡시)벤조에이트 (720 ㎎) 에 2N 염산 (6 ㎖) 및 에탄올 (6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 거기에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물에 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (500 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 203 (M++1, 22 %).
참고예 281
메틸 2-(디플루오로메틸)-3-플루오로-4-히드록시벤조에이트
[화학식 425]
Figure pct00425
참고예 279 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 280 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 221 (M++1, 18 %).
참고예 282
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-(디플루오로메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 426]
Figure pct00426
참고예 280 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55, 참고예 3 및 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 582 (M++1, 35 %).
참고예 283
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-(디플루오로메틸)-8-플루오로-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 427]
Figure pct00427
참고예 281 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55, 참고예 3 및 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 600 (M++1, 34 %).
참고예 284
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(벤질옥시)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 428]
Figure pct00428
메틸 4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (3.0 g) 를 N,N-디메틸포름아미드 (50 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 벤질 브로마이드 (2.3 g) 및 탄산칼륨 (2.3 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 2 회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 8:1→5:1→3:1) 로 정제시켜 메틸 4-(벤질옥시)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (2.1 g) 를 산출하고, 이를 참고예 5 와 유사한 방식으로 처리하여 표제 화합물 (1.9 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 566 (M++1, 37 %).
참고예 285
tert-부틸 (3R)-3-[[5-아미노-4-히드록시-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 429]
Figure pct00429
참고예 284 의 화합물 (1.9 g) 을 메탄올 (30 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 20 % 수산화팔라듐 카본 (600 ㎎) 을 빙냉 하에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.3 g) 을 비결정질로 산출하였다.
MS (ESI+) 446 (M++1, 34 %).
참고예 286
tert-부틸 (3R)-3-[(5-아미노-4-히드록시-2-메틸벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 430]
Figure pct00430
메틸 4-히드록시-2-메틸-5-니트로벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 284 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 392 (M++1, 93 %).
참고예 287
메틸 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로헥산]-6-카르복실레이트
[화학식 431]
Figure pct00431
참고예 54 의 화합물 및 1-브로모시클로헥산카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 290 (M++1, 100 %).
참고예 288
메틸 4-(2-{[(벤조일옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로헥산]-6-카르복실레이트
[화학식 432]
Figure pct00432
참고예 287 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 467 (M++1, 100 %).
참고예 289
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤조일옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로헥산]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 433]
Figure pct00433
참고예 288 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 677 (M++1, 43 %).
참고예 290
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({7-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로헥산]-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 434]
Figure pct00434
참고예 289 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 30 %).
참고예 291
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 435]
Figure pct00435
참고예 286 의 화합물 및 1-브로모시클로부탄카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 472 (M++1, 30 %).
참고예 292
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 436]
Figure pct00436
참고예 285 의 화합물 및 1-브로모시클로부탄카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 526 (M++1, 31 %).
참고예 293
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 437]
Figure pct00437
참고예 285 의 화합물 및 1-브로모시클로펜탄카르보닐 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 540 (M++1, 31 %).
참고예 294
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 438]
Figure pct00438
참고예 291 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 649 (M++1, 40 %).
참고예 295
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 439]
Figure pct00439
참고예 292 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 703 (M++1, 39 %).
참고예 296
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 440]
Figure pct00440
참고예 293 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 717 (M++1, 30 %).
참고예 297
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 441]
Figure pct00441
참고예 292 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 627 (M++1, 30 %).
참고예 298
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({7-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 442]
Figure pct00442
참고예 294 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 571 (M++1, 31 %).
참고예 299
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 443]
Figure pct00443
참고예 295 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 625 (M++1, 32 %).
참고예 300
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 444]
Figure pct00444
참고예 296 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 639 (M++1, 43 %).
참고예 301
tert-부틸 (3R)-3-({[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 445]
Figure pct00445
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 및 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 571 (M++1, 38 %).
참고예 302
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 446]
Figure pct00446
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 및 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 38 %).
참고예 303
tert-부틸 (3R)-3-(sec-부틸{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 447]
Figure pct00447
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 및 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 627 (M++1, 40 %).
참고예 304
tert-부틸 (3R)-3-(벤질{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 448]
Figure pct00448
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 및 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 661 (M++1, 31 %).
참고예 305
에틸 [(2R,5R)-5-(이소프로필아미노)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]아세테이트
[화학식 449]
Figure pct00449
에틸 [(2R,5R)-5-(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]아세테이트 (20.0 g) 및 4N 염산-디옥산 용액 (200 ㎖) 을 혼합하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 수득된 잔류물에 희석된 수산화나트륨 수용액을 부어, pH 값을 pH 10 으로 조절한 다음, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜 에틸 [(2R,5R)-5-아미노1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]아세테이트 (16.3 g) 를 담갈색 오일로서 산출하였다. 이 화합물을 클로로포름 (100 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 아세톤 (14.4 ㎖), 아세트산 (8.5 ㎖) 및 분자체 4Å (16 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (20.9 g) 를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙냉 희석된 수산화나트륨 용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 (16.2 g) 을 담황색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 349 (M++1, 85 %).
참고예 306
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 450]
Figure pct00450
에틸 [(2R,5R)-5-(이소프로필아미노)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]아세테이트 (10.0 g) 의 에탄올 (200 ㎖) 용액에 Boc2O (14.2 g) 및 10 % 팔라듐 카본 (20 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 수소 분위기 하에 교반하였다. Boc2O (7.1 g) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (6.4 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 329 (M++1, 40 %).
참고예 307
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 451]
Figure pct00451
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (6.0 g) 의 디클로로메탄 (200 ㎖) 용액에 디이소프로필에틸아민 (19.1 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 빙냉 하에 Z-Cl (13.0 ㎖) 를 1 시간에 걸쳐 추가로 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, 반응 용액을 클로로포름으로 희석시켰다. 혼합물을 빙냉 황산수소칼륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (8.9 g) 을 담갈색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 463 (M++1, 50 %).
참고예 308
[(2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일]아세트산
[화학식 452]
Figure pct00452
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (8.5 g) 의 에탄올 (100 ㎖) 용액에 2N 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시키고, 거기에 황산수소칼륨 수용액을 첨가하여 pH 값을 pH 3 으로 조절하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (6.0 g) 을 무색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 435 (M++1, 7 %).
참고예 309
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 453]
Figure pct00453
[(2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-2-일]아세트산 (8.0 g) 의 테트라히드로푸란 (100 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (7.7 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 에틸 클로로포르메이트 (3.5 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 혼합물을 빙냉 하에 1 시간 동안 교반한 후, 불용성 물질을 여과로 제거하였다. 여과액에 수소화붕소나트륨 (3.5 g) 의 수 (30 ㎖) 용액을 빙냉 하에 교반하면서 적가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 황산수소칼륨 수용액을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (6.7 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 421 (M++1, 32 %).
참고예 310
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 454]
Figure pct00454
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.10 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 요오드화메틸 (1.42 g) 을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 혼합물에 55 % 수소화나트륨 (300 ㎎) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (2.15 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 435 (M++1, 100 %).
참고예 311
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 455]
Figure pct00455
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.93 g) 의 염화메틸렌 (35 ㎖) 용액에 tert-부틸 디페닐클로로실란 (2.30 g) 및 이미다졸 (569 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름 (100 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 12/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (4.42 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 659 (M++1, 100 %).
참고예 312
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 456]
Figure pct00456
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.15 g) 의 메탄올 (25 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 카본 (1.05 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.35 g) 을 담황색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 301 (M++1, 100 %).
참고예 313
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 457]
Figure pct00457
참고예 311 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 312 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 525 (M++1, 100 %).
참고예 314
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-메톡시에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 458]
Figure pct00458
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 749 (M++1, 100 %).
참고예 315
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 459]
Figure pct00459
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 974 (M++1, 100 %).
참고예 316
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 460]
Figure pct00460
참고예 73 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 920 (M++1, 61 %).
참고예 317
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-메톡시에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 461]
Figure pct00461
참고예 314 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 615 (M++1, 100 %).
참고예 318
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 462]
Figure pct00462
참고예 315 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 840 (M++1, 100 %).
참고예 319
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[(4-(2-아미노에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 463]
Figure pct00463
참고예 316 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 786 (M++1, 100 %).
참고예 320
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-메톡시에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 464]
Figure pct00464
참고예 317 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 693 (M++1, 100 %).
참고예 321
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 465]
Figure pct00465
참고예 318 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 918 (M++1, 68 %).
참고예 322
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 466]
Figure pct00466
참고예 319 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 864 (M++1, 43 %).
참고예 323
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 467]
Figure pct00467
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-{[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시}에틸)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-피페리딘-1-카르복실레이트 (1.48 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 1N 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 (3.55 ㎖) 용액을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.1 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 679 (M++1, 100 %).
참고예 324
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 468]
Figure pct00468
참고예 322 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 323 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 626 (M++1, 48 %).
참고예 325
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 469]
Figure pct00469
질소 분위기 하에, tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g) 의 염화메틸렌 - 아세토니트릴 (5 ㎖, 5 ㎖) 용액에 N-메틸모르폴린 옥사이드 (283 ㎎) 및 분자체 4Å (750 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 잠시 동안 교반하였다. 그 다음, 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (56 ㎎) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (757 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 677 (M++1, 100 %).
참고예 326
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 470]
Figure pct00470
참고예 324 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 325 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 624 (M++1, 11 %).
참고예 327
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 471]
Figure pct00471
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (377 ㎎) 의 에탄올 (3 ㎖) 용액에 2,2,2-트리플루오로에틸아민 히드로클로라이드 (227 ㎎), 아세트산 (128 ㎕), 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (367 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/메탄올 = 99/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (425 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 761 (M++1, 100 %).
참고예 328
tert-부틸 (2R,5R)-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-{2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 472]
Figure pct00472
참고예 326 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 327 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 707 (M++1, 100 %).
참고예 329
tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(시클로프로필아미노)에틸]-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 473]
Figure pct00473
참고예 325 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 327 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 719 (M++1, 100 %).
참고예 330
tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(시클로프로필아미노)에틸]-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 474]
Figure pct00474
참고예 326 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 327 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 665 (M++1, 100 %).
참고예 331
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[[(4-클로로페닐)아세틸](시클로프로필)아미노]에틸}-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 475]
Figure pct00475
tert-부틸 (2R,5R)-2-[2-(시클로프로필아미노)에틸]-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (86 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (1 ㎖) 용액에 4-클로로페닐아세트산 (22 ㎎), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (34 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물 (24 ㎎) 및 트리에틸아민 (50 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 그 다음, 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (90 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 870 (M++1, 100 %).
참고예 332
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[[(4-클로로페닐)아세틸](시클로프로필)아미노]에틸}-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 476]
Figure pct00476
참고예 330 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 817 (M++2, 42 %).
참고예 333
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[[(4-클로로페닐)아세틸](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 477]
Figure pct00477
참고예 327 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 913 (M++1, 50 %).
참고예 334
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[[(4-클로로페닐)아세틸](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 478]
Figure pct00478
참고예 328 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 859 (M++2, 11 %).
참고예 335
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-{시클로프로필[(3,4-디클로로페닐)아세틸]아미노}에틸)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 479]
Figure pct00479
참고예 329 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 904 (M++1, 100 %).
참고예 336
tert-부틸 (2R,5R)-2-(2-{시클로프로필[(3,4-디클로로페닐)아세틸]아미노}에틸)-5-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 480]
Figure pct00480
참고예 330 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 851 (M++2, 22 %).
참고예 337
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[[(3,4-디클로로페닐)아세틸](2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸}-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 481]
Figure pct00481
참고예 327 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 946 (M++1, 100 %).
참고예 338
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[[2-(4-클로로페닐)-2-메틸 프로파노일](시클로프로필)아미노]에틸}-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 482]
Figure pct00482
참고예 329 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 898 (M++1, 100 %).
참고예 339
tert-부틸 (2R,5R)-2-{2-[{[1-(4-클로로페닐)시클로프로필]카르보닐}(시클로프로필)아미노]에틸}-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 483]
Figure pct00483
참고예 329 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 331 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 896 (M++1, 100 %).
참고예 340
tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[2,2-디메틸-4-(2-{[(메틸아미노)카르보노티오일]아미노}에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 484]
Figure pct00484
빙냉 하에, tert-부틸 (2R,5R)-5-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필아미노)-2-(2-메톡시에틸)-피페리딘-1-카르복실레이트 (246 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 용액에 트리에틸아민 (169 ㎕) 및 티오포스젠 (32 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 40 % 메틸아민 수용액 (200 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ㎖) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 그 다음, 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (90 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 688 (M++1, 100 %).
참고예 341
(rac)-tert-부틸 (2S,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 485]
Figure pct00485
참고예 343 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 649 (M++1, 29%).
참고예 342
tert-부틸 (2S,5R)-5-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 486]
Figure pct00486
참고예 ★★ 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 693 (M++1, 11 %).
참고예 343
(rac)-tert-부틸 (2S,5R)-5-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 487]
Figure pct00487
참고예 345 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 571 (M++1, 77 %).
참고예 344
tert-부틸 (2S,5R)-5-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 488]
Figure pct00488
참고예 346 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 615 (M++1, 27 %).
참고예 345
(rac)-tert-부틸 (2S,5R)-5-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 489]
Figure pct00489
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 705 (M++1, 31 %).
참고예 346
tert-부틸 (2S,5R)-5-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-2-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 490]
Figure pct00490
참고예 74 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 749 (M++1, 10 %).
참고예 347
tert-부틸 (2S,5R)-5-(이소프로필아미노)-2-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 491]
Figure pct00491
참고예 348 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 312 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 301 (M++1, 52 %).
참고예 348
tert-부틸 (2S,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 492]
Figure pct00492
참고예 349 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 310 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 435 (M++1, 11 %).
참고예 349
tert-부틸 (2S,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 493]
Figure pct00493
참고예 350 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 309 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 421 (M++1, 15 %).
참고예 350
tert-부틸 (2S,5R)-5-[[(벤질옥시)카르보닐](이소프로필)아미노]-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 494]
Figure pct00494
참고예 351 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 307 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 463 (M++1, 11 %).
참고예 351
tert-부틸 (2S,5R)-2-(2-에톡시-2-옥소에틸)-5-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 495]
Figure pct00495
참고예 353 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 306 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 329 (M++1, 71 %).
참고예 352
(rac)-tert-부틸 (2S,5R)-5-(이소프로필아미노)-2-메틸피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 496]
Figure pct00496
참고예 354 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 306 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 257 (M++1, 38 %).
참고예 353
에틸 [(2S,5R)-5-(이소프로필아미노)-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]아세테이트
[화학식 497]
Figure pct00497
에틸 [(2S,5R)-5-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(4-메톡시벤질)피페리딘-2-일]아세테이트 (25.0 g) 의 1,4-디옥산 (90 ㎖) 용액에 염산의 1,4-디옥산 (92.2㎖) 4N 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 중간체 아민 화합물을 산출하였다. 수득된 중간체의 에탄올 (125 ㎖) 용액에 아세트산 (7.39 g) 및 아세톤 (13.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (32.6 g) 를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 10 % 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/에탄올 = 20/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (15.5 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 349 (M++1, 33 %).
참고예 354
(rac)-(3R,6S)-N-이소프로필-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피페리딘-3-아민
[화학식 498]
Figure pct00498
참고예 355 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 353 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 277 (M++1, 59 %).
참고예 355
(rac)-tert-부틸 [(3R,6S)-1-(4-메톡시벤질)-6-메틸피페리딘-3-일]카르바메이트
[화학식 499]
Figure pct00499
tert-부틸 (6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트 (8.03 g) 의 디메틸포름아미드 (90 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (10.4 g) 및 4-메톡시벤질 클로라이드 (5.34 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/메탄올 = 100/3) 로 정제시켜 표제 화합물 (8.87 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 335 (M++1, 100 %).
참고예 356
tert-부틸 (6-메틸피페리딘-3-일)카르바메이트
[화학식 500]
Figure pct00500
tert-부틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트 (9.00 g) 의 아세트산-에탄올 (1:1, 100 ㎖) 혼합물 용액에 산화플라티늄 (Ⅳ) (900 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (0.4 MPa) 하에 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 추가로 산화플라티늄 (Ⅳ) (2.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 거기에 톨루엔을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 5% 탄산칼륨 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (8.03 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 215 (M++1, 9 %).
참고예 357
tert-부틸 (6-메틸피리딘-3-일)카르바메이트
[화학식 501]
Figure pct00501
2-메틸-5-니트로피리딘 (13.5 g) (Synth. Commun. 1990, 20(19), 2965) 의 메탄올 (200 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐-C (50 % wet) (2.7 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물의 1,4-디옥산 (135 ㎖) 용액에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (23.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 5% 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (9.06 g) 을 무색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 209 (M++1, 4 %).
참고예 358
메틸 4-메르캅토-2-메틸-5-니트로벤조에이트
[화학식 502]
Figure pct00502
메틸 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (1.21 g) 의 메탄올 (20 ㎖) 용액에 나트륨 히드로설파이드 (561 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 메탄올을 감압 하에 농축시켰다. 그 다음, 생성물에 물 및 2N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (1.17 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 228 (M++1, 100 %).
참고예 359
메틸 4-[(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소에틸)티오]-2-메틸-5-니트로벤조에이트
[화학식 503]
Figure pct00503
메틸 4-메르캅토-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (1.17 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (1.42 g), 에틸 2-브로모이소부티레이트를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물 및 2N 염산을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물의 미정제 생성물 (3.56 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 342 (M++1, 100 %).
참고예 360
메틸 2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트
[화학식 504]
Figure pct00504
철 분말 (1.4 g) 을 아세트산 (5 ㎖) 에 현탁시키고, 100 ℃ 로 가온시키고, 거기에 상기 미정제 생성물 (메틸 4-[(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소에틸)티오]-2-메틸-5-니트로벤조에이트) 의 아세트산 (20 ㎖) 용액을 적가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과시켜 철 분말을 제거하였다. 아세트산을 감압 하에 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 산출하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (410 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 266 (M++1, 100 %).
참고예 361
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아딘-6-카르복실레이트
[화학식 505]
Figure pct00505
메틸 2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트 (410 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (590 mg, 4.3 mmol), 메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (422 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가온시키고, 5 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (422 ㎎) 를 거기에 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 메틸 (2-브로모에틸)카르바메이트 (422 ㎎) 를 추가로 재첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (200 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 366 (M++1, 13 %).
참고예 362
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 506]
Figure pct00506
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트 (210 ㎎) 를 1M 수산화나트륨 수용액/테트라히드로푸란/에탄올 = (2:1:1) 에 용해시키고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 농축된 잔류물에 2N 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실산 (200 ㎎) 을 산출하였다.
4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실산 (200 ㎎) 을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 DMF (1 방울) 및 옥살릴 클로라이드 (74 ㎕) 를 서서히 적가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 거기에 톨루엔을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 이 절차를 2 회 반복하여, 생성물을 감압 하에 충분히 건조시켰다.
상기 미정제 생성물을 디클로로메탄 (4 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (158 ㎕) 을 서서히 적가하고, 추가로 거기에 1 시간에 걸쳐 tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (151 ㎎) 의 디클로로메탄 (1 ㎖) 용액을 서서히 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 5 % 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (56 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 577 (M++1, 16 %).
참고예 363
메틸 2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트
[화학식 507]
Figure pct00507
메틸 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (2.52 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (3.04 g) 및 에틸 2-메르캅토프로피오네이트 (2.2 g) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 메틸 4-[(2-에톡시-1-메틸-2-옥소에틸)티오]-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (4.0 g) 를 산출하였다. 이어서, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 252 (M++1, 100 %).
참고예 364
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트
[화학식 508]
Figure pct00508
참고예 363 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 361 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 353 (M++1, 100%).
참고예 365
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 509]
Figure pct00509
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트를 사용하여, 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실산을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실산 (460 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ㎖) 용액에 CIP 시약, N-에틸디이소프로필아민, tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (284 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 563 (M++1, 41 %).
참고예 366
tert-부틸 (3R)-3-[(4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 510]
Figure pct00510
메틸 4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 440 (M++1, 100 %).
참고예 367
tert-부틸 (3R)-3-[[(2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 511]
Figure pct00511
참고예 366 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 363 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 462 (M++1, 61%).
참고예 368
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 512]
Figure pct00512
참고예 367 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 548 (M++1, 32 %).
참고예 369
메틸 2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
[화학식 513]
Figure pct00513
메틸 2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트 (1.1 g) 의 아세트산 (10 ㎖) 용액에 35% 과산화수소 수용액 (1.4 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 과산화수소 수용액 (1.4 ㎖) 을 재첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 염화나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (238 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 298 (M++1, 100 %).
참고예 370
메틸 4-(4-메톡시부틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트 1,1-디옥사이드
[화학식 514]
Figure pct00514
참고예 369 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 384 (M++1, 100 %).
참고예 371
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2,7-트리메틸-1,1-디옥사이드-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 515]
Figure pct00515
참고예 370 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 594 (M++1, 41 %).
참고예 372
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 516]
참고예 367 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 638 (M++1, 65 %).
참고예 373
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 517]
Figure pct00517
참고예 372 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 505 (M++1, 100 %).
참고예 374
tert-부틸 (3R)-3-[({2,7-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미드)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 518]
Figure pct00518
참고예 373 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 561 (M++1, 15 %).
참고예 375
tert-부틸 (3R)-3-[[4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 519]
Figure pct00519
메틸 4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (15 g) 의 디메틸포름아미드 (170 ㎖) 용액에 인 옥시클로라이드 (7.4 ㎖) 를 빙냉 하에 적가하였다. 반응 용액을 100 ℃ 에서 가열하고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트 (14.78 g) 를 산출하였다.
메틸 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 494 (M++1, 17 %).
참고예 376
tert-부틸 (3R)-3-[[4-[(2-에톡시-1,1-디메틸-2-옥소에틸)티오]-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 520]
Figure pct00520
참고예 375 의 화합물 (2.20 g) 을 디메틸설폭사이드 (45 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 황화나트륨 9 수화물 (1.28 g) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 탄산칼륨 (1.80 g) 및 에틸 2-브로모이소부티레이트 (1.33 ㎖) 를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 로 가온시키고, 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물의 미정제 생성물을 산출하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 미정제 표제 화합물을 산출하였다.
MS (ESI+) 606 (M++1, 74 %).
참고예 377
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 521]
Figure pct00521
참고예 376 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 530 (M++1, 20 %).
참고예 378
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 522]
Figure pct00522
BR-3925 (1.51 g) 의 아세토니트릴 (20 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (590 ㎎), 18-크라운-6 (75 ㎎), BR-3519 (883 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 로 가온시키고, 혼합물을 7 시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 반응 용매를 감압 하에 증발시켰다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (2.11 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 707 (M++1, 76 %).
참고예 379
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 523]
Figure pct00523
참고예 378 의 화합물 (2.07 g) 을 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 20% 수산화팔라듐/카본 (50 % wet), 프로피온산 무수물 (0.42 ㎖, 5.86 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 12 시간 동안 격렬히 교반하였다. 추가로, 20% 수산화팔라듐/카본 (50% wet.: 1.0 g), 프로피온산 무수물 (0.21 ㎖, 2.93 mmol) 을 재첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 10 시간 동안 격렬히 교반하였다.
반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 메탄올로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 테트라히드로푸란 (200 ㎖) 에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/아세톤 = 20/1 - 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.06 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 629 (M++1, 100 %).
참고예 380
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 524]
Figure pct00524
참고예 375 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 363 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 592 (M++1, 74 %).
참고예 381
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 525]
Figure pct00525
참고예 380 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 516 (M++1, 22 %).
참고예 382
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 526]
Figure pct00526
참고예 381 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 693 (M++1, 96 %).
참고예 383
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아민)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 527]
Figure pct00527
참고예 382 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 379 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 629 (M++1, 100 %).
참고예 384
tert-부틸 (3R)-3-[{[7-에틸-4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 528]
Figure pct00528
참고예 256 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 9 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 602 (M++1, 45 %).
참고예 385
메틸 4-{[1-(메톡시카르보닐)시클로프로필]옥시}-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트
[화학식 529]
Figure pct00529
메틸 4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 364 (M++1, 100 %).
참고예 386
tert-부틸 (3R)-3-[[4-{[1-(에톡시카르보닐)시클로부틸]티오}-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 530]
Figure pct00530
참고예 375 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 376 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 618 (M++1, 100 %).
참고예 387
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[4-{[1-(메톡시카르보닐)시클로펜틸]티오}-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 531]
Figure pct00531
참고예 375 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 376 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 618 (M++1, 15 %).
참고예 388
디에틸 {[4-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페닐]티오}(메틸)말로네이트
[화학식 532]
Figure pct00532
참고예 375 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 376 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 664 (M++1, 20 %).
참고예 389
메틸 4-{[1-(메톡시카르보닐)시클로펜틸]티오}-2-메틸-5-니트로벤조에이트
[화학식 533]
Figure pct00533
참고예 358 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 359 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 354 (M++1, 30 %).
참고예 390
메틸 3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트
[화학식 534]
Figure pct00534
참고예 385 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 302 (M++1, 100 %).
참고예 391
메틸 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-카르복실레이트
[화학식 535]
Figure pct00535
참고예 389 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 292 (M++1, 100 %).
참고예 392
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 536]
Figure pct00536
참고예 386 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 542 (M++1, 20 %).
참고예 393
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 537]
Figure pct00537
참고예 387 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 556 (M++1, 20 %).
참고예 394
에틸 6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-2-카르복실레이트
[화학식 538]
Figure pct00538
참고예 388 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 588 (M++1, 30 %).
참고예 395
메틸 4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트
[화학식 539]
Figure pct00539
참고예 390 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 388 (M++1, 100 %).
참고예 396
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트
[화학식 540]
Figure pct00540
참고예 390 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 361 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 403 (M++1, 36 %).
참고예 397
메틸 4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-카르복실레이트
[화학식 541]
Figure pct00541
참고예 391 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 361 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 393 (M++1, 30 %).
참고예 398
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 542]
Figure pct00542
참고예 392 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 361 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 643 (M++1, 100 %).
참고예 399
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 543]
Figure pct00543
참고예 393 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 361 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 657 (M++1, 100 %).
참고예 400
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 544]
Figure pct00544
참고예 293 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 13 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 641 (M++1, 20 %).
참고예 401
에틸 6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-2-카르복실레이트
[화학식 545]
Figure pct00545
참고예 394 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 674 (M++1, 20 %).
참고예 402
6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-2-카르복실산
[화학식 546]
Figure pct00546
참고예 394 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 34 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 646 (M++1, 30 %).
참고예 403
A: tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
B: tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 547]
Figure pct00547
참고예 402 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 35 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) A: 632 (M++1, 11 %), B: 602 (M++1, 17 %).
참고예 404
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 548]
Figure pct00548
참고예 403A 의 화합물 A 를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 36 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 646 (M++1, 30 %).
참고예 405
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트
[화학식 549]
Figure pct00549
참고예 390 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 479 (M++1, 100 %).
참고예 406
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 550]
Figure pct00550
참고예 392 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 719 (M++1, 19 %).
참고예 407
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 551]
Figure pct00551
참고예 393 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 733 (M++1, 100 %).
참고예 408
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 552]
Figure pct00552
참고예 395 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 598 (M++1, 20%).
참고예 409
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 553]
Figure pct00553
참고예 396 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 613 (M++1, 20 %).
참고예 410
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 554]
Figure pct00554
참고예 397 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 603 (M++1, 12 %).
참고예 411
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 555]
Figure pct00555
참고예 405 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 689 (M++1, 20 %).
참고예 412
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 556]
Figure pct00556
참고예 411 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 555 (M++1, 85 %).
참고예 413
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 557]
Figure pct00557
참고예 406 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 585 (M++1, 100 %).
참고예 414
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 558]
Figure pct00558
참고예 407 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 100 %).
참고예 415
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 559]
Figure pct00559
참고예 412 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 611 (M++1, 7 %).
참고예 416
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 560]
Figure pct00560
참고예 413 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 641 (M++1, 100 %).
참고예 417
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로펜탄]-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 561]
Figure pct00561
참고예 414 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 655 (M++1, 17 %).
참고예 418
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 562]
Figure pct00562
참고예 415 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 633 (M++1, 20 %).
참고예 419
메틸 3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 563]
Figure pct00563
디이소프로필아민 (4.59 g) 의 THF (25 ㎖) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 n-부틸 리튬의 용액 (2.63 M 헥산 용액, 17 ㎖) 을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 빙조에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, 메틸 2-메틸프로파노에이트 (5.05 g) 의 THF (5 ㎖) 용액을 거기에 적가하고, 혼합물을 그대로 30 분 동안 교반하였다. 이 용액을 메틸 p-(브로모메틸)벤조에이트 (9.86 g) 의 THF (10 ㎖) 용액에 적가하고, 이를 0 ℃ 에서 냉각시키고, 혼합물을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다.
반응이 완료된 후, 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭시키고, 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 메틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)벤조에이트 (10.15 g) 를 산출하였다.
그 다음, 이 생성물에 황산 (45 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 증기 질산 (20 ㎖) 을 서서히 적가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 빙수에 붓고 혼합물을 이의 온도가 실온으로 증가할 때까지 교반하였다. 혼합물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜 메틸 4-(3-메톡시-2,2-디메틸-3-옥소프로필)-3-니트로벤조에이트를 함유하는 미정제 생성물 (11.13 g) 을 산출하였다.
아세트산 (50 ㎖) 과 에탄올 (50 ㎖) 의 혼합 용매에 환원된 철을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, 거기에 상기 수득된 미정제 생성물의 아세트산 (50 ㎖) 과 에탄올 (50 ㎖) 용액을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 70 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과하였다. 여과액을 에틸 아세테이트로 분액 및 추출하고, 유기층을 물 및 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜 미정제 생성물을 산출하였다. 이 미정제 생성물을 클로로포름/헥산 (1/9) 으로 분쇄하고, 여과로 수집하여 표제 화합물 (7.39 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 234 (M++1, 100 %).
참고예 420
메틸 2'-옥소-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-카르복실레이트
[화학식 564]
Figure pct00564
메틸 시클로펜탄카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 419 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 260 (M++1, 100 %).
참고예 421
메틸 1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 565]
Figure pct00565
참고예 419 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 320 (M++1, 75 %).
참고예 422
메틸 1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 566]
Figure pct00566
참고예 419 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 335 (M++1, 100 %).
참고예 423
메틸 1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 567]
Figure pct00567
참고예 419 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 411 (M++1, 72 %).
참고예 424
메틸 1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-요오도-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 568]
Figure pct00568
참고예 449 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 537 (M++1, 100 %).
참고예 425
메틸 1'-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6'-요오도-2'-옥소-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-카르복실레이트
[화학식 569]
Figure pct00569
참고예 450 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 563 (M++1, 100 %).
참고예 426
메틸 1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 570]
Figure pct00570
메틸 1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-요오도-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트 (4.87 g) 의 NMP (10 ㎖) 용액에 브롬화구리 (Ⅰ) (0.28 g) 및 FSO2CF2CO2Me (17.43 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 120 내지 130 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 거기에 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 불용성 물질을 셀라이트에서 여과하여 제거하고, 여과액을 분액하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 산출하였다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (2.50 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 479 (M++1, 100 %).
참고예 427
메틸 1'-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2'-옥소-6'-(트리플루오로메틸)-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-카르복실레이트
[화학식 571]
Figure pct00571
참고예 425 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 426 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 505 (M++1, 100 %).
참고예 428
1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산
[화학식 572]
Figure pct00572
참고예 421 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 306 (M++1, 100 %).
참고예 429
1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산
[화학식 573]
Figure pct00573
참고예 422 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 321 (M++1, 100 %).
참고예 430
1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산
[화학식 574]
Figure pct00574
참고예 423 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 397 (M++1, 100 %).
참고예 431
1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실산
[화학식 575]
Figure pct00575
참고예 426 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 465 (M++1, 70 %).
참고예 432
1'-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2'-옥소-6'-(트리플루오로메틸)-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-카르복실산
[화학식 576]
Figure pct00576
참고예 427 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 491 (M++1, 100 %).
참고예 433
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 577]
Figure pct00577
참고예 428 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 530 (M++1, 36%).
참고예 434
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 578]
Figure pct00578
참고예 429 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 545 (M++1, 63%).
참고예 435
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 579]
Figure pct00579
참고예 430 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 621 (M++1, 35 %).
참고예 436
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 580]
Figure pct00580
참고예 431 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 689 (M++1, 20 %).
참고예 437
tert-부틸 (3R)-3-[{[1'-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2'-옥소-6'-(트리플루오로메틸)-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 581]
Figure pct00581
참고예 432 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 715 (M++1, 25 %).
참고예 438
tert-부틸 (3R)-3-[({3,3-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 582]
Figure pct00582
참고예 435 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 543 (M++1, 11 %).
참고예 439
tert-부틸 (3R)-3-[{[3,3-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-6-(트리플루오로메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 583]
Figure pct00583
참고예 436 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 611 (M++1, 20%).
참고예 440
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2'-옥소-1'-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-6'-(트리플루오로메틸)-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 584]
Figure pct00584
참고예 437 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 637 (M++1, 10 %).
참고예 441
tert-부틸 (3R)-3-[{[6-클로로-1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 585]
Figure pct00585
참고예 433 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 564 (M++, 21 %).
참고예 442
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[1-(4-메톡시부틸)-3,3,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 586]
Figure pct00586
참고예 433 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 544 (M++1, 21 %).
참고예 443
tert-부틸 (3R)-3-[[(6-브로모-1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 587]
Figure pct00587
참고예 434 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 625 (M++2, 10 %).
참고예 444
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 588]
Figure pct00588
참고예 434 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 559 (M++1, 14 %).
참고예 445
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({3,3,6-트리메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 589]
Figure pct00589
참고예 439 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 38 %).
참고예 446
tert-부틸 (3R)-3-[[(6-클로로-1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 590]
Figure pct00590
참고예 434 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 579 (M++, 10 %).
참고예 447
tert-부틸 (3R)-3-[({6-클로로-3,3-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 591]
Figure pct00591
참고예 439 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 577 (M++, 60 %).
참고예 448
tert-부틸 (3R)-3-[[(6-에틸-1-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 592]
Figure pct00592
참고예 443 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 9 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 573 (M++1, 26 %).
참고예 449
메틸 6-요오도-3,3-디메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 593]
Figure pct00593
참고예 419 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 158 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 360 (M++1, 100 %).
참고예 450
메틸 6'-요오도-2'-옥소-1',4'-디히드로-2'H-스피로[시클로펜탄-1,3'-퀴놀린]-7'-카르복실레이트
[화학식 594]
Figure pct00594
참고예 420 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 158 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 386 (M++1, 100%).
참고예 451
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 595]
Figure pct00595
참고예 488 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 508 (M++1, 21%).
참고예 452
메틸 2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 596]
Figure pct00596
참고예 214 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 366 (M++1, 100 %).
참고예 453
메틸 2-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 597]
Figure pct00597
참고예 214 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 396 (M++1, 100 %).
참고예 454
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 598]
Figure pct00598
참고예 451 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 685 (M++1, 46 %).
참고예 455
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({2-메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 599]
Figure pct00599
참고예 454 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 607 (M++1, 22%).
참고예 456
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 600]
Figure pct00600
참고예 454 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 699 (M++1, 10 %).
참고예 457
tert-부틸 (3R)-3-[({2,7-디메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 601]
Figure pct00601
참고예 456 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 621 (M++1, 33 %).
참고예 458
tert-부틸 (3R)-3-[({7-클로로-2-메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 602]
Figure pct00602
참고예 455 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 641 (M++, 10 %).
참고예 459
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 603]
Figure pct00603
참고예 452 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 543 (M++1, 70 %).
참고예 460
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 604]
Figure pct00604
참고예 453 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 573 (M++1, 36 %).
참고예 461
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 605]
Figure pct00605
참고예 459 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 753 (M++1, 22 %).
참고예 462
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 606]
Figure pct00606
참고예 460 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 783 (M++1, 19 %).
참고예 463
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 607]
Figure pct00607
참고예 461 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 675 (M++1, 31 %).
참고예 464
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-(3-메톡시페닐)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 608]
Figure pct00608
참고예 462 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 705 (M++1, 14%).
참고예 465
4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
[화학식 609]
Figure pct00609
빙조에서, p-톨루이딘 (3.78 g) 과 트리에틸아민 (5.5 ㎖) 의 클로로포름 (70 ㎖) 용액에 3,3-디메틸아크릴로일 클로라이드 (3.76 g) 를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 분액을 위해 물을 반응 용액에 첨가하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 산출하였다. 이 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 중간체 (6.11 g) 를 산출하고, 이를 톨루엔 (120 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 염화알루미늄 (6.50 g) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 염화알루미늄 (2.11 g) 을 재첨가하고, 100 ℃ 에서 4 시간 동안 재교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 빙수에 서서히 부었다. 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (4.20 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 190 (M++1, 100 %).
참고예 466
7-브로모-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
[화학식 610]
Figure pct00610
참고예 465 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 270 (M++2, 100 %).
참고예 467
7-브로모-1-(4-메톡시부틸)-4,4,6-트리메틸-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
[화학식 611]
Figure pct00611
참고예 466 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 356 (M++2, 90%).
참고예 468
메틸 1-(4-메톡시부틸)-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-카르복실레이트
[화학식 612]
Figure pct00612
참고예 467 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 25 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 334 (M++1, 100 %).
참고예 469
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[1-(4-메톡시부틸)-4,4,6-트리메틸-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-7-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 613]
Figure pct00613
참고예 468 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 544 (M++1, 46 %).
참고예 470
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복실레이트
[화학식 614]
Figure pct00614
참고예 360 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 443 (M++1, 100 %).
참고예 471
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 615]
Figure pct00615
참고예 470 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 653 (M++1, 53 %).
참고예 472
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({2,2,7-트리메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 616]
Figure pct00616
참고예 471 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 575 (M++1, 13 %).
참고예 473
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 617]
Figure pct00617
참고예 488 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 544 (M++1).
참고예 474
tert-부틸 (3R)-3-[[(2-(3,5-디플루오로페닐)-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 618]
Figure pct00618
참고예 473 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 13 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 645 (M++1).
참고예 475
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-클로로-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 619]
Figure pct00619
참고예 474 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 679 (M++1).
참고예 476
tert-부틸 (3R)-3-[[(7-브로모-2-(3,5-디플루오로페닐)-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 620]
Figure pct00620
참고예 474 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 723 (M++1).
참고예 477
tert-부틸 (3R)-3-[[(2-(3,5-디플루오로페닐)-4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2,7-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 621]
Figure pct00621
참고예 476 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 659 (M++1).
참고예 478
tert-부틸 (3R)-3-[({(2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 622]
Figure pct00622
참고예 473 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 및 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 643 (M++1, 53 %).
참고예 479
tert-부틸 (3R)-3-[({(2S)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2,7-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 623]
Figure pct00623
참고예 473 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164, 참고예 10 및 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 657 (M++1, 100 %).
참고예 480
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2S)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 624]
Figure pct00624
참고예 52 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 64 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 586 (M++1, 40 %).
참고예 481
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2S)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 625]
Figure pct00625
참고예 52 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 26, 참고예 2, 참고예 164, 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 33 %).
참고예 482
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 626]
Figure pct00626
시판되는 tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (6.67 g) 를 에탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 아세톤 (12.2 ㎖) 및 아세트산 (2.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 교반 하에 가열하였다. 7 시간 후, 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (9.67 g) 를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산수소나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/메탄올 = 30/1, 15/1, 10) 로 정제시켜 표제 화합물 (7.78 g) 을 백색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 243 (M+1, 100 %).
참고예 483
tert-부틸 3-(이소프로필아미노)아제판-1-카르복실레이트
[화학식 627]
Figure pct00627
tert-부틸 3-아미노아제판-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 482 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 257 (M++1, 100 %).
참고예 484
벤질 3-(이소프로필아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트
[화학식 628]
Figure pct00628
벤질 3-아미노피롤리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 482 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 263 (M++1, 100 %).
참고예 485
tert-부틸 (3R)-3-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 629]
Figure pct00629
tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 482 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 229 (M++1, 67 %).
참고예 486
tert-부틸 (3R)-3-(sec-부틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 630]
Figure pct00630
tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 482 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 257 (M++1, 100 %).
참고예 487
tert-부틸 (3R)-3-(벤질아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 631]
Figure pct00631
tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 482 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 291 (M++1, 100 %).
참고예 488
tert-부틸 (3R)-3-[(4-플루오로-3-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 632]
Figure pct00632
4-플루오로-3-니트로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 410 (M++1, 78 %)
참고예 489
(2R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-2-플루오로-N-이소프로필-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 633]
Figure pct00633
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91-9.39 (br, 2H), 7.12-6.55 (m, 6H), 6.79 (br, 0.5H), 6.28 (br, 0.5H), 4.21-3.24 (m, 9H), 2.87-2.49 (m, 2H), 2.22-1.80 (m, 8H), 1.37-0.97 (m, 9H).
참고예 490
메틸 {2-[7-({이소프로필[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}카르보닐)-3,3-디메틸-2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드
[화학식 634]
Figure pct00634
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75-9.65(m, 2H), 7.17-7.15(m, 2H), 6.95(brs, 1H), 4.15-3.82(m, 4H), 3.66-3.58(m, 1H), 3.57(s, 3H), 3.51-3.27(m, 4H), 2.94-2.81(m, 1H), 2.81-2.75(m, 3H), 2.12-1.76(m, 4H), 1.34-1.08(m, 12H)
참고예 491
N6-이소프로필-4-(3-메톡시프로필)-N2,N2,2-트리메틸-3-옥소-N6-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2,6-디카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 635]
Figure pct00635
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.89-9.51 (br, 2H), 7.12-6.83 (m, 3H), 4.18-3.60 (m, 5H), 3.45-3.28 (m, 4H), 3.39-3.27 (m, 3H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.91-2.65 (m, 5H), 2.15-1.53 (m, 8H), 1.40-1.08 (m, 6H)
참고예 492
N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 636]
Figure pct00636
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.91-9.55 (br, 2H), 6.93-6.78 (m, 3H), 4.15-3.87 (m, 4H), 3.83-3.72 (m, 2H), 3.51-3.43 (m, 2H), 3.38-3.27 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.08-1.87 (m, 2H), 1.77-1.53 (m, 6H), 1.31 (s, 3H), 1.28-1.07 (m, 6H).
참고예 493
N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-2',3,3',4,5',6'-헥사히드로스피로[1,4-벤족사진-2,4'-피란]-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 637]
Figure pct00637
RT 2.531 분 (Shim-pack XR-ODS, 물/아세토니트릴 중 0.1 % 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 30-90 %, 5.7 분, 1.0 ㎖/분).
MS (ESI+) 474 (M++1, 100 %).
참고예 494
(2S)-2-히드록시-2-페닐프로판산
[화학식 638]
Figure pct00638
(2S)-2-히드록시-2-페닐프로판산-(1S)-1-(1-나프틸)에탄아민 (1:1) (1.54 g) 을 메탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 진한 황산 (5 ㎖) 을 서서히 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 10 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.83 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47-7.44(m, 2H), 7.36-7.29(m, 2H), 7.29-7.23(m, 1H), 6.00(s, 1H), 3.60(s, 1H), 1.62(s, 3H).
참고예 495
메틸 (2S)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 639]
Figure pct00639
(2S)-2-히드록시-2-페닐프로판산 및 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 366 (M++1, 100 %).
참고예 496
메틸 (2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 640]
Figure pct00640
메틸 (2S)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 543 (M++1, 100 %).
참고예 497
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 641]
Figure pct00641
메틸 (2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (1.1117 g) 를 1,4-디옥산 (20 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 4N-수산화나트륨 수용액 (20 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켜 1,4-디옥산을 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 3N-염산으로 이의 pH 값을 pH 1 로 조절하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하여 (2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (1.0162 g) 을 산출하였다. 이와 같이 수득된 카르복실산 (717.7 ㎎) 을 DMF (6 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (0.75 ㎖), 디메틸아미노피리딘 (82.0 ㎎), tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3400 g), CIP 시약 (1.1922 g) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 추가로 트리에틸아민 (0.57 ㎖) 및 CIP 시약 (747.7 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (588.4 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 753 (M++1, 26 %).
참고예 497
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2S)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 642]
Figure pct00642
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 675 (M++1, 40 %).
참고예 498
메틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 643]
Figure pct00643
메틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-히드록시프로파노에이트 및 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 463 (M++2, 100 %).
참고예 499
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 644]
Figure pct00644
메틸 2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 641 (M++2, 100 %).
참고예 500
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 645]
Figure pct00645
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 497 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 851 (M++2, 25 %).
참고예 500
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 646]
Figure pct00646
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 11 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 796 (M++1, 23 %).
참고예 501
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 647]
Figure pct00647
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-시아노-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 718 (M++1, 28 %).
참고예 502
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 648]
Figure pct00648
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 693 (M++1, 44 %).
참고예 503
메틸 2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 649]
Figure pct00649
메틸 2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-히드록시프로파노에이트 및 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 472 (M++1, 100 %).
참고예 504
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 650]
Figure pct00650
메틸 2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 635 (M++1, 18 %).
참고예 505
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 651]
Figure pct00651
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 497 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 859 (M++1, 31 %).
참고예 506
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(3-히드록시페닐)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-히드록시-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 652]
Figure pct00652
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-[3-(벤질옥시)페닐]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (279.7 ㎎) 를 에틸 아세테이트 (4 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (0.10 ㎖), 프로피온산 무수물 (97.9 ㎎) 및 10 % 팔라듐 카본 (287.4 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에서 여과시켜 팔라듐 카본을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (3 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (142.6 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 시트르산 포화 수용액으로 산성화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물 (196.8 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 691 (M++1, 21 %).
참고예 507
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-메틸-2-{3-[(메틸설포닐)옥시]페닐}-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 653]
Figure pct00653
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(3-히드록시페닐)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-히드록시-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (123.0 ㎎) 를 클로로포름 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (0.05 ㎖) 을 첨가하고, 거기에 추가로 메탄설포닐 클로라이드 (34.2 ㎎) 의 클로로포름 (2 ㎖) 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (154.7 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 769 (M++1, 63 %).
참고예 508
메틸 2,7-디메틸-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 654]
Figure pct00654
메틸 2-히드록시-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로파노에이트 및 메틸 4-플루오로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 380 (M++1, 100 %).
참고예 509
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 655]
Figure pct00655
메틸 2,7-디메틸-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 61 %).
참고예 510
tert-부틸 (3R)-3-[({2,7-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 656]
Figure pct00656
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 (368.0 ㎎) 를 1,4-디옥산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 4N-수산화나트륨 수용액 (5 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1,4-디옥산을 제거하고, 잔류물을 물로 희석시키고, 3N-염산으로 이의 pH 값을 pH 1 로 조절하였다. 침전된 백색 고체를 여과로 수집하여 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (340.0 ㎎) 을 산출하였다. 이 카르복실산을 DMF (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (0.35 ㎖), 디메틸아미노피리딘 (45.2 ㎎), tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (665.1 ㎎), CIP 시약 (583.6 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 질소 분위기 하에 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물에 트리에틸아민 (0.26 ㎖), CIP 시약 (351.0 ㎎) 을 재첨가하고, 혼합물을 추가로 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 산출하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 tert-부틸 (3R)-3-[({4-(2-{[(벤질옥시)-카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (314.5 ㎎) 를 산출하였다. 이어서, 이 생성물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 10 % 팔라듐 카본 (362.7 ㎎) 및 프로피온산 무수물 (116.1 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 4 시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에서 여과시켜 팔라듐 카본을 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (259.6 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 689 (M+1, 6 %).
참고예 511
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2S)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 657]
Figure pct00657
tert-부틸 (3R)-3-[(4-플루오로-3-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 (2S)-2-히드록시-2-페닐프로판산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 22 및 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 508 (M++1, 38 %).
참고예 512
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 658]
Figure pct00658
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[(2S)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 685 (M++1, 38%).
참고예 513
tert-부틸 (3R)-3-[({(2S)-7-클로로-2-메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 659]
Figure pct00659
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 및 참고예 12 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 641 (M+, 7 %).
참고예 514
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-브로모-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 660]
Figure pct00660
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 6 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 763 (M+, 15 %).
참고예 515
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 661]
Figure pct00661
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-브로모-2-메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 10 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 699 (M++1, 72 %).
참고예 516
tert-부틸 (3R)-3-[({(2S)-2,7-디메틸-3-옥소-2-페닐-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 662]
Figure pct00662
tert-부틸 (3R)-3-[{[(2S)-4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,7-디메틸-3-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 621 (M++1, 14 %).
참고예 517
1-tert-부틸 3-에틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트
[화학식 663]
Figure pct00663
에틸 4-피페리돈-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.0 g) 를 테트라히드로푸란 (30 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 10 % 탄산칼륨 수용액 (30 ㎖) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.8 g) 를 빙냉 하에 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 10% 시트르산 수용액 및 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.0 g) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ 12.03 (br, 1H), 4.25-4.18 (m, 2H), 4.04 (brs, 2H), 3.56-3.53 (m, 2H), 2.37-2.33 (m, 2H), 1.67 (brs, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.31-1.26 (m, 3H).
참고예 518
1-tert-부틸 3-에틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트
[화학식 664]
Figure pct00664
1-tert-부틸 3-에틸 4-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (7.0 g) 를 염화메틸렌 (100 ㎖) 에 용해시키고, 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시켰다. 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (6.7 ㎖) 및 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (5.6 ㎖) 을 첨가하였다. 그 다음, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 15:1→10:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (7.0 g) 을 담황색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 404 (M+1, 10 %).
참고예 519
1-tert-부틸 3-에틸 4-바이페닐-3-일-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트
[화학식 665]
Figure pct00665
1-tert-부틸-3-에틸-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (500 ㎎) 를 디메톡시에탄 (10 ㎖) 에 용해시키고, 실온에서 거기에 3-(N,N-디메틸아미노카르보닐)페닐보론산 (262 ㎎), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (72 ㎎), 탄산칼륨 (514 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 3:1→2:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (370 ㎎) 을 무색 투명 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 408 (M++1, 100 %).
참고예 520
(3R,4S)-4-바이페닐-3-일-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 3-카르복실산 및 (3S,4R)-4-바이페닐-3-일-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 3-카르복실산
[화학식 666]
Figure pct00666
1-tert-부틸 3-에틸 4-바이페닐-3-일-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (820 ㎎) 를 메탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 마그네슘 (490 ㎎) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 유기층을 염화암모늄 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올 (10 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 나트륨 에톡사이드 (20 % 에탄올 용액, 1,2 ㎖) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란-에탄올-물 (5 ㎖-3 ㎖-1.5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 수산화나트륨 (276 ㎎) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (344 ㎎) 을 비결정질로 산출하였다.
MS (ESI+) 410 (M++1, 100 %).
참고예 521
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 667]
Figure pct00667
(3R,4S)-4-바이페닐-3-일-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 3-카르복실산 및 (3S,4R)-4-바이페닐-3-일-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산 (320 ㎎) 을 톨루엔 (9 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (102 ㎎) 및 디페닐포스포릴 아지드 (254 ㎎) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 50 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 벤질 알코올 (273 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 10 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1:1→1:2) 로 정제시켜 표제 화합물 (400 ㎎) 을 비결정질로서 산출하였다.
MS (ESI+) 487 (M++1, 100 %).
참고예 522
tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 668]
Figure pct00668
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트와 tert-부틸 (3S,4S)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 (400 ㎎) 의 메탄올 (10 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐 카본 (180 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (296 ㎎) 을 담황색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 353 (M++1, 100 %).
참고예 523
tert-부틸 (3R,4R)-4-바이페닐-3-일-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-바이페닐-3-일-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 669]
Figure pct00669
tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 (296 ㎎) 를 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 아세톤 (244 ㎎) 및 아세트산 (0.048 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (534 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물에 빙냉 희석된 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 여과액을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 표제 화합물 (194 ㎎) 을 담갈색 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 396 (M++1, 100 %).
참고예 524
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 670]
Figure pct00670
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4R)-4-바이페닐-3-일-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트, 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-바이페닐-3-일-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (98 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 844 (M++1, 21 %).
참고예 525
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 671]
Figure pct00671
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (74 ㎎) 을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 710 (M++1, 46 %).
참고예 526
tert-부틸 (3R,4R)-4-바이페닐-3-일-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-4-바이페닐-3-일-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 672]
Figure pct00672
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]-4-바이페닐-3-일피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (50 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 766 (M++1, 16 %).
참고예 527
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-4-(2-{[1-(트리플루오로메틸)프로필]아미노}에틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 673]
Figure pct00673
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (278 ㎎) 의 염화메틸렌 (2 ㎖) 용액에 1,1,1-트리플루오로-2-부타논 (0.1 ㎖), 디이소프로필에틸아민 (0.34 ㎖), 및 사염화티탄 (0.05 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 용액에 나트륨 시아노보로히드라이드 (110 ㎎) 및 메탄올 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 3:1) 로 정제시켜 표제 화합물 (100 ㎎) 을 비결정질로서 산출하였다.
MS (ESI+) 667 (M++1, 100 %).
참고예 528
에틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 674]
Figure pct00674
에틸 6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 164 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 749 (M++1, 30 %).
참고예 529
4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실산
[화학식 675]
Figure pct00675
에틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트 (1.00 g) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (2.7 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 벤질 브로마이드 (0.794 ㎖) 및 수소화나트륨 (193 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 2N-수산화나트륨 수용액 (5.36 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5.0 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 5% 황산수소칼륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 =100/3, 5 % 아세트산 함유) 로 정제시켜 표제 화합물 (0.800 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 811 (M++1, 44 %).
참고예 530
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 676]
Figure pct00676
4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 35 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 797 (M++1, 32 %).
참고예 531
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 677]
Figure pct00677
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 36 과 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 811 (M++1, 44 %).
참고예 532
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 678]
Figure pct00678
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139, 참고예 162 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 645 (M++1, 69 %).
참고예 533
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 679]
Figure pct00679
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 합성하였다.
MS (ESI+) 643 (M++1, 74 %).
참고예 534
메틸 {2-[(2S)-6-({이소프로필[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드
메틸 {2-[(2R)-6-({이소프로필[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드
[화학식 680]
Figure pct00680
메틸 {2-[6-({이소프로필[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드 (10 ㎎) 를 광학 활성 컬럼 크로마토그래피 (CHIRALCEL OD-H, 2㎝φ×25㎝, 헥산:에탄올:디에틸아민 = 80:20:0.3~50:50:0.3) 로 분리하여 표제 화합물을 산출하였다.
메틸 {2-[(2S)-6-({이소프로필[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드
키랄 컬럼 체류 시간: 7.26 분 (CHIRALCEL OD-H, 0.46㎝φ×25㎝, 헥산:에탄올:디에틸아민 = 80:20:0.3, 유속: 1.00 ㎖/분)
메틸 {2-[(2R)-6-({이소프로필[(3R)-피페리딘-3-일]아미노}카르보닐)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-4H-1,4-벤족사진-4-일]에틸}카르바메이트 히드로클로라이드
키랄 컬럼 체류 시간: 27.78 분 (CHIRALCEL OD-H, 0.46㎝φ×25㎝, 헥산:에탄올:디에틸아민 = 80:20:0.3, 유속: 1.00 ㎖/분).
참고예 535
tert-부틸 4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트
[화학식 681]
Figure pct00681
4-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 히드로클로라이드 (354.6 g) 의 아세토니트릴 (12 ℓ) 용액에 트리에틸아민 (366.9 g) 을 20 ℃ 의 수조에서 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 반응 용액에 디-t-부틸 카르보네이트 (474.5 g) 의 아세토니트릴 (700 ㎖) 용액을 15 내지 19 ℃ 의 수조에서 적가하고, 추가로 거기에 N,N-디메틸아미노피리딘 (11.06 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 증발로 제거하였다. 수득된 잔류물을 염화메틸렌 (10 ℓ) 으로 희석시키고, 1M 염산 (x 3) 및 5% 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산수소나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 미정제 생성물 (470.6 g) 을 산출하였다. 수득된 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (염화메틸렌/메탄올 = 1/0→50/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (456.8 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.77 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 3.88 (s, 3H).
참고예 536
tert-부틸 (3R,4R)-3,4-디히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 682]
Figure pct00682
칼륨 오스메이트 (Ⅵ) 2 수화물 (8.0 g), (DHQD)2PHAL (14.2 g), 탄산칼륨 (379 g), 칼륨 헥사시아노페레이트 (Ⅲ) (903 g) 의 t-부탄올 (4.8 ℓ) 과 물 (4.8 ℓ) 용액에 메탄설폰아미드 (73.4 g) 를 실온에서 첨가하였다. 그 다음, tert-부틸 4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 (200 g) 를 빙조에서 거기에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 추가로 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 분액을 위해 거기에 염화메틸렌 (7.0 ℓ) 을 첨가하여 유기층을 산출하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 2 회 세정하고, 수득된 유기층을 수합하고, 2M 수산화칼륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (215.5 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
참고예 537
tert-부틸 (3S,4S)-3-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 683]
Figure pct00683
tert-부틸 (3R,4R)-3,4-디히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (120 g) 의 에탄올 (4.3 ℓ) 용액에 레이니 니켈 (240 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 기체를 버블링하면서 48 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 셀라이트에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (105.1 g, 99.4 % ee) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.24 (m, 5H), 4.40 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.76-2.48 (m, 3H), 1.84-1.53 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
참고예 538
tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 684]
Figure pct00684
tert-부틸 (3S,4S)-3-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (105.1 g), 트리페닐포스핀 (198.8 g) 과 프탈이미드 (111.5 g) 의 테트라히드로푸란 (2.6 ℓ) 용액에 디에틸 아조디카르복실레이트의 용액 (2.2M 톨루엔 용액, 345 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 반응 용액을 0 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이의 온도를 서서히 증가시키고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 증발시켜 용매를 제거하고, 수득된 잔류물을 염화메틸렌 및 물로 분액하여, 유기층을 산출하였다. 수성층을 염화메틸렌으로 2 회 추출하였다. 수득된 유기층을 수합하고, 물 (x 2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 2 회 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 6/1→4/1) 로 정제시켜 미정제 생성물 (549.5 g) 을 산출하였다.
수득된 미정제 생성물을 톨루엔 (1.4 ℓ) 에 현탁시키고, 거기에 히드라진 일수화물 (83.6 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 물 (x 2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발로 제거하였다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/에틸 아세테이트 = 6/1→2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (32.4 g) 을 산출하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
참고예 539
tert-부틸 (3R,4S)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 685]
Figure pct00685
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 (739 ㎎) 의 DMF (5 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (755 ㎎), 1-히드록시벤조트리아졸 (532 ㎎), 트리에틸아민 (549 ㎕), tert-부틸 (3R,4S)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (653 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.25 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 634 (M++1, 100 %).
참고예 540
tert-부틸 (3R,4S)-3-(에틸{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 686]
Figure pct00686
tert-부틸 (3R,4S)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (386 ㎎) 의 DMF (1 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (48.7 ㎎) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 혼합물에 요오드화에틸 (126 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (x 2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (128 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 662 (M++1, 100 %).
참고예 541
tert-부틸 (3S,4S)-3,4-디히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 687]
Figure pct00687
tert-부틸 4-페닐-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트 및 AD-mix-α 를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 538 과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.15-7.09 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.81-3.76 (m, 2H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.63-1.58 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
참고예 542
tert-부틸 (3R,4R)-3-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 688]
Figure pct00688
tert-부틸 (3S,4S)-3,4-디히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 539 와 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.24 (m, 5H), 4.40 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.76-2.48 (m, 3H), 1.84-1.53 (m, 2H), 1.49 (s,9H).
참고예 543
tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 689]
Figure pct00689
tert-부틸 (3R,4R)-3-히드록시-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용항여, 표제 화합물을 참고예 540 과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.20 (m, 5H), 4.32-4.19 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.23-2.18 (m, 1H), 1.64-1.61 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).
참고예 544
tert-부틸 (3S,4R)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 690]
Figure pct00690
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 541 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 634 (M++1, 100 %).
참고예 547
tert-부틸 (3S,4R)-3-(에틸 {[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 691]
Figure pct00691
tert-부틸 (3S,4R)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 542 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 662 (M++1, 100 %).
참고예 545
tert-부틸 (3S)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 692]
Figure pct00692
tert-부틸 (3S)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 482 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 243 (M+1, 100 %).
참고예 546
tert-부틸 (3S)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 693]
Figure pct00693
메틸 4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3S)-3-(이소프로필아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 600 (M++1, 100 %).
참고예 547
1-tert-부틸 3-에틸 4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트
[화학식 694]
Figure pct00694
1-tert-부틸-3-에틸-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (8.97 g) 를 디메톡시에탄 (30 ㎖) 및 물 (30 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 페닐보론산 (4.07 g), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (2.57 g) 및 탄산나트륨 (4.71 g) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 셀라이트에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (7.07 g) 을 담황색 투명 오일로서 산출하였다.
MS (ESI+) 332 (M++1, 100 %).
참고예 548
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산
[화학식 695]
Figure pct00695
1-tert-부틸 3-에틸 4-페닐-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (7.07 g) 를 에탄올 (50 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1M 수산화나트륨 수용액 (50 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 분액을 위해 거기에 1M 수산화나트륨 수용액 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 분액을 위해 유기층에 1M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 수성층을 수합하고, 2M 염산을 첨가하여 이의 pH 값을 pH<2 로 조절하였다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (5.63 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 304 (M++1, 100 %).
참고예 549
(rac.)-(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘 3-카르복실산
[화학식 696]
Figure pct00696
1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실산 (5.63 g) 을 메탄올 (60 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 팔라듐-카본 (4.06 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에서 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (4.76 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 306 (M++1, 100 %).
참고예 550
(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘 3-카르복실산
[화학식 697]
Figure pct00697
(rac.)-(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘 3-카르복실산 (4.76 g) 을 메탄올 (90 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 (S)-(-)-페닐에틸아민 (1.59 g) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고, 혼합물을 0 ℃ 에서 12 시간 동안 방치하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 에틸 아세테이트 및 메탄올로부터 재결정화시켜 결정 (1.51 g) 을 산출하였다. 수득된 결정에 1M 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (1.12g, >99%ee) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 306 (M++1, 100 %).
참고예 551
1-tert-부틸 3-메틸 (3S,4S)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트
[화학식 698]
Figure pct00698
(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-3-카르복실산 (1.12 g) 의 DMF (12 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.41 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (992 ㎎), 트리에틸아민 (1.02 ㎖) 및 메탄올 (595 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.00 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 320 (M++1, 100 %).
참고예 552
1-tert-부틸 3-메틸 (3R,4S)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트
[화학식 699]
Figure pct00699
1-tert-부틸 3-메틸 (3S,4S)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (1.00 g) 를 메탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 나트륨 메톡사이드 (1.0 M 메탄올 용액, 4.70 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 9 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 5/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (585 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 320 (M++1, 100 %).
참고예 553
(3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘 3-카르복실산
[화학식 700]
Figure pct00700
1-tert-부틸 3-메틸 (3R,4S)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트 (585 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 및 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1M 수산화나트륨 수용액 (5.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 거기에 5% 황산수소칼륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (546 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 306 (M++1, 100 %).
참고예 554
tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 701]
Figure pct00701
(3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-3-카르복실산 (546 ㎎) 을 톨루엔 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (374 ㎕) 및 디페닐포스포릴 아지드 (591 ㎎) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 110 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 로 냉각시키고, 거기에 벤질 알코올 (556 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 미정제 생성물 (1.92 g) 을 산출하였다.
수득된 잔류물을 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 10 % 팔라듐 카본 (910 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/3) 로 정제시켜 표제 화합물 (270 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 277 (M++1, 100 %).
참고예 555
tert-부틸 (3R,4R)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 702]
Figure pct00702
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 541 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 634 (M++1, 100 %).
참고예 556
tert-부틸 (3R,4R)-3-(에틸 {[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 703]
Figure pct00703
tert-부틸 (3R,4R)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 542 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 662 (M++1, 100 %).
참고예 557
(3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-3-카르복실산
[화학식 704]
Figure pct00704
(rac.)-(3S,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-3-카르복실산, (R)-(+)-페닐에틸아민을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 553 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 306 (M++1, 100 %).
참고예 558
1-tert-부틸 3-메틸 (3R,4R)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트
[화학식 705]
Figure pct00705
(3R,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘 3-카르복실산을 사용하여,표제 화합물을 참고예 554 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 320 (M++1, 100 %).
참고예 559
1-tert-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트
[화학식 706]
Figure pct00706
1-tert-부틸 3-메틸 (3R,4R)-4-페닐피페리딘-1,3-디카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 555 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 320 (M++1, 100 %).
참고예 560
(3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-3-카르복실산
[화학식 707]
Figure pct00707
1-tert-부틸 3-메틸 (3S,4R)-4-페닐피페리딘 1,3-디카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 556 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 306 (M++1, 100 %).
참고예 561
tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 708]
Figure pct00708
(3S,4R)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-페닐피페리딘-3-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 557 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 277 (M++1, 100 %).
참고예 562
tert-부틸 (3S,4S)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 709]
Figure pct00709
4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 (3S,4S)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 541 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 634 (M++1, 100 %).
참고예 563
tert-부틸 (3S,4S)-3-(에틸{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 710]
Figure pct00710
tert-부틸 (3S,4S)-3-({[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 542 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 662 (M++1, 100 %).
참고예 564
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(2-니트로페닐)설포닐]아미노}-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 711]
Figure pct00711
tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (124 ㎎) 를 염화메틸렌 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민 (125 ㎕) 및 2-니트로벤젠 설포닐 클로라이드 (109 ㎎) 를 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (202 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 462 (M++1, 100 %).
참고예 565
tert-부틸 (3R,4R)-3-{에틸(2-니트로페닐)설포닐]아미노}-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 712]
Figure pct00712
tert-부틸 (3R,4R)-3-{[(2-니트로페닐)설포닐]아미노}-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (202 ㎎) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (182 ㎎) 및 요오드화에틸 (136 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 거기에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (209 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 490 (M++1, 100 %).
참고예 566
tert-부틸 (3R,4R)-3-(에틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 713]
Figure pct00713
tert-부틸 (3R,4R)-3-{에틸(2-니트로페닐)설포닐]아미노}-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트 (209 ㎎) 를 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 수산화리튬 (95.6 ㎎) 및 메르캅토아세트산 (59.0 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 45 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 거기에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (x 2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (55.5 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 305 (M++1, 100 %).
참고예 567
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 714]
Figure pct00714
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-(에틸아미노)-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (60.4 ㎎) 을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 753 (M++1, 100 %).
참고예 568
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 715]
Figure pct00715
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (51.3 ㎎) 을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 620 (M++1, 100 %).
참고예 569
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 716]
Figure pct00716
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-페닐피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물 (41.9 ㎎) 을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 675 (M++1, 100 %).
참고예 570
N,N-디벤질-2-브로모에탄아민
[화학식 717]
Figure pct00717
N,N-디벤질-2-아미노에탄올 (18.47 g) 에 헥산 (150 ㎖) 및 DMF (0.3 ㎖) 를 첨가하고, 거기에 티오닐 브로마이드 (15.91 g) 를 0 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 15 시간 동안 교반하고, 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 빙조에서 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 (x 2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산) 로 정제시켜 표제 화합물 (12.80 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.39 (m, 8H), 7.36-7.33 (m, 2H), 3.74 (s, 4H), 3.43 (m, 2H), 2.97 (m, 2H).
참고예 571
2-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조니트릴
[화학식 718]
Figure pct00718
2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 52 와 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.11 (brs, 1H), 8.53 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 9.5 Hz, 1H).
참고예 572
5-아미노-2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴
[화학식 719]
Figure pct00719
2-플루오로-4-히드록시-5-니트로벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 53 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 153 (M++1, 100 %).
참고예 573
7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르보니트릴
[화학식 720]
Figure pct00720
5-아미노-2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (brs, 1H), 7.06 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.60 (s, 6H).
MS (ESI+) 221 (M++1, 100 %).
참고예 574
4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르보니트릴
[화학식 721]
Figure pct00721
7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르보니트릴 및 N,N-디벤질-2-브로모에탄아민을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 444 (M++1, 100 %).
참고예 575
4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산
[화학식 722]
Figure pct00722
4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르보니트릴 (588 ㎎) 을 아세트산 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 진한 염산 (5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 75 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 거기에 물을 첨가하고, 여과시켰다. 여과로 수집된 고체를 물로 세정하고, 70 ℃ 에서 18 시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (406 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 463 (M++1, 100 %).
참고예 576
1-tert-부틸 3-에틸 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트
[화학식 723]
Figure pct00723
1-tert-부틸-3-에틸-4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 550 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 386 (M++1, 100 %).
참고예 577
(3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실산
[화학식 724]
Figure pct00724
1-tert-부틸 3-에틸 4-(2,4,5-트리플루오로페닐)-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 (9.98 g) 를 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 마그네슘 (6.29 g) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 빙조에서, 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 에탄올 (80 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 나트륨 에톡사이드 (20 % 에탄올 용액, 10.62 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (40 ㎖) 및 에탄올 (40 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1M 수산화나트륨 수용액 (41.6 ㎖) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물에 5% 황산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (7.89 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 360 (M++1, 100 %).
참고예 578
tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 725]
Figure pct00725
((3R,4S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-3-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 557 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 331 (M++1, 100 %).
참고예 579
tert-부틸 (3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 726]
Figure pct00726
4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 (3R,4R)-3-아미노-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 541 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 775 (M++1, 100 %).
참고예 580
tert-부틸 (3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 727]
Figure pct00727
tert-부틸 (3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 542 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 803 (M++1, 100 %).
참고예 581
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 728]
Figure pct00728
tert-부틸 (3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 623 (M++1, 100 %).
참고예 582
tert-부틸 (3R,4R)-3-[에틸({7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 729]
Figure pct00729
tert-부틸 (3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 679 (M++1, 100 %).
참고예 583
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({7-메틸-3-옥소-4-[2-(디플루오로아세틸아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 730]
Figure pct00730
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 및 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 649 (M++1, 100 %)
참고예 584
tert-부틸 (3R)-3-[(4-{[1,1-디메틸-2-(옥틸옥시)-2-옥소에틸]티오}-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 731]
Figure pct00731
tert-부틸 (3R)-3-[(4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (5 g) 의 디메틸설폭사이드 (55 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (4.7 g), 브롬화마그네슘ㆍ디에틸 에테레이트 (3.5 g), 황화리튬 (0.78g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2 시간 후, 반응 용액에 옥틸 2-브로모이소부티레이트 (4.7 g) 를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트에서 여과시켰다. 여과액에 탄산수소나트륨 포화 수용액 (150 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (4.9 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 636 (M++1, 28 %).
참고예 585
tert-부틸 (3R)-3-[(4-{[1-(에톡시카르보닐)시클로부틸]티오}-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 732]
Figure pct00732
tert-부틸 (3R)-3-[(4-클로로-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 587 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 564 (M++1, 80 %).
참고예 586
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 733]
Figure pct00733
tert-부틸 (3R)-3-[(4-{[1,1-디메틸-2-(옥틸옥시)-2-옥소에틸]티오}-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 476 (M++1, 36 %).
참고예 587
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 734]
Figure pct00734
tert-부틸 (3R)-3-[(4-{[1-(에톡시카르보닐)시클로부틸]티오}-2-메틸-5-니트로벤조일)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 488 (M++1, 100 %).
참고예 588
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 735]
Figure pct00735
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 653 (M++1, 60 %).
참고예 589
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 736]
Figure pct00736
tert-부틸 (3R)-3-{이소프로필[(7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일)카르보닐]아미노}피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 665 (M++1, 57 %).
참고예 590
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 737]
Figure pct00737
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.4 g) 를 메탄올 (11 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 20% 수산화팔라듐/카본 (50% wet.) (0.7 g) 을 수소 분위기 하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 클로로포름/메탄올 = 98/2~92/8) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.3 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 519 (M++1, 100 %).
참고예 591
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 738]
Figure pct00738
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.3 g) 의 클로로포름 (11 ㎖) 용액에 WSC (0.86 g), HOBt (0.6 g), 트리에틸아민 (0.9 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 1 시간 후, 반응 용액에 10% 황산수소칼륨 수용액 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 수합된 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/2~1/3) 로 정제시켜 표제 화합물 (1 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 597 (M++1, 71 %).
참고예 592
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({7-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 739]
Figure pct00739
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 379 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 587 (M++1, 29 %).
참고예 593
2,6-디브로모-3-메틸-1H-인돌
[화학식 740]
Figure pct00740
3-메틸-1H-인돌 (10 g) 에 NBS (27.2 g) 및 CHCl3 (200 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 35 분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 9/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (15.7 g) 을 갈색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 287 (M++1, 10 %).
참고예 594
6-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 741]
Figure pct00741
6-브로모-1H-인돌-2,3-디온 (15 g) 에 히드라진 (66 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 125 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물에 6N HCl 수용액 (60 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 3N NaOH 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 표제 화합물 (9.1 g) 을 적색 결정으로서 산출하였다.
MS (ESI+) 213 (M++1, 16 %).
참고예 595
6-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 742]
Figure pct00742
2,6-디브로모-3-메틸-1H-인돌 (15.7 g) 에 3N 황산 수용액 (100 ㎖) 및 디옥산 (100 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (11.2 g) 을 갈색 결정으로서 산출하였다.
MS (ESI+) 226 (M++1, 48 %).
참고예 596
1-아세틸-6-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 743]
Figure pct00743
6-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (11.2 g) 에 아세트산 무수물 (12 ㎖) 및 자일렌 (120 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 5 시간 동안 환류시켰다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 연속적으로 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (9.5 g) 을 적색 고체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 228 (M++1, 94 %).
참고예 597
1-아세틸-6-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 744]
Figure pct00744
6-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 599 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 254 (M++1, 27 %).
참고예 598
1-아세틸-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 745]
Figure pct00745
1-아세틸-6-브로모-3-메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (9.5 g) 에 NaH (1.57 g), 요오드화메틸 (2.45 ㎖) 및 THF (70 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (5.2 g) 을 무색 결정으로서 산출하였다.
MS (ESI+) 282 (M++1, 34 %).
참고예 599
1-아세틸-6-브로모-3,3-디에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 746]
Figure pct00746
1-아세틸-6-브로모-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 601 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 311 (M++1, 35 %).
참고예 600
6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 747]
Figure pct00747
1-아세틸-6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (5.2 g) 에 1N NaOH 수용액 (11 ㎖) 및 EtOH (44 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 거기에 2N 염산 수용액을 적가하였다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물 (4.1g) 을 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI+) 326 (M++1, 62 %).
참고예 601
6-브로모-3,3-디에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 748]
Figure pct00748
1-아세틸-6-브로모-3,3-디에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 603 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 269 (M++1, 35 %).
참고예 602
6-브로모-1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온
[화학식 749]
Figure pct00749
6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.5 g) 에 DMF (24 ㎖) 및 NaH (326 ㎎) 을 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물에 4-클로로메틸 부틸 에테르 (1,54 g) 및 요오드화칼륨 (208 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 100 ℃ 에서 7 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 4/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (1.87 g) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 325 (M++1, 63 %).
참고예 603
벤질 [2-(6-브로모-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에틸]카르바메이트
[화학식 750]
Figure pct00750
6-브로모-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 605 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 417 (M++1, 24 %).
참고예 604
벤질 [2-(6-브로모-3,3-디에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)에틸]카르바메이트
[화학식 751]
Figure pct00751
6-브로모-3,3-디에틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 605 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 445 (M++1, 27 %).
참고예 605
메틸 1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
[화학식 752]
Figure pct00752
6-브로모-1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-1,3-디히드로-2H-인돌-2-온 (1.0 g) 에 팔라듐 아세테이트 (207 ㎎), 트리페닐포스핀 (484 ㎎), 트리에틸아민 (0.86 ㎖), 메탄올 (0.62 ㎖) 및 DMF (10 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 일산화탄소 분위기 하에 100 ℃ 에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (480 ㎎) 을 담황색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 307 (M++1, 46 %).
참고예 606
메틸 1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
[화학식 753]
Figure pct00753
참고예 606 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고에 608 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 397 (M++1, 41 %).
참고예 607
메틸 1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디에틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트
[화학식 754]
Figure pct00754
참고예 607 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고에 608 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 425 (M++1, 33 %).
참고예 608
1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실산
[화학식 755]
Figure pct00755
메틸 1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실레이트 (480 ㎎) 에 2N NaOH 수용액 (5 ㎖), MeOH (5 ㎖) 및 THF (5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 생성물에 2N 염산 수용액을 적가하였다. 침전된 결정을 에틸 아세테이트로 추출하고, 이 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물 (400 ㎎) 을 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI+) 292 (M++1, 47 %).
참고예 609
1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실산
[화학식 756]
Figure pct00756
참고예 609 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 611 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 383 (M++1, 22 %).
참고예 610
1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디에틸-2-옥소인돌린-6-카르복실산
[화학식 757]
Figure pct00757
참고예 610 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 611 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 411 (M++1, 21 %).
참고예 611
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 758]
Figure pct00758
1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소인돌린-6-카르복실산 (480 ㎎) 에 옥살릴 클로라이드 (0.28 ㎖), DMF (2 방울), 클로로포름 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용매를 농축시키고, 수득된 잔류물에 1-Boc-3R-(N-이소프로필)아미노피페리딘 (570 ㎎), 트리에틸아민 (0.44 ㎖) 및 CHCl3 (10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (630 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다. MS (ESI+) 517 (M++1, 21 %).
참고예 612
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 759]
Figure pct00759
참고예 612 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 614 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 607 (M++1, 56 %).
참고예 613
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 760]
Figure pct00760
참고예 613 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 614 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 635 (M++1, 19 %).
참고예 614
tert-부틸 (3R)-3-[{[5-클로로-1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 761]
Figure pct00761
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (220 ㎎) 에 NCS (86 ㎎) 및 DMF (5 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 65 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 용액으로 추출하였다. 이 에틸 아세테이트를 물 및 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (200 ㎎) 을 무색 액체로서 산출하였다.
MS (ESI+) 551 (M++1, 18 %).
참고예 615
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-아미노에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 762]
Figure pct00762
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (800 ㎎) 에 10 % Pd/C (400 ㎎) 및 메탄올 (30 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과 및 농축시켰다. 수득된 잔류물 (600 ㎎) 을 추가의 처리 없이 후속 반응에 사용하였다.
MS (ESI+) 473 (M++1, 29 %).
참고예 616
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-아미노에틸)-3,3-디에틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 763]
Figure pct00763
참고예 616 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 618 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 501 (M++1, 27 %).
참고예 617
tert-부틸 (3R)-3-[({3,3-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 764]
Figure pct00764
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-아미노에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎) 에 트리에틸아민 (0.14 ㎖), THF (3 ㎖) 및 아세틸 클로라이드 (0.07 ㎖) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (190 ㎎) 을 무색 비결정질로서 산출하였다.
MS (ESI+) 529 (M++1, 39 %).
참고예 618
tert-부틸 (3R)-3-[({3,3-디에틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 765]
Figure pct00765
참고예 619 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 620 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 34 %).
참고예 619
tert-부틸 (3R)-3-[[(1-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 766]
Figure pct00766
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-(2-아미노에틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (300 ㎎) 에 WSC (210 ㎎), HOBt (150 ㎎), 트리에틸아민 (0.30 ㎖), 클로로포름 (5 ㎖) 및 디플루오로아세트산 (79 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 9/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (170 ㎎) 을 무색 비결정질로서 산출하였다.
MS (ESI+) 551 (M++1, 35 %).
참고예 620
tert-부틸 (3R)-3-[({5-클로로-3,3-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 767]
Figure pct00767
참고예 620 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 617 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 563 (M++1, 30 %).
참고예 621
tert-부틸 (3R)-3-[[(5-클로로-1-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 768]
Figure pct00768
참고예 622 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 617 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 585 (M++1, 23 %).
참고예 622
tert-부틸 (3R)-3-[({5-클로로-3,3-디에틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 769]
Figure pct00769
참고예 621 의 화합물을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 617 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 591 (M++1, 13 %).
참고예 623
4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조산
[화학식 770]
Figure pct00770
4-플루오로-2-메틸벤조산 (32.5 g) 의 진한 황산 (50 ㎖) 현탁액에 진한 질산 (8.4 ㎖) 을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수 (500 ㎖) 에 붓고, 혼합물을 디이소프로필 에테르 (300 ㎖) 로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (40.0 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 200 (M++1, 100 %).
참고예 624
메틸 4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조에이트
[화학식 771]
Figure pct00771
4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 51 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 214 (M++1, 100 %).
참고예 625
메틸 4-{[1-(메톡시카르보닐)시클로프로필]옥시}-2-메틸-5-니트로벤조에이트
[화학식 772]
Figure pct00772
메틸 4-플루오로-2-메틸-5-니트로벤조에이트 (43.0 g) 를 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 수소화나트륨 (55 %, 9.60 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 1-히드록시-1-시클로프로판카르복실레이트 (22.0 g) 의 테트라히드로푸란 (300 ㎖) 용액을 0 ℃ 에서 적가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 (100 ㎖) 을 반응 혼합물에 첨가하였다. 1N 염산 수용액을 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 로 2 회 추출하였다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 실리카 겔 컬럼 (헥산/에틸 아세테이트 = 3:1) 으로 정제시켜 표제 화합물 (58.0 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 310 (M++1, 100 %).
참고예 626
메틸 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트
[화학식 773]
Figure pct00773
메틸 4-{[1-(메톡시카르보닐)시클로프로필]옥시}-2-메틸-5-니트로벤조에이트를 사용하여. 표제 화합물을 참고예 2 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 248 (M++1, 100 %).
참고예 627
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트
[화학식 774]
Figure pct00774
메틸 7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 425 (M++1, 100 %).
참고예 628
4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실산
[화학식 775]
Figure pct00775
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 411 (Mㅁ+1, 100 %).
참고예 629
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 776]
Figure pct00776
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 635 (M++1, 100 %).
참고예 630
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 777]
Figure pct00777
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 501 (M++1, 100 %).
참고예 631
N-이소프로필-7-메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 778]
Figure pct00778
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 557 (M++1, 100 %).
참고예 632
4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-N-이소프로필-7-메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 779]
Figure pct00779
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-메틸-3-옥소-3,4-디히드로스피로[1,4-벤족사진-2,1'-시클로프로판]-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 579 (M++1, 100 %).
참고예 636
tert-부틸 (3R)-3-[[4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 780]
Figure pct00780
메틸 4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 31 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 476 (M++1, 100 %).
참고예 637
디에틸 [4-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시](메틸)말로네이트
[화학식 781]
Figure pct00781
tert-부틸 (3R)-3-[[4-히드록시-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 32 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 648 (M++1, 100 %).
참고예 638
에틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 782]
Figure pct00782
디에틸 [4-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-니트로-5-(트리플루오로메틸)페녹시](메틸)말로네이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 33 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 749 (M++1, 100 %).
참고예 639
에틸 4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트
[화학식 783]
Figure pct00783
에틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 34 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 839 (M++1, 100 %).
참고예 640
4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실산
[화학식 784]
Figure pct00784
에틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 34 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 811 (M++1, 100 %).
참고예 641
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 785]
Figure pct00785
4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 35 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 797 (M++1, 100 %).
참고예 642
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 786]
Figure pct00786
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 36 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 811 (M++1, 100 %).
참고예 643
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 787]
Figure pct00787
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트의 염화메틸렌 (4.0 ㎖) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 (86 ㎕) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 (6.3 ㎎) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (3 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 염화메틸렌 (5 ㎖) 으로 추출하였다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (440 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 881 (M++1, 100 %).
참고예 644
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 788]
Figure pct00788
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 587 (M++1, 100 %).
참고예 645
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 789]
Figure pct00789
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 657 (M++1, 100 %).
참고예 646
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 790]
Figure pct00790
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2-(메톡시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 665 (M++1, 100 %).
참고예 647
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 791]
Figure pct00791
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 112 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 735 (M++1, 100 %).
참고예 648
tert-부틸 (3R)-3-(시클로부틸{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 792]
Figure pct00792
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 및 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 625 (M+1, 67 %).
참고예 649
tert-부틸 (3R)-3-((시클로프로필메틸){[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 793]
Figure pct00793
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 및 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 625 (M+1, 60 %).
참고예 650
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 794]
Figure pct00794
메틸 4-(2-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 및 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 653 (M+1, 44 %).
참고예 651
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 795]
Figure pct00795
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (700 ㎎) 와 트리에틸아민 (0.25 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (8 ㎖) 용액에 메탄설포닐 클로라이드 (0.11 ㎖) 를 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (793 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 875 (M+1, 66 %).
참고예 652
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-(페녹시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 796]
Figure pct00796
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (170 ㎎), 페놀 (18 ㎎) 과 탄산세슘 (186 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ㎖) 용액을 80 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (49 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 873 (M+1, 89 %).
참고예 653
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-메틸-3-옥소-2-(페녹시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 797]
Figure pct00797
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-(페녹시메틸)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139, 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 705 (M+1, 75 %).
참고예 654
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-[(3-메톡시페녹시)메틸]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 798]
Figure pct00798
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 652, 참고예 139, 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 737 (M+1, 72 %).
참고예 655
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-2-[(4-메톡시페녹시)메틸]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 799]
Figure pct00799
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-2-{[(메틸설포닐)옥시]메틸}-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 652, 참고예 139, 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 737 (M+1, 68 %).
참고예 656
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-[(2-메톡시에톡시)메틸]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 800]
Figure pct00800
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (230 ㎎) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ㎖) 용액에 수소화나트륨 (50 ㎎, 55 중량%) 및 2-브로모에틸 메틸 에테르 (0.11 ㎖) 를 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (110 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 674 (M+1, 81 %).
참고예 657
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로푸란-2-일메톡시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 801]
Figure pct00801
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 656 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 700 (M+1, 70 %).
참고예 658
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-[(3-시아노페녹시)메틸]-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 802]
Figure pct00802
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 651, 참고예 652 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 717 (M+1, 70 %).
참고예 659
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-[(4-시아노페녹시)메틸]-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 803]
Figure pct00803
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 651, 참고예 652 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 717 (M+1, 70 %).
참고예 660
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-[(2-에톡시-2-옥소에톡시)메틸]-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 804]
Figure pct00804
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 656 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 702 (M+1, 73 %).
참고예 661
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-2-[(옥시란-2-일메톡시)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 805]
Figure pct00805
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 656 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 672 (M+1, 66 %).
참고예 662
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-[(3-에톡시-2-히드록시프로폭시)메틸]-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 806]
Figure pct00806
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-2-[(옥시란-2-일메톡시)메틸]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (113 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액에 나트륨 에톡사이드 (0.1 ㎖, 20 % 에탄올 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 거기에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물에 아세트산 (1 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 거기에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기층을 물로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (13 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 718 (M+1, 33 %).
참고예 663
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-[(3-메톡시프로폭시)메틸]-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 807]
Figure pct00807
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 656 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 688 (M+1, 75 %).
참고예 664
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-2-{[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)에톡시]메틸}-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 808]
Figure pct00808
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 656 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 744 (M+1, 35 %).
참고예 665
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(1-히드록시-1-메틸에틸)-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 809]
Figure pct00809
에틸 6-{[[(3R)-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일](이소프로필)아미노]카르보닐}-4-(4-메톡시부틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-카르복실레이트 (150 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 용액을 얼음으로 냉각시키고, 거기에 메틸마그네슘 브로마이드 (1M 테트라히드로푸란 용액, 1.2 ㎖) 를 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (111 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 644 (M+1, 48 %).
참고예 666
메틸 4-부트-3-엔-1-일-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 810]
Figure pct00810
메틸 2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 358 (M+1, 100 %).
참고예 667
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-부트-3-엔-1-일-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 811]
Figure pct00811
메틸 4-부트-3-엔-1-일-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4, 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 568 (M+1, 67 %).
참고예 668
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-4-(2-옥시란-2-일에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 812]
Figure pct00812
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-부트-3-엔-1-일-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1.7 g) 의 디클로로메탄 (15 ㎖) 용액에 m-클로로퍼벤조산 (775 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 추출물을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (780 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 584 (M+1, 82 %).
참고예 669
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(3-히드록시 4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 813]
Figure pct00813
tert-부틸 (3R)-3-[{[2,2-디메틸-4-(2-옥시란-2-일에틸)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 262 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 616 (M+1, 75 %).
참고예 670
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시3-옥소부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 814]
Figure pct00814
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(3-히드록시-4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 325 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 614 (M+1, 75 %).
참고예 671
메틸 4-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트
[화학식 815]
Figure pct00815
메틸 2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 392 (M+1, 100 %).
참고예 672
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 816]
Figure pct00816
메틸 4-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4, 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 602 (M+1, 83 %).
참고예 673
브로모(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세트산
[화학식 817]
Figure pct00817
메틸 브로모(테트라히드로-2H-피란-4-일)아세테이트 [870708-17-1] 를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 4 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 224 (M++3, 21 %).
참고예 674
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 818]
Figure pct00818
tert-부틸 (3R)-3-[[5-아미노-4-히드록시 2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 및 브로모 (테트라히드로-2H-피란-4-일)아세틸 클로라이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 570 (M++1, 77%).
참고예 675
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-3-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 819]
Figure pct00819
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 656 (M++1, 73 %).
참고예 676
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[4-{2-[(메톡시카르보닐)아미노]에틸}-3-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 820]
Figure pct00820
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[3-옥소-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 162 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 671 (M++1, 67 %).
참고예 677
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(에틸아미노)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 821]
Figure pct00821
tert-부틸 (3R)-3-[[4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (930 ㎎) 의 에탄올 (6 ㎖) 용액에 에틸아민 (2M 메탄올 용액, 10 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (610 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 503 (M++1, 40 %).
참고예 678
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(시클로프로필아미노)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 822]
Figure pct00822
tert-부틸 (3R)-3-[[4-클로로-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 677 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 515 (M++1, 44 %).
참고예 679
tert-부틸 (3R)-3-[[5-아미노-4-(에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 823]
Figure pct00823
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(에틸아미노)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (610 ㎎) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 10 % 팔라듐-카본 (600 ㎎, 50 % wet.) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트에서 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (550 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 473 (M++1, 33 %).
참고예 680
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-에틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 824]
Figure pct00824
tert-부틸 (3R)-3-[[5-아미노-4-(에틸아미노)-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (550 ㎎) 와 트리에틸아민 (0.33 ㎖) 의 테트라히드로푸란 (10 ㎖) 용액에 트리포스젠 (378 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액에 물을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하였다. 생성물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트) 로 정제시켜 표제 화합물 (590 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 499 (M++1, 48 %).
참고예 681
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-에틸-3-(4-메톡시부틸)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 825]
Figure pct00825
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-에틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 585 (M++1, 33 %).
참고예 682
tert-부틸 (3R)-3-[{[3-[2-(아세틸아미노)에틸]-1-에틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 826]
Figure pct00826
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-에틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378, 139, 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 584 (M++1, 45 %).
참고예 683
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-에틸-2-옥소-3-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 827]
Figure pct00827
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-에틸-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 378, 139, 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 598 (M++1, 43 %).
참고예 684
tert-부틸 (3R)-3-[{[1-시클로프로필-3-(4-메톡시부틸)-2-옥소-6-(트리플루오로메틸)-2,3-디히드로-1H-벤즈이미다조-5-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 828]
Figure pct00828
tert-부틸 (3R)-3-[[4-(시클로프로필아미노)-5-니트로-2-(트리플루오로메틸)벤조일](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 679, 참고예 670, 참고예 3 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 597 (M++1, 45 %).
참고예 685
1-tert-부틸 3-에틸 4-[3-(벤질옥시)페닐]-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트
[화학식 829]
Figure pct00829
1-tert-부틸 3-에틸 4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트 및 3-벤질옥시페닐보론산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 550 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 438 (M++1, 100 %).
참고예 686
(rac.)-(3R,4S)-4-[3-(벤질옥시)페닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘 3-카르복실산
[화학식 830]
Figure pct00830
1-tert-부틸 3-에틸 4-[3-(벤질옥시)페닐]-5,6-디히드로피리딘-1,3(2H)-디카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 580 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 412 (M++1, 100%).
참고예 687
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[3-(벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 831]
Figure pct00831
(rac.)-(3R,4S)-4-[3-(벤질옥시)페닐]-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산을 사용하여, 표제 화합물을 참고예 523 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 517 (M++1, 100 %).
참고예 688
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[[(벤질옥시)카르보닐](에틸)아미노]-4-[3-(벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 832]
Figure pct00832
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}-4-[3-(벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트 (3.70 g) 의 DMF (16 ㎖) 용액에 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (573 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물에 요오드화에틸 (1.48 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 냉각시키고, 염화암모늄 포화 수용액을 거기에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액 (x 2) 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (2.59 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 545 (M++1, 100 %).
참고예 689
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-(에틸아미노)-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 833]
Figure pct00833
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[[(벤질옥시)카르보닐](에틸)아미노]-4-[3-(벤질옥시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 139 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 321 (M++1, 100 %).
참고예 690
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-4-[3-(벤조일옥시)페닐]-3-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 834]
Figure pct00834
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-(에틸아미노)-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.76 g) 의 염화메틸렌 (16 ㎖) 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.37 g), N,N-디메틸아미노피리딘 (872 ㎎), 트리에틸아민 (995 ㎕) 및 벤조산 (610 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화암모늄 포화 수용액, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 1/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (968 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 425 (M++1, 100 %).
참고예 691
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-4-[3-(벤조일옥시)페닐]-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 835]
Figure pct00835
4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복실산 및 tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-4-[3-(벤조일옥시)페닐]-3-(에틸아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 5 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 870 (M++1, 100 %).
참고예 692
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 836]
Figure pct00836
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-4-[3-(벤조일옥시)페닐]-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (501 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 1M 수산화나트륨 수용액 (1.2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 60 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 거기에 5% 황산수소칼륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (293 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 765 (M++1, 100 %).
참고예 693
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 837]
Figure pct00837
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (82.5 ㎎) 를 아세토니트릴 (2 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (29.8 ㎎) 및 요오드화메틸 (13.4 ㎕) 을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 용액을 냉각시키고, 거기에 염화암모늄 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1) 로 정제시켜 표제 화합물 (68.6 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 779 (M++1, 100 %).
참고예 694
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 838]
Figure pct00838
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(3-히드록시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 및 3-메톡시프로필 브로마이드를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 693 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 838 (M++1, 100 %).
참고예 695
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 839]
Figure pct00839
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트 (68.6 ㎎) 를 테트라히드로푸란 (3 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 200 % 수산화팔라듐-카본 (31.5 ㎎) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (52.0 ㎎) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 599 (M++1, 100 %).
참고예 696
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 840]
Figure pct00840
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[({4-[2-(디벤질아미노)에틸]-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(에틸)아미노]-4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 695 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 657 (M++1, 100 %).
참고예 697
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[에틸({7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 841]
Figure pct00841
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-(3-메톡시페닐)피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 655 (M++1, 100 %).
참고예 698
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[에틸({7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)아미노]-4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 842]
Figure pct00842
tert-부틸 (rac.)-(3R,4R)-3-[{[4-(2-아미노에틸)-7-플루오로-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(에틸)아미노]-4-[3-(3-메톡시프로폭시)페닐]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 713 (M++1, 100 %).
참고예 699
tert-부틸 (3R)-3-[({7-(디플루오로메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 843]
Figure pct00843
메틸 2-(디플루오로메틸)-4-히드록시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55, 참고예 3, 참고예 5, 참고예 139 및 참고예 132 와 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 595 (M++1, 12 %).
참고예 700
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-7-(디플루오로메틸)-2,2-디메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 844]
Figure pct00844
메틸 2-(디플루오로메틸)-4-히드록시벤조에이트를 사용하여, 표제 화합물을 참고예 55, 참고예 3, 참고예 5, 참고예 139 및 참고예 120 과 유사한 방식으로 수득하였다.
MS (ESI+) 617 (M++1, 64 %).
참고예 701
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피닐아미노)에틸]-2-[(프로피닐옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 845]
Figure pct00845
tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-{벤질[(벤질옥시)카르보닐]아미노}에틸)-2-메틸-3-옥소-2-[(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (24.9 g) 를 메탄올 (300 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 10 % 팔라듐/카본 (50 % wet.: 30.0 g) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 36 시간 동안 격렬히 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. tert-부틸 (3R)-3-[{[4-(2-아미노메틸)-2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 디클로로메탄 (300 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 프로피오닐 클로라이드 (2.7 ㎖) 및 트리에틸아민 (6.5 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 용액에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 첨가하고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (5.48 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 685 (M++1, 12 %).
참고예 702
tert-부틸 (3R)-3-[{[2-(히드록시메틸)-2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피닐아미노)에틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트
[화학식 846]
Figure pct00846
tert-부틸 (3R)-3-(이소프로필{[2-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피닐아미노)에틸]-2-[(프로피닐옥시)메틸]-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (24.9 g) 를 메탄올 (100 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨 (553 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 염화암모늄 포화 수용액을 거기에 첨가하고, 메탄올을 감압 하에 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 물로 희석시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 표제 화합물 (4.92 g) 을 산출하였다.
MS (ESI+) 629 (M++1, 27 %).
실시예 1
7-브로모-N-이소프로필-4-(3-메톡시프로필)-2,2-디메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 847]
Figure pct00847
참고예 6 의 화합물 (100 ㎎) 의 1,4-디옥산 (3 ㎖) 용액에 4N 염산/디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (90.8 ㎎) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.78 (br, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.91-6.90 (m, 1H), 4.21-4.12 (m, 1H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.48-3.34 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 2.95-2.86 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H), 1.90-1.82 (m, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.43-1.41 (m, 3H), 1.38-1.12 (m, 6H).
실시예 2 내지 26 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 1]
Figure pct00848
[표 2]
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
실시예 27 내지 201 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다. 이어서, 실시예 30, 36, 37, 49, 64, 65, 77, 78, 135 의 화합물을 실시예 64, 65 와 유사한 방식으로 상응하는 화합물을 사용하여 수득하였다.
실시예 64
(2R)-N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
실시예 65
(2S)-N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 848]
Figure pct00852
SUMIPAX ODS A-212 (아세토니트릴/0.1% 트리플루오로아세트산 수용액 = 42/58) 을 사용하거나 Daicel chiralpak AD-H (헥산/0.3% 디에틸아민 (2-프로판올 용액) = 80/20) 을 사용함으로써, 실시예 58 의 화합물을 HPLC 로 분액 및 수집하여 (2R)-N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 및 (2S)-N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-2-(메톡시메틸)-2,7-디메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드를 산출하고, 이에 4M 염산-디옥산 용액을 개별적으로 첨가하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 산출하였다.
실시예 27 내지 48 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 3]
Figure pct00853
[표 4]
Figure pct00854
Figure pct00855
실시예 49 내지 71 의 화합물을 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 5]
Figure pct00856
Figure pct00857
[표 6]
Figure pct00858
Figure pct00859
실시예 72 내지 89 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 수득하였다.
[표 7]
Figure pct00860
[표 8]
Figure pct00861
Figure pct00862
실시예 90 내지 100 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 9]
Figure pct00863
[표 10]
Figure pct00864
실시예 101 내지 112 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 11]
Figure pct00865
[표 12]
Figure pct00866
실시예 113 내지 115 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 13]
Figure pct00867
[표 14]
Figure pct00868
실시예 116 내지 122 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 15]
Figure pct00869
[표 16]
Figure pct00870
실시예 123 내지 132 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 17]
Figure pct00871
[표 18]
Figure pct00872
실시예 133 내지 134 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 19]
Figure pct00873
[표 20]
Figure pct00874
실시예 135 내지 137 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 21]
Figure pct00875
[표 22]
Figure pct00876
실시예 138 내지 140 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 23]
Figure pct00877
[표 24]
Figure pct00878
실시예 141 내지 148 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 25]
Figure pct00879
[표 26]
Figure pct00880
실시예 149 내지 169 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 27]
Figure pct00881
[표 28]
Figure pct00882
Figure pct00883
실시예 170 내지 184 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 29]
Figure pct00884
[표 30]
Figure pct00885
Figure pct00886
실시예 185 내지 200 의 화합물을 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 31]
Figure pct00887
[표 32]
Figure pct00888
Figure pct00889
실시예 201
N-이소프로필-4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-N-피롤리딘-3-일-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 849]
Figure pct00890
벤질 3-(이소프로필{[4-(4-메톡시부틸)-2,2-디메틸-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-6-일]카르보닐}아미노)피롤리딘-1-카르복실레이트 (58.0 ㎎) 를 메탄올 (5 ㎖) 에 용해시키고, 거기에 10% 팔라듐-카본 (106 ㎎) 을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트에서 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 수득된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올 = 10/1) 로 정제시키고, 수득된 화합물을 디옥산 (2 ㎖) 에 용해시키고, 추가로 거기에 4N 염산-디옥산 (2 ㎖) 을 첨가하였다. 혼합물을 농축시켜 표제 화합물 (25.2 ㎎) 을 백색 고체로서 산출하였다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (m, 2H), 7.38-7.24 (m, 2H), 4.25 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 3.08 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.51-1.48 (m, 7H), 1.41 (s, 3H), 1.31-1.30 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 3H), 1.05-1.02 (m, 3H).
MS (ESI+) 486 (M+1, 100 %).
실시예 202 내지 223 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 33]
Figure pct00891
[표 34]
Figure pct00892
Figure pct00893
실시예 224 내지 237 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 35]
Figure pct00894
[표 36]
Figure pct00895
Figure pct00896
실시예 238 내지 244 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 37]
Figure pct00897
[표 38]
Figure pct00898
실시예 245 내지 249 의 화합물을 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 39]
Figure pct00899
[표 40]
Figure pct00900
실시예 250 내지 253 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 41]
Figure pct00901
[표 42]
Figure pct00902
실시예 254
5-클로로-3,3-디메틸-N-이소프로필-1-(4-메톡시부틸)-2-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]인돌린-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 850]
Figure pct00903
tert-부틸 (3R)-3-[{[5-클로로-1-(4-메톡시부틸)-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일]카르보닐}(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (100 ㎎) 의 1,4-디옥산 (3 ㎖) 용액에 4N 염산/디옥산 용액 (2 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (70 ㎎) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, OD3OD) δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 3.82-3.46 (m, 3H), 3.44-3.29 (m, 2H), 3.27-3.25 (m, 3H), 3.19-3.07 (m, 4H), 2.80-2.59 (m, 1H), 1.87-1.70 (m, 2H), 1.57-1.45 (m, 4H), 1.28-1.17 (m, 10H), 1.10-1.00 (m, 4H).
MS (ESI+) 450 (M+1, 100 %).
실시예 255
5-클로로-N-이소프로필-3,3-디메틸-2-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]인돌린-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 851]
Figure pct00904
tert-부틸 (3R)-3-[({5-클로로-3,3-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, OD3OD) δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.14-7.01 (m, 1H), 3.83-3.39 (m, 6H), 3.27-3.11 (m, 3H), 2.91-2.50 (m, 3H), 2.07-1.75 (m, 7H), 1.30-1.01 (m, 8H), 0.91-0.76 (m, 4H).
MS (ESI+) 463 (M+1, 100 %).
실시예 256
5-클로로-1-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-N-이소프로필-3,3-디메틸-2-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]인돌린-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 852]
Figure pct00905
tert-부틸 (3R)-3-[[(5-클로로-1-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-3,3-디메틸-2-옥소-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, OD3OD) δ 7.61-7.49 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 1H), 3.80-3.55 (m, 5H), 3.19-3.04 (m, 2H), 2.88-2.61 (m, 2H), 1.89-1.75 (m, 3H), 1.26-1.01 (m, 15H).
MS (ESI+) 487 (M+1, 100 %).
실시예 257
5-클로로-3,3-디메틸-N-이소프로필-2-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]인돌린-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 853]
Figure pct00906
tert-부틸 (3R)-3-[({5-클로로-3,3-디에틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌-6-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, OD3OD) δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.23-7.05 (m, 1H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.65-3.55 (m, 2H), 3.30-3.13 (m, 3H), 2.90-2.51 (m, 2H), 2.09-1.78 (m, 6H), 1.23-1.02 (m, 9H), 0.87-0.80 (m, 3H), 0.53-0.48 (m, 6H).
MS (ESI+) 457 (M+1, 100 %).
실시예 258
N-이소프로필-3-메틸-2-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-1,2-디히드로퀴놀린-7-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 854]
Figure pct00907
tert-부틸 (3R)-3-[({3,6-디메틸-2-옥소-1-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-1,2-디히드로퀴놀린-7-일}카르보닐)(이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트를 사용하여, 표제 화합물을 실시예 1 과 유사한 방식으로 수득하였다.
RT 2.230 분 (Shim-pack XR-ODS, 0.1% 물/아세토니트릴 중 트리플루오로아세트산, 아세토니트릴 30-90%, 5.7 분, 1.0 ㎖/분).
MS (ESI+) 441 (M++1, 100 %).
실시예 259
4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-N-이소프로필-2,2,7-트리메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 855]
Figure pct00908
tert-부틸 (3R)-3-[[(4-{2-[(디플루오로아세틸)아미노]에틸}-2,2,7-트리메틸-3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-6-일)카르보닐](이소프로필)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (1 g) 의 클로로포름 (8 ㎖) 용액에 4N 염산/디옥산 용액 (8 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (0.9 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, OD3OD) δ 7.47 (s, 0.5H), 7.37 (s, 0.5H), 7.28 (s, 1H), 6.01 (t, J = 54Hz, 0.5H), 5.99 (t, J = 54Hz, 0.5H), 4.17-3.94 (m, 3H), 3.88-3.73 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 3.02-2.75 (m, 2H), 2.26 (s, 0.6H), 2.25 (s, 0.4H), 2.14-2.05 (m, 1H), 2.00-1.78 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30-1.15 (m, 6H).
실시예 260
N-이소프로필-7-메틸-3-옥소-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-카르복사미드 히드로클로라이드
[화학식 856]
Figure pct00909
tert-부틸 (3R)-3-[이소프로필({7-메틸-3-옥소-4-[2-(프로피오닐아미노)에틸]-3,4-디히드로스피로[1,4-벤조티아진-2,1'-시클로부탄]-6-일}카르보닐)아미노]피페리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g) 의 클로로포름 (7 ㎖)-메탄올 (15 ㎖) 용액에 4N 염산/디옥산 용액 (21 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 (2.2 g) 을 산출하였다.
1H NMR (400 MHz, OD3OD) δ 7.40 (s, 0.5H), 7.32 (s, 0.5H), 7.31 (s, 0.5H), 7.29 (s, 0.5H), 4.17-3.91 (m, 3H), 3.86-3.74 (m, 1H), 3.65-3.51 (m, 2H), 3.44-3.10 (m, 2H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.55-2.44 (m, 1H), 2.25 (s, 1.5H), 2.24 (s, 1.5H), 2.22-2.04 (m, 4H), 2.03-1.80 (m, 5H), 1.64-1.50 (m, 1H), 1.27-1.16 (m, 6H), 1.12-1.03 (m, 3H).
실시예 261 내지 264 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 43]
Figure pct00910
[표 44]
Figure pct00911
실시예 265 및 266 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 45]
Figure pct00912
[표 46]
Figure pct00913
실시예 267 내지 269 의 화합물을 상응하는 참고예 및 실시예 1 과 유사한 방식으로 합성하였다.
[표 47]
Figure pct00914
[표 48]
Figure pct00915
시험관 내 레닌 저해 활성 검사
0.1M NaCl, 1mM EDTA 및 0.1 ㎎/㎖ BSA 를 함유하는 0.1M HEPES 완충액 (pH 7.4) 에서 재조합 인간 레닌 (50 ng) 을 기질 및 시험 화합물과 함께 37 ℃ 에서 1 시간 동안 반응시켰다. 기질로서, Arg-Glu(EDANS)-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-Lys(DABCYL)-Arg 또는 DABCYL-γ-Abu-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Val-Ile-His-Thr-EDANS 를 이의 최종 농도가 4 μM 이 되도록 하는 양으로 첨가하였다. 여기 파장 340 ㎚ 및 형광 파장 500 ㎚ 에서 상승된 형광 세기를 형광 플레이트 리더로 측정하였다. 여러 농도의 시험 화합물의 존재 하에 효소 활성을 50 % 로 저해하는데 필요한 화합물의 농도를 IC50 값으로 계산하였다.
[표 49]
Figure pct00916
Figure pct00917
본 발명의 화합물은 고혈압 치료의 치료제로서 유용하다. 상기 화합물은 또한 급성 또는 만성 울혈성 심부전의 조절에 유용하다. 상기 화합물은 또한 원발성 및 2 차 폐고혈압, 원발성 및 2 차 고알도스테론증, 신혈관성 고혈압, 원발성 및 2 차 신장 질환, 예컨대 사구체신염, IgA 신장병, 당뇨병성 신장 질환, 고혈압성 신장 질환 (신경화증), 신증후군, 신부전, 좌심실 비대증, 좌심실 섬유종, 좌심실 확장 부전, 좌심실 부전, 심방세동, 불안정성, 심근경색증, 심근병증, 뇌졸중, 혈관재건술 후 재협착, 당뇨망막병증, 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병, 뇌혈관성 치매의 치료, 및 또한 혈관 질환, 예컨대 편두통, 레이노병 및 죽상동맥경화증 진행의 저해에 되도록 많이 유용하다고 예상될 수 있다. 또한, 상기 화합물은 녹내장과 같은 상승된 안압과 관련된 질환의 치료에 유용하다.
서열 번호 1 에 개시되어 있는 아미노산 서열은 레닌 저해 활성 검사에 사용된 아미노산 서열이다.
서열 번호 2 에 개시되어 있는 아미노산 서열은 레닌 저해 활성 검사에 사용된 아미노산 서열이다.
SEQUENCE LISTING <110> Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. <120> Heterobicyclic derivatives <130> 668834 <150> JP 2007-328087 <151> 2007-12-19 <150> JP 2008-202960 <151> 2008-8-6 <160> 2 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 2-Glu is designed by EDANS. 13-Lys is designed by DABCYL. <400> 1 Arg Glu Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Thr Lys Arg 1 5 10 <210> 2 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial <220> <223> 1-Ile is designed by (DABCYL-??-Abu). 10-Thr is designed by EDANS . <400> 2 Ile His Pro Phe His Leu Val Ile His Thr 1 5 10

Claims (43)

  1. 하기 식 (Ⅰ) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00918

    [식 중, R1a 는 할로겐 원자, 히드록시기, 포르밀기, 카르복실기, 시아노기, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C1 -6 알킬티오기, 임의 치환된 C6 -10 아릴티오기, 임의 치환된 C1 -6 알킬설포닐기, 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알콕시기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐옥시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 아미노카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알킬카르보닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴카르보닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C6 -10 아릴옥시기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이고;
    R1m 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, C3 -6 시클로알킬기, C1 -6 알콕시기, 또는 C3 -6 시클로알콕시기이고;
    G1, G2, G3 및 G4 는 하기 (ⅰ) 내지 (ⅳ) 중 하나이고 (여기서,
    (ⅰ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 는 -C(R1x)(R1y)-, -SO2-, 산소 원자, 황 원자이거나 전재 존재하지 않는 것,
    (ⅱ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -N(R1b)- 이며, G4 는 전혀 존재하지 않는 것 (G1 및 G3 에 대한 R1b 는 서로 독립적임),
    (ⅲ) G1 은 산소 원자이고, G2 는 -CH2- 이고, G3 은 산소 원자이며, G4 는 전혀 존재하지 않는 것, 또는
    (ⅳ) G1 은 산소 원자이고, G2 는 -CH2- 이고, G3 은 -CH2- 이며, G4 는 산소 원자인 것);
    R1b 는 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기이고;
    R1c 및 R1d 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, 카르복실기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 임의 치환된 아미노카르보닐기, 임의 치환된 포화 헤테로시클릭기, 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알콕시기, 임의 치환된 아미노카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알킬카르보닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴카르보닐기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 시아노기, 임의 치환된 C6 -10 아릴옥시기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴옥시, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기, 임의 치환된 아미노기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 임의 치환된 포화 헤테로시클릴-옥시기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기, 또는 하기 식의 기:
    [화학식 2]
    Figure pct00919

    (식 중,
    R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, C1 -4 알킬기 (상기 기는 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시, C1 -4 알콕시 (C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 알콕시로 임의 치환됨), 또는 1 내지 3 불소 원자(들)로 임의 치환됨), C1 -4 알콕시기 (상기 기는 1 내지 3 할로겐 원자(들), C1 -4 알콕시 또는 C1 -6 알킬아미노카르보닐로 임의 치환됨), C3 -6 시클로알콕시기 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시기, C1 -6 알킬아미노카르보닐기, 히드록시기, 또는 C1 -4 알콕시설포닐기이거나,
    R1e, R1h 및 R1i 는 독립적으로 수소 원자이고, R1f 및 R1g 는 서로 결합하여 축합 고리를 형성함) 이거나, R1c 및 R1d 는 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하고:
    [화학식 3]
    Figure pct00920

    (식 중, D 는 산소 원자, 황 원자, -SO2-, -NR5-, -NR5CO-, -NR5SO2-, -NR5CONR5-, -CH(R6)-, 또는 -CH(R6)CH2- 이고, R5 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C1 -4 알콕시카르보닐기, 임의 치환된 C1 -4 알킬설포닐기, 또는 임의 치환된 C6 -10 아릴설포닐기이고, R6 은 수소 원자, 할로겐 원자, 임의 치환된 C1 -6 알콕시기, 임의 치환된 C3 -6 시클로알콕시기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬옥시기, 또는 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기이고, p 및 q 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 0, 1 또는 2 임);
    R1x 및 R1y 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬기이거나, R1x 및 R1y 는 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하고:
    [화학식 4]
    Figure pct00921

    (식 중, R1z 는 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -4 알킬기 또는 C1 -4 알콕시기이고, r 은 1, 2, 3 또는 4 임);
    R2 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d 는 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각은 할로겐 원자, 히드록시기, 포르밀기, 카르복실기, 시아노기, 또는 -A-B 기 [식 중, A 는 단일 결합, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sSO2-, -(CH2)sCO-, -(CH2)sCOO-, -(CH2)sN(R4)CO-, -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sN(R4)COO-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sO-CO-, -(CH2)sCON(R4)-, -(CH2)sN(R4)CON(R4)-, 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 이고,
    B 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C2 -6 알케닐기, 임의 치환된 C2 -6 알키닐기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C5 -6 시클로알케닐기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기, 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기, 또는 임의 치환된 포화 헤테로시클릭기 (A 가 -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, -(CH2)sN(R4)CON(R4)-, 또는 -(CH2)sSO2N(R4)- 인 경우, R4 및 B 는 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있음) 임] 이거나, R3a, R3b, R3c 및 R3d 중 2 개는 수소 원자이고, 나머지 2 개의 기는 서로 결합하여 상기 헤테로사이클과 융합 고리를 형성할 수 있고;
    R4 는 수소 원자, 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 임의 치환된 C3 -10 시클로알킬기, 임의 치환된 C6 -10 아릴기, 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기, 또는 임의 치환된 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기이고;
    s 는 0, 1 또는 2 (A 가 -(CH2)sN(R4)- 인 경우, s 는 0 또는 2 이고, A 가 -(CH2)sCON(R4)- 인 경우, s 는 1 또는 2 임) 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서, G1, G2, G3 및 G4 가 하기 (ⅰ) 또는 (ⅱ) (여기서, (ⅰ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 는 -C(R1x)(R1y)-, -SO2-, 산소 원자, 황 원자이거나 전혀 존재하지 않는 것, 또는 (ⅱ) G1 은 -N(R1b)- 이고, G2 는 -CO- 이고, G3 은 -N(R1b)- 이며, G4 는 전혀 존재하지 않는 것) 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서, G1 이 -N(R1b)- 이고, G2 가 -CO- 이고, G3 이 -C(R1c)(R1d)- 이며, G4 가 -CH2-, -C(CH3)(CH3)-, -SO2-, 산소 원자, 또는 황 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서, G4 가 산소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 3 항에 있어서, G4 가 황 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 3 항에 있어서, G4 가 -CH2- 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 가 하기 1 내지 7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1: 할로겐 원자;
    2: 시아노기;
    3: C1 -6 알킬기 (상기 기는 (a) 1 내지 3 개의 불소 원자(들), (b) C1 -4 알콕시, 또는 (c) C3 -6 시클로알콕시로 임의 치환됨);
    4: C1 -6 알콕시기 (상기 기는 (a) 1 내지 3 개의 불소 원자(들), 또는 (b) C3 -6 시클로알콕시로 임의 치환됨);
    5: C3 -6 시클로알킬기;
    6: C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 (a) 1 내지 3 개의 불소 원자(들), 또는 (b) C1 -4 알콕시로 임의 치환됨); 및
    7: 5- 또는 6-원 헤테로아릴기 (상기 기는 C1 -4 알킬로 임의 치환됨).
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, R1a 가 할로겐 원자, 시아노기, 1 내지 3 개의 불소 원자(들) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬기, 또는 C1 -6 알콕시기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서, R1a 가 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R1m 이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -6 알콕시기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서, R1m 이 수소 원자인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 가 하기 1 내지 5 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1: C1 -6 알킬기 (상기 기는 (a) 히드록시, (b) C1 -4 알콕시 (1 내지 3 개의 불소 원자(들) 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), (c) 시아노, (d) 트리플루오로메틸, (e) 트리플루오로메톡시, (f) C3 -6 시클로알킬 (1 내지 2 개의 불소 원자(들), C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알킬, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), (g) C3 -6 시클로알콕시, (h) 포르밀아미노, (i) C1 -4 알킬카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), (j) N-(C1 -4 알킬카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노, (k) C3 -6 시클로알킬카르보닐아미노, (l) (C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬)카르보닐아미노, (m) C1 -4 알킬티오카르보닐아미노, (n) C1 -4 알콕시카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), (o) N-(C1 -4 알콕시카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)-아미노, (p) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐옥시, (q) C1 -6 알킬아미노카르보닐 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨), (r) 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐, (s) C3 -6 시클로알킬아미노카르보닐, (t) C1 -6 알킬아미노카르보닐아미노, (u) C1-6 알킬아미노티오카르보닐아미노, (v) C1 -4 알킬카르보닐 (C1 -4 알콕시로 임의 치환됨), (w) C1 -4 알킬카르보닐옥시, (x) C1 -4 알콕시카르보닐, (y) C1 -6 알킬설포닐, (z) C1-4 알킬설포닐아미노, (aa) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기, (ab) 카르복실, 및 (ac) C1 -6 알킬아미노 (상기 알킬은 1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨);
    2: C2 -6 알케닐기 (상기 기는 할로겐 원자로 임의 치환됨);
    3: C2 -6 알키닐기 (상기 기는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨);
    4: 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -4 알킬기; 또는
    5: C3 -6 시클로알킬기.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, R1b 가 C1 -6 알콕시, C1 -4 알킬카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 또는 C1 -4 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 C1 -6 알킬기; 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴-C1 -4 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서, R1b 가 C1 -6 알콕시로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 13 항에 있어서, R1b 가 C1 -4 알킬카르보닐아미노 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 13 항에 있어서, R1b 가 C1 -4 알콕시카르보닐아미노로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R1c 가 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, R1d 가 하기 1 내지 20 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1: 수소 원자;
    2: 할로겐 원자;
    3: 시아노기;
    4: C2 -6 알케닐기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 임의 치환됨);
    5: C2 -6 알키닐기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 -10 아릴로 임의 치환됨);
    6: C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (z) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
    (b) 시아노,
    (c) C3 -6 시클로알킬 (상기 기는 할로겐 원자, C1 -4 알킬 또는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
    (d) 히드록시,
    (e) C1 -4 알콕시 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노, C3 -6 시클로알콕시 (임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐 치환기를 가짐), 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노설포닐, C1 -6 알킬설포닐, 임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬) 치환기를 갖는 아미노카르보닐, C1 -4 알킬카르보닐, 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐, 히드록시, C1 -4 알콕시, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기, 및 C1 -4 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
    (f) C3 -6 시클로알콕시 (상기 기는 C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐) 로 임의 치환됨),
    (g) C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
    (h) 일- 또는 이-치환된 아미노 (상기 기는 C1 -6 알킬, C3 -6 시클로알킬, C3-6 시클로알킬-C1 -4 알킬 (임의로 아미노카르보닐 치환기를 가짐), C3 -6 시클로알킬-C1-4 알콕시카르보닐, C1 -4 알킬카르보닐, C3 -6 시클로알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알킬설포닐아미노 치환기를 가짐), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알킬 치환기를 가짐), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-카르보닐, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬카르보닐, 및 C1 -4 알킬설포닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 기(들)로 치환됨),
    (i) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (C1 -4 알킬, C7 -14 아르알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨),
    (j) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
    (k) 4- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
    (l) 일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐옥시 (상기 아미노는 C1 -6 알킬 (임의로 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 치환기를 가짐), C3 -6 시클로알킬 (임의로 히드록시 치환기를 가짐) 및 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 치환됨),
    (m) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시 (1 내지 2 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨),
    (n) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐-C1 -4 알콕시,
    (o) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐-C1 -4 알콕시,
    (p) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기 (C1 -4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 기로 치환됨),
    (q) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알콕시 (임의로 C1 -4 알킬 치환기를 가짐),
    (r) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (C1 -4 알킬 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환기를 임의로 가짐),
    (s) 모노- 또는 디-C1 -4 알킬아미노설포닐,
    (t) 카르복시,
    (u) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (v) C6 -10 아릴카르보닐 (상기 기는 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐),
    (w) C1 -4 알콕시카르보닐아미노,
    (x) C6 -10 아릴옥시카르보닐아미노 (임의로 할로겐 치환기를 가짐),
    (y) 5- 또는 6-원 모노시클릭 아릴옥시카르보닐아미노, 및
    (z) N-(C1 -4 알킬아미노카르보닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노);
    7: C3 -10 시클로알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 히드록시, 또는
    (c) C1 -4 알콕시);
    8: C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (e) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) 히드록시,
    (d) C1 -4 알콕시, 및
    (e) 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬);
    9: C1 -6 알콕시기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (d) 로 임의 치환됨:
    (a) C1 -4 알콕시카르보닐아미노,
    (b) N-(C1 -6 알킬설포닐)-N-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐,
    (c) 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐, 또는
    (d) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐);
    10: C3 -6 시클로알콕시기;
    11: C7 -14 아르알킬옥시기 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐);
    12: 일- 또는 이-치환된 아미노카르보닐기 (상기 아미노는 임의로 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 치환기를 갖는 C1 -6 알킬로 임의 치환됨);
    13: 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 기로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시, 및
    (c) 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C6 -10 아릴);
    14: 포화 헤테로시클릭기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) C1 -4 알킬,
    (b) 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 -10 아릴, 및
    (c) 옥소);
    15: 포화 헤테로시클릴-옥시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시카르보닐 또는 C1 -4 알킬카르보닐로 임의 치환됨);
    16: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 갖는 C1 -4 알킬, 및
    (c) C1 -4 알콕시 (임의로 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐 치환기를 가짐));
    17: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기;
    18: 아미노기 (상기 아미노는 하기 (a) 내지 (d) 로 임의 치환됨:
    (a) C3 -6 시클로알킬-C1 -4 알킬 (임의로 아미노카르보닐 치환기를 가짐),
    (b) C1 -4 알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐),
    (c) C3 -6 시클로알킬카르보닐 (임의로 C1 -4 알킬설포닐아미노 치환기를 가짐) 또는
    (d) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시카르보닐);
    19: 히드록시기, 및
    20: 하기 식의 기:
    [화학식 5]
    Figure pct00922
    .
  19. 제 1 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, R1d 가 하기 1 내지 12 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1: 수소 원자;
    2: 할로겐 원자;
    3: C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (g) 로 임의 치환됨:
    (a) 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들),
    (b) 히드록시,
    (c) C1 -4 알콕시 (상기 기는 히드록시, C1 -4 알콕시, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기 및 C1 -4 알콕시카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
    (d) C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
    (e) C1 -6 알킬아미노카르보닐옥시,
    (f) (5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)아미노카르보닐옥시, 또는
    (g) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시);
    4: 아미노카르보닐기;
    5: 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)아미노카르보닐기;
    6: N-(5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)-N-(C1 -6 알킬)-아미노카르보닐기;
    7: 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐기;
    8: C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C7 -14 아르알킬기;
    9: 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기;
    10: C3 -6 시클로알킬기;
    11: C3 -6 시클로알콕시기; 및
    12: 하기 식의 기:
    [화학식 6]
    Figure pct00923
    .
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1d 가 하기 1 내지 7 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 치환된 C1 -6 알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1: 할로겐,
    2: 히드록시,
    3: C1 -4 알콕시 (상기 기는 하기 (a) 내지 (d) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가짐:
    (a) 히드록시,
    (b) C1 -4 알콕시,
    (c) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭기, 및
    (d) C1 -4 알콕시카르보닐),
    4: C6 -10 아릴옥시 (상기 기는 시아노 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
    5: C1 -6 알킬아미노카르보닐옥시,
    6: (5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-C1 -4 알킬)아미노카르보닐옥시, 및
    7: 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, R1d 가 하기 식의 기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 7]
    Figure pct00924
    .
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 있어서, R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 가 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각이 하기 1 내지 10 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    1: 수소 원자,
    2: 할로겐 원자,
    3: 시아노기,
    4: C1 -4 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 임의 치환됨:
    (a) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시,
    (b) C1 -4 알콕시 (임의로 C1 -4 알콕시 또는 C3 -6 시클로알콕시 치환기를 가짐), 또는
    (c) 1 내지 3 개의 불소 원자(들)),
    5: C1 -4 알콕시기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (c) 로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알콕시, 또는
    (c) C1 -6 알킬아미노카르보닐),
    6: C3 -6 시클로알콕시기 (상기 기는 C1 -4 알콕시로 임의 치환됨),
    7: 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시기,
    8: C1 -6 알킬아미노카르보닐기,
    9: 히드록시기, 또는
    10: C1 -4 알콕시설포닐기.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 가 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 갖는 C1 -4 알킬기, C1 -4 알콕시기, 히드록시기 및 C1 -4 알콕시설포닐기로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, R1e, R1f, R1g, R1h 및 R1i 가 독립적으로 동일 또는 상이하고, 각각이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알콕시기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, R1c 및 R1d 가 서로 결합하여 하기 식의 기를 형성하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 10]
    Figure pct00925
    .
  26. 제 25 항에 있어서, R5 가 수소 원자, C1 -6 알킬기, C1 -4 알콕시카르보닐기, C1-4 알킬설포닐기, 또는 C6 -10 아릴설포닐기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제 25 항에 있어서, R6 이 수소 원자, C1 -4 알콕시로 임의 치환된 C1 -4 알콕시기, 임의로 불소 원자 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기(들)를 갖는 C7 -14 아르알킬옥시기, 또는 모노- 또는 디-(C1 -6 알킬)로 임의 치환된 아미노카르보닐옥시기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  28. 제 25 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서, D, p 및 q 가 하기 조합 중 하나인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (ⅰ) D 는 산소 원자이고, p 및 q 는 동일하고, 각각은 2 인 것,
    (ⅱ) D 는 -CH2- 이고, p 및 q 는 동일하고, 각각은 1 또는 2 인 것, 또는
    (ⅲ) D 는 -CH2CH2- 이고, p 및 q 는 동일하고, 각각은 0 또는 1 인 것.
  29. 제 1 항 내지 제 28 항 중 어느 한 항에 있어서, R2 가 C3 -6 시클로알킬로 임의 치환된 C1 -6 알킬기 (상기 C1 -6 알킬은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖고, 상기 C3 -6 시클로알킬은 임의로 할로겐 치환기, C1 -4 알킬 치환기 또는 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐); 할로겐 원자 또는 C1 -4 알킬로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, C2 -6 알케닐기 및 임의로 할로겐 치환기를 갖는 C7 -10 아르알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 29 항에 있어서, R2 가 C1 -6 알킬인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  31. 제 30 항에 있어서, R2 가 이소프로필기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  32. 제 1 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, R3a, R3b, R3c 및 R3d 가 독립적으로 -A-B 기 [식 중, A 는 단일 결합, -(CH2)sO-, -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sCOO-, -(CH2)sN(R4)CO-, -(CH2)sN(R4)SO2-, -(CH2)sN(R4)COO-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, 또는 -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 이고,
    B 는 하기 1 내지 9 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기:
    1: 수소 원자;
    2: C1 -6 알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (i) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C3 -6 시클로알킬 (상기 기는 할로겐 원자, 히드록시, C1 -4 알콕시 및 C3-6 시클로알킬카르보닐아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 2 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
    (c) 히드록시,
    (d) C1 -4 알콕시,
    (e) 카르복시,
    (f) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (g) 포화 헤테로시클릭기 (상기 고리는 C1 -4 알킬, C1 -4 알콕시, C1 -4 알킬카르보닐아미노, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐),
    (h) 아미노카르보닐 (아미노는 임의로 C1 -4 알킬, C3 -6 시클로알킬, 또는 C3-6 시클로알킬-C1 -4 알킬 치환기를 가짐), 및
    (i) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노기 (상기 기는 할로겐 원자, C1 -4 알킬, 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C6 아릴, 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시, 및 옥소로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 치환기(들)를 임의로 가짐));
    3: C2 -6 알케닐기 (상기 기는 (a) 불소 치환기, 또는 (b) C1 -6 알킬 치환기로 임의 치환됨);
    4: C3 -10 시클로알킬기 (상기 기는 (a) 할로겐 원자, (b) 임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬, (c) 히드록시, 또는 (d) C1 -4 알콕시로 임의 치환됨);
    5: C6 아릴기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (k) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 4 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) C1 -4 알킬 (상기 C1 -4 알킬은 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴로 임의 치환됨), 모노-C1 -6 알킬아미노 (상기 C1 -6 알킬은 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 아미노 (상기 포화 헤테로사이클은 임의로 C6 아릴 치환기를 가짐), 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (상기 포화 헤테로사이클은 임의로 C6 아릴 또는 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴 치환기를 가짐), C6 아릴옥시 (할로겐 원자 및 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨), C1 -4 알콕시, 및 C3 -6 시클로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 치환기를 임의로 가짐),
    (c) C1 -4 알콕시 (상기 C1 -4 알콕시는 C1 -4 알콕시, C6 아릴옥시 (C1 -4 알킬 또는 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨), C3 -6 시클로알킬옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨), 페닐아미노 (상기 페닐은 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨), 및 C7 -10 아르알킬옥시 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나의 기로 임의 치환됨),
    (d) C6 아릴옥시 (상기 기는 할로겐 원자, 시아노, C1 -4 알킬, 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
    (e) C7 -10 아르알킬옥시 (할로겐 원자 및 C1 -4 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨),
    (f) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노 (상기 고리는 (C1 -6 알킬)(페닐카르보닐)아미노, 또는 C6 아릴옥시 (할로겐 원자 및 임의로 히드록시 치환기를 갖는 C1 -4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨) 로 임의 치환됨),
    (g) 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-옥시 (상기 고리는 임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴, 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴, 5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릴-카르보닐, 또는 옥소로 임의 치환됨),
    (h) 5- 또는 6-원 모노시클릭 헤테로아릴옥시 (C1 -4 알킬로 임의 치환됨),
    (i) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐 (임의로 1 내지 3 개의 할로겐 치환기(들)를 갖는 C6 아릴옥시로 임의 치환됨),
    (j) 5- 내지 7-원 시클릭 아미노카르보닐옥시 (C6 아릴로 임의 치환됨), 및
    (k) C6 아릴);
    6: C7 -14 아르알킬기 (상기 기는 하기 (a) 내지 (j) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 1 내지 3 개의 기(들)로 임의 치환됨:
    (a) 할로겐 원자,
    (b) 시아노,
    (c) C1 -4 알킬,
    (d) 히드록시,
    (e) C1 -4 알콕시 (1 내지 3 개의 불소 원자(들)로 임의 치환됨),
    (f) C3 -6 시클로알콕시 (1 내지 2 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨),
    (g) C1 -4 알콕시카르보닐,
    (h) 아미노카르보닐,
    (i) C6 -10 아릴 (1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환됨) 및
    (j) C1 -4 알킬설포닐);
    7: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴기 (상기 기는 할로겐 원자로 임의 치환됨);
    8: 5- 내지 10-원 모노시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로아릴-C1 -4 알킬기 (상기 기는 할로겐 원자, 또는 C1 -4 알킬 (임의로 1 내지 3 개의 불소 치환기(들)를 가짐) 로 임의 치환됨); 및
    9: 포화 헤테로시클릭기 (상기 기는 C1 -4 알킬 (임의로 C1 -4 알콕시 치환기를 가짐) 로 임의 치환됨) 임 (단, A 가 -(CH2)sN(R4)-, -(CH2)sOCON(R4)-, -(CH2)sCON(R4)-, 또는 -(CH2)sN(R4)CON(R4)- 인 경우, R4 및 B 는 서로 결합하여 고리를 형성함)] 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, R4 가 수소 원자, 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들) 또는 C3 -6 시클로알킬로 치환된 C1 -6 알킬기, 1 내지 2 개의 할로겐 원자(들)로 임의 치환된 C3 -6 시클로알킬기, 또는 C7 아르알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 33 항에 있어서, R4 가 1 내지 3 개의 할로겐 원자(들)로 치환된 C1 -6 알킬기, 또는 C3 -6 시클로알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  35. 제 34 항에 있어서, R4 가 C3 -6 시클로알킬기인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  36. 제 1 항 내지 제 32 항 중 어느 한 항에 있어서, R3a, R3b, R3c 및 R3d 가 각각 -A-B 기 (식 중, A 는 단일 결합이고, B 는 수소 원자임) 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  37. 제 1 항 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, n 이 1 인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  38. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 약학 조성물.
  39. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 레닌 저해제.
  40. 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로서 포함하는 고혈압 치료 약물.
  41. 레닌 저해제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  42. 고혈압 치료 약물의 제조에서의 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  43. 유효량의 제 1 항 내지 제 37 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 고혈압 치료 방법.
KR1020107013433A 2007-12-19 2008-12-19 바이시클릭 헤테로시클릭 유도체 KR20100095605A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2007328087 2007-12-19
JPJP-P-2007-328087 2007-12-19
JP2008202960 2008-08-06
JPJP-P-2008-202960 2008-08-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100095605A true KR20100095605A (ko) 2010-08-31

Family

ID=40795592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107013433A KR20100095605A (ko) 2007-12-19 2008-12-19 바이시클릭 헤테로시클릭 유도체

Country Status (12)

Country Link
US (1) US8389511B2 (ko)
EP (1) EP2243779A4 (ko)
JP (1) JP5484069B2 (ko)
KR (1) KR20100095605A (ko)
CN (1) CN101952280B (ko)
AU (1) AU2008339351B2 (ko)
BR (1) BRPI0821142A2 (ko)
CA (1) CA2708866A1 (ko)
IL (1) IL206402A0 (ko)
RU (1) RU2010129690A (ko)
TW (1) TWI434690B (ko)
WO (1) WO2009078481A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120084778A (ko) * 2008-06-19 2012-07-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2008093737A1 (ja) * 2007-01-31 2010-05-20 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
CN101952280B (zh) 2007-12-19 2014-04-23 大日本住友制药株式会社 双环杂环衍生物
WO2010032856A1 (ja) 2008-09-19 2010-03-25 武田薬品工業株式会社 含窒素複素環化合物およびその用途
US8575393B2 (en) * 2009-03-05 2013-11-05 Cipla Limited Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
KR20120109292A (ko) * 2009-06-24 2012-10-08 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 Ｎ-치환-시클릭 아미노 유도체
PE20211655A1 (es) 2018-10-31 2021-08-24 Gilead Sciences Inc Compuestos de 6-azabencimidazol sustituidos como inhibidores de hpk1
CN115605476B (zh) 2019-12-27 2024-05-24 鲁宾有限公司 取代的三环化合物
EP4281078A1 (en) 2021-01-19 2023-11-29 Lupin Limited Pharmaceutical combinations of sos1 inhibitors for treating and/or preventing cancer
CN114957056A (zh) * 2021-02-20 2022-08-30 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备3-甲基-2-氯-4-甲基磺酰基苯甲酸甲酯及其中间体的方法

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3263598B2 (ja) * 1995-11-01 2002-03-04 有限会社ドット 経鼻吸収用生理活性ペプチド組成物
US20040204455A1 (en) * 2003-04-10 2004-10-14 Cody Wayne Livingston Piperidine derivative rennin inhibitors
GB0314048D0 (en) * 2003-06-17 2003-07-23 Pfizer Ltd Novel compounds
BRPI0411594A (pt) * 2003-06-17 2006-08-29 Pfizer derivados de n-pirrolidin-3-il-amida como inibidores de re-absorção de serotonina e noradrenalina
WO2005053663A2 (en) 2003-11-24 2005-06-16 Eli Lilly And Company Norepinephrine reuptake inhibitors useful for treatment of cognitive failure
MX2007001540A (es) 2004-08-10 2007-04-23 Incyte Corp Compuestos amido y sus usos como farmaceuticos.
US20090239928A1 (en) 2004-12-14 2009-09-24 Paul Vincent Fish N-Pyrrolidin-3YL-Amide Derivatives As Serotonin and Noradrenalin Re-Uptake Inhibitors
WO2006066133A2 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
GB0428250D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Novartis Ag Organic compounds
GB0428526D0 (en) 2004-12-30 2005-02-09 Novartis Ag Organic compounds
GB0504850D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Novartis Ag Organic compounds
TW200716622A (en) 2005-03-31 2007-05-01 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
CA2601108A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Speedel Experimenta Ag 3,4,5-substituted piperidines as renin inhibitors
TW200722424A (en) 2005-03-31 2007-06-16 Speedel Experimenta Ag Substituted piperidines
GB0514203D0 (en) 2005-07-11 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds
JP2009508963A (ja) 2005-09-21 2009-03-05 インサイト・コーポレイション アミド化合物および医薬組成物としてのその使用
AU2006332124B2 (en) 2005-12-30 2011-03-03 Novartis Ag 3 , 5-substitgammaued piperidine compounds as renin inhibitors
TW200804359A (en) 2006-01-19 2008-01-16 Speedel Experimenta Ag Substituted 4-phenylpiperidines
WO2007141318A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Speedel Experimenta Ag 2,5-disubstituted piperidines
TW200821303A (en) 2006-08-08 2008-05-16 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
EP1908761A1 (en) 2006-10-04 2008-04-09 Speedel Experimenta AG Organic compounds
EP1911758A1 (en) 2006-10-04 2008-04-16 Speedel Experimenta AG Phenyl piperidine derivatives for use as renin inhibitors
JPWO2008093737A1 (ja) * 2007-01-31 2010-05-20 大日本住友製薬株式会社 アミド誘導体
JP2010159210A (ja) 2007-04-26 2010-07-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 縮合複素環誘導体
JP2010163361A (ja) 2007-04-27 2010-07-29 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノリン誘導体
JP2010189275A (ja) 2007-06-14 2010-09-02 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ナフタレン誘導体
TWI452044B (zh) 2007-06-15 2014-09-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 嗎啉衍生物
JP2010208947A (ja) 2007-06-29 2010-09-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd キノロン誘導体
JP2010229034A (ja) 2007-07-26 2010-10-14 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性ピロール誘導体
US8329691B2 (en) 2007-10-15 2012-12-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Amide compounds and use of the same
AR068887A1 (es) 2007-10-18 2009-12-16 Speedel Experimenta Ag Piperidinas trisustituidas
TW200922596A (en) 2007-10-25 2009-06-01 Speedel Experimenta Ag 4,4-disubstituted piperidines
JP2011503022A (ja) 2007-11-02 2011-01-27 ノバルティス アーゲー レニン阻害剤としての４，４−二置換ピペリジン
AU2008331456A1 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Merck Frosst Canada Ltd Renin inhibitors
TW200932241A (en) 2007-12-05 2009-08-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
JP5112268B2 (ja) 2007-12-06 2013-01-09 日東電工株式会社 画像表示装置の製造方法
JP2011037712A (ja) 2007-12-08 2011-02-24 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd ４−アリールフェニル誘導体
TW200940547A (en) 2007-12-13 2009-10-01 Speedel Experimenta Ag Organic compounds
CN101952280B (zh) 2007-12-19 2014-04-23 大日本住友制药株式会社 双环杂环衍生物
ES2676289T3 (es) 2008-06-19 2018-07-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compuesto heterocíclico y su uso
JP2010037276A (ja) 2008-08-05 2010-02-18 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アミド誘導体からなる医薬
JP2010064982A (ja) 2008-09-10 2010-03-25 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd アルキルアミノ誘導体
JP2011026301A (ja) 2009-06-24 2011-02-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 二環性へテロ環誘導体からなる医薬

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20120084778A (ko) * 2008-06-19 2012-07-30 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 헤테로시클릭 화합물 및 그의 용도
US9221836B2 (en) 2008-06-19 2015-12-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009078481A1 (ja) 2009-06-25
TW200940066A (en) 2009-10-01
JPWO2009078481A1 (ja) 2011-05-06
AU2008339351A1 (en) 2009-06-25
IL206402A0 (en) 2010-12-30
EP2243779A4 (en) 2011-04-20
EP2243779A1 (en) 2010-10-27
CA2708866A1 (en) 2009-06-25
CN101952280B (zh) 2014-04-23
AU2008339351B2 (en) 2013-02-28
US20110190278A1 (en) 2011-08-04
BRPI0821142A2 (pt) 2015-09-15
CN101952280A (zh) 2011-01-19
JP5484069B2 (ja) 2014-05-07
TWI434690B (zh) 2014-04-21
US8389511B2 (en) 2013-03-05
RU2010129690A (ru) 2012-01-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5484069B2 (ja) 二環性へテロ環誘導体
KR100730867B1 (ko) Ｄｐｐ-ⅳ 억제제로서의 피리도[2,1-ａ]이소퀴놀린 유도체
US7700591B2 (en) Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
US8163766B2 (en) Beta-secretase modulators and methods of use
JP2010163361A (ja) キノリン誘導体
EP1546143A1 (en) Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JP2012506375A (ja) ２，５−二置換ピペリジンオレキシン受容体アンタゴニスト
AU2007264791A1 (en) Derivatives of ureas of piperidine or pyrrolidine, their preparation and their therapeutical use
KR20140045590A (ko) 호흡기 세포융합 바이러스 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물
CZ2003284A3 (cs) 3,4-Dihydroisochinolinový derivát a farmaceutické činidlo obsahující tento derivát jako účinnou složku
KR20120027204A (ko) 아이속사졸-피리다진 유도체
SG175867A1 (en) Isoxazole-pyridine derivatives
TW201311674A (zh) 吲唑－及吡咯并吡啶－衍生物及其醫藥用途
JP2011026301A (ja) 二環性へテロ環誘導体からなる医薬
JP2010064982A (ja) アルキルアミノ誘導体
JP2012149054A (ja) Ｎ−置換−環状アミノ誘導体からなる医薬
JP5331883B2 (ja) Ｎ−置換−環状アミノ誘導体
JP2010208947A (ja) キノロン誘導体
US20070238723A1 (en) Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors
JP2010229034A (ja) 二環性ピロール誘導体
JP2010189275A (ja) ナフタレン誘導体
WO2022152852A1 (en) Antagonists of mrgx2

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application