KR20140045590A - 호흡기 세포융합 바이러스 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물 - Google Patents

호흡기 세포융합 바이러스 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염이 호흡기 세포융합 바이러스 질환의 치료 및 예방을 위한 약제로서 사용가능하다:
Figure pct00951
(I)
상기 식에서, R1 내지 R10, A, Q, X 및 Y는 명세서 및 청구항에서 정의된 바와 같다.

Description

호흡기 세포융합 바이러스 질환의 치료 및 예방을 위한 화합물{COMPOUNDS FOR THE TREATMENT AND PROPHYLAXIS OF RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS DISEASE}
본 발명은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV) 억제제이고 RSV 질환의 치료 또는 예방에 유용한 화합물에 관한 것이다.
호흡기 세포융합 바이러스(RSV)는 파라믹소바이러스과(family of Paramyxoviridae), 뉴모비리네아과(subfamily of Pneumovirinae)에 속한다. 인간 RSV는 급성 상하 호흡기 감염성 질환의 주된 원인이다. 대부분의 모든 아이들은 3세가 되기전 한 번 이상 RSV에 감염된다. RSV에 대한 자연적인 인간 면역은 불완전하다. 보통의 성인 및 고학년의 아이들에 있어, RSV 감염은 주로 상기도 증상과 함께 일어난다. RSV 감염의 심한 증상은 종종, 입원을 해야하는 모세 기관지염 및 폐렴을 유발시킨다. 저기도 감염에 대한 고위험 요인은 조산, 선천성 심장병, 만성 폐질환 및 면역-무방비 조건이다. 어린 나이에 심한 감염은 반복적 천명 및 천식을 유발할 수 있다. 어른에게, RSV-관련 사망률은 진입 연령에 따라 더 높아지고 있다.
아단위 백신 및 생백신 치료에 있어 많은 시도에도 불구하고, 인간 용도로 이용가능한 RSV 백신은 존재하지 않는다. 리바비린(ribavirin)의 에어로졸 형태인비라졸(Virazole®)은, RSV 감염의 치료에 유일하게 접근되는 항바이러스 약제이다. 그러나, 제한된 효과 및 잠재적인 부작용 때문에 이는 거의 임상적으로만 사용된다. 시장에 있는 두 개의 호흡기 항체가 메드이뮨사(MedImmune (CA, USA))에서 개발되었다.
RSV-IGIV (상품명 레스피갬(RespiGam))는 병원에서 매달 750 mg/kg의 주입을 통해 투여되는 다중클론성-농축된 RSV 중화 항체이다(Wandstrat TL, Ann Pharmacother. 1997 Jan;31(1):83-8). 따라서, RSV-IGIV의 사용은 대부분, 1998년 고위험 호흡기 영유아에 승인된 인간화 단일클론 항체 단백질인, 팔리비주맙(palivizumab(상품명 Synagis®))에 의해 대체된다. RSV 시즌 기간 동안 근육 내에서 한 달에 한 번 15 mg/kg로 투여하는 경우, 팔리비주맙은 선정된 영유아에 RSV 감염에 의해 유발된 입원율의 45 내지 55%의 감소를 증명하였다(Pediatrics. 1998 Sep;102(3):531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. 2003 Oct;143(4):532-40). 불행히도, 팔리비주맙은 정착된 RSV 감염의 치료에 효과적이지 않다. 신규 버전 단일클론 항체인, 모타비주맵(motavizumab)은, 잠재적인 대체물로서 고안되었으나 최신의 상 III 임상 실험에서 팔리비주맙을 능가하는 부가적인 이득을 보여주는데는 실패하였다(Feltes TF et al, Pediatr Res. 2011 Apr 25, Epub ahead of print).
많은 소 분자 RSV 억제제가 발견되었다. 그들 중에, 단지 몇 개 만이 상 I 또는 II 임상 실험에 도달하였다. 애로우 세러퓨틱스(Arrow Therapeutics (현재 영국 아스트라제네카(AstraZeneca)에 있는 그룹))는 줄기 세포 이식 환자에 뉴클레오캡시드 (N) 단백질 억제제 RSV-604의 5년 상 II 실험을 2010년 2월까지 완료하였으나(www.clinicaltrials.gov), 최종 결과를 도출하지 못했다. 대부분의 다른 소 분자들을 다양한 이유 때문에 보류하였다.
RSV에 대항하여 RNAi 세러퓨틱스는 또한 철저히 연구되었다. ALN-RSV01 (Alnylam Pharmaceuticals, MA, USA)은 RSV 유전자에 타깃을 둔 siRNA이다. RSV 접종 이틀 전 및 3일 후 동안 투여된 나살 스페이(nasal spay)는 성인 자원봉사자 중에서 감염율을 감소시켰다(DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 May 11;107(19):8800-5). 자연적으로 감염된 폐 이식 환자를 이용한 또 다른 상 II 실험 결과는 특정 건강 이점이 발견되었지만, 항바이러스 효과의 결말에 충분하지 않았다(Zamora MR et al, Am J Respir Crit Care Med. 2011 Feb 15;183(4):531-8). ALN-RSV01에 대한 비슷한 환자 인구에서의 추가의 상 IIb 임상 실험은 계속 진행중에 있다(www.clinicaltrials.gov).
하지만, RSV 질환에 대한 안전하고 효과적인 치료가 시급하게 필요하다.
특히, 본 발명은 (i) 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 입체이성질체에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
상기 식에서,
R1은 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬이고;
R3는 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소, 또는 C1 - 6알킬이고;
R5는 수소, 또는 할로겐이고;
R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 카복시, 모폴리닐, 또는 4-C0 - 6알킬피페라진-1-일이고;
R7은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노카보닐, 다이C1 - 6알킬아미노카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 페녹시, 또는 하이드록시(CH2)2 -6-O-이고;
R8은 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알콕시이고;
R9는 수소, C1 - 6알킬, 또는 =O이고;
R10은 수소, 또는 =O이고, 단, R9 및 R10이 동시에 =O가 아니고;
A는 질소, 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, C1 -6알콕시(CH2)1 -6-O-, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, C1 - 6알킬설피닐, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 C1 - 6알킬, 카복시, C1 - 6알콕시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸, -CH(하이드록시) C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬설파닐이고;
X는 -CH2-, -O-, -NH-, -CF2-, -C(C1 - 6알킬)(OH)-, -S-, -C(=O)-, -C(=NOC0 - 6알킬)-, -S(=O)-, -S(O2)- 또는 -S(=O)(NH)-이고;
Y는 -CH-, 또는 질소이고;
Q는 수소; 할로겐; 비치환되거나 아미노 또는 하이드록시로 1회 또는 2회 치환된 C1 - 6알킬(단, 2회의 치환이 동일한 탄소 상에서 일어나지 않음); 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일(CH2)1 -6; 카복시(CH2)1 -6; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 피페리딘-4-일옥시; 아미노(CH2)2 -6-O-; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 -6알킬, 또는 하이드록시(CH2)2 -6이고, 다른 하나는 {1-[아미노(CH2)0 -6]-3,3-다이플루오로사이클로부틸}(CH2)1-6; 구아니디노(CH2)2 -6; (S-C1 - 6알킬설폰이미도일)(CH2)2-6; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; {3-[아미노(CH2)0 -6]테트라하이드로퓨란-3-일}(CH2)1-6; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; C0 - 6알킬(옥세탄일)N(CH2)2-6; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 -6플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 - 6설파닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)0 - 6카보닐(CH2)0-6;　아미노사이클로알킬(CH2)0 -6; 2-아미노다이하이드로옥사졸-4-일(CH2)1 -6; 2-아미노다이하이드로옥사졸-5-일(CH2)1 -6; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 아미노페닐; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일(CH2)1 -6; 아제티딘-2-일(CH2)1 -6; 아제티딘-3-일(CH2)0 -6; 아제티디닐카보닐; C1 - 6알콕시(CH2)2-6; C1 -6알콕시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 -6알킬아미노카보닐(CH2)0 -6; C1 - 6알킬아미노옥세탄일(CH2)1-6; C1 - 6알킬카보닐; C1 -6알킬카보닐아미노(CH2)2 -6; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)1- 6옥세탄일(CH2)0-6; C1 - 6알킬설피닐(CH2)2-6; C1 - 6알킬설포닐; 카복시(CH2)1 -6; 사이아노(CH2)1 -6; 다이C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; 다이C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이플루오로메틸(CH2)1 - 6아미노(CH2)2-6; 수소; 하이드록시(CH2)2 -10; 하이드록시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)1 - 6카보닐; 하이드록시(CH2)0 -6옥세탄일(CH2)1 -6; 하이드록시(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 하이드록시사이클로알킬; 이속사졸릴; 모폴린-2-일(CH2)1 -6; 모폴린-4-일(CH2)2 -6; 옥세탄일(CH2)0 -6; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐(CH2)0 -6아미노옥세탄일(CH2)1 -6; 페닐카보닐; 피페라진일(CH2)2 -6; 피페리딘-1-일(CH2)2 -6; 피페리딘-2-일(CH2)1 -6; 피페리딘-3-일(CH2)0 -6; 피페리딘-4-일(CH2)0 -6; 피페리딘일카보닐; 피라진일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진일카보닐; 피리딘일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘일아미노(CH2)2 -6; 비치환되거나 또는 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 또는 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일(CH2)1 -6; 피롤리딘일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일(CH2)2 -6; 트라이플루오로메틸카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 트라이플루오로메틸설포닐;
Figure pct00002
(이때 R14는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R15는 하이드록시, C1 - 6알킬, 하이드록시(CH2)1 -6 또는 아미노이고, R16은 C1 - 6알킬, 트라이플루오로메틸, 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 아미노카복시 또는 카복시(CH2)1 -6임);
Figure pct00003
(이때 R17은 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R18은 하이드록시(CH2)1 -6 또는 C1 - 6알킬이고; R19는 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 카복시 또는 아미노카복시(CH2)0 -6임); 또는
Figure pct00004
(이때 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R21은 C1 - 6알킬이고; R22는 C1 - 6알콕시 또는 아미노임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, C1 - 6알킬피페라진일, 및 아미노(CH2)1 -6로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 및 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형(spiral) 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 RSV 감염의 치료 또는 예방을 위한, RSV 억제제의 신규한 화학적 부류에 속하는 것으로 확인되었다. 따라서 본 발명의 화합물은 RSV 질환의 치료 또는 예방에 유용하다.
본원에서 사용된 용어 "C0 - 6알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 화학 결합, 또는 수소, 또는 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형- 또는 분지형 쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등과 같은 것들을 의미한다. 바람직한 "C0 - 6알킬"기는 화학 결합, 수소, 메틸, 에틸, 아이소프로필, 3급-부틸이다.
본원에서 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형- 또는 분지형 쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등과 같은 것들을 의미한다. 바람직한 "C1 - 6알킬"기는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 3급-부틸이다.
본원에서 사용된 용어 "C2 - 6알킬"은 단독으로 또는 조합되어, 2 내지 6개, 바람직하게는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형- 또는 분지형 쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, 3급-부틸 등과 같은 것들을 의미한다. 바람직한 "C2 - 6알킬"기는 메틸, 에틸, 아이소프로필, 3급-부틸이다.
본원에서 사용된 용어 "-(CH2)0-6-"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 화학 결합, 수소, 또는 포화된, 선형 알킬 쇄를 의미하고, 바람직하게는, 상기 용어는 수소 또는 -(CH2)1-4-를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "-(CH2)1-6-"은 1 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형 알킬 쇄를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "-(CH2)2-6-"은 2 내지 6개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형 알킬 쇄를 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "-(CH2)2-10-"은 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 포화된, 선형 알킬 쇄를 의미한다.
용어 "사이클로알킬"은, 단독으로 또는 조합되어, 3 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등과 같은 것을 의미한다. 바람직한 사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는 단독으로 또는 조합되어, 기 C1 - 6알킬-O-를 의미하고, 이때 "C1 - 6알킬"은 상기 정의된 바와 같고; 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등과 같은 것이다. 바람직한 C1 - 6알콕시 기는 메톡시 및 에톡시이고, 더욱 바람직하게는 메톡시이다.
용어 "C2 - 6알콕시"는 단독으로 또는 조합되어, 기 C2 - 6알킬-O-을 의미하고, 이때 "C2 - 6알킬"은 상기 정의된 바와 같고; 예를 들어 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, 2-부톡시, t-부톡시 등과 같은 것이다. 바람직한 C1 - 6알콕시 기는 에톡시이다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 바람직하게는 불소 또는 염소이다.
용어 "하이드록시"는, 단독으로 또는 조합되어, 기 -OH를 나타낸다.
용어 "카보닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 기 -C(O)-를 나타낸다.
용어 "카복시"는, 단독으로 또는 조합되어, 기 -COOH를 나타낸다.
용어 "아미노"는, 단독으로 또는 조합되어, 1차 (-NH2), 2차 (-NH-) 또는 3차 아미노 (
Figure pct00005
)를 나타낸다.
용어 "설포닐"은, 단독으로 또는 조합되어, 기 -S(O)2-를 나타낸다.
용어 "C1 - 6알킬설파닐"은 단독으로 또는 조합되어, 기 -S-C1 - 6알킬을 나타낸다.
용어 "C1 - 6알킬설피닐"은 단독으로 또는 조합되어, 기 -S(O)-C1 - 6알킬을 나타낸다.
용어 "옥세탄일"은, 단독으로 또는 조합되어, 기
Figure pct00006
를 나타낸다.
화학식 I에 따른 화합물은 sp3 혼성 탄소 원자가 2개의 질소 원자에 의해 2치환되거나, 또는 한 개의 질소 원자와 한 개의 산소 원자에 의해 동시에 2치환되는 것들을 포함하지 않는다. 본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은, 화학식 (I)의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 유지하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성되는, 통상적인 산-부가 염 또는 염기-부가 염을 의미한다. 산-부가 염은 예를 들어 무기산(예를 들어 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산), 및 유기 산(예를 들어 p-톨루엔설폰 산, 살리실산, 메탄설폰 산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산) 등과 같은 것들로부터 유도된 것들을 포함한다. 염기-부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및 4차 암모늄 수산화물, 예컨대, 테트라메틸 암모늄 수산화물로부터 유도되는 것들을 포함한다. 약학적 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 얻기 위해 약학적 화합물을 염으로 바꾸는 화학적 변형은 약학분야 화학자들에게 널리 공지된 기술이다. 이는 예를 들어 문헌[Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435]; 또는 [Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed. (1995), pp. 196 and 1456-1457]에 공지되어 있다. 바람직한 것은 화학식 (I)의 화합물의 나트륨 염이다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"는, 작용기에서 유도체화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스터 유도체, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트 및 아이소부티레이트를 포함한다. 추가적으로, 화학식 (I)의 모 화합물을 생체내에 생성가능한, 화학식 (I)의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 당량은, 대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 본 발명의 범위 내에 속한다. 바람직한 것은 화학식 (I)의 화합물의 메틸 및 에틸 에스터이다.
하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 화학식 (I)의 화합물은 또한 라세미체, 부분입체 이성질체, 또는 광학적으로 활성인 단일 이성질체로서 존재할 수 있다. 상기 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 바람직하게는, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체성 염은, 광학적으로 활성인 산, 예를 들어 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포설폰산과의 반응에 의해 라세미체 혼합물로부터 형성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (ii) 하기 기정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
R3는 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R5는 수소이고;
R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 모폴리닐 또는 4-C0 - 6알킬피페라진-1-일이고;
R7은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 페녹시 또는 하이드록시(CH2)2 -6-O-이고;
R8은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알콕시이고;
R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R10은 수소이고;
A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, C1 - 6알콕시(CH2)1 -6-O-, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, C1 - 6알킬설피닐, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 C1 - 6알킬, 카복시, C1 - 6알콕시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸, -CH(하이드록시) C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬설파닐이고;
X는 S, S=O, SO2 또는 S(O)NH이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 비치환되거나 아미노로 1회 치환된 C1 - 6알킬; 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 카복시(CH2)1 -6; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 피페리딘-4-일옥시; 아미노(CH2)2 -6-O-; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)2 -6이고, 다른 하나는 {1-[아미노(CH2)0 -6]-3,3-다이플루오로사이클로부틸}(CH2)1-6; (S-C1 - 6알킬설폰이미도일)(CH2)2-6; {3-[아미노(CH2)0 -6]테트라하이드로퓨란-3-일}(CH2)1-6; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; C0 - 6알킬(옥세탄일)N(CH2)2-6; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)0 -6카보닐(CH2)0 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 -6다이플루오로메틸다이플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 -6옥세탄일(CH2)0 -6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 - 6설파닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)(CH2)1-6; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)(CH2)1-6; 아미노페닐; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일(CH2)1 -6; 아제티딘-2-일(CH2)1 -6; 아제티딘-3-일(CH2)0 -6; 아제티딘-3-일카보닐; C1 - 6알콕시(CH2)2-6; C1 -6알콕시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 -6알킬아미노옥세탄일(CH2)1 -6; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐(CH2)0-6; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)1- 6옥세탄일(CH2)0-6; C1 - 6알킬설피닐(CH2)2-6; C1 - 6알킬설포닐; 카복시(CH2)1 -6; 사이아노(CH2)1 -6; 다이C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; 다이C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이플루오로메틸(CH2)1 - 6아미노(CH2)2-6; 수소; 하이드록시(CH2)2 -10; 하이드록시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)1 - 6카보닐; 하이드록시(CH2)1 -6옥세탄일(CH2)0 -6; 하이드록시(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 4-하이드록시사이클로헥실; 이속사졸-3-일; 모폴린-2-일(CH2)1 -6; 모폴린-4-일(CH2)2 -6; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일(CH2)0-6; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐(CH2)0 - 6아미노옥세탄일(CH2)1-6; 페닐카보닐; 피페라진일(CH2)2 -6; 피페리딘-1-일(CH2)2-6; 피페리딘-2-일(CH2)1 -6; 피페리딘-3-일(CH2)0 -6; 피페리딘-4-일(CH2)0 -6; 피페리딘일카보닐; 피라진일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진일카보닐; 피리딘일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘일아미노(CH2)2 -6; 비치환되거나 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일(CH2)1 -6; 피롤리딘일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일(CH2)2 -6; 트라이플루오로메틸카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 트라이플루오로메틸설포닐;
Figure pct00007
(이때 R14는 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R15는 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 아미노이고; R16은 C1 - 6알킬, 트라이플루오로메틸, 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 아미노카보닐 또는 카복시(CH2)1 -6임);
Figure pct00008
(이때 R17은 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R18은 하이드록시(CH2)1 -6 또는 C1 -6알킬이고; R19는 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 카복시 또는 아미노카보닐(CH2)0 -6)이고; 또는
Figure pct00009
(이때 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R21은 C1 - 6알킬이고; R22는 C1 - 6알콕시 또는 아미노임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, C1 - 6알킬피페라진일, 및 아미노(CH2)1 -6로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 및 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (iii) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2 또는 R3는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소이고;
R6는 수소, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 모폴리닐 또는 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일이고;
R7는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시에톡시 또는 페녹시이고;
R8는 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;
R9는 수소 또는 메틸이고;
R10은 수소이고;
A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 메톡시에톡시, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시에톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 중수소 함유 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸, 메틸CH(하이드록시)- 또는 메틸설포닐이고;
X는 S, S=O, SO2 또는 S(O)NH이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 아미노에톡시; 아미노에틸아미노설포닐; 아미노프로필; 카복시에틸; 메틸; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 피페리딘-4-일옥시; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이고, 다른 하나는 아미노부틸; 아미노카보닐에틸; 아미노카보닐메틸; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; 아미노데실; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)메틸; 아미노에톡시에틸; 아미노에틸; 아미노에틸카보닐; 아미노에틸플루오로메틸메틸; 아미노에틸설파닐에틸; 아미노에틸설포닐에틸; 아미노헵틸; 아미노헥실; 아미노메틸카보닐; (1-아미노메틸-3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 아미노메틸플루오로메틸에틸; 아미노메틸플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일; 아미노메틸옥세탄일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노노닐; 아미노옥틸; 아미노옥세탄일에틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노펜틸; 아미노페닐; 아미노프로필; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일메틸; 3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일메틸; 아제티딘-3-일; 아제티딘-3-일카보닐; 아제티딘-2-일메틸; 아제티딘-3-일메틸; 카복시에틸; 카복시메틸; 사이아노에틸; 다이플루오로메틸메틸아미노에틸; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 다이메틸아미노카보닐; 다이메틸아미노에틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; 에틸; 에틸아미노카보닐; 에틸아미노에틸; 에틸아미노옥세탄일메틸; 에틸 (옥세탄일)아미노에틸; 수소; 4-하이드록시사이클로헥실; 하이드록시에틸; 하이드록시에틸아미노에틸; 하이드록시에틸옥세탄일; 하이드록시메틸카보닐; 하이드록시메틸옥세탄일메틸; 하이드록시노닐; 하이드록시프로필; 이속사졸-3-일; 메톡시에틸; 메톡시에틸아미노에틸; 메틸; 메틸아미노카보닐메틸; 메틸아미노에틸; 메틸카보닐; 메틸카보닐아미노에틸; 메틸카보닐아미노메틸옥세탄일메틸; 메틸카보닐아미노프로필; 메틸설피닐에틸; 2-(S-메틸설폰이미도일)에틸; 메틸설포닐; 모폴린-4-일에틸; 모폴린-2-일메틸; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일; 옥세탄일아미노에틸; 옥세탄일아미노프로필; 옥세탄일메틸; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘-4-일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐카보닐; 페닐메틸아미노옥세탄일메틸; 피페라진-1-일에틸; 피페리딘-2-일카보닐; 피페리딘-3-일카보닐; 피페리딘-4-일카보닐; 피페리딘-3-일; 피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일에틸; 피페리딘-2-일메틸; 피라진-2-일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진-3-일카보닐; 피리딘-2-일메틸카보닐; 피리딘-2-일아미노에틸; 피리딘-2-일카보닐; 피리딘-3-일카보닐; 비치환되거나 플루오로로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 메톡시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일메틸; 피롤리딘-2-일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일에틸; 트라이플루오로메틸설포닐; 트라이플루오로메틸카보닐아미노메틸옥세탄일;
Figure pct00010
(이때 R14는 수소 또는 메틸이고; R15는 하이드록시, 메틸 또는 아미노이고; R16은 메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 아미노카보닐 또는 카복시메틸임);
Figure pct00011
(이때 R17은 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R18는 하이드록시메틸 또는 메틸이고; R19는 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시, 아미노카보닐 또는 아미노카보닐메틸임); 또는
Figure pct00012
(R20은 수소 또는 메틸이고; R21은 메틸 또는 에틸이고; R22는 메톡시 또는 아미노임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 플루오로, 메틸, 메톡시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, 메틸피페라진일 및 아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (i) 또는 (ii)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (iv) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
X는 S이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노(CH2)2 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6 또는 수소이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노에 의해 1회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (i) 또는 (iii)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (v) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 클로로 또는 메틸이고;
Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노에틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일메틸; 아미노옥세탄일메틸 또는 수소이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노에 의해 1회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (iv)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 추가의 실시양태는 (vi) 하기 기정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 메틸 또는 카복시이고;
X는 S=O이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 아미노(CH2)2 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노옥세탄일(CH2)1 -6; 하이드록시(CH2)2 -10; 페닐(CH2)1 - 6아미노옥세탄일(CH2)1-6; 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 또는
Figure pct00013
(이때 R14는 수소이고, R15는 하이드록시이고, R16은 하이드록시(CH2)1 -6임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로겐, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (i) 내지 (v)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 더욱 추가의 실시양태는 (vii) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 중수소 함유 메틸 또는 카복시이고;
Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노에틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일; 아미노메틸옥세탄일메틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노프로필; 하이드록시에틸; 페닐메틸아미노옥세탄일메틸; 플루오로로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 또는
Figure pct00014
(이때 R14는 수소이고, R15는 하이드록시이고, R16은 하이드록시메틸임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로겐, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (vi)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 추가의 실시양태는 (viii) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R5는 수소이고;
R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 모폴리닐 또는 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일이고;
R7은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, 또는 페녹시이고;
R8은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알콕시이고;
R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
R10은 수소이고;
A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, C1 - 6알콕시(CH2)1-6-O-, 다이플루오로메톡시, 나이트로, 사이클로알킬, 사이아노, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, C1 - 6알킬설파닐, C1 - 6알킬설피닐, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 메틸, 카복시, C1 - 6알콕시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸 또는 메틸CH(하이드록시)-이고;
X는 SO2이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 아미노(CH2)2 -6-O-; 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 비치환되거나 아미노로 1회 치환된 C1 - 6알킬; 카복시(CH2)1 -6; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 피페리딘-4-일옥시; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)2-6이고; 다른 하나는 {1-[아미노(CH2)0 -6]-3,3-다이플루오로사이클로부틸}(CH2)1-6; (S-C1 - 6알킬설폰이미도일)(CH2)2-6; 3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일(CH2)1-6; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; C0 - 6알킬(옥세탄일)N(CH2)2-6; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)1 - 6카보닐; 아미노카보닐(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 -6다이플루오로메틸다이플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 -6설파닐(CH2)2 -6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)(CH2)1-6; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일) (CH2)1-6; 아미노페닐; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일(CH2)1 -6; 아제티딘-2-일(CH2)1-6; 아제티딘-3-일(CH2)0 -6; 아제티딘-3-일카보닐; C1 - 6알콕시(CH2)2-6; C1 -6알콕시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 -6알킬아미노옥세탄일(CH2)1 -6; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)1-6옥세탄일(CH2)0-6; C1 - 6알킬설피닐(CH2)2-6; C1 - 6알킬설포닐; 카복시(CH2)1 -6; 사이아노(CH2)1 -6; C1 - 6알킬아미노카보닐(CH2)0-6; 다이C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; 다이C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이플루오로메틸(CH2)1 - 6아미노(CH2)2-6; 수소; 하이드록시(CH2)2 -10; 하이드록시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)1 - 6카보닐; 하이드록시(CH2)1 -6옥세탄일(CH2)0 -6; 4-하이드록시사이클로헥실; 이속사졸-3-일; 모폴린-2-일(CH2)1 -6; 모폴린-4-일(CH2)2-6; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일(CH2)0 -6; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘-4-일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐(CH2)1 -6아미노옥세탄일(CH2)1 -6; 페닐카보닐; 피페라진일(CH2)2 -6; 피페리딘-1-일(CH2)2 -6; 피페리딘-2-일(CH2)1 -6; 피페리딘-3-일(CH2)0 -6; 피페리딘-4-일(CH2)0 -6; 피페리딘-2-일카보닐; 피페리딘-3-일카보닐; 피페리딘-4-일카보닐; 피라진-2-일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진-3-일카보닐; 피리딘-2-일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘-3-일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘-2-일아미노(CH2)2 -6; 비치환되거나 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일(CH2)1 -6; 피롤리딘-2-일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일(CH2)2 -6; 트라이플루오로메틸카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 트라이플루오로메틸설포닐;
Figure pct00015
(이때 R14는 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R15는 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 아미노이고; R16은 C1 - 6알킬, 트라이플루오로메틸, 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 아미노카보닐 또는 카복시(CH2)1 -6임);
Figure pct00016
(이때 R17은 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R18은 하이드록시(CH2)1 -6 또는 C1 - 6알킬이고; R19는 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 카복시 또는 아미노카보닐(CH2)0 -6임); 또는
Figure pct00017
(이때 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R21은 C1 - 6알킬이고; R22는 C1 - 6알콕시 또는 아미노임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, C1 - 6알킬피페라진일 및 아미노(CH2)1 -6로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (i) 내지 (vii)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는 (ix) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, 및 R3는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
R4는 수소 또는 메틸이고;
R5는 수소이고;
R6는 수소, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 모폴리닐 또는 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일이고;
R7은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 하이드록시에톡시, 또는 페녹시이고;
R8은 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;
R9은 수소 또는 메틸이고;
R10은 수소이고;
A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 메톡시에톡시, 다이플루오로메톡시, 나이트로, 사이클로프로필, 사이아노, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시에톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 중수소 함유 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸 또는 메틸CH(하이드록시)-이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 아미노에톡시; 아미노에틸아미노설포닐; 아미노프로필; 카복시에틸; 메틸; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 피페리딘-4-일옥시; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 또는 NR12R13이고,이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이고, 다른 하나는 아미노부틸; 아미노카보닐에틸; 아미노카보닐메틸; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; 아미노데실; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)메틸; 아미노에톡시에틸; 아미노에틸; 아미노에틸카보닐; 아미노에틸플루오로메틸메틸; 아미노에틸설파닐에틸; 아미노에틸설포닐에틸; 아미노헵틸; 아미노헥실; 아미노메틸카보닐; (1-아미노메틸-3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 아미노메틸플루오로메틸에틸; 아미노메틸플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일; 아미노메틸옥세탄일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노노닐; 아미노옥틸; 아미노옥세탄일에틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노펜틸; 아미노페닐; 아미노프로필; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일메틸; 3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일메틸; 아제티딘-3-일; 아제티딘-3-일카보닐; 아제티딘-2-일메틸; 아제티딘-3-일메틸; 카복시에틸; 카복시메틸; 사이아노에틸; 다이플루오로메틸메틸아미노에틸; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 다이메틸아미노카보닐; 다이메틸아미노에틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; 에틸; 에틸아미노카보닐; 에틸아미노에틸; 에틸아미노옥세탄일메틸; 에틸 (옥세탄일)아미노에틸; 수소; 4-하이드록시사이클로헥실; 하이드록시에틸; 하이드록시에틸아미노에틸; 하이드록시에틸옥세탄일; 하이드록시메틸카보닐; 하이드록시메틸옥세탄일메틸; 하이드록시노닐; 하이드록시프로필; 이속사졸-3-일; 메톡시에틸; 메톡시에틸아미노에틸; 메틸; 메틸아미노카보닐메틸; 메틸아미노에틸; 메틸카보닐; 메틸카보닐아미노에틸; 메틸카보닐아미노메틸옥세탄일메틸; 메틸카보닐아미노프로필; 메틸설피닐에틸; 2-(S-메틸설폰이미도일)에틸; 메틸설포닐; 모폴린-4-일에틸; 모폴린-2-일메틸; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일; 옥세탄일아미노에틸; 옥세탄일아미노프로필; 옥세탄일메틸; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘-4-일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐카보닐; 페닐메틸아미노옥세탄일메틸; 피페라진-1-일에틸; 피페리딘-2-일카보닐; 피페리딘-3-일카보닐; 피페리딘-4-일카보닐; 피페리딘-3-일; 피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일에틸; 피페리딘-2-일메틸; 피라진-2-일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진-3-일카보닐; 피리딘-2-일메틸카보닐; 피리딘-2-일아미노에틸; 피리딘-2-일카보닐; 피리딘-3-일카보닐; 비치환되거나 플루오로로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 메톡시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일메틸; 피롤리딘-2-일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일에틸; 트라이플루오로메틸설포닐; 트라이플루오로메틸카보닐아미노메틸옥세탄일;
Figure pct00018
(이때, R14는 수소 또는 메틸이고; R15는 하이드록시, 메틸 또는 아미노이고; R16은 메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 아미노카보닐 또는 카복시메틸이고;
Figure pct00019
(이때 R17은 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R18은 하이드록시메틸 또는 메틸이고; R19는 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시, 아미노카보닐 또는 아미노카보닐메틸임); 또는
Figure pct00020
(이때 R20은 수소 또는 메틸이고; R21은 메틸 또는 에틸이고; R22는 메톡시 또는 아미노임)이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 플루오로, 메틸, 메톡시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, 메틸피페라진일 및 아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (vii)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (x) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 수소이고;
A는 -C-R11(이때 R11은 C1 - 6알킬)이고;
X는 S(O)NH이고;
Y는 -CH-이고;
Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 아미노(CH2)2 -6이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (i) 내지 (ix)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 특정 실시양태는 (xi) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 수소이고;
A는 -C-R11이고, 이때 R11은 메틸이고;
Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 아미노에틸이고;
R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (x)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(9-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-클로로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-8-일)퀴놀린-4-아민;
N-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(5-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-아민;
N-[(1-아미노사이클로헥실)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(8-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[3-({[2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)옥세탄-3-일]메틸}아세트아마이드;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
[3-({[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)옥세탄-3-일]메탄올;
(2S)-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
(2R)-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
N-{[1-(아미노메틸)-3,3-다이플루오로사이클로부틸]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
트랜스-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,3-다이아민;
(3R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,4-다이메틸피롤리딘-3-올;
시스 -N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,4-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
[4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]메탄올;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N~1~-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]헵탄-1,7-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-메틸에탄-1,2-다이아민;
N'-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N,6-다이메틸퀴놀린-4-아민 트라이플루오로아세테이트;
(3S,4S)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3,4-다이올;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민;
4-[4-(1,4-다이아제판-1-일)-6-메틸퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-에틸에탄-1,2-다이아민;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-3-일)퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민;
2-[(2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에틸)아미노]에탄올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2,2,3,3-테트라플루오로부탄-1,4-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(2-메톡시에틸)에탄-1,2-다이아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
N-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(옥세탄-3-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)퀴놀린-4-아민;
N-[(1-아미노사이클로부틸)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]펜탄-1,5-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]헥산-1,6-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피리다진-3-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]벤즈아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아세트아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-4-카복스아마이드;
3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-1,1-다이메틸우레아;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(1,2-옥사졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(~2~H_3_)메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
1-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-[2-(1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸]-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
4-[6-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
1-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올;
(2S)-N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
(2R)-N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7,8-다이플루오로-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-(2,2-다이플루오로에틸)-N'-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}옥세탄-3-에탄올;
N-{[3-(아미노메틸)티에탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
트랜스-4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}사이클로헥산올;
(2S)-2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
트랜스-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-메톡시피롤리딘-3-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀+D154-4(5H)-일)-N-[트랜스-4-메톡시피롤리딘-3-일]-6-메틸퀴놀린-4-아민;
4-{4-[(4 aS,7 aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일]-6-메틸퀴놀린-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
(3R,4R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피롤리딘-3-올;
N-{2-[(2-아미노에틸)설파닐]에틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
1-{1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}메탄아민;
2-{[2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
4-[6-메틸-4-(모폴린-4-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
1-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-플루오로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[7-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[8-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[5-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2,2-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄-1,4-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-나이트로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7,8-다이플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]피롤리딘-3-아민;
N-[6-(다이플루오로메틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-에틸퀴놀린-4-아민;
2-{[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
N-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-N'-메틸에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(메틸설파닐)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[6-브로모-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
{4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}메탄올;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,3-다이올;
2,2'-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]이미노}다이에탄올;
4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-3-하이드록시부탄산;
1-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판-2-올;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]아미노}에탄올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]노난-1,9-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]데칸-1,10-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]옥탄-1,8-다이아민;
9-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}노난-1-올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]옥탄-1,8-다이아민;
시스 -4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-L-알라닌;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]벤젠-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]벤젠-1,4-다이아민;
(3S)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
(3R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
트랜스-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-3-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N,N,6-트라이메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[6-(다이플루오로메톡시)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메톡시퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-플루오로퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
(+)-N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민;
(-)-N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
2,2-다이플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
트랜스-4-아미노-1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
(1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민;
트랜스-4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
트랜스-1-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
트랜스-4-아미노-1-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
트랜스-1-[6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
2-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-아민;
2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1-아미노사이클로프로필)에틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(모폴린-2-일메틸)퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-메틸에탄-1,2-다이아민;
N-(아제티딘-2-일메틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(1-아미노사이클로프로필)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-(아제티딘-3-일)-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
6-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-8-아민;
트랜스-4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]피롤리딘-3-올;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
N-(아제티딘-3-일)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아제티딘-3-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프롤린아마이드;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
트랜스-4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}피롤리딘-3-올;
트랜스-4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}피롤리딘-3-올;
시스 -4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}피롤리딘-3-올;
N-[트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-올;
2-({4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}옥시)에탄올;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(피리딘-2-일옥시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
3-{[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
3-{[2-(8-클로로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
3-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
3-{[6-메틸-2-(5-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[7-(모폴린-4-일)-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-{1,1-다이옥사이도-7-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일}-6-메틸퀴놀린-4-아민;
3-{[4-(4-아미노퀴놀린-2-일)-1,1-다이옥사이도-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]옥시}프로판-1-올;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-8-페녹시-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N~3~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌아마이드;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}부탄아마이드;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판아마이드;
N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-L-알라닌아마이드;
N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신아마이드;
N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-메틸글리신아마이드;
(2S)-2-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
(2R)-2-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
N-[(2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[(2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[(4R)-2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[(4S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
시스 -5-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-2-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸알라닌아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]알라닌아마이드;
2-아미노-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메톡시-2-메틸프로판아마이드;
N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌아마이드;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-{[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸퀴놀린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]퀴놀린-4-아민;
N'-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-에틸-N-(옥세탄-3-일)에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(옥세탄-3-일)프로판-1,3-다이아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(옥세탄-3-일)에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(피리딘-2-일)에탄-1,2-다이아민;
(4R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-온;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아마이드;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피리딘-3-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-2-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피라진-2-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-하이드록시아세트아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피리딘-2-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아제티딘-2-카복스아마이드;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-페닐우레아;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-에틸우레아;
N-[6-사이클로프로필-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카보나이트릴;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에테닐퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에티닐퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-{[3-(벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
2-플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
2,2-다이플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에탄올;
2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
N-[(1-아미노사이클로부틸)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
(-)-N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴나졸린-4-아민;
(+)-N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴나졸린-4-아민;
N~4~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-플루오로부탄-1,4-다이아민;
N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-플루오로부탄-1,4-다이아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
트랜스-4-플루오로-1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-아민;
N-(아제티딘-3-일)-6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일) 퀴나졸린-4-아민;
N-(2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에틸)아세트아마이드;
N-{[3-({[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)옥세탄-3-일]메틸}아세트아마이드;
N-(3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로필)아세트아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아세트아마이드;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-메틸피롤리딘-3-아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(9-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
4-(4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-다이옥사이드;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판-1,2-다이올;
4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}부탄-1,3-다이올;
N-[6-메틸-2-(2-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(2-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
N-[(3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}옥세탄-3-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
2-(아미노메틸)-2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,3-다이올;
4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-2-온;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(메틸설피닐)에틸]퀴놀린-4-아민;
N-{2-[(2-아미노에틸)설포닐]에틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1-이미노-1-옥사이도-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(S-메틸설폰이미도일)에틸]퀴놀린-4-아민;
트랜스-4-아미노-1-[2-(1-이미노-1-옥사이도-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
트랜스-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-카복스아마이드;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(메틸설피닐)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복스아마이드;
1-{4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}에탄올;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판나이트릴;
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
N~4~-(2-아미노에틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4,6-다이아민;
5-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
3-{[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
N-(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)-6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-아민;
N-(아제티딘-3-일)-6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
(4R)-4-{2-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에틸}-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-2-아민;
3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]프로판산;
3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1-아민;
2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]옥시}에탄아민;
4-[6-메틸-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
4-[6-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
4-(4,6-다이메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일](피페리딘-4-일)메탄온;
4-[6-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
4-[6-메틸-4-(페닐설포닐)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
N-(2-아미노에틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-설폰아마이드;
메틸 4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트;
4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실산;
[4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]메탄올;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-(~2~H_3_)메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산;
4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산;
[4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올;
[4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올;
N-[(1-아미노사이클로프로필)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민; 및
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xii) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2 및 R4는 수소이고;
R3는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소 또는 할로겐이고;
R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 카복시이고;
R7은 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노카보닐, 다이C1 - 6알킬아미노카보닐 또는 C1 - 6알킬설포닐이고;
R8은 수소 또는 할로겐이고;
R9는 수소 또는 =O이고;
R10은 수소 또는 =O이고, 단, R9 및 R10이 동시에 =O 이 아니고;
A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 다이플루오로메톡시 또는 C1 - 6알킬설포닐이고;
X는 -CH2-, -O-, -NH-, -CF2, -C(CH3)(OH)-, C=O, 또는 -C(=N-C1 - 6알콕시)-이고;
Y는 -CH- 또는 질소이고;
Q는 수소; 할로겐; 비치환되거나 아미노 또는 하이드록시로 1회 또는 2회 치환된 C1 - 6알킬(단, 하이드록시의 2회의 치환이 동일한 탄소 상에서 일어나지 않음); 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)2 -이고, 다른 하나는 구아니디노(CH2)2-6; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)1 - 6카보닐; 아미노(CH2)1 -6다이플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일(CH2)1 -6; 아미노옥세탄일(CH2)1 -6; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이C1- 6알킬아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)2 -6; 피페라진일(CH2)2 -6; 피롤리딘-3-일; 또는
Figure pct00021
(이때 R14는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R15는 하이드록시, 하이드록시(CH2)1 -6 또는 아미노이고; R16은 C1 - 6알킬, 하이드록시(CH2)1 -6 또는 아미노(CH2)1 -6임)이고; R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 아미노, 하이드록시로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 다이아제파닐 고리를 형성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 (xiii) 하기 기 정의를 가진 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
R1 는 수소 또는 클로로이고;
R2 및 R4는 수소이고;
R3은 수소 또는 클로로이고;
R5는 수소 또는 플루오로이고;
R6은 수소, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 카복시이고;
R7은 수소, 플루오로, 브로모, 메톡시, 다이메틸아미노카보닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고;
R8은 수소 또는 클로로이고;
A는 CR11이고, 이때 R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 다이플루오로메톡시 또는 메틸설포닐이고;
Q는 수소; 클로로; 하이드록시메틸; 하이드록시메틸(하이드록시)에틸; 아미노에틸아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이고; 또 다른 하나는 아미노부틸; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일메틸; 3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 아미노에톡시에틸; 아미노에틸; 아미노에틸설포닐에틸; 아미노메틸카보닐; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노메틸옥세탄일메틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노프로필; 다이메틸아미노에틸; 에틸아미노카보닐; 구아니디노에틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로필; 메틸아미노에틸; 피페라진-1-일에틸; 피롤리딘-3-일; 또는
Figure pct00022
(이때 R14는 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R15는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 아미노이고; R16은 메틸, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸임)이고; R12 및 R13은, 비치환되거나 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 메틸, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 다이아제파닐 고리를 형성할 수 있고;
모든 나머지 치환체들은 상기 실시양태 (xii)에 정의된 바와 같다.
본 발명의 특정 실시양태는, 하기로부터 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-메틸에탄-1,2-다이아민;
1-아미노-3-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올;
3-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
3-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
N~1~-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
시스 -N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,4-다이아민;
2-(9,9-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-6-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민;
2,2'-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]이미노}다이에탄올;
N~1~-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
5,5-다이플루오로-2-[6-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
1-[2-(9,9-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-6-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-에틸우레아;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
5,5-다이플루오로-2-[6-메틸-4-(피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
2-[4-(1,4-다이아제판-1-일)-6-메틸퀴놀린-2-일]-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-메틸에탄-1,2-다이아민;
1-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
2-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,3-다이아민;
N'-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄-1,4-다이아민;
트랜스-4-아미노-1-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
N-{[3-(아미노메틸)-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{2-[(2-아미노에틸)설포닐]에틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)티에탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
2-(아미노메틸)-2-({[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)프로판-1,3-다이올;
2-(4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-메틸퀴나졸린-2-일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-올;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
N-[(3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)메틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
N-[2-(7-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-클로로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]퀴놀린-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-올;
N-[6-메틸-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-클로로-2-(9-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
1-아미노-3-{[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올 트라이플루오로아세테이트;
N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-브로모-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-메톡시-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(6-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-메틸-N'-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-(다이플루오로메톡시)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[8-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-플루오로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N,N-다이메틸-N'-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-(메틸설포닐)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]퀴놀린-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카복실산;
2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
N-[5-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-{2-[7-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2-다이아민;
N-{2-[7-(에틸설포닐)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(8-에톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[6-(피리딘-2-일옥시)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-6-클로로퀴놀린-2-일}-N,N-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-카복스아마이드;
2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]퀴놀린-2-일}-7-브로모-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온;
1-(2-{[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}에틸)구아니딘 트라이플루오로아세테이트;
N-[(2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-아민 트라이플루오로아세테이트;
N-[(2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-아민;
N-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]글리신아마이드;
3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1-아민;
[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]메탄올;
2-(6-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
3-[6-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이올;
(4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에틸}-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-2-아민;
N-(2-아미노에틸)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트;
4-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-6-메틸퀴놀린-2-일}-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온;
N-[6-메틸-2-(1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조다이아제핀-4-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-[(5E)-5-(메톡시이미노)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일]-6-메틸퀴놀린-4-아민; 및
2-(4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-메틸퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물뿐만 아니라 그의 출발 물질을 합성하기에 적합한 방법이 하기 반응식 및 실시예에서 제공된다. 달리 기재되지 않는 한, 모든 치환기, 특히 R1 내지 R10, A, Q, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야에서 당업자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
약어
DMSO-d6: 중수소 함유 다이메틸설폭사이드,
FBS: 소 태아 혈청,
g: 그램,
μg: 마이크로그램,
EC50: 바이러스 유도된 CPE에 대한 화합물의 최대 보호 효과의 50%가 관찰되는 화합물의 농도,
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피,
Hz: 헤르츠,
CDCl3: 중수소 함유 클로로폼,
CD3OD: 중수소 함유 메탄올,
mg: 밀리그램,
MHz: 메가헤르츠,
mL: 밀리리터,
mmol: 밀리몰,
obsd.: 측정치,
μL: 마이크로리터,
μm: 마이크로미터,
μM: 마이크로몰/리터,
mm: 밀리미터,
MS(ESI): 질량 분광법(전자 분무 이온화),
NMR: 핵 자기 공명,
TLC: 박막 크로마토그래피.
2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)에 대한 일반 합성 경로(반응식 1)
[반응식 1]
Figure pct00023
(E는 Cl 또는 Br임)
화학식 IIIa의 관심 화합물을 반응식 1에 따라 제조할 수 있다. 다양한 화합물 VII로부터 출발하여, 화합물 VI의 존재 하에 프로판다이오산과 고리화 반응시켜 2,4-다이할로겐-퀴놀린(IIIa)을 수득한다. 100℃ 내지 150℃의 온도에서 6 내지 12시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 화합물 VI은 포스포릴 트라이클로라이드 또는 포스포릴 트라이브로마이드일 수 있다.
2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀에 대한 일반 합성 경로(반응식 2)
[반응식 2]
Figure pct00024
관심 화합물 IVa, IVb, IVc 및 IVd를 반응식 2에 따라 제조할 수 있다. 2-설파닐벤조산(X)으로부터 출발하여, 메탄올로 에스터화하여 메틸 2-설파닐벤조에이트(IXa)를 수득한다. 에스터(IXa)를 2-브로모 에틸아민으로 고리 형성시켜 3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온(VIIIa)을 수득한다. 화합물 VIIIa를 환원시켜 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(IVa)을 수득한다. 화합물 IVa를 아실화하여 아마이드(IVb)를 생성한다. 화합물 IVb를 산화시키고, 이어서 탈아실화하여 관심 화합물 IVc 및 IVd를 수득한다.
2-설파닐벤조산(X)을 에스터화하여 메틸 2-설파닐벤조에이트(IXa)를 제조할 수 있다. 이러한 전환은, 황산의 존재 하에 메탄올 중에서 밤새도록 가열환류시키거나, 티오닐 클로라이드를 사용하여 메탄올 중에서 실온에서 몇시간 동안 교반함으로써 달성할 수 있다.
메틸 2-설파닐벤조에이트(IXa)로부터 2-브로모-에틸아민 하이드로클로라이드와의 고리 형성에 의해 3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온(VIIIa)을 제조할 수 있다. 표준 염기성 시약(예컨대, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 3급-부톡사이드)을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반할 수 있다.
3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온(VIIIa)을 환원시켜 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(IVa)을 제조할 수 있다. 표준 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 붕소 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드와 붕소 트라이플루오라이드의 조합물)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 25℃ 내지 70℃의 온도에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화합물 IVa를 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물로 아실화하여 아마이드(IVb)를 제조할 수 있다. 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 피리딘) 중에서, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 피리딘)를 사용하여 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반할 수 있다.
화합물 IVb를 산화시키고, 이어서 탈아실화하여 화합물 IVc를 제조할 수 있다. 산화는, 1 또는 2 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 수행하고, 이어서 실온에서 10 내지 20분 동안 교반할 수 있다. 탈아실화는, 아마이드를 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)와 함께 알코올(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)과 물의 혼합물 중에서 환류 하에 밤새도록 교반함으로써 달성할 수 있다.
화합물 IVb를 산화시키고, 이어서 탈아실화하여 화합물 IVd를 제조할 수 있다. 산화는, 4 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 수행하고, 이어서 실온에서 1 내지 2시간 동안 교반할 수 있다. 탈아실화는, 아마이드를 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)와 함께, 알코올(예컨대, 메탄올 또는 에탄올)과 물의 혼합물 중에서 환류 하에 밤새도록 교반함으로써 달성할 수 있다.
5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀에 대한 일반 합성 경로(반응식 3)
[반응식 3]
Figure pct00025
관심 화합물 IVe를 반응식 3에 따라 제조할 수 있다. 1-(2-설파닐페닐)에탄온(IXb)으로부터 출발하여, 에스터(IXb)를 2-브로모 에틸아민 하이드로클로라이드와 고리 형성시켜 5-메틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀(VIIIb)을 수득한다. 화합물 VIIIb를 환원시켜 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(IVe)을 수득한다.
1-(2-설파닐페닐)에탄온(IXb)으로부터 2-브로모-에틸아민과의 고리 형성에 의해 5-메틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀(VIIIb)을 제조할 수 있다. 표준 염기성 시약(예컨대, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 3급-부톡사이드)을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반할 수 있다.
5-메틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀(VIIIb)을 환원시켜 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(IVe)을 제조할 수 있다. 환원제(예컨대, 나트륨 보로하이드라이드)를 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 메탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 몇시간 동안 또는 밤새도록 반응을 수행하고, 이어서 진한 염산으로 실온에서 30분 동안 처리할 수 있다. 탄산 나트륨 또는 수산화 나트륨으로 중화시킨 후, 화합물 IVe의 자유 형태를 수득한다.
화학식 Iaa에 대한 일반 합성 경로(반응식 4)
[반응식 4 ]
Figure pct00026
(E는 Cl 또는 Br이고,
W1은 (옥세탄-3-일)C1 - 4알킬, (테트라하이드로퓨란-3-일)C1 - 4알킬, (테트라하이드로-2H-피란-4-일)C1 - 4알킬 또는 (C3 - 6사이클로알킬)C1 - 4알킬이고,
L1은 H 또는 벤질이거나,
L1 및 W1은 이들이 부착된 질소와 함께 2-옥사-6-아자-스파이로[3.4]옥트-8일을 형성함)
관심 화합물 Iaa를 반응식 4에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)을 벤조티아제핀(IVf)과 커플링시키고, 이어서 산화시켜 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 수득한다. 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 다양한 벤질 다이아민(Va)과 커플링시키고, 이어서 탈벤질화시켜 화합물 Iaa를 생성한다.
2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)을 벤조티아제핀(IVf)과 커플링시켜 퀴놀린(IIac)을 제조할 수 있다. 용매(예컨대, 아이소프로판올, n-부탄올, 3급-부탄올 또는 이들의 혼합물)의 존재 또는 부재 하에, 120℃ 내지 180℃의 온도에서, 전형적으로 160℃에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
설파이드(IIac)를 산화시켜 설폰(IIab)을 제조할 수 있다. 적합한 산화제(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다. 다르게는, 적합한 산화제(예컨대, 과산화수소, 나트륨 페리오데이트 또는 칼륨 퍼망가네이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온 내지 70℃의 온도에서 교반할 수 있다.
퀴놀린(IIab)을 다양한 벤질 다이아민(Va)과 커플링시켜 4-벤질 다이아미노 퀴놀린(IIaa)을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매(예컨대, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 또는 팔라듐(II) 클로라이드) 및 포스핀 리간드(예컨대, 트라이페닐 포스판, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐, 또는 트라이사이클로헥실포스핀)의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 3급-부톡사이드 또는 칼륨 3급-부톡사이드)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 가열된 온도(예컨대, 100℃ 내지 140℃)에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIaa를 표준 탈벤질화시켜 관심 화합물 Iaa를 제조할 수 있다. Pd/C, Pd(OH)2/C 또는 백금 옥사이드의 존재 하에, 전형적으로 산(예컨대, 염산, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산)을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 몇시간 동안 수소 분위기 하에 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iab 및 Iac에 대한 일반 합성 경로(반응식 5)
[반응식 5]
Figure pct00027
(E는 Cl 또는 Br임)
관심 화합물 Iab 및 Iac를 반응식 5에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIac)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 화학식 Iab를 수득한다. 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 4-아미노 퀴놀린(Iac)을 수득한다. 다르게는, 설파이드(Iab)를 산화시켜 화합물 Iac를 수득할 수 있다.
팔라듐 촉매의 존재 또는 부재 하에 4-할로겐 퀴놀린(IIac)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 4-아미노 퀴놀린(Iab)을 제조할 수 있다. 팔라듐-촉진된 커플링 반응은, 포스핀 리간드(예컨대, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌, 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐 또는 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐) 및 염기(예컨대, 나트륨 3급-부톡사이드, 세슘 카보네이트 또는 칼륨 포스페이트)와 조합된 팔라듐 촉매(예컨대, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드, 팔라듐 아세테이트 또는 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0))의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 1,4-다이옥산 또는 톨루엔) 중에서, 100℃ 내지 140℃의 온도에서 1 내지 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 다르게는, 팔라듐-촉진된 커플링 반응은 승온(예컨대, 110℃ 또는 120℃)에서 마이크로파 조사 없이 더 긴 반응 시간 동안 수행할 수 있다. 팔라듐 촉매의 부재 하의 4-할로겐 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링은, 적합한 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민)의 존재 하에 또는 임의의 염기 없이, 적합한 용매(예컨대, n-부탄올, 1-메틸-2-피롤리딘온 또는 페놀) 중에서, 130℃ 내지 160℃의 온도에서 1.5 내지 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 다르게는, 150℃ 내지 180℃의 승온에서 마이크로파 조사 없이 더 긴 반응 시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 임의의 염기 및 임의의 용매 없이, 160℃에서 1시간 내지 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
금속 촉매(예컨대, 팔라듐 촉매 또는 구리(I) 요오다이드)의 존재 하에 또는 금속 촉매의 부재 하에 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 4-아미노 퀴놀린(Iac)을 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링은 팔라듐 촉매의 존재 하에 또는 임의의 금속 촉매의 부재 하에 4-할로겐 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 수행할 수 있다. 구리(I) 요오다이드-촉진된 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링은 구리(I) 요오다이드의 존재 하에, 리간드(예컨대, N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민 또는 사이클로헥산-1,3-다이아민) 및 염기(예컨대, 탄산 칼륨 또는 칼륨 포스페이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 1,4-다이옥산 또는 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터) 중에서 140℃ 내지 150℃의 온도에서 2 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 다르게는, 승온에서 마이크로파 조사 없이 더 긴 반응 시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
다르게는, 설파이드(Iab)를 산화시켜 4-아미노 퀴놀린(Iac)을 제조할 수 있다. 반응식 4에서 퀴놀린(IIac)의 산화와 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iad에 대한 일반 합성 경로(반응식 6)
[반응식 6]
Figure pct00028
(E는 Cl 또는 Br이고, m은 1 또는 2임)
관심 화합물 Iad를 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 2,4-할로겐 퀴놀린(IIIa)을 벤조티아제핀(IVg)과 커플링시켜 2-벤조티아제핀-4-할로겐 퀴놀린(IIad)을 수득한다. 화합물 IIad를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Iad를 수득한다.
2,4-할로겐 퀴놀린(IIIa)과 벤조티아제핀(IVg)의 커플링으로부터 2-벤조티아제핀-4-할로겐 퀴놀린(IIad)을 제조할 수 있다. 용매의 부재 하에 또는 적합한 용매(예컨대, 아이소프로판올, n-부탄올, 3급-부탄올 또는 이들의 혼합물) 중에서 120℃ 내지 180℃의 온도에서, 전형적으로 160℃에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
2-벤조티아제핀-4-할로겐 퀴놀린(IIad)과 다양한 아민(XI)의 커플링으로부터 화학식 Iad의 관심 화합물을 제조할 수 있다. 금속 촉매의 존재 하에 또는 금속 촉매의 부재 하에 반응식 5에서의 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iae, Iaf 및 Iag에 대한 일반 합성 경로(반응식 7)
[반응식 7]
Figure pct00029
(E는 Cl 또는 Br이고,
L2는 수소이고,
L3은 수소, 하이드록시 또는 플루오로이고,
L2 및 L3은 부착되어 3-옥세탄일을 형성하고,
L4는 수소 또는 메틸이고,
L5는 수소이고,
W2는 에틸, 메틸사이클로프로필, 에틸사이클로프로필 또는 (모폴린-2-일)메틸이고,
L4 및 W2는 이들이 부착된 질소와 함께 아제티딘-3-일, 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일 또는 (1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-일을 형성하고,
L5 및 W2는 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘-3-일, 아제티딘-3-일, 메틸아제티딘-2-일, 아제티딘-2-일-카보닐 또는 피롤리딘-2-일-카보닐을 형성함)
관심 화합물 Iae, Iaf 및 Iag를 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIae)을 다양한 보호된 아민과 커플링시켜 중간체 IIaf, IIag 및 IIah를 수득한다. 화합물 IIaf, IIag 및 IIah를 탈보호하여 관심 화합물 Iae, Iaf 및 Iag를 수득한다.
4-할로겐 퀴놀린(IIae)과 다양한 보호된 아민의 커플링으로부터 관심 화합물 IIaf, IIag 및 IIah를 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIae)과 다양한 아민, 예컨대 3급-부틸 카바메이트(XII 또는 XIII)의 커플링은 금속 촉매의 존재 하에 또는 금속 촉매의 부재 하에 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 수행할 수 있다.
화합물 IIaf, IIag 및 IIah의 3급-부틸옥시카보닐을 탈보호하여 관심 화합물 Iae, Iaf 및 Iag를 제조할 수 있다. 적합한 산(예컨대, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 1,4-다이옥산) 중에서 0℃ 내지 실온에서 4 내지 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iah에 대한 일반 합성 경로(반응식 8)
[반응식 8]
Figure pct00030
(Q는 Cl 또는 Br이고, L6은 하이드록시 또는 플루오로임)
관심 화합물 Iah를 반응식 8에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIae)을 다양한 보호된 아민(XIV)과 커플링시켜 중간체 IIai를 수득한다. 화합물 IIai의 벤질옥시카보닐을 탈보호하여 관심 화합물 Iah를 수득한다.
4-할로겐 퀴놀린(IIae)과 다양한 아민(XIV)의 커플링으로부터 화합물 IIai를 제조할 수 있다. 금속 촉매의 존재 하에 또는 금속 촉매의 부재 하에 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)의 존재 하에, 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐 및 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIai의 벤질옥시카보닐을 탈보호하여 관심 화합물 Iah를 제조할 수 있다. 이러한 전환은 강한 산성 조건 하에, 염기성 조건 하에 또는 수소화에 의해 달성할 수 있다. 수산화 칼륨 수용액과 메탄올의 혼합물로 환류 하에 30분 내지 몇시간 동안 처리하여 화합물 Iah를 생성할 수 있다. 또한, 화합물 IIai를 강한 산성 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 6 N 하이드로클로라이드 중에서 환류 하에 몇시간 동안 처리하여 화합물 Iah를 생성할 수 있다. 화합물 IIai의 수소화는 Pd/C 또는 팔라듐 블랙의 존재 하에 수소 분위기 하에 또는 수소 공여체(예컨대, 폼산 또는 암모늄 포메이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실온 내지 80℃의 온도에서 15분 내지 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iai 및 Iaj에 대한 일반 합성 경로(반응식 9)
[반응식 9]
Figure pct00031
(E는 Cl 또는 Br이고, L7은 하이드록시에틸, 메톡시에틸 또는 피리딘-2-일임)
관심 화합물 Iai 및 Iaj를 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 6-메톡시 퀴놀린(IIaj)을 탈메틸화시켜 6-하이드록시 퀴놀린(IIak)을 수득한다. 화합물 IIak를 브로마이드(XV)와 반응시켜 화합물 IIam을 수득한다. 6-하이드록시 퀴놀린(IIak)을 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Iai를 수득한다. 화합물 IIam을 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Iaj를 수득한다.
6-메톡시 퀴놀린(IIaj)을 탈메틸화시켜 6-하이드록시 퀴놀린(IIak를 제조할 수 있다. 브롬화수소산 수용액 중에서 2일 동안 가열환류시켜 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIak와 브로마이드(XV)를 반응시켜 화합물 IIam을 제조할 수 있다. L7이 피리딘-2-일인 경우, 금속 촉매(예컨대, 구리(I) 요오다이드)의 존재 하에 리간드(예컨대, N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민) 및 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 1,2-다이메톡시에탄) 중에서, 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. L7이 치환된 알킬, 예컨대 하이드록시에틸 또는 메톡시에틸인 경우, 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 아세톤) 중에서 실온에서 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIak 및 화합물 IIam을 프로판-1,3-다이아민과 각기 커플링시켜 관심 화합물 Iai 및 Iaj를 제조할 수 있다. 150℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iak에 대한 일반 합성 경로(반응식 10)
[반응식 10]
Figure pct00032
(E는 Cl 또는 Br임)
관심 화합물 Iak를 반응식 10에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIae)을 C-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메틸아민과 커플링시키고, 이어서 탈보호하여 4-(2,3-다이올-프로필아미노)-퀴놀린(Iak)을 수득한다.
4-할로겐 퀴놀린(IIae)을 C-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 IIan을 수득할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 4-할로겐 퀴놀린(IIae)과 C-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메틸아민의 혼합물을 160℃에서 16시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIan의 탈보호에 의해 4-(2,3-다이올-프로필아미노)-퀴놀린(Iak)을 제조할 수 있다. 산(예컨대, 염산)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ial에 대한 일반 합성 경로(반응식 11)
[반응식 11]
Figure pct00033
(W3은 O 또는 NCH(CH3)2임)
관심 화합물 Ial을 반응식 11에 따라 제조할 수 있다. 플루오라이드(IIao)를 아민(XVI)과 커플링시키고, 이어서 탈벤질화시켜 관심 화합물 Ial을 수득한다.
플루오라이드(IIao)(이는 반응식 4에 따라 4-벤질 다이아미노 퀴놀린(IIaa)과 유사하게 제조할 수 있음)와 아민(XVI)의 커플링으로부터 퀴놀린(IIap)을 제조할 수 있다. 플루오라이드(IIao)와 아민(XVI)의 혼합물을, 적합한 용매(예컨대, N,N-다이메틸 폼아마이드, N,N-다이메틸 아세트아마이드, N-메틸-2-피롤리딘온, 다이메틸 설폭사이드 또는 이들의 혼합물)를 사용하여 또는 임의의 용매 없이, 100℃ 내지 150℃의 온도에서, 전형적으로 120℃에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIap의 표준 벤질 탈보호에 의해 관심 화합물 Ial을 제조할 수 있다. 반응식 4에 따라 화합물 IIaa의 탈벤질화와 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iam 및 Ian에 대한 일반 합성 경로(반응식 12)
[반응식 12]
Figure pct00034
(E는 Cl 또는 Br임)
관심 화합물 Iam 및 Ian을 반응식 12에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIaq를 탈메틸화시켜 화합물 IIar을 수득한다. 화합물 IIar을 요오도벤젠과 커플링시켜 4-페녹시 벤조티아제핀(IIas)을 수득한다. 화합물 IIas를 (3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-다이벤질아민과 커플링시키고, 이어서 탈벤질화시켜 4-[(3-아미노-옥세탄-3-일메틸)-아미노]퀴놀린(Iam)을 수득한다. 화합물 IIar을 3-브로모-프로판-1-올과 커플링시켜 화합물 IIau를 수득한다. 4-할로겐 퀴놀린(IIau)을 카밤산 3급-부틸 에스터와 커플링시키고, 이어서 3급-부틸옥시카보닐을 탈보호하여 4-아미노 퀴놀린(Ian)을 수득한다.
화합물 IIaq를 탈메틸화시켜 화합물 IIar을 제조할 수 있다. 화합물 IIaq를 적합한 루이스산(예컨대, 트라이브로모보란, 알루미늄 클로라이드, 알루미늄 브로마이드, 및 제 1 주석 클로라이드)을 사용하여, 건조 유기 비활성 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 아세토나이트릴 및 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 0℃ 내지 80℃의 온도에서, 전형적으로 0℃에서, 5분 내지 3시간의 기간 동안, 전형적으로 1시간 동안 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIar을 요오도벤젠과 커플링시킴으로써 화합물 IIas를 수득할 수 있다. 구리(I) 요오다이드 또는 구리(I) 브로마이드의 존재 하에, 리간드(예컨대, N,N-다이메틸글리신 하이드로클로라이드, (2-피리딜)아세톤 또는 1,1,1-트리스(하이드록시메틸)에탄) 및 염기(예컨대, 세슘 카보네이트, 탄산 칼륨, 또는 칼륨 포스페이트)를 사용하여, 유기 용매(예컨대, 다이메틸 설폭사이드, N,N-다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴 또는 1,4-다이옥산) 중에서 80℃ 내지 120℃의 온도에서 4 내지 24시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 구리(I) 요오다이드, N,N-다이메틸글리신 하이드로클로라이드 및 탄산 칼륨의 존재 하에 다이메틸 설폭사이드 중에서 120℃에서 6시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIas를 (3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-다이벤질아민과 커플링시키고, 이어서 탈벤질화시켜 화합물 Iam을 수득할 수 있다. 반응식 4에서 화합물 IIab로부터 화합물 Iaa의 제조와 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 화합물 IIas를 (3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-다이벤질아민과 커플링시키는 것은, 비스(다이페닐포스피노)-페로센다이클로로팔라듐(II), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센 및 나트륨-3급-부톡사이드의 존재 하에 1,4-다이옥산 중에서 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사 하에 수행할 수 있다. 화합물 IIat의 탈벤질화는, 메탄올 중의 화합물 IIat의 용액을 Pd(OH)2/C 및 트라이플루오로아세트산의 존재 하에 실온에서 2 bar의 수소 분위기 하에 14시간 동안 교반함으로써 달성할 수 있다.
화합물 IIar을 3-브로모-프로판-1-올과 커플링시켜 화합물 IIau를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여, 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온) 중에서 실온 내지 100℃의 온도에서, 전형적으로 70℃에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
4-할로겐 퀴놀린(IIau)을 카밤산 3급-부틸 에스터와 커플링시켜 화합물 IIav를 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 4-할로겐 퀴놀린(IIau)과 카밤산 3급-부틸 에스터의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 및 나트륨-3급-부톡사이드와 함께 1,4-다이옥산 중에서 120℃에서 2시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIav의 3급-부틸옥시카보닐을 표준 탈보호하여 4-아민 퀴놀린(Ian)을 수득할 수 있다. 화합물 IIav를 적합한 산(예컨대, 염산, 트라이플루오로아세트산, 또는 황산)을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 1,4-다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 30분 내지 몇시간 동안 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 화합물 IIav를 트라이플루오로아세트산을 사용하여 다이클로로메탄 중에서 실온에서 6시간 동안 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iao에 대한 일반 합성 경로(반응식 13)
[반응식 13]
Figure pct00035
(E는 Cl 또는 Br이고,
W는 CH2, CH(CH3), CH2CH(CH3) 또는 CH(CH3)CH2이고,
L8은 H 또는 CH3임)
관심 화합물 Iao를 반응식 13에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 다양한 아미노산(XVII)과 커플링시켜 산(IIaw)을 수득한다. 산(IIaw)을 에스터화하고, 이어서 아미노분해시켜 아마이드(Iao)를 수득한다.
4-할로겐-퀴놀린(IIab)을 아미노산(XVII)과 커플링시켜 산(IIaw)을 제조할 수 있다. 밀봉된 튜브 내의 페놀 중에서, 바람직하게는 150℃에서 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
카복실산(IIaw)의 에스터화에 의해 에스터(IIax)를 제조할 수 있다. 화합물IIaw 및 메탄올을 적합한 촉매(예컨대, 진한 황산, 건조 하이드로클로라이드 기체 또는 티오닐 클로라이드)의 존재 하에 몇시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 화합물 IIaw 및 메탄올을 티오닐 클로라이드의 존재 하에 환류 하에 2시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
메틸 에스터(IIax)의 아미노분해에 의해 아마이드(Iao)를 제조할 수 있다. 메틸 에스터(IIax)를 다양한 진한 아민(예컨대, 메탄올 중의 7N 암모니아, 또는 무수 에탄올 중의 33 중량%의 메틸 아민)을 사용하여 알코올 중에서 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게, 밀봉된 튜브 내에서 85℃로 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iap에 대한 일반 합성 경로(반응식 14)
[반응식 14]
Figure pct00036
관심 화합물 Iap를 반응식 14에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 4-아미노메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스터와 커플링시켜 화합물 IIay를 수득한다. 3급-부틸옥시카보닐과 아세탈의 분할은 아미노 알코올(Iap)을 생성한다.
4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 4-아미노메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스터와 커플링시켜 옥사졸리딘을 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 4-아미노메틸-2,2-다이메틸-옥사졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스터의 혼합물을 비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)의 존재 하에, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 및 나트륨-3급-부톡사이드와 함께 1,4-다이옥산 중에서 120℃에서 1.5시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
아세토나이드의 3급-부틸옥시카보닐과 아세탈(IIay)의 산-촉진된 분할에 의해 아미노 알코올(Iap)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드의 용액 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행한다.
화학식 Iar에 대한 일반 합성 경로(반응식 15)
[반응식 15]
Figure pct00037
(L9는 H 또는 CH3임)
관심 화합물 Iar을 반응식 15에 따라 제조할 수 있다. 아미노 알코올(Iaq)(반응식 56에서 화합물 Idj와 유사하게 제조됨)로부터 출발하여, 시아노겐 브로마이드로 폐환 반응시켜 옥사졸(Iar)을 수득한다. 적합한 염기(예컨대, 나트륨 아세테이트, 탄산 나트륨, 칼륨 아세테이트 또는 탄산 칼륨)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 물, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화학식 Iat에 대한 일반 합성 경로(반응식 16)
[반응식 16]
Figure pct00038
(L10은 H이고,
W5는 CH2이거나,
L10은 CH2이고, W5는 CH이며, 이들이 부착하여 피롤리딘 고리를 형성함)
관심 화합물 Iat를 반응식 16에 따라 제조할 수 있다. 아미노 알코올(Ias)(반응식 14에서 화합물 Iap 및 반응식 7에서 화합물 Iaf와 유사하게 제조됨)로부터 출발하여, 시아노겐 브로마이드로 고리화 반응시켜 옥사졸(Iat)을 수득한다. 아미노 알코올(Ias)을 약간 과량의 시아노겐 브로마이드와 고리화 반응시켜 관심 화합물 Iat를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 나트륨 아세테이트, 탄산 나트륨, 칼륨 아세테이트 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 물, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화학식 Iau에 대한 일반 합성 경로(반응식 17)
[반응식 17]
Figure pct00039
관심 화합물 Iau를 반응식 17에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IVb로부터 출발하여, 화합물 IVb를 산화시켜 설폰(IVh)을 수득하고, 이를 2-아미노벤조나이트릴(XVIII)과 커플링시켜 이민(IIaz)을 수득한다. 이민(IIaz)을 폐환 반응시켜 4-아미노 퀴놀린(Iau)을 수득한다.
화합물 IVb를 산화시켜 설폰(IVh)을 제조할 수 있다. 적합한 산화제(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 나트륨 페리오데이트 또는 칼륨 퍼망가네이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화합물 IVh, 2-아미노벤조나이트릴(XVIII) 및 인 옥시클로라이드의 혼합물을 가열함으로써 이민(IIaz)을 제조할 수 있다. 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0 내지 10℃에서 반응을 수행하고, 이어서 환류 하에 24시간 동안 교반할 수 있다.
이민(IIaz)을 폐환 반응시켜 관심 화합물 Iau를 제조할 수 있다. 비활성 분위기 중에서 120 내지 180℃로 몇시간 동안 화합물 IIaz를 N,N-다이메틸아세트아마이드 중의 루이스산(예컨대, 아연 클로라이드)으로 처리함으로써 반응을 달성할 수 있다.
화학식 Iav 및 Iaw에 대한 일반 합성 경로(반응식 18)
[반응식 18]
Figure pct00040
(E는 Cl 또는 Br이고, L11은 H 또는 CH3이고, L12는 H, CH3 또는 CH2CH3임)
관심 화합물 Iaw 및 Iav를 반응식 18에 따라 제조할 수 있다. 4-아미노 퀴놀린(Iae)으로부터 출발하여, 화합물 Iae를 아실 클로라이드(XIX)로 아실화하여 아마이드(IIba)를 수득한다. 화합물 IIba를 메탄올과 반응시켜 메틸 에터(Iav)를 수득한다. 화합물 IIba를 나트륨 아자이드와 반응시키고, 이어서 아자이드를 수소화하여 화학식 Iaw의 화합물을 생성한다.
4-아미노 퀴놀린(Iae)으로부터 아실 클로라이드(XIX)로 아실화하여 아마이드(IIba)를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 하이드라이드 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여, 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 전형적으로 실온에서 반응을 수행하고, 이어서 50 내지 100℃에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화합물 IIba를 메탄올과 반응시켜 메틸 에터(Iav)를 제조할 수 있다. 메탄올 중의 화합물 IIba를 에틸아민의 존재 하에 밤새도록 환류시킴으로써 반응을 달성할 수 있다.
아마이드(IIba)를 나트륨 아자이드와 반응시켜 아자이드(IIbb)를 제조할 수 있다. 적합한 용매(예컨대, 아세토나이트릴, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 전형적으로 25 내지 70℃에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
아자이드(IIbb)를 수소화하여 아민(Iaw)을 제조할 수 있다. 10% Pd/C의 존재 하에 수소 분위기 하에 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트, 메탄올, 또는 에탄올) 중에서, 전형적으로 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iax 및 Iay에 대한 일반 합성 경로(반응식 19)
[반응식 19]
Figure pct00041
(L13은 H 또는 CF3임)
관심 화합물 Iax 및 Iay를 반응식 19에 따라 제조할 수 있다. 4-아미노퀴놀린(Iae)으로부터 출발하여, 화합물 Iae를 아실 클로라이드(XX)로 아실화하여 화합물 IIbc를 수득한다. 화합물 IIbc로부터 프탈산 보호 기를 분할하여 아마이드(Iax)를 생성한다. 화합물 Iax의 아마이드를 환원시켜 화합물 Iay를 생성한다.
4-아미노퀴놀린(Iae)을 아실화하여 화합물 IIbc를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, N,N-다이아이소프로필에틸아민 또는 세슘 카보네이트)를 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온에서 몇시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbc로부터 프탈산 보호기를 분할하여 아마이드(Iax)를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 하이드라진, 하이드라진 아세테이트 또는 저급 알킬 아민, 예컨대 메틸아민 또는 n-부틸아민)를 사용하여, 알코올 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서, 실온 내지 90℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 화합물 IIbc를 메틸아민과 함께 에탄올 중에서 90℃에서 2시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 Iax의 아마이드를 환원시켜 화합물 Iay를 수득할 수 있다. 화합물 Iax를 다이에틸 에터 중의 보란-메틸 설파이드 착체의 용액 중에서 80℃에서 몇시간 동안 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Iba에 대한 일반 합성 경로(반응식 20)
[반응식 20]
Figure pct00042
(L14는 H이고,
L15는 H 또는 에틸이고,
L16은 CH2CH3, 옥세탄-3-일 또는 피리딘-2-일이고,
W6은 (CH2)2, (CH2)3 또는 메틸-옥세탄-3-일이고,
L14 및 W6은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘-3-일을 형성하고,
L15 및 W6은 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘-3-일을 형성함)
관심 화합물 Iba를 반응식 20에 따라 제조할 수 있다. L16이 에틸 또는 옥세탄-3-일인 경우, 아민(Iaz)(반응식 5에서 화합물 Iac 및 반응식 7에서 화합물 Iaf 및 Iag와 유사하게 제조됨)으로부터 출발하여, 다양한 알데하이드 또는 케톤으로 환원성 아미노화하여, 치환된 아민(Iba)을 수득한다. L16이 피리딘-2-일인 경우에는 아민(Iaz)을 2-브로모-피리딘과 커플링시켜 화합물 Iba를 생성한다.
화합물 Iaz를 다양한 알데하이드 또는 케톤으로 환원성 아미노화하여 관심 화합물 Iba를 제조할 수 있다. 적합한 환원제(예컨대, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 또는 나트륨 사이아노보로하이드라이드)를 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 1,2-다이클로로에탄, 테트라하이드로퓨란, 메탄올 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 분자체 또는 아세트산을 첨가하여, 실온 내지 70℃의 온도에서 2 내지 12시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
또한, 관심 화합물 Iba는 아민(Iaz)을 2-브로모-피리딘과 커플링시켜 제조할 수 있다. 전형적으로, N-메틸피롤리딘온 중에서 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐, 세슘 카보네이트를 사용하여 100℃ 내지 150℃의 온도에서 몇시간 동안 비활성 분위기 하에 반응을 수행한다.
화학식 Ibb에 대한 일반 합성 경로(반응식 21)
[반응식 21]
Figure pct00043
(L17은 페닐 또는 에틸임)
반응식 21에 도시된 바와 같이 화학식 Ibb의 화합물을 제조할 수 있다. 4-아미노-퀴놀린(Iae)을 아이소시아나이드(XXI)와 반응시켜 우레아(Ibb)를 제조할 수 있다. 4-아미노-퀴놀린(Iae)을 다양한 아이소시아나이드(XXI)와 함께, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 0℃ 내지 50℃의 온도에서 몇시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibc에 대한 일반 합성 경로(반응식 22)
[반응식 22]
Figure pct00044
(L18은 사이클로프로필, 시아노, 에텐일 또는 에틴일임)
화학식 Ibc의 관심 화합물을 반응식 22에 따라 제조할 수 있다. 브로마이드(IIbd)를 다양한 유기보론산 또는 다양한 유기금속 시약과 반응시켜 화합물 IIbe를 수득한다. 화합물 IIbe를 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 화학식 Ibc의 관심 화합물을 수득한다.
브로마이드(IIbd)와 다양한 유기보론산 또는 다양한 금속 시약(예컨대, 아연 시아나이드 또는 유기주석산 시약)의 반응으로부터 화합물 IIbe를 제조할 수 있다. 브로마이드(IIbd)와 다양한 유기보론산의 반응은 아르곤 분위기 하에 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라(트라이페닐포스피노)팔라듐 또는 팔라듐 아세테이트)의 존재 하에 포스핀 리간드(예컨대, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌) 및 염기(예컨대, 탄산 칼륨)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 톨루엔) 중에서 90℃에서 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 브로마이드(IIbd)와 다양한 유기금속 시약의 반응은, 아르곤 분위기 하에 팔라듐 촉매(예컨대, 테트라(트라이페닐포스피노)팔라듐)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 환류 하에 1 내지 2시간 동안 수행할 수 있다.
할로겐(Ibe)과 프로판-1,3-다이아민의 커플링은, 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)), 포스핀 리간드(예컨대, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센) 및 적합한 염기(예컨대, 나트륨-3급-부톡사이드)를 사용하여, 120℃에서 2시간 동안 가열된 적합한 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibd, Ibe 및 Ibf에 대한 일반 합성 경로(반응식 23)
[반응식 23]
Figure pct00045
관심 화합물 Ibd, Ibe 및 Ibf를 반응식 23에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이클로로-퀴노잘린(IIIb)을 가수분해시켜 2-클로로-4-하이드록시-퀴노잘린(IIIc)을 수득한다. 2,4-다이클로로-퀴노잘린(IIIb)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 화합물 IIbf를 수득한다. 화합물 IIIc를 벤조아자핀(IVi)과 커플링시키고, 이어서 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Ibd를 수득한다. 화합물 IIbf를 벤조아자핀(IVi)과 커플링시켜 관심 화합물 Ibd를 수득한다. 화합물 IIbf를 벤조티오아자핀(IVf)과 커플링시켜 관심 화합물 Ibe를 수득한다. 화합물 Ibe의 설파이드를 산화시켜 관심 화합물 Ibf를 수득한다.
2,4-다이클로로-퀴노잘린(IIIb)을 가수분해시켜 2-클로로-4-하이드록시-퀴노잘린(IIIc)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIIc를 벤조아자핀(IVi)과 커플링시켜 4-하이드록시 퀴노잘린(IIbg)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 톨루엔 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 110℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 30분 내지 2시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 승온에서(예컨대, 환류 하에) 밤새도록 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIIb를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 2-클로로-4-아미노 퀴노잘린(IIbf)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃ 내지 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbg를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Ibd를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)의 존재 하에, 적합한 커플링 시약(예컨대, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
다르게는, 화합물 IIbf를 벤조아자핀(IVi)과 커플링시켜 관심 화합물 Ibd를 수득할 수 있다. 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매(예컨대, n-부탄올 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 130℃ 내지 160℃의 온도에서 30분 내지 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 밀봉된 튜브 내에서, n-부탄올 중의 트라이에틸아민을 사용하여, 저온에서 몇시간 동안, 전형적으로 100℃에서 4시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbf를 벤조티오아자핀(IVf)과 커플링시켜 관심 화합물 Ibe를 제조할 수 있다. 임의의 염기 없이 또는 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, n-부탄올 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 130℃ 내지 160℃의 온도에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 Ibe를 산화시켜 관심 화합물 Ibf를 제조할 수 있다. 다이클로로메탄 중의 3-클로로퍼옥시벤조산 또는 혼합된 용매(예컨대, 메탄올 및 테트라하이드로퓨란) 중의 오존을 사용하여 0℃ 내지 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibj에 대한 일반 합성 경로(반응식 24)
[반응식 24]
Figure pct00046
(W7은 O 또는 CH2이고, L19는 H 또는 벤질임)
관심 화합물 Ibj를 반응식 24에 따라 제조할 수 있다. 화합물 Ibh(반응식 23에서 화합물 Ibe와 유사하게 제조됨)로부터 출발하여, 적합한 산화제로 산화시켜 화합물 Ibi를 수득한다. 후속적인 탈벤질화로 아민(Ibj)을 생성한다.
화합물 Ibh를 산화시켜 화합물 Ibi를 제조할 수 있다. 적합한 산화제(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 나트륨 페리오데이트 또는 칼륨 퍼망가네이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화합물 Ibi를 표준 탈벤질화시켜 화합물 Ibj를 제조할 수 있다. Pd/C, Pd(OH)2/C 또는 백금 옥사이드, 및 전형적으로 산(예컨대, 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산)을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 수소 분위기 하에 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibl에 대한 일반 합성 경로(반응식 25)
[반응식 25]
Figure pct00047
(W8은 (CH2)2, (CH2)3 또는 옥세탄-3-일메틸임)
관심 화합물 Ibl을 반응식 25에 따라 제조할 수 있다. 아민(Ibk)(반응식 5에서 화합물 Iac 및 반응식 23에서 화합물 Ibf와 유사하게 제조됨)으로부터 출발하여, 아세트산 무수물 또는 아세틸 클로라이드를 아실화하여 아세트아마이드(Ibl)를 수득한다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 피리딘)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 피리딘) 중에서 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화학식 Ibm에 대한 일반 합성 경로(반응식 26)
[반응식 26]
Figure pct00048
(E는 Cl 또는 Br임)
관심 화합물 Ibm을 반응식 26에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐-퀴놀린(IIab)을 N-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드와 커플링시켜 화합물 IIbh를 수득한다. 화합물 IIbh를 탈아세틸화시켜 관심 화합물 Ibm을 수득한다.
4-할로겐-퀴놀린(IIab)을 N-(3-메틸-피롤리딘-3-일)-아세트아마이드와 커플링시켜 화합물 IIbh를 제조할 수 있다. 금속 촉매의 존재 하에 또는 금속 촉매의 부재 하에, 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II), 및 나트륨-3급-부톡사이드를 사용하여 1,4-다이옥산 중에서 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbh를 탈아세틸화시켜 관심 화합물 Ibm을 제조할 수 있다. 2 N 염산 중에서 100℃에서 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibo에 대한 일반 합성 경로(반응식 27)
[반응식 27]
Figure pct00049
관심 화합물 Ibo를 반응식 27에 따라 제조할 수 있다. 플루오라이드(Ibn)로부터 출발하여, 플루오로를 메톡시 기로 치환하여 화합물 Ibo를 수득한다. 플루오라이드를 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드와 함께, 전형적으로 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사 하에 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibq에 대한 일반 합성 경로(반응식 28)
[반응식 28]
Figure pct00050
관심 화합물 Ibq를 반응식 28에 따라 제조할 수 있다. 메톡시벤젠(Ibp)을 탈메틸화시켜 페놀(Ibq)을 수득한다. 화합물 Ibp를 수산화 칼륨과 함께, 다이메틸설폭사이드 중에서, 전형적으로 100℃에서 20분 동안 마이크로파 조사 하에 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibr 및 Ibs에 대한 일반 합성 경로(반응식 29)
[반응식 29]
Figure pct00051
관심 화합물 Ibr 및 Ibs를 반응식 29에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로퀴놀린(IIbi)을 4-아미노-3-하이드록시-부티르산과 커플링시키고, 이어서 산(IIbj)을 환원시켜 1,3-다이올(Ibr)을 수득한다. 4-클로로퀴놀린(IIbi)을 2-메틸-알릴아민과 커플링시키고, 이어서 알켄(IIbk)을 다이하이드록실화시켜 1,2-다이올(Ibs)을 수득한다.
4-클로로퀴놀린(IIbi)을 4-아미노-3-하이드록시-부티르산과 커플링시켜 산(IIbj)을 수득할 수 있다. 4-클로로 퀴놀린(IIbi)을 2-메틸-알릴아민과 커플링시켜 알켄(IIbk)을 수득할 수 있다. 4-클로로퀴놀린(IIbi)을 아민과 함께, 적합한 유기 용매(예컨대, 1-메틸-2-피롤리딘온) 중에서 승온에서, 전형적으로 160℃에서 16시간 동안 가열함으로써 커플링 반응을 수행할 수 있다.
산(IIbj)을 환원시켜 1,3-다이올(Ibr)을 제조할 수 있다. 요오드의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에서, 전형적으로 0℃에서 상기 산을 나트륨 보로하이드라이드로 처리하고, 이어서　실온에서 16시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
알켄(IIbk)을 다이하이드록실화시켜 1,2-다이올(Ibs)을 제조할 수 있다. 아세톤 중에서 실온에서 1시간 동안 상기 알켄을 4-메틸모폴린 N-옥사이드 일수화물 및 오스뮴 테트라옥사이드로 처리함으로써 반응을 달성할 수 있다.
화학식 Ibt에 대한 일반 합성 경로(반응식 30)
[반응식 30]
Figure pct00052
관심 화합물 Ibt를 반응식 30에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIbi로부터 출발하여, 메틸 요오다이드를 알킬화하고, 이어서 다양한 아민과 커플링시켜, 관심 화합물 Ibt를 수득한다.
화합물 IIbi를 메틸 요오다이드로 알킬화하여 화합물 IIbl을 제조할 수 있다. 바람직하게는, 상기 설폰의 α-H를 탈보호하고, 이어서 메틸 요오다이드와 반응시켜 화합물을 수득할 수 있다. 설폰의 α-H의 탈보호는, 테트라하이드로퓨란 중에서 -78℃에서 아르곤 분위기 하에 1시간 동안 설폰(IIbi)을 n-부틸 리튬으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 메틸 요오다이드와의 반응은, -78℃에서 상기 반응 혼합물에 메틸 요오다이드를 가하고, 이어서 실온에서 밤새도록 교반함으로써 수행할 수 있다.
화합물 IIbl을 다양한 아민과 커플링시켜 관심 화합물 Ibt를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 IIbl과 다양한 아민의 혼합물을 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에, 마이크로파 조사 하에 140 내지 160℃에서 1 내지 3시간 동안 가열함으로써 반응을 달성할 수 있다.
화학식 Ibu, Ibv 및 Ibw에 대한 일반 합성 경로(반응식 31)
[반응식 31]
Figure pct00053
관심 화합물 Ibu, Ibv 및 Ibw를 반응식 31에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로퀴놀린(IIbi)을 N-(3-아미노-옥세탄-3-일메틸)-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드와 커플링시켜 화합물 Ibu를 수득한다. 화합물 Ibu를 표준 트라이플루오로아세틸 탈보호하여 화합물 Ibv를 생성한다. 트라이플루오로아세틸 탈보호 및 화합물 Ibu의 가수분해에 의해 화합물 Ibw를 수득한다.
4-클로로퀴놀린(IIbi)을 N-(3-아미노-옥세탄-3-일메틸)-트라이플루오로-아세트아마이드와 커플링시켜 화합물 Ibu를 제조할 수 있다. 포스핀 리간드(예컨대, 비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이사이클로헥실포스핀, 또는 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐)와 조합된 팔라듐 촉매(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센] 다이클로로팔라듐(II), (트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 또는 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 나트륨 3급-부톡사이드)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 1,4-다이옥산, 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 100 내지 150℃에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 승온(예컨대, 100 내지 140℃)에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
화합물 Ibu를 표준 트라이플루오로아세틸 탈보호하여 화합물 Ibv를 제조할 수 있다. 탄산 칼륨을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올과 물의 혼합물) 중에서, 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
트라이플루오로아세틸 탈보호 및 화합물 Ibu의 가수분해에 의해 화합물 Ibw를 제조할 수 있다. 전형적으로, 암모니아 용액을 사용하여 메탄올 중에서 몇시간 동안 실온에서 반응을 수행한다.
화학식 Ibx 및 Iby에 대한 일반 합성 경로(반응식 32)
[반응식 32]
Figure pct00054
관심 화합물 Ibx 및 Iby를 반응식 32에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIab를 5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아마이드와 표준 커플링시켜 화합물 IIbm을 생성하고, 이어서 아마이드(IIbm)를 전위(rearrangement)시켜 아미노피롤리딘(Ibx)을 수득한다. 할로겐(IIab)을 피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터와 커플링시켜 화합물 IIbn을 수득한다. 화합물 IIbn을 아실클로라이드(IIbo)로 전환시키고, 이어서 암모니아로 처리하여, 관심 화합물 Iby를 수득한다.
화합물 IIab을 5-옥소-피롤리딘-3-카복실산 아마이드와 구리-매개된 커플링 반응시켜 아마이드(IIbm)를 제조할 수 있다. 구리 공급원(예컨대, 구리(I) 요오다이드) 및 리간드(예컨대, 2,2'-바이피리딘, L-프롤린, N,N-다이메틸 글리신, 에틸렌 글라이콜 또는 트랜스-N,N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민)의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매(예컨대, 다이에틸렌 글라이콜 다이메틸 에터, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온) 중에서 100℃ 내지 180℃에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 130℃와 같은 온도에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
아마이드(IIbm)를 전위시켜 아미노피롤리딘(Ibx)을 제조할 수 있다. 전형적으로, (다이아세톡시요오도)벤젠의 존재 하에 아세토나이트릴과 물의 혼합물 중에서 몇시간 동안 실온에서 반응을 수행할 수 있다.
할로겐(IIab)을 피롤리딘-3-카복실산 메틸 에스터와 커플링시켜 산(IIbn)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 다이아이소프로필에틸아민)를 사용하여 임의의 용매 없이 140℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbn을 염소화하여 아실 클로라이드(IIbo)를 제조할 수 있다. 예컨대, 옥살일 다이클로라이드를 사용하여, N,N-다이메틸폼아마이드의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbo를 암모니아와 반응시켜 관심 화합물 Iby를 제조할 수 있다. 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 0℃ 내지 실온에서 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ibz 및 Ica에 대한 일반 합성 경로(반응식 33)
[반응식 33]
Figure pct00055
관심 화합물 Ibz 및 Ica를 반응식 33에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIbi로부터 출발하여, 2-메틸설파닐-에틸아민과 커플링시켜 설파이드(IIbp)를 수득한다. 설파이드(IIbp)를 선택적으로 산화시켜 설폭사이드(Ibz)를 수득한다. 이 설폭사이드를 이민화하고, 이어서 가수분해시켜 관심 화합물 Ica를 수득한다.
2-벤조아자핀-4-클로로퀴놀린(IIbi)을 2-메틸설파닐-에틸아민과 커플링시켜 설파이드(IIbp)를 제조할 수 있다. 팔라듐 촉매의 존재 하에 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2-(다이사이클로헥실포스피노)-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐 및 나트륨-3급-부톡사이드의 존재 하에1,4-다이옥산 중에서 마이크로파 조사 하에 100℃에서 1.5시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
설파이드(IIbp)를 산화시켜 설폭사이드(Ibz)를 제조할 수 있다. 바람직하게는, 표준 산화제(예컨대, 과산화수소)를 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 아세트산) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
상기 설폭사이드를 금속-촉진된 이민화하고, 이어서 가수분해시켜 관심 화합물 Ica를 제조할 수 있다. 설폭사이드의 이민화는, 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새도록 설폭사이드를 요오도벤젠 다이아세테이트 및 마그네슘 옥사이드와 조합된 로듐(II) 아세테이트 및 트라이플루오로아세트아마이드 또는 설포닐아마이드로 처리함으로써 수행될 수 있으며, 바람직하게는 트라이플루오로아세트아마이드를 사용한다. 가수분해는, 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)의 존재 하에 메탄올 중에서 환류 하에 30분 내지 몇시간 동안 수행할 수 있다.
화학식 Icc에 대한 일반 합성 경로(반응식 34)
[반응식 34]
Figure pct00056
관심 화합물 Icc를 반응식 34에 따라 제조할 수 있다. 설파이드(Icb)(반응식 5에서 화합물 Iac와 유사하게 제조됨)로부터 출발하여, 이 설파이드를 산화시켜 관심 화합물 Icc를 수득한다.
설파이드(Icb)를 산화시켜 관심 화합물 Icc를 제조할 수 있다. 반응식 4에서 퀴놀린(IIac)의 산화와 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 아세트산 중에서 실온에서 30분 내지 몇시간 동안 상기 설파이드를 칼륨 퍼망가네이트로 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icd에 대한 일반 합성 경로(반응식 35)
[반응식 35]
Figure pct00057
관심 화합물 Icd를 반응식 35에 따라 제조할 수 있다. 설폭사이드(IIbq)로부터 출발하여, 설폭사이드를 금속-촉진된 이민화하고, 이어서 가수분해시켜 설폭스이민(IIbr)을 수득한다. 화합물 IIbr을 다양한 아민과 커플링시켜 관심 화합물 Icd를 수득한다.
설폭사이드(IIbq)를 이민화하고, 이어서 가수분해시켜 설폭스이민을 제조할 수 있다. 설폭사이드의 이민화는, 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새도록 설폭사이드를 요오도벤젠 다이아세테이트 및 마그네슘 옥사이드와 조합된 로듐(II) 아세테이트 및 트라이플루오로아세트아마이드 또는 설포닐아마이드로 처리함으로써 수행할 수 있으며, 바람직하게는 트라이플루오로아세트아마이드를 사용한다. 가수분해는, 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 또는 나트륨 메톡사이드)의 존재 하에 메탄올 중에서 환류 하에 30분 내지 몇시간 동안 수행할 수 있다.
화합물 IIbr을 1,2-에틸렌다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Icd를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 140℃ 내지 160℃의 온도에서 마이크로파 조사 하에 1 내지 3시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ice에 대한 일반 합성 경로(반응식 36)
[반응식 36]
Figure pct00058
관심 화합물 Ice를 반응식 36에 따라 제조할 수 있다. 설파이드(IIbs)를 산화시키고, 이어서 화합물 IIbt를 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Ice를 수득한다.
설파이드(IIbs)를 산화시켜 설폭사이드(IIbt)를 제조할 수 있다. 적합한 산화제(예컨대, m-클로로과벤조산)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 0℃에서 20분 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbt를 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Ice를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 임의의 염기 및 임의의 용매 없이 150℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 화합물 IIbt와 프로판-1,3-다이아민의 혼합물을 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icf 및 Icg에 대한 일반 합성 경로(반응식 37)
[반응식 37]
Figure pct00059
관심 화합물 Icg 및 Icf를 반응식 37에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIbu를 아미노화하여 아마이드(IIby)를 수득한다. 설파이드(IIby)를 산화시켜 설폰(IIbz)을 수득한다. 화합물 IIbz를 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Icg를 수득한다. 설파이드(IIbu)를 산화시켜 설폰(IIbv)을 수득한다. 카복실산 에스터(IIbv)를 환원시키고, 이어서 스원(Swern)-산화시켜 알데하이드(IIbw)를 수득한다. 화합물 IIbw를 메틸화하고, 이어서 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Icf를 수득한다.
화합물 IIbu를 아미노화하여 아마이드(IIby)를 제조할 수 있다. 밀봉된 튜브 내에서, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물) 중의 암모니아의 용액 중에서 100℃ 내지 150℃의 온도에서 몇시간 동안, 전형적으로 120℃에서 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
설파이드(IIby)를 산화시켜 설폰(IIbz)을 제조할 수 있다. 반응식 4에서 퀴놀린(IIac)의 산화와 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, m-클로로과벤조산을 사용하여 다이클로로메탄 중에서 0℃에서 2시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbz를 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Icg를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐- 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 임의의 염기 및 임의의 용매 없이 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 화합물 IIbz와 프로판-1,3-다이아민의 혼합물을 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
설파이드(IIbu)를 산화시켜 설폰(IIbv)을 제조할 수 있다. 반응식 4에서 퀴놀린(IIac)의 산화와 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, m-클로로과벤조산을 사용하여 다이클로로메탄 중에서 0℃에서 1시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
카복실산 에스터(IIbv)를 환원시키고, 이어서 스원 산화시켜 알데하이드(IIbw)를 제조할 수 있다. 환원은, 표준 환원제(예컨대, 나트륨 붕소하이드라이드를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 환류 하에 몇시간 내지 며칠 동안, 전형적으로 60시간 동안 수행할 수 있다. 스원 산화는, 옥살일 다이클로라이드 및 다이메틸 설폭사이드를 사용하여 트라이에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 -78℃에서 및 실온에서 1시간 내지 몇시간 동안 수행할 수 있다.
화합물 IIbw를 메틸화시켜 6-(1-하이드록시에틸)퀴놀린(IIbx)을 제조할 수 있다. 메틸화제(예컨대, 메틸 마그네슘 브로마이드)를 사용하여 테트라하이드로퓨란 중에서 12℃ 미만의 온도에서 10분 내지 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIbw를 프로판-1,3-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Icg를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 임의의 금속 촉매 및 임의의 용매 없이 150℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ich 및 Ici에 대한 일반 합성 경로(반응식 38)
[반응식 38]
Figure pct00060
관심 화합물 Ici를 반응식 38에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIbi를 3-아미노-프로피오나이트릴로 표준 커플링시켜 화합물 Ich를 생성하고, 이 나이트릴을 나트륨 아자이드로 고리화하여 테트라졸(Ici)을 수득한다.
클로라이드(IIbi)를 3-아미노-프로피오나이트릴과 커플링 반응시켜 나이트릴(Ich)을 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIac)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 및 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하여 톨루엔 중에서 110℃에서 밤새도록 가열함으로써 반응을 수행할 수 있다.
나이트릴(Ich)을 나트륨 아자이드로 고리화하여 테트라졸(Ici)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 나트륨 아자이드 및 암모늄 클로라이드의 존재 하에 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 60℃ 내지 100℃의 온도에서, 전형적으로 80℃에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ick에 대한 일반 합성 경로(반응식 39)
[반응식 39]
Figure pct00061
화학식 Ick의 화합물을 반응식 39에 따라 제조할 수 있다. 6-나이트로 퀴놀린(Icj)을 환원시켜 6-아미노-퀴놀린(Ick)을 생성한다. 제 1 주석 클로라이드를 사용하여 메탄올 중에서 환류 하에 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icl에 대한 일반 합성 경로(반응식 40)
[반응식 40]
Figure pct00062
관심 화합물 Icl을 반응식 40에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIbi로부터 출발하여, (3-아미노-옥세탄-3-일메틸)-카밤산 3급-부틸 에스터와 커플링시켜 나선형(spiral) 화합물 Icl을 수득한다. 팔라듐 촉매(예컨대, (트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐(II), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 또는 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))의 존재 하에, 포스핀 리간드(예컨대, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸, 비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이사이클로헥실포스핀, 또는 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐) 및 적합한 염기(예컨대, 나트륨 3급-부톡사이드)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 다이옥산, 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 100℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 100℃ 내지 140℃와 같은 온도에서, 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icm에 대한 일반 합성 경로(반응식 41)
[반응식 41]
Figure pct00063
관심 화합물 Icm을 반응식 41에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이클로로퀴나졸린(IIIb)을 C-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 IIca를 수득한다. 2-클로로-4-아미노퀴나졸린(IIca)을 6,7,8,9-테트라하이드로-5-티아-8-아자-벤조사이클로헵텐 5,5-다이옥사이드(IVd)와 반응시키고, 이어서 탈보호하여 4-(2,3-다이올-프로필아미노)-퀴놀린(Iak)을 수득한다.
2,4-다이클로로퀴나졸린(IIIb)을 C-(2,2-다이메틸-[1,3]다이옥솔란-4-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 IIca를 수득할 수 있다. 염기(예컨대, 트라이에틸아민)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올 또는 다이클로로메탄) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
2-클로로-4-아미노 퀴나졸린(IIca)을 6,7,8,9-테트라하이드로-5-티아-8-아자-벤조사이클로헵텐 5,5-다이옥사이드(IVd)와 커플링시켜 중간체 IIcb를 제조할 수 있다. 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 120℃ 내지 180℃의 온도에서, 전형적으로 160℃에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcb를 탈보호하여 4-(2,3-다이올-프로필아미노)-퀴나졸린(Icm)을 제조할 수 있다. 산(예컨대, 염산)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icn에 대한 일반 합성 경로(반응식 42)
[반응식 42]
Figure pct00064
(m은 1 또는 2임)
관심 화합물 Icn 및 Ico를 반응식 42에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIcc로부터 출발하여, 3급-부톡시카보닐을 분할하여 관심 화합물 Icn을 수득한다. 설파이드(IIcc)를 산화시켜 옥사이드(IIcd)를 생성하고, 이어서 3급-부톡시카보닐을 분할하여 관심 화합물 Ico를 생성한다.
화합물 IIcc의 티오 기를 산화시켜 화합물 IIcd를 제조할 수 있다. 적합한 산화제(예컨대, 오존, 메타-클로로퍼옥시벤조산, 과산화수소, 나트륨 페리오데이트 또는 칼륨 퍼망가네이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 다이클로로메탄, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화합물 IIcc 및 화합물 IIcd의 3급-부톡시카보닐을 각각 분할하여 아민(Icn 및 Ico)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산 또는 메탄올 중의 수소 클로라이드를 사용하여 몇시간 동안 실온에서 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icp에 대한 일반 합성 경로(반응식 43)
[반응식 43]
Figure pct00065
관심 화합물 Icp를 반응식 43에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIce로부터 출발하여, 트라이플루오로아세틸을 제거하여 아민(Icp)을 생성한다. 탄산 칼륨 또는 수산화 나트륨을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 에탄올과 물의 혼합물) 중에서, 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icq 및 Icr에 대한 일반 합성 경로(반응식 44)
[반응식 44]
Figure pct00066
관심 화합물 Icq 및 Icr을 반응식 44에 따라 제조할 수 있다. 퀴나졸린온(IIbg)으로부터 출발하여, 아민과 커플링 반응시켜 화합물 IIcf를 수득하고, 이어서 화합물 IIcf의 3급-부톡시카보닐을 분할하여 관심 화합물 Icq를 수득한다. 퀴나졸린온(IIbg)으로부터 출발하여, 아민과 커플링 반응시켜 화합물 IIcg를 수득하고, 이어서 화합물 IIcg의 벤즈옥시카보닐을 분할하여 관심 화합물 Icr을 수득한다.
화합물 IIbg와 3-(3급-부톡시카보닐-아미노)피롤리딘 및 트랜스-3-아미노-4-플루오로-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터를 각기 커플링 반응시켜 화합물 IIcf 및 화합물 IIcg를 제조할 수 있다. 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스 (다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 또는 트라이에틸 아민)를 사용하여, 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 아세토나이트릴) 중에서 실온에서 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcf의 3급-부톡시카보닐을 표준 분할하여 관심 화합물 Icq를 제조할 수 있다. 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 1,4-다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 30분 내지 몇시간 동안 3급-부틸 카바메이트(IIcf)를 적합한 산(예컨대, 염산, 트라이플루오로아세트산, 또는 황산)으로 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 다이클로로메탄 중에서 실온에서 6시간 동안 3급-부틸 카바메이트(IIaf)를 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
벤질 카바메이트(IIcg)를 분할하여 관심 화합물 Icr을 제조할 수 있다. 이러한 전환은 가수소분해에 의해 또는 강한 산성 조건 하에 달성할 수 있다. 화합물 IIcg의 가수소분해는, Pd/C 또는 팔라듐 블랙의 존재 하에, 수소 분위기 하에 또는 수소 공여체(예컨대, 폼산 또는 암모늄 포메이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올 또는 에탄올) 중에서, 실온 내지 80℃의 온도에서 15분 내지 몇시간 동안 수행할 수 있다. 다르게는, 이러한 전환은 또한, 강한 산성 조건 하에, 예컨대 메탄올 중의 6 N 하이드로클로라이드 중에서 환류 하에 몇시간 동안 화합물 IIcg를 처리함으로써 달성할 수 있다.
화학식 Ics에 대한 일반 합성 경로(반응식 45)
[반응식 45]
Figure pct00067
관심 화합물 Ics를 반응식 45에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로-퀴놀린(IIbi)으로부터 출발하여, (R)-2,2-다이메틸-4-비닐-옥사졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스터와 커플링시켜 비닐 퀴놀린(IIch)을 수득한다. 화합물 IIch의 3급-부틸옥시카보닐 및 아세탈의 후속적인 환원 및 탈보호에 의해 아미노 알코올(IIci)을 생성하고, 이어서 이를 관심 화합물 Ics로 고리화한다.
4-클로로-퀴놀린(IIbi)을 (R)-2,2-다이메틸-4-비닐-옥사졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스터와 커플링시켜 비닐 퀴놀린(IIch)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 탈산소화된 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 트라이에틸아민 및 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)을 사용하여, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 승온(예컨대, 100 내지 140℃)에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
비닐 퀴놀린(IIch)으로부터 3급-부틸옥시카보닐 및 아세탈의 가수소분해 및 탈보호에 의해 아미노 알코올(IIci)을 제조할 수 있다. 가수소분해는, 10% Pd/C의 존재 하에 수소의 대기압 하에, 유기 용매(예컨대, 에틸 아세테이트, 메탄올, 또는 에탄올) 중에서, 전형적으로 실온에서 몇시간 동안 수행할 수 있다. 아세토나이드의 탈보호는, 전형적으로 에틸 아세테이트 중의 염산 용액 중에서 실온에서 몇시간 동안 수행한다.
아미노 알코올(IIci)로부터 시아노겐 브로마이드로 폐환 반응시켜 화합물 Ics를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 나트륨 아세테이트, 탄산 나트륨, 칼륨 아세테이트 또는 탄산 칼륨)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 물, 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
화학식 Ict, Icu 및 Icv에 대한 일반 합성 경로(반응식 46)
[반응식 46]
Figure pct00068
(n은 0 또는 1임)
관심 화합물 Ict, Icu 및 Icv를 반응식 46에 따라 제조할 수 있다. 4-클로로 퀴놀린(IIbi)으로부터 출발하여, 에틸 아크릴레이트와 커플링시켜 알켄(IIcj)을 수득한다. 알켄(IIcj)을 환원시키고, 이어서 에스터를 가수분해시켜 관심 화합물 Ict를 수득한다. 이를 아크릴로나이트릴과 헤크(Heck) 반응 커플링시켜 알켄(IIck)을 수득한다. 이 알켄을 수소화하고, 이어서 나이트릴을 가수분해시켜 아마이드(Icu)를 수득한다. 다르게는, 에스터(IIcj)를 아미노분해시켜 아마이드(Icu)를 형성할 수 있다. 아마이드(Icu)를 환원시켜 관심 화합물 Icv를 수득한다.
4-클로로-퀴놀린(IIbi)을 에틸 아크릴레이트 및 아크릴로나이트릴과 각기 헤크 커플링시켜 알켄(IIcj 및 IIck)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)의 존재 하에, 탈산소화된 N,N-다이메틸폼아마이드 중에서 트라이에틸아민을 사용하여, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 30분 내지 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 승온(예컨대, 100℃ 내지 140℃)에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사 없이 반응을 수행할 수 있다.
알켄(IIcj)의 환원 및 이어서 가수분해에 의해 관심 화합물 Ict를 제조할 수 있다. 환원은, 트라이에틸아민의 존재 하에 다이클로로메탄 중에서 실온에서 몇시간 동안 알켄(IIcj)을 2-나이트로벤젠설포닐하이드라자이드로 처리함으로써 달성할 수 있다. 가수분해는, 적합한 염기(예컨대, 수산화 리튬, 또는 수산화 나트륨)를 사용하여 물과 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란 또는 메탄올)의 혼합물 중에서 실온에서 몇시간 동안 수행할 수 있다.
알켄(IIck)의 수소화 및 이어서 나이트릴의 가수분해에 의해 아마이드(Icu)를 제조할 수 있다. 수소화 반응은, Pd/C의 존재 하에 수소 분위기 하에 메탄올 중에서 실온에서 몇시간 동안 수행할 수 있다. 가수분해는, 3급-부탄올 중에서 환류 하에 몇시간 동안 나이트릴을 염기(예컨대, 수산화 칼륨)로 처리함으로써 달성할 수 있다.
다르게는, 에스터(IIcj)를 아미노분해시켜 아마이드(Icu)를 제조할 수 있다. 전형적으로, 테트라하이드로퓨란 중의 암모니아 용액 중에서 25℃ 내지 70℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
아마이드(Icu)를 환원시켜 아민(Icv)을 제조할 수 있다. 테트라하이드로퓨란 중에서 승온(예컨대, 65℃)에서 몇시간 동안 아마이드(Icu)를 보란으로 처리함으로써 반응을 달성할 수 있다.
화학식 Icw 및 Icx에 대한 일반 합성 경로(반응식 47)
[반응식 47]
Figure pct00069
(E는 Br 또는 Cl이고, m은 1 또는 2임)
관심 화합물 Icw 및 Icx를 반응식 47에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드와 커플링시키고, 이어서 화합물 IIcl을 탈아실화하여 관심 화합물 Icw를 수득한다. 화합물 IIab를 보호된 알코올(XXII)과 커플링시키고, 이어서 3급-부틸옥시카보닐을 분할하여 관심 화합물 Icx를 수득한다.
4-할로겐 퀴놀린(IIab)을 N-(2-하이드록시에틸)아세트아마이드 및 화합물 XXII와 각기 커플링시켜 에터(IIcl 및 IIcm)를 제조할 수 있다. 밀봉된 마이크로파 공정 바이알 내에서, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 및 나트륨 3급-부톡사이드와 조합된 팔라듐 촉매(예컨대, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드)를 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 1,4-다이옥산) 중에서, 마이크로파 조사 하에 승온(예컨대, 130℃)에서 1시간 내지 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcl을 탈아실화하여 2-아미노에틸 에터(Icw)를 제조할 수 있다. 염산 수용액 중에서 승온(예컨대, 80℃)으로 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
3급-부틸옥시카보닐을 분할하여 관심 화합물 Icx를 제조할 수 있다. 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산 또는 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드를 사용하여 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icy에 대한 일반 합성 경로(반응식 48)
[반응식 48]
Figure pct00070
관심 화합물 Icy를 반응식 48에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이클로로-퀴놀린(IIId)으로부터 출발하여, 다이에틸 말로네이트를 사용하는 위치선택적(regioselective) 친핵성 대체 및 이어서 가수분해에 의해 카복실산(IIco)을 수득한다. 화합물 IIco를 벤조티아제핀과 커플링시키고, 연계 반응(tandem reaction)으로 탈카복실화시켜 4-메틸-퀴놀린(IIcp)을 수득한다. 설파이드(IIcp)를 산화시켜 설폰(Icy)을 수득한다.
다이에틸 말로네이트를 사용하는 위치선택적 친핵성 대체로부터 화합물 IIcn을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드 또는 탄산 칼륨)의 존재 하에, 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 승온에서, 전형적으로 70℃에서 몇시간 내지 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcn을 가수분해시켜 카복실산(IIco)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨)를 사용하여, 적합한 혼합 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란과 물 또는 메탄올과 물) 중에서, 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
2-클로로퀴놀린(IIco)을 벤조티아제핀과 커플링시키고 연계 반응으로 탈카복실화시켜 화합물 IIcp를 수득할 수 있다. 바람직하게는 유기 용매(예컨대, n-부탄올)의 존재 또는 부재 하에 마이크로파 조사 하에 150℃ 내지 170℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcp를 산화시켜 관심 화합물 Icy를 제조할 수 있다. 반응식 4에서 퀴놀린(IIac)의 산화와 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Icz에 대한 일반 합성 경로(반응식 49)
[반응식 49]
Figure pct00071
관심 화합물 Icz를 반응식 49에 따라 제조할 수 있다. 4-브로모퀴놀린(IIcq)으로부터 출발하여, 리튬 알킬라이드와 반응시키고, 이어서 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딘카복스알데하이드와 반응시켜, 2급 알코올(IIcr)을 수득한다. 화합물 IIcr을 데스-마틴(Dess-Martin) 산화시키고, 이어서 3급-부틸 카바메이트를 분할하여, 관심 화합물 Icz를 수득한다.
4-브로모퀴놀린(IIcq)을 리튬 알킬라이드와 반응시키고, 이어서 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딘카복스알데하이드와 반응시켜, 화합물 IIcr을 수득할 수 있다. 이러한 전환은 비활성 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서 -78℃에서 및 이어서 실온에서 밤새도록 4-브로모-퀴놀린(IIcq)을 n-부틸리튬 및 1-3급-부톡시카보닐-4-피페리딘카복스알데하이드로 처리함으로써 달성할 수 있다.
화합물 IIcr을 데스-마틴 산화시키고, 이어서 3급-부틸 카바메이트를 분할하여 관심 화합물 Icz를 수득할 수 있다. 화합물 IIcr의 산화는, 적합한 산화제(예컨대, 데스-마틴 시약)를 사용하여 다이클로로메탄 중에서 실온에서 밤새도록, 또는 망간 다이옥사이드를 사용하여 톨루엔 중에서 환류 하에 몇시간 동안 수행할 수 있다. 3급-부틸 카바메이트의 분할은, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에틸 아세테이트, 다이클로로메탄, 1,4-다이옥산, 물 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 30분 내지 몇시간 동안 3급-부틸 카바메이트(IIcs)를 적합한 산(예컨대, 염산, 트라이플루오로아세트산, 또는 황산)으로 처리함으로써 달성할 수 있다. 전형적으로, 다이클로로메탄 중에서 실온에서 6시간 동안 3급-부틸 카바메이트(IIcs)를 트라이플루오로아세트산으로 처리함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ida에 대한 일반 합성 경로(반응식 50)
[반응식 50]
Figure pct00072
관심 화합물 Ida를 반응식 50에 따라 제조할 수 있다. 브로마이드(IIct)를 1H-피라졸-3-보론산과 커플링시켜 화합물 Ida를 수득한다. 팔라듐 촉매(예컨대, (트라이페닐포스핀)팔라듐)의 존재 하에 탄산 나트륨을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 벤젠 또는 다이메톡시에탄) 중에서, 80℃ 내지 120℃의 온도에서, 전형적으로 80℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Ida에 대한 일반 합성 경로(반응식 51)
[반응식 51]
Figure pct00073
관심 화합물 Idb 및 Idc를 반응식 51에 따라 제조할 수 있다. 클로라이드(IIbi)를 벤젠티올과 커플링시켜 화합물 IIcu를 수득한다. 화합물 IIcu를 산화시켜 관심 화합물 Idb를 수득한다. 클로라이드(IIbi)를 나트륨 메탄티올레이트와 커플링시켜 화합물 IIcv를 수득한다. 화합물 IIcv을 산화 및 염소화하여 설포닐 클로라이드(IIcw)를 수득한다. 설포닐 클로라이드(IIcw)를 에틸-1,2-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idc를 수득한다.
클로라이드(IIbi)를 벤젠티올과 커플링시켜 화학식 IIcu의 관심 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, N,N-다이메틸피리딘-4-아민)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 에탄올) 중에서 실온에서 며칠 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcu를 산화시켜 설폰(Idb)을 제조할 수 있다. 적합한 산화제(예컨대, m-클로로과벤조산)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 1시간 내지 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
클로라이드(IIbi)를 나트륨 메탄티올레이트와 커플링시켜 티올(IIcv)을 제조할 수 있다. 적합한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 환류 하에 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcv의 산화 및 염소화에 의해 설포닐 클로라이드(IIcw)를 제조할 수 있다. 적합한 용매(예컨대, 염산) 중에서 0℃ 내지 10℃의 온도에서 30분 동안 염소를 버블링시킴으로써 반응을 수행할 수 있다.
클로라이드(IIcw)를 에틸-1,2-다이아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idc를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 에틸-다이아이소프로필-아민)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idd, Ide 및 Idf에 대한 일반 합성 경로(반응식 52)
[반응식 52]
Figure pct00074
관심 화합물 Idd, Ide 및 Idf를 반응식 52에 따라 제조할 수 있다. 클로라이드(IIbv)를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 Idd를 생성한다. 에스터를 가수분해시켜 카복실산(Ide)을 수득한다. 에스터(IIbv)를 환원시키고, 이어서 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 Idf를 생성한다.
클로라이드(IIbv)를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 Idd를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐 퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 및 나트륨 3급-부톡사이드를 사용하여 톨루엔 중에서 110℃에서 밤새도록 질소 분위기 하에 반응을 수행할 수 있다.
메틸 에스터(Idd)를 가수분해시켜 산(Ide)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬)를 사용하여 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합 용매 중에서 실온 내지 60℃의 온도에서, 전형적으로 실온에서 몇시간 동안 또는 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
에스터(IIbv)를 환원시켜 수산화물(IIcx)을 제조할 수 있다. 표준 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란) 중에서, 0℃ 내지 실온의 온도에서 몇시간 동안, 전형적으로 실온에서 2시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcx를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 화합물 Idf를 제조할 수 있다. 본 반응식의 화합물 IIbv과 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idg에 대한 일반 합성 경로(반응식 53)
[반응식 53]
Figure pct00075
관심 화합물 Idg를 반응식 53에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이클로로-퀴나졸린(IIId)으로부터 출발하여, 벤질 알코올과 반응시키고, 이어서 벤조티아제핀(IVf)과 커플링시켜, 벤질옥시 화합물 IIcz를 수득한다. 브로모를 메틸-d3으로 치환하고, 이어서 산화시켜 6-메틸-d3-퀴나졸린(IIdb)을 수득한다. 화합물 IIdb를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idg를 수득한다.
2,4-다이클로로-퀴나졸린(IIId)을 벤질 알코올과 반응시켜 2-클로로-4-벤즈옥시 퀴나졸린(IIcy)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 나트륨 하이드라이드)의 존재 하에 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 0℃에서 및 이어서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIcy를 벤조티아제핀(IVf)과 커플링시켜 화합물 IIcz를 제조할 수 있다. 임의의 염기 및 임의의 용매 없이 80℃ 내지 160℃의 온도에서, 전형적으로 80℃에서 10분 내지 2시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
브로모를 메틸-d3으로 치환함으로써 6-메틸-d3-퀴나졸린(IIda)을 제조할 수 있다. 질소 하에 무수 테트라하이드로퓨란 중에서 -78℃로 몇분 동안 화합물 IIcy를 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 메틸-d3-트라이플루오로메탄설포네이트와 함께 -78℃에서 및 이어서 실온에서 1시간 내지 몇시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIda를 산화시켜 설폭사이드(IIdb)를 제조할 수 있다. 적합한 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 화합물 IIda를 1 내지 2 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하고, 이어서 실온에서 10 내지 20분 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIdb를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idg를 제조할 수 있다. 임의의 용매 및 임의의 염기 없이 승온(예컨대, 170℃)에서 20분 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idh에 대한 일반 합성 경로(반응식 54)
[반응식 54]
Figure pct00076
(m은 1 또는 2임)
관심 화합물 Idh를 반응식 54에 따라 제조할 수 있다. 6-브로모-퀴나졸린(IIda)으로부터 출발하여, 카보닐화 및 이어서 에스터화, 산화 및 가수분해에 의해 산(IIde)을 수득한다. 화합물 IIde를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idh를 생성한다.
6-브로모-퀴나졸린(IIda)을 카보닐화 및 이어서 에스터화하여 6-메톡시카보닐 퀴나졸린(IIdc)을 제조할 수 있다. 카보닐화는, n-부틸리튬의 존재 하에 테트라하이드로퓨란 중에서 -78℃에서 질소 분위기 하에 드라이 아이스를 사용하고, 이어서 실온에서 1시간 내지 몇시간 동안 교반함으로써 수행할 수 있다. 메틸 에스터화는 메탄올 중에서 설피닐 클로라이드 또는 진한 황산의 존재 하에 실온 내지 70℃의 온도에서 1시간 내지 몇시간 동안 수행할 수 있다.
화합물 IIdc를 산화시켜 화합물 IIdd를 제조할 수 있다. 산화는, 적합한 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 화합물 IIdc를 1 내지 2 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산으로 처리하고, 이어서 실온에서 10분 내지 몇시간 동안 교반함으로써 수행할 수 있다.
메틸 에스터(IIdd)를 가수분해시켜 산(IIde)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 수산화 나트륨 또는 수산화 리튬)를 사용하여, 테트라하이드로퓨란과 물의 혼합물 중에서 실온 내지 60℃의 온도에서, 전형적으로 실온에서 몇시간 동안 또는 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIde를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idh를 제조할 수 있다. 임의의 용매 및 임의의 염기 없이 170℃에서 30분 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idi에 대한 일반 합성 경로(반응식 55)
[반응식 55]
Figure pct00077
(m은 1 또는 2임)
화합물 Idi를 반응식 55에 따라 제조할 수 있다. 6-브로모 퀴나졸린(IIda)으로부터 출발하여, 부보블랑(Bouveault) 폼일화 및 이어서 알데하이드의 환원 및 설파이드의 산화에 의해 4-벤질옥시-6-하이드록시메틸-퀴나졸린(IIdh)을 수득한다. 화합물 IIdh를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idi를 생성한다.
부보블랑 폼일화에 의해 알데하이드(IIdf)를 제조할 수 있다. 무수 테트라하이드로퓨란 중에서 -78℃에서 브로마이드를 n-부틸리튬으로 처리하고, 이어서 무수 N,N-다이메틸폼아마이드와 함께 -78℃에서 30분 내지 몇시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
상기 알데하이드를 환원시켜 6-하이드록시메틸-퀴나졸린(IIdg)을 제조할 수 있다. 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃에서 15분 내지 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
상기 설파이드를 산화시켜 화합물 IIdh를 제조할 수 있다. 산화는, 1 내지 2 당량의 3-클로로퍼옥시벤조산을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼, 1,2-다이클로로에탄 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃ 및 이어서 실온에서 10분 내지 몇시간 동안 교반함으로써 수행할 수 있다.
화합물 IIdh를 C-(3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idi를 제조할 수 있다. 임의의 용매 및 임의의 염기 없이 160℃에서 30분 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idj에 대한 일반 합성 경로(반응식 56)
[반응식 56]
Figure pct00078
(E는 Cl 또는 Br임)
관심 화합물 Idj를 반응식 56에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이할로겐-퀴놀린(IIIa)으로부터 출발하여, 벤조아제핀(IVi)과 커플링시켜 2-벤조아제핀-4-할로겐-퀴놀린(IIdi)을 수득한다. 화합물 IIdi를 다양한 아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idj를 생성한다.
2,4-다이할로겐-퀴놀린(IIIa)을 벤조아제핀(IVi)과 커플링시켜 2-벤조아제핀-4-할로겐-퀴놀린(IIdi)을 제조할 수 있다. 용매(예컨대, n-부탄올)의 존재 또는 부재 하에 160℃에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIdi를 다양한 아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idj를 제조할 수 있다. 반응식 5에서 4-할로겐-퀴놀린(IIab)과 다양한 아민(XI)의 커플링과 유사하게 반응을 수행할 수 있다. 전형적으로, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드 및 나트륨 3급-부톡사이드의 존재 하에 1,4-다이옥산 중에서 120℃에서 1.5시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idk에 대한 일반 합성 경로(반응식 57)
[반응식 57]
Figure pct00079
관심 화합물 Idk를 반응식 57에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIIc로부터 출발하여, 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온과 커플링시키고, 이어서 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 5-메틸-5-하이드록시 벤조티아제핀(IIdk)을 수득한다. 화합물 IIdk를 3-아미노메틸-옥세탄-3-일아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idk를 생성한다.
화합물 IIIc를 1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[c]아제핀-5-온과 커플링시켜 2-벤조아제핀-퀴놀린(IIdj)을 제조할 수 있다. 유기 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 톨루엔 중에서 환류 하에 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
케톤(IIdj)을 메틸 마그네슘 브로마이드와 반응시켜 5-메틸-5-하이드록시 벤조티아제핀(IIdk)을 제조할 수 있다. 이러한 전환은 화합물 IIdj를 메틸 마그네슘 브로마이드와 함께 테트라하이드로퓨란 중에서 50℃에서 몇시간 동안 교반함으로써 달성할 수 있다.
화합물 IIdj를 3-아미노메틸-옥세탄-3-일아민과 커플링시켜 관심 화합물 Idk를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)의 존재 하에, 적합한 포스핀 리간드(예컨대, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트)를 사용하여, 적합한 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화학식 Idl에 대한 일반 합성 경로(반응식 58)
[반응식 58]
Figure pct00080
(W9는 O 또는 SO2임)
관심 화합물 Idl을 반응식 58에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIIb로부터 출발하여, 다양한 벤질아미노 에틸아민(XXIII)과 반응시켜 화합물 IIdl을 수득한다. 2-클로로를 5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀으로 치환하고, 이어서 벤질을 탈보호하여 관심 화합물 Idl을 생성한다.
화합물 IIIb를 다양한 아민(XXIII)과 커플링시켜 2-클로로-퀴나졸린(IIdl)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃ 내지 실온의 온도에서 몇시간 동안 또는 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIdm을 표준 벤질 탈보호하여 화합물 Idl을 제조할 수 있다. Pd/C, Pd(OH)2/C 또는 백금 옥사이드를 사용하여, 전형적으로 아세트산 또는 트라이플루오로아세트산을 첨가하여, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 에틸 아세테이트 또는 이들의 혼합물) 중에서, 실온에서 몇시간 동안 수소 분위기 하에 반응을 수행할 수 있다.
A. 화학식 Idm에 대한 일반 합성 경로(반응식 59)
[반응식 59]
Figure pct00081
(E는 클로로 또는 브로모임)
관심 화합물 Idm을 반응식 59에 따라 제조할 수 있다. 나프탈렌-2-온(XXIV)으로부터 출발하여, 하이드라조산을 고리 확대(ring expansion)시켜 벤조아제핀-3-온(IVj)을 수득한다. 락탐(IVj)을 벤조아제핀(IVk)으로 환원시키고, 이어서 화합물 IVk를 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)과 커플링시켜 4-할로겐 퀴놀린(IIdn)을 수득한다. 화합물 IIdn을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idm을 수득한다.
나트륨 아자이드를 사용하여 나프탈렌-2-온(XXIV)을 고리 확대시킴으로써 벤조아제핀-3-온(IVj)을 제조할 수 있다. 전형적으로 0℃에서 톨루엔 중에서, 적합한 산(예컨대, 트라이플루오로메탄설폰산, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하고, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
벤조아제핀-3-온(IVj)으로부터 락탐을 환원시켜 벤조아제핀(IVk)을 제조할 수 있다. 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃에서 표준 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 붕소 하이드라이드, 또는 나트륨 보로하이드라이드와 붕소 트라이플루오라이드의 조합물)를 사용하고, 이어서 25℃ 내지 70℃의 온도에서 몇시간 동안 교반함으로써 반응을 수행할 수 있다.
벤조아제핀(IVk)과 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)의 커플링으로부터 4-할로겐 퀴놀린(IIdn)을 제조할 수 있다. 적합한 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 다이옥산, n-부틸 알코올 또는 2-메틸-2-펜탄올) 중에서 100℃ 내지 120℃의 온도에서 몇시간 동안 적합한 산(예컨대, 염산 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 산을 사용하지 않고 100℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
4-할로겐 퀴놀린(IIdn)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idm을 제조할 수 있다. 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 140℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사에 의해 반응을 달성할 수 있다.
B. 화학식 Idm에 대한 일반 합성 경로(반응식 60)
[반응식 60]
Figure pct00082
관심 화합물 Idm을 반응식 60에 따라 제조할 수 있다. 벤조아제핀(IVk)을 아실화하고, 이어서 2-아미노벤조나이트릴(XVIII)과 커플링시켜 이민(IIdo)을 수득한다. 이민(IIdo)을 폐환 반응시켜 4-아미노퀴놀린(IIdp)을 수득한다. 4-아미노퀴놀린(IIdp)을 샌드마이어(Sandmeyer) 반응시켜 4-할로겐 퀴놀린(IIdq)을 수득한다. 화합물 IIdq를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idm을 생성한다.
벤조아제핀(IVk)을 아세틸 클로라이드 또는 아세트산 무수물로 아실화하여 아세틸 벤조아제핀(IVm)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민 또는 피리딘)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란 또는 피리딘) 중에서 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 실온에서 30분 동안 교반할 수 있다.
화합물 IVm, 2-아미노벤조나이트릴(XVIII) 및 인 옥시클로라이드의 혼합물을 가열함으로써 이민(IIdo)을 제조할 수 있다. 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 클로로폼 또는 이들의 혼합물) 중에서, 전형적으로 0℃ 내지 10℃의 온도에서 반응을 수행하고, 이어서 환류 하에 24시간 동안 교반할 수 있다.
이민(IIdo)을 폐환 반응시켜 4-아미노퀴놀린(IIdp)을 수득하는 것은, N,N-다이메틸-아세트아마이드 중에서 120℃ 내지 180℃의 온도에서 몇시간 동안 비활성 분위기 중에서 화합물 IIdo를 루이스산(예컨대, 아연 클로라이드)로 처리함으로써 달성할 수 있다.
샌드마이어 반응을 이용하여 4-아미노퀴놀린(IIdp)으로부터 중간체 IIdq를 제조할 수 있다. 전형적으로, 이러한 전환은 표준 샌드마이어 반응 조건(예컨대, 나트륨 나이트라이트, 염산 및 나트륨 클로라이드 또는 구리(I) 클로라이드) 하에 적합한 용매(예컨대, 물) 중에서, 전형적으로 -10℃에서, 이어서 실온에서 몇시간 동안 교반함으로써 수행한다.
화합물 IIdq를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idm을 제조할 수 있다. 140℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 마이크로파 조사에 의해 반응을 달성할 수 있다.
화학식 Idn에 대한 일반 합성 경로(반응식 61)
[반응식 61]
Figure pct00083
(L20은 C1 - 6알킬이고, E는 클로로 또는 브로모임)
관심 화합물 Idn을 반응식 61에 따라 제조할 수 있다. 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀(IVn)으로부터 출발하여, 나트륨 설피네이트(XXV)와 구리-촉진된 커플링시켜 설포닐(IVo)을 수득한다. 화합물 IVo를 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)과 커플링시켜 4-할로겐 퀴놀린(IIdr)을 수득한다. 화합물 IIdr을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idn을 수득한다.
상기 도시된 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[c]아제핀(IVn)과 나트륨 설피네이트(XXV)의 구리-매개된 커플링 반응은, 구리 공급원(예컨대, 구리(I) 요오다이드(CuI)) 및 리간드(예컨대, 2,2'-바이피리딘, L-프롤린, N,N-다이메틸 글리신 또는 에틸렌 글라이콜)의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 세슘 카보네이트, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매(예컨대, 아세토나이트릴, 톨루엔, 1,4-다이옥산, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온) 중에서 100℃ 내지 180℃에서 15 내지 60분 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 130℃와 같은 온도에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있다.
벤조아제핀(IVo)과 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)의 커플링으로부터 화합물 IIdr을 제조할 수 있다. 적합한 산(예컨대, 염산 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 다이옥산, n-부틸 알코올 또는 2-메틸-2-펜탄올) 중에서 100℃ 내지 120℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 산을 사용하지 않고 100℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIdr을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idn을 제조할 수 있다. 마이크로파 조사에 의해 140 내지 160℃에서 1 내지 3시간 동안 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 반응을 달성할 수 있다.
D. 화학식 Ido에 대한 일반 합성 경로(반응식 62)
[반응식 62]
Figure pct00084
(L21은 C1 - 6알킬이고, E는 클로로 또는 브로모임)
관심 화합물 Ido를 반응식 62에 따라 제조할 수 있다. 페놀(IIds)로부터 출발하여, 다양한 화합물 XXVI을 알킬화하여 화합물 IIdt를 수득한다. 화합물 IIdt를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Ido를 수득한다.
페놀(IIds)을 화합물 XXVI으로 알킬화하여 화합물 IIdt를 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 세슘 카보네이트, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 하이드라이드 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여 비활성 유기 용매(예컨대, 다이클로로메탄, N,N-다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온) 중에서, 전형적으로 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIdt를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Ido를 제조할 수 있다. 마이크로파 조사에 의해 140℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 반응을 달성할 수 있다.
F. 화학식 Idp에 대한 일반 합성 경로(반응식 63)
[반응식 63]
Figure pct00085
(L22는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, L23은 수소 또는 C1 - 6알킬임)
관심 화합물 Idp를 반응식 63에 따라 제조할 수 있다. 화합물 IIdu로부터 출발하여, 팔라듐-촉진된 카보닐화에 의해 카복실산 메틸 에스터(IIdv)를 수득한다. 에스터(IIdv)를 산(IIdw)으로 염기성 가수분해시키고, 이어서 다양한 아민(XXVII)과 커플링시켜 아마이드(IIdx)를 수득한다. 화합물 IIdx를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idp를 수득한다.
화합물 IIdu를 대응 메틸 에스터(IIdv)로 팔라듐-촉진된 카보닐화하는 것은, 일산화탄소 분위기 하에(1 기압) 메탄올 중에서 달성할 수 있다. 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))의 존재 하에, 포스핀 리간드(예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀 또는 트라이페닐포스핀) 및 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)의 존재 또는 부재 하에 60℃ 내지 120℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
메틸 에스터(IIdv)를 산(IIdw)으로 가수분해시키는 것은, 수성 무기 염기(예컨대, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 또는 수산화 칼륨)의 존재 하에 용매(예컨대, 메탄올, 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 실온에서 몇시간 동안 수행할 수 있다.
다양한 아민(XXVII)을 카복실산(IIdw)과 커플링시켜 아마이드(IIdx)를 제조할 수 있다. 전형적으로, 표준 펩타이드 커플링 시약(예컨대, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 및 1-하이드록시벤조트라이아졸, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트 및 다이아이소프로필에틸아민, 또는 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트) 및 염기(예컨대, 트라이에틸아민, 또는 다이아이소프로필에틸아민)를 사용하여, 적합한 비활성 용매(예컨대 다이클로로메탄 또는 N,N-다이메틸폼아마이드 또는 이들의 혼합물) 중에서 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행한다.
아마이드(IIdx)를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idp를 제조할 수 있다. 마이크로파 조사에 의해 140℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 반응을 수행할 수 있다.
G. 화학식 Idq에 대한 일반 합성 경로(반응식 64)
[반응식 64]
Figure pct00086
관심 화합물 Idq를 반응식 64에 따라 제조할 수 있다. 락탐(IVp)을 2,4-다이할로겐퀴놀린(IIIa)과 팔라듐-촉진된 커플링시켜 중간체 IIdy를 수득한다. 화합물 IIdy를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idq를 생성한다.
락탐(IVp)으로부터 2,4-다이할로겐퀴놀린(IIIa)과 커플링시켜 중간체 IIdy를 제조할 수 있다. 전형적으로 팔라듐 촉매(예컨대, 비스(트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)) 및 포스핀 리간드(예컨대, 트라이사이클로헥실포스핀, 또는 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐)의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 제삼 인산 칼륨, 탄산 나트륨 또는 탄산 칼륨)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이옥산, 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 100℃ 내지 150℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIdy를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idq를 제조할 수 있다. 마이크로파 조사에 의해 140℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 반응을 달성할 수 있다.
H. 화학식 Ids에 대한 일반 합성 경로(반응식 65)
[반응식 65]
Figure pct00087
관심 화합물 Ids를 반응식 65에 따라 제조할 수 있다. 다이아민(Idr)(반응식 59 또는 반응식 60에서 화합물 Idm과 유사하게 제조됨)으로부터 출발하여, 3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-카복스이미드아마이드 나이트레이트와 구아니딘화시켜, 구아니딘(Ids)을 수득한다. 적합한 용매(예컨대, 에탄올) 중에서, 전형적으로 70℃ 내지 90℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
L. 화학식 Idt에 대한 일반 합성 경로(반응식 66)
[반응식 66]
Figure pct00088
관심 화합물 Idt를 반응식 66에 따라 제조할 수 있다. 벤조아제핀(IVk)으로부터 출발하여, 2-클로로-퀴놀린-4-카복실산 메틸 에스터(XXVIII)와 커플링시켜 화합물 IIdz를 수득하고, 이를 다시 관심 화합물 Idt로 환원시킨다.
벤조아제핀(IVk)으로부터 2-클로로-퀴놀린-4-카복실산 메틸 에스터(XXVIII)와 커플링시켜 에스터(IIdz)를 제조할 수 있다. 적합한 산(예컨대, 염산 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 다이옥산, n-부틸 알코올 또는 2-메틸-2-펜탄올) 중에서 100℃ 내지 120℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 산을 사용하지 않고, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
메틸 에스터(IIdz)로부터 환원에 의해 알코올(Idt)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 보란의 테트라하이드로퓨란 용액 중에서 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 환류 온도에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
M. 화학식 Idu 및 Idv에 대한 일반 합성 경로(반응식 67)
[반응식 67]
Figure pct00089
관심 화합물 Idu 및 Idv를 반응식 67에 따라 제조할 수 있다. 4-할로겐 퀴놀린(IIdn)으로부터 출발하여, 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란과 스즈키 반응 커플링시켜 4-알릴-퀴놀린(IIea) 및 부산물로서의 화합물 Idv를 수득한다. 이어서, 4-알릴-퀴놀린(IIea)을 업존(Upjohn) 다이하이드록실화에 의해 관심 화합물 Idu로 전환시킨다.
4-할로겐 퀴놀린(IIdn)으로부터 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란과의 스즈키 커플링에 의해 4-알릴-퀴놀린(IIea) 및 화합물 Idv를 제조할 수 있다. 전형적으로, 1,2-다이메톡시에탄 및 물 중에서, 탄산 칼륨 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)을 사용하여, 80℃ 내지 140℃의 온도에서 몇시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행한다. 다르게는, 가열된 온도(예컨대, 100℃ 내지 140℃의 온도)에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있다.
4-알릴-퀴놀린(IIea)으로부터 업존 다이하이드록실화에 의해 관심 화합물 Idu를 제조할 수 있다. 전형적으로, 물 중에서 오스뮴 테트라옥사이드 및 N-메틸 모폴린-N-옥사이드를 사용하여 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
P. 화학식 Idw에 대한 일반 합성 경로(반응식 68)
[반응식 68]
Figure pct00090
(L24는 수소 또는 산소임)
관심 화합물 Idw를 반응식 68에 따라 제조할 수 있다. 다이아제핀(IVq)으로부터 출발하여, 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)과 화합물 IVq를 커플링시켜 화합물 IIeb를 수득한다. 후속적으로, 화합물 IIeb를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idw를 생성한다.
2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)을 다이아제핀(IVq)과 커플링시켜 화합물 IIeb를 제조할 수 있다. 적합한 산(예컨대, 염산 또는 p-톨루엔설폰산)을 사용하여, 적합한 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 다이옥산, n-부틸 알코올 또는 2-메틸-2-펜탄올) 중에서 100℃ 내지 120℃의 온도에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 산을 사용하지 않고, 100℃ 내지 160℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIeb를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idw를 제조할 수 있다. 전형적으로 팔라듐 촉매(예컨대, [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II), (트라이페닐포스핀)다이클로로팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 또는 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)) 및 포스핀 리간드(예컨대, 비스(다이페닐포스피노)페로센, 트라이사이클로헥실포스핀, 또는 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐)의 존재 하에, 적합한 염기(예컨대, 나트륨 3급-부톡사이드)를 사용하여, 적합한 비활성 유기 용매(예컨대, 다이옥산, 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 100℃ 내지 150℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다. 다르게는, 가열된 온도(예컨대, 100℃ 내지 140℃의 온도)에서 더 긴 반응 시간 동안 마이크로파 조사를 사용하지 않고 반응을 수행할 수 있다.
R. 화학식 Idx에 대한 일반 합성 경로(반응식 69)
[반응식 69]
Figure pct00091
관심 화합물 Idx를 반응식 69에 따라 제조할 수 있다. 하이드록시벤조나이트릴(XXIX)로부터 출발하여, 메틸 브로모아세테이트로 알킬화시켜 에스터(XXX)를 수득한다. 화합물 XXX을 분자내 고리화하여 벤조옥사제핀-3-온(IVr)을 수득하고, 이를 다시 환원에 의해 벤조옥사제핀(IVs)으로 전환시킨다. 화합물 IVs를 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)과 커플링시켜 화합물 IIec를 수득한다. 후속적으로, 화합물 IIec를 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idx를 수득한다.
하이드록시벤조나이트릴(XXIX)을 메틸 브로모아세테이트와 알킬화시켜 에스터(XXX)를 제조할 수 있다. 전형적으로, 아세톤 중에서 탄산 칼륨을 사용하여 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행한다.
에스터(XXX)로부터 분자내 고리화에 의해 벤조옥사제핀-3-온(IVr)을 제조할 수 있다. 메탄올 중에서 라니(Raney) 니켈을 사용하여 실온에서 몇시간 동안 수소의 대기압 하에 반응을 수행할 수 있다.
벤조옥사제핀-3-온(IVr)으로부터 락탐의 환원에 의해 벤조옥사제핀(IVs)을 제조할 수 있다. 전형적으로, 비활성 용매(예컨대, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터 또는 이들의 혼합물) 중에서 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여, 전형적으로 0℃에서 반응을 수행하고, 이어서 환류 온도에서 몇시간 동안 교반할 수 있다.
벤조옥사제핀(IVs)과 2,4-다이할로겐 퀴놀린(IIIa)의 커플링으로부터, 치환된 퀴놀린(IIec)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 탄산 칼륨, 세슘 카보네이트, 다이아이소프로필에틸아민, 트라이에틸아민, 또는 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔)를 사용하여, 비활성 유기 용매(예컨대, 톨루엔, 테트라하이드로퓨란, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서, 전형적으로 100℃ 내지 180℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 마이크로파 조사 하에 반응을 수행할 수 있다.
치환된 퀴놀린(IIec)을 다양한 아민(XI)과 커플링시켜 관심 화합물 Idx를 제조할 수 있다. 마이크로파 조사에 의해 140℃ 내지 180℃의 온도에서 1 내지 3시간 동안 유기 용매(예컨대, N,N-다이메틸폼아마이드, 1-메틸-피롤리딘-2-온 또는 n-부틸 알코올)의 존재 또는 부재 하에 반응을 달성할 수 있다.
화학식 Idy에 대한 일반 합성 경로(반응식 70)
[반응식 70]
Figure pct00092
(W10은 메틸사이클로프로필이고, L25는 수소이거나,
W10 및 L25가 이들이 부착된 질소와 함께 피롤리딘-3-일을 형성함)
화학식 Idy의 관심 화합물을 반응식 70에 따라 제조할 수 있다. 2,4-다이클로로-퀴노잘린(IIIb)을 다양한 아민(XXXI)과 커플링시키고, 이어서 6,7,8,9-테트라하이드로-5-티아-8-아자-벤조사이클로헵텐 5,5-다이옥사이드(IVd)와 반응시켜, 2,4-이치환된 퀴노잘린(IIef)을 수득한다. 화합물 IIef의 3급-부틸옥시카보닐을 탈보호하여, 목적 화합물 Idy를 생성한다.
화합물 IIIb를 다양한 아민(XXXI)과 커플링시켜 2-클로로-4-아미노 퀴노잘린(IIed)을 제조할 수 있다. 적합한 염기(예컨대, 트라이에틸아민)의 존재 하에, 적합한 용매(예컨대, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물) 중에서 0℃ 내지 실온에서 몇시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
화합물 IIed를 6,7,8,9-테트라하이드로-5-티아-8-아자-벤조사이클로헵텐 5,5-다이옥사이드(IVd)와 커플링시켜 2,4-이치환된 퀴노잘린(IIef)을 수득할 수 있다. 산(예컨대, 4-메틸벤젠설폰산) 및 암모늄 클로라이드의 존재 또는 부재 하에, 적합한 용매(예컨대, 에탄올 또는 N,N-다이메틸폼아마이드) 중에서 50℃ 내지 120℃의 승온에서 몇시간 동안, 전형적으로 70℃에서 밤새도록 반응을 수행할 수 있다.
2,4-이치환된 퀴노잘린(IIef)의 3급-부틸카보닐을 탈보호하여 화학식 Idy의 관심 화합물을 제조할 수 있다. 적합한 산(예컨대, 트라이플루오로아세트산 또는 염산)을 사용하여, 적합한 용매(예컨대, 다이클로로메탄, 에틸 아세테이트 또는 1,4-다이옥산) 중에서, 0℃ 내지 실온에서 30분 내지 16시간 동안 반응을 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 특히 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
예를 들어, 약학 조성물 형태의 상기 약제는 경구로(예컨대, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로) 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 직장으로(예컨대, 좌제 형태로) 또는 비경구적으로(예컨대, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 효과량과 함께 주사액 형태로) 수행할 수 있다.
상기 언급된 약학 조성물은 본 발명에 따른 화합물을 약학적 비활성 무기 또는 유기 담체와 함께 가공함으로써 수득할 수 있다. 예를 들어 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 아무런 담체도 필요하지 않을 수 있다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 조성물은 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 조성물은 또한, 다른 치료적으로 유용한 성분을 함유할 수 있다.
투여량은 다양한 인자, 예컨대 투여 방식, 화학종, 나이 및/또는 건강의 개별적 상태에 의존한다. 일일 투여량은 약 5 내지 400 mg/kg, 바람직하게는 약 10 내지 100 mg/kg이고, 단일로 또는 몇몇 투여에 걸쳐 나누어 취할 수 있다.
상기 방법에 따라 제조되는 화학식 I의 화합물이 또한 본 발명의 목적이다.
본 발명은 RSV 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 비제한적 특성의 하기 실시예에 의해 설명된다. 달리 명시적으로 언급되지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학분야에서 당업자에게 널리 공지된 의미를 갖는다.
실시예
중간체 및 최종 화합물을 하기 기기들 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 쿠아드(Quad) 12/25 카트리지 모듈; ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 장치. 실리카겔 브랜드 및 기공 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 사이즈: 40-60 ㎛; ii) CAS 등록 번호: 실리카겔: 63231-67-4, 입자 사이즈: 47-60 마이크론 실리카겔; iii) 칭다오 케미칼 컴퍼니(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCX, 기공: 200-300 또는 300-400.
중간체 및 최종 화합물을, X 브릿지(BridgeTM) Perp C18(5 ㎛, OBDTM 30 × 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFireTM) Perp C18(5 ㎛, OBDTM 30 × 100 mm) 컬럼을 사용하여, 역상 컬럼 상에서 분취용 HPLC로 정제하였다.
마이크로매스 플레이트폼(MicroMass Plateform) LC(워터스(Waters)TM alliance 2795-ZQ2000)을 이용하여 LC/MS 스펙트라를 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 하기와 같다(작동 시간 6 분):
산성 조건: A: H2O 중의 0.1% 포름산; B: 아세토나이트릴 중의 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중의 0.01% NH3ㆍH2O; B: 아세토나이트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토나이트릴.
질량 스펙트라(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만이 보고되고, 달리 기술하지 않는 한, 기재된 질량 이온은 양성 질량 이온(M+H)+이다.
바이오타지 개시제 60 존재 하에 마이크로파-보조된 반응을 수행하였다.
브루커 어밴스(Bruker Avance) 400MHz를 사용하여 NMR 스펙트라를 수득하였다.
공기에 민감한 반응제를 수반하는 모든 반응은 아르곤 대기 하에서 수행되었다. 달리 기재되지 않는 한, 상업적인 공급자로부터 받은 시약들을 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 1-1
2,4- 다이클로로 -8- 메틸퀴놀린
Figure pct00093
염화 포스포릴(400 mL)을 포함하고 환류 응축기 및 온도계가 장착된 삼구 환저 플라스크에 2-메틸아닐린(50 g, 0.47 mol) 및 프로판다이오산(73 g, 0.7 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 95℃에서 16 시간 동안 및 145℃에서 1 시간 동안 교반시켰다. 휘발성 성분들을 진공 증발시키고, 잔여 검정색 오일을 분쇄 얼음에 교반하면서 부었다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(300 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 수성 상이 pH 7~8이 될 때까지 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 세척한 후, 염수(300 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중의 3% 에틸 아세테이트)로 정제하여 65 g의 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 65.3%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 212.
중간체 1-2
2,4- 다이클로로 -6-( 메틸설파닐 )퀴놀린
Figure pct00094
1-( 메틸설파닐 )-4- 나이트로벤젠
Figure pct00095
물(150 mL) 중의 p-나이트로티오페놀(20 g, 0.129 mol)의 현탁액에 수산화나트륨의 수용액(75 mL, 2 N)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반시키고, 10℃로 냉각시키고, 메틸 아이오다이드(57 g, 25 mL, 0.401 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2.5 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 다이에틸 에터(100 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 물(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 황산 칼슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 11 g의 1-(메틸설파닐)-4-나이트로벤젠을 황색 고체로서 수득하였다.
4-( 메틸설파닐 )아닐린
Figure pct00096
메탄올(250 ml) 중의 1-(메틸설파닐)-4-나이트로벤젠(10.5 g, 0.062 mol) 및 라니 니켈(Raney nickel)(5 g)의 현탁액을 수소로 채워진 벌룬이 장착된 환저 플라스크에서 실온에서 16 시간 동안 수소화하였다. 생성 혼합물을 여과하고 진공 농축시켜서 8.0 g의 4-(메틸설파닐)아닐린을 무색의 오일로서 수득하였다.
2,4- 다이클로로 -6-( 메틸설파닐 )퀴놀린
Figure pct00097
중간체 1-2는, 중간체 1-1과 유사하게, 4-(메틸설파닐)아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 244.
중간체 1-3
6- 브로모 -2,4- 다이클로로퀴놀린
Figure pct00098
중간체 1-3은, 중간체 1-1과 유사하게, 4-브로모아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 276.
중간체 1-4
2,4- 다이클로로 -5- 메틸퀴놀린
Figure pct00099
중간체 1-4는, 중간체 1-1과 유사하게, 3-메틸아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 212.
중간체 1-5
2,4- 다이클로로 -7- 메틸퀴놀린
Figure pct00100
중간체 1-5는, 중간체 1-1과 유사하게, 3-메틸아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 212.
중간체 1-6
2,4- 다이클로로 -6- 플루오로 -퀴놀린
Figure pct00101
중간체 1-6은, 중간체 1-1과 유사하게, 4-플루오로아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 216.
중간체 1-8
2,4- 다이클로로 -6- 트라이듀테리오메틸 -퀴놀린
Figure pct00102
중간체 1-8은, 중간체 1-1과 유사하게, 4-트라이듀테리오메틸아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 215.
중간체 1-9
메틸 2,4- 다이클로로 -퀴놀린-6- 카복실레이트
Figure pct00103
중간체 1-9는, 중간체 1-1과 유사하게, 메틸 4-아미노벤조에이트를 사용함으로써 제조할 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 256.
중간체 1-10
2,4- 다이클로로 -7,8- 다이플루오로 -6- 메틸퀴놀린
Figure pct00104
중간체 1-10은, 중간체 1-1과 유사하게, 2,3-다이플루오로-4-메틸아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 248.
중간체 1-11
2,4- 다이클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )퀴놀린
Figure pct00105
중간체 1-11은, 중간체 1-1과 유사하게, 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 282.
중간체 1-12
2,4- 다이클로로 -6-( 다이플루오로메톡시 )퀴놀린
Figure pct00106
중간체 1-12는, 중간체 1-1과 유사하게, 4-(다이플루오로메톡시)아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 264.
중간체 1-13
2,4- 다이클로로 -5- 플루오로 -6- 메틸퀴놀린
Figure pct00107
중간체 1-13은, 중간체 1-1과 유사하게, 3-플루오로-4-메틸아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 230.
중간체 1-14
2,4- 다이클로로 -7- 플루오로 -6- 메틸퀴놀린
Figure pct00108
중간체 1-14는, 중간체 1-1과 유사하게, 3-플루오로-4-메틸아닐린을 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 230.
중간체 1-15
2,4- 다이브로모 -6- 메틸퀴놀린
Figure pct00109
중간체 1-15는, 중간체 1-1과 유사하게, 4-메틸아닐린, 프로판다이오산 및 포스포릴 브로마이드를 사용함으로써 제조될 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 300, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92(s, 1 H), 7.91 - 7.88(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.62 -7.56(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 2.57(s, 3 H).
중간체 1-16
2,4- 다이클로로 -1,6- 나프티리딘
Figure pct00110
메틸 4- 아미노피리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00111
무수 메탄올(1.5 L) 중의 화합물 4-아미노피리딘-3-카복실산(100 g, 0.7 mol) 및 농축된 황산(400 g, 4.0 mol)의 혼합물을 24 시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 얼음물(800 mL)로 희석시키고, 2 N의 수산화나트륨의 수용액으로 약 pH 10로 염기성화시키고, 이후 에틸 아세테이트(300 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(500 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 조 생성물을 수득하고, 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
메틸 4-( 아세틸아미노 )피리딘-3- 카복실레이트
Figure pct00112
무수 1,4-다이옥산(1.2 L) 중의 메틸 4-아미노피리딘-3-카복실레이트(100 g, 0.6 mol) 및 아세트산 무수물(240 g, 2.4 mol)을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 물(800 mL)로 희석하였다. 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 pH 7로 중화시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 50 g의 메틸 4-(아세틸아미노)피리딘-3-카복실레이트를 백색 고체로서 수득하였다.
1-벤질-4- 하이드록시 -1,6- 나프티리딘 -2(1 H )-온
Figure pct00113
무수 테트라하이드로퓨란(800 mL) 중의 메틸 4-(아세틸아미노)피리딘-3-카복실레이트(70 g, 0.36 mol) 및 나트륨 하이드라이드(50 g, 1.25 mol, 미네랄 오일 중 60%)의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 브로모메틸벤젠(60 g, 0.36 mmol)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 분쇄 얼음(600 mL)에 붓고, 진공 농축시키고, 에틸 아세테이트(400 mL)로 세척하였다. 수성 층을 pH 7까지 3 N 염산 수용액을 첨가하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공 건조시켜 24 g의 1-벤질-4-하이드록시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
1,6- 나프티리딘 -2,4(1 H ,3 H )- 다이온
Figure pct00114
1-벤질-4-하이드록시-1,6-나프티리딘-2(1H)-온(21 g, 0.08 mol) 및 트라이플루오로메탄설폰 산(100 mL)의 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
2,4- 다이클로로 -1,6- 나프티리딘
Figure pct00115
1,6-나프티리딘-2,4(1H,3H)-다이온(10 g, 0.06 mol) 및 염화 포스포릴(180 g)의 혼합물을 100℃에서 3 시간 동안 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 얼음물(200 g) 내로 붓고, 에틸 아세테이트(200 mL × 5)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 조 생성물을 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.57(s, 1 H), 8.90 - 8.89(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 8.12(s, 1 H), 7.94 - 7.93(d, J = 6.0 Hz, 1 H).
중간체 1-17
2,4- 다이클로로 -6- 다이플루오로메틸퀴놀린
Figure pct00116
4- 아미노벤즈알데하이드
Figure pct00117
아세트산(150 mL) 및 물(15 mL) 중의 4-나이트로벤즈알데하이드(2.0 g, 0.133 mol)의 용액에 철 분말(1.48 g, 0.265 mol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 이후 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제(석유 에터 중 10% 에틸 아세테이트로 용리함)하여 1.2 g의 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 75%).
2,4- 다이클로로퀴놀린 -6- 카브알데하이드
Figure pct00118
4-아미노벤즈알데하이드(14 g, 0.116 mol), 프로판다이오산(14.4 g, 0.139 mol) 및 염화 포스포릴(180 g)의 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 150 mg의 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 0.57%).
2,4- 다이클로로 -6- 다이플루오로메틸퀴놀린
Figure pct00119
1,2-다이클로로에탄(15 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴놀린-6-카브알데하이드(45.2 mg, 0.2 mmol) 및 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(32.2 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 박막 크로마토그래피로 정제하여 20 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 40.3%), MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 248, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.28(s, 1 H), 8.10 - 8.05(d, J = 8.8 Hz,1 H), 7.90 - 7.82(d, J = 8.4 Hz,1 H), 7.53(s, 1 H), 6.95 - 6.62(t, J = 56 Hz ,1 H).
중간체 2-1
2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00120
메틸 2- 설파닐벤조에이트
Figure pct00121
0℃에서 메탄올(1.5 L) 중의 농축된 황산(72 g)의 냉 용액에 2-설파닐벤조산(300 g, 1.95 mol)을 아르곤 분위기 하에서 나누어 첨가하였다. 18 시간 동안 환류 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 물(800 mL)로 희석하고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 약 pH 7로 염기성화하고, 다이클로로메탄(600 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(800 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜서 300 g의 메틸 2-설파닐벤조에이트를 연황색 오일로서 수득하고(수율: 91%), 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
3,4- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -5(2 H )-온
Figure pct00122
테트라하이드로퓨란 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 L, V/V = 1/1) 중의 메틸 2-설파닐벤조에이트(200 g, 1.19 mol)의 냉 용액에 2-클로로에탄아민 하이드로클로라이드(138 g, 1.19 mol)를 0℃에서 첨가하고, 이후 나트륨 하이드라이드(143 g, 3.57 mol, 미네랄 오일 중 60%)를 나누어 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(900 mL × 4)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(900 mL × 3)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 석유 에터의 혼합물 용액(300 mL, V/V = 1/1)에서 1시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 100 g의 3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온을 수득하였다(수율: 47%).
2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00123
건조한 테트라하이드로퓨란(1.5 L) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(44 g, 1.17 mol)의 냉 현탁액을 포함하는 병에 3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온(150 g, 0.84 mol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 18 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시킨 후, 물(25 mL)을 적가하였다. 반응 혼합물을 이후 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여과액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 증발시켜 125 g의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(수율: 90%)을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 2-2 및 2-3
8- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 (중간체 2-2) 및 8- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 (중간체 2-3)
Figure pct00124
4- 플루오로 -2- 설파닐벤조산
Figure pct00125
물(3 mL) 중의 2-아미노-4-플루오로-벤조산(0.93 g, 6 mmol)의 냉 용액에 농축된 염산(1.2 mL)을 첨가하고, 이후 물(2 mL) 중의 아질산나트륨(0.41 g, 6 mmol)의 냉 용액을 5℃에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 30 분 동안 상기 온도에서 교반시켰다. 끓인 물(2 mL), 나트륨 설파이드 9수화물(1.57 g, 6.66 mmol), 황(0.2 g, 6.6 mmol) 및 수산화나트륨의 용액(0.6 mL, 10 mol/ L)으로 제조된 다이나트륨 다이설파이드의 냉 용액을 5℃에서 상기 혼합물에 적가하였다. 2 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 염산으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 진공 농축시켜 1.4 g의 다이설파이드 유도체를 황색 고체로서 수득하였다(수율: 70%). MS 측정치(ESI-) [(M-H)-] 341.
아세트산(5 mL) 중의 다이설파이드(1.4 g, 4.1 mmol) 및 아연 분말(0.18 g, 2.76 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 교반시키고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 이후 수산화나트륨의 수용액(1.2 mL의 물 중의 0.15 g) 내에서 30 분 동안 비등시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, 혼합물을 염산으로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 농축시켜 0.5 g의 생성물을 수득하였다(수율: 36%). MS 측정치(ESI-) [(M-H)-] 171.
메틸 4- 플루오로 -2- 설파닐벤조에이트
Figure pct00126
메탄올(200 mL) 중의 4-플루오로-2-설파닐벤조산(6.0 g, 34.9 mmol), 농축된 황산(6 mL)의 혼합물을 18 시간 동안 아르곤 분위기 하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 약 pH 8로 염기성화시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 4.54 g의 조 생성물을 갈색 오일로서 수득하고(수율: 70%), 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 바로 사용하였다. MS 측정치(ESI-) [(M-H) -]185.
8- 메톡시 -3,4- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -5(2 H )-온 및 8- 플루오로 -3,4-다이하이드로-1,4- 벤조티아제핀 -5(2 H )-온
Figure pct00127
N,N-다이메틸포름아마이드(30 mL) 중의 메틸 4-플루오로-2-설파닐벤조에이트(3.0 g, 16 mmol) 및 2-클로로에탄아민 하이드로클로라이드(1.88 g, 16 mmol)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(1.94 g, 48 mmol, 60 % 미네랄 오일 중)를 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 물로 희석시키고, 이후 에틸 아세테이트 및 석유 에터의 혼합물(1/10, V/V)로 희석시켰다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 생성 침전물을 여과하여 수집하고, 다이에틸 에터 및 석유 에터로 세척하고, 진공 건조시켜 8-메톡시-3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온 및 8-플루오로-3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 플래시 컬럼으로 정제하여 0.75 g의 생성물 8-메톡시-3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온을 연한 백색 고체로서 수득하고(수율: 22%)(MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 210), 0.75 g의 생성물 8-플루오로-3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온을 연한 백색 고체로서 수득하였다(수율: 23%)(MS 측정치(ESI+) [(M+H) +] 198).
중간체 2-2
8- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00128
중간체 2-2는, 중간체 2-1과 유사하게, 8-메톡시-3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온을 사용함으로써 제조하였다(수율: 90%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 196.
중간체 2-3
8- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00129
중간체 2-3은, 중간체 2-1과 유사하게, 8-플루오로-3,4-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-5(2H)-온을 사용함으로써 제조하였다(수율: 96%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 184.
중간체 2-4
7- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00130
중간체 2-4는, 중간체 2-1과 유사하게, 5-플루오로-2-설파닐벤조산을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 184.
중간체 2-5
9- 플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00131
중간체 2-5는, 중간체 2-1과 유사하게, 3-플루오로-2-설파닐벤조산을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 184.
중간체 2-6
8- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00132
메틸 2- 하이드록시 -4- 메틸벤조에이트
Figure pct00133
메탄올(1000 mL) 중의 2-하이드록시-4-메틸벤조산(100.0 g, 657.2 mmol), 농축된 황산(50 mL)의 혼합물을 20 시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 얼음물에 붓고, 에틸 아세테이트(1000 mL)로 추출하였다. 유기 층을 포화된 중탄산나트륨, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 109 g의 메틸 2-하이드록시-4-메틸벤조에이트의 조 생성물을 연갈색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 직접 사용하였다.
메틸 2-[( 다이메틸카바모티오일 ) 옥시 ]-4- 메틸벤조에이트
Figure pct00134
N,N-다이메틸포름아마이드(300 mL) 중의 메틸 2-하이드록시-4-메틸벤조에이트(109 g, 657.2 mmol) 및 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥탄(147.4 g, 1314.4 mmol)의 용액에 N,N-다이메틸포름아마이드(100 mL) 중의 N,N-다이메틸카바모티오일 클로라이드(97.5 g, 788.6 mmol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 60℃에서 4시간 동안 가열한 후, 혼합물을 냉각시키고, 얼음에 부었다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물(300 mL × 3)로 세척하고, 진공 농축시켜 137 g의 메틸 2-[(다이메틸카바모티오일)옥시]-4-메틸벤조에이트를 황백색 고체로서 수득하였다(수율: 82%).
메틸 2-[( 다이메틸카바모일 ) 설파닐 ]-4- 메틸벤조에이트
Figure pct00135
진공처리하고 질소로 다시 채워진 둥근 병 플라스크 내의 메틸 2-[(다이메틸카바모티오일)옥시]-4-메틸벤조에이트(52.0 g, 205.5 mmol)를 210℃에서 4시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
4- 메틸 -2- 설파닐벤조산
Figure pct00136
메틸 2-[(다이메틸카바모일)설파닐]-4-메틸벤조에이트(50 g, 197.6 mmol) 및 수산화나트륨의 수용액(120 mL, 4 N)을 포함하는 둥근 병 플라스크를 3회 진공처리하고 질소로 다시 채웠다. 2시간 동안 환류시킨 후, 생성 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 염산 수용액(45 mL, 6 N)으로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 이후 에틸 아세테이트(500 mL)에 용해시켰다. 용액을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 4-메틸-2-설파닐벤조산을 연황색 고체로서 수득하였다.
8- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00137
중간체 2-6는, 중간체 2-1과 유사하게, 4-메틸-2-설파닐벤조산을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 180.
중간체 2-7
8- 클로로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00138
4- 클로로 -2- 설파닐벤조산
Figure pct00139
얼음 배스에서, 농축된 염산(6 mL) 및 얼음(10 g)의 냉 혼합물에, 물(30 mL) 중의 2-아미노-4-클로로벤조산(4 g, 23.3 mmol), 수산화나트륨(0.94 g, 23.5 mmol) 및 아질산나트륨(1.6 g, 23.3 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 비커 내의 물(40 mL) 중의 칼륨 에톡시메탄다이티오에이트(20.8 g, 65.2 mmol)의 용액을 65℃로 가열하였다. 냉 다이아조늄 염 용액을 상기 뜨거운 용액에 천천히 첨가하였으며, 이 동안 기체의 방출이 관측되었다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산 수용액(4 N)으로 약 pH 3로 산성화하였다. 생성 반고체로부터 수성 상을 옮겨 붓고, 슬러지를 10% 수성 수산화나트륨(20 mL) 내에 용해시켰다. 용액을 2 시간 동안 100℃에서 가열한 후, 나트륨 하이드로설파이트(2 g)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 100℃에서 추가의 10 분 동안 교반하며 가열시키고, 이후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 약 pH 4로 농축된 염산으로 산성화시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 메탄올(10 mL) 및 다이에틸 에터(150 mL)로 용해시켰다. 용액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 2.8 g의 4-클로로-2-설파닐벤조산을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 63%).
8- 클로로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00140
중간체 2-7을 중간체 2-1과 유사하게, 4-클로로-2-설파닐벤조산을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 200.
중간체 3
5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00141
1-(2- 설파닐페닐 ) 에탄온
Figure pct00142
얼음 배스에서, 건조한 벤젠(200 mL) 중의 알루미늄 클로라이드(10.50 g, 78.8 mmol)의 교반 현탁액에 건조한 벤젠(100 mL) 중의 1-[2-(벤질설파닐)페닐]에탄-1-온(11.93g, 49.2 mmol)의 용액을 아르곤 분위기 하에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 얼음물을 조심스럽게 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 수산화나트륨의 5% 수용액(300 mL)으로 추출하였다. 수성 층을 약 pH 3로 농축된 염산(12 N)으로 산성화하고, 다이클로로메탄(300 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 6.47 g의 조 생성물 1-(2-설파닐페닐)에탄온을 수득하였다.
5- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00143
에탄올(80 mL) 중의 1-(2-설파닐페닐)에탄온(6.40 g, 42.05 mmol)의 용액에 수산화칼륨의 수용액(30 mL의 물 중의 7.08 g, 126.14 mmol) 및 2-브로모에탄아민 하이드로브로마이드의 수용액(30 mL의 물 중의 9.48 g, 46.25 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 6시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜 에탄올의 대부분을 제거하고, 다이클로로메탄(60 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5.92 g의 5-메틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀을 수득하였다.
5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00144
메탄올(100 mL) 중의 5-메틸-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀(5.92 g, 33.40 mmol)의 용액에 물(60 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드(3.16 g, 83.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응 혼합물을 농축된 염산으로 산성화시키고, 이후 실온에서 30 분 동안 교반시켰다. 수산화나트륨의 수용액으로 pH 9로 조정한 후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(60 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 5.6 g의 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 180.
중간체 4
1-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 에탄온
Figure pct00145
1-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 에탄온
Figure pct00146
건조한 다이클로로메탄(100 mL) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(5 g, 30.3 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(5.06 mL, 36.3 mmol)을 실온에서 첨가한 후, 아세트산 무수물(3.43 mL, 36.3 mmol)을 0℃에서 질소 하에서 적가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 교반시켜서 온도가 천천히 실온으로 올라가도록 하였다. 혼합물을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 6.28 g의 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
1-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 에탄온
Figure pct00147
10℃에서, 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온(6.27 g, 30.2 mmol)의 냉 용액에 다이클로로메탄(50 mL) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(20.9 g, 90.8 mmol, 75% 순도)의 현탁액을 첨가하였다. 첨가 후, 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시켜서 온도가 천천히 실온으로 올라가도록 하였다. 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액(100 mL × 2)으로 세척하고, 나트륨 설파이트의 포화된 수용액(100 mL × 2) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 다이에틸 에터(50 mL)에서 교반시키고, 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 6 g의 1-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온을 백색 분말로서 수득하였다.
중간체 5
2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00148
에탄올(1.0 L) 중의 1-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온(240 g, 1.0 mol)의 용액에 수산화나트륨(200 g, 5.0 mol) 및 물(700 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(1500 mL × 4)로 추출하였다. 합친 유기층을 염산(2000 mL, 3 N)으로 추출하였다. 산성 수성 층을 에틸 아세테이트(1500 mL × 2)로 세척한 후, 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 pH > 7로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(1500 mL × 4)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜 151 g의 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀1,1-다이옥사이드를 수득하였다(수율: 76%), MS obsd((ESI+) [(M+H)+] 198, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.89(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.56(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.04(s, 2 H), 3.32 - 3.30(m, 2 H), 3.30 - 3.25(m, 2 H), 2.64(s, 1 H).
중간체 6
2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1- 옥사이드
Figure pct00149
1-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 에탄온
Figure pct00150
0℃에서, 다이클로로메탄(700 mL) 중의 1-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온(70 g, 0.33 mol)의 냉 용액에 다이클로로메탄(800 mL) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(67 g, 0.33 mol)의 용액을 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반시켰다. 생성 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액(500 mL × 2) 및 나트륨 설파이트의 포화된 수용액(500 mL × 2)으로 세척하였다. 합친 수성 층을 다이클로로메탄(200 mL × 2)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1~2% 메탄올로 용리함)로 정제하여 57 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 77%).
2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1- 옥사이드
Figure pct00151
중간체 6을, 중간체 5와 유사하게, 1-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온을 사용함으로써 제조하였다(수율: 66%), MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 181, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.52 - 7.48(m, 2 H), 7.33(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 4.21 - 4.11(m, 1 H), 3.82 - 3.80(m, 1 H), 3.62 - 3.50(m, 2 H), 3.22 - 3.19(m, 2 H).
중간체 7
(5Z)-N - 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -5 H -2- 벤즈아제핀 -5-이민
Figure pct00152
에탄올 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-5-온(500 mg, 2.530 mmol), O-메틸 하이드록시아민 하이드로클로라이드(211 mg, 2.530 mmol), 나트륨 아세테이트(208 mg, 2.530 mmol) 및 나트륨 카보네이트(536 mg, 5.060 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켜서 에탄올을 제거하고, 잔여물을 물(15 mL)에 첨가하였다. 물 내의 잔여물을 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 326 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 67%).
중간체 8
5,5- 다이플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H - 벤즈아제핀
Figure pct00153
1-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00154
0℃에서 다이클로로메탄(500 mL) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-1-벤즈아제핀-5-온 하이드로클로라이드(33.7 g, 0.17 mol)의 냉 용액에, 트라이에틸아민(52 g, 0.51 mol)을 적가한 후, 트라이플루오로아세트산 무수물(36 g, 0.17 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 물(300 mL)로 희석시켰다. 수성 층을 다이클로로메탄(500 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중의 16% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 40 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 89%).
1-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온
Figure pct00155
N,N-다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(104 g, 0.468 mol) 중의 2-(트라이플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온(40 g, 0.156 mol)의 용액을 70℃에서 3시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(600 mL) 에 붓고, 다이클로로메탄(800 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(500 mL) 및 염수(500 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중의 16% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 33 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 76%).
5,5- 다이플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H - 벤즈아제핀
Figure pct00156
0℃에서, 메탄올 중의 1-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-2,2,2-트라이플루오로에탄온(33 g, 0.184 mmol)의 냉 용액에 암모니아 메탄올 용액(300 mL, 7 M)을 첨가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(석유 에터 중의 10~25% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 18 g의 목적 생성물을 자주색 오일로서 수득하였다(수율: 83.3%), MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 184, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.64 - 7.60(m, 1 H), 7.34 - 7.25(m, 2 H), 7.16 -7.14(m, 1 H),7.01(s, 2 H), 3.33 - 3.30(m, 2 H), 2.33 - 2.24(m, 2 H).
중간체 9-1
3-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질테트라하이드로퓨란 -3-아민
Figure pct00157
3-( 다이벤질아미노 ) 테트라하이드로퓨란 -3- 카보나이트릴
Figure pct00158
0℃에서 아세트산(100 mL) 중의 다이벤질아민(31.9 g, 162 mmol)의 냉 용액에, 다이하이드로퓨란-3(2H)-온(7.0 g, 81 mmol)을 첨가한 후, 트라이메틸실릴-포르모나이트릴(14.4 g, 145.8 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물(100 mL)에 붓고, 중탄산나트륨으로 pH 7로 조정한 후, 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(150 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.2 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 9.28%).
3-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질테트라하이드로퓨란 -3-아민
Figure pct00159
0℃에서 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 3-(다이벤질아미노)테트라하이드로퓨란-3-카보나이트릴(2.2 g, 7.5 mmol)의 냉 용액에, 리튬 알루미늄 하이드라이드(855 mg, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응물에 물(5 mL)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜 1.3 g의 조 생성물을 수득하였다(수율: 58%).
중간체 9-2
3-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질옥세탄 -3-아민
Figure pct00160
중간체 9-2는, 중간체 9-1과 유사하게, 옥세탄-3-온을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 283.
중간체 9-3
1-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질사이클로부탄아민
Figure pct00161
중간체 9-3은, 중간체 9-1과 유사하게, 사이클로부탄온을 사용함으로써 제조할 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 281.
중간체 9-4
3-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질티에탄 -3-아민
Figure pct00162
3,3- 다이메톡시티에탄
Figure pct00163
N,N-다이메틸포름아마이드(1200 mL) 중의 1,3-다이브로모-2,2-다이메톡시-프로판(102 g, 389 mmol)의 용액에 나트륨 설파이드(66.8 g, 506 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이에틸 에터(1200 mL)로 희석시키고, 물(1200 mL) 및 염수(1200 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 40 g의 생성물을 노르스름한 오일로서 수득하였다(수율: 77%).
티에탄 -3-온
Figure pct00164
다이클로로메탄(2500 mL) 중의 3,3-다이메톡시티에탄(40 g, 600 mmol)의 용액에 다이옥소실란(160 g)을 첨가하였다. 혼합물을 2 일 동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시켜서 바람직한 생성물을 수득하였다.
3-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질티에탄 -3-아민
Figure pct00165
중간체 9-4는, 중간체 9-1과 유사하게, 티에탄-3-온을 사용함으로써 제조할 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 299, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.21 - 7.14(m, 8 H), 7.11 - 7.08(m, 2 H), 3.74(s, 4 H), 3.48 - 3.45(m, 2 H), 3.26(s, 2 H), 2.66 - 2.64(m, 2 H), 1.49(s, 2 H).
중간체 9-5
1-( 아미노메틸 )- N,N - 다이벤질사이클로헥산아민
Figure pct00166
중간체 9-5는, 중간체 9-1과 유사하게, 사이클로헥산온을 사용함으로써 제조할 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 309.
중간체 9-6
(4- 아미노메틸 - 테트라하이드로피란 -4-일)- 다이벤질 -아민
Figure pct00167
중간체 9-6은, 중간체 9-1과 유사하게, 테트라하이드로피란-4-온을 사용함으로써 제조할 수 있다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 311.
중간체 10
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00168
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00169
얼음 배스에서, 다이클로로메탄(30 mL) 중의 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민(3.0 g, 10.6 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산 무수물(2.5 g, 11.7 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응물을 0℃에서 중탄산나트륨의 포화된 수용액을 첨가하여 켄칭하였다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 4.0 g의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00170
메탄올(80 mL) 중의 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(4.0 g, 10.57 mmol)의 용액에 탄소(0.8 g) 상의 20% 수산화팔라듐 및 트라이플루오로아세트산(한 방울)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 수소 하에서 밤새 교반시키고 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시켜서 조 생성물을 수득하고 백색 고체로서 수득하였다.
중간체 11
3급 -부틸 [(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00171
3급 -부틸 {[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 } 카바메이트
Figure pct00172
테트라하이드로퓨란(100 mL) 중의 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민(10.0g, 35.41 mmol)의 용액에 중탄산나트륨의 수용액(8.6 g, 102.4 mmol, 50 mL의 물 내에 용해됨) 및 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(8.9 g, 51.08 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공 농축시켜서 대부분의 유기 용매를 제거하고, 수성 잔여물을 다이클로로메탄(100 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(150 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 13.0 g의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
3급 -부틸 [(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ] 카바메이트
Figure pct00173
메탄올(20 mL) 중의 3급-부틸 {[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}카바메이트(13.0 g, 조물질), 탄소 상의 20% 수산화팔라듐(2.0 g) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 수소 기체(1 bar)하에서 밤새 교반시켰다. 메탄올 중의 암모니아 용액으로 염기성화시킨 후, 생성 혼합물을 여과하고 진공 농축시켜서 5.8 g의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 12
3급 -부틸 [1-(2- 아미노에틸 )- 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00174
3-( 벤질옥시 ) 프로판나이트릴
Figure pct00175
벤질 알콜(108 g, 1 mol) 및 수산화나트륨의 40% 수용액(10 mL)의 혼합물에 프로프-2-엔나이트릴(58.3 g, 1.1 mol)을 첨가하고, 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 혼합물을 1 N 염산으로 중화시키고, 다이클로로메탄(300 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 수산화나트륨 5% 용액(300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 150 g의 목적 화합물을 수득하였다(수율: 93%).
1-[2-( 벤질옥시 )에틸] 사이클로프로판아민
Figure pct00176
다이에틸 에터(400 mL) 중의 3-(벤질옥시)프로판나이트릴(16.9 g 105 mmol)의 용액에 티타늄 아이소프로폭사이드(35.7 mL, 115 mmol) 및 에틸 마그네슘 브로마이드(210 mL, 다이에틸 에터 중의 1 M)를 실온에서 연속으로 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반시킨 후, 보론 트라이플루오라이드 에터레이트(27 mL, 525 mmol)를 첨가하였다. 추가의 0.5 시간 동안 교반시킨 후, 수산화나트륨의 10% 수용액(ca. 5.5 mL)을 상기 혼합물에 도입하였다. 생성 혼합물을 1N 염산으로 pH 3로 산성화한 후, 다이클로로메탄으로 세척하였다. 수성 층을 수산화나트륨의 5% 수용액으로 pH 8~9로 염기성화하고, 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 11 g의 1-[2-(벤질옥시)에틸]사이클로프로판아민을 수득하였다(수율: 55%).
2-(1- 아미노사이클로프로필 )에탄올 하이드로클로라이드
Figure pct00177
1-[2-(벤질옥시)에틸]사이클로프로판아민(13.2 g, 69 mmol), 탄소 상의 10% 팔라듐(3.0 g) 및 프로판-2-올(100 mL)의 혼합물에 프로판-2-올 중의 하이드로클로라이드의 용액(100 mL, 5-6 N)을 첨가하였다. 혼합물을 40℃에서 4 기압의 수소 압력하에서 수소가 소진될 때까지 진탕시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 프로판-2-올로 세척하였다. 여과액을 진공 농축시켜서 8.8 g의 염을 점성 오일로서 수득하였다(수율: 84.6%).
3급- 부틸 [1-(2-하이드록시에틸) 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00178
테트라하이드로퓨란(63 mL) 중의 2-(1-아미노-사이클로프로필)-에탄올 하이드로클로라이드(1:1)(8.8 g, 64.4 mmol)의 용액에 물(1.5 mL), 트라이에틸아민(18.3 mL, 130 mmol) 및 테트라하이드로퓨란(21 mL) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(15.46 g, 70.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 다이에틸 에터(100 mL)에 용해시켰다. 유기 용액을 수성 염산 용액(0.1 N, 50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 물 내에 분말화하고, 여과시켜 9.3 g의 순수한 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 71%).
2-{1-[( 3급 - 부톡시카보닐 )아미노]- 사이클로프로필 }에틸 메탄설포네이트
Figure pct00179
-20℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(120 mL) 중의 3급-부틸 [1-(2-하이드록시에틸)사이클로프로필]카바메이트(8.0 g, 0.04 mol) 및 트라이에틸아민(12.14 g)의 냉 용액에 무수 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 메실클로라이드(17.8 g)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 2 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 얼음물(50 mL)에 붓고, 분리된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 석유 에터로 분말화하고, 여과시켜 9.5 g의 순수한 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(수율: 95%).
3급 -부틸 1-[2-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 -2 H - 아이소인돌 -2-일) 에틸] 사이클로프로필카바메이트
Figure pct00180
무수 N,N-다이메틸포름아마이드(20 ml) 중의 2-{1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-사이클로프로필}에틸 메탄설포네이트(9.5 g, 344.3 mmol)의 용액에 칼륨 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(7.0 g, 37 mmol)을 첨가하였다. 150℃에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 여과시키고, 다이에틸 에터(50 mL)로 세척하였다. 여과액을 염수(50 mL × 3)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 물에 교반시키며 가열하고, 침전물을 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 6.0 g의 순수한 생성물을 오렌지색 고체로서 수득하였다(수율: 53%).
3급 -부틸 [1-(2- 아미노에틸 )- 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00181
에탄올(100 mL) 중의 3급-부틸 1-[2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)에틸] 사이클로프로필카바메이트(3.3 g, 2.4 mmol)의 용액에 하이드라진 수화물(5 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 혼합물을 여과시키고, 다이에틸 에터로 세척하였다. 여과액을 진공 농축시켜 1.5 g의 순수한 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(수율: 75%).
중간체 13
3급 -부틸 [2-(1- 아미노사이클로프로필 )에틸] 카바메이트
Figure pct00182
메틸 1- 아미노사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00183
0℃에서 메탄올(30 mL) 중의 1-아미노사이클로프로판카복실산(1.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(3.5 g, 29.7 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하고, 진공 농축시켜서 1.1 g의 조 생성물을 수득하였다(수율: 100%).
메틸 1-[( 3급 - 부톡시카보닐 )아미노] 사이클로프로판카복실레이트
Figure pct00184
0℃에서 에틸 아세테이트(30 mL) 중의 메틸 1-아미노사이클로프로판카복실레이트(1.1 g, 9.6 mmol) 및 칼륨 바이카보네이트의 수용액(2.88 g, 28.8 mmol, 10 mL의 물 중에 용해됨)의 냉 혼합물에 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(4.15 g, 19.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반시켰다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 2.0 g의 생성물을 수득하였다(수율: 97%).
3급 -부틸 [1-( 하이드록시메틸 ) 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00185
0℃에서 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 1-[(3급-부톡시카보닐)아미노]사이클로프로판카복실레이트(1.2 g, 5.6 mmol)의 냉 용액에 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 리튬 보로하이드라이드(244 mg, 11.2 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이 온도에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 생성 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 0.8 g의 생성물을 수득하였다(수율: 76.2%).
3급 -부틸 [1-( 아자이도메틸 ) 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00186
N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL) 중의 3급-부틸 [1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]카바메이트(1 g, 5.3 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.22 g, 8.0 mmol) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(2.33 g, 8.00 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.22 g, 8.0 mmol) 및 다이페닐포스포릴 아자이드(2.33 g, 8.00 mmol)의 다른 배취를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. 이후 생성 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(30 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 다음 단계에 직접 사용하였다.
3급 -부틸 [1-( 아미노메틸 ) 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00187
3급-부틸 [1-(아자이도메틸)사이클로프로필]카바메이트(60 mL, 상기 단계로부터 수득됨)의 용액을 실온에서 수소 벌룬을 사용하여 수소 대기 하에서 탄소 상의 10% 팔라듐(60 mg)의 존재하에서 밤새 수소화하였다. 반응물을 여과하고 진공 농축시켜서 40 mg의 조 생성물을 수득하였다(수율: 40%).
중간체 14
(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3,3- 다이일 ) 다이메탄아민
Figure pct00188
3,3- 비스(아자이도메틸)티에탄
Figure pct00189
물(30 mL) 중의 3,3-비스(브로모메틸)티에탄(15.0 g, 0.058 mol) 및 테트라부틸아자늄 브로마이드(0.93 g, 5%)의 혼합물에 나트륨 아자이드(9.0 g, 0.138 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반시킨 후, 물(20 mL)로 희석시키고 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 대부분의 다이클로로메탄을 제거하였다. 잔여 용액(24 mL의 다이클로로메탄 중)을 다음 단계에 사용하였다.
3,3- 비스 - 아자이도메틸 - 티에탄 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00190
0℃에서 포름산(5 mL) 및 다이클로로메탄(6 mL)의 혼합물 중의 3,3-비스(아자이도메틸)티에탄(2.5 g, 13.59 mmol)의 용액에 과산화수소(9.2 g, 81.54 mmol)를 천천히 첨가하였다. 실온으로 천천히 가온시킨 후 실온에서 밤새 교반시키고, 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.8 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(두 단계의 수율이 96%임).
(1,1- 다이옥사이도티에탄 -3,3- 다이일 ) 다이메탄아민
Figure pct00191
메탄올(10 mL) 중의 3,3-비스-아자이도메틸-티에탄 1,1-다이옥사이드(1.0 g, 4.63 mmol)의 용액을 수소 대기하에서 밤새 탄소 상의 10% 팔라듐(0.2 g)의 존재하에서 첨가하였다. 생성 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜서 720 mg의 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 15
티에탄 -3,3- 다이일다이메탄아민
Figure pct00192
다이클로로메탄(6 mL) 및 메탄올(50 mL) 중의 3,3-비스(아자이도메틸)티에탄(2.5 g, 13.59 mmol)의 용액을 25 psi의 수소 대기하에서 밤새 탄소 상의 10% 팔라듐(0.8 g)의 존재하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과하고 진공 농축시켜서 1.8 g의 목적 생성물을 수득하였다.
중간체 16
(3,3- 다이플루오로사이클로부탄 -1,1- 다이일 ) 다이메탄아민
Figure pct00193
다이프로판 -2-일 3,3- 다이메톡시사이클로부탄 -1,1- 다이카복실레이트
Figure pct00194
건조한 N,N-다이메틸포름아마이드(900 ml) 중의 나트륨 하이드라이드(96.5 g, 2.413 mol, 60% 미네랄 오일 중)의 교반 현탁액에 1,3-비스(프로판-2-일) 프로판다이오에이트(363.3 g, 1.930 mol)를 질소 하에서 온도가 70℃ 미만으로 유지되는 속도로 적가하였다. 수소 방출이 끝난 후, 혼합물을 130℃로 가열하고, 이후 3-다이브로모-2,2-다이메톡시프로판(252.8 g, 0.965 mol)을 한 분획으로 도입하였다. 혼합물을 48시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 냉 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(300 mL)에 붓고, 메틸 3급-부틸 에터(300 mL)로 추출하였다. 유기 층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 진공 중에서 증류하여(오일 펌프) 52.7 g의 다이프로판-2-일 3,3-다이메톡시사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트를 무색의 오일로서 수득하였다(수율: 58.2%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.02(m J = 6.4 Hz, 2 H), 3.12(s, 6 H), 2.66(s, 4 H), 1.11(d, J = 6.4 Hz, 12 H).
다이프로판 -2-일 3- 옥소사이클로부탄 -1,1- 다이카복실레이트
Figure pct00195
염산(3 N, 55 mL) 중의 다이프로판-2-일 3,3-다이메톡시사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(10.0 g, 34.6 mmol)의 용액을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 6.073 g의 다이프로판-2-일 3-옥소사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트를 연갈색 오일로서 수득하였다(수율: 72.3%).
다이프로판 -2-일 3,3- 다이플루오로사이클로부탄 -1,1- 다이카복실레이트
Figure pct00196
-78℃에서 다이클로로메탄(50 ml) 중의 다이프로판-2-일 3-옥소사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트(5.657 g, 23.3 mmol)의 냉 용액에, 다이클로로메탄(25 ml) 중의 N,N-다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(9.25 ml, 70.05 mmol)의 용액을 질소하에서 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고 24 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 2 N 수용액의 수산화나트륨(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 다이프로판-2-일 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이카복실레이트를 황색 오일로서 수득하였다(수율: 68.8%).
3,3- 다이플루오로사이클로부탄 -1,1- 다이카복실산
Figure pct00197
메탄올(20 ml) 중의 3,3-다이플루오로-사이클로부탄-1,1-다이카복실산 다이아이소프로필 에스터(5.00 g, 18.9 mmol) 및 수산화나트륨(3.00 g, 75.7 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 황백색 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 물 중에 용해시켰다. 수용액을 염산(3 N)으로 pH 3 내지 4로 산성화하였다. 혼합물을 진공 농축시켜서 6.293 g의 조 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이카복실산을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
3,3- 다이플루오로사이클로부탄 -1,1- 다이카복스아마이드
Figure pct00198
티오닐 클로라이드(50 mL) 중의 조 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이카복실산(6.293 g)의 용액을 2 시간 동안 환류하에서 가열하였다. 이후 용액을 진공 농축시켜서 티오닐 클로라이드를 제거하였다. 잔여물에 얼음-냉각 수산화암모늄(10 mL)을 적가하고, 0.5 시간 동안 교반시켰다. 형성된 황백색의 침전물을 여과하여 수집하고, 여과액을 테트라하이드로퓨란으로 추출하였다(3회). 합친 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 고체를 합쳐서 1.858 g의 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이카복스아마이드를 황백색의 고체로서 수득하였다(3 단계의 수율은 55.2%).
(3,3- 다이플루오로사이클로부탄 -1,1- 다이일 ) 다이메탄아민
Figure pct00199
-10℃에서 테트라하이드로퓨란(25 mL) 중의 3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이카복스아마이드(1.858 g, 10.4 mmol)의 냉 용액에, 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.375 g, 62.58 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 30 시간 동안 환류하에서 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 물(2.5 mL), 수산화나트륨의 15% 수용액(7.5 mL) 및 물(2.5 mL)을 연속으로 첨가함으로써 0℃에서 켄칭하였다. 생성 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜서 1.137 g의(3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이일)다이메탄아민의 조 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다(수율: 72.8%).
중간체 17
3-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 -2 H - 아이소인돌 -2-일)-4,4,4- 트라이플루오로부탄오일 클로라이드
Figure pct00200
3-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 -2 H - 아이소인돌 -2-일)-4,4,4- 트라이플루오로부탄산
Figure pct00201
160℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드(5 mL) 중의 무수프탈산(378 mg, 2.54 mmol) 및 3-아미노-4,4,4-트라이플루오로부탄산(200 mg, 1.27 mmol)의 용액을 마이크로파 조사하에서 1시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL × 2) 로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 270 mg의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄산의 생성물을 수득하였다(수율: 37%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 288.
3-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 -2 H - 아이소인돌 -2-일)-4,4,4- 트라이플루오로부탄오일 클로라이드
Figure pct00202
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄산(270 mg, 0.94 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.16 mL, 1.8 8 mmol), 이어서 N,N-다이메틸포름아마이드(1 방울)를 첨가하였다. 가스 생성이 끝난 후, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 진공 농축시킨 후, 잔여물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 다시 진공 농축시켜 280 mg의 생성물을 수득하고(수율: 90%), 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
중간체 18
2- 플루오로부탄 -1,4- 다이아민
Figure pct00203
1,4- 다이브로모 -2- 플루오로부탄
Figure pct00204
다이클로로메탄(80 mL) 중의 1,4-다이브로모부탄-2-올(6.0 g, 25.64 mmol)의 용액에 N,N-다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(6.25 mg, 38.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15 mL)로 희석시키고, 물(15 mL) 및 염수(15 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 4.0 g의 1,4-다이브로모-2-플루오로-부탄을 황색 오일로서 수득하였다.
2,2'-(2- 플루오로부탄 -1,4- 다이일 ) 비스 (1 H - 아이소인돌 -1,3(2 H )- 다이온 )
Figure pct00205
N,N-다이메틸포름아마이드(60 mL) 중의 1,4-다이브로모-2-플루오로-부탄(4.0 g, 17.09 mmol)의 용액에 칼륨 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-1,3-다이온(9.5 g, 51.27 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(60 mL)로 희석시키고, 물(60 mL), 염수(60 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 4.5 g의 2,2'-(2-플루오로부탄-1,4-다이일)비스(1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온)을 백색 고체로서 수득하였다.
2- 플루오로부탄 -1,4- 다이아민
Figure pct00206
에탄올(20 mL) 중의 2,2'-(2-플루오로부탄-1,4-다이일)비스(1H-아이소인돌-1,3(2H)-다이온)(1.0 g, 2.73 mmol) 및 하이드라진 수화물(0.68 g, 13.6 mmol)의 혼합물을 16 시간 동안 환류 하에서 가열시켰다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켜서 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 사용하였다.
중간체 19
3급 -부틸(4 S )-4-( 아미노메틸 )-2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00207
3급 -부틸(4 S )-4-[( 벤질아미노 ) 메틸 ]-2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00208
3급-부틸(4S)-4-포름일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.0 g, 4.36 mmol), 페닐메탄아민(491 mg, 4.58 mmol) 및 톨루엔(8 mL)의 혼합물을 2시간 동안 교반시켜서 환류하에서 가열시켰다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 1,2-다이클로로에탄(10 mL)에 용해시키고, 나트륨 비스(아세틸옥시)보란우이딜 아세테이트(2.31 g, 10.91 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시킨 후, 물(25 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(25 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 849 mg의 생성물을 수득하였다.
3급 -부틸(4 S )-4-( 아미노메틸 )-2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00209
3급-부틸(4S)-4-[(벤질아미노)메틸]-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(810 mg, 2.53 mmol), 탄소 상의 수산화팔라듐(81 mg) 및 메탄올(20 mL)의 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 밤새 교반시켰다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 SPE(12 mL 튜브, 2 그램의 DSC-SCX)로 정제하여 순수한 생성물을 수득하였다.
중간체 20
3급 -부틸 2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥트 -8- 일카바메이트
Figure pct00210
6-벤질-8-나이트로-2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.4]옥탄
Figure pct00211
다이클로로메탄(60 mL) 중의 벤질-메톡시메틸-트라이메틸실라닐메틸-아민(3.0 g, 12.6 mmol) 및 3-나이트로메틸렌-옥세탄(1.38 g, 12.0 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.93 mL, 12.6 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 나트륨 카보네이트로 켄칭하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2 g의 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
6-벤질-2-옥사-6- 아자 - 스피로[3.4]옥트 -8- 일아민
Figure pct00212
6-벤질-8-나이트로-2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄(2 g, 8.1 mmol), 철 분말(2.3 g, 40.5 mmol), 암모늄 클로라이드(4.3 g, 81 mmol), 메탄올(40 mL) 및 물(8 mL)의 혼합물을 2 시간 동안 80℃에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드로 여과시켰다. 여과액을 감압하에서 농축시키고, 잔여물을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
3급 -부틸(6-벤질-2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥트 -8-일)카바메이트
Figure pct00213
6-벤질-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-8-일아민(상기 제조됨), 나트륨 카보네이트(1.46 g, 13.74 mmol), 다이클로로메탄(20 mL) 및 물(20 mL)의 혼합물에 다이-3급-부틸 다이카보네이트(1.8 g, 8.24 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 분리된 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피 상에서 정제하여 1.5 g의 생성물을 무색의 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
3급 -부틸 2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥트 -8- 일카바메이트
Figure pct00214
메탄올(50 mL) 중의 6-벤질-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-8-일아민(1.5 g, 4.71 mmol)의 용액에 수산화팔라듐(탄소 상의 20%, 300 mg)를 첨가하였다. 수소 대기 하에서 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜서 900 mg의 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 21
N -(3- 메틸피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00215
N -(1-벤질-3- 메틸피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
Figure pct00216
0℃에서 아세토나이트릴(10 mL) 중의 1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-올(1.0 g, 5.2 mmol)의 용액에, 농축된 황산(10 mL)을 천천히 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 얼음물에 부었다. 반응 혼합물을 칼륨 카보네이트의 포화된 수용액으로 pH 7로 조정하고, 생성 혼합물을 다이클로로메탄(200 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 600 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 50%).
N -(3- 메틸피롤리딘 -3-일)- 아세트아마이드
N-(1-벤질-3-메틸피롤리딘-3-일)-아세트아마이드(600 mg, 2.6 mmol), 탄소 상의 팔라듐(400 mg, 10%) 및 에탄올(20 mL)의 혼합물을 40℃에서 16 시간 동안 50 Psi의 수소하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시켜서 200 mg의 목적 생성물을 수득하고(수율: 54%), 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
중간체 22
2- 플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00218
2- 플루오로프로판다이아마이드
Figure pct00219
메탄올(100 mL) 중의 1,3-다이에틸 2-다이플루오로프로판다이오에이트(25 g, 140.4 mmol)의 용액에 질소 대기 하에서 메탄올 중의 암모니아 용액(80 mL, 7 N, 560 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 석유 에터 중에서 분말화하여 16.3 g의 2-플루오로프로판다이아마이드를 백색 고체로서 수득하였다(수율: 97%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 121.
2- 플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00220
테트라하이드로퓨란(200 mL) 중의 2-플루오로프로판다이아마이드(16.3 g, 136 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 보란-테트라하이드로퓨란 착물(800 mL, 800 mmol, 1 M)의 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하면서 가열한 후, 얼음 배스에서 냉각시키고, 메탄올(100 mL)로 추가로 30 분 동안 교반시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 메탄올(100 mL) 중에 용해하고, 용액을 진공 농축시켰다. 잔여물에 물(10 mL)을 첨가하고, 수용액이 포화될 때까지 냉각하면서 수산화칼륨을 첨가하였다. 혼합물을 다이에틸 에터(20 mL × 2)로 추출하고, 합친 유기층을 수산화칼륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 7.5 g의 2-플루오로프로판-1,3-다이아민을 수득하였다(수율: 60%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 93.
중간체 23
벤질 6-옥사-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -3- 카복실레이트
Figure pct00221
다이클로로메탄(60 mL) 중의 1-벤질옥시카보닐-3-피롤린(2.5 g)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(6.08 g, 50-60% 순도)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 72 시간 동안 교반시킨 후, 포화된 나트륨 티오설페이트 용액(50 mL)을 첨가하였다. 추가의 30 분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 클로로포름(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 수산화나트륨의 2 N 수용액(50 mL × 2) 및 염수(50 mL)로 연속으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 2.79 g의 조 벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트를 오일로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 220.
트랜스 -(±)-벤질-3-아미노-4- 하이드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00222
상기 단계에서 수득된 조 벤질 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(2.79 g), 및 암모니아(20 mL)의 28% 수용액의 혼합물을 40℃에서 2일 동안 밀폐된 튜브 내에서 교반시킨 후, 수산화나트륨의 2 N 수용액(25 mL)을 도입하고, 혼합물을 클로로포름(25 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 2.67 g의 조 트랜스-벤질-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 오일로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 237.
트랜스 -(±)-벤질-3-[( 3급 - 부톡시카보닐 )아미노]-4- 하이드록시피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00223
얼음물 배스에서, 클로로포름(25 mL) 중의 트랜스-벤질-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(2.67 g)의 냉 용액에 클로로포름(10 mL) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.7 g)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2.7 g의 트랜스-벤질-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 결정으로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 337.
트랜스 -(±)- 3급 -부틸 [4- 하이드록시피롤리딘 -3-일] 카바메이트
Figure pct00224
메탄올(31 mL) 및 테트라하이드로퓨란(7 mL) 중의 트랜스-3-3급-부톡시카보닐아미노-4-하이드록시-피롤리딘-1-카복실산 벤질 에스터(3.9 g)의 용액에 수산화팔라듐(탄소 상의 20 wt% 팔라듐, 500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 내지 45 psi의 수소 대기 하에서 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 다이아이소프로필에터의 혼합물 내에 첨가하고, 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 진공 농축시켜서 2.0 g의 트랜스-3급-부틸 [4-하이드록시피롤리딘-3-일]카바메이트를 분말로서 수득하였다(수율: 94%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 203.
중간체 24
트랜스 -(±)-벤질 3-아미노-4- 플루오로피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00225
트랜스 -(±)-벤질 3- 아자이도 -4- 플루오로피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00226
메탄올(20 mL) 중의 벤질-6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(2.5 g)의 용액에 물(5 mL), 암모늄 클로라이드(550 mg) 및 나트륨 아자이드(1.5 g)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 65℃에서 21 시간 동안 가열하였다. 고체를 여과하여 제거하고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 수산화나트륨의 15% 수용액(30 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 2.7 g의 트랜스-(±) 벤질-3-아자이도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 250.
트랜스 -(±)-벤질 3- 아자이도 -4- 플루오로피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00227
-78℃에서 다이클로로메탄(110 mL) 중의 트랜스-(±) 벤질-3-아자이도-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(6.5 g)의 냉 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(6.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시킨 후, 진공 농축시키고. 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL) 중에 용해시키고, 용액을 포화된 중탄산나트륨(100 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 1% 메탄올로 용리함)로 정제하여 5.7 g의 트랜스-(±) 벤질-3-아자이도-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
트랜스 -(±)-벤질 3-아미노-4- 플루오로피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00228
테트라하이드로퓨란(100 mL) 및 물(10 mL) 중의 트랜스-(±) 벤질-3-아자이도-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(4.33 g)의 용액에 트라이페닐포스핀(4.5 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해하였다. 용액을 시트르산의 15% 수용액(30 mL × 2)으로 추출하고, 수성 층을 합치고, 농축된 수성 수산화암모늄으로 약 pH 9로 염기성화 한 후, 에틸 아세테이트(50 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 트랜스-(±)-벤질 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 수득하였다.
중간체 25
트랜스- (±)- 3급 - 부틸(4-플루오로피롤리딘-3-일)카바메이트
Figure pct00229
트랜스- (±)-1-벤질-3-[( 3급 - 부톡시카보닐 )아미노]-4- 플루오로피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00230
얼음물 배스에서, 클로로포름(25 mL) 중의 트랜스-(±)-벤질-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(2.39 g)의 냉 용액에 클로로포름(10 mL) 중의 다이-3급-부틸 다이카보네이트(3.7 g)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 19 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 유기 층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2.9 g의 트랜스-(±)-1-벤질-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 결정으로서 수득하였다(수율: 90%).
트랜스 -(±)- 3급 -부틸(4- 플루오로피롤리딘 -3-일) 카바메이트
Figure pct00231
메탄올(31 mL) 및 테트라하이드로퓨란(7 mL) 중의 트랜스-(±)-1-벤질-3-[(3급-부톡시카보닐)아미노]-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(3.39 g)의 용액에 수산화팔라듐(탄소 상의 20 wt%, 500 mg)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 내지 45 psi의 수소 대기 하에서 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 다이아이소프로필에터의 혼합물 중에서 분말화하고, 여과시켜 불용성 물질을 제거하였다. 여과액을 진공 농축시켜서 1.5 g의 트랜스-(±)-3급-부틸(4-플루오로피롤리딘-3-일) 카바메이트를 분말로서 수득하였다(수율: 74%).
중간체 26
3급 -부틸(4 S )-4- 에테닐 -2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00232
3- 3급 -부틸 4- 메틸 (4 R )-2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3,4- 다이카복실레이트
Figure pct00233
톨루엔 중의 메틸(2R)-2-{[(3급-부톡시)카보닐]아미노}-3-하이드록시프로파노에이트(22 g, 0.1 mol), 2,2-다이메톡시프로판(20.8 g, 0.2 mol) 및 4-메틸벤젠-1-설폰 산(0.5 g)의 용액을 110℃에서 밤새 교반하며 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 0.6 mbar에서 증류시켜 16.5 g의 3-3급-부틸 4-메틸(4R)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트를 호박색 오일로서 수득하였다(수율: 63.6 %).
3급 -부틸(4 R )-4- 포름일 -2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00234
-78℃에서 건조한 다이클로로메탄(300 mL) 중의 3-3급-부틸 4-메틸(4R)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3,4-다이카복실레이트(16.5 g, 63.6 mmol)의 냉 용액에, 아르곤 하에서 헥산(127.6 mL, 127.2 mmol) 중의 1.0 M 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드의 냉 용액을 첨가하였다. 첨가 속도는 내부 온도가 -65℃ 미만을 유지하도록 조절하고, 반응이 완료하는데 1 시간이 걸렸다. 반응 혼합물을 아르곤 하에서 추가의 2 시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 내부 온도가 -65℃ 미만을 유지하도록 60 mL의 냉 메탄올(-78℃)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 0.7 mbar에서 증류시켜 3급-부틸(4R)-4-포름일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(10 g, 68.5 %)를 무색의 액체로서 수득하였다.
3급 -부틸(4 S )-4- 에테닐 -2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00235
건조한 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 메틸트라이페닐포스피늄 브로마이드(3.1 g, 8.64 mmol)의 용액에 헥산 중의 나트륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드의 용액(1.0 M, 8.64 mL, 8.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 20 분 동안 교반시키고, 건조한 테트라하이드로퓨란(20 mL) 내의 (4R)-4-포름일-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.8 g, 7.86 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔여물을 플래시 컬럼에 의해 정제하여 3급-부틸(4S)-4-에테닐-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(1.5 g, 83.9%)를 무색의 액체로서 수득하였다.
중간체 27
피리다진 -3- 카복스아마이드
Figure pct00236
건조한-얼음 배스에서, 테트라하이드로퓨란(40 mL) 중의 피리다진-3-카복실산(1.0 g, 8.06 mmol)의 냉 용액에 4-메틸-모폴린(0.9 g, 8.87 mmol) 및 아이소프로필 클로로포름에이트(1.1 g, 8.87 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 -30℃에서 6 시간 동안 교반시킨 후, 암모니아 수용액(8 mL, 10% W/W)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 황산수소 칼륨의 포화된 수용액(50 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜서 202.5 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 20.4%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 124, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.45 - 9.35(t, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.58(s, 1 H), 8.23 - 8.15(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 - 7.88(m, 2 H).
중간체 28
옥세탄 -3,3- 다이일다이메탄아민
Figure pct00237
3,3- 비스 - 아자이도메틸 - 옥세탄
Figure pct00238
물(65 ml) 중의 3,3-비스(브로모메틸)옥세탄(25 g, 100 mmol) 및 나트륨 아자이드(14.3 g, 220 mmol)의 혼합물에 테트라부틸아자늄 브로마이드(1.61 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 18.7 g의 3,3-비스-아자이도메틸-옥세탄을 연황색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
옥세탄 -3,3- 다이일다이메탄아민
Figure pct00239
메탄올(15 ml) 중의 3,3-비스-아자이도메틸-옥세탄(18.7 g)의 용액을 탄소 상의 10% 팔라듐(1.8 g)의 존재하에서 수소 대기 하에서 실온에서 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜서 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민(12 g)을 연황색 고체로서 수득하였다.
중간체 29
옥세탄 -3- 일리덴 - 아세토나이트릴
Figure pct00240
건조한 다이클로로메탄(150 ml) 중의 옥세탄-3-온(5 g, 69.4 mmol)의 용액에 (트라이페닐포스포아닐리덴)아세토나이트릴(20.9 g, 69.4 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 6 시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 실리카겔 패드(펜탄 중의 30 내지 50% 다이에틸 에터로 용리함)를 통해 여과시켜서 5.2 g의 옥세탄-3-일리덴-아세토나이트릴을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 79%).
3-( 벤질아미노 ) 옥세탄 -3- 아세토나이트릴
Figure pct00241
옥세탄-3-일리덴-아세토나이트릴(950 mg, 10 mmol) 및 페닐메탄아민(1.31 ml, 12 mmol)의 혼합물을 60℃에서 5 시간 동안 질소 하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼(헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트로 용리함)으로 정제하여 1.65 g의 3-(벤질아미노)옥세탄-3-아세토나이트릴을 무색의 오일로서 수득하였다(수율: 81.7%).
3-( 아미노에틸 )- N- 벤질옥세탄 -3-아민
Figure pct00242
0℃에서 무수 다이에틸 에터(40 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(327 mg, 8.6 mmol)의 냉 슬러리에, 무수 다이에틸 에터(10 mL) 중의 3-(벤질아미노)옥세탄-3-아세토나이트릴(1.0 g, 4.3 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 2 시간 동안 교반시킨 후, 황산 이나트륨 10수화물을 천천히 도입시킴으로써 반응물을 켄칭하였다. 30 분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 필터 케이크를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼으로 정제하여 800 mg의 3-(아미노에틸)-N-벤질옥세탄-3-아민을 연황색 오일로서 수득하였다(수율: 79%).
중간체 30
Figure pct00243
중간체 4의 공정에서, 1-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온과 유사하게, 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질티에탄-3-아민(중간체 9-4)을 3-클로로퍼옥시벤조산으로 산화시켜 상기 중간체를 제조하였다.
하기 실시예는 상기 반응식에서 개략된 일반적인 방법에 의해 제조하였다. 이들은 본 발명의 의미를 설명하기 위한 목적이고, 어떤 이유에서든 본 발명의 의미를 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00244
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-8- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00245
8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(0.63 g, 3.2 mmol), 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(0.68 g, 3.2 mmol) 및 n-부탄올(4 mL)의 혼합물을 5 mL 의 마이크로파 처리 병 내에서 2.5 시간 동안 160℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 제거하였다. 잔여물을 에탄올 및 다이클로로메탄의 혼합물 용매에 용해시킨 후, 진공 농축시키고 다이클로로메탄을 제거하였다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 다이에틸 에터 및 석유 에터로 세척하고, 진공 건조시켜 0.59 g의 생성물을 연한 백색 고체로서 수득하였다(수율: 50%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 371.
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-8- 메톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00246
메탄올(15 mL) 및 물(6 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(0.40 g, 1.1 mmol) 및 나트륨 메타퍼요오데이트(0.71 g, 3.3 mmol)의 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 제거한 후, 잔여물을 메탄올(15 mL)중에 용해시켰다. 물(6 mL) 중의 칼륨 퍼요오데이트(0.17 g, 1.1 mmol)의 용액을 상기 용액에 적가하여 0℃로 냉각시켰다. 2 시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 추출하였다. 유기 층을 짧은 실리카겔 컬럼을 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 농축시켜서 0.40 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 90%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 403.
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00247
톨루엔(5 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(50 mg, 0.13 mmol), 세슘 카보네이트(80 mg, 0.26 mmol), 팔라듐 아세테이트(2.8 mg, 0.013 mmol), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(11 mg, 0.019 mmol) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민(54 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 4시간 동안 120℃에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 0.5% 트라이에틸아민 및 5% 메탄올로 용리함)로 정제하여 50 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(수율: 59%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 649.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00248
메탄올(20 mL) 중의 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(50 mg, 0.077 mmol), 탄소 상의 10% 수산화팔라듐(100 mg) 및 트라이플루오로아세트산(0.2 mL)의 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 수소 기체(1 bar) 하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 pH >9 로 염기성화시킨 후 다이클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 이후 진공 농축시키고. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 28%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.56(brs, 2 H), 7.44(brs, 1 H), 7.18(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.22(s, 1 H), 5.27 - 5.13(m, 2 H), 4.74 - 4.55(m, 4 H), 4.50(brs, 2 H), 3.86(s, 3 H), 3.81 - 3.72(m, 2 H), 3.71 - 3.60(m, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 1-2
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(8- 플루오로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00249
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 1-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린, 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(dd, J = 8.46, 5.18 Hz, 1 H), 7.77 - 7.64(m, 2 H), 7.47(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.43 - 7.25(m, 2 H), 6.20(s, 1 H), 5.19(brs, 2 H), 4.68 - 4.57(m, 6 H), 3.70(s, 2 H), 3.67 - 3.56(m, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 1-3
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(7- 플루오로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00250
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 1-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린, 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02(dd, J = 8.72, 5.43 Hz, 1 H), 7.79 - 7.65(m, 2 H), 7.46(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.17(td, J = 8.40, 2.65 Hz, 1 H), 6.17(s, 1 H), 5.17(brs, 2 H), 4.68 - 4.41(m, 6 H), 3.72 - 3.64(m, 2 H), 3.64 - 3.53(m, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 1-4
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(9- 플루오로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00251
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 1-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린, 9-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 - 7.65(m, 2 H), 7.60(td, J = 7.96, 4.80 Hz, 1 H), 7.46(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.32(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 7.17(dd, J = 10.36, 8.34 Hz, 1 H), 6.15(s, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.68 - 4.53(m, 4 H), 4.45(brs, 2 H), 3.86 - 3.73(m, 2 H), 3.65(s, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 1-5
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(7- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00252
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 1-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린, 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.57(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.30 - 7.21(m, 1 H), 6.96(dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1 H), 6.35(t, J = 5.31 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.04(brs, 2 H), 4.45 - 4.39(m, 6 H), 3.92 - 3.75(m, 3 H), 3.62 - 3.45(m, 4 H), 2.37(s, 3 H).
실시예 1-6
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(8- 클로로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00253
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 1-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린, 8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 - 7.88(m, 2 H), 7.77(s, 1 H), 7.64(dd, J = 8.08, 2.27 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.21(brs, 2 H), 4.84 - 4.56(m, 4 H), 4.53(brs, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.68(brs, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 1-7
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(7- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-4-아민
Figure pct00254
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 1-1과 유사하게, 2,4-다이클로로퀴놀린, 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.79(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.57(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.30 - 7.21(m, 1 H), 6.96(dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1 H), 6.35(t, J = 5.31 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.04(brs, 2 H), 4.45(d, J = 5.81 Hz, 2 H), 4.39(d, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.92 - 3.75(m, 3 H), 3.62 - 3.45(m, 4 H), 2.37(s, 3 H).
실시예 2-1
N -[(3- 아미노테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00255
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 테트라하이드로퓨란 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00256
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(400 mg, 1.08 mmol, 실시예 1-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 3-(아미노메틸)- N,N-다이벤질 테트라하이드로퓨란-3-아민(385 mg, 1.3 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(207 mg, 2.16 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(50 mg) 및 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(200 mg)의 혼합물을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 270 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 39.7%).
N -[(3- 아미노테트라하이드로퓨란 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00257
메탄올(20 mL) 중의 N-{[3-(다이벤질아미노) 테트라하이드로퓨란-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(270 mg, 0.43 mmol), 활성 탄소 상의 10% 수산화팔라듐(300 mg)의 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 수소 기체(1 bar) 하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 21 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 10.8%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 7.98(m, 2 H), 7.89 - 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.66(m, 2 H), 7.59 - 7.56(m, 2 H), 6.22 - 6.20(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.5(s, 2 H), 4.08 - 3.97(m, 4 H), 3.88 - 3.73(m, 3 H), 2.81(s, 2 H), 2.46(s, 3 H), 2.31(s, 2 H).
실시예 2-2
N-[( 3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00258
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.62(td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43(m, 2 H), 7.30(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.20(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.63(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.59(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.59(brs , 2 H), 3.68(s, 2 H), 3.59(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 2-3
N -[(4- 아미노테트라하이드로 -2 H -피란-4-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3-다이하이드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00259
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 4-(아미노메틸)-N,N-다이벤질테트라하이드로-2H-피란-4-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68(s, 1 H), 7.64 - 7.60(m, 1 H), 7.44(m, 2 H), 7.29(dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.54(brs, 2 H), 3.86 - 3.74(m, 4 H), 3.58(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.42(s, 3 H), 2.18(dd, J = 2.4, 4.8 Hz, 2 H), 1.88 - 1.81(m, 2 H), 1.57(m, 2 H).
실시예 2-4
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(8- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-4-아민
Figure pct00260
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.72 - 7.60(m, 1 H), 7.49 - 7.35(m, 3 H), 7.09(ddd, J = 8.21, 5.18, 3.03 Hz, 1 H), 6.52(t, J = 5.43 Hz, 1 H), 6.22(s, 1 H), 5.06(brs, 2 H), 4.45(d, J = 6.06 Hz, 3 H), 4.38(d, J = 6.06 Hz, 3 H), 3.61(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.56(d, J = 5.31 Hz, 2 H), 2.31(s, 3 H).
실시예 2-5
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-(8- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00261
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 3.03 Hz, 2 H), 7.41(d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.25(dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1 H), 6.42(t, J = 5.56 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.05(brs, 2 H), 4.45(d, J = 5.81 Hz, 3 H), 4.39(d, J = 6.06 Hz, 3 H), 3.60(t, J = 4.55 Hz, 2 H), 3.55(d, J = 5.31 Hz, 2 H), 2.37(s, 3 H), 2.31(s, 3 H).
실시예 2-6
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥트 -8-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00262
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 6-벤질-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-8-일아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.08(m, 2 H), 7.90 - 7.88( d, J = 7.2, 1 H), 7.75 - 7.70(m, 2 H), 7.65 - 7.59(m, 2 H), 6.36(s, 1 H), 5.38 - 5.36(d, J = 8.8, 2 H), 5.20 - 5.10(m, 1 H), 4.80 - 4.79(m, 2 H), 4.74 - 4.72(m, 2 H), 4.56 - 4.54(d, J = 7.2, 2 H), 3.90 - 3.87(m, 1 H), 3.81 - 3.75(m, 4 H), 3.60 - 3.50(m, 1 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 2-7
N -[2-(3- 아미노옥세탄 -3-일)에틸]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00263
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노에틸)-N-벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 - 7.89(t, 1 H), 7.89 - 7.87(t, 1 H), 7.64 - 7.60(m, 2 H), 7.49 - 7.45(m, 1 H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.24 - 7.21(m, 1 H), 6.87(t, J = 10.4 Hz, 1 H), 6.05(s, 1 H), 5.08(s, 2 H), 4.39(m, 6 H), 3.63(t, J = 9.2 Hz, 2 H), 3.41 - 3.36(m, 2 H), 2.41(s, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.08(t, J = 14.4 Hz, 2 H).
실시예 2-8
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-(5- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00264
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03(dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.71 - 7.64(m, 2 H), 7.46(ddd, J = 8.15, 6.63, 1.64 Hz, 2 H), 7.33(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.15(s, 1 H), 5.86(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 4.64 - 4.53(m, 4 H), 4.40 - 4.25(brs, 2 H), 3.70(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 3.62 - 3.58(m, 2 H), 3.57 - 3.49(m, 1 H), 2.43(s, 3 H), 2.00(d, J = 7.07 Hz, 3 H).
실시예 2-9
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00265
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 - 7.74(m, 2 H), 7.58 - 7.38(m, 3 H), 7.22 - 7.03(m, 2 H), 6.23(s, 1 H), 5.12(brs, 2 H), 4.70 - 4.46(m, 6 H), 3.81(s, 3 H), 3.70(s, 2 H), 3.65 - 3.52(m, 2 H).
실시예 2-10
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-1,6- 나프티리딘 -4-아민
Figure pct00266
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-1,6-나프티리딘-2-일) -2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-1,6-나프티리딘을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.15(s, 1 H), 8.28 - 8.80(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.00 - 7.95(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.95 - 7.90(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.62 - 7.58(t, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40(m, 2 H), 6.31(s, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.65 - 4.58(m, 6 H), 3.80(s, 2 H), 3.60 - 3.50(t, J = 2.8 Hz, 2 H).
실시예 2-11
N -[(1- 아미노사이클로헥실 ) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00267
표제 화합물을, 반응식 4에 따라 실시예 2-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(아미노메틸)-N,N-다이벤질사이클로헥산아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 - 7.99(dd, J = 1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 7.65 - 7.63(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.46(m, 2 H), 7.34 - 7.25(m, 3 H), 5.86(s, 1 H), 5.64(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.56(s, 2 H), 3.55(s, 2 H), 3.05 - 3.04(d, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.41(s, 3 H), 1.98(s, 4 H), 1.56(m, 10 H).
실시예 3-1
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(8- 플루오로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3-다이하이드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00268
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 8-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(200 mg, 0.51 mmol, 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린을 사용함으로써 실시예 2-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 나트륨 3급-부톡사이드(96 mg, 1.02 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(42 mg, 0.051 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(29 mg, 0.051 mmol), 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민(89 mg, 0.77 mmol)의 혼합물을 밀폐된 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1.5 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 48 mg의 생성물을 백색 생성물로서 수득하였다(수율: 20%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 471, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(dd, J = 8.34, 5.05 Hz, 1 H), 7.74(t, J = 5.56 Hz, 2 H), 7.54(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.46 - 7.29(m, 2 H), 6.19(s, 1 H), 5.23(brs, 2 H), 4.69 - 4.58(m, 8 H), 3.78(s, 2 H), 3.69(brs, 2 H), 3.41(s, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 3-2
N -{[3-( 벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 클로로 -2-(7- 플루오로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00269
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)-N-벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 567, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 8.72, 5.43 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.71(dd, J = 9.09, 2. 53 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.39(dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 7.07 Hz, 2 H), 7.25 - 7.16(m, 2 H), 7.16 - 7.04(m, 2 H), 6.13(s, 1 H), 5.15(brs, 2 H), 4.71(d, J = 6.57 Hz, 2 H), 4.54(d, J = 6.57 Hz, 4 H), 3.77(s, 2 H), 3.72(s, 2 H), 3.56(t, J = 4.93 Hz, 2 H).
실시예 3-3
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(7- 플루오로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00270
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 3-2에서와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 477, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 - 7.94(m, 2 H), 7.72(dd, J = 8.97, 2.65 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.43(dd, J = 8.84, 2.27 Hz, 1 H), 7.15(td, J = 8.46, 2.53 Hz, 1 H), 6.23(s, 1 H), 5.18(brs, 2 H), 4.73 - 4.60(m, 4 H), 4.51(brs, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.59(t, J = 4.67 Hz, 2 H).
실시예 3-4
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(7- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-4-아민
Figure pct00271
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41(brs, 3 H), 8.02(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.68(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.60(t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.31(t, J = 7.20 Hz, 1 H), 7.01(dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.20(br. s,2 H), 4.64(s, 4 H), 4.54(brs, 2 H), 3.92(s, 3 H), 3.81(s, 2 H), 3.69 - 3.55(m, 2 H), 3.47(s, 2 H).
실시예 3-5
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(7- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00272
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 483, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.64(s, 1 H), 7.51 - 7.39(m, 2 H), 7.31(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.91(dd, J = 8.59, 2.53 Hz, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.10(brs, 2 H), 4.69 - 4.44(m, 6 H), 3.90(s, 3 H), 3.74 - 3.61(m, 2 H), 3.57 - 3.52(m, 2 H), 3.18(s, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 3-6
N -{[3-({[2-(7- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노} 메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 } 아세트아마이드
Figure pct00273
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아세트아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 525, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.47(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.33(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 6.94(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.18(s, 1 H), 5.12(s, 2 H), 4.61 - 4.54(m, 6 H), 3.90(s, 3 H), 3.68(s, 2 H), 3.67 - 3.63(m, 2 H), 3.59 - 3.51(m, 2 H), 2.44(s, 3 H), 2.05(s, 3 H).
실시예 3-7
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(8- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00274
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 - 7.69(m, 3 H), 7.57 - 7.49(m, 1 H), 7.47 - 7.34(m, 2 H), 7.19 - 7.06(m, 1 H), 6.17(s, 1 H), 5.11(brs, 2 H), 4.68 - 4.39(m, 6 H), 3.67(s, 2 H), 3.63(q, J = 7.07 Hz, 1 H), 3.55(t, J = 4.55 Hz, 2 H), 3.15(s, 2 H), 2.33(s, 3 H).
실시예 3-8
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-(8- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00275
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 8-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.74 - 7.62(m, 2 H), 7.58(s, 1 H), 7.43(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.32 - 7.20(m, 2 H), 6.07(s, 1 H), 4.99(brs, 2 H), 4.62 - 4.48(m, 4 H), 4.48 - 4.18(m, 2 H), 3.65 - 3.60(m, 2 H), 3.44(brs, 2 H), 3.11(s, 2 H), 2.43 - 2.26(m, 3 H), 2.14(s, 3 H).
실시예 3-9
[3-({[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]아미노} 메틸 ) 옥세탄 -3-일]메탄올
Figure pct00276
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 - 7.96(m, 1 H), 7.90(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.68 - 7.54(m, 2 H), 7.45(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 7.35 - 7.20(m, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.60(d, J = 6.06 Hz, 3 H), 4.51(d, J = 6.06 Hz, 3 H), 3.98(s, 2 H), 3.67(s, 2 H), 3.58(t, J = 4.67 Hz, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 3-10
(2 S )-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00277
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (2S)-3-아미노프로판-1,2-다이올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.63(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.50 - 7.35(m, 2 H), 7.29(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 4.04 - 3.89(m, 1 H), 3.69(d, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.64 - 3.49(m, 4 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 3-11
(2 R )-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00278
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (2R)-3-아미노프로판-1,2-다이올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.63(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.50 - 7.35(m, 2 H), 7.29(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 4.04 - 3.89(m, 1 H), 3.69(d, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.64 - 3.49(m, 4 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 3-12
N -{[1-( 아미노메틸 )-3,3- 다이플루오로사이클로부틸 ] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00279
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3,3-다이플루오로사이클로부탄-1,1-다이일)다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 487, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.89(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.80 - 7.68(m, 2 H), 7.68 - 7.56(m, 2 H), 6.15(s, 1 H), 5.37(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 3.80(s, 2 H), 3.79 - 3.67(m, 2 H), 3.44(s, 2 H), 2.76(t, J = 12.25 Hz, 4 H), 2.51(s, 3 H).
실시예 3-13
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00280
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 489, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.83 - 7.74(m, 1 H), 7.58 - 7.44(m, 2 H), 7.44 - 7.33(m, 1 H), 7.14(dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1 H), 6.24(s, 1 H), 5.11(brs, 2 H), 4.61(q, J = 6.74 Hz, 6 H), 3.82(s, 3 H), 3.69(s, 2 H), 3.63 - 3.50(m, 2 H), 2.05(s, 2 H).
실시예 3-14
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 클로로 -2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00281
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 3-13에서와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 503, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23(s, 1 H), 7.88(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.73(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.65 - 7.51(m, 2 H), 7.21(dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1 H), 6.30(s, 1 H), 5.26(brs, 2 H), 4.76 - 4.60(m, 6 H), 4.56(brs, 1 H), 3.91(s, 2 H), 3.85(s, 3 H), 3.69(brs, 2 H), 3.52(s, 2 H).
실시예 3-15
트랜스 - N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 사이클로헥산 -1,2- 다이아민
Figure pct00282
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 트랜스-사이클로헥산-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 7.96(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.60(td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1 H), 7.50 - 7.38(m, 2 H), 7.28(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.20 - 5.11(m, 2 H), 3.72 - 3.60(m, 1 H), 3.58 - 3.49(m, 1 H), 3.42 - 3.35(m, 2 H), 3.35 - 3.30(m, 1 H), 2.87(td, J = 10.17, 3.92 Hz, 1 H), 2.42(s, 3 H), 2.10(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 2.01(d, J = 13.14 Hz, 1 H), 1.89(d, J = 8.08 Hz, 2 H), 1.67 - 1.56(m, 1 H), 1.51 - 1.41(m, 2 H), 1.32 - 1.17(m, 1 H).
실시예 3-16
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- 사이클로헥산 -1,3- 다이아민
Figure pct00283
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 사이클로헥산-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.57(d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.53 - 7.47(m, 2 H), 7.37(t, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26(m, 2 H), 5.86(s, 1 H), 5.16 - 5.00(m, 2 H), 3.65 - 3.50(brs, 4 H), 3.16(brs, 1 H), 2.42(s, 3 H), 2.45 - 2.38(m, 1 H), 2.29(d, J = 11.1 Hz, 1 H), 2.03 - 1.85(m, 3 H), 1.54 - 1.42(m, 1 H), 1.40 - 1.24(m, 3 H).
실시예 3-17
( R )-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-4,4- 다이메틸 - 피롤리딘 -3-올
Figure pct00284
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3R)-4,4-다이메틸피롤리딘-3-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.83 - 7.73(m, 2 H), 7.58(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.47 - 7.37(m, 2 H), 7.23(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.02(dd, J = 10.36, 5.31 Hz, 1 H), 3.93(dd, J = 5.05, 3.79 Hz, 1 H), 3.61 - 3.47(m, 4 H), 2.37(s, 3 H), 1.15(s, 3 H), 1.10 - 1.05(m, 3 H).
실시예 3-18
시스 -N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]- 사이클로헥산 -1,4- 다이아민
Figure pct00285
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 시스 -사이클로헥산-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.91 - 7.85(m, 2 H), 7.79(s, 1 H), 7.58(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.51 - 7.44(m, 1 H), 7.29(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.21(dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1 H), 6.17(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.06(brs, 2 H), 4.50(brs, 1 H), 4.11(d, J = 4.55 Hz, 1 H), 3.67(d, J = 4.80 Hz, 1 H), 3.64 - 3.56(m, 2 H), 3.16(m, 2 H), 3.06(brs, 1 H), 2.35(s, 3 H), 1.83 - 1.44(m, 8 H).
실시예 3-19
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00286
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 447, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.07(d, 1 H), 7.95(s, 1 H), 7.86 - 7.84(d, 1 H), 7.77 - 7.69(m, 2 H), 7.64 - 7.58(m, 2 H), 6.26(s, 1 H), 5.34(s, 2 H), 4.53(s, 2 H), 4.23(t, 2 H), 3.74 - 3.66(m, 4 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 3-20
N -[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00287
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.17 - 8.08(m, 1 H), 7.94(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.88(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.62(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.54 - 7.39(m, 3 H), 7.14(brs, 1 H), 6.33(s, 1 H), 5.77(s, 1 H), 5.11(brs, 2 H), 4.43(brs, 2 H), 4.03 - 3.87(m, 2 H), 3.61(brs, 2 H), 3.13 - 3.29(m, 2 H).
실시예 3-21
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00288
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-플루오로프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 429, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.65 - 7.57(m, 2 H), 7.47 - 7.38(m, 2 H), 7.29(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.10(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.69(s, 2 H), 3.64(d, J = 5.31 Hz, 1 H), 3.61 - 3.52(m, 4 H), 3.04 - 2.91(m, 2 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 3-22
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00289
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34(s, 1 H), 8.02 - 8.00(t, J = 4.0, 2.4 Hz, 2 H), 7.92 - 7.90(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.62(m, 1 H), 7.56 - 7.54( d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.49 - 7.44(m, 2 H), 6.27(s, 1 H), 5.22(s, 2 H), 4.67 - 4.63(m, 4 H), 4.56(s, 1 H), 3.78(s, 2 H), 3.63 - 3.60(t, J = 4.8 Hz, 2 H).
실시예 3-23
[4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일]메탄올
Figure pct00290
메틸 4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복실레이트
Figure pct00291
얼음 배스에서, 다이클로로메탄(30 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(2.0 g, 5.2 mmol, 메틸 2,4-다이클로로퀴놀린-6-카복실레이트 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 실시예 1-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀과 유사하게 제조됨)의 냉 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(2.63 g, 20.8 mmol)을 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜 2.0 g 의 조 생성물을 수득하였다.
4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-6-메탄올
Figure pct00292
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(2.0 g, 4.8 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(729 mg, 19.2 mmol)를 첨가하였다. 60 시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 물(30 mL)로 희석시키고 다이클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 1.4 g의 조 생성물을 진공 농축시켰다.
[4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일]메탄올
Figure pct00293
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-6-메탄올 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33(s, 1 H), 8.08 - 8.05(d, J = 11.2 Hz, 2 H), 7.94 - 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.68(m, 3 H), 7.57 - 7.53( t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.26(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.72(s, 2 H), 44.57(s, 4 H), 4.44(s, 1 H), 3.88(s, 2 H), 3.77 - 3.71(m, 2 H).
실시예 3-24
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-7- 플루오로 -6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00294
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 - 8.03(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.92 - 7.88(t, J = 8.8, 8.0 Hz, 2 H), 7.68 - 7.65(m, 1 H), 7.53 - 7.49( t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.28 - 7.25(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 6.20(s, 1 H), 5.24(s, 2 H), 4.66 - 4.48(m, 6 H), 3.82(s, 2 H), 3.66 - 3.64(m, 2 H), 2.68(s, 3 H).
실시예 3-25
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-5- 플루오로 -6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00295
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-5-플루오로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.99 - 7.97(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.90 - 7.88(m, 1 H), 7.66 - 7.62(m, 1 H), 7.51 - 7.47( t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 - 7.24(t, J = 8.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.18(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.61 - 6.57(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 6.12(s, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.44 - 4.43(d, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.38 - 4.37(d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.63 - 3.61(t, J = 4.8, 4.4 Hz, 2 H), 3.53(s, 2 H), 2.68 - 2.67(t, J = 2.0, 1.6 Hz, 1 H), 2.34 - 2.33(t, J = 2.0, 1.6, 1 H), 1.92(s, 3 H).
실시예 3-26
N ~ 1 ~ -[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00296
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.61(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.49 -7.43(m, 2 H), 7.38(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.54(brs, 2 H), 3.57(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.27(s, 2 H), 1.26(s, 6 H).
실시예 3-27
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(테 트라하이드 로-2 H -피란-4-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00297
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-일아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.89(dd, J = 6.95, 3.41 Hz, 2 H), 7.78(s, 1 H), 7.59(t, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.47(t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.33(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.09(brs, 2 H), 4.44(brs, 1 H), 3.99(d, J = 9.85 Hz, 2 H), 3.94 - 3.82(m, 1 H), 3.69 - 3.52(m, 4 H), 2.36(s, 3 H), 1.85(d, J = 11.87 Hz, 2 H), 1.69 - 1.44(m, 2 H).
실시예 3-28
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(피페라진-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00298
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-(피페라진-1-일)에탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 466, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 7.925(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.806(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.516 - 7.575(m, 2 H), 7.359 - 7.395(m, 2 H), 7.238(m, 1 H), 5.98(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.49(brs, 2 H), 3.538(m, 2 H), 3.542(m, 2 H), 3.44(t, J = 6.57 Hz, 2 H), 3.32(s, 2 H), 2.89(t, J = 4.80 Hz, 4 H), 2.71(t, J = 6.57 Hz, 2 H), 2.56(brs, 4 H), 2.37(s, 3 H).
실시예 3-29
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피페리딘-4- 일메틸 )퀴놀린-4-아민
Figure pct00299
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(피페리딘-4-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.89(brs, 2 H), 7.875(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.76(s, 1 H), 7.625(t, J = 6.8Hz, 1 H), 7.48(d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.30(d, J = 8.4Hz, 1 H), 7.226(d, J = 1.6Hz ,1 H), 6.73(t, J = 5.43 Hz, 1 H), 5.07(brs, 2 H), 4.42(brs, 2 H), 4.10(d, J = 12.63 Hz, 2 H), 3.63(m, 2 H), 3.23 - 3.05(m, 2 H), 2.50(s, 2 H), 2.05(s, 3 H), 1.76 - 1.66(m, 3 H), 1.15 - 0.98(m, 2 H).
실시예 3-30
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]헵탄-1,7- 다이아민
Figure pct00300
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 헵탄-1,7-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.68(m, 2 H), 7.61-7.56(m, 2 H), 5.91(s, 1 H), 5.32(s, 2 H), 4.52(brs, 2 H), 3.75(d, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.31(d, J = 1.60 Hz, 2 H), 2.94(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 1.72(m, 4 H), 1.50(m, 6 H).
실시예 3-31
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N ' - 메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00301
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 N-메틸에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 8.0(m, 3 H), 7.87 - 7.84(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.70(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.53(m, 2 H), 6.07(s, 1 H), 5.40(s, 2 H), 4.56(s, 2 H), 3.96 - 3.93(dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2 H), 3.75 - 3.73(q, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.43 - 3.40(q, J = 6 Hz, 2 H), 2.80(s, 3 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 3-32
N' -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]- N,N - 다이메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00302
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 - 8.01(m, 3 H), 7.88 - 7.86(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.68(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.52(m, 2 H), 6.05(s, 1 H), 5.41(s, 2 H), 4.56(s, 2 H), 3.96 - 3.93(dd, J = 6.0, 6.4 Hz, 2 H), 3.75-3.73(q, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.43 - 3.40(q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.01(s, 3 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 3-33
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N ,6- 다이메틸퀴놀린 -4-아민 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00303
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 메틸아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 368, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.47(s, 1 H), 8.45(brs, 1 H), 7.99(m, 3 H), 7.75(m, 2 H), 7.60(m, 2 H), 5.92(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.48(s, 2 H), 3.91(s, 2 H), 3.02(s, 3 H), 2.33(s, 3 H).
실시예 3-34
(3 S ,4 S )-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3,4- 다이올
Figure pct00304
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-다이올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03(s, 1 H),8.01(s, 1 H), 7.80 - 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 - 7.63(m, 2 H), 7.54 - 7.50(m, 2 H), 5.83(s, 1 H), 5.21(s, 2 H), 4.45(s, 2 H), 4.22(s, 2 H), 4.18 - 4.15(m, 2 H), 3.67 - 3.60(m, 4 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 3-35
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피 롤리 딘-2- 일메틸 )퀴놀린-4-아민
Figure pct00305
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(피롤리딘-2-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 - 7.94(m, 2 H), 7.90(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.45(m, 2 H), 6.01(s, 1 H), 5.33 - 5.25(m, 2 H), 4.55 - 4.41(m, 2 H), 3.96 - 3.73(m, 3 H), 3.64(s, 2 H), 3.38 - 3.31(m, 1 H), 3.29 - 3.27(m, 1 H), 2.37(s, 3 H), 2.28 - 2.21(m, 1 H), 2.13 - 1.96(m, 2 H), 1.89 - 1.81(m, 1 H).
실시예 3-36
4-[4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-6- 메틸퀴놀린 -2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00306
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1,4-다이아제핀을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68(m, 2 H), 7.58 - 7.51(m, 2 H), 6.31(s, 1 H), 5.32(s, 2 H), 4.54(s, 2 H), 4.06 - 4.04(m, 2 H), 3.90 - 3.87(m, 2 H), 3.72(s, 2 H), 3.63 - 3.61(m, 2 H), 3.46 - 3.42(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 2.32(s, 2 H).
실시예 3-37
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N ' - 에틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00307
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 N-에틸에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.99 - 7.97(m, 2 H), 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.51 - 7.46(m, 2 H), 6.08(s, 1 H), 5.37(s, 2 H), 4.57(s, 2 H), 3.91(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.69(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.37(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.15(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.43(s, 3 H), 1.35(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 3-38
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00308
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.91(s, 1 H), 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.67(m, 2 H), 7.59 - 7.56(m, 2 H), 6.09(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.51(s, 2 H), 3.83(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.74 - 3.72(m, 2 H), 3.62(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.47(s, 3 H).
실시예 3-39
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00309
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 피페리딘-4-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(t, J = 8 Hz, 2 H), 7.88(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 - 7.69(m, 2 H), 7.59 - 7.57(m, 2 H), 6.04(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.52(s, 2 H), 4.18 - 4.11(m, 1 H), 3.74(s, 2 H), 3.61 - 3.57(m, 2 H), 3.33 - 3.26(m, 2 H), 2.46(s, 3 H), 2.24 - 2.19(m, 2 H), 2.01 - 1.91(m, 2 H).
실시예 3-40
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피페리딘-3-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00310
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 피페리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.07(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.89 - 7.87(q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.73 - 7.68(q, J = 14 Hz, 2 H), 7.62 - 7.55(m, 2 H), 6.14(s, 1 H), 5.36(s, 2 H), 4.58 - 4.51(m, 2 H), 4.34(s, 1 H), 3.75(s, 2 H), 3.63 - 3.60(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.47 - 3.44(m, 1 H), 3.07 - 3.02(d, J = 11.6 Hz, 2 H), 2.47(s, 3 H), 2.17 - 2.14(m, 2 H), 2.05 - 2.00(m, 1 H), 1.85 - 1.84(m, 1 H).
실시예 3-41
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피페리딘-2- 일메틸 )퀴놀린-4-아민
Figure pct00311
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(피페리딘-2-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.85(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.70(m, 2 H), 7.62 - 7.58(m, 2 H), 6.02(s, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.51(s, 2 H), 3.75 -3.71(m, 4 H), 3.51 - 3.40(m, 2 H), 2.98 - 2.92(m, 1 H), 2.46(s, 3 H), 2.11 - 2.05(m, 1 H), 1.96 - 1.90(m, 2 H), 1.78 - 1.56(m, 3 H).
실시예 3-42
2-[(2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]아미노}에틸)아미노]에탄올
Figure pct00312
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-[(2-아미노에틸)아미노]에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.57(m, 2 H), 7.43 - 7.38(m, 2 H), 7.24(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.02(s, 1 H), 5.12(s, 2 H), 4.51(brs, 2 H), 3.69(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.55 - 3.52(m, 2 H), 3.49(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.01(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.83(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.38(s, 3 H).
실시예 3-43
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2,2,3,3- 테트라플루오로부탄 -1,4- 다이아민
Figure pct00313
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2,3,3-테트라플루오로부탄-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 497, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.78(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.58 - 7.62(m, 2 H), 7.43 - 7.47(m, 2 H), 7.30 - 7.32(m, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.13(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 4.12(t, J = 16 Hz, 2 H), 3.58(t, J = 4.8 Hz 2 H), 3.34 - 3.20(m, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 3-44
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N ' -(2- 메톡시에틸 )에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00314
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 N-(2-메톡시에틸)에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 455, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88 - 7.86(m, 2 H), 7.73 - 7.70(m, 2 H), 7.59 - 7.56(m, 2 H), 6.01(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.88 - 3.78(m, 2 H), 3.72(s, 2 H), 3.67 - 3.65(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.45 - 3.42(t, J = 6 Hz, 2 H), 3.38(s, 3 H), 3.30 - 3.28(m, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 3-45
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-올
Figure pct00315
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3-메틸피롤리딘-3-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 8.01(m, 2 H), 7.84 - 7.82(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.68(m, 2 H), 7.57 - 7.53(m, 2 H), 5.81(s, 1 H), 5.26(s, 2 H), 4.49(s, 2 H), 4.12 -3.31(m, 3 H), 3.27 -3.21(m, 3 H), 2.44(s, 3 H), 2.08(s, 2 H), 1.50(s, 3 H).
실시예 3-46
N -[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00316
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 417, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 - 7.99(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.86 -7.84(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.38(m, 4 H), 6.10(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 3.59-3.40(m, 4 H), 3.19 - 3.10(m, 2 H).
실시예 3-47
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(옥세탄-3-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00317
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.72(s, 1 H), 7.63(t, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.44(t, J = 4.3 Hz, 2 H), 7.29(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 5.72(s, 1 H), 5.16(t, J = 3.3 Hz, 2 H), 5.12(s, 2 H), 4.86(m, 1 H), 4.72(t, J = 3.0 Hz, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 3.58(t, J = 2.3 Hz, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 3-48
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00318
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.89(m, J = 5.5 Hz, 2 H), 7.63(m, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.44(m, J = 7.6 Hz, 3 H), 7.12 - 7.08(m, J = 4.1 Hz, 1 H), 6.58(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 6.22(s, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.48 - 4.39(m, J = 9.0 Hz, 6 H), 3.65 - 3.58(m, J = 6.1 Hz, 4 H).
실시예 3-49
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[(3 R )-테 트라하이 드로퓨란-3-일]퀴놀린-4-아민
Figure pct00319
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3R)-테트라하이드로퓨란-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 7.83(s, 1 H), 7.65(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.47(t, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.24(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.56(d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.01(s, 1 H), 5.08(s, 2 H), 4.40(brs, 2 H), 4.02(t, J = 3.6 Hz, 1 H), 3.88(m, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.80(m, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.64(d, J = 4.5 Hz, 3 H), 2.30(t, J = 3.7 Hz, 4 H).
실시예 3-50
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00320
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.67(t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.57(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.52(t, J = 3.8 Hz, 1 H),7.43(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.21(s, 1 H), 5.26(s, 2 H), 4.63(s, 4 H), 4.55(brs, 2 H), 3.82(s, 2 H), 3.67(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.45(brs, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 3-51
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00321
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00(m, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.89(t, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.63(m, J = 4.1, 1 H), 7.45(m, J = 6.5 Hz, 2 H), 7.37(m, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.21(d, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.56(m, J = 4.6 Hz, 6 H), 3.67(s, 2 H), 3.58(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.15(s, 2 H).
실시예 3-52
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00322
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 사용함으로써 2,4-다이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.11(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.04(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.77(m, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.63(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 3.8 Hz, 1 H), 6.30(s, 1 H), 5.45(s, 2 H), 4.65(m, J = 5.5 Hz, 6 H), 4.01(s, 2 H) , 3.83(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.51(s, 2 H).
실시예 3-53
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸 - N -(옥세탄-3- 일메틸 )퀴놀린-4-아민
Figure pct00323
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(옥세탄-3-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93(d, 1 H), 7.89 - 7.87(t, 1 H), 7.69 - 7.65(m, 2 H), 7.50 - 7.46(t, 1 H), 7.31(d, 1 H), 7.24 - 7.21(m, 1 H), 6.79 - 6.76(t, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.08(s, 2 H), 4.74 - 4.70(m, 2 H), 4.37(t, 4 H), 3.61(t, 4 H), 3.28(m, 1 H), 2.35(s, 3 H)
실시예 3-54
N -[(1- 아미노사이클로부틸 ) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00324
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(아미노메틸)사이클로부탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(m, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.61(t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.45(m, J = 3.0 Hz, 2 H), 7.30(m, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.53(br. s., 2 H), 3.59(t, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.46(s, 2 H), 2.43(s, 3 H), 2.28 - 2.22(m, J = 6.3 Hz, 2 H), 2.12 - 2.03(m, J = 9.2 Hz, 2 H), 1.97 - 1.82(m, J = 14.7 Hz, 2 H).
실시예 3-55
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]펜탄-1,5- 다이아민
Figure pct00325
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 펜탄-1,5-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.96(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54(d, J = 6.8 Hz 1 H), 7.42(m, 2 H), 7.30(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.21(m, 2 H), 5.81(s, 1 H), 5.03(s, 2 H), 4.61(m, 2 H), 3.49(brs, 2 H), 3.19(m, 2 H), 2.71(d, J = 6.40 Hz, 2 H), 2.94(m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 1.61(s, 2 H), 1.49(m, 4 H).
실시예 3-56
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 헥산 -1,6- 다이아민
Figure pct00326
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 헥산-1,6-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(dd, J = 1.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.57(dd, J = 7.20, 1.6 Hz, 2 H), 5.91(s, 1 H), 5.32(s, 2 H), 4.52(brs, 2 H), 3.75(d, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.31(d, J = 1.60 Hz, 2 H), 2.94(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 1.72(m, 4 H), 1.50(m, 4 H).
실시예 3-57
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-1,1,1- 트라이플루오로메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드
Figure pct00327
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 486, 1H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.99 - 7.92(m, 2 H), 7.85 - 7.80(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.78 - 7.73(d, J = 2 Hz, 1 H), 7.72 - 7.65(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.51(m, 2 H), 7.13(s, 1 H), 5.07(s, 2 H), 4.60 - 4.40(m, 2 H), 3.98 - 3.91(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 3-58
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피리다진 -3- 카복스아마이드
Figure pct00328
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 피리다진-3-카복스아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 460, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52 - 9.48(d, J = 8 Hz, 1 H), 8.68(s, 1 H), 8.62- 8.58(d, J = 7.6 Hz ,1 H), 8.10 - 8.02(m, 3 H), 7.94(s, 1 H), 7.88 - 7.82(d, J = 8 Hz ,1 H), 7.75 - 7.68(t, J = 7.6 Hz , 2 H), 7.60 - 7.52(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.36(s, 2 H), 4.80 - 4.55(m, 2 H), 3.83 - 3.78(t, J = 2.8 Hz , 2 H), 2.56(s, 3 H).
실시예 3-59
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 벤즈아마이드
Figure pct00329
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 벤즈아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 458, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.64(s, 1 H), 8.09 - 8.04(m, 5 H), 7.89 - 7.87(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.67(m, 3 H), 7.62 - 7.55(m, 3 H), 5.34(s, 2 H), 4.62(s, 2 H), 3.76(s, 2 H), 2.53(s, 3 H).
실시예 3-60
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 아세트아마이드
Figure pct00330
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 아세트아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53(s, 1 H), 8.10 - 8.06(m, 2 H), 7.97 - 7.85(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82 - 7.80(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.72(m, 2 H), 7.58 - 7.54(m, 2 H), 5.28(s, 2 H), 4.60(s, 2 H), 3.77 - 3.71(m, 2 H), 2.52(s, 3 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 3-61
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피페리딘-3- 카복스아마이드
Figure pct00331
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 4,6-다이브로모퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 피페리딘-3-카복스아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.47(s, 1 H), 8.11(s, 1 H), 8.07 - 8.05(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.98 - 7.96(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.83 - 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 - 7.64(m, 2 H), 7.58 - 7.54(m, 1 H), 5.29(s, 1 H), 4.61(s, 2 H), 3.76(s, 2 H), 3.55 - 3.52(m, 2 H), 3.43 - 3.34(m, 3 H), 3.22 - 3.15(m, 1 H), 2.52(s, 3 H), 2.29 - 2.27(m, 1 H), 2.06 - 2.02(m, 1 H), 1.97 - 1.89(m, 2 H).
실시예 3-62
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피페리딘-4- 카복스아마이드
Figure pct00332
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 피페리딘-4-카복스아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50(s, 1 H), 8.14(s, 1 H), 8.01- 7.98(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.95 - 7.93(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.66 - 7.61(m, 2 H), 7.52 - 7.51(m, 1 H), 5.23(s, 1 H), 4.59(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.57 - 3.54(m, 2 H), 3.22 - 3.10(m, 4 H), 2.50(s, 3 H), 2.26 - 2.22(m, 2 H), 2.14 - 2.08(m, 2 H).
실시예 3-63
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-1,1- 다이메틸우레아
Figure pct00333
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1,1-다이메틸우레아를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68(t, J = 3.6 Hz, 2 H), 7.42(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.23 - 7.20(m, 2 H), 7.15(s, 1 H), 5.00(s, 2 H), 4.45(brs, 2 H), 3.42(s, 2 H), 3.02(s, 6 H), 2.30(s, 3 H).
실시예 3-64
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸 - N -(1,2-옥사졸-3-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00334
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 4,6-다이브로모퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 1,2-옥사졸-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 421, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72(s, 1 H), 8.20(s, 2 H), 8.14(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.63 -7.68(m, 2 H), 7.56(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.65(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.61(s, 2 H), 3.79(s, 2 H), 2.54(s, 3 H).
실시예 3-65
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 트라이듀테리오메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00335
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6- 트라이듀테리오메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6- 트라이듀테리오메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 456, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04(d, 1 H), 7.68(d, 1 H), 7.51(m, 2 H), 7.36(t, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.22(d, 1 H), 7.08(s, 1 H), 5.92(s, 1 H), 5.13(s, 2 H), 4.57(s, 6 H), 3.67(s, 2 H), 3.57(s, 2 H), 3.34(s, 2 H).
실시예 4-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00336
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(실시예 1-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀과 유사하게 제조됨) 및 3-아미노메틸-옥세탄-3-일아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94(s, 1 H), 7.93 - 7.70(m, 1 H), 7.50 - 7.48(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.40 - 7.37(m, 1 H), 7.26 - 7.22(m, 1 H), 7.15 - 7.11(m, 1 H), 6.20(s, 1 H), 4.99(s, 2 H), 4.63 - 4.61(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.58 - 4.57(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.38(s, 2 H), 3.65(s, 2 H), 2.99 - 2.97(t, J = 4.8 Hz, 2 H).
실시예 4-2
N -[6- 클로로 -2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00337
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 4-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(실시예 4-1에서와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 385, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.901(s, 1 H), 7.70 - 7.60(m, 1 H), 7.55 - 7.42(m, 2 H), 7.378 - 3.350(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.28 - 7.16(m, 1 H), 7.14 - 7.12(m , 1 H), 6.05(s, 1 H), 5.51(s, 1 H), 4.97(s, 2 H), 4.38(s, 2 H), 3.43 - 3.39(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.99 - 2.95(m, 4 H).
실시예 4-3
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00338
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 4-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(실시예 1-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀과 유사하게 제조됨) 및 3-아미노메틸-옥세탄-3-일아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 407, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(s, 1 H), 7.74 - 7.67(t, 2 H), 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32(t, 1 H), 7.26(t, 1 H), 6.27(s, 1 H), 5.19(s, 2 H), 4.77 - 4.70(m, 4 H), 4.35(s, 2 H), 4.12(s, 2 H), 3.16(t, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 4-4
1-[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00339
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 4-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(실시예 1-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀과 유사하게 제조됨) 및 피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 391, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(s, 1 H), 7.79(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.57(m, 3 H), 7.38 -7.30(m, 2 H), 5.96(s, 1 H), 5.17(s, 2 H), 4.45 - 4.35(m, 2 H), 4.30 - 4.25(m, 1 H), 4.20 - 4.11(m, 2 H), 4.05 - 3.91(m, 2 H), 3.23(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.51 - 2.50(m, 1 H), 2.53(s, 3 H), 2.40 - 2.30(m, 1 H).
실시예 5-1
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N -[2-(1,1-다 이옥사이도티오모 폴린-4-일)에틸]-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00340
1,4-다이옥산(4 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(150 mg, 0.40 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨)의 용액에 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(40 mg, 0.04 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(25 mg, 0.04 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(77 mg, 0.80 mmol) 및 2-(1,1-다이옥사이도티오-모폴린-4-일)에탄아민(107 mg, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 진공처리시키고, 질소로 다시 채우고, 밀봉시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 합치고, 진공 농축시켜서, 잔여물을 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 2% 메탄올로 용리함)로 정제하여 67 mg의 표제 화합물을 밝은색 고체로서 수득하였다(수율: 40%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 515, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8.05(d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.66(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.48(m, 2 H), 7.37 - 7.28(m, 2 H), 7.21(s, 1 H), 5.88(s, 1 H), 5.26(m, 1 H), 5.12(s, 1 H), 4.6(brs, 1 H), 3.56(m, 1 H), 3.33(m, 2 H), 3.14(m, 8 H), 2.99(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.46(s, 3 H), 2.0(d, J = 4.5 Hz, 2 H).
실시예 5-2
N -[2-(2- 아미노에톡시 )에틸]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00341
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2'-옥시다이에탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.83(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 - 7.67(m, 2 H), 7.59 - 7.55(m, 2 H), 5.96(s, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.49(s, 2 H), 3.81(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.72 - 3.68(m, 6 H), 3.13(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 5-3
N ~1~-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00342
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.60(t, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.48 - 7.38(m, 2 H), 7.29 - 7.27(m, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.15(brs, 2 H), 3.57(brs, 2 H), 3.26(s, 2 H), 2.43(s, 3 H), 1.34 - 1.20(m, 6 H).
실시예 5-4
N ~1~-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)퀴놀린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00343
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로퀴놀린 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 - 7.93(m, 1 H), 7.87(s, 2 H), 7.64 - 7.57(m, 1 H), 7.56 - 7.48(m, 1 H), 7.42(s, 2 H), 7.19 -7.09(m, 1 H), 6.11(s, 1 H), 5.23 - 5.07(m, 2 H), 3.63 - 3.51(m, 2 H), 3.37(s, 2 H), 3.33(m, 2 H), 3.28(s, 2 H), 1.26(s, 6 H).
실시예 5-5
N ~1~-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]프로판-1,2- 다이아민
Figure pct00344
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.58(d, J = 1.26 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.38 - 7.31(m, 1 H), 7.28(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.13(brs, 2 H), 3.56(t, J = 4.67 Hz, 2 H), 3.52 - 3.41(m, 4 H), 3.37(s, 1 H), 2.41(s, 3 H), 1.38(d, J = 6.06 Hz, 3 H).
실시예 5-6
4-[6- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00345
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-메틸피페라진을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.60 - 7.45(m, 3 H), 7.34(td, J = 7.64, 1.14 Hz, 1 H), 7.28(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.54(s, 1 H), 5.11(s, 2 H), 3.61 - 3.50(m, 2 H), 3.37(s, 2 H), 3.17(brs, 4 H), 2.80(brs, 4 H), 2.46(s, 3 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 5-7
1-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올
Figure pct00346
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 1-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-아미노프로판-2-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.71, 1.14 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.71(s, 1 H), 7.64(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41(m, 1 H), 7.37(dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.08(dd, J = 11.49, 6.44 Hz, 1 H), 3.62(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.44 - 3.35(m, 4 H), 2.42(s, 3 H), 1.33(d, J = 6.06 Hz, 3 H).
실시예 5-8
(2 S )- N ~1~-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1,2- 다이아민
Figure pct00347
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (2S)-프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.71(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.67 - 7.60(m, 1 H), 7.49(t, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.28 - 7.19(m, 2 H), 6.07 - 5.83(m, 1 H), 5.02(brs, 2 H), 3.62(s, 1 H), 3.56 - 3.46(m, 2 H), 3.37(s, 2 H), 3.28 - 3.11(m, 4 H), 2.36(s, 3 H), 0.92 - 0.80(m, 2 H).
실시예 5-9
(2 R )- N ~1~-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1,2- 다이아민
Figure pct00348
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (2R)-프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.70 - 7.55(m, 2 H), 7.46 - 7.37(m, 2 H), 7.33 - 7.22(m, 2 H), 6.10 - 5.99(m, 1 H), 5.13(brs, 2 H), 3.65 - 3.52(m, 3 H), 3.37(m, 2 H), 3.31 - 3.20(m, 2 H), 2.41(s, 3 H), 1.32 - 1.22(m, 2 H).
실시예 5-10
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H) -일)-7,8- 다이플루오로 -6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00349
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸-7,8-다이플루오로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 4-클로로-6-메틸-7,8-다이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 475, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04(brs, 1 H), 7.88(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.62(t, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.47(t, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.18(brs, 1 H), 6.31(brs, 1 H), 5.16(brs, 1 H), 4.60(d, J = 8.34 Hz, 2 H), 4.05 - 3.97(m, 2 H), 3.82(brs, 2 H), 3.62(brs, 2 H), 3.17(m, 2 H), 2.33(s, 1 H), 1.28 - 1.13(m, 3 H).
실시예 5-11
N -(2,2- 다이플루오로에틸 )- N ' -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H) -일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00350
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 N-(2,2-다이플루오로에틸)에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 461, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.60(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 2 H), 7.46 - 7.38(m, 2 H), 7.28(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.13(s, 2 H), 3.58(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.46(t, J = 6.19 Hz, 2 H), 3.37(s, 3 H), 3.10 - 2.97(m, 4 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 5-12
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노} 옥세탄 -3-에탄올
Figure pct00351
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 5-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3-아미노옥세탄-3-에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97(d, 1 H), 7.89(d, 1 H), 7.64(t, 1 H), 7.55(s, 1 H), 7.49 - 7.42(m, 2 H), 7.35 - 7.32(m, 1 H), 6.63(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.50(d, 2 H), 4.41(brs, 2 H), 4.39(d, 4 H), 3.66(d, 2 H), 2.33(s, 3 H), 2.27(t, 2 H).
실시예 6-1
N -{[3-( 아미노메틸 ) 티에탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00352
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(250 mg, 0.67 mmol), 티에탄-3,3-다이일다이메탄아민(266 mg, 2.01 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(61.8 mg, 0.067 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(42 mg, 0.067 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(160 mg, 1.66 mmol) 및 톨루엔(15 mL)을 포함하는 플라스크를 진공처리시킨 후, 질소(벌룬)로 채웠다. 110℃에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(15 mL × 4)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 63 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 20%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 - 7.94(m, 1 H), 7.68 - 7.66(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43(m, 2 H), 7.31 - 7.27(m, 1 H), 7.22 - 7.21(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.19(s, 1 H), 5.88(s, 1 H), 5.07(s, 2 H), 4.50(s, 2 H), 3.55 - 3.49(m, 4 H), 3.11(s, 2 H), 3.06 - 3.03(d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.94 - 2.91(d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.31(s, 3 H).
실시예 6-2
N -{[3-( 아미노메틸 )-1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5H)-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00353
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 6-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (1,1-다이옥사이도티에탄-3,3-다이일)다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 501, 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.958 - 7.939(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.651 - 7.633(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.482 - 7.415(m, 2 H), 7.308 - 7.270(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.235 -7.215(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.134(s, 1 H), 6.646(s, 1 H), 5.065(s, 2 H), 4.701 - 1.250(brs, 2 H), 3.924 - 3.890(m, 4 H), 3.659 -3.646(d, J = 5.2 Hz, 2 H), 3.491(s, 2 H), 3.320(s, 2 H), 2.323(s, 3 H).
실시예 7
N -(4,5- 다이하이드로 -1 H - 이미다졸 -2-일)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00354
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(150 mg, 0.40 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-아민의 요오드화 수소 염(110 mg, 0.515 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(25 mg, 0.043 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(35 mg, 0.038 mmol), 세슘 카보네이트(525 mg, 1.6 mmol) 및 1,4-다이옥산(3 mL)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병에서 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 422, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68 - 7.59(m, 2 H), 7.56(s, 1 H), 7.50 - 7.41(m, 2 H), 7.08(s,1 H), 5.23(brs, 2 H), 4.62(s, 3 H), 3.76(s, 3 H), 3.61(t, J = 4.93 Hz, 2 H), 2.68(s, 4 H), 2.45(s, 2 H).
실시예 8-1
트랜스 -4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노} 사이클로헥산올
Figure pct00355
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(140 mg, 0.38 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 트랜스-4-아미노사이클로헥산올(45 mg, 0.39 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(35 mg, 0.038 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(15 mg, 0.038 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(38 mg, 0.39 mmol) 및 1,4-다이옥산(2 mL)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병에서 2시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 7.83(m, 2 H), 7.76(s, 1 H), 7.64 - 7.44(m, 2 H), 7.29(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.21(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 6.22(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 6.06(s, 1 H), 5.09(brs, 2 H), 4.68(d, J = 4.29 Hz, 1 H), 3.62(brs, 3 H), 3.49(d, J = 4.55 Hz, 1 H), 2.34(s, 3 H), 2.03 - 1.83(m, 4 H), 1.63 - 1.45(m, 2 H), 1.35(brs, 2 H), 1.24(brs, 1 H), 1.18(brs, 1 H).
실시예 8-2
(2 S )-2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1-올
Figure pct00356
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (2S)-2-아미노프로판-1-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(t, J = 6.32 Hz, 2 H), 7.75(s, 1 H), 7.64(t, J = 7.20 Hz, 1 H), 7.55 - 7.43(m, 1 H), 7.38 - 7.27(m, 1 H), 7.27 - 7.14(m, 1 H), 6.16(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 6.07(s, 1 H), 5.07(brs, 2 H), 4.85(brs, 1 H), 4.42(brs, 1 H), 3.85(dt, J = 12.82, 6.35 Hz, 1 H), 3.70 - 3.47(m, 3 H), 2.36(s, 3 H), 1.23(d, J = 6.32 Hz, 3 H).
실시예 8-3
트랜스 -1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-4- 메톡시피롤리딘 -3-아민
Figure pct00357
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 트랜스-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.89 - 7.78(m, 2 H), 7.63(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.47(td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1 H), 7.35(dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.19(s, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 4.12(dd, J = 11.12, 5.05 Hz, 1 H), 3.99 - 3.81(m, 2 H), 3.73(brs, 1 H), 3.67 - 3.56(m, 2 H), 3.55 - 3.41(m, 5 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 8-4
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N -[ 트랜스 -4- 메톡시피롤리딘 -3-일]-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00358
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 트랜스-4-메톡시-3-메틸피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.08(s, 1 H), 7.87(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.79 - 7.73(m, 2 H), 7.69 - 7.63(m, 2 H), 6.10(s, 1 H), 5.36(q, J = 16.67 Hz, 2 H), 4.60(brs, 2 H), 4.28(brs, 1 H), 3.93(dd, J = 12.63, 6.82 Hz, 1 H), 3.82(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.75 - 3.68(m, 1 H), 3.68 - 3.59(m, 2 H), 3.56(s, 3 H), 2.51(s, 3 H).
실시예 8-5
4-{4-[(4 a S ,7 a R )- 헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진 -6(2 H )-일]-6- 메틸퀴놀린 -2-일}-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00359
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (4aS,7aR)-옥타하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.63(td, J = 7.52, 1.39 Hz, 1 H), 7.50 - 7.41(m, 2 H), 7.28(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.51(m, 2 H), 4.02 - 4.15(m, 3 H), 3.86(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 3.68 - 3.47(m, 6 H), 3.238(m, 1 H), 2.72(m, 1 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 8-6
(3 R ,4 R )-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 피롤리딘 -3-올
Figure pct00360
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3R,4R)-4-(4-메틸피페라진-1-일)피롤리딘-3-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 522, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 - 7.86(m, 1 H), 7.84 - 7.75(m, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.64 - 7.52(m, 1 H), 7.47(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.43 - 7.32(m, 1 H), 7.27(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.27 - 6.09(m, 1 H), 5.10(brs, 2 H), 4.50(brs, 1 H), 4.43 - 4.33(m, 1 H), 3.81 - 3.62(m, 2 H), 3.56(dd, J = 9.85, 4.55 Hz, 3 H), 3.45 - 3.35(m, 1 H), 3.02 - 2.92(m, 1 H), 2.84(brs, 2 H), 2.76 - 2.62(m, 3 H), 2.57(brs, 3 H), 2.39(s, 3 H), 2.32(s, 3 H).
실시예 8-7
N -{2-[(2- 아미노에틸 ) 설파닐 ]에틸}-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00361
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2'-설판다이일다이에탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.65(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.51 - 7.39(m, 2 H), 7.29(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 3.65 - 3.50(m, 4 H), 2.92 - 2.79(m, 4 H), 2.78 - 2.68(m, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 9-1
1-{1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]피페리딘-4-일} 메탄아민
Figure pct00362
2 내지 5 mL의 처리 병 내의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(75 mg, 0.20 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 피페리딘-4-일-메틸아민(3 mL)의 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사하에서 1시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켜서 용매를 제거하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96 - 7.81(m, 2 H), 7.66(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.53 - 7.39(m, 3 H), 7.28(dd, J = 8.72, 1.89 Hz, 1 H), 6.58(s, 1 H), 5.13(brs, 2 H), 4.42(brs, 2 H), 3.65(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.42(d, J = 11.62 Hz, 2 H), 2.72(t, J = 10.99 Hz, 2 H), 2.41 - 2.27(m, 3 H), 1.95 - 1.74(m, 2 H), 1.61 - 1.33(m, 5 H).
실시예 9-2
2-{[2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00363
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.76(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 2.78 Hz, 2 H), 7.51 - 7.41(m, 1 H), 7.22 - 7.09(m, 2 H), 6.10(s, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.62(brs, 2 H), 3.83(s, 3 H), 3.91 - 3.80(m, 2 H), 3.61(brs, 2 H), 3.52(t, J = 5.81 Hz, 2 H).
실시예 9-3
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00364
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.64 - 7.54(m, 2 H), 7.47 - 7.35(m, 2 H), 7.26(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 5.98(s, 1 H), 5.12(s, 2 H), 3.56(t, J = 4.93 Hz, 2 H), 3.39(t, J = 6.82 Hz, 2 H), 2.82(t, J = 6.95 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H), 1.89(t, J = 6.95 Hz, 2 H).
실시예 9-4
4-[6- 메틸 -4-( 모폴린 -4-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00365
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 모폴린을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.53(m, 4 H), 7.40(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.42(s, 1 H), 5.51(s, 2 H), 4.60(brs, 2 H), 4.00(t, J = 4.4 Hz, 4 H), 3.59(s, 2 H), 3.10(m, 4 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 9-5
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올
Figure pct00366
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3-프로판-1-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71(m, 1 H), 7.53 - 7.49(m, 2 H), 7.38(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.26(m, 2 H), 5.31(s, 1 H), 5.13(s, 2 H), 4.60(brs, 2 H), 3.92(t, J = 4.2 Hz, 2 H), 3.52(s, 2 H), 3.44(m, 2 H), 2.40(s, 3 H), 2.00(m, 2 H).
실시예 9-6
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(피페리딘-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00367
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-(피페리딘-1-일)에탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51(m, 2 H), 7.38(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30(m, 2 H), 5.74(m, 1 H), 5.12(s, 2 H), 4.6(brs, 2 H), 3.58(s, 2 H), 3.28(m, 2 H), 2.75(t, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.46(m, 7 H), 1.62(m, 4 H), 1.52(m, 2 H).
실시예 9-7
1-아미노-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-2-올
Figure pct00368
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1,3-다이아미노프로판-2-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.62(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.44(t, J = 3.8 Hz, 2 H), 7.30 - 7.27(m, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 3.97 - 3.91(m, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.58(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.66 - 3.41(m, J = 3.3 Hz, 2 H), 2.90(dd, J = 4.2, 0.90 Hz, 1 H), 2.77(dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 9-8
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]글리신
Figure pct00369
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 글리신을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.68(t, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.54(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.48(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.40(d, J = 0.9 Hz, 1 H), 5.73(s, 1 H), 5.09(s, 2 H), 4.36(brs , 2 H), 3.3(s, 2 H), 3.58(s, 2 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 9-9
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 플루오로퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00370
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-플루오로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(4-(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 401, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58(dd, J = 2.8, 10.8 Hz, 1 H), 7.52(dd, J = 6.4, 8.8 Hz, 1 H), 7.45(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22(td, J = 2.8, 8.8 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 3.63 - 3.57(m, 2 H), 3.43(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.97(t, J = 6.4 Hz, 2 H).
실시예 9-10
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00371
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-에틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 4-클로로-6-에틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62(m, 2 H), 7.44(t, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.32(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 3.58(s, 2 H), 3.44(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.97(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.72(q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.27(t, J = 7.6 Hz, 3 H).
실시예 9-11
N -[7- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00372
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4,7-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,7-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.05(m, 2 H), 7.91 -7.82(m, 2 H), 7.80 - 7.69(m, 1 H), 7.61 - 7.50(m, 1 H), 7.43 - 7.41(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.95(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.5(s, 2 H), 3.72(s, 2 H), 3.59 - 3.56(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.10 - 3.06(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.70 - 2.10(t, J = 7.2 Hz, 2 H).
실시예 9-12
N -[8- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00373
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4,8-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,8-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 - 8.05(m, 2 H), 7.94 - 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.70(m, 1 H), 7.57 -7.56(m, 1 H), 7.41 - 7.38(m, 1 H), 6.00(s, 1 H), 5.39(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.60 - 3.56(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.09 - 3.05(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.07(m, 2 H).
실시예 9-13
N -[5- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00374
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4,5-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,5-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 - 8.06(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 - 7.92(m, 2 H), 7.41 - 7.26(m, 5 H), 5.99(s, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.63-3.61(m, 2 H), 3.15 - 3.11(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.13(m, 2 H).
실시예 9-14
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2,2- 다이메틸프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00375
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2-다이메틸프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.88(d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.73 -7.70(m, 2 H), 7.61 - 7.57(m, 2 H), 6.07(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.50(s, 2 H), 3.73(s, 2 H), 3.49(s, 2 H), 2.99(s, 2 H), 2.47(s, 3 H), 1.10(s, 6 H).
실시예 9-15
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00376
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 383, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87(m, 1 H), 7.81(d, J = 7.83 Hz, 2 H), 7.55(m, 1 H), 7.47(m, 1 H), 7.33(m, 2 H), 7.04(m, 1 H), 5.94(m,1 H), 5.12(s, 2 H), 3.57(t, J = 4.55 Hz, 2 H), 3.43(t, J = 6.32 Hz, 2 H), 3.33(m, 2 H), 2.97(t, J = 6.44 Hz, 2 H).
실시예 9-16
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00377
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86(m, 2 H), 7.65 - 7.50(m, 2 H), 7.42 - 7.30(m, 2 H), 7.28 - 7.16(m, 1 H), 6.10 - 5.95(m, 1 H), 5.09(brs, 2 H), 3.64 - 3.42(m, 2 H), 3.15 - 2.98(m, 2 H), 2.84(s, 2 H), 2.35(s, 3 H), 1.20(s, 2 H).
실시예 9-17
N ~ 2 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00378
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.61(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.47 - 7.42(m, 2 H), 7.29(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 3.58(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.33(m, 2 H), 3.27(s, 2 H), 2.43(s, 3 H), 1.27(s, 6 H).
실시예 9-18
N ~ 2 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]프로판-1,2- 다이아민
Figure pct00379
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.69 - 7.56(m, 2 H), 7.46 - 7.38(m, 2 H), 7.28(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 6.11 - 5.96(m, 1 H), 5.13(s, 2 H), 3.66 - 3.49(m, 2 H), 3.30 - 3.20(m, 3 H), 2.47 - 2.39(m, 3 H), 2.24 - 2.19(m, 2 H), 1.32 - 1.22(m, 3 H).
실시예 9-19
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]부탄-1,4- 다이아민
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 부탄-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 - 7.95(m, 1 H), 7.92 -7.86(m, 1 H), 7.83 - 7.76(m, 1 H), 7.69 - 7.61(m, 1 H), 7.61 - 7.54(m, 1 H), 7.50 - 7.42(m, 1 H), 7.39 - 7.31(m, 1 H), 5.96(s, 1 H), 5.20(brs, 2 H), 3.63(brs, 2 H), 3.47(brs, 2 H), 3.37(s, 2 H), 2.42(s, 3 H), 2.27 - 2.24(m, 4 H), 1.86(d, J = 3.28 Hz, 2 H).
실시예 9-20
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 나이트로퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00381
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-나이트로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6-나이트로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.07(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 8.13(dd, J = 9.35, 2.53 Hz, 1 H), 7.96(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.91(dd, J = 7.71, 1.14 Hz, 1 H), 7.69(t, J = 7.20 Hz, 1 H), 7.56 - 7.41(m, 2 H), 6.09(s, 1 H), 5.15(brs, 2 H), 3.64(brs, 2 H), 3.34(brs, 4 H), 2.79(t, J = 6.44 Hz, 2 H).
실시예 9-21
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-5- 플루오로 -6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00382
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-5-플루오로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 415, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 - 7.83(m, 2 H), 7.71 - 7.60(m, 1 H), 7.53 - 7.43(m, 1 H), 7.32 - 7.22(m, 1 H), 7.21 - 7.11(m, 1 H), 6.80 - 6.66(m, 1 H), 6.01(s, 1 H), 5.08(brs, 2 H), 3.61(t, J = 4.67 Hz, 2 H), 3.31 - 3.26(m, 3 H), 2.87(t, J = 6.19 Hz, 2 H), 2.22(d, J = 2.53 Hz, 3 H).
실시예 9-22
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-5-플루오로-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}에탄올
Figure pct00383
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 9-21에서와 유사하게 제조됨) 및 아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.84(m, 2 H), 7.66(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.49(td, J = 7.71, 1.26 Hz, 1 H), 7.32 - 7.21(m, 1 H), 7.21 - 7.11(m, 1 H), 6.48(dt, J = 16.93, 4.67 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.08(brs, 2 H), 4.98(t, J = 5.18 Hz, 1 H), 3.67(q, J = 5.31 Hz, 2 H), 3.61(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.43(m, 2 H), 2.22(d, J = 2.53 Hz, 3 H).
실시예 9-23
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-7-플루오로-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}에탄올
Figure pct00384
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 - 7.87(m, 2 H), 7.84(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.65(td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1 H), 7.53 - 7.43(m, 1 H), 7.05(d, J = 11.87 Hz, 1 H), 6.71(t, J = 5.56 Hz, 1 H), 6.00(s, 1 H), 5.07(brs, 2 H), 4.83(t, J = 5.56 Hz, 1 H), 3.67 - 3.55(m, 4 H), 3.42 - 3.36(m, 2 H), 2.27(s, 3 H).
실시예 9-24
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-7- 플루오로 -6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00385
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-7-플루오로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 415, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.91 - 7.87(m, 1 H), 7.82(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.66(td, J = 7.52, 1.39 Hz, 1 H), 7.48(td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1 H), 7.09 - 7.03(m, 1 H), 5.99(s, 1 H), 5.09(brs, 2 H), 3.61(m, 2 H), 3.45 - 3.31(m, 4 H), 2.90(t, J = 6.32 Hz, 2 H), 2.27(s, 3 H).
실시예 9-25
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-7,8-다이플루오로-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00386
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-7,8-다이플루오로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-7,8-다이플루오로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 433, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25(m, 1 H), 8.08(m, 1 H), 7.84(m, 1 H), 7.76(m, 1 H), 7.53(m, 1 H), 5.99(s, 1 H), 5.06(brs, 2 H), 3.70(m, 2 H), 3.49 - 3.30(m, 4 H), 3.01(m, 2 H), 2.92(s, 3 H).
실시예 9-26
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N -(2- 메톡시에틸 )-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00387
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-메톡시에탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 - 8.08(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.35 - 7.30(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.13(m, 2 H), 7.11 - 7.05(m, 2 H), 6.06(s, 1 H), 5.27(s, 2 H), 4.50(s, 2 H), 4.78 - 4.62(m, 6 H), 3.35(s, 3 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 9-27
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피페리딘-4-아민
Figure pct00388
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 피페리딘-4-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.08(m, 1 H), 7.84 - 7.71(m, 3 H), 7.62 - 7.59(m, 3 H), 6.50(s, 1 H), 5.34(s, 2 H), 4.57 - 4.55(m, 2 H), 3.96 - 3.86(m, 2 H), 3.78 - 3.76(m, 2 H), 3.48 - 3.45(m, 1 H), 3.13 - 3.08(m, 2 H), 2.48(s, 3 H), 2.27 - 2.23(m, 2 H), 2.02 - 1.92(m, 2 H).
실시예 9-28
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-1,6-나프티리딘-4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00389
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-1,6-나프티리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-1,6-나프티리딘을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.26(s, 1 H), 8.28 - 8.20(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.05 - 7.98(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.82(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 - 7.60(m, 2 H), 7.50 - 7.42(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.26(s, 2 H), 4.70 - 4.50(m, 2 H), 4.20 - 4.10(m, 2 H), 4.10 - 4.00(m, 1 H), 3.90 - 3.78(m, 2 H), 3.60 - 3.52(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.60 - 2.48(m, 1 H), 2.35 - 2.25(m, 1 H).
실시예 9-29
N -[6-( 다이플루오로메틸 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00390
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-다이플루오로메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6-다이플루오로메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 447, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39(s, 1 H), 8.12 - 8.08(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.95 - 7.85(m, 3 H), 7.78 - 7.70(t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.58(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.03 - 6.72(t, J = 54.4 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.60 - 4.49(m, 2 H), 3.80 - 3.72(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.68 - 3.60(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.15 - 3.09(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.05(m, 2 H).
실시예 9-30
6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N - 에틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00391
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 402, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07(s, 1 H), 7.90(t, J = 4.2 Hz, 2 H), 7.65(t, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.48(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.38(t, J = 3.8 Hz, 2 H), 6.03(s, 1 H), 5.09(s, 2 H), 4.42(brs, 2 H), 3.62(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.3(m, 2 H), 1.24(t, 3 H).
실시예 9-31
2-{[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00392
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 418, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06(s, 1 H), 7.90(t, J = 3.9 Hz, 2 H), 7.65(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.49(t, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.39(t, J = 3.6 Hz, 2 H), 6.83(t, J = 4.6 Hz, 1 H), 6.08(s, 1 H), 5.08(s, 2 H), 4.81(t, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.43(brs, 2 H), 3.63(m, 4 H), 3.85(m, 2 H).
실시예 9-32
N -[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]- N ' - 메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00393
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 N-메틸에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.90(s, 1 H), 7.84(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.63(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.46(t, J = 4.1 Hz, 2 H), 7.36(m, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.08(s, 1 H), 5.17(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 3.58(t, J = 2.3 Hz, 2 H), 3.50(t, J = 3.1 Hz, 2 H), 2.96(t, J = 3.1 Hz, 2 H), 2.51(s, 3 H).
실시예 9-33
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(메 틸설파닐 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00394
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-(메틸설파닐)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6-(메틸설파닐)퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.92(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.69(m, 2 H), 7.64(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.57(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.95(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.50(brs, 2 H), 3.72(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.08(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.55(s, 3 H), 2.14 - 2.05(m, 2 H).
실시예 9-34
N -[6- 브로모 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00395
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 475, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34(s, 1 H), 8.05 - 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88 - 7.86(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.81 - 7.79(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.75 - 7.69(m, 2 H), 7.58 - 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.98(s, 2 H), 5.34(s, 2 H),4.52(s, 2 H), 3.72(s, 2 H), 3.60 - 3.57(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.12 - 3.08(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.15 - 2.08(m, 2 H).
실시예 10
{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일}메탄올
Figure pct00396
4- 클로로 -2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-6-메탄올
Figure pct00397
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-23에서, 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-6-메탄올과 유사하게, 메틸 4-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(반응식 4에 따라 실시예 1-1에서 메틸 2,4-다이클로로 퀴놀린-6-카복실레이트 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀과 유사하게 제조됨) 및 나트륨 보로하이드라이드를 사용함으로써 제조하였다.
{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일}메탄올
Figure pct00398
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 9-1과 유사하게, [4-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]메탄올 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다.
{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일}메탄올
Figure pct00399
다이클로로메탄(10 mL) 중의 {4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}메탄올(370 mg, 1.04 mmol)의 현탁액에 3-클로로퍼옥시벤조산(384 mg, 2.18 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 포화된 중탄산나트륨의 수용액(1 mL)을 첨가하여 반응물을 켄칭하고, 생성 혼합물을 다이클로로메탄(15 mL)으로 희석시켰다. 유기 상을 분리시키고, 포화된 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 400 mg의 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 98%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 413, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18(s, 1 H), 7.93(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87 - 7.84(m, 2 H), 7.64(m, 1 H), 7.45(m, 1 H), 7.37(s, 1 H), 7.33(s, 1 H), 6.10(s, 1 H), 5.09(s, 2 H), 4.52(brs, 2 H), 3.62(s, 2 H), 3.37 - 3.28(m, 4 H), 3.18(m, 2 H).
실시예 11-1
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,3- 다이올
Figure pct00400
1-메틸-2-피롤리딘온(1.0 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(200.0 mg, 0.54 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-아미노프로판-1,3-다이올(420.0 mg, 4.6 mmol)의 용액을 160℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)로 희석시키고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 34.6 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 15%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.71 - 7.58(m, 2 H), 7.51 - 7.40(m, 2 H), 7.36 - 7.24(m, 1 H), 6.16(s, 1 H),5.16(s, 2 H), 4.79 - 4.59(m, 1 H), 4.54(brs, 1 H), 3.81(s, 5 H), 3.69 - 3.50(m, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 11-2
2,2'-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일] 이미노 } 다이에탄올
Figure pct00401
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 11-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2'-이미노다이에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.83(s, 1 H), 7.63(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.56 - 7.39(m, 2 H), 7.30(dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1 H), 6.78(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.57(brs, 2 H), 3.73 - 3.56(m, 6 H), 3.56 - 3.43(m, 4 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 11-3
4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-3- 하이드록시부탄산
Figure pct00402
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 11-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 4-아미노-3-하이드록시부탄산을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 456. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.83 - 8.00(m, 2 H), 7.80 - 7.67(m, 2 H), 7.67 - 7.52(m, 2 H), 6.32(s, 1 H), 5.43 - 5.27(m, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 4.39 - 4.23(m, 1 H), 3.86 - 3.66(m, 3 H), 3.57 - 3.40(m, 1 H), 2.78 - 2.63(m, 2 H), 2.50(s, 3 H).
실시예 11-4
1-아미노-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}-2- 메틸프로판 -2-올
Figure pct00403
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 11-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1,3-다이아미노-2-메틸프로판-2-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.43(m, 2 H), 7.29(dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 6.18(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 3.58(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.34(m, 2 H), 2.85 - 2.76(m, 2 H), 2.42(s, 3 H), 1.32(s, 3 H).
실시예 12-1
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(모폴린-4-일)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00404
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(50 mg, 0.134 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 2-(모폴린-4-일)에탄아민(78 mg, 0.67 mmol) 및 n-부탄올(5 mL)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 160℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 3% 메탄올로 용리함) 35 mg의 생성물을 밝은색 오일로서 수득하였다(수율: 56%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.66(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.53 - 7.51(m, 2 H), 7.38(m, 1 H), 7.32(m, 1 H), 5.88(s, 1 H), 5.56(s, 2 H), 5.09(s, 2 H), 4.6(brs, 2 H) 3.76(t, J = 4.8 Hz, 4 H), 3.50(brs, 2 H), 3.33(m, 2 H), 2.82(m, 2 H), 2.56(m, 4 H), 2.29(s, 3 H).
실시예 12-2
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-1,6-나 프티 리딘-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00405
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 12-1과 유사하게, 4-(4-클로로-1,6-나프티리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-1,6-나프티리딘을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 385, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.66(s, 1 H), 8.66 - 8.64(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.26 - 8.24(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.05 - 8.03(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.97 - 7.95(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71 - 7.69(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.54(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.30(s, 1 H), 5.38(s, 1 H), 4.72 - 4.60(m, 2 H), 3.87 - 3.86(m, 2 H), 3.71 - 3.67(m, 4 H).
실시예 12-3
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-8- 메틸퀴놀린 -4-일] 노난 -1,9- 다이아민
Figure pct00406
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 12-1과 유사하게, 4-(4-클로로-8-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 노난-1,9-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 495, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 - 8.03(m, 1 H), 7.93 - 7.91(m, 1 H), 7.82 - 7.80(m, 1 H), 7.68 - 7.70(m, 1 H), 7.58 - 7.56(m, 2 H), 7.40 - 7.30(m, 1 H), 5.87(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.49(s, 2 H), 3.76 - 3.75(m, 2 H), 3.42 - 3.40(m, 2 H), 2.90 - 2.85(m, 2 H), 2.61(s, 3 H), 1.70 - 1.58(m, 4 H), 1.48 - 1.31(m, 10 H).
실시예 12-4
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-8- 메틸퀴놀린 -4-일]데칸-1,10- 다이아민
Figure pct00407
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 12-1과 유사하게, 4-(4-클로로-8-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 데칸-1,10-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 509, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 - 8.06(m, 1 H), 7.94 - 7.93(m, 1 H), 7.82 - 7.81(m, 1 H), 7.72 - 7.70(m, 1 H), 7.59 - 7.57(m, 2 H), 7.42 - 7.32(m, 1 H), 5.89(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.50(s, 2 H), 3.78 - 3.77(m, 2 H), 3.44 - 3.42(m, 2 H), 2.91 - 2.87(m, 2 H), 2.63(s, 3 H), 1.70 - 1.58(m, 4 H), 1.48 - 1.31(m, 12 H).
실시예 12-5
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]옥탄-1,8- 다이아민
Figure pct00408
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 12-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 옥탄-1,8-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.08(dd, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.86 - 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.67(m, 2 H), 7.61 - 7.55(m, 2 H), 5.92(s, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.52(s, 2 H), 3.75 - 3.73(m, 2 H), 3.50 - 3.46(t, 2 H), 2.93 - 2.83(t, 2 H), 2.46(s, 3 H), 1.74 - 1.64(m, 4 H), 1.51 - 1.40(m, 8 H).
실시예 12-6
9-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노} 노난 -1-올
Figure pct00409
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 12-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 9-아미노노난올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 495, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.09(dd, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.85 -7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.67(m, 2 H), 7.61 - 7.57(m, 2 H), 5.92(s, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.52(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.50 - 3.46(t, 2 H), 2.92 - 2.89(t, 2 H), 2.46(s, 3 H), 1.73 - 1.63(m, 4 H), 1.50 - 1.38(m, 10 H).
실시예 12-7
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-8- 메틸퀴놀린 -4-일]옥탄-1,8- 다이아민
Figure pct00410
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 12-1과 유사하게, 4-(4-클로로-8-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥탄-1,8-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.96 - 7.94(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 - 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.70(m, 2 H), 7.36 - 7.32(m, 2 H), 5.90(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.52 - 4.51(m, 2 H), 3.81 - 3.78(t, 2 H), 3.47 - 3.42(t, 2 H), 2.91 - 2.89(t, 2 H), 2.64(s, 3 H), 1.67 - 1.63(m, 4 H), 1.50 - 1.37(m, 8 H).
실시예 13
시스 - 4-아미노-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00411
n-부탄올(0.2 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(740 mg, 2.0 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 시스 -4-아미노피롤리딘-3-올(600 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 180℃에서 3일 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.87(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.82 - 7.71(m, 2 H), 7.67 - 7.57(m, 2 H), 5.93(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.66(d, J = 2.02 Hz, 1 H), 4.56(brs, 2 H), 4.28 - 4.17(m, 2 H), 4.13 -3.99(m, 2 H), 3.91(s, 1 H), 3.76(brs, 2 H), 3.37(s, 3 H), 2.50(s, 3 H).
실시예 14-1
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- L -알라닌
Figure pct00412
페놀(360 mg) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(150 mg, 0.40 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 L-알라닌(360 mg, 4.0 mmol)의 혼합물을 150℃에서 밤새 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 - 7.92(m, 3 H), 7.84(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.78 - 7.62(m, 1 H), 7.61 - 7.42(m, 2 H), 5.86(s, 1 H), 5.24(brs, 2 H), 4.65 - 4.35(m, 3 H), 3.69(brs, 2 H), 3.37(s, 3 H), 2.53 - 2.39(m, 3 H), 1.76 - 1.57(m, 3 H).
실시예 14-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-l]-베타-알라닌
Figure pct00413
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 14-1과 유사하게 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 베타-알라닌을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 - 8.08(m, 1 H), 7.96 - 7.88(m, 2 H), 7.77 - 7.68(m, 2 H), 7.65 - 7.57(m, 2 H), 6.09(s, 1 H), 5.32(s, 2 H), 4.56(brs, 1 H), 3.84 - 3.71(m, 4 H), 3.37(s, 2 H), 2.76(t, J = 6.95 Hz, 2 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 15-1
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]벤젠-1,3- 다이아민
Figure pct00414
2 내지 5 mL의 처리 병 내의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(150 mg, 0.40 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 벤젠-1,3-다이아민(86 mg, 0.80 mmol), 팔라듐 아세테이트(18 mg, 0.04 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(50 mg, 0.04 mmol), 칼륨 포스페이트(169.6 mg, 0.8 mmol) 및 1,4-다이옥산(3 mL)의 혼합물을 140℃에서 마이크로파 조사하에서 1.5 시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.31(s, 1 H), 7.88(dd, J = 6.06, 1.52 Hz, 2 H), 7.63(td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1 H), 7.54 - 7.46(m, 1 H), 7.42 - 7.33(m, 2 H), 7.33 - 7.27(m, 1 H), 7.16(t, J = 7.83 Hz, 1 H), 6.52(t, J = 1.89 Hz, 1 H), 6.49 - 6.34(m, 3 H), 5.23(s, 2 H), 4.86(s, 2 H), 3.60(brs, 2 H), 2.38(s, 3 H).
실시예 15-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]벤젠-1,4- 다이아민
Figure pct00415
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 15-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 벤젠-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21(s, 1 H), 7.92 - 7.83(m, 2 H), 7.63 - 7.55(m, 1 H), 7.53 - 7.46(m, 1 H), 7.34(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.27(dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1 H), 7.15(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.91(m, J = 8.34 Hz, 2 H), 6.77(m, J = 8.59 Hz, 2 H), 5.97(s, 1 H), 5.20 - 5.12(m, 2 H), 4.76(brs, 2 H), 3.57(brs, 2 H), 2.37(s, 3 H).
실시예 15-3
(3 S )-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00416
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 15-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3S)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.80 - 7.72(m, 2 H), 7.54(td, J = 7.52, 1.39 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.34(td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.05(s, 1 H), 5.06(s, 2 H), 4.55 - 4.43(m, 1 H), 3.84(dd, J = 10.48, 4.42 Hz, 2 H), 3.58 - 3.43(m, 4 H), 3.35(s, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.11(dd, J = 8.84, 4.55 Hz, 1 H), 2.06 - 1.97(m, 1 H).
실시예 15-4
(3 R )-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00417
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 15-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 (3R)-피롤리딘-3-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.79 - 7.69(m, 2 H), 7.52(td, J = 7.52, 1.14 Hz, 1 H), 7.44(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.33 - 7.27(m, 1 H), 7.23(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.02(s, 1 H), 5.04(s, 2 H), 4.55 - 4.42(m, 2 H), 3.89 - 3.76(m, 2 H), 3.59 - 3.42(m, 4 H), 3.37(s, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.16 - 1.97(m, 2 H).
실시예 15-5
트랜스-N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 사이클로펜탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00418
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 15-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 트랜스-사이클로펜탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.93 - 7.81(m, 2 H), 7.67(t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.61(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.51(t, J = 7.71 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 4.66(brs, 1 H), 4.40(brs, 1 H), 4.27(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 3.84(q, J = 7.66 Hz, 1 H), 3.75 - 3.65(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 2.40 - 2.24(m, 2 H), 2.08 -1.79(m, 3 H), 1.58(dd, J = 13.01, 7.71 Hz, 1 H).
실시예 16-1
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피페리딘-3-아민
Figure pct00419
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(0.2 g, 0.54 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 피페리딘-3-일아민 염산 염(0.275 g, 1.6 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(1 mL)의 혼합물을 160℃에서 마이크로파 조사하에서 1시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하였다. SPE 분리 이후, 용리액을 진공 농축시켜서 유기 용액을 제거하였다. 잔여물을 감압 동결건조시켜 52.3 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 22.3%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.07(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 - 7.85(q, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.85 - 7.82(m, 1 H), 7.73 - 7.68(q, J = 14 Hz, 2 H), 7.62 - 7.55(m, 2 H), 6.56(s, 1 H), 5.37(s, 2 H), 4.57(s, 2 H), 3.90 - 3.88(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 3.75(s, 2 H), 3.67-3.66(m, 1 H), 3.51 - 3.48(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 3.26 - 3.24(d, J= 9.6 Hz, 1 H), 3.24 -3.14(m, 1 H), 2.49(s, 3 H), 2.26 - 2.22(m, 1 H), 2.14 - 2.10(m, 1 H), 1.99 - 1.92(m, 1 H), 1.91 - 1.78(m, 1 H).
실시예 16-2
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N , N ,6-트라이메틸퀴놀린-4-아민
Figure pct00420
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 16-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 다이메틸아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.83(m, 2 H), 7.73 - 7.70(m, 2 H), 7.58 - 7.55(m, 2 H), 6.14(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.51(s, 2 H), 3.72 - 3.70(m, 2 H), 3.29(s, 6 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 17-1
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(트 라이플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00421
4-(4- 클로로 -6-( 트라이플루오로메톡시 )퀴놀린-2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00422
2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린(250 mg, 0.89 mmol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(210 mg, 1.06 mmol) 및 n-부탄올(2 mL)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 여과시키고, 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 10 mL의 석유 에터 및 에틸 아세테이트 혼합물 용액(V/V=10/1)으로 세척하여 0.3 g의 생성물을 수득하였다(수율: 77%).
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(트 라이플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00423
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 - 8.15(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.09 - 8.07(dd, J = 5.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.94 - 7.92(d, J = 10 Hz, 1 H), 7.90 - 7.88(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.70(m, 2 H), 7.58 - 7.55(m, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.34(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.62 - 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.14 - 3.10(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.15 - 2.11(m, 2 H).
실시예 17-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(트 라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00424
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 17-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57(s, 1 H), 8.09 - 8.07(dd, J = 6.4, 7.6 Hz, 1 H), 7.98 - 9.97(d, J = 1.6 Hz, 2 H), 7.95 - 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.70(m, 1 H), 7.60 - 7.58(m, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.34(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.62 - 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.12 - 3.08(t, J = 8 Hz, 2 H), 2.14 - 2.10(t, J = 8 Hz, 2 H).
실시예 17-3
N -[6-( 다이플루오로메톡시 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00425
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 17-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-(다이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-(다이플루오로메톡시)퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 463, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 - 8.00(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.98 - 7.90(d, J = 2 Hz, 1 H), 7.84 - 7.82(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.68 - 7.64(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54 - 7.50(m, 1 H), 7.05 - 6.68(d, J = 73.6 Hz, 2 H), 5.95(s, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.48(s, 2 H), 3.68(s, 2 H), 3.57 - 3.54(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.08 - 3.04(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.11 - 2.04(m, 2 H).
실시예 17-4
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메톡시퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00426
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 17-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메톡시퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 - 7.99(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 - 7.81(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.71 - 7.64(m, 2 H), 7.52 - 7.50(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.30 - 7.27(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.90(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 4.46(s, 2 H), 3.83(s, 3 H), 3.66(s, 2 H), 3.56(s, 2 H), 3.08 - 3.07(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.09 - 2.06(d, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 17-5
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-8- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00427
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 17-1과 유사하게, 4-(4-클로로-8-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-8-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33(s, 1 H), 8.08 - 8.02(m, 2 H), 7.83 - 7.86(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.74 - 7.72(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.62 - 7.58(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.34 - 7.28(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.98(s, 2 H), 5.40(s, 2 H), 4.58(s, 2 H), 3.79(s, 2 H), 3.64 - 3.61(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.09 - 3.05(dd, J = 7.6, 8.4 Hz, 2 H), 2.67(s, 3 H), 2.10 - 2.06(d, J = 7.2 Hz, 2 H).
실시예 17-6 및 17-7
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-5- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민 및 N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-7- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00428
프로판-1,3-다이아민 및 4-(4-클로로-5-메틸퀴놀린- 2-일)- 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 4-(4-클로로-7-메틸퀴놀린-2-일)- 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(2,4-다이클로로-5-메틸퀴놀린 및 2,4-다이클로로-7-메틸퀴놀린 및 프로판-1,3-다이아민의 혼합물을 사용함으로써, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 혼합물을 사용함으로써, 실시예 17-1과 유사하게 제조된 표제 화합물의 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 순수한 표제 화합물 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민 및 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민을 수득하였다.
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민, MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15 - 7.98(d, J = 7.6 Hz ,1 H), 7.85 - 7.80(d, J = 7.2 Hz ,1 H), 7.70 - 7.60(q, J = 6.4 Hz ,2 H), 7.55 - 7.48(t, J = 7.6 Hz , 2 H), 7.21 - 7.18(d, J = 6.8 Hz ,1 H), 5.87(s, 1 H), 5.26(s, 2 H), 4.70 - 4.40(m, 2 H), 3.71 - 3.65(t, J = 2.8 Hz , 2 H), 3.58 - 3.50(t, J = 7.2 Hz ,2 H), 3.12 - 3.05(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.82(s, 3 H), 2.12 - 2.03(m, 2 H).
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민, MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.02(m, 1 H), 8.00 - 7.95(d, J = 8.8 Hz ,1 H), 7.88 - 7.81(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.70 - 7.65(t, J = 1.2 Hz , 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.57 - 7.50(t, J = 16 Hz , 1 H), 7.30 - 7.22(d, J = 8.4 Hz , 1 H), 5.88(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.60 - 4.40(m, 2 H), 3.72 - 3.68(t, J = 1.2 Hz ,2 H), 3.60 - 3.50(t, J = 2.8 Hz ,2 H), 3.10 - 3.02(t, J = 7.6 Hz ,2 H), 2.45(s, 3 H), 2.11 - 2.02(m, 2 H).
실시예 17-8
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 플루오로퀴놀린 -4-아민
Figure pct00429
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 17-1과 유사하게, 4-(4-클로로-8-플루오로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-8-플루오로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.03(dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1 H), 7.91 - 7.84(m, 2 H), 7.70(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.23(s, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.63(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.56 - 4.51(m, 4 H), 3.92(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.47(s, 2 H).
실시예 18-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00430
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1-옥 사이 드
Figure pct00431
표제 화합물을, 반응식 6에 따라, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00432
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(2 g, 5.6 mmol), 3-아미노메틸옥세탄-3-일아민(572 mg, 5.6 mmol), 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(256 mg, 0.28 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(348.7 mg, 0.56 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(1.08 g, 11.2 mmol) 및 톨루엔(20 mL)의 혼합물을 30 mL의 밀폐된 튜브 내에서 20 시간 동안 110℃에서 질소 하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.5 g의 생성물을 황백색의 거품으로서 수득하였다.
실시예 18-2 및 실시예 18-3
(+)- N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-[1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일]퀴놀린-4-아민 및 (-)- N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-[1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일]퀴놀린-4-아민
Figure pct00433
실시예 18-1의 키랄 분리(컬럼: IA; 유속: 15mL/분; 농도 구배: 0.4%의 트라이에틸아민과 함께 에탄올 중의 50% 헥산)로(+)-N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민 (MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 - 7.66(m, 2 H), 7.48 - 7.43(m, 2 H), 7.39(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.29(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.16(s, 1 H), 5.21(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.72(brs, 2 H), 4.62(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.57(dd, J = 2.4, 6.4 Hz, 2 H), 4.43(brs, 1 H), 3.66(s, 2 H), 3.42(m, 2 H), 2.41(s, 3 H)) 및 (-)-N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민(MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.70(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65(m, 2 H), 7.47 - 7.38(m, 2 H), 7.33(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.27(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 6.12(s, 1 H), 5.15(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 4.64(brs, 2 H), 4.60(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.55(dd, J = 2.8, 6.4 Hz, 2 H), 4.43(brs, 1 H), 3.63(s, 2 H), 3.34(m, 2 H), 2.38(s, 3 H))을 수득하였다.
실시예 18-4
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00434
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3-아미노메틸옥세탄-3-일아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 443, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94(d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.77(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.71(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.52 - 7.34(m, 4 H), 6.22(s, 1 H), 5.25(d, J =15.92 Hz, 2 H), 4.78(brs, 2 H), 4.65 - 4.52(m, 4 H), 3.66(s, 2 H), 3.47 - 3.38(m, 2 H).
실시예 18-5
N -[2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00435
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 431, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93(s, 1 H), 7.81 - 7.79(m, 1 H), 7.76 - 7.74(d, 2 H), 7.62 - 7.52(m, 3 H), 6.25(s, 1 H), 5.45 - 5.41(d, 1 H), 5.05(d, 1 H), 4.75(m, 1 H), 4.45(m, 1 H), 4.23 - 4.16(m, 2 H), 3.72 - 3.64(t, 2 H), 3.50(m, 2 H), 2.47(s, 3 H).
실시예 18-6
N -[6- 클로로 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00436
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21(s, 1 H), 7.86 - 7.81(m, 2 H), 7.77 - 7.74(m, 2 H), 7.58(m, 2 H), 6.32(s, 1 H), 5.45(d, 1 H), 5.05(d, 1 H), 4.75(m, 1 H), 4.48(m, 1 H), 4.20(m, 2 H), 3.68(t, 2 H), 3.50(m, 2 H).
실시예 18-7
N -[6- 클로로 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00437
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 401, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.76 -7.74(d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.53 - 7.38(m, 4 H), 6.10(s, 1 H), 5.29 - 5.25(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.62(s, 3 H), 3.57(m, 4 H), 3.19 - 3.10(m, 2 H).
실시예 18-8
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00438
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11(s, 1 H), 7.86 - 7 .75(m, 3 H), 7.59 - 7.51(m, 3 H), 7.67(t, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.57(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.22(s, 1 H), 5.45(d, J = 16.4 Hz, 1 H), 5.10(brs, 1 H), 4.76(brs, 1 H), 4.60(m, 4 H), 3.94(d, 2 H), 4.52(s, 2 H), 3.47(s, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 18-9
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 클로로 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00439
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31(d, 1 H), 7.85 - 7.74(m, 4 H), 7.60 - 7.55(m, 2 H), 6.22(s, 1 H), 5.45(d, 1 H), 5.11(d, 1 H), 4.68(brs, 1 H), 4.65 - 4.56(m, 4 H), 4.47(d, 1 H), 3.91(m, 2 H), 3.55( m, 2 H), 3.47(s, 2 H).
실시예 18-10
N -[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00440
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 에탄-1,2-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 381, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89(s, 1 H), 7.81 - 7.76(m, 2 H), 7.73 - 7.70(m, 1 H), 7.59 - 7.49(m, 3 H), 6.02(s, 1 H), 5.44 - 5.40(m, 1 H), 5.04 - 5.01(m, 1 H), 4.75 - 4.71(m, 1 H), 4.48 - 4.44(m, 1 H), 3.84 - 3.81(t, 2 H), 3.51(s, 2 H), 3.33 - 3.28(m, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 18-11
2-{[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00441
표제 화합물을, 반응식 6에 따라 실시예 18-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 2-아미노-에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92(s, 1 H), 7.85 - 7.80(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80 - 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.75 - 7.70(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.50(m, 3 H), 6.10(s, 1 H), 5.48 - 5.39(m, 1 H), 5.08 - 4.95(m, 1 H), 4.80 - 4.70(m, 1 H), 4.52 - 4.42(m, 1 H), 3.88 - 3.80(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.65 - 3.60(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.59 - 3.40(m, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 19-1
트랜스 -4-아미노-1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00442
3급 -부틸 { 트랜스 -1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]-4- 하이드록시피롤리딘 -3-일} 카복실레이트
Figure pct00443
2 내지 5 mL의 처리 병 내의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(200 mg, 0.56 mmol, 실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨), 3급-부틸 [트랜스-4-하이드록시피롤리딘-3-일]카바메이트(125 mg, 0.62 mmol), 트리스(2-벤질리덴아세톤) 팔라듐(II)(50 mg, 0.055 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2-(N,N-다이메틸아미노)바이페닐(30 mg, 0.076 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(60 mg, 0.625 mmol) 및 1,4-다이옥산(3 mL)의 혼합물을 120℃에서 마이크로파 조사하에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 230 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 80%).
트랜스 -4-아미노-1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00444
다이클로로메탄(5 mL) 중의 3급-부틸 {트랜스-1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-3-일}카복실레이트(230 mg, 0.54 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(2 mL)을 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(s, 1 H), 7.80 - 7.76(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.70(m, 2 H), 7.60 - 7.52(m, 2 H), 7.52 - 7.43(m, 1 H), 5.91(s, 1 H), 5.42 - 5.30(m, 1 H), 5.02 - 4.90(m, 1 H), 4.80 - 4.68(m, 1 H), 4.56 - 4.50(m, 1 H), 4.50 - 4.20(m, 3 H), 3.96 - 3.88(m, 1 H), 3.86 - 3.80(m, 1 H), 3.80 - 3.70(m, 1 H), 3.56 - 3.38(m, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 19-2
(1 R ,5 S ,6 S )-3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3- 아자바이사이클로[3.1.0]헥산 -6-아민
Figure pct00445
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸(1R,5S,6S)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥스-6-일카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 435, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.71 - 7.56(m, 2 H), 7.51 - 7.39(m, 2 H), 7.27(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.31(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.56(brs, 2 H), 3.83(d, J = 9.60 Hz, 2 H), 3.58(t, J = 4.93 Hz, 2 H), 3.38(d, J = 9.60 Hz, 2 H), 2.55(s, 1 H), 2.40(s, 3 H), 1.76 - 1.62(m, 2 H).
실시예 19-3
트랜스 -4-아미노-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00446
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 트랜스-(4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 - 7.83(m, 2 H), 7.76(s, 1 H), 7.67 - 7.59(m, 1 H), 7.47(t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.37(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 8.46, 1.39 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.18 - 4.96(m, 3 H), 4.41(brs, 2 H), 4.04 - 3.83(m, 3 H), 3.62(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 3.35 - 3.25(d, J = 9.85 Hz, 2 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 19-4
1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00447
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 407, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81(s, 1 H), 7.71(t, J = 8.21 Hz, 2 H), 7.57 - 7.36(m, 3 H), 7.27(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.11(s, 1 H), 5.21(d, J = 16.17 Hz, 1 H), 4.76(d, J = 15.92 Hz, 2 H), 4.50(brs, 1 H), 3.88 - 3.71(m, 2 H), 3.71 - 3.53(m, 2 H), 3.53 - 3.36(m, 3 H), 2.40(s, 3 H), 2.26(dq, J = 12.63, 6.23 Hz, 1 H), 1.98 - 1.78(m, 1 H).
실시예 19-5
트랜스 -1-[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]-4- 플루오로피롤리딘 -3-아민
Figure pct00448
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 트랜스-(4-플루오로피롤리딘-3-일) 카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 461, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 7.96(m, 2 H), 7.86(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.63(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.54(d, J = 9.09 Hz, 1 H), 7.46(td, J = 7.71, 1.01 Hz, 1 H), 7.39(dd, J = 9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.25(s, 1 H), 5.14 - 5.25(m, 2 H), 5.05(brs, 1 H), 4.55(brs, 2 H), 4.18 - 4.27(dd, J = 12.25, 3.92 Hz, 1 H), 4.01(dd, J = 8.97, 5.18 Hz, 1 H), 3.78 - 3.55(m, 4 H), 3.40 - 3.30(m, 1 H).
실시예 19-6
트랜스 -4-아미노-1-[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00449
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4,6-트라이클로로-퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸(트랜스-4-하이드록시피롤리딘-3-일) 카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 7.96(m, 2 H), 7.85(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.66 - 7.60(m, 1 H), 7.53(d, J = 9.09 Hz, 1 H), 7.49 - 7.42(m, 1 H), 7.38(dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.20(s, 1 H), 5.18(brs, 2 H), 4.70 - 4.40(b, 2 H), 4.21(brs, 1 H), 4.10(dd, J = 10.74, 4.93 Hz, 1 H), 3.97(dd, J = 9.60, 5.56 Hz, 1 H), 3.59(d, J = 3.28 Hz, 2 H), 3.54 - 3.49(m, 1 H), 3.48 - 3.39(m, 2 H).
실시예 19-7
트랜스 -1-[6- 클로로 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]-4- 플루오로피롤리딘 -3-아민
Figure pct00450
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일) 카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.78 - 7.68(m, 2 H), 7.55(dd, J = 9.09, 1.52 Hz, 1 H), 7.52 - 7.42(m, 2 H), 7.39(dd, J = 9.09, 2.27 Hz, 1 H), 6.28 - 6.21(m, 1 H), 5.25(d, J = 15.66 Hz, 1 H), 5.10 - 4.95(m, 1 H), 4.90 - 4.54(m, 2 H), 4.65 - 4.40(m, 1 H), 4.30 - 4.10(m, 1 H), 4.05 - 3.59(m, 1 H), 3.55 - 3.51(m, 2 H), 3.40 - 3.35(m, 3 H).
실시예 19-8
2-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 아자바이사이클로[2.1.1]헥산 -5-아민
Figure pct00451
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 19-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 2-아자바이사이클로[2.1.1]헥스-5-일카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 435, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.86 - 7.74(m, 2 H), 7.61(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.54 - 7.39(m, 2 H), 7.33(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.43(s, 1 H), 5.22 - 5.06(m, 2 H), 4.38(d, J = 6.32 Hz, 1 H), 3.95(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 3.67 - 3.52(m, 2 H), 3.42 - 3.35(m, 1 H), 3.05(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 2.91 - 2.77(m, 1 H), 2.45(s, 3 H), 1.67(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 1.39 - 1.26(m, 2 H), 1.19(d, J = 7.83 Hz, 1 H).
실시예 20-1
2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00452
3급 -부틸 [2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 카바메이트
Figure pct00453
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(60.0 mg, 0.15 mmol, 실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 3급-부틸 카바메이트(45.0 mg, 0.37 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(11.2 mg, 0.02 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.02 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(75.0 mg, 0.72 mmol)의 혼합물 용액을 120℃에서 2시간 동안 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고, 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 59.9 mg의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 484.
2-(8- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00454
다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 3급-부틸 [2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일] 카바메이트(59.0 mg, 0.12 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하고. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 10.2 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 21.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 384, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.58(s, 1 H), 7.50(d, J = 2.78 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.29(dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.12(dd, J = 8.34, 2.78 Hz, 1 H), 6.27(s, 1 H), 5.02(s, 2 H), 4.47(brs, 2 H), 3.82(s, 3 H), 3.56(t, J = 4.80 Hz, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 20-2
2-(7- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00455
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 20-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 384, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.59(s, 1 H), 7.44(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.35(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.30(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.88(dd, J = 8.72, 2.65 Hz, 1 H), 6.27(s, 1 H), 5.04(s, 2 H), 4.46(brs, 2 H), 3.89(s, 3 H), 3.52(t, J = 4.67 Hz, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 20-3
[2-(1-아미노- 사이클로프로필 )-에틸]-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-아민
Figure pct00456
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 20-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 1-(2-아미노에틸)-사이클로프로필카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.95 - 7.93(dd, J = 1.2 , 8.0 Hz, 1 H), 7.59 - 7.57(d, J = 6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.38(m, 2 H), 7.29 - 7.25(m, 1 H), 7.21 - 7.18(m, 2 H), 6.40(s, 1 H), 5.79(s, 1 H), 4.5(s, 2 H), 3.48(s, 2 H), 3.35(s, 2 H), 2.44(s, 3 H), 2.31(s, 3 H), 1.77 - 1.74(d, J = 6 Hz, 2 H), 1.54(s, 2 H), 0.56 - 0.50(m, 2 H).
실시예 21-1
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(모폴린-2- 일메틸 )퀴놀린-4-아민
Figure pct00457
3급 -부틸 2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4- 일아미노 ]- 메틸 }- 모폴린 -4- 카복실레이트
Figure pct00458
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(682 mg, 1.83 mmol, 실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 혼합물에 3급-부틸 2-(아미노메틸)모폴린-4-카복실레이트(395 mg, 1.83 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(146 mg, 0.18 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(100 mg, 0.18 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(350 mg, 3.66 mmol)를 아르곤 보호하에서 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파 조사하에서 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 100 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 10%).
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(모폴린-2- 일메틸 )퀴놀린-4-아민
Figure pct00459
얼음물 배스에서, 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일아미노]-메틸}-모폴린-4-카복실레이트(100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드의 용액(4 N, 30 mL)을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 트라이플루오로아세트산 염을 목적 생성물로서 수득하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 메탄올을 이용하여 SPE 컬럼에 통과시켜서 트라이플루오로아세트산을 제거하였다. 용액을 진공 농축시킨 후 감압 동결 건조시켜 46.94 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 60%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.90 - 7.86(m, 2 H), 7.72 - 7.68(m, 2 H), 7.56 - 7.50(m, 2 H), 6.11(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.55 - 4.49(m, 2 H), 4.11 - 4.01(m, 2 H), 3.88 - 3.81(m, 1 H), 3.71 - 3.62(m, 4 H), 3.42 - 3.39(m, 1 H), 3.33 - 3.21(s, 1 H), 3.28 - 3.01(m, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 21-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N - 메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00460
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 21-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92(dd, J = 1.6, 7.6 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.74(s, 1 H), 7.61(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.54(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.33(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.66(s, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.51(brs, 2 H), 3.59 - 3.53(m, 4 H), 3.24(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.93(s, 3 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 21-3
N -( 아제티딘 -2- 일메틸 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00461
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 21-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 2-(아미노메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.02(d, J = 4 Hz, 1 H), 7.89(s, 1 H), 7.85 - 7.79(d, J = 4 Hz, 1 H), 7.72 - 7.65(m, 2 H), 7.60 - 7.50(m, 2 H), 6.00(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.85 - 4.75(m, 1 H), 4.60 - 4.40(m, 2 H), 4.13 - 3.95(m, 3 H), 3.92 - 3.85(dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1 H), 3.75 - 3.66(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.72 - 2.60(m, 1 H), 2.52 - 2.42(m, 1 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 21-4
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피 롤리 딘-3-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00462
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 21-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16(s, 1 H), 8.12 - 8.10(q, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.96 - 7.94(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.74(m, 2 H), 7.74 - 7.60(m, 2 H), 6.04(s, 1 H), 5.39(s, 2 H), 4.84 - 4.82(m, 2 H), 4.58(s, 2 H), 3.81 - 3.77(dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.52(m, 3 H), 2.67 - 2.30(m, 1 H), 2.61 - 2.54(m, 1 H), 2.50(s, 3 H).
실시예 21-5
(1-아미노- 사이클로프로필메틸 )-[2-(5,5- 다이옥소 -5,6,7,9- 테트라하이드로 -5λ 6 - 티아 -8- 아자 - 벤조사이클로헵텐 -8-일)-6- 메틸 -퀴놀린-4-일]-아민
Figure pct00463
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 21-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 1-(아미노메틸)사이클로프로판 카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 - 7.90(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.60 - 7.52(t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.42 - 7.36(m, 2 H), 7.29 - 7.22(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.00(s, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.65 - 4.50(m, 2 H), 3.60 - 3.50(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.40 - 3.30(d, J = 4.4 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H), 0.70 - 0.60(m, 4 H).
실시예 22
N -( 아제티딘 -3-일)-6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00464
3급 -부틸 3-[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-4- 일아미노 ]- 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00465
표제 화합물을 실시예 21-1에서 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 3급-부틸 2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일아미노]-메틸}-모폴린-4-카복실레이트와 유사하게 제조하였다.
N -( 아제티딘 -3-일)-6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00466
3급-부틸 3-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-4-일아미노]-아제티딘-1-카복실레이트(120 mg, 0.2 mmol), 및 1,4-다이옥산(4 N, 20 mL) 중의 하이드로클로라이드의 용액의 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 50 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 51%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 429, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31(s, 1 H), 8.08 - 8.06(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.87 - 7.80(m, 2 H), 7.73 - 7.68(m, 2 H), 7.55 - 7.53(m, 1 H), 5.84(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.99 - 4.96(m, 1 H), 4.59 - 4.52(m, 4 H), 4.32 - 4.27(m, 2 H), 3.72(s, 2 H).
실시예 23
6-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -8-아민
Figure pct00467
3급 -부틸 6-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -8- 카바메이트
Figure pct00468
혼합물을 3급-부틸 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-8-일카바메이트(459 mg, 2.0 mmol), 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(500 mg, 1.34 mmol, 실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(61.3 mg, 0.067 mmol), 2'-(다이사이클로헥실포스피노)-N,N-다이메틸[1,1'-바이페닐]-2-아민(52.7 mg, 0.134 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(192.2 mg, 2.0 mmol) 및 1,4-다이옥산(6 mL)의 혼합물을 20 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 100℃에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 700 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
6-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2-옥사-6- 아자스피로[3.4]옥탄 -8-아민
Figure pct00469
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 6-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-8-카바메이트(700 mg, 1.24 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(5 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 추가의 30 분 동안 교반시켰다. 반응물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액으로 켄칭하고, 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 80 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.63(m, 1 H), 7.52(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.44(m, 1 H), 7.35(m, 1 H), 6.10(s, 1 H), 5.17(s, 2 H), 4.95(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.68 - 4.62(m, 3 H), 4.50(brs, 2 H), 4.10(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.91 - 3.81(m, 3 H), 3.60(m, 2 H), 3.45(m 1 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 24
트랜스 -4-아미노-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-1,6- 나프티리딘 -4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00470
3급 -부틸 트랜스 -1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-1,6- 나프티리딘 -4-일]-3- 하이드록시피롤리딘 -4- 카바메이트
Figure pct00471
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 4-(4-클로로-1,6-나프티리딘-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.84 mmol, 실시예 2-1에서 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 2,4-다이클로로-1,6-나프티리딘을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 용액에 3급-부틸(트랜 스-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트(204 mg, 1.02 mmol), 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(39 mg, 0.042 mmol),(2'-다이사이클로헥실포스파닐-바이페닐-2-일)-다이메틸-아민(24 mg, 0.063 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(114 mg, 1.17 mmol)를 아르곤 보호하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 120℃에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 45 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 10%).
트랜스 -4-아미노-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-1,6- 나프티리딘 -4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00472
얼음물 배스에서, 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 트랜스-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]-3-하이드록시피롤리딘-4-카바메이트(45 mg, 0.08 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트(4 N, 30 mL) 중의 하이드로클로라이드의 용액을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 트라이플루오로아세트산 염을 목적 생성물로 수득하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 메탄올을 이용하여 SPE 컬럼에 통과시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 동결 감압 건조시켜 10.9 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 30%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.23(s, 1 H), 8.23(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.99(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.66 - 7.64(m, 2 H), 7.48(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.16(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 4.70 - 4.40(m, 3 H), 4.26 - 4.18(m, 2 H), 3.87 - 3.85(m, 1 H), 3.81 - 3.78(m, 1 H), 3.71 - 3.68(m, 1 H), 3.55(t, J = 4.8 Hz, 2 H).
실시예 25
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00473
혼합물을 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(0.3 g, 0.8 mmol, 실시예 17-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)- 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 피롤리딘-3-카바메이트(0.3 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 140℃에서 교반하며 가열시켰다. 수득된 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하였다. SPE 분리 이후, 용리액을 진공 농축시켜서 유기 용액을 제거하였다. 잔여물을 감압 동결건조시켜 82.9 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 25 %). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 - 8.08(dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.85 - 7.83(q, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 - 7.70(m, 2 H), 7.61 - 7.56(m, 2 H), 5.90(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.52(s, 2 H), 4.30 - 4.26(m, 1 H), 4.17 - 4.11(m, 2 H) 3.99 - 3.96(m, 2 H), 3.74(s, 2 H), 2.57-2.52(m, 1 H), 2.47(s, 3 H), 2.35 - 2.28(m, 1 H).
실시예 26-1
N -( 아제티딘 -3-일)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00474
3급 -부틸 3-[1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4- 일아미노 ]- 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00475
8-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(900 mg, 2.16 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트(1.86 g, 10.77 mmol)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 150℃에서 교반하며 가열시켰다. 수득된 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 110 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 7%).
N -( 아제티딘 -3-일)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00476
얼음물 배스에서, 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 3-[1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일아미노]-아제티딘-1-카복실레이트(110 mg, 0.22 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드의 용액(4 N, 30 mL)을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 트라이플루오로아세트산 염을 목적 생성물로서 수득하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 메탄올을 이용하여 SPE 컬럼으로 통과시켰다. 용액을 진공 농축시키고, 감압 동결 건조시켜 29 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 33%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.84 - 7.82(m, 1 H), 7.76 - 7.72(m, 2 H), 7.65 - 7.60(m, 2 H), 5.79(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.96 - 4.92(m, 1 H), 4.55 - 4.50(m, 4 H), 4.31 - 4.28(m, 2 H), 3.76(s, 2 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 26-2
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 아제티딘 -3-아민
Figure pct00477
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 26-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 8.00(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87(s, 1 H), 7.80 - 7.78(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 - 7.62(m, 2 H), 7.56 - 7.50(m, 2 H), 6.00(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.47(s, 2 H), 3.97 - 3.89(m, 3 H), 3.82 - 3.69(m, 4 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 27
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 프롤린아마이드
Figure pct00478
3급 -부틸 2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 카바모일 } 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00479
1,4-다이옥산(25 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(0.60 g, 1.6 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨), 3급-부틸 2-카바모일피롤리딘-1-카복실레이트(0.34 g, 1.6 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(0.13 g, 0.16 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(0.089 g, 0.16 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(0.307 g, 3.2 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC(석유 에터 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리함, V/V=1:1)로 정제하여 250 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 29%).
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 프롤린아마이드
Figure pct00480
얼음물 배스 내에, 에틸 아세테이트(5 mL) 중의 3급-부틸 2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]카바모일}피롤리딘-1-카복실레이트(250 mg, 0.44 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드의 용액(4 N, 20 mL)을 적가하였다. 실온에서 14 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC로 정제하여 104.8 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 48%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.88 - 7.84(m, 2 H), 7.63 - 7.59(m, 1 H), 7.54(s, 1 H) 7.49 - 7.44(m, 2 H), 7.39 - 7.37(m, 2 H), 7.00(s, 1 H), 5.04(s, 2 H), 4.40(s, 2 H), 4.16 - 4.12(t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.64(s, 2 H) 3.15 - 3.01(m, 3 H), 2.39(s, 3 H), 2.23 - 2.20(m, 1 H), 1.95 - 1.90(m, 1 H), 1.80 - 1.75(m, 1 H).
실시예 28-1
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N - 트랜스 -(4- 플루오로피롤리딘 -3-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00481
벤질 트랜스 -3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}-4- 플루오로피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00482
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 8-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 벤질 트랜스-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다.
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N -( 트랜스 -4- 플루오로피롤리딘 -3-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00483
메탄올(5 mL) 중의 벤질 트랜스-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(320 mg, 0.557 mmol)의 현탁액에 수산화칼륨의 수용액(40%, 5 mL)을 첨가하였다. 현탁액을 30 분 동안 환류 하에서 가열시켰다. 유기 용매를 진공 제거하였다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01(d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.85(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.63(t, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.53 - 7.40(m, 2 H), 7.30(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 6.18(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 5.10(brs, 1 H), 4.97(brs, 1 H), 3.60(dd, J = 12.00, 6.44 Hz, 3 H), 3.28(brs, 1 H), 3.23(dd, J = 8.84, 5.31 Hz, 1 H), 3.18 - 3.12(m, 1 H), 3.04(dd, J = 12.00, 4.67 Hz, 1 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 28-2
트랜스 -4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노} 피롤리딘 -3-올
Figure pct00484
표제 화합물을, 반응식 8에 따라 실시예 28-1과 유사하게, 4-(4-브로모퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 벤질 트랜스-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29 - 8.22(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.12 - 8.08(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.98 - 7.92(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.88- 7.82(d, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.80 - 7.71(m, 2 H), 7.62 - 7.58(t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.50 - 7.42(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.20(s, 1 H), 5.45 - 5.30(q, J = 7.2 Hz , 2 H), 4.62 - 4.52(m, 2 H), 4.52 - 4.45(m, 2 H), 4.05 - 3.95(q, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.80 - 3.75(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.75 - 3.68(m, 1 H), 3.62 - 3.55(dd, J = 2.8, 12.8 Hz,1 H), 3.48 - 3.40(d, J = 7.6 Hz, 1 H).
실시예 28-3
트랜스 -4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노} 피롤리딘 -3-올
Figure pct00485
표제 화합물을, 반응식 8에 따라 실시예 28-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 벤질(3S,4S)-3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13 - 8.10(d, J = 7.6 Hz ,1 H), 8.06(s, 1 H), 7.95 - 7.90(d, J = 7.2 Hz ,1 H), 7.78 - 7.70(m, 2 H), 7.65 - 7.58(m, 2 H), 6.16(s, 1 H), 5.3(q, J = 1.2 Hz , 2 H), 4.65 - 4.40(m, 2 H), 4.50 - 4.40(m, 2 H), 4.12 - 3.95(m, 1 H), 3.80 - 3.68(m, 3 H), 3.60 - 3.50(m, 1 H), 3.48 - 3.40(d, J = 7.2 Hz ,1 H), 2.47(s, 3 H).
실시예 28-4
시스 - 4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노} 피롤리딘 -3-올
Figure pct00486
표제 화합물을, 반응식 8에 따라 실시예 28-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 벤질 시스 -3-아미노-4-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 - 8.07(m, 2 H), 7.98 - 7.90(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 - 7.70(m, 2 H), 7.63 - 7.58(m, 2 H), 6.16(s, 1 H), 5.41 - 5.28(m, 2 H), 4.61 - 4.50(m, 2 H), 4.48(s, 2 H), 4.02 - 3.93(q, J = 6 Hz, 1 H), 3.78 - 3.68(m, 3 H), 3.60 - 3.50(dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1 H), 3.48 - 3.40(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 28-5
N -[ 트랜스 -4- 플루오로피롤리딘 -3-일]-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00487
표제 화합물을, 반응식 8에 따라 실시예 28-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 벤질 트랜스-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75(m, 3 H), 7.50(m, 3 H), 7.35(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.16(brs, 1 H), 5.28 - 4.97(m, 3 H), 4.61(s, 1 H), 4.28(m, 1 H), 3.64(m,1 H), 3.47(s, 2 H), 3.30 - 3.08(m, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 29
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-올
Figure pct00488
4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-6-올
Figure pct00489
4-(4-클로로-6-메톡시퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(5.0 g, 12.85 mmol, 실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 하이드로브롬산(350 mL, 48%)의 혼합물을 2일 동안 환류시켰다. 생성 혼합물을 수산화나트륨의 수용액(4 N)으로 약 pH 9 로 염기성화하고, 에틸 아세테이트(250 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 3.0 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 62.2%).
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-올
Figure pct00490
4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-6-올(400 mg, 1.067 mmol) 및 프로판-1,3-다이아민(158 mg, 2.134 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 118.8 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 27%). MS 측정치(ESI+)[(M+H)+] 413, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.80(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.62(m, 2 H), 7.60 - 7.52(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40- 7.35(m, 1 H), 7.26 - 7.20(dd, J = 2.8 Hz, 12.8 Hz, 1 H), 5.91(s, 1 H), 5.27(s, 2 H), 4.52 - 4.42(m, 2 H), 3.72 - 3.68(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.60 - 3.52(t, J = 6.8 Hz, 2 H),3.10 - 3.02(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.10 - 2.00(m, 2 H);
실시예 30-1
2-({4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-6-일} 옥시 )에탄올
Figure pct00491
2-[4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-퀴놀린-6- 일옥시 ]-에탄올
Figure pct00492
아세톤(30 mL) 중의 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-6-올(250 mg, 0. 67 mmol, 실시예 29에서와 유사하게 제조됨), 2-브로모-에탄올(166.7 mg, 1.33 mmol), 및 칼륨 카보네이트(277 mg, 2.01 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후 12 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC로 정제하여 230 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 82%).
2-({4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-6-일} 옥시 )에탄올
Figure pct00493
2-{[4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]옥시}에탄올(250 mg, 0.6 mmol) 및 프로판-1,3-다이아민(88.8 mg, 1.2 mmol)의 혼합물을 1.5 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 98.2 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 35.8%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.02(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.88 - 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 - 7.68(q, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.60 - 7.50(m, 2 H), 7.42 - 7.38(m, 1 H), 5.94(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.55 - 4.42(m, 2 H), 4.18 - 4.10(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.90 - 3.85(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.76 - 3.68(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.62 - 3.55(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.12 - 3.05(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.15 - 2.00(m, 2 H).
실시예 30-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(2-메 톡시에톡 시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00494
표제 화합물을 실시예 30-1과 유사하게, 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-올(실시예 29에서와 유사하게 제조됨), 1-브로모-2-메톡시에탄 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 471, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.05(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.77 - 7.68(q, J = 9.2 Hz, 2 H), 7.60 - 7.52(m, 2 H), 7.42 - 7.36(m, 1 H), 5.95(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.56 - 4.45(m, 2 H), 4.22 - 4.18(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.80 - 3.75(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.75 - 3.70(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.65 - 3.58(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.42(s, 3 H), 3.15 - 3.09(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.16 - 2.05(m, 2 H).
실시예 31
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(피리딘-2- 일옥시 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00495
8-[4- 클로로 -6-(피리딘-2- 일옥시 )-퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00496
1,2-다이메톡시에탄(5 mL) 중의 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-올(400 mg, 1.067 mmol), 2-브로모-피리딘(337 mg, 2.134 mmol, 실시예 29에서와 유사하게 제조됨), 구리(I) 아이오다이드(40 mg, 0.107 mmol), N, N'-다이메틸-사이클로헥산-1,2-다이아민(2.0 mg, 0.107 mmol) 및 칼륨 카보네이트(250 mg, 2.134 mmol)의 혼합물을 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 생성 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 300 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 62.2%).
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(피리딘-2- 일옥시 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00497
표제 화합물을, 반응식 9에 따라 실시예 30-1과 유사하게, 8-[4-클로로-6-(피리딘-2-일옥시)-퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 490, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.02(m, 2 H), 7.92 - 7.90(m, 1 H), 7.88 - 7.80(m, 3 H), 7.71 - 7.65(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.60- 7.48(m, 2 H), 7.15 - 7.09(t, J = 0.8 Hz, 1 H), 7.06 - 7.00(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.96(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.55 - 4.42(m, 2 H), 3.78 - 3.69(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.60 - 3.50(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.08 - 3.00(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.10 - 2.00(m, 2 H).
실시예 32-1
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00498
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(200.0 mg, 0.54 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄아민(0.5 mL, 3.8 mmol)의 혼합물을 160℃에서 16 시간 동안 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 반응 혼합물을 메탄올(2.0 mL)로 희석시켰다. 농축된 염산(12.0 N, 0.5 mL)을 상기 혼합물에 도입시켰다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 69.2 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 30%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.63(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.50 - 7.35(m, 2 H), 7.29(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 4.04 - 3.89(m, 1 H), 3.69(d, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.64 - 3.49(m, 4 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 32-2
3-{[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00499
표제 화합물을, 반응식 10에 따라 실시예 32-1과 유사하게, 4-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 448. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23(d, J = 2.02 Hz, 1 H), 8.12(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.87 - 7.80(m, 1 H), 7.80 - 7.68(m, 2 H), 7.66 - 7.54(m, 1 H), 6.30(s, 1 H), 5.32(s, 2 H), 4.56(brs, 2 H), 4.04 - 3.83(m, 1 H), 3.83 - 3.60(m, 5 H), 3.54(dd, J = 14.27, 7.20 Hz, 1 H).
실시예 32-3
3-{[2-(8- 클로로 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00500
표제 화합물을, 반응식 10에 따라 실시예 32-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 8-클로로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 462. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.94(d, J = 10.36 Hz, 2 H), 7.67 - 7.82(m, 2 H), 7.61(dd, J = 8.59, 1.26 Hz, 1 H), 6.21(s, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.54(brs, 2 H), 4.02 - 3.90(m, 1 H), 3.80(brs, 2 H), 3.76 - 3.61(m, 3 H), 3.54(dd, J = 14.15, 7.33 Hz, 1 H), 2.50(s, 3 H).
실시예 32-4
3-{[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00501
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 32-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨) 및 1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.74(dd, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.55 - 7.39(m, 3 H), 7.33(dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.24(dd, J = 16.04, 2.91 Hz, 2 H), 4.82(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 4.76(d, J = 14.15 Hz, 2 H), 4.06 - 3.83(m, 1 H), 3.75 - 3.63(m, 2 H), 3.63 - 3.52(m, 1 H), 3.45(d, J = 3.79 Hz, 2 H), 3.37(td, J = 6.88, 4.42 Hz, 1 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 32-5
3-{[6- 메틸 -2-(5- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00502
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00503
5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(1.0 g, 5.58 mmol) 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(1.7 g, 8.02 mmol)의 혼합물을 2 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 5시간 동안 170℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시켜 제거하였다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 560 mg의 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀의 혼합물을 수득하였다.
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-5- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00504
얼음 배스에서, 다이클로로메탄 중의 상기 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(427 mg)의 혼합물의 용액에 다이클로로메탄 중의 3-클로로과벤조산(693 mg, 3.01 mmol)의 용액을 첨가하였다. 얼음 배스에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 130 mg의 생성물을 수득하였다.
3-{[6- 메틸 -2-(5- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00505
표제 화합물을, 반응식 10에 따라 실시예 32-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 1-(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03(dd, J = 7.96, 1.39 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 6.57 Hz, 1 H), 7.71 - 7.64(m, 2 H), 7.46(ddd, J = 8.15, 6.63, 1.64 Hz, 2 H), 7.33(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.15(s, 1 H), 5.86(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 4.64 - 4.53(m, 4 H), 3.70(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 3.62 - 3.58(m, 2 H), 3.57 - 3.49(m, 1 H), 2.43(s, 3 H), 2.00(d, J = 7.07 Hz, 3 H).
실시예 33-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(7- 모폴린 -4-일-1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00506
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-[7-( 모폴린 -4-일)-1,1-다이옥사이도-2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일]퀴놀린-4-아민
Figure pct00507
N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민(100 mg, 0.16 mmol, 실시예 1-1에서 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린, 7-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민을 사용함으로써 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민과 유사하게 제조됨) 및 모폴린(0.5 mL)의 혼합물을 밀폐된 2 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켜서 111 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 704.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-[(7- 모폴린 -4-일)-1,1- 다이옥사이도 -2,3-다이하이드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일]-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00508
N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[7-(모폴린-4-일)-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민(100 mg, 0.14 mmol), 활성 탄소(100 mg) 상의 10% 수산화팔라듐 및 메탄올(20 mL) 중의 트라이플루오로아세트산(0.5 mL)의 혼합물을 12 시간 동안 수소(1 bar)하에서 교반시켰다. 이후 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 염기성화시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 30 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 40%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 524, 1HNMR((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 - 7.60(m, 2 H), 7.56(d, J = 2.27 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.25(dd, J = 8.46, 1.39 Hz, 1 H), 6.85(dd, J = 8.84, 2.53 Hz, 1 H), 6.30 - 6.03(m, 2 H), 5.00(brs, 2 H), 4.53 - 4.31(m, 4 H), 3.86 - 3.68(m, 4 H), 3.51(d, J = 14.40 Hz, 4 H), 3.33 - 3.19(m, 6 H), 2.41(brs, 1 H), 2.37(s, 3 H).
실시예 33-2
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-{1,1- 다이옥사이도 -7-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일}-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00509
표제 화합물을, 반응식 11에 따라 실시예 33-1와 유사하게, N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민(실시예 33-1에서와 유사하게 제조됨) 및 4-(프로판-2-일)피페라진을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 565, 1HNMR((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 - 7.67(m, 2 H), 7.58(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.46(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.35(dd, J = 8.59, 1.52 Hz, 1 H), 6.72(dd, J = 8.97, 2.15 Hz, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.11(brs, 2 H), 4.62(q, J = 6.57 Hz, 4 H), 4.56 - 4.36(m, 2 H), 3.82 - 3.65(m, 2 H), 3.54(brs, 2 H), 3.50 - 3.39(m, 4 H), 2.90 - 2.88(m, 1 H), 2.88 - 2.72(m, 4 H), 2.50 - 2.40(m, 3 H), 1.26 - 1.11(m, 6 H).
실시예 34
3-{[4-(4- 아미노퀴놀린 -2-일)-1,1- 다이옥사이도 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-8-일] 옥시 }프로판-1-올
Figure pct00510
4-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -8-올 1,1-다 이옥사 이드
Figure pct00511
0℃에서 건조한 메틸렌 클로라이드(70.0 mL) 중의 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(2.0 g, 5.15 mmol, 실시예 2-1에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 교반된 용액에 건조한 메틸렌 클로라이드(10 ml) 중의 보론 트라이브로마이드(2.5 ml, 25.7 mmol)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(30 mL)을 첨가함으로써 반응물을 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(20 mL × 3) 및 염수(20 mL × 3)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜 1.95 g의 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 375.
3-{[4-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)- 1,1- 다이옥사이도 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-8-일] 옥시 }프로판-1-올
Figure pct00512
N, N-다이메틸포름아마이드(1.5 mL) 중의 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-다이옥사이드(374.0 mg, 1.0 mmol), 3-브로모-프로판-1-올(0.37 mL, 3.0 mmol) 및 칼륨 카보네이트(415.0 mg, 3.0 mmol)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 물(50 mL × 2) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 추출하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 421.6 mg의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 433.
3급 -부틸 {2-[8-(3- 하이드록시프로폭시 )-1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일]퀴놀린-4-일} 카바메이트
Figure pct00513
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중의 3-{[4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-1,1-다이옥사이도-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]옥시}프로판-1-올(300.0 mg, 0.70 mmol), 3급-부틸 카바메이트(175.0 mg, 1.5 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(70.0 mg, 0.113 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센다이클로로팔라듐(II)(70.0 mg, 0.075 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(232.0 mg, 2.25 mmol)의 혼합물 용액을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 359.1 mg의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 514.
3-{[4-(4- 아미노퀴놀린 -2-일)-1,1- 다이옥사이도 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-8-일] 옥시 }프로판-1-올
Figure pct00514
다이클로로메탄(2.0 mL) 중의 3급-부틸 {2-[8-(3-하이드록시프로폭시)-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-일}카바메이트(359.1 mg, 상기 단계의 조 생성물) 및 트라이플루오로아세트산(1.0 mL)의 혼합물 용액을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 14.2 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 4.9%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 414, 1HNMR((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 - 7.67(m, 2 H), 7.54 - 7.48(m, 2 H), 7.48 - 7.39(m, 1 H), 7.19 - 7.06(m, 2 H), 6.30(s, 1 H), 5.04(s, 2 H), 4.78 - 4.34(m, 2 H), 4.11(t, J = 6.32 Hz, 2 H), 3.71(t, J = 6.19 Hz, 2 H), 3.62 - 3.49(m, 2 H), 2.11 - 1.78(m, 2 H).
실시예 35
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -8- 페녹시 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00515
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-8- 페녹시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00516
다이메틸 설폭사이드(1.5 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-다이옥사이드(250.0 mg, 0.65 mmol, 실시예 34에서의 4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-올 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 아이오도-벤젠(0.1 mL, 0.089 mmol), 구리(I) 아이오다이드(74.0 mg, 0.35 mmol), N, N-다이메틸글리신 하이드로클로라이드(72.0 mg, 0.52 mmol) 및 칼륨 카보네이트(267.0 mg, 1.9 mmol)의 혼합물을 120℃에서 6시간 동안 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150 mL × 2)로 추출하고, 물(50 mL × 2) 및 포화된 수성 암모늄 클로라이드 용액(50 mL × 2)으로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 298.0 mg의 조 생성물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465.
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -8- 페녹시 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00517
1,4-다이옥산(2.0 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-페녹시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(167.0 mg, 0.36 mmol),(3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민(609.0 mg, 2.16 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센다이클로로팔라듐(II)(15.0 mg, 0.02 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센(11.2 mg, 0.02 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(75.0 mg, 0.72 mmol)의 혼합물 용액을 120℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피(농도 구배 용리, 석유 에터 중의 20 내지 60% 에틸 아세테이트)로 정제하여 134.6 mg의 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 52.6%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 711.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -8- 페녹시 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00518
메탄올(30.0 mL) 중의 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-8-페녹시-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(90 mg, 0.13 mmol), 탄소 상의 수산화팔라듐(40 mg) 및 트라이플루오로아세트산(0.1 mL)의 혼합물을 실온에서 수소 하에서(2 bar) 14 시간 동안 교반시켰다. 이후 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 10.5 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 15.2%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 531, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.52(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.45(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.42 - 7.35(m, 2 H), 7.31(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 7.25 - 7.13(m, 2 H), 7.06 - 6.97(m, 2 H), 6.21(s, 1 H), 5.14(brs, 2 H), 4.70 - 4.46(m, 6 H), 3.68(s, 2 H), 3.60(brs, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 36-1
N ~ 3 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-베타- 알라닌아마이드
Figure pct00519
메틸 N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-베타- 알라닌에이트
Figure pct00520
0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌(85 mg, 0.2 mmol, 실시예 14-2에서와 유사하게 제조됨)의 용액에 티오닐 클로라이드(1.5 mL)를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반시킨 후, 80℃에서 2시간 동안 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액, 물 및 염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 조 생성물을 수득하고 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 직접 사용하였다.
N ~ 3 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-베타- 알라닌아마이드
Figure pct00521
메틸 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌에이트 및 메탄올 중의 암모니아의 용액(7 N, 10 mL)의 혼합물을 85℃에서 밀폐된 튜브 내에서 밤새 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 59.2 mg의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.88(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.66 - 7.60(m, 2 H), 7.50 - 7.42(m, 2 H), 7.31(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.22(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 6.97(brs, 1 H), 6.73(t, J = 5.68 Hz, 1 H), 6.06(s, 1 H), 5.06(brs, 2 H), 4.40(brs, 2 H), 3.68 - 3.56(m, 2 H), 3.51(q, J = 6.65 Hz, 2 H), 2.42(t, J = 7.07 Hz, 2 H), 2.34(s, 3 H).
실시예 36-2
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노} 부탄아마이드
Figure pct00522
표제 화합물을, 반응식 13에 따라 실시예 36-1과 유사하게, 3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}부탄산(실시예 14-2에서의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌과 유사하게 제조됨)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.95(brs, 1 H), 7.74 - 7.66(m, 2 H), 7.62 - 7.51(m, 2 H), 6.14(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.43 - 4.64(m, 2 H), 4.38(q, J = 8Hz, 1 H), 3.72(brs, 2 H), 2.68(dd, J = 14.65, 5.56 Hz, 1 H), 2.54(dd, J = 14.65, 7.07 Hz, 1 H), 2.46(s, 3 H), 1.41(d, J = 6.32 Hz, 3 H).
실시예 36-3
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2- 메틸프로판아마이드
Figure pct00523
표제 화합물을 실시예 36-1과 유사하게, 3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판산(실시예 14-2에서의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌과 유사하게 제조됨)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17(s, 1 H), 7.99 - 7.82(m, 2 H), 7.72 - 7.57(m, 2 H), 7.54 - 7.43(m, 1 H), 7.38(brs, 1 H), 7.32(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 8.59,1.52 Hz, 1 H), 6.94(s, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.08(brs, 2 H), 4.52(brs, 3 H), 4.30(brs, 1 H), 3.70 - 3.55(m, 2 H), 3.50(dt, J = 13.26, 6.51 Hz, 2 H), 3.25 - 3.15(m, 2 H), 2.67(q, J = 6.91 Hz, 1 H), 2.41 - 2.26(m, 3 H), 1.13(d, J = 7.07 Hz, 3 H).
실시예 36-4
N ~ 2 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]- L - 알라닌아마이드
Figure pct00524
표제 화합물을 실시예 36-1과 유사하게, N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-L-알라닌(실시예 14-2에서의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌과 유사하게 제조됨)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 - 7.81(m, 3 H), 7.68(s, 1 H), 7.54(brs, 1 H), 7.48(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.26(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.18(brs, 1 H), 6.61(d, J = 6.32 Hz, 1 H), 5.89(s, 1 H), 4.99(brs, 2 H), 4.08(brs, 2 H), 3.59(brs, 3 H), 2.35(brs, 3 H), 1.49(d, J = 6.82 Hz, 3 H).
실시예 36-5
N ~ 2 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일] 글리신아마이드
Figure pct00525
표제 화합물을 실시예 36-1과 유사하게, N ~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신(실시예 14-2에서의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌과 유사하게 제조됨)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.74 - 7.64(m, 2 H), 7.52 - 7.41(m, 2 H), 7.36 - 7.30(m, 1 H), 7.30 - 7.19(m, 2 H), 7.10(t, J = 5.56 Hz, 1 H), 5.87(s, 1 H), 5.00(brs, 2 H), 3.86(d, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.59(brs, 2 H), 3.32(s, 2 H), 2.41 - 2.32(s, 3 H).
실시예 36-6
N ~ 2 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]- N - 메틸글리신아마이드
Figure pct00526
표제 화합물을 실시예 36-1과 유사하게, N ~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신(실시예 14-2에서의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌과 유사하게 제조됨) 및 에탄올 중의 메틸아민의 용액을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.82(m, 2 H), 7.77(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.61(td, J = 7.45, 1.52 Hz, 1 H), 7.51 - 7.46(m, 1 H), 7.34(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.26(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 7.15(t, J = 5.94 Hz, 1 H), 5.86(s, 1 H), 5.00(brs, 2 H), 3.90(d, J = 5.81 Hz, 2 H), 3.59(brs, 2 H), 3.32(s, 2 H), 2.62(d, J = 4.55 Hz, 3 H), 2.37(s, 3 H).
실시예 37-1
(2 S )-2-아미노-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1-올
Figure pct00527
3급 -부틸(2 S )-4-({[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노} 메틸 )-2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00528
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(332 mg, 0.890 mmol), 3급-부틸(2S)-4-아미노메틸-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(205 mg, 0.890 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(73 mg, 0.089 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(49 mg, 0.089 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(171.1 mg, 1.780 mmol) 및 1,4-다이옥산(4 mL)의 혼합물을 120℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 251 mg의 목적 생성물을 수득하였다.
(2 S )-2-아미노-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1-올
Figure pct00529
3급-부틸 4-({[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(251 mg) 및 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드 용액(13 mL, 4 N)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 물에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 약 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 74.6 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.98(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.72 - 7.66(m, 2 H), 7.55 - 7.46(m, 2 H), 6.20(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.57(s, 2 H), 3.93 - 3.62(m, 7 H), 2.47(s, 3 H).
실시예 37-2
(2 R )-2-아미노-3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1-올
Figure pct00530
표제 화합물을, 반응식 14에 따라 실시예 37-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드, 3급-부틸(2R)-4-아미노메틸-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.96(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.68(dd, J = 6.0, 7.6 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.50(m, 1 H), 7.41(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.27(s, 2 H), 4.57(s, 2 H), 3.92 - 3.60(m, 7 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 38-1
N -[(2-아미노-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -5-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00531
0℃에서 메탄올 및 물의 혼합 용액(7 ml, V/V = 6/1) 중의 1-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올(80 mg, 0.18 mmol, 실시예 9-7과 유사하게 제조됨) 및 칼륨 아세테이트(89 mg, 0.91 mmol)의 혼합물에 사이아노젠 브로마이드(89 mg, 0.84 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 농축된 염산(3 mL)으로 1시간 동안 추가로 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(10 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올)으로 정제하여 32 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 - 7.87(m, J = 4.6 Hz, 2 H), 7.72(s, 1 H), 7.65 - 7.62(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.49 -7.45(t, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.85(t, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.46(brs, 2 H), 6.10(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.82 - 4.77(m, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.49(brs, 2 H), 3.75(m, 1 H), 3.63(s, 2 H), 3.52(m, 3 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 38-2
N -[(2-아미노-5- 메틸 -4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -5-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00532
0℃ 로 냉각된, 메탄올(8 mL) 및 물(2 mL) 중의 1-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판-2-올(200 mg, 0.45 mmol, 실시예 11-4와 유사하게 제조됨) 및 칼륨 아세테이트(240 mg, 2.4 mmol)의 혼합물에, 메탄올(2 mL) 중의 사이아노젠 브로마이드(52.3 mg, 0.5 mmol)의 냉 용액을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL)로 세척하였다, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 80 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 466, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.60(m, 2 H), 7.46 - 7.39(m, 2 H), 7.29(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.18 - 5.09(m, 2 H), 4.51(brs, 2 H), 3.82(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.65(s, 2 H), 2.57(m, 3 H), 2.41(s, 3 H), 1.62(s, 3 H).
실시예 38-3
N -{[(4 R )-2-아미노-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -4-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00533
표제 화합물을, 반응식 15에 따라 실시예 38-1과 유사하게,(2R)-2-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올(실시예 37-2와 유사하게 제조됨)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.58(m, 2 H), 7.47 - 7.41(m, 2 H), 7.28(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 4.40(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29(td, J = 5.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.20(dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.58(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.45 - 3.35(m, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 38-4
N -{[(4 S )-2-아미노-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -4-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00534
표제 화합물을, 반응식 15에 따라 실시예 38-1과 유사하게,(2S)-2-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올(실시예 37-1과 유사하게 제조됨)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.58(m, 2 H), 7.47 - 7.41(m, 2 H), 7.28(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.09(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 4.40(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.29(td, J = 5.6, 12.8 Hz, 1 H), 4.20(dd, J = 6.0, 8.0 Hz, 1 H), 3.58(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.45 - 3.35(m, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 38-5
시스 - 5-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-4,5,6,6a- 테트라하이드로 -3 a H - 피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸 -2-아민
Figure pct00535
0℃에서 메탄올(10 mL) 중의 시스 -4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올(90 mg 0.20 mmol, 반응식 7에 따라 실시예 19-3에서 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 3급-부틸 [시스 -4-하이드록시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용함으로써 유사하게 제조됨) 및 나트륨 아세테이트(82 mg, 1.0 mmol)의 혼합물에 사이아노젠 브로마이드(105 mg, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반시켜 온도가 0℃에서 실온으로 점차 변한 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 464, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.98(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.89(brs, 1 H), 7.79 - 7.70(m, 2 H), 7.66 - 7.56(m, 2 H), 6.50(s, 1 H), 5.89 - 5.84(m, 1 H), 5.41(brs, 2 H), 4.97-5.02(m, 1 H), 4.63(brs, 2 H), 4.31(brs, 1 H), 4.12(brs, 1 H), 3.77(brs, 2 H), 3.62 - 3.42(b, 2 H), 2.54 - 2.48(m, 3 H).
실시예 39
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00536
2-{[(1 E )-1-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 에틸리덴 ]아미노}-5- 메틸벤조나이트릴
Figure pct00537
10℃에서 건조한 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에탄온(6.0 g, 25.0 mmol)의 교반된 용액에 인 옥시클로라이드(2.5 mL, 27.3 mmol)를 첨가하였다. 20 분 동안 실온에서 교반시킨 후, 건조한 다이클로로메탄(40 mL) 중의 2-아미노-5-메틸벤조나이트릴(3.3 g, 25.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성 현탁액을 24시간 동안 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 약 pH 8로 염기성화시켰다. 분리된 수성 층을 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 16% 에틸 아세테이트로 용리함) 1.5 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00538
2-{[(1E)-1-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)에틸리덴]아미노}-5-메틸벤조나이트릴(1.5 g, 4.24 mmol), 아연 클로라이드(578 mg, 4.24 mmol) 및 N,N-다이메틸아세트아마이드(4 mL)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 아르곤 하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 약 40℃로 냉각시키고, 수산화나트륨의 수용액(2 N, 20 mL)을 도입하였다. 10 분 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 물에 부었다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 1.5 g의 생성물을 갈색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 354, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 - 7.84(m, 2 H), 7.66 - 7.62(m, 2 H), 7.48(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 6.29(s, 2 H), 6.23(s, 1 H), 4.97(s, 2 H), 4.36(brs, 2 H), 3.60(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.34(s, 3 H).
실시예 40-1
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 글리신아마이드
Figure pct00539
2- 클로로 - N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 아세트아마이드
Figure pct00540
실온에서 클로로포름(10 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(500 mg, 1.4 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.41 mL, 2.8 mmol)을 첨가한 후 클로로아세틸 클로라이드(0.17 mL, 2.1 mmol)를 첨가하였다. 생성 용액을 70℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시키고, 물(50 mL × 3)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 25% 에틸 아세테이트로 용리함) 120 mg의 생성물을 황백색 고체로서 수득하였다.
2- 아자이도 - N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 아세트아마이드
Figure pct00541
아세토나이트릴(3 mL) 중의 2-클로로-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아세트아마이드(120 mg, 0.28 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(72 mg, 1.1 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 물(10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(20% 석유 에터 중의 에틸 아세테이트)로 정제하여 110 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 글리신아마이드
Figure pct00542
메탄올 중의 2-아자이도-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아세트아마이드(110 mg, 0.25 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(507 mg)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 30 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51(s, 1 H), 8.12(s, 1 H), 8.07(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.00(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67 - 7.12(m, 2 H), 7.57(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.66(brs, 2 H), 4.25(s, 2 H), 3.78(s, 2 H), 2.52(s, 3 H).
실시예 40-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 메틸알라닌아마이드
Figure pct00543
2- 브로모 - N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 메틸프로판아마이드
Figure pct00544
클로로포름(10 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(200 mg, 0.566 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(0.124 mL)을 첨가한 후, 2-브로모-2-메틸프로피오닐 클로라이드(286 mg, 1.30 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(35 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 180 mg의 표제 화합물을 밝은색 고체로서 수득하였다(수율: 63%).
2- 아자이도 - N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 메틸프로판아마이드
Figure pct00545
액토나이트릴(15 mL) 중의 2-브로모-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판아마이드(160 mg, 0.319 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(62 mg, 0.958 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트(40 mL)로 희석시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 160 mg의 조 생성물을 수득하였다.
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 메틸알라닌아마이드
Figure pct00546
에틸 아세테이트(25 mL) 중의 2-아자이도-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판아마이드의 용액(160 mg, 0.345 mmol)에 탄소 상의 10% 팔라듐(100 mg)을 첨가하고, 플라스크를 탈기시키고, 수소로 재충전하였다(3회 반복). 수소 대기하에서 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 110 mg의 표제 화합물을 수득하였다(수율: 73%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.05(s, 1 H), 8.30(s, 1 H), 8.02(dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.59(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.53(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.37(m, 3 H), 5.17(s, 2 H), 4.6(brs., 2 H), 3.56(s, 2 H), 2.48(s, 3 H), 1.56(s, 6 H).
실시예 40-3
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 알라닌아마이드
Figure pct00547
표제 화합물을, 반응식 18에 따라 실시예 40-2와 유사하게, 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민, 2-브로모프로피오닐 클로라이드 및 나트륨 아자이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 - 7.85(m, 3 H), 7.64 - 7.51(m, 2 H), 7.46 - 7.35(m, 2 H), 5.22 - 5.08(m, 2 H), 4.51 - 4.42(m, 1 H), 3.65 - 3.53(m, 2 H), 3.37(s, 3 H), 2.51 - 2.40(m, 3 H), 1.73(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 1.30(d, J = 2.78 Hz, 2 H).
실시예 40-4
2-아미노- N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 부탄아마이드
Figure pct00548
표제 화합물을, 반응식 18에 따라 실시예 40-2와 유사하게, 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민, 2-브로모부티릴 클로라이드 및 나트륨 아자이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07(m, 3 H), 7.53(m, 2 H), 7.45(m, 2 H), 5.33(m, 2 H), 4.32(m, 1 H), 3.59(m, 2 H), 3.37(s, 3 H), 2.44(m, 2 H), 1.70(d, J = 8.02 Hz, 1 H), 1.38(d, J = 2.56 Hz, 2 H), 1.22(m, 3 H).
실시예 41
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 메톡시 -2- 메틸프로판아마이드
Figure pct00549
메탄올(5 mL) 중의 2-브로모-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판아마이드(80 mg, 0.159 mmol, 실시예 40-2에서 제조됨)의 용액에 에틸아민(1 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 밤새 환류 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC로 정제하여(헥산 중의 33% 에틸 아세테이트로 용리함) 15 mg의 표제 화합물을 밝은색 분말로서 수득하였다(수율: 21%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 -7.89(m, 3 H), 7.58(m, 2 H), 7.43 - 7.39(m, 3 H), 5.17(s, 2 H), 4.50(brs, 2 H), 3.59(m, 2 H), 3.50(s, 3 H), 2.46(s, 3 H), 1.56(s, 6 H).
실시예 42-1
N ~ 1 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-4,4,4- 트라이플루오로부탄 -1,3- 다이아민
Figure pct00550
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3-(1,3- 다이옥소 -1,3- 다이하이드로 -2H- 아이소인돌 -2-일)-4,4,4- 트라이플루오로부탄아마이드
Figure pct00551
N,N-다이메틸포름아마이드(6 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(200 mg, 0.565 mmol, 실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨)의 용액에 다이클로로메탄(4 mL) 중의 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄오일 클로라이드(670 mg, 2.3 mmol)의 용액을 첨가한 후, N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.3 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 85℃에서 추가의 2 시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성 혼합물을 진공 증발시켰다. 잔여물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 230 mg의 생성물을 고체로서 수득하였다(수율: 66%).
3-아미노- N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-4,4,4- 트라이플루오로부탄아마이드
Figure pct00552
에탄올(3 mL) 중의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)-4,4,4-트라이플루오로부탄아마이드(25 mg, 0.04 mmol)의 용액에 메틸아민의 용액(에탄올 중의 30%, 0.3 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 밝은색 고체로서 수득하였다(수율: 80%).
　N ~ 1 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-4,4,4- 트라이플루오로부탄 -1,3- 다이아민
Figure pct00553
3-아미노-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄아마이드(120 mg, 0.245 mmol)의 용액에 메틸 설파이드 중의 보란-메틸 설파이드 착물의 용액(5 M, 1.0 mL)을 첨가하였다. 생성 용액을 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물에 염산 수용액(1 M)을 조심스럽게 첨가하여 약 pH 4로 산성화시킨 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 수산화나트륨의 10% 수용액으로 pH >9로 중성화시킨 후, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 60 mg의 표제 생성물을 고체로서 수득하였다(수율: 65%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.49(m, 2 H), 7.38(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30(m, 1 H), 6.06(s, 1 H), 5.93(s, 1 H), 5.12(s, 1 H), 3.63(m, 3 H), 4.62(brs, 2 H), 3.45(m, 1 H), 3.33(m, 1 H), 2.42(s, 3 H), 2.22(m, 1 H), 2.03(s, 1 H), 1.82(m, 1 H).
실시예 42-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-베타- 알라닌아마이드
Figure pct00554
표제 화합물을, 반응식 19에 따라 실시예 42-1에서 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민 및 3-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-2H-아이소인돌-2-일)프로판오일 클로라이드를 사용함으로써 3-아미노-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄아마이드와 유사하게 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.00(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.85(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.61 - 7.47(m, 4 H), 7.34(d, J = 12.13 Hz, 2 H), 5.12(s, 2 H), 3.5(brs, 2 H), 3.2(d, J = 5.56 Hz, 2 H), 2.6(brs, 2 H), 2.4(brs, 3 H), 1.66 - 2.1(m, 2 H).
실시예 43
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)- N -{[3-(에 틸아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00555
메탄올(8 mL) 중의 N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(200 mg, 0.46 mmol, 실시예 2-2와 유사하게 제조됨), 아세트알데하이드(25.6 μL, 0.46 mmol) 및 아세트산의 교반된 용액(270 μL)에 테트라하이드로퓨란(0.5 mL) 중의 나트륨 사이아노보로하이드라이드(34 mg, 0.54 mmol)의 용액을 적가하였다. 12시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 42 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 20%). MS obsd(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.9(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.89 - 7.8(t, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.5(m, J = 6.0 Hz, 2 H),7.49 - 7.4(m, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.3(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.27 - 7.2(m, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.1(s, 1 H), 5.1(s, 2 H), 4.5(d, 2 H), 4.3(d, 4 H), 3.62 - 3.4(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.5(d, 2 H), 2.5(m, 2 H), 2.3(s, 3 H), 1.07 -1.0(t, J = 3.6 Hz, 3 H).
실시예 44-1
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[1-(옥세탄-3-일) 피롤리딘 -3-일]퀴놀린-4-아민
Figure pct00556
테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 [2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민(21 mg, 0.05 mmol, 실시예 21-4와 유사하게 제조함) 및 옥세탄-3-온(7.2 mg, 0.10 mmol)의 용액에 아세트산(8.6 μL, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 나트륨 트라이아세토옥시보로하이드라이드(21 mg, 0.10 mmol)를 혼합물에 첨가하였다. 2시간 동안 65℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 및 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액으로 분배시켰다. 분리된 유기층을 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 1.8Hz, 1 H), 7.78(s, 1 H), 7.68 - 7.64(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.53 - 7.49(t, J = 3.7 Hz, 2 H), 7.39(d, J = 1.7 Hz, 1 H), 5.98(s, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.83 - 4.78(m, J = 4.7 Hz, 2 H), 4.69 - 4.60(m, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 4.37(s, 1 H), 3.80 - 3.74(m, J = 4.1 Hz, 1 H), 3.65 - 3.61(m, J = 4.2 Hz, 2 H), 2.96 - 2.89(m, J = 6.6 Hz, 2 H), 2.75 - 2.72(m, J = 3.3 Hz, 1 H), 2.63 - 2.47(m, J = 15.9 Hz, 2 H), 2.45(s, 3 H), 1.95(m, 1 H).
실시예 44-2
N ' -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]- N -에틸- N -( 옥세탄 -3-일)에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00557
표제 화합물을, 반응식 20에 따라 실시예 44-1과 유사하게, N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-에틸에탄-1,2-다이아민(실시예 3-37과 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3-온을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 481, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.66(t, 2 H), 7.50(t, 2 H), 7.36(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.68 - 4.50(m, 6 H), 4.07 - 4.00(m, 1 H), 3.65(s, 2 H), 3.45(t, J = 12.4 Hz, 2 H), 2.84(t, J = 12.8 Hz, 2 H), 2.73 - 2.67(m, 2 H), 2.45(s, 3 H), 1.07(t, 3 H).
실시예 45-1
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N ' -( 옥세탄 -3-일)프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00558
다이클로로메탄(10 mL) 중의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민(84 mg, 0.2 mmol, 실시예 9-3과 유사하게 제조됨), 옥세탄-3-온(15 mg, 0.21 mmol) 및 에틸다이아이소프로필아민(43 μL, 0.25 mmol)의 교반 용액에 분자체(4Å, 84 mg)를 첨가한 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(63.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드(63.6 mg, 0.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 26 mg의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(옥세탄-3-일)프로판-1,3-다이아민을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34(s, 1 H), 7.68(t, J = 14.8 Hz, 1 H), 7.58 - 7.51(m, 2 H), 7.45(d, 1 H), 5.99(s, 1 H), 5.24(s, 2 H), 4.85(t, J = 3.3 Hz, 2 H), 4.85(t, J = 13.6 Hz, 2 H), 4.55(m, 4 H), 4.06 - 4.00(m, 1 H), 3.67(s, 2 H), 3.50(t, J = 13.2 Hz, 2 H), 2.74(t, J = 13.6 Hz, 2 H), 2.45(s, 3 H), 1.98 - 1.91(m, 2 H).
실시예 45-2
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N -( 옥세탄 -3-일) 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00559
표제 화합물을, 반응식 20에 따라 실시예 45-1과 유사하게, 1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민 및 옥세탄-3-온(실시예 25와 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3-온을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 - 7.97(m, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.83 - 7.80(t, J = 2.9 Hz, 2 H), 7.64 - 7.60(m, J = 4.1 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43(m, J = 4.5 Hz, 2 H), 7.29 - 7.26(m, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.12(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.85(m, 2 H), 4.56(m, 4 H), 4.14(m, 1 H ), 3.73(m, 2 H), 3.60(m, 3 H), 3.42(m, 2 H), 2.40(s, 3 H), 2.21(m, 1 H), 1.87(m, 1 H).
실시예 45-3
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N ' -( 옥세탄 -3-일)에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00560
표제 화합물을, 반응식 20에 따라 실시예 45-1과 유사하게, N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(옥세탄-3-일)에탄-1,2-다이아민(실시예 9-16과 유사하게 제조됨) 및 옥세탄-3-온을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.87(d, J = 1.7 Hz, 2 H), 7.74 - 7.70(m, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.64(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.61 - 7.54(m, J = 6.8 Hz, 2 H), 6.03(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.85(t, J = 3.3 Hz, 2 H), 4.51(t, J = 3.1 Hz, 4 H), 4.06(brs, 1 H), 3.73(s, 2 H), 3.57(t, J = 3.0 Hz, 2 H), 2.93(brs, 2 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 46
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- N ' -(피리딘-2-일)에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00561
N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민(150 mg, 0.38 mol, 실시예 9-16과 유사하게 제조됨), 2-브로모-피리딘(60 mg, 0.38 mol), 트라이(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(17.4 mg, 0.019 mmol), 4,5-비스(다이페닐포스피노)-9,9-다이메틸잔텐(22 mg, 0.038 mmol), 세슘 카보네이트(247.6 mg, 0.76 mmol) 및 N-메틸피롤리딘온(3 mL)의 혼합물을 150℃에서 6시간 동안 질소 하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과시키고 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 10 mg의 황백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 474, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.1(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.96(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.54 - 7.39(m, 5 H), 7.27(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 6.63 - 6.56(m, 2 H), 6.07(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.52(brs, 2 H), 3.69(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.55(m, 4 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 47-1
(4 R )-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-4- 하이드록시피롤리딘 -2-온
Figure pct00562
4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(400 mg, 0.96 mol, 실시예 17-1에서 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), (4R)-4-하이드록시피롤리딘-2-온(116.3 mg, 1.15 mmol), 구리(I) 아이오다이드(90 mg, 0.47 mmol), 칼륨 카보네이트(265 mg, 1.92 mmol), 트랜스-N, N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.1 mL, 0.63 mmol) 및 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(10 mL)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 140℃에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 160 mg의 회색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.88(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.64(td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.56(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48(dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.40(m, 2 H), 7.24(s, 1 H), 5.51(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.13(s, 2 H), 5.55(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.41(brs, 2 H), 4.08(dd, J = 4.8, 10.0 Hz, 1 H), 3.66(s, 2 H), 3.52(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 2.87(dd, J = 6.4, 16.8 Hz, 1 H), 2.36(dd, J = 2.0, 16.8 Hz, 1 H), 2.36(s, 3 H).
실시예 47-2
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-5- 옥소피롤리딘 -3- 카복스아마이드
Figure pct00563
4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(500 mg, 1.19 mol, 실시예 17-1에서 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 5-옥소피롤리딘-3-카복스아마이드(307 mg, 2.39 mmol), 구리(I) 아이오다이드(23 mg, 0.12 mmol), 칼륨 카보네이트(497 mg, 3.60 mmol), 트랜스-N, N'-다이메틸사이클로헥산-1,2-다이아민(0.038 mL, 0.24 mmol) 및 다이에틸렌 글리콜 다이메틸 에터(10 mL)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 140℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 다이클로로메탄으로 다시 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 40 mg의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아마이드를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.98(s, 1 H), 7.88(m, 3 H), 7.81(s, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.64(td, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.46(dd, J = 0.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.38(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 5.08(s, 2 H), 4.42(brs, 2 H), 3.73 - 3.57(m, 4 H), 3.43(dd, J = 6.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.32(s, 1 H), 2.48(m, 1 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 47-3
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(1 H -피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00564
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 1H-피라졸-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 420, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22(s, 1 H), 8.15 - 8.14(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.04 - 8.02(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 - 7.88(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.85 -7.83(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.70(m, 1 H), 7.64 - 7.61(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.60 - 7.51(t, J = 8 Hz, 1 H), 7.30(s, 1 H), 6.27(s, 1 H), 5.34(s, 2 H), 4.59(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 47-4
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피리딘-3- 카복스아마이드
Figure pct00565
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 피리딘-3-카복스아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.17(s, 1 H), 8.80(s, 1 H), 8.52(s, 1 H), 8.44 - 8.42(d, J = 8 Hz, 1 H), 8.08 - 8.06(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 - 7.96(d, J = 9.6 Hz, 2 H), 7.90 - 7.88(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 - 7.48(m, 4 H), 5.29(s, 2 H), 4.72(s, 2 H), 3.64(s, 2 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 47-5
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피페리딘-2- 카복스아마이드
Figure pct00566
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 피페리딘-2-카복스아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33(s, 1 H), 8.07 - 8.05(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.95 - 7.93(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.78(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 - 7.62(q, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.56 - 7.52(dd, J = 7.2, 15.6 Hz, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.61(s, 2 H), 4.34 - 4.31(dd, J = 2.4, 12.8 Hz, 1 H), 3.74(s, 2 H), 3.56 - 3.53(d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.18 - 3.11(m, 1 H), 2.51(s, 3 H), 2.46 - 2.43(d, J = 14 Hz, 1 H), 2.07 - 1.99(m, 2 H), 1.88 - 1.76(m, 1 H).
실시예 47-6
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2-(피리딘-2-일) 아세트아마이드
Figure pct00567
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-(피리딘-2-일)아세트아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53(s, 1 H), 8.15(s, 2 H), 8.06 - 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.85 - 7.54(m, 8 H), 5.26(s, 2 H), 4.61(s, 2 H), 3.57(s, 2 H), 2.56(s, 3 H).
실시예 47-7
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00568
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 메탄설폰아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 7.90(m, 2 H), 7.88 - 7.82(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.72 - 7.65(t, J = 2 Hz, 1 H), 7.65 - 7.58(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58 - 7.51(t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.42(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.01(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.60 - 4.40(m, 2 H), 3.82 - 3.75(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.10(s, 3 H), 2.38(s, 3 H).
실시예 47-8
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피라진-2- 카복스아마이드
Figure pct00569
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 피라진-2-카복스아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 460, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53(s, 1 H), 8.97(s, 1 H), 8.86(s, 1 H), 8.72(s, 1 H), 8.10 - 8.08(dd, J = 5.2, 11.2 Hz, 2 H), 7.94 - 7.90(dd, J = 8.8, 14.8 Hz, 2 H), 7.76 - 7.72(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.60 - 7.56(d, J = 8 Hz, 1 H), 5.37(s, 2 H), 4.70(s, 2 H), 3.81(s, 2 H), 2.56(s, 3 H).
실시예 47-9
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2- 하이드록시아세트아마이드
Figure pct00570
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 47-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-하이드록시아세트아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 412, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54(s, 1 H), 8.05(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.97(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.81(s, 2 H), 7.70 - 7.66(m, 2 H), 7.54(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.27(s, 2 H), 4.62(s, 2 H), 4.36(s, 2 H), 3.76(s, 2 H), 2.51(s, 3 H).
실시예 48
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]피리딘-2- 카복스아마이드
Figure pct00571
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 피리딘-2-카복실산 아마이드(99 mg, 0.8 mmol), 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.8 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 사이클로헥산-1,3-다이아민(90 mg, 0.08 mmol), 구리(I) 아이오다이드(1.5 mg, 0.008 mmol) 및 칼륨 포스페이트(340 mg, 1.6 mmol)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 150℃에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 26 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 7.1%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90 - 8.82(d, J = 8 Hz, 1 H), 8.77(s, 1 H), 8.47 - 8.40(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.20 - 8.13(t, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.13 - 8.08(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.92 - 7.85(m, 2 H), 7.80 - 7.70(q, J = 8.4 Hz, 3 H), 7.62 - 7.56(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 5.37(s, 2 H), 4.80 - 4.50(m, 2 H), 3.82 - 3.78(t, J = 2.8 Hz , 2 H), 2.60(s, 3 H).
실시예 49
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 아제티딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00572
3급 -부틸 2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 카바모일 } 아제티딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00573
표제 화합물을, 반응식 5에 따라 실시예 58-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 2-카바모일아제티딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다.
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 아제티딘 -2- 카복스아마이드
Figure pct00574
얼음물 배스에서, 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 3급-부틸 2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]카바모일}아제티딘-1-카복실레이트(80 mg, 0.15 mmol)의 용액에 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드의 용액(4 N, 30 mL)을 적가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 트라이플루오로아세트산 염을 목적 생성물로서 수득하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 메탄올을 이용하여 SPE 컬럼에 통과시켰다. 용리액을 진공 농축시키고, 동결감압 건조시켜 30.79 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 47%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35(s, 1 H), 8.04(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.75(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.67(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.59(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.53(t, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.47 - 5.43(m, 1 H), 5.28(s, 2 H), 4.61(brs, 2 H), 4.25 - 4.18(m, 1 H), 4.14 - 4.10(m, 1 H), 3.73(s, 2 H), 3.04 - 2.98(m, 1 H), 2.76 - 2.72(m, 1 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 50-1
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3- 페닐우레아
Figure pct00575
테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(180 mg, 0.5 mmol, 실시예 17-1 에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 트라이에틸아민(103 mg)의 용액에 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 아이소시아네이토-벤젠(59.6 mg, 0.5 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 50℃에서 추가의 5 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 17.6 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 7.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 473, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55(s, 1 H), 8.12 - 8.03(m, 2 H), 7.92(s, 1 H), 7.86 - 7.81(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.76 - 7.68(m, 2 H), 7.66 - 7.57(m, 3 H), 7.45 - 7.38(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.20 - 7.12(t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.32(s, 2 H), 4.61 - 4.40(m, 2 H), 3.82 - 3,75(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 2.56(s, 3 H).
실시예 50-2
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3- 에틸우레아
Figure pct00576
표제 화합물을 실시예 50-1과 유사하게, 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 에틸아이소시아네이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44(s, 1 H), 8.09 - 8.03(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 - 7.93(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.80 - 7.74(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.62(m, 2 H), 7.60 - 7.51(t, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.24(s, 2 H), 4.62 - 4.50(m, 2 H), 3.78 - 3.70(m, 2 H), 3.40 - 3.32(q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.49(s, 3 H), 1.28 - 1.20(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 51
N -[6- 사이클로프로필 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00577
4-(4- 클로로 -6- 사이클로프로필퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00578
톨루엔(150 mL) 중의 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(1.0 g, 2.3 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 용액에 사이클로프로필보론산(200 mg, 2.3 mmol), 팔라듐 아세테이트(52 mg, 0. 23 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(143 mg, 0.23 mmol) 및 칼륨 카보네이트(320 mg, 2.3 mmol)를 아르곤 보호하에서 첨가하였다. 90℃에서 16 시간 동안 가열시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄(100 mL)에 용해시키고, 용액을 물(50 mL × 3)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중 16% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 300 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 33%).
N -[6- 사이클로프로필 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00579
4-(4-클로로-6-사이클로프로필퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.75 mmol) 및 프로판-1,3-다이아민(700 mg, 7.5 mmol)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1.5 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 트라이플루오로아세트산 염을 목적 생성물로서 수득하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 메탄올을 이용하여 SPE 컬럼으로 정제하였다. 용리액을 진공 농축시키고, 동결감압 건조시켜 119.4 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 36%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.84(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.81(d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.67 - 7.69(m, 2 H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.92(s, 1 H), 5.29(s, 2 H), 4.48(brs, 2 H), 3.70(s, 2 H), 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.08(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.12 - 2.07(m, 2 H), 2.05 - 1.98(m,1 H), 1.03(dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 0.78 - 0.76(m, 2 H).
실시예 52
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카보나이트릴
Figure pct00580
4-(4- 클로로 -6- 에티닐퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00581
N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL) 중의 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(880 mg, 2 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 탈기된 용액에 아연 시안화물(280 mg, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(232 mg, 0.2 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 물(100 mL)에 분배시켰다. 1시간 동안 격렬하게 교반시킨 후, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 0.6 g의 조 생성물을 수득하였다.
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카보나이트릴
Figure pct00582
1,4-다이옥산(3 mL) 중의 4-(4-클로로-6-에티닐퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.7 mmol), 프로판-1,3-다이아민(64 mg, 0.8 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(65 mg, 0.08 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(45 mg, 0.08 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(307 mg, 3.2 mmol)의 혼합물을 밀폐된 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1.5 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하였다. SPE 분리 이후, 용리액을 진공 농축시키고, 잔여물을 감압 동결건조시켜 65.2 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 20 %). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 422, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60(s, 1 H), 8.10 - 8.08(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 - 7.86(m, 3 H), 7.74 - 7.70(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.61 - 7.57(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.05(s, 2 H), 5.35(s, 2 H), 4.56(s, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.62 - 3.59(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.14 - 3.10(t, J = 8 Hz, 2 H), 2.15 - 2.11(t, J = 7.6 Hz, 2 H).
실시예 53
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에테닐퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00583
4-(4- 클로로 -6- 에테닐퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00584
N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL) 중의 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(880 mg, 2 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 탈기된 용액, 트라이부틸(비닐)주석(760 mg, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(232 mg, 0.2 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 칼륨 플루오라이드의 포화된 수용액(100 mL)에 분배시켰다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반시킨 후, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 0.4 g의 조 생성물을 수득하였다.
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에테닐퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00585
표제 화합물을, 반응식 22에 따라 실시예 52와 유사하게, 4-(4-클로로-6-에테닐퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12(s, 1 H), 8.05 - 8.02(q, J = 8 Hz, 1 H), 7.89 - 7.81(m, 2 H), 7.77 - 7.70(m, 2 H), 7.56 - 7.54(t, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.80 - 6.74(m, 1 H), 5.95 - 5.90(m, 2 H), 5.36 - 5.30(m, 3 H), 4.51(s, 2 H), 3.71(s, 2 H), 3.61 - 3.60(t, J = 3.2 Hz, 2 H), 3.11 - 3.10(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.13 - 2.11(t, J = 5.6 Hz, 2 H).
실시예 54
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에티닐퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00586
4-(4- 클로로 -6- 에티닐퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00587
N,N-다이메틸포름아마이드(50 mL) 중의 4-(6-브로모-4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(880 mg, 2 mmol, 실시예 17-1에서 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 탈기된 용액, 트라이부틸(에티닐)주석(760 mg, 2.4 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(232 mg, 0.2 mmol)을 아르곤 하에서 첨가하였다. 2시간 동안 환류시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트(100 mL) 및 칼륨 플루오라이드의 포화된 수용액(100 mL)의 혼합물에 분배시켰다. 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반시킨 후, 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 0.45 g의 조 생성물을 수득하였다.
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에티닐퀴놀린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00588
표제 화합물을, 반응식 22에 따라 실시예 52와 유사하게, 4-(4-클로로-6-에티닐퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 421, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25(s, 1 H), 8.01 - 7.99(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.94 - 7.92(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.87 - 7.85(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.82 - 7.79(m, 1 H), 7.65 - 7.61(m, 1 H), 7.50 - 7.47(m, 1 H), 7.32(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 3.65 - 3.60(m, 6 H), 2.70(s, 3 H), 2.14 - 2.11(t, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 55-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00589
N -(3- 아미노옥세탄 -3- 일메틸 )-2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00590
메탄올(15 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(645 mg, 3 mmol) 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민(340 mg, 3.3 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시킨 후, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함)로 정제하여 목적 생성물을 제공하였다.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00591
n-부탄올(10 mL) 중의 N-(3-아미노옥세탄-3-일메틸)-2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-아민(140 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(270 mg, 1.5 mmol)의 혼합물을 160℃에서 30 분 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시킨 후, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01(s, 1 H), 7.83 - 7.79(m, 2 H), 7.66 - 7.52(m, 4 H), 5.45 - 5.41(d, 1 H), 5.10(brs, 1 H), 4.80 - 4.72(m, 6 H), 4.39(s, 2 H), 3.51(s, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 55-2
N -{[3-( 벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00592
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 55-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 3-(아미노메틸)-N-벤질옥세탄-3-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 514, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06(s, 1 H), 7.81 - 7.77(m, 2 H), 7.66 - 7.56(m, 4 H), 7.47 - 7.45(m, 2 H), 7.31 - 7.29(m, 3 H), 5.45 - 5.35(d, 1 H), 5.10(brs, 1 H), 4.82 - 4.80(m, 6 H), 4.71 - 4.69(m, 2 H), 4.16(s, 2 H), 3.51(m, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 55-3
2- 플루오로 - N -[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00593
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 55-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 2-플루오로프로판-1,3-다이아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.79(s, 1 H), 7.70 - 7.20(m, 6 H), 5.56(m, 1 H), 4.85 - 4.55(m, 3 H), 4.48 - 4.32(brs, 1 H), 3.91 - 3.71(brs, 2 H), 3.40 - 3.11(m, 2 H), 2.93 - 2.72(m, 2 H), 2.24(s, 3 H), 1.68(s, 2 H).
실시예 55-4
N -[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]-2,2-다 이플루오로프 로판-1,3- 다이아민
Figure pct00594
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 55-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 416, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.80 -7.68(m, 1 H), 7.60 -7.58(m, 2 H), 7.51 - 7.49(m, 1 H), 7.30 - 7.27(t, 1 H), 7.24 - 7.20(t, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.37 - 4.31(m, 4 H), 3.51 - 3.49(m, 4 H), 3.14(s, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 56-1
N- {[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00595
N- {[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00596
다이클로로메탄(15 mL) 중의 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민(1.16 g, 10.0 mmol) 및 트라이에틸아민(1.4 mL, 10 mol)의 혼합물에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(500 mg, 2.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 300 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N- {[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00597
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 55-1과 유사하게, N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,2-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.62(td, J = 7.58, 1.26 Hz, 1 H), 7.50 - 7.37(m, 2 H), 7.37 - 7.30(m, 1 H), 5.21(brs, 2 H), 4.66(d, J = 6.06 Hz, 2 H), 4.57(d, J = 6.06 Hz, 1 H), 4.51(d, J = 6.32 Hz, 2 H), 4.06(s, 2 H), 3.53(t, J = 5.05 Hz, 2 H), 3.05(s, 2 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 56-2
2,2- 다이플루오로 - N- [6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 56-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(s, 1 H), 7.82 - 7.80(d, 1 H), 7.74 - 7.69(m, 2 H), 7.63 - 7.53(m, 3 H), 5.40(d, 1 H), 5.10(m, 1 H), 4.75(m, 1 H), 4.60 - 4.33(m, 3 H), 3.63(m, 4 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 56-3
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00599
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 56-1과 유사하게, 2,4,6-트라이클로로퀴나졸린, 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 474, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(d, J = 6.82 Hz, 1 H), 7.94(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.66 - 7.59(m, 1 H), 7.52 - 7.42(m, 2 H), 7.42 - 7.36(m, 1 H), 5.21(brs, 2 H), 4.69 - 4.56(m, 5 H), 4.51(d, J = 6.32 Hz, 2 H), 4.05(brs, 2 H), 3.52(t, J = 5.05 Hz, 2 H), 3.04(s, 2 H).
실시예 56-4
N- [2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00600
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 56-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 448, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 8.04(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.99(s, 1 H), 7.84 - 7.82(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 - 7.67(m, 2 H), 7.63 - 7.58(m, 1 H), 7.56 - 7.54(dd, J = 1.2, 8 Hz, 1 H), 5.35(s, 2 H), 4.54(s, 2 H), 4.44 - 4.37(t, J =14 Hz, 2 H), 3.72 - 3.64(m, 4 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 56-5
N- [2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]-2- 플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00601
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 56-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 2-플루오로프로판-1,3-다이아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 430, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 8.04(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.93(s, 1 H), 7.81 - 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69 - 7.65(t, J = 8 Hz, 2 H), 7.60 - 7.53(m, 2 H), 5.32(s, 2 H), 5.17 - 5.03(d, J = 28 Hz, 1 H), 4.52(s, 2 H), 4.20 - 3.92(m, 2 H), 3.67(s, 2 H), 3.47 - 3.36(m, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 56-6
N -[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00602
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 56-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 프로판-1,3-다이아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92(s, 1 H), 7.81 - 7.79(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.72(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.64 - 7.50(m, 4 H), 5.43 - 5.39(d, J = 15.6 Hz, 1 H), 5.12 - 5.05(m, 1 H), 4.81 - 4.72(m, 1 H), 4.53 - 4.46(m, 2 H), 3.84 - 3.82(m, 2 H), 3.52 - 3.48(m, 2 H), 3.31 - 3.29(m, 2 H), 2.43(s, 3 H), 2.17 - 2.11(m, 2 H).
실시예 57-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00603
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2- 클로로퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00604
메탄올(15 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴나졸린(1.0 g, 5.024 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민(855 mg, 60%, 5.024 mmol) 및 트라이에틸아민(101 mg, 1.005 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.2 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 92%).
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00605
N,N-다이메틸포름아마이드(4 mL) 중의 N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-클로로퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.756 mmol)의 용액에 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(125 mg, 0.756 mmol) 및 트라이에틸아민(230 mg, 2.268 mmol)을 첨가하였다. 130℃에서 4시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 42 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 14%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 394, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 - 7.73(t, J = 6.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.53(m, 1 H), 7.52 - 7.47(m, 2 H), 7.43 - 7.41(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 - 7.20(m, 1 H), 7.15 - 7.08(m, 2 H), 5.06(s, 2 H), 4.69 - 4.67(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 4.55 - 4.53(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.42(s, 2 H), 4.09(s, 2 H), 2.97 - 2.95(t, J = 4.8, 4.4 Hz, 2 H).
실시예 57-2
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00606
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 57-1과 유사하게, 2,4-다이클로로퀴나졸린, 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 - 7.90(t, J = 7.2, 0.8 Hz, 1 H), 7.81 - 7.74(m, 2 H), 7.58 - 7.54(m, 1 H), 7.51 - 7.43(m, 3 H), 7.16 - 7.12(m, 1 H), 5.32 - 5.28(d, J = 15.2 Hz, 2 H), 4.68 - 4.53(m, 6 H), 4.10(s, 2 H), 3.37 - 3.34(m, 2 H).
실시예 57-3
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00607
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 57-1과 유사하게, 2,4-다이클로로퀴나졸린, 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 - 7.93(m, 1 H), 7.91 - 7.88(m, 2 H), 7.64 - 7.60(m, 1 H), 7.57 - 7.51(m, 1 H), 7.48 - 7.41(m, 2 H), 7.15 - 7.11(m, 1 H), 5.24(s, 2 H), 4.67 - 4.54(m, 6 H), 4.09(s, 2 H), 3.55 - 3.50(m, 2 H).
실시예 57-4
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00608
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 57-1과 유사하게, 2,4,6-트라이클로로퀴나졸린, 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18(s, 1 H), 7.97(s, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.51 - 7.44(m, 2 H), 7.27 - 7.21(m, 2 H), 7.16 - 7.12(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.93(s, 2 H), 4.50 - 4.35(m, 5 H), 3.97 - 3.80(m, 2 H), 2.96 - 2.87(m, 2 H), 2.69 - 2.67(m, 1 H), 2.35 - 2.33(m, 1 H), 2.10(s, 2 H).
실시예 57-5
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00609
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 57-1과 유사하게, 2,4,6-트라이클로로퀴나졸린, 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57(s, 1 H), 8.01 - 7.73(m, 2 H), 7.52 - 7.40(m, 4 H), 5.31 - 5.28(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.66 - 4.53(m, 6 H), 4.08(s, 2 H), 3.51 - 3.50(m, 2 H), 1.36 - 1.31(m, 1 H).
실시예 57-6
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00610
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 57-1과 유사하게, 2,4,6-트라이클로로퀴나졸린, 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 460, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 - 7.98(t, J = 2.0, 4.8 Hz, 2 H), 7.91 - 7.89(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.60(t, J = 7.2 Hz , 1 H), 7.51 - 7.44(m, 2 H), 7.40 - 7.38(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.22(s, 2 H), 4.65 - 4.62(t, J = 6.4, 5.6 Hz, 4 H), 4.56 - 4.54(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.08(s, 2 H), 3.54 - 3.51(t, J = 5.2, 4.8 Hz, 2 H).
실시예 57-7
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00611
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 57-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 2-아미노에탄올 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 410, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.63 - 7.59(m, 2 H), 7.44(td, J = 0.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.38(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 3.82 - 3.78(m, 4 H), 3.53(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 58
2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00612
2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00613
2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(500 mg, 2.348 mmol) 및 테트라하이드로퓨란 중의 암모니아 용액(20 mL, 3.0 M)의 혼합물을 얼음-배스 내에 2시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 중에서 농축시켜 454 mg의 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00614
n-부탄올(5 mL) 중의 2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-아민(454 mg, 2.345 mmol)의 용액에 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(388 mg, 2.345 mmol)을 첨가하였다. 150℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열시킨 후, 반응 혼합물을 여과시키고, 수집된 고체를 에터로 세척하여 756 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 323, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92(s, 1 H), 7.83 - 7.81(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.62 - 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53 - 7.49(m, 2 H), 7.29 - 7.25(m, 1 H), 7.22 - 7.19(m, 1 H), 4.98(s, 2 H), 4.25(s, 2 H), 2.98(s, 2 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 59
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00615
얼음-배스에서 0℃ 미만으로 냉각된, 물(2.5 mL) 중의 옥손(670 mg, 1.117 mmol)의 용액에 메탄올(15 mL) 및 테트라하이드로퓨란(3 mL) 중의 2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민(300 mg, 0.930 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 0℃ 미만으로 2시간 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 농축시켜 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 355, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91 -7.86(m, 2 H), 7.77(s, 1 H), 7.64 - 7.60(t, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.51 - 7.48(m, 2 H), 7.37 - 7.35(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.06(s, 2 H), 4.37(s, 2 H), 3.59(s, 2 H), 2.31(s, 3 H).
실시예 60
N ~ 1 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴나졸 린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00616
N ~ 1 ~ -(2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-일)-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00617
메탄올(10 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(500 mg, 2.35 mmol) 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민(365 μL, 3.52 mmol)의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시키고, 30 분 동안 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 500 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 80.6%).
N ~ 1 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴나졸 린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00618
n-부탄올(3 mL) 중의 N ~1~-(2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-일)-2-메틸프로판-1,2-다이아민(300 mg, 1.14 mmol) 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(226 mg, 1.25 mmol)의 혼합물을 마이크로파에서 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 0 내지 10% 메탄올로 용리함) 300 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 67%).
N ~ 1 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴나졸 린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00619
0℃에서 다이클로로메탄(15 mL) 중의 N ~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민(240 mg, 0.61 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(263 mg, 1.53 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 20 분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 100 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 38.6%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.60(t, J = 2.7 Hz, 1 H), 7.47 - 7.40(m, J = 6.9 Hz, 2 H), 7.36 -7.33(m, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 3.72(s, 2 H ), 3.52(m, 2 H ), 2.41(s, 3 H), 1.30(s, 6 H).
실시예 61-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00620
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00621
N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL) 중의 (2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-일)-[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일메틸]-아민(2 g, 4.4 mmol, 실시예 55-1에서의 N-(3-아미노옥세탄-3-일메틸)-2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-아민과 유사하게 제조함), 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(720 mg, 4.4 mmol), 트라이에틸아민(1.2 mL, 8.6 mmol)의 혼합물을 30 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 150℃에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00622
0℃에서 다이클로로메탄(30 mL) 중의 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민(1.7 g, 2.89 mmol)의 용액에 3-클로로과벤조산(75%, 1.33 g, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 교반시켜서 온도가 천천히 실온으로 올라가도록 하였다. 이후 반응 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액, 나트륨 설파이트 및 염수의 포화된 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.4 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00623
메탄올 중의 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민(1.4 g, 2.26 mmol)의 용액에 수산화팔라듐(탄소 상의 20%, 200 mg)을 첨가하였다. 수소 대기하에서 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 300 mg의 생성물을 황백색의 거품으로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.58(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 - 7.34(m, 3 H), 5.21(s, 2 H), 4.66(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.60(br.s., 2 H), 4.56(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.10(s, 2 H), 3.52(t, J = 5.2 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 61-2
N -[(1- 아미노사이클로부틸 ) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00624
N -[(1- 벤질아미노 - 사이클로부틸 ) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00625
표제 화합물을, 반응식 24에 따라 실시예 61-1과 유사하게, N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민과 유사하게 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 1-(아미노메틸)-N-다이벤질사이클로부탄아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀을 사용함으로써 제조하였다.
N -[(1- 아미노사이클로부틸 ) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00626
메탄올(20 mL) 중의 N-[(1-벤질아미노-사이클로부틸)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민(220 mg, 0.417 mmol), 탄소 상의 10% 수산화팔라듐(30 mg), 및 트라이플루오로아세트산(160 μL)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 수소 대기하에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액에 메탄올(7 M) 중의 암모니아의 용액을 첨가하여 pH 8 내지 9로 조정하고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 105 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.86(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.73(s, 1 H), 7.60(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.32(m, 3 H), 5.33(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 3.84(s, 2 H), 3.53(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.41(s, 3 H), 2.21(m, 2 H), 2.04 - 1.97(m, 2 H), 1.91 - 1.82(m, 2 H).
실시예 62-1
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00627
2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00628
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(2.13 g, 10 mmol)의 용액에 수산화나트륨(2 N, 20 mL)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 아세트산을 이용하여 pH 5로 산성화하였다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 농축시켜 1.7 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 87.6%).
6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4(3 H )-온
Figure pct00629
톨루엔(200 mL) 중의 2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온(15 g, 77.3 mmol) 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(16.8 g, 103 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(16.1 mL, 116 mmol)을 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올(50 mL) 및 에틸 아세테이트(100 mL)로 세척한 후, 진공 건조시켜서 21.0 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 80%).
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00630
N,N-다이메틸포름아마이드(140 mL) 중의 6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온(10 g, 29.5 mmol) 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(16.9 g, 38.3 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(6.7 g, 44.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반시킨 후, (3-아미노메틸-옥세탄-3-일)-메틸아민(5.1 g, 44.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시키고, 물(150 mL)로 희석시켰다. 분리된 수성 층을 에틸 아세테이트(100 mL × 6)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 9.0 g의 순수하지 않은 생성물을 수득하였다(순도가 90%임). 상기 순수하지 않은 생성물을 분취용 HPLC로 정제하여 6.0 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02(s, 1 H), 7.82 - 7.79(m, 2 H), 7.64(d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.57(m, 3 H), 5.44(d, 1 H), 5.13(brs, 1 H), 4.77(brs, 1 H), 4.66 - 4.59(m, 4 H), 4.51(brs, 1 H), 4.24(s, 2 H), 3.55(brs, 2 H), 3.44(s, 2 H ), 2.44(s, 3 H).
실시예 62-2 및 실시예 62-3
(-)- N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-[(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일] 퀴나졸린 -4-아민 및 (+)- N -{[3-( 아미노메틸 )옥세탄-3-일] 메틸 }-6- 메틸 -2-[1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일] 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00631
실시예 62-1(컬럼: IA; 유속: 15 mL/분; 농도 구배: 0.4%의 트라이에틸아민을 갖는 에탄올 중의 50% 헥산)을 키랄 분리하여 (-)- N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴나졸린-4-아민(MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438) 및 (+)-N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴나졸린-4-아민(MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438)을 수득하였다.
실시예 62-4 및 실시예 62-5
N ~ 4 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴나졸 린-4-일]-2- 플루오로부탄 -1,4- 다이아민 및 N ~ 1 ~ -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]-2- 플루오로부탄 -1,4- 다이아민
Figure pct00632
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 62-1과 유사하게, 2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 2-플루오로부탄-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. 8.65 mg의 화합물 A 및 3.54 mg의 화합물 B를 수득하였다.
A: MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 7.90(d, J = 3 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.50 - 7.40(t, 1 H), 7.40 - 7.30(m, 3 H), 7.15(s, 1 H), 5.95(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.75 - 4.50(d, J = 52 Hz, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.40(s, 2 H), 2.97 - 2.87(m, 2 H), 2.34(s, 3 H), 1.90(s, 2 H).
B: MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 - 7.90(d, J = 4 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.45 - 7.35(t, 1 H), 7.33 - 7.25(m, 3 H), 6.10(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.90 - 4.50(m, 3 H), 4.00 - 3.65(m, 2 H), 3.40(s, 2 H), 2.95 - 2.70(m, 2 H), 2.30(s, 3 H), 2.11 - 1.65(m, 2 H).
실시예 62-6
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00633
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 62-1과 유사하게, 2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 422. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66(dd, J = 1.6, 7.2 Hz, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.44(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.34 - 7.29(m, 2 H), 7.18(m, 1 H), 7.08(m, 1 H), 4.99(s, 2 H), 4.63(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.45(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.34(s, 2 H), 4.02(s, 2 H), 2.98(s, 2 H), 2.90(m, 2 H), 2.36(s, 3 H).
실시예 62-7
트랜스 -4- 플루오로 -1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00634
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 62-1과 유사하게, 2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드 및 트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) 7.82(s, 1 H), 7.71(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.42(m, 4 H), 5.26(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 5.07(d, J = 51.2 Hz, 1 H), 4.78(brs, 1 H), 4.43(m, 2 H), 4.29(m, 1 H), 4.06(t, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.86(d, J = 12 Hz, 1 H), 3.75(m, 1 H), 3.40(m, 2 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 63-1
N -(2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]아미노}에틸) 아세트아마이드
Figure pct00635
0℃에서 다이클로로메탄(5 mL) 중의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민(39 mg, 0.1 mmol, 실시예 9-11과 유사하게 제조됨)의 용액에 아세트산 무수물(12 mg, 0.12 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(5 mL)으로 희석하고, 다이클로로메탄(10 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 21 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 48%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16(s, 1 H), 7.95(d, J = 1.8 Hz, 2 H), 7.86(d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.62(t, J = 3.6 Hz, 2 H), 7.46(t, J = 3.8 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.84(s, 1 H), 6.20(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 4.43(brs, 2 H), 3.62(s, 2 H), 3.32(m, 4 H), 2.34(s, 3 H), 1.89(s, 3 H).
실시예 63-2
N -{[3-({[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노} 메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 } 아세트아마이드
Figure pct00636
표제 화합물을, 반응식 25에 따라 실시예 63-1과 유사하게, N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(실시예 3-50과 유사하게 제조됨) 및 아세트산 무수물을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 495, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.66(t, 2 H), 7.46(t, 2 H), 7.32 - 7.30(m, 1 H), 6.22(s, 1 H), 5.17(s, 2 H), 4.56 - 4.51(m, 6 H), 3.67(d, 4 H), 3.60(t, J = 9.6 Hz, 2 H ), 2.43(s, 3 H), 2.06(s, 3 H).
실시예 63-3
N -(3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]아미노}프로필) 아세트아마이드
Figure pct00637
표제 화합물을, 반응식 25에 따라 실시예 63-1과 유사하게, N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민(실시예 9-3과 유사하게 제조됨) 및 아세트산 무수물을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 - 7.97(m, 1 H), 7.81(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.64(m, 2 H), 7.46 - 7.42(m, 2 H), 7.30 - 7.28(m, 1 H), 5.99(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.54(brs, 2 H), 3.58(t, 2 H), 3.36(m, 4 H), 2.42(s, 3 H), 2.00(s, 3 H), 1.94 - 1.87(m, 2 H).
실시예 63-4
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일] 아세트아마이드
Figure pct00638
2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민(50 mg, 0.14 mmol, 실시예 59와 유사하게 제조됨) 및 아세트산 무수물(2 mL)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 나트륨 카보네이트 및 염수의 포화된 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 30 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.80(s, 1 H), 7.56(m, 3 H), 7.28(m, 1 H), 7.21(m, 1 H), 5.11(s, 2 H), 4.48(s, 2 H), 2.99(s, 2 H), 2.47(s, 6 H).
실시예 64
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-아민
Figure pct00639
N -{1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-일} 아세트아마이드
Figure pct00640
표제 화합물을, 반응식 26에 따라 실시예 3-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 2-1에서와 유사하게 제조됨) 및 N-(3-메틸피롤리딘-3-일)아세트아마이드를 사용함으로써 제조하였다.
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-3- 메틸피롤리딘 -3-아민
Figure pct00641
N-{1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-메틸피롤리딘-3-일}아세트아마이드(102 mg, 0.21 mmol) 및 염산(2 N, 120 mL)의 혼합물을 100℃에서 16 시간 동안 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 칼륨 카보네이트의 포화된 수용액으로 pH 9로 조정하고 다이클로로메탄(200 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 2.6 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 2.8%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.08(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 8.01(s, 1 H), 7.85 - 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.76 - 7.71(m, 2 H), 7.60- 7.58(m, 2 H), 5.92(s, 1 H), 5.31(s, 2 H), 4.51(s, 2 H), 4.22 - 3.97(m, 4 H), 3.75 - 3.73(d, J = 8 Hz, 2 H), 2.47(s, 3 H), 3.11- 3.08(m, 2 H), 2.47 - 2.31(m, 2 H), 1.63(s, 3 H).
실시예 65
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(9- 메톡시 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00642
메탄올(2 mL) 중의 N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(9-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(20 mg, 0.044 mmol, 실시예 1-4과 유사하게 제조됨) 및 나트륨 메톡사이드(24 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 밀폐된 5 mL의 마이크로파 처리 병에서 20 분 동안 100℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 6 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 29%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 469, 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67(s, 1 H), 7.62 - 7.52(m, 1 H), 7.47(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.41(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.31(dd, J = 8.46, 1.89 Hz, 1 H), 7.16(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 5.99(s, 1 H), 5.08(s, 2 H), 4.63 - 4.49(m, 4 H), 4.31(t, J = 5.56 Hz, 2 H), 3.98 - 3.81(m, 5 H), 3.54(s, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 66
4-(4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-6- 메틸퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -7-올 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00643
다이메틸설폭사이드(2 mL) 중의 N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(20 mg, 0.044 mmol, 실시예 1-5과 유사하게 제조됨), 수산화칼륨(24 mg, 0.44 mmol)의 혼합물을 밀폐된 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 20 분 동안 100℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 6 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 30%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 455, 1HNMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.67(s, 1 H), 7.45(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.31(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 7.18(d, J = 2.53 Hz, 1 H), 6.72(dd, J = 8.59, 2.27 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.03(s, 2 H), 4.68(d, J = 6.57 Hz, 2 H), 4.61(d, J = 6.57 Hz, 2 H), 3.66(s, 2 H), 3.50(brs, 2 H), 3.30(m, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 67
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2- 메틸프로판 -1,2- 다이올
Figure pct00644
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(2-메 틸프 로프-2-엔-1-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00645
1-메틸-2-피롤리딘온(1.0 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(372.0 mg, 1.0 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-메틸프로프-2-엔-1-아민(213.0 mg, 3.0 mmol)의 용액을 160℃에서 36 시간 동안 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 407.0 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 408.
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2- 메틸프로판 -1,2- 다이올
Figure pct00646
아세톤(10 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)퀴놀린-4-아민(200.0 mg, 0.49 mmol), 4-메틸모폴린 N-옥사이드 모노하이드레이트(67.2 mg, 0.58 mmol) 및 오스뮴 테트록사이드(6.4 mg, 0.024 mmol)의 혼합물 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 나트륨 바이설파이트를 첨가함으로써 켄칭한 후, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 25.1 mg의 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 11.6%), MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.89(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.60(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.50 - 7.34(m, 2 H), 7.28(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.22(s, 1 H), 5.13(brs, 2 H), 4.52(brs, 2 H), 3.66 - 3.46(m, 4 H), 3.40(s, 2 H), 3.33(dt, J = 3.28, 1.64 Hz, 2 H), 2.41(s, 3 H), 1.31(s, 3 H).
실시예 68
4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}부탄-1,3- 다이올
Figure pct00647
테트라하이드로퓨란(10.0 mL) 중의 4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-3-하이드록시부탄산(50.0 mg, 0.11 mmol, 실시예 11-3과 유사하게 제조됨), 나트륨 보로하이드라이드(100.0 g, 2.6 mmol) 및 요오드(300.0 mg, 1.2 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 20.0 mg의 목적 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 41.2%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.81(brs, 1 H), 7.75 - 7.59(m, 2 H), 7.59 - 7.41(m, 2 H), 6.10(s, 1 H), 5.25(brs, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 4.12(brs, 1 H), 3.82(t, J = 5.94 Hz, 2 H), 3.68(brs, 2 H), 3.55(dd, J = 13.77, 4.17 Hz, 1 H), 3.44(dd, J = 13.64, 7.33 Hz, 1 H), 2.45(s, 3 H), 1.97 - 1.73(m, 2 H).
실시예 69-1
N -[6- 메틸 -2-(2- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00648
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-2- 메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00649
건조한 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(186 mg, 0.5 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 냉 용액에 n-부틸리튬(0.47 mL, 1.6 N)을 -78℃에서 아르곤 하에서 첨가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 건조한 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 메틸 아이오다이드의 용액을 반응 혼합물에 -78℃에서 적가하였다. 이후 혼합물을 밤새 교반시켜서 온도가 서서히 실온으로 올라가게 하였다. 생성 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(20 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리함) 목적 생성물을 제공하였다.
N -[6- 메틸 -2-(2- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00650
표제 화합물을, 반응식 30에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 에탄 1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.85(brs, 1 H), 7.70 - 7.60(m, 2 H), 7.52 - 7.40(m, 2 H), 7.30(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 5.13(brs, 2 H), 3.67 - 3.57(m, 1 H), 3.56 - 3.48(m, 2 H), 3.31 - 3.30(m, 3 H), 3.15 - 3.04(m, 2 H), 2.42(s, 3 H), 1.51(brs, 2 H).
실시예 69-2
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-6- 메틸 -2-(2- 메틸 -1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00651
표제 화합물을, 반응식 30에 따라 실시예 69-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.92(brs, 1 H), 7.66(s, 2 H), 7.52 - 7.41(m, 2 H), 7.30(dd, J = 8.59, 1.77 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.18(brs, 1 H), 5.10(brs, 1 H), 4.66 - 4.55(m, 4 H), 3.68(d, J = 2.02 Hz, 2 H), 3.65 - 3.57(m, 1 H), 3.35 - 3.30(m, 3 H), 2.43(s, 3 H), 1.60 - 1.40(brs, 2 H).
실시예 70
N -[(3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]아미노} 옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00652
1,4-다이옥산(8 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(500 mg, 1.341 mmol, 실시예 17-1에서 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(570 mg, 70%, 2.01 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(99 mg, 0.134 mmol), 1,1'- 비스(다이페닐포스피노)페로센(75 mg, 0.134 mmol), 및 나트륨 3급-부톡사이드(258 mg, 2.682 mmol)의 용액을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1.5 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 1 내지 10% 메탄올로 용리함) 190 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 26%).
MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 535, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(m, 1 H), 7.82(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.66(s, 1 H), 7.59(td, J = 0.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.42(m, 2 H), 7.32(dd, J = 1.6, 8.8 Hz, 1 H), 5.70(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.86(m, 4 H), 4.52(s, 2 H), 3.87(s, 2 H), 3.60(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 71
N -[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00653
메탄올(15 mL) 중의 N-[(3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}옥세탄-3-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(190 mg, 0.355 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트의 수용액(197 mg, 1.42 mmol, 2 mL의 물에 용해됨)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켜서 메탄올을 제거하였다. 잔여물을 물(5 mL)로 희석시키고 다이클로로메탄(15 mL)으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 23 mg의 목적 생성물 백색 고체로서 수득하였다(수율: 14.8%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 - 7.96(m, 1 H), 7.58 - 7.56(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.40(m, 2 H), 7.32 - 7.30(t, 1 H), 7.19(m, 2 H), 5.99(s, 1 H), 5.54(s, 1 H), 4.98 - 4.97(d, J = 6.0, 4 H), 4.64 - 4.63(m, 3 H), 3.51(s, 2 H), 3.30(s, 2 H), 2.34(s, 3 H).
실시예 72
2-( 아미노메틸 )-2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-1,3- 다이올
Figure pct00654
N-[(3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}옥세탄-3-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(269 mg, 0.503 mmol) 및 메탄올 중의 암모니아 용액(7 M, 10 mL)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 58 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 25%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.09(t, J = 6.4, 1.2 Hz, 1 H), 8.00 - 7.96(m, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.76 - 7.73(m, 2 H), 7.64 - 7.60(m, 2 H), 6.49(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.82(s, 2 H), 3.77 - 3.75(m, 6 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 73
4-아미노-1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -2-온
Figure pct00655
아세토나이트릴(2 mL) 및 물(2 mL) 중의 1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아마이드(100 mg, 0.22 mmol, 실시예 47-2의 부산물)의 용액에 (다이아세톡시아이오도)벤젠(91 mg, 0.28 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, 농축된 하이드로클로라이드 산(12 N)으로 산성화하고, 다이클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 1 - 10% 메탄올로 용리함) 10 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 - 7.87(m, 2 H), 7.60(td, J = 1.2, 7.2 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.47 - 7.43(m, 2 H), 7.37(dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.22(s, 1 H), 5.13(s, 2 H), 4.42(brs, 2 H), 4.02(dd, J = 2.0, 9.6 Hz, 1 H), 3.87(td, J = 3.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.62(dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 2 H), 3.45(dd, J = 3.2, 9.6 Hz, 1 H), 3.14 - 3.13(m, 1 H), 2.85(dd, J = 7.2, 16.8 Hz, 1 H), 2.36(s, 3 H).
실시예 74
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(메 틸 설피닐)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00656
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(메 틸 설파닐)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00657
고무 셉텀(septum)으로 덮여진, 건조된 마이크로파 처리 병 내에서 아르곤으로 퍼지시키고, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(2.88 mg, 0.005 mmol), 1-(N,N-다이메틸아미노)-1'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐(5.90 mg, 0.015 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(134 mg, 1.4 mmol)로 충전하였다. 상기 튜브를 아르곤으로 퍼지시키고, 1,4-다이옥산(2.0 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(370 mg, 1.0 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 2-(메틸티오)에틸아민(128 mg, 1.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 가열하고, 밀폐된 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 1 - 10% 메탄올로 용리함) 341 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 80%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428.
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(메 틸 설피닐)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00658
아세트산(2 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(메틸설파닐)에틸]퀴놀린-4-아민(300 mg, 0.70 mmol)의 용액에 과산화수소(0.5 mL)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시키고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 제공하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 444, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.88(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.70 - 7.60(m, 2 H), 7.47(td, J = 7.64, 1.14 Hz, 1 H), 7.34(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.25(dd, J = 8.34, 1.52 Hz, 1 H), 6.98(t, J = 5.56 Hz, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.09(brs, 2 H), 4.5(brs, 2 H), 3.81 - 3.56(m, 4 H), 3.20 - 3.07(m, 1 H), 3.04 - 2.92(m, 1 H), 2.65(s, 3 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 75
N -{2-[(2- 아미노에틸 ) 설포닐 ]에틸}-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00659
아세트산(2 mL) 중의 N-{2-[(2-아미노에틸)설파닐]에틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(40 mg, 0.087 mmol, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 2-[(2-아미노에틸)설파닐]에틸아민을 사용함으로써 실시예 3-1과 유사하게 제조됨)의 용액에, 칼륨 퍼요오데이트(15 mg, 0.08 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 순수한 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 489, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.93(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.65(td, J = 7.45, 1.26 Hz, 1 H), 7.54(s, 1 H), 7.49 - 7.41(m, 2 H), 7.30(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.63(brs, 1 H), 4.56(brs, 1 H), 3.91(t, J = 6.82 Hz, 2 H), 3.60(t, J = 4.67 Hz, 2 H), 3.55 - 3.45(m, 2 H), 3.31 - 3.27(m, 2 H), 3.20 - 3.06(m, 2 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 76
N -[2-(1- 이미노 -1- 옥사이도 -1,2,3,5- 테트라하이드로 -4 H -1람다~4~,4- 벤조티아제핀 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00660
N -[4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-1- 옥사이도 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -1람다~4~,4-벤조티아제핀-1- 일리덴 ]-2,2,2- 트라이플루오로아세트아마이드
Figure pct00661
다이클로로메탄(10 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(357 mg, 1.0 mmol, 실시예 18-1에서와 유사하게 제조됨), 트라이플루오로아세트아마이드(226 mg, 2.0 mmol), 마그네슘 옥사이드(160 mg, 4.0 mmol) 및 로듐(II) 아세테이트(11 mg, 2.5 mol)의 현탁액에 (다이아세톡시아이오도)벤젠(483 mg, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 - 33% 에틸 아세테이트로 용리함) 234 mg의 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 50%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 468.
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -1람다~4~,4-벤조티아제핀-1-이민 1- 옥사이드
Figure pct00662
메탄올(10 mL) 중의 N-[4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-1-옥사이도-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-1-일리덴]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드(234 mg, 0.50 mmol)의 용액에 칼륨 카보네이트(690 mg, 5.0 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에터 중의 20 - 33% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 N-비치환된 설폭시민을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 372.
N -[2-(1- 이미노 -1- 옥사이도 -1,2,3,5- 테트라하이드로 -4 H -1람다~4~,4- 벤조티아제핀 -4-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00663
표제 화합물을, 반응식 35에 따라 실시예 9-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-1-이민 1-옥사이드 및 에탄 1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.70(s, 1 H), 7.58 -7.52(m, 1 H), 7.44 - 7.37(m, 1 H), 7.30(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.21(dd, J = 8.46, 1.64 Hz, 1 H), 6.63(t, J = 5.43 Hz, 1 H), 6.01(s, 1 H), 5.11(brs, 2 H), 4.61(brs,1 H), 4.10(brs, 1 H), 3.49 - 3.36(m, 2 H), 3.31(q, J = 6.23 Hz, 3 H), 2.86 - 2.76(m, 3 H), 2.34(s, 3 H).
실시예 77
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(S-메 틸설폰 이미도일)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00664
표제 화합물을, 반응식 33에 따라 실시예 76과 유사하게, 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(메틸설피닐)에틸]퀴놀린-4-아민(실시예 74와 유사하게 제조됨) 및 트라이플루오로아세트아마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.96(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.73 - 7.66(m, 2 H), 7.60 - 7.55(m, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.46 - 7.40(m, 1 H), 6.17(s, 1 H), 5.26(brs, 2 H), 4.50(brs, 2 H), 3.98(t, J = 6.69 Hz, 2 H), 3.68(brs, 2 H), 3.59(t, J = 6.82 Hz, 2 H), 3.14(s, 3 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 78-1
트랜스 -4-아미노-1-[2-(1- 이미노 -1- 옥사이도 -1,2,3,5- 테트라하이드로 -4 H -1람다~4~,4-벤조티아제핀-4-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00665
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-1-이민 1-옥사이드(100 mg, 0.27 mmol), 3급-부틸(트랜스-4-하이드록시피롤리딘-3-일)카바메이트(164 mg, 0.81 mmol) 및 n-부탄올(0.2 mL)의 혼합물을 160℃에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물에 다이클로로메탄(10 mL) 및 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하였다. TLC로 모니터링하여 반응이 끝날 때까지 혼합물을 추가로 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄 중에 용해시키고, 용액을 수산화나트륨의 수용액(10% W/W) 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.84(s, 1 H), 7.81(s, 1 H), 7.61(t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.49 - 7.43(m, 1 H), 7.36 - 7.30(m, 1 H), 6.14(s, 1 H), 5.31 - 5.16(m, 2 H), 4.25(brs, 1 H), 4.17 - 4.05(m, 1 H), 4.05 - 3.94(m, 1 H), 3.62(d, J = 10.61 Hz, 2 H), 3.70 - 3.58(m, 2 H), 3.57 - 3.41(m, 3 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 78-2
트랜스 -1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-4- 플루오로피롤리딘 -3-아민
Figure pct00666
표제 화합물을, 반응식 7에 따라 실시예 78-1과 유사하게, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 3급-부틸(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.71, 1.89 Hz, 1 H), 7.91 - 7.75(m, 2 H), 7.62(t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.52(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 7.45(td, J = 7.58, 3.28 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 8.59 Hz, 1 H), 6.19(s, 1 H), 5.18(brs, 2 H), 5.06(m, 1 H), 4.53(brs, 2 H), 4.17(m, 1 H), 4.03(dd, J = 9.98, 5.43 Hz, 1 H), 3.81 - 3.54(m, 4 H), 3.45 - 3.35(m, 1 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 79
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3- 카복스아마이드
Figure pct00667
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3- 카복실산
Figure pct00668
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(500 mg, 1.34 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 메틸 피롤리딘-3-카복실레이트(173 mg, 1.34 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(346 mg, 2.68 mmol)을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1.5 시간 동안 140℃에서 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 생성 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 120 mg의 순수한 생성물을 수득하였다(수율: 19.8%).
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3- 카보닐 클로라이드
Figure pct00669
다이클로로메탄(20 mL) 중의 1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-카복실산(120 mg, 0.26 mmol)의 냉 용액에 0℃에서 N,N-다이메틸포름아마이드를 두 방울 떨어뜨린 후 옥살릴 클로라이드(30.6 μL, 0.39 mmol)를 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 100 mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3- 카복스아마이드
Figure pct00670
0℃에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-카보닐 클로라이드(100 mg, 0.21 mmol)의 냉 용액에 다이클로로메탄(10 mL) 중의 암모니아의 포화된 용액을 천천히 첨가하였다. 16 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 13 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 13.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 - 8.05(m, 2 H), 7.33 - 7.31(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.70 - 7.67(m, 2 H), 7.57 - 7.55(m, 2 H), 5.85(s, 1 H), 5.25(s, 2 H), 4.5(s, 2 H), 4.03 - 3.94(m, 4 H), 3.71(s, 2 H), 3.29 - 3.21(m, 1 H), 2.45(s, 3 H), 2.41 - 2.32(m, 1 H), 2.31 - 2,21(m, 1 H).
실시예 80
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(메 틸설피닐 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00671
4-[4- 클로로 -6-( 메틸설피닐 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00672
0℃에서 다이클로로메탄(70 mL) 중의 4-[4-클로로-6-(메틸설파닐)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(800 mg, 1.98 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 냉 용액에 다이클로로메탄(30 mL) 중의 3-클로로퍼옥시벤조산(400 mg, 198 mmol, 순도 85%)의 용액을 첨가하였다. 0℃에서 20 분 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(100 mL), 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액(100 mL × 3) 및 염수(100 mL × 2)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜서 500 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 60%).
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-(메 틸설피닐 )퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00673
4-[4-클로로-6-(메틸설피닐)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.71 mmol) 및 프로판-1,3-다이아민(67525 mg, 7.1 mmol)의 혼합물을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 트라이플루오로아세트산 염 목적 생성물을 수득하였다. 트라이플루오로아세트산 염을 메탄올을 이용하여 SPE 컬럼을 통해 플래시 크로마토그래피하였다. 용리액을 진공 농축시키고, 동결감압 건조시켜 256.8 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 78%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 459, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44(s, 1 H), 8.05 - 7.96(m, 3 H), 7.88(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.02(s, 1 H), 5.33(s, 2 H), 4.54(s, 2 H), 3.74(s, 2 H), 3.61(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.11(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.82(s, 3 H), 2.16 - 2.09(m, 2 H).
실시예 81
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복스아마이드
Figure pct00674
4- 클로로 -2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복스아마이드
Figure pct00675
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(400 mg, 1.04 mmol, 실시예 1-1에서의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀과 유사하게 제조됨) 및 메탄올(30 mL) 중의 암모니아의 포화된 용액의 혼합물에 16 시간 동안 120℃에서 밀폐된 튜브 내에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시켜서 300 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 78%).
4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복스아마이드
Figure pct00676
0℃에서 다이클로로메탄(50 mL) 중의 4-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복스아마이드(300 mg, 0.81 mmol)의 냉 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(418 mg, 70% 순도, 1.70 mmol)을 첨가하였다. 2시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액(50 mL)을 첨가하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 300 mg의 조 생성물을 수득하였다.
4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복스아마이드
Figure pct00677
4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복스아마이드(300 mg, 0.75 mmol) 및 프로판-1,3-다이아민(306 mg, 4.14 mmol)의 혼합물을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 23.5 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 7.2%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70 - 8.69(d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.18 - 8.15(m, 1 H), 8.10 - 8.08(dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1 H), 7.88 - 7.84(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.73 - 7.72(m, 1 H), 7.60 - 7.59(m, 1 H), 6.01(s, 1 H), 5.34(s, 2 H), 4.55(s, 2 H), 3.75(s, 2 H), 3.64 - 3.60(t, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.11 - 3.09(m, 2 H), 2.18 - 2.09(m, 2 H).
실시예 82
1-{4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-6-일}에탄올
Figure pct00678
4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카브알데하이드
Figure pct00679
다이클로로메탄(10 mL) 중의 옥살릴 다이클로라이드(36.3 mg, 0.29 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(10 mL) 중의 다이메틸 설폭사이드(0.1 mL, 0.57 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 -78℃에서 교반시키고, 다이클로로메탄(5 mL) 중의 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-6-메탄올(100 mg, 0.26 mmol, 실시예 3-23에서와 유사하게 제조됨)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가의 1 시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 트라이에틸아민(0.2 mL, 1.3 mmol)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 70 mg의 생성물을 수득하였다.
1-[4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일]에탄올
Figure pct00680
테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-퀴놀린-6-카브알데하이드(100 mg, 0.26 mmol)의 냉 용액에 테트라하이드로퓨란(0.13 mL, 0.39 mmol, 3 M) 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액을 0℃에서 적가하였다. 20 분 동안 12℃ 미만에서 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 TLC로 정제하여 100 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 96%).
1-{4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일)퀴놀린-6-일}에탄올
Figure pct00681
1-[4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]에탄올(150 mg, 0.387 mmol) 및 프로판-1,3-다이아민(55 mg, 0.74 mmol)의 혼합물을 밀폐된 0.5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1.5 시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 70.2 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 41.2%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.05(m, 2 H), 7.86 - 7.80(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 - 7.75(m, 2 H), 7.72- 7.62(t, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.60 - 7.50(t, J = 1.2 Hz, 1 H), 5.94(s, 1 H), 5.30(s, 2 H), 4.98 - 4.92(m, 1 H), 4.58 - 4.45(m, 2 H), 3.78 - 3.70(t, J = 2.8 Hz, 2 H), 3.62 - 3.53(t, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.10 - 3.02(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.12 - 2.02(m, 2 H), 1.50 - 1.40(d, J = 6.4 Hz, 3 H).
실시예 83
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노} 프로판나이트릴
Figure pct00682
4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(500 mg, 1.34 mmol, 실시예 17-1에서 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 3-아미노프로피오나이트릴(140 mg, 2.01 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(61.8 mg, 0.068 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(83.3 mg, 0.134 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(257 mg, 2.68 mmol) 및 톨루엔(15 ml)을 포함하는 플라스크를 진공처리시킨 후, 질소(벌룬)로 채웠다. 110℃에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(15 mL × 4)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 380 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 70%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 407, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 - 8.00(m, 1 H), 7.90(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.63(m, 2 H), 7.51 - 7.45(m, 2 H), 7.34 - 7.31(m, 1 H), 6.10(s, 1 H), 5.19(s, 2 H), 4.55(brs, 2 H), 3.73(t, J = 13.2 Hz, 2 H), 3.63(t, J = 10 Hz, 2 H ), 2.85(t, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 84
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -[2-(1 H -테트라졸-5-일)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00683
3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판나이트릴(100 mg, 0.25 mmol), 나트륨 아자이드(48 mg, 0.98 mmol), 다이메틸 포름아마이드(2 ml) 및 암모늄 클로라이드(52.6 mg, 0.98 mmol)의 혼합물을 오일 배스에서 80℃에서 밤새 가열시켰다. 생성 혼합물을 물로 희석시키고, 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 20 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 450, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06(m, 1 H), 7.92(t, 1 H), 7.86(s, 1 H), 7.60(m, 1 H), 7.58 - 7.52(m, 3 H), 5.89(s, 1 H), 5.27(s, 2 H), 4.52(brs, 2 H), 3.86(t, 2 H), 3.72(t, 2 H ), 3.33(t, 2 H), 2.47(s, 3 H).
실시예 85
N ~ 4 ~ -(2- 아미노에틸 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4,6- 다이아민
Figure pct00684
메탄올(20 mL) 중의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-나이트로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민(50 mg, 0.11 mmol, 실시예 9-11에서의 N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민과 유사하게 제조됨)의 용액에 주석(II) 클로라이드(102.8 mg, 0.55 mmol)를 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 생성 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메탄으로 희석시키고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 11 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 25%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(d, J = 8.08 Hz, 1 H), 7.79(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.60(t, J = 7.45 Hz, 1 H), 7.47 - 7.37(m, 1 H), 7.35(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 7.06 - 6.95(m, 2 H), 6.00(s, 1 H), 5.10(s, 2 H), 3.56(brs, 2 H), 3.41(t, J = 6.44 Hz, 2 H), 2.96(t, J = 6.44 Hz, 2 H), 1.29(brs, 2 H).
실시예 86
5-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-2-옥사-5,7- 다이아자스피로[3.4]옥탄 -6-온
Figure pct00685
톨루엔(10 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(372 mg, 1.0 mmol, 실시예 17-1에서와 유사하게 제조됨), 3급-부틸 [(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]카바메이트(202 mg, 1.0 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(91 mg, 0.10 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(62 mg, 0.10 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(192 mg, 2.0 mmol)의 혼합물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 생성 혼합물을 물(20 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 15 mg의 표제 화합물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15(s, 1 H), 7.98 - 7.96(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.90 - 7.87(m, 1 H), 7.68 - 7.64(m, 1 H), 7.53 -7.46(m, 2 H), 7.37 - 7.34(m, 2 H), 7.17(s, 1 H), 5.14(s, 2 H), 4.80 - 4.74(m, 4 H), 4.44(s, 2 H), 4.27(s, 2 H), 3.66 - 3.64(t, J = 4.8, 4,4 Hz, 2 H), 2.36(s, 3 H).
실시예 87-1
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00686
2- 클로로 - N -[(2,2- 다이메틸 -1,3- 다이옥솔란 -4-일) 메틸 ]-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00687
메탄올(2.0 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(300.0 mg, 1.4 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄아민(0.2 mL, 1.5 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100 mL)로 희석시키고, 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 431 mg의 조 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 308.
3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00688
N,N-다이메틸-포름아마이드(1.0 mL) 중의 2-클로로-N-[(2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-일)메틸]-6-메틸퀴나졸린-4-아민(431.2 mg, 1.4 mmol) 및 트라이에틸아민(0.8 mL), 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(296.1 mg, 1.5 mmol)의 용액을 160℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 메탄올(2.0 mL)중에 용해시켰다. 상기 혼합물에, 농축된 염산(0.5 mL)이 첨가되고, 생성 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL × 2)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 59.2 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 10%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 429, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(dd, J = 7.83, 1.01 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.66 - 7.55(m, 2 H), 7.50 - 7.35(m, 2 H), 7.35 - 7.28(m, 1 H), 5.21(brs, 2 H), 4.56(brs, 2 H), 4.05 - 3.95(m, 1 H), 3.86(dd, J = 13.26, 4.42 Hz, 1 H), 3.73 - 3.56(m, 3 H), 3.53(t, J = 5.05 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 87-2
3-[6- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일))- 퀴나졸린 -4- 일아미노 ]-프로판-1,2- 다이올
Figure pct00689
표제 화합물을, 반응식 41에 따라 실시예 87-1과 유사하게, 2,4,6-트라이클로로퀴나졸린, 2,2-다이메틸-1,3-다이옥솔란-4-메탄아민 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 449, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 7.83 Hz, 1 H), 7.95 - 7.84(m, 2 H), 7.62(t, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.53 - 7.41(m, 2 H), 7.37(d, J = 8.84 Hz, 1 H), 5.21(brs, 2 H), 4.61(brs, 2 H), 4.01(brs, 1 H), 3.85(brs, 1 H), 3.65(brs, 3 H), 3.52(t, J = 4.67 Hz, 3 H).
실시예 88-1
N -[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00690
3급 -부틸 {2-[(2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-일)아미노]에틸} 카바메이트
Figure pct00691
2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(700 mg, 3.29 mmol), 3급-부틸 N-(2-아미노에틸)카바메이트(2.6 g, 16.4 mmol) 및 메탄올(35 mL)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.0 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 91%).
3급 -부틸 {2-[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일] 아미노에틸 } 카바메이트
Figure pct00692
n-부탄올(6 mL) 중의 3급-부틸 {2-[(2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-일)아미노]에틸}카바메이트(460 mg, 1.366 mmol)의 용액에 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(248 mg, 1.50 mmol) 및 트라이에틸아민(276 mg, 2.732 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃ 밀폐된 튜브 내에서 4시간 동안 교반시키면서 가열한 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 350 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 55%).
N -[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00693
얼음 배스에서, 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산의 냉 용액(2 mL, V/V = 1/4)에 3급-부틸 {2-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노에틸}카바메이트(120 mg, 0.258 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반시켜서 혼합물의 온도를 자연스럽게 실온으로 올린 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 물(10 mL)에 용해시키고, 다이클로로메탄(10 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액으로 pH 10로 조정하고, 에틸 아세테이트(20 mL × 2)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 농축시켜서 68 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 72%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 366, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 - 7.64(t, J = 12.0 Hz, 2 H), 7.49 - 7.47(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 - 7.30(m, 2 H), 7.23 - 7.19(dd, J = 8.4, 7.6 Hz, 2 H), 7.13 - 7.09(dd, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.04(s, 2 H), 4.38(s, 2 H), 3.75 - 3.72(m, 2 H), 2.98 - 2.92(m, 4 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 88-2
(1-아미노- 사이클로프로필메틸 )-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-퀴놀린-4-일]-아민
Figure pct00694
표제 화합물을, 반응식 42에 따라 실시예 88-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 3급-부틸 [1-(아미노메틸)사이클로프로필]카바메이트 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 408, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.766 - 7.748(d, J = 7.2 Hz, 1 H),7.632(s, 1 H), 7.410 - 7.328(m, 5 H), 5.936(s, 1 H), 5.333 - 5.295(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.924(m, 2 H), 4.400(s, 1 H), 3.644(s, 2 H), 3.332(s, 2 H), 2.398(s, 3 H), 0.740 - 0.678(m, 4 H).
실시예 89
N -[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00695
3급 -부틸 {2-[2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴나졸 린-4-일] 아미노에틸 } 카바메이트
Figure pct00696
얼음 배스에서, 0℃ 미만으로 냉각된, 물(0.7 mL) 중의 옥손(120 mg, 0.200 mmol)의 용액에 메탄올(3 mL) 중의 3급-부틸 {2-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노에틸}카바메이트(155 mg, 0.333 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 약 20 분 동안 교반시켰다. 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 124 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 77%).
N -[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00697
표제 화합물을, 반응식 42에 따라 실시예 88-1과 유사하게, 3급-부틸 {2-[2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노에틸}카바메이트(150 mg, 수율이 86%임)를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74 - 7.72(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.66 - 7.62(d, J = 16.0 Hz, 1 H), 7.49 - 7.44(m, 2 H), 7.42 - 7.40(m, 1 H), 7.38 - 7.33(m, 1 H), 5.29 - 5.25(d, J = 16.0 Hz, 1 H ), 4.81 - 4.70(m, 1 H), 4.58 - 4.51(m, 1 H), 3.79 - 3.70(m, 2 H), 3.53 - 3.34(m, 4 H), 3.03 - 3.00(m, 2 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 90
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00698
3급 -부틸 {2-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일] 아미노에틸 } 카바메이트
Figure pct00699
얼음 배스에서, 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 {2-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노에틸}카바메이트(190 mg, 0.408 mmol)의 용액에 다이클로로메탄(6 mL) 중의 3-클로로과벤조산(228.6 mg, 1.02 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 얼음 배스에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액으로 켄칭하였다. 분리된 유기층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 내지 40% 에틸 아세테이트로 용리함) 170 mg의 생성물을 수득하였다.
N -[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00700
표제 화합물을, 반응식 42에 따라 실시예 88-1과 유사하게, 3급-부틸 {2-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노에틸}카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65(s, 1 H), 7.61(dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.44(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.31(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.20(s, 2 H), 4.58(brs, 2 H), 3.73(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.54 - 3.48(m, 2 H), 2.97(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 91
N -[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일]-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00701
2,2,2- 트라이플루오로 - N -[(3-{[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤조티아제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]아미노} 옥세탄 -3-일) 메틸 ] 아세트아마이드
Figure pct00702
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 62-1과 유사하게, 2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4(3H)-온, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드 및 N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드를 사용함으로써 연백색 고체로서 제조하였다(수율: 80%).
N -[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일]-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00703
에탄올(5 mL) 중의 2,2,2-트라이플루오로-N-[(3-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]아미노}옥세탄-3-일)메틸]아세트아마이드(70 mg, 0.135 mmol)의 교반 용액에 수산화나트륨의 수용액(5 N, 1 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 7 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97(s, 1 H), 7.83 - 7.78(m, 2 H), 7.71 - 7.68(m, 1 H), 7.61 - 7.54(m, 3 H), 5.45(d, 1 H), 5.15(brs, 1 H), 4.81 - 4.74(m, 5 H), 4.51(brs, 3 H), 3.54(brs, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 92-1
N -( 트랜스 -4- 플루오로피롤리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00704
벤질 트랜스 -3- 플루오로 -4-{[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일]아미노} 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00705
무수 N,N-다이메틸포름아미드(10 mL) 중의 6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온(600 mg, 1.77 mmol, 실시예 91에서와 유사하게 제조됨), 벤조티아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.02 g, 2.3 mmol), 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(400 mg, 2.6 mmol)의 현탁액을 실온에서 10 분 동안 교반시켰다. 이후 N,N-다이메틸포름아미드(5 mL) 중의 벤질 트랜스-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트(500 mg, 2.1 mmol)의 용액을 적가하였다. 60℃에서 밤새 가열시킨 후, 혼합물을 물(50 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(50mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 10% 내지 25% 에틸 아세테이트 구배로 용리함)로 정제하여 415 mg의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 41.8%).
N -( 트랜스 -4- 플루오로피롤리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00706
벤질 트랜스-3-플루오로-4-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]아미노}피롤리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.35 mmol) 및 염산 수용액(5 mL, 6 N)의 혼합물을 6시간 동안 환류시켰다. 생성 혼합물을 수산화나트륨의 수용액(1 N)을 첨가함으로써 pH 10로 염기성화한 후, 다이클로로메탄(50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76(m, 3 H), 7.45(m, 4 H), 5.32(m, 3 H), 4.61(s, 3 H), 3.70 - 3.11(m, 6 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 92-2
N -( 트랜스 -4- 플루오로피롤리딘 -3-일)-6- 메틸 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00707
표제 화합물을, 반응식 44에 따라 실시예 92-1과 유사하게, 6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온(실시예 91에서의 6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온과 유사하게 제조됨) 및 벤질 트랜스-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.40 - 8.02(d, J = 7.6 Hz , 1 H), 7.83 - 7.81(d, J = 7.2 Hz ,1 H), 7.52 - 7.49(m, 1 H), 7.37 - 7.35(d, J = 10.8 Hz, 3 H), 7.22(s, 1 H), 5.41(s, 1 H), 5.30 - 5.00(brs, 2 H), 4.90 - 4.55(brs, 2 H), 3.70 - 3.68(d, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.48(s, 2 H), 3.31 - 3.25(brs, 2 H) 2.95(s, 1 H), 2.38(s, 3 H), 2.20- 2.18(d, J = 8.8 Hz, 1 H).
실시예 93-1
1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00708
3급 -부틸 {1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일] 피롤리딘 -3-일} 카바메이트
Figure pct00709
표제 화합물을 실시예 92에서 벤질(3S,4S)-3-플루오로-4-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]아미노}피롤리딘-1-카복실레이트와 유사하게, 6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온 및 3급-부틸(피롤리딘-3-일)카바메이트를 사용함으로써 제조하였다.
1-[6- 메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00710
표제 화합물을, 반응식 44에 따라 실시예 90과 유사하게, 3급-부틸 {1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-일}카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 408, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73(s, 1 H), 7.64(dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2 H), 7.41 - 7.28(m, 4 H), 5.16(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 4.70(m, 2 H), 4.39(s, 1 H), 3.86(m, 2 H), 3.59(m, 2 H), 3.37(brs, 1 H), 2.31(s, 3 H), 2.15(m, 1 H), 1.82(m, 1 H), 1.24(brs, 1 H).
실시예 93-2
N -( 아제티딘 -3-일)-6- 메틸 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00711
표제 화합물을, 반응식 44에 따라 실시예 93-1와 유사하게, 6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4(3H)-온 및 3급-부틸 3-아미노아제티딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 410.1, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24(s, 1 H), 7.87(s, 2 H), 7.79(s, 1 H), 7.62(brs, 1 H), 7.45(s, 1 H), 7.34(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22(brs, 1 H), 5.06 - 4.42(m, 5 H), 3.85(brs, 1 H), 3.59(m, 5 H), 2.32(s, 3 H).
실시예 94
(4 R )-4-{2-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에틸}-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -2-아민
Figure pct00712
3급- 부틸(4 R )-4-{(2 E )-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]-비닐}-2,2- 다이메틸 -1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00713
진공처리시키고 아르곤으로 충전된, 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(200 mg, 0.536 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 3급-부틸(4R)-4-에테닐-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(146 mg, 0.643 mmol), 트라이에틸아민(0.5 mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(1 mL)의 혼합물을 포함하는 병에, 다이(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(13.7 mg, 0.0268 mmol)을 첨가하였다. 이 병의 뚜껑을 닫고, 110℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리함) 180 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 60%).
(3 R )-2-아미노-4-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일))-6- 메틸 -퀴놀린-4-일]-부탄-1-올
Figure pct00714
메탄올 중의 3급-부틸(4R)-4-{(2E)-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-비닐}-2,2-다이메틸-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(180 mg, 0.32 mmol)의 용액을 탄소 상의 10% 팔라듐(30 mg) 상에서 대기압 하에서 2시간 동안 실온에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트 중의 하이드로클로라이드의 용액(2 N, 10 mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨의 수용액(2 N)으로 pH 8로 염기성화시킨 후, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합친 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용리함) 90 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 66.2%).
(4 R )-4-{2-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에틸}-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -2-아민
Figure pct00715
표제 화합물을, 반응식 45에 따라 실시예 38-1과 유사하게,(3R)-2-아미노-4-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일))-6-메틸-퀴놀린-4-일]-부탄-1-올 및 사이아노젠 브로마이드를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89(m, J = 4.7 Hz, 2 H), 7.72(s, 1 H), 7.63(t, J = 3.7 Hz, 1 H), 7.47(t, J = 3.9 Hz, 1 H), 7.32(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.85(t, J = 2.6 Hz, 1 H), 6.10(s, 1 H), 5.15(s, 2 H), 4.53(brs, 2 H), 3.97 - 3.91(m, J = 5.8 Hz, 2 H ), 3.58(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 3.66 - 3.41(m, J = 3.3 Hz, 2 H), 2.90(dd, J = 4.2, 0.9, Hz, 1 H), 2.77(dd, J = 5.2, 0.9 Hz, 1 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 95
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에틸퀴놀린 -4-일]프로판산
Figure pct00716
에틸(2 E )-3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에틸퀴놀린 -4-일] 프로프 -2- 에노에이트
Figure pct00717
4-(4-클로로-6-에틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.78 mmmol), 에틸 프로프-2-에노에이트(170 mg, 1.70 mmol), 트라이에틸아민(1 mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(2 mL), 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(15 mg, 0.02 mmol)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 30 분 동안 100℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(5 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 - 40% 에틸 아세테이트로 용리함) 280 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 80%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 451.
에틸 3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에틸퀴놀린 -4-일] 프로파노에이트
Figure pct00718
다이클로로메탄(5 mL) 중의 에틸(2E)-3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]프로프-2-에노에이트(300 mg, 0.67 mmol)의 용액을 포함하는 25 mL의 건조한 환저 플라스크 내에, 2-나이트로페닐설포닐하이드라자이드(2.91 g, 13.4 mmol)를 첨가한 후, 다이클로로메탄(10 mL) 중의 트라이에틸아민(5 mL)의 용액을 질소 하에서 첨가하였다. 현탁액을 6 시간 동안 실온에서 질소 하에서 부드럽게 교반시킨 후, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 - 40% 에틸 아세테이트로 용리함) 151 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 50%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 453.
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 에틸퀴놀린 -4-일]프로판산
Figure pct00719
메탄올(2 mL) 중의 에틸 3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]프로파노에이트(100 mg, 0.22 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드의 수용액(2 mL의 물 중의 20.6 mg)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 염산 수용액(5 N)으로 pH 4로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중 1 - 10% 메탄올로 용리함) 50 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08(brs, 2 H), 7.94(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.80(brs, 1 H), 7.72(t, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.57(d, J = 7.33 Hz, 2 H), 7.37(brs, 1 H), 5.38(m, 2 H), 4.56(brs, 2 H), 3.94 - 3.69(m, 2 H), 3.26(brs, 2 H), 2.81 - 2.64(m, 4 H), 1.22(t, J = 7.58 Hz, 3 H).
실시예 96
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1-아민
Figure pct00720
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]- 프로피오나이트릴
Figure pct00721
표제 화합물을, 반응식 46에 따라 실시예 95에서 에틸 3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]프로파노에이트와 유사하게, 4-(4-클로로-6-에틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 아크릴로나이트릴을 사용함으로써 제조하였다.
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5H)-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 프로판아마이드
Figure pct00722
3급-부탄올(8 mL) 중의 3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-프로피오나이트릴(150 mg, 0.38 mmol), 및 분말 수산화칼륨(172 mg, 3.07 mmol)의 용액을 1.5 시간 동안 환류 하에서 교반시키면서 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(15 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼(다이클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리함)으로 정제하여 125 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
3-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]프로판-1-아민
Figure pct00723
얼음 배스에서, 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-프로피온아마이드(30 mg, 0.073 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 보란 용액(1 mL, 2 M)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 자연스럽게 냉각시켰다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 6.3 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 396, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.64 - 7.56(m, 3 H), 7.45(dd, J = 6.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.37(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.06(s, 1 H), 5.22(s, 2 H), 4.57(brs, 2 H), 3.61(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.07(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.94(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.45(s, 3 H), 2.04 - 1.96(m, 2 H).
실시예 97
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일] 옥시 } 에탄아민
Figure pct00724
N -(2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일] 옥시 }에틸) 아세트아마이드
Figure pct00725
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 N-(2-하이드록시에틸)-아세트아마이드(247 mg, 2.4 mmol), 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(1000 mg, 2.4 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(190.4 mg, 0.24 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(129.3 mg, 0.24 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(460.8 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 20 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 1.9%).
2-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6-메틸퀴놀린-4-일] 옥시 } 에탄아민
Figure pct00726
N-(2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]옥시}에틸)아세트아마이드(15 mg, 0.03 mmol) 및 염산 수용액(10 mL, 37% W/W)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 9.3 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 68.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11(s, 1 H), 8.10 - 8.06(d, J = 7.6 Hz , 1 H), 7.93 - 7.88(d, J = 7.2 Hz ,1 H), 7.82 - 7.76(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.73 - 7.68(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.65 - 7.60(d, J = 6.8 Hz ,1 H), 7.60 - 7.53(t, J = 7.2 Hz ,1 H), 6.68(s, 1 H), 5.41(s, 2 H), 4.70 - 4.65(m, 2 H), 4.65 - 4.45(m, 2 H), 3.80 - 3.72(t, J = 2.8 Hz , 2 H), 3.62 - 3.58(t, J = 4.4 Hz , 2 H), 2.47(s, 3 H).
실시예 98-1
4-[6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00727
3급 -부틸 3-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 옥시 } 피롤리딘 -1- 카복실레이트
Figure pct00728
1,4-다이옥산(5 mL) 중의 3급-부틸 3-하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트(134.7 mg, 0.72 mmol), 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(300 mg, 0.72 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(57.12 mg, 0.07 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(38.78 mg, 0.07 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(138.24 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 20 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 5.3%).
4-[6- 메틸 -4-( 피롤리딘 -3- 일옥시 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00729
3급-부틸 3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]옥시}피롤리딘-1-카복실레이트(50 mg, 0.096 mmol) 및 에틸 아세테이트 중 하이드로클로라이드의 용액(30 mL, 4 M)의 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하여 18.4 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 45.3%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.08(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.95 - 7.88(m, 2 H), 7.78 - 7.70(m, 2 H), 7.68 - 7.56(m, 2 H), 6.62(s, 1 H), 5.75 - 5.70(m, 1 H), 5.40(s, 2 H), 4.70 - 4.50(m, 2 H), 3.80 - 3.70(m, 4 H), 3.65 - 3.48(m, 2 H), 2.60 - 2.50(m, 1 H), 2.46(s, 3 H), 2.46 - 2.35(m, 1 H).
실시예 98-2
8-[6- 메틸 -4-(피페리딘-4- 일옥시 )-퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00730
표제 화합물을, 반응식 47에 따라 실시예 98-1과 유사하게, 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨) 및 3급-부틸 4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 - 8.05(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.92(s, 1 H), 7.90 - 7.85(d, J = 7.6 Hz ,1 H), 7.80 - 7.75(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.75 - 7.68(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 - 7.62(d, J = 9.2 Hz,1 H), 7.60 -7.55(t, J = 7.6 Hz,1 H), 6.64(s, 1 H), 5.38(s, 2 H), 5.32 - 5.26(m, 1 H),4.65 - 4.40(m, 2 H), 3.82 - 3.72(t, J = 2.8 Hz , 2 H), 3.52 - 3.40(m, 2 H), 3.40 - 3.30(m, 2 H), 2.47(s, 3 H), 3.36 - 3.28(m, 2 H), 3.20 - 3.10(m, 2 H).
실시예 99
4-(4,6- 다이메틸퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1-다 이옥사 이드
Figure pct00731
다이에틸(2- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -4-일)프로판다이오에이트
Figure pct00732
N,N-다이메틸포름아마이드(40 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(2.11 g, 10 mmol) 및 1,3-다이에틸 프로판다이오에이트(2.64 g, 20 mmol)의 용액에 무수 칼륨 카보네이트(2.8 g, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시킨 후, 얼음/물(100 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(100 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(150 mL × 2)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중 20 - 30% 에틸 아세테이트로 용리함) 1.34 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 40%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 336.
(2- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -4-일)아세트산
Figure pct00733
메탄올(2 mL) 중의 다이에틸(2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-일)프로판다이오에이트(100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 수용액(2 N, 2 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 이후 염산 수용액(5 N)으로 pH 4로 산성화하고, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 236.
4-(4,6- 다이메틸퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00734
n-부탄올(0.2 mL) 중의(2-클로로-6-메틸퀴놀린-4-일)아세트산(118 mg, 0.5 mmol) 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(247 mg, 1.5 mmol)의 용액을 밀폐된 0.5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 160℃에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 다이클로로메탄(50 mL)으로 희석시키고, 나트륨 카보네이트(50 mL)의 포화된 수용액 및 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상에서 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 - 30% 에틸 아세테이트로 용리함) 100 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 62%). MS(ESI+) [(M+H)+] 321.
4-(4,6- 다이메틸퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1-다 이옥사 이드
Figure pct00735
다이클로로메탄(10 mL) 중의 4-(4,6-다이메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(100 mg, 0.31 mmol)의 용액에 3-클로로과벤조산(167 mg, 70% 순도, 0.78 mmol)을 실온에서 4시간 동안 첨가하였다. 생성 혼합물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액(10 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 목적 생성물을 제공하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 353, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99(d, J = 7.58 Hz, 1 H), 7.88(d, J = 7.33 Hz, 1 H), 7.65(t, J = 7.20 Hz, 1 H), 7.60 - 7.42(m, 3 H), 7.35(d, J = 8.34 Hz, 1 H), 7.18(s, 1 H), 5.12(brs, 2 H), 4.43(brs, 2 H), 3.65(brs, 2 H), 2.53(s, 3 H), 2.39(s, 3 H).
실시예 100
[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일](피페리딘-4-일) 메탄온
Figure pct00736
3급 -부틸 4-{[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]( 하이드록시 ) 메틸 }피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00737
-78℃로 냉각된, 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(385 mg, 1.0 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 용액에, 부틸 리튬(0.8 mL, 1.3 mmol)을 천천히 첨가하고, 혼합물을 5 분 동안 교반시킨 후, 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 3급-부틸 4-포름일피페리딘-1-카복실레이트(153 mg, 1.3 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. -78℃에서 추가로 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(10 mL)으로 희석시키고, 다이클로로메탄(20 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 - 40% 에틸 아세테이트로 용리함) 360 mg 목적 생성물을 수득하였다(수율: 70%). MS(ESI+) [(M+H)+] 520.
3급 -부틸 4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]( 하이드록시 ) 메틸 }피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00738
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 4-{[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일](하이드록시)메틸}피페리딘-1-카복실레이트(519 mg, 1.0 mmol)의 용액에 3-클로로과벤조산(537 mg, 70% 순도, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물에 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액(3 mL)을 첨가하였다. 분리된 유기층을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20 - 50% 에틸 아세테이트로 용리함) 300 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 552.
3급 -부틸 4-{[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 카보닐 }피페리딘-1- 카복실레이트
Figure pct00739
다이클로로메탄(10 mL) 중의 3급-부틸 4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일](하이드록시)메틸}피페리딘-1-카복실레이트(200 mg, 0.36 mmol)의 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 반응제(226 mg, 0.54 mmol)를 첨가하였다. 반응이 LC/MS에 의해 모니터링됨으로써 완료될 때까지 생성 혼합물을 실온에서 교반시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중 20 - 30% 에틸 아세테이트로 용리함) 150 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 550.
[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일](피페리딘-4-일) 메탄온
Figure pct00740
다이클로로메탄(1 mL) 중의 3급-부틸 4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]카보닐}피페리딘-1-카복실레이트(100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하였다. 반응이 LC/MS에 의해 모니터링됨으로써 완료될 때까지 생성 혼합물을 실온에서 교반시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중 1 - 10% 메탄올로 용리함) 60 mg의 목적 생성물을 수득하였다. MS(ESI+) [(M+H)+] 450, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01(dd, J = 7.83, 1.26 Hz, 1 H), 7.90(d, J = 7.07 Hz, 1 H), 7.68 - 7.56(m, 2 H), 7.51 - 7.38(m, 3 H), 7.34(s, 1 H), 5.26(brs, 2 H), 4.5(brs, 2 H), 3.70 - 3.58(m, 2 H), 3.37(s, 2 H), 3.35 - 3.32(m, 1 H), 3.14 - 3.03(m, 2 H), 2.71(td, J = 12.25, 2.78 Hz, 2 H), 2.40(s, 3 H), 1.79(m, 2 H), 1.69 - 1.51(m, 2 H).
실시예 101
4-[6- 메틸 -4-(1 H - 피라졸 -3-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00741
다이메톡시에탄(8 mL) 중의 8-(4-브로모-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(115 mg, 0.28 mmol, 실시예 17-1에서의 4-(4-클로로-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드와 유사하게 제조됨)의 용액에 (트라이페닐포스핀) 팔라듐(20 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반시킨 후, 1H-피라졸-3-보르산(107 mg, 0.84 mmol)을 첨가하고, 나트륨 카보네이트의 수용액(1 M, 0.5 mL)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 밀봉시키고, 밀폐된 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 80℃에서 마이크로파 조사하에서 교반시키며 가열하였다. 이후 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 36.5 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 10.8%). MS(ESI+) [(M+H)+] 405, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41(s, 1 H), 8.09 - 8.02(m, 2 H), 7.95(s, 2 H), 7.69 - 7.53(m, 4 H), 6.99(s, 1 H), 5.48(s, 2 H), 4.67(s, 2 H), 3.81(s, 2 H), 3.34(s, 1 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 102
4-[6- 메틸 -4-( 페닐설포닐 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00742
4-[6- 메틸 -4-( 페닐설파닐 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00743
건조한 에탄올(40 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(1.8 g, 5.0 mmol, 실시예 17-1에서와 유사하게 제조됨), 벤젠티올(0.66 g, 6.0 mmol) 및 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(0.74 g, 6 mmol)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼(헥산 중의 10 - 20 % 구배 에틸 아세테이트로 용리함)으로 정제하여 1.0 g의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 45%).
4-[6- 메틸 -4-( 페닐설포닐 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1,1- 다이옥사이드
Figure pct00744
건조한 다이클로로메탄(30 mL) 중의 4-[6-메틸-4-(페닐설파닐)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(223 mg, 0.5 mmol) 및 3-클로로과벤조산(340 mg, 2 mmol)의 혼합물 용액을 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응물을 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액(15 mL)으로 켄칭하고, 생성 혼합물을 실온에서 추가의 15 분 동안 교반시켰다. 분리된 유기층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(15 mL) 및 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액(15 mL)으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 168 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 70%). MS(ESI+) [(M+H)+] 479, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 - 8.08(dd, J = 1.2, 8 Hz, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.91 - 7.89(t, J = 3.6 Hz, 3 H), 7.75 - 7.38(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.65 - 7.58(m, 3 H), 7.53 - 7.45(m, 3 H), 7.41 - 7.39(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 5.25(s, 2 H), 5.15 - 4.20(brs, 2 H), 3.58(s, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 103
N -(2- 아미노에틸 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4- 설폰아마이드
Figure pct00745
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4- 티올
Figure pct00746
건조한 N,N-다이메틸포름아마이드(100 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(1.5 g, 4 mmol, 실시예 17-1에서와 유사하게 제조됨)의 용액에 나트륨 메탄티올레이트(1.4 g, 20 mmol)를 아르곤 보호하에서 첨가하였다. 반응물을 130℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 냉수(150 mL)에 용해시키고, 20%의 염산으로 pH 4 ~ 5로 아르곤 분위기 하에서 조심스럽게 산성화하였다. 생성 용액을 냉 다이클로로메탄(150 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 냉 염수(100 mL × 2)로 세척하고, 실온에서 진공 농축시켜서 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4- 설포닐 클로라이드
Figure pct00747
기체 염소를 농축된 염산(10 mL) 중의 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-티올(상기 단계로부터의 조 생성물)의 고르게 교반된 용액에 -10℃에서 온도가 -5℃ 내지 -10℃로 유지되는 속도로 통과시켰다. 30 분 동안 교반시킨 후, 염소 통과를 멈추고, 혼합물을 얼음(10 g)에 부은 후, 중탄산나트륨(8 g)을 소량 첨가하였다. 생성 혼합물을 냉 다이클로로메탄(100 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 냉수(100 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여과액을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
N -(2- 아미노에틸 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴놀린 -4- 설폰아마이드
Figure pct00748
0℃에서 다이클로로메탄(50 mL) 중의 에탄-1,2-다이아민(320 mg, 5.4 mmol)의 냉 용액에 트라이에틸아민(3 방울)을 첨가한 후, 2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-설포닐 클로라이드(상기 단계로부터의 여과액)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 56.38 mg의 목적 생성물을 수득하였다(세 단계의 수율이 3.1%임). MS(ESI+) [(M+H)+] 461, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11(s, 1 H), 7.99 - 7.97(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.85 - 7.83(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.67 - 7.63(m, 3 H), 7.49 - 7.45(m, 2 H), 5.25(s, 2 H), 4.76 - 4.03(m, 2 H), 3.63 - 3.59(t, 2 H), 3.03 - 3.00(m, 4 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 104
메틸 4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복실레이트
Figure pct00749
메틸 4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복실레이트
Figure pct00750
0℃에서 다이클로로메탄(20 ml) 중의 메틸 4-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(1.5 g, 3.9 mmol)의 교반된 용액에 3-클로로과벤조산(1.68 g, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반시키고, 반응물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액(10 mL)으로 켄칭하였다. 분리된 유기층을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액(10 mL) 및 염수(10 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중 5% 메탄올로 용리함) 1.38 g의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 85%).
메틸 4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복실레이트
Figure pct00751
표제 화합물을, 반응식 52에 따라 실시예 6-1과 유사하게 메틸 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 497, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57(d, 1 H), 7.95(d, 1 H), 7.85(m, 2 H), 7.71(t, 1 H), 7.61(m, 1 H), 7.46 - 7.38(m, 2 H), 6.18(s, 1 H), 5.07(s, 2 H), 4.32(m, 6 H), 3.80(s, 3 H), 3.55(m, 4 H), 2.95(s, 2 H).
실시예 105
4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6- 카복실산
Figure pct00752
테트라하이드로퓨란 및 물(4 mL, V/V = 3/1) 중의 메틸 4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(100 mg, 0.2 mmol)의 교반된 용액에 수산화나트륨(40 mg, 1.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켜서 유기 용매를 제거하였다. 잔여 수용액을 시트르산의 수용액(5 mL, 20%)으로 산성화하고, 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 점성 고체를 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용리함) 20 mg의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 483, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78(s, 1 H), 8.01(d, 1 H), 7.90(m, 2 H), 7.61(t, 1 H), 7.47(t, 1 H), 7.32(d, 1 H), 6.29(s, 1 H), 5.76(s, 2 H), 4.40(m, 6 H), 3.78(s, 2 H), 3.62(s, 2 H), 3.17(m, 2 H) .
실시예 106
[4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일]메탄올
Figure pct00753
[4- 클로로 -2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일]메탄올
Figure pct00754
테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(46 mg, 1.21 mmol)의 슬러리에 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 메틸 4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트(400 mg, 0.96 mmol)의 용액을 0℃에서 질소 대기 하에서 첨가하였다. 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물(0.2 mL)로 처리하여 반응물을 켄칭하였다. 생성 혼합물을 30 분 동안 교반시키고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 진공 농축시켜서 321 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 86%).
[4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-6-일]메탄올
Figure pct00755
표제 화합물을, 반응식 52에 따라 실시예 6-1과 유사하게, [4-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]메탄올 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 469, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93(d, 1 H), 7.83(m, 1 H), 7.75(s, 1 H), 7.59(m, 1 H), 7.42(m, 1 H), 7.34(s, 2 H), 7.25(t, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.10(t, 1 H), 5.04(s, 2 H), 4.47(d, 2 H), 4.34(m, 6 H), 3.58(d, 2 H), 3.52(d, 2 H), 2.96(t, 2 H), 1.79(m, 2 H).
실시예 107
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 트라이듀테리오메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00756
4-( 벤질옥시 )-6- 브로모 -2- 클로로퀴나졸린
Figure pct00757
0℃에서 테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 6-브로모-2,4-다이클로로퀴나졸린(1.39g, 5 mmol)의 냉 용액에 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 벤질 알콜(0.52 mL, 5 mmol) 및 나트륨 하이드라이드(210 mg, 5.25 mmol, 미네랄 오일 중 60%)의 용액을 적가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 차가운 물(10 mL)에 부은 후, 에틸 아세테이트(50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 1.73 g의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(수율 99%).
4-[4-( 벤질옥시 )-6- 브로모퀴나졸린 -2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00758
4-(벤질옥시)-6-브로모-2-클로로퀴나졸린(700 mg, 2.0 mmol) 및 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(990 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 80℃에서 10분 동안 가열시켰다. 생성 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄으로 용리함)로 정제하여 600 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 62.7%).
4-[4-( 벤질옥시 )-6- 트라이듀테리오메틸퀴나졸린 -2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀
Figure pct00759
무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-[4-(벤질옥시)-6-브로모퀴나졸린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(239 mg, 0.50 mmol)의 냉 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 n-부틸리튬(0.5 mL, 0.80 mmol)을 5 분에 걸쳐 질소 대기 하에서 -78℃에서 적가한 후, 메틸-d 3 트라이플루오로메탄설포네이트(134 mg, 0.80 mmol)를 -78℃에서 5 분 동안 적가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 중수소 함유 물(5 mL)로 켄칭하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 목적 화합물을 수득하였다.
4-[4-( 벤질옥시 )-6- 트라이듀테리오메틸퀴나졸린 -2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 1- 옥사이드
Figure pct00760
다이클로로메탄(10 mL) 중의 4-[4-(벤질옥시)-6-트라이듀테리오메틸퀴나졸린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(417 mg, 1.0 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(233 mg, 1.0 mmol, 75%)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 나트륨 티오설페이트의 포화된 수용액(3 mL), 수산화나트륨의 10% 수용액(5 mL) 및 염수(5 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리함)로 정제하여 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 트라이듀테리오메틸 -2-(1- 옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00761
4-[4-(벤질옥시)-6-트라이듀테리오메틸퀴나졸린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1-옥사이드(700 mg, 1.62 mmol) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민(752 mg, 6.5 mmol)의 혼합물을 170℃에서 20 분 동안 가열시킨 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 60 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (수율: 8.4%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 441, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78 - 7.73(m, 2 H), 7.69 - 7.67(m,1 H), 7.62 - 7.45(m, 2 H), 7.44 - 7.40(m, 1 H), 7.38 - 7.34(m, 1 H), 5.27(d, J = 16 Hz, 1H), 4.77(brs, 1 H), 4.68 - 4.64(m, 2 H), 4.52 - 4.47(m, 2 H), 4.11 - 4.01(m, 2 H), 3.49 - 3.35(m, 2 H), 3.50 - 3.40(m, 1 H), 3.40 - 3.34(m, 1H), 3.04(s, 2 H).
실시예 108-1
4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6- 카복실산
Figure pct00762
메틸 4-( 벤질옥시 )-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6- 카복실레이트
Figure pct00763
무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-(4-벤질옥시-6-브로모퀴나졸린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(239 mg, 0.5 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 n-부틸리튬(0.5 mL, 0.8 mmol)을 -78℃에서 질소 분위기 하에서 5 분에 걸쳐 적가한 후, 드라이아이스(2.5 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 -78℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가의 1 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 암모늄 클로라이드의 포화된 용액(10 mL)을 첨가함으로써 켄칭하고 에틸 아세테이트(25 mL)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축시켜서 조질 산 생성물을 수득하였다. 상기 메탄올(15 mL) 중의 조질 산 생성물의 용액에 설피닐 클로라이드(2 mL)를 0℃에서 첨가한 후, 혼합물을 70℃에서 1시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 용액을 중탄산나트륨의 포화된 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리함) 목적 생성물 메틸 에스터를 수득하였다.
메틸 4-( 벤질옥시 )-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6- 카복실레이트 및 메틸 4-( 벤질옥시 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3-다 이하이 드로-1,4- 벤조티아제핀 4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6- 카복실레이트
Figure pct00764
다이클로로메탄 중의 메틸 4-(벤질옥시)-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실레이트(800 mg, 1.75 mmol)의 용액에 m-클로로퍼옥시벤조산(602 mg, 2.625 mmol, 75% 순도)을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 나트륨 티오설페이트로 포화된 수용액, 수산화나트륨의 10% 수용액, 및 염수로 세척하였다. 생성 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리함) 350 mg의 메틸 4-(벤질옥시)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실레이트 및 400 mg의 메틸 4-(벤질옥시)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실레이트를 수득하였다.
4-( 벤질옥시 )-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴나졸린-6- 카복실산
Figure pct00765
테트라하이드로퓨란 및 물의 혼합물(10 mL, V/V = 4:1) 중의 메틸 4-(벤질옥시)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실레이트(350 mg, 0.74 mmol)의 용액에 리튬 하이드록사이드(178 mg, 7.4 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨 후, 염산(2 N)으로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10% 에틸 아세테이트로 용리함) 4-(벤질옥시)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산을 수득하였다 MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 460.
4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6- 카복실산
Figure pct00766
170℃에서 4-(벤질옥시)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산(170 mg, 0.37 mmol) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민(128 mg, 1.11 mmol)의 혼합물을 30 분 동안 가열시켰다. 이후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분취용 HPLC로 정제하여 4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산을 수득하였다, MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 468, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 - 8.61(m, 2 H), 8.09 - 8.00(m, 1 H), 7.77 - 7.74(m, 1 H), 7.68 - 7.65(m, 1 H), 7.51 - 7.42(m, 2 H), 7.27 -7.13 (m, 1 H), 5.26 - 5.17(m. 2 H), 4.89 - 4.68(m, 4 H), 452 - 4.45(m, 2 H), 4.40 - 4.31(m, 2 H), 4.10 - 3.84(m, 2 H), 3.20 - 3.01(m, 2 H).
실시예 108-2
4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6- 카복실산
Figure pct00767
표제 화합물을, 반응식 54에 따라 실시예 108-1와 유사하게, 4-(벤질옥시)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다, MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 484, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95(brs, 1 H), 8.68(m, 1H), 8.04(d, J = 9.1 Hz, 1 H), 7.77 - 7.73(m, 2 H), 7.68 - 7.63(m, 1 H), 7.48 - 7.43(m, 1 H), 7.24 - 7.19(m, 1 H), 5.11(brs, 2 H), 4.59-4.30(brs, 6 H), 4.20(m, 1H), 4.0(m, 1H), 3.58(brs, 2 H), 3.12(m, 2 H).
실시예 109-1 및 실시예 109-2
[4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-일]메탄올 및 [4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-일]메탄올
Figure pct00768
4-( 벤질옥시 )-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-카브알데하이드
Figure pct00769
-78℃에서 무수 테트라하이드로퓨란(10 mL) 중의 4-(4-벤질옥시-6-브로모퀴나졸린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀(500 mg, 1.048 mmol)의 냉 용액에 무수 N,N-다이메틸포름아마이드(150 μL, 1.94 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 410 mg의 조 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428.
[4-( 벤질옥시 )-2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-일]메탄올
Figure pct00770
0℃에서 메탄올(20 mL) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL) 중의 4-(벤질옥시)-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카브알데하이드(3.0 g, 7.0 mmol)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(270 mg, 7.13 mmol)를 첨가하였다. 0℃에서 15 분 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물(10 mL)로 희석시키고 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 2.85 g의 목적 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 95%), MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 430.
[4-( 벤질옥시 )-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)퀴나졸린-6-일]메탄올 및 [4-( 벤질옥시 )-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-일]메탄올
Figure pct00771
0℃에서 다이클로로메탄(20 mL) 중의 [4-(벤질옥시)-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올(1.0 g, 2.33 mmol)의 용액에 3-클로로퍼옥시벤조산(536 mg, 2.33 mmol, 75% 순도)을 첨가하였다. 0℃에서 15 분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 물로 희석시키고, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 중탄산나트륨의 포화된 수용액(40 mL) 및 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 [4-(벤질옥시)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올 및 [4-(벤질옥시)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올의 0.90 g의 혼합물을 황색 고체로서 수득하였다.
[4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1- 옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-일]메탄올 및 [4-({[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }아미노)-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일) 퀴나졸린 -6-일]메탄올
Figure pct00772
[4-(벤질옥시)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올 및 [4-(벤질옥시)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올(700 mg, 약 1.57 mmol) 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민(700 mg, 6.03 mmol)의 혼합물을 160℃에서 30 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석시키고, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(40 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 [4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올(MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 454, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.139(s, 1 H), 7.918(s, 1 H), 7.71(m, 2 H), 7.48(m, 3 H), 7.316(d, J = 8 Hz, 1 H), 5.21(m, 2 H), 4.75(m, 2 H), 4.51(m, 4 H), 4.369(s, 3 H), 3.93(brs, 1 H), 3.15(brs, 2 H), 2.989(s, 2 H)) 및 [4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올(MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 470, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.197(s, 1 H), 7.789(m, 3 H), 7.62(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.48(m, 2 H), 7.316(s, 1 H), 5.12(m, 3 H), 4.48(m, 8 H), 3.917(s, 2 H), 3.569(brs, 2 H), 2.951(brs, 2 H))을 수득하였다.
실시예 110-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00773
2-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-5,5- 다이플루오로 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -벤 조[c]아제 핀
Figure pct00774
n-부탄올(10 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(500 mg, 2.358 mmol) 및 5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(432 mg, 2.358 mmol)의 용액을 160℃에서 5시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리함) 550 mg의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다(수율: 65 %).
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00775
1,4-다이옥산(10 mL) 중의 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(250 mg, 0.697 mmol), 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민(119 mg, 0.697 mmol, 순도: 60 %), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(39 mg, 0.0697 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(51 mg, 0.0697 mmol), 나트륨 3급-부톡사이드(134 mg, 1.394 mmol)의 용액을 120℃에서 1.5 시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여(다이클로로메탄 중의 0 - 10% 메탄올로 용리함) 14 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 4.4%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 - 7.65(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.61 - 7.59(d, J = 7.6 Hz , 1 H), 7.46 - 7.39(m, 2 H), 7.33 - 7.29(m, 2 H), 6.15(s, 1 H), 4.91(s, 2 H), 4.63 - 4.61(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.58 - 4.56(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 - 4.29(t, J = 5.5, 5.6 Hz, 2 H), 3.64(s, 2 H), 2.55 - 2.45(m, 2 H), 2.42(s, 3 H).
실시예 110-2
N -[2-(2- 아미노에톡시 )에틸]-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2-벤 즈아 제핀-2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00776
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 2-(2-아미노에톡시)에탄-1-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 427, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 -7.50(d, J = 7.2 Hz 1 H), 7.50 - 7.40(d, J = 9.2 Hz , 1 H), 7.40 - 7.30(d, J = 7.6 Hz ,1 H), 7.30 - 7.15(m, 5 H), 5.85(s, 1 H), 5.05(s, 1 H), 4.75(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 3.75 - 3.65(m, 2 H), 3.55 - 3.45(m, 2 H), 3.40 - 3.30(m, 2 H), 2.90 - 2.80(t, 2 H), 2.50 - 2.40(m, 2 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 110-3
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]- N ' - 메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00777
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 (2-아미노에틸)(메틸)아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.50(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.30(m, 2 H), 7.30 - 7.10(m, 5 H), 5.85(s, 1 H), 5.25(s, 1 H), 4.80(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 3.35 - 3.20(m, 2 H), 2.97 - 2.85(m, 2 H), 2.50 - 2.40(m, 5 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 110-4
1-아미노-3-{[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]아미노}프로판-2-올
Figure pct00778
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 1,3-다이아미노프로판-2-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 413, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 - 7.35(m, 2 H), 7.30 - 7.10(m, 5 H), 5.85(s, 1 H), 5.20(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 3.85 - 3.75(m, 1 H), 3.35 - 3.20(m, 1 H), 3.20 - 3.10(m, 1 H), 3.00 - 2.90(m, 1 H), 2.75 - 2.65(m,1 H), 2.45 - 2.35(m, 2 H), 2.32(s, 3 H).
실시예 110-5
3-{[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2- 다이올
Figure pct00779
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 3-아미노프로판-1,2-다이올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 414, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 - 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.35 - 7.25(d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.25 - 7.10(m, 2 H) 5.85(s, 1 H), 5.20(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 4.20(s, 2 H), 3.95 - 3.85(m, 1 H), 3.70 - 3.50(m, 2 H), 3.20 - 3.10(m, 2 H), 2.50 - 2.40(m, 2 H), 2.32(s, 3 H).
실시예 110-6
3-{[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올
Figure pct00780
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 3-아미노프로판-1-올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 398, 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.60 - 7.40(m, 3 H), 7.35 - 7.25(m, 4 H), 5.85(s, 1 H), 4.80(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 3.90 - 3.80(m, 2 H), 3.45 - 3.30(m, 2 H), 2.55 - 2.45(m, 2 H), 2.38(s, 3 H).
실시예 110-7
2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸 - N -[2-(피페라진-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민
Figure pct00781
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 2-(피페라진-1-일)에탄-1-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 452, 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.52 - 7.44(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 - 7.40(m, 2 H), 7.25 - 7.10(m, 4 H), 5.80(s, 1 H), 5.51(s, 1 H), 4.79(s, 2 H), 4.26(s, 2 H), 3.21 - 3.17(m, 2 H), 2.86 - 2.84(m, 4 H), 2.70 - 2.67(m, 2 H), 2.44 - 2.42(m, 6 H), 2.35(s, 3 H).
실시예 110-8
N ~ 1 ~ -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]프로판-1,2- 다이아민
Figure pct00782
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.54 - 7.52(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 - 7.45(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.38(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 - 7.16(m, 4 H) 5.85(s, 1 H), 5.25(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 4.29 - 4.24(m, 2 H), 3.22 - 3.17(m, 2 H), 2.91 - 2.89(m, 1 H), 2.46 - 2.33(m, 2 H), 2.32(s, 3 H) , 1.20 - 1.18(m, 3 H).
실시예 110-9
시스 -N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 사이클로헥산 -1,4- 다이아민
Figure pct00783
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 시스 -사이클로헥산-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.30(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.30 - 7.15(m, 5 H), 5.95(s, 1 H), 4.80 - 4.70(d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.60(s, 2 H), 4.05(s, 1 H), 3.10(s, 1 H), 2.70 - 2.60(m, 1 H), 2.50 - 2.40(m, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.05(s, 2 H), 1.80(s, 2 H), 1.50 - 1.30(m, 4 H).
실시예 110-10
2-(9,9- 다이플루오로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H - 벤조[7]아눌렌 -6-일)-6- 메틸 - N -( 피롤리딘 -3-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00784
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.50(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.50 - 7.40(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.40 - 7.30(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.30 - 7.20(m, 4 H), 5.85(s, 1 H), 4.75(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 4.05(s, 1 H), 3.65(s, 1 H), 3.30 - 3.20(m, 1 H), 3.20 - 2.90(m, 3 H) , 2.50 - 2.40(m, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.20 - 2.10(m, 2 H).
실시예 110-11
2,2'-{[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일] 이미노 } 다이에탄올
Figure pct00785
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 2,2'-이미노다이에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 - 7.70(m, 2 H), 7.70 - 7.60(m, 2 H), 7.50 - 7.30(m, 3 H), 6.40(s, 1 H), 5.85(s, 2 H), 4.65(s, 2 H), 4.15(s, 2 H), 3.85(s, 3 H), 3.58(s, 2 H), 3.25(s, 2 H), 2.60 - 2.50(m, 3 H) , 2.35(s, 3 H).
실시예 110-12
N ~1~-[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메 틸퀴놀 린-4-일]-2- 메틸프로판 -1,2- 다이아민
Figure pct00786
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 2-메틸프로판-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06(s, 1 H), 7.79 - 7.69(m, 3 H), 7.61 - 7.58(dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1 H), 7.53 - 7.49(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 - 7.42(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.13(s, 1 H), 5.12(s, 2 H), 4.24 - 4.21(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.76(s, 2 H), 2.73 - 2.64(m, 2 H), 2.48(s, 3 H), 1.42(s, 6 H).
실시예 110-13
5,5- 다이플루오로 -2-[6- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00787
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 1-메틸피페라진을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 - 7.91(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.77 - 7.75(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.71 - 7.69(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.69(s, 1 H), 7.62 - 7.60(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.52(t, J = 8 Hz, 1 H), 7.49 - 7.45(t, J = 8 Hz, 1 H), 6.58(s, 1 H), 5.18(s, 2 H), 4.32 - 4.29(t, J = 6 Hz, 2 H), 3.97 - 3.89(m, 2 H), 3.77 - 3.68(m, 2 H), 3.61 - 3.51(m, 2 H), 3.50 - 3.39(m, 2 H), 3.03(s, 3 H), 2.79 - 2.67(m, 2 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 110-14
1-[2-(9,9- 다이플루오로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5 H - 벤조[7]아눌렌 -6-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3- 에틸우레아
Figure pct00788
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 에틸우레아를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.30(s, 1 H), 9.62 - 9.55(m, 1 H), 8.40 - 8.20(m, 1 H), 7.82 - 7.70(m, 2 H), 7.60 - 7.38(m, 4 H), 7.12(s, 1 H), 5.00 - 4.80(m, 2 H), 4.50 - 4.10(m, 2 H), 3.42 - 3.30(m, 2 H), 2.70 - 2.50(m, 2 H), 1.92(s, 3 H), 1.31 - 1.20(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 110-15
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00789
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 439, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08(s, 1 H), 7.80(m, 3 H), 7.67(d, 1 H), 7.60(t, 1 H), 7.54(t, 1 H), 6.18(s, 1 H), 5.16(s, 2 H), 4.68 - 4.62(m, 4 H), 4.32(t, 2 H), 3.94(s, 2 H), 3.54(s, 2 H), 2.78(m, 2 H), 2.54(s, 3 H).
실시예 111-1
5,5- 다이플루오로 -2-[6- 메틸 -4-(피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00790
2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(100 mg, 0.279 mmol) 및 피페라진(300 mg, 3.488 mmol)의 혼합물을 150℃에서 2시간 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 분취용 HPLC 및 SPE로 정제하였다. 용리액을 진공 농축시키고, 잔여물을 동결건조하여 38.87 mg의 목적 생성물을 수득하였다(수율: 34.1%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 - 7.58(d, J = 7.6 Hz, 1 H ), 7.55 - 7.45(t, 2 H), 7.40 - 7.30(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.25(m, 2 H), 7.28 - 7.20(m, 1 H), 6.35(s, 1 H), 4.75(s, 2 H), 4.34(s, 2 H), 3.20 - 3.00(m, 8 H), 2.60 - 2.45(m, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 111-2
2-[4-(1,4- 다이아제판 -1-일)-6- 메틸퀴놀린 -2-일]-5,5- 다이플루오로 -2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00791
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 [1,4]다이아제판을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 423, 1H NMR(400 MHz, CD3Cl) δ ppm 7.60 - 7.58(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.53(m, 2 H), 7.45 - 7.43(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34 - 7.24(m, 3 H), 6.41(s, 1 H), 4.85(s, 2 H), 4.33 - 4.32(d, J = 5.2 Hz ,2 H), 3.43 - 3.40(m, 4 H), 3.17 - 3.14(m, 4 H), 2.51 - 2.47(m, 2 H), 2.41(s, 3 H), 2.20(brs, 1H), 2.04 -2.01(m, 2 H).
실시예 111-3
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N- 메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00792
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 (2-아미노에틸)(메틸)아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.50(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.35(m, 2 H), 7.30 - 7.10(m, 5 H), 5.85(s, 1 H), 5.25(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 3.35 - 3.20(m, 2 H), 2.97 - 2.80(m, 2 H), 2.50 - 2.35(m, 5 H), 2.40 - 2.30(s, 3 H).
실시예 111-4
1-[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일] 피롤리딘 -3-아민
Figure pct00793
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 피롤리딘-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 409, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65(s, 1 H), 7.62 -7.55(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.55 - 7.45(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.45 - 7.40(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.40 - 7.30(t, 1 H), 7.30 - 7.20(m, 3 H), 5.85(s, 1 H), 4.85(s, 2 H), 4.30(s, 2 H), 3.80 - 3.70(m, 3 H), 3.60 - 3.50(m, 2 H), 3.40 - 3.30(m, 1 H), 2.50 - 2.40(m, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.30 - 2.10(m, 1 H).
실시예 111-5
2-{[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올
Figure pct00794
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 2-아미노에탄올을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 384, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.40(m, 3 H), 7.35 - 7.20(m, 4 H), 5.87(s, 1 H), 4.88 - 4.87(d, J = 16.4 Hz, 2 H), 4.33(s, 2 H), 3.90 - 3.87(m, 2 H), 3.41 - 3.37(m, 2 H), 2.52 - 2.47(m, 2 H), 2.38(s, 3 H), 2.00 - 1.97(m, 2 H).
실시예 111-6
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00795
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 383, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89(s, 1 H), 7.72 - 7.70(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.70 - 7.67(d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.65 - 7.42(m, 3 H), 6.00(s, 1 H), 5.02(s, 2 H), 4.23 - 4.20(t, 2 H), 3.88 - 3.78(t, 2 H), 3.58 - 3.55(t, 2 H), 2.71 - 2.61(m, 2 H), 2.46(s, 3 H).
실시예 111-7
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일] 사이클로헥산 -1,3- 다이아민
Figure pct00796
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 사이클로헥산-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+]437, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 - 7.97(d, J = 15.2 Hz, 1 H), 7.69 - 7.65(m, 3 H), 7.55 - 7.41(m, 3 H), 5.92 - 5.91(d, J = 2.4 Hz, 2 H), 5.02 - 4.92(m, 2 H), 4.31 - 4.10(m, 2 H), 3.83 - 3.60(m, 1 H), 3.41 - 3.32(m, 1 H), 2.69 - 2.63(m, 2 H), 2.45 - 2.43(m, 3 H), 2.38 - 2.32(m, 1 H), 2.19 - 2.11(m, 1 H), 2.10 - 1.98(m, 2 H), 1.70 - 1.65(m, 2 H), 1.44 - 1.29(m, 2 H).
실시예 111-8
N' -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]- N,N - 다이메틸에탄 -1,2- 다이아민
Figure pct00797
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.61(s, 2 H), 7.59(s, 1 H), 7.46 - 7.44(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.42(m, 1 H), 7.31 - 7.29(m, 2 H), 5.93(s, 1 H), 4.88(s, 2 H), 4.25(m, 2 H), 3.45 - 3.41(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.69 - 2.65(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.53 - 2.44(m, 2 H), 2.39(s, 3 H), 2.34(s, 3 H).
실시예 111-9
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3- 다이아민
Figure pct00798
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 프로판-1,3-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.52(m, 3 H), 7.40 - 7.32(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 7.30 - 7.20(m, 2 H), 5.92(s, 1 H), 4.30 - 4.20(m, 2 H), 3.38 - 3.30(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.81 - 2.74(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.51 - 2.40(m, 2 H), 2.37(s, 3 H), 1.90 - 1.80(m, 2 H), 1.32 - 1.25(m, 2 H).
실시예 111-10
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄-1,4- 다이아민
Figure pct00799
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 부탄-1,4-다이아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.52(m, 3 H), 7.40 - 7.35(t, J = 2.4 Hz, 2 H), 7.32 - 7.20(m, 2 H), 5.90(s, 1 H), 4.30 - 4.20(m, 2 H), 3.35 - 3.25(m, 2 H), 2.78 - 2.68(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.51 - 2.40(m, 2 H), 2.37(s, 3 H), 1.78 - 1.68(m, 2 H), 1.68 - 1.58(m, 2 H), 1.32 - 1.25(m, 2 H).
실시예 111-11
트랜스 -4-아미노-1-[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일] 피롤리딘 -3-올
Figure pct00800
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 111-1과 유사하게, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 3급-부틸 [(3S,4S)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]카바메이트를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75(s, 1 H ), 7.65 - 7.55(m, 2 H), 7.50 - 7.40(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 - 7.35(t, 1 H), 7.35 - 7.25(m, 2 H), 5.60(s, 1 H), 4.80(s, 2 H), 4.60 - 4.50(m, 1 H), 4.25 - 4.15(m, 1 H), 4.15 - 4.00(m, 3 H), 3.90 - 3.80(m, 1 H), 3.80 - 3.70(m, 1 H), 3.65 - 3.55(m, 1 H), 3.30(s, 2 H), 2.60 - 2.40(m, 2 H), 2.30(s, 3 H).
실시예 112-1
N -{[3-( 아미노메틸 )-1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일] 메틸 }-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00801
톨루엔(5 mL) 중의 2-(4-클로로-6-메틸-퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(218 mg, 0.609 mmol),(1,1-다이옥사이도티에탄-3,3-다이일)다이메탄아민(110 mg, 0.670 mmol),(트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐(0)(56 mg, 0.061 mmol), 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌(38 mg, 0.061 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(117 mg, 1.218 mmol)의 혼합물 용액을 110℃에서 밤새 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 물(10 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(20 mL × 3)으로 추출하고, 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 및 분취용 HPLC로 정제하여 50 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 17%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 487, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.970(s, 1 H), 7.751 - 7.703(m, 3 H), 7.618 - 7.593(dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.533 - 7.497(m, 2 H), 6.377(s, 1 H), 5.107(s, 1 H), 4.315 - 4.106(m, 6 H), 3.993(s, 1 H), 3.569(s, 1 H), 2.708 - 2.645(m, 2 H), 2.479(s, 3 H).
실시예 112-2
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-[(5 E )-5-( 메톡시이미노 )-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일]-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00802
(5 E )-2-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)- N - 메톡시 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -5 H -2-벤 즈아제 핀-5-이민
Figure pct00803
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 110-1에서, 2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린 및 N-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-이민을 사용함으로써 제조하였다.
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-[(5 E )-5-( 메톡시이미노 )-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일]-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00804
표제 화합물을, 반응식 56에 따라 실시예 112-1과 유사하게,(5E)-2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-N-메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-이민 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 432, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.965(s, 1 H), 7.706 - 7.684(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.609 - 7.586(m, 3 H), 7.453 - 7.376(m, 2 H), 6.100(s, 1 H), 5.035(s, 2 H), 4.695 - 4.623(m, 4 H), 4.014 - 3.987(m, 4 H), 3.928(s, 3 H), 3.258 - 3.242(m, 2 H), 2.471(s, 3 H).
실시예 113
N -{2-[(2- 아미노에틸 ) 설포닐 ]에틸}-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00805
N -{2-[(2- 아미노에틸 ) 설파닐 ]에틸}-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00806
2-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(160 mg, 0.447 mmol) 및 2-[(2-아미노에틸)설파닐]에탄-1-아민(1.5 mL)의 혼합물을 150℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 생성 반응 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄(20 mL)으로 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화된 수용액(20 mL) 및 염수(20 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10 - 20% 메탄올로 용리함) 180 mg의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다(수율: 91.1%), MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 443.
N -{2-[(2- 아미노에틸 ) 설포닐 ]에틸}-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-아민
Figure pct00807
아세트산(2 mL) 중의 N-{2-[(2-아미노에틸)설파닐]에틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민(120 mg, 0.271 mmol)의 용액에 칼륨 퍼요오데이트(60 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반시킨 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 5 mg의 목적 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 475, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81(s, 1 H), 7.77 - 7.68(m, 2 H), 7.676(s, 1 H), 7.56(dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2 H), 7.47(t, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.08(s, 1 H), 5.07(brs, 2 H), 4.60(brs, 2 H), 4.27(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.01(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.62(t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.53(m, 2 H), 3.42(m, 2 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 114-1
2-(4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-6- 메틸퀴나졸린 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-5 H -2- 벤즈아제핀 -5-온
Figure pct00808
2-(4- 하이드록시 -6- 메틸퀴나졸린 -2-일)-1,2,3,4- 테트라하이드로 -5 H -2- 벤즈아제핀 -5-온
Figure pct00809
톨루엔(20 mL) 중의 2-클로로-4(3H)-퀴나졸린온(580 mg, 3.0 mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온(591 mg, 3.0 mmol)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(626 μL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, 생성 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 에탄올(10 mL) 및 에틸 아세테이트(10 mL)로 세척하고, 진공 농축시켜 775 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 81%).
2-(4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-6- 메틸퀴나졸린 -2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-5 H -2- 벤즈아제핀 -5-온
Figure pct00810
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 62-1과 유사하게, 2-(4-하이드록시-6-메틸퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 404, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94(s, 1 H), 7.90(d, 1 H), 7.75(d, 1 H), 7.65 - 7.55(m, 3 H), 7.45(t, 1 H), 5.40(s, 2 H), 4.77 - 7.72(m, 4 H), 4.40(s, 2 H), 4.05(brs, 2 H), 3.35(t, 2 H), 2.43(s, 3 H).
실시예 114-2
N -{[3-( 아미노메틸 ) 티에탄 -3-일] 메틸 }-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00811
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 114-1과 유사하게, 2-클로로-4(3H)-퀴나졸린온, 5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 티에탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 456, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.701 - 7.683(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.605(s, 1 H), 7.574 - 7.554(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.392 - 7.336(m, 2 H), 7.298 - 7.251(t, J = 8.4, 10.4 Hz, 2 H), 4.990(s, 2 H), 4.309 - 4.283(t, J = 4.8, 5.6 Hz, 2 H), 4.035(s, 2 H), 3.119 - 3.095(d, J = 9.6 Hz, 2 H), 3.016 - 2.992(d, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.849(s, 2 H), 2.478 - 2.413(m, 2 H), 2.356(s, 3 H).
실시예 114-3
N -{[3-( 아미노메틸 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00812
표제 화합물을, 반응식 23에 따라 실시예 114-1과 유사하게, 2-클로로-4(3H)-퀴나졸린온, 5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀 및 옥세탄-3,3-다이일다이메탄아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 440, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00(s, 1 H), 7.67(m, 3 H), 7.56(d, 1 H), 7.45(m, 2 H), 5.14(s, 2 H), 4.64(d, 2 H), 4.58(d, 2 H ), 4.21(s, 4 H), 3.41(s, 2 H), 2.63(brs, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 114-4
2-( 아미노메틸 )-2-({[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]아미노} 메틸 )프로판-1,3- 다이올
Figure pct00813
표제 화합물을, 산성 조건에서 분취용 HPLC에 의해 실시예 114-3을 정제하여 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 458, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.63 - 7.75(m, 4 H), 7.50(t, 1 H), 7.43(t, 1 H), 5.17(s, 2 H), 4.27(s, 2 H), 3.94(s, 2 H), 3.76(m, 4 H), 3.25(s, 2 H), 2.68(s, 2 H), 2.45(s, 3 H).
실시예 115
2-(4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-6- 메틸퀴나졸린 -2-일)-5- 메틸 -2,3,4,5-테 트라 하이드로-1 H -2- 벤즈아제핀 -5-올
Figure pct00814
2-(5- 하이드록시 -5- 메틸 -1,3,4,5- 테트라하이드로 - 벤조아제핀 -2-일)-6- 메틸 -3 H -퀴 나졸 린-4-온
Figure pct00815
0℃에서 테트라하이드로퓨란(15 mL) 중의 2-(4-하이드록시-6-메틸퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온(500 mg, 1.57 mmol)의 현탁액에, 테트라하이드로퓨란 중의 메틸 마그네슘 브로마이드의 용액(3 M, 0.57 ml, 1.72 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열시킨 후, 암모늄 클로라이드의 포화된 수용액(10 mL)에 붓고, 10 분 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리함) 350 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 66.5%).
2-(4-{[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]아미노}-6- 메틸퀴나졸린 -2-일)-5- 메틸 -2,3,4,5-테 트라 하이드로-1 H -2- 벤즈아제핀 -5-올
Figure pct00816
표제 화합물을, 반응식 57에 따라 실시예 114-1과 유사하게, 2-(5-하이드록시-5-메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조아제핀-2-일)-6-메틸-3H-퀴나졸린-4-온 및 3-(아미노메틸)옥세탄-3-아민을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 420, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95(s, 1 H), 7.66(d, 2 H), 7.57(d, 1 H), 7.51(d, 1 H), 7.30(m, 2 H), 5.31(d, 2 H), 4.80(m, 4 H), 4.73(d, 2 H), 4.39(brs, 2 H), 3.97(brs, 2 H), 2.45(s, 3 H), 1.64(s, 3 H).
실시예 116-1
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00817
2- 클로로 - N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-6- 에틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00818
메탄올(10 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(1.0 g, 4.69 mmol)의 용액에 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질옥세탄-3-아민(1.4 g, 5.16 mmol, 60% 순도) 및 트라이에틸아민(0.1 g, 1 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 혼합물을 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리함) 1.6 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 76%).
N -{[3-( 다이벤질아미노 ) 옥세탄 -3-일] 메틸 }-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00819
N,N-다이메틸포름아마이드(3 mL) 중의 2-클로로-N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸퀴나졸린-4-아민(200 mg, 0.436 mmol)의 용액에 5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀(80 mg, 0.436 mmol) 및 트라이에틸아민(89 mg, 0.872 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 30 분 동안 마이크로파 조사하에서 가열하였다. 반응물을 물(10 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(15 mL × 3)으로 추출하였다. 합친 유기층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(석유 에터 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리함) 190 mg의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다(수율: 72%).
N -[(3- 아미노옥세탄 -3-일) 메틸 ]-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00820
메탄올 중의 N-{[3-(다이벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민(190 mg, 0.314 mmol) 및 트라이플루오로아세트산(1 방울)의 용액을 탄소 상의 수산화팔라듐(50 mg)의 존재 하에서 실온에서 수소 대기하에서 밤새 교반시켰다. 생성 혼합물을 여과시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 32 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 24%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.696(s, 1 H), 7.654 - 7.636(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.607 - 7.588( d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.404 - 7.367(m, 2 H), 7.341 - 7.283(m, 2 H), 5.011(s, 2 H), 4.683 - 4.626(m, 2 H), 4.556 - 4.540(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.335 - 4.307( t, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.084(s, 2 H), 5.528 - 2.432(m, 2 H), 2.398(s, 3 H).
실시예 116-2
N -[(3-아미노-1,1- 다이옥사이도티에탄 -3-일) 메틸 ]-2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5-테 트라 하이드로-2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00821
표제 화합물을, 반응식 57에 따라 실시예 116-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 3-(아미노메틸)-N,N-다이벤질(1,1-다이옥사이도)티에탄-3-아민 및 5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 474, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73(s, 1 H), 7.65(d, 1 H), 7.60(d, 1 H), 7.29- 7.45(m, 4 H), 5.02(s, 2 H), 4.04 - 4.62(m, 2 H), 4.34(t, 2 H ), 4.12(t, 2 H ), 4.01 - 4.04(m, 2 H), 2.47(m, 2 H), 2.41(s, 3 H).
실시예 117
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00822
N -(2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-일)-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00823
다이클로로메탄(15 mL) 중의 2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민(1.1 g,10 mmol) 및 트라이에틸아민(1.4 mL, 10 mol)의 용액에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(500 mg, 2.36 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 물(50 mL)에 붓고, 다이클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(다이클로로메탄 중의 10 - 25% 메탄올로 용리함) 41.8 mg의 목적 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 62%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 287.
N -[2-(5,5- 다이플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2- 다이플루오로프로판 -1,3- 다이아민
Figure pct00824
n-부탄올(1 mL) 중의 N-(2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-일)-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민(97 mg, 0.34 mmol) 및 5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(310 mg, 1.70 mmol)의 용액을 160℃에서 30 분 동안 가열시켰다. 생성 반응 혼합물을 분취용 HPLC로 정제하여 24.3 mg의 목적 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 434, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96(s, 1 H), 7.68(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.58(m, 2 H), 7.46(m, 2 H), 5.12(s, 2 H), 4.36(t, J = 13.6 Hz, 2 H), 4.23(s, 2 H), 3.58(t, J = 16 Hz, 2 H), 2.67(brs, 2 H), 2.44(s, 3 H).
실시예 118-1
N -[2-(7- 브로모 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 클로로퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00825
7- 브로모 -1,2,4,5- 테트라하이드로 -3 H -2- 벤즈아제핀 -3-온
Figure pct00826
톨루엔 중의 6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온(100 g, 0.44 mol)의 냉 용액에 나트륨 아자이드(150 g, 2.2 mol)를 첨가한 후 트라이플루오로메탄설폰 산(200 mL)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 얼음 배스를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 얼음물에 붓고, 칼륨 카보네이트로 pH>10으로 천천히 염기성화시킨 후, 다이클로로메탄(1000 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜 35 g의 조 생성물을 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 240.
7- 브로모 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00827
1,2-다이메톡시에탄(400 mL) 중의 7-브로모-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온(35 g, 146 mmol)의 용액에 보란 다이메틸 설파이드 착물(테트라하이드로퓨란 중 1.0 M, 40 mL)의 용액을 질소 하에서 첨가하고, 생성 혼합물을 환류하에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 2 M 염산으로 산성화한 후, 추가의 2 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 4.6 g의 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 226. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.21(d, J = 5 Hz, 1 H), 7.15 - 7.13(dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1 H), 6.89(d, J = 8 Hz, 1 H), 3.79(s, 2 H), 3.11 - 3.08(m, 2 H), 2.82 - 2.79(m, 2 H), 2.38(brs, 1 H), 1.63 - 1.61(m, 2 H).
7- 브로모 -2-(4,6- 다이클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00828
2,4,6-트라이클로로퀴놀린(300 mg, 1.29 mmol), 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(291 mg, 1.29 mmol) 및 n-부탄올(3 mL)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 160℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(10 mL)로 희석시킨 후, 물(10 mL)로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고 증발시켜 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 222 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 41%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 421.
N -[2-(7- 브로모 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 클로로퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00829
7-브로모-2-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(200 mg, 0.47 mmol) 및 에탄-1,2-다이아민(0.5 mL)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 160℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 38 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 18%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 445, 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41(m, 1 H) , 7.35(m, 1 H), 7.31(m, 2 H), 5.99(s, 1 H), 4.80(s, 2 H), 4.13(m, 2 H), 3.40(m, 2 H), 3.00(m, 4 H), 1.90(m, 2 H).
실시예 118-2
2-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]퀴놀린-2-일}-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀 -8-올
Figure pct00830
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-올(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 349. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.43(m, 1 H), 7.13(m, 1 H), 6.96(m, 2 H), 6.56(m, 1 H), 6.00(s, 1 H), 4.72(s, 2 H), 4.13(m, 2 H), 3.43(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.96(m, 4 H), 1.87(m, 2 H).
실시예 118-3
N -[6- 메틸 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2 다이아민
Figure pct00831
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 347. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68(s, 1 H), 7.55(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.29(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.21(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.05(m, 3 H), 6.67(brs, 1 H), 6.00(s, 1 H), 4.79(s, 2 H), 4.11(brs, 2 H), 3.52(s, 2 H), 3.05 - 2.99(m, 4 H), 2.35(s, 3 H), 1.77(s, 2 H).
실시예 118-4
N -[2-(8- 플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00832
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 365. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68(s, 1 H), 7.48(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.28(m, 2 H), 7.12(m, 1 H), 6.83(m, 1 H), 5.93(s, 1 H), 4.80(s, 2 H), 4.09(s, 2 H), 3.46(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.00(m, 4 H), 2.40(s, 3 H), 1.90(m, 2 H).
실시예 118-5
N -[6- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00833
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.47 - 7.42(m, 2 H), 7.34(dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1 H), 7.15 - 7.09(m, 3 H), 5.99(s, 1 H), 4.76(s, 2 H), 4.11(brs, 2 H), 3.38 - 3.32(m, 2 H), 3.00 - 2.93(m, 4 H), 1.87(t, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 118-6
N -[6- 클로로 -2-(9- 플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00834
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 대신에 9-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 385. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.36(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.13(m, 1 H), 7.00(m, 2 H), 6.11(s, 1 H), 4.91(s, 2 H), 4.21(s, 2 H), 3.45(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.10(m, 2 H), 3.00(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.89(m, 2 H).
실시예 118-7
N -[2-(8- 플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00835
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 8-플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 351. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.52(t, J = 6.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.19(m, 2 H), 7.02(m, 2 H), 6.07(s, 1 H), 4.21(s, 2 H), 3.52(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 4.91(s, 2 H), 3.12(m, 2 H), 3.06(m, 2 H), 1.94(m, 2 H).
실시예 118-8
1-아미노-3-{[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올 트라이플루오로아세테이트 (염)
Figure pct00836
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀, 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 에탄-1,2-다이아민 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함), 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함) 및 1,3-다이아미노-프로판-2-올(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR(400 MHz, CD3OD CD3OD) δ ppm 8.05 - 8.03(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.78 - 7.76(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.72 - 7.68(m, 1 H), 7.52 - 7.50(m, 1 H), 7.44 - 7.40(m, 1 H), 7.23 - 7.19(m, 3 H), 6.12(s, 1 H), 4.97(s, 2 H), 4.16 - 4.11(m, 3 H), 3.56 - 3.55(d, J = 6 Hz, 2 H), 3.20 - 3.16(dd, J = 2.8, 12.8 Hz, 1 H), 3.11 - 3.08(m, 2 H), 2.99 - 2.94(m, 1 H), 1.99 - 1.98(m, 2 H).
실시예 118-9
N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민
Figure pct00837
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 333. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 - 7.89(m, 1 H), 7.62 - 7.60(m, 1 H), 7.52 - 7.45(m, 2 H), 7.21 - 7.12(m, 3 H), 5.96(s, 1 H), 4.10(s, 2 H), 3.51 - 3.47(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.04 - 2.98(m, 5 H), 2.84(s, 2 H), 1.94 - 1.91(m, 2 H).
실시예 118-10
N -[6- 브로모 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00838
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 6-브로모-2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.52 - 7.42(m, 3 H), 7.16 - 7.12(m, 3 H), 6.03(s, 1 H), 4.83(s, 2 H), 4.15(brs, 2 H), 3.48(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07 - 3.03(m, 4 H), 1.94(t, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 118-11
N -[6- 메톡시 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00839
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-메톡시퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.18(m, 4 H), 6.01(s, 1 H), 4.93(s, 2 H), 4.13(brs, 2 H), 3.89(s, 3 H), 3.53(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.10 - 3.01(m, 4 H), 1.96(s, 2 H).
실시예 118-12
N -[2-(6- 클로로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00840
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 5-클로로-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.53(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.43(m, 2 H), 7.25(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12(m, 2 H), 5.96(s, 1 H), 4.87(s, 2 H), 4.10(s, 2 H), 3.41(m, 2 H), 3.25(m, 2 H), 2.95(m, 2 H), 1.94(m, 2 H).
실시예 118-13
N -[2-(7- 플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6- 메틸퀴놀린 -4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00841
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-메틸퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 365. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(s, 1H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.45(m, 1 H), 7.17(m, 1 H), 6.94(m, 1 H), 6.84(m, 1 H), 6.03(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.87(s, 2 H), 3.95(m, 4 H), 3.56(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.10(m, 4 H), 2.48(s, 3 H).
실시예 118-14
N - 메틸 - N' -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00842
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀, 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 에탄-1,2-다이아민 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함), 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함) 및 N-메틸-에탄-1,2-다이아민(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 347. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42(brs, 2 H), 7.88(s, 1 H), 7.55(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.47(s, 2 H), 7.16 - 7.11(m, 4 H), 6.01(s, 1 H), 4.87(s, 2 H), 4.14(s, 2 H), 3.63(s, 2 H), 3.20(t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.02(s, 2 H), 2.67(s, 3 H), 1.80(s, 2 H).
실시예 118-15
N -[2-(7- 메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00843
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 7-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.63(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.43(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34(m, 1 H), 6.80(m, 1 H), 6.76(m, 1 H), 6.00(s, 1 H), 4.87(s, 2 H), 4.13(m, 2 H), 3.76(s, 3 H), 3.59(m, 2 H), 3.09(m, 4 H), 1.97(m, 2 H).
실시예 118-16
N -[2-(7- 플루오로 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00844
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 6-브로모-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 6-플루오로-3,4-다이하이드로-1H-나프탈렌-2-온(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 351. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.63(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.49(m, 2 H), 7.24(m, 1 H), 6.96 - 6.91(m, 2 H), 5.97(s, 1 H), 4.86(s, 2 H), 4.12(s, 2 H), 3.55(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.08(m, 4 H), 1.95(m, 2 H).
실시예 118-17
N -[2-(8- 메톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00845
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 8-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 363. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.82(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.75(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.46(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19(m, 1 H), 7.13(m, 1 H), 6.81(m, 1 H), 6.05(s, 1 H), 4.96(s, 2 H), 4.15(m, 2 H), 3.82(m, 5 H), 3.29(m, 2 H), 3.07(m, 2 H), 1.99(m, 2 H).
실시예 118-18
N -[6-( 다이플루오로메톡시 )-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00846
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-다이플루오로메톡시퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 399. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.47(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.27(dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.12(m, 3 H), 6.79(t, J = 74.4 Hz, 1 H, HCF2O-), 6.03(s, 1 H), 4.82(s, 2 H), 4.15(brs, 2 H), 3.46(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.06 - 3.00(m, 4 H), 1.91(t, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 118-19
N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-( 트라이플루오로메틸 )퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00847
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-트라이플루오로메틸퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 401. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36(s, 1 H), 7.57 - 7.45(m, 3 H), 7.12(brs, 3 H), 6.99(s, 1 H), 6.03(s, 1 H), 4.81(s, 2 H), 4.15(brs, 2 H), 3.29(brs, 2 H), 3.01(s, 2 H), 2.82(s, 2 H), 1.77(s, 2 H).
실시예 118-20
N -[8- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00848
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4,8-트라이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.60(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.55(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.13 - 7.09(m, 3 H), 6.98(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.03(s, 1 H), 4.89(s, 2 H), 4.20(brs, 2 H), 3.46(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.07 - 3.02(m, 4 H), 1.92(t, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 118-21
N -[6- 플루오로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00849
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-플루오로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 351. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 - 7.52(m, 2 H), 7.47(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.26 - 7.21(m, 1 H), 7.17 - 7.12(m, 3 H), 6.04(s, 1 H), 4.82(s, 2 H), 4.15(brs, 2 H), 3.45(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.06 - 2.99(m, 4 H), 1.91(t, J = 5.4 Hz, 2 H).
실시예 118-22
N , N - 다이메틸 - N' -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00850
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀, 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 및 에탄-1,2-다이아민 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함), 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함) 및 N,N-다이메틸-에탄-1,2-다이아민(상업적으로 입수가능함)을 각각 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 361. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 7.56 - 7.46(m, 3 H), 7.15 - 7.11(m, 4 H), 5.89(s, 1 H), 4.87(s, 2 H), 4.14(s, 2 H), 3.53(s, 2 H), 3.05(s, 2 H), 2.91(s, 2 H), 2.53(s, 6 H), 1.80(s, 2 H).
실시예 118-23
N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)-6-( 트라이플루오로메톡시 )퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00851
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 각각 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-트라이플루오로메톡시퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 417. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.56(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.48(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.33(d, J = 10.0 Hz, 1 H), 7.18 - 7.12(m, 3 H), 6.06(s, 1 H), 4.83(s, 2 H), 4.16(brs, 2 H), 3.46(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.06 - 3.00(m, 4 H), 1.91(t, J = 5.2 Hz, 2 H).
실시예 118-24
N -[6-( 메틸설포닐 )-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00852
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 각각 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로-6-메탄설포닐퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.518(s, 0.5 H), 8.514(s, 0.5 H), 7.76 - 7.73(m, 1 H), 7.61(d, J = 6.4 Hz, 0.5 H), 7.52(d, J = 6.8 Hz, 0.5 H), 7.47 - 7.34(m, 1 H), 7.13 - 7.07(m, 3 H), 6.23(s, 0.5 H), 6.04(s, 0.5 H). 4.83(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.34(brs, 2 H), 3.15(brs, 4 H), 3.00(s, 2 H), 2.81(t, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.76(brs, 2 H).
실시예 118-25
2-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]퀴놀린-2-일}-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀 -8- 카복실산
Figure pct00853
표제 화합물을, 반응식 59에 따라 실시예 118-1과 유사하게, 각각 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카복실산(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 377. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57(s, 1 H), 8.07(s, 1 H), 7.84(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.74(dd, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.47(m, 1 H), 7.18(m, 2 H), 6.10(s, 1 H), 4.24(brs, 2 H), 3.62(m, 2 H), 3.26(m, 2 H), 3.16(m, 4 H), 1.91(m, 2 H).
실시예 118-26
2-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00854
표제 화합물을, 반응식 1에 따라 각각 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 2,4,6-트라이클로로퀴놀린 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 2,4-다이클로로퀴놀린(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 309. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.92 - 7.88(dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1 H), 7.65(d, J = 8 Hz, 1 H), 7.53 - 7.45(m, 2 H), 7.24 - 7.10(m, 5 H), 4.81(s, 2 H), 4.09(brs, 2 H), 3.02 - 2.97(m, 2 H), 1.94 - 1.88(m, 2 H).
실시예 119
N -[5- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00855
1-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일) 에탄온
Figure pct00856
건조한 다이클로로메탄(450 mL) 중의 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 하이드로클로라이드(10 g, 54.4 mmol)의 현탁액을 0℃에서 교반시켰다. 트라이에틸아민(18.21 mL, 130.6 mmol)을 첨가한 후, 건조한 다이클로로메탄(50 mL) 중의 아세트산 무수물(6.18 mL, 65.3 mmol)을 적가하였다. 이후 반응물을 1시간 동안 교반시키면서 온도가 천천히 실온으로 올라가게 하였다. 생성 혼합물을 1 N 염산(200 mL) 및 염수(200 mL)로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 10 g의 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다(수율: 97%). 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 190.
2- 클로로 -6-{[1-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일) 에틸리덴 ]아미노} 벤조나이트릴
Figure pct00857
10℃에서 인 옥시클로라이드(2.93 mL, 32.0 mmol)를 건조한 다이클로로메탄(100 mL) 중의 1-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)에탄온(5.5 g, 29.0 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이후, 혼합물을 20 분 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 건조한 다이클로로메탄(40 mL) 중의 2-아미노-6-클로로-벤조나이트릴(4.43 g, 29.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성 현탁액을 환류하에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(50 mL)을 첨가한 후, 포화된 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 8이 되게 하였다. 유기 층을 분리시키고, 수성 다이클로로메탄(100 mL)으로 추출하였다. 유기 분획을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 중에서 증발시켜 잔여물을 제공하여 이를 에터 중에서 석출하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 6 g의 생성물을 갈색 분말로서 수득하였다(수율: 63.7%). 이를 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 324.
5- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00858
2-클로로-6-{[1-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)에틸리덴]아미노}벤조나이트릴(6 g, 18.5 mmol), 아연 클로라이드(2.52 g, 18.5 mmol) 및 N,N-다이메틸-아세트아마이드(18 mL)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 아르곤 하에서 교반하며 가열시켰다. 반응물을 약 40℃로 냉각시킨 후, 수산화나트륨(2 N, 20 mL)을 첨가하고, 10 분 동안 실온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공 농축시켜 5 g의 생성물을 황백색의 분말로서 수득하였다(수율: 83.3%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 324.
2-(4,5- 다이클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00859
-10℃에서 농축된 염산(10 mL) 중의 5-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-아민(1.5 g, 4.6 mmol)의 현탁액에 물 중의 아질산나트륨(390 mg, 5.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 추가의 30 분 동안 교반시키고, 나트륨 클로라이드(2 g)를 수득하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 포화된 중탄산나트륨으로 중성화하고, 다이클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
N -[5- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00860
상기 제조된 2-(4,5-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀의 혼합물 및 에탄-1,2-다이아민(2 mL)을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시킨 후, 물(20 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 20 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 367. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.46 - 7.42(m, 2 H), 7.27 - 7.23(m, 1 H), 7.16 - 7.11(m, 3 H), 7.02(66, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 5.97(s, 1 H), 4.79(s, 2 H), 4.13(brs, 2 H), 3.38 - 3.21(m, 2 H), 3.04 - 3.02(m, 2 H), 2.96(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.91 - 1.86(m, 2 H).
실시예 120-1
N -{2-[7-( 메틸설포닐 )-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00861
7-( 메틸설포닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00862
7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(226 mg, 1.0 mmol), 나트륨 메탄설피네이트(120 mg, 1.2 mmol), 구리(I) 아이오다이드(19 mg, 0.1 mmol), L-프롤린(23 mg, 0.2 mmol), 수산화나트륨(8.0 mg, 0.2 mmol) 및 다이메틸 설폭사이드(2 mL)의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 20 시간 동안 95℃에서 가열하였다. 생성 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(40 mL × 3)로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄, 1:20)로 정제하여 144 mg의 생성물을 연갈색 점성 오일로서 수득하였다(수율: 63.9%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 226.
2-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)-7-( 메틸설포닐 )-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00863
2,4-다이클로로퀴놀린(126 mg, 0.637 mmol), 7-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(144 mg, 0.637 mmol), 트라이에틸아민(0.106 mL, 0.765 mmol) 및 N-메틸-2-피롤리돈(2 mL)의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 4시간 동안 100℃에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트(15 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(15 mL × 3)로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:5)로 정제하여 55.6 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 22.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 387.
N -{2-[7-( 메틸설포닐 )-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00864
2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-7-(메틸설포닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(55.6 mg, 0.144 mmol) 및 에탄-1,2-다이아민(1 mL)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 27.5 mg의 생성물을 연황색 고체로서 수득하였다(수율: 46.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 411. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 - 7.73(m, 4 H), 7.53(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 - 7.40(m, 1 H), 7.12 - 7.08(m, 1 H), 5.98(s, 1 H), 4.96(s, 2 H), 4.16(s, 2 H), 3.41(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.16(brs, 2 H), 3.06(s, 3 H), 2.97(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.96(brs, 2 H).
실시예 120-2
N -{2-[7-( 에틸설포닐 )-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00865
표제 화합물을 실시예 120-1과 유사하게, 나트륨 메탄설피네이트 대신에 나트륨 에탄설피네이트(상업적으로 입수가능함)를 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 - 7.76(m, 2 H), 7.70 - 7.67(m, 2 H), 7.53(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.43 - 7.39(m, 1 H), 7.10 - 7.06(m, 1 H), 5.97(s, 1 H), 4.93(s, 2 H), 4.14(s, 2 H), 3.39(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.16 - 3.10(m, 4 H), 2.95(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 1.94(brs, 2 H), 1.16(t, J = 7.2 Hz, 3 H).
실시예 121
N -[2-(8- 에톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00866
2-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)-8- 에톡시 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00867
5 mL의 건조한 N,N-다이메틸포름아마이드 중의 2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-올(36 mg, 0.11 mmol)의 용액에 나트륨 하이드라이드(8 mg, 0.17 mmol)를 첨가한 후, 브로모에탄(18.5 mg, 0.17 mmol)을 질소 하에서 적가하였다. 첨가 후, 반응물을 실온에서 추가의 1 시간 동안 교반시켰다. 생성 혼합물을 다이클로로메탄(10 mL)으로 희석시키고, 염수로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 28 mg의 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 353.
N -[2-(8- 에톡시 -1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00868
2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-8-에톡시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(28 mg, 0.79 mmol) 및 에탄-1,2-다이아민(0.5 mL)의 혼합물을 5 mL 마이크로파 처리 병 내에서 2시간 동안 160℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 12 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 40%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 377. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88(d, J = 7.6 Hz, 1 H,), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.57(m, 1 H), 7.51(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38(m, 1 H), 7.19(m, 2 H), 6.00(s, 1 H), 4.78(s, 2 H), 4.12(m, 2 H), 3.99(q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.48(m, 2 H), 2.98(m, 4 H), 1.94(m, 2 H), 1.34(t, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 122
N -[6-(피리딘-2- 일옥시 )-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00869
4- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-6-올
Figure pct00870
15 mL의 다이클로로메탄 중의 2-(4-클로로-6-메톡시-퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(800 mg, 2.37 mmol)의 용액에 천천히 보론 트라이브로마이드(0.558 mL, 5.9 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 후, 40℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 조심스럽게 중탄산나트륨(20 mL)으로 켄칭한 후, 다이클로로메탄(10 mL × 3)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수(20 ml)로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 플래시 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 1:5)로 정제하여 500 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 65%).
2-[4- 클로로 -6-(피리딘-2- 일옥시 )퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2-벤 즈아제 핀
Figure pct00871
4-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-6-올(200 mg, 0.617 mmol), 2-플루오로-피리딘(180 mg, 1.85 mmol), 칼륨 카보네이트(73 mg, 0.53 mmol) 및 건조한 다이메틸설폭사이드의 혼합물을 밀폐된 튜브 내에서 40 분 동안 130℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물(10 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(10 mL × 2)로 추출하였다. 합친 유기층을 염수(10 mL × 3)로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:5)로 정제하여 110 mg의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다(수율: 45%).
N -[6-(피리딘-2- 일옥시 )-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00872
2-[4-클로로-6-(피리딘-2-일옥시)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(40 mg, 0.1 mmol) 및 에탄-1,2-다이아민(2 mL)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 180℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 7 mg의 생성물을 황색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 426. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.82 - 7.78(m, 1 H), 7.66(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.61(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.48(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.23(dd, J = 5.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.16 - 7.08(m, 4 H), 6.90(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 4.83(s, 2 H), 4.16(brs, 2 H), 3.41(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.05(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 2.94(t, J = 6.2 Hz, 2 H), 1.96 - 1.91(m, 2 H).
실시예 123
2-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-6- 클로로퀴놀린 -2-일}- N , N - 다이메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -2- 벤즈아제핀 -7- 카복스아마이드
Figure pct00873
메틸 2-(4,6- 다이클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀 -7- 카복실레이트
Figure pct00874
7-브로모-2-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤즈아제핀(200 mg, 0.47 mmol), 트라이에틸아민(94 mg, 0.94 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(49.2 mg, 0.047 mmol)을 10 mL의 건조한 메탄올에 첨가하였다. 생성 혼합물을 일산화탄소 하에서 밤새 환류 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시킨 후, 물로 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:5)로 정제하여 156 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 83%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 401.
2-(4,6- 다이클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀 -7-카복실산
Figure pct00875
메틸 2-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-카복실레이트(156 mg, 0.39 mmol)를 메탄올(5 mL) 및 수산화나트륨(5 M, 2 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후, 반응물을 20 mL의 물로 희석시키고, 2 M의 염산으로 pH 6으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(30 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, 물로 세척하였다. 용매를 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 135 mg의 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 387.
2-(4,6- 다이클로로퀴놀린 -2-일)- N , N - 다이메틸 -2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2-벤즈아제핀-7- 카복스아마이드
Figure pct00876
2-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-카복실산(135 mg, 0.35 mmol), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(34.2 mg, 0.42 mmol), 트라이에틸아민(105 mg, 1.05 mmol), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(159 mg, 0.42 mmol) 및 5 mL의 다이클로로메탄의 혼합물을 실온에서 질소 하에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시키고, 물로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 133 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 92%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 414.
2-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-6- 클로로퀴놀린 -2-일}- N , N - 다이메틸 -2,3,4,5-테트라하이드로-1 H -2- 벤즈아제핀 -7- 카복스아마이드
Figure pct00877
2-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-N,N-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-카복스아마이드(133 mg, 0.32 mmol) 및 에탄-1,2-다이아민(2 mL)의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 180℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 11 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 438. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89(s, 1 H), 7.60(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.49(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.38(m, 1 H), 7.22(m, 2 H), 6.01(s, 1 H), 4.80(s, 2 H), 4.16(m, 2 H), 3.44(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.11 - 2.97(m, 10 H), 1.93(m, 2 H).
실시예 124
2-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]퀴놀린-2-일}-7- 브로모 -1,2,4,5- 테트라하이드로 -3 H -2-벤 즈 아제핀-3-온
Figure pct00878
7- 브로모 -2-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)-1,2,4,5- 테트라하이드로 -3 H -2- 벤즈아제핀 -3-온
Figure pct00879
다이옥산(4 mL) 중의 2,4-다이클로로퀴놀린(196 mg, 1.0 mmol)의 용액에 7-브로모-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온(161 mg, 1.0 mmol), 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(28 mg, 0.03 mmol), 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐(65 mg, 0.11 mmol), 및 칼륨 포스페이트(삼염기성)(212 mg, 1.0 mmol)를 첨가하였다. 수득된 생성 혼합물을 질소로 다시 채우고, 130℃에서 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 아세토나이트릴(10 mL)로 희석하고, 여과시키고, 아세토나이트릴로 세척하였다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/수산화암모늄 용액, 80: 19:1)로 정제하여 165 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 42%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 401.
2-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]퀴놀린-2-일}-7- 브로모 -1,2,4,5- 테트라하이드로 -3 H -2-벤 즈 아제핀-3-온
Figure pct00880
탈기 후 질소로 다시 채워진 마이크로파 용기에서, 7-브로모-2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온(40 mg, 0.1 mmol)의 용액에 에탄-1,2-다이아민(0.5 mL)을 첨가하였다. 수득된 생성 혼합물을 170℃에서 마이크로파 조사하에서 30분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올(10 mL)로 희석시키고, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 42 mg의 생성물을 고체로서 수득하였다(수율: 98%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58(m, 2 H), 7.47(s, 2 H), 7.32(td, J = 1.2, 8.8 Hz, 1 H), 6.04(s, 1 H), 5.48(s, 2 H), 3.42(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.11(t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.98(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.86(t, J = 7.2 Hz, 2 H).
실시예 125
1-(2-{[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]아미노}에틸)구아니딘 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00881
N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민(200 mg, 0.6 mmol) 및 에탄올(15 mL) 중의 3,5-다이메틸-1H-피라졸-1-카르복시이미드아마이드 질산염(122 mg, 0.6 mmol)을 밤새 가열함으로써 환류시켰다. 실온으로 냉각시키고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 물(15 mL)로 희석시킨 후, 다이클로로메탄(50 mL × 2)으로 추출하였다. 다이클로로메탄 분획을 합치고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 35.78 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 375. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 - 8.04(brs, 1 H), 7.80 - 7.69(m, 2 H), 7.51 - 7.41(m, 2 H), 7.26 - 7.20(m, 3 H), 6.00(s, 1 H), 4.98(s, 2 H), 4.14(s, 2 H), 3.71 - 3.67(m, 2 H), 3.58 - 3.55(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.13 - 3.10(m, 2 H), 2.01(s, 2 H).
실시예 126-1
N -[(2-아미노-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -5-일) 메틸 ]-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-아민 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00882
메탄올(7 mL) 및 물(1.75 mL) 중의 1-아미노-3-{[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올(690 mg, 1.9 mmol) 및 칼륨 아세테이트(490 mg, 5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 교반시켰다. 메탄올(1 mL) 중의 사이아노젠 브로마이드(212 mg, 2 mmol)의 냉 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 수득된 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시킨 후, 물(50 mL)로 세척하였다. 유기 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 73 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(수율: 10%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 388. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 - 8.04(dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1 H), 7.80 - 7.78(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.72(m, 1 H), 7.50(m, 1 H), 7.42(m, 1 H), 7.23(m, 3 H), 6.11(s, 1 H), 5.42(m, 1 H), 4.99(s, 2 H), 4.11(m, 3 H), 3.93(d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77(dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.09(m, 2 H), 2.00(d, J = 5.6 Hz, 2 H).
실시예 126-2
N -[(2-아미노-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -5-일) 메틸 ]-6- 클로로 -2-(1,3,4,5-테 트라 하이드로-2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-아민
Figure pct00883
표제 화합물을 실시예 9-1과 유사하게, 1-아미노-3-{[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올 대신에, 1-아미노-3-{6-클로로-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올 [이는 반응식 1에 따라 7-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 및 에탄-1,2-다이아민 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(상업적으로 입수가능함) 및 1,3-다이아미노-프로판-2-올(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다]을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 422. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17(s, 1 H), 7.82(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69(m, 1 H), 7.52(s, 1 H), 7.22(m, 3 H), 6.15(s, 1 H), 5.42(m, 1 H), 4.99(s, 2 H), 4.11(m, 3 H), 3.94(d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.77(dd, J = 9.6, 6.8 Hz, 1 H), 3.09(m, 2 H), 2.00(d, J = 5.6 Hz, 2 H).
실시예 127
N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일] 글리신아마이드
Figure pct00884
2- 클로로 - N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]아세트아마이드
Figure pct00885
2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-아민(500 mg, 1.73 mmol)의 용액에 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.52 mL, 3.48 mmol)을 첨가한 후, 클로로아세틸 클로라이드(0.21 mL, 2.64 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 생성 용액을 70℃에서 2시간 동안 질소 하에서 교반하며 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 희석시킨 후, 물(50 mL × 3)로 세척하였다. 유기 상을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:4)로 정제하여 140 mg의 생성물을 황백색 고체로서 수득하였다(수율: 22.1%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 366.
2- 아자이도 - N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일] 아세트아마이드
Figure pct00886
아세토나이트릴(2 mL) 중의 2-클로로-N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아세트아마이드(70 mg, 0.19 mmol)의 용액에 나트륨 아자이드(62 mg, 0.95 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시킨 후, 물(10 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:4)로 정제하여 65 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(수율: 91.8%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 373.
N -[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일] 글리신아마이드
Figure pct00887
메탄올 중의 2-아자이도-N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아세트아마이드(65 mg, 0.17 mmol)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10%, 7 mg)을 첨가하였다. 실온에서 수소 대기 하에서 밤새 교반시킨 후, 생성 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시키고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 30 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다(수율: 60.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 347. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08(s, 1 H), 7.78(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.49(m, 3 H), 7.23 - 7.20(m, 1 H), 7.15 - 7.08(m, 3 H), 4.79(s, 2 H), 4.13(brs, 2 H), 3.45(brs, 2 H), 3.04(brs, 2 H), 1.79(brs, 2 H).
실시예 128
3-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1-아민
Figure pct00888
메틸 (2 E )-3-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]프로프-2- 에노에이트
Figure pct00889
2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(1.5 g, 4.86 mmol), 아크릴산 메틸 에스터(0.88 ml, 9.7 mmol), 트라이에틸아민(6 mL) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(6 mL), 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(124 mg, 0.243 mmol)의 혼합물을 20 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 30분 동안 100℃에서 아르곤 하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(30 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(20 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켰다. 잔여물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼으로 정제하여 1.41 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 81%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 359.
메틸 3-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일] 프로파노에이트
Figure pct00890
30 mL의 메탄올 중의 메틸(2E)-3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로프-2-에노에이트(1.4 g, 3.91 mmol)의 용액에 탄소 상의 10% 팔라듐(70 mg)을 첨가하였다. 수소(벌룬)하에서 3시간 동안 격렬히 교반시킨 후, 반응물을 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜서 1.4 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 98%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 361.
3-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]프로판산
Figure pct00891
메탄올(10 mL) 중의 메틸 3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로파노에이트(1.4 g, 3.89 mmol)의 용액에 수산화나트륨의 수용액(4 N, 16 mL)을 첨가하고, 생성 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응물을 5 N 염산으로 pH 4로 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트(10 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시키고, 잔여물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.1 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 82%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 347.
3-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일] 프로판아마이드
Figure pct00892
0℃에서 다이클로로메탄(10 mL) 중의 3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로판산(300 mg, 0.867 mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.123 mL, 1.3 mmol) 및 한 방울의 N,N-다이메틸포름아마이드를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온시키고, 추가로 2 시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 다이클로로메탄(5 mL) 중에 용해시켜서, 암모니아의 테트라하이드로퓨란 용액(4 N, 5 mL)을 0℃에서 첨가한 후, 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 진공 농축시켜서 건조시키고, 플래시 컬럼으로 정제하여 50 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 346.
3-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1-아민
Figure pct00893
0℃에서 테트라하이드로퓨란(5 mL) 중의 3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로판아마이드(50 mg, 0.145 mmol)의 혼합물에 보란의 테트라하이드로퓨란 용액(1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가한 후, 70℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 메탄올(5 mL)로 0℃에서 켄칭한 후, 생성 혼합물을 진공 농축시켜서 잔여물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼(에틸 아세테이트/헥산, 3:7)으로 정제하여 10 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 332. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.57 - 7.52(m, 2 H), 7.47 - 7.43(m, 1 H), 7.18 - 7.04(m, 5 H), 5.24(brs, 2 H), 4.85(s, 2 H), 4.14(brs, 2 H), 3.03(brs, 2 H), 2.93(t, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.89 - 1.82(m, 4 H).
실시예 129
[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]메탄올
Figure pct00894
메틸 2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4- 카복실레이트
Figure pct00895
혼합물을 2-클로로퀴놀린-4-카복실산 메틸 에스터(3 g, 13.5 mmol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀 하이드로클로라이드(3 g, 16.3 mmol), 칼륨 카보네이트(4.5 g, 32.6 mmol), 테트라부틸암모늄 아이오다이드(300 mg) 및 톨루엔(60 mL)의 혼합물을 110℃에서 5일 동안 교반하며 가열시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 잔여물을 수득하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:4) 상에서 정제하여 1.97 g의 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 333.
[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]메탄올
Figure pct00896
0℃에서 테트라하이드로퓨란(2 mL) 중의 메틸 2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-카복실레이트(30 mg, 0.087 mmol)의 혼합물에 보란 테트라하이드로퓨란 용액(1.5 mL, 1.5 mmol)을 첨가하였다. 70℃에서 4시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 메탄올(5 mL)로 0℃에서 켄칭하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 잔여물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼(에틸 아세테이트/헥산, 3:7)으로 정제하여 16 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 305. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.44(m, 3 H), 7.25(s, 1 H), 7.16 - 7.07(m, 4 H), 5.44(t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.86(s, 2 H), 4.85(s, 2 H), 4.18(brs, 2 H), 3.04(brs, 2 H), 1.80(brs, 2 H).
실시예 130-1
2-(6- 클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2- 벤즈아제핀
Figure pct00897
2-[6- 클로로 -4-( 프로프 -2-엔-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1 H -2-벤 즈아제 핀
Figure pct00898
2-(4,6-다이클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(200 mg, 0.58 mmol), 2-알릴-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란(0.164 mL, 0.87 mmol), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(68 mg, 0.058 mmol), 칼륨 카보네이트(241 mg, 1.74 mmol), 1,2-다이메톡시에탄(3 mL) 및 물(1 mL)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 희석시킨 후, 물(20 mL)로 세척하였다. 에틸 아세테이트 분획을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 0.1:5)로 분리하여 2-[6-클로로-4-(프로프-2-엔-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(20 mg) 및 2-(6-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(50 mg)을 제공하였다.
2-[6-클로로-4-(프로프-2-엔-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀
MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 349.
2-(6-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀
MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 309. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.72(brs, 1 H), 7.56 - 7.51(m, 2 H), 7.47 - 7.44(m, 1 H), 7.29(d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.14 - 7.08(m, 3 H), 4.85(brs, 2 H), 4.14(brs, 2 H), 3.03(brs, 2 H), 1.78(brs, 2 H).
실시예 130-2
3-[6- 클로로 -2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,2- 다이올
Figure pct00899
아세톤(2 mL) 및 물(1 mL) 중의 2-[6-클로로-4-(프로프-2-엔-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(20 mg, 0.057 mmol)의 용액에 N-메틸 모폴린-N-옥사이드(물 중의 50 %, 15.5 mg, 0.057 mmol)를 첨가한 후, 오스뮴 테트라옥사이드(0.14 mg, 0.0005 mmol)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 3:2)로 정제하여 14 mg의 생성물을 무색의 오일로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 383. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82(d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.50(d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.40(dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 1 H), 7.14 - 7.08(m, 4 H), 4.84(brs, 2 H), 4.21(brs, 1 H), 4.10(brs, 1 H), 3.91 - 3.88(m, 1 H), 3.58 - 3.55(m, 2 H), 3.21(dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1 H), 3.04(d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.87(dd, J = 14.0, 8.4 Hz, 1 H), 1.91 - 1.86(m, 2 H).
실시예 131
(4 S )-4-{2-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에틸}-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -2-아민
Figure pct00900
3급 -부틸(4 S )-2,2- 다이메틸 -4-{( E )-2-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일] 에테닐 }-1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00901
2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(310 mg, 1.0 mmol),(S)-2,2-다이메틸-4-비닐-옥사졸리딘-3-카복실산 3급-부틸 에스터(273 mg, 1.2 mmol), 비스(트라이-3급-부틸포스핀)팔라듐(0)(51 mg, 0.1 mmol), 메틸 다이사이클로헥실아민(293 mg, 1.5 mmol) 및 N,N-다이메틸포름아마이드(6 mL)의 혼합물을 20 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 2.5 시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 플래시 컬럼으로 정제하여 380 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 76%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 500.
3급 -부틸(4 S )-2,2- 다이메틸 -4-{2-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에틸}-1,3- 옥사졸리딘 -3- 카복실레이트
Figure pct00902
3급-부틸(4S)-2,2-다이메틸-4-{(E)-2-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에테닐}-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(380 mg, 0.76 mmol), 수산화팔라듐(탄소 상의 20 %, 50 mg) 및 에탄올(15 mL)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 수소하에서 교반시켰다. 고체를 실리카겔 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 농축시켜서 340 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 89%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 502.
(2 S )-2-아미노-4-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]부탄-1-올
Figure pct00903
에틸 아세테이트 중의 3급-부틸(4S)-2,2-다이메틸-4-{2-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에틸}-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트(340 mg, 0.68 mmol)의 용액에 염산 가스를 30분 동안 도입하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 반응물을 얼음물에 부은 후, 포화된 나트륨 카보네이트로 중화시켰다. 유기 층을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시킨 후, 진공 농축시켜서 생성물을 수득하였다. 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 362.
(4 S )-4-{2-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-일]에틸}-4,5- 다이하이드로 -1,3- 옥사졸 -2-아민
Figure pct00904
0℃에서 (2S)-2-아미노-4-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]부탄-1-올(110 mg, 0.3 mmol), 칼륨 아세테이트(90 mg, 0.91 mmol), 메탄올(8 mL) 및 물(2 mL)의 교반된 혼합물에 냉 메탄올(2 mL) 중의 사이아노젠 브로마이드(32.3 mg, 0.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 첨가 후, 생성 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에서 제거하여 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 40 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다(수율: 34.5%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 387. 1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.43(m, 3 H), 7.17 - 7.04(m, 4 H), 5.91(brs, 1 H), 4.84(s, 2 H), 4.21(t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.13(brs, 2 H), 3.87(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.77(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.01(brs, 2 H), 2.94 - 2.89(m, 1 H), 1.78(brs, 2 H), 1.72 - 1.67(m, 2 H).
실시예 132
N -(2- 아미노에틸 )-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-설 폰아마이 드 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00905
2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4- 티올
Figure pct00906
건조한 N,N-다이메틸포름아마이드(20 mL) 중의 2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀(2 g, 6.47 mmol) 및 나트륨 티오메톡사이드(2.4 g, 34 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각시키고, 휘발성 성분들을 감압하에서 증발시키고, 잔여물을 제공하고, 이를 30 mL의 냉수에 용해시키고, 20% 하이드로클로라이드 산으로 pH 4-5로 아르곤 하에서 산성화시켰다. 생성 용액을 냉 다이클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 다이클로로메탄 분획을 합치고, 냉수(30 mL × 2)로 세척한 후,　실온에서 감압하에서 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 사용하였다.
2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4- 설포닐 클로라이드
Figure pct00907
염소 가스를 -10℃에서 온도가 -5 내지 -10℃ 사이로 유지될 수 있는 속도로, 농축된 염산(17 mL) 중의 2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-티올(2 g, 6.5 mmol)의 고르게 교반된 용액에 통과시켰다. 30 분 후 염소의 통과를 멈추었다. 혼합물을 얼음(30 g)에 부은 후, 중탄산나트륨(4 g)을 소량 첨가하였다. 수득된 생성 혼합물을 냉 다이클로로메탄(30 mL × 3)으로 추출하였다. 다이클로로메탄 분획을 합치고, 냉수(20 mL)로 세척한 후, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 여과액을 다음 단계에 추가의 정제 없이 사용하였다.
N -(2- 아미노에틸 )-2-(1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -2- 벤즈아제핀 -2-일)퀴놀린-4-설 폰아마이 드 트라이플루오로아세테이트
Figure pct00908
얼음물 배스에서, 다이클로로메탄(20 mL) 중의 에탄-1,2-다이아민(500 mg, 8.3 mmol)의 용액에 냉 트라이에틸아민(5 방울)을 첨가한 후, 상기 제조된 다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-설포닐 클로라이드(400 mg, 0.9 mmol)의 용액을 천천히 첨가하였다. 밤새 교반시킨 후, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔여물을 분취용 HPLC로 정제하여 43.6 mg의 생성물을 수득하였다(수율: 12.2%). MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 397. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37 - 8.35(m, 1 H), 7.88 - 7.82(m, 2 H), 7.71(m, 1 H), 7.48 - 7.42(m, 2 H), 7.18 - 7.17(m, 3 H), 5.02(s, 2 H), 4.23(s, 2 H), 3.09 - 3.03(m, 6 H), 1.98(s, 2 H).
실시예 133-1
4-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-6- 메틸퀴놀린 -2-일}-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -1,4-벤 조다이 아제핀-2-온
Figure pct00909
4-(4- 클로로 -6- 메틸퀴놀린 -2-일)-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -1,4- 벤조다이아제핀 -2-온
Figure pct00910
2,4-다이클로로-6-메틸-퀴놀린(422 mg, 2 mmol), 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온(298 mg, 2 mmol) 및 n-부틸 알콜(15 mL)의 혼합물을 20 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 160℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 냉각시킨 후, 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔여물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄, 1:20)로 정제하여 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 338.
4-{4-[(2- 아미노에틸 )아미노]-6- 메틸퀴놀린 -2-일}-1,3,4,5- 테트라하이드로 -2 H -1,4-벤 조다이 아제핀-2-온
Figure pct00911
1,4-다이옥산(2 mL) 중의 4-(4-클로로-6-메틸퀴놀린-2-일)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온(60 mg, 1 mmol), [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(8.2 mg, 0.01 mmol), 비스(다이페닐포스피노)페로센(6 mg, 0.01 mmol) 및 나트륨 3급-부톡사이드(20 mg, 0.2 mmol)의 혼합물을 10 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 1시간 동안 120℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 진공 농축시켜서 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 생성물을 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 362. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64(s, 1 H), 7.44 - 7.40(m, 2 H), 7.28(dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.18(dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1 H), 7.09(dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1 H), 6.98(dd, J = 0.8, 8.0 Hz, 1 H), 6.00(s, 1 H), 4.87(s, 2 H), 4.72(s, 2 H), 3.40(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.95(t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.40(s, 3 H).
실시예 133-2
N -[6- 메틸 -2-(1,2,3,5- 테트라하이드로 -4 H -1,4- 벤조다이아제핀 -4-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2- 다이아민
Figure pct00912
표제 화합물을, 실시예 16-1과 유사하게, 1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온 대신에 2,3,4,5-테트라하이드로-1H-1,4-벤조다이아제핀(상업적으로 입수가능함)을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 348. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90(s, 1 H), 7.67(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.58(d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.42(d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.12(t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.88(t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.82(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.95(s, 1 H), 4.87(s, 2 H), 4.00(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.72(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.46(t, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.18(t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.49(s, 3 H).
실시예 134
N -[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민
Figure pct00913
메틸(2-사이아노페녹시)아세테이트
Figure pct00914
850 mL의 아세톤 중의 2-하이드록시벤조나이트릴(40 g, 0.34 mol) 및 칼륨 카보네이트(51.6 g, 0.374 mol)의 혼합물에 메틸 브로모아세테이트(51.7 g, 0.34 mol)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 고체를 여과시켜 없앴다. 여과액을 감압 하에서 농축시키고 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기 층을 물로 세척한 후, 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 메탄올 내에서 재결정화하여 40 g의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다.
4,5- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -3(2 H )-온
Figure pct00915
메틸(2-사이아노페녹시)아세테이트(40 g, 0.209 mol)의 메탄올 용액을 500 mL의 메탄올 중의 라니 니켈(80 g)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 수소 대기하에서 밤새 교반시켰다. 라니 니켈을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압하에서 농축시켜 잔여물을 제공하고, 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(메탄올/다이클로로메탄, 1:50)로 정제하여 23 g의 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 164.
2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀
Figure pct00916
600 mL의 에터 중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(15.2 g, 0.4 mol)의 현탁액에 60 mL의 테트라하이드로퓨란 중의 4,5-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-3(2H)-온(16.3 g, 0.1 mol)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 밤새 환류하에서 교반시키며 가열한 후, 물을 적가하여 반응물을 0℃에서 켄칭하였다, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 셀라이트 패드로 여과시켰다. 여과액을 감압 하에서 농축시킨 후, 염산 에틸 아세테이트 용액을 첨가하였다. 하이드로클로라이드를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 에터로 세척하고, 이후 진공 건조시켜 13.5 g의 생성물을 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 150.
4-(4- 클로로퀴놀린 -2-일)-2,3,4,5- 테트라하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀
Figure pct00917
2,4-다이클로로퀴놀린(198 mg, 0.1 mmol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀 하이드로클로라이드(186 mg, 0.1 mmol), 다이아이소프로필에틸아민(0.4 mL) 및 5 mL의 N-메틸-2-피롤리돈의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수로 희석시키고, 에틸 아세테이트(30 mL × 3)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, 염수로 세척하였다. 용매를 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에서 제거하고, 잔여물을 제공하여 이를 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 119 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 311.
N -[2-(2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤즈옥사제핀 -4(5 H )-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민
Figure pct00918
4-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤즈옥사제핀(100 mg, 0.32 mmol) 및 1.6 mL의 에탄-1,2-다이아민의 혼합물을 5 mL의 마이크로파 처리 병 내에서 3시간 동안 150℃에서 마이크로파 조사하에서 교반하며 가열시켰다. 혼합물을 진공 농축시키고, 잔여물을 제공하고, 이를 분취용 HPLC로 정제하여 31 mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 335. 1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61(s, 1 H), 7.90(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.60 - 7.51(m, 3 H), 7.23(brs, 2 H), 7.09 - 6.98(m, 2 H), 6.05(s, 1 H), 4.89(s, 2 H), 4.27(s, 2 H), 4.25(s, 2 H), 3.61(s, 2 H), 3.15(s, 2 H).
실시예 135-1
N -[(1- 아미노사이클로프로필 ) 메틸 ]-2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4-벤 조티아 제핀-4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00919
3급 -부틸(1-{[(2- 클로로 -6- 메틸퀴나졸린 -4-일)아미노] 메틸 } 사이클로프로필 )카바메이트
Figure pct00920
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 3급-부틸 [1-(아미노메틸)사이클로프로필]카바메이트(0.92 g, 4.9 mmol)의 용액에 트라이에틸아민(1.3 mL, 9.4 mmol)을 첨가한 후, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린(1.0 g, 4.7 mmol)을 실온에서 나누어 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반시킨 후, 수득된 생성 혼합물을 진공 농축시켜서 20 mL의 용매를 제거한 후, 물(200 mL)과 함께 격렬히 교반시켰다. 형성된 고체를 여과하여 수집하고, 물 및 에터로 세척한 후, 진공 건조시켜서 1.5 g의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다.
3급 -부틸 [({2-[2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸퀴나졸린 -4-일]아미노} 메틸 ) 사이클로프로필 ] 카바메이트
Figure pct00921
3급-부틸(1-{[(2-클로로-6-메틸퀴나졸린-4-일)아미노]메틸}사이클로프로필) 카바메이트(1.5 g, 4.1 mmol), 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드(0.82 g, 4.1 mmol) 및 에탄올(40 mL) 중의 촉매량의 암모늄 클로라이드의 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하며 가열시켰다. 반응 혼합물을 이후 실온으로 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 수집한 후, 에탄올로 세척하고, 진공 농축시켰다. 조 고체 물질(1.5 g)을 다이클로로메탄(50 mL) 내에 현탁시키고, 1 N의 수산화나트륨으로 염기성화시켰다. 유기 상을 분리시키고, 이를 다음 단계에 추가의 정제없이 바로 사용하였다.
(1-아미노- 사이클로프로필메틸 )-[2-(5,5- 다이옥소 -5,6,7,9- 테트라하이드로 - 5람다 ~6~- 티아 -8- 아자 - 벤조사이클로헵텐 -8-일)-6- 메틸 - 퀴나졸린 -4-일]-아민
Figure pct00922
상기 수득된 용액에 트라이플루오로아세트산(10 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응물을 나트륨 카보네이트의 포화된 수용액으로 켄칭하였다. 유기 층을 분리시키고, 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고 진공 농축시켰다. 잔여물을 메탄올로 교반시켰다. 생성된 백색 고체를 여과하여 수집하고, 진공 농축시켜 400 mg의 생성물을 백색 분말로서 수득하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.95 - 7.85(m, 2 H), 7.74(br. s., 2 H), 7.62(t, J = 7.00 Hz, 1 H), 7.47(t, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.35(dd, J = 8.53, 1.51 Hz, 1 H), 7.23(d, J = 7.78 Hz, 1 H), 5.07(br. s., 2 H), 4.44(br. s., 2 H), 3.32(s, 2 H), 2.35(s, 3 H), 2.04(s, 2 H), 0.52(d, J = 30.62 Hz, 4 H).
실시예 135-2
2-(1,1- 다이옥사이도 -2,3- 다이하이드로 -1,4- 벤조티아제핀 -4(5 H )-일)-6- 메틸 - N -(피 롤리 딘-3-일) 퀴나졸린 -4-아민
Figure pct00923
표제 화합물을, 반응식 70에 따라 실시예 135-1과 유사하게, 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 3급-부틸 [1-(아미노메틸)사이클로프로필]카바메이트, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 트라이플루오로아세트산 대신에 2,4-다이클로로-6-메틸퀴나졸린, 3급-부틸 3-아미노피롤리딘-1-카복실레이트, 2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드 및 트라이플루오로아세트산을 사용함으로써 제조하였다. MS 측정치(ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.92 - 7.82(m, 2 H), 7.78(br. s., 1 H), 7.69 - 7.56(m, 2 H), 7.48(t, J = 7.53 Hz, 1 H), 7.34(dd, J = 8.53, 1.25 Hz, 1 H), 7.22(d, J = 6.78 Hz, 1 H), 5.08(br. s., 2 H), 4.47(br. s., 2 H), 3.48 - 2.54(m, 7 H), 2.33(s, 3 H), 2.25 - 2.00(m, 1 H), 1.81 - 1.68(m, 1 H).
실시예 136
바이러스 세포 변성 효과(Viral cytopathic effect(CPE)) 분석: 화합물의 항-RSV 활성도를 측정하기 위하여, 10% 소 태아 혈청(FBS)을 포함하는 둘베코의 변성된 이글 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium(DMEM))에서 96-웰 플레이트를 웰 당 6x103 세포로 접종한다. 6일 이후에 대략 80 내지 90%의 세포 변성 효과를 제공하기 위해, 다음날, 웰 당 200 μL의 총 부피의 계대 절반-로그(half-log) 희석된 화합물의 존재하에서, 충분한 RSV 긴 균주(long strain)(ATCC)로 세포를 감염시킨다. 6일 후, 셀 카운팅 키트-8(도진도 몰레큘러 테크놀로지스(Dojindo Molecular Technologies))를 이용하여 세포의 생존능을 분석한다. 50% 유효 농도(EC50)를 결정하기 위해 450 nm에서의 흡광도 및 630 nm에서의 기준치를 측정한다.
본 발명의 화합물들을 그들의 항-RSV 활성 및 본원에 기술된 활성화에 대해 시험하였다. 실시예의 화합물들을 상기 시험으로 시험하였으며, 약 0.0001 μM 내지 약 10 μM의 EC50을 갖는 것으로 확인되었다. 화학식(I)의 특정 화합물은 약 0.0001 μM 내지 약 1 μM의 EC50를 갖는 것으로 확인되었다. 화학식(I)의 추가의 특정 화합물은 약 0.0001 μM 내지 약 0.1 μM의 EC50를 갖는 것으로 확인되었다.
CPE 분석의 결과가 표 1에 제공되어 있다.
표 1:
Figure pct00924
Figure pct00925
Figure pct00926

Figure pct00927
Figure pct00928
실시예 A
화학식(I)의 화합물은 공지된 방법으로 하기 조성의 정제의 생산을 위한 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00929
실시예 B
화학식(I)의 화합물은 공지된 방법으로 하기 조성의 캡슐의 생산을 위한 활성 성분으로서 사용될 수 있다:
Figure pct00930

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 입체이성질체:
    Figure pct00931
    (I)
    상기 식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬이고;
    R3는 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소, 또는 C1 - 6알킬이고;
    R5는 수소, 또는 할로겐이고;
    R6은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 카복시, 모폴리닐, 또는 4-C0 - 6알킬피페라진-1-일이고;
    R7은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노카보닐, 다이C1 - 6알킬아미노카보닐, C1 - 6알킬설포닐, 페녹시, 또는 하이드록시(CH2)2 -6-O-이고;
    R8은 수소, 할로겐, 또는 C1 - 6알콕시이고;
    R9는 수소, C1 - 6알킬, 또는 =O이고;
    R10은 수소, 또는 =O이고, 단, R9 및 R10이 동시에 =O가 아니고;
    A는 질소, 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, C1 -6알콕시(CH2)1 -6-O-, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, C1 - 6알킬설피닐, C1 - 6알킬설포닐, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 C1- 6알킬, 카복시, C1 - 6알콕시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸, -CH(하이드록시) C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬설파닐이고;
    X는 -CH2-, -O-, -NH-, -CF2-, -C(C1 - 6알킬)(OH)-, -S-, -C(=O)-, -C(=NOC0 - 6알킬)-, -S(=O)-, -S(O2)- 또는 -S(=O)(NH)-이고;
    Y는 -CH-, 또는 질소이고;
    Q는 수소; 할로겐; 비치환되거나 아미노 또는 하이드록시로 1회 또는 2회 치환된 C1 - 6알킬(단, 2회의 치환이 동일한 탄소 상에서 일어나지 않음); 아미노(CH2)2 -6아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일(CH2)1 -6; 카복시(CH2)1 -6; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 피페리딘-4-일옥시; 아미노(CH2)2 -6-O-; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 -6알킬, 또는 하이드록시(CH2)2 -6이고, 다른 하나는 {1-[아미노(CH2)0 -6]-3,3-다이플루오로사이클로부틸}(CH2)1-6; 구아니디노(CH2)2 -6; (S-C1 - 6알킬설폰이미도일)(CH2)2-6; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; {3-[아미노(CH2)0 -6]테트라하이드로퓨란-3-일}(CH2)1-6; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; C0 -6알킬(옥세탄일)N(CH2)2-6; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 -6플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 - 6설파닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)0 -6카보닐(CH2)0 -6;　아미노사이클로알킬(CH2)0 -6; 2-아미노다이하이드로옥사졸-4-일(CH2)1 -6; 2-아미노다이하이드로옥사졸-5-일(CH2)1 -6; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 아미노페닐; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일(CH2)1 -6; 아제티딘-2-일(CH2)1 -6; 아제티딘-3-일(CH2)0 -6; 아제티디닐카보닐; C1 - 6알콕시(CH2)2-6; C1 - 6알콕시(CH2)2- 6아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬; C1 -6알킬아미노(CH2)2 -6; C1 - 6알킬아미노카보닐(CH2)0-6; C1 - 6알킬아미노옥세탄일(CH2)1-6; C1 -6알킬카보닐; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)1- 6옥세탄일(CH2)0-6; C1 -6알킬설피닐(CH2)2 -6; C1 - 6알킬설포닐; 카복시(CH2)1 -6; 사이아노(CH2)1 -6; 다이C1 -6알킬아미노(CH2)2 -6; 다이C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이플루오로메틸(CH2)1 -6아미노(CH2)2 -6; 수소; 하이드록시(CH2)2 -10; 하이드록시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)1 - 6카보닐; 하이드록시(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 하이드록시(CH2)1 -6옥세탄일(CH2)0 -6; 하이드록시사이클로알킬; 이속사졸릴; 모폴린-2-일(CH2)1 -6; 모폴린-4-일(CH2)2 -6; 옥세탄일(CH2)0 -6; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐(CH2)0 - 6아미노옥세탄일(CH2)1-6; 페닐카보닐; 피페라진일(CH2)2 -6; 피페리딘-1-일(CH2)2 -6; 피페리딘-2-일(CH2)1 -6; 피페리딘-3-일(CH2)0 -6; 피페리딘-4-일(CH2)0-6; 피페리딘일카보닐; 피라진일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진일카보닐; 피리딘일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘일아미노(CH2)2 -6; 비치환되거나 또는 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 또는 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일(CH2)1 -6; 피롤리딘일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일(CH2)2 -6; 트라이플루오로메틸카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 트라이플루오로메틸설포닐;
    Figure pct00932
    (이때 R14는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R15는 하이드록시, C1 - 6알킬, 하이드록시(CH2)1 -6 또는 아미노이고, R16은 C1 - 6알킬, 트라이플루오로메틸, 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 아미노카복시 또는 카복시(CH2)1 -6임);
    Figure pct00933
    (이때 R17은 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R18은 하이드록시(CH2)1 -6 또는 C1 - 6알킬이고; R19는 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 카복시 또는 아미노카복시(CH2)0 -6임); 또는
    Figure pct00934
    (이때 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R21은 C1 - 6알킬이고; R22는 C1 - 6알콕시 또는 아미노임)이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, C1 - 6알킬피페라진일, 및 아미노(CH2)1 -6로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 및 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형(spiral) 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
    R2는 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
    R3는 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R5는 수소이고;
    R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 모폴리닐 또는 4-C0 - 6알킬피페라진-1-일이고;
    R7은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 페녹시 또는 하이드록시(CH2)2 -6-O-이고;
    R8은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알콕시이고;
    R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R10은 수소이고;
    A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 사이클로알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, C1 - 6알콕시(CH2)1-6-O-, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, C1 - 6알킬설피닐, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 C1- 6알킬, 카복시, C1 - 6알콕시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸, -CH(하이드록시) C1 - 6알킬, 또는 C1 - 6알킬설파닐이고;
    X는 S, S=O, SO2 또는 S(O)NH이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 비치환되거나 아미노로 1회 치환된 C1 - 6알킬; 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 카복시(CH2)1 -6; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 피페리딘-4-일옥시; 아미노(CH2)2 -6-O-; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)2 -6이고, 다른 하나는 {1-[아미노(CH2)0 -6]-3,3-다이플루오로사이클로부틸}(CH2)1-6; (S-C1-6알킬설폰이미도일)(CH2)2-6; {3-[아미노(CH2)0 -6]테트라하이드로퓨란-3-일}(CH2)1-6; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; C0 -6알킬(옥세탄일)N(CH2)2-6; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)0 - 6카보닐(CH2)0-6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 -6플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 - 6설파닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)(CH2)1-6; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)(CH2)1-6; 아미노페닐; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일(CH2)1 -6; 아제티딘-2-일(CH2)1 -6; 아제티딘-3-일(CH2)0 -6; 아제티딘-3-일카보닐; C1 - 6알콕시(CH2)2-6; C1 -6알콕시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 -6알킬아미노옥세탄일(CH2)1 -6; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬아미노카보닐(CH2)0-6; C1 -6알킬카보닐아미노(CH2)2 -6; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)1- 6옥세탄일(CH2)0-6; C1 - 6알킬설피닐(CH2)2-6; C1-6알킬설포닐; 카복시(CH2)1 -6; 사이아노(CH2)1 -6; 다이C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; 다이C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이플루오로메틸(CH2)1 - 6아미노(CH2)2-6; 수소; 하이드록시(CH2)2 -10; 하이드록시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2 -6; 하이드록시(CH2)1 - 6카보닐; 하이드록시(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 하이드록시(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 4-하이드록시사이클로헥실; 이속사졸-3-일; 모폴린-2-일(CH2)1 -6; 모폴린-4-일(CH2)2 -6; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일(CH2)0 -6; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐(CH2)0 - 6아미노옥세탄일(CH2)1-6; 페닐카보닐; 피페라진일(CH2)2 -6; 피페리딘-1-일(CH2)2 -6; 피페리딘-2-일(CH2)1-6; 피페리딘-3-일(CH2)0 -6; 피페리딘-4-일(CH2)0 -6; 피페리딘일카보닐; 피라진일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진일카보닐; 피리딘일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘일아미노(CH2)2 -6; 비치환되거나 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일(CH2)1 -6; 피롤리딘일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일(CH2)2 -6; 트라이플루오로메틸카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 트라이플루오로메틸설포닐;
    Figure pct00935
    (이때 R14는 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R15는 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 아미노이고; R16은 C1 - 6알킬, 트라이플루오로메틸, 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 아미노카보닐 또는 카복시(CH2)1 -6임);
    Figure pct00936
    (이때 R17은 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R18은 하이드록시(CH2)1 -6 또는 C1 -6알킬이고; R19는 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 카복시 또는 아미노카보닐(CH2)0 -6)이고; 또는
    Figure pct00937
    (이때 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R21은 C1 - 6알킬이고; R22는 C1 - 6알콕시 또는 아미노임)이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, C1 - 6알킬피페라진일, 및 아미노(CH2)1 -6로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일, 및 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1, R2 또는 R3는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    R5는 수소이고;
    R6는 수소, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 모폴리닐 또는 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일이고;
    R7는 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 에톡시, 하이드록시에톡시 또는 페녹시이고;
    R8는 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;
    R9는 수소 또는 메틸이고;
    R10은 수소이고;
    A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 사이클로프로필, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 메톡시에톡시, 다이플루오로메톡시, 사이아노, 나이트로, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시에톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 중수소 함유 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸, 메틸CH(하이드록시)- 또는 메틸설포닐이고;
    X는 S, S=O, SO2 또는 S(O)NH이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 아미노에톡시; 아미노에틸아미노설포닐; 아미노프로필; 카복시에틸; 메틸; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 피페리딘-4-일옥시; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이고, 다른 하나는 아미노부틸; 아미노카보닐에틸; 아미노카보닐메틸; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; 아미노데실; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)메틸; 아미노에톡시에틸; 아미노에틸; 아미노에틸카보닐; 아미노에틸플루오로메틸메틸; 아미노에틸설파닐에틸; 아미노에틸설포닐에틸; 아미노헵틸; 아미노헥실; 아미노메틸카보닐; (1-아미노메틸-3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 아미노메틸플루오로메틸에틸; 아미노메틸플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일; 아미노메틸옥세탄일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노노닐; 아미노옥틸; 아미노옥세탄일에틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노펜틸; 아미노페닐; 아미노프로필; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일메틸; 3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일메틸; 아제티딘-3-일; 아제티딘-3-일카보닐; 아제티딘-2-일메틸; 아제티딘-3-일메틸; 카복시에틸; 카복시메틸; 사이아노에틸; 다이플루오로메틸메틸아미노에틸; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 다이메틸아미노카보닐; 다이메틸아미노에틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; 에틸; 에틸아미노카보닐; 에틸아미노에틸; 에틸아미노옥세탄일메틸; 에틸 (옥세탄일)아미노에틸; 수소; 4-하이드록시사이클로헥실; 하이드록시에틸; 하이드록시에틸아미노에틸; 하이드록시에틸옥세탄일; 하이드록시메틸카보닐; 하이드록시메틸옥세탄일메틸; 하이드록시노닐; 하이드록시프로필; 이속사졸-3-일; 메톡시에틸; 메톡시에틸아미노에틸; 메틸; 메틸아미노카보닐메틸; 메틸아미노에틸; 메틸카보닐; 메틸카보닐아미노에틸; 메틸카보닐아미노메틸옥세탄일메틸; 메틸카보닐아미노프로필; 메틸설피닐에틸; 2-(S-메틸설폰이미도일)에틸; 메틸설포닐; 모폴린-4-일에틸; 모폴린-2-일메틸; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일; 옥세탄일아미노에틸; 옥세탄일아미노프로필; 옥세탄일메틸; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘-4-일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐카보닐; 페닐메틸아미노옥세탄일메틸; 피페라진-1-일에틸; 피페리딘-2-일카보닐; 피페리딘-3-일카보닐; 피페리딘-4-일카보닐; 피페리딘-3-일; 피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일에틸; 피페리딘-2-일메틸; 피라진-2-일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진-3-일카보닐; 피리딘-2-일메틸카보닐; 피리딘-2-일아미노에틸; 피리딘-2-일카보닐; 피리딘-3-일카보닐; 비치환되거나 플루오로로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 메톡시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일메틸; 피롤리딘-2-일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일에틸; 트라이플루오로메틸설포닐; 트라이플루오로메틸카보닐아미노메틸옥세탄일;
    Figure pct00938
    (이때 R14는 수소 또는 메틸이고; R15는 하이드록시, 메틸 또는 아미노이고; R16은 메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 아미노카보닐 또는 카복시메틸임);
    Figure pct00939
    (이때 R17은 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R18는 하이드록시메틸 또는 메틸이고; R19는 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시, 아미노카보닐 또는 아미노카보닐메틸임); 또는
    Figure pct00940
    (R20은 수소 또는 메틸이고; R21은 메틸 또는 에틸이고; R22는 메톡시 또는 아미노임)이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 플루오로, 메틸, 메톡시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, 메틸피페라진일 및 아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
    A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
    X는 S이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노(CH2)2 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)0 - 6옥세탄일(CH2)1-6 또는 수소이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노에 의해 1회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
    A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 클로로 또는 메틸이고;
    Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노에틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일메틸; 아미노옥세탄일메틸 또는 수소이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노에 의해 1회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
    A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 메틸 또는 카복시이고;
    X는 S=O이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 아미노(CH2)2 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노옥세탄일(CH2)1 -6; 하이드록시(CH2)2 -10; 페닐(CH2)1 - 6아미노옥세탄일(CH2)1-6; 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 또는
    Figure pct00941
    (이때 R14는 수소이고, R15는 하이드록시이고, R16은 하이드록시(CH2)1 -6임)이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로겐, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 수소이고;
    A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 클로로, 메틸, 하이드록시메틸, 중수소 함유 메틸 또는 카복시이고;
    Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중의 하나는 수소이고, 다른 하나는 아미노에틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일; 아미노메틸옥세탄일메틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노프로필; 하이드록시에틸; 페닐메틸아미노옥세탄일메틸; 플루오로로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 또는
    Figure pct00942
    (이때 R14는 수소이고, R15는 하이드록시이고, R16은 하이드록시메틸임)이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로겐, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알킬이고;
    R4는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R5는 수소이고;
    R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시, 모폴리닐 또는 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일이고;
    R7은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, 또는 페녹시이고;
    R8은 수소, 할로겐 또는 C1 - 6알콕시이고;
    R9는 수소 또는 C1 - 6알킬이고;
    R10은 수소이고;
    A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, C1 - 6알콕시(CH2)1-6-O-, 다이플루오로메톡시, 나이트로, 사이클로알킬, 사이아노, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시(CH2)2 -6-O-, C1 - 6알킬설파닐, C1 - 6알킬설피닐, 하이드록시(CH2)1 -6, 중수소 함유 메틸, 카복시, C1 - 6알콕시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸 또는 메틸CH(하이드록시)-이고;
    X는 SO2이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 아미노(CH2)2 -6-O-; 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 비치환되거나 아미노로 1회 치환된 C1 - 6알킬; 카복시(CH2)1 -6; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 피페리딘-4-일옥시; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)2-6이고; 다른 하나는 {1-[아미노(CH2)0 -6]-3,3-다이플루오로사이클로부틸}(CH2)1-6; (S-C1 - 6알킬설폰이미도일)(CH2)2-6; 3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일(CH2)1 -6; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; C0 - 6알킬(옥세탄일)N(CH2)2-6; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)1 - 6카보닐; 아미노카보닐(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 -6다이플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6다이플루오로메틸다이플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6플루오로메틸(CH2)1-6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; 아미노(CH2)0 -6옥세탄일(CH2)1 -6; 아미노(CH2)2 - 6설파닐(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)(CH2)1-6; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일) (CH2)1-6; 아미노페닐; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일(CH2)1 -6; 아제티딘-2-일(CH2)1 -6; 아제티딘-3-일(CH2)0 -6; 아제티딘-3-일카보닐; C1 - 6알콕시(CH2)2-6; C1 -6알콕시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 -6알킬아미노옥세탄일(CH2)1 -6; C1 - 6알킬카보닐; C1 - 6알킬카보닐아미노(CH2)2-6; C1 -6알킬카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)0-6; C1 - 6알킬설피닐(CH2)2-6; C1 - 6알킬설포닐; 카복시(CH2)1 -6; 사이아노(CH2)1 -6; C1 - 6알킬아미노카보닐(CH2)0-6; 다이C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; 다이C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이플루오로메틸(CH2)1 - 6아미노(CH2)2-6; 수소; 하이드록시(CH2)2 -10; 하이드록시(CH2)2 - 6아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)1 - 6카보닐; 하이드록시(CH2)1 -6옥세탄일(CH2)0 -6; 4-하이드록시사이클로헥실; 이속사졸-3-일; 모폴린-2-일(CH2)1 -6; 모폴린-4-일(CH2)2 -6; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일(CH2)0 -6; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘-4-일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐(CH2)1 -6아미노옥세탄일(CH2)1 -6; 페닐카보닐; 피페라진일(CH2)2 -6; 피페리딘-1-일(CH2)2 -6; 피페리딘-2-일(CH2)1-6; 피페리딘-3-일(CH2)0 -6; 피페리딘-4-일(CH2)0 -6; 피페리딘-2-일카보닐; 피페리딘-3-일카보닐; 피페리딘-4-일카보닐; 피라진-2-일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진-3-일카보닐; 피리딘-2-일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘-3-일(CH2)0 - 6카보닐; 피리딘-2-일아미노(CH2)2 -6; 비치환되거나 할로겐으로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 C1 - 6알콕시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일(CH2)1 -6; 피롤리딘-2-일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일(CH2)2 -6; 트라이플루오로메틸카보닐아미노(CH2)1 - 6옥세탄일; 트라이플루오로메틸설포닐;
    Figure pct00943
    (이때 R14는 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R15는 하이드록시, C1 - 6알킬 또는 아미노이고; R16은 C1 - 6알킬, 트라이플루오로메틸, 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 아미노카보닐 또는 카복시(CH2)1 -6임);
    Figure pct00944
    R17은 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R18은 하이드록시(CH2)1 -6 또는 C1 - 6알킬이고; R19는 하이드록시(CH2)1 -6, 아미노(CH2)1 -6, 카복시 또는 아미노카보닐(CH2)0 -6임); 또는
    Figure pct00945
    (이때 R20은 수소 또는 C1 - 6알킬이고; R21은 C1 - 6알킬이고; R22는 C1 - 6알콕시 또는 아미노임)이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, C1 - 6알킬피페라진일 및 아미노(CH2)1 -6로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 8 항에 있어서,
    R1, R2, 및 R3는 수소, 플루오로, 클로로 또는 메틸이고;
    R4는 수소 또는 메틸이고;
    R5는 수소이고;
    R6는 수소, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 모폴리닐 또는 4-(프로판-2-일)피페라진-1-일이고;
    R7은 수소, 플루오로, 클로로, 메틸, 메톡시, 하이드록시에톡시, 또는 페녹시이고;
    R8은 수소, 플루오로 또는 메톡시이고;
    R9은 수소 또는 메틸이고;
    R10은 수소이고;
    A는 질소 또는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 메톡시에톡시, 다이플루오로메톡시, 나이트로, 사이클로프로필, 사이아노, 아미노, 비닐, 아세틸레닐, 아미노카보닐, 하이드록시에톡시, 메틸설파닐, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 중수소 함유 메틸, 카복시, 메톡시카보닐, 하이드록시, 다이플루오로메틸 또는 메틸CH(하이드록시)-이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 아미노에톡시; 아미노에틸아미노설포닐; 아미노프로필; 카복시에틸; 메틸; 페닐설포닐; 피페리딘-4-일-카보닐; 피페리딘-4-일옥시; 1H-피라졸-3-일; 피롤리딘-3-일옥시; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이고, 다른 하나는 아미노부틸; 아미노카보닐에틸; 아미노카보닐메틸; 1-아미노사이클로부틸메틸; 2-아미노사이클로헥실; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 1-아미노사이클로헥실메틸; 2-아미노사이클로펜틸; 1-아미노사이클로프로필에틸; 1-아미노사이클로프로필메틸; 아미노데실; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일)메틸; (2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-4-일)메틸; 아미노에톡시에틸; 아미노에틸; 아미노에틸카보닐; 아미노에틸플루오로메틸메틸; 아미노에틸설파닐에틸; 아미노에틸설포닐에틸; 아미노헵틸; 아미노헥실; 아미노메틸카보닐; (1-아미노메틸-3,3-다이플루오로사이클로부틸)메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸다이플루오로메틸메틸; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; (2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 아미노메틸플루오로메틸에틸; 아미노메틸플루오로메틸메틸; 아미노메틸옥세탄일; 아미노메틸옥세탄일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노노닐; 아미노옥틸; 아미노옥세탄일에틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노펜틸; 아미노페닐; 아미노프로필; 4-아미노테트라하이드로피란-4-일메틸; 3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일메틸; 아제티딘-3-일; 아제티딘-3-일카보닐; 아제티딘-2-일메틸; 아제티딘-3-일메틸; 카복시에틸; 카복시메틸; 사이아노에틸; 다이플루오로메틸메틸아미노에틸; 4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일; 다이메틸아미노카보닐; 다이메틸아미노에틸; (1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸; 에틸; 에틸아미노카보닐; 에틸아미노에틸; 에틸아미노옥세탄일메틸; 에틸 (옥세탄일)아미노에틸; 수소; 4-하이드록시사이클로헥실; 하이드록시에틸; 하이드록시에틸아미노에틸; 하이드록시에틸옥세탄일; 하이드록시메틸카보닐; 하이드록시메틸옥세탄일메틸; 하이드록시노닐; 하이드록시프로필; 이속사졸-3-일; 메톡시에틸; 메톡시에틸아미노에틸; 메틸; 메틸아미노카보닐메틸; 메틸아미노에틸; 메틸카보닐; 메틸카보닐아미노에틸; 메틸카보닐아미노메틸옥세탄일메틸; 메틸카보닐아미노프로필; 메틸설피닐에틸; 2-(S-메틸설폰이미도일)에틸; 메틸설포닐; 모폴린-4-일에틸; 모폴린-2-일메틸; 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥트-8-일; 옥세탄일; 옥세탄일아미노에틸; 옥세탄일아미노프로필; 옥세탄일메틸; N-옥세탄일피롤리딘-3-일; 옥소-피롤리딘-4-일카보닐; 페닐아미노카보닐; 페닐카보닐; 페닐메틸아미노옥세탄일메틸; 피페라진-1-일에틸; 피페리딘-2-일카보닐; 피페리딘-3-일카보닐; 피페리딘-4-일카보닐; 피페리딘-3-일; 피페리딘-4-일; 피페리딘-1-일에틸; 피페리딘-2-일메틸; 피라진-2-일카보닐; 피라졸-3-일; 피리다진-3-일카보닐; 피리딘-2-일메틸카보닐; 피리딘-2-일아미노에틸; 피리딘-2-일카보닐; 피리딘-3-일카보닐; 비치환되거나 플루오로로 4-치환된 피롤리딘-3-일; 비치환되거나 하이드록시 또는 메톡시로 3-치환된 피롤리딘-4-일; 피롤리딘-2-일메틸; 피롤리딘-2-일카보닐; 테트라하이드로퓨란-3-일; 테트라하이드로피란-4-일; 테트라졸일에틸; 트라이플루오로메틸설포닐; 트라이플루오로메틸카보닐아미노메틸옥세탄일;
    Figure pct00946
    (이때, R14는 수소 또는 메틸이고; R15는 하이드록시, 메틸 또는 아미노이고; R16은 메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 아미노메틸, 아미노카보닐 또는 카복시메틸이고;
    Figure pct00947
    (이때 R17은 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R18은 하이드록시메틸 또는 메틸이고; R19는 하이드록시메틸, 아미노메틸, 카복시, 아미노카보닐 또는 아미노카보닐메틸임); 또는
    Figure pct00948
    (이때 R20은 수소 또는 메틸이고; R21은 메틸 또는 에틸이고; R22는 메톡시 또는 아미노이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 플루오로, 메틸, 메톡시, 젬다이메틸, 아미노, 아미노카보닐, 하이드록시, 옥세탄일아미노, 메틸피페라진일 및 아미노메틸로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 모폴리닐, 아제티디닐, 다이아제파닐 또는 옥소피롤리딘일 고리를 형성할 수 있고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 아미노로 추가 치환될 수 있는, 2-옥사-6-아자-스피로[3.4]옥탄-6-일, 2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온-5-일, (4aS,7aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일, 4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-5-일, 2-아자-바이사이클로[2.1.1]헥산-2-일 또는 3-아자-바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일로부터 선택된 나선형 고리 또는 가교 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 수소이고;
    A는 -C-R11(이때 R11은 C1 - 6알킬)이고;
    X는 S(O)NH이고;
    Y는 -CH-이고;
    Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 아미노(CH2)2 -6이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 10 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, 및 R10은 수소이고;
    A는 -C-R11이고, 이때 R11은 메틸이고;
    Q는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소이고; 다른 하나는 아미노에틸이고;
    R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 아미노 및 하이드록시 중에서 선택된 기에 의해 2회 치환될 수 있는 피롤리딘일 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(9-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-클로로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노테트라하이드로퓨란-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(4-아미노테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥트-8-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(3-아미노옥세탄-3-일)에틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(5-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-아민;
    N-[(1-아미노사이클로헥실)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(8-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(7-플루오로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-({[2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)옥세탄-3-일]메틸}아세트아마이드;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(8-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    [3-({[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)옥세탄-3-일]메탄올;
    (2S)-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    (2R)-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    N-{[1-(아미노메틸)-3,3-다이플루오로사이클로부틸]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    트랜스-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,3-다이아민;
    (3R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,4-다이메틸피롤리딘-3-올;
    시스 -N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,4-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    [4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]메탄올;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N~1~-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-4-일메틸)퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]헵탄-1,7-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-메틸에탄-1,2-다이아민;
    N'-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N,6-다이메틸퀴놀린-4-아민 트라이플루오로아세테이트;
    (3S,4S)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3,4-다이올;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민;
    4-[4-(1,4-다이아제판-1-일)-6-메틸퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-에틸에탄-1,2-다이아민;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-4-일)퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-3-일)퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피페리딘-2-일메틸)퀴놀린-4-아민;
    2-[(2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에틸)아미노]에탄올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2,2,3,3-테트라플루오로부탄-1,4-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(2-메톡시에틸)에탄-1,2-다이아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-메틸피롤리딘-3-올;
    N-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(옥세탄-3-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[(3R)-테트라하이드로퓨란-3-일]퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(옥세탄-3-일메틸)퀴놀린-4-아민;
    N-[(1-아미노사이클로부틸)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]펜탄-1,5-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]헥산-1,6-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-1,1,1-트라이플루오로메탄설폰아마이드 하이드로클로라이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피리다진-3-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]벤즈아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아세트아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-3-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-4-카복스아마이드;
    3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-1,1-다이메틸우레아;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(1,2-옥사졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(~2~H_3_)메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    1-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
    N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-[2-(1,1-다이옥사이도티오모폴린-4-일)에틸]-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
    N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
    N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
    4-[6-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    1-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올;
    (2S)-N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
    (2R)-N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7,8-다이플루오로-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-(2,2-다이플루오로에틸)-N'-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}옥세탄-3-에탄올;
    N-{[3-(아미노메틸)티에탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-(4,5-다이하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    트랜스-4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}사이클로헥산올;
    (2S)-2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
    트랜스-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-메톡시피롤리딘-3-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀+D154-4(5H)-일)-N-[트랜스-4-메톡시피롤리딘-3-일]-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    4-{4-[(4 aS,7 aR)-헥사하이드로피롤로[3,4-b][1,4]옥사진-6(2H)-일]-6-메틸퀴놀린-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    (3R,4R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-(4-메틸피페라진-1-일)피롤리딘-3-올;
    N-{2-[(2-아미노에틸)설파닐]에틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    1-{1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-4-일}메탄아민;
    2-{[2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    4-[6-메틸-4-(모폴린-4-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(피페리딘-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
    1-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-플루오로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[7-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[8-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[5-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2,2-다이메틸프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
    N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄-1,4-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-나이트로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7,8-다이플루오로-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-(2-메톡시에틸)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-4-아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]피롤리딘-3-아민;
    N-[6-(다이플루오로메틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-에틸퀴놀린-4-아민;
    2-{[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    N-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-N'-메틸에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(메틸설파닐)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[6-브로모-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    {4-[(2-아미노에틸)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}메탄올;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,3-다이올;
    2,2'-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]이미노}다이에탄올;
    4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-3-하이드록시부탄산;
    1-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판-2-올;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(모폴린-4-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]아미노}에탄올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]노난-1,9-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]데칸-1,10-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]옥탄-1,8-다이아민;
    9-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}노난-1-올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]옥탄-1,8-다이아민;
    시스 -4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-L-알라닌;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]벤젠-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]벤젠-1,4-다이아민;
    (3S)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    (3R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    트랜스-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로펜탄-1,2-다이아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-3-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N,N,6-트라이메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[6-(다이플루오로메톡시)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메톡시퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-8-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-5-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-7-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-플루오로퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    (+)-N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민;
    (-)-N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    2,2-다이플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    트랜스-4-아미노-1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    (1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-6-아민;
    트랜스-4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
    트랜스-1-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
    트랜스-4-아미노-1-[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    트랜스-1-[6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
    2-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-아민;
    2-(8-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    2-(7-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1-아미노사이클로프로필)에틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(모폴린-2-일메틸)퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-메틸에탄-1,2-다이아민;
    N-(아제티딘-2-일메틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(1-아미노사이클로프로필)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-(아제티딘-3-일)-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    6-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-8-아민;
    트랜스-4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-1,6-나프티리딘-4-일]피롤리딘-3-올;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
    N-(아제티딘-3-일)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아제티딘-3-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프롤린아마이드;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    트랜스-4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}피롤리딘-3-올;
    트랜스-4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}피롤리딘-3-올;
    시스 -4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}피롤리딘-3-올;
    N-[트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-올;
    2-({4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}옥시)에탄올;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(2-메톡시에톡시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(피리딘-2-일옥시)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    3-{[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    3-{[2-(8-클로로-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    3-{[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    3-{[6-메틸-2-(5-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-[7-(모폴린-4-일)-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-{1,1-다이옥사이도-7-[4-(프로판-2-일)피페라진-1-일]-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일}-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    3-{[4-(4-아미노퀴놀린-2-일)-1,1-다이옥사이도-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-일]옥시}프로판-1-올;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-8-페녹시-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N~3~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌아마이드;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}부탄아마이드;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판아마이드;
    N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-L-알라닌아마이드;
    N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신아마이드;
    N~2~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-메틸글리신아마이드;
    (2S)-2-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
    (2R)-2-아미노-3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
    N-[(2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[(2-아미노-5-메틸-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[(4R)-2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[(4S)-2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    시스 -5-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,5,6,6a-테트라하이드로-3aH-피롤로[3,4-d][1,3]옥사졸-2-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]글리신아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸알라닌아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]알라닌아마이드;
    2-아미노-N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메톡시-2-메틸프로판아마이드;
    N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4,4,4-트라이플루오로부탄-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-베타-알라닌아마이드;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-N-{[3-(에틸아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[1-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-일]퀴놀린-4-아민;
    N'-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-에틸-N-(옥세탄-3-일)에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(옥세탄-3-일)프로판-1,3-다이아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-(옥세탄-3-일)피롤리딘-3-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(옥세탄-3-일)에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-(피리딘-2-일)에탄-1,2-다이아민;
    (4R)-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-하이드록시피롤리딘-2-온;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아마이드;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피리딘-3-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피페리딘-2-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-(피리딘-2-일)아세트아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]메탄설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피라진-2-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-하이드록시아세트아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피리딘-2-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아제티딘-2-카복스아마이드;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-페닐우레아;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-에틸우레아;
    N-[6-사이클로프로필-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카보나이트릴;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에테닐퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에티닐퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-{[3-(벤질아미노)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    2-플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    2,2-다이플루오로-N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}에탄올;
    2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    N-[(1-아미노사이클로부틸)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    (-)-N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴나졸린-4-아민;
    (+)-N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-메틸-2-[1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일]퀴나졸린-4-아민;
    N~4~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-플루오로부탄-1,4-다이아민;
    N~1~-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2-플루오로부탄-1,4-다이아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    트랜스-4-플루오로-1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-아민;
    N-(아제티딘-3-일)-6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일) 퀴나졸린-4-아민;
    N-(2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에틸)아세트아마이드;
    N-{[3-({[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}메틸)옥세탄-3-일]메틸}아세트아마이드;
    N-(3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로필)아세트아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아세트아마이드;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-메틸피롤리딘-3-아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(9-메톡시-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    4-(4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-7-올 1,1-다이옥사이드;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}-2-메틸프로판-1,2-다이올;
    4-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}부탄-1,3-다이올;
    N-[6-메틸-2-(2-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-6-메틸-2-(2-메틸-1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[(3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}옥세탄-3-일)메틸]-2,2,2-트라이플루오로아세트아마이드;
    N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    2-(아미노메틸)-2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,3-다이올;
    4-아미노-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-2-온;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(메틸설피닐)에틸]퀴놀린-4-아민;
    N-{2-[(2-아미노에틸)설포닐]에틸}-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1-이미노-1-옥사이도-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(S-메틸설폰이미도일)에틸]퀴놀린-4-아민;
    트랜스-4-아미노-1-[2-(1-이미노-1-옥사이도-1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1람다~4~,4-벤조티아제핀-4-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    트랜스-1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-4-플루오로피롤리딘-3-아민;
    1-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-카복스아마이드;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-(메틸설피닐)퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복스아마이드;
    1-{4-[(3-아미노프로필)아미노]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일}에탄올;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판나이트릴;
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-[2-(1H-테트라졸-5-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
    N~4~-(2-아미노에틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4,6-다이아민;
    5-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-옥사-5,7-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-온;
    3-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    3-{[6-클로로-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)-6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    N-(트랜스-4-플루오로피롤리딘-3-일)-6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    1-[6-메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-일]피롤리딘-3-아민;
    N-(아제티딘-3-일)-6-메틸-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    (4R)-4-{2-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에틸}-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-2-아민;
    3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-에틸퀴놀린-4-일]프로판산;
    3-[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1-아민;
    2-{[2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]옥시}에탄아민;
    4-[6-메틸-4-(피롤리딘-3-일옥시)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    4-[6-메틸-4-(피페리딘-4-일옥시)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    4-(4,6-다이메틸퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    [2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-일](피페리딘-4-일)메탄온;
    4-[6-메틸-4-(1H-피라졸-3-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    4-[6-메틸-4-(페닐설포닐)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀 1,1-다이옥사이드;
    N-(2-아미노에틸)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴놀린-4-설폰아마이드;
    메틸 4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실레이트;
    4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-카복실산;
    [4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴놀린-6-일]메탄올;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-6-(~2~H_3_)메틸-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-4-아민;
    4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산;
    4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-카복실산;
    [4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1-옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올;
    [4-({[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}아미노)-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)퀴나졸린-6-일]메탄올;
    N-[(1-아미노사이클로프로필)메틸]-2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민; 및
    2-(1,1-다이옥사이도-2,3-다이하이드로-1,4-벤조티아제핀-4(5H)-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴나졸린-4-아민.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2 및 R4는 수소이고;
    R3는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소 또는 할로겐이고;
    R6는 수소, 할로겐, 하이드록시, C1 - 6알콕시 또는 카복시이고;
    R7은 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬아미노카보닐, 다이C1 - 6알킬아미노카보닐 또는 C1 - 6알킬설포닐이고;
    R8은 수소 또는 할로겐이고;
    R9는 수소 또는 =O이고;
    R10은 수소 또는 =O이고, 단, R9 및 R10이 동시에 =O 이 아니고;
    A는 -C-R11이고, 이때 R11은 수소, 할로겐, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 다이플루오로메톡시 또는 C1 - 6알킬설포닐이고;
    X는 -CH2-, -O-, -NH-, -CF2, -C(CH3)(OH)-, C=O, 또는 -C(=N-C1 - 6알콕시)-이고;
    Y는 -CH- 또는 질소이고;
    Q는 수소; 할로겐; 비치환되거나 아미노 또는 하이드록시로 1회 또는 2회 치환된 C1 - 6알킬(단, 하이드록시의 2회의 치환이 동일한 탄소 상에서 일어나지 않음); 아미노(CH2)2 - 6아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)2 -이고, 다른 하나는 구아니디노(CH2)2-6; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노(CH2)2 -6-O-(CH2)2-6; 아미노(CH2)2 -10; 아미노(CH2)1 - 6카보닐; 아미노(CH2)1 -6다이플루오로메틸(CH2)1 -6; 아미노(CH2)1 - 6옥세탄일(CH2)1-6; 아미노(CH2)2 - 6설포닐(CH2)2-6; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일(CH2)1-6; 아미노옥세탄일(CH2)1 -6; C1 - 6알킬아미노(CH2)2-6; C1 - 6알킬아미노카보닐; 다이C1- 6알킬아미노(CH2)2-6; 하이드록시(CH2)2 -6; 피페라진일(CH2)2 -6; 피롤리딘-3-일; 또는
    Figure pct00949
    (이때 R14는 수소, C1 - 6알킬 또는 하이드록시(CH2)1 -6이고; R15는 하이드록시, 하이드록시(CH2)1 -6 또는 아미노이고; R16은 C1 - 6알킬, 하이드록시(CH2)1 -6 또는 아미노(CH2)1 -6임)이고; R12 및 R13은, 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, C1 - 6알킬, 아미노, 하이드록시로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일, 다이아제파닐 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R1 는 수소 또는 클로로이고;
    R2 및 R4는 수소이고;
    R3은 수소 또는 클로로이고;
    R5는 수소 또는 플루오로이고;
    R6은 수소, 플루오로, 하이드록시, 메톡시, 에톡시 또는 카복시이고;
    R7은 수소, 플루오로, 브로모, 메톡시, 다이메틸아미노카보닐, 메틸설포닐 또는 에틸설포닐이고;
    R8은 수소 또는 클로로이고,
    A는 CR11이고, 이때 R11은 수소, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸, 메톡시, 트라이플루오로메틸, 트라이플루오로메톡시, 피리딘일옥시, 다이플루오로메톡시 또는 메틸설포닐이고;
    Q는 수소; 클로로; 하이드록시메틸; 하이드록시메틸(하이드록시)에틸; 아미노에틸아미노설포닐; 2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-4-일에틸; 또는 NR12R13이고, 이때 R12 및 R13 중 하나는 수소, 메틸 또는 하이드록시에틸이고; 또 다른 하나는 아미노부틸; 3-아미노사이클로헥실; 4-아미노사이클로헥실; 2-아미노-4,5-다이하이드로-옥사졸-5-일메틸; 3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 아미노에톡시에틸; 아미노에틸; 아미노에틸설포닐에틸; 아미노메틸카보닐; 아미노메틸다이플루오로메틸메틸; 3-아미노메틸-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일메틸; 3-(아미노메틸)티에탄-3-일메틸; 아미노메틸옥세탄일메틸; 아미노옥세탄일메틸; 아미노프로필; 다이메틸아미노에틸; 에틸아미노카보닐; 구아니디노에틸; 하이드록시에틸; 하이드록시프로필; 메틸아미노에틸; 피페라진-1-일에틸; 피롤리딘-3-일; 또는
    Figure pct00950
    (이때 R14는 수소, 메틸 또는 하이드록시메틸이고; R15는 하이드록시, 하이드록시메틸 또는 아미노이고; R16은 메틸, 하이드록시메틸 또는 아미노메틸임)이고; R12 및 R13은, 비치환되거나 이들이 결합되는 질소 원자와 함께, 메틸, 아미노 또는 하이드록시로부터 선택된 기에 의해 1회 또는 2회 치환될 수 있는, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 다이아제파닐 고리를 형성할 수 있는,
    화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 13 항 및 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(2-아미노에톡시)에틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N'-메틸에탄-1,2-다이아민;
    1-아미노-3-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올;
    3-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1,2-다이올;
    3-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}프로판-1-올;
    2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]퀴놀린-4-아민;
    N~1~-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이아민;
    시스 -N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,4-다이아민;
    2-(9,9-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-6-일)-6-메틸-N-(피롤리딘-3-일)퀴놀린-4-아민;
    2,2'-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]이미노}다이에탄올;
    N~1~-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-2-메틸프로판-1,2-다이아민;
    5,5-다이플루오로-2-[6-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
    1-[2-(9,9-다이플루오로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조[7]아눌렌-6-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-3-에틸우레아;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    5,5-다이플루오로-2-[6-메틸-4-(피페라진-1-일)퀴놀린-2-일]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
    2-[4-(1,4-다이아제판-1-일)-6-메틸퀴놀린-2-일]-5,5-다이플루오로-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N-메틸에탄-1,2-다이아민;
    1-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-아민;
    2-{[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]아미노}에탄올;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]사이클로헥산-1,3-다이아민;
    N'-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]-N,N-다이메틸에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]부탄-1,4-다이아민;
    트랜스-4-아미노-1-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]피롤리딘-3-올;
    N-{[3-(아미노메틸)-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{2-[(2-아미노에틸)설포닐]에틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)티에탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    N-{[3-(아미노메틸)옥세탄-3-일]메틸}-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    2-(아미노메틸)-2-({[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]아미노}메틸)프로판-1,3-다이올;
    2-(4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-메틸퀴나졸린-2-일)-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-5-올;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    N-[(3-아미노-1,1-다이옥사이도티에탄-3-일)메틸]-2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-아민;
    N-[2-(5,5-다이플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴나졸린-4-일]-2,2-다이플루오로프로판-1,3-다이아민;
    N-[2-(7-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-클로로퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]퀴놀린-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-올;
    N-[6-메틸-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-클로로-2-(9-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(8-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    1-아미노-3-{[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}프로판-2-올 트라이플루오로아세테이트;
    N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-브로모-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-메톡시-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(6-클로로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-메틸퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-메틸-N'-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(7-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(7-플루오로-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(8-메톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-(다이플루오로메톡시)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-(트라이플루오로메틸)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[8-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-플루오로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N,N-다이메틸-N'-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)-6-(트라이플루오로메톡시)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-(메틸설포닐)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]퀴놀린-2-일}-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-8-카복실산;
    2-(4-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
    N-[5-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-{2-[7-(메틸설포닐)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2-다이아민;
    N-{2-[7-(에틸설포닐)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일]퀴놀린-4-일}에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(8-에톡시-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[6-(피리딘-2-일옥시)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-6-클로로퀴놀린-2-일}-N,N-다이메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀-7-카복스아마이드;
    2-{4-[(2-아미노에틸)아미노]퀴놀린-2-일}-7-브로모-1,2,4,5-테트라하이드로-3H-2-벤즈아제핀-3-온;
    1-(2-{[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]아미노}에틸)구아니딘 트라이플루오로아세테이트;
    N-[(2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-아민 트라이플루오로아세테이트;
    N-[(2-아미노-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-5-일)메틸]-6-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-아민;
    N-[2-(1,3,4,5- 테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]글리신아마이드;
    3-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1-아민;
    [2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]메탄올;
    2-(6-클로로퀴놀린-2-일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-2-벤즈아제핀;
    3-[6-클로로-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]프로판-1,2-다이올;
    (4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-일]에틸}-4,5-다이하이드로-1,3-옥사졸-2-아민;
    N-(2-아미노에틸)-2-(1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일)퀴놀린-4-설폰아마이드 트라이플루오로아세테이트;
    4-{4-[(2-아미노에틸)아미노]-6-메틸퀴놀린-2-일}-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-1,4-벤조다이아제핀-2-온;
    N-[6-메틸-2-(1,2,3,5-테트라하이드로-4H-1,4-벤조다이아제핀-4-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[2-(2,3-다이하이드로-1,4-벤즈옥사제핀-4(5H)-일)퀴놀린-4-일]에탄-1,2-다이아민;
    N-[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]-2-[(5E)-5-(메톡시이미노)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-2-벤즈아제핀-2-일]-6-메틸퀴놀린-4-아민; 및
    2-(4-{[(3-아미노옥세탄-3-일)메틸]아미노}-6-메틸퀴나졸린-2-일)-1,2,3,4-테트라하이드로-5H-2-벤즈아제핀-5-온.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
  18. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  19. 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  20. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 호흡기 세포융합 바이러스 감염의 치료 또는 예방 방법.
  22. 본원에서 전술된 발명.
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