CN103717589A - 用于治疗或预防呼吸道合胞病毒疾病的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开式(I)化合物及其可药用盐，在式(I)中，R1-R10、A、Q、X和Y如说明书和权利要求所定义。这些化合物可以用作治疗呼吸道合胞病毒疾病的药物。

Description

用于治疗或预防呼吸道合胞病毒疾病的化合物
本发明涉及作为呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂的化合物，它们可以用于治疗或预防RSV疾病。
本发明特别涉及：
(i)式(I)化合物
其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢或卤素；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、吗啉基或4-C0-6烷基哌嗪-1-基；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯氧基或羟基(CH2)2-6-O-；
R8为氢、卤素或C1-6烷氧基；
R9为氢、C1-6烷基或=O；
R10为氢或=O，前提是R9和R10不同时为=O；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、C1-6烷氧基(CH2)1-6-O-、二氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基(CH2)2-6-O-、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基(CH2)1-6、氘化的C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基、二氟甲基、-CH(羟基)C1-6烷基或C1-6烷基硫烷基；
X为-CH2-、-O-、-NH-、-CF2-、-C(C1-6烷基)(OH)-、-S-、-C(=O)-、-C(=NOC0-6烷基)-、-S(=O)-、-S(O2)-或-S(=O)(NH)-；
Y为-CH-或氮；
Q为氢；卤素；C1-6烷基，未取代的或者被氨基或羟基取代一次或两次，前提是二取代基不是在相同碳上；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基(CH2)1-6；羧基(CH2)1-6；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；哌啶-4-基氧基；氨基(CH2)2-6-O-；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6，另一个为{1-[氨基(CH2)0-6]-3,3-二氟环丁基}(CH2)1-6；胍基(CH2)2-6；(S-C1-6烷基磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))(CH2)2-6；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；{3-[氨基(CH2)0-6]四氢呋喃-3-基}(CH2)1-6；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；C0-6烷基(氧杂环丁基)N(CH2)2-6；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6硫烷基(CH2)2-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；氨基(CH2)0-6羰基(CH2)0-6；氨基环烷基(CH2)0-6；2-氨基二氢噁唑-4-基(CH2)1-6；2-氨基二氢噁唑-5-基(CH2)1-6；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；氨基苯基；4-氨基四氢吡喃-4-基(CH2)1-6；氮杂环丁-2-基(CH2)1-6；氮杂环丁-3-基(CH2)0-6；氮杂环丁基羰基；C1-6烷氧基(CH2)2-6；C1-6烷氧基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；C1-6烷基；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基羰基(CH2)0-6；C1-6烷基氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；C1-6烷基亚磺酰基(CH2)2-6；C1-6烷基磺酰基；羧基(CH2)1-6；氰基(CH2)1-6；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；二C1-6烷基氨基羰基；二氟甲基(CH2)1-6氨基(CH2)2-6；氢；羟基(CH2)2-10；羟基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)1-6羰基；羟基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；羟基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；羟基环烷基；异噁唑基；吗啉-2-基(CH2)1-6；吗啉-4-基(CH2)2-6；氧杂环丁基(CH2)0-6；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷基羰基；苯基氨基羰基；苯基(CH2)0-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；苯基羰基；哌嗪基(CH2)2-6；哌啶-1-基(CH2)2-6；哌啶-2-基(CH2)1-6；哌啶-3-基(CH2)0-6；哌啶-4-基(CH2)0-6；哌啶基羰基；吡嗪基羰基；吡唑-3-基；哒嗪基羰基；吡啶基(CH2)0-6羰基；吡啶基氨基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基，未取代的或者被卤素4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或C1-6烷氧基3-取代的；吡咯烷-2-基(CH2)1-6；吡咯烷基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基(CH2)2-6；三氟甲基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；三氟甲基磺酰基；
Figure BDA0000464829080000031
其中R14为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R15为羟基、C1-6烷基、羟基(CH2)1-6或氨基，R16为C1-6烷基、三氟甲基、羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、氨基羧基或羧基(CH2)1-6；
Figure BDA0000464829080000032
其中R17为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R18为羟基(CH2)1-6或C1-6烷基，R19为羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、羧基或氨基羧基(CH2)0-6；或
Figure BDA0000464829080000033
其中R20为氢或C1-6烷基，R21为C1-6烷基，R22为C1-6烷氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、C1-6烷基哌嗪基和氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基和3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代；
及其可药用的盐和立体异构体。
呼吸道合包病毒(RSV)属于副黏液病毒科家族，肺病毒亚科亚家族。人RSV是婴儿和儿童急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有的儿童在三岁之前均至少感染过一次RSV。人类对抗RSV的天然免疫力是不完全的。在正常成人和年龄较大的儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。RSV感染的严重病例经常导致细支气管炎和肺炎，需要住院治疗。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫受损疾病。童年时代的严重感染可能导致复发性的气喘和哮喘。对于老年人而言，RSV-相关的死亡率随年龄而增加。
尽管在亚单位疫苗和活-减毒疫苗方面进行了许多尝试，但目前尚无可用于人类的RSV疫苗。(利巴韦林的气雾剂形式)是唯一被批准的用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，它在临床上很少使用。MedImmune(CA,USA)开发了两种上市的预防性抗体。
RSV-IGIV(商品名RespiGam)是多克隆-富集的RSV中和性抗体，在医院中通过每月输注750mg/kg给药(Wandstrat TL,Ann Pharmacother.1997Jan；31(1):83-8)。其后，RSV-IGIV的使用主要被帕利珠单抗(商品名
Figure BDA0000464829080000041
)，一种对抗RSV融合(F)蛋白的人源化单克隆抗体，在1998年被批准用于预防高危婴儿。在RSV感染期间，每月一次以15mg/kg的剂量肌内注射给药，帕利珠单抗在入选婴儿中使得RSV感染导致的住院率降低了45–55%(Pediatrics.1998Sep;102(3):531-7；Feltes TF等,JPediatr.2003Oct;143(4):532-40)。不幸的是，帕利珠单抗在已确定的RSV感染治疗中无效。较新一类多克隆抗体莫微珠单抗(motavizumab)被开发设计用于替代帕利珠单抗，但是在最近的III期临床试验中没有显示出超过帕利珠单抗的更多的益处(Feltes TF等,Pediatr Res.2011Apr25，只有电子版尚无印刷版)。
已经发现了多种小分子RSV抑制剂。其中，只有少数的进入了I或II期临床试验。阿罗医疗公司(Arrow Therapeutics)(现在是英国AstraZeneca的一个部门)于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(N)蛋白抑制剂RSV-604的5年的II期临床试验(www.clinicaltrials.gov)，但是还没有公布最终的结果。多数其它小分子由于各种原因暂停了试验。
也已经充分研究了对抗RSV的RNAi疗法。ALN-RSV01(AlnylamPharmaceuticals,MA,USA)是靶向RSV基因的siRNA。RSV接种前2天和后3天鼻喷雾给药在成人志愿者中降低了感染率(DeVincenzo J.等,ProcNatl Acad Sci U S A.2010年5月11日;107(19):8800-5)。在自然感染的肺移植患者中进行的其它II期临床试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些产品功效(Zamora MR等,Am J Respir Crit CareMed.2011年2月15日;183(4):531-8)。在类似患者群中进行的ALN-RSV01的另外的IIb期临床试验正在进行中(www.clinicaltrials.gov)。
无论如何，人们迫切需要安全有效的RSV疾病的治疗方法。
已经发现，本发明化合物属于治疗或预防RSV感染的新一类化学RSV抑制剂。因此，本发明化合物可以用于治疗或预防RSV疾病。
本文中使用的术语“C0-6烷基”单独或组合表示化学键或氢或含有1－6个(优选1－4个)碳原子的饱和的线性-或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的“C0-6烷基”基团为化学键、氢、甲基、乙基、异丙基、叔-丁基。
本文中使用的术语“C1-6烷基”单独或组合表示含有1－6个(优选1－4个)碳原子的饱和的、线性-或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的“C1-6烷基”基团为甲基、乙基、异丙基、叔-丁基。
本文中使用的术语“C2-6烷基”单独或组合表示含有2－6个(优选2－4个)碳原子的饱和的、线性-或支链烷基，例如乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔-丁基等。优选的“C2-6烷基”基团为乙基、异丙基、叔-丁基。
本文中使用的术语“-(CH2)0-6-”表示化学键、氢或含有1－6个碳原子的饱和的线性烷基链，优选该术语表示氢或-(CH2)1-4-。
本文中使用的术语“(CH2)1-6-”表示含有1－6个碳原子的饱和的线性烷基链，优选含有1－4个碳原子。
本文中使用的术语“-(CH2)2-6-”表示含有2－6个碳原子的饱和的线性烷基链，优选含有2－4个碳原子。
本文中使用的术语“-(CH2)2-10-”表示含有2－10个碳原子的饱和的线性烷基链，优选含有2－4个碳原子。
术语“环烷基”单独或组合表示含有3－7个碳原子(优选3－6个碳原子)的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选的环烷基为环丙基、环戊基和环己基。
术语“C1-6烷氧基”单独或组合表示基团C1-6烷基-O-，其中所述“C1-6烷基”如上文所定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。优选的C1-6烷氧基为甲氧基和乙氧基，更优选甲氧基。
术语“C2-6烷氧基”单独或组合表示基团C2-6烷基-O-，其中“C2-6烷基”如上文所定义；例如乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正-丁氧基、异-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基等。优选的C1-6烷氧基为乙氧基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。卤素优选为氟或氯。
术语“羟基”单独或组合表示基团–OH。
术语“羰基”单独或组合表示基团-C(O)-。
术语“羧基”单独或组合表示基团–COOH。
术语“氨基”单独或组合表示伯(-NH2)、仲(-NH-)或叔氨基
Figure BDA0000464829080000061
术语“磺酰基”单独或组合表示基团-S(O)2-。
术语“C1-6烷基硫烷基”单独或组合表示基团-S-C1-6烷基。
术语“C1-6烷基亚磺酰基”单独或组合表示基团-S(O)-C1-6烷基。
术语“氧杂环丁基”单独或组合表示基团
Figure BDA0000464829080000062
式I化合物不包括那些其中sp3杂化碳原子被两个氮原子或者一个氮原子和一个氧原子同时二取代的化合物。本发明化合物可以以其可药用盐的形式存在。术语“可药用的盐”是指常见的酸加成盐或碱加成盐，它们保持了式(I)化合物的生物学效能和特性，可以自适当的无毒的有机或无机酸或者有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如那些衍生自无机酸和有机酸的盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸例如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。碱-加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和叔胺的氢氧化物的盐，例如四甲基氢氧化铵。采用制药化学家众所周知的技术将药物化合物修饰成盐从而可以使得化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性得到改善。这些描述于例如Bastin R.J.等,OrganicProcess Research&Development2000,4,427－435；或Ansel,H.等,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(药用剂型和药物传递系统),第6版(1995),第196和1456－1457页。优选式(I)化合物的钠盐。
“可药用的酯”是指通式(I)化合物可以在官能团上衍生化从而提供能够在体内再转化为母体化合物的衍生物。此类化合物的示例包括生理学上可接受的并且代谢不稳定的酯衍生物，例如乙酸酯、丙酸盐酯和异丁酸酯。此外，与代谢不稳定的酯相似的能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)化合物的任何生理学上可接受的等同物均包含在本发明的范围内。优选式(I)化合物的甲基和乙基酯。
含有一个或多个手性中心的通式(I)化合物可能存在外消旋物、非对映异构体混合物或光学活性的单一异构体。外消旋物可以根据已知的方法分离为对映体。优选可以通过结晶分离的非对映异构体盐可以通过与光学活性的酸(例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸)的反应而形成。
本发明的另一个实施方案为(ii)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基或4-C0-6烷基哌嗪-1-基；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基或羟基(CH2)2-6-O-；
R8为氢、卤素或C1-6烷氧基；
R9为氢或C1-6烷基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、C1-6烷氧基(CH2)1-6-O-、二氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基(CH2)2-6-O-、C1-6烷基亚磺酰基、羟基(CH2)1-6、氘化的C1-6烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、二氟甲基、-CH(羟基)C1-6烷基或C1-6烷基硫烷基；
X为S、S=O、SO2或S(O)NH；
Y为-CH-或氮；
Q为C1-6烷基、未取代的或者被氨基取代一次；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；羧基(CH2)1-6；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；哌啶-4-基氧基；氨基(CH2)2-6-O-；
或
NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6；另一个为
{1-[氨基(CH2)0-6]-3,3-二氟环丁基}(CH2)1-6；(S-C1-6烷基磺酰亚氨基)(CH2)2-6；{3-[氨基(CH2)0-6]四氢呋喃-3-基}(CH2)1-6；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；C0-6烷基(氧杂环丁基)N(CH2)2-6；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)0-6羰基(CH2)0-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6硫烷基(CH2)2-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)(CH2)1-6；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)(CH2)1-6；氨基苯基；4-氨基四氢吡喃-4-基(CH2)1-6；氮杂环丁-2-基(CH2)1-6；氮杂环丁-3-基(CH2)0-6；氮杂环丁-3-基羰基；C1-6烷氧基(CH2)2-6；C1-6烷氧基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；C1-6烷基；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基羰基；C1-6烷基氨基羰基(CH2)0-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；C1-6烷基亚磺酰基(CH2)2-6；C1-6烷基磺酰基；羧基(CH2)1-6；氰基(CH2)1-6；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；二C1-6烷基氨基羰基；二氟甲基(CH2)1-6氨基(CH2)2-6；氢；羟基(CH2)2-10；羟基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)1-6羰基；羟基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；羟基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；4-羟基环己基；异噁唑-3-基；吗啉-2-基(CH2)1-6；吗啉-4-基(CH2)2-6；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基(CH2)0-6；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷基羰基；苯基氨基羰基；苯基(CH2)0-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；苯基羰基；哌嗪基(CH2)2-6；哌啶-1-基(CH2)2-6；哌啶-2-基(CH2)1-6；哌啶-3-基(CH2)0-6；哌啶-4-基(CH2)0-6；哌啶基羰基；吡嗪基羰基；吡唑-3-基；哒嗪基羰基；吡啶基(CH2)0-6羰基；吡啶基氨基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基，未取代的或者被卤素4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或C1-6烷氧基3-取代的；吡咯烷-2-基(CH2)1-6；吡咯烷基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基(CH2)2-6；三氟甲基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；三氟甲基磺酰基；
Figure BDA0000464829080000091
其中R14为氢或C1-6烷基，R15为羟基、C1-6烷基或氨基，R16为C1-6烷基、三氟甲基、羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、氨基羰基或羧基(CH2)1-6；
Figure BDA0000464829080000092
其中R17为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R18为羟基(CH2)1-6或C1-6烷基，R19为羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、羧基或氨基羰基(CH2)0-6；或
Figure BDA0000464829080000093
其中R20为氢或C1-6烷基，R21为C1-6烷基，R22为C1-6烷氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、C1-6烷基哌嗪基和氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基和3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代。
本发明的另一个实施方案为(iii)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2或R3为氢、氟、氯或甲基；
R4为氢或甲基；
R5为氢；
R6为氢、氟、羟基、甲氧基、吗啉基或4-(丙-2-基)哌嗪-1-基；
R7为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基乙氧基或苯氧基；
R8为氢、氟或甲氧基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、氘化的甲基、羧基、甲氧基羰基、羟基、二氟甲基、甲基CH(羟基)-或甲基磺酰基；
X为S、S=O、SO2或S(O)NH；
Y为-CH-或氮；
Q为2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；氨基乙氧基；氨基乙基氨基磺酰基；氨基丙基；羧基乙基；甲基；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；哌啶-4-基氧基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；或
NR12R13，其中R12和R13之一为氢、甲基或羟基乙基；另一个为氨基丁基；氨基羰基乙基；氨基羰基甲基；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；氨基癸基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)甲基；氨基乙氧基乙基；氨基乙基；氨基乙基羰基；氨基乙基氟甲基甲基；氨基乙基硫烷基乙基；氨基乙基磺酰基乙基；氨基庚基；氨基己基；氨基甲基羰基；(1-氨基甲基-3,3-二氟环丁基)甲基；氨基甲基二氟甲基二氟甲基甲基；氨基甲基二氟甲基甲基；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；氨基甲基氟甲基乙基；氨基甲基氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基壬基；氨基辛基；氨基氧杂环丁基乙基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基戊基；氨基苯基；氨基丙基；4-氨基四氢吡喃-4-基甲基；3-氨基四氢呋喃-3-基甲基；氮杂环丁-3-基；氮杂环丁-3-基羰基；氮杂环丁-2-基甲基；氮杂环丁-3-基甲基；羧基乙基；羧基甲基；氰基乙基；二氟甲基甲基氨基乙基；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；二甲基氨基羰基；二甲基氨基乙基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；乙基；乙基氨基羰基；乙基氨基乙基；乙基氨基氧杂环丁基甲基；乙基(氧杂环丁基)氨基乙基；氢；4-羟基环己基；羟基乙基；羟基乙基氨基乙基；羟基乙基氧杂环丁基；羟基甲基羰基；羟基甲基氧杂环丁基甲基；羟基壬基；羟基丙基；异噁唑-3-基；甲氧基乙基；甲氧基乙基氨基乙基；甲基；甲基氨基羰基甲基；甲基氨基乙基；甲基羰基；甲基羰基氨基乙基；甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基甲基；甲基羰基氨基丙基；甲基亚磺酰基乙基；2-(S-甲基磺酰亚氨基)乙基；甲基磺酰基；吗啉-4-基乙基；吗啉-2-基甲基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基；氧杂环丁基氨基乙基；氧杂环丁基氨基丙基；氧杂环丁基甲基；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷-4-基羰基；苯基氨基羰基；苯基羰基；苯基甲基氨基氧杂环丁基甲基；哌嗪-1-基乙基；哌啶-2-基羰基；哌啶-3-基羰基；哌啶-4-基羰基；哌啶-3-基；哌啶-4-基；哌啶-1-基乙基；哌啶-2-基甲基；吡嗪-2-基羰基；吡唑-3-基；哒嗪-3-基羰基；吡啶-2-基甲基羰基；吡啶-2-基氨基乙基；吡啶-2-基羰基；吡啶-3-基羰基；吡咯烷-3-基，未取代的或者被氟4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或甲氧基3-取代的；吡咯烷-2-基甲基；吡咯烷-2-基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基乙基；三氟甲基磺酰基；三氟甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基；
Figure BDA0000464829080000121
其中R14为氢或甲基，R15为羟基、甲基或氨基，R16为甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氨基羰基或羧基甲基；
Figure BDA0000464829080000122
其中R17为氢、甲基或羟基甲基，R18为羟基甲基或甲基，R19为羟基甲基、氨基甲基、羧基、氨基羰基或氨基羰基甲基；或
Figure BDA0000464829080000123
其中R20为氢或甲基，R21为甲基或乙基，R22为甲氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：氟、甲基、甲氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、甲基哌嗪基和氨基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基或3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代；
所有的其余取代基如上文实施方案(i)或(ii)所定义。
本发明的另一个实施方案为(iv)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、卤素或C1-6烷基；
X为S；
Y为-CH-或氮；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基(CH2)2-6、氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6、氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6或氢；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被氨基取代一次；所有的其余取代基如上文实施方案(i)-(iii)所定义。
本发明的另一个实施方案为(v)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、氯或甲基；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基乙基、氨基甲基二氟甲基甲基、氨基甲基氧杂环丁基甲基、氨基氧杂环丁基甲基或氢；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被氨基取代一次；所有的其余取代基如上文实施方案(iv)所定义。
本发明的另一个实施方案为(vi)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、羟基(CH2)1-6、氘化的甲基或羧基；
X为S=O；
Y为-CH-或氮；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基(CH2)2-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；羟基(CH2)2-10；苯基(CH2)1-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；吡咯烷-3-基，被卤素4-取代的；或其中R14为氢，R15为羟基，R16为羟基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它们可以被选自卤素、氨基和羟基的基团取代一次或两次；所有的其余取代基如上文实施方案(i)-(v)所定义。
本发明的另一个实施方案为(vii)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、氯、甲基、羟基甲基、氘化的甲基或羧基；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基乙基；氨基甲基二氟甲基甲基；氨基甲基氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基丙基；羟基乙基；苯基甲基氨基氧杂环丁基甲基；吡咯烷-3-基，被氟4-取代；或其中R14为氢，R15为羟基，R16为羟基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它们可以被选自氟、氨基和羟基的基团取代一次或两次；所有的其余取代基如上文实施方案(vi)所定义。
本发明的另一个实施方案为(viii)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2和R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基或4-(丙-2-基)哌嗪-1-基；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基(CH2)2-6-O-或苯氧基；
R8为氢、卤素或C1-6烷氧基；
R9为氢或C1-6烷基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、C1-6烷氧基(CH2)1-6-O-、二氟甲氧基、硝基、环烷基、氰基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基(CH2)2-6-O-、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、羟基(CH2)1-6、氘化的甲基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基、二氟甲基或甲基CH(羟基)-；
X为SO2；
Y为-CH-或氮；
Q为2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；氨基(CH2)2-6-O-；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；C1-6烷基、未取代的或者被氨基取代一次；羧基(CH2)1-6；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；哌啶-4-基氧基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6，另一个为{1-[氨基(CH2)0-6]-3,3-二氟环丁基}(CH2)1-6；(S-C1-6烷基磺酰亚氨基)(CH2)2-6；3-氨基四氢呋喃-3-基(CH2)1-6；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；C0-6烷基(氧杂环丁基)N(CH2)2-6；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)1-6羰基；氨基羰基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6硫烷基(CH2)2-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)(CH2)1-6；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)(CH2)1-6；氨基苯基；4-氨基四氢吡喃-4-基(CH2)1-6；氮杂环丁-2-基(CH2)1-6；氮杂环丁-3-基(CH2)0-6；氮杂环丁-3-基羰基；C1-6烷氧基(CH2)2-6；C1-6烷氧基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；C1-6烷基；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；C1-6烷基亚磺酰基(CH2)2-6；C1-6烷基磺酰基；羧基(CH2)1-6；氰基(CH2)1-6；C1-6烷基氨基羰基(CH2)0-6；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；二C1-6烷基氨基羰基；二氟甲基(CH2)1-6氨基(CH2)2-6；氢；羟基(CH2)2-10；羟基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)1-6羰基；羟基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；4-羟基环己基；异噁唑-3-基；吗啉-2-基(CH2)1-6；吗啉-4-基(CH2)2-6；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基(CH2)0-6；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷-4-基羰基；苯基氨基羰基；苯基(CH2)1-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；苯基羰基；哌嗪基(CH2)2-6；哌啶-1-基(CH2)2-6；哌啶-2-基(CH2)1-6；哌啶-3-基(CH2)0-6；哌啶-4-基(CH2)0-6；哌啶-2-基羰基；哌啶-3-基羰基；哌啶-4-基羰基；吡嗪-2-基羰基；吡唑-3-基；哒嗪-3-基羰基；吡啶-2-基(CH2)0-6羰基；吡啶-3-基(CH2)0-6羰基；吡啶-2-基氨基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基，未取代的或者被卤素4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或C1-6烷氧基3-取代的；吡咯烷-2-基(CH2)1-6；吡咯烷-2-基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基(CH2)2-6；三氟甲基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；三氟甲基磺酰基；
Figure BDA0000464829080000151
其中R14为氢或C1-6烷基，R15为羟基、C1-6烷基或氨基，R16为C1-6烷基、三氟甲基、羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、氨基羰基或羧基(CH2)1-6；
Figure BDA0000464829080000161
其中R17为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R18为羟基(CH2)1-6或C1-6烷基，R19为羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、羧基或氨基羰基(CH2)0-6；或
Figure BDA0000464829080000162
其中R20为氢或C1-6烷基，R21为C1-6烷基，R22为C1-6烷氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、C1-6烷基哌嗪基和氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基或3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代；所有的其余取代基如上文实施方案(i)-(vii)所定义。
本发明的一个特别的实施方案为(ix)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2和R3为氢、氟、氯或甲基；
R4为氢或甲基；
R5为氢；
R6为氢、氟、羟基、甲氧基、吗啉基或4-(丙-2-基)哌嗪-1-基；
R7为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、羟基乙氧基或苯氧基；
R8为氢、氟或甲氧基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、硝基、环丙基、氰基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、氘化的甲基、羧基、甲氧基羰基、羟基、二氟甲基或甲基CH(羟基)-；
Y为-CH-或氮；
Q为2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；氨基乙氧基；氨基乙基氨基磺酰基；氨基丙基；羧基乙基；甲基；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；哌啶-4-基氧基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、甲基或羟基乙基，另一个为氨基丁基；氨基羰基乙基；氨基羰基甲基；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；氨基癸基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)甲基；氨基乙氧基乙基；氨基乙基；氨基乙基羰基；氨基乙基氟甲基甲基；氨基乙基硫烷基乙基；氨基乙基磺酰基乙基；氨基庚基；氨基己基；氨基甲基羰基；(1-氨基甲基-3,3-二氟环丁基)甲基；氨基甲基二氟甲基二氟甲基甲基；氨基甲基二氟甲基甲基；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；氨基甲基氟甲基乙基；氨基甲基氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基壬基；氨基辛基；氨基氧杂环丁基乙基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基戊基；氨基苯基；氨基丙基；4-氨基四氢吡喃-4-基甲基；3-氨基四氢呋喃-3-基甲基；氮杂环丁-3-基；氮杂环丁-3-基羰基；氮杂环丁-2-基甲基；氮杂环丁-3-基甲基；羧基乙基；羧基甲基；氰基乙基；二氟甲基甲基氨基乙基；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；二甲基氨基羰基；二甲基氨基乙基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；乙基；乙基氨基羰基；乙基氨基乙基；乙基氨基氧杂环丁基甲基；乙基(氧杂环丁基)氨基乙基；氢；4-羟基环己基；羟基乙基；羟基乙基氨基乙基；羟基乙基氧杂环丁基；羟基甲基羰基；羟基甲基氧杂环丁基甲基；羟基壬基；羟基丙基；异噁唑-3-基；甲氧基乙基；甲氧基乙基氨基乙基；甲基；甲基氨基羰基甲基；甲基氨基乙基；甲基羰基；甲基羰基氨基乙基；甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基甲基；甲基羰基氨基丙基；甲基亚磺酰基乙基；2-(S-甲基磺酰亚氨基)乙基；甲基磺酰基；吗啉-4-基乙基；吗啉-2-基甲基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基；氧杂环丁基氨基乙基；氧杂环丁基氨基丙基；氧杂环丁基甲基；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷-4-基羰基；苯基氨基羰基；苯基羰基；苯基甲基氨基氧杂环丁基甲基；哌嗪-1-基乙基；哌啶-2-基羰基；哌啶-3-基羰基；哌啶-4-基羰基；哌啶-3-基；哌啶-4-基；哌啶-1-基乙基；哌啶-2-基甲基；吡嗪-2-基羰基；吡唑-3-基；哒嗪-3-基羰基；吡啶-2-基甲基羰基；吡啶-2-基氨基乙基；吡啶-2-基羰基；吡啶-3-基羰基；吡咯烷-3-基，未取代的或者被氟4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或甲氧基3-取代的；吡咯烷-2-基甲基；吡咯烷-2-基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基乙基；三氟甲基磺酰基；三氟甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基；
Figure BDA0000464829080000181
其中R14为氢或甲基，R15为羟基、甲基或氨基，R16为甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氨基羰基或羧基甲基；
Figure BDA0000464829080000182
其中R17为氢、甲基或羟基甲基，R18为羟基甲基或甲基，R19为羟基甲基、氨基甲基、羧基、氨基羰基或氨基羰基甲基；或
Figure BDA0000464829080000183
其中R20为氢或甲基，R21为甲基或乙基，R22为甲氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：氟、甲基、甲氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、甲基哌嗪基和氨基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基或3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代；所有的其余取代基如上文实施方案(viii)所定义。
本发明的另一个特别的实施方案为(x)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为C1-6烷基；
X为S(O)NH；
Y为-CH-；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基(CH2)2-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环、它可以被选自氨基和羟基的基团取代两次；所有的其余取代基如上文实施方案(i)-(ix)所定义。
本发明的另一个特别的实施方案为(xi)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为甲基；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基乙基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环,它可以被选自氨基和羟基的基团取代两次；所有的其余取代基如上文实施方案(x)所定义。
本发明的具体实施方案为式(I)化合物或其可药用的盐，选自：
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000191
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000192
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000193
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-氯代-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000196
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000201
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000202
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000203
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000204
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000205
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000207
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)喹啉-4-胺；N-[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000209
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002010
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002011
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-胺；N-[(1-氨基环己基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002012
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002013
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002019
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002015
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002016
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-({[2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002017
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002018
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000211
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；[3-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000212
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇；(2S)-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000213
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000214
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；N-{[1-(氨基甲基)-3,3-二氟环丁基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000215
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000216
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000217
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；反式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000219
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,3-二胺；(3R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002110
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇；顺式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002111
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,4-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002112
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002114
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氟丙烷-1,3-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002115
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；[4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002116
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002117
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-胺；N～1～-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002119
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002120
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002121
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000221
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000222
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]庚烷-1,7-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000223
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺；N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000224
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000225
-4(5H)-基)-N,6-二甲基喹啉-4-胺三氟乙酸盐；(3S,4S)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3,4-二醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000227
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)喹啉-4-胺；4-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000228
1,1-二氧化物；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000229
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-乙基乙烷-1,2-二胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002210
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002211
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002212
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-3-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002213
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)喹啉-4-胺；2-[(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002214
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙基)氨基]乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002215
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002216
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002217
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；N-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002218
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002219
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002220
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002221
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002222
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000231
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000232
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000233
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)喹啉-4-胺；N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002323
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]戊烷-1,5-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]己烷-1,6-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000236
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺盐酸盐；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000237
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哒嗪-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000238
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002310
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002311
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-甲酰胺；3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002312
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-1,1-二甲基脲；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(1,2-噁唑-3-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002314
-4(5H)-基)-6-(～2～H_3_)甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002315
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[6-氯代-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002316
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002317
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002318
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002319
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002320
-4(5H)-基)-N-[2-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002321
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000241
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000242
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；4-[6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000243
1,1-二氧化物；1-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇；(2S)-N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000245
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；(2R)-N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000247
-4(5H)-基)-7,8-二氟-6-甲基喹啉-4-胺；N-(2,2-二氟乙基)-N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000248
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000249
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-乙醇；N-{[3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002410
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002411
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002412
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002413
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}环己醇；(2S)-2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002414
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002415
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-甲氧基吡咯烷-3-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002416
+D154-4(5H)-基)-N-[反式-4-甲氧基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹啉-4-胺；4-{4-[(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基]-6-甲基喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002417
1,1-二氧化物；(3R,4R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002418
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-3-醇；N-{2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002419
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-{1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002420
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-基}甲胺；2-{[2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002421
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000251
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；4-[6-甲基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000252
1,1-二氧化物；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000253
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000254
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹啉-4-胺；1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000255
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000256
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酸；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-氟喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000258
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[7-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000259
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[8-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[5-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002511
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002512
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002513
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002514
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002515
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002516
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002517
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁烷-1,4-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002518
-4(5H)-基)-6-硝基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002519
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002520
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002521
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002522
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-7,8-二氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000261
-4(5H)-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000262
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-16-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-胺；N-[6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000264
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-N-乙基喹啉-4-胺；2-{[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000266
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000268
-4(5H)-基)-6-(甲基硫烷基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[6-溴-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-基}甲醇；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002611
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,3-二醇；2,2'-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002612
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]亚氨基}二乙醇；4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002613
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-3-羟基丁酸；1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002614
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002615
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-4-胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002616
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002617
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]壬-1,9-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002618
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]癸-1,10-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002619
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]辛-1,8-二胺；9-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002620
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}壬-1-醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002621
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]辛-1,8-二胺；顺式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002622
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000271
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酸；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000272
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000273
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯-1,4-二胺；(3S)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000275
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；(3R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000276
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；反式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000277
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环戊烷-1,2-二胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000278
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-3-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000279
-4(5H)-基)-N,N,6-三甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002710
-4(5H)-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[6-(二氟甲氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002712
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002713
-4(5H)-基)-6-甲氧基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002715
-4(5H)-基)-5-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002716
-4(5H)-基)-7-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002717
-4(5H)-基)-6-氟喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002718
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；(+)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002719
-4(5H)-基]喹啉-4-胺；(-)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002720
-4(5H)-基]喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002721
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2,2-二氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002722
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000281
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000282
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000283
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000284
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000285
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇；反式-4-氨基-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000286
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；(1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000287
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己-6-胺；反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000289
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；反式-1-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002810
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺；反式-4-氨基-1-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002811
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；反式-1-[6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺；2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氮杂双环并[2.1.1]己-5-胺；2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002814
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002815
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1-氨基环丙基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002816
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002817
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002818
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基乙烷-1,2-二胺；N-(氮杂环丁-2-基甲基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002819
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002820
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺；N-[(1-氨基环丙基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002821
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002822
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；6-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002823
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-胺；反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000291
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-醇；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000292
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000293
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000294
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁-3-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000295
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]脯氨酰胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000296
-4(5H)-基)-N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基喹啉-4-胺；反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000297
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇；反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000298
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇；顺式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000299
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇；N-[反式-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002910
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-醇；2-({4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002912
-4(5H)-基)喹啉-6-基}氧基)乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002913
-4(5H)-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002914
-4(5H)-基)-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002916
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[2-(8-氯代-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002917
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002918
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002919
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[7-(吗啉-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002920
-4(5H)-基]喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-{1,1-二氧化-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800002921
-4(5H)-基}-6-甲基喹啉-4-胺；3-{[4-(4-氨基喹啉-2-基)-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000301
-8-基]氧基}丙-1-醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-8-苯氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000302
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N～3～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000303
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000304
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁酰胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000305
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙酰胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000306
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酰胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000307
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000308
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基甘氨酰胺；(2S)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000309
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；(2R)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003011
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003012
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[(4R)-2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003013
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[(4S)-2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003014
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；顺式-5-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003015
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-2-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003016
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003017
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003018
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙氨酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003019
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙氨酰胺；2-氨基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003020
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003021
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003022
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000311
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000312
-4(5H)-基)-N-{[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000313
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]喹啉-4-胺；N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000314
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-乙基-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000315
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)丙烷-1,3-二胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000316
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000317
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000318
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺；(4R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000319
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-酮；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003110
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003111
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003112
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡啶-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-2-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003114
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003115
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甲烷磺酰胺三氟乙酸盐；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003116
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡嗪-2-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003117
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-羟基乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003118
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-苯基脲；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003121
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-乙基脲；N-[6-环丙基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000321
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-甲腈；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000323
-4(5H)-基)-6-乙烯基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000324
-4(5H)-基)-6-乙炔基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000325
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-{[3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；2-氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000327
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000328
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；2,2-二氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000329
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003210
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丙烷-1,3-二胺；N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003213
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003214
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003215
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003216
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003219
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003220
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙醇；2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003221
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003222
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000331
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000332
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000333
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000334
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；(-)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000335
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺；(+)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000336
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺；N～4～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000337
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丁烷-1,4-二胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000338
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丁烷-1,4-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000339
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；反式-4-氟-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003310
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙基)乙酰胺；N-{[3-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003313
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺；N-(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003314
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003315
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙酰胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003316
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003317
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；4-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003318
-7-醇1,1-二氧化物；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003319
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙烷-1,2-二醇；4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁烷-1,3-二醇；N-[6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003321
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000341
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000342
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺乙酰胺；N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000343
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(氨基甲基)-2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000344
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,3-二醇；4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000345
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-2-酮；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000346
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]喹啉-4-胺；N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000347
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000348
-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(S-甲基磺酰亚氨基)乙基]喹啉-4-胺；反式-4-氨基-1-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003410
-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003411
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003412
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003413
-4(5H)-基)-6-(甲基亚磺酰基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003414
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺；1-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003415
-4(5H)-基)喹啉-6-基}乙醇；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003416
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙腈；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003417
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]喹啉-4-胺；N～4～-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003418
-4(5H)-基)喹啉-4,6-二胺；5-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003419
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003420
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003421
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000351
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000352
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000354
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000355
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；(4R)-4-{2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺；3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003510
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸；3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003511
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙-1-胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003512
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}乙胺；4-[6-甲基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物；4-[6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003514
1,1-二氧化物；4-(4,6-二甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003515
1,1-二氧化物；[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003516
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](哌啶-4-基)甲酮；4-[6-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003517
1,1-二氧化物；4-[6-甲基-4-(苯基磺酰基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003518
1,1-二氧化物；N-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003519
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-磺酰胺；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲基酯；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003521
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003522
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-(～2～H_3_)甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800003523
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000362
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000363
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000364
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇；N-[(1-氨基环丙基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000365
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；和2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000366
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-4-胺。
本发明另一个实施方案为(xii)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为氢或卤素；
R2和R4为氢；
R3为氢或卤素；
R5为氢或卤素；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基或羧基；
R7为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R8为氢或卤素；
R9为氢或=O；
R10为氢或=O，前提是R9和R10不同时为=O；
A为-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、二氟甲氧基或C1-6烷基磺酰基；
X为-CH2-、-O-、–NH-、-CF2、-C(CH3)(OH)-、C=O或-C(=N-C1-6烷氧基)-；
Y为-CH-或氮；
Q为氢；卤素；C1-6烷基，被羟基取代一次或两次，前提是羟基的二取代不是在相同的碳上；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6，另一个为胍基(CH2)2-6；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)1-6羰基；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；3-氨基环己基；4-氨基环己基；2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基(CH2)1-6；氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基羰基；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)2-6；哌嗪基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基；或其中R14为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R15为羟基、羟基(CH2)1-6或氨基，R16为C1-6烷基、羟基(CH2)1-6或氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：C1-6烷基、氨基或羟基。
本发明另一个特别的实施方案为(xiii)式(I)化合物或其可药用的盐，其中：
R1为氢或氯；
R2和R4为氢；
R3为氢或氯；
R5为氢或氟；
R6为氢、氟、羟基、甲氧基、乙氧基或羧基；
R7为氢、氟、溴、甲氧基、二甲基氨基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基；
R8为氢或氯；
A为CR11，其中R11为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、二氟甲氧基或甲基磺酰基；
Q为氢；氯；羟基甲基；羟基甲基(羟基)乙基；氨基乙基氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、甲基或羟基乙基，另一个为氨基丁基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基甲基；3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；氨基乙氧基乙基；氨基乙基；氨基乙基磺酰基乙基；氨基甲基羰基；氨基甲基二氟甲基甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基丙基；二甲基氨基乙基；乙基氨基羰基；胍基乙基；羟基乙基；羟基丙基；甲基氨基乙基；哌嗪-1-基乙基；吡咯烷-3-基；或其中R14为氢、甲基或羟基甲基，R15为羟基、羟基甲基或氨基，R16为甲基、羟基甲基或氨基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：甲基、氨基或羟基；所有其余取代基如上文实施方案(xii)所定义。
本发明一个具体的实施方案为式(I)化合物或其可药用的盐，选自：
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000383
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000384
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺；1-氨基-3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000385
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇；3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000386
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000387
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000388
-2-基)-6-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-4-胺；N～1～-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000389
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；顺式-N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003810
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,4-二胺；2-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺；2,2'-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003811
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]亚氨基}二乙醇；N～1～-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003812
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；5,5-二氟-2-[6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003813
；1-[2-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-乙基脲；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000391
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；5,5-二氟-2-[6-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂2-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基喹啉-2-基]-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000393
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000394
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基乙烷-1,2-二胺；1-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000395
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；2-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000397
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000398
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,3-二胺；N'-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003910
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003911
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁烷-1,4-二胺；反式-4-氨基-1-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003912
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；N-{[3-(氨基甲基)-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003913
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003914
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003915
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；2-(氨基甲基)-2-({[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003917
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}甲基)丙烷-1,3-二醇；2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003918
-5-醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003919
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003920
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800003922
-2-基)-6-氯代喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000401
-8-醇；N-[6-甲基-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000402
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000403
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000404
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-氯代-2-(9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000405
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000406
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；1-氨基-3-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000407
-2-基)喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇三氟乙酸盐；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-溴-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000409
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-甲氧基-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004010
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(6-氯代-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004011
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004012
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-甲基-N'-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004014
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004015
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004016
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-(二氟甲氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004017
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[8-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004019
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-氟-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004020
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N,N-二甲基-N'-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004021
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004022
-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-(甲基磺酰基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004023
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004024
-8-甲酸；2-(4-氯代喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004025
N-[5-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004026
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-{2-[7-(甲基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004027
-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺；N-{2-[7-(乙基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000411
-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-乙氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000412
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-(吡啶-2-基氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氯代喹啉-2-基}-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000414
-7-甲酰胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000415
-3-酮；1-(2-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000416
-2-基)喹啉-4-基]氨基}乙基)胍三氟乙酸盐；N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000417
-2-基)喹啉-4-胺三氟乙酸盐；N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000418
-2-基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080000419
-2-基)喹啉-4-基]甘氨酰胺；3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004110
-2-基)喹啉-4-基]丙-1-胺；[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004111
-2-基)喹啉-4-基]甲醇；2-(6-氯代喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004112
；3-[6-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]丙烷-1,2-二醇；(4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004114
-2-基)喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺；N-(2-氨基乙基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004115
-2-基)喹啉-4-磺酰胺三氟乙酸盐；4-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}-1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮；N-[6-甲基-2-(1,2,3,5-四氢-4H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA00004648290800004117
-4-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA00004648290800004118
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-[(5E)-5-(甲氧基亚氨基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基]-6-甲基喹啉-4-胺和2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800004120
-5-酮。
本发明化合物可以根据任何常规方法制备。合成这些化合物及其原料的适当的方法如下面流程和实施例中所示。除非另有说明，所有的取代基特别是R1-R10、A、Q、X和Y如上文所定义。另外，除非另有明确说明，所有的反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域中技术人员所公知的意义。
缩写
DMSO-d6：氘化的二甲基亚砜
FBS：胎牛血清
g：克
μg：微克
EC50：达到能够对抗病毒诱导的CPE所需要的最大保护作用的50%的化合物的浓度
HPLC：高效液相色谱
Hz：赫兹
CDCl3：氘化的氯仿
CD3OD：氘化的甲醇
mg：毫克
MHz：兆赫兹
mL：毫升
mmol：毫摩尔
obsd.观察到的
μL：微升
μm：微米
μM：每升微摩尔
mm：毫米
MS(ESI)：质谱(电喷雾离子化)
NMR：核磁共振
TLC：薄层色谱
2,4-二卤代喹啉IIIa的通用合成路线(流程1)
流程1
Figure BDA0000464829080000421
目标化合物式IIIa可以根据流程1制备。在VI存在下，采用各种VII作为原料，与丙二酸进行环合反应，获得2,4-二卤素-喹啉IIIa。该反应在100℃和150℃之间进行6-12小时。VI可以是磷酰氯或磷酰溴。
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂的通用合成路线(流程2)
流程2
Figure BDA0000464829080000432
目标化合物IVa、IVb、IVc和IVd可以根据流程2制备。采用2-硫烷基苯甲酸X作为原料，用甲醇酯化，获得2-硫烷基苯甲酸甲酯IXa。酯IXa与2-溴乙胺的环合获得3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000433
-5(2H)-酮VIIIa。VIIIa的还原获得2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000434
IVa。IVa的酰化产生酰胺IVb。IVb的氧化以及随后的脱酰化，获得目标化合物IVc和IVd。
2-硫烷基苯甲酸酯IXa可以通过2-硫烷基苯甲酸X的酯化而制备。该转化可以通过在硫酸甲醇液中于回流下加热而完成，或者于室温下与亚硫酰氯一起搅拌数小时而完成。
3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000435
-5(2H)-酮VIIIa可以通过与2-溴-乙基胺盐酸盐的环合反应制备自2-硫烷基苯甲酸甲酯IXa。通常于0℃，该反应可以采用标准碱性试剂(例如氢化钠、叔-丁醇钾)在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物)中进行，随后于室温下搅拌过夜。
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂IVa可以通过3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂-5(2H)-酮VIIIa的还原而制备。通常于0℃，该反应可以采用标准还原试剂(例如氢化铝锂、氢化硼或硼氢化钠和三氟化硼的组合)在适当的惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚或其混合物)中进行，随后于25℃和70℃之间搅拌数小时。
酰胺IVb可以通过IVa用乙酰氯或乙酸酐进行酰化反应而制备。该反应可以于0℃采用适当的碱(例如三乙胺或吡啶)在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中进行，随后于室温下搅拌30分钟。
化合物IVc可以通过IVb的氧化以及随后的脱酰化反应而制备。氧化反应可以采用1-2个当量的3-氯代过氧化苯甲酸、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌10-20分钟。脱酰化反应可以通过将酰胺与适当的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在醇混合物(例如甲醇或乙醇和水的混合物)中于回流下搅拌过夜而完成。
化合物IVd可以通过IVb的氧化反应以及随后的脱酰化反应而制备。氧化反应可以采用4个当量的3-氯代过氧化苯甲酸、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌1-2小时。脱酰化反应可以通过将酰胺与适当的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)在醇混合物(例如甲醇或乙醇和水的混合物)中于回流下搅拌过夜而完成。
5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂的通用合成路线(流程3)
流程3
Figure BDA0000464829080000444
目标化合物IVe可以根据流程3。采用1-(2-硫烷基苯基)乙酮IXb作为起始原料，酯IXb与2-溴乙基胺盐酸盐的环合反应提供了5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000451
VIIIb。VIIIb的还原反应提供了5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂IVe。
通过与2-溴-乙基胺的环合反应，5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000453
VIIIb可以制备自1-(2-硫烷基苯基)乙酮IXb。该反应可以采用标准碱性试剂(例如氢化钠、叔-丁醇钾)、在适当的有机溶剂(例如四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌过夜。
5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000454
IVe可以通过5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000455
VIIIb的还原反应制备。该反应可以采用还原剂(例如硼氢化钠)、在适当的有机溶剂(例如甲醇、水或其混合物)中于室温下进行数小时或过夜，随后于室温下采用浓盐酸处理30分钟。采用碳酸钠或氢氧化钠中和后，获得游离形式的IVe。
式Iaa的通用合成路线(流程4)
流程4
Figure BDA0000464829080000461
目标化合物Iaa可以根据流程4制备。通过2,4-二卤代喹啉IIIa与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000462
IVf的偶合反应以及随后的氧化反应获得4-卤代喹啉IIab。通过4-卤代喹啉IIab与各种苄基二胺的偶合反应以及随后的脱苄基反应获得Iaa。
喹啉IIac可以通过2,4-二卤代喹啉IIIa与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000463
IVf的偶合反应制备。该反应可以在有或无溶剂(例如异丙醇、正-丁醇、叔-丁醇或其混合物)存在下、于120℃-180℃的温度下(通常于160℃)、在微波照射下进行数小时。
砜IIab可以通过硫化物IIac的氧化制备。该反应可以采用适当的氧化剂(例如3-氯代过氧化苯甲酸)、在适当的惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时。或者，该反应可以采用适当的氧化剂(例如过氧化氢、高碘酸钠或高锰酸钾)、在适当的溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后在室温至70℃之间搅拌数小时。
4-苄基二氨基喹啉IIaa可以通过喹啉IIab与各种苄基二胺Va的偶合反应制备。该反应可以在钯催化剂、膦配体和适当的碱(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠或叔丁醇钾)存在下、在适当的惰性有机溶剂(例如甲苯、1,4-二氧六环、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中、于100℃-160℃的温度下、在微波照射下进行1-3小时，所述钯催化剂例如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)、乙酸钯(II)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)或氯化钯(II)，所述膦配体例如三苯基膦、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨或三环己基膦。或者，该反应可以在加热温度下(例如100℃-140℃)无需微波照射进行较长的反应时间。
目标化合物Iaa可以通过IIaa的标准脱苄基化反应而制备。该反应可以在钯炭、碳负载的氢氧化钯或氧化铂存在下、通常采用酸(例如盐酸、乙酸或三氟乙酸)、在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合物)中、于室温下、在氢气环境中进行数小时。
式Iab和Iac的通用合成路线(流程5)
流程5
目标化合物Iab和Iac可以根据流程5制备。通过4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应可以获得Iab。通过4-卤代喹啉IIab和各种胺XI的偶合反应可以获得4-氨基喹啉Iac。或者，Iac可以过硫化物Iab的氧化反应获得。
在有或无钯催化剂存在下，4-氨基喹啉Iab可以通过4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应制备。钯催化的偶合反应可以在钯催化剂、与之组合的膦配体和碱(例如叔丁醇钠、碳酸铯或磷酸钾)存在下、例如在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环或甲苯)中、于100℃-140℃的温度下、在微波照射下进行1-2小时，所述钯催化剂例如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)、乙酸钯(II)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，所述膦配体例如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨或2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯。或者，钯催化的偶合反应可以在加热温度下(例如100℃或120℃)无需微波照射进行较长的反应时间。没有钯催化剂存在的4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应可以采用适当的碱(例如N,N-二异丙基乙基胺)或不采用任何碱、在适当的溶剂(例如正-丁醇、1-甲基-2-吡咯烷酮或苯酚)中、于130℃-160℃的温度下、在微波照射下进行1.5-2小时。或者，该反应可以在加热温度下(例如150℃－180℃)无需微波照射进行较长的反应时间。或者，该反应也可以不采用任何碱和任何溶剂在微波照射下于160℃进行1至数小时。
在金属催化剂(例如钯催化剂或碘化铜(I))存在下或无金属催化剂存在下，4-氨基喹啉Iac可以通过4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应制备。在钯催化剂存在下或没有任何金属催化剂存在下，4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应可以根据4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应类似地进行。碘化铜(I)催化的4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应可以在碘化铜(I)及配体(例如N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺或环己烷-1,3-二胺)和碱(例如碳酸钾或磷酸钾)存在下、在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环或二乙二醇二甲醚)中、在微波照射下于140℃－150℃进行2-3小时。或者，该反应可以在加热温度下无需微波照射进行较长的反应时间。
或者，4-氨基喹啉Iac可以通过硫化物Iab的氧化反应制备。该反应可以根据流程4中喹啉IIac的氧化反应类似地进行。
式Iad的通用合成路线(流程6)
流程6
Figure BDA0000464829080000491
目标化合物Iad可以根据流程6制备。通过2,4-卤代喹啉IIIa与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000501
IVg的偶合反应可以获得2-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000502
-4-卤代喹啉IIad。通过IIad与各种胺XI的偶合反应可以获得目标化合物Iad。
2-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000503
-4-卤代喹啉IIad可以通过2,4-卤代喹啉IIIa与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000504
IVg的偶合反应制备。该反应可以在没有溶剂存在下或在适当的溶剂(例如异丙醇、正-丁醇、叔-丁醇或其混合物)、在微波照射下于120℃-180℃(通常于160℃)进行数小时。
目标化合物式Iad可以通过2-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000505
-4-卤代喹啉IIad与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在金属催化剂存在下或者在没有金属催化剂存在下根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。
式Iae、Iaf和Iag的通用合成路线(流程7)
流程7
Figure BDA0000464829080000511
目标化合物Iae、Iaf和Iag可以根据流程7制备。通过4-卤代喹啉IIae与各种被保护的胺的偶合反应获得中间体IIaf、IIag和IIah。通过IIaf、IIag和IIah的脱保护获得目标化合物Iae、Iaf和Iag。
目标化合物IIaf、IIag和IIah可以通过4-卤代喹啉IIae与各种被保护的胺的偶合反应制备。4-卤代喹啉IIae与各种胺(例如氨基甲酸叔-丁基酯XII或XIII)的偶合反应可以在金属催化剂存在下或者在没有金属催化剂存在下根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。
目标化合物Iae、Iaf和Iag可以通过IIaf、IIag和IIah的叔-丁基氧基羰基的脱保护制备。该反应可以采用适当的酸(例如三氟乙酸或盐酸)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或1,4-二氧六环)中、于0℃至室温进行4-16小时。
式Iah的通用合成路线(流程8)
流程8
目标化合物Iah可以根据流程8制备。通过4-卤代喹啉IIae与各种被保护的胺XIV的偶合反应可以获得中间体IIai。通过IIai的苄基氧基羰基的脱保护获得目标化合物Iah。
化合物IIai可以通过4-卤代喹啉IIae与各种胺XIV的偶合反应制备。该反应可以在金属催化剂存在下或者在没有金属催化剂存在下根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以在三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)及2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯和叔丁醇钠存在下、在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环)中、在微波照射下于120℃进行2小时。
目标化合物Iah可以通过IIai的苄基氧基羰基的脱保护制备。在强酸条件下、碱性条件下或通过氢化反应可以完成该转化。在回流条件下，采用氢氧化钾水溶液和甲醇的混合物将IIai处理30分钟至数小时可以生成Iah。在强酸条件下，例如在6N盐酸盐的甲醇溶液中将IIai回流处理数小时也可以生成Iah。在披钯炭或钯黑存在下，在氢气环境中或者采用氢供体(例如甲酸或甲酸铵)，在适当的溶剂(例如甲醇或乙醇)中，IIai可以于室温至80℃进行15分钟至数小时。
式Iai和Iaj的通用合成路线(流程9)
流程9
Figure BDA0000464829080000531
目标化合物Iai和Iaj可以根据流程8制备。通过6-甲氧基喹啉IIaj的脱甲基化反应可以获得6-羟基喹啉IIak。采用溴化物XV还原IIak获得IIam。通过6-羟基喹啉IIak与丙烷-1,3-二胺的偶合反应获得目标化合物Iai。通过IIam与丙烷-1,3-二胺的偶合反应获得目标化合物Iaj。
6-羟基喹啉IIak可以通过6-甲氧基喹啉IIaj的脱甲基化反应制备。该反应可以在氢溴酸的水溶液中通过加热回流2天进行。
IIam可以通过IIak与溴化物XV的反应制备。当L7为吡啶-2-基时，在金属催化剂(例如碘化铜(I))存在下，采用配体(例如N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)和适当的碱(例如碳酸钾)，在适当的溶剂(例如1,2-二甲氧基乙烷)，该反应可以在微波照射下于120℃进行1小时。当L7为取代的烷基例如羟基乙基或甲氧基乙基时，该反应可以在适当的碱(例如碳酸钾)存在下、在适当的溶剂(例如丙酮)中于室温下进行过夜。
目标化合物Iai和Iaj可以分别通过IIak和IIam与丙烷-1,3-二胺的偶合反应制备。该反应可以在微波照射下于150℃进行1.5小时。
式Iak的通用合成路线(流程10)
流程10
Figure BDA0000464829080000541
目标化合物Iak可以根据流程10制备。通过4-卤代喹啉IIae与C-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲基胺的偶合反应以及随后的脱保护反应获得4-(2,3-二醇-丙基氨基)-喹啉Iak。
IIan可以通过4-卤代喹啉IIae与C-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以通过将4-卤代喹啉IIae和C-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲基胺的混合物于160℃加热16小时而进行。
4-(2,3-二醇-丙基氨基)-喹啉Iak可以通过IIan的脱保护而制备。该反应可以在酸(例如盐酸)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、水或其混合物)中于室温下进行数小时。
式Ial的通用合成路线(流程11)
流程11
Figure BDA0000464829080000551
目标化合物Ial可以根据流程11制备。通过氟化物IIao与胺XVI的偶合反应以及随后的脱苄基获得目标化合物Ial。
喹啉IIap可以通过氟化物IIao(它可以根据流程4中4-苄基二氨基喹啉IIaa的类似方法制备)与胺XVI的偶合反应制备。在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜或其混合物)中或没有任何溶剂的情况下，该反应可以通过将氟化物IIao和胺XVI的混合物在微波照射下于100℃－150℃(通常于120℃)加热数小时而进行。
目标化合物Ial可以通过IIap的标准的苄基脱保护反应制备。该反应可以根据流程4中IIaa的脱苄基化反应进行。
式Iam和Ian的通用合成路线(流程12)
流程12
Figure BDA0000464829080000571
目标化合物Iam和Ian可以根据流程12制备。通过IIaq的脱甲基获得IIar。通过IIar与碘代苯的偶合反应获得4-苯氧基苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000572
IIas。通过IIas与(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-二苄基胺的偶合反应以及随后的脱苄基化获得4-[(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基]喹啉Iam。通过IIar与3-溴-丙-1-醇的偶合反应获得IIau。通过4-卤代喹啉IIau与氨基甲酸叔-丁基酯的偶合反应以及随后的叔-丁基氧基羰基的脱保护获得4-氨基喹啉Ian。
IIar可以通过IIaq的脱甲基化反应制备。在无水有机惰性溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺)中，于0-80℃(通常于0℃)，该反应可以通过采用适当的路易斯酸(例如三溴硼烷、氯化铝、溴化铝和氯化亚锡)将IIaq处理5分钟至3小时(通常1小时)的时间而进行。
IIas可以通过IIar与碘代苯的偶合反应制备。在碘化铜(I)或溴化铜(I)以及配体(例如N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐、(2-吡啶基)丙酮或1,1,1-三(羟基甲基)乙烷)和碱(例如碳酸铯、碳酸钾或磷酸钾)存在下，在有机溶剂(例如二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或1,4-二氧六环)中，该反应可以于80℃－120℃进行4－24小时。通常，该反应可以通过在碘化铜(I)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐和碳酸钾存在下、在二甲基亚砜中、于120℃加热6小时进行。
Iam可以通过IIas与(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-二苄基胺的偶合反应以及随后的脱苄基化而制备。该反应可以根据流程4中自IIab制备Iaa的类似方法进行。通常，IIas与(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-二苄基胺的偶合反应可以在二(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)、1,1'-二(二苯基膦基)-二茂铁和叔丁醇钠存在下在1,4-二氧六环中、在微波照射下于120℃进行2小时。IIat的脱苄基化可以通过将IIat的甲醇溶液在碳负载的氢氧化钯和三氟乙酸存在下、于室温下、在2bar氢气环境中搅拌14小时而进行。
IIau可以通过IIar与3-溴-丙-1-醇的偶合反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1-甲基-吡咯烷-2-酮)中、于室温至100℃(通常于70℃)进行数小时。
IIav可以通过4-卤代喹啉IIau与氨基甲酸叔-丁基酯的偶合反应制备。该反应可以在钯催化剂存在下根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，在二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)及1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁和叔丁醇钠存在下，该反应可以通过将4-卤代喹啉IIau和氨基甲酸叔-丁基酯的混合物在1,4-二氧六环中于120℃加热2小时而进行。
4-胺喹啉Ian可以通过IIav的叔-丁基氧基羰基的标准脱保护而获得。在适当的溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、水或其混合物)中，于0℃至室温，该反应可以通过采用适当的酸(例如盐酸、三氟乙酸或硫酸)将IIav处理30分钟至数小时而进行。通常，该反应可以于室温下通过采用三氟乙酸将IIav在二氯甲烷中处理6小时而进行。
式Iao的通用合成路线(流程12)
流程12
Figure BDA0000464829080000591
目标化合物Iao可以根据流程13制备。通过4-卤代喹啉IIab与各种氨基酸XVII的偶合反应获得酸IIaw。通过酸IIaw的酯化随后通过氨解反应获得酰胺Iao。
酸IIaw可以通过4-卤代-喹啉IIab与氨基酸XVII的偶合反应制备。该反应可以在苯酚中、优选于150℃、在密封管中搅拌过夜。
酯IIax可以通过羧酸IIaw的酯化反应制备。该反应可以通过将IIaw和甲醇在适当的催化剂(例如浓硫酸、无水氯化氢气体或亚硫酰氯)存在下加热数小时进行。通常，该反应可以通过将IIaw和甲醇在亚硫酰氯存在下、于回流下加热2小时进行。
酰胺Iao可以通过甲酯IIaxd的氨解反应制备。该反应可以通过将甲酯IIax与各种浓胺的醇溶液(例如7N氨的甲醇溶液或33%(wt%)甲基胺的无水乙醇溶液)加热进行。该反应可以优选于85℃在密封管中进行过夜。
式Iap的通用合成路线(流程14)
流程14
目标化合物Iap可以根据流程14制备。通过4-卤代喹啉IIab与4-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯的偶合反应制备IIay。通过叔-丁基氧基羰基和缩醛的裂解获得氨基醇类Iap。
噁唑烷可以通过4-卤代喹啉IIab与4-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯的偶合反应制备。该反应可以在钯催化剂存在下根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，在二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁和叔丁醇钠的存在下、在1,4-二氧六环中，该反应可以通过将4-卤代喹啉IIab和4-氨基甲基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯的混合物于120℃进行1.5小时。
氨基醇类Iap可以通过丙酮化物IIay的叔-丁基氧基羰基和缩醛的酸催化的裂解反应制备。该反应通常在盐酸盐的乙酸乙酯溶液中于室温下进行数小时。
式Iar的通用合成路线(流程15)
流程15
Figure BDA0000464829080000611
目标化合物Iar可以根据流程15制备。采用氨基醇类Iaq(根据流程56中Idj的类似方法制备)作为原料，通过与溴化氰的环合反应获得噁唑Iar。该反应可以在适当的碱(例如乙酸钠、碳酸钠、乙酸钾或碳酸钾)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时进行。
式Iat的通用合成路线(流程16)
流程16
Figure BDA0000464829080000621
目标化合物Iat可以根据流程16制备。采用氨基醇类Ias(根据流程14的Iap和流程7的Iaf类似方法制备)作为原料，通过与溴化氰的环合反应获得噁唑Iat。目标化合物Ia可以通过氨基醇类Ias与稍微过量的溴化氰的环合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如乙酸钠、碳酸钠、乙酸钾或碳酸钾)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时进行。
式Iau的通用合成路线(流程17)
流程17
Figure BDA0000464829080000622
目标化合物Iau可以根据流程17制备。采用IVb作为起始原料，通过IVb的氧化反应获得砜类IVh，将其与2-氨基苄腈XVIII偶合获得亚胺IIaz。通过亚胺IIaz的环合反应获得4-氨基喹啉Iau。
砜类IVh可以通过IVb的氧化反应制备。该反应可以采用适当的氧化剂(例如3-氯代过氧化苯甲酸、过氧化氢、高碘酸钠或高锰酸钾)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时。
亚胺IIaz可以通过将IVh、2-氨基苄腈XVIII和磷酰氯的混合物加热制备。该反应可以在适当的惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或其混合物)中、通常于0－10℃进行，随后回流下搅拌24小时。
目标化合物Iau可以通过亚胺IIaz的环合反应制备。在惰性氛围中、于120－180℃，该反应可以通过采用路易斯酸(例如氯化锌的N,N-二甲基乙酰胺溶液)将IIaz处理数小时进行。
式Iav和Iaw的通用合成路线(流程18)
流程18
Figure BDA0000464829080000641
目标化合物Iaw和Iav可以根据流程18制备。采用4-氨基喹啉Iae作为起始原料，通过Iae与酰氯XIX的酰化反应获得酰胺IIba。通过IIba与甲醇的反应获得甲醚Iav。通过IIba与叠氮化钠的反应，随后通过叠氮化物的氢化反应，获得式Iaw化合物。
酰胺IIba可以通过4-氨基喹啉Iae与酰氯XIX的酰化反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺)中、通常于室温下进行，随后于50-100℃搅拌数小时。
甲醚Iav可以通过IIba与甲醇的反应制备。该反应可以在乙胺存在下通过将IIba在甲醇中回流过夜而实现。
叠氮化物IIbb可以通过酰胺IIba与叠氮化钠的反应制备。该反应可以在适当的溶剂(例如乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水或其混合物)中、通常于25-70℃进行数小时。
胺Iaw可以通过叠氮化物IIbb的氢化反应制备。该反应可以在氢气氛围中、在10%披钯炭存在下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、通常于室温下进行数小时。
式Iax和Iay的通用合成路线(流程19)
流程19
目标化合物Iax和Iay可以根据流程19制备。采用4-氨基喹啉Iae作为起始原料，通过Iae与酰氯XX的酰化反应获得IIbc。自IIbc裂解邻苯二甲酸保护基团获得酰胺Iax。通过Iax的酰胺的还原获得Iay。
IIbc可以通过4-氨基喹啉Iae的酰化反应制备。该反应可以通过将Iae和酰氯XX的混合物采用适当的碱(例如N,N-二异丙基乙胺或碳酸铯)、在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺或其混合物)中、于室温下搅拌数小时进行。
酰胺Iax可以通过自IIbc裂解邻苯二甲酸保护基团制备。该反应可以采用适当的碱(例如肼、肼乙酸盐)或低烷基胺(例如甲基胺或正-丁基胺)、在醇溶剂(例如甲醇或乙醇)中、于室温至90℃进行数小时。通常，该反应可以通过将IIbc与甲胺在乙醇中于90℃加热2小时进行。
Iay可以通过Iax的酰胺的还原制备。在硼烷-甲基硫化物复合物的乙醚溶液中，该反应可以通过将Iax于80℃加热数小时进行。
式Iba的通用合成路线(流程20)
流程20
Figure BDA0000464829080000661
目标化合物Iba可以根据流程20制备。采用胺Iaz(根据流程5中Iac和流程7中Iaf、Iag的类似方法制备)作为起始原料，当L16为乙基或氧杂环丁烷-3-基时，通过各种醛或酮的还原胺化获得取代的胺Iba；当L16为吡啶-2-基时，通过胺Iaz与2-溴-吡啶的偶合反应获得Iba。
目标化合物Iba可以通过Iaz与各种醛或酮的还原胺化制备。该反应可以采用适当的还原剂(例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠)、在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲醇或其混合物)中、通常加入分子筛或乙酸、于室温至70℃进行2-12小时。
目标化合物Iba也可以通过胺Iaz与2-溴-吡啶的偶合反应制备。在惰性氛围中，该反应通常在N-甲基吡咯烷酮中采用三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽、碳酸铯于100℃－150℃进行数小时。
式Ibb的通用合成路线(流程21)
流程21
式Ibb化合物如流程21所示制备。脲Ibb可以通过4-氨基-喹啉Iae与异氰化物XXI的反应制备。该反应可以在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在有机溶剂(例如四氢呋喃)中通过将4-氨基-喹啉Iae与各种异氰化物XXI于0℃－50℃搅拌数小时进行。
式Ibc的通用合成路线(流程22)
流程22
Figure BDA0000464829080000672
目标化合物式Ibc可以根据流程22制备。通过溴化物IIbd与各种有机金属硼酸或有机金属试剂的反应获得化合物IIbe。通过IIbe与丙烷-1,3-二胺的偶合反应获得目标化合物式Ibc。
化合物IIbe可以通过溴化物IIbd与各种有机金属硼酸或各种金属试剂(例如氰化锌或有机锡试剂)的反应制备。在氩气氛围中，在钯催化剂(例如四(三苯基膦基)钯或乙酸钯与膦配体(例如2,2’-二(二苯基膦基)-1,1’-联萘和碱(例如碳酸钾)存在下，在适当的溶剂(例如甲苯)中，溴化物IIbd与各种有机金属硼酸的反应可以于90℃进行16小时。在氩气氛围中，在钯催化剂(例如四(三-苯基膦基)钯)存在下，在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，溴化物IIbd与各种有机金属的反应于回流下进行1－2小时。
卤素IIbe与丙烷-1,3-二胺的偶合反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地制备。通常，在微波照射下，在适当的溶剂(例如1,4-二氧六环)中，该反应可以采用钯催化剂(例如二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II))与膦配体(例如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁)和适当的碱(例如叔丁醇钠)于120℃进行2小时。
式Ibd、Ibe和Ibf的通用合成路线(流程23)
流程23
Figure BDA0000464829080000691
目标化合物Ibd、Ibe和Ibf可以根据流程23制备。通过2,4-二氯代-喹唑啉(quinozalines)IIIb的水解获得2-氯代-4-羟基-喹唑啉IIIc。通过2,4-二氯代-喹唑啉IIIb与各种胺XI的偶合反应获得IIbf。通过IIIc与苯并氮杂环庚烯IVi的偶合反应随后通过与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Ibd。IIbf与苯并氮杂环庚烯IVi获得目标化合物Ibd。通过IIbf与苯并硫氮杂环庚烯IVf的偶合反应获得目标化合物Ibe。通过硫化物Ibe的氧化反应获得目标化合物Ibf。
2-氯代-4-羟基-喹唑啉IIIc可以通过2,4-二氯代-喹唑啉IIIb的水解反应制备。该反应可以在适当的碱(例如氢氧化钠)存在下、在适当的溶剂(例如四氢呋喃、水或其混合物)中于室温下进行数小时。
4-羟基喹唑啉IIbg可以通过IIIc与苯并氮杂环庚烯IVi的偶合反应制备。在微波照射下，在适当的碱(例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如甲苯或N,N-二甲基甲酰胺)中，该反应可以于110℃－160℃进行30分钟至2小时。或者，在没有微波照射下，该反应可以在高温下(例如回流下)进行过夜。
2-氯代-4-氨基喹唑啉IIbf可以通过IIIb与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)、于0℃至室温进行数小时。
目标化合物Ibd可以通过IIbg与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下、采用适当的偶合试剂(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐)、在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中、于室温下进行数小时。
或者，目标化合物Ibd可以通过IIbf与苯并氮杂环庚烯IVi的偶合反应制备。在微波照射下，在无或有碱(例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如正-丁醇或N,N-二甲基甲酰胺)中，该反应可以于130℃－160℃进行30分钟至数小时。或者，在密封管中，该反应可以采用三乙胺在正-丁醇中于较低的温度下进行数小时，通常于100℃进行4小时。
目标化合物Ibe可以通过IIbf与苯并硫氮杂环庚烯IVf的偶合反应制备。在微波照射下，在无任何碱或有适当的碱(例如三乙胺)存在下，在适当的溶剂(例如正-丁醇或N,N-二甲基甲酰胺)中，该反应可以于130℃－160℃进行数小时。
目标化合物Ibf可以通过Ibe的氧化反应制备。该反应可以采用3-氯代过氧化苯甲酸在二氯甲烷中或硫酸氢钾在溶剂混合物(例如甲醇和四氢呋喃)中、于0℃至室温进行数小时。
式Ibj的通用合成路线(流程24)
流程24
目标化合物Ibj可以根据流程24制备。采用Ibh(根据流程23中Ibe的类似方法制备)作为起始原料，采用适当的氧化剂通过氧化反应获得Ibi。随后通过脱苄基化获得胺Ibj。
Ibi可以通过Ibh的氧化反应制备。该反应可以采用适当的氧化剂(例如3-氯代过氧化苯甲酸、过氧化氢、高碘酸钠或高锰酸钾)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时。
化合物Ibj可以通过Ibi的标准脱苄基化反应制备。在氩气环境中，通常在酸例如乙酸或三氟乙酸存在下，在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合物)中，该反应可以采用披钯炭、碳负载的氢氧化钯或氧化铂于室温下进行数小时。
式Ibl的通用合成路线(流程25)
流程25
Figure BDA0000464829080000721
目标化合物Ibl可以根据流程25制备。采用胺Ibk(根据流程5中Iac和流程23中Ibf的类似方法制备)作为起始原料，通过乙酸酐或乙酰氯的酰化反应获得乙酰胺Ibl。该反应可以采用适当的碱(例如三乙胺或吡啶)、在适当的惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中、于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时。
式Ibm的通用合成路线(流程26)
流程26
Figure BDA0000464829080000722
目标化合物Ibm可以根据流程26制备。通过4-卤代-喹啉IIab与N-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺的偶合反应获得化合物IIbh。通过IIbh的脱酰化反应获得目标化合物Ibm。
化合物IIbh可以通过4-卤代-喹啉IIab与N-(3-甲基-吡咯烷-3-基)-乙酰胺的偶合反应制备。在金属催化剂存在下或者在没有金属催化剂存在下，该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以采用1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)和叔丁醇钠、在1,4-二氧六环中、在微波照射下于120℃进行1.5小时。
目标化合物Ibm可以通过IIbh的脱酰化反应制备。该反应可以在2N盐酸中于100℃进行16小时。
式Ibo的通用合成路线(流程27)
流程27
Figure BDA0000464829080000731
目标化合物Ibo可以根据流程27制备。采用氟化物Ibn作为起始原料，通过采用甲氧基取代氟获得Ibo。该反应可以通过将氟化物与甲醇钠在甲醇中、在微波照射下、通常于100℃加热20分钟进行。
式Ibq的通用合成路线(流程28)
流程28
Figure BDA0000464829080000732
目标化合物Ibq可以根据流程28制备。通过甲氧基苯Ibp的脱甲基化反应获得苯酚Ibq。该反应可以通过将Ibp与氢氧化钾在二甲基亚砜中、在微波照射下、通常于100℃加热20分钟进行。
式Ibr和Ibs的通用合成路线(流程29)
流程29
Figure BDA0000464829080000741
目标化合物Ibr和Ibs可以根据流程29制备。通过4-氯代喹啉IIbi与4-氨基-3-羟基-丁酸的偶合反应以及随后酸IIbj的还原反应获得1,3-二醇Ibr。通过4-氯代喹啉IIbi与2-甲基-烯丙胺的偶合反应以及随后烯烃IIbk的二羟基化获得1,2-二醇Ibs。
酸IIbj可以通过4-氯代喹啉IIbi与4-氨基-3-羟基-丁酸偶合反应获得。通过4-氯代喹啉IIbi与2-甲基-烯丙胺的偶合反应可以获得烯烃IIbk。该偶合反应可以通过将4-氯代喹啉IIbi与胺在适当的有机溶剂(例如1-甲基-2-吡咯烷酮)于高温下(通常于160℃)进行16小时。
1,3-二醇Ibr可以通过酸IIbj的还原反应制备。该反应可以通过将酸与硼氢化钠在碘存在下、在四氢呋喃中、通常于0℃加热进行，随后于室温下搅拌16小时。
1,2-二醇Ibs可以通过烯烃IIbk的二羟基化反应制备。该反应可以于室温下通过采用4-甲基吗啉N-氧化物单水合物和四氧化锇在丙酮中处理烯烃1小时完成。
式Ibt的通用合成路线(流程30)
流程30
Figure BDA0000464829080000751
目标化合物Ibt可以根据流程30制备。采用IIbi作为起始原料，通过采用甲基碘的烷基化反应以及随后与各种胺的偶合反应获得目标化合物Ibt。
化合物IIbl可以通过IIbi与甲基碘的烷基化反应制备。优选，该化合物可以通过砜的α-H的去质子化以及随后与甲基碘的反应而获得。砜的α-H的去质子化可以于-78℃、在氩气环境中、在四氢呋喃中通过采用正丁基锂处理砜IIbi1小时进行。与甲基碘的反应可以于-78℃通过向上述反应混合物中加入甲基碘并随后于室温下搅拌过夜而完成。
目标化合物Ibt可以通过IIbl与各种胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。该反应优选可以通过将IIbl和各种胺的混合物在有或无有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮或正丁醇)存在下、在微波照射下于140－160℃加热1－3小时进行。
式Ibu、Ibv和Ibw的通用合成路线(流程31)
流程31
Figure BDA0000464829080000761
目标化合物Ibu、Ibv和Ibw可以根据流程31制备。通过4-氯代喹啉IIbi与N-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-2,2,2-三氟-乙酰胺的偶合反应获得Ibu。通过Ibu的标准三氟乙酰基脱保护反应获得化合物Ibv。通过Ibu的三氟乙酰基脱保护和水解获得Ibw。
化合物Ibu可以通过4-氯代喹啉IIbi与N-(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-三氟-乙酰胺的偶合反应制备。该反应可以在钯催化剂以及与之组合的膦配体存在下、采用适当的碱(例如叔丁醇钠)、在适当的惰性有机溶剂(例如1,4-二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺)中、在微波照射下于100－150℃进行1－3小时，所述钯催化剂例如[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(三苯膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，所述膦配体例如二(二苯基膦基)二茂铁、三环己基膦或9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨。或者，该反应可以在高温下(例如100－140℃)在没有微波照射下进行较长的反应时间。
化合物Ibv可以通过Ibu的标准三氟乙酰基脱保护反应制备。该反应可以采用碳酸钾、在适当的溶剂(例如甲醇和水的混合物)中、于室温下进行数小时。
化合物Ibw可以通过Ibu的三氟乙酰基脱保护和水解反应制备。该反应通常采用氨的甲醇溶液于室温下进行数小时室温。
式Ibx和Iby的通用合成路线(流程32)
流程32
Figure BDA0000464829080000771
目标化合物Ibx和Iby可以根据流程32制备。通过IIab与5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酰胺的标准偶合反应获得IIbm，随后通过酰胺IIbm的重排反应获得氨基吡咯烷Ibx。通过卤素IIab与吡咯烷-3-甲酸甲酯的偶合反应获得化合物IIbn。通过IIbn向酰氯IIbo的转化并且随后采用氨处理获得目标化合物Iby。
酰胺IIbm可以通过铜-介导的IIab与5-氧代-吡咯烷-3-甲酸酰胺的偶合反应制备。该反应可以在铜源(例如碘化铜(I))和配体(例如2,2'-联吡啶、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、乙二醇或反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺)存在下、采用适当的碱(例如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)进行。该反应可以在适当的有机溶剂(例如二乙二醇二甲醚、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1-甲基-吡咯烷-2-酮)中、在微波照射下于100℃-180℃进行数小时。或者，该反应可以于例如130℃在没有微波照射下进行较长的反应时间。
氨基吡咯烷Ibx可以通过酰胺IIbm的重排反应制备。该反应通常可以在(二乙酰氧基碘代)苯存在下在乙腈和水的混合物中于室温下进行数小时。
酸IIbn可以通过卤素IIab与吡咯烷-3-甲酸甲酯的偶合反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如二异丙基乙基胺)、在没有任何溶剂存在下、在微波照射下、于140℃进行1.5小时。
酰氯IIbo可以通过Iibn的氯化反应制备。该反应采用例如草酰二氯、在N,N-二甲基甲酰胺存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于0℃至室温进行16小时。
目标化合物Iby可以通过IIbo与氨的反应制备。该反应可以在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于0℃至室温进行16小时。
式Ibz和Ica的通用合成路线(流程33)
流程33
Figure BDA0000464829080000791
目标化合物Ibz和Ica可以根据流程33制备。采用IIbi作为起始原料，通过与2-甲基硫烷基-乙基胺的偶合反应获得硫化物IIbp。通过硫化物IIbi的选择性氧化反应获得亚砜Ibz。通过该亚砜的亚胺化以及随后的水解反应获得目标化合物Ica。
硫化物IIbp可以通过2-苯并氮杂环庚烯-4-氯代喹啉IIbi与2-甲基硫烷基-乙基胺的偶合反应制备。该反应可以在钯催化剂存在下根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地制备。通常，该反应在三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、2-(二环己基膦基)-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯和叔丁醇钠存在下、在1,4-二氧六环中、在微波照射下、于100℃进行1.5小时。
亚砜Ibz可以通过硫化物IIbp的氧化反应制备。该反应优选采用标准的氧化剂(例如过氧化氢)、在适当的有机溶剂(例如乙酸)中、于室温下进行数小时。
目标化合物Ica可以通过金属催化的亚砜的亚胺化反应以及随后的水解反应制备。亚砜的亚胺化反应可以在二氯甲烷中通过采用乙酸铑(II)和三氟乙酰胺或磺酰基酰胺以及与之组合的碘代苯二乙酸盐和氧化镁于室温下处理亚砜过夜进行，优选采用三氟乙酰胺。水解反应可以在适当的碱(例如碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下、在甲醇中、于回流下进行30分钟至数小时。
式Icc的通用合成路线(流程34)
流程34
Figure BDA0000464829080000801
目标化合物Icc可以根据流程34制备。采用硫化物Icb(根据流程5中Iac的类似方法制备)作为起始原料，通过硫化物的氧化反应获得目标化合物Icc。
目标化合物Icc可以通过硫化物Icb的氧化反应制备。该反应可以根据流程4中喹啉IIac的氧化反应类似地进行。通常，该反应可以通过采用高锰酸钾在乙酸中、于室温下将硫化物处理30分钟至数小时。
式Icd的通用合成路线(流程35)
流程35
Figure BDA0000464829080000802
目标化合物Icd可以根据流程35制备。采用亚砜IIbq作为起始原料，通过金属催化的亚砜的亚胺化反应以及随后的水解反应获得亚砜亚胺(sulfoximine)IIbr。通过IIbr与各种胺的偶合反应获得目标化合物Icd。
亚砜亚胺可以通过亚砜IIbq的亚胺化反应以及随后的水解反应制备。亚砜的亚胺化反应可以通过采用乙酸铑(II)和三氟乙酰胺或磺酰基酰胺以及与之组合的碘代苯二乙酸盐和氧化镁在二氯甲烷中于室温下处理亚砜过夜而进行，优选采用三氟乙酰胺。水解反应可以在适当的碱(例如碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或甲醇钠)存在下、在甲醇中、于回流下进行30分钟至数小时。
目标化合物Icd可以通过IIbr与1,2-乙二胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮或正-丁醇)存在下、在微波照射下、于140℃－160℃进行1－3小时。
式Ice的通用合成路线(流程36)
流程36
Figure BDA0000464829080000811
目标化合物Ice可以根据流程36制备。通过硫化物IIbs的氧化反应以及随后IIbt与丙烷-1,3-二胺的偶合反应获得目标化合物Ice。
亚砜IIbt可以通过硫化物IIbs的氧化反应制备。该反应可以采用适当的氧化剂(例如间-氯代过苯甲酸)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于0℃进行20分钟。
目标化合物Ice可以通过IIbt与丙烷-1,3-二胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以在没有任何碱和任何溶剂存在下、在微波照射下、于150℃通过将IIbt和丙烷-1,3-二胺的混合物处理1小时而进行。
式Icf和Icg的通用合成路线(流程37)
流程37
目标化合物Icg和Icf可以根据流程37制备。通过IIbu的胺化反应获得酰胺IIby。通过硫化物IIby的氧化反应获得砜IIbz。通过IIbz与丙烷-1,3-二胺的偶合反应获得目标化合物Icg。通过硫化物IIbu的氧化反应获得砜IIbv。通过羧酸酯IIbv还原反应以及随后的Swern-氧化反应获得醛IIbw。通过IIbw的甲基化反应以及随后与丙烷-1,3-二胺的偶合反应获得目标化合物Icf。
酰胺IIby可以通过IIbu的胺化反应制备。该反应可以在氨的适当溶剂(例如甲醇、四氢呋喃或其混合物)的溶液中、在密封的试管中、于100℃－150℃进行数小时，通常于120℃进行16小时。
砜IIbz可以通过硫化物IIby的氧化反应制备。该反应可以根据流程4中喹啉IIac的氧化反应类似地进行。通常，该反应可以采用间-氯代过苯甲酸在二氯甲烷中于0℃进行2小时。
目标化合物Icg可以通过IIbz与丙烷-1,3-二胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代-喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以在没有任何碱和任何溶剂存在下、在微波照射下、于120℃通过将IIbz和丙烷-1,3-二胺的混合物处理1小时而进行。
砜IIbv可以通过硫化物IIbu的氧化反应制备。该反应可以根据流程4中喹啉IIac的氧化反应类似地进行。通常，该反应可以采用间-氯代过苯甲酸在二氯甲烷中于0℃进行1小时。
醛IIbw可以通过羧酸酯IIbv的还原反应以及随后的Swern氧化反应制备。该反应可以采用标准还原剂(例如硼氢化钠)、在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中、于回流下进行数小时至数天，通常进行60小时。Swern氧化反应可以采用草酰二氯和二甲基亚砜、在三乙胺存在下、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于-78℃进行，然后于室温下进行1至数小时。
6-(1-羟基乙基)喹啉IIbx可以通过IIbw的甲基化反应制备。该反应可以采用甲基化试剂(例如甲基溴化镁)、在四氢呋喃中、于12℃以下进行10分钟至数小时。
目标化合物Icg可以通过IIbw与丙烷-1,3-二胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以在没有任何金属催化剂和任何溶剂存在下、在微波照射下、于150℃进行1.5小时。
式Ich和Ici的通用合成路线(流程38)
流程38
目标化合物Ici可以根据流程38制备。通过IIbi与3-氨基-丙腈的标准偶合反应获得Ich，通过腈与叠氮化钠的环合反应获得四唑Ici。
腈Ich可以通过氯化物IIbi与3-氨基-丙腈的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIac与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以通过采用三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘和叔丁醇钠在甲苯中于110℃加热过夜进行。
四唑Ici可以通过腈Ich与叠氮化钠的环合反应制备。该反应通常可以在叠氮化钠和氯化铵存在下、在N,N-二甲基甲酰胺中、于60℃-100℃(通常于80℃)进行数小时。
式Ick的通用合成路线(流程39)
流程39
Figure BDA0000464829080000842
式化合物式Ick可以根据流程39制备。通过6-硝基喹啉Icj的还原反应获得6-氨基-喹啉Ick。该反应可以采用氯化亚锡在甲醇中回流过夜进行。
式Icl的通用合成路线(流程40)
流程40
Figure BDA0000464829080000851
目标化合物Icl可以根据流程40制备。采用IIbi作为起始原料，通过与(3-氨基-氧杂环丁烷-3-基甲基)-氨基甲酸叔-丁基酯的偶合反应获得螺化合物Icl。该反应可以在钯催化剂以及膦配体存在下、采用适当的碱(例如叔丁醇钠)、在适当的惰性有机溶剂(例如甲苯、二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺)中、在微波照射下、于100℃－150℃进行1-3小时，所述钯催化剂为例如(三苯膦)二氯化钯(II)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、乙酸钯(II)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)，所述膦配体例如2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘、二(二苯基膦基)二茂铁、三环己基膦或9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨。或者，该反应可以于例如100℃－140℃在没有微波照射下进行较长时间。
式Icm的通用合成路线(流程41)
流程41
目标化合物Icm可以根据流程41制备。通过2,4-二氯代喹唑啉IIIb与C-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲基胺的偶合反应获得IIca。通过2-氯代-4-氨基喹唑啉IIca与6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯5,5-二氧化物IVd的反应以及随后的脱保护反应获得4-(2,3-二醇-丙基氨基)-喹啉Iak。
IIca可以通过2,4-二氯代喹唑啉IIIb与C-(2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以采用碱(例如三乙胺)、在适当的溶剂(例如甲醇或二氯甲烷)中、于室温下进行数小时。
中间体IIcb可以通过2-氯代-4-氨基喹唑啉IIca与6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯5,5-二氧化物IVd的偶合反应制备。该反应可以在碱(例如三乙胺)存在下、在N,N-二甲基甲酰胺中、于120℃－180℃(通常于160℃)进行数小时。
4-(2,3-二醇-丙基氨基)-喹唑啉Icm可以通过IIcb的脱保护制备。该反应可以在酸(例如盐酸)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、水或其混合物)中、于室温下进行数小时。
式Icn的通用合成路线(流程42)
流程42
Figure BDA0000464829080000871
目标化合物Icn和Ico可以根据流程42制备。采用IIcc作为起始原料，通过叔-丁氧基羰基的裂解获得目标化合物Icn。通过硫化物IIcc的氧化反应获得氧化物IIcd，随后通过叔-丁氧基羰基的裂解获得目标化合物Ico。
IIcd可以通过化合物IIcc的硫代基团的氧化反应制备。该反应可以采用适当的氧化剂(例如硫酸氢钾、间-氯代过氧化苯甲酸、过氧化氢、高碘酸钠或高锰酸钾)、在适当的溶剂(例如甲醇、二氯甲烷、乙酸、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时。
胺Icn和Ico可以分别通过IIcc和IIcd的叔-丁氧基羰基的裂解制备。该反应通常可以采用三氟乙酸、在二氯甲烷或氯化氢的甲醇溶液中、于室温下进行数小时。
式Icp的通用合成路线(流程43)
流程43
Figure BDA0000464829080000881
目标化合物Icp可以根据流程43制备。采用IIce作为起始原料，除去三氟乙酰基获得胺Icp。该反应可以采用碳酸钾或氢氧化钠、在适当的溶剂(例如乙醇和水的混合物)中、于室温下进行数小时。
式Icq和Icr的通用合成路线(流程44)
流程44
Figure BDA0000464829080000891
目标化合物Icq和Icr可以根据流程44制备。采用喹唑啉酮IIbg作为起始原料，通过与胺的偶合反应获得IIcf，随后通过IIcf的叔-丁氧基羰基的裂解获得目标化合物Icq。采用喹唑啉酮IIbg作为起始原料，通过与胺的偶合反应获得IIcg，随后通过IIcg的苄氧基羰基的裂解获得目标化合物Icr。
IIcf和IIcg可以分别通过IIbg与3-(叔-丁氧基羰基-氨基)吡咯烷和反式-3-氨基-4-氟-吡咯烷-1-甲酸苄基酯的偶合反应制备。该反应可以在苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐以及适当的碱(例如1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯或三乙胺)存在下、在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或乙腈)中、于室温下进行过夜。
目标化合物Icq可以通过IIcf的叔-丁氧基羰基的标准裂解反应制备。该反应可以在适当的溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、水或其混合物)中通过采用适当的酸(例如盐酸、三氟乙酸或硫酸)将氨基甲酸叔-丁基酯IIcf于0℃至室温处理30分钟至数小时进行。通常，该反应可以在二氯甲烷中通过采用三氟乙酸将氨基甲酸叔-丁基酯IIaf于室温下处理6小时进行。
目标化合物Icr可以通过氨基甲酸苄基酯IIcg的裂解制备。该转化可以通过氢解或者在强酸条件下完成。IIcg的氢解可以在披钯炭或钯黑存在下、在氢气环境中或采用氢供体(例如甲酸或甲酸铵)、在适当的溶剂(例如甲醇或乙醇)中、于室温至80℃进行15分钟至数小时。或者，该转化也可以通过在强酸条件下处理IIcg(例如在6N盐酸的甲醇中回流)数小时进行。
式Ics的通用合成路线(流程45)
流程45
目标化合物Ics可以根据流程45制备。采用4-氯代-喹啉IIbi作为起始原料，通过与(R)-2,2-二甲基-4-乙烯基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯的偶合反应获得乙烯基喹啉IIch。随后通过IIch的叔-丁基氧基羰基和缩醛的还原反应和脱保护获得氨基醇IIci，然后将其环化为目标化合物Ics。
乙烯基喹啉IIch可以通过4-氯代-喹啉IIbi与(R)-2,2-二甲基-4-乙烯基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯的偶合反应制备。该反应通常可以在脱氧的N,N-二甲基甲酰胺以及三乙胺、二(三-叔-丁基膦)钯(0)存在下、在微波照射下于100℃－160℃进行数小时。或者，该反应可以在高温下(例如100-140℃)在没有微波照射下进行较长时间。
氨基醇IIci可以通过叔-丁基氧基羰基和缩醛的氢解反应和脱保护反应自乙烯基喹啉IIch制备。氢解反应可以在10%披钯炭存在下、在氢气压下、在有机溶剂(例如乙酸乙酯、甲醇或乙醇)中、通常于室温下进行数小时。丙酮化物的脱保护反应通常在盐酸的乙酸乙酯溶液中于室温下进行数小时。
化合物Ics可以通过与溴化氰的环合反应自氨基醇IIci制备。该反应可以采用适当的碱(例如乙酸钠、碳酸钠、乙酸钾或碳酸钾)、在适当的溶剂(例如甲醇、水或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌数小时。
式Ict、Icu和Icv的通用合成路线(流程46)
流程46
Figure BDA0000464829080000921
目标化合物Ict、Icu和Icv可以根据流程46制备。采用4-氯代喹啉IIbi作为起始原料，通过与丙烯酸乙酯的偶合反应获得烯烃IIcj。通过烯烃IIcj的还原反应以及随后酯的水解反应获得目标化合物Ict。通过与丙烯腈的Heck偶合反应获得烯烃IIck。通过烯烃的氢化反应以及随后腈的水解反应获得酰胺Icu。或者，酰胺Icu可以通过酯IIcj的氨解反应制备。通过酰胺Icu的还原反应获得目标化合物Icv。
烯烃IIcj和IIck可以分别通过4-氯代-喹啉IIbi与丙烯酸乙酯和丙烯腈的Heck偶合反应制备。该反应通常可以在二(三-叔-丁基膦)钯(0)以及三乙胺存在下、在脱氧N,N-二甲基甲酰胺中、在微波照射下于100℃-160℃进行30分钟至数小时。或者，该反应可以在高温下(例如100℃-140℃)在没有微波照射下进行较长时间。
目标化合物Ict可以通过烯烃IIcj的还原反应以及随后的水解反应制备。还原反应可以在三乙胺存在下、在二氯甲烷中、于室温下通过采用2-硝基苯磺酰肼将烯烃IIcj处理数小时进行。水解反应可以采用适当的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠)、在水和有机溶剂(例如四氢呋喃或甲醇)的混合物中、于室温下进行数小时。
酰胺Icu可以通过烯烃IIck的氢化反应以及随后腈的水解反应制备。氢化反应可以在披钯炭存在下、在氢气环境中、在甲醇中、于室温下进行数小时。水解反应可以通过采用碱(例如氢氧化钾)将腈在叔-丁醇中回流数小时完成。
或者，酰胺Icu可以通过酯IIcj的氨解反应制备。该反应通常可以在氨的四氢呋喃溶液中、于25℃－70℃进行数小时。
胺Icv可以通过酰胺Icu的还原反应制备。该反应可以在四氢呋喃中、于高温下(例如65℃)通过采用硼烷将酰胺Icu处理数小时完成。
式Icw和Icx的通用合成路线(流程47)
流程47
Figure BDA0000464829080000941
目标化合物Icw和Icx可以根据流程47制备。通过4-卤代喹啉IIab与N-(2-羟基乙基)乙酰胺的偶合反应以及随后IIcl脱酰化反应获得目标化合物Icw。通过IIab与保护的醇XXII的偶合反应以及随后叔-丁基氧基羰基的裂解反应获得目标化合物Icx。
醚IIcl和IIcm可以分别通过4-卤代喹啉IIab与N-(2-羟基乙基)乙酰胺和XXII的偶合反应制备。该反应可以采用钯催化剂(例如1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II))以及与之组合的1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁和叔丁醇钠、在适当的有机溶剂(例如1,4-二氧六环)中、在密封的微波处理瓶中、在微波照射下在高温下(例如130℃)进行1至数小时。
2-氨基乙醚Icw可以通过IIcl的脱酰化反应制备。该反应可以在盐酸水溶液中于高温下(例如80℃)进行数小时。
目标化合物Icx可以通过叔-丁基氧基羰基的裂解反应制备。该反应可以采用三氟乙酸在二氯甲烷中或者盐酸在乙酸乙酯中于室温下进行数小时。
式Icy的通用合成路线(流程48)
流程48
Figure BDA0000464829080000951
目标化合物Icy可以根据流程48制备。采用2,4-二氯代-喹啉IIId作为起始原料，通过与丙二酸二乙酯的区域选择性亲核置换反应以及随后的水解反应获得羧酸IIco。通过IIco与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080000952
的偶合反应以及随后的脱羧反应获得4-甲基-喹啉IIcp。通过硫化物IIcp的氧化反应获得砜Icy。
IIcn可以通过与丙二酸二乙酯的区域选择性亲核置换反应制备。该反应可以在适当的碱(例如氢化钠或碳酸钾)存在下、在有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中、于高温下(通常于70℃)进行数小时至过夜。
羧酸IIco可以通过IIcn的水解反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如氢氧化锂或氢氧化钠)、在适当的混合溶剂(例如四氢呋喃和水或甲醇和水)中、于室温下进行数小时。
IIcp可以通过2-氯代喹啉IIco与苯并硫氮杂的偶合反应以及随后的脱羧反应制备。该反应优选可以在无或有有机溶剂(例如正-丁醇)存在下、在微波照射下、于150℃－170℃进行数小时。
目标化合物Icy可以通过IIcp的氧化反应制备。该反应可以根据流程4中喹啉IIac的氧化反应类似地制备。
式Icz的通用合成路线(流程49)
流程49
Figure BDA0000464829080000961
目标化合物Icz可以根据流程49制备。采用4-溴喹啉IIcq作为起始原料，通过与烷基锂的反应以及随后与1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶甲醛的反应获得仲醇IIcr。通过IIcr的Dess-Martin氧化反应以及随后氨基甲酸叔-丁基酯的裂解反应获得目标化合物Icz。
IIcr可以通过4-溴喹啉IIcq与烷基锂的反应以及随后与1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶甲醛的反应制备。该转化可以在惰性有机溶剂(例如四氢呋喃)中、通过采用正丁基锂和1-叔-丁氧基羰基-4-哌啶甲醛将4-溴-喹啉IIcq于-78℃处理而进行，然后于室温下处理过夜。
目标化合物Icz可以通过IIcr的Dess-Martin氧化反应以及随后氨基甲酸叔-丁基酯的裂解反应制备。通过IIcr的氧化反应可以采用适当的氧化剂(例如Dess-martin试剂)、在二氯甲烷中、于室温下进行过夜，或者采用二氧化镁在甲苯中回流进行数小时。氨基甲酸叔-丁基酯的裂解可以在适当的溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、水或其混合物)、于0℃至室温通过采用适当的酸(例如盐酸、三氟乙酸或硫酸)将氨基甲酸叔-丁基酯IIcs处理30分钟至数小时进行。通常，该反应可以在二氯甲烷中、于室温下采用三氟乙酸将氨基甲酸叔-丁基酯IIcs处理6小时进行。
式Ida的通用合成路线(流程50)
流程50
Figure BDA0000464829080000971
目标化合物Ida可以根据流程50制备。通过溴化物IIct与1H-吡唑-3-硼酸的偶合反应获得Ida。该反应可以在钯催化剂(例如(三苯膦)钯)存在下采用碳酸钠、在适当的有机溶剂(例如苯或二甲氧基乙烷)中、在微波照射下、于80℃－120℃(通常80℃)进行1小时。
式Ida的通用合成路线(流程51)
流程51
Figure BDA0000464829080000981
目标化合物Idb和Idc可以根据流程51制备。通过氯化物IIbi与苯硫醇的偶合反应获得IIcu。通过IIcu的氧化反应获得目标化合物Idb。通过氯化物IIbi与甲烷硫醇钠的偶合反应获得IIcv。通过IIcv的氧化反应和氯化反应获得磺酰氯IIcw。通过磺酰氯IIcw与乙基-1,2-二胺的偶合反应获得目标化合物Idc。
目标化合物式IIcu可以通过氯化物IIbi与苯硫醇的偶合反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如N,N-二甲基吡啶-4-胺)、在适当的溶剂(例如乙醇)中、于室温下进行数天。
砜Idb可以通过IIcu的氧化反应制备。该反应可以采用适当的氧化剂(例如间-氯代过苯甲酸)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于0℃至室温进行1－数小时。
硫醇IIcv可以通过氯化物IIbi与甲烷硫醇钠的偶合反应制备。该反应可以在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中回流过夜进行。
磺酰氯IIcw可以通过IIcv的氧化反应-氯化反应制备。该反应可以在适当的溶剂(例如盐酸)中于0℃－10℃通过充入氯30分钟进行。
目标化合物Idc可以通过氯化物IIcw与乙基-1,2-二胺的偶合反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如三乙胺或乙基-二异丙基-胺)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷)中、于0℃至室温过夜进行。
式Idd、Ide和Idf的通用合成路线(流程52)
流程52
Figure BDA0000464829080000991
目标化合物Idd、Ide和Idf可以根据流程52制备。通过氯化物IIbv与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应获得Idd。通过酯的水解反应获得羧酸Ide。通过酯IIbv的还原反应以及随后与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应获得化合物Idf。
化合物Idd可以通过氯化物IIbv与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地制备。通常，该反应可以采用三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘和叔丁醇钠、在甲苯中、在氮气环境中、于110℃过夜进行。
酸Ide可以通过甲酯Idd的水解反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)、在四氢呋喃和水的混合溶剂中、于室温至60℃(通常于室温下)进行数小时或过夜。
氢氧化物IIcx可以通过酯IIbv的还原反应制备。该反应可以采用标准还原剂(例如氢化锂铝)、在适当的溶剂(例如四氢呋喃)中、于0℃至室温进行数小时，通常于室温下进行2小时。
化合物Idf可以通过IIcx与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以根据该流程中IIbv与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应类似地制备。
式Idg的通用合成路线(流程53)
流程53
Figure BDA0000464829080001001
目标化合物Idg可以根据流程53制备。采用2,4-二氯代-喹唑啉IIId作为起始原料，通过与苄基醇的反应以及随后与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001011
IVf的偶合反应获得苄氧基化合物IIcz。通过采用甲基-d3取代溴以及随后的氧化反应获得6-甲基-d3-喹唑啉IIdb。通过IIdb与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应获得目标化合物Idg。
2-氯代-4-苯甲酰氧基喹唑啉IIcy可以通过2,4-二氯代-喹唑啉IIId与苄基醇的反应制备。该反应可以在适当的碱(例如氢化钠)存在下、在有机溶剂(例如四氢呋喃、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺)中、于0℃进行，随后于室温下进行数小时。
IIcz可以通过IIcy与苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001012
IVf的偶合反应制备。该反应可以在没有任何碱和任何溶剂存在下于80℃－160℃(通常于80℃)进行10分钟-2小时。
6-甲基-d3-喹唑啉IIda可以通过采用甲基-d3取代溴制备。该反应可以在氮气环境中、在无水四氢呋喃中、于-78℃通过采用正丁基锂处理IIcy数分钟，随后采用甲基-d3三氟甲磺酸酯于-78℃处理然后于室温下处理1至数小时进行。
亚砜IIdb可以通过IIda的氧化反应制备。该反应可以在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物)中、通常于0℃通过采用1-2个当量的3-氯代过氧化苯甲酸处理IIda进行，随后于室温下搅拌10－20分钟进行。
目标化合物Idg可以通过IIdb与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以在没有任何溶剂和任何碱存在下于高温(例如170℃)下进行20分钟。
式Idh的通用合成路线(流程54)
流程54
Figure BDA0000464829080001021
目标化合物Idh可以根据流程54制备。采用6-溴-喹唑啉IIda作为起始原料，通过羰基化反应以及随后的酯化反应、氧化反应和水解反应获得酸IIde。通过IIde与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应获得目标化合物Idh。
6-甲氧基羰基喹唑啉IIdc可以通过6-溴-喹唑啉IIda的羰基化反应以及随后的酯化反应制备。羰基化反应可以采用干冰、在正丁基锂存在下、在四氢呋喃中、在氮气环境中、于-78℃进行，随后于室温下搅拌1至数小时进行。甲基酯化反应可以在甲醇中、在亚磺酰氯或浓硫酸存在下、于室温至70℃进行1至数小时
化合物IIdd可以通过IIdc的氧化反应制备。氧化反应可以在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物)中通过采用1－2个当量的3-氯代过氧化苯甲酸将IIdc通常于0℃处理进行，随后于室温下搅拌10分钟至数小时进行。
酸IIde可以通过甲酯IIdd的水解反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如氢氧化钠或氢氧化锂)、在四氢呋喃和水的混合物中，于室温至60℃(通常于室温下)进行数小时或过夜。
目标化合物Idh可以通过IIde与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以在没有任何溶剂和任何碱存在下于170℃进行30分钟。
式Idi的通用合成路线(流程55)
流程55
Figure BDA0000464829080001031
化合物Idi可以根据流程55制备。采用6-溴喹唑啉IIda作为起始原料，通过Bouveault甲酰基化反应以及随后醛的还原反应和硫化物的氧化反应获得4-苄基氧基-6-羟基甲基-喹唑啉IIdh。通过IIdh与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应获得目标化合物Idi。
醛IIdf可以通过Bouveault甲酰基化反应制备。该反应可以在无水四氢呋喃中通过采用正丁基锂于-78℃处理溴化物进行，随后采用无水N,N-二甲基甲酰胺于-78℃搅拌30分钟至数小时进行。
6-羟基甲基-喹唑啉IIdg可以通过醛的还原反应制备。该反应可以采用硼氢化钠、在适当的有机溶剂(例如甲醇、四氢呋喃或其混合物)、于0℃进行15分钟至数小时。
IIdh可以通过硫化物的氧化反应制备。氧化反应可以采用1-2个当量的3-氯代过氧化苯甲酸、在适当的有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷或其混合物)中、通常于0℃进行，随后于室温下搅拌10分钟至数小时。
目标化合物Idi可以通过IIdh与C-(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺的偶合反应制备。该反应可以在没有任何溶剂和任何碱存在下于160℃进行30分钟。
式Idj的通用合成路线(流程56)
流程56
Figure BDA0000464829080001041
目标化合物Idj可以根据流程56制备。采用2,4-二卤素-喹啉IIIa作为起始原料，通过与苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001042
IVi的偶合反应获得2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001043
-4-卤代-喹啉IIdi。通过IIdi与各种胺的偶合反应获得目标化合物Idj。
2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001051
-4-卤代-喹啉IIdi可以通过2,4-二卤素-喹啉IIIa与苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001052
IVi的偶合反应制备。该反应可以在无或有溶剂(例如正-丁醇)存在下、在微波照射下、于160℃进行数小时。
目标化合物Idj可以通过IIdi与各种胺的偶合反应制备。该反应可以根据流程5中4-卤代-喹啉IIab与各种胺XI的偶合反应类似地进行。通常，该反应可以在1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)和叔丁醇钠存在下、在1,4-二氧六环中、在微波照射下、于120℃进行1.5小时。
式Idk的通用合成路线(流程57)
流程57
Figure BDA0000464829080001053
目标化合物Idk可以根据流程57制备。采用IIIc作为起始原料，通过与1,2,3,4-四氢-苯并[c]氮杂-5-酮的偶合反应以及随后与甲基溴化镁的反应获得5-甲基-5-羟基苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001055
IIdk。通过IIdk与3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基胺的偶合反应获得目标化合物Idk。
2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001056
-喹啉IIdj可以通过IIIc与1,2,3,4-四氢-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000464829080001057
-5-酮的偶合反应制备。该反应可以在有机碱(例如三乙胺)存在下、在甲苯中、于回流下过夜进行。
5-甲基-5-羟基苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001058
IIdk可以通过酮IIdj与甲基溴化镁的反应制备。该转化可以在四氢呋喃中通过将IIdj与甲基溴化镁于50℃搅拌数小时进行。
目标化合物Idk可以通过IIdj与3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基胺的偶合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)以及适当的膦配体(例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐)存在下、在适当的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中、于室温下进行数小时。
式Idl的通用合成路线(流程58)
流程58
Figure BDA0000464829080001061
目标化合物Idl可以根据流程58制备。采用IIIb作为起始原料，通过与各种苄基氨基乙基胺XXIII的反应获得IIdl。通过采用5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000464829080001062
取代2-氯代随后通过苄基的脱保护获得目标化合物Idl。
2-氯代-喹唑啉IIdl可以通过IIIb与各种胺XXIII的偶合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)中、于0℃至室温进行数小时或过夜。
化合物Idl可以通过IIdm的标准苄基脱保护反应制备。该反应可以采用披钯炭、碳负载的氢氧化钯或氧化铂、通常添加乙酸或三氟乙酸、在适当的溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯或其混合物)中、在氢气环境中、于室温下进行数小时。
A.式Idm的通用合成路线(流程59)
流程59
目标化合物Idm可以根据流程59制备。采用萘-2-酮XXIV作为起始原料，通过与叠氮酸(hydrazoic acid)的环扩大反应获得苯并氮杂-3-酮IVj。通过将内酰胺IVj还原为苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001073
IVk以及随后IVk与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应获得4-卤代喹啉IIdn。通过IIdn与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idm。
苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001074
-3-酮IVj可以通过采用叠氮化钠制备自萘-2-酮XXIV的环扩大反应。该反应可以在甲苯中、采用适当的酸(例如三氟甲磺酸、三氟乙酸或盐酸)、通常于0℃、随后于室温下搅拌数小时进行。
苯并氮杂IVk可以通过内酰胺的还原制备自苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001082
-3-酮IVj。该反应可以采用标准还原剂(例如氢化铝锂、氢化硼或硼氢化钠和三氟化硼的组合物)、在适当的惰性有机溶剂(例如四氢呋喃、乙醚或其混合物)中、通常于0℃、随后于25℃-70℃搅拌数小时进行。
4-卤代喹啉IIdn可以通过苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001083
IVk与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应制备。该反应可以采用适当的酸(例如盐酸或对-甲苯磺酸)、在适当的有机溶剂(例如甲苯、二氧六环、正丁醇或2-甲基-2-戊醇)中、于100℃－120℃进行数小时。或者，该反应可以在没有酸存在下在微波照射下于100℃－160℃进行1－3小时。
目标化合物Idm可以通过4-卤代喹啉IIdn与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基吡咯烷-2-酮或正丁醇)存在下通过微波照射于140℃－160℃进行1-3小时。
B.式Idm的通用合成路线(流程60)
流程60
Figure BDA0000464829080001091
目标化合物Idm可以根据流程60制备。通过苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001092
IVk的酰化反应以及随后与2-氨基苄腈XVIII的偶合反应获得亚胺IIdo。通过亚胺IIdo的环合反应获得4-氨基喹啉IIdp。通过4-氨基喹啉IIdp的Sandmeyer反应获得4-卤代喹啉IIdq。通过IIdq与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idm。
乙酰基苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001093
IVm可以通过苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001094
IVk与乙酰氯或乙酸酐的酰化反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如三乙胺或吡啶)、在适当的惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃或吡啶)中、于0℃、随后于室温下搅拌30分钟进行。
亚胺IIdo可以通过将IVm、2-氨基苄腈XVIII和磷酰氯的混合物加热制备。该反应可以在适当的惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或其混合物)中、通常于0℃－10℃进行，随后于回流下搅拌24小时。
获得4-氨基喹啉IIdp的亚胺IIdo的环合反应可以在N,N-二甲基-乙酰胺中、在惰性氛围中、通过采用路易斯酸(例如氯化锌)于120℃－180℃处理IIdo数小时进行。
中间体IIdq可以通过采用Sandmeyer反应制备自4-氨基喹啉IIdp。该转化通常在标准Sandmeyer反应条件下进行，例如采用亚硝酸钠、盐酸和氯化钠或氯化铜(I)，在适当的溶剂例如水中，通常于-10℃进行，随后于室温下搅拌数小时。
目标化合物Idm可以通过IIdq与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或正丁醇)存在下通过微波照射于140℃－160℃进行1－3小时。
式Idn的通用合成路线(流程61)
流程61
Figure BDA0000464829080001101
目标化合物Idn可以根据流程61制备。采用7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000464829080001102
IVn作为起始原料，通过与亚磺酸钠XXV的铜-催化的偶合反应获得磺酰基化合物IVo。通过IVo与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应获得4-卤代喹啉IIdr。通过IIdr与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idn。
上述7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000464829080001103
IVn与亚磺酸钠XXV的铜-介导的偶合反应可以在铜源(例如碘化铜(I)(CuI))和配体(例如2,2'-联吡啶、L-脯氨酸、N,N-二甲基甘氨酸或乙二醇)存在下、采用适当的碱(例如三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)进行。该反应可以在适当的有机溶剂(例如乙腈、甲苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1-甲基-吡咯烷-2-酮)中、在微波照射下、于100℃－180℃进行15－60分钟。或者，该反应可以在没有微波照射下于例如130℃进行较长反应时间。
化合物IIdr可以通过苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001111
IVo与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应制备。该反应可以采用适当的酸(例如盐酸或对-甲苯磺酸)、在适当的有机溶剂(例如甲苯、二氧六环、正-丁醇或2-甲基-2-戊醇)中、于100℃－120℃进行数小时。或者，该反应可以在没有酸存在下在微波照射下于100℃－160℃进行1－3小时。
目标化合物Idn可以通过IIdr与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或正-丁醇)存在下通过微波照射于140－160℃进行1－3小时。
D.式Ido的通用合成路线(流程62)
流程62
目标化合物Ido可以根据流程62制备。采用酚化合物IIds作为起始原料，通过与各种XXVI的烷基化反应获得Iidt。通过IIdt与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Ido。
化合物IIdt可以通过酚化合物IIds与XXVI的烷基化反应制备。该反应可以采用适当的碱(例如碳酸铯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢化钠或1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)、在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或1-甲基-吡咯烷-2-酮)中、通常于室温下进行数小时。
目标化合物Ido可以通过IIdt与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或正-丁醇)存在下通过微波照射于140℃－160℃进行1－3小时。
F.式Idp的通用合成路线(流程63)
流程63
Figure BDA0000464829080001121
目标化合物Idp可以根据流程63制备。采用IIdu作为起始原料，通过钯-催化的羰基化反应获得羧酸甲酯IIdv。通过将酯IIdv碱水解为酸IIdw以及随后与各种胺XXVII的偶合反应获得酰胺IIdx。通过IIdx与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idp。
通过钯催化的羰基化反应将IIdu转化为相应的甲酯IIdv可以在一氧化碳环境中(1个大气压)、在甲醇中完成。该反应可以在钯催化剂(例如二(三苯膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0))、在无或有膦配体(例如三环己基膦或三苯膦)存在下、采用适当的碱(例如三乙胺、碳酸钠或碳酸钾)、于60℃－120℃进行数小时。
甲酯IIdv水解为酸IIdw的反应可以在无水无机碱(例如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾)存在下、在溶剂(例如甲醇、1,4-二氧六环或四氢呋喃)中、于室温下进行数小时。
酰胺IIdx可以通过各种胺XXVII与羧酸IIdw的偶合反应制备。该反应通常采用标准肽偶合试剂和碱(例如三乙胺或二异丙基乙胺)、在适当的惰性溶剂(例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺或其混合物)中、于室温下进行数小时，所述偶合试剂例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和1-羟基苯并三唑、溴-三-吡咯烷子基-膦六氟磷酸盐和二异丙基乙胺或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐。
目标化合物Idp可以通过酰胺IIdx与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或正-丁醇)存在下通过微波照射于140℃－160℃进行1－3小时。
G.式Idq的通用合成路线(流程64)
流程64
Figure BDA0000464829080001141
目标化合物Idq可以根据流程64制备。通过内酰胺IVp与2,4-二卤代喹啉IIIa的钯催化的偶合反应获得中间体IIdy。通过IIdy与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idq。
中间体IIdy可以通过内酰胺IVp与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应制备。该反应通常可以在钯催化剂(例如二(三苯膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、四(三苯膦)钯(0)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0))存在下、在膦配体(例如三环己基膦或9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨)存在下，采用适当的碱(例如磷酸三钾、碳酸钠或碳酸钾)、在适当的惰性有机溶剂(例如二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺)中、于100℃－150℃进行数小时。
目标化合物Idq可以通过IIdy与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或正-丁醇)存在下通过微波照射于140℃－160℃进行1－3小时。
H.式Ids的通用合成路线(流程65)
流程65
Figure BDA0000464829080001151
目标化合物Ids可以根据流程65制备。采用二胺Idr(根据流程59或流程60中Idm的类似方法制备)作为起始原料，通过与3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒(carboximidamide)硝酸盐的胍化反应获得胍Ids。该反应可以在适当的溶剂(例如乙醇)、通常于70℃－90℃进行数小时。
L.式Idt的通用合成路线(流程66)
流程66
Figure BDA0000464829080001152
目标化合物Idt可以根据流程66制备。采用苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001153
IVk作为起始原料，通过与2-氯代-喹啉-4-甲酸甲酯XXVIII的偶合反应获得化合物IIdz，然后将其还原获得目标化合物Idt。
酯IIdz可以通过苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001154
IVk与2-氯代-喹啉-4-甲酸甲酯XXVIII的偶合反应制备。该反应可以采用适当的酸(例如盐酸或对-甲苯磺酸)、在适当的有机溶剂(例如甲苯、二氧六环、正-丁醇或2-甲基-2-戊醇)中、于100℃－120℃进行数小时。或者，该反应可以在没有酸存在下在微波照射下于100℃－160℃进行1－3小时。
醇类Idt可以通过还原反应制备自甲酯IIdz。该反应通常在硼烷的四氢呋喃溶液中于0℃进行，随后于回流下搅拌数小时。
M.式Idu和Idv的通用合成路线(流程67)
流程67
Figure BDA0000464829080001161
目标化合物Idu和Idv可以根据流程67制备。采用4-卤代喹啉IIdn作为起始原料，通过与2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)的Suzuki反应获得4-烯丙基-喹啉IIea和作为副产物的化合物Idv。然后通过Upjohn二羟基化反应将4-烯丙基-喹啉IIea转化为目标化合物Idu。
4-烯丙基-喹啉IIea和化合物Idv可以通过4-卤代喹啉IIdn与2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷的Suzuki偶合反应制备。该反应通常在1,2-二甲氧基乙烷和水中、采用碳酸钾和四(三苯膦)钯(0)、在微波照射下、于80℃－140℃进行数小时。或者，该反应可以在不使用微波照射下、在加热温度下(例如于100℃－140℃)进行较长时间。
目标化合物Idu可以通过Upjohn二羟基化反应制备自4-烯丙基-喹啉IIea。该反应通常可以在水中、采用四氧化锇和N-甲基吗啉-N-氧化物、于室温下进行数小时。
P.式Idw的通用合成路线(流程68)
流程68
Figure BDA0000464829080001171
目标化合物Idw可以根据流程68制备。采用二氮杂
Figure BDA0000464829080001172
IVq作为起始原料，通过2,4-二卤代喹啉IIIa与IVq的偶合反应获得IIeb。随后通过IIeb与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idw。
化合物IIeb可以通过2,4-二卤代喹啉IIIa与二氮杂IVq的偶合反应制备。该反应可以采用适当的酸(例如盐酸或对-甲苯磺酸)、在适当的有机溶剂(例如甲苯、二氧六环、正丁醇或2-甲基-2-戊醇)中、于100℃－120℃进行数小时。或者，该反应可以在没有酸存在下、在微波照射下、于100℃－160℃进行1－3小时。
目标化合物Idw可以通过化合物IIeb与各种胺XI的偶合反应制备。该反应通常可以在钯催化剂(例如[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、(三苯膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)或三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0))存在下、在膦配体(例如二(二苯基膦基)二茂铁、三环己基膦或9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨)存在下、采用适当的碱(例如叔丁醇钠)、在适当的惰性有机溶剂(例如二氧六环或N,N-二甲基甲酰胺)中、在微波照射下、于100℃－150℃进行1－3小时。或者，该反应可以在不使用微波照射下在加热温度下(例如于100℃－140℃)进行较长时间。
R.式Idx的通用合成路线(流程69)
流程69
目标化合物Idx可以根据流程69制备。采用羟基苄腈XXIX作为起始原料，通过与溴乙酸甲酯的烷基化反应获得酯XXX。通过化合物XXX的分子内环合反应获得苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080001182
-3-酮IVr，然后通过还原反应将其转化为苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080001183
IVs。通过IVs与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应获得IIec。随后通过IIec与各种胺XI的偶合反应获得目标化合物Idx。
酯XXX可以通过羟基苄腈XXIX与溴乙酸甲酯的烷基化反应制备。该反应通常在丙酮中采用碳酸钾于室温下进行数小时。
苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080001191
-3-酮IVr可以通过分子内环合反应制备自酯XXX。该反应可以在甲醇中、采用雷尼镍、在氢气压下、于室温下进行数小时。
苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080001192
IVs可以通过内酰胺的还原反应制备自苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080001193
-3-酮IVr。该反应通常在惰性溶剂(例如四氢呋喃、乙醚或其混合物)中、采用氢化铝锂、通常于0℃进行，随后于回流下搅拌数小时。
取代的喹啉IIec可以通过苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080001195
IVs与2,4-二卤代喹啉IIIa的偶合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如碳酸钾、碳酸铯、二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯)存在下、在惰性有机溶剂(例如甲苯、四氢呋喃、1-甲基-吡咯烷-2-酮或N,N-二甲基甲酰胺)中、在微波照射下、通常于100℃-180℃进行1－3小时。
目标化合物Idx可以通过取代的喹啉IIec与各种胺XI的偶合反应制备。该反应可以在无或有有机溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、1-甲基-吡咯烷-2-酮或正-丁醇)存在下通过微波照射于140℃－180℃进行1－3小时。
式Idy的通用合成路线(流程70)
流程70
Figure BDA0000464829080001194
目标化合物式Idy可以根据流程70制备。通过2,4-二氯代-喹唑啉IIIb与各种胺XXXI的偶合反应以及随后与6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯5,5-二氧化物IVd的反应获得2,4-二取代的喹唑啉IIef。通过IIef的叔-丁基氧基羰基的脱保护获得目标化合物Idy。
2-氯代-4-氨基喹唑啉IIed可以通过IIIb与各种胺XXXI的偶合反应制备。该反应可以在适当的碱(例如三乙胺)存在下、在适当的溶剂(例如甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物)中、于0℃至室温进行数小时。
4-取代的喹唑啉IIef可以通过IIed与6,7,8,9-四氢-5-硫杂-8-氮杂-苯并环庚烯5,5-二氧化物IVd的偶合反应制备。该反应可以在无或有酸(例如4-甲基苯磺酸)和氯化铵存在下、在适当的溶剂(例如乙醇或N,N-二甲基甲酰胺)中、于50℃－120℃进行数小时，通常于70℃过夜进行。
目标化合物式Idy可以通过4-取代的喹唑啉IIef的叔-丁基氧基羰基的脱保护制备。该反应可以采用适当的酸(例如三氟乙酸或盐酸)、在适当的溶剂(例如二氯甲烷、乙酸乙酯或1,4-二氧六环)中、于0℃至室温进行30分钟至16小时。
本发明还涉及用作治疗活性物质的式(I)化合物。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物。
本发明还涉及药用组合物，它含有式(I)化合物和治疗上惰性的载体。
本发明特别涉及式(I)化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染药物中的用途。
所述药物为例如药用制剂形式，可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液剂的形式口服给药。然而，给药也可以直肠给药实现，例如以栓剂或肠胃外形式给药，例如以注射用溶液剂的形式给药，含有有效量的如上文所定义化合物。
上述药用组合物可以通过将本发明化合物与药学上惰性的无机或有机载体一起加工处理而获得。例如，可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体。用于软明胶胶囊的适当载体为例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊中通常不需要载体。用于生产溶液剂和糖浆剂的适当的载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当的载体为例如天然或硬化的油类、腊、脂肪类、半固体或液体多元醇等。
此外，药用组合物可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。
剂量取决于多种因素，例如给药的模式、种族、年龄和/或个体健康情况。给药的日剂量为约5－400mg/kg，优选约10－100mg/kg，可以单次给药或者多次给药。
当根据上述工艺生产时，式(I)化合物也是本发明的主题。
本发明涉及式(I)化合物在生产用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的方法，该方法包括给予有效量的式(I)化合物。
本发明通过下列实施例进行了说明，它们没有限定的性质。除非有其它明确地规定，所有的反应、反应条件、缩写和符号均具有有机化学领域中技术人员所公知的意义。
实施例
中间体和最终的化合物均经快速色谱纯化，采用下列设备之一：i)Biotage SP1系统和Quad12/25Cartridge模块。ii)ISCO联合-快速色谱设备。硅胶品牌和孔径大小：i)KP-SIL60
Figure BDA0000464829080001211
,粒度：40－60μM；ii)CAS注册号：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)获自Qingdao HaiyangChemical Co.,Ltd的ZCX，孔径：200－300或300－400。
中间体和最终化合物通过制备性HPLC在反相柱上纯化，采用XBridgeTM Perp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm,OBDTM30×100mm)柱。
LC/MS光谱采用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance2795-ZQ2000)获得。标准LC/MS条件如下(运行时间6分钟)：
酸性条件：A:0.1%的甲酸水溶液；B:0.1%的甲酸乙腈溶液；
碱性条件：A:0.01%的NH3·H2O的水溶液；B:乙腈；
中性条件：A:H2O；B:乙腈。
质谱(MS)：通常只报告表示母体分子(parent mass)的离子，除非另有说明，引用的离子质量为阳离子质量(M+H)+。
微波辅助反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
NMR谱采用Bruker Avance400MHz获得。
涉及空气敏感试剂的所有反应均在氩气环境中进行。采用的试剂均获自商业途径，除非另有说明，无需进一步纯化。
中间体1-1
2,4-二氯-8-甲基喹啉
向含有磷酰氯(400mL)的配备回流冷凝器和温度计的三颈圆底烧瓶中加入2-甲基苯胺(50g,0.47mol)和丙二酸(73g,0.7mol)。将混合物加热并于95℃搅拌16小时，然后于145℃搅拌1小时。真空蒸发挥发物，在搅拌下将残留的黑色油状物倒入碎冰中。获得的混合物用二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤直到水相pH达到7～8，然后用盐水洗涤(300mL)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(3%的乙酸乙酯石油醚溶液)，获得65g的纯产物(收率为65.3%)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]212.
中间体1-2
2,4-二氯-6-(甲基硫烷基)喹啉
Figure BDA0000464829080001221
1-(甲基硫烷基)-4-硝基苯
Figure BDA0000464829080001222
于室温下，向对-硝基苯硫酚(20g,0.129mol)的水(150mL)悬浮液中加入氢氧化钠水溶液(75mL,2N)。将混合物搅拌15分钟并冷却至10℃后，缓慢加入甲基碘(57g,25mL,0.401mol)。反应混合物温热至室温并搅拌2.5小时。获得的混合物用乙醚萃取(100mL×3)。合并有机层，用水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钙干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化，获得11g的1-(甲基硫烷基)-4-硝基苯，为黄色固体。
4-(甲基硫烷基)苯胺
将1-(甲基硫烷基)-4-硝基苯(10.5g,0.062mol)和雷尼镍(5g)的甲醇(250mL)悬浮液在配备氢气囊的圆底烧瓶中于室温下氢化16小时。将获得的混合物过滤并真空浓缩，获得8.0g的4-(甲基硫烷基)苯胺，为无色油状物。
2,4-二氯-6-(甲基硫烷基)喹啉
Figure BDA0000464829080001234
中间体1-2可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-(甲基硫烷基)苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]244。
中间体1-3
6-溴-2,4-二氯喹啉
Figure BDA0000464829080001231
中间体1-3可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-溴苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]276。
中间体1-4
2,4-二氯-5-甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001232
中间体1-4可以根据中间体1-1的类似方法通过采用3-甲基苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]212。
中间体1-5
2,4-二氯-7-甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001241
中间体1-5可以根据中间体1-1的类似方法通过采用3-甲基苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]212。
中间体1-6
2,4-二氯-6-氟-喹啉
Figure BDA0000464829080001242
中间体1-6可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-氟苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]216。
中间体1-8
2,4-二氯-6-三氘化甲基-喹啉
Figure BDA0000464829080001243
中间体1-8可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-三氘化甲基苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]215。
中间体1-9
2,4-二氯-喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001244
中间体s1-9可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-氨基苯甲酸甲酯制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]256。
中间体1-10
2,4-二氯-7,8-二氟-6-甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001251
中间体1-10可以根据中间体1-1的类似方法通过采用2,3-二氟-4-甲基苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]248。
中间体1-11
2,4-二氯-6-(三氟甲氧基)喹啉
Figure BDA0000464829080001252
中间体1-11可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-(三氟甲氧基)苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]282.
中间体1-12
2,4-二氯-6-(二氟甲氧基)喹啉
Figure BDA0000464829080001253
中间体1-12可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-(二氟甲氧基)苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]264.
中间体1-13
2,4-二氯-5-氟-6-甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001254
中间体1-13可以根据中间体1-1的类似方法通过采用3-氟-4-甲基苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]230.
中间体1-14
2,4-二氯-7-氟-6-甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001255
中间体1-14可以根据中间体1-1的类似方法通过采用3-氟-4-甲基苯胺制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]230.
中间体1-15
2,4-二溴-6-甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001261
中间体1-15可以根据中间体1-1的类似方法通过采用4-甲基苯胺、丙二酸和磷酰溴制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]300,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.92(s,1H),7.91-7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.62-7.56(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),2.57
Figure BDA0000464829080001262
(s,3H)。
中间体1-16
2,4-二氯-1,6-1,5-二氮杂萘
Figure BDA0000464829080001263
4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯
将化合物4-氨基吡啶-3-甲酸(100g,0.7mol)和浓硫酸(400g,4.0mol)在无水甲醇(1.5L)中的混合物于回流下搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩。残留物用冰水稀释(800mL)，用2N氢氧化钠水溶液碱化至约pH10，然后用乙酸乙酯萃取(300mL×3)。合并的有机层用水洗涤(500mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粗品产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
4-(乙酰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001265
将4-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(100g,0.6mol)和乙酸酐(240g,2.4mol)在无水1,4-二氧六环(1.2L)中的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，用水稀释(800mL)。将混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和至pH7。形成的固体通过过滤收集并真空干燥，获得50g的4-(乙酰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯，为白色固体。
1-苄基-4-羟基-1,6-二氮杂萘-2(1H)-酮
Figure BDA0000464829080001271
将4-(乙酰基氨基)吡啶-3-甲酸甲酯(70g,0.36mol)和氢化钠(50g,1.25mol,60%的矿物油液)在无水四氢呋喃(800mL)中的混合物于室温下搅拌30分钟。向上述混合物中加入溴甲基苯(60g,0.36mmol)，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入碎冰(600mL)，真空浓缩，用乙酸乙酯洗涤(400mL)。水层通过加入3N盐酸水溶液中和至pH7。形成的固体通过过滤收集并真空干燥，获得24g的1-苄基-4-羟基-1,6-二氮杂萘-2(1H)-酮，为浅黄色固体。
1,6-二氮杂萘-2,4(1H,3H)-二酮
Figure BDA0000464829080001272
将1-苄基-4-羟基-1,6-二氮杂萘-2(1H)-酮(21g,0.08mol)和三氟甲磺酸(100mL)的混合物在搅拌下于120℃加热过夜。反应混合物直接用于下一步骤。
2,4-二氯-1,6-二氮杂萘
将1,6-二氮杂萘-2,4(1H,3H)-二酮(10g,0.06mol)和磷酰氯(180g)的混合物在搅拌下于100℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物倒入冰水中(200g)，用乙酸乙酯萃取(200mL×5)。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗品产物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.57(s,1H),8.90-8.89(d,J=5.6Hz,1H),8.12(s,1H),7.94-7.93(d,J=6.0Hz,1H)。
中间体1-17
2,4-二氯-6-二氟甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001281
4-氨基苯甲醛
Figure BDA0000464829080001282
向4-硝基苯甲醛(2.0g,0.133mol)的乙酸(150mL)和水(15mL)溶液中加入铁粉(1.48g,0.265mol)。将反应物于室温下搅拌过夜。将混合物过滤并用二氯甲烷萃取(50mL×3)。然后有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(用10%的乙酸乙酯石油醚溶液洗脱)，获得1.2g的纯产物(收率为75%)。
2,4-二氯喹啉-6-甲醛
将4-氨基苯甲醛(14g,0.116mol)、丙二酸(14.4g,0.139mol)和磷酰氯(180g)的混合物在搅拌下于95℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得150mg纯产物(收率为0.57%)。
2,4-二氯-6-二氟甲基喹啉
Figure BDA0000464829080001284
将2,4-二氯喹啉-6-甲醛(45.2mg,0.2mmol)和二乙基氨基三氟化硫(32.2mg,0.2mmol)在1,2-二氯乙烷(15mL)中的混合物回流过夜。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经薄层色谱纯化，获得20mg的目标产物(收率为40.3%)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]248,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.28(s,1H),8.10-8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.90-7.82(d,J=8.4Hz,1H),7.53(s,1H),6.95-6.62(t,J=56Hz,1H)。
中间体2-1
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001285
2-硫烷基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001291
于0℃，在氩气环境中，向冷却的浓硫酸(72g)的甲醇(1.5L)溶液中分次加入2-硫烷基苯甲酸(300g,1.95mol)。于回流下搅拌18小时，将反应混合物真空浓缩。残留物用水稀释(800mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至约pH7，用二氯甲烷萃取(600mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(800mL)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得300g的2-硫烷基苯甲酸甲酯(收率为91%)，为浅黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001292
-5(2H)-酮
Figure BDA0000464829080001293
于0℃，向冷却的2-硫烷基苯甲酸甲酯(200g,1.19mol)的四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺(2L,V/V=1/1)溶液中加入2-氯乙胺盐酸盐(138g,1.19mol)，随后分次加入氢化钠(143g,3.57mol,60%的矿物油液)。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(900mL×4)。合并有机层，用盐水洗涤(900mL×3)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和石油醚(300mL,V/V=1/1)的混合物溶液中搅拌1小时。固体通过过滤收集并真空干燥，获得100g的3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001294
-5(2H)-酮(收率为47%)。
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001295
Figure BDA0000464829080001296
于0℃，向含有冷却的氢化铝锂(44g,1.17mol)的无水四氢呋喃(1.5L)悬浮液的瓶中分次加入3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001297
-5(2H)-酮(150g,0.84mol)。回流18小时后，将反应混合物冷却至0℃，随后滴加水(25mL)。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，用二氯甲烷洗涤。滤液经硫酸钠干燥并真空蒸发，获得125g的2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001298
(收率为90%)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体2-2和2-3
8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001301
(中间体2-2)和8-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001302
(中间体2-3)
Figure BDA0000464829080001303
4-氟-2-硫烷基苯甲酸
向冷却的2-氨基-4-氟-苯甲酸(0.93g,6mmol)的水(3mL)溶液中加入浓盐酸(1.2mL)，然后于5℃滴加冷却的亚硝酸钠(0.41g,6mmol)的水(2mL)溶液。加入完成后，将混合物于室温下搅拌30分钟。于5℃，将冷却的采用沸水(2mL)制备的焦亚硫酸钠、硫化钠九水合物(1.57g,6.66mmol)、硫(0.2g,6.6mmol)和氢氧化钠溶液(0.6mL,10mol/L)滴加至上述混合物中。于室温下搅拌2小时后，将混合物采用盐酸酸化。过滤形成的沉淀物，用水洗涤并真空干燥，获得1.4g的二硫化物衍生物，为黄色固体(收率为70%)。MS obsd.(ESI-)[(M-H)-]341。
将二硫化物(1.4g,4.1mmol)和锌粉(0.18g,2.76mmol)在乙酸(5mL)中的混合物回流4小时，然后冷却至室温。形成的沉淀物通过过滤收集，然后在氢氧化钠水溶液(0.15g溶于1.2mL水中)煮沸30分钟。冷却至0℃后，将混合物用盐酸酸化。形成的固体通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥，获得0.5g的产物(收率为36%)。MS obsd.(ESI-)[(M-H)-]171。
4-氟-2-硫烷基苯甲酸甲基酯
在氩气环境中，将4-氟-2-硫烷基苯甲酸(6.0g,34.9mmol)、浓硫酸(6mL)在甲醇(200mL)中的混合物回流18小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至约pH8。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4.54g的粗品产物，为棕色油状物(收率为70%)，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI-)[(M-H)-]185.
8-甲氧基-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂-5(2H)-酮和8-氟-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂-5(2H)-酮
Figure BDA0000464829080001313
向4-氟-2-硫烷基苯甲酸甲酯(3.0g,16mmol)和2-氯乙胺盐酸盐(1.88g,16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)的溶液中分次加入氢化钠(1.94g,48mmol,60%的矿物油液)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。减压除去溶剂。残留物用水稀释，然后用乙酸乙酯和石油醚(1/10,V/V)的混合物稀释。将获得的混合物搅拌1小时。获得的沉淀物通过过滤收集，用乙醚和石油醚洗涤，真空干燥，获得8-甲氧基-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂-5(2H)-酮和8-氟-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001315
-5(2H)-酮的混合物。上述混合物经快速柱纯化，获得为灰白色固体的0.75g产物8-甲氧基-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001316
-5(2H)-酮(收率为22%)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]210；为灰白色固体的0.75g产物8-氟-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001317
-5(2H)-酮(收率为23%)，MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]198。
中间体2-2
8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001318
Figure BDA0000464829080001319
中间体2-2可以根据中间体2-1的类似方法通过采用8-甲氧基-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800013110
-5(2H)-酮制备(收率为90%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]196。
中间体2-3
8-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800013111
Figure BDA00004648290800013112
中间体2-3可以根据中间体2-1的类似方法通过采用8-氟-3,4-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800013113
-5(2H)-酮制备(收率为96%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]184。
中间体2-4
7-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001321
中间体2-4可以根据中间体2-1的类似方法通过采用5-氟-2-硫烷基苯甲酸制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]184。
中间体2-5
9-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001323
中间体2-5可以根据中间体2-1的类似方法通过采用3-氟-2-硫烷基苯甲酸制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]184。
中间体2-6
8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001325
Figure BDA0000464829080001326
2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001327
在氩气环境中，将2-羟基-4-甲基苯甲酸(100.0g,657.2mmol)、浓硫酸(50mL)在甲醇(1000mL)中的混合物回流20小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取(1000mL)。有机层用饱和的碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得109g粗品产物2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯，为浅棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
2-[(二甲基氨基甲硫酰基(carbamothioyl))氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001328
于室温下，向2-羟基-4-甲基苯甲酸甲酯(109g,657.2mmol)和1,4-二氮杂双环并[2.2.2]辛烷(147.4g,1314.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)溶液中加入N,N-二甲基氨基甲硫酰氯(97.5g,788.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液。于60℃加热4小时后，将混合物冷却，倒入冰上。形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤(300mL×3)并真空干燥，获得137g的2-[(二甲基碳亚硫酰基)氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯，为灰白色固体(收率为82%)。
2-[(二甲基氨基甲酰基)硫烷基]-4-甲基苯甲酸甲酯
将抽真空并充氮的圆底烧瓶中的2-[(二甲基碳亚硫酰基)氧基]-4-甲基苯甲酸甲酯(52.0g,205.5mmol)于210℃加热4小时。然后将混合物冷却至室温，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
4-甲基-2-硫烷基苯甲酸
Figure BDA0000464829080001332
将含有2-[(二甲基氨基甲酰基)硫烷基]-4-甲基苯甲酸甲酯(50g,197.6mmol)和氢氧化钠水溶液(120mL,4N)的混合物的圆底烧瓶抽真空并再充氮三次。回流2小时后，将获得的混合物冷却至0℃，采用盐酸水溶液(45mL,6N)酸化。形成的沉淀物通过过滤收集，然后溶于乙酸乙酯(500mL)。溶液经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4-甲基-2-硫烷基苯甲酸，为浅黄色固体。
8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001333
Figure BDA0000464829080001334
中间体2-6可以根据中间体2-1的类似方法通过采用4-甲基-2-硫烷基苯甲酸制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]180。
中间体2-7
8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001335
Figure BDA0000464829080001336
4-氯-2-硫烷基苯甲酸
Figure BDA0000464829080001341
在冰浴中，向冷却的浓盐酸(6mL)和冰(10g)的混合物中缓慢加入2-氨基-4-氯苯甲酸(4g,23.3mmol)、氢氧化钠(0.94g,23.5mmol)和亚硝酸钠(1.6g,23.3mmol)的水(30mL)溶液。将获得的混合物于0℃搅拌1小时。将烧杯中的乙氧基甲烷二硫醇钾(20.8g,65.2mmol)的水(40mL)溶液加热至65℃。向上述热溶液中缓慢加入冷却的重氮盐，同时观察到气体生成。加入后，将混合物冷却至室温，采用盐酸水溶液(4N)酸化至约pH3。自获得的半固体中弃去水相，将沉淀物溶于10%的氢氧化钠水溶液(20mL)。将溶液于100℃加热2小时，随后加入硫氢化钠(2g)。将获得的混合物在搅拌下于100℃再加热10分钟，然后冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。采用浓盐酸将滤液酸化至约pH4。形成的固体通过过滤收集，用水洗涤，溶于甲醇(10mL)和乙醚(150mL)。溶液经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2.8g的4-氯-2-硫烷基苯甲酸，为黄色固体(收率为63%)。
8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001343
中间体2-7可以根据中间体2-1的类似方法通过采用4-氯-2-硫烷基苯甲酸制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]200。
中间体3
5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001344
Figure BDA0000464829080001345
1-(2-硫烷基苯基)乙酮
Figure BDA0000464829080001346
在氩气环境中，于冰浴中，向搅拌的氯化铝(10.50g,78.8mmol)的无水苯(200mL)悬浮液中滴加1-[2-(苄基硫烷基)苯基]乙-1-酮(11.93g,49.2mmol)的无水苯(100mL)溶液。将反应混合物于室温下搅拌过夜后，反应物通过小心地加入冰水骤冷。分离的有机层用水洗涤，用5%氢氧化钠水溶液(300mL)萃取。水层采用浓盐酸(12N)酸化至约pH3，用二氯甲烷萃取(300mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得6.47g的粗品产物1-(2-硫烷基苯基)乙酮。
5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001351
向1-(2-硫烷基苯基)乙酮(6.40g,42.05mmol)的乙醇(80mL)的溶液中加入氢氧化钾水溶液(7.08g,126.14mmol的30mL水溶液)和2-溴乙胺氢溴化物水溶液(9.48g,46.25mmol的30mL水溶液)。于室温下搅拌6小时后，将反应混合物真空浓缩以除去大多数乙醇，用二氯甲烷萃取(60mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得5.92g的5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001353
。
5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001354
Figure BDA0000464829080001355
向5-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001356
(5.92g,33.40mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入硼氢化钠(3.16g,83.49mmol)的水(60mL)溶液。于室温下搅拌过夜后，反应混合物采用浓盐酸酸化，然后于室温下搅拌30分钟。采用氢氧化钠水溶液调节至pH9后，获得的混合物用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(100mL)，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得5.6g的5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001357
，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]180。
中间体4
1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001358
-4(5H)-基)乙酮
Figure BDA0000464829080001359
1-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800013510
-4(5H)-基)乙酮
Figure BDA00004648290800013511
于室温下，向2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001361
(5g,30.3mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入三乙胺(5.06mL,36.3mmol)，随后在氮气环境中于0℃滴加乙酸酐(3.43mL,36.3mmol)。将获得的溶液搅拌1小时，同时使得温度缓慢升高至室温。将混合物用盐水洗涤(50mL×2)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得为黄色油状物的6.28g产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001362
-4(5H)-基)乙酮
Figure BDA0000464829080001363
于10℃，向冷却的1-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001364
-4(5H)-基)乙酮(6.27g,30.2mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(20.9g,90.8mmol,75%的纯度)的二氯甲烷(50mL)悬浮液。加入后，将获得的混合物搅拌1小时，同时使得温度缓慢升高至室温。混合物用饱和的碳酸钠水溶液(100mL×2)、饱和的亚硫酸钠水溶液(100mL×2)和盐水(100mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残留物在乙醚(50mL)中搅拌，固体通过过滤收集并真空干燥，获得6g的1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)乙酮，为白色固体。
中间体5
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001366
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080001367
向1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001368
-4(5H)-基)乙酮(240g,1.0mol)的乙醇(1.0L)溶液中加入氢氧化钠(200g,5.0mol)和水(700mL)。将混合物回流过夜，然后真空浓缩。残留物用乙酸乙酯萃取(1500mL×4)。合并的有机层用盐酸萃取(2000mL,3N)。酸性水层用乙酸乙酯洗涤(1500mL×2)，然后用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至约pH>7，用乙酸乙酯萃取(1500mL×4)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得151g的2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(收率为76%)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]198,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.89(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.42(d,J=7.6Hz,1H),4.04(s,2H),3.32-3.30(m,2H),3.30-3.25(m,2H),2.64(s,1H)。
中间体6
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001371
1-氧化物
Figure BDA0000464829080001372
1-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)乙酮
Figure BDA0000464829080001374
于0℃向冷却的1-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001375
-4(5H)-基)乙酮(70g,0.33mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中滴加3-氯过氧化苯甲酸(67g,0.33mol)的二氯甲烷(800mL)溶液。加入后，将反应物在相同的温度下搅拌15分钟。获得的反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液(500mL×2)和饱和的亚硫酸钠水溶液(500mL×2)洗涤。合并的水层用二氯甲烷萃取(200mL×2)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速色谱纯化(用1～2%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱)，获得57g的目标产物(收率为77%)。
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物
Figure BDA0000464829080001377
中间体6根据中间体5的类似方法通过采用1-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001378
-4(5H)-基)乙酮制备(收率为66%)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]181,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.72(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.33(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.82-3.80(m,1H),3.62-3.50(m,2H),3.22-3.19(m,2H)。
中间体7
(5Z)-N-甲氧基-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001379
-5-亚胺
Figure BDA0000464829080001381
将1,2,3,4-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001382
-5-酮(500mg,2.530mmol)、O-甲基羟基胺盐酸盐(211mg,2.530mmol)、乙酸钠(208mg,2.530mmol)和碳酸钠(536mg,5.060mmol)的乙醇溶液回流3小时。将获得的混合物真空浓缩除去乙醇，向残留物中加入水(15mL)。残留物的水溶液用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并有机层，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得326mg目标产物(收率为67%)。
中间体8
5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001383
Figure BDA0000464829080001384
1-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001385
-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
Figure BDA0000464829080001386
于0℃向冷却的1,2,3,4-四氢-1-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800013810
-5-酮盐酸盐(33.7g,0.17mol)的二氯甲烷(500mL)溶液中滴加三乙胺(52g,0.51mol)，随后加入三氟乙酸酐(36g,0.17mmol)。于室温下搅拌3小时，获得的混合物用水稀释(300mL)。水层用二氯甲烷萃取(500mL)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速色谱纯化(用16%的乙酸乙酯石油醚溶液洗脱)，获得40g的目标产物(收率为89%)。
1-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-2,2,2-三氟乙酮
Figure BDA0000464829080001388
将2-(三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001389
-5-酮(40g,0.156mol)的N,N-二乙基氨基三氟化硫(104g,0.468mol)溶液于70℃加热3小时。将反应混合物倒入冰水中(600mL)，用二氯甲烷萃取(800mL)。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱纯化(采用16%的乙酸乙酯石油醚溶液洗脱)，获得33g的目标产物(收率为76%)。
5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080001392
于0℃向冷却的1-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-2,2,2-三氟乙酮(33g,0.184mmol)的甲醇溶液中加入氨的甲醇溶液(300mL,7M)。于0℃搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。残留物经快速色谱纯化(采用10～25%的乙酸乙酯石油醚溶液洗脱)，获得为紫色油状物的18g目标产物(收率为83.3%)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]184,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.64-7.60(m,1H),7.34-7.25(m,2H),7.16-7.14(m,1H),7.01(s,2H),3.33-3.30(m,2H),2.33-2.24(m,2H)。
中间体9-1
3-(氨基甲基)-N,N-二苄基四氢呋喃-3-胺
Figure BDA0000464829080001394
3-(二苄基氨基)四氢呋喃-3-甲腈
Figure BDA0000464829080001395
于0℃向冷却的二苄基胺(31.9g,162mmol)的乙酸(100mL)溶液中加入二氢呋喃-3(2H)-酮(7.0g,81mmol)，随后加入三甲基甲硅烷基-甲腈(14.4g,145.8mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物倒入水(100mL)中，采用碳酸氢钠调节至pH7，用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化，获得2.2g的目标产物(收率为9.28%)。
3-(氨基甲基)-N,N-二苄基四氢呋喃-3-胺
Figure BDA0000464829080001401
于0℃向冷却的3-(二苄基氨基)四氢呋喃-3-甲腈(2.2g,7.5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入氢化铝锂(855mg,22.5mmol)。将混合物于室温下搅拌16小时后，反应物通过加入水(5mL)骤冷。过滤获得的混合物，将滤液真空浓缩，获得1.3g的粗品产物(收率为58%)。
中间体9-2
3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0000464829080001402
中间体9-2可以根据中间体9-1的类似方法通过采用氧杂环丁烷-3-酮制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]283。
中间体9-3
1-(氨基甲基)-N,N-二苄基环丁胺
Figure BDA0000464829080001403
中间体9-3可以根据中间体9-1的类似方法通过采用环丁酮制备。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]281。
中间体9-4
3-(氨基甲基)-N,N-二苄基硫杂环丁-3-胺
Figure BDA0000464829080001404
3,3-二甲氧基硫杂环丁烷
Figure BDA0000464829080001405
向1,3-二溴-2,2-二甲氧基-丙烷(102g,389mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1200mL)溶液中加入硫化钠(66.8g,506mmol)，将混合物回流3天。将混合物冷却至室温，用乙醚稀释(1200mL)，用水(1200mL)和盐水(1200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得为微黄色油状物的40g产物(收率为77%)。
硫杂环丁-3-酮
Figure BDA0000464829080001411
向3,3-二甲氧基硫杂环丁烷(40g,600mmol)的二氯甲烷(2500mL)溶液中加入二氧化硅(dioxosilane)(160g)。将混合物回流2天。将混合物冷却至室温，通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩，获得目标产物。
3-(氨基甲基)-N,N-二苄基硫杂环丁-3-胺
中间体9-4可以根据中间体9-1的类似方法通过采用硫杂环丁-3-酮制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]299,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.21-7.14(m,8H),7.11-7.08(m,2H),3.74(s,4H),3.48-3.45(m,2H),3.26(s,2H),2.66-2.64(m,2H),1.49(s,2H)。
中间体9-5
1-(氨基甲基)-N,N-二苄基环己胺
Figure BDA0000464829080001413
中间体9-5可以根据中间体9-1的类似方法通过采用环己酮制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]309。
中间体9-6
(4-氨基甲基-四氢吡喃-4-基)-二苄基-胺
Figure BDA0000464829080001414
中间体9-6可以根据中间体9-1的类似方法通过采用四氢吡喃-4-酮制备。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]311。
中间体10
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000464829080001421
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000464829080001422
在冰浴中，向3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺(3.0g,10.6mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中滴加三氟乙酸酐(2.5g,11.7mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜后，反应物于0℃通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷。获得的混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得4.0g的粗品产物，为黄色油状物。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000464829080001423
向N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2,2,2-三氟乙酰胺(4.0g,10.57mmol)的甲醇(80mL)溶液中加入20%碳负载的氢氧化钯(0.8g)和三氟乙酸(一滴)。将混合物于室温下在氢气环境中搅拌过夜，然后过滤。将滤液真空浓缩，获得粗品产物，为白色固体。
中间体11
[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001424
{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001425
向3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺(10.0g,35.41mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中加入碳酸氢钠水溶液(8.6g,102.4mmol溶于50mL水中)和二碳酸二-叔-丁基酯(8.9g,51.08mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。将混合物于室温下搅拌过夜，真空浓缩除去大多数有机溶剂，水性残留物用二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(150mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得13.0g的粗品产物，其无需任何纯化可以直接用于下一步骤。
[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001431
将{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔-丁基酯(13.0g,粗品)、20%碳负载的氢氧化钯(2.0g)和三氟乙酸(0.5mL)在甲醇(20mL)中的混合物在氢气环境中(1bar)搅拌过夜。采用氨的甲醇溶液碱化后，将获得的混合物过滤并真空浓缩，获得5.8g的粗品产物，其无需任何纯化可以直接用于下一步骤。
中间体12
[1-(2-氨基乙基)-环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001432
3-(苄基氧基)丙腈
Figure BDA0000464829080001433
向苄基醇(108g,1mol)和40%氢氧化钠水溶液(10mL)的混合物中加入丙-2-烯腈(58.3g,1.1mol)，将混合物于室温下搅拌6小时。将混合物采用1N盐酸中和，用二氯甲烷萃取(300mL)。有机层用5%氢氧化钠溶液(300mL)和盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得150g目标化合物(收率为93%)。
1-[2-(苄基氧基)乙基]环丙胺
Figure BDA0000464829080001441
于室温下，向3-(苄基氧基)丙腈(16.9g105mmol)的乙醚(400mL)溶液中顺序加入异丙醇钛(35.7mL,115mmol)和乙基溴化镁(210mL,1M的乙醚溶液)。搅拌0.5小时后，加入三氟化硼乙醚(27mL,525mmol)。再搅拌0.5小时后，向上述混合物中加入10%氢氧化钠水溶液(ca.5.5mL)。获得的混合物采用1N盐酸酸化至pH3，然后用二氯甲烷洗涤。水层用5%氢氧化钠水溶液碱化至pH8～9，用二氯甲烷萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(100mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得11g的1-[2-(苄基氧基)乙基]环丙胺(收率为55%)。
2-(1-氨基环丙基)乙醇盐酸盐
Figure BDA0000464829080001442
向1-[2-(苄基氧基)乙基]环丙胺(13.2g,69mmol)、10%披钯炭(3.0g)和丙-2-醇(100mL)的混合物中加入氯化氢(hydrochloride)丙-2-醇溶液(100mL,5-6N)。将混合物于40℃、在4个大气压的氢气环境中振摇直到氢的摄取停止。过滤除去催化剂，用丙-2-醇洗涤。将滤液真空浓缩，获得为粘性油状物的8.8g盐(收率为84.6%)。
[1-(2-羟基乙基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001443
向2-(1-氨基-环丙基)-乙醇盐酸盐(1:1)(8.8g,64.4mmol)的四氢呋喃(63mL)溶液中加入水(1.5mL)、三乙胺(18.3mL,130mmol)和二碳酸二-叔-丁基酯溶液(15.46g,70.9mmol)的四氢呋喃(21mL)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌16小时。将混合物真空浓缩，将残留物溶于乙醚(100mL)。有机溶液用盐酸水溶液(0.1N,50mL)和盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用水研磨并过滤，获得为白色固体的9.3g纯产物(收率为71%)。
2-{1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-环丙基}乙基甲磺酸酯
Figure BDA0000464829080001451
于-20℃，向冷却的[1-(2-羟基乙基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(8.0g,0.04mol)和三乙胺(12.14g)的无水四氢呋喃(120mL)溶液中加入甲磺酰氯(17.8g)的无水四氢呋喃(30mL)溶液。将获得的混合物温热至室温，在此温度下搅拌2小时。将获得的混合物倒入冰水中(50mL)，分离的有机层用盐水洗涤(100mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用石油醚研磨并过滤，获得为橙色固体的9.5g纯产物(收率为95%)。
1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]环丙基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001452
向2-{1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-环丙基}乙基甲磺酸酯(9.5g,344.3mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入钾2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮(7.0g,37mmol)。于150℃搅拌18小时后，然后将获得的混合物过滤，用乙醚洗涤(50mL)。滤液用盐水洗涤(50mL×3)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物在水中搅拌下加热，过滤收集沉淀物并真空干燥，获得为橙色固体的6.0g纯产物(收率为53%)。
[1-(2-氨基乙基)-环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001453
向1-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]环丙基氨基甲酸叔-丁基酯(3.3g,2.4mmol)的乙醇(100mL)溶液中加入肼水合物(5mL)，将获得的混合物于回流下加热16小时。过滤混合物，用乙醚洗涤。将滤液真空浓缩，获得1.5g的纯化合物，为橙色油状物(收率为75%)。
中间体13
[2-(1-氨基环丙基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯
1-氨基环丙烷甲酸甲酯
于0℃向1-氨基环丙烷甲酸(1.0g,9.9mmol)的甲醇(30mL)溶液中加入亚硫酰氯(3.5g,29.7mmol)。将混合物于回流下加热2小时，然后真空浓缩，获得1.1g的粗品产物(收率为100%)。
1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001463
于0℃，向冷却的1-氨基环丙烷甲酸甲酯(1.1g,9.6mmol)和碳酸氢钾水溶液(2.88g,28.8mmol溶于10mL水中)的乙酸乙酯(30mL)混合物中加入二碳酸二-叔-丁基酯(4.15g,19.2mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液。将反应混合物温热至室温并于此温度下搅拌过夜。分离的水层用乙酸乙酯萃取(20mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2.0g产物(收率为97%)。
[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001464
于0℃，向冷却的1-[(叔-丁氧基羰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯(1.2g,5.6mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中滴加硼氢化锂(244mg,11.2mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。将反应混合物温热至室温并于此温度下搅拌过夜。反应物通过加入水(10mL)骤冷，获得的混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得0.8g产物(收率为76.2%)。
[1-(叠氮基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001465
向[1-(羟基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(1g,5.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(1.22g,8.0mmol)和叠氮磷酸二苯酯(diphenyl phosphoryl azide)(2.33g,8.00mmol)。将混合物于80℃搅拌3小时后，加入另一份1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(1.22g,8.0mmol)和叠氮磷酸二苯酯(2.33g,8.00mmol)，将混合物于80℃再搅拌2小时。然后将获得的混合物用水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并的有机层可以直接用于下一步骤。
[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001471
将[1-(叠氮基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯溶液(60mL,获自上面步骤)在10%披钯炭(60mg)存在下、于室温下、在氢气环境中搅拌过夜。将反应物过滤并真空浓缩，获得40mg粗品产物(收率为40%)。
中间体14
(1,1-二氧化硫杂环丁-3,3-二基)二甲胺
Figure BDA0000464829080001472
3,3-二(叠氮基甲基)硫杂环丁烷
Figure BDA0000464829080001473
向3,3-二(溴甲基)硫杂环丁烷(15.0g,0.058mol)和四丁基溴化铵(0.93g,5%)的水(30mL)混合物中加入叠氮化钠(9.0g,0.138mol)。将混合物于70℃搅拌过夜，然后用水稀释(20mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩除去大多数二氯甲烷。残留的溶液(在24mL二氯甲烷中)可以直接用于下一步骤。
3,3-二-叠氮基甲基-硫杂环丁烷1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080001474
于0℃，向在甲酸(5mL)和二氯甲烷(6mL)混合物中的3,3-二(叠氮基甲基)硫杂环丁烷溶液(2.5g,13.59mmol)中缓慢加入过氧化氢(9.2g,81.54mmol)。缓慢温热至室温后，于室温下搅拌过夜，将混合物用水稀释(10mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得2.8g的目标产物，为白色固体(两步收率为96%)。
(1,1-二氧化硫杂环丁-3,3-二基)二甲胺
Figure BDA0000464829080001481
将3,3-二-叠氮基甲基-硫杂环丁烷1,1-二氧化物(1.0g,4.63mmol)的甲醇(10mL)溶液在10%披钯炭(0.2g)存在下、在氢气环境中搅拌过夜。将获得的反应混合物过滤。将滤液真空浓缩，获得720mg目标产物。
中间体15
硫杂丁环-3,3-二基二甲胺
Figure BDA0000464829080001482
将3,3-二(叠氮基甲基)硫杂环丁烷(2.5g,13.59mmol)的二氯甲烷(6mL)和甲醇(50mL)溶液在10%披钯炭(0.8g)存在下、在25psi的氢气环境中搅拌过夜。将获得的混合物过滤并真空浓缩，获得1.8g的目标产物。
中间体16
(3,3-二氟环丁烷-1,1-二基)二甲胺
Figure BDA0000464829080001483
3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
在氮气环境中，向搅拌的氢化钠(96.5g,2.413mol,60%的矿物油液)的无水N,N-二甲基甲酰胺(900mL)悬浮液中滴加1,3-二(丙-2-基)丙二酸酯(363.3g,1.930mol)，加入的速度应当保持温度低于70℃。当氢气溢出停止时，将混合物加热至130℃，然后一次性加入3-二溴-2,2-二甲氧基丙烷(252.8g,0.965mol)。将混合物于回流下加热48小时。将冷却的混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(300mL)中，用甲基叔-丁基醚(300mL)萃取。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。真空蒸馏残留物(油泵)，获得52.7g的3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为无色油状物(收率为58.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm5.02(m J=6.4Hz,2H),3.12(s,6H),2.66(s,4H),1.11(d,J=6.4Hz,12H)。
3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
Figure BDA0000464829080001491
将3,3-二甲氧基环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯(10.0g,34.6mmol)的盐酸(3N,55mL)溶液于50℃加热4小时。获得的混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取(100mL)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得6.073g的3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为浅棕色油状物(收率为72.3%)。
3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯
Figure BDA0000464829080001492
在氮气环境中，于-78℃向冷却的3-氧代环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯(5.657g,23.3mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加N,N-二乙基氨基三氟化硫(9.25mL,70.05mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液。加入后，将混合物温热至室温并搅拌24小时。混合物用二氯甲烷(50mL)稀释，用2N氢氧化钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸二丙-2-基酯，为黄色油状物(收率为68.8%)。
3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸
Figure BDA0000464829080001493
将3,3-二氟-环丁烷-1,1-二甲酸二异丙基酯(5.00g,18.9mmol)和氢氧化钠(3.00g,75.7mmol)的甲醇(20mL)混合物于室温下搅拌过夜。形成的灰白色固体通过过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，溶于水。水溶液用盐酸(3N)酸化至pH3–4。将混合物真空浓缩，获得6.293g粗品3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸，为白色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酰胺
Figure BDA0000464829080001501
将粗品3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酸(6.293g)的亚硫酰氯(50mL)溶液于回流下加热2小时。然后将溶液真空浓缩除去亚硫酰氯。向残留物中滴加冰冷的氢氧化铵(10mL)并搅拌0.5小时。过滤收集形成的灰白色沉淀物。滤液用四氢呋喃萃取(三次)。合并的有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩。合并固体，获得1.858g的3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酰胺，为灰白色固体(三步收率为55.2%)。
(3,3-二氟环丁烷-1,1-二基)二甲胺
Figure BDA0000464829080001502
于-10℃向冷却的3,3-二氟环丁烷-1,1-二甲酰胺(1.858g,10.4mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液中缓慢加入氢化铝锂(2.375g,62.58mmol)。将反应物于0℃搅拌4小时，然后于回流下加热30小时。将混合物冷却，于0℃通过顺序加入水(2.5mL)、15%氢氧化钠水溶液(7.5mL)和水(2.5mL)骤冷。将获得的混合物于室温下搅拌0.5小时。过滤混合物，将滤液真空浓缩，获得1.137g的粗品产物(3,3-二氟环丁烷-1,1-二基)二甲胺，无色油状物(收率为72.8%)。
中间体17
3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酰氯
Figure BDA0000464829080001503
3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酸
Figure BDA0000464829080001504
将邻苯二甲酸酐(378mg,2.54mmol)和3-氨基-4,4,4-三氟丁酸(200mg,1.27mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液在微波照射下于160℃加热1小时。将获得的混合物冷却至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱纯化(采用50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱)，获得270mg产物3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酸(收率为37%)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]288。
3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酰氯
Figure BDA0000464829080001511
向3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酸(270mg,0.94mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.16mL,1.88mmol)，随后加入N,N-二甲基甲酰胺(1滴)。气体产生停止后，将反应混合物于室温下搅拌2小时。将混合物真空浓缩后，残留物用二氯甲烷稀释并再次真空浓缩，获得280mg产物(收率为90%)，其无需纯化可以直接用于下一步骤。
中间体18
2-氟丁烷-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080001512
1,4-二溴-2-氟丁烷
Figure BDA0000464829080001513
向1,4-二溴丁-2-醇(6.0g,25.64mmol)的二氯甲烷(80mL)的溶液中加入N,N-二乙基氨基三氟化硫(6.25mg,38.79mmol)。将反应混合物于室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释(15mL)，用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4.0g的1,4-二溴-2-氟-丁烷，为黄色油状物。
2,2'-(2-氟丁烷-1,4-二基)二(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)
Figure BDA0000464829080001514
向1,4-二溴-2-氟-丁烷(4.0g,17.09mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中加入2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮钾(9.5g,51.27mmol)。将反应混合物于100℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(60mL)，用水(60mL)、盐水(60mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得4.5g的2,2'-(2-氟丁烷-1,4-二基)二(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)，为白色固体。
2-氟丁烷-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080001521
将2,2'-(2-氟丁烷-1,4-二基)二(1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮)(1.0g,2.73mmol)和肼水合物(0.68g,13.6mmol)在乙醇(20mL)中的混合物于回流下加热16小时。结晶获得的混合物冷却至室温并真空浓缩，获得粗品产物，其可以直接用于下一步骤。
中间体19
(4S)-4-(氨基甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
(4S)-4-[(苄基氨基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001523
将(4S)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(1.0g,4.36mmol)、苯甲胺(491mg,4.58mmol)和甲苯(8mL)的混合物在搅拌下加热回流2小时。将混合物真空浓缩。将残留物溶于1,2-二氯乙烷(10mL)，向其中加入二(乙酰基氧基)boranuidyl乙酸钠(2.31g,10.91mmol)。将混合物于室温下搅拌2天，然后用水稀释(25mL)，用二氯甲烷萃取(25mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得849mg产物。
(4S)-4-(氨基甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001524
将(4S)-4-[(苄基氨基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(810mg,2.53mmol)、碳负载的氢氧化钯(81mg)和甲醇(20mL)的混合物于室温下、在氢气环境中搅拌过夜。过滤除去催化剂。将滤液真空浓缩。残留物通过SPE(12mL管,2g的DSC-SCX)纯化，获得纯产物。
中间体20
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001531
6-苄基-8-硝基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷
向苄基-甲氧基甲基-三甲基硅烷基甲基-胺(3.0g,12.6mmol)和3-硝基亚甲基-氧杂环丁烷(1.38g,12.0mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中滴加三氟乙酸(0.93mL,12.6mmol)。将混合物于室温下搅拌2小时，用碳酸钠骤冷，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得2g产物，为无色油状物。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
6-苄基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基胺
Figure BDA0000464829080001533
将6-苄基-8-硝基-2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛烷(2g,8.1mmol)、铁粉(2.3g,40.5mmol)、氯化铵(4.3g,81mmol),甲醇(40mL)和8mL水的混合物于80℃加热搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土垫过滤。减压浓缩滤液，残留物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
(6-苄基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)氨基甲酸叔-丁基酯
于室温下，向6-苄基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基胺(上面制备的)、碳酸钠(1.46g,13.74mmol)、二氯甲烷(20mL)和水(20mL)的混合物中加入二碳酸二-叔-丁基酯(1.8g,8.24mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。分离的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得为无色油状物的1.5g产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001541
向6-苄基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基胺(1.5g,4.71mmol)的甲醇(50mL)溶液中加入氢氧化钯(20%在碳上,300mg)。在氢气环境中、于室温下搅拌4小时，过滤获得的混合物。将滤液真空浓缩，获得为无色油状物的900mg产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
中间体21
N-(3-甲基吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure BDA0000464829080001542
N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure BDA0000464829080001543
于0℃向1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-醇(1.0g,5.2mmol)的乙腈(10mL)溶液中缓慢加入浓硫酸(10mL)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物倒入冰水中。反应混合物采用饱和的碳酸盐钾水溶液调节至pH7，获得的混合物用二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经制备性HPLC纯化，获得600mg产物(收率为50%)。
N-(3-甲基吡咯烷-3-基)-乙酰胺
Figure BDA0000464829080001544
将N-(1-苄基-3-甲基吡咯烷-3-基)-乙酰胺(600mg,2.6mmol)、披钯炭(400mg,10%)和乙醇(20mL)的混合物于40℃、50Psi的氢气环境中搅拌16小时。过滤获得的混合物。将滤液真空浓缩获得200mg目标产物(收率为54%)，其无需任何纯化可以直接用于下一步骤。
中间体22
2-氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080001551
2-氟丙烷二酰胺
Figure BDA0000464829080001552
在氮气环境中，向2-二氟丙二酸1,3-二乙基酯(25g,140.4mmol)的甲醇(100mL)溶液中加入氨的甲醇溶液(80mL,7N,560mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残留物在石油醚中研磨，获得16.3g的2-氟丙烷二酰胺，为白色固体(收率为97%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]121。
2-氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080001553
向2-氟丙烷二酰胺(16.3g,136mmol)的四氢呋喃(200mL)溶液中加入硼烷-四氢呋喃复合物(800mL,800mmol,1M)的四氢呋喃溶液。将反应混合物于70℃加热搅拌过夜，然后在冰浴中冷却，与甲醇(100mL)一起再搅拌30分钟，真空浓缩。将残留物溶于甲醇(100mL)，将溶液真空浓缩。向残留物中加入水(10mL)，冷却下加入氢氧化钾直到水溶液达到饱和。将混合物用乙醚萃取(20mL×2)，合并的有机层经氢氧化钾干燥并真空浓缩，获得7.5g的2-氟丙烷-1,3-二胺(收率为60%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]93。
中间体23
6-氧杂-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯
Figure BDA0000464829080001554
向1-苄基氧基羰基-3-吡咯啉(2.5g)的二氯甲烷(60mL)的溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(6.08g,50－60%的纯度)。将反应物于室温下搅拌72小时，然后加入饱和的硫代硫酸钠溶液(50mL)。另外搅拌30分钟后，将混合物用氯仿萃取(50mL×2)。合并的有机层用2N氢氧化钠水溶液(50mL×2)和盐水(50mL)顺序洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得2.79g的粗品6-氧杂-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯，为油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]220。
反式-(±)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000464829080001561
将上面步骤中获得的粗品6-氧杂-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯(2.79g)和28%氨水溶液(20mL)的混合物在密封管中于40℃搅拌2天，然后加入2N氢氧化钠水溶液(25mL)，将混合物用氯仿萃取(25mL×3)。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩，获得2.67g的粗品反式-苄基-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸酯，为油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]237。
反式-(±)-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000464829080001562
在冰水浴中，向冷却的反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.67g)的氯仿(25mL)溶液中滴加二碳酸二-叔-丁基酯(3.7g)的氯仿(10mL)溶液，将混合物于室温下搅拌19小时。反应混合物用水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得2.7g的反式-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯，为结晶物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]337。
反式-(±)-[4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯
向反式-3-叔-丁氧基羰基氨基-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸苄基酯(3.9g)的甲醇(31mL)和四氢呋喃(7mL)的溶液中加入氢氧化钯(20wt%钯炭,500mg)，将混合物于室温下、在40-45psi的氢气环境中搅拌过夜。过滤获得的混合物，将滤液真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和二异丙基醚混合物中研磨，过滤除去不溶物。将滤液真空浓缩，获得2.0g的反式-[4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(收率为94%)，为粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]203。
中间体24
反式-(±)-3-氨基-4-氟吡咯烷(fluoroypyrrolidne)-1-甲酸苄基酯(carobxylate)
Figure BDA0000464829080001571
反式-(±)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
向6-氧杂-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸苄基酯(2.5g)的甲醇(20mL)溶液中加入水(5mL)、氯化铵(550mg)和叠氮化钠(1.5g)。获得的混合物于65℃加热21小时。过滤除去固体，将滤液真空浓缩。将残留物倒入15%氢氧化钠水溶液(30mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL)。有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得2.7g的反式-(±)3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]250。
反式-(±)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
于-78℃，向冷却的反式-(±)3-叠氮基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯(6.5g)的二氯甲烷(110mL)溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(6.8mL)。将混合物于室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(100mL)，溶液采用饱和的碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(用1%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱)，得到5.7g的反式-(±)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
反式-(±)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000464829080001574
向反式-(±)-3-叠氮基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(4.33g)的四氢呋喃(100mL)和水(10mL)的溶液中加入三苯基膦(4.5g)。将反应混合物于回流下加热2小时。将反应混合物真空浓缩，残留物溶于乙酸乙酯(50mL)。溶液采用15%的柠檬酸水溶液(30mL×2)萃取，合并水层，采用浓氢氧化铵水溶液碱化至约pH9，然后用乙酸乙酯萃取(50mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得反式-(±)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯。
中间体25
反式-(±)-(4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001581
反式-(±)-1-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000464829080001582
在冰水浴中，向冷却的反式-(±)-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(2.39g)的氯仿(25mL)溶液中滴加二碳酸二-叔-丁基酯(3.7g)的氯仿(10mL)溶液。将混合物于室温下搅拌19小时。反应混合物用水洗涤，有机层经无水硫酸镁干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得2.9g的反式-(±)-1-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(收率为90%)，为结晶物。
反式-(±)-(4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001583
向反式-(±)-1-苄基-3-[(叔-丁氧基羰基)氨基]-4-氟吡咯烷-1-甲酸酯(3.39g)的甲醇(31mL)和四氢呋喃(7mL)的溶液中加入氢氧化钯(20wt%，碳负载的,500mg)，将混合物于室温下、在40-45psi的氢气环境中搅拌过夜。过滤获得的混合物，将滤液真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和二异丙基醚的混合物中研磨，过滤除去挥发物。将滤液真空浓缩，获得为粉末的1.5g反式-(±)-(4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(收率为74%)，。
中间体26
(4S)-4-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001591
(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二甲酸3-叔-丁基4-甲基酯
Figure BDA0000464829080001592
将(2R)-2-{[(叔-丁氧基)羰基]氨基}-3-羟基丙酸甲酯(22g,0.1mol)、2,2-二甲氧基丙烷(20.8g,0.2mol)和4-甲基苯-1-磺酸(0.5g)的甲苯溶液在搅拌下于110℃加热过夜。减压除去溶剂。残留物用乙酸乙酯处理，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，减压浓缩。将残留物于0.6mbar蒸馏，获得16.5g的(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二甲酸3-叔-丁基4-甲基酯(收率为63.6%)，为琥珀色油状物。
(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001593
在氩气环境中，于-78℃向冷却的(4R)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3,4-二甲酸3-叔-丁基4-甲基酯(16.5g,63.6mmol)的无水二氯甲烷(300mL)溶液中加入冷却的1.0M二异丁基氢化锂的己烷溶液(127.6mL,127.2mmol)。调节加入的速度从而保持内部温度低于-65℃，需要约1小时完成。将反应混合物于-78℃、氩气环境中再搅拌2小时。反应物通过缓慢加入60mL冷甲醇(-78℃)骤冷从而保持内部温度低于-65℃。获得的混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，减压浓缩。残留物于0.7mbar蒸馏，获得(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(10g,68.5%)，为无色液体。
(4S)-4-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080001594
在氩气环境中，向甲基三苯基溴化膦(3.1g,8.64mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的己烷溶液(1.0M,8.64mL,8.64mmol)。将反应物再搅拌20分钟后，滴加(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸酯(1.8g,7.86mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液。将获得的混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。残留物经快速柱色谱纯化，获得(4S)-4-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(1.5g,83.9%)，为无色液体。
中间体27
哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000464829080001601
在干冰浴中，向冷却的哒嗪-3-甲酸(1.0g,8.06mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中缓慢加入4-甲基-吗啉(0.9g,8.87mmol)和氯代甲酸异丙基酯(1.1g,8.87mmol)。将反应物于-30℃搅拌6小时，然后加入氨水溶液(8mL,10%W/W)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，用饱和的硫酸氢钾水溶液(50mL)洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得202.5mg目标产物(收率为20.4%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]124,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.45-9.35(t,J=1.6Hz,1H),8.58(s,1H),8.23-8.15(d,J=7.6Hz,1H),7.98-7.88(m,2H)。
中间体28
氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺
3,3-二-叠氮基甲基-氧杂环丁烷
Figure BDA0000464829080001603
向3,3-二(溴甲基)氧杂环丁烷(25g,100mmol)和叠氮化钠(14.3g,220mmol)在水(65mL)中的混合物中加入四丁基溴化铵(1.61g,5mmol)。将反应混合物在搅拌下于70℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得18.7g的3,3-二-叠氮基甲基-氧杂环丁烷，为浅黄色油状物。粗品产物无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺
将3,3-二-叠氮基甲基-氧杂环丁烷(18.7g)的甲醇(15ml)溶液在10%披钯炭(1.8g)存在下、在氢气环境中、于室温下搅拌5小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩，获得氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺(12g)，为浅黄色固体。
中间体29
氧杂环丁烷-3-亚基-乙腈
Figure BDA0000464829080001612
于室温下，向氧杂环丁烷-3-酮(5g,69.4mmol)的无水二氯甲烷(150ml)溶液中加入(三苯基膦(phosphoranylidene))乙腈(20.9g,69.4mmol)。搅拌6小时后，将混合物真空浓缩，残留物通过硅藻土垫过滤(采用30-50%的乙醚戊烷溶液洗脱)，获得5.2g的氧杂环丁烷-3-亚基-乙腈，为白色固体(收率为79%)。
3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-乙腈
Figure BDA0000464829080001613
在氮气环境中，将氧杂环丁烷-3-亚基-乙腈(950mg,10mmol)和苯甲胺(1.31mL,12mmol)的混合物在搅拌下于60℃加热5小时。将混合物真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用0-50%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱)，获得1.65g的3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-乙腈，为无色油状物(收率为81.7%)。
3-(氨基乙基)-N-苄基氧杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0000464829080001614
于0℃向冷却的氢化铝锂(327mg,8.6mmol)在无水乙醚(40mL)中的浆液中滴加3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-乙腈(1.0g,4.3mmol)的无水乙醚(10mL)溶液。于0℃搅拌2小时后，反应物通过缓慢加入硫酸二钠十水合物骤冷。搅拌30分钟后，过滤混合物，滤饼用乙酸乙酯洗涤。滤液经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得800mg的3-(氨基乙基)-N-苄基氧杂环丁烷-3-胺，为浅黄色油状物(收率为79%)。
中间体30
Figure BDA0000464829080001621
根据中间体4中1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)乙酮的类似方法，通过采用3-氯过氧化苯甲酸氧化3-(氨基甲基)-N,N-二苄基硫杂环丁-3-胺(中间体9-4)，制备该中间体。
下列实施例通过上面流程中所述通用方法制备。它们应当是用于阐明本发明的意图，但是绝不代表对本发明的意义加以限定。
实施例1-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001624
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001625
Figure BDA0000464829080001626
将8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001627
(0.63g,3.2mmol)、2,4-二氯-6-甲基喹啉(0.68g,3.2mmol)和正-丁醇(4mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于160℃加热搅拌2.5小时。真空浓缩除去溶剂。将残留物溶于乙醇和二氯甲烷的混合溶剂中，然后真空浓缩除去二氯甲烷。形成的沉淀物通过过滤收集，将其用乙醚和石油醚洗涤，真空干燥，获得0.59g浅黄色固体产物(收率为50%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]371。
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001628
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080001631
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001632
(0.40g,1.1mmol)和偏高碘酸钠(0.71g,3.3mmol)在甲醇(15mL)和水(6mL)中的混合物于室温下搅拌12小时。真空浓缩除去溶剂后，将残留物溶于甲醇(15mL)。将高锰酸钾(0.17g,1.1mmol)的水(6mL)溶液滴加至冷却至0℃的上述溶液中。于0℃搅拌2小时后，混合物用乙酸乙酯萃取(10mL)。有机层通过硅胶短柱过滤。将滤液真空浓缩，获得0.40g产物，为白色固体(收率为90%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]403。
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001633
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001634
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001635
1,1-二氧化物(50mg,0.13mmol)、碳酸铯(80mg,0.26mmol)、乙酸钯(2.8mg,0.013mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(11mg,0.019mmol)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺(54mg,0.19mmol)的甲苯(5mL)混合物于120℃加热搅拌4小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残留物经快速色谱纯化(用0.5%的三乙胺和5%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得50mg产物，为白色粉末(收率为59%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]649。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001636
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001641
在氢气环境(1bar)中，将N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(50mg,0.077mmol)、10%碳负载的氢氧化钯(100mg)和三氟乙酸(0.2mL)的甲醇(20mL)混合物于室温下搅拌12小时。获得的混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至约pH>9，然后用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得10mg产物(收率为28%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]469,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(d,J=8.34Hz,2H),7.56(brs,2H),7.44(brs,1H),7.18(d,
Figure BDA0000464829080001643
J=8.59Hz,1H),6.22(s,1H),5.27-5.13(m,2H),4.74-4.55(m,4H),4.50(brs,2H),3.86(s,3H),3.81-3.72(m,2H),3.71-3.60(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例1-2
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程4中实施例1-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹啉、8-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001646
和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(dd,J=8.46,5.18Hz,1H),7.77-7.64(m,2H),7.47(d,J=8.34Hz,1H),7.43-7.25(m,2H),6.20(s,1H),5.19(brs,2H),4.68-4.57(m,6H),3.70(s,2H),3.67-3.56(m,2H),2.44(s,3H)。
实施例1-3
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001651
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程4中实施例1-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹啉、7-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001653
和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02(dd,J=8.72,5.43Hz,1H),7.79-7.65(m,2H),7.46(d,J=8.34Hz,1H),7.33(d,J=8.84Hz,1H),7.17(td,J=8.40,2.65Hz,1H),6.17(s,1H),5.17(brs,2H),4.68-4.41(m,6H),3.72-3.64(m,2H),3.64-3.53(m,2H),2.44(s,3H)。
实施例1-4
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001654
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001655
根据流程4中实施例1-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹啉,9-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.75-7.65(m,2H),7.60(td,J=7.96,4.80Hz,1H),7.46(d,J=8.34Hz,1H),7.32(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),7.17(dd,J=10.36,8.34Hz,1H),6.15(s,1H),5.20(s,2H),4.68-4.53(m,4H),4.45(brs,2H),3.86-3.73(m,2H),3.65(s,2H),2.43(s,3H)。
实施例1-5
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001657
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001661
根据流程4中实施例1-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹啉、7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001662
和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]469,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(d,J=8.84Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J=2.53Hz,1H),7.34(d,J=8.59Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),6.96(dd,J=8.72,2.65Hz,1H),6.35(t,J=5.31Hz,1H),6.19(s,1H),5.04(brs,2H),4.45-4.39(m,6H),3.92-3.75(m,3H),3.62-3.45(m,4H),2.37(s,3H)。
实施例1-6
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-氯-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001663
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程4中实施例1-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹啉,8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]473,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99-7.88(m,2H),7.77(s,1H),7.64(dd,J=8.08,2.27Hz,1H),7.53(d,J=8.59Hz,1H),7.40(d,J=8.59Hz,1H),6.19(s,1H),5.21(brs,2H),4.84-4.56(m,4H),4.53(brs,2H),3.75(s,2H),3.68(brs,2H),2.45(s,3H)。
实施例1-7
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001666
-4(5H)-基)-喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001671
根据流程4中实施例1-1的类似方法，通过采用2,4-二氯喹啉,7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001672
和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]455,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.79(d,J=8.84Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(d,J=2.53Hz,1H),7.34(d,J=8.59Hz,1H),7.30-7.21(m,1H),6.96(dd,J=8.72,2.65Hz,1H),6.35(t,J=5.31Hz,1H),6.19(s,1H),5.04(brs,2H),4.45(d,J=5.81Hz,2H),4.39(d,J=5.81Hz,2H),3.92-3.75(m,3H),3.62-3.45(m,4H),2.37(s,3H)。
实施例2-1
N-[(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001673
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001674
N-{[3-(二苄基氨基)四氢呋喃-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001675
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001676
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001677
1,1-二氧化物(400mg,1.08mmol,根据实施例1-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001678
1,1-二氧化物的类似方法采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001679
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)、3-(氨基甲基)-N,N-二苄基四氢呋喃-3-胺(385mg,1.3mmol)、叔丁醇钠(207mg,2.16mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(50mg)和1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(200mg)在1,4-二氧六环(5mL)中的混合物在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌1小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得270mg目标产物(收率为39.7%)。
N-[(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001681
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
将N-{[3-(二苄基氨基)四氢呋喃-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(270mg,0.43mmol)、10%氢氧化钯活性炭(300mg)的甲醇(20mL)混合物于室温下、氢气环境(1bar)中搅拌16小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得21mg目标产物(收率为10.8%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-7.98(m,2H),7.89-7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.75-7.66(m,2H),7.59-7.56(m,2H),6.22-6.20(d,J=8.4Hz,1H),5.35(s,2H),4.5(s,2H),4.08-3.97(m,4H),3.88-3.73(m,3H),2.81(s,2H),2.46(s,3H),2.31(s,2H)。
实施例2-2
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001684
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001685
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001686
1,1-二氧化物(根据实施例2-1的类似方法制备)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.90(d,J=6.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.62(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.30(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.20(s,1H),5.18(s,2H),4.63(d,J=6.4Hz,2H),4.59(d,J=6.8Hz,2H),4.59(brs,2H),3.68(s,2H),3.59(t,J=4.4Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例2-3
N-[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001692
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001693
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和4-(氨基甲基)-N,N-二苄基四氢-2H-吡喃-4-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.68(s,1H),7.64-7.60(m,1H),7.44(m,2H),7.29(dd,J=2.0,8.4Hz,1H),6.14(s,1H),5.16(s,2H),4.54(brs,2H),3.86-3.74(m,4H),3.58(t,J=4.8Hz,2H),2.42(s,3H),2.18(dd,J=2.4,4.8Hz,2H),1.88-1.81(m,2H),1.57(m,2H)。
实施例2-4
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-喹啉-4-胺
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001696
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂和2,4-二氯喹啉制备)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91(d,J=8.34Hz,1H),7.84(d,J=7.58Hz,1H),7.72-7.60(m,1H),7.49-7.35(m,3H),7.09(ddd,J=8.21,5.18,3.03Hz,1H),6.52(t,J=5.43Hz,1H),6.22(s,1H),5.06(brs,2H),4.45(d,J=6.06Hz,3H),4.38(d,J=6.06Hz,3H),3.61(t,J=4.80Hz,2H),3.56(d,J=5.31Hz,2H),2.31(s,3H)。
实施例2-5
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001701
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001702
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001703
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001704
1,1-二氧化物的类似方法，采用8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001705
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(d,J=7.83Hz,1H),7.68(d,J=3.03Hz,2H),7.41(d,J=6.57Hz,1H),7.33(d,J=8.59Hz,1H),7.25(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),6.42(t,J=5.56Hz,1H),6.19(s,1H),5.05(brs,2H),4.45(d,J=5.81Hz,3H),4.39(d,J=6.06Hz,3H),3.60(t,J=4.55Hz,2H),3.55(d,J=5.31Hz,2H),2.37(s,3H),2.31(s,3H)。
实施例2-6
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001707
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001711
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和6-苄基-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11-8.08(m,2H),7.90-7.88(d,J=7.2,1H),7.75-7.70(m,2H),7.65-7.59(m,2H),6.36(s,1H),5.38-5.36(d,J=8.8,2H),5.20-5.10(m,1H),4.80-4.79(m,2H),4.74-4.72(m,2H),4.56-4.54(d,J=7.2,2H),3.90-3.87(m,1H),3.81-3.75(m,4H),3.60-3.50(m,1H),2.48(s,3H)。
实施例2-7
N-[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001712
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001713
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和3-(氨基乙基)-N-苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.95-7.89(t,1H),7.89-7.87(t,1H),7.64-7.60(m,2H),7.49-7.45(m,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.24-7.21(m,1H),6.87(t,J=10.4Hz,1H),6.05(s,1H),5.08(s,2H),4.39(m,6H),3.63(t,J=9.2Hz,2H),3.41-3.36(m,2H),2.41(s,2H),2.35(s,3H),2.08(t,J=14.4Hz,2H)。
实施例2-8
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001715
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001716
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001721
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001722
1,1-二氧化物的类似方法，采用5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001723
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03(dd,J=7.96,1.39Hz,1H),7.90(d,J=6.57Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.46(ddd,J=8.15,6.63,1.64Hz,2H),7.33(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.15(s,1H),5.86(d,J=6.82Hz,1H),4.64-4.53(m,4H),4.40-4.25(brs,2H),3.70(d,J=8.59Hz,1H),3.62-3.58(m,2H),3.57-3.49(m,1H),2.43(s,3H),2.00(d,J=7.07Hz,3H)。
实施例2-9
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001724
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001725
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001726
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001727
1,1-二氧化物的类似方法采用8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂和2,4-二氯喹啉制备)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]455,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91-7.74(m,2H),7.58-7.38(m,3H),7.22-7.03(m,2H),6.23(s,1H),5.12(brs,2H),4.70-4.46(m,6H),3.81(s,3H),3.70(s,2H),3.65-3.52(m,2H)。
实施例2-10
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001729
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-胺
Figure BDA0000464829080001731
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-1,6-二氮杂萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001732
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001733
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001734
和2,4-二氯-1,6-二氮杂萘制备)和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.15(s,1H),8.28-8.80(d,J=6.4Hz,1H),8.00-7.95(d,J=1.2Hz,1H),7.95-7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.62-7.58(t,J=0.8Hz,1H),7.50-7.40(m,2H),6.31(s,1H),5.35(s,2H),4.65-4.58(m,6H),3.80(s,2H),3.60-3.50(t,J=2.8Hz,2H)。
实施例2-11
N-[(1-氨基环己基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001735
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001736
根据流程4中实施例2-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001737
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-(氨基甲基)-N,N-二苄基环己胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.02-7.99(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H),7.65-7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.48-7.46(m,2H),7.34-7.25(m,3H),5.86(s,1H),5.64(s,1H),5.10(s,2H),4.56(s,2H),3.55(s,2H),3.05-3.04(d,J=4.8Hz,2H),2.41(s,3H),1.98(s,4H),1.56(m,10H)。
实施例3-1
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001743
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001741
将8-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001744
1,1-二氧化物(200mg,0.51mmol,根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用8-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001746
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)、叔丁醇钠(96mg,1.02mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(42mg,0.051mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(29mg,0.051mmol)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺(89mg,0.77mmol)的1,4-二氧六环(2mL)混合物在密封的5mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌1.5小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得48mg白色产物(收率为20%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]471,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(dd,J=8.34,5.05Hz,1H),7.74(t,J=5.56Hz,2H),7.54(d,J=8.59Hz,1H),7.46-7.29(m,2H),6.19(s,1H),5.23(brs,2H),4.69-4.58(m,8H),3.78(s,2H),3.69(brs,2H),3.41(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例3-2
N-{[3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001747
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001742
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-7-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001748
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001749
1,1-二氧化物的类似方法，采用7-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800017410
和2,4,6-三氯代喹啉制备)和3-(氨基甲基)-N-苄基氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]567,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=8.72,5.43Hz,1H),7.82(d,J=2.27Hz,1H),7.71(dd,J=9.09,2.53Hz,1H),7.50(d,J=8.84Hz,1H),7.39(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),7.33(d,J=7.07Hz,2H),7.25-7.16(m,2H),7.16-7.04(m,2H),6.13(s,1H),5.15(brs,2H),4.71(d,J=6.57Hz,2H),4.54(d,J=6.57Hz,4H),3.77(s,2H),3.72(s,2H),3.56(t,J=4.93Hz,2H)。
实施例3-3
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001753
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001751
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-7-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001754
1,1-二氧化物(根据实施例3-2中的类似方法制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]477,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07-7.94(m,2H),7.72(dd,J=8.97,2.65Hz,1H),7.53(d,J=8.84Hz,1H),7.43(dd,J=8.84,2.27Hz,1H),7.15(td,J=8.46,2.53Hz,1H),6.23(s,1H),5.18(brs,2H),4.73-4.60(m,4H),4.51(brs,2H),3.75(s,2H),3.59(t,J=4.67Hz,2H)。
实施例3-4
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001752
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001762
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001763
1,1-二氧化物的类似方法，采用7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂和2,4-二氯喹啉制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]469,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.41(brs,3H),8.02(d,J=8.08Hz,1H),7.97(d,J=8.84Hz,1H),7.68(d,J=8.08Hz,1H),7.60(t,J=7.71Hz,1H),7.44(d,J=2.53Hz,1H),7.31(t,J=7.20Hz,1H),7.01(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),6.19(s,1H),5.20(br.s,2H),4.64(s,4H),4.54(brs,2H),3.92(s,3H),3.81(s,2H),3.69-3.55(m,2H),3.47(s,2H)。
实施例3-5
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001765
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001761
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001766
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001767
1,1-二氧化物的类似方法，采用7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001768
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]483,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(d,J=8.59Hz,1H),7.64(s,1H),7.51-7.39(m,2H),7.31(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.91(dd,J=8.59,2.53Hz,1H),6.14(s,1H),5.10(brs,2H),4.69-4.44(m,6H),3.90(s,3H),3.74-3.61(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.18(s,2H),2.42(s,3H)。
实施例3-6
N-{[3-({[2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001769
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺
Figure BDA0000464829080001771
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001774
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)和N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]525,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91(d,J=8.59Hz,1H),7.70(s,1H),7.47(d,J=8.59Hz,1H),7.41(d,J=2.27Hz,1H),7.33(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),6.94(d,J=8.59Hz,1H),6.18(s,1H),5.12(s,2H),4.61-4.54(m,6H),3.90(s,3H),3.68(s,2H),3.67-3.63(m,2H),3.59-3.51(m,2H),2.44(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例3-7
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001775
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001776
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001777
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001779
和2,4-二氯喹啉制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.86-7.69(m,3H),7.57-7.49(m,1H),7.47-7.34(m,2H),7.19-7.06(m,1H),6.17(s,1H),5.11(brs,2H),4.68-4.39(m,6H),3.67(s,2H),3.63(q,J=7.07Hz,1H),3.55(t,J=4.55Hz,2H),3.15(s,2H),2.33(s,3H)。
实施例3-8
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001781
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001782
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001783
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001784
1,1-二氧化物的类似方法，采用8-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001785
和2,4-二氯-6-甲基喹啉制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1H NMR(400MHz,CD3OD)7.74-7.62(m,2H),7.58(s,1H),7.43(d,J=8.59Hz,1H),7.32-7.20(m,2H),6.07(s,1H),4.99(brs,2H),4.62-4.48(m,4H),4.48-4.18(m,2H),3.65-3.60(m,2H),3.44(brs,2H),3.11(s,2H),2.43-2.26(m,3H),2.14(s,3H)。
实施例3-9
[3-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001786
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇
Figure BDA0000464829080001787
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001788
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]454,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02-7.96(m,1H),7.90(d,J=7.33Hz,1H),7.68-7.54(m,2H),7.45(d,J=8.34Hz,2H),7.35-7.20(m,1H),6.19(s,1H),5.14(s,2H),4.60(d,J=6.06Hz,3H),4.51(d,J=6.06Hz,3H),3.98(s,2H),3.67(s,2H),3.58(t,J=4.67Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例3-10
(2S)-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080001792
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001793
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(2S)-3-氨基丙烷-1,2-二醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.89(d,J=7.33Hz,1H),7.63(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.35(m,2H),7.29(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.13(s,1H),5.14(s,2H),4.55(brs,2H),4.04-3.89(m,1H),3.69(d,J=5.56Hz,2H),3.64-3.49(m,4H),2.41(s,3H)。
实施例3-11
(2R)-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080001795
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001796
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(2R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.89(d,J=7.33Hz,1H),7.63(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.35(m,2H),7.29(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.13(s,1H),5.14(s,2H),4.55(brs,2H),4.04-3.89(m,1H),3.69(d,J=5.56Hz,2H),3.64-3.49(m,4H),2.41(s,3H)。
实施例3-12
N-{[1-(氨基甲基)-3,3-二氟环丁基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001802
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001803
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3,3-二氟环丁烷-1,1-二基)二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]487,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J=7.07Hz,1H),7.80-7.68(m,2H),7.68-7.56(m,2H),6.15(s,1H),5.37(s,2H),4.55(brs,2H),3.80(s,2H),3.79-3.67(m,2H),3.44(s,2H),2.76(t,J=12.25Hz,4H),2.51(s,3H)。
实施例3-13
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001804
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001806
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001808
和2,4,6-三氯代喹啉制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]489,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(d,J=2.27Hz,1H),7.83-7.74(m,1H),7.58-7.44(m,2H),7.44-7.33(m,1H),7.14(dd,J=8.34,2.78Hz,1H),6.24(s,1H),5.11(brs,2H),4.61(q,J=6.74Hz,6H),3.82(s,3H),3.69(s,2H),3.63-3.50(m,2H),2.05(s,2H)。
实施例3-14
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001811
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001812
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001813
1,1-二氧化物(根据实施例3-13中的类似方法制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]503,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.23(s,1H),7.88(d,J=8.59Hz,1H),7.73(d,J=8.84Hz,1H),7.65-7.51(m,2H),7.21(dd,J=8.34,2.78Hz,1H),6.30(s,1H),5.26(brs,2H),4.76-4.60(m,6H),4.56(brs,1H),3.91(s,2H),3.85(s,3H),3.69(brs,2H),3.52(s,2H)。
实施例3-15
反式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001815
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001816
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和反式-环己烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-7.96(d,J=7.8Hz,1H),7.83(d,J=7.33Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(td,J=7.52,1.14Hz,1H),7.50-7.38(m,2H),7.28(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),6.13(s,1H),5.20-5.11(m,2H),3.72-3.60(m,1H),3.58-3.49(m,1H),3.42-3.35(m,2H),3.35-3.30(m,1H),2.87(td,J=10.17,3.92Hz,1H),2.42(s,3H),2.10(d,J=5.31Hz,1H),2.01(d,J=13.14Hz,1H),1.89(d,J=8.08Hz,2H),1.67-1.56(m,1H),1.51-1.41(m,2H),1.32-1.17(m,1H)。
实施例3-16
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001821
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-环己烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080001822
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001823
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和环己烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(d,J=7.8Hz,1H),7.57(d,J=7.3Hz,1H),7.53-7.47(m,2H),7.37(t,J=7.7Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),5.86(s,1H),5.16-5.00(m,2H),3.65-3.50(brs,4H),3.16(brs,1H),2.42(s,3H),2.45-2.38(m,1H),2.29(d,J=11.1Hz,1H),2.03-1.85(m,3H),1.54-1.42(m,1H),1.40-1.24(m,3H)。
实施例3-17
(R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001824
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4-二甲基-吡咯烷-3-醇
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001826
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3R)-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]452,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.94(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.58(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.47-7.37(m,2H),7.23(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.03(s,1H),5.11(s,2H),4.02(dd,J=10.36,5.31Hz,1H),3.93(dd,J=5.05,3.79Hz,1H),3.61-3.47(m,4H),2.37(s,3H),1.15(s,3H),1.10-1.05(m,3H)。
实施例3-18
顺式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001831
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-环己烷-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080001832
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001833
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和顺式-环己烷-1,4-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.91-7.85(m,2H),7.79(s,1H),7.58(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.29(d,J=8.59Hz,1H),7.21(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),6.17(d,J=7.58Hz,1H),6.03(s,1H),5.06(brs,2H),4.50(brs,1H),4.11(d,J=4.55Hz,1H),3.67(d,J=4.80Hz,1H),3.64-3.56(m,2H),3.16(m,2H),3.06(brs,1H),2.35(s,3H),1.83-1.44(m,8H)。
实施例3-19
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001834
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080001835
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001836
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2,2-二氟丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]447,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09-8.07(d,1H),7.95(s,1H),7.86-7.84(d,1H),7.77-7.69(m,2H),7.64-7.58(m,2H),6.26(s,1H),5.34(s,2H),4.53(s,2H),4.23(t,2H),3.74-3.66(m,4H),2.48(s,3H)。
实施例3-20
N-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001843
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001844
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001845
和2,4,6-三氯代喹啉制备)和2,2-二氟丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.17-8.08(m,1H),7.94(d,J=7.07Hz,1H),7.88(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.62(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.54-7.39(m,3H),7.14(brs,1H),6.33(s,1H),5.77(s,1H),5.11(brs,2H),4.43(brs,2H),4.03-3.87(m,2H),3.61(brs,2H),3.13-3.29(m,2H)。
实施例3-21
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001846
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080001847
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001848
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-氟丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]429,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.84(d,J=7.58Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.29(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.10(s,1H),5.14(s,2H),4.69(s,2H),3.64(d,J=5.31Hz,1H),3.61-3.52(m,4H),3.04-2.91(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例3-22
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001851
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001852
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001853
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001854
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001855
和2,4,6-三氯代喹啉制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]459,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.34(s,1H),8.02-8.00(t,J=4.0,2.4Hz,2H),7.92-7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.65-7.62(m,1H),7.56-7.54(d,J=9.2Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),6.27(s,1H),5.22(s,2H),4.67-4.63(m,4H),4.56(s,1H),3.78(s,2H),3.63-3.60(t,J=4.8Hz,2H)。
实施例3-23
[4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001856
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080001857
4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080001861
在冰浴中，向冷却的4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001862
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(2.0g,5.2mmol,根据实施例1-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001863
中的类似方法，采用2,4-二氯喹啉-6-甲酸甲酯和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001864
制备)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(2.63g,20.8mmol)。于0℃搅拌1小时后，反应混合物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得2.0g的粗品产物。
4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001865
-4(5H)-基)-喹啉-6-甲醇
Figure BDA0000464829080001866
向4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001867
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(2.0g,4.8mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入硼氢化钠(729mg,19.2mmol)。回流60小时后，反应混合物用水稀释(30mL)，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1.4g的粗品产物。
[4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001868
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080001869
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800018610
-4(5H)-基)-喹啉-6-甲醇和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]455,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.33(s,1H),8.08-8.05(d,J=11.2Hz,2H),7.94-7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,3H),7.57-7.53(t,J=7.6Hz,1H),6.26(s,1H),5.31(s,2H),4.72(s,2H),44.57(s,4H),4.44(s,1H),3.88(s,2H),3.77-3.71(m,2H)。
实施例3-24
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001871
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-7-氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001873
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001874
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-7-氟-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05-8.03(d,J=8.0Hz,1H),7.92-7.88(t,J=8.8,8.0Hz,2H),7.68-7.65(m,1H),7.53-7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.28-7.25(d,J=11.6Hz,1H),6.20(s,1H),5.24(s,2H),4.66-4.48(m,6H),3.82(s,2H),3.66-3.64(m,2H),2.68(s,3H)。
实施例3-25
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001877
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001878
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-5-氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001879
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800018710
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-5-氟-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800018711
制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99-7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.90-7.88(m,1H),7.66-7.62(m,1H),7.51-7.47(t,J=7.6Hz,1H),7.29-7.24(t,J=8.8,8.4Hz,1H),7.20-7.18(d,J=8.4Hz,1H),6.61-6.57(d,J=16.0Hz,1H),6.12(s,1H),5.11(s,2H),4.44-4.43(d,J=6.0Hz,2H),4.38-4.37(d,J=6.0Hz,2H),3.63-3.61(t,J=4.8,4.4Hz,2H),3.53(s,2H),2.68-2.67(t,J=2.0,1.6Hz,1H),2.34-2.33(t,J=2.0,1.6,1H),1.92(s,3H)。
实施例3-26
N～1～-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001883
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001886
制备)和2-甲基丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]445,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.61(t,J=7.2Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.38(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.13(s,1H),5.16(s,2H),4.54(brs,2H),3.57(t,J=4.4Hz,2H),3.27(s,2H),1.26(s,6H)。
实施例3-27
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001887
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001888
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001891
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和四氢-2H-吡喃-4-基胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.89(dd,J=6.95,3.41Hz,2H),7.78(s,1H),7.59(t,J=
Figure BDA0000464829080001892
7.07Hz,1H),7.47(t,J=7.58Hz,1H),7.31(d,J=8.59Hz,1H),7.23(d,J=8.59Hz,1H),6.33(d,J=8.08Hz,1H),6.09(s,1H),5.09(brs,2H),4.44(brs,1H),3.99(d,J=9.85Hz,2H),3.94-3.82(m,1H),3.69-3.52(m,4H),2.36(s,3H),1.85(d,J=11.87Hz,2H),1.69-1.44(m,2H)。
实施例3-28
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001893
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001894
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-(哌嗪-1-基)乙胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]466,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.925(d,J=8.0Hz,1H),7.806(d,J=7.2Hz,1H),7.516-7.575(m,2H),7.359-7.395(m,2H),7.238(m,1H),5.98(s,1H),5.10(s,2H),4.49(brs,2H),3.538(m,2H),3.542
Figure BDA0000464829080001896
(m,2H),3.44(t,J=6.57Hz,2H),3.32(s,2H),2.89(t,J=4.80Hz,4H),2.71(t,J=6.57Hz,2H),2.56(brs,4H),2.37(s,3H)。
实施例3-29
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001898
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001901
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-(哌啶-4-基)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.89(brs,2H),7.875(t,J=8.0Hz,2H),7.76(s,1H),7.625(t,J=6.8Hz,1H),7.48(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.226
Figure BDA0000464829080001902
(d,J=1.6Hz,1H),6.73(t,J=5.43Hz,1H),5.07(brs,2H),4.42(brs,2H),4.10(d,J=12.63Hz,2H),3.63(m,2H),3.23-3.05(m,2H),2.50(s,2H),2.05(s,3H),1.76-1.66(m,3H),1.15-0.98(m,2H)。
实施例3-30
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001903
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]庚烷-1,7-二胺
Figure BDA0000464829080001904
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001905
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和庚烷-1,7-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(dd,J=1.2,0.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.61-7.56(m,2H),5.91(s,1H),5.32(s,2H),4.52(brs,2H),3.75(d,J=4.80Hz,2H),3.31(d,J=1.60Hz,2H),2.94(m,2H),2.45(s,3H),1.72(m,4H),1.50(m,6H)。
实施例3-31
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001906
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001907
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001908
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和N-甲基乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03-8.0(m,3H),7.87-7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),6.07(s,1H),5.40(s,2H),4.56(s,2H),3.96-3.93(dd,J=6.0,6.4Hz,2H),3.75-3.73(q,J=4.4Hz,2H),3.43-3.40(q,J=6Hz,2H),2.80(s,3H),2.46(s,3H)。
实施例3-32
N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001911
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001912
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001913
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05-8.01(m,3H),7.88-7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.70-7.68(d,J=1.2Hz,1H),7.56-7.52(m,2H),6.05(s,1H),5.41(s,2H),4.56(s,2H),3.96-3.93(dd,J=
Figure BDA0000464829080001914
6.0,6.4Hz,2H),3.75-3.73(q,J=4.4Hz,2H),3.43-3.40(q,J=6.0Hz,2H),3.01(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例3-33
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001915
-4(5H)-基)-N,6-二甲基喹啉-4-胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000464829080001916
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001917
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]368,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.47(s,1H),8.45(brs,1H),7.99(m,3H),7.75(m,2H),7.60(m,2H),5.92(s,1H),5.33(s,2H),4.48(s,2H),3.91(s,2H),3.02(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例3-34
(3S,4S)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3,4-二醇
Figure BDA0000464829080001922
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001923
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]440,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03(s,1H),8.01(s,1H),7.80-7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),7.54-7.50(m,2H),5.83(s,1H),5.21(s,2H),4.45(s,2H),4.22(s,2H),4.18-4.15(m,2H),3.67-3.60(m,4H),2.41(s,3H)。
实施例3-35
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001924
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001925
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001926
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-(吡咯烷-2-基)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96-7.94(m,2H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.61(t,J=7.6Hz,
Figure BDA0000464829080001927
1H),7.47-7.45(m,2H),6.01(s,1H),5.33-5.25(m,2H),4.55-4.41(m,2H),3.96-3.73(m,3H),3.64(s,2H),3.38-3.31(m,1H),3.29-3.27(m,1H),2.37(s,3H),2.28-2.21(m,1H),2.13-1.96(m,2H),1.89-1.81(m,1H)。
实施例3-36
4-[4-(1,4-二氮杂环庚烷(diazepan)-1-基)-6-甲基喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080001932
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001933
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1,4-二氮杂环庚烷，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(d,J=7.2Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.72-7.68(m,2H),7.58-7.51(m,2H),6.31(s,1H),5.32(s,2H),4.54(s,2H),4.06-4.04(m,2H),3.90-3.87(m,2H),3.72(s,2H),3.63-3.61(m,2H),3.46-3.42(m,2H),2.45(s,3H),2.32(s,2H)。
实施例3-37
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001934
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-乙基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001935
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001936
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和N-乙基乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.99-7.97(m,2H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.67(t,J=7.2Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),6.08(s,1H),5.37(s,2H),4.57(s,2H),3.91(t,J=6.4Hz,2H),3.69(t,J=4.8Hz,2H),3.37(t,J=6.4Hz,2H),3.15(q,J=7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例3-38
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001941
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080001942
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001943
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]398,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.67(m,2H),7.59-7.56(m,2H),6.09(s,1H),5.29(s,2H),4.51(s,2H),3.83(t,J=5.6Hz,2H),3.74-3.72(m,2H),3.62(t,J=5.6Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例3-39
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001944
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001945
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001946
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和哌啶-4-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(t,J=8Hz,2H),7.88(d,J=8Hz,1H),7.73-7.69(m,2H),7.59-7.57(m,2H),6.04(s,1H),5.33(s,2H),4.52(s,2H),4.18-4.11(m,1H),3.74(s,2H),3.61-3.57(m,2H),3.33-3.26(m,2H),2.46(s,3H),2.24-2.19(m,2H),2.01-1.91(m,2H)。
实施例3-40
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-3-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001951
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和哌啶-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09-8.07(d,J=8Hz,1H),7.99(s,1H),7.89-7.87(q,J=7.2Hz,1H),7.73-7.68(q,J=14Hz,2H),7.62-7.55(m,2H),6.14(s,1H),5.36(s,2H),4.58-4.51(m,2H),4.34(s,1H),3.75(s,2H),3.63-3.60(d,J=11.6Hz,1H),3.47-3.44(m,1H),3.07-3.02(d,J=11.6Hz,2H),2.47(s,3H),2.17-2.14(m,2H),2.05-2.00(m,1H),1.85-1.84(m,1H)。
实施例3-41
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001953
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001954
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001955
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和-(哌啶-2-基)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.62-7.58(m,2H),6.02(s,1H),5.35(s,2H),4.51(s,2H),3.75-3.71(m,4H),3.51-3.40(m,2H),2.98-2.92(m,1H),2.46(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.78-1.56(m,3H)。
实施例3-42
2-[(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001956
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙基)氨基]乙醇
Figure BDA0000464829080001961
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-[(2-氨基乙基)氨基]乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.43-7.38(m,2H),7.24(d,J=7.6Hz,1H),6.02(s,1H),5.12(s,2H),4.51(brs,2H),3.69(t,J=5.2Hz,2H),3.55-3.52(m,2H),3.49(t,J=6.0Hz,2H),3.01(t,J=6.0Hz,2H),2.83(t,J=5.6Hz,2H),2.38(s,3H)。
实施例3-43
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001963
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080001964
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001965
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]497,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(d,J=6.8Hz,1H),7.78(d,J=6.4Hz,1H),7.58-7.62(m,2H),7.43-7.47(m,2H),7.30-7.32(m,1H),6.19(s,1H),5.13(s,2H),4.58(brs,2H),4.12(t,J=16Hz,2H),3.58(t,J=4.8Hz2H),3.34-3.20(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例3-44
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001967
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001971
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001972
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和N-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]455,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.86(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.59-7.56(m,2H),6.01(s,1H),5.33(s,2H),4.55(s,2H),3.88-3.78(m,2H),3.72(s,2H),3.67-3.65(t,J=4.8Hz,2H),3.45-3.42(t,J=6Hz,2H),3.38(s,3H),3.30-3.28(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例3-45
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001973
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080001974
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001975
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和3-甲基吡咯烷-3-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-8.01(m,2H),7.84-7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.74-7.68(m,2H),7.57-7.53(m,2H),5.81(s,1H),5.26(s,2H),4.49(s,2H),4.12–3.31(m,3H),3.27-3.21(m,3H),2.44(s,3H),2.08(s,2H),1.50(s,3H)。
实施例3-46
N-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001976
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080001981
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001982
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001983
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001984
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]417,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01-7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.86-7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.38(m,4H),6.10(s,1H),5.18(s,2H),3.59-3.40(m,4H),3.19-3.10(m,2H)。
实施例3-47
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001986
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001987
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]410,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=1.9Hz,1H),7.79(d,J=1.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(t,J=3.8Hz,1H),7.44(t,J=4.3Hz,2H),7.29(d,J=2.1Hz,1H),5.72(s,1H),5.16(t,J=3.3Hz,2H),5.12(s,2H),4.86(m,1H),4.72(t,J=3.0Hz,2H),4.53(brs,2H),3.58(t,J=2.3Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例3-48
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001988
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001991
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001993
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001994
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001995
制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96(d,J=1.8Hz,1H),7.89(m,J=5.5Hz,2H),7.63(m,J=4.0Hz,1H),7.44(m,J=7.6Hz,3H),7.12-7.08(m,J=4.1Hz,1H),6.58(d,J=0.8Hz,1H),6.22(s,1H),5.11(s,2H),4.48-4.39(m,J=9.0Hz,6H),3.65-3.58(m,J=6.1Hz,4H)。
实施例3-49
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001996
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080001992
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080001997
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3R)-四氢呋喃-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(t,J=4.4Hz,2H),7.83(s,1H),7.65(t,J=3.7Hz,1H),7.47(t,J=3.8Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.24(d,J=2.1Hz,1H),6.56(d,J=1.5Hz,1H),6.01(s,1H),5.08(s,2H),4.40(brs,2H),4.02(t,J=3.6Hz,1H),3.88(m,J=7.2Hz,1H),3.80(m,J=5.4Hz,1H),3.64(d,J=4.5Hz,3H),2.30(t,J=3.7Hz,4H)。
实施例3-50
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002001
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(d,J=1.8Hz,1H),7.90(d,J=1.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.67(t,J=3.6Hz,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),7.52(t,J=3.8Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H),6.21(s,1H),5.26(s,2H),4.63(s,4H),4.55(brs,2H),3.82(s,2H),3.67(t,J=2.4Hz,2H),3.45(brs,2H),2.46(s,3H)。
实施例3-51
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002005
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002006
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002007
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]473,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00(m,J=2.2Hz,1H),7.89(t,J=2.9Hz,2H),7.63(m,J=4.1,1H),7.45(m,J=6.5Hz,2H),7.37(m,J=2.8Hz,1H),6.21(d,1H),5.18(s,2H),4.56(m,J=4.6Hz,6H),3.67(s,2H),3.58(t,J=2.4Hz,2H),3.15(s,2H)。
实施例3-52
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002011
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002012
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002013
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002014
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.32(d,J=2.1Hz,1H),8.11(t,J=2.0Hz,1H),8.04(d,J=1.9Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),7.77(m,J=8.3Hz,2H),7.63(t,J=3.7Hz,1H),7.53(d,J=3.8Hz,1H),6.30(s,1H),5.45(s,2H),4.65(m,J=5.5Hz,6H),4.01(s,2H),3.83(t,J=2.4Hz,2H),3.51(s,2H)。
实施例3-53
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002016
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002017
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002018
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-(氧杂环丁烷-3-基)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.93(d,1H),7.89-7.87(t,1H),7.69-7.65(m,2H),7.50-7.46(t,1H),7.31(d,1H),7.24-7.21(m,1H),6.79-6.76(t,1H),6.04(s,1H),5.08(s,2H),4.74-4.70(m,2H),4.37(t,4H),3.61(t,4H),3.28(m,1H),2.35(s,3H)
实施例3-54
N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002021
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002022
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002023
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-(氨基甲基)环丁胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(m,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(t,J=3.6Hz,1H),7.45(m,J=3.0Hz,2H),7.30(m,J=2.5Hz,1H),6.13(s,1H),5.18(s,2H),4.53(br.s.,2H),3.59(t,J=2.3Hz,2H),3.46(s,2H),2.43(s,3H),2.28-2.22(m,J=6.3Hz,2H),2.12-2.03(m,J=9.2Hz,2H),1.97-1.82(m,J=14.7Hz,2H)。
实施例3-55
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002024
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]戊烷-1,5-二胺
Figure BDA0000464829080002025
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002026
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和戊烷-1,5-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.96(d,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=6.8Hz1H),7.42(m,2H),7.30(d,J=6.4Hz,1H),7.21(m,2H),5.81(s,1H),5.03(s,2H),4.61(m,2H),3.49(brs,2H),3.19(m,2H),2.71(d,J=6.40Hz,2H),2.94(m,2H),2.34(s,3H),1.61(s,2H),1.49(m,4H)。
实施例3-56
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002027
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]己烷-1,6-二胺
Figure BDA0000464829080002031
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002032
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和烷-1,6-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(dd,J=1.2,0.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.70(d,J=1.2Hz,1H),7.57(dd,J=7.20,1.6Hz,2H),5.91(s,1H),5.32(s,2H),4.52(brs,2H),3.75(d,J=4.80Hz,2H),3.31(d,J=1.60Hz,2H),2.94(m,2H),2.45(s,3H),1.72(m,4H),1.50(m,4H)。
实施例3-57
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002033
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-1,1,1-三氟甲磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0000464829080002034
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002035
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1,1,1-三氟甲磺酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]486,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99-7.92(m,2H),7.85-7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.78-7.73(d,J=2Hz,1H),7.72-7.65(t,J=7.6Hz,1H),7.62-7.51(m,2H),7.13(s,1H),5.07(s,2H),4.60-4.40(m,2H),3.98-3.91(t,J=2.8Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例3-58
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002036
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哒嗪-3-甲酰胺
Figure BDA0000464829080002041
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002042
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和哒嗪-3-甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]460,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.52-9.48(d,J=8Hz,1H),8.68(s,1H),8.62-8.58(d,J=7.6Hz,1H),8.10-8.02(m,3H),7.94(s,1H),7.88-7.82(d,J=8Hz,1H),7.75-7.68(t,J=7.6Hz,2H),7.60-7.52(t,J=7.2Hz,1H),5.36(s,2H),4.80-4.55(m,2H),3.83-3.78(t,J=2.8Hz,2H),2.56(s,3H)。
实施例3-59
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002043
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯甲酰胺
Figure BDA0000464829080002044
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002045
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和苯甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]458,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.64(s,1H),8.09-8.04(m,5H),7.89-7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.67(m,3H),7.62-7.55(m,3H),5.34(s,2H),4.62(s,2H),3.76(s,2H),2.53(s,3H)。
实施例3-60
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002046
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺
Figure BDA0000464829080002051
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002052
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和乙酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]396,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.53(s,1H),8.10-8.06(m,2H),7.97-7.85(d,J=8.4Hz,1H),7.82-7.80(d,J=9.2Hz,1H),7.76-7.72(m,2H),7.58-7.54(m,2H),5.28(s,2H),4.60(s,2H),3.77-3.71(m,2H),2.52(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例3-61
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002053
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000464829080002054
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002055
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用4,6-二溴喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002057
制备)和哌啶-3-甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.47(s,1H),8.11(s,1H),8.07-8.05(d,J=1.2Hz,1H),7.98-7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.83-7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),7.58-7.54(m,1H),5.29(s,1H),4.61(s,2H),3.76(s,2H),3.55-3.52(m,2H),3.43-3.34(m,3H),3.22-3.15(m,1H),2.52(s,3H),2.29-2.27(m,1H),2.06-2.02(m,1H),1.97-1.89(m,2H)。
实施例3-62
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002058
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-甲酰胺
Figure BDA0000464829080002061
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002062
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和哌啶-4-甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.50(s,1H),8.14(s,1H),8.01-7.98(d,J=1.2Hz,1H),7.95-7.93(d,J=7.2Hz,1H),7.84-7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.66-7.61(m,2H),7.52-7.51(m,1H),5.23(s,1H),4.59(s,2H),3.74(s,2H),3.57-3.54(m,2H),3.22-3.10(m,4H),2.50(s,3H),2.26-2.22(m,2H),2.14-2.08(m,2H)。
实施例3-63
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002063
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-1,1-二甲基脲
Figure BDA0000464829080002064
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002065
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1,1-二甲基脲，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.68(t,J=3.6Hz,2H),7.42(q,J=7.2Hz,2H),7.23-7.20(m,2H),7.15(s,1H),5.00(s,2H),4.45(brs,2H),3.42(s,2H),3.02(s,6H),2.30(s,3H)。
实施例3-64
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002066
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(1,2-噁唑-3-基)喹啉-4-胺
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002071
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002072
1,1-二氧化物的类似方法，采用4,6-二溴喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002073
制备)和1,2-噁唑-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]421,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.72(s,1H),8.20(s,2H),8.14(d,J=7.2Hz,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.63-7.68(m,2H),7.56(t,J=7.6Hz,1H),6.65(s,1H),5.29(s,2H),4.61(s,2H),3.79(s,2H),2.54(s,3H)。
实施例3-65
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002074
-4(5H)-基)-6-三氘化甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002075
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-三氘化甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002076
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002077
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-三氘化甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002078
制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]456,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.04(d,1H),7.68(d,1H),7.51(m,2H),7.36(t,1H),7.29(s,1H),7.22(d,1H),7.08(s,1H),5.92(s,1H),5.13(s,2H),4.57(s,6H),3.67(s,2H),3.57(s,2H),3.34(s,2H)。
实施例4-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002079
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002081
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002082
(根据实施例1-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002083
的类似方法制备)和3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]410,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.94(s,1H),7.93-7.70(m,1H),7.50-7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.40-7.37(m,1H),7.26-7.22(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.20(s,1H),4.99(s,2H),4.63-4.61(d,J=6.8Hz,2H),4.58-4.57(d,J=6.4Hz,2H),4.38(s,2H),3.65(s,2H),2.99-2.97(t,J=4.8Hz,2H)。
实施例4-2
N-[6-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002084
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002085
根据与流程5中实施例4-1所述类似的方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002086
(根据与实施例4-1中类似的方法制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]385,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.901(s,1H),7.70-7.60(m,1H),7.55-7.42(m,2H),7.378-3.350(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.28-7.16(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.05(s,1H),5.51(s,1H),4.97(s,2H),4.38(s,2H),3.43-3.39(t,J=6.4Hz,2H),2.99-2.95(m,4H)。
实施例4-3
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002091
根据与流程5中实施例4-1所述类似的方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002092
(根据实施例1-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002093
的类似方法制备)和3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]407,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(s,1H),7.74-7.67(t,2H),7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.32(t,1H),7.26(t,1H),6.27(s,1H),5.19(s,2H),4.77-4.70(m,4H),4.35(s,2H),4.12(s,2H),3.16(t,J=9.6Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例4-4
1-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002094
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080002095
根据与流程5中实施例4-1所述类似的方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002096
(根据实施例1-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002097
的类似方法制备)和吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]391,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(s,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.67-7.57(m,3H),7.38-7.30(m,2H),5.96(s,1H),5.17(s,2H),4.45-4.35(m,2H),4.30-4.25(m,1H),4.20-4.11(m,2H),4.05-3.91(m,2H),3.23(t,J=4.8Hz,2H),2.51-2.50(m,1H),2.53(s,3H),2.40-2.30(m,1H)。
实施例5-1
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002098
-4(5H)-基)-N-[2-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002101
向4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002102
1,1-二氧化物(150mg,0.40mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)的1,4-二氧六环(4mL)的溶液中加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(40mg,0.04mmol)、1,1'-二(二苯膦基)二茂铁(25mg,0.04mmol)、叔丁醇钠(77mg,0.80mmol)和2-(1,1-二氧化硫代-吗啉-4-基)乙胺(107mg,0.60mmol)。将获得的混合物排空气体，再充入氮气，密封并于120℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤，合并有机层并真空浓缩，残留物经快速色谱纯化(采用2%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得为浅色固体的67mg目标化合物(收率为40%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]515,1H NMR(400MHz,CDCl3)8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.48(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.21(s,1H),5.88(s,1H),5.26(m,1H),5.12(s,1H),4.6(brs,1H),3.56(m,1H),3.33(m,2H),3.14(m,8H),2.99(t,J=4.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.0(d,J=4.5Hz,2H)。
实施例5-2
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002103
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002104
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002105
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2,2'-氧基二乙胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.59-7.55(m,2H),5.96(s,1H),5.28(s,2H),4.49(s,2H),3.81(t,J=5.2Hz,2H),3.72-3.68(m,6H),3.13(t,J=4.8Hz,2H),2.45(s,3H)。
实施例5-3
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002118
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002111
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002112
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-甲基丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=7.83Hz,1H),7.85(d,J=7.58Hz,1H),7.70(s,1H),7.60(t,J=7.33Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.29-7.27(m,1H),6.09(s,1H),5.15(brs,2H),3.57(brs,2H),3.26(s,2H),2.43(s,3H),1.34-1.20(m,6H)。
实施例5-4
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002113
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002115
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002116
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯喹啉2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂制备)和2-甲基丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02-7.93(m,1H),7.87(s,2H),7.64-7.57(m,1H),7.56-7.48(m,1H),7.42(s,2H),7.19-7.09(m,1H),6.11(s,1H),5.23-5.07(m,2H),3.63-3.51(m,2H),3.37(s,2H),3.33(m,2H),3.28(s,2H),1.26(s,6H)。
实施例5-5
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002127
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002121
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.83(d,J=7.33Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(d,J=1.26Hz,1H),7.44(d,J=8.59Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.28(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.04(s,1H),5.13(brs,2H),3.56(t,J=4.67Hz,2H),3.52-3.41(m,4H),3.37(s,1H),2.41(s,3H),1.38(d,J=6.06Hz,3H)。
实施例5-6
4-[6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002123
1,1-二氧化物
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002125
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-甲基哌嗪，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.79(d,J=7.07Hz,1H),7.60-7.45(m,3H),7.34(td,J=7.64,1.14Hz,1H),7.28(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.54(s,1H),5.11(s,2H),3.61-3.50(m,2H),3.37(s,2H),3.17(brs,4H),2.80(brs,4H),2.46(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例5-7
1-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002126
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇
Figure BDA0000464829080002131
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002132
1,1-二氧化物(根据实施例1-1的类似方法制备)和1-氨基丙-2-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.71,1.14Hz,1H),7.84(d,J=7.07Hz,1H),7.71(s,1H),7.64(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.55(d,J=8.59Hz,1H),7.50-7.41(m,1H),7.37(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),6.03(s,1H),5.16(s,2H),4.08(dd,J=11.49,6.44Hz,1H),3.62(t,J=4.80Hz,2H),3.44-3.35(m,4H),2.42(s,3H),1.33(d,J=6.06Hz,3H)。
实施例5-8
(2S)-N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002133
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002134
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002135
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(2S)-丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.86(d,J=7.58Hz,1H),7.71(d,J=7.33Hz,1H),7.67-7.60(m,1H),7.49(t,J=7.33Hz,1H),7.42(d,J=8.59Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),6.07-5.83(m,1H),5.02(brs,2H),3.62(s,1H),3.56-3.46(m,2H),3.37(s,2H),3.28-3.11(m,4H),2.36(s,3H),0.92-0.80(m,2H)。
实施例5-9
(2R)-N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002136
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002142
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(2R)-丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=7.83Hz,1H),7.82(d,J=7.58Hz,1H),7.70-7.55(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.33-7.22(m,2H),6.10-5.99(m,1H),5.13(brs,2H),3.65-3.52(m,3H),3.37(m,2H),3.31-3.20(m,2H),2.41(s,3H),1.32-1.22(m,2H)。
实施例5-10
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002143
-4(5H)-基)-7,8-二氟-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基-7,8-二氟喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002145
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002146
1,1-二氧化物的类似方法，采用4-氯-6-甲基-7,8-二氯喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂制备)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]475,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.04(brs,1H),7.88(d,J=7.83Hz,1H),7.62(t,J=6.82Hz,1H),7.47(t,J=7.58Hz,1H),7.18(brs,1H),6.31(brs,1H),5.16(brs,1H),4.60(d,J=8.34Hz,2H),4.05-3.97(m,2H),3.82(brs,2H),3.62(brs,2H),3.17(m,2H),2.33(s,1H),1.28-1.13(m,3H)。
实施例5-11
N-(2,2-二氟乙基)-N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002148
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002152
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和N-(2,2-二氟乙基)乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]461,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.83(d,J=6.82Hz,1H),7.60(td,J=7.45,1.26Hz,2H),7.46-7.38(m,2H),7.28(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.04(s,1H),5.13(s,2H),3.58(t,J=4.80Hz,2H),3.46(t,J=6.19Hz,2H),3.37(s,3H),3.10-2.97(m,4H),2.41(s,3H)。
实施例5-12
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002153
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-乙醇
Figure BDA0000464829080002154
根据流程5中实施例5-1所述的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002155
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和3-氨基氧杂环丁烷-3-乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]454,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.97(d,1H),7.89(d,1H),7.64(t,1H),7.55(s,1H),7.49-7.42(m,2H),7.35-7.32(m,1H),6.63(s,1H),5.15(s,2H),4.50(d,2H),4.41(brs,2H),4.39(d,4H),3.66(d,2H),2.33(s,3H),2.27(t,2H)。
实施例6-1
N-{[3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002156
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002161
将含有4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002162
1,1-二氧化物(250mg,0.67mmol)、硫杂丁环-3,3-二基二甲胺(266mg,2.01mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(61.8mg,0.067mmol),2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(42mg,0.067mmol)、叔丁醇钠(160mg,1.66mmol)和甲苯(15mL)的烧瓶排空气体，然后充入氮气(气囊)。于110℃搅拌过夜，获得的混合物用水稀释(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×4)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱和制备性HPLC纯化，获得63mg产物，为白色固体(收率为20%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]469,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96-7.94(m,1H),7.68-7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.31-7.27(m,1H),7.22-7.21(d,J=1.6Hz,1H),7.19(s,1H),5.88(s,1H),5.07(s,2H),4.50(s,2H),3.55-3.49(m,4H),3.11(s,2H),3.06-3.03(d,J=9.6Hz,2H),2.94-2.91(d,J=9.6Hz,2H),2.31(s,3H)。
实施例6-2
N-{[3-(氨基甲基)-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002163
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程5中实施例6-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002165
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(1,1-二氧化硫杂环丁-3,3-二基)二甲胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]501,1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm7.958-7.939(d,J=7.6Hz,1H),7.651-7.633(d,J=7.2Hz,1H),7.482-7.415(m,2H),7.308-7.270(t,J=7.2Hz,1H),7.235-7.215(d,J=8.0Hz,1H),7.134(s,1H),6.646(s,1H),5.065(s,2H),4.701-1.250(brs,2H),3.924-3.890(m,4H),3.659-3.646(d,J=5.2Hz,2H),3.491(s,2H),3.320(s,2H),2.323(s,3H)。
实施例7
N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002171
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002173
1,1-二氧化物(150mg,0.40mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、4,5-二氢-1H-咪唑-2-胺的氢碘酸盐(110mg,0.515mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(25mg,0.043mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(35mg,0.038mmol)、碳酸铯(525mg,1.6mmol)和1,4-二氧六环(3mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌2小时。过滤获得的混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]422,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.68-7.59(m,2H),7.56(s,1H),7.50-7.41(m,2H),7.08(s,1H),5.23(brs,2H),4.62(s,3H),3.76(s,3H),3.61(t,J=4.93Hz,2H),2.68(s,4H),2.45(s,2H)。
实施例8-1
反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}环己醇
Figure BDA0000464829080002175
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002176
1,1-二氧化物(140mg,0.38mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、反式-4-氨基环己醇(45mg,0.39mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(35mg,0.038mmol)、2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)联苯(15mg,0.038mmol)、叔丁醇钠(38mg,0.39mmol)和1,4-二氧六环(2mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌2小时。过滤混合物，用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]452,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.98-7.83(m,2H),7.76(s,1H),7.64-7.44(m,2H),7.29(d,J=8.34Hz,1H),7.21(d,J=8.84Hz,1H),6.22(d,J=8.34Hz,1H),6.06(s,1H),5.09(brs,2H),4.68(d,J=4.29Hz,1H),3.62(brs,3H),3.49(d,J=4.55Hz,1H),2.34(s,3H),2.03-1.83(m,4H),1.63-1.45(m,2H),1.35(brs,2H),1.24(brs,1H),1.18(brs,1H)。
实施例8-2
(2S)-2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002181
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080002182
根据流程5中实施例8-1的方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002183
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(2S)-2-氨基丙-1-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.89(t,J=6.32Hz,2H),7.75(s,1H),7.64(t,J=7.20Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),7.38-7.27(m,1H),7.27-7.14(m,1H),6.16(d,J=8.08Hz,1H),6.07(s,1H),5.07(brs,2H),4.85(brs,1H),4.42(brs,1H),3.85(dt,J=12.82,6.35Hz,1H),3.70-3.47(m,3H),2.36(s,3H),1.23(d,J=6.32Hz,3H)。
实施例8-3
反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002184
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-甲氧基吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080002191
根据流程5中实施例8-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002192
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和反式-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.89-7.78(m,2H),7.63(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.53(d,J=8.59Hz,1H),7.47(td,J=7.71,1.01Hz,1H),7.35(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),6.19(s,1H),5.19(s,2H),4.53(brs,2H),4.12(dd,J=11.12,5.05Hz,1H),3.99-3.81(m,2H),3.73(brs,1H),3.67-3.56(m,2H),3.55-3.41(m,5H),2.43(s,3H)。
实施例8-4
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002193
-4(5H)-基)-N-[反式-4-甲氧基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002194
根据流程5中实施例8-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002195
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和反式-4-甲氧基-3-甲基吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.14(d,J=7.83Hz,1H),8.08(s,1H),7.87(d,J=7.33Hz,1H),7.79-7.73(m,2H),7.69-7.63(m,2H),6.10(s,1H),5.36(q,J=16.67Hz,2H),4.60(brs,2H),4.28(brs,1H),3.93(dd,J=12.63,6.82Hz,1H),3.82(t,J=4.80Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.68-3.59(m,2H),3.56(s,3H),2.51(s,3H)。
实施例8-5
4-{4-[(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基]-6-甲基喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002201
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080002202
根据流程5中实施例8-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002203
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(4aS,7aR)-八氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]465,
Figure BDA0000464829080002204
1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.85(d,J=7.33Hz,1H),7.81(s,1H),7.63(td,J=7.52,1.39Hz,1H),7.50-7.41(m,2H),7.28(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.09(s,1H),5.16(s,2H),4.51(m,2H),4.02-4.15(m,3H),3.86(d,J=10.8Hz,1H),3.68-3.47(m,6H),3.238(m,1H),2.72(m,1H),2.41(s,3H)。
实施例8-6
(3R,4R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002205
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002206
根据流程5中实施例8-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002207
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3R,4R)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-3-醇，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]522,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99-7.86(m,1H),7.84-7.75(m,1H),7.73(s,1H),7.64-7.52(m,1H),7.47(d,J=8.59Hz,1H),7.43-7.32(m,1H),7.27(d,J=8.59Hz,1H),6.27-6.09(m,1H),5.10(brs,2H),4.50(brs,1H),4.43-4.33(m,1H),3.81-3.62(m,2H),3.56(dd,J=9.85,4.55Hz,3H),3.45-3.35(m,1H),3.02-2.92(m,1H),2.84(brs,2H),2.76-2.62(m,3H),2.57(brs,3H),2.39(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例8-7
N-{2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002211
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程5中实施例8-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2,2'-硫烷二基(sulfanediyl)二乙胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.84(d,J=7.33Hz,1H),7.65(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.39(m,2H),7.29(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.03(s,1H),5.14(s,2H),3.65-3.50(m,4H),2.92-2.79(m,4H),2.78-2.68(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例9-1
1-{1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-基}甲胺
Figure BDA0000464829080002215
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(75mg,0.20mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、哌啶-4-基-甲基胺(3mL)的混合物在2～5mL处理瓶中在微波照射下于160℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩除去溶剂。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.96-7.81(m,2H),7.66(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.53-7.39(m,3H),7.28(dd,J=8.72,1.89Hz,1H),6.58(s,1H),5.13(brs,2H),4.42(brs,2H),3.65(t,J=4.80Hz,2H),3.42(d,J=11.62Hz,2H),2.72(t,J=10.99Hz,2H),2.41-2.27(m,3H),1.95-1.74(m,2H),1.61-1.33(m,5H)。
实施例9-2
2-{[2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002221
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080002222
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002223
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002224
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002225
制备)和2-氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]414,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(d,J=8.08Hz,1H),7.76(d,J=8.34Hz,1H),7.53(d,J=2.78Hz,2H),7.51-7.41(m,1H),7.22-7.09(m,2H),6.10(s,1H),5.11(s,2H),4.62(brs,2H),3.83(s,3H),3.91-3.80(m,2H),3.61(brs,2H),3.52(t,J=5.81Hz,2H)。
实施例9-3
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002226
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002227
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.81(d,J=7.07Hz,1H),7.64-7.54(m,2H),7.47-7.35(m,2H),7.26(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),5.98(s,1H),5.12(s,2H),3.56(t,J=4.93Hz,2H),3.39(t,J=6.82Hz,2H),2.82(t,J=6.95Hz,2H),2.39(s,3H),1.89(t,J=6.95Hz,2H)。
实施例9-4
4-[6-甲基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002236
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080002231
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和吗啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.06(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.53(m,4H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.32(d,J=7.6Hz,1H),6.42(s,1H),5.51(s,2H),4.60(brs,2H),4.00(t,J=4.4Hz,4H),3.59(s,2H),3.10(m,4H),2.44(s,3H)。
实施例9-5
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002233
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和3-丙-1-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.02(d,J=7.2Hz,1H),7.71(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.26(m,2H),5.31(s,1H),5.13(s,2H),4.60(brs,2H),3.92(t,J=4.2Hz,2H),3.52(s,2H),3.44(m,2H),2.40(s,3H),2.00(m,2H)。
实施例9-6
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002241
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002242
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-(哌啶-1-基)乙胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.51(m,2H),7.38(t,J=7.6Hz,1H),7.30(m,2H),5.74(m,1H),5.12(s,2H),4.6(brs,2H),3.58(s,2H),3.28(m,2H),2.75(t,J=8.4Hz,2H),2.46(m,7H),1.62(m,4H),1.52(m,2H)。
实施例9-7
1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002244
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇
Figure BDA0000464829080002245
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002246
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1,3-二氨基丙-2-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]427,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=2.0Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.62(t,J=3.7Hz,1H),7.57(s,1H),7.44(t,J=3.8Hz,2H),7.30-7.27(m,J=2.5Hz,1H),6.09(s,1H),5.15(s,2H),4.53(brs,2H),3.97-3.91(m,J=5.8Hz,2H),3.58(t,J=2.4Hz,2H),3.66-3.41(m,J=3.3Hz,2H),2.90(dd,J=4.2,0.90Hz,1H),2.77(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例9-8
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002247
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酸
Figure BDA0000464829080002251
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002252
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和甘氨酸，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01(d,J=1.8Hz,1H),7.89(d,J=1.9Hz,1H),7.68(t,J=2.9Hz,2H),7.54(d,J=2.1Hz,1H),7.48(t,J=2.2Hz,1H),7.40(d,J=0.9Hz,1H),5.73(s,1H),5.09(s,2H),4.36(brs,2H),3.3(s,2H),3.58(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例9-9
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002253
-4(5H)-基)-6-氟喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002254
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-氟喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002255
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002256
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-氟喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002257
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]401,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.58(dd,J=2.8,10.8Hz,1H),7.52(dd,J=6.4,8.8Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.22(td,J=2.8,8.8Hz,1H),6.09(s,1H),5.16(s,2H),4.55(brs,2H),3.63-3.57(m,2H),3.43(t,J=6.4Hz,2H),2.97(t,J=6.4Hz,2H)。
实施例9-10
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002258
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002261
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-乙基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002262
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002263
1,1-二氧化物的类似方法，采用4-氯-6-乙基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002264
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.62(m,2H),7.44(t,J=8.4Hz,2H),7.32(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.14(s,2H),4.53(brs,2H),3.58(s,2H),3.44(t,J=6.0Hz,2H),2.97(t,J=6.4Hz,2H),2.72(q,J=7.6Hz,2H),1.27(t,J=7.6Hz,3H)。
实施例9-11
N-[7-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002265
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002266
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4,7-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002268
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,7-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002269
制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]431,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.05(m,2H),7.91-7.82(m,2H),7.80-7.69(m,1H),7.61-7.50(m,1H),7.43-7.41(d,J=7.6Hz,1H),5.95(s,1H),5.30(s,2H),4.5(s,2H),3.72(s,2H),3.59-3.56(t,J=6.4Hz,2H),3.10-3.06(t,J=7.6Hz,2H),2.70-2.10(t,J=7.2Hz,2H)。
实施例9-12
N-[8-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800022610
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002271
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4,8-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002273
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,8-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002274
制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]431,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08-8.05(m,2H),7.94-7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.70(m,1H),7.57-7.56(m,1H),7.41-7.38(m,1H),6.00(s,1H),5.39(s,2H),4.55(s,2H),3.74(s,2H),3.60-3.56(t,J=6.8Hz,2H),3.09-3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.11-2.07(m,2H)。
实施例9-13
N-[5-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002276
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4,5-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002277
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002278
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,5-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002279
制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]431,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08-8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.94-7.92(m,2H),7.41-7.26(m,5H),5.99(s,1H),5.35(s,2H),4.55(s,2H),3.74(s,2H),3.63-3.61(m,2H),3.15-3.11(t,J=7.6Hz,2H),2.16-2.13(m,2H)。
实施例9-14
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800022710
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002281
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002282
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(d,J=1.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.61-7.57(m,2H),6.07(s,1H),5.31(s,2H),4.50(s,2H),3.73(s,2H),3.49(s,2H),2.99(s,2H),2.47(s,3H),1.10(s,6H)。
实施例9-15
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002284
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002286
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002287
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]383,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.87(m,1H),7.81(d,J=7.83Hz,2H),7.55(m,1H),7.47(m,1H),7.33(m,2H),7.04(m,1H),5.94(m,1H),5.12(s,2H),3.57(t,J=4.55Hz,2H),3.43(t,J=6.32Hz,2H),3.33(m,2H),2.97(t,J=6.44Hz,2H)。
实施例9-16
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002288
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002291
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002292
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.86(m,2H),7.65-7.50(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.28-7.16(m,1H),6.10-5.95(m,1H),5.09(brs,2H),3.64-3.42(m,2H),3.15-2.98(m,2H),2.84(s,2H),2.35(s,3H),1.20(s,2H)。
实施例9-17
N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002293
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002294
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002295
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-甲基丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.86(d,J=6.82Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.29(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.09(s,1H),5.16(s,2H),3.58(t,J=4.80Hz,2H),3.33(m,2H),3.27(s,2H),2.43(s,3H),1.27(s,6H)。
实施例9-18
N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002296
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002301
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002302
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.82(d,J=7.33Hz,1H),7.69-7.56(m,2H),7.46-7.38(m,2H),7.28(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),6.11-5.96(m,1H),5.13(s,2H),3.66-3.49(m,2H),3.30-3.20(m,3H),2.47-2.39(m,3H),2.24-2.19(m,2H),1.32-1.22(m,3H)。
实施例9-19
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002303
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁烷-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080002304
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002305
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和丁烷-1,4-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01-7.95(m,1H),7.92-7.86(m,1H),7.83-7.76(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.50-7.42(m,1H),7.39-7.31(m,1H),5.96(s,1H),5.20(brs,2H),3.63(brs,2H),3.47(brs,2H),3.37(s,2H),2.42(s,3H),2.27-2.24(m,4H),1.86(d,J=3.28Hz,2H)。
实施例9-20
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002306
-4(5H)-基)-6-硝基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002311
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-硝基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002312
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-硝基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002314
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.07(d,J=2.53Hz,1H),8.13(dd,J=9.35,2.53Hz,1H),7.96(d,J=7.58Hz,1H),7.91(dd,J=7.71,1.14Hz,1H),7.69(t,J=7.20Hz,1H),7.56-7.41(m,2H),6.09(s,1H),5.15(brs,2H),3.64(brs,2H),3.34(brs,4H),2.79(t,J=6.44Hz,2H)。
实施例9-21
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002315
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002316
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-5-氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002317
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002318
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-5-氟-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002319
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]415,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98-7.83(m,2H),7.71-7.60(m,1H),7.53-7.43(m,1H),7.32-7.22(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.80-6.66(m,1H),6.01(s,1H),5.08(brs,2H),3.61(t,J=4.67Hz,2H),3.31-3.26(m,3H),2.87(t,J=6.19Hz,2H),2.22(d,J=2.53Hz,3H)。
实施例9-22
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002321
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080002322
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-5-氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002323
1,1-二氧化物(根据实施例9-21的类似方法制备)和氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]416,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.94-7.84(m,2H),7.66(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.49(td,J=7.71,1.26Hz,1H),7.32-7.21(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.48(dt,J=16.93,4.67Hz,1H),6.04(s,1H),5.08(brs,2H),4.98(t,J=5.18Hz,1H),3.67(q,J=5.31Hz,2H),3.61(t,J=4.80Hz,2H),3.43(m,2H),2.22(d,J=2.53Hz,3H)。
实施例9-23
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002324
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080002325
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-7-氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002326
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002327
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-7-氟-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002328
制备)和氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]416,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.93-7.87(m,2H),7.84(d,J=8.84Hz,1H),7.65(td,J=7.52,1.14Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.05(d,J=11.87Hz,1H),6.71(t,J=5.56Hz,1H),6.00(s,1H),5.07(brs,2H),4.83(t,J=5.56Hz,1H),3.67-3.55(m,4H),3.42-3.36(m,2H),2.27(s,3H)。
实施例9-24
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002331
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-7-氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002333
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002334
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-7-氟-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002335
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]415,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.93(d,J=6.82Hz,1H),7.91-7.87(m,1H),7.82(d,J=8.84Hz,1H),7.66(td,J=7.52,1.39Hz,1H),7.48(td,J=7.71,1.01Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),5.99(s,1H),5.09(brs,2H),3.61(m,2H),3.45-3.31(m,4H),2.90(t,J=6.32Hz,2H),2.27(s,3H)。
实施例9-25
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002336
-4(5H)-基)-7,8-二氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-7,8-二氟-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002338
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002339
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-7,8-二氟-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800023310
制备)和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]433,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.25(m,1H),8.08(m,1H),7.84(m,1H),7.76(m,1H),7.53(m,1H),5.99(s,1H),5.06(brs,2H),3.70(m,2H),3.49-3.30(m,4H),3.01(m,2H),2.92(s,3H)。
实施例9-26
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002341
-4(5H)-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002342
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002343
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-甲氧基乙胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.12-8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.90(s,1H),7.35-7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.13(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.06(s,1H),5.27(s,2H),4.50(s,2H),4.78-4.62(m,6H),3.35(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例9-27
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002344
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-胺
Figure BDA0000464829080002345
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002346
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和哌啶-4-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.08(m,1H),7.84-7.71(m,3H),7.62-7.59(m,3H),6.50(s,1H),5.34(s,2H),4.57-4.55(m,2H),3.96-3.86(m,2H),3.78-3.76(m,2H),3.48-3.45(m,1H),3.13-3.08(m,2H),2.48(s,3H),2.27-2.23(m,2H),2.02-1.92(m,2H)。
实施例9-28
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002351
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080002352
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-1,6-二氮杂萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002353
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002354
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002355
和2,4-二氯-1,6-二氮杂萘制备)和吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]410,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.26(s,1H),8.28-8.20(d,J=6.4Hz,1H),8.05-7.98(d,J=8Hz,1H),7.90-7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.50-7.42(t,J=7.2Hz,1H),6.14(s,1H),5.26(s,2H),4.70-4.50(m,2H),4.20-4.10(m,2H),4.10-4.00(m,1H),3.90-3.78(m,2H),3.60-3.52(t,J=2.8Hz,2H),2.60-2.48(m,1H),2.35-2.25(m,1H)。
实施例9-29
N-[6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002356
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002357
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-二氟甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002358
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-二氟甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800023510
制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]447,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.39(s,1H),8.12-8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.95-7.85(m,3H),7.78-7.70(t,J=1.2Hz,1H),7.65-7.58(t,J=6.8Hz,1H),7.03-6.72(t,J=54.4Hz,1H),6.03(s,1H),5.35(s,2H),4.60-4.49(m,2H),3.80-3.72(t,J=2.8Hz,2H),3.68-3.60(t,J=6.8Hz,2H),3.15-3.09(t,J=7.6Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)。
实施例9-30
6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-N-乙基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002362
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002364
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002365
制备)和乙胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]402,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.07(s,1H),7.90(t,J=4.2Hz,2H),7.65(t,J=3.5Hz,1H),7.48(t,J=3.7Hz,1H),7.38(t,J=3.8Hz,2H),6.03(s,1H),5.09(s,2H),4.42(brs,2H),3.62(t,J=2.4Hz,2H),3.3(m,2H),1.24(t,3H)。
实施例9-31
2-{[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002366
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080002367
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002369
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800023610
制备)和氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]418,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.06(s,1H),7.90(t,J=3.9Hz,2H),7.65(t,J=3.7Hz,1H),7.49(t,J=3.8Hz,1H),7.39(t,J=3.6Hz,2H),6.83(t,J=4.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.08(s,2H),4.81(t,J=2.8Hz,1H),4.43(brs,2H),3.63(m,4H),3.85(m,2H)。
实施例9-32
N-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002371
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002372
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002373
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002374
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002375
制备)和N-甲基乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]431,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=2.0Hz,1H),7.90(s,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.63(t,J=3.7Hz,1H),7.46(t,J=4.1Hz,2H),7.36(m,J=2.8Hz,1H),6.08(s,1H),5.17(s,2H),4.55(brs,2H),3.58(t,J=2.3Hz,2H),3.50(t,J=3.1Hz,2H),2.96(t,J=3.1Hz,2H),2.51(s,3H)。
实施例9-33
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002376
-4(5H)-基)-6-(甲基硫烷基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002377
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-(甲基硫烷基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002378
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002379
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-(甲基硫烷基)喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800023710
制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]442,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.92(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.69(m,2H),7.64(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),5.95(s,1H),5.30(s,2H),4.50(brs,2H),3.72(t,J=4.8Hz,2H),3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=7.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.14-2.05(m,2H)。
实施例9-34
N-[6-溴-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002381
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002382
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(6-溴-4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002383
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002384
1,1-二氧化物的类似方法，采用6-溴-2,4-二氯喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002385
制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]475,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.34(s,1H),8.05-8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.81-7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.75-7.69(m,2H),7.58-7.55(t,J=7.6Hz,1H),5.98(s,2H),5.34(s,2H),4.52(s,2H),3.72(s,2H),3.60-3.57(t,J=7.2Hz,2H),3.12-3.08(t,J=7.6Hz,2H),2.15-2.08(m,2H)。
实施例10
{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002386
-4(5H)-基)喹啉-6-基}甲醇
Figure BDA0000464829080002387
4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002388
-4(5H)-基)-喹啉-6-甲醇
Figure BDA0000464829080002389
根据流程5中实施例3-23的4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002391
-4(5H)-基)-喹啉-6-甲醇的类似方法，采用4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002392
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(根据流程4中实施例1-1的4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002393
的类似方法，采用2,4-二氯喹啉-6-甲酸甲酯和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002394
制备)和硼氢化钠，制备目标化合物。
{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002395
-4(5H)-基)喹啉-6-基}甲醇
根据流程5中实施例9-1的类似方法，通过采用[4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。
{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002398
-4(5H)-基)喹啉-6-基}甲醇
Figure BDA0000464829080002399
向{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800023910
-4(5H)-基)喹啉-6-基}甲醇(370mg,1.04mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入3-氯过氧化苯甲酸(384mg,2.18mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌2小时。向混合物中加入饱和的碳酸氢钠水溶液(1mL)使得反应物骤冷，获得的混合物用二氯甲烷稀释(15mL)。分离有机相，用饱和的碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得400mg目标化合物，为黄色固体(收率为98%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]413,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.18(s,1H),7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.87-7.84(m,2H),7.64(m,1H),7.45(m,1H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),6.10(s,1H),5.09(s,2H),4.52(brs,2H),3.62(s,2H),3.37-3.28(m,4H),3.18(m,2H)。
实施例11-1
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002401
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,3-二醇
Figure BDA0000464829080002402
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002403
1,1-二氧化物(200.0mg,0.54mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)和2-氨基丙烷-1,3-二醇(420.0mg,4.6mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)溶液于160℃搅拌16小时。冷却至室温后，用水稀释(50mL)，获得的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)，用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得34.6mg产物，为白色固体(收率为15%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.86(d,J=7.07Hz,1H),7.71-7.58(m,2H),7.51-7.40(m,2H),7.36-7.24(m,1H),6.16(s,1H),5.16(s,2H),4.79-4.59(m,1H),4.54(brs,1H),3.81(s,5H),3.69-3.50(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例11-2
2,2'-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002404
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]亚氨基}二乙醇
根据流程5中实施例11-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002406
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和2,2'-亚氨基二乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]442,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.81(s,1H),7.83(s,1H),7.63(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.56-7.39(m,2H),7.30(dd,J=8.46,1.89Hz,1H),6.78(s,1H),5.18(s,2H),4.57(brs,2H),3.73-3.56(m,6H),3.56-3.43(m,4H),2.42(s,3H)。
实施例11-3
4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-3-羟基丁酸
Figure BDA0000464829080002412
根据流程5中实施例11-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002413
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和4-氨基-3-羟基丁酸，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]456.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.83-8.00(m,2H),7.80-7.67(m,2H),7.67-7.52(m,2H),6.32(s,1H),5.43-5.27(m,2H),4.55(brs,2H),4.39-4.23(m,1H),3.86-3.66(m,3H),3.57-3.40(m,1H),2.78-2.63(m,2H),2.50(s,3H)。
实施例11-4
1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002414
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇
Figure BDA0000464829080002415
根据流程5中实施例11-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和1,3-二氨基-2-甲基丙-2-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.57(s,1H),7.43(m,2H),7.29(dd,J=1.2,8.4Hz,1H),6.18(s,1H),5.15(s,2H),4.53(brs,2H),3.58(t,J=4.4Hz,2H),3.34(m,2H),2.85-2.76(m,2H),2.42(s,3H),1.32(s,3H)。
实施例12-1
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002421
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002422
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(50mg,0.134mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、2-(吗啉-4-基)乙胺(78mg,0.67mmol)和正-丁醇(5mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于160℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，将混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(采用3%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得为浅色油状物的35mg产物(收率为56%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=7.2Hz,1H),7.53-7.51(m,2H),7.38(m,1H),7.32(m,1H),5.88(s,1H),5.56(s,2H),5.09(s,2H),4.6(brs,2H)3.76(t,J=4.8Hz,4H),3.50(brs,2H),3.33(m,2H),2.82(m,2H),2.56(m,4H),2.29(s,3H)。
实施例12-2
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002424
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080002425
根据流程5中实施例12-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-1,6-二氮杂萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002426
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002427
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002428
和2,4-二氯-1,6-二氮杂萘制备)和2-氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]385,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.66(s,1H),8.66-8.64(d,J=6.8Hz,1H),8.26-8.24(d,J=6.8Hz,1H),8.05-8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.97-7.95(d,J=7.2Hz,1H),7.71-7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.56-7.54(d,J=7.6Hz,1H),6.30(s,1H),5.38(s,1H),4.72-4.60(m,2H),3.87-3.86(m,2H),3.71-3.67(m,4H)。
实施例12-3
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002431
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]壬烷-1,9-二胺
根据流程5中实施例12-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-8-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002433
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002434
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-8-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002435
制备)和壬烷-1,9-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]495,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04-8.03(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.68-7.70(m,1H),7.58-7.56(m,2H),7.40-7.30(m,1H),5.87(s,1H),5.30(s,2H),4.49(s,2H),3.76-3.75(m,2H),3.42-3.40(m,2H),2.90-2.85(m,2H),2.61(s,3H),1.70-1.58(m,4H),1.48-1.31(m,10H)。
实施例12-4
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002436
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]癸烷-1,10-二胺
Figure BDA0000464829080002437
根据流程5中实施例12-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-8-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-8-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800024310
制备)和癸烷-1,10-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]509,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08-8.06(m,1H),7.94-7.93(m,1H),7.82-7.81(m,1H),7.72-7.70(m,1H),7.59-7.57(m,2H),7.42-7.32(m,1H),5.89(s,1H),5.31(s,2H),4.50(s,2H),3.78-3.77(m,2H),3.44-3.42(m,2H),2.91-2.87(m,2H),2.63(s,3H),1.70-1.58(m,4H),1.48-1.31(m,12H)。
实施例12-5
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002446
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]辛烷-1,8-二胺
Figure BDA0000464829080002441
根据流程5中实施例12-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002442
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和辛烷-1,8-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]481,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.08(dd,J=1.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.86-7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.61-7.55(m,2H),5.92(s,1H),5.28(s,2H),4.52(s,2H),3.75-3.73(m,2H),3.50-3.46(t,2H),2.93-2.83(t,2H),2.46(s,3H),1.74-1.64(m,4H),1.51-1.40(m,8H)。
实施例12-6
9-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002443
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}壬-1-醇
Figure BDA0000464829080002444
根据流程5中实施例12-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002445
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和9-氨基壬醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]495,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11-8.09(dd,J=1.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.85-7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.67(m,2H),7.61-7.57(m,2H),5.92(s,1H),5.28(s,2H),4.52(s,2H),3.74(s,2H),3.50-3.46(t,2H),2.92-2.89(t,2H),2.46(s,3H),1.73-1.63(m,4H),1.50-1.38(m,10H)。
实施例12-7
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002451
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]辛烷-1,8-二胺
Figure BDA0000464829080002452
根据流程5中实施例12-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-8-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002453
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002454
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-8-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002455
制备)和辛烷-1,8-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]481,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09-8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.96-7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.73-7.70(m,2H),7.36-7.32(m,2H),5.90(s,1H),5.33(s,2H),4.52-4.51(m,2H),3.81-3.78(t,2H),3.47-3.42(t,2H),2.91-2.89(t,2H),2.64(s,3H),1.67-1.63(m,4H),1.50-1.37(m,8H)。
实施例13
顺式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002456
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002457
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(740mg,2.0mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)和顺式-4-氨基吡咯烷-3-醇(600mg,6.0mmol)的正-丁醇(0.2mL)混合物于180℃加热3天。冷却至室温后，将混合物通过制备性HPLC纯化，获得固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.12(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),8.02(s,1H),7.87(d,J=7.07Hz,1H),7.82-7.71(m,2H),7.67-7.57(m,2H),5.93(s,1H),5.33(s,2H),4.66(d,J=2.02Hz,1H),4.56(brs,2H),4.28-4.17(m,2H),4.13-3.99(m,2H),3.91(s,1H),3.76(brs,2H),3.37(s,3H),2.50(s,3H)。
实施例14-1
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002466
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酸
Figure BDA0000464829080002461
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002462
1,1-二氧化物(150mg,0.40mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)和L-丙氨酸(360mg,4.0mmol)的苯酚(360mg)混合物于150℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.16-7.92(m,3H),7.84(d,J=8.34Hz,1H),7.78-7.62(m,1H),7.61-7.42(m,2H),5.86(s,1H),5.24(brs,2H),4.65-4.35(m,3H),3.69(brs,2H),3.37(s,3H),2.53-2.39(m,3H),1.76-1.57(m,3H)。
实施例14-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-l]-β-丙氨酸
根据流程5中实施例14-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002465
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和β-丙氨酸，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.14-8.08(m,1H),7.96-7.88(m,2H),7.77-7.68(m,2H),7.65-7.57(m,2H),6.09(s,1H),5.32(s,2H),4.56(brs,1H),3.84-3.71(m,4H),3.37(s,2H),2.76(t,J=6.95Hz,2H),2.48(s,3H)。
实施例15-1
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002471
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002472
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002473
1,1-二氧化物(150mg,0.40mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、苯-1,3-二胺(86mg,0.80mmol)、乙酸钯(18mg,0.04mmol)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(50mg,0.04mmol)、磷酸钾(169.6mg,0.8mmol)和1,4-二氧六环(3mL)的混合物在2～5mL处理瓶中在微波照射下于140℃加热1.5小时。冷却至室温后，将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]445,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.31(s,1H),7.88(dd,J=6.06,1.52Hz,2H),7.63(td,J=7.52,1.14Hz,1H),7.54-7.46(m,1H),7.42-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.16(t,J=7.83Hz,1H),6.52(t,J=1.89Hz,1H),6.49-6.34(m,3H),5.23(s,2H),4.86(s,2H),3.60(brs,2H),2.38(s,3H)。
实施例15-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080002475
根据流程5中实施例15-1的方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002476
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和苯-1,4-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]445,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.21(s,1H),7.92-7.83(m,2H),7.63-7.55(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.34(d,J=8.34Hz,1H),7.27(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),7.15(d,J=7.58Hz,1H),6.91(m,J=8.34Hz,2H),6.77(m,J=8.59Hz,2H),5.97(s,1H),5.20-5.12(m,2H),4.76(brs,2H),3.57(brs,2H),2.37(s,3H)。
实施例15-3
(3S)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002482
根据流程5中实施例15-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3S)-吡咯烷-3-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.54(td,J=7.52,1.39Hz,1H),7.43(d,J=8.59Hz,1H),7.34(td,J=7.71,1.01Hz,1H),7.23(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.05(s,1H),5.06(s,2H),4.55-4.43(m,1H),3.84(dd,J=10.48,4.42Hz,2H),3.58-3.43(m,4H),3.35(s,2H),2.35(s,3H),2.11(dd,J=8.84,4.55Hz,1H),2.06-1.97(m,1H)。
实施例15-4
(3R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002485
根据流程5中实施例15-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3R)-吡咯烷-3-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.88(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.52(td,J=7.52,1.14Hz,1H),7.44(d,J=8.59Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.23(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.02(s,1H),5.04(s,2H),4.55-4.42(m,2H),3.89-3.76(m,2H),3.59-3.42(m,4H),3.37(s,2H),2.35(s,3H),2.16-1.97(m,2H)。
实施例15-5
反式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002492
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环戊烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002493
根据流程5中实施例15-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002494
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和反式-环戊烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03(d,J=7.83Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.67(t,J=7.45Hz,1H),7.61(d,J=8.59Hz,1H),7.51(t,J=7.71Hz,1H),7.47(d,J=7.58Hz,1H),6.04(s,1H),5.25(s,2H),4.66(brs,1H),4.40(brs,1H),4.27(d,J=7.07Hz,1H),3.84(q,J=7.66Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),2.45(s,3H),2.40-2.24(m,2H),2.08-1.79(m,3H),1.58(dd,J=13.01,7.71Hz,1H)。
实施例16-1
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002496
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-3-胺
Figure BDA0000464829080002497
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002501
1,1-二氧化物(0.2g,0.54mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、哌啶-3-基胺盐酸盐(0.275g,1.6mmol)和N,N-二异丙基乙基胺(1mL)的混合物在微波照射下于160℃加热1小时。冷却至室温后，将混合物通过制备性HPLC和SPE纯化。SPE分离后，将洗脱液真空浓缩除去有机溶液。残留物经冷冻干燥获得52.3mg目标产物(收率为22.3%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09-8.07(d,J=8Hz,1H),7.87-7.85(q,J=7.2Hz,1H),7.85-7.82(m,1H),7.73-7.68(q,J=14Hz,2H),7.62-7.55(m,2H),6.56(s,1H),5.37(s,2H),4.57(s,2H),3.90-3.88(d,J=9.6Hz,1H),3.75(s,2H),3.67-3.66(m,1H),3.51-3.48(d,J=11.6Hz,1H),3.26-3.24(d,J=9.6Hz,1H),3.24-3.14(m,1H),2.49(s,3H),2.26-2.22(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.99-1.92(m,1H),1.91-1.78(m,1H)。
实施例16-2
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002502
-4(5H)-基)-N,N,6-三甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002503
根据流程5中实施例16-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002504
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和二甲基胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]382,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.83(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,2H),6.14(s,1H),5.30(s,2H),4.51(s,2H),3.72-3.70(m,2H),3.29(s,6H),2.45(s,3H)。
实施例17-1
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002505
-4(5H)-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002511
4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002512
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080002513
将2,4-二氯-6-(三氟甲氧基)喹啉(250mg,0.89mmol)、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002514
1,1-二氧化物(210mg,1.06mmol)和正-丁醇(2mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于150℃加热搅拌3小时。将混合物过滤。形成的固体通过过滤收集，采用10mL石油醚和乙酸乙酯(V/V=10/1)的混合液洗涤，获得0.3g的产物(收率为77%)。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002515
-4(5H)-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002516
根据流程5中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002517
1,1-二氧化物和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]481,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.16-8.15(d,J=2.4Hz,1H),8.09-8.07(dd,J=5.2,8.0Hz,1H),7.94-7.92(d,J=10Hz,1H),7.90-7.88(d,J=8Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.58-7.55(m,1H),6.03(s,1H),5.34(s,2H),4.55(s,2H),3.75(s,2H),3.62-3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.14-3.10(t,J=8.0Hz,2H),2.15-2.11(m,2H)。
实施例17-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002518
-4(5H)-基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002521
根据流程6中实施例17-1的方法，通过采用4-(4-氯-6-(三氟甲基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002522
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002523
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-(三氟甲基)喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.57(s,1H),8.09-8.07(dd,J=6.4,7.6Hz,1H),7.98-9.97(d,J=1.6Hz,2H),7.95-7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.60-7.58(m,1H),6.04(s,1H),5.34(s,2H),4.55(s,2H),3.75(s,2H),3.62-3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.12-3.08(t,J=8Hz,2H),2.14-2.10(t,J=8Hz,2H)。
实施例17-3
N-[6-(二氟甲氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002525
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002526
根据流程6中实施例17-1的方法，通过采用4-(4-氯-6-(二氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002527
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002528
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-(二氟甲氧基)喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002529
1,1-二氧化物制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]463,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02-8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.98-7.90(d,J=2Hz,1H),7.84-7.82(d,J=8.4Hz,2H),7.68-7.64(t,J=7.6Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.05-6.68(d,J=73.6Hz,2H),5.95(s,1H),5.28(s,2H),4.48(s,2H),3.68(s,2H),3.57-3.54(t,J=6.8Hz,2H),3.08-3.04(t,J=7.6Hz,2H),2.11-2.04(m,2H)。
实施例17-4
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002531
-4(5H)-基)-6-甲氧基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002532
根据流程6中实施例17-1的方法，通过采用4-(4-氯-6-甲氧基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002533
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002534
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲氧基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002535
1,1-二氧化物制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]427,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01-7.99(d,J=8Hz,1H),7.83-7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.52-7.50(d,J=7.6Hz,2H),7.30-7.27(d,J=9.2Hz,1H),5.90(s,1H),5.25(s,2H),4.46(s,2H),3.83(s,3H),3.66(s,2H),3.56(s,2H),3.08-3.07(t,J=7.2Hz,2H),2.09-2.06(d,J=5.2Hz,2H)。
实施例17-5
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002536
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002537
根据流程6中实施例17-1的方法，通过采用4-(4-氯-8-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-8-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800025310
1,1-二氧化物制备)和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.33(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.83-7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.74-7.72(t,J=8.4Hz,1H),7.62-7.58(q,J=7.2Hz,2H),7.34-7.28(t,J=7.6Hz,1H),5.98(s,2H),5.40(s,2H),4.58(s,2H),3.79(s,2H),3.64-3.61(t,J=6.8Hz,2H),3.09-3.05(dd,J=7.6,8.4Hz,2H),2.67(s,3H),2.10-2.06(d,J=7.2Hz,2H)。
实施例17-6和17-7
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002541
-4(5H)-基)-5-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺和N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002542
-4(5H)-基)-7-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002543
根据实施例17-1的类似方法，采用丙烷-1,3-二胺以及4-(4-氯-5-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002544
1,1-二氧化物和4-(4-氯-7-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002545
1,1-二氧化物的混合物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-5-甲基喹啉和2,4-二氯-7-甲基喹啉和丙烷-1,3-二胺的混合物制备)制备得到目标化合物的混合物，通过制备性HPLC和SPE纯化，获得纯的目标化合物N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002547
-4(5H)-基)-5-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺和N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002548
-4(5H)-基)-7-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002549
-4(5H)-基)-5-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.15-7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.80(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.60(q,J=6.4Hz,2H),7.55-7.48(t,J=7.6Hz,2H),7.21-7.18(d,J=6.8Hz,1H),5.87(s,1H),5.26(s,2H),4.70-4.40(m,2H),3.71-3.65(t,J=2.8Hz,2H),3.58-3.50(t,J=7.2Hz,2H),3.12-3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.82(s,3H),2.12-2.03(m,2H)。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-7-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.02(m,1H),8.00-7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.88-7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.70-7.65(t,J=1.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.57-7.50(t,J=16Hz,1H),7.30-7.22(d,J=8.4Hz,1H),5.88(s,1H),5.29(s,2H),4.60-4.40(m,2H),3.72-3.68(t,J=1.2Hz,2H),3.60-3.50(t,J=2.8Hz,2H),3.10-3.02(t,J=7.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.11-2.02(m,2H)。
实施例17-8
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-氟喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002552
根据流程5中实施例17-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-8-氟喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002554
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-8-氟喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002555
1,1-二氧化物制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08(d,J=7.2Hz,1H),8.03(dd,J=2.4,9.6Hz,1H),7.91-7.84(m,2H),7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.57(t,J=7.6Hz,2H),6.23(s,1H),5.35(s,2H),4.63(d,J=7.2Hz,2H),4.56-4.51(m,4H),3.92(s,2H),3.74(s,2H),3.47(s,2H)。
实施例18-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002556
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002557
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002558
1-氧化物
根据流程6中实施例17-1的4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002562
1-氧化物，制备目标化合物。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002563
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002564
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002565
1-氧化物(2g,5.6mmol)、3-氨基甲基氧杂环丁烷-3-基胺(572mg,5.6mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(256mg,0.28mmol)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(348.7mg,0.56mmol)、叔丁醇钠(1.08g,11.2mmol)和甲苯(20mL)的混合物在30mL密封管中、在氮气环境中、于110℃加热搅拌20小时。获得的混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得1.5g灰白色泡沫状产物。
实施例18-2和实施例18-3
(+)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基]喹啉-4-胺和(-)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002567
-4(5H)-基]喹啉-4-胺
手性分离实施例18-1(柱：IA；流速：15mL/min；梯度洗脱：含有0.4%三乙胺的50%的己烷乙醇)获得(+)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基]喹啉-4-胺，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.74(d,J=7.6Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.48-7.43(m,2H),7.39(t,J=7.2Hz,1H),7.29(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.16(s,1H),5.21(d,J=16.0Hz,1H),4.72(brs,2H),4.62(d,J=6.8Hz,2H),4.57(dd,J=2.4,6.4Hz,2H),4.43(brs,1H),3.66(s,2H),3.42(m,2H),2.41(s,3H)；和(-)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基]喹啉-4-胺，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.70(d,J=7.6Hz,1H),7.65(m,2H),7.47-7.38(m,2H),7.33(t,J=7.2Hz,1H),7.27(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),6.12(s,1H),5.15(d,J=16.0Hz,1H),4.64(brs,2H),4.60(d,J=6.4Hz,2H),4.55(dd,J=2.8,6.4Hz,2H),4.43(brs,1H),3.63(s,2H),3.34(m,2H),2.38(s,3H)。
实施例18-4
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002573
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物(根据实施例18-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002575
1-氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002576
1-氧化物制备)和3-氨基甲基氧杂环丁烷-3-基胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]443,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.94(d,J=2.02Hz,1H),7.77(d,J=7.83Hz,1H),7.71(d,J=8.59Hz,1H),7.52-7.34(m,4H),6.22(s,1H),5.25(d,J=15.92Hz,2H),4.78(brs,2H),4.65-4.52(m,4H),3.66(s,2H),3.47-3.38(m,2H)。
实施例18-5
N-[2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002577
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002578
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002581
1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和2,2-二氟丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]431,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.93(s,1H),7.81-7.79(m,1H),7.76-7.74(d,2H),7.62-7.52(m,3H),6.25(s,1H),5.45-5.41(d,1H),5.05(d,1H),4.75(m,1H),4.45(m,1H),4.23-4.16(m,2H),3.72-3.64(t,2H),3.50(m,2H),2.47(s,3H)。
实施例18-6
N-[6-氯-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002582
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002583
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002584
1-氧化物(根据实施例18-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002586
1-氧化物制备)和2,2-二氟丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.21(s,1H),7.86-7.81(m,2H),7.77-7.74(m,2H),7.58(m,2H),6.32(s,1H),5.45(d,1H),5.05(d,1H),4.75(m,1H),4.48(m,1H),4.20(m,2H),3.68(t,2H),3.50(m,2H)。
实施例18-7
N-[6-氯-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002587
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002588
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002591
1-氧化物(根据实施例18-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002592
1-氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002593
1-氧化物制备)和乙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]401,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.76-7.74(d,J=7.8Hz,2H),7.53-7.38(m,4H),6.10(s,1H),5.29-5.25(d,J=15.2Hz,1H),4.62(s,3H),3.57(m,4H),3.19-3.10(m,2H)。
实施例18-8
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002594
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002596
1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11(s,1H),7.86-7.75(m,3H),7.59-7.51(m,3H),7.67(t,J=3.6Hz,1H),7.57(d,J=2.1Hz,1H),6.22(s,1H),5.45(d,J=16.4Hz,1H),5.10(brs,1H),4.76(brs,1H),4.60(m,4H),3.94(d,2H),4.52(s,2H),3.47(s,2H),2.46(s,3H)。
实施例18-9
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002597
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002598
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002599
1-氧化物(根据实施例18-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002601
1-氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002602
1-氧化物制备)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.31(d,1H),7.85-7.74(m,4H),7.60-7.55(m,2H),6.22(s,1H),5.45(d,1H),5.11(d,1H),4.68(brs,1H),4.65-4.56(m,4H),4.47(d,1H),3.91(m,2H),3.55(m,2H),3.47(s,2H)。
实施例18-10
N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002603
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002604
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002605
1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和乙烷-1,2-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]381,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.73-7.70(m,1H),7.59-7.49(m,3H),6.02(s,1H),5.44-5.40(m,1H),5.04-5.01(m,1H),4.75-4.71(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.84-3.81(t,2H),3.51(s,2H),3.33-3.28(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例18-11
2-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080002607
根据流程6中实施例18-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002608
1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和2-氨基-乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]382,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.92(s,1H),7.85-7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.80-7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.75-7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.61-7.50(m,3H),6.10(s,1H),5.48-5.39(m,1H),5.08-4.95(m,1H),4.80-4.70(m,1H),4.52-4.42(m,1H),3.88-3.80(t,J=5.6Hz,2H),3.65-3.60(t,J=5.6Hz,2H),3.59-3.40(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例19-1
反式-4-氨基-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002611
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002612
{反式-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002613
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-羟基吡咯烷-3-基}甲酸叔-丁基酯
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002615
1-氧化物(200mg,0.56mmol,根据实施例18-1中的类似方法制备)、[反式-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯(125mg,0.62mmol)、三(2-苯亚甲基丙酮)钯(II)(50mg,0.055mmol)、2-二环己基膦基-2-(N,N-二甲基氨基)联苯(30mg,0.076mmol)、叔丁醇钠(60mg,0.625mmol)和1,4-二氧六环(3mL)的混合物在2～5mL处理瓶中在微波照射下于120℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得230mg产物，为白色固体(收率为80%)。
反式-4-氨基-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002616
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002621
向{反式-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002622
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-羟基吡咯烷-3-基}甲酸叔-丁基酯(230mg,0.54mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(2mL)。于室温下搅拌3小时，获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(s,1H),7.80-7.76(d,J=7.2Hz,1H),7.76-7.70(m,2H),7.60-7.52(m,2H),7.52-7.43(m,1H),5.91(s,1H),5.42-5.30(m,1H),5.02-4.90(m,1H),4.80-4.68(m,1H),4.56-4.50(m,1H),4.50-4.20(m,3H),3.96-3.88(m,1H),3.86-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例19-2
(1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002623
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己-6-胺
Figure BDA0000464829080002624
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002625
1,2-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002626
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002627
1,2-二氧化物制备)和(1R,5S,6S)-3-氮杂双环并[3.1.0]己-6-基氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]435,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.82(d,J=7.07Hz,1H),7.71-7.56(m,2H),7.51-7.39(m,2H),7.27(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.31(s,1H),5.15(s,2H),4.56(brs,2H),3.83(d,J=9.60Hz,2H),3.58(t,J=4.93Hz,2H),3.38(d,J=9.60Hz,2H),2.55(s,1H),2.40(s,3H),1.76-1.62(m,2H)。
实施例19-3
反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002631
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002632
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002633
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,2-二氧化物制备)和反式-(4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.92-7.83(m,2H),7.76(s,1H),7.67-7.59(m,1H),7.47(t,J=7.45Hz,1H),7.37(d,J=8.59Hz,1H),7.23(dd,J=8.46,1.39Hz,1H),6.03(s,1H),5.18-4.96(m,3H),4.41(brs,2H),4.04-3.83(m,3H),3.62(t,J=4.80Hz,2H),3.35-3.25(d,J=9.85Hz,2H),2.35(s,3H)。
实施例19-4
1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002636
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080002637
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002638
1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和吡咯烷-3-基氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]407,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.81(s,1H),7.71(t,J=8.21Hz,2H),7.57-7.36(m,3H),7.27(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.11(s,1H),5.21(d,J=16.17Hz,1H),4.76(d,J=15.92Hz,2H),4.50(brs,1H),3.88-3.71(m,2H),3.71-3.53(m,2H),3.53-3.36(m,3H),2.40(s,3H),2.26(dq,J=12.63,6.23Hz,1H),1.98-1.78(m,1H)。
实施例19-5
反式-1-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080002642
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002644
1,1-二氧化物的类似方法制备)和反式-(4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]461,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03-7.96(m,2H),7.86(d,J=7.58Hz,1H),7.63(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.54(d,J=9.09Hz,1H),7.46(td,J=7.71,1.01Hz,1H),7.39(dd,J=9.09,2.27Hz,1H),6.25(s,1H),5.14-5.25(m,2H),5.05(brs,1H),4.55(brs,2H),4.18-4.27(dd,J=12.25,3.92Hz,1H),4.01(dd,J=8.97,5.18Hz,1H),3.78-3.55(m,4H),3.40-3.30(m,1H)。
实施例19-6
反式-4-氨基-1-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002647
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002648
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代-喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002651
1,2-二氧化物制备)和(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]459,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03-7.96(m,2H),7.85(d,J=7.33Hz,1H),7.66-7.60(m,1H),7.53(d,J=9.09Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.38(dd,J=8.97,2.15Hz,1H),6.20(s,1H),5.18(brs,2H),4.70-4.40(b,2H),4.21(brs,1H),4.10(dd,J=10.74,4.93Hz,1H),3.97(dd,J=9.60,5.56Hz,1H),3.59(d,J=3.28Hz,2H),3.54-3.49(m,1H),3.48-3.39(m,2H)。
实施例19-7
反式-1-[6-氯-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080002653
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物(根据实施例18-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002655
1-氧化物的类似方法制备)和(反式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]445,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=2.27Hz,1H),7.78-7.68(m,2H),7.55(dd,J=9.09,1.52Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.39(dd,J=9.09,2.27Hz,1H),6.28-6.21(m,1H),5.25(d,J=15.66Hz,1H),5.10-4.95(m,1H),4.90-4.54(m,2H),4.65-4.40(m,1H),4.30-4.10(m,1H),4.05-3.59(m,1H),3.55-3.51(m,2H),3.40-3.35(m,3H)。
实施例19-8
2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002656
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氮杂双环并[2.1.1]己-5-胺
Figure BDA0000464829080002661
根据流程7中实施例19-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002662
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002663
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,2-二氧化物制备)和2-氮杂双环并[2.1.1]己-5-基氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]435,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.86-7.74(m,2H),7.61(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.54-7.39(m,2H),7.33(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.43(s,1H),5.22-5.06(m,2H),4.38(d,J=6.32Hz,1H),3.95(d,J=8.59Hz,1H),3.67-3.52(m,2H),3.42-3.35(m,1H),3.05(d,J=8.59Hz,1H),2.91-2.77(m,1H),2.45(s,3H),1.67(d,J=7.83Hz,1H),1.39-1.26(m,2H),1.19(d,J=7.83Hz,1H)。
实施例20-1
2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002665
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002666
[2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002667
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080002668
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002671
1,1-二氧化物(60.0mg,0.15mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002672
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002673
1,2-二氧化物制备)、氨基甲酸叔-丁基酯(45.0mg,0.37mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(11.2mg,0.02mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(15.0mg,0.02mmol)和叔丁醇钠(75.0mg,0.72mmol)的1,4-二氧六环(2.0mL)混合物溶液在搅拌下于120℃加热2小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)，用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得59.9mg粗品产物，为黄色油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]484.
2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
将[2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002676
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯(59.0mg,0.12mmol)和三氟乙酸(0.5mL)的二氯甲烷(2.0mL)混合物溶液于室温下搅拌6小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得10.2mg白色固体产物(收率为21.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]384,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.72(d,J=8.34Hz,1H),7.58(s,1H),7.50(d,J=2.78Hz,1H),7.43(d,J=8.34Hz,1H),7.29(dd,J=8.46,1.89Hz,1H),7.12(dd,J=8.34,2.78Hz,1H),6.27(s,1H),5.02(s,2H),4.47(brs,2H),3.82(s,3H),3.56(t,J=4.80Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例20-2
2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002677
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002681
根据流程7中实施例20-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002682
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002683
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,2-二氧化物制备)和氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]384,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.87(d,J=8.84Hz,1H),7.59(s,1H),7.44(d,J=8.59Hz,1H),7.35(d,J=2.53Hz,1H),7.30(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.88(dd,J=8.72,2.65Hz,1H),6.27(s,1H),5.04(s,2H),4.46(brs,2H),3.89(s,3H),3.52(t,J=4.67Hz,2H),2.42(s,3H)。
实施例20-3
[2-(1-氨基-环丙基)-乙基]-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002685
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-胺
Figure BDA0000464829080002686
根据流程7中实施例20-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002687
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002688
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,2-二氧化物制备)和1-(2-氨基乙基)-环丙基氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.95-7.93(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.59-7.57(d,J=6Hz,1H),7.42-7.38(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.21-7.18(m,2H),6.40(s,1H),5.79(s,1H),4.5(s,2H),3.48(s,2H),3.35(s,2H),2.44(s,3H),2.31(s,3H),1.77-1.74(d,J=6Hz,2H),1.54(s,2H),0.56-0.50(m,2H)。
实施例21-1
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002692
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002693
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基氨基]-甲基}-吗啉-4-甲酸叔-丁基酯
在氩气保护下，向4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002695
1,1-二氧化物(682mg,1.83mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002696
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,2-二氧化物制备)的1,4-二氧六环(5mL)混合物中加入2-(氨基甲基)吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(395mg,1.83mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(146mg,0.18mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(100mg,0.18mmol)和叔丁醇钠(350mg,3.66mmol)。将混合物在微波照射下于120℃加热搅拌1.5小时。将反应混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC纯化，获得100mg目标产物(收率为10%)。
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002698
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002701
在冰水浴中，向2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002702
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基氨基]-甲基}-吗啉-4-甲酸叔-丁基酯(100mg,0.18mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中滴加盐酸盐的乙酸乙酯溶液(4N,30mL)。于室温下搅拌4小时后，将混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得目标产物的三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐通过SPE柱采用甲醇快速洗脱除去三氟乙酸。将溶液真空浓缩，然后经冷冻干燥获得46.94mg目标产物(收率为60%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.90-7.86(m,2H),7.72-7.68(m,2H),7.56-7.50(m,2H),6.11(s,1H),5.29(s,2H),4.55-4.49(m,2H),4.11-4.01(m,2H),3.88-3.81(m,1H),3.71-3.62(m,4H),3.42-3.39(m,1H),3.33-3.21(s,1H),3.28-3.01(m,2H),2.45(s,3H)。
实施例21-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002703
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080002704
根据流程7中实施例21-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002705
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002706
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002707
1,2-二氧化物制备)和N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.92(dd,J=1.6,7.6Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,2H),7.74(s,1H),7.61(t,J=7.6Hz,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),7.40(t,J=7.6Hz,1H),7.33(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.66(s,1H),5.20(s,2H),4.51(brs,2H),3.59-3.53(m,4H),3.24(t,J=6.4Hz,2H),2.93(s,3H),2.42(s,3H)。
实施例21-3
N-(氮杂环丁-2-基甲基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002711
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002712
根据流程7中实施例21-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002713
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002714
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002715
1,2-二氧化物制备)和2-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09-8.02(d,J=4Hz,1H),7.89(s,1H),7.85-7.79(d,J=4Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),7.60-7.50(m,2H),6.00(s,1H),5.31(s,2H),4.85-4.75(m,1H),4.60-4.40(m,2H),4.13-3.95(m,3H),3.92-3.85(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),3.75-3.66(t,J=2.8Hz,2H),2.72-2.60(m,1H),2.52-2.42(m,1H),2.42(s,3H)。
实施例21-4
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002716
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002717
根据流程7中实施例21-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002718
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002719
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002721
1,2-二氧化物制备)和3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.16(s,1H),8.12-8.10(q,J=1.2Hz,1H),7.96-7.94(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.74(m,2H),7.74-7.60(m,2H),6.04(s,1H),5.39(s,2H),4.84-4.82(m,2H),4.58(s,2H),3.81-3.77(dd,J=6.4,4.4Hz,2H),3.62-3.52(m,3H),2.67-2.30(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.50(s,3H)。
实施例21-5
(1-氨基-环丙基甲基)-[2-(5,5-二氧代-5,6,7,9-四氢-5λ6-硫代-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基)-6-甲基-喹啉-4-基]-胺
Figure BDA0000464829080002722
根据流程7中实施例21-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002723
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002724
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002725
1,2-二氧化物制备)和1-(氨基甲基)环丙烷氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98-7.90(d,J=8Hz,1H),7.82-7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.60-7.52(t,J=1.2Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.29-7.22(d,J=7.2Hz,1H),6.00(s,1H),5.11(s,2H),4.65-4.50(m,2H),3.60-3.50(t,J=2.8Hz,2H),3.40-3.30(d,J=4.4Hz,2H),2.39(s,3H),0.70-0.60(m,4H)。
实施例22
N-(氮杂环丁-3-基)-6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002726
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002727
3-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002731
-4(5H)-基)-喹啉-4-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯
根据实施例21-1中2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002733
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基氨基]-甲基}-吗啉-4-甲酸叔-丁基酯的类似方法，采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002734
1,1-二氧化物和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。
N-(氮杂环丁-3-基)-6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002735
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
将3-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002737
-4(5H)-基)-喹啉-4-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(120mg,0.2mmol)和盐酸盐的1,4-二氧六环溶液(4N,20mL)的混合物于室温下搅拌16小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得50mg目标产物(收率为51%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]429,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.31(s,1H),8.08-8.06(d,J=8Hz,1H),7.87-7.80(m,2H),7.73-7.68(m,2H),7.55-7.53(m,1H),5.84(s,1H),5.30(s,2H),4.99-4.96(m,1H),4.59-4.52(m,4H),4.32-4.27(m,2H),3.72(s,2H)。
实施例23
6-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002738
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-胺
Figure BDA0000464829080002741
6-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002742
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080002743
将2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基氨基甲酸叔-丁基酯(459mg,2.0mmol)、4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002744
1,1-二氧化物(500mg,1.34mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002745
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002746
1,2-二氧化物制备)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(61.3mg,0.067mmol)、2'-(二环己基膦基)-N,N-二甲基[1,1'-联苯]-2-胺(52.7mg,0.134mmol)、叔丁醇钠(192.2mg,2.0mmol)和1,4-二氧六环(6mL)的混合物在20mL微波处理瓶中于100℃加热搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得700mg白色固体产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
6-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002747
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-胺
Figure BDA0000464829080002748
于0℃，向6-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002749
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-氨基甲酸叔-丁基酯(700mg,1.24mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。将获得的混合物于室温下再搅拌30分钟。反应物采用饱和的碳酸钠水溶液骤冷，混合物用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得80mg白色固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(m,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),7.44(m,1H),7.35(m,1H),6.10(s,1H),5.17(s,2H),4.95(d,J=6.8Hz,1H),4.68-4.62(m,3H),4.50(brs,2H),4.10(d,J=8.8Hz,1H),3.91-3.81(m,3H),3.60(m,2H),3.45(m1H),2.41(s,3H)。
实施例24
反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002751
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002752
反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]-3-羟基吡咯烷-4-氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080002754
在氩气保护下，向(4-氯-1,6-二氮杂萘-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002755
1,1-二氧化物(300mg,0.84mmol,根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002756
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002757
和2,4-二氯-1,6-二氮杂萘制备)的1,4-二氧六环(5mL)溶液中加入(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(204mg,1.02mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(39mg,0.042mmol)、(2'-二环己基膦基(phosphanyl)-联苯-2-基)-二甲基-胺(24mg,0.063mmol)和叔丁醇钠(114mg,1.17mmol)。将反应混合物在10mL微波处理瓶中于120℃加热搅拌2小时。反应混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得45mg目标产物(收率为10%)。
反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002761
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002762
在冰水浴中，向反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]-3-羟基吡咯烷-4-氨基甲酸叔-丁基酯(45mg,0.08mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中滴加盐酸盐的乙酸乙酯溶液(4N,30mL)。于室温下搅拌4小时后，将混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得目标产物的三氟乙酸盐。三氟乙酸盐通过SPE柱采用甲醇快速洗脱。将溶液真空浓缩，通过冷冻干燥获得10.9mg目标产物(收率为30%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.23(s,1H),8.23(d,J=7.2Hz,1H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.66-7.64(m,2H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),6.16(s,1H),5.25(s,2H),4.70-4.40(m,3H),4.26-4.18(m,2H),3.87-3.85(m,1H),3.81-3.78(m,1H),3.71-3.68(m,1H),3.55(t,J=4.8Hz,2H)。
实施例25
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002764
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002766
1,1-二氧化物(0.3g,0.8mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002767
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002771
1,2-二氧化物制备)和吡咯烷-3-氨基甲酸叔-丁基酯(0.3g,1.6mmol)的混合物在10mL微波处理瓶中于140℃加热搅拌1小时。获得的混合物通过制备性HPLC和SPE纯化。SPE分离后，将洗脱液真空浓缩除去有机溶液。残留物经冷冻干燥，获得82.9mg目标产物(收率为25%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09-8.08(dd,J=4.0,8.0Hz,1H),8.02(s,1H),7.85-7.83(q,J=7.6Hz,1H),7.77-7.70(m,2H),7.61-7.56(m,2H),5.90(s,1H),5.30(s,2H),4.52(s,2H),4.30-4.26(m,1H),4.17-4.11(m,2H)3.99-3.96(m,2H),3.74(s,2H),2.57-2.52(m,1H),2.47(s,3H),2.35-2.28(m,1H)。
实施例26-1
N-(氮杂环丁-3-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002772
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002773
3-[1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯
将8-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002776
1,1-二氧化物(900mg,2.16mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(1.86g,10.77mmol)的混合物在10mL微波处理瓶中于150℃加热搅拌1小时。获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得110mg目标产物(收率为7%)。
N-(氮杂环丁-3-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002777
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002781
在冰水浴中，向3-[1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002782
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(110mg,0.22mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入盐酸盐的乙酸乙酯溶液(4N,30mL)。于室温下搅拌4小时后，将混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得目标产物的三氟乙酸盐。三氟乙酸盐通过SPE柱采用甲醇快速洗脱。将溶液真空浓缩，经冷冻干燥获得29mg目标产物(收率为33%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]409,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09(d,J=7.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.84-7.82(m,1H),7.76-7.72(m,2H),7.65-7.60(m,2H),5.79(s,1H),5.33(s,2H),4.96-4.92(m,1H),4.55-4.50(m,4H),4.31-4.28(m,2H),3.76(s,2H),2.49(s,3H)。
实施例26-2
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002783
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁-3-胺
Figure BDA0000464829080002784
根据流程7中实施例26-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002785
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和氮杂环丁-3-基氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]409,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03-8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.87(s,1H),7.80-7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.67-7.62(m,2H),7.56-7.50(m,2H),6.00(s,1H),5.29(s,2H),4.47(s,2H),3.97-3.89(m,3H),3.82-3.69(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例27
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002786
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]脯氨酰胺
Figure BDA0000464829080002791
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002792
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080002793
向4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002794
1,1-二氧化物(0.60g,1.6mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)、2-氨基甲酰基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(0.34g,1.6mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(0.13g,0.16mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(0.089g,0.16mmol)和叔丁醇钠(0.307g,3.2mmol)的1,4-二氧六环(25mL)溶液中在微波照射下于120℃加热搅拌1.5小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。残留物经制备性TLC纯化(采用50%的乙酸乙酯石油醚洗脱,V/V=1:1)，获得250mg目标产物(收率为29%)。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002795
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]脯氨酰胺
Figure BDA0000464829080002796
在冰水浴中，向2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基甲酰基}吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(250mg,0.44mmol)的乙酸乙酯(5mL)溶液中滴加盐酸盐的乙酸乙酯溶液(4N,20mL)。于室温下搅拌14小时后，将反应混合物真空浓缩。残留物经制备性TLC纯化，获得104.8mg目标产物(收率为48%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.96(s,1H),7.88-7.84(m,2H),7.63-7.59(m,1H),7.54(s,1H)7.49-7.44(m,2H),7.39-7.37(m,2H),7.00(s,1H),5.04(s,2H),4.40(s,2H),4.16-4.12(t,J=5.2Hz,1H),3.64(s,2H)3.15-3.01(m,3H),2.39(s,3H),2.23-2.20(m,1H),1.95-1.90(m,1H),1.80-1.75(m,1H)。
实施例28-1
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002801
-4(5H)-基)-N-反式-(4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002802
反式-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002803
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000464829080002804
根据流程7中实施例8-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯，制备目标化合物。
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002806
-4(5H)-基)-N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002807
向反式-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002808
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(320mg,0.557mmol)的甲醇(5mL)悬浮液中加入氢氧化钾水溶液(40%,5mL)。将该悬浮液于回流下加热30分钟。真空浓缩除去有机溶剂。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01(d,J=6.57Hz,1H),7.85(d,J=7.33Hz,1H),7.67(s,1H),7.63(t,J=7.07Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.30(d,J=8.84Hz,1H),6.18(s,1H),5.15(s,2H),5.10(brs,1H),4.97(brs,1H),3.60(dd,J=12.00,6.44Hz,3H),3.28(brs,1H),3.23(dd,J=8.84,5.31Hz,1H),3.18-3.12(m,1H),3.04(dd,J=12.00,4.67Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例28-2
反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002811
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002812
根据流程8中实施例28-1的类似方法，通过采用4-(4-溴喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002813
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002814
1,1-二氧化物的类似方法)和反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.29-8.22(d,J=7.6Hz,1H),8.12-8.08(d,J=1.2Hz,1H),7.98-7.92(d,J=7.6Hz,1H),7.88-7.82(d,J=0.8Hz,1H),7.80-7.71(m,2H),7.62-7.58(t,J=1.2Hz,1H),7.50-7.42(t,J=6.8Hz,1H),6.20(s,1H),5.45-5.30(q,J=7.2Hz,2H),4.62-4.52(m,2H),4.52-4.45(m,2H),4.05-3.95(q,J=4.4Hz,1H),3.80-3.75(t,J=2.8Hz,2H),3.75-3.68(m,1H),3.62-3.55(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),3.48-3.40(d,J=7.6Hz,1H)。
实施例28-3
反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002815
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080002816
根据流程8中实施例28-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002821
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和(3S,4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.13-8.10(d,J=7.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.95-7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.65-7.58(m,2H),6.16(s,1H),5.3(q,J=1.2Hz,2H),4.65-4.40(m,2H),4.50-4.40(m,2H),4.12-3.95(m,1H),3.80-3.68(m,3H),3.60-3.50(m,1H),3.48-3.40(d,J=7.2Hz,1H),2.47(s,3H)。
实施例28-4
顺式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002822
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇
根据流程8中实施例28-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002824
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和顺式-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸苄基酯，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.12-8.07(m,2H),7.98-7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.63-7.58(m,2H),6.16(s,1H),5.41-5.28(m,2H),4.61-4.50(m,2H),4.48(s,2H),4.02-3.93(q,J=6Hz,1H),3.78-3.68(m,3H),3.60-3.50(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),3.48-3.40(d,J=3.6Hz,1H),2.46(s,3H)。
实施例28-5
N-[反式-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002825
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002826
根据流程8中实施例28-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002831
1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.75(m,3H),7.50(m,3H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),6.16(brs,1H),5.28-4.97(m,3H),4.61(s,1H),4.28(m,1H),3.64(m,1H),3.47(s,2H),3.30-3.08(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例29
4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800028311
-4(5H)-基)喹啉-6-醇
Figure BDA0000464829080002832
4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002833
-4(5H)-基)-喹啉-6-醇
Figure BDA0000464829080002834
将4-(4-氯-6-甲氧基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002835
1,1-二氧化物(5.0g,12.85mmol,根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002836
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲氧基喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002837
制备)和氢溴酸(350mL,48%)的混合物回流2天。获得的混合物采用氢氧化钠水溶液(4N)碱化至约pH9，用乙酸乙酯萃取(250mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得3.0g的目标产物(收率为62.2%)。
4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002838
-4(5H)-基)喹啉-6-醇
Figure BDA0000464829080002839
将4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-喹啉-6-醇(400mg,1.067mmol)和丙烷-1,3-二胺(158mg,2.134mmol)的混合物在微波照射下于150℃加热搅拌1.5小时。反应混合物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得118.8mg目标产物(收率为27%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]413,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.80(d,J=8Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.60-7.52(t,J=7.2Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.26-7.20(dd,J=2.8Hz,12.8Hz,1H),5.91(s,1H),5.27(s,2H),4.52-4.42(m,2H),3.72-3.68(t,J=2.8Hz,2H),3.60-3.52(t,J=6.8Hz,2H),3.10-3.02(t,J=7.2Hz,2H),2.10-2.00(m,2H)；
实施例30-1
2-({4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002841
-4(5H)-基)喹啉-6-基}氧基)乙醇
Figure BDA0000464829080002842
2-[4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-喹啉-6-基氧基]-乙醇
Figure BDA0000464829080002844
将4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002845
-4(5H)-基)-喹啉-6-醇(250mg,0.67mmol,根据实施例29的类似方法制备)、2-溴-乙醇(166.7mg,1.33mmol)、碳酸钾(277mg,2.01mmol)的丙酮(30mL)混合物于室温下搅拌过夜，然后回流12小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。残留物经制备性TLC纯化，获得230mg目标产物(收率为82%)。
2-({4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002846
-4(5H)-基)喹啉-6-基}氧基)乙醇
Figure BDA0000464829080002847
将2-{[4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-基]氧基}乙醇(250mg,0.6mmol)和丙烷-1,3-二胺(88.8mg,1.2mmol)的混合物在微波照射下于150℃加热1.5小时。反应混合物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得98.2mg目标产物(收率为35.8%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.02(d,J=8Hz,1H),7.88-7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.77-7.68(q,J=9.6Hz,2H),7.60-7.50(m,2H),7.42-7.38(m,1H),5.94(s,1H),5.29(s,2H),4.55-4.42(m,2H),4.18-4.10(t,J=4.4Hz,2H),3.90-3.85(t,J=4.4Hz,2H),3.76-3.68(t,J=4.4Hz,2H),3.62-3.55(t,J=6.8Hz,2H),3.12-3.05(t,J=7.6Hz,2H),2.15-2.00(m,2H)。
实施例30-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002851
-4(5H)-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002852
根据实施例30-1的类似方法，通过采用4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002853
-4(5H)-基)喹啉-6-醇(根据实施例29的类似方法制备)、1-溴-2-甲氧基乙烷和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]471,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.05(d,J=8Hz,1H),7.90-7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.77-7.68(q,J=9.2Hz,2H),7.60-7.52(m,2H),7.42-7.36(m,1H),5.95(s,1H),5.30(s,2H),4.56-4.45(m,2H),4.22-4.18(t,J=2.8Hz,2H),3.80-3.75(t,J=2.8Hz,2H),3.75-3.70(t,J=4.4Hz,2H),3.65-3.58(t,J=6.8Hz,2H),3.42(s,3H),3.15-3.09(t,J=7.6Hz,2H),2.16-2.05(m,2H)。
实施例31
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002854
-4(5H)-基)-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002855
8-[4-氯-6-(吡啶-2-基氧基)-喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002861
1,1-二氧化物
将4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002863
-4(5H)-基)喹啉-6-醇(400mg,1.067mmol)、2-溴-吡啶(337mg,2.134mmol,根据实施例29的类似方法制备)、碘化铜(I)(40mg,0.107mmol)、N,N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(2.0mg,0.107mmol)和碳酸钾(250mg,2.134mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)混合物在微波照射下于120℃加热1小时。将获得的混合物过滤并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得300mg目标产物(收率为62.2%)。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002864
-4(5H)-基)-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080002865
根据流程9中实施例30-1的类似方法，通过采用8-[4-氯-6-(吡啶-2-基氧基)-喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002866
1,1-二氧化物和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]490,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.02(m,2H),7.92-7.90(m,1H),7.88-7.80(m,3H),7.71-7.65(t,J=7.2Hz,1H),7.60-7.48(m,2H),7.15-7.09(t,J=0.8Hz,1H),7.06-7.00(d,J=8.4Hz,1H),5.96(s,1H),5.31(s,2H),4.55-4.42(m,2H),3.78-3.69(t,J=2.8Hz,2H),3.60-3.50(t,J=6.8Hz,2H),3.08-3.00(t,J=7.6Hz,2H),2.10-2.00(m,2H)。
实施例32-1
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002867
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080002871
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(200.0mg,0.54mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)和1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺(0.5mL,3.8mmol)的混合物于160℃加热搅拌16小时。冷却至室温后，获得的反应混合物用甲醇稀释(2.0mL)。向上述混合物中加入浓盐酸(12.0N,0.5mL)。将获得的混合物于室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得69.2mg产物，为白色固体(收率为30%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.89(d,J=7.33Hz,1H),7.63(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.57(s,1H),7.50-7.35(m,2H),7.29(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.13(s,1H),5.14(s,2H),4.55(brs,2H),4.04-3.89(m,1H),3.69(d,J=5.56Hz,2H),3.64-3.49(m,4H),2.41(s,3H)。
实施例32-2
3-{[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002873
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080002874
根据流程10中实施例32-1的类似方法，通过采用4-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002875
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002876
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4,6-三氯代喹啉和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002877
)和1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基制备)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]448.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.23(d,J=2.02Hz,1H),8.12(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.97(d,J=6.82Hz,1H),7.87-7.80(m,1H),7.80-7.68(m,2H),7.66-7.54(m,1H),6.30(s,1H),5.32(s,2H),4.56(brs,2H),4.04-3.83(m,1H),3.83-3.60(m,5H),3.54(dd,J=14.27,7.20Hz,1H)。
实施例32-3
3-{[2-(8-氯-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002881
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080002882
根据流程10中实施例32-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002883
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002884
1,1-二氧化物的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和8-氯-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002885
制备)和1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]462.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(d,J=2.27Hz,1H),7.94(d,J=10.36Hz,2H),7.67-7.82(m,2H),7.61(dd,J=8.59,1.26Hz,1H),6.21(s,1H),5.28(s,2H),4.54(brs,2H),4.02-3.90(m,1H),3.80(brs,2H),3.76-3.61(m,3H),3.54(dd,J=14.15,7.33Hz,1H),2.50(s,3H)。
实施例32-4
3-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002886
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080002887
根据流程5中实施例32-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物(根据实施例18-1中的类似方法制备)和1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.78(d,J=7.33Hz,1H),7.74(dd,J=7.58,1.26Hz,1H),7.62(s,1H),7.55-7.39(m,3H),7.33(dd,J=8.34,1.52Hz,1H),6.13(s,1H),5.24(dd,J=16.04,2.91Hz,2H),4.82(d,J=7.58Hz,1H),4.76(d,J=14.15Hz,2H),4.06-3.83(m,1H),3.75-3.63(m,2H),3.63-3.52(m,1H),3.45(d,J=3.79Hz,2H),3.37(td,J=6.88,4.42Hz,1H),2.43(s,3H)。
实施例32-5
3-{[6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080002893
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002894
Figure BDA0000464829080002895
将5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002896
(1.0g,5.58mmol)和2,4-二氯-6-甲基喹啉(1.7g,8.02mmol)的混合物在2mL微波处理瓶中在微波照射下于170℃加热搅拌5小时。真空浓缩除去溶剂。残留物经快速柱色谱纯化，获得560mg的5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002897
和4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂的混合物。
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002899
1,1-二氧化物
Figure BDA00004648290800028910
在冰浴中，向上述5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800028911
和4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002901
(427mg)的混合物的二氯甲烷溶液中加入3-氯过苯甲酸(693mg,3.01mmol)的二氯甲烷溶液。在冰浴中搅拌1.5小时后，反应混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得130mg产物。
3-{[6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002902
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080002903
根据流程10中实施例32-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物和1-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03(dd,J=7.96,1.39Hz,1H),7.90(d,J=6.57Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.46(ddd,J=8.15,6.63,1.64Hz,2H),7.33(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.15(s,1H),5.86(d,J=6.82Hz,1H),4.64-4.53(m,4H),3.70(d,J=8.59Hz,1H),3.62-3.58(m,2H),3.57-3.49(m,1H),2.43(s,3H),2.00(d,J=7.07Hz,3H)。
实施例33-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-吗啉-4-基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002905
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002906
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[7-(吗啉-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002907
-4(5H)-基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002911
将N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002912
-4(5H)-基]喹啉-4-胺(100mg,0.16mmol,根据实施例1-1中N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002913
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺的方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹啉、7-氟-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002914
和3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺制备)和吗啉(0.5mL)的混合物在密封的2mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌3小时。获得的混合物真空浓缩，获得111mg粗品产物，其无需纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]704。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-[(7-吗啉-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002915
-4(5H)-基]-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002916
在氢气(1bar)环境中，将N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[7-(吗啉-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002917
-4(5H)-基]喹啉-4-胺(100mg,0.14mmol)、10%氢氧化钯活性炭(100mg)和三氟乙酸(0.5mL)的甲醇(20mL)混合物搅拌12小时。然后将混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。有机层经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得30mg产物(收率为40%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]524,1HNMR((400MHz,CD3OD)δppm7.72-7.60(m,2H),7.56(d,J=2.27Hz,1H),7.33(d,J=8.34Hz,1H),7.25(dd,J=8.46,1.39Hz,1H),6.85(dd,J=8.84,2.53Hz,1H),6.30-6.03(m,2H),5.00(brs,2H),4.53-4.31(m,4H),3.86-3.68(m,4H),3.51(d,J=14.40Hz,4H),3.33-3.19(m,6H),2.41(brs,1H),2.37(s,3H)。
实施例33-2
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-{1,1-二氧化-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002921
-4(5H)-基}-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002922
根据流程11中实施例33-1的类似方法，通过采用N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基]喹啉-4-胺(根据实施例33-1的类似方法制备)和4-(丙-2-基)哌嗪，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]565,1HNMR((400MHz,CD3OD)δppm7.82-7.67(m,2H),7.58(d,J=8.59Hz,1H),7.46(d,J=2.53Hz,1H),7.35(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),6.72(dd,J=8.97,2.15Hz,1H),6.14(s,1H),5.11(brs,2H),4.62(q,J=6.57Hz,4H),4.56-4.36(m,2H),3.82-3.65(m,2H),3.54(brs,2H),3.50-3.39(m,4H),2.90-2.88(m,1H),2.88-2.72(m,4H),2.50-2.40(m,3H),1.26-1.11(m,6H)。
实施例34
3-{[4-(4-氨基喹啉-2-基)-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂-8-基]氧基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080002925
4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002926
-8-醇1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080002927
于0℃，向搅拌的4-(4-氯喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002928
1,1-二氧化物(2.0g,5.15mmol,根据实施例2-1中制备4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002929
1,1-二氧化物的类似方法制备)的无水二氯甲烷(70.0mL)溶液中加入三溴化硼(2.5mL,25.7mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液。于0℃搅拌1小时后，反应物通过加入饱和的碳酸氢钠水溶液(30mL)骤冷。将混合物用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL×3)和盐水(20mL×3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得1.95g的粗品产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]375。
3-{[4-(4-氯喹啉-2-基)-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002931
-8-基]氧基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080002932
将4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002933
-8-醇1,1-二氧化物(374.0mg,1.0mmol)、3-溴-丙-1-醇(0.37mL,3.0mmol)和碳酸钾(415.0mg,3.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)混合物在搅拌下于70℃加热2小时。冷却至室温后，获得的混合物用乙酸乙酯萃取(150mL×2)。合并的有机层用水(50mL×2)和饱和的氯化铵水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，获得421.6mg粗品产物，为黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]433.
{2-[8-(3-羟基丙氧基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002934
-4(5H)-基]喹啉-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯
将3-{[4-(4-氯喹啉-2-基)-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂-8-基]氧基}丙-1-醇(300.0mg,0.70mmol)、氨基甲酸叔-丁基酯(175.0mg,1.5mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(70.0mg,0.113mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(70.0mg,0.075mmol)和叔丁醇钠(232.0mg,2.25mmol)的1,4-二氧六环(2.0mL)混合物溶液在微波照射下于120℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得359.1mg粗品产物，为黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]514。
3-{[4-(4-氨基喹啉-2-基)-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂-8-基]氧基}丙-1-醇
将{2-[8-(3-羟基丙氧基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基]喹啉-4-基}氨基甲酸叔-丁基酯(359.1mg,上述步骤的粗品产物)和三氟乙酸(1.0mL)的二氯甲烷(2.0mL)混合物溶液于室温下搅拌6小时。反应混合物用水稀释(10mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得14.2mg目标产物，为白色固体(收率为4.9%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]414,1HNMR((400MHz,CD3OD)δppm7.82-7.67(m,2H),7.54-7.48(m,2H),7.48-7.39(m,1H),7.19-7.06(m,2H),6.30(s,1H),5.04(s,2H),4.78-4.34(m,2H),4.11(t,J=6.32Hz,2H),3.71(t,J=6.19Hz,2H),3.62-3.49(m,2H),2.11-1.78(m,2H)。
实施例35
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-8-苯氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002944
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-苯氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002946
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080002947
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂-8-醇1,1-二氧化物(250.0mg,0.65mmol,根据实施例34中4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002952
-8-醇1,1-二氧化物的类似方法制备)、碘-苯(0.1mL,0.089mmol)、碘化铜(I)(74.0mg,0.35mmol)、N,N-二甲基甘氨酸盐酸盐(72.0mg,0.52mmol)和碳酸钾(267.0mg,1.9mmol)的二甲基亚砜(1.5mL)混合物于120℃加热搅拌6小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(150mL×2)，用水(50mL×2)和饱和的氯化铵水溶液(50mL×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，获得298.0mg粗品产物，为黄色油状物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465。
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-8-苯氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002953
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002954
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-苯氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002955
1,1-二氧化物(167.0mg,0.36mmol)、(3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺(609.0mg,2.16mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)-二茂铁二氯化钯(II)(15.0mg,0.02mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)-二茂铁(11.2mg,0.02mmol)和叔丁醇钠(75.0mg,0.72mmol)的1,4-二氧六环(2.0mL)混合物溶液在微波照射下于120℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经ISCO combi-flash色谱纯化(梯度洗脱,20-60%的乙酸乙酯石油醚溶液)，获得134.6mg目标产物，为浅黄色固体(收率为52.6%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]711。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-8-苯氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002956
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080002961
在氢气(2bar)环境中，将N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-8-苯氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002962
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(90mg,0.13mmol)、碳负载的氢氧化钯(40mg)和三氟乙酸(0.1mL)的甲醇(30.0mL)混合物于室温下搅拌14小时。然后将反应混合物过滤并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得10.5mg目标产物，为白色固体(收率为15.2%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]531,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.86(d,J=8.34Hz,1H),7.69(s,1H),7.52(d,J=2.53Hz,1H),7.45(d,J=8.59Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.31(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),7.06-6.97(m,2H),6.21(s,1H),5.14(brs,2H),4.70-4.46(m,6H),3.68(s,2H),3.60(brs,2H),2.44(s,3H)。
实施例36-1
N～3～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002963
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002965
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸甲酯
Figure BDA0000464829080002966
向N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002967
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸(85mg,0.2mmol,根据实施例14-2的类似方法制备)的甲醇(10mL)溶液中于0℃小心地加入亚硫酰氯(1.5mL)。将混合物于室温下搅拌20分钟，然后于80℃回流2小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得粗品产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
N～3～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺
Figure BDA0000464829080002972
将N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002973
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸甲酯和氨的甲醇溶液(7N,10mL)的混合物在密封的管中于85℃加热搅拌过夜。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得59.2mg固体目标产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.95(d,J=6.82Hz,1H),7.88(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.66-7.60(m,2H),7.50-7.42(m,2H),7.31(d,J=8.59Hz,1H),7.22(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),6.97(brs,1H),6.73(t,J=5.68Hz,1H),6.06(s,1H),5.06(brs,2H),4.40(brs,2H),3.68-3.56(m,2H),3.51(q,J=6.65Hz,2H),2.42(t,J=7.07Hz,2H),2.34(s,3H)。
实施例36-2
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002974
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁酰胺
根据流程13中实施例36-1的类似方法，通过采用3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002976
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁酸(根据实施例14-2中N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002981
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸的类似方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.95(brs,1H),7.74-7.66(m,2H),7.62-7.51(m,2H),6.14(s,1H),5.29(s,2H),4.43-4.64(m,2H),4.38(q,J=8Hz,1H),3.72(brs,2H),2.68(dd,J=14.65,5.56Hz,1H),2.54(dd,J=14.65,7.07Hz,1H),2.46(s,3H),1.41(d,J=6.32Hz,3H)。
实施例36-3
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002982
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙酰胺
根据实施例36-1的类似方法，通过采用3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002984
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙酸(根据实施例14-2中N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸的类似方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.17(s,1H),7.99-7.82(m,2H),7.72-7.57(m,2H),7.54-7.43(m,1H),7.38(brs,1H),7.32(d,J=8.34Hz,1H),7.23(dd,J=8.59,1.52Hz,1H),6.94(s,1H),6.03(s,1H),5.08(brs,2H),4.52(brs,3H),4.30(brs,1H),3.70-3.55(m,2H),3.50(dt,J=13.26,6.51Hz,2H),3.25-3.15(m,2H),2.67(q,J=6.91Hz,1H),2.41-2.26(m,3H),1.13(d,J=7.07Hz,3H)。
实施例36-4
N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002986
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酰胺
Figure BDA0000464829080002991
根据实施例36-1的类似方法，通过采用N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酸(根据实施例14-2中N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002993
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸的类似方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.91-7.81(m,3H),7.68(s,1H),7.54(brs,1H),7.48(d,J=7.33Hz,1H),7.33(d,J=8.34Hz,1H),7.26(d,J=8.08Hz,1H),7.18(brs,1H),6.61(d,J=6.32Hz,1H),5.89(s,1H),4.99(brs,2H),4.08(brs,2H),3.59(brs,3H),2.35(brs,3H),1.49(d,J=6.82Hz,3H)。
实施例36-5
N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002994
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺
Figure BDA0000464829080002995
根据实施例36-1的类似方法，通过采用N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002996
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酸(根据实施例14-2中N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002997
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸的类似方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.87(d,J=7.83Hz,1H),7.82(d,J=7.33Hz,1H),7.74-7.64(m,2H),7.52-7.41(m,2H),7.36-7.30(m,1H),7.30-7.19(m,2H),7.10(t,J=5.56Hz,1H),5.87(s,1H),5.00(brs,2H),3.86(d,J=5.81Hz,2H),3.59(brs,2H),3.32(s,2H),2.41-2.32(s,3H)。
实施例36-6
N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080002998
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基甘氨酰胺
Figure BDA0000464829080003001
根据实施例36-1的类似方法，通过采用N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003002
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酸(根据实施例14-2中N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003003
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸的类似方法制备)和甲胺的乙醇溶液，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.90-7.82(m,2H),7.77(d,J=7.58Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(td,J=7.45,1.52Hz,1H),7.51-7.46(m,1H),7.34(d,J=8.34Hz,1H),7.26(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),7.15(t,J=5.94Hz,1H),5.86(s,1H),5.00(brs,2H),3.90(d,J=5.81Hz,2H),3.59(brs,2H),3.32(s,2H),2.62(d,J=4.55Hz,3H),2.37(s,3H)。
实施例37-1
(2S)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080003005
(2S)-4-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003011
1,1-二氧化物(332mg,0.890mmol)、(2S)-4-氨基甲基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(205mg,0.890mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(73mg,0.089mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(49mg,0.089mmol)、叔丁醇钠(171.1mg,1.780mmol)和1,4-二氧六环(4mL)的混合物在微波照射下于120℃加热1.5小时。将反应混合物真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得251mg目标产物。
(2S)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080003013
将4-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003014
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(251mg)和盐酸盐的乙酸乙酯溶液(13mL,4N)的混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于水，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至约pH9，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得74.6mg目标产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]427,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.86(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.55-7.46(m,2H),6.20(s,1H),5.31(s,2H),4.57(s,2H),3.93-3.62(m,7H),2.47(s,3H)。
实施例37-2
(2R)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003015
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080003021
根据流程14中实施例37-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003022
1,1-二氧化物、(2R)-4-氨基甲基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]427,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02(d,J=6.8Hz,1H),7.96(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(dd,J=6.0,7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),6.19(s,1H),5.27(s,2H),4.57(s,2H),3.92-3.60(m,7H),2.45(s,3H)。
实施例38-1
N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003023
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003024
于0℃，向1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003025
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇(80mg,0.18mmol,根据实施例9-7的方法制备)和乙酸钾(89mg,0.91mmol)的甲醇和水(7mL,V/V=6/1)的混合物中加入溴化氰(89mg,0.84mmol)。于室温下搅拌3小时后，将混合物与浓盐酸(3mL)一起再搅拌1小时，然后真空浓缩。将残留物溶于饱和的碳酸氢钠水溶液(10mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(10%的甲醇二氯甲烷溶液)，获得32mg目标产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]452,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92-7.87(m,J=4.6Hz,2H),7.72(s,1H),7.65-7.62(t,J=3.7Hz,1H),7.49-7.45(t,J=3.9Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),6.85(t,J=2.6Hz,1H),6.46(brs,2H),6.10(s,1H),5.10(s,2H),4.82-4.77(m,J=4.8Hz,1H),4.49(brs,2H),3.75(m,1H),3.63(s,2H),3.52(m,3H),2.35(s,3H)。
实施例38-2
N-[(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003032
向冷却至0℃的1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003033
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇(200mg,0.45mmol,根据实施例11-4的类似方法制备)和乙酸钾(240mg,2.4mmol)的甲醇(8mL)和水(2mL)的混合物中加入冷却的溴化氰(52.3mg,0.5mmol)的甲醇(2mL)溶液。于室温下搅拌4小时，将反应混合物真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得80mg产物，为白色粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]466,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(d,J=7.6Hz,1H),7.83(d,J=7.2Hz,1H),7.60(m,2H),7.46-7.39(m,2H),7.29(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),6.19(s,1H),5.18-5.09(m,2H),4.51(brs,2H),3.82(d,J=11.2Hz,1H),3.65(s,2H),2.57(m,3H),2.41(s,3H),1.62(s,3H)。
实施例38-3
N-{[(4R)-2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003035
根据流程15中实施例38-1的类似方法，通过采用(2R)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003041
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇(根据实施例37-2的类似方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]452,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.28(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.09(s,1H),5.16(s,2H),4.58(brs,2H),4.40(t,J=8.0Hz,1H),4.29(td,J=5.6,12.8Hz,1H),4.20(dd,J=6.0,8.0Hz,1H),3.58(t,J=4.8Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例38-4
N-{[(4S)-2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003042
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程15中实施例38-1的类似方法，通过采用(2S)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇(根据实施例37-1的类似方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]452,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.2Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.58(m,2H),7.47-7.41(m,2H),7.28(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.09(s,1H),5.16(s,2H),4.58(brs,2H),4.40(t,J=8.0Hz,1H),4.29(td,J=5.6,12.8Hz,1H),4.20(dd,J=6.0,8.0Hz,1H),3.58(t,J=4.8Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例38-5
顺式-5-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003045
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并3,4-d][1,3]噁唑-2-胺
Figure BDA0000464829080003051
于0℃向顺式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇(90mg0.20mmol,根据流程7中实施例19-3的类似方法，采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003053
1,1-二氧化物和[顺式-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯制备)和乙酸钠(82mg,1.0mmol)的甲醇(10mL)混合物中加入溴化氰(105mg,1mmol)。将混合物搅拌过夜，温度自0℃逐渐升高至室温，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]464,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09(d,J=7.33Hz,1H),7.98(d,J=7.58Hz,1H),7.89(brs,1H),7.79-7.70(m,2H),7.66-7.56(m,2H),6.50(s,1H),5.89-5.84(m,1H),5.41(brs,2H),4.97-5.02(m,1H),4.63(brs,2H),4.31(brs,1H),4.12(brs,1H),3.77(brs,2H),3.62-3.42(b,2H),2.54-2.48(m,3H)。
实施例39
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003054
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003055
2-{[(1E)-1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003056
-4(5H)-基)亚乙基]氨基}-5-甲基苄腈
Figure BDA0000464829080003057
于10℃，向搅拌的1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003058
-4(5H)-基)乙酮(6.0g,25.0mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中加入氧氯化磷(2.5mL,27.3mmol)。于室温下搅拌20分钟后，加入2-氨基-5-甲基苄腈(3.3g,25.0mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液，将获得的悬浮液于回流下加热24小时。冷却至室温后，反应混合物用水稀释(50mL)，用饱和的碳酸氢钠水溶液碱化至约pH8。分离的水相用二氯甲烷萃取(100mL)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(采用16%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得1.5g的产物，为白色固体。
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003062
在氩气环境中，将2-{[(1E)-1-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003063
-4(5H)-基)亚乙基]氨基}-5-甲基苄腈(1.5g,4.24mmol)、氯化锌(578mg,4.24mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)的混合物于160℃加热搅拌3小时。将反应混合物冷却至约40℃，加入氢氧化钠水溶液(2N,20mL)。于室温下搅拌10分钟后，将反应混合物倒入水中。形成的固体通过过滤收集，真空干燥获得1.5g产物，为棕色粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]354,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.90-7.84(m,2H),7.66-7.62(m,2H),7.48(t,J=7.2Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.23(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),6.29(s,2H),6.23(s,1H),4.97(s,2H),4.36(brs,2H),3.60(t,J=4.8Hz,2H),2.34(s,3H)。
实施例40-1
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003064
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺
Figure BDA0000464829080003065
2-氯-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺
于室温下，向2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003071
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(500mg,1.4mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.41mL,2.8mmol)，随后加入氯代乙酰氯(0.17mL,2.1mmol)。在氮气环境中，将获得的溶液于70℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，反应物用乙酸乙酯稀释(50mL)，用水洗涤(50mL×3)，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(采用25%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得120mg产物，为灰白色固体。
2-叠氮基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003072
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺
Figure BDA0000464829080003073
向2-氯-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003074
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺(120mg,0.28mmol)的乙腈(3mL)溶液中加入叠氮化钠(72mg,1.1mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌6小时。反应物用乙酸乙酯稀释(20mL)，用水洗涤(10mL)，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(20%的乙酸乙酯的石油醚溶液)，获得110mg产物，为白色粉末。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003075
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺
向2-叠氮基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003077
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺(110mg,0.25mmol)的甲醇溶液中加入10%披钯炭(507mg)。在氢气环境中于室温下搅拌过夜后，过滤获得的混合物。将滤液真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得30mg产物，为白色粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.51(s,1H),8.12(s,1H),8.07(d,J=7.6Hz,1H),8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.67-7.12(m,2H),7.57(t,J=8.0Hz,1H),5.31(s,2H),4.66(brs,2H),4.25(s,2H),3.78(s,2H),2.52(s,3H)。
实施例40-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙氨酰胺
Figure BDA0000464829080003082
2-溴-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0000464829080003084
向2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003085
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(200mg,0.566mmol)的氯仿(10mL)溶液中加入三乙胺(0.124mL)，随后加入2-溴-2-甲基丙酰氯(286mg,1.30mmol)。获得的混合物在微波照射下于110℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释(35mL)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得180mg目标化合物，为浅色固体(收率为63%)。
2-叠氮基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0000464829080003087
向2-溴-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003088
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺(160mg,0.319mmol)的乙腈(15mL)溶液中加入叠氮化钠(62mg,0.958mmol)。回流过夜后，将获得的混合物真空浓缩。残留物用乙酸乙酯稀释(40mL)，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得160mg粗品产物。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003091
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙氨酰胺
向2-叠氮基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003093
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺(160mg,0.345mmol)的乙酸乙酯(25mL)溶液中加入10%披钯炭(100mg)，将烧瓶脱气，再充入氢气(重复三次)。在氢气环境中于室温下搅拌过夜后，过滤获得的混合物。将滤液真空浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得110mg目标化合物(收率为73%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm11.05(s,1H),8.30(s,1H),8.02(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.59(d,J=8.8Hz,1H),7.53(t,J=7.6Hz,1H),7.37(m,3H),5.17(s,2H),4.6(brs.,2H),3.56(s,2H),2.48(s,3H),1.56(s,6H)。
实施例40-3
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙氨酰胺
Figure BDA0000464829080003095
根据流程18中实施例40-2的类似方法，通过采用2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺、2-溴丙酰氯和叠氮化钠，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07-7.85(m,3H),7.64-7.51(m,2H),7.46-7.35(m,2H),5.22-5.08(m,2H),4.51-4.42(m,1H),3.65-3.53(m,2H),3.37(s,3H),2.51-2.40(m,3H),1.73(d,J=7.07Hz,1H),1.30(d,J=2.78Hz,2H)。
实施例40-4
2-氨基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003101
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁酰胺
根据流程18中实施例40-2的类似方法，通过采用2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003103
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺、2-溴丁酰氯和叠氮化钠，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07(m,3H),7.53(m,2H),7.45(m,2H),5.33(m,2H),4.32(m,1H),3.59(m,2H),3.37(s,3H),2.44(m,2H),1.70(d,J=8.02Hz,1H),1.38(d,J=2.56Hz,2H),1.22(m,3H)。
实施例41
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003104
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺
Figure BDA0000464829080003105
向2-溴-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙酰胺(80mg,0.159mmol,与实施例40-2中所述类似的方法制备)的甲醇(5mL)溶液中加入乙胺(1mL)，将获得的混合物回流加热过夜。冷却至室温后，获得的混合物真空浓缩。残留物经制备性TLC纯化(采用33%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，获得15mg目标化合物，为浅色粉末(收率为21%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]454,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.94-7.89(m,3H),7.58(m,2H),7.43-7.39(m,3H),5.17(s,2H),4.50(brs,2H),3.59(m,2H),3.50(s,3H),2.46(s,3H),1.56(s,6H)。
实施例42-1
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003107
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003111
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酰胺
Figure BDA0000464829080003113
向2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003114
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(200mg,0.565mmol,根据实施例2-1中的类似方法制备)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液中加入3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酰氯(670mg,2.3mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液，随后加入N,N-二异丙基乙基胺(0.3mL)。将获得的混合物于室温下搅拌1小时，于85℃再加热2小时。冷却至室温后，将获得的混合物真空蒸发。残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得230mg固体产物(收率为66%)。
3-氨基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003115
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁酰胺
Figure BDA0000464829080003116
向N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-4,4,4-三氟丁酰胺(25mg,0.04mmol)的乙醇(3mL)溶液中加入甲基胺溶液(30%的乙醇溶液,0.3mL)。获得的混合物于90℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩。残留物经快速色谱纯化(采用50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，获得15mg目标化合物，为浅色固体(收率为80%)。
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003122
向3-氨基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003123
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁酰胺(120mg,0.245mmol)的溶液中加入硼烷-二甲硫醚复合物的二甲硫醚溶液(5M,1.0mL)。将获得的溶液于85℃加热2小时。冷却至室温后，将混合物通过小心地加入盐酸水溶液(1M)酸化至约pH4，然后于室温下搅拌过夜。获得的混合物真空浓缩。残留物采用10%的氢氧化钠水溶液中和至pH>9，然后用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得60mg固体目标产物(收率为65%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]479,1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.49(m,2H),7.38(t,J=7.2Hz,1H),7.30(m,1H),6.06(s,1H),5.93(s,1H),5.12(s,1H),3.63(m,3H),4.62(brs,2H),3.45(m,1H),3.33(m,1H),2.42(s,3H),2.22(m,1H),2.03(s,1H),1.82(m,1H)。
实施例42-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003124
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺
Figure BDA0000464829080003125
根据流程19中实施例42-1的3-氨基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003126
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁酰胺的类似方法，通过采用2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺和3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙酰氯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.00(d,J=7.83Hz,1H),8.29(s,1H),7.85(d,J=7.33Hz,1H),7.61-7.47(m,4H),7.34(d,J=12.13Hz,2H),5.12(s,2H),3.55(brs,2H),3.23(d,J=5.56Hz,2H),2.62(brs,2H),2.44(brs,3H),1.66-2.10(m,2H)。
实施例43
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003132
-4(5H)-基)-N-{[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003133
向搅拌的N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003134
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(200mg,0.46mmol,根据实施例2-2类似的方法制备)、乙醛(25.6μL,0.46mmol)和乙酸(270μL)的甲醇(8mL)溶液中滴加氰基硼氢化钠(34mg,0.54mmol)的四氢呋喃(0.5mL)溶液。于室温下搅拌12小时后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得42mg目标产物，为白色固体(收率为20%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.95(d,J=1.9Hz,1H),7.89-7.87(t,J=2.2Hz,1H),7.64-7.58(m,J=6.0Hz,2H),7.49-7.45(m,J=4.0Hz,1H),7.35(d,J=2.1Hz,1H),7.27-7.24(m,J=2.5Hz,1H),6.17(s,1H),5.11(s,2H),4.52(d,2H),4.37(d,4H),3.62-3.45(t,J=2.4Hz,2H),3.58(d,2H),2.53(m,2H),2.37(s,3H),1.07-1.03(t,J=3.6Hz,3H)。
实施例44-1
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003135
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]喹啉-4-胺
向[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003142
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺(21mg,0.05mmol,根据实施例21-4类似的方法制备)和氧杂环丁烷-3-酮(7.2mg,0.10mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入乙酸(8.6μL,0.15mmol)。将混合物于55℃搅拌1小时后，向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(21mg,0.10mmol)。于65℃搅拌2小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物在乙酸乙酯和饱和的碳酸钠水溶液之间分配。分离的有机层用水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得10mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]479,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.30(d,J=1.9Hz,1H),7.84(d,J=1.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.68-7.64(t,J=3.7Hz,1H),7.53-7.49(t,J=3.7Hz,2H),7.39(d,J=1.7Hz,1H),5.98(s,1H),5.20(s,2H),4.83-4.78(m,J=4.7Hz,2H),4.69-4.60(m,J=8.4Hz,2H),4.55(brs,2H),4.37(s,1H),3.80-3.74(m,J=4.1Hz,1H),3.65-3.61(m,J=4.2Hz,2H),2.96-2.89(m,J=6.6Hz,2H),2.75-2.72(m,J=3.3Hz,1H),2.63-2.47(m,J=15.9Hz,2H),2.45(s,3H),1.95(m,1H)。
实施例44-2
N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003143
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-乙基-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003144
根据流程20中实施例44-1类似的方法，通过采用N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003145
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-乙基乙烷-1,2-二胺(根据实施例3-37类似的方法制备)和氧杂环丁烷-3-酮，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]481,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=7.2Hz,1H),7.66(t,2H),7.50(t,2H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.20(s,2H),4.68-4.50(m,6H),4.07-4.00(m,1H),3.65(s,2H),3.45(t,J=12.4Hz,2H),2.84(t,J=12.8Hz,2H),2.73-2.67(m,2H),2.45(s,3H),1.07(t,3H)。
实施例45-1
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003152
向搅拌的N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003153
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺(84mg,0.2mmol,根据实施例9-3类似的方法制备)、氧杂环丁烷-3-酮(15mg,0.21mmol)和乙基二异丙基胺(43μL,0.25mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入分子筛(
Figure BDA0000464829080003156
84mg)，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(63.6mg,0.3mmol)。于室温下搅拌过夜后，加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(63.6mg,0.3mmol)，将混合物于回流下加热2小时。将反应混合物冷却，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得26mg的N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003154
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)丙烷-1,3-二胺，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]467,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.34(s,1H),7.68(t,J=14.8Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.45(d,1H),5.99(s,1H),5.24(s,2H),4.85(t,J=3.3Hz,2H),4.85(t,J=13.6Hz,2H),4.55(m,4H),4.06-4.00(m,1H),3.67(s,2H),3.50(t,J=13.2Hz,2H),2.74(t,J=13.6Hz,2H),2.45(s,3H),1.98-1.91(m,2H)。
实施例45-2
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003155
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003161
根据流程20中实施例45-1的类似方法，通过采用1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003162
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺和氧杂环丁烷-3-酮(根据实施例25类似的方法制备)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]479,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99-7.97(m,J=2.2Hz,1H),7.83-7.80(t,J=2.9Hz,2H),7.64-7.60(m,J=4.1Hz,1H),7.47-7.43(m,J=4.5Hz,2H),7.29-7.26(m,J=2.5Hz,1H),6.12(s,1H),5.15(s,2H),4.85(m,2H),4.56(m,4H),4.14(m,1H),3.73(m,2H),3.60(m,3H),3.42(m,2H),2.40(s,3H),2.21(m,1H),1.87(m,1H)。
实施例45-3
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003163
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003164
根据流程20中实施例45-1类似的方法，通过采用N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺(根据实施例9-16类似的方法制备)和氧杂环丁烷-3-酮，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.09(t,J=2.0Hz,1H),7.87(d,J=1.7Hz,2H),7.74-7.70(m,J=4.0Hz,1H),7.64(d,J=2.1Hz,1H),7.61-7.54(m,J=6.8Hz,2H),6.03(s,1H),5.29(s,2H),4.85(t,J=3.3Hz,2H),4.51(t,J=3.1Hz,4H),4.06(brs,1H),3.73(s,2H),3.57(t,J=3.0Hz,2H),2.93(brs,2H),2.48(s,3H)。
实施例46
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003171
在氮气环境下，将N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺(150mg,0.38mol,根据实施例9-16制备)、2-溴-吡啶(60mg,0.38mol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(17.4mg,0.019mmol)、4,5-二(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(xanthe)(22mg,0.038mmol)、碳酸铯(247.6mg,0.76mmol)和N-甲基吡咯烷酮(3mL)的混合物于150℃加热搅拌6小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得10mg产物，为灰白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]474,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.1(d,J=6.4Hz,1H),7.96(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.81(d,J=6.8Hz,1H),7.54-7.39(m,5H),7.27(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.63-6.56(m,2H),6.07(s,1H),5.10(s,2H),4.52(brs,2H),3.69(t,J=6.4Hz,2H),3.55(m,4H),2.40(s,3H)。
实施例47-1
(4R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003173
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000464829080003174
将4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(400mg,0.96mol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003176
1,1-二氧化物的类似方法制备)、(4R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(116.3mg,1.15mmol)、碘化铜(I)(90mg,0.47mmol)、碳酸钾(265mg,1.92mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.1mL,0.63mmol)和二乙二醇二甲醚(10mL)的混合物在10mL微波处理瓶中于140℃加热搅拌2小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。水相再用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得160mg产物，为灰色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.88(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.64(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.48(dd,J=6.8,7.6Hz,1H),7.40(m,2H),7.24(s,1H),5.51(d,J=3.6Hz,1H),5.13(s,2H),5.55(d,J=2.4Hz,1H),4.41(brs,2H),4.08(dd,J=4.8,10.0Hz,1H),3.66(s,2H),3.52(d,J=9.6Hz,1H),2.87(dd,J=6.4,16.8Hz,1H),2.36(dd,J=2.0,16.8Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例47-2
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003181
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003182
将4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003183
1,1-二氧化物(500mg,1.19mol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003184
1,1-二氧化物的类似方法制备)、5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(307mg,2.39mmol)、碘化铜(I)(23mg,0.12mmol)、碳酸钾(497mg,3.60mmol)、反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(0.038mL,0.24mmol)和二乙二醇二甲醚(10mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于140℃加热搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷稀释，用水洗涤。水层再用二氯甲烷萃取。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得40mg的N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003185
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，为浅棕色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.98(s,1H),7.88(m,3H),7.81(s,1H),7.70(s,1H),7.64(td,J=1.2,7.6Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.46(dd,J=0.8,7.6Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),5.08(s,2H),4.42(brs,2H),3.73-3.57(m,4H),3.43(dd,J=6.0,9.6Hz,1H),3.32(s,1H),2.48(m,1H),2.42(s,3H)。
实施例47-3
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003191
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003192
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003193
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003194
1,1-二氧化物的类似方法制备)和1H-吡唑-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]420,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.22(s,1H),8.15-8.14(d,J=2.8Hz,1H),8.04-8.02(d,J=8Hz,1H),7.90-7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.85-7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.71-7.70(m,1H),7.64-7.61(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.51(t,J=8Hz,1H),7.30(s,1H),6.27(s,1H),5.34(s,2H),4.59(s,2H),3.74(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例47-4
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡啶-3-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003196
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003197
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法制备)和吡啶-3-甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]459,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.17(s,1H),8.80(s,1H),8.52(s,1H),8.44-8.42(d,J=8Hz,1H),8.08-8.06(d,J=8Hz,1H),7.99-7.96(d,J=9.6Hz,2H),7.90-7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.48(m,4H),5.29(s,2H),4.72(s,2H),3.64(s,2H),2.49(s,3H)。
实施例47-5
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003201
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-2-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003202
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003203
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003204
1,1-二氧化物的类似方法制备)和哌啶-2-甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.33(s,1H),8.07-8.05(d,J=6.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.95-7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.66-7.62(q,J=8.8Hz,2H),7.56-7.52(dd,J=7.2,15.6Hz,1H),5.28(s,2H),4.61(s,2H),4.34-4.31(dd,J=2.4,12.8Hz,1H),3.74(s,2H),3.56-3.53(d,J=12.8Hz,1H),3.18-3.11(m,1H),2.51(s,3H),2.46-2.43(d,J=14Hz,1H),2.07-1.99(m,2H),1.88-1.76(m,1H)。
实施例47-6
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺
Figure BDA0000464829080003206
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003207
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法制备)和2-(吡啶-2-基)乙酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]473,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.53(s,1H),8.15(s,2H),8.06-8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.85-7.54(m,8H),5.26(s,2H),4.61(s,2H),3.57(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例47-7
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003211
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甲磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000464829080003212
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003213
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003214
1,1-二氧化物的类似方法制备)和甲磺酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]432,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.98-7.90(m,2H),7.88-7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.72-7.65(t,J=2Hz,1H),7.65-7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.58-7.51(t,J=2.4Hz,1H),7.48-7.42(d,J=7.6Hz,1H),7.01(s,1H),5.10(s,2H),4.60-4.40(m,2H),3.82-3.75(t,J=2.8Hz,2H),3.10(s,3H),2.38(s,3H)。
实施例47-8
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003215
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡嗪-2-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003216
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003217
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003218
1,1-二氧化物的类似方法制备)和吡嗪-2-甲酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]460,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm9.53(s,1H),8.97(s,1H),8.86(s,1H),8.72(s,1H),8.10-8.08(dd,J=5.2,11.2Hz,2H),7.94-7.90(dd,J=8.8,14.8Hz,2H),7.76-7.72(d,J=7.6Hz,2H),7.60-7.56(d,J=8Hz,1H),5.37(s,2H),4.70(s,2H),3.81(s,2H),2.56(s,3H)。
实施例47-9
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003221
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-羟基乙酰胺
Figure BDA0000464829080003222
根据流程5中实施例47-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003223
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003224
1,1-二氧化物的类似方法制备)和2-羟基乙酰胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]412,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.54(s,1H),8.05(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.97(d,J=7.2Hz,1H),7.81(s,2H),7.70-7.66(m,2H),7.54(t,J=7.6Hz,1H),5.27(s,2H),4.62(s,2H),4.36(s,2H),3.76(s,2H),2.51(s,3H)。
实施例48
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003225
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡啶-2-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003226
将吡啶-2-甲酰胺(99mg,0.8mmol)、4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003227
1,1-二氧化物(300mg,0.8mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003228
1,1-二氧化物的类似方法制备)、环己烷-1,3-二胺(90mg,0.08mmol)、碘化铜(I)(1.5mg,0.008mmol)和磷酸钾(340mg,1.6mmol)的1,4-二氧六环(3mL)混合物在5mL微波处理瓶中于150℃加热3小时。将反应混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得26mg目标产物(收率为7.1%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.90-8.82(d,J=8Hz,1H),8.77(s,1H),8.47-8.40(d,J=7.6Hz,1H),8.20-8.13(t,J=6.4Hz,1H),8.13-8.08(d,J=7.6Hz,2H),7.92-7.85(m,2H),7.80-7.70(q,J=8.4Hz,3H),7.62-7.56(t,J=7.2Hz,1H),5.37(s,2H),4.80-4.50(m,2H),3.82-3.78(t,J=2.8Hz,2H),2.60(s,3H)。
实施例49
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003231
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003232
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003233
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003234
根据流程5中实施例48-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003235
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法制备)和2-氨基甲酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003237
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003241
在冰水浴中，向2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003242
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基甲酰基}氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯(80mg,0.15mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中滴加盐酸盐的乙酸乙酯溶液(4N,30mL)。于室温下搅拌4小时，将获得的混合物真空浓缩，经制备性HPLC纯化，获得目标化合物的三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐通过SPE柱采用甲醇快速洗脱。将洗脱液真空浓缩，经冷冻干燥获得30.79mg目标产物(收率为47%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.35(s,1H),8.04(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.67(t,J=7.6Hz,1H),7.59(d,J=9.6Hz,1H),7.53(t,J=8.8Hz,1H),5.47-5.43(m,1H),5.28(s,2H),4.61(brs,2H),4.25-4.18(m,1H),4.14-4.10(m,1H),3.73(s,2H),3.04-2.98(m,1H),2.76-2.72(m,1H),2.49(s,3H)。
实施例50-1
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003243
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-苯基脲
Figure BDA0000464829080003244
于0℃向2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003245
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(180mg,0.5mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003246
1,1-二氧化物的类似方法制备)和三乙胺(103mg)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入异氰氧基-苯(59.6mg,0.5mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。将反应物于室温下搅拌过夜，然后于50℃再加热5小时。将反应混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得17.6mg目标产物(收率为7.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]473,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.55(s,1H),8.12-8.03(m,2H),7.92(s,1H),7.86-7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.76-7.68(m,2H),7.66-7.57(m,3H),7.45-7.38(t,J=7.6Hz,2H),7.20-7.12(t,J=2.0Hz,1H),5.32(s,2H),4.61-4.40(m,2H),3.82-3,75(t,J=2.8Hz,2H),2.56(s,3H)。
实施例50-2
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003251
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-乙基脲
根据实施例50-1的类似方法，通过采用2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003253
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法制备)和异氰酸乙酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.44(s,1H),8.09-8.03(d,J=8Hz,1H),7.99-7.93(d,J=7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.80-7.74(d,J=8.8Hz,1H),7.72-7.62(m,2H),7.60-7.51(t,J=8.4Hz,1H),5.24(s,2H),4.62-4.50(m,2H),3.78-3.70(m,2H),3.40-3.32(q,J=7.2Hz,2H),2.49(s,3H),1.28-1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例51
N-[6-环丙基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003255
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003256
4-(4-氯-6-环丙基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003257
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003261
在氩气保护下，向4-(6-溴-4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003262
1,1-二氧化物(1.0g,2.3mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003263
1,1-二氧化物的类似方法制备)的甲苯(150mL)溶液中加入环丙基硼酸(200mg,2.3mmol)、乙酸钯(52mg,0.23mmol)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(143mg,0.23mmol)和碳酸钾(320mg,2.3mmol)。于90℃加热16小时后，将反应混合物真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷(100mL)，溶液用水洗涤(50mL×3)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(采用16%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得300mg目标产物(收率为33%)。
N-[6-环丙基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003264
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003265
将4-(4-氯-6-环丙基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003266
1,1-二氧化物(300mg,0.75mmol)和丙烷-1,3-二胺(700mg,7.5mmol)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于150加热搅拌1.5小时。反应混合物通过制备性HPLC纯化。获得目标产物的三氟乙酸盐。该三氟乙酸盐通过SPE柱纯化，采用甲醇快速洗脱。将洗脱液真空浓缩并冷冻干燥，获得119.4mg目标产物(收率为36%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.84(d,J=7.2Hz,1H),7.81(d,J=1.2Hz,1H),7.67-7.69(m,2H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),5.92(s,1H),5.29(s,2H),4.48(brs,2H),3.70(s,2H),3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.08(t,J=8.0Hz,2H),2.12-2.07(m,2H),2.05-1.98(m,1H),1.03(dd,J=2.0Hz,8.4Hz,2H),0.78-0.76(m,2H)。
实施例52
4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003271
-4(5H)-基)喹啉-6-甲腈
Figure BDA0000464829080003272
4-(4-氯-6-乙炔基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003273
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003274
在氩气环境中，向脱气的4-(6-溴-4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003275
1,1-二氧化物(880mg,2mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003276
1,1-二氧化物的类似方法制备)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入氰化锌(280mg,2.4mmol)和四(三苯膦)钯(0)(232mg,0.2mmol)。回流2小时后，将反应混合物真空浓缩，残留物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配。剧烈搅拌1小时后，分离的水层用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得0.6g的粗品产物。
4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003277
-4(5H)-基)喹啉-6-甲腈
Figure BDA0000464829080003278
将4-(4-氯-6-乙炔基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003279
1,1-二氧化物(300mg,0.7mmol)、丙烷-1,3-二胺(64mg,0.8mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(65mg,0.08mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(45mg,0.08mmol)和叔丁醇钠(307mg,3.2mmol)的1,4-二氧六环(3mL)混合物在密封的5mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌1.5小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC和SPE纯化。SPE分离后，将洗脱液真空浓缩，残留物经冷冻干燥，获得65.2mg目标产物(收率为20%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]422,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.60(s,1H),8.10-8.08(d,J=8Hz,1H),7.99-7.86(m,3H),7.74-7.70(t,J=7.2Hz,1H),7.61-7.57(t,J=7.6Hz,1H),6.05(s,2H),5.35(s,2H),4.56(s,2H),3.75(s,2H),3.62-3.59(t,J=6.8Hz,2H),3.14-3.10(t,J=8Hz,2H),2.15-2.11(t,J=7.6Hz,2H)。
实施例53
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003281
-4(5H)-基)-6-乙烯基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003282
4-(4-氯-6-乙烯基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003283
1,1-二氧化物
在氩气环境中，向脱气的4-(6-溴-4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003285
1,1-二氧化物(880mg,2mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003286
1,1-二氧化物的类似方法制备)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入三丁基(乙烯基)锡(760mg,2.4mmol)和四(三苯膦)钯(0)(232mg,0.2mmol)。回流2小时后，将反应混合物真空浓缩，将残留物在乙酸乙酯(100mL)和饱和的氟化钾水溶液(100mL)之间分配。将混合物剧烈搅拌1小时，分离的水层用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得0.4g的粗品产物。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003287
-4(5H)-基)-6-乙烯基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
根据流程22中实施例52的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-乙烯基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.12(s,1H),8.05-8.02(q,J=8Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.77-7.70(m,2H),7.56-7.54(t,J=4.4Hz,1H),6.80-6.74(m,1H),5.95-5.90(m,2H),5.36-5.30(m,3H),4.51(s,2H),3.71(s,2H),3.61-3.60(t,J=3.2Hz,2H),3.11-3.10(t,J=5.2Hz,2H),2.13-2.11(t,J=5.6Hz,2H)。
实施例54
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003293
-4(5H)-基)-6-乙炔基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003294
4-(4-氯-6-乙炔基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物
在氩气环境中，向脱气的4-(6-溴-4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003297
1,1-二氧化物(880mg,2mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法制备)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶液中加入三丁基(乙炔基)锡(760mg,2.4mmol)和四(三苯膦)钯(0)(232mg,0.2mmol)。回流2小时后，将反应混合物真空浓缩，残留物在乙酸乙酯(100mL)和饱和的氟化钾水溶液(100mL)的混合物中分配。将混合物剧烈搅拌1小时后，分离的水层用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得0.45g的粗品产物。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-乙炔基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003301
根据流程22中实施例52的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-乙炔基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003302
1,1-二氧化物和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]421,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.25(s,1H),8.01-7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.94-7.92(d,J=7.2Hz,1H),7.87-7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.79(m,1H),7.65-7.61(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.32(s,1H),5.30(s,2H),3.65-3.60(m,6H),2.70(s,3H),2.14-2.11(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例55-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003303
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003304
N-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基)-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003305
将2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(645mg,3mmol)和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺(340mg,3.3mmol)的甲醇(15mL)溶液中于室温下搅拌过夜。将获得的混合物真空浓缩后，残留物经柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得目标产物。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003311
将N-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基)-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺(140mg,0.5mmol)和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003312
1-氧化物(270mg,1.5mmol)的正-丁醇(10mL)混合物于160℃加热30分钟。将获得的混合物真空浓缩后，残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01(s,1H),7.83-7.79(m,2H),7.66-7.52(m,4H),5.45-5.41(d,1H),5.10(brs,1H),4.80-4.72(m,6H),4.39(s,2H),3.51(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例55-2
N-{[3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003313
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
根据流程23中实施例55-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、3-(氨基甲基)-N-苄基氧杂环丁烷-3-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003315
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]514,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06(s,1H),7.81-7.77(m,2H),7.66-7.56(m,4H),7.47-7.45(m,2H),7.31-7.29(m,3H),5.45-5.35(d,1H),5.10(brs,1H),4.82-4.80(m,6H),4.71-4.69(m,2H),4.16(s,2H),3.51(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例55-3
2-氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003316
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003321
根据流程23中实施例55-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、2-氟丙烷-1,3-二胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003322
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]414,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm(d,J=7.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.70-7.20(m,6H),5.56(m,1H),4.85-4.55(m,3H),4.48-4.32(brs,1H),3.91-3.71(brs,2H),3.40-3.11(m,2H),2.93-2.72(m,2H),2.24(s,3H),1.68(s,2H)。
实施例55-4
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003323
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003324
根据流程23中实施例55-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、2,2-二氟丙烷-1,3-二胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]416,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96(s,1H),7.80-7.68(m,1H),7.60-7.58(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.30-7.27(t,1H),7.24-7.20(t,1H),5.15(s,2H),4.37-4.31(m,4H),3.51-3.49(m,4H),3.14(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例56-1
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003326
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003327
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003331
向氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺(1.16g,10.0mmol)和三乙胺(1.4mL,10mol)的二氯甲烷(15mL)的混合物中滴加2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(500mg,2.36mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于室温下搅拌过夜后，获得的混合物用水稀释(50mL)，用二氯甲烷萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得300mg目标产物，为白色固体。
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003332
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003333
根据流程23中实施例55-1的类似方法，通过采用N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003336
1,2-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]454,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.88(d,J=7.33Hz,1H),7.67(s,1H),7.62(td,J=7.58,1.26Hz,1H),7.50-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),5.21(brs,2H),4.66(d,J=6.06Hz,2H),4.57(d,J=6.06Hz,1H),4.51(d,J=6.32Hz,2H),4.06(s,2H),3.53(t,J=5.05Hz,2H),3.05(s,2H),2.40(s,3H)。
实施例56-2
2,2-二氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003334
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003335
根据流程23中实施例56-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、2,2-二氟丙烷-1,3-二胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003341
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]432,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(s,1H),7.82-7.80(d,1H),7.74-7.69(m,2H),7.63-7.53(m,3H),5.40(d,1H),5.10(m,1H),4.75(m,1H),4.60-4.33(m,3H),3.63(m,4H),2.45(s,3H)。
实施例56-3
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003342
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003343
根据流程23中实施例56-1的类似方法，通过采用2,4,6-三氯代喹唑啉、氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003344
1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]474,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(d,J=6.82Hz,1H),7.94(d,J=2.53Hz,1H),7.88(d,J=7.07Hz,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52-7.42(m,2H),7.42-7.36(m,1H),5.21(brs,2H),4.69-4.56(m,5H),4.51(d,J=6.32Hz,2H),4.05(brs,2H),3.52(t,J=5.05Hz,2H),3.04(s,2H)。
实施例56-4
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003345
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003346
根据流程23中实施例56-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、2,2-二氟丙烷-1,3-二胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003347
1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]448,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-8.04(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.99(s,1H),7.84-7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.72-7.67(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.56-7.54(dd,J=1.2,8Hz,1H),5.35(s,2H),4.54(s,2H),4.44-4.37(t,J=14Hz,2H),3.72-3.64(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例56-5
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003351
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003352
根据流程23中实施例56-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、2-氟丙烷-1,3-二胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003353
1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]430,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-8.04(d,J=7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.81-7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.69-7.65(t,J=8Hz,2H),7.60-7.53(m,2H),5.32(s,2H),5.17-5.03(d,J=28Hz,1H),4.52(s,2H),4.20-3.92(m,2H),3.67(s,2H),3.47-3.36(m,2H),2.44(s,3H)。
实施例56-6
N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
根据流程23中实施例56-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、丙烷-1,3-二胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003356
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]396,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.92(s,1H),7.81-7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.74-7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.64-7.50(m,4H),5.43-5.39(d,J=15.6Hz,1H),5.12-5.05(m,1H),4.81-4.72(m,1H),4.53-4.46(m,2H),3.84-3.82(m,2H),3.52-3.48(m,2H),3.31-3.29(m,2H),2.43(s,3H),2.17-2.11(m,2H)。
实施例57-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003361
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003362
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-氯喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003363
向2,4-二氯喹唑啉(1.0g,5.024mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺(855mg,60%,5.024mmol)和三乙胺(101mg,1.005mmol)。于室温下搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得1.2g的目标产物，为白色固体(收率为92%)。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003364
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003365
向N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-氯喹唑啉-4-胺(200mg,0.756mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(4mL)溶液中加入2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂(125mg,0.756mmol)和三乙胺(230mg,2.268mmol)。在微波照射下于130℃加热4小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得42mg目标产物，为白色固体(收率为14%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]394,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.75-7.73(t,J=6.4,1.2Hz,1H),7.56-7.53(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.43-7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.15-7.08(m,2H),5.06(s,2H),4.69-4.67(d,J=6.8Hz,2H),4.55-4.53(d,J=6.4Hz,2H),4.42(s,2H),4.09(s,2H),2.97-2.95(t,J=4.8,4.4Hz,2H)。
实施例57-2
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003371
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003372
根据流程23中实施例57-1的类似方法，通过采用2,4-二氯喹唑啉、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003373
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]410,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91-7.90(t,J=7.2,0.8Hz,1H),7.81-7.74(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.51-7.43(m,3H),7.16-7.12(m,1H),5.32-5.28(d,J=15.2Hz,2H),4.68-4.53(m,6H),4.10(s,2H),3.37-3.34(m,2H)。
实施例57-3
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003374
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
根据流程23中实施例57-1的类似方法，通过采用2,4-二氯喹唑啉、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003376
1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98-7.93(m,1H),7.91-7.88(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.48-7.41(m,2H),7.15-7.11(m,1H),5.24(s,2H),4.67-4.54(m,6H),4.09(s,2H),3.55-3.50(m,2H)。
实施例57-4
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003377
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003378
根据流程23中实施例57-1的类似方法，通过采用2,4,6-三氯代喹唑啉、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003381
制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.70(s,1H),7.51-7.44(m,2H),7.27-7.21(m,2H),7.16-7.12(t,J=7.2Hz,1H),4.93(s,2H),4.50-4.35(m,5H),3.97-3.80(m,2H),2.96-2.87(m,2H),2.69-2.67(m,1H),2.35-2.33(m,1H),2.10(s,2H)。
实施例57-5
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003383
根据流程23中实施例57-1的类似方法，通过采用2,4,6-三氯代喹唑啉、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003384
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]444,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.57(s,1H),8.01-7.73(m,2H),7.52-7.40(m,4H),5.31-5.28(d,J=15.2Hz,1H),4.66-4.53(m,6H),4.08(s,2H),3.51-3.50(m,2H),1.36-1.31(m,1H)。
实施例57-6
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003385
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003386
根据流程23中实施例57-1的类似方法，通过采用2,4,6-三氯代喹唑啉、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003387
1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]460,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00-7.98(t,J=2.0,4.8Hz,2H),7.91-7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.60(t,J=7.2Hz,1H),7.51-7.44(m,2H),7.40-7.38(d,J=9.2Hz,1H),5.22(s,2H),4.65-4.62(t,J=6.4,5.6Hz,4H),4.56-4.54(d,J=6.4Hz,2H),4.08(s,2H),3.54-3.51(t,J=5.2,4.8Hz,2H)。
实施例57-7
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003391
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080003392
根据流程23中实施例57-1的类似方法，通过采用2,4-二氯代-6-甲基喹唑啉、2-氨基乙醇和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003393
1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]410,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.83(d,J=6.8Hz,1H),7.63-7.59(m,2H),7.44(td,J=0.8,7.6Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.58(brs,2H),3.82-3.78(m,4H),3.53(t,J=5.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例58
2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003394
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003395
2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺
将2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(500mg,2.348mmol)和胺的四氢呋喃溶液(20mL,3.0M)的混合物在冰浴中搅拌2小时。将获得的混合物真空浓缩，获得454mg粗品产物，为白色固体。
2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003398
向2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺(454mg,2.345mmol)的正-丁醇(5mL)溶液中加入2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003401
(388mg,2.345mmol)。在微波照射下于150℃加热1.5小时，过滤反应混合物，收集的固体采用醚洗涤，获得756mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]323,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92(s,1H),7.83-7.81(d,J=8.0Hz,1H),7.62-7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.53-7.49(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.22-7.19(m,1H),4.98(s,2H),4.25(s,2H),2.98(s,2H),2.35(s,3H)。
实施例59
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003402
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003403
向在冰浴中冷却至0℃以下的硫酸氢钾(670mg,1.117mmol)的水(2.5mL)溶液中滴加2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺(300mg,0.930mmol)的甲醇(15mL)和四氢呋喃(3mL)溶液。将获得的混合物于0℃以下搅拌2小时。形成的沉淀物通过过滤收集，用水洗涤并真空干燥，获得目标产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]355,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.91-7.86(m,2H),7.77(s,1H),7.64-7.60(t,J=16.0Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.37-7.35(d,J=8.0Hz,1H),5.06(s,2H),4.37(s,2H),3.59(s,2H),2.31(s,3H)。
实施例60
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003405
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
N～1～-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺
将2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(500mg,2.35mmol)和2-甲基丙烷-1,2-二胺(365μL,3.52mmol)的甲醇(10mL)溶液于室温下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释(30mL)并搅拌30分钟。形成的固体通过过滤收集并真空干燥，获得500mg目标产物，为白色固体(收率为80.6%)。
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003412
将N～1～-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-2-甲基丙烷-1,2-二胺(300mg,1.14mmol)和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003413
(226mg,1.25mmol)的正-丁醇(3mL)混合物在微波中于160℃加热2小时。将获得的混合物真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用0-10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得300mg目标产物，为白色固体(收率为67%)。
N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003414
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003415
于0℃，向搅拌的N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003416
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺(240mg,0.61mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(263mg,1.53mmol)。于0℃搅拌20分钟后，反应混合物采用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得100mg目标产物，为白色固体(收率为38.6%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(d,J=1.9Hz,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(t,J=2.7Hz,1H),7.47-7.40(m,J=6.9Hz,2H),7.36-7.33(m,1H),5.20(s,2H),4.58(brs,2H),3.72(s,2H),3.52(m,2H),2.41(s,3H),1.30(s,6H)。
实施例61-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003421
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003422
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003424
将(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基甲基]-胺(2g,4.4mmol,根据实施例55-1中N-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基)-2-氯-6-甲基喹唑啉-4-胺的类似方法制备)、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003425
(720mg,4.4mmol)、三乙胺(1.2mL,8.6mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物在30mL微波处理瓶中于150℃加热搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得1.7g为白色固体的产物。
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003426
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003427
于0℃，向N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003428
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺(1.7g,2.89mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(75%,1.33g,5.8mmol)。将获得的混合物搅拌1小时同时使得温度缓慢升高至室温。然后将反应混合物用饱和的碳酸钠水溶液、饱和的亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得1.4g的产物，为白色固体。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003431
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003432
向N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003433
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺(1.4g,2.26mmol)的甲醇溶液中加入氢氧化钯(20%，碳负载的,200mg)。在氢气环境中、于室温下搅拌过夜后，过滤获得的混合物。将滤液真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得300mg产物，为灰白色泡沫状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]440,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=7.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(t,J=7.2Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),5.21(s,2H),4.66(d,J=6.4Hz,2H),4.60(br.s.,2H),4.56(d,J=6.4Hz,2H),4.10(s,2H),3.52(t,J=5.2Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例61-2
N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003434
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003435
N-[(1-苄基氨基-环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003436
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003441
根据流程24实施例61-1中N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003442
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉,1-(氨基甲基)-N-二苄基环丁胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003443
制备目标化合物。
N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)yl)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003445
将N-[(1-苄基氨基-环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003446
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺(220mg,0.417mmol)、10%碳负载的氢氧化钯(30mg)和三氟乙酸(160μL)的甲醇(20mL)混合物在氢气环境中、于室温下搅拌24小时。过滤获得的混合物，通过加入氨的甲醇溶液(7M)将滤液调节至pH8-9，将其真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得105mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.6Hz,1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.73(s,1H),7.60(t,J=7.6Hz,1H),7.47-7.32(m,3H),5.33(s,2H),4.58(brs,2H),3.84(s,2H),3.53(t,J=4.8Hz,2H),2.41(s,3H),2.21(m,2H),2.04-1.97(m,2H),1.91-1.82(m,2H)。
实施例62-1
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003447
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000464829080003452
向2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(2.13g,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢氧化钠(2N,20mL)。于室温下搅拌4小时，将反应混合物冷冻，采用乙酸酸化至pH5。通过过滤收集形成的固体，用水洗涤，真空干燥，获得1.7g的目标产物，为白色固体(收率为87.6%)。
6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0000464829080003454
向搅拌的2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(15g,77.3mmol)和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物(16.8g,103mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入三乙胺(16.1mL,116mmol)。回流过夜后，将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集形成的固体，用乙醇(50mL)和乙酸乙酯(100mL)洗涤，然后真空干燥，获得21.0g的目标产物，为白色固体(收率为80%)。
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003456
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003457
于室温下，向6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003458
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮(10g,29.5mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(16.9g,38.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(140mL)溶液中加入1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(6.7g,44.2mmol)。搅拌10分钟后，加入(3-氨基甲基-氧杂环丁烷-3-基)-甲基胺(5.1g,44.2mmol)。将混合物于室温下搅拌4小时后，用水稀释(150mL)。分离的水层用乙酸乙酯萃取(100mL×6)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇氯甲烷洗脱)，获得9.0g的不纯产物(纯度为90%)。该不纯产物通过制备性HPLC纯化，获得6.0g的目标产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02(s,1H),7.82-7.79(m,2H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.60-7.57(m,3H),5.44(d,1H),5.13(brs,1H),4.77(brs,1H),4.66-4.59(m,4H),4.51(brs,1H),4.24(s,2H),3.55(brs,2H),3.44(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例62-2和实施例62-3
(-)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003461
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺和(+)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003462
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003463
通过实施例62-1的手性分离(柱：IA；流速：15mL/min；梯度洗脱：含有0.4%三乙胺的50%的己烷乙醇溶液)获得(-)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003464
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438；(+)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003465
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438。
实施例62-4和实施例62-5
N～4～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003466
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丁烷-1,4-二胺和N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003467
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丁烷-1,4-二胺
根据流程23中实施例62-1的类似方法，通过采用2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003472
1,1-二氧化物和2-氟丁烷-1,4-二胺，制备目标化合物。获得8.65mg化合物A和3.54mg化合物B。
A:MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]444,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03-7.90(d,J=3Hz,1H),7.65(s,1H),7.50-7.40(t,1H),7.40-7.30(m,3H),7.15(s,1H),5.95(s,1H),5.10(s,2H),4.75-4.50(d,J=52Hz,2H),3.75(s,2H),3.40(s,2H),2.97-2.87(m,2H),2.34(s,3H),1.90(s,2H)。
B:MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]444,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.03-7.90(d,J=4Hz,1H),7.70(s,1H),7.45-7.35(t,1H),7.33-7.25(m,3H),6.10(s,1H),5.15(s,2H),4.90-4.50(m,3H),4.00-3.65(m,2H),3.40(s,2H),2.95-2.70(m,2H),2.30(s,3H),2.11-1.65(m,2H)。
实施例62-6
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003473
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003474
根据流程23中实施例62-1的类似方法，通过采用2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003475
和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]422.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.66(dd,J=1.6,7.2Hz,1H),7.62(s,1H),7.44(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),7.18(m,1H),7.08(m,1H),4.99(s,2H),4.63(d,J=6.4Hz,2H),4.45(d,J=6.4Hz,2H),4.34(s,2H),4.02(s,2H),2.98(s,2H),2.90(m,2H),2.36(s,3H)。
实施例62-7
反式-4-氟-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003476
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003481
根据流程23中实施例62-1的类似方法，通过采用2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1-氧化物和反式-4-氟吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426.1H NMR(400MHz,CD3OD)7.82(s,1H),7.71(d,J=6.8Hz,1H),7.42(m,4H),5.26(d,J=15.2Hz,1H),5.07(d,J=51.2Hz,1H),4.78(brs,1H),4.43(m,2H),4.29(m,1H),4.06(t,J=11.2Hz,1H),3.86(d,J=12Hz,1H),3.75(m,1H),3.40(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例63-1
N-(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003483
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙基)乙酰胺
Figure BDA0000464829080003484
于0℃，向N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003485
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺(39mg,0.1mmol,根据实施例9-11制备)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入乙酸酐(12mg,0.12mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2小时，然后真空浓缩。残留物采用饱和的碳酸氢钠水溶液(5mL)稀释，用二氯甲烷萃取(10mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(10mL)，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得21mg目标产物，为白色固体(收率为48%)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.16(s,1H),7.95(d,J=1.8Hz,2H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),7.62(t,J=3.6Hz,2H),7.46(t,J=3.8Hz,1H),7.31(d,J=2.1Hz,1H),7.22(d,J=2.1Hz,1H),6.84(s,1H),6.20(s,1H),5.10(s,2H),4.43(brs,2H),3.62(s,2H),3.32(m,4H),2.34(s,3H),1.89(s,3H)。
实施例63-2
N-{[3-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003491
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺
Figure BDA0000464829080003492
根据流程25中实施例63-1的类似方法，通过采用N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003493
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(根据实施例3-50的类似方法制备)和乙酸酐，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]495,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00(d,J=7.6Hz,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.66(t,2H),7.46(t,2H),7.32-7.30(m,1H),6.22(s,1H),5.17(s,2H),4.56-4.51(m,6H),3.67(d,4H),3.60(t,J=9.6Hz,2H),2.43(s,3H),2.06(s,3H)。
实施例63-3
N-(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003494
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺
Figure BDA0000464829080003495
根据流程25中实施例63-1的类似方法，通过采用N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003496
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺(根据实施例9-3的类似方法制备)和乙酸酐，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00-7.97(m,1H),7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.76-7.64(m,2H),7.46-7.42(m,2H),7.30-7.28(m,1H),5.99(s,1H),5.14(s,2H),4.54(brs,2H),3.58(t,2H),3.36(m,4H),2.42(s,3H),2.00(s,3H),1.94-1.87(m,2H)。
实施例63-4
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙酰胺
Figure BDA0000464829080003501
在氮气环境中，将2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003502
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺(50mg,0.14mmol,根据实施例59的类似方法制备)和乙酸酐(2mL)的混合物于110℃加热搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和的碳酸钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化，获得30mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.80(s,1H),7.56(m,3H),7.28(m,1H),7.21(m,1H),5.11(s,2H),4.48(s,2H),2.99(s,2H),2.47(s,6H)。
实施例64
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003503
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003504
N-{1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003505
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-基}乙酰胺
Figure BDA0000464829080003506
根据流程26中实施例3-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003507
1,1-二氧化物(根据实施例2-1中的类似方法制备)和N-(3-甲基吡咯烷-3-基)乙酰胺，制备目标化合物。
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003508
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003511
将N-{1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-基}乙酰胺(102mg,0.21mmol)和盐酸(2N,120mL)的混合物于100℃加热搅拌16小时。冷却至室温后，采用碳酸钾水溶液将反应混合物调节至pH9，用二氯甲烷萃取(200mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得2.6mg产物(收率为2.8%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.08(d,J=7.6Hz,1H),8.01(s,1H),7.85-7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.76-7.71(m,2H),7.60-7.58(m,2H),5.92(s,1H),5.31(s,2H),4.51(s,2H),4.22-3.97(m,4H),3.75-3.73(d,J=8Hz,2H),2.47(s,3H),3.11-3.08(m,2H),2.47-2.31(m,2H),1.63(s,3H)。
实施例65
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003513
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003514
将N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003515
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(20mg,0.044mmol,根据实施例1-4的类似方法制备)和甲醇钠(24mg,0.44mmol)的甲醇(2mL)混合物在密封的5mL微波处理瓶中在微波照射下于100℃加热搅拌20分钟。将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得6mg产物(收率为29%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]469,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.67(s,1H),7.62-7.52(m,1H),7.47(d,J=8.59Hz,1H),7.41(d,J=7.07Hz,1H),7.31(dd,J=8.46,1.89Hz,1H),7.16(d,J=7.83Hz,1H),5.99(s,1H),5.08(s,2H),4.63-4.49(m,4H),4.31(t,J=5.56Hz,2H),3.98-3.81(m,5H),3.54(s,2H),2.43(s,3H)。
实施例66
4-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003521
-7-醇1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003522
将N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003523
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(20mg,0.044mmol,根据实施例1-5的类似方法制备)、氢氧化钾(24mg,0.44mmol)的二甲基亚砜(2mL)混合物在密封的5mL微波处理瓶中在微波照射下于100℃加热搅拌20分钟。获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得6mg产物(收率为30%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]455,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.77(d,J=8.59Hz,1H),7.67(s,1H),7.45(d,J=8.59Hz,1H),7.31(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),7.18(d,J=2.53Hz,1H),6.72(dd,J=8.59,2.27Hz,1H),6.19(s,1H),5.03(s,2H),4.68(d,J=6.57Hz,2H),4.61(d,J=6.57Hz,2H),3.66(s,2H),3.50(brs,2H),3.30(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例67
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003524
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080003525
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003526
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(2-甲基丙-2-en-1-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003527
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003531
1,1-二氧化物(372.0mg,1.0mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003532
1,1-二氧化物的类似方法制备)和2-甲基丙-2-烯-1-胺(213.0mg,3.0mmol)的1-甲基-2-吡咯烷酮(1.0mL)混合物于160℃加热搅拌36小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释(10mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，获得407.0mg产物，为浅黄色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]408。
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003533
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080003534
将2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003535
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(2-甲基丙-2-烯-1-基)喹啉-4-胺(200.0mg,0.49mmol)、4-甲基吗啉N-氧化物单水合物(67.2mg,0.58mmol)和四氧化锇(6.4mg,0.024mmol)的丙酮(10mL)混合物溶液于室温下搅拌1小时。通过加入亚硫酸氢钠骤冷，获得的混合物用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得25.1mg目标产物，为浅黄色固体(收率为11.6%),MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]442,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.89(d,J=7.33Hz,1H),7.60(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.54(s,1H),7.50-7.34(m,2H),7.28(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.22(s,1H),5.13(brs,2H),4.52(brs,2H),3.66-3.46(m,4H),3.40(s,2H),3.33(dt,J=3.28,1.64Hz,2H),2.41(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例68
4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁烷-1,3-二醇
Figure BDA0000464829080003541
将4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003542
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-3-羟基丁酸(50.0mg,0.11mmol,根据实施例11-3的类似方法制备)、硼氢化钠(100.0g,2.6mmol)和碘(300.0mg,1.2mmol)的四氢呋喃(10.0mL)溶液于室温下搅拌16小时。反应混合物用水稀释(20mL)，用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得20.0mg目标产物，为浅黄色固体(收率为41.2%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]442,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(d,J=7.58Hz,1H),7.90(d,J=7.58Hz,1H),7.81(brs,1H),7.75-7.59(m,2H),7.59-7.41(m,2H),6.10(s,1H),5.25(brs,2H),4.53(brs,2H),4.12(brs,1H),3.82(t,J=5.94Hz,2H),3.68(brs,2H),3.55(dd,J=13.77,4.17Hz,1H),3.44(dd,J=13.64,7.33Hz,1H),2.45(s,3H),1.97-1.73(m,2H)。
实施例69-1
N-[6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003543
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003544
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003545
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003546
于-78℃、氩气环境中，向冷却的4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003547
1,1-二氧化物(186mg,0.5mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003548
1,1-二氧化物的类似方法制备)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入正-丁基锂(0.47mL,1.6N)。于-78℃搅拌1小时后，于-78℃向反应混合物中滴加甲基碘的无水四氢呋喃(5mL)溶液。然后将混合物搅拌过夜，同时使得温度缓慢升高至室温。将获得的反应混合物倒入饱和的氯化铵水溶液(20mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用20%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得目标产物。
N-[6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003551
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003552
根据流程30中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003553
1,1-二氧化物和乙烷1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01(d,J=7.83Hz,1H),7.85(brs,1H),7.70-7.60(m,2H),7.52-7.40(m,2H),7.30(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.03(s,1H),5.13(brs,2H),3.67-3.57(m,1H),3.56-3.48(m,2H),3.31-3.30(m,3H),3.15-3.04(m,2H),2.42(s,3H),1.51(brs,2H)。
实施例69-2
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003554
-4(5H)-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003555
根据流程30中实施例69-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2-甲基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003556
1,1-二氧化物和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01(d,J=7.83Hz,1H),7.92(brs,1H),7.66(s,2H),7.52-7.41(m,2H),7.30(dd,J=8.59,1.77Hz,1H),6.19(s,1H),5.18(brs,1H),5.10(brs,1H),4.66-4.55(m,4H),3.68(d,J=2.02Hz,2H),3.65-3.57(m,1H),3.35-3.30(m,3H),2.43(s,3H),1.60-1.40(brs,2H)。
实施例70
N-[(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003561
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000464829080003562
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003563
1,1-二氧化物(500mg,1.341mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003564
1,1-二氧化物的类似方法制备)、N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺(570mg,70%,2.01mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(99mg,0.134mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(75mg,0.134mmol)和叔丁醇钠(258mg,2.682mmol)的1,4-二氧六环(8mL)溶液在10mL密封的微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌1.5小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用1-10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得190mg目标产物(收率为26%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]535,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(m,1H),7.82(d,J=6.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.59(td,J=0.8,7.6Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.32(dd,J=1.6,8.8Hz,1H),5.70(s,1H),5.18(s,2H),4.86(m,4H),4.52(s,2H),3.87(s,2H),3.60(t,J=4.8Hz,2H),2.43(s,3H)。
实施例71
N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003565
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003566
向N-[(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003567
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺(190mg,0.355mmol)的甲醇(15mL)溶液中加入碳酸钾水溶液(197mg,1.42mmol,溶于2mL水中)。于室温下搅拌过夜后，将获得的混合物真空浓缩除去甲醇。残留物用水稀释(5mL)，用二氯甲烷萃取(15mL)。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得23mg目标产物，为白色固体(收率为14.8%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98-7.96(m,1H),7.58-7.56(d,J=6.8Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),7.32-7.30(t,1H),7.19(m,2H),5.99(s,1H),5.54(s,1H),4.98-4.97(d,J=6.0,4H),4.64-4.63(m,3H),3.51(s,2H),3.30(s,2H),2.34(s,3H)。
实施例72
2-(氨基甲基)-2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003571
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,3-二醇
Figure BDA0000464829080003572
将N-[(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003573
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺(269mg,0.503mmol)和氨的甲醇溶液(7M,10mL)的混合物于室温下搅拌过夜。将获得的混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC纯化，获得58mg产物，为白色固体(收率为25%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]457,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11-8.09(t,J=6.4,1.2Hz,1H),8.00-7.96(m,1H),7.86(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.64-7.60(m,2H),6.49(s,1H),5.33(s,2H),4.55(s,2H),3.82(s,2H),3.77-3.75(m,6H),2.49(s,3H)。
实施例73
4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003574
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-2-酮
Figure BDA0000464829080003581
向1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺(100mg,0.22mmol,通过实施例47-2的类似方法制备)的乙腈(2mL)和水(2mL)的溶液中加入(二乙酰氧基碘代)苯(91mg,0.28mmol)。将混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物用水稀释，采用浓盐酸(12N)酸化，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经柱硅胶色谱纯化(采用1-10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得10mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.94-7.87(m,2H),7.60(td,J=1.2,7.2Hz,1H),7.55(d,J=8.8Hz,1H),7.47-7.43(m,2H),7.37(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),7.22(s,1H),5.13(s,2H),4.42(brs,2H),4.02(dd,J=2.0,9.6Hz,1H),3.87(td,J=3.6,6.8Hz,1H),3.62(dd,J=4.8,9.6Hz,2H),3.45(dd,J=3.2,9.6Hz,1H),3.14-3.13(m,1H),2.85(dd,J=7.2,16.8Hz,1H),2.36(s,3H)。
实施例74
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003583
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003584
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003585
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基硫烷基)乙基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003586
向采用橡胶隔膜加盖的干燥微波处理瓶中充入氩气，加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(2.88mg,0.005mmol)、1-(N,N-二甲基氨基)-1′-(二环己基膦基)联苯(5.90mg,0.015mmol)和叔丁醇钠(134mg,1.4mmol)。向管中充入氩气，加入4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003595
1,1-二氧化物(370mg,1.0mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003591
1,1-二氧化物的类似方法制备)和2-(甲基硫代)乙基胺(128mg,1.4mmol)的1,4-二氧六环(2.0mL)溶液。将混合物在密封的5mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用乙酸乙酯稀释，通过硅藻土过滤并真空浓缩。残留物经硅胶快速色谱纯化(采用1-10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得341mg目标产物(收率为80%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428。
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003592
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]喹啉-4-胺
于室温下，向2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003594
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基硫烷基)乙基]喹啉-4-胺(300mg,0.70mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入过氧化氢(0.5mL)。将混合物于室温下搅拌2小时。获得的混合物用乙酸乙酯稀释(10mL)，采用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得目标产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]444,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99(d,J=7.07Hz,1H),7.88(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.70-7.60(m,2H),7.47(td,J=7.64,1.14Hz,1H),7.34(d,J=8.34Hz,1H),7.25(dd,J=8.34,1.52Hz,1H),6.98(t,J=5.56Hz,1H),6.14(s,1H),5.09(brs,2H),4.5(brs,2H),3.81-3.56(m,4H),3.20-3.07(m,1H),3.04-2.92(m,1H),2.65(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例75
N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003601
向N-{2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003602
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺(40mg,0.087mmol,根据实施例3-1的类似方法，采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003603
1,1-二氧化物和2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙胺制备)的乙酸(2mL)溶液中加入高锰酸钾(15mg,0.08mmol)。于室温下搅拌30分钟后，将混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体纯产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]489,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.93(d,J=7.58Hz,1H),7.65(td,J=7.45,1.26Hz,1H),7.54(s,1H),7.49-7.41(m,2H),7.30(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),6.13(s,1H),5.16(s,2H),4.63(brs,1H),4.56(brs,1H),3.91(t,J=6.82Hz,2H),3.60(t,J=4.67Hz,2H),3.55-3.45(m,2H),3.31-3.27(m,2H),3.20-3.06(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例76
N-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003604
-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
N-[4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-1-氧化-2,3,4,5-四氢-1H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003606
-1-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺
Figure BDA0000464829080003607
向4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003608
1-氧化物(357mg,1.0mmol,根据实施例18-1中的类似方法制备)、三氟乙酰胺(226mg,2.0mmol)、氧化镁(160mg,4.0mmol)和乙酸铑(II)(11mg,2.5mol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液中加入(二乙酰氧基碘代)苯(483mg,1.5mmol)。于室温下搅拌过夜后，将获得的混合物真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用20-33%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得234mg纯产物(收率为50%)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]468。
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003611
-1-亚胺1-氧化物
Figure BDA0000464829080003612
向N-[4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-1-氧化-2,3,4,5-四氢-1H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂-1-亚基]-2,2,2-三氟乙酰胺(234mg,0.50mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(690mg,5.0mmol)。于室温下搅拌30分钟，将反应混合物真空浓缩。残留物经柱色谱纯化(采用20-33%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得N-未取代的砜亚胺。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]372.
N-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003614
-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003615
根据流程35中实施例9-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003616
-1-亚胺1-氧化物和乙烷1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]396,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.91(d,J=8.08Hz,1H),7.83(d,J=7.58Hz,1H),7.70(s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.30(d,J=8.59Hz,1H),7.21(dd,J=8.46,1.64Hz,1H),6.63(t,J=5.43Hz,1H),6.01(s,1H),5.11(brs,2H),4.61(brs,1H),4.10(brs,1H),3.49-3.36(m,2H),3.31(q,J=6.23Hz,3H),2.86-2.76(m,3H),2.34(s,3H)。
实施例77
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(S-甲基磺酰亚氨基(sulfonimidoyl))乙基]喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003622
根据流程33中实施例76的类似方法，通过采用2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003623
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]喹啉-4-胺(根据实施例74的类似方法制备)和三氟乙酰胺，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]459,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.04(d,J=7.33Hz,1H),7.96(d,J=7.33Hz,1H),7.73-7.66(m,2H),7.60-7.55(m,1H),7.52(s,1H),7.46-7.40(m,1H),6.17(s,1H),5.26(brs,2H),4.50(brs,2H),3.98(t,J=6.69Hz,2H),3.68(brs,2H),3.59(t,J=6.82Hz,2H),3.14(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例78-1
反式-4-氨基-1-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003624
-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
Figure BDA0000464829080003625
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003626
-1-亚胺1-氧化物(100mg,0.27mmol)、(反式-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯(164mg,0.81mmol)和正-丁醇(0.2mL)的混合物于160℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温后，向上述混合物中加入二氯甲烷(10mL)和三氟乙酸(10mL)。将混合物进一步搅拌直到TLC监测反应完成，然后真空浓缩。将残留物溶于二氯甲烷，溶液采用氢氧化钠水溶液(10%W/W)和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J=7.83Hz,1H),7.84(s,1H),7.81(s,1H),7.61(t,J=7.45Hz,1H),7.52(d,J=8.59Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.36-7.30(m,1H),6.14(s,1H),5.31-5.16(m,2H),4.25(brs,1H),4.17-4.05(m,1H),4.05-3.94(m,1H),3.62(d,J=10.61Hz,2H),3.70-3.58(m,2H),3.57-3.41(m,3H),2.43(s,3H)。
实施例78-2
反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003631
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003632
根据流程7中实施例78-1的类似方法，通过采用4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003633
1,1-二氧化物和(反式-4-氟吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.71,1.89Hz,1H),7.91-7.75(m,2H),7.62(t,J=7.45Hz,1H),7.52(d,J=8.59Hz,1H),7.45(td,J=7.58,3.28Hz,1H),7.32(d,J=8.59Hz,1H),6.19(s,1H),5.18(brs,2H),5.06(m,1H),4.53(brs,2H),4.17(m,1H),4.03(dd,J=9.98,5.43Hz,1H),3.81-3.54(m,4H),3.45-3.35(m,1H),2.42(s,3H)。
实施例79
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003634
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003635
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003636
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-甲酸
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003642
1,1-二氧化物(500mg,1.34mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003643
1,1-二氧化物的类似方法制备)、吡咯烷-3-甲酸甲酯(173mg,1.34mmol)和N,N-二异丙基乙胺(346mg,2.68mmol)的混合物在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于140℃加热搅拌1.5小时。获得的混合物通过制备性HPLC纯化，获得120mg纯产物(收率为19.8%)。
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003644
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-碳酰氯
于0℃，向冷却的1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003646
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-甲酸(120mg,0.26mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入2滴N,N-二甲基甲酰胺，随后加入草酰氯(30.6μL,0.39mmol)。于室温下搅拌16小时后，将反应混合物真空浓缩，获得100mg粗品产物，其无需任何纯化可以直接用于下一步骤。
1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003647
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺
于0℃，向冷却的1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003649
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-碳酰氯(100mg,0.21mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入饱和的氨的二氯甲烷溶液(10mL)。于室温下搅拌16小时后，将混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得13mg目标产物(收率为13.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08-8.05(m,2H),7.33-7.31(d,J=7.6Hz,1H),7.70-7.67(m,2H),7.57-7.55(m,2H),5.85(s,1H),5.25(s,2H),4.5(s,2H),4.03-3.94(m,4H),3.71(s,2H),3.29-3.21(m,1H),2.45(s,3H),2.41-2.32(m,1H),2.31-2,21(m,1H)。
实施例80
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003651
-4(5H)-基)-6-(甲基亚磺酰基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080003652
4-[4-氯-6-(甲基亚磺酰基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003653
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003654
于0℃，向冷却的4-[4-氯-6-(甲基硫烷基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003655
1,1-二氧化物(800mg,1.98mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003656
1,1-二氧化物的类似方法制备)的二氯甲烷(70mL)溶液中滴加3-氯过氧化苯甲酸(400mg,198mmol,纯度85%)的二氯甲烷(30mL)溶液。于0℃搅拌20分钟后，反应混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液(100mL)、饱和的硫代硫酸钠水溶液(100mL×3)和盐水(100×2)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得500mg目标产物(收率为60%)。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003657
-4(5H)-基)-6-(甲基亚磺酰基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
将4-[4-氯-6-(甲基亚磺酰基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003662
1,1-二氧化物(300mg,0.71mmol)和丙烷-1,3-二胺(67525mg,7.1mmol)的混合物在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于150℃搅拌1小时。反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得目标产物的三氟乙酸盐。三氟乙酸盐通过SPE柱采用甲醇快速洗脱。将洗脱液真空浓缩，通过冷冻干燥干燥，获得256.8mg目标产物(收率为78%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]459,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.44(s,1H),8.05-7.96(m,3H),7.88(d,J=7.6Hz,1H),7.71(t,J=7.6Hz,1H),7.55(t,J=7.6Hz,1H),6.02(s,1H),5.33(s,2H),4.54(s,2H),3.74(s,2H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),3.11(t,J=8.0Hz,2H),2.82(s,3H),2.16-2.09(m,2H)。
实施例81
4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003663
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003664
4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003665
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺
Figure BDA0000464829080003666
向4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003667
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(400mg,1.04mmol,根据实施例1-1中4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003668
的类似方法制备)的四氢呋喃(5mL)溶液和饱和的氨的甲醇溶液(30mL)的混合物中在密封的管中于120℃加热搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，获得300mg产物(收率为78%)。
4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003669
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺
于0℃，向冷却的4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003672
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺(300mg,0.81mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(418mg,纯度70%,1.70mmol)。于0℃搅拌2小时后，反应混合物采用饱和的硫代硫酸钠水溶液(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，获得300mg粗品产物。
4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003673
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺
将4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003675
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺(300mg,0.75mmol)和丙烷-1,3-二胺(306mg,4.14mmol)的混合物在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌1小时。反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得23.5mg目标产物(收率为7.2%)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]440,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.70-8.69(d,J=1.6Hz,1H),8.18-8.15(m,1H),8.10-8.08(dd,J=1.2,7.6Hz,1H),7.88-7.84(t,J=6.8Hz,2H),7.73-7.72(m,1H),7.60-7.59(m,1H),6.01(s,1H),5.34(s,2H),4.55(s,2H),3.75(s,2H),3.64-3.60(t,J=6.8Hz,1H),3.11-3.09(m,2H),2.18-2.09(m,2H)。
实施例82
1-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-基}乙醇
4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-甲醛
Figure BDA0000464829080003681
于-78℃，向草酰二氯(36.3mg,0.29mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加二甲基亚砜(0.1mL,0.57mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。将混合物于-78℃搅拌10分钟后，滴加4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003682
-4(5H)-基)-喹啉-6-甲醇(100mg,0.26mmol,根据实施例3-23中的类似方法制备)的二氯甲烷(5mL)溶液。将混合物于-78℃再搅拌1小时后，加入三乙胺(0.2mL,1.3mmol)。获得的混合物于-78℃搅拌1小时，然后于室温下再搅拌1小时。反应物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得70mg产物。
1-[4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003683
-4(5H)-基)喹啉-6-基]乙醇
Figure BDA0000464829080003684
于0℃，向冷却的4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003685
-4(5H)-基)-喹啉-6-甲醛(100mg,0.26mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(0.13mL,0.39mmol,3M)。于12℃以下搅拌20分钟，将混合物真空浓缩。残留物经制备性TLC纯化，获得100mg目标产物(收率为96%)。
1-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003686
-4(5H)-基)喹啉-6-基}乙醇
Figure BDA0000464829080003687
将1-[4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-基]乙醇(150mg,0.387mmol)和丙烷-1,3-二胺(55mg,0.74mmol)的混合物在密封的0.5mL微波处理瓶中在微波照射下于150℃加热搅拌1.5小时。反应混合物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得70.2mg目标产物(收率为41.2%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.05(m,2H),7.86-7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.75(m,2H),7.72-7.62(t,J=1.2Hz,1H),7.60-7.50(t,J=1.2Hz,1H),5.94(s,1H),5.30(s,2H),4.98-4.92(m,1H),4.58-4.45(m,2H),3.78-3.70(t,J=2.8Hz,2H),3.62-3.53(t,J=4.4Hz,2H),3.10-3.02(t,J=6.8Hz,2H),2.12-2.02(m,2H),1.50-1.40(d,J=6.4Hz,3H)。
实施例83
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003691
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙腈
Figure BDA0000464829080003692
将含有4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003693
1,1-二氧化物(500mg,1.34mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003694
1,1-二氧化物的类似方法制备)、3-氨基丙腈(140mg,2.01mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(61.8mg,0.068mmol)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(83.3mg,0.134mmol)、叔丁醇钠(257mg,2.68mmol)和甲苯(15ml)的烧瓶排空，然后充入氮气(气囊)。于110℃搅拌过夜后，将获得的混合物用水稀释(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×4)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得380mg产物，为白色固体(收率为70%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]407,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.02-8.00(m,1H),7.90(d,J=7.2Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),7.51-7.45(m,2H),7.34-7.31(m,1H),6.10(s,1H),5.19(s,2H),4.55(brs,2H),3.73(t,J=13.2Hz,2H),3.63(t,J=10Hz,2H),2.85(t,2H),2.44(s,3H)。
实施例84
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003695
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]喹啉-4-胺
将3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003702
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙腈(100mg,0.25mmol)、叠氮化钠(48mg,0.98mmol)、二甲基甲酰胺(2mL)和氯化铵(52.6mg,0.98mmol)的混合物在油浴中于80℃加热过夜。获得的混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得20mg目标产物，为白色固体。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]450,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06(m,1H),7.92(t,1H),7.86(s,1H),7.60(m,1H),7.58-7.52(m,3H),5.89(s,1H),5.27(s,2H),4.52(brs,2H),3.86(t,2H),3.72(t,2H),3.33(t,2H),2.47(s,3H)。
实施例85
N～4～-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003703
-4(5H)-基)喹啉-4,6-二胺
Figure BDA0000464829080003704
向N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003705
-4(5H)-基)-6-硝基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺(50mg,0.11mmol,根据实施例9-11中N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺的类似方法制备)的甲醇(20mL)溶液中加入氯化锡(II)(102.8mg,0.55mmol)。回流过夜后，将获得的混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得11mg目标产物(收率为25%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]398,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(d,J=8.08Hz,1H),7.79(d,J=7.58Hz,1H),7.60(t,J=7.45Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.35(d,J=8.84Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),6.00(s,1H),5.10(s,2H),3.56(brs,2H),3.41(t,J=6.44Hz,2H),2.96(t,J=6.44Hz,2H),1.29(brs,2H)。
实施例86
5-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003711
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮
Figure BDA0000464829080003712
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(372mg,1.0mmol,根据实施例17-1中的类似方法制备)、[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔-丁基酯(202mg,1.0mmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(91mg,0.10mmol)、2,2'-二(二苯基膦基)-1,1'-联萘(62mg,0.10mmol)和叔丁醇钠(192mg,2.0mmol)的甲苯(10mL)混合物于110℃加热过夜。获得的混合物用水稀释(20mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得15mg目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]465,1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.15(s,1H),7.98-7.96(d,J=7.2Hz,1H),7.90-7.87(m,1H),7.68-7.64(m,1H),7.53-7.46(m,2H),7.37-7.34(m,2H),7.17(s,1H),5.14(s,2H),4.80-4.74(m,4H),4.44(s,2H),4.27(s,2H),3.66-3.64(t,J=4.8,4,4Hz,2H),2.36(s,3H)。
实施例87-1
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003714
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080003715
2-氯-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003721
将2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(300.0mg,1.4mmol)、三乙胺(0.5mL)和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲胺(0.2mL,1.5mmol)的甲醇(2.0mL)溶液于室温下搅拌16小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释(100mL)，用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥，忽然真空浓缩，获得431mg粗品产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]308。
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003722
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080003723
将2-氯-N-[(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-6-甲基喹唑啉-4-胺(431.2mg,1.4mmol)和三乙胺(0.8mL)、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003724
1,1-二氧化物(296.1mg,1.5mmol)的N,N-二甲基-甲酰胺(1.0mL)溶液于160℃搅拌4小时。冷却至室温后，将反应混合物溶于甲醇2.0mL)。向上述混合物中加入浓盐酸(0.5mL)，将获得的混合物于室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取(100mL)。有机层用盐水洗涤(50mL×2)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得59.2mg产物，为白色固体(收率为10%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]429,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(dd,J=7.83,1.01Hz,1H),7.90(d,J=7.58Hz,1H),7.66-7.55(m,2H),7.50-7.35(m,2H),7.35-7.28(m,1H),5.21(brs,2H),4.56(brs,2H),4.05-3.95(m,1H),3.86(dd,J=13.26,4.42Hz,1H),3.73-3.56(m,3H),3.53(t,J=5.05Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例87-2
3-[6-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基))-喹唑啉-4-基氨基]-丙烷-1,2-二醇
根据流程41中实施例87-1的类似方法，通过采用2,4,6-三氯代喹唑啉、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲胺和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]449,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=7.83Hz,1H),7.95-7.84(m,2H),7.62(t,J=7.33Hz,1H),7.53-7.41(m,2H),7.37(d,J=8.84Hz,1H),5.21(brs,2H),4.61(brs,2H),4.01(brs,1H),3.85(brs,1H),3.65(brs,3H),3.52(t,J=4.67Hz,3H)。
实施例88-1
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003733
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003734
{2-[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003735
将2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(700mg,3.29mmol)、N-(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯(2.6g,16.4mmol)和甲醇(35mL)的混合物于室温下搅拌1小时。将获得的混合物真空浓缩，残留物经快速柱色谱纯化，获得1.0g产物，为白色固体(收率为91%)。
{2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003736
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003741
向{2-[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(460mg,1.366mmol)的正-丁醇(6mL)溶液中加入2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003742
(248mg,1.50mmol)和三乙胺(276mg,2.732mmol)。将混合物在密封的试管中于100℃加热搅拌4小时，然后真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，获得350mg目标产物，为白色固体(收率为55%)。
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003743
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003744
在冰浴中，向冷却的三氟乙酸的二氯甲烷溶液(2mL,V/V=1/4)中加入{2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003745
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(120mg,0.258mmol)。将混合物搅拌3小时，同时使得混合物的温度自然升高至室温，然后真空浓缩。将残留物溶于水(10mL)，用二氯甲烷洗涤(10mL)。采用饱和的碳酸钠水溶液将水层调节至pH10，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。有机萃取液用硫酸钠干燥，真空浓缩，获得68mg产物，为白色固体(收率为72%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]366,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.67-7.64(t,J=12.0Hz,2H),7.49-7.47(d,J=8.4Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.23-7.19(dd,J=8.4,7.6Hz,2H),7.13-7.09(dd,J=8.8Hz,1H),5.04(s,2H),4.38(s,2H),3.75-3.72(m,2H),2.98-2.92(m,4H),2.39(s,3H)。
实施例88-2
(1-氨基-环丙基甲基)-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003746
-4(5H)-基)-喹啉-4-基]-胺
Figure BDA0000464829080003751
根据流程42中实施例88-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003752
1-氧化物，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]408,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.766-7.748(d,J=7.2Hz,1H),7.632(s,1H),7.410-7.328(m,5H),5.936(s,1H),5.333-5.295(d,J=15.2Hz,1H),4.924(m,2H),4.400(s,1H),3.644(s,2H),3.332(s,2H),2.398(s,3H),0.740-0.678(m,4H)。
实施例89
N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003753
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003754
{2-[2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003755
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003756
向在冰浴中冷却至0℃以下的硫酸氢钾(120mg,0.200mmol)的水(0.7mL)溶液中滴加{2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003757
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(155mg,0.333mmol)的甲醇(3mL)溶液。将混合物于0℃以下搅拌约20分钟。通过过滤收集形成的沉淀物，用水洗涤，经快速柱色谱纯化，获得124mg产物，为白色固体(收率为77%)。
N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003761
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003762
根据流程42中实施例88-1的类似方法，通过采用{2-[2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(150mg,收率为86%)，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]382,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.74-7.72(t,J=8.0Hz,2H),7.66-7.62(d,J=16.0Hz,1H),7.49-7.44(m,2H),7.42-7.40(m,1H),7.38-7.33(m,1H),5.29-5.25(d,J=16.0Hz,1H),4.81-4.70(m,1H),4.58-4.51(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.53-3.34(m,4H),3.03-3.00(m,2H),2.40(s,3H)。
实施例90
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003764
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003765
{2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003766
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯
在冰浴中，向{2-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003768
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯(190mg,0.408mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加3-氯过苯甲酸(228.6mg,1.02mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液。将混合物在冰浴中搅拌2小时，反应物通过加入饱和的硫代硫酸钠水溶液骤冷。分离的有机层通过饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用20-40%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得170mg产物。
N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003771
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080003772
根据流程42中实施例88-1的类似方法，通过采用{2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基乙基}氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]398,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.98(d,J=6.8Hz,1H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.61(dd,J=6.8,7.6Hz,1H),7.44(t,J=7.2Hz,1H),7.38(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),5.20(s,2H),4.58(brs,2H),3.73(t,J=6.4Hz,2H),3.54-3.48(m,2H),2.97(t,J=6.4Hz,2H),2.39(s,3H)。
实施例91
N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003774
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003775
2,2,2-三氟-N-[(3-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003776
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]乙酰胺
Figure BDA0000464829080003777
根据流程23中实施例62-1的类似方法，通过采用2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003781
1-氧化物和N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺，制备目标化合物，为浅白色固体(收率为80%)。
N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003782
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003783
向搅拌的2,2,2-三氟-N-[(3-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003784
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]乙酰胺(70mg,0.135mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(5N,1mL)。于室温下搅拌过夜后，获得的混合物用水稀释(15mL)，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得7mg目标产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.97(s,1H),7.83-7.78(m,2H),7.71-7.68(m,1H),7.61-7.54(m,3H),5.45(d,1H),5.15(brs,1H),4.81-4.74(m,5H),4.51(brs,3H),3.54(brs,2H),2.45(s,3H)。
实施例92-1
N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003785
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003786
反式-3-氟-4-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003787
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸苄基酯
将6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003792
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮(600mg,1.77mmol,根据实施例91中的类似方法制备)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)膦六氟磷酸盐(1.02g,2.3mmol)和1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(400mg,2.6mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液于室温下搅拌10分钟。然后滴加反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯(500mg,2.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。于60℃加热过夜后，将混合物用水稀释(50mL)，用二氯甲烷萃取(50mL)。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%-25%的乙酸乙酯二氯甲烷梯度洗脱)，获得415mg目标产物，为黄色固体(收率为41.8%)。
N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003794
将反式-3-氟-4-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸苄基酯(200mg,0.35mmol)和盐酸水溶液(5mL,6N)的混合物回流6小时。获得的混合物通过加入氢氧化钠水溶液(1N)碱化至pH10，然后用二氯甲烷萃取(50mL)。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得目标化合物，为黄色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.76(m,3H),7.45(m,4H),5.32(m,3H),4.61(s,3H),3.70-3.11(m,6H),2.41(s,3H)。
实施例92-2
N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003801
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003802
根据流程44中实施例92-1的类似方法，通过采用6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003803
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮(根据实施例91中6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮的类似方法制备)和反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸苄基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]442,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.40-8.02(d,J=7.6Hz,1H),7.83-7.81(d,J=7.2Hz,1H),7.52-7.49(m,1H),7.37-7.35(d,J=10.8Hz,3H),7.22(s,1H),5.41(s,1H),5.30-5.00(brs,2H),4.90-4.55(brs,2H),3.70-3.68(d,J=5.2Hz,1H),3.48(s,2H),3.31-3.25(brs,2H)2.95(s,1H),2.38(s,3H),2.20-2.18(d,J=8.8Hz,1H)。
实施例93-1
1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003805
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003806
{1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003807
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003808
根据实施例92中(3S,4S)-3-氟-4-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003809
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}吡咯烷-1-甲酸苄基酯的类似方法，通过采用6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800038010
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮和(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。
1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003811
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080003812
根据流程44中实施例90的类似方法，通过采用{1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]408,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.73(s,1H),7.64(dd,J=7.2,1.6Hz,2H),7.41-7.28(m,4H),5.16(d,J=15.2Hz,1H),4.70(m,2H),4.39(s,1H),3.86(m,2H),3.59(m,2H),3.37(brs,1H),2.31(s,3H),2.15(m,1H),1.82(m,1H),1.24(brs,1H)。
实施例93-2
N-(氮杂环丁-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003814
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003815
根据流程44中实施例93-1的类似方法，通过采用6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003816
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]410.1,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.24(s,1H),7.87(s,2H),7.79(s,1H),7.62(brs,1H),7.45(s,1H),7.34(d,J=8.4Hz,1H),7.22(brs,1H),5.06–4.42(m,5H),3.85(brs,1H),3.59(m,5H),2.32(s,3H)。
实施例94
(4R)-4-{2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003817
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺
Figure BDA0000464829080003821
(4R)-4-{(2E)-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003822
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-乙烯基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003823
向含有4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003824
1,1-二氧化物(200mg,0.536mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003825
1,1-二氧化物的类似方法制备)、(4R)-4-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(146mg,0.643mmol)、三乙胺(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的瓶(先排空，然后充入氩气)中加入二(三-叔-丁基膦)钯(0)(13.7mg,0.0268mmol)。将该瓶加盖，在微波照射下于110℃加热30分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，获得180mg目标产物，为白色固体(收率为60%)。
(3R)-2-氨基-4-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基))-6-甲基-喹啉-4-基]-丁-1-醇
Figure BDA0000464829080003827
将(4R)-4-{(2E)-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-乙烯基}-2,2-二甲基-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(180mg,0.32mmol)的甲醇溶液在10%的披钯炭(30mg)上、在大气压下、于室温下氢化2小时。过滤反应混合物，将滤液真空浓缩。将残留物溶于盐酸盐的乙酸乙酯溶液(2N,10mL)，将溶液于室温下搅拌2小时。反应混合物采用碳酸氢钠水溶液(2N)碱化至pH8，然后用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并的层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得90mg目标产物，为白色固体(收率为66.2%)。
(4R)-4-{2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003831
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺
Figure BDA0000464829080003832
根据流程45中实施例38-1的类似方法，通过采用(3R)-2-氨基-4-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003833
-4(5H)-基))-6-甲基-喹啉-4-基]-丁-1-醇和溴化氰，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.89(m,J=4.7Hz,2H),7.72(s,1H),7.63(t,J=3.7Hz,1H),7.47(t,J=3.9Hz,1H),7.32(d,J=2.1Hz,1H),7.23(d,J=2.1Hz,1H),6.85(t,J=2.6Hz,1H),6.10(s,1H),5.15(s,2H),4.53(brs,2H),3.97-3.91(m,J=5.8Hz,2H),3.58(t,J=2.4Hz,2H),3.66-3.41(m,J=3.3Hz,2H),2.90(dd,J=4.2,0.9,Hz,1H),2.77(dd,J=5.2,0.9Hz,1H),2.42(s,3H)。
实施例95
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003834
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸
Figure BDA0000464829080003835
(2E)-3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003836
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙-2-烯酸乙酯
将4-(4-氯-6-乙基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(300mg,0.78mmmol)、丙-2-烯酸乙酯(170mg,1.70mmol)、三乙胺(1mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、二(三-叔-丁基膦)钯(0)(15mg,0.02mmol)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于100℃加热搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(5mL)中，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速硅胶色谱纯化(采用20-40%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得280mg产物，为白色固体(收率为80%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]451.
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003843
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸乙酯
在氮气环境中，向含有(2E)-3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003845
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙-2-烯酸乙酯(300mg,0.67mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液的25mL干燥圆底烧瓶中加入2-硝基苯基磺酰肼(2.91g,13.4mmol)，随后加入三乙胺(5mL)的二氯甲烷(10mL)溶液。将该悬浮液于室温下、氮气环境中轻轻搅拌6小时，然后真空浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用20-40%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得151mg目标产物(收率为50%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]453。
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003846
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸
向3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸乙酯(100mg,0.22mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化锂水溶液(20.6mg在2mL水中)，将获得的混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物采用盐酸水溶液(5N)酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用1-10%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱)，获得50mg产物，为白色固体。MS(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.08(brs,2H),7.94(d,J=7.58Hz,1H),7.80(brs,1H),7.72(t,J=7.07Hz,1H),7.57(d,J=7.33Hz,2H),7.37(brs,1H),5.38(m,2H),4.56(brs,2H),3.94-3.69(m,2H),3.26(brs,2H),2.81-2.64(m,4H),1.22(t,J=7.58Hz,3H)。
实施例96
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003853
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙-1-胺
Figure BDA0000464829080003854
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003855
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-丙腈
Figure BDA0000464829080003856
根据流程46实施例95中3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003857
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸乙酯的类似方法，采用4-(4-氯-6-乙基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003858
1,1-二氧化物和丙烯腈，制备目标化合物。
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003861
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙酰胺
Figure BDA0000464829080003862
将3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003863
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-丙腈(150mg,0.38mmol)和粉末氢氧化钾(172mg,3.07mmol)的叔-丁醇(8mL)溶液于回流下加热搅拌1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(15mL)，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用5%的甲醇二氯甲烷溶液洗脱)，获得125mg产物，为白色固体。
3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003864
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙-1-胺
在冰浴中，向3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003866
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-丙酰胺(30mg,0.073mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中加入硼烷的四氢呋喃溶液(1mL,2M)。将混合物于65℃搅拌3小时，然后自然冷却至室温。反应物采用甲醇骤冷，将混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得6.3mg目标产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]396,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.64-7.56(m,3H),7.45(dd,J=6.8,7.6Hz,1H),7.37(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.06(s,1H),5.22(s,2H),4.57(brs,2H),3.61(t,J=4.8Hz,2H),3.07(t,J=8.0Hz,2H),2.94(t,J=7.6Hz,2H),2.45(s,3H),2.04-1.96(m,2H)。
实施例97
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003871
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}乙胺
Figure BDA0000464829080003872
N-(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003873
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}乙基)乙酰胺
Figure BDA0000464829080003874
将N-(2-羟基乙基)-乙酰胺(247mg,2.4mmol)、4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003875
1,1-二氧化物(1000mg,2.4mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物的类似方法制备)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(190.4mg,0.24mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(129.3mg,0.24mmol)和叔丁醇钠(460.8mg,4.8mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于130℃加热搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC纯化，获得20mg目标产物(收率为1.9%)。
2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}乙胺
Figure BDA0000464829080003878
将N-(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003879
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}乙基)乙酰胺(15mg,0.03mmol)和盐酸水溶液(10mL,37%W/W)的混合物在搅拌下于80℃加热3小时。反应混合物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得9.3mg目标产物(收率为68.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]398,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11(s,1H),8.10-8.06(d,J=7.6Hz,1H),7.93-7.88(d,J=7.2Hz,1H),7.82-7.76(d,J=8Hz,1H),7.73-7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.65-7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.60-7.53(t,J=7.2Hz,1H),6.68(s,1H),5.41(s,2H),4.70-4.65(m,2H),4.65-4.45(m,2H),3.80-3.72(t,J=2.8Hz,2H),3.62-3.58(t,J=4.4Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例98-1
4-[6-甲基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003881
1,1-二氧化物
3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003883
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯
将3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(134.7mg,0.72mmol)、4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003885
1,1-二氧化物(300mg,0.72mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003886
1,1-二氧化物的类似方法制备)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(57.12mg,0.07mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(38.78mg,0.07mmol)和叔丁醇钠(138.24mg,1.44mmol)的1,4-二氧六环(5mL)混合物在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于130℃加热搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC纯化，获得20mg目标产物(收率为5.3%)。
4-[6-甲基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003891
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003892
将3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯(50mg,0.096mmol)和盐酸盐的乙酸乙酯溶液(30mL,4M)混合物于室温下搅拌8小时。将获得的混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC和SPE纯化，获得18.4mg目标产物(收率为45.3%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11-8.08(d,J=6.4Hz,1H),7.95-7.88(m,2H),7.78-7.70(m,2H),7.68-7.56(m,2H),6.62(s,1H),5.75-5.70(m,1H),5.40(s,2H),4.70-4.50(m,2H),3.80-3.70(m,4H),3.65-3.48(m,2H),2.60-2.50(m,1H),2.46(s,3H),2.46-2.35(m,1H)。
实施例98-2
8-[6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)-喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003894
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003895
根据流程47中实施例98-1的类似方法，通过采用4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003896
1,1-二氧化物(根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003897
1,1-二氧化物的类似方法制备)和4-羟基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]438,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.10-8.05(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),7.90-7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.80-7.75(d,J=8.8Hz,1H),7.75-7.68(t,J=7.6Hz,1H),7.68-7.62(d,J=9.2Hz,1H),7.60-7.55(t,J=7.6Hz,1H),6.64(s,1H),5.38(s,2H),5.32-5.26(m,1H),4.65-4.40(m,2H),3.82-3.72(t,J=2.8Hz,2H),3.52-3.40(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.47(s,3H),3.36-3.28(m,2H),3.20-3.10(m,2H)。
实施例99
4-(4,6-二甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003901
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003902
(2-氯-6-甲基喹啉-4-基)丙二酸二乙基酯
Figure BDA0000464829080003903
向2,4-二氯-6-甲基喹啉(2.11g,10mmol)和1,3-丙二酸二乙基酯(2.64g,20mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)的溶液中加入无水碳酸钾(2.8g,20mmol)。将混合物于70℃搅拌3小时，然后倒入冰/水(100mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)。合并的有机层用盐水洗涤(150mL×2)，经硫酸钠干燥。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用20-30%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得1.34g的目标产物(收率为40%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]336.
(2-氯-6-甲基喹啉-4-基)乙酸
Figure BDA0000464829080003904
向(2-氯-6-甲基喹啉-4-基)丙二酸二乙基酯(100mg,0.30mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(2N,2mL)，将获得的混合物于室温下搅拌过夜。将反应物采用盐酸水溶液(5N)酸化至pH4，用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得目标产物，为白色固体。MS(ESI+)[(M+H)+]236。
4-(4,6-二甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003905
Figure BDA0000464829080003906
将(2-氯-6-甲基喹啉-4-基)乙酸(118mg,0.5mmol)和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003911
(247mg,1.5mmol)的正-丁醇(0.2mL)溶液在密封的0.5mL微波处理瓶中于160℃加热搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物用二氯甲烷稀释(50mL)，采用饱和的碳酸钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用20-30%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得100mg目标产物(收率为62%)。MS(ESI+)[(M+H)+]321。
4-(4,6-二甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003912
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003913
向4-(4,6-二甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003914
(100mg,0.31mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(167mg,纯度70%,0.78mmol)，于室温下4小时。获得的混合物采用饱和的碳酸钠水溶液(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得目标产物。MS(ESI+)[(M+H)+]353,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.99(d,J=7.58Hz,1H),7.88(d,J=7.33Hz,1H),7.65(t,J=7.20Hz,1H),7.60-7.42(m,3H),7.35(d,J=8.34Hz,1H),7.18(s,1H),5.12(brs,2H),4.43(brs,2H),3.65(brs,2H),2.53(s,3H),2.39(s,3H)。
实施例100
[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003915
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000464829080003916
4-{[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](羟基)甲基}哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003918
向冷却至-78℃的4-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003921
(385mg,1.0mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003922
1,1-二氧化物的类似方法制备)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入丁基锂(0.8mL,1.3mmol)，将混合物搅拌5分钟，随后缓慢加入4-甲酰基哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(153mg,1.3mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。于-78℃再加热2小时，反应混合物采用饱和的氯化铵水溶液(10mL)稀释，用二氯甲烷萃取(20mL×2)。合并有机层，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用20-40%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得360mg目标产物(收率为70%)。MS(ESI+)[(M+H)+]520。
4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003923
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](羟基)甲基}哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003924
向4-{[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003925
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](羟基)甲基}哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(519mg,1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(537mg,纯度70%,2.2mmol)。于室温下搅拌4小时，向上述混合物中加入饱和的硫代硫酸钠水溶液(3mL)。分离的有机层采用饱和的碳酸钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用20-50%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得300mg目标产物。MS(ESI+)[(M+H)+]552。
4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003926
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]羰基}哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080003927
向4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003928
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](羟基)甲基}哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(200mg,0.36mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入Dess-Martin试剂(226mg,0.54mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌直到LC/MS监测到反应完成，然后真空浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用20-30%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得150mg目标产物。MS(ESI+)[(M+H)+]550。
[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003931
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](哌啶-4-基)甲酮
Figure BDA0000464829080003932
向4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003933
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]羰基}哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(100mg,0.18mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将获得的混合物于室温下搅拌直到LC/MS监测到反应完成，然后真空浓缩。残留物经快速硅胶柱色谱纯化(采用1-10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得60mg目标产物。MS(ESI+)[(M+H)+]450,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01(dd,J=7.83,1.26Hz,1H),7.90(d,J=7.07Hz,1H),7.68-7.56(m,2H),7.51-7.38(m,3H),7.34(s,1H),5.26(brs,2H),4.5(brs,2H),3.70-3.58(m,2H),3.37(s,2H),3.35-3.32(m,1H),3.14-3.03(m,2H),2.71(td,J=12.25,2.78Hz,2H),2.40(s,3H),1.79(m,2H),1.69-1.51(m,2H)。
实施例101
4-[6-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003934
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003935
向8-(4-溴-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003936
1,1-二氧化物(115mg,0.28mmol,根据实施例17-1中4-(4-氯-6-(三氟甲氧基)喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003937
1,1-二氧化物的类似方法制备)的二甲氧基乙烷(8mL)溶液中加入(三苯膦)钯(20mg)。将混合物搅拌10分钟后，加入1H-吡唑-3-硼酸(107mg,0.84mmol)，随后加入碳酸钠水溶液(1M,0.5mL)。将获得的混合物密封，在密封的10mL微波处理瓶中在微波照射下于80℃加热搅拌1小时。然后将反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得36.5mg目标产物(收率为10.8%)。MS(ESI+)[(M+H)+]405,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.41(s,1H),8.09-8.02(m,2H),7.95(s,2H),7.69-7.53(m,4H),6.99(s,1H),5.48(s,2H),4.67(s,2H),3.81(s,2H),3.34(s,1H),2.44(s,3H)。
实施例102
4-[6-甲基-4-(苯基磺酰基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003941
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003942
4-[6-甲基-4-(苯基硫烷基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003943
1,1-二氧化物
Figure BDA0000464829080003944
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003945
1,1-二氧化物(1.8g,5.0mmol,根据实施例17-1中的类似方法制备)、苯硫醇(0.66g,6.0mmol)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.74g,6mmol)的无水乙醇(40mL)混合物于室温下搅拌3天。将反应混合物过滤并真空浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(采用10-20%的乙酸乙酯的己烷溶液梯度洗脱)，获得1.0g的目标产物(收率为45%)。
4-[6-甲基-4-(苯基磺酰基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003946
1,1-二氧化物
将4-[6-甲基-4-(苯基硫烷基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003952
1,1-二氧化物(223mg,0.5mmol)和3-氯过苯甲酸(340mg,2mmol)的无水二氯甲烷(30mL)混合物溶液于0℃搅拌2小时。反应物采用饱和的的硫代硫酸钠水溶液(15mL)骤冷后，将获得的混合物于室温下再搅拌15分钟。分离的有机层采用饱和的碳酸氢钠水溶液(15mL)和饱和的硫代硫酸钠水溶液(15mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得168mg目标产物(收率为70%)。MS(ESI+)[(M+H)+]479,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.11-8.08(dd,J=1.2,8Hz,1H),8.05(s,1H),7.91-7.89(t,J=3.6Hz,3H),7.75-7.38(d,J=6.8Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.53-7.45(m,3H),7.41-7.39(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),5.25(s,2H),5.15-4.20(brs,2H),3.58(s,2H),2.42(s,3H)。
实施例103
N-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003953
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-磺酰胺
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003955
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-硫醇
Figure BDA0000464829080003956
在氩气保护下，向4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物(1.5g,4mmol,根据实施例17-1中的类似方法制备)的无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶液中加入甲烷硫醇钠(1.4g,20mmol)。将反应物于130℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至50℃并真空浓缩。残留物溶于冷却的水(150mL)中，在氩气环境中采用20%的盐酸小心地酸化至pH4～5。获得的溶液采用冷却的二氯甲烷萃取(150mL×3)。合并的有机层用冷却的盐水(100mL×2)洗涤，于室温下真空浓缩，获得粗品产物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-磺酰氯
Figure BDA0000464829080003962
于-10℃将气态氯通过充分搅拌的2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003963
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-硫醇(获自上面步骤的粗品产物)的浓盐酸(10mL)溶液中，加入的速度应当保持温度在-5℃～-10℃之间。搅拌30分钟后，停止通入氯气，将混合物倒入冰(10g)中，随后分多次每次小量加入碳酸氢钠(8g)。获得的混合物用冷却的二氯甲烷萃取(100mL×3)。合并的有机层用冷却的水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。滤液无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
N-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-磺酰胺
Figure BDA0000464829080003965
向冷却的乙烷-1,2-二胺(320mg,5.4mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中加入三乙胺(3滴)，随后于0℃加入2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-磺酰氯(获自上面步骤的滤液)。将获得的混合物于室温下搅拌16小时并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得56.38mg目标产物(三步收率为3.1%)。MS(ESI+)[(M+H)+]461,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.11(s,1H),7.99-7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.67-7.63(m,3H),7.49-7.45(m,2H),5.25(s,2H),4.76-4.03(m,2H),3.63-3.59(t,2H),3.03-3.00(m,4H),2.46(s,3H)。
实施例104
4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003971
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080003972
4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003973
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯
于0℃向搅拌的4-氯-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003975
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(1.5g,3.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯过苯甲酸(1.68g,9.7mmol)。将反应混合物于0℃搅拌20分钟，反应物采用饱和的碳酸钠水溶液(10mL)骤冷。分离的有机层采用饱和的碳酸钠水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用5%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得1.38g的目标产物，为白色固体(收率为85%)。
4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003976
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯
根据流程52中实施例6-1的类似方法，通过采用4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003978
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]497,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.57(d,1H),7.95(d,1H),7.85(m,2H),7.71(t,1H),7.61(m,1H),7.46-7.38(m,2H),6.18(s,1H),5.07(s,2H),4.32(m,6H),3.80(s,3H),3.55(m,4H),2.95(s,2H)。
实施例105
4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003981
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸
向搅拌的4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(100mg,0.2mmol)的四氢呋喃和水(4mL,V/V=3/1)溶液中加入氢氧化钠(40mg,1.0mmol)。于室温下搅拌过夜后，将获得的混合物真空浓缩除去有机溶剂。残留的水溶液采用柠檬酸水溶液(5mL,20%)酸化，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并真空浓缩，获得粘性固体，其经快速柱色谱纯化(采用5%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得20mg固体目标产物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]483,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.78(s,1H),8.01(d,1H),7.90(m,2H),7.61(t,1H),7.47(t,1H),7.32(d,1H),6.29(s,1H),5.76(s,2H),4.40(m,6H),3.78(s,2H),3.62(s,2H),3.17(m,2H)。
实施例106
[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003984
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080003985
[4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080003991
于0℃、氮气环境中，向氢化铝锂(46mg,1.21mmol)的四氢呋喃(5mL)浆液中加入4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲酯(400mg,0.96mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。温热至室温并搅拌2小时后，将反应混合物冷却至0℃，采用水(0.2mL)处理将反应物骤冷。将获得的混合物搅拌30分钟，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得321mg目标产物，为白色固体(收率为86%)。
[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003993
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080003994
根据流程52中实施例6-1的类似方法，通过采用[4-氯-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003995
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]469,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.93(d,1H),7.83(m,1H),7.75(s,1H),7.59(m,1H),7.42(m,1H),7.34(s,2H),7.25(t,1H),6.13(s,1H),5.10(t,1H),5.04(s,2H),4.47(d,2H),4.34(m,6H),3.58(d,2H),3.52(d,2H),2.96(t,2H),1.79(m,2H)。
实施例107
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-三氘化甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080003996
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080003997
4-(苄基氧基)-6-溴-2-氯喹唑啉
于0℃，向冷却的6-溴-2,4-二氯喹唑啉(1.39g,5mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加苄基醇(0.52mL,5mmol)和氢化钠(210mg,5.25mmol,60%的矿物油液)的四氢呋喃(15mL)溶液。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入冷却的水(10mL)中，然后用乙酸乙酯萃取(50mL)。有机层经硫酸镁干燥并真空浓缩，获得1.73g的目标产物，为黄色固体(收率为99%)。
4-[4-(苄基氧基)-6-溴喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004002
Figure BDA0000464829080004003
将4-(苄基氧基)-6-溴-2-氯喹唑啉(700mg,2.0mmol)和2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂(990mg,6.0mmol)的混合物于80℃加热10分钟。将获得的反应混合物冷却至室温，通过硅胶柱色谱纯化(采用二氯甲烷洗脱)，获得600mg目标产物，为白色固体(收率为62.7%)。
4-[4-(苄基氧基)-6-三氘化甲基喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004005
Figure BDA0000464829080004006
于-78℃、氮气环境中，5分钟内向冷却的4-[4-(苄基氧基)-6-溴喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004007
(239mg,0.50mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中滴加正-丁基锂(0.5mL,0.80mmol)的四氢呋喃溶液，随后5分钟内于-78℃滴加甲基-d3三氟甲磺酸酯(134mg,0.80mmol)。于-78℃搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。反应物用氘化的水(5mL)骤冷。获得的混合物用乙酸乙酯萃取(20mL)。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得目标化合物。
4-[4-(苄基氧基)-6-三氘化甲基喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004008
1-氧化物
Figure BDA0000464829080004011
向4-[4-(苄基氧基)-6-三氘化甲基喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004012
(417mg,1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(233mg,1.0mmol,75%)。搅拌1小时后，混合物采用饱和的硫代硫酸钠水溶液(3mL)、10%氢氧化钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶柱色谱纯化(采用10%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脱)，获得目标产物，为白色固体。
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-三氘化甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004013
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004014
将4-[4-(苄基氧基)-6-三氘化甲基喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004015
1-氧化物(700mg,1.62mmol)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺(752mg,6.5mmol)的混合物于170℃加热20分钟，然后将混合物冷却至室温，随后通过制备性HPLC纯化，获得60mg目标产物，为白色固体(收率为8.4%)。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]441,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.78-7.73(m,2H),7.69-7.67(m,1H),7.62-7.45(m,2H),7.44-7.40(m,1H),7.38-7.34(m,1H),5.27(d,J=16Hz,1H),4.77(brs,1H),4.68-4.64(m,2H),4.52-4.47(m,2H),4.11-4.01(m,2H),3.49-3.35(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.40-3.34(m,1H),
Figure BDA0000464829080004016
3.04(s,2H)。
实施例108-1
4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸
Figure BDA0000464829080004018
4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004019
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080004021
于78℃、氮气环境中，5分钟内向4-(4-苄基氧基-6-溴喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004022
(239mg,0.5mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入正-丁基锂(0.5mL,0.8mmol)的四氢呋喃溶液，随后于-78℃加入干冰(2.5mmol)。于-78℃搅拌1小时后，将反应混合物温热至室温并再搅拌1小时。反应物通过加入饱和的氯化铵溶液(10mL)骤冷，用乙酸乙酯(25mL)萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得酸的粗品产物。于0℃向上述粗品酸的甲醇(15mL)溶液中加入亚磺酰氯(2mL)，然后将混合物于70℃加热1小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯，溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脱)，获得需要的甲酯。
4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004023
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯和4-(苄基氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004024
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080004025
向4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004026
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯(800mg,1.75mmol)的二氯甲烷溶液中缓慢加入间-氯过氧化苯甲酸(602mg,2.625mmol,纯度75%)，然后将混合物于室温下搅拌1小时。反应混合物采用饱和的硫代硫酸钠水溶液、10%氢氧化钠水溶液和盐水洗涤。获得的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的乙酸乙酯二氯甲烷溶液洗脱)，获得350mg的4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004027
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯和400mg的4-(苄基氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004028
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯。
4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸
Figure BDA0000464829080004032
向4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004033
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸甲酯(350mg,0.74mmol)的四氢呋喃和水混合物(10mL,V/V=4:1)的溶液中加入氢氧化锂(178mg,7.4mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，然后用盐酸(2N)酸化，用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10%的乙酸乙酯二氯甲烷洗脱)，获得4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]460。
4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004035
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸
Figure BDA0000464829080004036
将4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004037
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸(170mg,0.37mmol)和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺(128mg,1.11mmol)的混合物于170℃加热30分钟。然后将反应混合物冷却至室温，通过制备性HPLC纯化，获得4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004038
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸，MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]468,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.91-8.61(m,2H),8.09-8.00(m,1H),7.77-7.74(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.51-7.42(m,2H),7.27-7.13
Figure BDA0000464829080004039
(m,1H),5.26-5.17(m.2H),4.89-4.68(m,4H),452-4.45(m,2H),4.40-4.31(m,2H),4.10-3.84(m,2H),3.20-3.01(m,2H)。
实施例108-2
4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004041
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸
根据流程54中实施例108-1的类似方法，通过采用4-(苄基氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004043
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]484,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.95(brs,1H),8.68(m,1H),8.04(d,J=9.1Hz,1H),7.77-7.73(m,2H),7.68-7.63(m,1H),7.48-7.43(m,1H),7.24-7.19(m,1H),5.11(brs,2H),4.59-4.30(brs,6H),4.20(m,1H),4.0(m,1H),3.58(brs,2H),3.12(m,2H)。
实施例109-1和实施例109-2
[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004044
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇和[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004045
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080004046
4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004047
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲醛
Figure BDA0000464829080004048
于-78℃，向冷却的4-(4-苄基氧基-6-溴喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004049
(500mg,1.048mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入无水N,N-二甲基甲酰胺(150μL,1.94mmol)。于-78℃搅拌30分钟后，将混合物温热至室温，用水稀释(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机层采用饱和的氯化铵水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得410mg粗品产物，为黄色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428。
[4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004051
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080004052
于0℃，向4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004053
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲醛(3.0g,7.0mmol)的甲醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)溶液中加入硼氢化钠(270mg,7.13mmol)。于0℃搅拌15分钟后，将获得的混合物温热至室温，用水稀释(10mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机层采用饱和的氯化铵水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得2.85g的目标产物，为黄色固体(收率为95%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]430。
[4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004054
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇和[4-(苄基氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080004056
于0℃，向[4-(苄基氧基)-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004057
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇(1.0g,2.33mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯过氧化苯甲酸(536mg,2.33mmol,纯度75%)。于0℃搅拌15分钟后，将混合物温热至室温，用水稀释，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，真空浓缩，获得0.90g的[4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇和[4-(苄基氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004059
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇的混合物，为黄色固体。
[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA00004648290800040510
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇和[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004061
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇
Figure BDA0000464829080004062
将[4-(苄基氧基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004063
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇和[4-(苄基氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004064
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇(700mg,约1.57mmol)以及氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺(700mg,6.03mmol)的混合物于160℃加热30分钟。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释(10mL)，用二氯甲烷萃取(20mL×3)。有机层用盐水洗涤(40mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004065
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]454,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.139(s,1H),7.918(s,1H),7.71(m,2H),7.48(m,3H),7.316(d,J=8Hz,1H),5.21(m,2H),4.75(m,2H),4.51(m,4H),4.369(s,3H),3.93(brs,1H),3.15(brs,2H),2.989(s,2H)；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004066
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]470,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.197(s,1H),7.789(m,3H),7.62(t,J=7.2Hz,1H),7.48(m,2H),7.316(s,1H),5.12(m,3H),4.48(m,8H),3.917(s,2H),3.569(brs,2H),2.951(brs,2H)。
实施例110-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004067
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004068
2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[c]氮杂
Figure BDA0000464829080004069
Figure BDA0000464829080004071
将2,4-二氯-6-甲基喹啉(500mg,2.358mmol)和5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004072
(432mg,2.358mmol)的正-丁醇(10mL)溶液在微波照射下于160℃加热5小时。将获得的反应混合物倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用20%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得550mg固体目标产物(收率为65%)。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004074
将2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004075
(250mg,0.697mmol)、3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺(119mg,0.697mmol,纯度60%)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁(39mg,0.0697mmol)、1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(51mg,0.0697mmol)、叔丁醇钠(134mg,1.394mmol)的1,4-二氧六环(10mL)溶液在微波照射下于120℃加热1.5小时。将获得的反应混合物倒入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱(采用0-10%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)和制备性HPLC纯化，获得14mg产物，为白色固体(收率为4.4%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.67-7.65(d,J=6.8Hz,2H),7.61-7.59(d,J=7.6Hz,1H),7.46-7.39(m,2H),7.33-7.29(m,2H),6.15(s,1H),4.91(s,2H),4.63-4.61(d,J=6.4Hz,2H),4.58-4.56(d,J=6.4Hz,2H),4.32-4.29(t,J=5.5,5.6Hz,2H),3.64(s,2H),2.55-2.45(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例110-2
N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004081
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004082
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂和2-(2-氨基乙氧基)乙-1-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]427,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.50(d,J=7.2Hz1H),7.50-7.40(d,J=9.2Hz,1H),7.40-7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),5.85(s,1H),5.05(s,1H),4.75(s,2H),4.30(s,2H),3.75-3.65(m,2H),3.55-3.45(m,2H),3.40-3.30(m,2H),2.90-2.80(t,2H),2.50-2.40(m,2H),2.35(s,3H)。
实施例110-3
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004084
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004085
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004086
和(2-氨基乙基)(甲基)胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.30(m,2H),7.30-7.10(m,5H),5.85(s,1H),5.25(s,1H),4.80(s,2H),4.30(s,2H),3.35-3.20(m,2H),2.97-2.85(m,2H),2.50-2.40(m,5H),2.35(s,3H)。
实施例110-4
1-氨基-3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004087
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇
Figure BDA0000464829080004088
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004091
和1,3-二氨基丙-2-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]413,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30-7.10(m,5H),5.85(s,1H),5.20(s,1H),4.78(s,2H),4.30(s,2H),3.85-3.75(m,1H),3.35-3.20(m,1H),3.20-3.10(m,1H),3.00-2.90(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.45-2.35(m,2H),2.32(s,3H)。
实施例110-5
3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004092
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000464829080004093
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004094
和3-氨基丙烷-1,2-二醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]414,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.60-7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.35-7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.25-7.10(m,2H)5.85(s,1H),5.20(s,1H),4.78(s,2H),4.20(s,2H),3.95-3.85(m,1H),3.70-3.50(m,2H),3.20-3.10(m,2H),2.50-2.40(m,2H),2.32(s,3H)。
实施例110-6
3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004095
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇
Figure BDA0000464829080004096
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004097
和3-氨基丙烷-1-醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]398,1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm7.60-7.40(m,3H),7.35-7.25(m,4H),5.85(s,1H),4.80(s,2H),4.30(s,2H),3.90-3.80(m,2H),3.45-3.30(m,2H),2.55-2.45(m,2H),2.38(s,3H)。
实施例110-7
2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004101
-2-基)-6-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-4-胺
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004103
和2-(哌嗪-1-基)乙-1-胺，制备目标化合物.MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]452,1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm7.52-7.44(d,J=8.8Hz,1H),7.41-7.40(m,2H),7.25-7.10(m,4H),5.80(s,1H),5.51(s,1H),4.79(s,2H),4.26(s,2H),3.21-3.17(m,2H),2.86-2.84(m,4H),2.70-2.67(m,2H),2.44-2.42(m,6H),2.35(s,3H)。
实施例110-8
N～1～-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004104
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004105
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004106
和丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397,1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm7.54-7.52(d,J=7.6Hz,1H),7.47-7.45(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.38(d,J=7.6Hz,1H),7.25-7.16(m,4H)5.85(s,1H),5.25(s,1H),4.78(s,2H),4.29-4.24(m,2H),3.22-3.17(m,2H),2.91-2.89(m,1H),2.46-2.33(m,2H),2.32(s,3H),1.20-1.18(m,3H)。
实施例110-9
顺式-N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004111
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,4-二胺
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004113
和顺式-环己烷-1,4-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.40(d,J=8.4Hz,1H),7.40-7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.30-7.15(m,5H),5.95(s,1H),4.80-4.70(d,J=4.0Hz,2H),4.60(s,2H),4.05(s,1H),3.10(s,1H),2.70-2.60(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.05(s,2H),1.80(s,2H),1.50-1.30(m,4H)。
实施例110-10
2-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004114
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004115
和吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]409,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.50-7.40(d,J=8.8Hz,1H),7.40-7.30(d,J=7.2Hz,1H),7.30-7.20(m,4H),5.85(s,1H),4.75(s,2H),4.30(s,2H),4.05(s,1H),3.65(s,1H),3.30-3.20(m,1H),3.20-2.90(m,3H),2.50-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.20-2.10(m,2H)。
实施例110-11
2,2'-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004116
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]亚氨基}二乙醇
Figure BDA0000464829080004121
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004122
和2,2'-亚氨基二乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]428,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90-7.70(m,2H),7.70-7.60(m,2H),7.50-7.30(m,3H),6.40(s,1H),5.85(s,2H),4.65(s,2H),4.15(s,2H),3.85(s,3H),3.58(s,2H),3.25(s,2H),2.60-2.50(m,3H),2.35(s,3H)。
实施例110-12
N～1～-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004123
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004124
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004125
和2-甲基丙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06(s,1H),7.79-7.69(m,3H),7.61-7.58(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.53-7.49(t,J=7.6Hz,1H),7.46-7.42(t,J=7.6Hz,1H),6.13(s,1H),5.12(s,2H),4.24-4.21(t,J=5.6Hz,2H),3.76(s,2H),2.73-2.64(m,2H),2.48(s,3H),1.42(s,6H)。
实施例110-13
5,5-二氟-2-[6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004126
Figure BDA0000464829080004131
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂和1-甲基哌嗪，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.93-7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.77-7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.71-7.69(d,J=7.6Hz,1H),7.69(s,1H),7.62-7.60(d,J=7.6Hz,1H),7.56-7.52(t,J=8Hz,1H),7.49-7.45(t,J=8Hz,1H),6.58(s,1H),5.18(s,2H),4.32-4.29(t,J=6Hz,2H),3.97-3.89(m,2H),3.77-3.68(m,2H),3.61-3.51(m,2H),3.50-3.39(m,2H),3.03(s,3H),2.79-2.67(m,2H),2.49(s,3H)。
实施例110-14
1-[2-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-乙基脲
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004134
和乙基脲，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm12.30(s,1H),9.62-9.55(m,1H),8.40-8.20(m,1H),7.82-7.70(m,2H),7.60-7.38(m,4H),7.12(s,1H),5.00-4.80(m,2H),4.50-4.10(m,2H),3.42-3.30(m,2H),2.70-2.50(m,2H),1.92(s,3H),1.31-1.20(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例110-15
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004135
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
根据流程56中实施例110-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004142
和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]439,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.08(s,1H),7.80(m,3H),7.67(d,1H),7.60(t,1H),7.54(t,1H),6.18(s,1H),5.16(s,2H),4.68-4.62(m,4H),4.32(t,2H),3.94(s,2H),3.54(s,2H),2.78(m,2H),2.54(s,3H)。
实施例111-1
5,5-二氟-2-[6-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004143
Figure BDA0000464829080004144
将2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004145
(100mg,0.279mmol)和哌嗪(300mg,3.488mmol)的混合物在微波照射下于150℃加热2小时。获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，随后通过SPE纯化。将洗脱液真空浓缩，残留物通过冷冻干燥干燥，获得38.87mg目标产物(收率为34.1%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]409,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.65-7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.45(t,2H),7.40-7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.38-7.25(m,2H),7.28-7.20(m,1H),6.35(s,1H),4.75(s,2H),4.34(s,2H),3.20-3.00(m,8H),2.60-2.45(m,2H),2.43(s,3H)。
实施例111-2
2-[4-(1,4-二氮杂环庚-1-基)-6-甲基喹啉-2-基]-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004146
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004152
和[1,4]二氮杂环庚烷，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]423,1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm7.60-7.58(d,J=6.8Hz,1H),7.55-7.53(m,2H),7.45-7.43(d,J=7.2Hz,1H),7.34-7.24(m,3H),6.41(s,1H),4.85(s,2H),4.33-4.32(d,J=5.2Hz,2H),3.43-3.40(m,4H),3.17-3.14(m,4H),2.51-2.47(m,2H),2.41(s,3H),2.20(brs,1H),2.04-2.01(m,2H)。
实施例111-3
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004153
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004154
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004155
和(2-氨基乙基)(甲基)胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.50(d,J=7.2Hz,1H),7.45-7.35(m,2H),7.30-7.10(m,5H),5.85(s,1H),5.25(s,1H),4.78(s,2H),4.30(s,2H),3.35-3.20(m,2H),2.97-2.80(m,2H),2.50-2.35(m,5H),2.40-2.30(s,3H)。
实施例111-4
1-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004156
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺
Figure BDA0000464829080004157
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂和吡咯烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]409,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.65(s,1H),7.62-7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.55-7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.45-7.40(d,J=7.2Hz,1H),7.40-7.30(t,1H),7.30-7.20(m,3H),5.85(s,1H),4.85(s,2H),4.30(s,2H),3.80-3.70(m,3H),3.60-3.50(m,2H),3.40-3.30(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.35(s,3H),2.30-2.10(m,1H)。
实施例111-5
2-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004161
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇
Figure BDA0000464829080004162
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004163
和2-氨基乙醇，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]384,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.40(m,3H),7.35-7.20(m,4H),5.87(s,1H),4.88-4.87(d,J=16.4Hz,2H),4.33(s,2H),3.90-3.87(m,2H),3.41-3.37(m,2H),2.52-2.47(m,2H),2.38(s,3H),2.00-1.97(m,2H)。
实施例111-6
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004164
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004165
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004166
和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]383,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(s,1H),7.72-7.70(d,J=6.8Hz,1H),7.70-7.67(d,J=6.8Hz,2H),7.65-7.42(m,3H),6.00(s,1H),5.02(s,2H),4.23-4.20(t,2H),3.88-3.78(t,2H),3.58-3.55(t,2H),2.71-2.61(m,2H),2.46(s,3H)。
实施例111-7
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004171
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080004172
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004173
和环己烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]437,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.01-7.97(d,J=15.2Hz,1H),7.69-7.65(m,3H),7.55-7.41(m,3H),5.92-5.91(d,J=2.4Hz,2H),5.02-4.92(m,2H),4.31-4.10(m,2H),3.83-3.60(m,1H),3.41-3.32(m,1H),2.69-2.63(m,2H),2.45-2.43(m,3H),2.38-2.32(m,1H),2.19-2.11(m,1H),2.10-1.98(m,2H),1.70-1.65(m,2H),1.44-1.29(m,2H)。
实施例111-8
N'-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004174
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004175
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004176
和N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.61(s,2H),7.59(s,1H),7.46-7.44(d,J=8.4Hz,1H),7.37-7.42(m,1H),7.31-7.29(m,2H),5.93(s,1H),4.88(s,2H),4.25(m,2H),3.45-3.41(t,J=6.4Hz,2H),2.69-2.65(t,J=6.4Hz,2H),2.53-2.44(m,2H),2.39(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例111-9
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004181
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080004182
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004183
和丙烷-1,3-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.52(m,3H),7.40-7.32(t,J=2.4Hz,2H),7.30-7.20(m,2H),5.92(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.38-3.30(t,J=6.8Hz,2H),2.81-2.74(t,J=7.2Hz,2H),2.51-2.40(m,2H),2.37(s,3H),1.90-1.80(m,2H),1.32-1.25(m,2H)。
实施例111-10
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004184
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁烷-1,4-二胺
Figure BDA0000464829080004185
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004186
和丁烷-1,4-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.52(m,3H),7.40-7.35(t,J=2.4Hz,2H),7.32-7.20(m,2H),5.90(s,1H),4.30-4.20(m,2H),3.35-3.25(m,2H),2.78-2.68(t,J=7.2Hz,2H),2.51-2.40(m,2H),2.37(s,3H),1.78-1.68(m,2H),1.68-1.58(m,2H),1.32-1.25(m,2H)。
实施例111-11
反式-4-氨基-1-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004187
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇
根据流程56中实施例111-1的类似方法，通过采用2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004192
和[(3S,4S)-4-羟基吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔-丁基酯，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]425,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.75(s,1H),7.65-7.55(m,2H),7.50-7.40(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.35(t,1H),7.35-7.25(m,2H),5.60(s,1H),4.80(s,2H),4.60-4.50(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.15-4.00(m,3H),3.90-3.80(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.65-3.55(m,1H),3.30(s,2H),2.60-2.40(m,2H),2.30(s,3H)。
实施例112-1
N-{[3-(氨基甲基)-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004193
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004194
将2-(4-氯-6-甲基-喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004195
(218mg,0.609mmol)、(1,1-二氧化硫杂环丁-3,3-二基)二甲胺(110mg,0.670mmol)、(三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(56mg,0.061mmol)、2,2’-二(二苯基膦基)-1,1′-联萘(38mg,0.061mmol)和叔丁醇钠(117mg,1.218mmol)的甲苯(5mL)混合物溶液于110℃加热过夜。将获得的反应混合物倒入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱和制备性HPLC纯化，获得50mg产物，为白色固体(收率为17%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]487,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.970(s,1H),7.751-7.703(m,3H),7.618-7.593(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.533-7.497(m,2H),6.377(s,1H),5.107(s,1H),4.315-4.106(m,6H),3.993(s,1H),3.569(s,1H),2.708-2.645(m,2H),2.479(s,3H)。
实施例112-2
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-[(5E)-5-(甲氧基亚氨基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004201
-2-基]-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004202
(5E)-2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-N-甲氧基-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004203
-5-亚胺
Figure BDA0000464829080004204
根据流程56实施例110-1中2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004205
的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹啉和N-甲氧基-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004206
-5-亚胺，制备目标化合物。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-[(5E)-5-(甲氧基亚氨基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004207
-2-基]-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004208
根据流程56中实施例112-1的类似方法，通过采用(5E)-2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-N-甲氧基-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004209
-5-亚胺和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]432,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.965(s,1H),7.706-7.684(d,J=8.8Hz,1H),7.609-7.586(m,3H),7.453-7.376(m,2H),6.100(s,1H),5.035(s,2H),4.695-4.623(m,4H),4.014-3.987(m,4H),3.928(s,3H),3.258-3.242(m,2H),2.471(s,3H)。
实施例113
N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004211
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004212
N-{2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004213
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004214
将2-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂(160mg,0.447mmol)和2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙-1-胺(1.5mL)的混合物于150℃加热8小时。将获得的反应混合物真空浓缩。残留物溶于二氯甲烷(20mL)，采用饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10-20%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得180mg目标产物，为油状物(收率为91.1%)，MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]443。
N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004216
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004217
向N-{2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004218
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺(120mg,0.271mmol)的乙酸(2mL)溶液中加入高锰酸钾(60mg,0.38mmol)。于室温下搅拌30分钟后，将获得的混合物真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得5mg固体目标产物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]475,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.81(s,1H),7.77-7.68(m,2H),7.676(s,1H),7.56(dd,J=7.2,1.2Hz,2H),7.47(t,J=7.6Hz,1H),6.08(s,1H),5.07(brs,2H),4.60(brs,2H),4.27(t,J=5.6Hz,2H),4.01(t,J=6.4Hz,2H),3.62(t,J=6.8Hz,2H),3.53(m,2H),3.42(m,2H),2.48(s,3H)。
实施例114-1
2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂-5-酮
Figure BDA0000464829080004222
2-(4-羟基-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004223
-5-酮
Figure BDA0000464829080004224
向搅拌的2-氯-4(3H)-喹唑啉酮(580mg,3.0mmol)和1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004225
-5-酮(591mg,3.0mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入三乙胺(626μL,4.5mmol)。回流过夜后，将获得的反应混合物冷却，通过过滤收集形成的固体，采用乙醇(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤，真空干燥，获得775mg目标产物，为白色固体(收率为81%)。
2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004226
-5-酮
Figure BDA0000464829080004227
根据流程23中实施例62-1的类似方法，通过采用2-(4-羟基-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004228
-5-酮和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]404,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.94(s,1H),7.90(d,1H),7.75(d,1H),7.65-7.55(m,3H),7.45(t,1H),5.40(s,2H),4.77-7.72(m,4H),4.40(s,2H),4.05(brs,2H),3.35(t,2H),2.43(s,3H)。
实施例114-2
N-{[3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004231
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004232
根据流程23中实施例114-1的类似方法，通过采用2-氯-4(3H)-喹唑啉酮、5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004233
和硫杂丁环-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]456,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.701-7.683(d,J=7.2Hz,1H),7.605(s,1H),7.574-7.554(d,J=8.0Hz,1H),7.392-7.336(m,2H),7.298-7.251(t,J=8.4,10.4Hz,2H),4.990(s,2H),4.309-4.283(t,J=4.8,5.6Hz,2H),4.035(s,2H),3.119-3.095(d,J=9.6Hz,2H),3.016-2.992(d,J=9.6Hz,2H),2.849(s,2H),2.478-2.413(m,2H),2.356(s,3H)。
实施例114-3
N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004234
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004235
根据流程23中实施例114-1的类似方法，通过采用2-氯-4(3H)-喹唑啉酮、5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004236
和氧杂环丁烷-3,3-二基二甲胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]440,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00(s,1H),7.67(m,3H),7.56(d,1H),7.45(m,2H),5.14(s,2H),4.64(d,2H),4.58(d,2H),4.21(s,4H),3.41(s,2H),2.63(brs,2H),2.44(s,3H)。
实施例114-4
2-(氨基甲基)-2-({[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004241
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}甲基)丙烷-1,3-二醇
Figure BDA0000464829080004242
在酸性条件下，通过制备性HPLC对实施例114-3进行纯化，获得目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]458,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96(s,1H),7.63-7.75(m,4H),7.50(t,1H),7.43(t,1H),5.17(s,2H),4.27(s,2H),3.94(s,2H),3.76(m,4H),3.25(s,2H),2.68(s,2H),2.45(s,3H)。
实施例115
2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004243
-5-醇
2-(5-羟基-5-甲基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004245
-2-基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮
于0℃，向2-(4-羟基-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004247
-5-酮(500mg,1.57mmol)的四氢呋喃(15mL)悬浮液中加入甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3M,0.57mL,1.72mmol)。反应混合物于50℃加热4小时，然后倒入饱和的氯化铵水溶液(10mL)中，搅拌10分钟。获得的混合物用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用50%的乙酸乙酯的己烷溶液洗脱)，获得350mg目标产物，为白色固体(收率为66.5%)。
2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-5-醇
Figure BDA0000464829080004252
根据流程57中实施例114-1的类似方法，通过采用2-(5-羟基-5-甲基-1,3,4,5-四氢-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004253
-2-基)-6-甲基-3H-喹唑啉-4-酮和3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]420,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.95(s,1H),7.66(d,2H),7.57(d,1H),7.51(d,1H),7.30(m,2H),5.31(d,2H),4.80(m,4H),4.73(d,2H),4.39(brs,2H),3.97(brs,2H),2.45(s,3H),1.64(s,3H)。
实施例116-1
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004254
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
2-氯-N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-乙基喹唑啉-4-胺
将2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(1.0g,4.69mmol)的甲醇(10mL)溶液加入3-(氨基甲基)-N,N-二苄基氧杂环丁烷-3-胺(1.4g,5.16mmol,纯度60%)和三乙胺(0.1g,1mmol)。于室温下搅拌过夜后，将混合物真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用20%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得1.6g的产物，为白色固体(收率为76%)。
N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004261
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004262
向2-氯-N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基喹唑啉-4-胺(200mg,0.436mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004263
(80mg,0.436mmol)和三乙胺(89mg,0.872mmol)。将混合物在微波照射下于120℃加热30分钟。将反应物倒入水(10mL)中，用二氯甲烷萃取(15mL×3)。合并的有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用20%的乙酸乙酯的石油醚溶液洗脱)，获得190mg产物，为棕色固体(收率为72%)。
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004264
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004265
将N-{[3-(二苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004266
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺(190mg,0.314mmol)和三氟乙酸(1滴)的甲醇溶液在碳负载的氢氧化钯(50mg)存在下、于室温下、氢气环境中搅拌过夜。过滤获得的混合物，真空浓缩。残留物通过制备性HPLC纯化，获得32mg产物，为白色固体(收率为24%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426，1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.696(s,1H),7.654-7.636(d,J=7.2Hz,1H),7.607-7.588(d,J=7.6Hz,1H),7.404-7.367(m,2H),7.341-7.283(m,2H),5.011(s,2H),4.683-4.626(m,2H),4.556-4.540(d,J=6.4Hz,2H),4.335-4.307(t,J=5.6Hz,2H),4.084(s,2H),5.528-2.432(m,2H),2.398(s,3H)。
实施例116-2
N-[(3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004271
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004272
根据流程57中实施例116-1的类似方法，通过采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、3-(氨基甲基)-N,N-二苄基(1,1-二氧化)硫杂环丁-3-胺和5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004273
制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]474,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.73(s,1H),7.65(d,1H),7.60(d,1H),7.29-7.45(m,4H),5.02(s,2H),4.04-4.62(m,2H),4.34(t,2H),4.12(t,2H),4.01-4.04(m,2H),2.47(m,2H),2.41(s,3H)。
实施例117
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004274
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
N-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080004276
向2,2-二氟丙烷-1,3-二胺(1.1g,10mmol)和三乙胺(1.4mL,10mol)的二氯甲烷(15mL)溶液中滴加2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(500mg,2.36mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。于室温下搅拌过夜后，将获得的混合物倒入水(50mL)中，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(50mL)，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化(采用10-25%的甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)，获得41.8mg目标产物，为白色固体(收率为62%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]287。
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004281
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺
Figure BDA0000464829080004282
将N-(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺(97mg,0.34mmol)和5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004283
(310mg,1.70mmol)的正-丁醇(1mL)溶液于160℃加热30分钟。获得的反应混合物通过制备性HPLC纯化，获得24.3mg需要的化合物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]434,1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.96(s,1H),7.68(d,J=7.2Hz,2H),7.58(m,2H),7.46(m,2H),5.12(s,2H),4.36(t,J=13.6Hz,2H),4.23(s,2H),3.58(t,J=16Hz,2H),2.67(brs,2H),2.44(s,3H)。
实施例118-1
N-[2-(7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004284
-2-基)-6-氯喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004285
7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004286
-3-酮
Figure BDA0000464829080004287
向冷却的6-溴-3,4-二氢-1H-萘-2-酮(100g,0.44mol)的甲苯溶液中加入叠氮化钠(150g,2.2mol)，随后滴加三氟甲磺酸(200mL)。当加入完成后，移除冰浴，将混合物于室温下搅拌过夜。将反应物倒入冰水中，采用碳酸钾缓慢碱化至pH>10，然后用二氯甲烷萃取(1000mL×3)。合并有机层，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得残留物，将其通过硅胶柱色谱分离，获得35g的粗品产物。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]240。
7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004291
Figure BDA0000464829080004292
在氮气环境中，向7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004293
-3-酮(35g,146mmol)的1,2-二甲氧基乙烷(400mL)溶液中加入硼烷二甲基硫化物复合物(1.0M的四氢呋喃溶液,40mL)，将获得的混合物于回流下搅拌过夜。反应物用甲醇骤冷，采用2M盐酸酸化，然后再搅拌2小时。将获得的混合物真空浓缩，残留物通过制备性HPLC纯化，获得4.6g产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]226。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.21(d,J=5Hz,1H),7.15-7.13(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.89(d,J=8Hz,1H),3.79(s,2H),3.11-3.08(m,2H),2.82-2.79(m,2H),2.38(brs,1H),1.63-1.61(m,2H)。
7-溴-2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004294
Figure BDA0000464829080004295
将2,4,6-三氯代喹啉(300mg,1.29mmol)、7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004296
(291mg,1.29mmol)和正-丁醇(3mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于160℃加热搅拌1小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释(10mL)，然后用水洗涤(10mL)。有机层经硫酸钠干燥并蒸发，获得残留物，将其经柱硅胶色谱纯化获得222mg产物，为白色固体(收率为41%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]421。
N-[2-(7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004297
-2-基)-6-氯喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
将7-溴-2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004302
(200mg,0.47mmol)和乙烷-1,2-二胺(0.5mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于160℃加热搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化，获得38mg产物(收率为18%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]445,1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.41(m,1H),7.35(m,1H),7.31(m,2H),5.99(s,1H),4.80(s,2H),4.13(m,2H),3.40(m,2H),3.00(m,4H),1.90(m,2H)。
实施例118-2
2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004303
-8-醇
Figure BDA0000464829080004304
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004305
-8-醇(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004306
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]349.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.43(m,1H),7.13(m,1H),6.96(m,2H),6.56(m,1H),6.00(s,1H),4.72(s,2H),4.13(m,2H),3.43(t,J=6.4Hz,2H),2.96(m,4H),1.87(m,2H)。
实施例118-3
N-[6-甲基-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004307
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2二胺
Figure BDA0000464829080004308
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂(市售)和2,4-二氯-6-甲基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004312
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]347.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.68(s,1H),7.55(d,J=6.8Hz,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=6.8Hz,1H),7.13-7.05(m,3H),6.67(brs,1H),6.00(s,1H),4.79(s,2H),4.11(brs,2H),3.52(s,2H),3.05-2.99(m,4H),2.35(s,3H),1.77(s,2H)。
实施例118-4
N-[2-(8-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004313
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004314
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004315
(市售)和2,4-二氯-6-甲基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004316
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]365.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.68(s,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.28(m,2H),7.12(m,1H),6.83(m,1H),5.93(s,1H),4.80(s,2H),4.09(s,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),3.00(m,4H),2.40(s,3H),1.90(m,2H)。
实施例118-5
N-[6-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004317
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004318
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004319
(市售)代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]367.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.87(d,J=2.4Hz,1H),7.47-7.42(m,2H),7.34(dd,J=9.0,2.2Hz,1H),7.15-7.09(m,3H),5.99(s,1H),4.76(s,2H),4.11(brs,2H),3.38-3.32(m,2H),3.00-2.93(m,4H),1.87(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例118-6
N-[6-氯-2-(9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004321
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004322
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用9-氟-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004323
(市售)代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004324
制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]385.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(d,J=2.0Hz,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.36(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.13(m,1H),7.00(m,2H),6.11(s,1H),4.91(s,2H),4.21(s,2H),3.45(t,J=6.0Hz,2H),3.10(m,2H),3.00(t,J=6.0Hz,2H),1.89(m,2H)。
实施例118-7
N-[2-(8-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004325
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004326
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用8-氟-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004327
(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004328
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]351.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.52(t,J=6.8,1.2Hz,1H),7.19(m,2H),7.02(m,2H),6.07(s,1H),4.21(s,2H),3.52(t,J=6.0Hz,2H),4.91(s,2H),3.12(m,2H),3.06(m,2H),1.94(m,2H)。
实施例118-8
1-氨基-3-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004331
-2-基)喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇三氟乙酸盐(盐)
Figure BDA0000464829080004332
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂(市售)、2,4-二氯喹啉(市售)和1,3-二氨基-丙-2-醇(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004334
2,4,6-三氯代喹啉和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]363.1H NMR(400MHz,CD3OD CD3OD)δppm8.05-8.03(d,J=7.6Hz,1H),7.78-7.76(d,J=7.6Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.23-7.19(m,3H),6.12(s,1H),4.97(s,2H),4.16-4.11(m,3H),3.56-3.55(d,J=6Hz,2H),3.20-3.16(dd,J=2.8,12.8Hz,1H),3.11-3.08(m,2H),2.99-2.94(m,1H),1.99-1.98(m,2H)。
实施例118-9
N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004335
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004336
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004338
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]333.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.91-7.89(m,1H),7.62-7.60(m,1H),7.52-7.45(m,2H),7.21-7.12(m,3H),5.96(s,1H),4.10(s,2H),3.51-3.47(t,J=6.0Hz,1H),3.04-2.98(m,5H),2.84(s,2H),1.94-1.91(m,2H)。
实施例118-10
N-[6-溴-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004341
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004342
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004343
(市售)和6-溴-2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004344
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.52-7.42(m,3H),7.16-7.12(m,3H),6.03(s,1H),4.83(s,2H),4.15(brs,2H),3.48(t,J=6.0Hz,2H),3.07-3.03(m,4H),1.94(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例118-11
N-[6-甲氧基-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004345
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004347
(市售)和2,4-二氯-6-甲氧基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004348
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]363.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60(d,J=9.2Hz,1H),7.50(d,J=6.4Hz,1H),7.42(d,J=2.4Hz,1H),7.25-7.18(m,4H),6.01(s,1H),4.93(s,2H),4.13(brs,2H),3.89(s,3H),3.53(t,J=6.4Hz,2H),3.10-3.01(m,4H),1.96(s,2H)。
实施例118-12
N-[2-(6-氯-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004349
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用5-氯-3,4-二氢-1H-萘-2-酮(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替6-溴-3,4-二氢-1H-萘-2-酮和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]367.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.43(m,2H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),7.12(m,2H),5.96(s,1H),4.87(s,2H),4.10(s,2H),3.41(m,2H),3.25(m,2H),2.95(m,2H),1.94(m,2H)。
实施例118-13
N-[2-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004352
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004353
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用6-氟-3,4-二氢-1H-萘-2-酮(市售)和2,4-二氯-6-甲基喹啉(市售)分别代替6-溴-3,4-二氢-1H-萘-2-酮和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]365.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(s,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.45(m,1H),7.17(m,1H),6.94(m,1H),6.84(m,1H),6.03(d,J=4.0Hz,1H),4.87(s,2H),3.95(m,4H),3.56(t,J=6.4Hz,2H),3.10(m,4H),2.48(s,3H)。
实施例118-14
N-甲基-N'-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004361
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004362
(市售)、2,4-二氯喹啉(市售)和N-甲基-乙烷-1,2-二胺(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004363
2,4,6-三氯代喹啉和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]347.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.42(brs,2H),7.88(s,1H),7.55(d,J=6.4Hz,1H),7.47(s,2H),7.16-7.11(m,4H),6.01(s,1H),4.87(s,2H),4.14(s,2H),3.63(s,2H),3.20(t,J=5.6Hz,2H),3.02(s,2H),2.67(s,3H),1.80(s,2H)。
实施例118-15
N-[2-(7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004364
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004365
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用7-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004366
(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004367
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]363.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.00(d,J=6.0Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.63(t,J=6.0Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.34(m,1H),6.80(m,1H),6.76(m,1H),6.00(s,1H),4.87(s,2H),4.13(m,2H),3.76(s,3H),3.59(m,2H),3.09(m,4H),1.97(m,2H)。
实施例118-16
N-[2-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004368
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用6-氟-3,4-二氢-1H-萘-2-酮(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替6-溴-3,4-二氢-1H-萘-2-酮和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]351.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.92(d,J=8.4Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.49(m,2H),7.24(m,1H),6.96-6.91(m,2H),5.97(s,1H),4.86(s,2H),4.12(s,2H),3.55(t,J=6.0Hz,2H),3.08(m,4H),1.95(m,2H)。
实施例118-17
N-[2-(8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004373
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用8-甲氧基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004374
(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004375
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]363.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.75(t,J=7.2Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.19(m,1H),7.13(m,1H),6.81(m,1H),6.05(s,1H),4.96(s,2H),4.15(m,2H),3.82(m,5H),3.29(m,2H),3.07(m,2H),1.99(m,2H)。
实施例118-18
N-[6-(二氟甲氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004376
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004377
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004381
(市售)和2,4-二氯-6-二氟甲氧基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004382
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]399.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.27(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.18-7.12(m,3H),6.79(t,J=74.4Hz,1H,HCF2O-),6.03(s,1H),4.82(s,2H),4.15(brs,2H),3.46(t,J=6.2Hz,2H),3.06-3.00(m,4H),1.91(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例118-19
N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004383
-2-基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004384
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004385
(市售)和2,4-二氯-6-三氟甲基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004386
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]401.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.36(s,1H),7.57-7.45(m,3H),7.12(brs,3H),6.99(s,1H),6.03(s,1H),4.81(s,2H),4.15(brs,2H),3.29(brs,2H),3.01(s,2H),2.82(s,2H),1.77(s,2H)。
实施例118-20
N-[8-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004387
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004388
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004389
(市售)和2,4,8-三氯代喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800043810
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]367.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.60(d,J=6.8Hz,1H),7.55(d,J=7.6Hz,1H),7.13-7.09(m,3H),6.98(t,J=8.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.89(s,2H),4.20(brs,2H),3.46(t,J=6.0Hz,2H),3.07-3.02(m,4H),1.92(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例118-21
N-[6-氟-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004391
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004392
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004393
(市售)和2,4-二氯-6-氟喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004394
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]351.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.60-7.52(m,2H),7.47(d,J=6.8Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.17-7.12(m,3H),6.04(s,1H),4.82(s,2H),4.15(brs,2H),3.45(t,J=6.4Hz,2H),3.06-2.99(m,4H),1.91(t,J=5.4Hz,2H)。
实施例118-22
N,N-二甲基-N'-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004395
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004397
(市售)、2,4-二氯喹啉(市售)和N,N-二甲基-乙烷-1,2-二胺(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004398
2,4,6-三氯代喹啉和乙烷-1,2-二胺，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]361.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.90(d,J=3.6Hz,1H),7.56-7.46(m,3H),7.15-7.11(m,4H),5.89(s,1H),4.87(s,2H),4.14(s,2H),3.53(s,2H),3.05(s,2H),2.91(s,2H),2.53(s,6H),1.80(s,2H)。
实施例118-23
N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004401
-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004402
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004403
(市售)和2,4-二氯-6-三氟甲氧基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004404
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MSobsd.(ESI+)[(M+H)+]417.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H),7.48(d,J=6.8Hz,1H),7.33(d,J=10.0Hz,1H),7.18-7.12(m,3H),6.06(s,1H),4.83(s,2H),4.16(brs,2H),3.46(t,J=6.2Hz,2H),3.06-3.00(m,4H),1.91(t,J=5.2Hz,2H)。
实施例118-24
N-[6-(甲基磺酰基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004405
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004406
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂(市售)和2,4-二氯-6-甲磺酰基喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004408
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.518(s,0.5H),8.514(s,0.5H),7.76-7.73(m,1H),7.61(d,J=6.4Hz,0.5H),7.52(d,J=6.8Hz,0.5H),7.47-7.34(m,1H),7.13-7.07(m,3H),6.23(s,0.5H),6.04(s,0.5H)。4.83(d,J=6.4Hz,2H),4.34(brs,2H),3.15(brs,4H),3.00(s,2H),2.81(t,J=6.4Hz,1H),1.76(brs,2H)。
实施例118-25
2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂8-甲酸
Figure BDA0000464829080004412
根据流程59中实施例118-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004413
-8-甲酸(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004414
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]377.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.57(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J=7.6Hz,1H),7.74(dd,J=6.0Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.47(m,1H),7.18(m,2H),6.10(s,1H),4.24(brs,2H),3.62(m,2H),3.26(m,2H),3.16(m,4H),1.91(m,2H)。
实施例118-26
2-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004415
根据流程1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004417
(市售)和2,4-二氯喹啉(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004418
和2,4,6-三氯代喹啉，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]309.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.92-7.88(dd,J=1.2,8.0Hz,1H),7.65(d,J=8Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.24-7.10(m,5H),4.81(s,2H),4.09(brs,2H),3.02-2.97(m,2H),1.94-1.88(m,2H)。
实施例119
N-[5-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004419
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA00004648290800044110
1-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004421
-2-基)乙酮
Figure BDA0000464829080004422
将2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004423
盐酸盐(10g,54.4mmol)的无水二氯甲烷(450mL)悬浮液于0℃搅拌。加入二乙胺(18.21mL,130.6mmol)，随后滴加乙酸酐(6.18mL,65.3mmol)的无水二氯甲烷(50mL)溶液。然后将反应物搅拌1小时，同时使得温度缓慢升高至室温。获得的混合物用1N盐酸(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，获得10g产物，为无色油状物(收率为97%)。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]190.
2-氯-6-{[1-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004424
-2-基)亚乙基]氨基}苄腈
于10℃将氧氯化磷(2.93mL,32.0mmol)加至搅拌的1-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004426
-2-基)乙酮(5.5g,29.0mmol)的无水二氯甲烷(100mL)溶液中。然后，将混合物于室温下搅拌20分钟。然后加入2-氨基-6-氯-苄腈(4.43g,29.0mmol)的无水二氯甲烷(40mL)溶液，将获得的悬浮液于回流下加热24小时。将反应混合物冷却至室温后，加入水(50mL)，随后通过加入饱和的碳酸氢钠调节至pH8。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取(100mL)。有机部分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，然后真空蒸发获得残留物，其在醚中沉淀。通过过滤收集固体并真空干燥，获得6g产物，为棕色粉末(收率为63.7%)。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]324.
5-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004427
-2-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004428
在氩气环境中，将2-氯-6-{[1-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004429
-2-基)亚乙基]氨基}苄腈(6g,18.5mmol)、氯化锌(2.52g,18.5mmol)和N,N-二甲基-乙酰胺(18mL)的混合物在搅拌下于160℃加热3小时。将反应物冷却至约40℃，加入氢氧化钠(2N,20mL)，然后于室温下搅拌10分钟。将反应混合物倒入水中，通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥，获得5g产物，为灰白色粉末(收率为83.3%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]324。
2-(4,5-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004431
Figure BDA0000464829080004432
于-10℃向5-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-胺(1.5g,4.6mmol)的浓盐酸(10mL)悬浮液中加入亚硝酸钠(390mg,5.6mmol)的水溶液。加入后，将反应混合物再搅拌30分钟，然后加入氯化钠(2g)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜，采用饱和的碳酸氢钠中和，用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并有机层，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得粗品产物。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
N-[5-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004434
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004435
将上述制备的2-(4,5-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂和乙烷-1,2-二胺(2mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于150℃加热搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)，然后用水洗涤(20mL)。有机部分经硫酸钠干燥，减压浓缩获得残留物，其通过制备性HPLC纯化，获得20mg产物，为白色粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]367.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.46-7.42(m,2H),7.27-7.23(m,1H),7.16-7.11(m,3H),7.02(66,J=7.6,1.2Hz,1H),5.97(s,1H),4.79(s,2H),4.13(brs,2H),3.38-3.21(m,2H),3.04-3.02(m,2H),2.96(t,J=6.0Hz,2H),1.91-1.86(m,2H)。
实施例120-1
N-{2-[7-(甲基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004441
-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004442
7-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004443
Figure BDA0000464829080004444
将7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004445
(226mg,1.0mmol)、甲烷亚磺酸钠(120mg,1.2mmol)、碘化铜(I)(19mg,0.1mmol)、L-脯氨酸(23mg,0.2mmol)、氢氧化钠(8.0mg,0.2mmol)和二甲基亚砜(2mL)的混合物在密封的试管中于95℃加热搅拌20小时。获得的混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(40mL×3)，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经柱硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷,1:20)，获得144mg产物，为浅棕色粘性油状物(收率为63.9%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]226。
2-(4-氯喹啉-2-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004446
Figure BDA0000464829080004447
将2,4-二氯喹啉(126mg,0.637mmol)、7-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004448
(144mg,0.637mmol)、三乙胺(0.106mL,0.765mmol)和N-甲基-2-吡咯烷酮(2mL)的混合物在密封的试管中于100℃加热搅拌4小时。获得的混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(15mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(15mL×3)，然后经硫酸钠干燥。减压除去溶剂，残留物经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,1:5)，获得55.6mg产物，为白色固体(收率为22.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]387。
N-{2-[7-(甲基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004449
-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004451
将2-(4-氯喹啉-2-基)-7-(甲基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004452
(55.6mg,0.144mmol)和乙烷-1,2-二胺(1mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于150℃加热搅拌2小时。真空除去溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化，获得27.5mg产物，为浅黄色固体(收率为46.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]411.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82-7.73(m,4H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.45-7.40(m,1H),7.12-7.08(m,1H),5.98(s,1H),4.96(s,2H),4.16(s,2H),3.41(t,J=6.4Hz,2H),3.16(brs,2H),3.06(s,3H),2.97(t,J=6.4Hz,2H),1.96(brs,2H)。
实施例120-2
N-{2-[7-(乙基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004453
-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004454
根据实施例120-1的方法，通过采用乙烷磺酸钠(市售)代替甲烷磺酸钠，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.81-7.76(m,2H),7.70-7.67(m,2H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.43-7.39(m,1H),7.10-7.06(m,1H),5.97(s,1H),4.93(s,2H),4.14(s,2H),3.39(t,J=6.4Hz,2H),3.16-3.10(m,4H),2.95(t,J=6.4Hz,2H),1.94(brs,2H),1.16(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例121
N-[2-(8-乙氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004455
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004461
2-(4-氯喹啉-2-基)-8-乙氧基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004462
Figure BDA0000464829080004463
在氮气环境中，向2-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004464
-8-醇(36mg,0.11mmol)的5mL无水N,N-二甲基甲酰胺的溶液中加入氢化钠(8mg,0.17mmol)，然后滴加溴乙烷(18.5mg,0.17mmol)。加入后，将反应物于室温下再搅拌1小时。获得的混合物用二氯甲烷稀释(10mL)，用盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经柱硅胶色谱纯化，获得28mg产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]353。
N-[2-(8-乙氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004465
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004466
将2-(4-氯喹啉-2-基)-8-乙氧基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004467
(28mg,0.79mmol)和乙烷-1,2-二胺(0.5mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于160℃加热搅拌2小时。减压除去溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化，获得12mg产物(收率为40%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]377.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.88(d,J=7.6Hz,1H,),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.57(m,1H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.19(m,2H),6.00(s,1H),4.78(s,2H),4.12(m,2H),3.99(q,J=6.8Hz,2H),3.48(m,2H),2.98(m,4H),1.94(m,2H),1.34(t,J=6.8Hz,3H)。
实施例122
N-[6-(吡啶-2-基氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004468
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004471
4-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004472
-2-基)喹啉-6-醇
Figure BDA0000464829080004473
向2-(4-氯-6-甲氧基-喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004474
(800mg,2.37mmol)的15mL二氯甲烷溶液中缓慢加入三溴化硼溶液(0.558mL,5.9mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌30分钟，随后于40℃搅拌2小时。冷却至室温后，反应混合物采用碳酸氢钠(20mL)小心地骤冷，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤(20mL)，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷,1:5)，获得500mg产物(收率为65%)。
2-[4-氯-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
将4-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004477
-2-基)喹啉-6-醇(200mg,0.617mmol)、2-氟-吡啶(180mg,1.85mmol)、碳酸钾(73mg,0.53mmol)和无水二甲基亚砜的混合物在密封的试管中在微波照射下于130℃加热搅拌40分钟。将获得的混合物冷却至室温，然后用水稀释(10mL)，用乙酸乙酯萃取(10mL×2)。合并的有机层用盐水洗涤(10mL×3)，然后经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,1:5)。获得110mg产物，为黄色固体(收率为45%)。
N-[6-(吡啶-2-基氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004478
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004481
将2-[4-氯-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004482
(40mg,0.1mmol)和乙烷-1,2-二胺(2mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于180℃加热搅拌3小时。减压除去溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化，获得7mg产物，为黄色粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]426.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.12(d,J=3.2Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.66(d,J=2.8Hz,1H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=6.8Hz,1H),7.23(dd,J=5.2,2.4Hz,1H),7.16-7.08(m,4H),6.90(d,J=8.4Hz,1H),6.04(s,1H),4.83(s,2H),4.16(brs,2H),3.41(t,J=6.2Hz,2H),3.05(t,J=4.8Hz,2H),2.94(t,J=6.2Hz,2H),1.96-1.91(m,2H)。
实施例123
2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氯喹啉-2-基}-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004483
-7-甲酰胺
Figure BDA0000464829080004484
2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-甲酸甲酯
Figure BDA0000464829080004486
将7-溴-2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004487
(200mg,0.47mmol)、三乙胺(94mg,0.94mmol)和四(三苯膦)钯(0)(49.2mg,0.047mmol)加至10mL无水甲醇中。将获得的混合物在一氧化碳环境中于回流下搅拌过夜。冷却至室温后，反应物用乙酸乙酯稀释(30mL)，然后用水洗涤。有机部分经硫酸钠干燥并真空浓缩获得残留物，经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,1:5)，获得156mg产物(收率为83%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]401。
2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-甲酸
Figure BDA0000464829080004492
将2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004493
-7-甲酸甲酯(156mg,0.39mmol)加至甲醇(5mL)和氢氧化钠(5M,2mL)的混合物中。将反应混合物于室温下搅拌过夜。然后，将反应物用20mL水稀释，采用2M盐酸酸化至pH6，用乙酸乙酯稀释(30mL)。分离有机层，用水洗涤。溶剂经硫酸钠干燥并真空浓缩获得残留物，其经柱硅胶色谱纯化，获得135mg产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]387。
2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004494
-7-甲酰胺
Figure BDA0000464829080004495
在氮气环境中，将2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004496
-7-甲酸(135mg,0.35mmol)、二甲基胺盐酸盐(34.2mg,0.42mmol)、三乙胺(105mg,1.05mmol)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(159mg,0.42mmol)和5mL二氯甲烷的混合物于室温下搅拌过夜。反应物用乙酸乙酯稀释(20mL)，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空除去溶剂，残留物经柱色谱纯化，获得133mg产物，为白色固体。(收率为92%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]414。
2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氯喹啉-2-基}-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004497
-7-甲酰胺
Figure BDA0000464829080004501
将2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂-7-甲酰胺(133mg,0.32mmol)和乙烷-1,2-二胺(2mL)的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于180℃加热搅拌3小时。减压除去溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化，获得11mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]438.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.89(s,1H),7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.38(m,1H),7.22(m,2H),6.01(s,1H),4.80(s,2H),4.16(m,2H),3.44(t,J=6.4Hz,2H),3.11-2.97(m,10H),1.93(m,2H)。
实施例124
2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004503
-3-酮
Figure BDA0000464829080004504
7-溴-2-(4-氯喹啉-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004505
-3-酮
Figure BDA0000464829080004506
向2,4-二氯喹啉(196mg,1.0mmol)的二氧六环(4mL)溶液中加入7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004507
-3-酮(161mg,1.0mmol)，随后加入三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(28mg,0.03mmol)、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)呫吨(65mg,0.11mmol)和磷酸三钾(212mg,1.0mmol)。向获得的混合物中再充入氮，于130℃加热过夜。冷却至室温后，将混合物用乙腈稀释(10mL)，过滤，用乙腈洗涤。将滤液减压浓缩获得残留物，其经柱硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯/氢氧化铵溶液,80:19:1)，获得165mg产物，为白色固体(收率为42%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]401。
2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004511
-3-酮
Figure BDA0000464829080004512
在微波容器中，向7-溴-2-(4-氯喹啉-2-基)-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂-3-酮溶液(40mg,0.1mmol)中加入乙烷-1,2-二胺(0.5mL)，将其脱气并充入氮气。将获得的混合物在微波照射下于170℃加热30分钟。冷却至室温后，将混合物用甲醇(10mL)稀释，减压浓缩获得残留物，将其通过制备性HPLC纯化，获得42mg固体产物(收率为98%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.58(m,2H),7.47(s,2H),7.32(td,J=1.2,8.8Hz,1H),6.04(s,1H),5.48(s,2H),3.42(t,J=6.4Hz,2H),3.11(t,J=7.6Hz,2H),2.98(t,J=6.0Hz,2H),2.86(t,J=7.2Hz,2H)。
实施例125
1-(2-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004514
-2-基)喹啉-4-基]氨基}乙基)胍三氟乙酸盐
Figure BDA0000464829080004515
向N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004516
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺(200mg,0.6mmol)和3,5-二甲基-1H-吡唑-1-甲脒硝酸盐(122mg,0.6mmol)的乙醇(15mL)溶液中于回流下加热过夜。冷却至室温后，将反应混合物减压浓缩，用水稀释(15mL)，然后用二氯甲烷萃取(50mL×2)。合并二氯甲烷部分，经硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得残留物，将其通过制备性HPLC纯化，获得35.78mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]375.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.07-8.04(brs,1H),7.80-7.69(m,2H),7.51-7.41(m,2H),7.26-7.20(m,3H),6.00(s,1H),4.98(s,2H),4.14(s,2H),3.71-3.67(m,2H),3.58-3.55(t,J=6.4Hz,2H),3.13-3.10(m,2H),2.01(s,2H)。
实施例126-1
N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004521
-2-基)喹啉-4-胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000464829080004522
将1-氨基-3-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004523
-2-基)喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇(690mg,1.9mmol)和乙酸钾(490mg,5mmol)的甲醇(7mL)和水(1.75mL)的混合物于0℃搅拌。向上述混合物中加入冷却的溴化氰(212mg,2mmol)的甲醇(1mL)溶液，将获得的混合物于室温下搅拌4小时。浓缩反应混合物，用乙酸乙酯稀释(50mL)，然后用水洗涤(50mL)。有机部分经硫酸钠干燥并减压浓缩获得残留物，将其通过制备性HPLC纯化，获得73mg产物，为白色粉末(收率为10%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]388.1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.06-8.04(dd,J=8.4,1.2Hz,1H),7.80-7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.72(m,1H),7.50(m,1H),7.42(m,1H),7.23(m,3H),6.11(s,1H),5.42(m,1H),4.99(s,2H),4.11(m,3H),3.93(d,J=5.6Hz,2H),3.77(dd,J=9.6,6.8Hz,1H),3.09(m,2H),2.00(d,J=5.6Hz,2H)。
实施例126-2
N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004531
目标化合物根据实施例9-1的类似方法制备，采用1-氨基-3-{6-氯-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004532
-2-基)喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇[根据流程1的方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004533
(市售)和1,3-二氨基-丙-2-醇(市售)分别代替7-溴-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004534
和乙烷-1,2-二胺制备]代替1-氨基-3-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]422.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.17(s,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.52(s,1H),7.22(m,3H),6.15(s,1H),5.42(m,1H),4.99(s,2H),4.11(m,3H),3.94(d,J=5.6Hz,2H),3.77(dd,J=9.6,6.8Hz,1H),3.09(m,2H),2.00(d,J=5.6Hz,2H)。
实施例127
N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004536
-2-基)喹啉-4-基]甘氨酰胺
Figure BDA0000464829080004537
2-氯-N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004538
-2-基)喹啉-4-基]乙酰胺
Figure BDA0000464829080004539
于室温下，向2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800045310
-2-基)喹啉-4-胺的溶液(500mg,1.73mmol)中加入1,8-二氮杂双环并[5.4.0]十一碳-7-烯(0.52mL,3.48mmol)，随后加入氯代乙酰氯(0.21mL,2.64mmol)。在氮气环境中，将获得的溶液在搅拌下于70℃加热2小时。冷却至室温后，反应物用乙酸乙酯稀释(50mL)，然后用水洗涤(50mL×3)。有机相经硫酸钠干燥并减压浓缩获得残留物，将其经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,1:4)，获得140mg产物，为灰白色固体(收率为22.1%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]366。
2-叠氮基-N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004541
-2-基)喹啉-4-基]乙酰胺
向2-氯-N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004543
-2-基)喹啉-4-基]乙酰胺(70mg,0.19mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入叠氮化钠(62mg,0.95mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌6小时。反应物用乙酸乙酯稀释(20mL)，然后用水洗涤(10mL)。乙酸乙酯部分经硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得残留物，将其经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,1:4)，获得65mg产物，为白色粉末(收率为91.8%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]373.
N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004544
-2-基)喹啉-4-基]甘氨酰胺
Figure BDA0000464829080004545
向2-叠氮基-N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004546
-2-基)喹啉-4-基]乙酰胺(65mg,0.17mmol)的甲醇溶液中加入钯(10%在碳上,7mg)。在氢气环境中于室温下搅拌过夜后，过滤获得的混合物。将滤液真空浓缩，残留物通过制备性HPLC纯化，获得30mg产物，为白色粉末(收率为60.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]347.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.08(s,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.49(m,3H),7.23-7.20(m,1H),7.15-7.08(m,3H),4.79(s,2H),4.13(brs,2H),3.45(brs,2H),3.04(brs,2H),1.79(brs,2H)。
实施例128
3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]丙-1-胺
Figure BDA0000464829080004551
(2E)-3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004552
-2-基)喹啉-4-基]丙-2-烯酸甲酯
Figure BDA0000464829080004553
在氩气环境中，将2-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004554
(1.5g,4.86mmol)、丙烯酸甲酯(0.88mL,9.7mmol)、三乙胺(6mL)、N,N-二甲基甲酰胺(6mL)和二(三-叔-丁基膦)钯(0)(124mg,0.243mmol)的混合物在20mL微波处理瓶中于100℃加热搅拌30分钟。将反应混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩获得残留物，将其经快速柱色谱纯化，获得1.41g产物，为白色固体(收率为81%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]359。
3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004555
-2-基)喹啉-4-基]丙酸甲酯
Figure BDA0000464829080004556
向(2E)-3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004557
-2-基)喹啉-4-基]丙-2-烯酸甲酯(1.4g,3.91mmol)的30mL甲醇溶液中加入10%披钯炭(70mg)。在氢气(气囊)环境中剧烈搅拌3小时后，过滤反应物，将滤液真空浓缩获得1.4g产物，为白色固体(收率为98%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]361。
3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]丙酸
Figure BDA0000464829080004559
向3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004561
-2-基)喹啉-4-基]丙酸甲酯(1.4g,3.89mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入氢氧化钠水溶液(4N,16mL)，将获得的混合物于室温下搅拌4小时。反应物采用5N盐酸酸化至pH4，然后用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。有机层经硫酸钠干燥并真空浓缩获得残留物，将其经快速柱色谱纯化，获得1.1g产物，为白色固体(收率为82%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]347。
3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004562
-2-基)喹啉-4-基]丙酰胺
于0℃向3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]丙酸(300mg,0.867mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入草酰氯(0.123mL,1.3mmol)和1滴N,N-二甲基甲酰胺。将获得的混合物温热至室温并再搅拌2小时。减压除去溶剂，将残留物溶于二氯甲烷(5mL)，于0℃向其中加入氨的四氢呋喃溶液(4N,5mL)，随后于室温下搅拌过夜。将反应物真空浓缩至干，经快速柱色谱纯化，获得50mg产物，为白色固体。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]346。
3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]丙-1-胺
Figure BDA0000464829080004566
于0℃向3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004567
-2-基)喹啉-4-基]丙酰胺(50mg,0.145mmol)的四氢呋喃(5mL)混合物中加入硼烷的四氢呋喃溶液(1.5mL,1.5mmol)，随后于70℃搅拌4小时。于0℃采用甲醇(5mL)骤冷后，将获得的混合物真空浓缩获得残留物，将其经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷,3:7)，获得10mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]332.1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.79(d,J=7.2Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.18-7.04(m,5H),5.24(brs,2H),4.85(s,2H),4.14(brs,2H),3.03(brs,2H),2.93(t,J=7.2Hz,2H),1.89-1.82(m,4H)。
实施例129
[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004571
-2-基)喹啉-4-基]甲醇
Figure BDA0000464829080004572
2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004573
-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯
将2-氯喹啉-4-甲酸甲酯(3g,13.5mmol)、2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004575
盐酸盐(3g,16.3mmol)、碳酸钾(4.5g,32.6mmol)、四丁基碘化铵(300mg)和甲苯(60mL)的混合物在搅拌下于110℃加热5天。减压除去溶剂获得残留物，将其经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,1:4)，获得1.97g产物，为黄色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]333。
[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004576
-2-基)喹啉-4-基]甲醇
Figure BDA0000464829080004577
于0℃向2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004578
-2-基)喹啉-4-甲酸甲酯(30mg,0.087mmol)的四氢呋喃(2mL)混合物中加入硼烷的四氢呋喃溶液(1.5mL,1.5mmol)。于70℃搅拌4小时后，将混合物采用甲醇(5mL)于0℃骤冷。真空除去溶剂获得残留物，将其经快速柱色谱纯化(乙酸乙酯/己烷,3:7)，获得16mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]305.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),7.25(s,1H),7.16-7.07(m,4H),5.44(t,J=4.2Hz,1H),4.86(s,2H),4.85(s,2H),4.18(brs,2H),3.04(brs,2H),1.80(brs,2H)。
实施例130-1
2-(6-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004579
2-[6-氯-4-(丙-2-烯-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004582
Figure BDA0000464829080004583
将2-(4,6-二氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004584
(200mg,0.58mmol)、2-烯丙基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷(0.164mL,0.87mmol)、四(三苯膦)钯(0)(68mg,0.058mmol)、碳酸钾(241mg,1.74mmol)、1,2-二甲氧基乙烷(3mL)和水(1mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌3小时。获得的混合物用乙酸乙酯稀释(20mL)，然后用水洗涤(20mL)。乙酸乙酯部分经硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得残留物，将其通过硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯/石油醚,0.1:5)，获得2-[6-氯-4-(丙-2-烯-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂(20mg)和2-(6-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004586
(50mg)。
2-[6-氯-4-(丙-2-烯-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004587
MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]349；
2-(6-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004588
MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]309.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.93(d,J=9.2Hz,1H),7.72(brs,1H),7.56-7.51(m,2H),7.47-7.44(m,1H),7.29(d,J=9.6Hz,1H),7.14-7.08(m,3H),4.85(brs,2H),4.14(brs,2H),3.03(brs,2H),1.78(brs,2H)。
实施例130-2
3-[6-氯-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004589
-2-基)喹啉-4-基]丙烷-1,2-二醇
Figure BDA00004648290800045810
向2-[6-氯-4-(丙-2-烯-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA00004648290800045811
(20mg,0.057mmol)的丙酮(2mL)和水(1mL)的溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(50%的水溶液,15.5mg,0.057mmol)，随后加入四氧化锇(0.14mg,0.0005mmol)。将获得的混合物于室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，残留物经柱硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚,3:2)，获得14mg产物，为无色油状物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]383.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.58(d,J=8.8Hz,1H),7.50(d,J=6.8Hz,1H),7.40(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.14-7.08(m,4H),4.84(brs,2H),4.21(brs,1H),4.10(brs,1H),3.91-3.88(m,1H),3.58-3.55(m,2H),3.21(dd,J=14.0,4.4Hz,1H),3.04(d,J=6.4Hz,2H),2.87(dd,J=14.0,8.4Hz,1H),1.91-1.86(m,2H)。
实施例131
(4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004591
-2-基)喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺
(4S)-2,2-二甲基-4-{(E)-2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004593
-2-基)喹啉-4-基]乙烯基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080004594
将2-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004595
(310mg,1.0mmol)、(S)-2,2-二甲基-4-乙烯基-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(273mg,1.2mmol)、二(三-叔-丁基膦)钯(0)(51mg,0.1mmol)、甲基二环己基胺(293mg,1.5mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(6mL)的混合物在20mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌2.5小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，然后减压浓缩获得残留物，将其经快速柱色谱纯化，获得380mg产物，为白色固体(收率为76%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]500。
(4S)-2,2-二甲基-4-{2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004601
-2-基)喹啉-4-基]乙基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080004602
在氢气环境中，将(4S)-2,2-二甲基-4-{(E)-2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004603
-2-基)喹啉-4-基]乙烯基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(380mg,0.76mmol)、氢氧化钯(20%，碳负载的,50mg)和乙醇(15mL)的混合物于室温下搅拌4小时。通过硅胶垫过滤固体，将滤液真空浓缩获得340mg产物，为白色固体(收率为89%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]502。
(2S)-2-氨基-4-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004604
-2-基)喹啉-4-基]丁-1-醇
Figure BDA0000464829080004605
向(4S)-2,2-二甲基-4-{2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004606
-2-基)喹啉-4-基]乙基}-1,3-噁唑烷-3-甲酸叔-丁基酯(340mg,0.68mmol)的乙酸乙酯溶液中通入盐酸气体30分钟。于室温下搅拌过夜后，将反应物倒入冰水中，然后用饱和的碳酸钠中和。分离有机层，经硫酸钠干燥，然后真空浓缩获得产物。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]362。
(4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004607
-2-基)喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺
Figure BDA0000464829080004611
于0℃向搅拌的(2S)-2-氨基-4-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004612
-2-基)喹啉-4-基]丁-1-醇(110mg,0.3mmol)、乙酸钾(90mg,0.91mmol)、甲醇(8mL)和水(2mL)的混合物中加入溴化氰基(32.3mg,0.3mmol)的冷甲醇(2mL)溶液。加入完成后，将获得的混合物于室温下搅拌24小时。减压除去溶剂。获得残留物，将其通过制备性HPLC纯化获得40mg产物，为白色固体(收率为34.5%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]387.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.56-7.43(m,3H),7.17-7.04(m,4H),5.91(brs,1H),4.84(s,2H),4.21(t,J=8.0Hz,2H),4.13(brs,2H),3.87(t,J=7.2Hz,1H),3.77(t,J=7.2Hz,1H),3.01(brs,2H),2.94-2.89(m,1H),1.78(brs,2H),1.72-1.67(m,2H)。
实施例132
N-(2-氨基乙基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004613
-2-基)喹啉-4-磺酰胺三氟乙酸盐
Figure BDA0000464829080004614
2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004615
-2-基)喹啉-4-硫醇
Figure BDA0000464829080004616
将2-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004617
(2g,6.47mmol)和甲硫醇钠(2.4g,34mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)混合物于回流下加热搅拌过夜。将反应混合物冷却至50℃，减压蒸发挥发性成分获得残留物，将其溶于30mL冷却的水中，在氩气环境中用20%盐酸盐小心地酸化至pH4-5。获得的溶液用冷却的二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并二氯甲烷部分，用冷却的盐水洗涤(30mL×2)，然后于室温下减压浓缩，获得粗品产物。其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004621
-2-基)喹啉-4-磺酰氯
Figure BDA0000464829080004622
于-10℃向充分搅拌的2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-硫醇(2g,6.5mmol)的浓盐酸(17mL)溶液中通入气体氯，通入的速度应当使得温度保持在-5至-10℃之间。30分钟后停止通入氯气。将混合物倒入冰(30g)中，随后少量多次加入碳酸氢钠(4g)。获得的混合物用冷却的二氯甲烷萃取(30mL×3)。合并二氯甲烷部分，用冷却的水洗涤(20mL×2)，然后经硫酸钠干燥，过滤，滤液无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。
N-(2-氨基乙基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004624
-2-基)喹啉-4-磺酰胺三氟乙酸盐
在冰水浴中，向乙烷-1,2-二胺(500mg,8.3mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入冷的三乙胺(5滴)，随后缓慢加入上面制备的2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure BDA0000464829080004626
-2-基)喹啉-4-磺酰氯(400mg,0.9mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。搅拌过夜后，减压除去溶剂，残留物通过制备性HPLC纯化获得43.6mg产物(收率为12.2%)。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]397.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.37-8.35(m,1H),7.88-7.82(m,2H),7.71(m,1H),7.48-7.42(m,2H),7.18-7.17(m,3H),5.02(s,2H),4.23(s,2H),3.09-3.03(m,6H),1.98(s,2H)。
实施例133-1
4-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}-1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0000464829080004627
-2-酮
Figure BDA0000464829080004631
4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0000464829080004632
-2-酮
Figure BDA0000464829080004633
将2,4-二氯-6-甲基-喹啉(422mg,2mmol)、1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0000464829080004634
-2-酮(298mg,2mmol)和正丁醇(15mL)的混合物在20mL微波处理瓶中在微波照射下于160℃加热搅拌3小时。冷却后，真空除去溶剂，残留物经柱硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷,1:20)，获得产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]338.
4-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}-1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0000464829080004635
-2-酮
Figure BDA0000464829080004636
将4-(4-氯-6-甲基喹啉-2-基)-1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂-2-酮(60mg,1mmol)、[1,1'-二(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(8.2mg,0.01mmol)、二(二苯基膦基)二茂铁(6mg,0.01mmol)、叔丁醇钠(20mg,0.2mmol)和1,4-二氧六环(2mL)的混合物在10mL微波处理瓶中在微波照射下于120℃加热搅拌1小时。冷却后，将混合物过滤并用乙酸乙酯洗涤。滤液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩获得残留物，将其通过制备性HPLC纯化，获得固体产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]362.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.64(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.28(dd,J=1.6,8.4Hz,1H),7.18(dd,J=1.6,8.0Hz,1H),7.09(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),6.98(dd,J=0.8,8.0Hz,1H),6.00(s,1H),4.87(s,2H),4.72(s,2H),3.40(t,J=6.4Hz,2H),2.95(t,J=6.4Hz,2H),2.40(s,3H)。
实施例133-2
N-[6-甲基-2-(1,2,3,5-四氢-4H-1,4-苯并di氮杂
Figure BDA0000464829080004641
-4-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004642
根据实施例16-1的类似方法，通过采用2,3,4,5-四氢-1H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0000464829080004643
(市售)代替1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure BDA0000464829080004644
-2-酮，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]348.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.90(s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.58(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.12(t,J=8.0Hz,1H),6.88(t,J=7.2Hz,1H),6.82(d,J=8.0Hz,1H),5.95(s,1H),4.87(s,2H),4.00(t,J=4.8Hz,2H),3.72(t,J=6.0Hz,2H),3.46(t,J=4.8Hz,2H),3.18(t,J=6.0Hz,2H),2.49(s,3H)。
实施例134
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080004645
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004646
(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯
Figure BDA0000464829080004647
于室温下，向2-羟基苄腈(40g,0.34mol)和碳酸钾(51.6g,0.374mol)的850mL丙酮混合物中缓慢加入溴乙酸甲酯(51.7g,0.34mol)。于室温下搅拌过夜后，滤出固体。将滤液减压浓缩，残留物溶于乙酸乙酯。有机层用水洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩获得残留物，将其在甲醇中重结晶，获得40g产物，为白色固体。
4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂-3(2H)-酮
Figure BDA0000464829080004649
将(2-氰基苯氧基)乙酸甲酯(40g,0.209mol)的甲醇溶液加至雷尼镍(80g)的500mL甲醇混合物中。在氢气环境中，将反应混合物于室温下搅拌过夜。过滤除去雷尼镍，将滤液减压浓缩获得残留物，将其经柱硅胶色谱纯化(甲醇/二氯甲烷,1:50)，获得23g产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]164。
2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080004651
Figure BDA0000464829080004652
于室温下，向氢化铝锂(15.2g,0.4mol)的600mL醚悬浮液中加入4,5-二氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080004653
-3(2H)-酮(16.3g,0.1mol)的60mL四氢呋喃溶液。于回流下搅拌加热过夜后，于0℃滴加水使得反应物骤冷，获得的混合物用乙酸乙酯稀释，然后通过硅藻土垫过滤。滤液减压浓缩，随后加入盐酸乙酸乙酯溶液。通过过滤收集盐酸盐，用乙酸乙酯洗涤，然后用醚洗涤，然后经真空干燥获得13.5g产物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]150。
4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080004655
将2,4-二氯喹啉(198mg,0.1mmol)、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080004656
盐酸盐(186mg,0.1mmol)、二异丙基乙胺(0.4mL)和5mL的N-甲基-2-吡咯烷酮的混合物在搅拌下于100℃加热过夜。将混合物冷却至室温，用盐水稀释，用乙酸乙酯萃取(30mL×3)。合并有机层，用盐水洗涤。溶剂经硫酸钠干燥并减压除去，获得残留物，将其经柱硅胶色谱纯化获得119mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]311。
N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure BDA0000464829080004657
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺
Figure BDA0000464829080004658
将4-(4-氯喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并氧氮杂(100mg,0.32mmol)和1.6mL乙烷-1,2-二胺的混合物在5mL微波处理瓶中在微波照射下于150℃加热搅拌3小时。将混合物真空浓缩获得残留物，将其通过制备性HPLC纯化获得31mg产物，为白色固体。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]335.1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm8.61(s,1H),7.90(d,J=7.6Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),7.23(brs,2H),7.09-6.98(m,2H),6.05(s,1H),4.89(s,2H),4.27(s,2H),4.25(s,2H),3.61(s,2H),3.15(s,2H)。
实施例135-1
N-[(1-氨基环丙基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004661
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004662
(1-{[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔-丁基酯
Figure BDA0000464829080004663
于室温下，向[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯(0.92g,4.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中加入三乙胺(1.3mL,9.4mmol)，随后分次加入2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(1.0g,4.7mmol)。于室温下搅拌过夜后，将获得的混合物真空浓缩除去20mL溶剂，然后与水(200mL)一起剧烈搅拌。通过过滤收集形成的固体，用水和醚洗涤，然后真空干燥，获得1.5g产物，为白色粉末。
[({2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯
将(1-{[(2-氯-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基]甲基}环丙基)氨基甲酸叔-丁基酯(1.5g,4.1mmol)、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004666
1,1-二氧化物(0.82g,4.1mmol)和催化剂量的氯化铵在乙醇(40mL)中的混合物在搅拌下于70℃加热过夜。然后将反应混合物冷却至室温。通过过滤收集形成的固体，然后用乙醇洗涤并真空干燥。将粗品固体(1.5g)悬浮于二氯甲烷(50mL)中，用1N氢氧化钠碱化。分离有机相，直接用于下一步骤。
(1-氨基-环丙基甲基)-[2-(5,5-二氧代-5,6,7,9-四氢-5λ*6*-硫代-8-氮杂-苯并环庚烯-8-基)-6-甲基-喹唑啉-4-基]-胺
Figure BDA0000464829080004671
向上面获得的溶液中加入三氟乙酸(10mL)，将混合物于室温下搅拌30分钟。反应物采用饱和的碳酸钠水溶液骤冷。分离有机层，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物与甲醇一起搅拌。通过过滤收集产生的白色固体并真空干燥，获得400mg产物，为白色粉末。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.95-7.85(m,2H),7.74(br.s.,2H),7.62(t,J=7.00Hz,1H),7.47(t,J=8.30Hz,1H),7.35(dd,J=8.53,1.51Hz,1H),7.23(d,J=7.78Hz,1H),5.07(br.s.,2H),4.44(br.s.,2H),3.32(s,2H),2.35(s,3H),2.04(s,2H),0.52(d,J=30.62Hz,4H)。
实施例135-2
2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004672
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000464829080004673
根据流程70中实施例135-1的类似方法，采用2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔-丁基酯、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004674
1,1-二氧化物和三氟乙酸分别代替2,4-二氯-6-甲基喹唑啉、[1-(氨基甲基)环丙基]氨基甲酸叔-丁基酯、2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure BDA0000464829080004675
1,1-二氧化物和三氟乙酸，制备目标化合物。MS obsd.(ESI+)[(M+H)+]424,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.92-7.82(m,2H),7.78(br.s.,1H),7.69-7.56(m,2H),7.48(t,J=7.53Hz,1H),7.34(dd,J=8.53,1.25Hz,1H),7.22(d,J=6.78Hz,1H),5.08(br.s.,2H),4.47(br.s.,2H),3.48-2.54(m,7H),2.33(s,3H),2.25-2.00(m,1H),1.81-1.68(m,1H)。
实施例136
病毒细胞病理效应(CPE)实验：为了测定化合物的抗-RSV活性，96-孔板以每孔6×103个细胞的密度接种，细胞在含有10%胎牛血清(FBS)的Dulbecco改良伊戈尔培养基(DMEM)中。第二天，在系列半对数稀释的化合物存在下，采用充足的RSV长链菌株(Long Strain)(ATCC)感染细胞以在6天后产生约80－90%细胞病理效应，每孔的总体积为200μL。6天后，采用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting kit-8)(Dojindo MolecularTechnologies)测定细胞的存活情况。测定450nm处的吸光度和630nm处的参比值以确定50%的有效浓度(EC50)。
对本发明化合物的抗-RSV活性以及本文中所述的激活作用进行了实验。在上述实验中测试了实施例化合物，发现其EC50为约0.0001μM至约10μM。具体的式(I)化合物的EC50为约0.0001μM至约1μM。其它具体的式(I)化合物的EC50为约0.0001μM至约0.1μM。
CPE实验结果如表1所示。
表1：
Figure BDA0000464829080004691
Figure BDA0000464829080004701
Figure BDA0000464829080004711
Figure BDA0000464829080004721
实施例A
作为活性成分的式(I)化合物可以根据众所周知的方法用于生产下列组合的片剂：
Figure BDA0000464829080004722
实施例B
作为活性成分的式(I)化合物可以根据众所周知的方法用于生产下列组合的胶囊：
Figure BDA0000464829080004723
Figure BDA0000464829080004731

Claims (22)

1.式(I)化合物及其可药用的盐和立体异构体：
Figure FDA0000464829070000011
其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢或卤素；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、羧基、吗啉基或4-C0-6烷基哌嗪-1-基；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基、C1-6烷基磺酰基、苯氧基或羟基(CH2)2-6-O-；
R8为氢、卤素或C1-6烷氧基；
R9为氢、C1-6烷基或=O；
R10为氢或=O，前提是R9和R10不同时为=O；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、C1-6烷氧基(CH2)1-6-O-、二氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基(CH2)2-6-O-、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、羟基(CH2)1-6、氘化的C1-6烷基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基、二氟甲基、-CH(羟基)C1-6烷基或C1-6烷基硫烷基；
X为-CH2-、-O-、-NH-、-CF2-、-C(C1-6烷基)(OH)-、-S-、-C(=O)-、-C(=NOC0-6烷基)-、-S(=O)-、-S(O2)-或-S(=O)(NH)-；
Y为-CH-或氮；
Q为氢；卤素；C1-6烷基，未取代的或者被氨基或羟基确定一次或二次，前提是二取代不是在相同碳上；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基(CH2)1-6；羧基(CH2)1-6；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；哌啶-4-基氧基；氨基(CH2)2-6-O-；或者NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6，另一个为{1-[氨基(CH2)0-6]-3,3-二氟环丁基}(CH2)1-6；胍基(CH2)2-6；(S-C1-6烷基磺酰亚氨基)(CH2)2-6；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；{3-[氨基(CH2)0-6]四氢呋喃-3-基}(CH2)1-6；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁(dioxidothietan)-3-基甲基；3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；C0-6烷基(氧杂环丁基)N(CH2)2-6；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6硫烷基(CH2)2-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；氨基(CH2)0-6羰基(CH2)0-6；氨基环烷基(CH2)0-6；2-氨基二氢噁唑-4-基(CH2)1-6；2-氨基二氢噁唑-5-基(CH2)1-6；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；氨基苯基；4-氨基四氢吡喃-4-基(CH2)1-6；氮杂环丁-2-基(CH2)1-6；氮杂环丁-3-基(CH2)0-6；氮杂环丁基羰基；C1-6烷氧基(CH2)2-6；C1-6烷氧基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；C1-6烷基；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基羰基(CH2)0-6；C1-6烷基氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；C1-6烷基亚磺酰基(CH2)2-6；C1-6烷基磺酰基；羧基(CH2)1-6；氰基(CH2)1-6；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；二C1-6烷基氨基羰基；二氟甲基(CH2)1-6氨基(CH2)2-6；氢；羟基(CH2)2-10；羟基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)1-6羰基；羟基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；羟基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；羟基环烷基；异噁唑基；吗啉-2-基(CH2)1-6；吗啉-4-基(CH2)2-6；氧杂环丁基(CH2)0-6；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷基羰基；苯基氨基羰基；苯基(CH2)0-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；苯基羰基；哌嗪基(CH2)2-6；哌啶-1-基(CH2)2-6；哌啶-2-基(CH2)1-6；哌啶-3-基(CH2)0-6；哌啶-4-基(CH2)0-6；哌啶基羰基；吡嗪基羰基；吡唑-3-基；哒嗪基羰基；吡啶基(CH2)0-6羰基；吡啶基氨基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基，未取代的或者被卤素4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或C1-6烷氧基3-取代的；吡咯烷-2-基(CH2)1-6；吡咯烷基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基(CH2)2-6；三氟甲基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；三氟甲基磺酰基；
Figure FDA0000464829070000031
其中R14为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R15为羟基、C1-6烷基、羟基(CH2)1-6或氨基，R16为C1-6烷基、三氟甲基、羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、氨基羧基或羧基(CH2)1-6；
Figure FDA0000464829070000032
其中R17为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R18为羟基(CH2)1-6或C1-6烷基，R19为羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、羧基或氨基羧基(CH2)0-6；或
Figure FDA0000464829070000033
其中R20为氢或C1-6烷基，R21为C1-6烷基，R22为C1-6烷氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、C1-6烷基哌嗪基和氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基和3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代。
2.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为氢、卤素或C1-6烷基；
R2为氢、卤素或C1-6烷基；
R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基或4-C0-6烷基哌嗪-1-基；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯氧基或羟基(CH2)2-6-O-；
R8为氢、卤素或C1-6烷氧基；
R9为氢或C1-6烷基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、环烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、C1-6烷氧基(CH2)1-6-O-、二氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基(CH2)2-6-O-、C1-6烷基亚磺酰基、羟基(CH2)1-6、氘化的C1-6烷基、羧基、烷氧基羰基、羟基、二氟甲基、-CH(羟基)C1-6烷基或C1-6烷基硫烷基；
X为S、S=O、SO2或S(O)NH；
Y为-CH-或氮；
Q为C1-6烷基，未取代的或者被氨基取代一次；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；羧基(CH2)1-6；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；哌啶-4-基氧基；氨基(CH2)2-6-O-；或者NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6，另一个为{1-[氨基(CH2)0-6]-3,3-二氟环丁基}(CH2)1-6；(S-C1-6烷基磺酰亚氨基)(CH2)2-6；{3-[氨基(CH2)0-6]四氢呋喃-3-基}(CH2)1-6；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；C0-6烷基(氧杂环丁基)N(CH2)2-6；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)0-6羰基(CH2)0-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6硫烷基(CH2)2-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)(CH2)1-6；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)(CH2)1-6；氨基苯基；4-氨基四氢吡喃-4-基(CH2)1-6；氮杂环丁-2-基(CH2)1-6；氮杂环丁-3-基(CH2)0-6；氮杂环丁-3-基羰基；C1-6烷氧基(CH2)2-6；C1-6烷氧基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；C1-6烷基；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基羰基；C1-6烷基氨基羰基(CH2)0-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；C1-6烷基亚磺酰基(CH2)2-6；C1-6烷基磺酰基；羧基(CH2)1-6；氰基(CH2)1-6；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；二C1-6烷基氨基羰基；二氟甲基(CH2)1-6氨基(CH2)2-6；氢；羟基(CH2)2-10；羟基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)1-6羰基；羟基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；羟基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；4-羟基环己基；异噁唑-3-基；吗啉-2-基(CH2)1-6；吗啉-4-基(CH2)2-6；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基(CH2)0-6；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷基羰基；苯基氨基羰基；苯基(CH2)0-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；苯基羰基；哌嗪基(CH2)2-6；哌啶-1-基(CH2)2-6；哌啶-2-基(CH2)1-6；哌啶-3-基(CH2)0-6；哌啶-4-基(CH2)0-6；哌啶基羰基；吡嗪基羰基；吡唑-3-基；哒嗪基羰基；吡啶基(CH2)0-6羰基；吡啶基氨基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基，未取代的或者被卤素4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或C1-6烷氧基3-取代的；吡咯烷-2-基(CH2)1-6；吡咯烷基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基(CH2)2-6；三氟甲基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；三氟甲基磺酰基；
Figure FDA0000464829070000051
其中R14为氢或C1-6烷基，R15为羟基，C1-6烷基或氨基，R16为C1-6烷基、三氟甲基、羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、氨基羰基或羧基(CH2)1-6；其中R17为氢，C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R18为羟基(CH2)1-6或C1-6烷基，R19为羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、羧基或氨基羰基(CH2)0-6；或
Figure FDA0000464829070000053
其中R20为氢或C1-6烷基，R21为C1-6烷基，R22为C1-6烷氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、C1-6烷基哌嗪基和氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基和3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代。
3.权利要求1或2的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2或R3为氢、氟、氯或甲基；
R4为氢或甲基；
R5为氢；
R6为氢、氟、羟基、甲氧基、吗啉基或4-(丙-2-基)哌嗪-1-基；
R7为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、乙氧基、羟基乙氧基或苯氧基；
R8为氢、氟或甲氧基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、环丙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、氰基、硝基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、氘化的甲基、羧基、甲氧基羰基、羟基、二氟甲基、甲基CH(羟基)-或甲基磺酰基；
X为S、S=O、SO2或S(O)NH；
Y为-CH-或氮；
Q为2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；氨基乙氧基；氨基乙基氨基磺酰基；氨基丙基；羧基乙基；甲基；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；哌啶-4-基氧基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；或者NR12R13，其中R12和R13之一为氢、甲基或羟基乙基，另一个为氨基丁基；氨基羰基乙基；氨基羰基甲基；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；氨基癸基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)甲基；氨基乙氧基乙基；氨基乙基；氨基乙基羰基；氨基乙基氟甲基甲基；氨基乙基硫烷基乙基；氨基乙基磺酰基乙基；氨基庚基；氨基己基；氨基甲基羰基；(1-氨基甲基-3,3-二氟环丁基)甲基；氨基甲基二氟甲基二氟甲基甲基；氨基甲基二氟甲基甲基；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；氨基甲基氟甲基乙基；氨基甲基氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基壬基；氨基辛基；氨基氧杂环丁基乙基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基戊基；氨基苯基；氨基丙基；4-氨基四氢吡喃-4-基甲基；3-氨基四氢呋喃-3-基甲基；氮杂环丁-3-基；氮杂环丁-3-基羰基；氮杂环丁-2-基甲基；氮杂环丁-3-基甲基；羧基乙基；羧基甲基；氰基乙基；二氟甲基甲基氨基乙基；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；二甲基氨基羰基；二甲基氨基乙基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；乙基；乙基氨基羰基；乙基氨基乙基；乙基氨基氧杂环丁基甲基；乙基(氧杂环丁基)氨基乙基；氢；4-羟基环己基；羟基乙基；羟基乙基氨基乙基；羟基乙基氧杂环丁基；羟基甲基羰基；羟基甲基氧杂环丁基甲基；羟基壬基；羟基丙基；异噁唑-3-基；甲氧基乙基；甲氧基乙基氨基乙基；甲基；甲基氨基羰基甲基；甲基氨基乙基；甲基羰基；甲基羰基氨基乙基；甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基甲基；甲基羰基氨基丙基；甲基亚磺酰基乙基；2-(S-甲基磺酰亚氨基)乙基；甲基磺酰基；吗啉-4-基乙基；吗啉-2-基甲基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基；氧杂环丁基氨基乙基；氧杂环丁基氨基丙基；氧杂环丁基甲基；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷-4-基羰基；苯基氨基羰基；苯基羰基；苯基甲基氨基氧杂环丁基甲基；哌嗪-1-基乙基；哌啶-2-基羰基；哌啶-3-基羰基；哌啶-4-基羰基；哌啶-3-基；哌啶-4-基；哌啶-1-基乙基；哌啶-2-基甲基；吡嗪-2-基羰基；吡唑-3-基；哒嗪-3-基羰基；吡啶-2-基甲基羰基；吡啶-2-基氨基乙基；吡啶-2-基羰基；吡啶-3-基羰基；吡咯烷-3-基，未取代的或者被氟4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或甲氧基3-取代的；吡咯烷-2-基甲基；吡咯烷-2-基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基乙基；三氟甲基磺酰基；三氟甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基；
Figure FDA0000464829070000081
其中R14为氢或甲基，R15为羟基、甲基或氨基，R16为甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氨基羰基或羧基甲基；
Figure FDA0000464829070000082
其中R17为氢、甲基或羟基甲基，R18为羟基甲基或甲基，R19为羟基甲基、氨基甲基、羧基、氨基羰基或氨基羰基甲基；或
Figure FDA0000464829070000083
其中R20为氢或甲基，R21为甲基或乙基，R22为甲氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：氟、甲基、甲氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、甲基哌嗪基和氨基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基或3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代。
4.权利要求1－3中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、卤素或C1-6烷基；
X为S；
Y为-CH-或氮；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢，另一个为氨基(CH2)2-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6或氢；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被氨基取代一次。
5.权利要求4的化合物或其可药用的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11、其中R11为氢、氯或甲基；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢，另一个为氨基乙基；氨基甲基二氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；氨基氧杂环丁基甲基或氢；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被氨基取代一次。
6.权利要求1－5中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、羟基(CH2)1-6、氘化的甲基或羧基；
X为S=O；
Y为-CH-或氮；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基(CH2)2-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；羟基(CH2)2-10；苯基(CH2)1-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；吡咯烷-3-基，被卤素4-取代的；或
Figure FDA0000464829070000091
其中R14为氢，R15为羟基，R16为羟基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被选自卤素、氨基和羟基的基团取代一次或两次。
7.权利要求6的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为氢、氯、甲基、羟基甲基、氘化的甲基或羧基；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢，另一个为氨基乙基；氨基甲基二氟甲基甲基；氨基甲基氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基丙基；羟基乙基；苯基甲基氨基氧杂环丁基甲基；吡咯烷-3-基，被氟4-取代；或
Figure FDA0000464829070000101
其中R14为氢，R15为羟基，R16为羟基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被选自卤素、氨基和羟基的基团取代一次或两次。
8.权利要求1－7中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2和R3为氢、卤素或C1-6烷基；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基、吗啉基或4-(丙-2-基)哌嗪-1-基；
R7为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基(CH2)2-6-O-或苯氧基；
R8为氢、卤素或C1-6烷氧基；
R9为氢或C1-6烷基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、C1-6烷氧基(CH2)1-6-O-、二氟甲氧基、硝基、环烷基、氰基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基(CH2)2-6-O-、C1-6烷基硫烷基、C1-6烷基亚磺酰基、羟基(CH2)1-6、氘化的甲基、羧基、C1-6烷氧基羰基、羟基、二氟甲基或甲基CH(羟基)-；
X为SO2；
Y为-CH-或氮；
Q为2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；氨基(CH2)2-6-O-；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；C1-6烷基，未取代的或者被氨基取代一次；羧基(CH2)1-6；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；哌啶-4-基氧基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；或者NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-6；另一个为{1-[氨基(CH2)0-6]-3,3-二氟环丁基}(CH2)1-6；(S-C1-6烷基磺酰亚氨基)(CH2)2-6；3-氨基四氢呋喃-3-基(CH2)1-6；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；C0-6烷基(氧杂环丁基)N(CH2)2-6；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)1-6羰基；氨基羰基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6二氟甲基二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；氨基(CH2)0-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6硫烷基(CH2)2-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)(CH2)1-6；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)(CH2)1-6；氨基苯基；4-氨基四氢吡喃-4-基(CH2)1-6；氮杂环丁-2-基(CH2)1-6；氮杂环丁-3-基(CH2)0-6；氮杂环丁-3-基羰基；C1-6烷氧基(CH2)2-6；C1-6烷氧基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；C1-6烷基；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基羰基；C1-6烷基羰基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；C1-6烷基亚磺酰基(CH2)2-6；C1-6烷基磺酰基；羧基(CH2)1-6；氰基(CH2)1-6；C1-6烷基氨基羰基(CH2)0-6；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；二C1-6烷基氨基羰基；二氟甲基(CH2)1-6氨基(CH2)2-6；氢；羟基(CH2)2-10；羟基(CH2)2-6氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)1-6羰基；羟基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)0-6；4-羟基环己基；异噁唑-3-基；吗啉-2-基(CH2)1-6；吗啉-4-基(CH2)2-6；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基(CH2)0-6；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷-4-基羰基；苯基氨基羰基；苯基(CH2)1-6氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；苯基羰基；哌嗪基(CH2)2-6；哌啶-1-基(CH2)2-6；哌啶-2-基(CH2)1-6；哌啶-3-基(CH2)0-6；哌啶-4-基(CH2)0-6；哌啶-2-基羰基；哌啶-3-基羰基；哌啶-4-基羰基；吡嗪-2-基羰基；吡唑-3-基；哒嗪-3-基羰基；吡啶-2-基(CH2)0-6羰基；吡啶-3-基(CH2)0-6羰基；吡啶-2-基氨基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基，未取代的或者被卤素4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或C1-6烷氧基3-取代的；吡咯烷-2-基(CH2)1-6；吡咯烷-2-基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基(CH2)2-6；三氟甲基羰基氨基(CH2)1-6氧杂环丁基；三氟甲基磺酰基；
Figure FDA0000464829070000111
其中R14为氢或C1-6烷基，R15为羟基、C1-6烷基或氨基，R16为C1-6烷基、三氟甲基、羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、氨基羰基或羧基(CH2)1-6；
Figure FDA0000464829070000121
其中R17为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R18为羟基(CH2)1-6或C1-6烷基，R19为羟基(CH2)1-6、氨基(CH2)1-6、羧基或氨基羰基(CH2)0-6；或
Figure FDA0000464829070000122
其中R20为氢或C1-6烷基，R21为C1-6烷基，R22为C1-6烷氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、C1-6烷基哌嗪基和氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基或3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代。
9.权利要求8的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2和R3为氢、氟、氯或甲基；
R4为氢或甲基；
R5为氢；
R6为氢、氟、羟基、甲氧基、吗啉基或4-(丙-2-基)哌嗪-1-基；
R7为氢、氟、氯、甲基、甲氧基、羟基乙氧基或苯氧基；
R8为氢、氟或甲氧基；
R9为氢或甲基；
R10为氢；
A为氮或-C-R11，其中R11为氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、硝基、环丙基、氰基、氨基、乙烯基、乙炔基、氨基羰基、羟基乙氧基、甲基硫烷基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、氘化的甲基、羧基、甲氧基羰基、羟基、二氟甲基或甲基CH(羟基)-；
Y为-CH-或氮；
Q为2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；氨基乙氧基；氨基乙基氨基磺酰基；氨基丙基；羧基乙基；甲基；苯基磺酰基；哌啶-4-基-羰基；哌啶-4-基氧基；1H-吡唑-3-基；吡咯烷-3-基氧基；或者NR12R13，其中R12和R13之一为氢、甲基或羟基乙基，另一个为氨基丁基；氨基羰基乙基；氨基羰基甲基；1-氨基环丁基甲基；2-氨基环己基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；1-氨基环己基甲基；2-氨基环戊基；1-氨基环丙基乙基；1-氨基环丙基甲基；氨基癸基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基)甲基；(2-氨基-4,5-二氢-噁唑-4-基)甲基；氨基乙氧基乙基；氨基乙基；氨基乙基羰基；氨基乙基氟甲基甲基；氨基乙基硫烷基乙基；氨基乙基磺酰基乙基；氨基庚基；氨基己基；氨基甲基羰基；(1-氨基甲基-3,3-二氟环丁基)甲基；氨基甲基二氟甲基二氟甲基甲基；氨基甲基二氟甲基甲基；(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；氨基甲基氟甲基乙基；氨基甲基氟甲基甲基；氨基甲基氧杂环丁基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基壬基；氨基辛基；氨基氧杂环丁基乙基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基戊基；氨基苯基；氨基丙基；4-氨基四氢吡喃-4-基甲基；3-氨基四氢呋喃-3-基甲基；氮杂环丁-3-基；氮杂环丁-3-基羰基；氮杂环丁-2-基甲基；氮杂环丁-3-基甲基；羧基乙基；羧基甲基；氰基乙基；二氟甲基甲基氨基乙基；4,5-二氢-1H-咪唑-2-基；二甲基氨基羰基；二甲基氨基乙基；(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基；乙基；乙基氨基羰基；乙基氨基乙基；乙基氨基氧杂环丁基甲基；乙基(氧杂环丁基)氨基乙基；氢；4-羟基环己基；羟基乙基；羟基乙基氨基乙基；羟基乙基氧杂环丁基；羟基甲基羰基；羟基甲基氧杂环丁基甲基；羟基壬基；羟基丙基；异噁唑-3-基；甲氧基乙基；甲氧基乙基氨基乙基；甲基；甲基氨基羰基甲基；甲基氨基乙基；甲基羰基；甲基羰基氨基乙基；甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基甲基；甲基羰基氨基丙基；甲基亚磺酰基乙基；2-(S-甲基磺酰亚氨基)乙基；甲基磺酰基；吗啉-4-基乙基；吗啉-2-基甲基；2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-8-基；氧杂环丁基；氧杂环丁基氨基乙基；氧杂环丁基氨基丙基；氧杂环丁基甲基；N-氧杂环丁基吡咯烷-3-基；氧代-吡咯烷-4-基羰基；苯基氨基羰基；苯基羰基；苯基甲基氨基氧杂环丁基甲基；哌嗪-1-基乙基；哌啶-2-基羰基；哌啶-3-基羰基；哌啶-4-基羰基；哌啶-3-基；哌啶-4-基；哌啶-1-基乙基；哌啶-2-基甲基；吡嗪-2-基羰基；吡唑-3-基；哒嗪-3-基羰基；吡啶-2-基甲基羰基；吡啶-2-基氨基乙基；吡啶-2-基羰基；吡啶-3-基羰基；吡咯烷-3-基，未取代的或者被氟4-取代的；吡咯烷-4-基，未取代的或者被羟基或甲氧基3-取代的；吡咯烷-2-基甲基；吡咯烷-2-基羰基；四氢呋喃-3-基；四氢吡喃-4-基；四唑基乙基；三氟甲基磺酰基；三氟甲基羰基氨基甲基氧杂环丁基；
Figure FDA0000464829070000141
其中R14为氢或甲基，R15为羟基、甲基或氨基，R16为甲基、三氟甲基、羟基甲基、羟基乙基、氨基甲基、氨基羰基或羧基甲基；
Figure FDA0000464829070000142
其中R17为氢、甲基或羟基甲基，R18为羟基甲基或甲基，R19为羟基甲基、氨基甲基、羧基、氨基羰基或氨基羰基甲基；或
Figure FDA0000464829070000143
其中R20为氢或甲基，R21为甲基或乙基，R22为甲氧基或氨基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、氮杂环丁基、二氮杂环庚烷基或氧代吡咯烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：氟、甲基、甲氧基、偕二甲基、氨基、氨基羰基、羟基、氧杂环丁基氨基、甲基哌嗪基和氨基甲基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成选自下列的桥环或螺环：2-氧杂-6-氮杂-螺[3.4]辛-6-基、2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮-5-基、(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基、4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-5-基、2-氮杂-双环并[2.1.1]己-2-基或3-氮杂-双环并[3.1.0]己-3-基；它们可以是未取代的或者被氨基进一步取代。
10.权利要求1－9中任一项的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为C1-6烷基；
X为S(O)NH；
Y为-CH-；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基(CH2)2-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被选自氨基和羟基的基团取代两次。
11.权利要求10的化合物或其可药用的盐，其中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10为氢；
A为-C-R11，其中R11为甲基；
Q为NR12R13，其中R12和R13之一为氢；另一个为氨基乙基；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基环，它可以被选自氨基和羟基的基团取代两次。
12.权利要求1－11中任一项的化合物或其可药用的盐，选自：
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000151
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000152
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000154
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000155
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-氯代-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000156
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000157
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基四氢呋喃-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000158
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000159
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001510
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000161
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000162
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000163
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-基)喹啉-4-胺；N-[2-(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000164
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000165
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000166
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000167
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-胺；N-[(1-氨基环己基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000169
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001610
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(7-氟-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001611
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001613
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-({[2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001614
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001615
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(8-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺；[3-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001617
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲醇；(2S)-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001618
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；(2R)-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001619
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；N-{[1-(氨基甲基)-3,3-二氟环丁基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000171
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000172
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；反式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000173
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000174
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,3-二胺；(3R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4-二甲基吡咯烷-3-醇；顺式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000176
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,4-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000177
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000178
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氟丙烷-1,3-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001710
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；[4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001711
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001712
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001713
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-胺；N～1～-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001714
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001715
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001717
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基甲基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]庚烷-1,7-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001719
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺；N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001720
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001721
-4(5H)-基)-N,6-二甲基喹啉-4-胺三氟乙酸盐；(3S,4S)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000181
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3,4-二醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000182
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-2-基甲基)喹啉-4-胺；4-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000183
1,1-二氧化物；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000184
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-乙基乙烷-1,2-二胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000185
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000186
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-4-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000187
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-3-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000188
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(哌啶-2-基甲基)喹啉-4-胺；2-[(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙基)氨基]乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2,3,3-四氟丁烷-1,4-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001811
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(2-甲氧基乙基)乙烷-1,2-二胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001812
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-醇；N-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001813
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基)喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001815
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001816
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基]喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001822
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001818
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001819
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)喹啉-4-胺；N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001820
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001821
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]戊烷-1,5-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000191
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]己烷-1,6-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000192
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-1,1,1-三氟甲烷磺酰胺盐酸盐；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哒嗪-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000194
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000195
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000197
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-甲酰胺；3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000198
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-1,1-二甲基脲；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基-N-(1,2-噁唑-3-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001910
-4(5H)-基)-6-(～2～H_3_)甲基喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(2，3-二氢-1，4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001912
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[6-氯代-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001913
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001914
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001915
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001916
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001917
-4(5H)-基)-N-[2-(1,1-二氧化硫代吗啉-4-基)乙基]-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001918
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001921
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；4-[6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物；1-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700001923
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇；(2S)-N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000201
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；(2R)-N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000202
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000203
-4(5H)-基)-7,8-二氟-6-甲基喹啉-4-胺；N-(2,2-二氟乙基)-N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000205
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-乙醇；N-{[3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000206
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}环己醇；(2S)-2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002010
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002011
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-甲氧基吡咯烷-3-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002012
+D154-4(5H)-基)-N-[反式-4-甲氧基吡咯烷-3-基]-6-甲基喹啉-4-胺；4-{4-[(4aS,7aR)-六氢吡咯并[3,4-b][1,4]噁嗪-6(2H)-基]-6-甲基喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002013
1,1-二氧化物；(3R,4R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002014
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡咯烷-3-醇；N-{2-[(2-氨基乙基)硫烷基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002015
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-{1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002016
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-基}甲胺；2-{[2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002017
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；4-[6-甲基-4-(吗啉-4-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002019
1,1-二氧化物；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002020
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002021
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]喹啉-4-胺；1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002022
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000211
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酸；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000212
-4(5H)-基)-6-氟喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000213
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[7-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000214
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[8-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000215
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[5-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000216
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000217
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2,2-二甲基丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000218
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000219
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002110
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002111
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁烷-1,4-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002113
-4(5H)-基)-6-硝基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002114
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002115
-4(5H)-基)-5-氟-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002116
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002117
-4(5H)-基)-7-氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002118
-4(5H)-基)-7,8-二氟-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002119
-4(5H)-基)-N-(2-甲氧基乙基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002120
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-4-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002121
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-胺；N-[6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002123
-4(5H)-基)-N-乙基喹啉-4-胺；2-{[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000221
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000222
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000223
-4(5H)-基)-6-(甲基硫烷基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[6-溴-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000224
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；{4-[(2-氨基乙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000225
-4(5H)-基)喹啉-6-基}甲醇；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000226
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,3-二醇；2,2'-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000227
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]亚氨基}二乙醇；4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-3-羟基丁酸；1-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000229
4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙-2-醇；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002210
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]喹啉-4-胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002211
-4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002212
4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]壬-1,9-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002213
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]癸-1,10-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002214
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]辛-1,8-二胺；9-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002215
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}壬-1-醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002216
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]辛-1,8-二胺；顺式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002217
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酸；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酸；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002220
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]苯-1,4-二胺；(3S)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002222
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；(3R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000231
4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；反式-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000232
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]环戊烷-1,2-二胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000233
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-3-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-N,N,6-三甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000236
-4(5H)-基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[6-(二氟甲氧基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000237
-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000238
-4(5H)-基)-6-甲氧基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000239
-4(5H)-基)-8-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002310
-4(5H)-基)-5-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002311
-4(5H)-基)-7-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002312
-4(5H)-基)-6-氟喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002313
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；(+)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002314
4(5H)-基]喹啉-4-胺；(-)-N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002315
-4(5H)-基]喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺；2,2-二氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1，3-二胺；N-[6-氯代-2-(1-氧化-2，3-二氢-1，4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002319
-4(5H)-基)喹啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002320
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002321
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002322
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002323
4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000241
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}乙醇；反式-4-氨基-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000242
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；(1R,5S,6S)-3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000243
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-氮杂双环并[3.1.0]己-6-胺；反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000244
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000245
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；反式-1-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000246
4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺；反式-4-氨基-1-[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000247
-4(5H)-基)喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；反式-1-[6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺；2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000249
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氮杂双环并[2.1.1]己-5-胺；2-(8-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(7-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1-氨基环丙基)乙基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002413
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吗啉-2-基甲基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002414
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基乙烷-1,2-二胺；N-(氮杂环丁-2-基甲基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002415
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002416
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺；N-[(1-氨基环丙基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002417
4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002418
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；6-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002419
4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-8-胺；反式-4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂4(5H)-基)-1,6-二氮杂萘-4-基]吡咯烷-3-醇；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002422
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002423
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁-3-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]脯氨酰胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000252
-4(5H)-基)-N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基喹啉-4-胺；反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000253
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇；反式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000254
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇；顺式-4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}吡咯烷-3-醇；N-[反式-4-氟吡咯烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000256
-4(5H)-基)喹啉-4-胺；4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000257
-4(5H)-基)喹啉-6-醇；2-({4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000258
-4(5H)-基)喹啉-6-基}氧基)乙醇；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002510
-4(5H)-基)-6-(吡啶-2-基氧基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002512
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[2-(8-氯代-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002513
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002514
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-甲基-2-(5-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002515
-4(5H)-基)喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-[7-(吗啉-4-基)-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002516
-4(5H)-基]喹啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-{1,1-二氧化-7-[4-(丙-2-基)哌嗪-1-基]-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基}-6-甲基喹啉-4-胺；3-{[4-(4-氨基喹啉-2-基)-1,1-二氧化-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002518
-8-基]氧基}丙-1-醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-8-苯氧基-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002519
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N～3～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002520
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002521
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁酰胺；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002522
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙酰胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000261
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-L-丙氨酰胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000262
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺；N～2～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000263
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基甘氨酰胺；(2S)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000264
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；(2R)-2-氨基-3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000266
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[(2-氨基-5-甲基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000267
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[(4R)-2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000268
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[(4S)-2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000269
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；顺式-5-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002610
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,5,6,6a-四氢-3aH-吡咯并[3,4-d][1,3]噁唑-2-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002611
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002612
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甘氨酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002613
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙氨酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002614
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙氨酰胺；2-氨基-N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002615
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002616
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲氧基-2-甲基丙酰胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002617
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4,4,4-三氟丁烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002618
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-β-丙氨酰胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-N-{[3-(乙基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基喹啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002620
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[1-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-基]喹啉-4-胺；N'-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002621
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-乙基-N-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000271
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)丙烷-1,3-二胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000272
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-(氧杂环丁烷-3-基)吡咯烷-3-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000273
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(氧杂环丁烷-3-基)乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺；(4R)-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000275
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-羟基吡咯烷-2-酮；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000277
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(1H-吡唑-3-基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000278
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡啶-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000279
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]哌啶-2-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002710
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-(吡啶-2-基)乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002711
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]甲烷磺酰胺三氟乙酸盐；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002712
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡嗪-2-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002713
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-羟基乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002714
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡啶-2-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002715
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氮杂环丁烷-2-甲酰胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002716
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-苯基脲；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002717
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-乙基脲；N-[6-环丙基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002719
-4(5H)-基)喹啉-6-甲腈；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-乙烯基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002721
-4(5H)-基)-6-乙炔基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002722
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-{[3-(苄基氨基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；2-氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000283
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；2,2-二氟-N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000285
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000286
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000287
4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丙烷-1,3-二胺；N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000289
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002810
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002811
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002812
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002813
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002814
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002815
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}乙醇；2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002816
4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002818
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002819
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-[(1-氨基环丁基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002820
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002821
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；(-)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002822
-4(5H)-基]喹唑啉-4-胺；(+)-N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-甲基-2-[1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000291
4(5H)-基]喹唑啉-4-胺；N～4～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000292
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丁烷-1,4-二胺；N～1～-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002920
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2-氟丁烷-1,4-二胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000293
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；反式-4-氟-1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000294
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000295
4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-(2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000296
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙基)乙酰胺；N-{[3-({[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000297
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}乙酰胺；N-(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000298
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙基)乙酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000299
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙酰胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002910
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-甲基吡咯烷-3-胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(9-甲氧基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002911
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；4-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002912
-7-醇1,1-二氧化物；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002913
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}-2-甲基丙烷-1,2-二醇；4-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002914
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丁烷-1,3-二醇；N-[6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002915
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-6-甲基-2-(2-甲基-1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹啉-4-胺；N-[(3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2,2,2-三氟乙酰胺；N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002918
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；2-(氨基甲基)-2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700002919
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,3-二醇；4-氨基-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000301
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-2-酮；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000302
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(甲基亚磺酰基)乙基]喹啉-4-胺；N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000303
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000305
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(S-甲基磺酰亚氨基)乙基]喹啉-4-胺；反式-4-氨基-1-[2-(1-亚氨基-1-氧化-1,2,3,5-四氢-4H-1λ～4～,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000306
-4-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；反式-1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000307
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-4-氟吡咯烷-3-胺；1-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-甲酰胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000309
-4(5H)-基)-6-(甲基亚磺酰基)喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003010
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酰胺；1-{4-[(3-氨基丙基)氨基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003011
-4(5H)-基)喹啉-6-基}乙醇；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003012
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙腈；2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003013
-4(5H)-基)-6-甲基-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]喹啉-4-胺；N～4～-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003014
-4(5H)-基)喹啉-4,6-二胺；5-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003015
4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-氧杂-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-6-酮；3-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003016
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[6-氯代-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003017
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003018
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003021
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003022
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；N-(反式-4-氟吡咯烷-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000311
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；1-[6-甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000312
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基]吡咯烷-3-胺；N-(氮杂环丁-3-基)-6-甲基-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000313
-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；(4R)-4-{2-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000314
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺；3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000315
-4(5H)-基)-6-乙基喹啉-4-基]丙酸；3-[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000316
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙-1-胺；2-{[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000317
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基]氧基}乙胺；4-[6-甲基-4-(吡咯烷-3-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000318
1,1-二氧化物；4-[6-甲基-4-(哌啶-4-基氧基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000319
1,1-二氧化物；4-(4,6-二甲基喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂1,1-二氧化物；[2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003111
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-基](哌啶-4-基)甲酮；4-[6-甲基-4-(1H-吡唑-3-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003112
1,1-二氧化物；4-[6-甲基-4-(苯基磺酰基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003113
1,1-二氧化物；N-(2-氨基乙基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003114
-4(5H)-基)-6-甲基喹啉-4-磺酰胺；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003115
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸甲基酯；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003116
-4(5H)-基)喹啉-6-甲酸；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003117
-4(5H)-基)喹啉-6-基]甲醇；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-6-(～2～H_3_)甲基-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂-4(5H)-基)喹唑啉-4-胺；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003119
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸；4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003120
-4(5H)-基)喹唑啉-6-甲酸；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1-氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003121
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇；[4-({[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}氨基)-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA00004648290700003122
-4(5H)-基)喹唑啉-6-基]甲醇；N-[(1-氨基环丙基)甲基]-2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000321
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；和2-(1,1-二氧化-2,3-二氢-1,4-苯并硫氮杂
Figure FDA0000464829070000322
-4(5H)-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹唑啉-4-胺。
13.权利要求1的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为氢或卤素；
R2和R4为氢；
R3为氢或卤素；
R5为氢或卤素；
R6为氢、卤素、羟基、C1-6烷氧基或羧基；
R7为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基羰基、二C1-6烷基氨基羰基或C1-6烷基磺酰基；
R8为氢或卤素；
R9为氢或=O；
R10为氢或=O，前提是R9和R10不同时为=O；
A为-C-R11，其中R11为氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、二氟甲氧基或C1-6烷基磺酰基；
X为-CH2-、-O-、–NH-、-CF2、-C(CH3)(OH)-、C=O或-C(=N-C1-6烷氧基)-；
Y为-CH-或氮；
Q为氢；卤素；C1-6烷基，被羟基取代一次或两次，前提是羟基的二取代不是在相同的碳上；氨基(CH2)2-6氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)2-，另一个为胍基(CH2)2-6；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基(CH2)2-6-O-(CH2)2-6；氨基(CH2)2-10；氨基(CH2)1-6羰基；氨基(CH2)1-6二氟甲基(CH2)1-6；氨基(CH2)1-6氧杂环丁基(CH2)1-6；氨基(CH2)2-6磺酰基(CH2)2-6；3-氨基环己基；4-氨基环己基；2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基(CH2)1-6；氨基氧杂环丁基(CH2)1-6；C1-6烷基氨基(CH2)2-6；C1-6烷基氨基羰基；二C1-6烷基氨基(CH2)2-6；羟基(CH2)2-6；哌嗪基(CH2)2-6；吡咯烷-3-基；或
Figure FDA0000464829070000331
其中R14为氢、C1-6烷基或羟基(CH2)1-6，R15为羟基、羟基(CH2)1-6或氨基，R16为C1-6烷基、羟基(CH2)1-6或氨基(CH2)1-6；
R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基环；它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：C1-6烷基、氨基或羟基。
14.权利要求13的化合物或其可药用的盐，其中：
R1为氢或氯；
R2和R4为氢；
R3为氢或氯；
R5为氢或氟；
R6为氢、氟、羟基、甲氧基、乙氧基或羧基；
R7为氢、氟、溴、甲氧基、二甲基氨基羰基、甲基磺酰基或乙基磺酰基；
R8为氢或氯；
A为CR11，其中R11为氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吡啶基氧基、二氟甲氧基或甲基磺酰基；
Q为氢；氯；羟基甲基；羟基甲基(羟基)乙基；氨基乙基氨基磺酰基；2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-4-基乙基；或NR12R13，其中R12和R13之一为氢、甲基或羟基乙基；另一个为氨基丁基；3-氨基环己基；4-氨基环己基；2-氨基-4,5-二氢-噁唑-5-基甲基；3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；氨基乙氧基乙基；氨基乙基；氨基乙基磺酰基乙基；氨基甲基羰基；氨基甲基二氟甲基甲基；3-氨基甲基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基甲基；3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基甲基；氨基甲基氧杂环丁基甲基；氨基氧杂环丁基甲基；氨基丙基；二甲基氨基乙基；乙基氨基羰基；胍基乙基；羟基乙基；羟基丙基；甲基氨基乙基；哌嗪-1-基乙基；吡咯烷-3-基；
或
Figure FDA0000464829070000332
其中R14为氢、甲基或羟基甲基，R15为羟基、羟基甲基或氨基，R16为甲基、羟基甲基或氨基甲基；R12和R13与它们所连接的氮原子一起可以形成吡咯烷基、哌嗪基或二氮杂环庚烷基环，它们可以是未取代的、被选自下列的基团取代一次或两次：甲基、氨基或羟基。
15.权利要求13－14中任一项的化合物或其可药用的盐，选自：
N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000341
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(2-氨基乙氧基)乙基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000342
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000343
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N'-甲基乙烷-1,2-二胺；1-氨基-3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000344
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇；3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000345
2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙烷-1,2-二醇；3-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000346
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}丙-1-醇；2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000347
-2-基)-6-甲基-N-[2-(哌嗪-1-基)乙基]喹啉-4-胺；N～1～-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000348
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,2-二胺；顺式-N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000349
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,4-二胺；2-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)-6-甲基-N-(吡咯烷-3-基)喹啉-4-胺；2,2'-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003410
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]亚氨基}二乙醇；N～1～-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003411
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-2-甲基丙烷-1,2-二胺；5,5-二氟-2-[6-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003412
1-[2-(9,9-二氟-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-6-基)-6-甲基喹啉-4-基]-3-乙基脲；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003413
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；5,5-二氟-2-[6-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹啉-2-基]-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003414
2-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-6-甲基喹啉-2-基]-5,5-二氟-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003415
N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003416
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N-甲基乙烷-1,2-二胺；1-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003417
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-胺；2-{[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003418
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]氨基}乙醇；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003419
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003420
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]环己烷-1,3-二胺；N'-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000351
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丙烷-1,3-二胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000353
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]丁烷-1,4-二胺；反式-4-氨基-1-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000354
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]吡咯烷-3-醇；N-{[3-(氨基甲基)-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000355
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{2-[(2-氨基乙基)磺酰基]乙基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000356
-2-基)-6-甲基喹啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)硫杂环丁-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000357
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-{[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]甲基}-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000358
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；2-(氨基甲基)-2-({[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000359
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]氨基}甲基)丙烷-1,3-二醇；2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-5-甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003510
-5-醇；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003511
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-[(3-氨基-1,1-二氧化硫杂环丁-3-基)甲基]-2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003512
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-胺；N-[2-(5,5-二氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003513
-2-基)-6-甲基喹唑啉-4-基]-2,2-二氟丙烷-1,3-二胺；N-[2-(7-溴-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003514
-2-基)-6-氯代喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003515
-8-醇；N-[6-甲基-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003517
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-氯代-2-(9-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003520
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；1-氨基-3-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003521
-2-基)喹啉-4-基]氨基}丙-2-醇三氟乙酸盐；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-溴-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-甲氧基-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000362
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(6-氯代-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000363
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000364
-2-基)-6-甲基喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-甲基-N'-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000365
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(7-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(7-氟-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000367
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000368
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-(二氟甲氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000369
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)-6-(三氟甲基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[8-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003611
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-氟-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003612
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N,N-二甲基-N'-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003613
2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003614
-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-(甲基磺酰基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003616
-8-甲酸；2-(4-氯代喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003617
N-[5-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-{2-[7-(甲基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺；N-{2-[7-(乙基磺酰基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基]喹啉-4-基}乙烷-1,2-二胺；N-[2-(8-乙氧基-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003621
-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[6-(吡啶-2-基氧基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂-2-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氯代喹啉-2-基}-N,N-二甲基-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003623
-7-甲酰胺；2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]喹啉-2-基}-7-溴-1,2,4,5-四氢-3H-2-苯并氮杂3-酮；1-(2-{[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003625
-2-基)喹啉-4-基]氨基}乙基)胍三氟乙酸盐；N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003626
-2-基)喹啉-4-胺三氟乙酸盐；N-[(2-氨基-4,5-二氢-1,3-噁唑-5-基)甲基]-6-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000371
-2-基)喹啉-4-胺；N-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000372
-2-基)喹啉-4-基]甘氨酰胺；3-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000373
-2-基)喹啉-4-基]丙-1-胺；[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000374
-2-基)喹啉-4-基]甲醇；2-(6-氯代喹啉-2-基)-2,3,4,5-四氢-1H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000375
；3-[6-氯代-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000376
-2-基)喹啉-4-基]丙烷-1,2-二醇；(4S)-4-{2-[2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000377
-2-基)喹啉-4-基]乙基}-4,5-二氢-1,3-噁唑-2-胺；N-(2-氨基乙基)-2-(1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA0000464829070000378
-2-基)喹啉-4-磺酰胺三氟乙酸盐；4-{4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-甲基喹啉-2-基}-1,3,4,5-四氢-2H-1,4-苯并二氮杂
Figure FDA0000464829070000379
-2-酮；N-[6-甲基-2-(1,2,3,5-四氢-4H-1,4-苯并二氮杂-4-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[2-(2,3-二氢-1,4-苯并氧氮杂
Figure FDA00004648290700003711
-4(5H)-基)喹啉-4-基]乙烷-1,2-二胺；N-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-2-[(5E)-5-(甲氧基亚氨基)-1,3,4,5-四氢-2H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003712
-2-基]-6-甲基喹啉-4-胺和2-(4-{[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]氨基}-6-甲基喹唑啉-2-基)-1,2,3,4-四氢-5H-2-苯并氮杂
Figure FDA00004648290700003713
-5-酮。
16.权利要求1－15中任一项的化合物，用作治疗活性物质。
17.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1－15中任一项的化合物和治疗惰性载体。
18.权利要求1－15中任一项的化合物在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中的用途。
19.权利要求1－15中任一项的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。
20.权利要求1－15中任一项的化合物，用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染。
21.治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1－15中任一项的化合物。
22.上文中所述的本发明。
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