BR112014003198B1 - compostos para o tratamento e profilaxia de doença por vírus sincicial respiratório - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS PARA O TRATAMENTO E PROFILAXIA DE DOENÇA POR VÍRUS SINCICIAL RESPIRATÓRIO. Um composto de fórmula (I), assim como seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R1 a R10, A, Q, X e Y 5 são conforme definidos na descrição e nas reivindicações, pode ser utilizado como um medicamento para o tratamento do vírus sincicial respiratório.

Description

[0001] A invenção relaciona-se a compostos que são inibidores de (RSV) virus sincicial respiratório, que são úteis no tratamento ou profilaxia da doença por RSV.
[0002] A invenção, em particular, refere-se a (i) um composto de fórmula (I)
Figure img0001
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, ou Ci-βalquila; R3 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alquila; R4 é hidrogênio, ou C1-6alquila; R5 é hidrogênio, ou halogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, C1-6alcoxi, carboxi, morfolinila, ou 4-Co-ealquilpiperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, Ci- salcoxi, Ci-çalquilaminacarbonila, diCi- ealquilaminacarbonila, C1-6 alquilsulfonila, fenoxi, ou hidroxi (CH2) 2-6-O-; R8 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alcoxi; R9 é hidrogênio, C1-6alquila, ou =0; R10 é hidrogênio, ou =0, desde que R9 e R10não sejam =0 simultaneamente; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, cicloalquila, Ci-salcoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridinilaxi, Ci-salcoxi (CH2) 1-6-O-, dif luormetoxi, ciano, nitro, amina, vinila, acetilenila, aminacarbonila, hidroxi (CH2) 2-6-O-, C1-6 alquilsulfinila, C1-6alquilsulfonila, hidroxi (CH2) 1-6, C1-6 alquila deuterado, carboxila, C1-6 alcoxicarbonila, hidroxi, difluormetila, -CH (hidroxi) C1-6alquila, ou Ci- ealquilsulfanila; X é -CH2-, -0-, -NH-, -CF2-, -C (C1-6alquil) (OH) -S-, -C(=0)-, -C (=NOCo-ealquila)-S(=0)-, -S(02)- ou - S(=0) (NH); Y é -CH-, ou nitrogênio; Q é hidrogênio, halogênio; C1-6alquila, não substituído, ou substituído uma ou duas vezes por amina ou hidroxi, desde que essa di-substituição não seja no mesmo carbono; amina (CH2) 2-gaminasulfonila; 2-amina-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-4-il (CH2) i-s; carboxi (CH2) 1-6; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3- iloxi; piperidin-4-iloxi; amina (CH2) 2-6—0—; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, C1-6alquila, ou hidroxi (CH2) 2-6; e o outro é {l-[amina(CH2)o-ó]-3,3- dif luorociclobutil} (CH2) i-s; guanidina (CH2) 2-e; (S—Ci- ealquilasulfonimidoil) (CH2)2-e; 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-8- il; { 3-[amina (CH2) o-e] tetrahidrofuran-3-il} (CH2) 1-6; 3- aminametil-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3-amina-l,1- dioxidotietan-3-ilmetil; 3-(aminametil)tietan-3-ilmetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil; Co- ealquila (oxetanil) N (CH2) 2-e; 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il; amina (CH2) 2-6~O—(CH2) 2-6; amina (CH2) 2-10; amina (CH2)I- edifluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1- edifluorometildifluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1- efluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1-6oxetanil (CH2) o-e; amina (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-6; amina (CH2) 2-6Sulfanil (CH2) 2-6; amina (CH2) 2-esulfonil (CH2) 2-e; amina (CH2) o-ecarbonil (CH2) o-e; aminacicloalquila (CH2) o-e; 2-aminadihidrooxazol-4-il (CH2) 1-6,' 2-aminadihidro-oxazol-5-il (CH2) 1-6; (2-amina-5-metil-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil; aminafenil; 4- aminatetrahidropiran-4-il (CH2) 1-2; azetidin-2-il (CH2) 1-2; azetidin-3-il (CH2) 6-e; azetidinilcarbonil; C1-6alcoxi (CH2) 2-6; C1-6alcoxi (CH2) 2-6amina (CH2) 2-6; C1-6alquila; Ci- ealquilamina (CH2) 2-6; C1-6alquilaminacarbonil (CH2) o-e; Ci- ealquilaminaoxetanil (CH2) i-s; C1-6alquilcarbonil; Ci- ealquilcarbonilamina (CH2) 2-0; Ci-salquilcarbonilamina (CH2) 1- eoxetanil (CH2) o-e; C1-6alquilsulfinil (CH2) 2-e; Ci- ealquilsulfonil; carboxi (CH2) 1-2; ciano (CH2) 1-2; diCi- ealquilamina (CH2) 2-0; diC1-6 alquilamina carbonil; difluorometil (CH2) i-samina (CH2) 2-6; hidrogênio; hidroxi (CH2) 2- 10; hidroxi (CH2) 2-eamina (CH2) 2-e; hidroxi (CH2) 1-6carbonil; hidroxi (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-2; hidroxi (CH2) i-soxetanil (CH2) 0- e; hidroxicicloalquil; isoxazolil; morfolin-2-il (CH2) 1-2; morfolin-4-il (CH2) 2-2; oxetanil (CH2) 0-2; N- oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidinilcarbonil; fenilaminacarbonil; fenil (CH2) o-saminaoxetanil (CH2) 1-6, fenilcarbonil; piperazinil (CH2) 2-2; piperidin-l-il (CH2) 2-2; piperidin-2-il (CH2) 1-2; piperidin-3-il (CH2) 0-2; piperidin-4- il(CH2)o-2; piperidinilcarbonil; pirazinilcarbonil; pirazol- 3-il; piridazinilcarbonil; piridinil (CH2) o-2carbonil; piridinilamina (CH2) 2-2; pirrolidin-3-il, não substituído ou 4-substituido por halogênio; pirrolidin-4-il, não substituído ou 3-substituido por hidroxi ou Ci-2alcoxi; pirrolidin-2-il (CH2) 1-2; pirrolidinilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazolil (CH2) 2-2; trifluorometilcarbonilamina (CH2) 1- 6Oxetanil; trifluorometilsulfonil;
Figure img0002
em que R14 é hidrogênio, Ci-2alquila ou hidroxi (CH2) 1-2; R15 é hidroxi, Ci- 2alquila, hidroxi (CH2) 1-2 ou amina; e R16 é C1-6alquila, trifluorometil, hidroxi (CH2) 1-2, amina (CH2) 1-2, aminacarboxi ou carboxi(CH2)1-6;
Figure img0003
em que R17 é hidrogênio, C1-6alquila ou hidroxi (CH2) 1-6; R18 é hidroxi (CH2) 1-6 ou C1- 6alquila; R19 é hidroxi (CH2) 1-6, amina (CH2) 1-6, carboxi ou aminacarboxi(CH2)0-6; ou
Figure img0004
em que R20 é hidrogênio ou C1-6alquila; R21 é C1-6alquila; R22 é C1-6alcoxi ou amina; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila, que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de halogênio, C1-6alquila ,C1-6alcoxi , gemdimetila, amina, aminacarbonila, hidroxi, oxetanilamina, Ci- ealquilpiperazinila , e amina ( CH?)i-6 ; Rn e Ria, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel em espiral selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[ 3.4]octan-6-ona-5-ila, ( 4aS, 7aR)-hexa- hidropirrol [3,4- b] [1,4] oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan -2-ila, e 3-aza-biciclo [ 3.1.0 ] hexan-3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amina; e seu sal farmaceuticamente aceitável e estereoisômeros.
[0003] O virus sincicial respiratório (RSV) pertence à familia das Paramyxoviridae, subfamia Pneumovirinae. O RSV humano é a principal causa de infecção respiratória superior e inferior aguda do trato, em lactentes e crianças. Quase todas as crianças são infectadas por RSV, pelo menos uma vez, aos três anos de idade. A imunidade natural do ser humano contra o VSR é incompleta. Em adultos normais e crianças mais velhas, a infecção por RSV está associada principalmente a sintomas nas vias respiratórias superiores. Casos graves de infecção por RSV, muitas vezes, levam a bronquiolite e pneumonia, o que requer hospitalização. Fatores de alto risco para infecções do trato respiratório inferior incluem parto prematuro, doença cardiaca congênita, doença pulmonar crônica, e as condições de imunocomprometidos. Uma infecção grave em pacientes muito jovens pode ocasionar dificuldade respiratória e asma recorrentes. Para os mais velhos, a taxa de mortalidade relacionada por RSV torna-se maior com o avanço da idade.
[0004] Não há vacina contra RSV disponível para uso humano, apesar de muitas tentativas em vacinas de subunidade e abordagens em vacina viva atenuada. Virazole®, sob a forma de aerossol de ribavirina é o único fármaco antiviral aprovado para o tratamento de infecção por RSV. No entanto, raramente é utilizada clinicamente, devido à eficácia limitada e efeitos colaterais potenciais. Dois anticorpos para profilaxia comercializados foram desenvolvidos pela Medlmmune (CA, EUA).
[0005] RSV -IGIV (marca RespiGam) é um anticorpo neutralizante de RSV policlonal concentrado administrado através de infusão mensal de 750 mg / kg no hospital (Wandstrat TL, Ann Farmacother. 1997 Jan; 31 (1) :83-8) . Posteriormente, o uso de RSV -IGIV foi, em grande parte, substituído por palivizumab (marca Synagis ®), um anticorpo monoclonal humanizado contra a proteína de fusão (F) de RSV aprovado para a profilaxia em alto risco em crianças, em 1998. Quando administrado de forma intramuscular a 15 mg / kg uma vez por mês, para a duração da temporada de RSV, palivizumab demonstrou redução de 45-55 % de redução da taxa de internação causada por infecção por RSV em bebês selecionados (Pediatrics. Set. 1998; 102 (3) :531-7; Feltes TF et al, J Pediatr. Out. 2003; 143 (4):532-40). Infelizmente, palivizumab, não é eficaz no tratamento da infecção por RSV estabelecida. Um anticorpo monoclonal em uma versão mais recente, motavizumab, foi concebido como potencial substituto de palivizumab, mas não conseguiu mostrar o beneficio adicional sobre palivizumab, na fase recente de ensaios clinicos III (Feltes TF et al, Pediatr Res. 25 de abril de 2011, Epub ahead of print).
[0006] Uma série de pequenas moléculas de inibidores de RSV foi descoberta. Entre elas, apenas algumas atingiram a Fase I ou II dos ensaios clinicos. Arrow Therapeutics (agora um grupo AstraZeneca, UK) completou um estudo de cinco anos da Fase II da proteina nucleocapsideo (N) inibidora de RSV- 604 em pacientes de transplante de células-tronco em fevereiro de 2010 (www.clinicaltrials.gov), mas não divulgou os resultados finais. A maior parte das outras moléculas pequenas foram suspensas por várias razões.
[0007] Terapias com RNAi contra RSV também têm sido estudadas a fundo. ALN-RSV01 (Alnylam Pharmaceuticals, MA, EUA) , é um siRNA contra o gene RSV. Um spray nasal administrado por dois dias, antes e durante três dias após a inoculação do RSV diminuiu a taxa de infecção entre os voluntários adultos (DeVincenzo J. et al, Proc Natl Acad Sei USA. 11 de Maio de 2010; 107 (19) :8800 - 5). Em outro ensaio de Fase II com pacientes transplantados de pulmão, naturalmente infectados, os resultados não foram suficientes para constatação da eficácia antiviral, embora determinados benefícios à saúde tenham sido observados (Zamora MR et al, Am J Respir Grit Care Med. 25 de Fev de 2011; 183 (4) :531-8) . Uma fase adicional Ilb de ensaios clínicos em uma população de pacientes semelhante para ALN- RSV01 esta em curso, (www.clinicaltrials.gov).
[0008] No entanto, o tratamento eficaz e seguro para a doença por RSV é urgentemente necessário.
[0009] Vem sendo verificado que os compostos da presente invenção pertencem a uma nova classe de produtos químicos inibidores de RSV, para o tratamento ou profilaxia da infecção por RSV. Os compostos da invenção são, portanto, úteis no tratamento ou profilaxia da doença de RSV.
[0010] Como aqui utilizado, o termo "Co-ealquila" sozinho ou em combinação significa uma ligação química, ou hidrogênio, ou um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear-, ou saturada, contendo de 1 a 6, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, terc-butila e semelhantes. Grupos preferidos "Co-ealquila" são ligações químicas, hidrogênio, metila, etila, isopropila, terc-butila.
[0011] Como aqui utilizado, o termo "C1-6alquila" sozinho ou em combinação significa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear-, saturada, contendo de 1 a 6, de preferência, 1 a 4 átomos de carbono, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, terc-butila e semelhantes. Grupos preferidos "C1-6alquila" são metila, etila, isopropila, terc-butila.
[0012] Como aqui utilizado, o termo "C2-6alquila" sozinho ou em combinação significa um grupo alquila de cadeia ramificada ou linear-, saturada, contendo de 2 a 6, de preferência 2 a 4 átomos de carbono, por exemplo etila, propila, isopropila, 1-butila, 2-butila, terc-butila e semelhantes. Grupos preferidos "Ci-salquila" são etila, isopropila, terc-butila.
[0013] Como aqui utilizado, o termo (CH2) o-e-" significa uma ligação quimica, hidrogênio, ou uma cadeia alquila linear saturada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, o termo significa hidrogênio ou - (CH2) 1-4-.
[0014] Como aqui utilizado, o termo "-(CH2)I-6-"significa uma cadeia alquila linear saturada, contendo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 1 a 4 átomos de carbono.
[0015] Como aqui utilizado, o termo "-(CH2)2-6-" significa uma cadeia alquila linear saturada, contendo de 2 a 6 átomos de carbono, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono.
[0016] Como aqui utilizado, o termo (CH2) 2-10-" significa uma cadeia alquila linear saturada, contendo de 2 a 10 átomos de carbono, de preferência, de 2 a 4 átomos de carbono.
[0017] O termo "cicloalquila", sozinho ou em combinação, refere-se a um anel de carbono saturado que contém de 3 até 7 átomos de carbono, de preferência de 3 a 6 átomos de carbono, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e semelhantes. Os grupos cicloalquila preferidos são ciclopropila, ciclopentila e ciclohexila.
[0018] O termo "C1-6 alcoxi" sozinho ou em combinação significa um grupo C1-6alquil-O-, em que, "Ci- ealquil" é como definido acima, por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, n- butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t- butoxi e semelhantes. Grupos C1-6alcoxi preferidos são metoxi e etoxi e, mais preferencialmente, metoxi.
[0019] O termo "C2-6 alcoxi" sozinho ou em combinação significa um grupo C2-ealquil-O-, em que o "C2- salquil" é como definido acima; por exemplo, etoxi, propoxi, isopropoxi, n-butoxi, i-butoxi, 2-butoxi, t-butoxi e semelhantes. Grupos C2-6alcoxi preferidos são etoxi.
[0020] O termo "halogênio"significa flúor, cloro, bromo ou iodo. Halogênio é preferencialmente flúor ou cloro.
[0021] O termo "hidroxi"sozinho ou em combinação refere-se ao grupo OH.
[0022] O termo "carbonila"sozinho ou em combinação refere-se ao grupo -C(O)-.
[0023] O termo "carboxi"sozinho ou em combinação refere-se ao grupo COOH.
[0024] O termo "amina", sozinho ou em combinação, refere-se à amina primária (-NH2) , secundária (-NH-) ou —N terciária ( ')•
[0025] O termo "sulfonila" sozinho ou em combinação refere-se ao grupo -S(O)2~.
[0026] O termo "C1-6alquilsulfanila"sozinho ou em combinação refere-se ao grupo -S-Ci-çalquila.
[0027] O termo "C1-6alquilsulfinila"sozinho ou em combinação refere-se ao grupo -S-(O)-C1-6alquila.
[0028] O termo "oxetanila"sozinho ou em combinação refere-se ao grupo
Figure img0005
[0029] Os compostos de acordo com a fórmula I não incluem aqueles nos quais o átomo de carbono hibrido sp3 é di-substituido por dois átomos de nitrogênio, ou um átomo de nitrogênio e um átomo de oxigênio, de forma simultânea. Os compostos de acordo com a presente invenção podem existir sob a forma dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se a sais de adição de ácido ou a sais de adição de base convencionais, que retêm a eficácia biológica e propriedades dos compostos de fórmula (I) e são formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos ou bases inorgânicas ou orgânicas adequadas. Os sais de adição de ácido incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido hidroiódico, ácido sulfúrico, ácido sulfâmico, ácido fosfórico e ácido nitrico, e os derivados de ácidos orgânicos, tal como o ácido p-toluenossulfônico, ácido salicilico, ácido metanossulfônico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido citrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, e semelhantes. Os sais de adição de base incluem aqueles derivados de amónia, potássio, sódio e, hidróxidos de amónia quaternários, tais como, por exemplo, hidróxido de tetrametilamônia. A modificação quimica de um composto farmacêutico em um sal é uma técnica bem conhecida para quimicos farmacêuticos, a fim de obter uma melhor estabilidade fisica e quimica, higroscopicidade, fluidez, e solubilidade de compostos. Está, por exemplo, descrito em Bastin R.J., et. al., Organic Process Research &Development 2000, 4, 427-435; ou em Ansel, H., et. al., In: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6a ed. (1995), pp. 196 e 1456-1457. Os preferidos são os sais de sódio dos compostos de fórmula (I).
[0030] "Ésteres farmaceuticamente aceitáveis", significa que os compostos de fórmula geral (I) podem ser derivatizados em grupos funcionais para proporcionar derivados que são capazes de se converter novamente nos compostos parentais in vivo. Exemplos de tais compostos incluem derivados de éster lábeis fisio e metabolicamente aceitáveis, tais como acetato, propionato e isobutirato. Adicionalmente, quaisquer equivalentes fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral (I), similares aos ésteres metabolicamente lábeis, que são capazes de produzir os compostos originais de fórmula geral (I) in vivo, estão dentro do âmbito da presente invenção. Os preferidos são os ésteres metilicos e etílicos dos compostos de fórmula (I).
[0031] Os compostos da fórmula geral (I) que contêm um ou vários centros quirais podem estar presentes como racematos, misturas diastereoméricas, isômeros únicos opticamente ativos. Os racematos podem ser separados de acordo com métodos conhecidos nos enantiômeros. De preferência, os sais diastereoméricos que podem ser separados por cristalização, são formados a partir de misturas racêmicas pela reação com um ácido opticamente ativo, como por exemplo, ácido D- ou L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico ou ácido canforssulfônico.
[0032] Outra modalidade da presente invenção, é (ii) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que, R1 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alquila; R2 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alquila; R3 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alquila; R4 é hidrogênio, ou Ci-oalquila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, C1-6alcoxi, morfolinila, ou 4-Co-6alquilpiperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, Ci- ealcoxi, fenoxi, ou hidroxi (CH2) 2-Ó-O-; R8 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alcoxi; R9 é hidrogênio ou C1-6alquila; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, cicloalquila, C1-6alcoxi, trifluormetila, trifluormetoxi, piridiniloxi, C1-6alcoxi (CH2) 1-6-0-, dif luormetoxi, ciano, nitro, amina, vinila, acetilenila, aminacarbonila, hidroxi (CH2) 2-6-O-, C1-6 alquilsulfinila, hidroxi (CH2) 1-6, C1-6alquila deuterado, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxi, difluormetila, CH (hidroxi) C1-6alquila, ou C1-6alquilsulf anila; X é S, -S (=0) , SO2 ou -S(O)NH; Y é -CH-, ou nitrogênio; Q é C1-6alquila, não substituída ou uma vez substituída por amina; amina (CH2) 2-6aminasulfonil; 2-amina- 4,5-dihidro-l, 3-oxazol-4-iletil; carboxi (CH2) 1-6; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; piperidin-4-iloxi; amina (CH2) 2-6—0—; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, Ci- ealquila ou hidroxi (CH2) 1-6; e o outro é {l-[amina(CH2)o-e]- 3,3-dif luorociclobutil} (CH2) 1-6; guanidina (CH2) 2-e; (S—Ci- ealquilasulfonimidoil) (CHele-e; 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-8- 11; { 3-[amina (CH2) O-Ó]tetrahidrofuran-3-il} (CH2) 1-6; 3- aminametil-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3-amina-l,1- dioxidotietan-3-ilmetil; 3-(aminametil)tietan-3-ilmetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) etil; Co- ealquila (oxetanil) N (CH2) 2-6; 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il; amina (CH2) 2-6-O-(CH2) 2-6; amina (CH2) 2-10; amina (CH2) 1- edifluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1- edifluorometildifluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1- efluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1-6oxetanil (CH2) o-e; amina (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-6,‘ amina (CH2) 2-esulfanil (CH2) 2-6; amina (CH2) 2-6Sulfonil (CH2) 2-6; amina (CH2) o-ecarbonil (CH2) o-e; aminacicloalquila (CH2) o-e; 2-aminadihidrooxazol-4-il (CH2) 1-6; 2-aminadihidro-oxazol-5-il (CH2) 1-6; (2-amina-5-metil-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil; aminafenil; 4- aminatetrahidropiran-4-il (CH2) 1-6; azetidin-2-il (CH2) 1-6; azetidin-3-il (CH2) 6-e; azetidinilcarbonil; C1-6alcoxi (CH2) 2-e; C1-6alcoxi (CJÍ2) 2-samina (CJÍ2) 2-e; C1-6alquila; Ci- ealquilamina (CH2) 2-e; C1-6alquilaminacarbonil (CH2) o-e; Ci- ealquilaminaoxetanil (CH2) 1-6; C1-6alquilcarbonil; Ci- ealquilcarbonilamina (CH2) 2-2; C1-6alquilcarbonilamina (CH2) 1- eoxetanil (CH2) n-s; C1-6alquilsulfinil (CH2) 2-2; Ci- 2alquilsulfonil; carboxi (CH2) 1-2; ciano (CH2) 1-2; diCi- 2alquilamina (CH2) 2-2; diCi-2 alquilamina carbonil; difluorometil (CH2) i-2amina (CH2) 2-2; hidrogênio; hidroxi (CH2) 2- 10; hidroxi (CH2) 2-eamina (CH2) 2-2; hidroxi (CH2) i-2θarbonil; hidroxi (CH2) c-2θxetanil (CH2) 1-2; hidroxi (CH2) i-2θxetanil (CH2) 0- 6; hidroxicicloalquil; isoxazolil; morfolin-2-il (CH2) 1-2; morfolin-4-il (CH2) 2-2; oxetanil (CH2) 0-2; N- oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidinilcarbonil; fenilaminacarbonil; fenil (CH2) o-oaminaoxetanil (CH2) 1-2, fenilcarbonil; piperazinil (CH2) 2-2; piperidin-l-il (CH2) 2-2; piperidin-2-il (CH2) 1-2; piperidin-3-il (CH2) 0-2; piperidin-4- il(CH2)o-2; piperidinilcarbonil; pirazinilcarbonil; pirazol- 3-il; piridazinilcarbonil; piridinil (CH2) o-2carbonil; piridinilamina (CH2) 2-2; pirrolidin-3-il, não substituído ou 4-substituido por halogênio; pirrolidin-4-il, não substituído ou 3-substituido por hidroxi ou Ci-2alcoxi; pirrolidin-2-il (CH2) 1-2; pirrolidinilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazolil (CH2) 2-2; trifluorometilcarbonilamina (CH2) 1- 6oxetanil; trifluorometilsulfonil;
Figure img0006
em que R14 é hidrogênio, Cwalquila ou hidroxi (CH2) 1-2; R15 é hidroxi, Ci- 2alquila, hidroxi (CH2) 1-2 ou amina; e R16 é Ci-2alquila, trifluorometil, hidroxi (CH2) 1-2, amina (CH2) 1-2, aminacarboxi ou carboxi (CH2) 1-6;
Figure img0007
, em que R17 é hidrogênio, Ci- 2alquila ou hidroxi (CH2) 1-2; R18 é hidroxi (CH2) 1-2 ou Ci- ealquila; R19é hidroxi (CH2) 1-6, amina (CH2) 1-6, carboxi ou viz;, aminacarboxi (CH2) o-e; ou
Figure img0008
em que R20é hidrogênio ou C1-6alquila; R21é C1-6alquila; R22é C1-6alcoxi ou amina; R12 e R12, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila, que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de halogênio, C1-6alquila, C1-6alcoxi, gemdimetila, amina, aminacarbonila, hidroxi, oxetanilamina, Ci- ealquilpiperazinila, e amina ( CVh-/ ; R12 e Ria, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel em espiral selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[ 3.4]octan-6-ona-5-ila, ( 4aS, 7aR)-hexa- hidropirrol [3,4- b] [1,4] oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan -2-ila, e 3-aza-biciclo [ 3.1.0 ] hexan-3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amina.
[0033] Outra modalidade da presente invenção, é (iii) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que, R1, R2 ou R3 são hidrogênio, flúor, cloro ou me tila; R4 é hidrogênio ou metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinila ou 4-(propan-2-il)piperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, metoxi, etoxi, hidroxietoxi ou fenoxi; Rδé hidrogênio, flúor ou metoxi; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, ciclopropila, metoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluorometoxi, ciano, nitro, amina, vinila, acetilenila, aminacarbonila, hidroxietoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, hidroximetila, metila deuterada, carboxila, metoxicarbonila, hidroxi, difluormetila, metilCH(hidroxi)- ou metilsulfonila; X é S, S=0, S02 ou S(O)NH; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é 2-amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; aminaetoxi; aminaetilaminasulfonil; aminapropil; carboxietil; metil; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; piperidin-4-iloxi; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, metil ou hidroxietil; e o outro é aminabutil; aminacarboniletil; aminacarbonilmetil; 1-aminaciclobutilmetil; 2- aminaciclohexil; 3-aminaciclohexil; 4-aminaciclohexil; 1- aminaciclohexilmetil; 2-aminaciclopentil; 1- aminaciclopropiletil; 1-aminaciclopropilmetil; aminadecil; (2-amina-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metil; (2-amina-4,5- dihidro-oxazol-4-il)metil; aminaetoxietil; aminaetil; aminaetilcarbonil; amina etilfluorometilmetil; amina etilsulfaniletil; aminaetilsulfoniletil; aminaheptil; aminahexil; aminametilcarbonil; (l-aminametil-3,3- difluorociclobutil)metil; aminametildifluorometildifluorometilmetil; aminametildifluorometilmetil; (2-amina-5-metil-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-5-il)metil; 3-aminametil-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; aminametilfluorometiletil; aminametilfluorometilmetil; aminametiloxetanil; aminametiloxetanilmetil; 3-(aminametil)tietan-3-ilmetil; aminanonil; aminaoctil; aminaoxetaniletil; aminaoxetanilmetil; aminapentil; aminafenil; aminapropil; 4-aminatetrahidropiran-4-ilmetil; 3-aminatetrahidrofuran-3- ilmetil; azetidin-3-il; azetidin-3-ilcarbonil; azetidin-2- ilmetil; azetidin-3-ilmetil; carboxietil; carboximetil; cianoetil; difluorometilmetilaminaetil; 4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il; dimetilaminacarbonil; dimetilaminaetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil; etil; etilaminacarbonil; etilaminaetil; etilaminaoxetanilmetil; etil (oxetanil)aminaetil; hidrogênio; 4-hidroxiciclohexil; hidroxietil; hidroxietilaminaetil; hidroxietiloxetanil; hidroximetilcarbonil; hidroximetiloxetanilmetil; hidroxinonil; hidroxipropil; isoxazol-3-il; metoxietil; metoxietilaminaetil; metil; metilaminacarbonilmetil; metilaminaetil; metilcarbonil; metilcarbonilaminaetil; metilcarbonilaminametiloxetanilmetil; metilcarbonilaminapropil; metilsulfiniletil; 2-(S- metilsulfonimidoil)etil; metilsulfonil; morfolin-4-iletil; morfolin-2-ilmetil; 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-8-il; oxetanil; oxetanilaminaetil; oxetanilaminapropil; oxetanilmetil; N-oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidin-4- ilcarbonil; fenilaminacarbonil; fenilcarbonil; fenilmetilaminaoxetanilmetil; piperazin-1-iletil; piperidin-2-ilcarbonil; piperidin-3-ilcarbonil; piperidin- 4-ilcarbonil; piperidin-3-il; piperidin-4-il; piperidin-1- iletil; piperidin-2-ilmetil; pirazin-2-ilcarbonil; pirazol- 3-il; piridazin-3-ilcarbonil; piridin-2-ilmetilcarbonil; piridin-2-ilaminaetil; piridin-2-ilcarbonil; piridin-3- ilcarbonil; pirrolidin-3-il, não substituído ou 4- substituido por flúor; pirrolidin-4-il, não substituído ou 3-substituído por hidroxi ou metoxi; pirrolidin-2-ilmetil; pirrolidin-2-ilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazoliletil; trifluorometilsulfonil ; R14 —(CH^—c—R15, trif luorometilcarbonilaminametiloxetanil;
Figure img0009
em que R14 é hidrogênio ou metil; R15 é hidroxi, metil ou amina; e R16 é metil, trifluorometil, hidroximetil, hidroxietil, aminametil, aminacarbonil ou carboximetil;
Figure img0010
em que R17 é hidrogênio, metil ou hidroximetil; R18 é hidroximetil ou metil; R19 é hidroximetil, aminametil, carboxi, aminacarbonil ou aminacarbonilmetil; ou
Figure img0011
em que R20 é hidrogênio ou metil; R21 é metil ou etil; R22 é metoxi ou amina; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de flúor, metila, metoxi, gemdimetila, amina, aminacarbonila, hidroxi, oxetanilamina, metilpiperazinila e aminametila; R12 e Ria, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel metálico selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[ 3.4]octan-6-ona-5-ila, (4aS, 7aR)- hexahidropirrol [3,4-b] [1,4]oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d] [1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan-2-ila, ou 3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 3-ila, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amina; e todos os substituintes restantes são como definidos acima na modalidade (i) ou (ii).
[0034] Outra modalidade da presente invenção é (iv) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio ou Ci-6 alquila; X é S; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é amina (CH2) 2-e; amina(CH2)i-odifluorometil(CH2)i-6; amina (CH2) o-eoxetaníl (CH2) 1-6; ou hidrogênio; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma vez por amina, e todos os substituintes restantes são como definidos acima nas modalidades (i) a (iü) .
[0035] Outra modalidade da presente invenção é (v) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R!, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, cloro ou me tila; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é aminaetila, aminametildifluorometilmetila, aminametiloxetanilmetila, aminaoxetanilmetila ou hidrogênio; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma vez por amina, e todos os substituintes restantes são como definidos acima na modalidade (iv).
[0036] Outra modalidade da presente invenção é (vi) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, Ci- ealquila, hidroxi (CH2) 1-0, metila deuterada ou carboxila; X é S=0; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é amina (CH2) 2-0; amina (CH2) 1-6difluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1-6fluorometil (CH2) 1-6; amina (CH2) 1-6oxetanil; amina (CH2) 1-6oxetanil (CH2) 1-6; aminaoxetanil (CH2) 1-6; hidroxi (CH2) 2-10; fenil (CH2) 1-6aminaoxetanil (CH2) 1-6; pirrolidin-3-il, 4-substituído por halogênio; ou
Figure img0012
em que R14 é hidrogênio, R15 é hidroxi, é R16 é hidroxi (CH2) 1-6,' R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma vez por halogênio, amina, e hidroxila; todos os substituintes restantes são como definidos acima nas modalidades (i) a (v).
[0037] Ainda outra modalidade da presente invenção é (vii) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, cloro, metila, hidroximetila, metila deuterada ou carboxila; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é aminaetil; aminametildifluorometilmetil; aminametilfluorometilmetil; aminametiloxetanil; aminametiloxetanilmetil; aminaoxetanilmetil; aminapropil; hidroxietil; fenilmetilaminaoxetanilmetil; pirrolidin-3-il, 4-substituido por flúor; ou
Figure img0013
R16 em que R14 é hidrogênio, R15 é hidroxi, e R16 é hidroximetil; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma ou duas vezes por um grupo selecionado de, flúor, amina e hidroxila; e todos os substituintes restantes são como definidos acima na modalidade (vi).
[0038] Ainda outra modalidade da presente invenção é (viii) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, e R3 são hidrogênio, halogênio ou Ci- ealquila; R4 é hidrogênio ou C1-6alquila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, C1-6alcoxi, morfolinila ou 4-(propan-2-il)piperazin-l-il; R7 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, Ci- ealcoxi, ou hidroxi (CH2) 2-6-O-, ou fenoxi; R8 é hidrogênio, halogênio, ou C1-6alcoxi; R9 é hidrogênio ou C1-6alquila; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, C1-6alquila, C1-6alcoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, Ci- ealcoxi (CH2) 1-6-O-, difluorometoxi, nitro, cicloalquila, ciano, amina, vinila, acetilenila, aminacarbonila, hidroxi (CH2) 2-6-O-, Ci-6 alquilsulfanila, C1-6 alquilsulfinila hidroxi (CH2) 1-6, metila deuterado, carboxila, Ci- ealcoxicarbonila, hidroxi, difluorometila, ou metilCH(hidroxi)-; X é S02; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é 2-amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; amina (CH2) 2-6—0—; amina (CH2) 2-óaminasulfonil; C1-6alquila, não substituída ou uma vez substituída por amina; carboxi (CH2) 1- 2; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; piperidin-4- iloxi; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, C1-6alquila ou hidroxi (CH2) 2- 2; e o outro é {1-[amina (CH2) 0-2]-3,3- dif luorociclobutil} (CJRH-e; (S—Ci- ealquilasulfonimidoil) (CH2)2-e; 3-aminatetrahidrofuran-3- il (CH2) 1-2; (2-amina-5-metil-4,5-dihidro-l, 3-oxazol-5- il)metil; 3-aminametil-l,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3- (aminametil)tietan-3-ilmetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)etil; Co-ealquila (oxetanil) N (CH2) 2-e; 4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il; amina (CH2) 2-2—0—(CH2) 2-2; amina (CH2) 2-10; amina (CH2) 1-6 carbonil; aminacarbonil (CH2) 1-2; amina (CH2)I- edifluorometil (CH2) 1-2; amina (CH2) 1- edifluorometildifluorometil (CH2) 1-2; amina (CH2) 1- efluorometil (CH2) 1-2; amina (CJR) 1-6oxetanil (CH2) 0-2; amina (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-2; amina (CH2) 2-2Sulfanil (CH2) 2-2; amina (CH2) 2-6Sulfonil (CH2) 2-2; 1-aminaciclobutilmetil; 2- aminaciclohexil; 3-aminaciclohexil; 4-aminaciclohexil; 1- aminaciclohexilmetil; 2-aminaciclopentil; 1- aminaciclopropiletil; 1-aminaciclopropilmetil; (2-amina- 4,5-dihidro-oxazol-5-il) (CH2) 1-2; (2-amina-4,5-dihidro- oxazol-4-il) (CH2)I-6; aminafenil; 4-aminatetrahidropiran-4- il(CH2)i-6; azetidin-2-il (CH2) 1-2; azetidin-3-il (CH2) 0-2; azetidin-3-ilcarbonil; C1-6alcoxi (CH2) 2-2; Ci-2alcoxi (CH2) 2- 2amina (CH2) 2-2; Ci-2alquila; Ci-2alquilamina (CH2) 2-2; Ci- ealquilaminaoxetanil (CH2) 1-6,' C1-6alquilacarbonil; Ci- ealquilacarbonilamina (CH2) 2-0; C1-6alquilacarbonilamina (CH2) 1- eoxetanil (CH2) o-e; C1-6 alquilasulfinil (CH2) 2-e; Ci- ealquilasulfonil; carboxi (CH2) 1-6; ciano (CH2) 1-6; Ci- ealquilaminacarbonil (CH2) o-e; diC1-6alquilamina (CH2) 2-e; diCi- ealquilaminacarbonil; difluorometil (CH2) 1-6amina (CH2) 2-e; hidrogênio; hidroxi (CH2) 2-10; hidroxi (CH2) 2-eamina (CH2) 2-e; hidroxi (CH2) 1-6carbonil; hidroxi (CH2) 1-6oxetanil (CH2) o-e; 4- hidroxiciclohexil; isoxazol-3-il; morfolin-2-il (CH2) 1-6; morfolin-4-il (CH2) 2-e; 2-oxa-6-az a-spiro [3.4]oct-8-il; oxetanil (CH2) o-e; N-oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidin- 4-ilcarbonil; fenilaminacarbonil; fenil(CH2)i- eaminaoxetanil (CH2) 1-6, fenilcarbonil; piperazinil (CH2) 2-e; piperidin-l-il (CH2) 2-e; piperidin-2-il (CH2) 1-6; piperidin-3- il(CH2)o-e; piperidin-4-il (CH2) o-e; piperidin-2-ilcarbonil; piperidin-3-ilcarbonil; piperidin-4-ilcarbonil; pirazin-2- ilcarbonil; pirazol-3-il; piridazin-3-ilcarbonil; piridin- 2-il (CH2) o-ecarbonil; piridin-3-il (CH2) o-ecarbonil; piridin- 2-ilamina (CH2) o-e; pirrolidin-3-il, não substituída ou 4- substituida por halogênio; pirrolidin-4-il, não substituída ou 3-substituida por hidroxi ou C1-6alcoxi; pirrolidin-2- il(CH2)1-6; pirrolidin-2-ilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il ; tetrahidropiran-4-il; tetrazolil (CH2) 2-e; trifluorometilcarbonilamina (CH2) 1-6oxetanil; trifluorometilsulfonil;
Figure img0014
em que R14é hidrogênio ou C1-6alquila; R15é hidroxi, C1-6alquila ou amina; e R16é C1-6alquila, trifluorometil, hidroxi (CH2) 1-6, amina (CH2) 1-6,7 aminacarbonil ou carboxi (CH2) 1-6;
Figure img0015
em que R1' e hidrogênio, C1-6alquila ou hidroxi (CH2) 1-6; R18é hidroxi (CH2) 1-6 ou C1-6alquila; R19é hidroxi (CH2) 1-6, amina (CH2) 1-6, carboxi ou aminacarbonil (CH2) 0-6,‘ ou
Figure img0016
em que R2Üé hidrogênio ou C1-6alquila; R21 é Ci- ealquila; R22 é C1-6alcoxi ou amina; R12 e R12, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila, que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de halogênio, C1-6alquila, C1-6alcoxi, gemdimetila, amina, aminacarbonila, hidroxi, oxetanilamina, Ci- ealquilpiperazinila, e amina (CH:>) 1-6; Ru e Ris, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel metálico selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[ 3.4]octan-6-ona-5-ila, ( 4aS, 7aR)-hexa- hidropirrol [3,4- b] [1,4] oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan -2-ila, e 3-aza-biciclo [ 3.1.0 ] hexan-3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amina ; e todos os substituintes restantes são como definidos acima nas modalidades (i) a (vii).
[0039] Uma modalidade da presente invenção, é (ix) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que, R1, R2 e R3 são hidrogênio, flúor, cloro ou metila; R4 é hidrogênio ou metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinila ou 4-(propan-2-il)piperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, metoxi, hidroxietoxi ou fenoxi; R8 é hidrogênio, flúor ou metoxi; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, metoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluorometoxi, nitro, ciclopropila, ciano, amina, vinila, acetilenila, aminacarbonila, hidroxietoxi, metilsulfanila, metilasulfinila, hidroximetila, metiladeuterada, carboxila, metoxicarbonila, hidroxi, difluorometila, ou metilCH(hidroxi)-; Y é -CH- ou nitrogênio Q é 2-amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil ; aminaetoxi; aminaetilaminasulfonil; aminapropil; carboxietil; metil; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; piperidin-4-iloxi; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, metil ou hidroxietil, e o outro é aminabutil; aminacarboniletil; aminacarbonilmetil; 1-aminaciclobutilmetil; 2- aminaciclohexil; 3-aminaciclohexil; 4-aminaciclohexil; 1- aminaciclohexilmetil; 2-aminaciclopentil; 1- aminaciclopropiletil; 1-aminaciclopropilmetil; aminadecil; (2-amina-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metil; (2-amina-4,5- dihidro-oxazol-4-il)metil; aminaetoxietil; aminaetil; aminaetilcarbonil; aminaetilfluorometilmetil; aminaetilsulfaniletil; aminaetilsulfoniletil; aminaheptil; aminahexil; aminametilcarbonil; (l-aminametil-3,3- difluorociclobutil)metil; aminametildifluorometildifluorometilmetil; aminametildifluorometilmetil; (2-amina-5-metil-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-5-il)metil; 3-aminametil-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; aminametilfluorometiletil; aminametilfluorometilmetil; aminametiloxetanil; aminametiloxetanilmetil; 3-(aminametil)tietan-3-ilmetil; aminanonil; aminaoctil; aminaoxetaniletil; aminaoxetanilmetil; aminapentil; aminafenil; aminapropil; 4-aminatetrahidropiran-4-ilmetil; 3-aminatetrahidrofuran-3- ilmetil; azetidin-3-il; azetidin-3-ilcarbonil; azetidin-2- ilmetil; azetidin-3-ilmetil; carboxietil; carboximetil; cianoetil; difluorometilmetilaminaetil; 4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il; dimetilaminacarbonil; dimetilaminaetil; (1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)etil; etil; etilaminacarbonil; etilaminaetil; etilaminaoxetanilmetil; etil (oxetanil)aminaetil; hidrogênio; 4-hidroxiciclohexil; hidroxietil; hidroxietilaminaetil; hidroxietiloxetanil; hidroximetilcarbonil; hidroximetiloxetanilmetil; hidroxinonil; hidroxipropil; isoxazol-3-il; metoxietil; metoxietilaminaetil; metil; metilaminacarbonilmetil; metilaminaetil; metilcarbonil; metilcarbonilaminaetil; metilcarbonilaminametiloxetanilmetil; metilcarbonilaminapropil; metilsulfiniletil; 2-(S- metilsulfonimidoil)etil; metilsulfonil; morfolin-4-iletil; morfolin-2-ilmetil; 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-8-il; oxetanil; oxetanilaminaetil; oxetanilaminapropil; oxetanilmetil; N-oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidin-4- ilcarbonil; fenilaminacarbonil; fenilcarbonil; fenilmetilaminaoxetanilmetil; piperazin-1-iletil; piperidin-2-ilcarbonil; piperidin-3-ilcarbonil; piperidin- 4-ilcarbonil; piperidina-3-il; piperidina-4-il; piperidin- 1-iletil; piperidin-2-ilmetil; pirazin-2-ilcarbonil; pirazol-3-il; piridazin-3-ilcarbonil; piridin-2- ilmetilcarbonil; piridin-2-ilaminaetil; piridin-2- ilcarbonil; piridin-3-ilcarbonil; pirrolidin-3-il, não substituída ou 4-substituida por flúor; pirrolidin-4-il, não substituída ou 3-substituída por hidroxi ou metoxi; pirrolidin-2-ilmetil; pirrolidin-2-ilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazoliletil; trifluorometilsulfonil;trifluorometil- carbonilaminametiloxetanil;
Figure img0017
em que R14 é hidrogênio ou metil; R15 é hidroxi, metil ou amina; e R16 é metil, trifluorometil, hidroximetil, hidroxietil, aminametil, aminacarbonil ou carboximetil;
Figure img0018
em que R17 é hidrogênio, metil ou hidroximetil; R18 é hidroximetil ou metil; R19 é hidroximetil, aminametil, carboxi, aminacarbonil ou aminacarbonilmetil; ou
Figure img0019
em que R20 é hidrogênio ou metil; R21 é metil ou etil; R22 é metoxi ou amina; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de flúor, metila, metoxi, gemdimetila, amina, aminacarbonila, hidroxi, oxetanilamina, metilpiperazinila e aminametila; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel metálico selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[ 3.4]octan-6-ona-5-ila, (4aS, 7aR)- hexahidropirrol [3,4-b] [1,4]oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan-2-ila, ou 3-aza-biciclo [3.1.0] hexan- 3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amina; e todos os substituintes restantes são como definidos acima na modalidade (viii).
[0040] Outra modalidade da presente invenção é (x) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é Ci-galquila; X é S (O) NH; Y é -CH-; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é amina (CH2) 2-e; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel pirrolidinila, que pode ser substituído duas vezes por um grupo selecionado de amina e hidroxila; e todos os substituintes restantes são como definidos acima nas modalidades (i) a (ix).
[0041] Ainda outra modalidade particular da invenção é (xi) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é metila; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é aminametila; R11 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído duas vezes por um grupo selecionado de amina e hidroxila; e todos os substituintes restantes são como definidos acima na modalidade (x).
[0042] Ainda outra modalidade particular da invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, selecionado de: N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8- fluoro-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2- (7-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]- 2-(9-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3- il)metil]-2-(7-metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-cloro-l,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminatetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[(4-aminatetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8- metil-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil- 2-(8-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(2-oxa-6- azaspiro[3.4]oct-8-il)quinolin-4-amina; N-[2-(3- aminaoxetan-3-il)etil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(5-metil-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-amina; N—[(l— aminaciclohexil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-fluoro-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-{[3-(benzilamina)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(7- fluoro-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro- 2-(7-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3-(aminametil)oxetan-3- il]metil}-2-(7-metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-{ [3- ( { [2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metil-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(8-metil-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; [3- ( { [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina]metil)oxetan-3- il]metanol; (2S)-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano- 1,2-diol; (2R)-3-{[2-(l,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]aminaIpropano- 1,2-diol; N-{[1-(aminametil)-3,3-difluorociclobutil]metil}- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- cloro-2-(8-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(8-metoxi-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; trans-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano- 1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano- 1,3-diamina; (3R)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4, 4- dimetilpirrolidin-3-ol; cis-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]ciclohexano-1,4-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2- difluoropropano-1,3-diamina; N-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2- difluoropropano-1,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- fluoropropano-1,3-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; [4-{[(3-aminaoxetan-3-il)metil]amina}- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) - il)quinolin-6-il]metanol; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7- fluoro-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3- il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-5-fluoro-6-metilquinolin-4-amina; N~l~-[6-cloro- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; 2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-4-amina; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2- (piperazin-l-il)etil]quinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4- ilmetil)quinolin-4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]heptano- 1,7-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'- metiletano-1,2-diamina; N'-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N- dimetiletano-1,2-diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-N,6-dimetilquinolin-4-amina trifluoroacetato; (3S,4S)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidina-3,4-diol; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-2- ilmetil)quinolin-4-amina; 4-[4-(1,4-diazepan-l-il)-6- metilquinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-etiletano- 1,2-diamina; 2-{[2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}etanol; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metil-N-(piperidin-4-il)quinolin-4-amina; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (piperidin-3-il)quinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-2- ilmetil)quinolin-4-amina; 2- [ (2-{ [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}etil)amina]etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2,3,3- tetrafluorobutano-1,4-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- N'-(2-metoxietil)etano-1,2-diamina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 3-metilpirrolidin-3-ol; N-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il]quinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (oxetan-3-ilmetil)quinolin-4-amina; N-[ (1- aminaciclobutil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]pentano-1,5-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]hexano-1,6-diamina; cloridrato N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 1,1,1-trifluorometanossulfonamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]piridazina-3-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benzamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]acetamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]piperidina-3-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]piperidina-4-carboxamida; 3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-1, 1- dimetilureia; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(l,2-oxazol-3-il)quinolin-4-amina; N- {[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(~2~H- 3_)metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- cloro-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; N-[6-cloro-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3- il)metil]-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; 1-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin- 4-il]-2,2-difluoropropano-1,3-diamina; 2-(l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-[2-(1,1- dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-6-metilquinolin-4-amina; N- [2-(2-aminaetoxi)etil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N~l~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; N~l~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) - il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; N~l~-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; 4-[6-metil-4-(4- metilpiperazin-l-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido; 1-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}propan-2-ol; (2S)-N~1~-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,2-diamina; (2R)-N~1~-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,2-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8- difluoro-6-metilquinolin-4-amina; N-(2,2-difluoroetil)-N'- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il ]etano-1,2-diamina; 3-{[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}oxetan-3-etanol; N-{[3-(aminametil)tietan-3- il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3-(aminametil)-1,1- dioxidotietan-3-il]metil}-2-(l,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-(4,5- dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; trans-4- {[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}ciclohexanol; (2S)-2-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol; trans-1-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-4-metoxipirrolidin-3-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-[trans-4- metoxipirrolidin-3-il]-6-metilquinolin-4-amina; 4-{4- [(4aS,7aR)-hexahidropirrol[3,4-b][l,4]oxazin-6(2H)-il]-6- metilquinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; (3R,4R)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-(4- metilpiperazin-l-il)pirrolidin-3-ol; N-{2-[(2-amina etil)sulfanil]etil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; 1-{1- [2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]piperidin-4-ilJmetanamina; 2-{ [2- (8- metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]amina}etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina; 4-[6-metil-4-(morfolin-4- il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1.1- dióxido; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan- l-ol; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metil-N-[2-(piperidin-l-il)etil]quinolin-4-amina; 1- amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-2-ol; N-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]glicina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-fluoroquinolin-4-il]etano- 1.2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[7-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[8-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[5-cloro-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]-2,2-dimetilpropano-l,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N~2~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; N~2~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]butano-l,4-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitroquinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-5-fluoro-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 5-fluoro-6-metilquinolin-4-il]amina}etanol; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluoro-6- metilquinolin-4-il]amina}etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluoro-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8-difluoro-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(2-metoxietil) -6- metilquinolin-4-amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4- amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[6- (difluorometil)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-N-etilquinolin-4-amina; 2 - {[6-cloro-2-(l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amina}etanol; N-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-N'-metiletano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-(metilsulfanil)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[6-bromo-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; {4-[ (2-amina etil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ilJmetanol; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propano-1,3-diol; 2,2 '-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]imina}dietanol; ácido 4—{ [2—(1,1 — dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}-3-hidroxibutanoico; l-amina-3- {[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}-2-metilpropan-2-ol; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- [2-(morfolin-4-il)etil]quinolin-4-amina; 2—{[2 — (1,1 — dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6- naftiridin-4-il]amina}etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4- il]nonano-1,9-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]decano-1, 10- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]octano-1,8-diamina; 9-{[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}nonan-l-ol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4- il]octano-1,8-diamina; cis-4-amina-l-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L-alanina; N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-beta-alanina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]benzeno-1,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benzeno-1,4- diamina; (3S)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3- ol; (3R) -1-[2-(1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; trans-N-[2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]ciclopentano-1,2-diamina; 1- [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]piperidin-3-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N,N,6-trimetilquinolin- 4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-(trifluorometil)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[6-(difluorometoxi)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metoxiquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N- [2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8- metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-{[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- fluoroquinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; (+)-N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- metil-2-[l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il]quinolin-4-amina; (-)-N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- metil-2-[l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il]quinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro- 2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin- 4-amina; 2,2-difluoro-N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[6-cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2-difluoropropano- 1.3- diamina; N-[6-cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- { [3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N- [ 6- metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{[6-metil-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amina}etanol; trans-4-amina-1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; (1R,5S,6S)-3-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il ]- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina; trans-4-amina-l-[2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[6-metil-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- i1]pirro1idin—3—amina; trans-1-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4- fluoropirrolidin-3-amina; trans-4-amina-l-[6-cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[6-cloro-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4- fluoropirrolidin-3-amina; 2-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- azabiciclo[2.1.1]hexan-5-amina; 2-(8-metoxi-l,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; 2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2-(1- aminaciclopropil)etil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (morfolin-2-ilmetil)quinolin-4-amina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]-N-metiletano-1,2-diamina; N-(azetidin-2-ilmetil)-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3- il)quinolin-4-amina; N-[(1-aminaciclopropil)metil]-2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-(azetidin-3-il)-6-cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; 6-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan- 8-amina; trans-4-amina-l-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3- ol; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3- il)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidin-3- amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]prolinamida; 2-(1, 1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(trans-4- fluoropirrolidin-3-il)-6-metilquinolin-4-amina; trans-4- {[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]amina}pirrolidin-3-ol; trans-4-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}pirrolidin-3-ol; cis-4-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}pirrolidin-3-ol; N-[trans-4- fluoropirrolidin-3-il]-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; 4-[(3- aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quino1in-6-ol; 2 - ( {4 - [ (3- aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}oxi)etanol; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(2- metoxietoxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(piridin- 2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 3-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il) -6- metilquinolin-4-il]amina}propano-l,2-diol; 3-{[6-cloro-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]amina}propano-1,2-diol; 3-{[2-(8-cloro- 1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propano-l,2-diol; 3-{[6-metil-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amina}propano-1,2-diol; 3-{[6-metil-2-(5-metil-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amina}propano-1,2-diol; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- metil-2-[7-(morfolin-4-il)-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il]quinolin-4-amina; N-[(3-aminaoxetan- 3-il)metil]-2-{l,l-dióxido-7-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)—il}—6— metilquinolin-4-amina; 3-{[4-(4-amina quinolin-2-il)-1,1- dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8- il]oxi}propan-1-o1; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,1- dióxido-8-fenoxi-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N~3~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta- alaninamida; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}butanamida; 3-{[2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}-2- metilpropanamida; N~2~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L- alaninamida; N~2~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida; N~2~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metilglicinamida; (2S)-2-amina- 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol; (2R)-2-amina-3-{[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol; N-[(2-amina-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(2- amina-5-metil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil]-2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-{[(4R)-2-amina-4,5-dihidro-l,3- oxazol-4-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[(4S)- 2-amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; cis-5-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH- pirrol[3,4-d][1,3]oxazol-2-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilalaninamida; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]alaninamida; 2-amina-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butanamida; N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metoxi-2-metilpropanamida; N~l~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diamina; N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-beta-alaninamida; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-{[3- (etilamina)oxetan-3-il]metil}-6-metilquinolin-4-amina; 2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metil-N-[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]quino1in-4-amina; N'-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]-N-etil-N-(oxetan-3-il)etano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-(oxetan-3-il)propano- 1,3-diamina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-(oxetan-3- il)pirrolidin-3-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-(oxetan-3- il)etano-1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il ]-N'-(piridin- 2-il)etano-1,2-diamina; (4R)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4- hidroxipirrolidin-2-ona; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5- oxopirrolidina-3-carboxamida; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(lH-pirazol-3- il)quinolin-4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridin-3- carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-2- carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-(piridin-2- il)acetamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]metanossulfonamida trifluoroacetato; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirazina-2-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- hidroxiacetamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridin-2- carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidine-2- carboxamida; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-fenilureia; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]-3-etilureia; N-[6-ciclopropil-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]propano-1,3-diamina; 4-[(3-aminapropil)amina]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6- carbonitrila; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etenilquinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N—[2—(1,1—dióxido—2,3—dihidro—1,4—benzotiazepin— 4(5H)-il)-6-etinilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]- 6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-{[3- (benzilamina)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; 2- fluoro-N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; 2,2- difluoro-N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{ [3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin- 4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluoropropano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluoropropano-1,3- diamina; N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-il]amina}etanol; 2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-amina; N~l~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2- metilpropano-1,2-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinazolin-4-amina; N-[(1-aminaciclobutil)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-amina; N-{[3-(aminametil)oxetan-3- il]metil}- 6-metil-2-(1-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolin-4-amina; (-)-N-{[3-(aminametil)oxetan- 3-il]metil}-6-metil-2-[1-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolin-4-amina; (+)-N-{ [ 3 — (aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolin-4-amina; N~4~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorobutano-1,4-diamina; N~i~_[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorobutano-1, 4-diamina; N- { [3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; trans-4- fluoro-1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(Azetidin-3- il)-6-metil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il) quinazolin-4-amina; N-(2-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}etil)acetamida; N-{ [3- ( { [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-(3-{ [2 — (1,1 — dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propil)acetamida; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-il]acetamida; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 3-metilpirrolidin-3-amina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2- (9-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-amina; 4- (4-{ [ (3-aminaoxetan-3- il)metil]amina}-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepin-7-ol 1,1-dióxido; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}-2-metilpropano-l,2-diol; 4-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}butano-1,3-diol; N-[6-metil-2-(2-metil-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-6- metil-2-(2-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[ (3-{ [2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}oxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[3- (aminametil)oxetan-3-il]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; 2- (aminametil)-2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano- 1,3-diol; 4-amina-l-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-2- ona; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metil-N-[2-(metilsulfinil)etil]quinolin-4-amina; N- {2-[ (2-aminaetil)sulfonil]etil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2- (1-imina-1-óxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-llambda'4 ~, 4- benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metil-N-[2-(S-metilsulfonimidoil)etil]quinolin-4-amina; trans-4-amina-l-[2-(l-imina-1-óxido-l,2,3,5-tetrahidro-4H- 1lambda'4~,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1.4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il ]-4- fluoropirrolidin-3-amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidina-3-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- (metilsulfinil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 4-[(3- aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida; 1-{4- [ (3- aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}etanol; 3-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propanonitrila; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(1H- tetrazol-5-il)etil]quinolin-4-amina; N~4~-(2-aminaetil)-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolina-4,6-diamina; 5-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa- 5,7-diazaspiro[3.4]octan-6-ona; 3-{[2-(l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4- il]amina}propano-l,2-diol; 3-{[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4- il]amina}propano-l,2-diol; N-[2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[3- (aminametil)oxetan-3-il]-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-(trans-4- fluoropirrolidin-3-il)-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-(trans-4- fluoropirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; 1-[6-metil- 2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-6- metil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4-amina; (4R)—4—{2—[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]etil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-amina; ácido 3-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- etilquinolin-4-il]propanoico; 3-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- i1]propan—1—amina; 2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etanamina; 4-[6-metil-4-(pirrolidin-3-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; 4-[6-metil-4- (piperidin-4-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido; 4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; [2— (1,1 — dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il](piperidin-4-il)metanona; 4-[6-metil-4- (lH-pirazol-3-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido; 4-[6-metil-4- (fenilsulfonil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido; N-(2-aminaetil)-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4- sulfonamida; metil 4-({[3-(aminametil)oxetan-3- il]metil}amina)-2-(l,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato; ácido 4- ({[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6- carboxilico; [4-({[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-6-il]metanol; N-{[3-(aminametil)oxetan-3- il]metil}-6-(~2~H-3_) meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina;ácido 4-({ [3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6- carboxilico; ácido 4-({[3-(aminametil)oxetan-3- il]metil}amina)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilico; [4- ( { [3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol; [4-({[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin- 6-il]metanol; N-[(1-aminaciclopropil)metil]-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin- 4-amina; e 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-4-amina.
[0043] Outra modalidade da invenção é (xii) um composto de fórmula (I) ou um sal seu f armaceut icamente aceitável, em que R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 e R4 são hidrogênio; R3 é hidrogênio ou halogênio; R5 é hidrogênio ou halogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, Ci-salcoxi ou carboxi; R7 é hidrogênio, halogênio, C1-6alcoxi, C1-6 alquilaminacarbonila, ou diC1-6alquilaminacarbonila, ou Ci- ealquilsulfonila; R8 é hidrogênio ou halogênio; R9 é hidrogênio ou =0; R10 é hidrogênio ou =0, desde que R9 e R10 não sejam =0 de forma simultânea; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, Ci- ealquila, Ci-salcoxi, trif luorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, difluorometoxi ou C1-6alquilsulfonila; X é -CH2-, -O-, -NH-, -CF2, -C (CH:.) (OH)C=O, ou -C (=N-Ci-6alcoxi) - ; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é hidrogênio; halogênio; C1-6alquila, substituído uma ou duas vezes por hidroxi, desde que essa di-substituição não seja no mesmo carbono; amina (CH2)2- eaminasulfonil; 2-amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; ou NR12R12, em que um de R12 é R13 é hidrogênio, C1-6alquila ou hidroxi (CH2) 2-ó, e o outro é guanidina (CH2) 2-2; 3-aminametil- 1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3-amina-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; 3-(aminametil)tietan-3-ilmetil; amina(CH2) 2_6—0— (CH2)2-6; amina (CH2) 2-IO; amina (CH2) 1-6carbonil; amina (CH2)I- ódifluorometil (CH2) i-s; amina (CH2) 1-6oxetanil (CH2) 1-6; amina (CH2) 2-6Sulfonil (CH2) 2-s; 3-aminaciclohexil; 4-amina ciclohexil; 2-amina-4,5-dihidro-oxazol-5-il (CH2) i-2; aminaoxetanil (CH2) i-g; Ci-talquilaamina (CH2) 2-2; Ci- ealquilamina carbonil; diC1-6alquilamina (CH2) 2-2; hidroxi (CH2) 2-2; piperazinil (CH2) 2-2; pirrolidin-3-il; ou
Figure img0020
em que R14 é hidrogênio, C1-6alquila ou hidroxi (CH2) 1-6,’ R15 é hidroxi, hidroxi (CH2) i-2ou amina; e R16 é Ci-salquila, hidroxi (CH2) 1-6 ou amina (CH2) i-2; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, piperzinila, ou diazepanila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de C1-6alquila, amina ou hidroxi.
[0044] Outra modalidade particular da invenção é (xiii) um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, em que R1 é hidrogênio ou cloro R2 e R4 são hidrogênio; R3 é hidrogênio ou cloro; R5 é hidrogênio ou flúor; R6 é hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi ou carboxi; R7 é hidrogênio, flúor, bromo, metoxi, dimetilaminacarbonila, metilsulfonila ou etilsulfonila; R8 é hidrogênio ou cloro. A é CR11, em gue R11 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, metoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, difluorometoxi, ou metilsulfonila; Q é hidrogênio; cloro; hidroximetil; hidroximetil(hidroxi)etil; aminaetilaminasulfonil; 2-amina- 4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, metil ou hidroxietil, e o outro é aminabutil; 3-aminaciclohexil; 4-aminaciclohexil; 2-amina- 4,5-dihidro-oxazol-5-ilmetil; 3-amina-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; aminaetoxietil; aminaetil; aminaetilsulfoniletil; aminametilcarbonil; aminametildifluorometilmetil; 3- aminametil-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3- (aminametil)tietan-3-ilmetil; aminametiloxetanilmetil; aminaoxetanilmetil; aminapropil; dimetilaminaetil; etilaminacarbonil; guanidinaetil; hidroxietil; hidroxipropil; metilaminaetil; piperazin-l-iletil; pirrolidin-3-il; ou
Figure img0021
em que R14 é hidrogênio, metil ou hidroximetil; R15 é hidroxi, hidroximetil ou amina; e R16 é metil, hidroximetil ou aminametil; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, piperzinila, ou diazepanila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de metila, amina ou hidroxi; todos os substituintes restantes são como definidos acima na modalidade (xii).
[0045] Outra modalidade particular da presente invenção é um composto de fórmula (I) ou um sal seu farmaceuticamente aceitável, selecionado de: N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[2-(2-aminaetoxi)etil]-2-(5,5-difluoro-1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2-(5,5-difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-metiletano-1,2-diamina; 1- amina-3-{[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-2-ol; 3- {[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)- 6-metilquinolin-4-il]amina}propano-1,2-diol; 3—{[2—(5,5— difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol; 2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-N-[2- (piperazin-l-il)etil]quinolin-4-amina; N~l~-[2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; cis-N-[2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,4-diamina; 2-(9,9- difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)-6- metil-N-(pirrolidin-3-il)quinolin-4-amina; 2,2 '-{ [2—(5,5 — difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]imina}dietanol; N~l~-[2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]-2-metilpropano-l,2-diamina; 5,5-difluoro-2-[6-meti1-4- (4-metilpiperazin-l-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro- lH-2-benzazepina; 1-[2-(9,9-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-6-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilureia; N- {[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; 5,5-difluoro-2-[6-meti1-4-(piperazin-l-il)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina; 2-[4-(1,4-diazepan-l- il)-6-metilquinolin-2-il ]-5,5-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro- lH-2-benzazepina; N-[2-(5,5-difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2- diamina; 1-[2-(5,5-difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; 2-{ [2 - (5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)-6-metilquinolin-4-il ]amina}etanol; N-[2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]ciclohexano-1,3-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N- dimetiletano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]butano-1,4-diamina; trans-4-amina-l-[2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; N-{[3-(aminametil)-1,1-dióxidotietan-3- il]metil}-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{2-[(2-amina etil)sulfonil]etil}-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3- (aminametil)tietan-3-il]metil}-2-(5,5-difluoro-l, 3, 4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-amina; N-{[3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin- 4-amina; 2-(aminametil)-2-({[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4- il]amina}metil)propano-1,3-diol; 2 — (4 —{ [ (3-aminaoxetan-3- il)metil]amina}-6-metilquinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-2-benzazepin-5-ol; N-[(3-aminaoxetan-3- il)metil]-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-amina; N-[(3-amina- 1,l-dióxidotietan-3-il)metil]-2(5, 5-difluoro-l, 3, 4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-amina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluoropropano-1,3- diamina; N-[2-(7-bromo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)-6-cloroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4 - [ (2- amina etil)amina]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepin-8-ol; N-[6-metil-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8- fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2-(9-fluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[2-(8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; l-amina-3-{[2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]amina}propan-2-ol trifluoroacetato; N-[2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[6-bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-metoxi-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7- fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-metil-N'-[2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7- fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- [ 6- (difluorometoxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) -6- (trifluorometil)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[8- cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin- 4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-fluoro-2-(1,3,4,5-tetrahidro- 2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N,N- dimetil-N'-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) -6- (trifluorometoxi)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6- (metilsulfonil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina;ácido 2 —{4 — [ (2-amina etil)amina]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina-8-carboxilico; 2-(4-cloroquinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina; N-[5-cloro-2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-{2-[7-(metilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-{2-[7- (etilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-[2-(8-etoxi-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4 - [ (2- amina etil)amina]-6-cloro quinolin-2-il}-N,N-dimetil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina-7-carboxamida; 2-{4- [(2-amina etil)amina]quinolin-2-il}-7-bromo-1,2,4,5- tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona; 1— (2 —{ [2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]amina}etil)guanidina trifluoroacetato; N-[(2-amina-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-amina trifluoroacetato; N-[(2- amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil]-6-cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-amina; N- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]glicinamida; 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]propan-l-amina; [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]metanol; 2-(6- cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina; 3- [6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]propano-1,2-diol; (4S)-4-{2-[2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-amina; N-(2-aminaetil)-2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-sulfonamida trifluoroacetato; 4-{4- [ (2-aminaetil)amina]-6- metilquinolin-2-il}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-ona; N-[6-metil-2-(1,2,3,5-tetrahidro-4H- 1,4-benzodiazepin-4-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- [2-(2,3-dihidro-l,4-benzoxazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]-2- [(5E)-5-(metoxiimina)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il]-6-metilquinolin-4-amina e 2-(4-{ [ (3-aminaoxetan-3- il)metil]amina}-6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro- 5H-2-benzazepin-5-ona.
[0046] Os compostos da presente invenção podem ser preparados por quaisquer meios convencionais.
[0047] Processos adequados para a sintetização destes compostos, bem como suas matérias-primas, são fornecidos nos esquemas abaixo, e nos exemplos. Todos os substituintes, em particular, R1 a R10, A, Q, X e Y são como definidos acima, a menos que indicado de outra forma. Além disso, e explicitamente, salvo indicação em contrário, todas as reações, condições de reação, abreviaturas e os simbolos têm os significados bem conhecidos por um perito de habilidades simples em quimica orgânica. Abreviaturas DMS0-D6: dimetilsulfóxido deuterado FBS: Soro fetal bovino g: grama µg: micrograma ECso: a concentração de um composto em que 50% de seu efeito máximo de proteção contra o CPE virai induzido é observado HPLC: cromatografia liquida de alta eficiência Hz: Hertz CDCI3: clorofórmio deuterado CD3OD: metanol deuterado mg: miligrama MHz: megahertz mL: mililitro mmol: mi11imo1 obsd. observado gL: microlitro gm: micrômetro gM: micromols por litro mm: milímetro MS (ESI): espectroscopia de massa (ionização por eletrospray) NMR: ressonância magnética nuclear TLC: cromatografia em camada fina Via sintética geral para quinolinas 2,4-di- halogênio Ilia (Esquema 1) Esquema 1
Figure img0022
[0048] Compostos de interesse de formula Illa podem ser preparados de acordo com o Esquema 1. Começando com vários VII, a reação de ciclização com ácido propanodioico na presença de VI fornece 2,4-di-halogênio- quinolinas. A reação pode ser realizada a uma temperatura entre 100°C e 150°C por 6 a 12 horas. VI pode ser tricloreto de fosforila ou tribrometo de fosforila. Via sintética geral para 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepinas (Esquema 2) Esquema 2
Figure img0023
[0049] Compostos de interesse IVa, IVb, IVc e IVd podem ser preparados de acordo com o Esquema 2. A partir de ácidos 2 -sulfanilbenzoicos X, a esterificação com metanol gera metil 2-sulfanilbenzoatos IXa. A anelação de ésteres IXa com 2-bromo etilamina proporciona 3,4-di-hidro-l,4- benzotiazepin-5(2H)-onas Villa. A redução de Villa proporciona 2,3,4,5 -tetrahidro-1,4 -benzotiazepinas IVa. A acilação de IVa gera amidas IVb. A oxidação seguida por desacilação de IVb proporciona compostos de interesse IVc e IVd.
[0050] Metil-2-sulfanilbenzoatos IXa podem ser preparado por esterificação de ácidos 2-sulfanilbenzoicos X. A conversão pode ser conseguida por meio de aquecimento, sob refluxo, na presença de ácido sulfúrico em metanol durante a noite, ou de cloreto de tionila em metanol com agitação à temperatura ambiente durante várias horas.
[0051] 3,4 -Di-hidro-1,4-benzotiazepin-5(2H)-onas Villa podem ser preparadas a partir de 2-sulfanilbenzoatos IXa por anelação, com cloridrato de 2-bromo-etilamina. A reação pode ser realizada com um agente de base padrão, tal como o hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio em um solvente orgânico adequado, tal como tetrahidrofurano, 1,4- dioxano, N,N- dimetilformamida ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite.
[0052] 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepinas IVa podem ser preparadas pela redução de 3,4-di-hidro-l,4- benzotiazepin- 5(2H)-onas Villa. A reação pode ser realizada com um agente de redução padrão tal como hidreto de aluminio litio, borohidreto ou combinação de borohidreto de sódio e trifluoreto de boro, em um solvente orgânico inerte apropriado, tal como tetrahidrofurano, éter dietilico ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por meio de agitação a uma temperatura entre 25°C e 70°C, durante várias horas.
[0053] As amidas IVb podem ser preparadas por acilação de IVa com anidrido acético ou cloreto de acetila. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como trietilamina ou piridina em um solvente orgânico inerte adequado, tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou piridina a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos.
[0054] Compostos IVc podem ser preparados por oxidação de IVb, seguido por desacilação. A oxidação pode ser realizada com 1-2 equivalentes de ácido 3- cloroperoxibenzoico, em um solvente adequado tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 a 20 minutos. A desacilação pode ser conseguida por agitação de amidas com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em uma mistura de álcool, tal como etanol ou metanol e água, sob refluxo, durante a noite.
[0055] Compostos IVd podem ser preparados por oxidação de IVb, seguido por desacilação. A oxidação pode ser realizada com 4 equivalentes de ácido 3- cloroperoxibenzoico, em um solvente adequado, tal como: diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 1 a 2 horas. A desacilação pode ser conseguida por agitação de amidas com uma base adequada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, em uma mistura de álcool, tal como etanol ou metanol e água, sob refluxo, durante a noite. Via sintética geral para 5-metil-2 ,3,4,5- tetrahidro-1,4- benzotiazepinas (Esquema 3) Esquema 3
Figure img0024
[0056] Compostos de interesse IVe podem ser preparados de acordo com o esquema 3. A partir de 1-(2- sulfanilfenil) etanonas IXb, a anelação de ésteres IXb com cloridrato de 2-bromo etilamina proporciona 5-metil- 2,3,4,5-di-hidro-l, 4- benzotiazepinas VlIIb. A redução de VlIIb proporciona 5- metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4- benzotiazepinas IVe.
[0057] 5-Metil-2,3-di-hidro-l,4-benzotiazepina VlIIb pode ser preparado a partir de 1-(2-sulfanilfenil ) etanonas IXb por anelação com 2-bromo-etilamina. A reação pode ser realizada com um agente de base padrão, tal como o hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio em um solvente orgânico adequado, tal como tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N- dimetilformamida ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite.
[0058] 5-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepinas IVe podem ser preparadas por redução de 5- metil-2,3-di-hidro-l,4- benzotiazepinas VlIIb. A reação pode ser realizada com um reagente de redução, tal como borohidreto de sódio em um solvente orgânico apropriado, tal como metanol, água ou suas misturas a temperatura ambiente, durante várias horas ou durante a noite, seguido por tratamento com ácido clorídrico concentrado à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após neutralização com carbonato de sódio ou hidróxido de sódio, uma forma livre de IVe é obtida. Via sintética Geral para fórmula laa (Esquema 4)
Figure img0025
 W1é (oxetan-3-il) Ci-i alquila, (tetrahidrofuran-3-il) C1-4 alquila, (tetrahidro-2H-piran-4-il) C1-4 alquila, ou (Cj-gcicloalquil) Ci- 4alquila L1 é H ou benzila, ou L1 e W1com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam 2-Oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-8-il
[0059] Compostos de interesse laa podem ser preparados de acordo com o esquema 4. 0 acoplamento de 2,4- di-halogênio quinolinas Illa com benzodiazepinas IVf, seguido de oxidação, proporciona 4-halogênio quinolinas Ilab. O acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias benzil diaminas Va, seguido por desbenzilação gera
[0060] Quinolinas Ilac podem ser preparadas por acoplamento de quinolinas 2,4-di-halogênio Illa com benzotiazepinas IVf. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente tal como isopropanol, n-butanol, terc-butanol ou suas misturas, a uma temperatura entre 120°C e 180°C, normalmente a 160°C, sob irradiação de micro-ondas, durante várias horas.
[0061] Sulfonas Ilab podem ser preparadas por oxidação de sulfetos Ilac. A reação pode ser realizada com um oxidante apropriado, tal como ácido 3- cloroperoxibenzoico, em um solvente orgânico inerte adequado, tal como diclorometano normalmente, a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas. Alternativamente, a reação pode ser realizada com um oxidante apropriado, tal como peróxido de hidrogênio, periodato de sódio ou permanganato de potássio, em um solvente adequado, tal como o metanol, tetrahidrofurano, água ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação em uma temperatura entre a temperatura ambiente e 70°C, durante várias horas.
[0062] 4-Benzil diamina quinolinas Ilaa podem ser preparadas por acoplamento de quinolinas Ilab com várias benzil diaminas. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como 1,1-bis ( difenilfosfina) ferroceno- paládio (II), acetato de paládio (II), tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) ou cloreto de paládio (II), na presença de um ligante de fosfina, tal como trifenilfosfano , l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno, 9,9-dimetil -4,5-bis (difenilfosfina) xanteno, ou triciclohexilfosfina, com uma base apropriada tal como carbonato de sódio , carbonato de potássio , carbonato de césio , terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de potássio, em um solvente orgânico inerte adequado, tal como tolueno , 1,4- dioxano, tetrahidrofurano ou N,N- dimetilformamida, a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante 1 a 3 horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura aquecida, tal como entre 100°C e 140°C durante um tempo de reação mais longo, sem irradiação de microondas .
[0063] Compostos de interesse laa podem ser preparados por desbenzilação padrão de Ilaa. A reação pode ser realizada na presença de paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono ou óxido de platina, normalmente com um ácido, tal como ácido clorídrico, ácido acético ou ácido trifluoracético em um solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, etil acetato ou suas mistura, à temperatura ambiente durante várias horas, sob atmosfera de hidrogênio. Via sintética Geral para fórmula lab e lac (Esquema 5)
Figure img0026
E é Cl ou Br
[0064] Compostos de interesse lab e lac podem ser preparados de acordo com o Esquema 5. O acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilac com várias aminas XI proporciona lab. 0 acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI proporciona lac. Alternativamente, lac pode ser obtido por oxidação dos sulfetos lab.
[0065] 4-Amina quinolinas lab podem ser preparadas por acoplamento de quinolinas 4-halogênio Ilac com várias aminas XI na presença ou ausência de um catalisador de paládio. A reação de acoplamento de catalisador de paládio pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como dicloreto de 1,1-bis ( difenilfosfina ) ferroceno- paládio (II), acetato de paládio ou tri ( dibenzilidenoacetona ) dipaládio ( 0 ), em combinação com um ligante de fosfina, tal como 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno, 2,2'-bis( difenilfosfina)-9,9 dimetilxanteno, ou 2-diciclohexilfosfina-2' (N,N- dimetilamina)bifenila, e uma base apropriada tal como, carbonato de césio , terc-butóxido, ou fosfato de potássio, em um solvente adequado, tal como tolueno ou 1,4- dioxano, a uma temperatura entre 100°C e 140°C durante 1 a 2 horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, A reação de acoplamento de catalisador de paládio pode ser realizada a uma temperatura elevada, tal como entre 110°C ou 120°C, sem irradiação de micro-ondas, durante um tempo de reação mais longo. O acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilac com várias aminas XI, na ausência de um catalisador de paládio pode ser realizada com uma base apropriada, tal como N, N- di-isopropiletilamina ou sem qualquer base em um solvente adequado, tal como n-butanol, l-metil-2- pirrolidinona ou fenol, a uma temperatura entre 130°C e 160°C durante 1,5 a 2 horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, a reação pode ser realizada a uma temperatura elevada compreendida entre 150°C e 180°C, sem irradiação de micro-ondas durante um tempo de reação mais longo. Alternativamente, a reação pode ser realizada também sem qualquer base e sem qualquer solvente a 160°C durante uma até várias horas sob irradiação de micro-ondas.
[0066] 4-amina quinolinas lac podem ser preparadas por acoplamento de quinolinas 4-halogênio Ilab com várias aminas XI, na presença de um catalisador de metal, tal como um catalisador de paládio ou iodeto de cobre (I), ou ausência de um catalisador de metal. O acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI, na presença de um catalisador de paládio ou na ausência de qualquer catalisador de metal, pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilac com várias aminas XI. O acoplamento de iodeto de Cobre (I) catalisado de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI pode ser realizado na presença de iodeto de cobre (I) com um ligante, tal como dimetilciclohexano-1,2-diamina ou ciclohexano-1,3-diamina, e uma base tal como carbonato de potássio ou fosfato de potássio, em um solvente adequado tal como 1,4-dioxano ou éter dimetil dietilenoglicol, a uma temperatura entre 140°C e 150°C durante 2 a 3 horas sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, a reação pode ser realizada a uma temperatura elevada, sem irradiação de micro-ondas durante um tempo de reação mais longo.
[0067] Alternativamente, quinolinas 4-Amina lac podem ser preparadas a partir da oxidação de sulfetos lab. A reação pode ser realizada em analogia com a oxidação de quinolinas Ilac no Esquema 4. Via sintética Geral para fórmula lad (Esquema 6)
Figure img0027
[0068] Compostos de interesse lad podem ser preparados de acordo com o esquema 6. O acoplamento de 2,4- halogênio quinolinas Illa com benzodiazepinas IVg fornece 2-benzotiazepin 4-halogênio quinolinas Had. O acoplamento de Had com várias aminas XI fornece compostos de interesse lad.
[0069] 2-benzotiazepin-4-halogênio quinolinas Had podem ser preparadas a partir do acoplamento de quinolinas 2,4 -halogênio Illa com benzodiazepinas IVg. A reação pode ser realizada na ausência de solvente ou em um solvente adequado, tal como isopropanol, n-butanol, terc- butanol, ou suas misturas, a uma temperatura entre 120°C e 180°C, a 160°C sob irradiação de micro-ondas. Normalmente durante várias horas.
[0070] Compostos de interesse de formula lad podem ser preparados a partir do acoplamento de 2- benzotiazepin-4-halogênio quinolinas Had com várias aminas XI. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de metal ou na ausência de um catalisador de metal, em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Via sintética Geral para fórmulas lae, laf e lag (Esquema 7) Esquema 7
Figure img0028
com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar azetidin-3-il,2- azabiciclo[2,1,1]hexan-5-il ou (15, 5S, 6S)-3-azabiciclo[3,1,0]hexan-6-il; L5 e W2 com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar pirrolidin-3-il, azetidin-3-il, metilazetidin-2-il, azetidin-2-il-carbonil ou pirrolidin-2-il- carbonil.
[0071] Compostos de interesse lae, laf e lag podem ser preparados de acordo com o Esquema 7. O acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilae com várias aminas protegidas proporciona intermediários Ilaf, Ilag e Ilah. A desproteção de Ilaf, Ilag e Ilah proporciona compostos de interesse lae, laf e lag.
[0072] Compostos de interesse Ilaf, Ilag e Ilah podem ser preparados a partir do acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilae com várias aminas protegidas. O acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilae com várias aminas, tais como terc-butil carbamato, XII ou XIII podem ser efetuadas na presença de um catalisador de metal ou na ausência de um catalisador de metal, em analogia com o acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5.
[0072] Compostos de interesse lae, laf e lag podem ser preparados a partir da desproteção de terc- butiloxicarbonila de Ilaf, Ilag e Ilah. A reação pode ser realizada com um ácido apropriado, tal como ácido trifluoro acético ou ácido clorídrico, em um solvente adequado tal como diclorometano, acetato de etila ou 1,4- dioxano, a 0°C até a temperatura ambiente durante 4 a 16 horas. Via sintética geral para fórmula lah (Esquema 8) Esquema 8
Figure img0029
[0073] Compostos de interesse lah podem ser preparados de acordo com o Esquema 8. O acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilae com várias aminas protegidas XIV proporciona intermediários liai. A desproteção de benziloxicarbonila de liai proporciona compostos de interesse lah.
[0074] Compostos liai podem ser preparados a partir do acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilae com várias aminas XIV. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de metal ou na ausência de um catalisador de metal, em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada na presença de tris(dibenzilidenocetona) dipaládio (0) com 2- diciclohexilfosfina-2'-(dimetilamina)bifenila, e terc- butóxido de sódio em um solvente adequado, tal como 1,4- dioxano, a 120°C durante 2 horas sob irradiação de micro- ondas .
[0075] Compostos de interesse lah podem ser preparados a partir de desproteção de benziloxicarbonila de liai. A conversão pode ser alcançada sob fortes condições ácidas, sob condições básicas ou hidrogenação. O tratamento de liai com uma mistura de solução aquosa de hidróxido de potássio e metanol, sob refluxo, durante 30 minutos até várias horas, pode gerar lah. O tratamento de liai sob fortes condições ácidas, como refluxo em 6 N de cloridrato em metanol por várias horas, também pode gerar lah. A hidrogenação de liai pode ser realizada na presença de paládio sobre carbono ou negro de paládio, sob atmosfera de hidrogênio ou com um doador de hidrogênio, tal como formato de amónia ou ácido fórmico, em um solvente adequado tal como metanol ou etanol, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 80°C durante 15 minutos até por várias horas. Via sintética geral para fórmulas lai e laj (Esquema 9) Esquema 9
Figure img0030
E é Cl ou Br, L7é hidroxietila, metoxietila ou piridin-2-ila
[0076] Compostos de interesse lai e laj podem ser preparados de acordo com o Esquema 8. A desmetilação de 6- metoxi quinolinas Ilaj proporciona 6-hidroxi quinolinas Ilak. A reação de Ilak com brometos XV proporciona Ham. 0 acoplamento de 6-hidroxi quinolinas Ilak com propano-1,3- diamina proporciona compostos de interesse lai. 0 acoplamento de Ham com propano-1,3-diamina proporciona compostos de interesse laj.
[0077] 6-hidroxi quinolinas Ilak podem ser preparadas por desmetilação de 6-metoxi quinolinas Ilaj. A reação pode ser realizada em uma solução aquosa de ácido bromidrico por aquecimento sob refluxo, durante 2 dias.
[0078] liam pode ser preparado por reação de Ilak com brometos XV. Quando L7 é piridin-2-ila, a reação pode ser realizada na presença de um catalisador de metal, tal como iodeto de cobre (I) com um ligante, tal como N,N- dimetilciclohexano-1,2-diamina com uma base adequada, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como 1,2- dimetoxietano, a 120°C durante 1 horas sob irradiação de micro-ondas. Quando L7 é alquila substituída, tal como hidroxietila ou metoxietila, a reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como a acetona à temperatura ambiente durante a noite.
[0079] Compostos de interesse lai e laj podem ser preparados por acoplamento de Ilak e liam com propano-1,3- diamina, em separado. A reação pode ser realizada a 150°C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmula lak (Esquema 10) Esquema 10
Figure img0031
[0080] Compostos de interesse lak podem ser preparados de acordo com o Esquema 10. O acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilae com C-(2,2-dimetil-[1,3]dioxolan- 4-il)-metilamina, seguido por desproteção, proporciona 4- (2,3-diol-propilamina)-quinolinas lak.
[0081] Ilan podem ser obtidos por meio de acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilae com C-(2,2- dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metilamina. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada por aquecimento de uma mistura de 4-halogênio quinolinas Ilae e C-(2,2- dimetilamina-[1, 3] dioxolan-4-il)-metilamina a 160°C durante 16 horas.
[0082] 4-(2,3-Diol-propilamina)-quinolinas lak podem ser preparadas por desproteção de Ilan. A reação pode ser realizada na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente adequado tal como metanol, etanol, água ou suas misturas, à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula lai (Esquema 11) Esquema 11
Figure img0032
W3 é 0 ou NCH (CH3) 2 0
[0083] Compostos de interesse lai podem ser preparados de acordo com o esquema 11. O acoplamento de fluoretos Ilao com aminas XVI, seguido de desbenzilação, proporciona compostos de interesse lai.
[0084] Quinolinas Ilap podem ser preparadas a partir do acoplamento de fluoretos Ilao (que podem ser preparados em analogia com as quinolinas 4-benzil diamina, no Esquema 4) com aminas XVI. A reação pode ser realizada por aquecimento de uma mistura de fluoretos Ilao e aminas XVI com um solvente adequado, tal como N, N- dimetilformamida, N,N dimetilacetamida, N-metil-2- pirrolidinona, dimetilsulfóxido, ou suas misturas, ou sem qualquer solvente, a uma temperatura entre 100°C e 150°C, normalmente a 120°C, sob irradiação de micro-ondas, durante várias horas.
[0085] Compostos de interesse lai podem ser preparados por desproteção padrão de benzila de Hap. A reação pode ser realizada em analogia com a desbenzilação de Ilaa no Esquema 4. Via sintética Geral para fórmulas lam e lan (Esquema 12) Esquema 12
Figure img0033
[0086] Compostos de interesse lam e lan podem ser preparados de acordo com o Esquema 12. A desmetilação de Ilaq proporciona liar. O acoplamento de liar com iodobenzeno proporciona benzotiazepinas 4-fenoxi lias. O acoplamento de lias com (3-aminametil-oxetan-3-il)- dibenzilamina, seguido por desbenzilação, fornece 4—[(3— amina-oxetan-3-ilmetil)-amina] quinolina Iam. 0 acoplamento de liar com 3-bromo-propan-l-ol proporciona Ilau. 0 acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilau com ácido carbâmico terc-butil éster, seguido de desproteção de terc- butiloxicarbonila produz 4-amina lan quinolinas.
[0087] liar pode ser preparado por desmetilação de Ilaq. A reação pode ser realizada por tratamento com Ilaq com um ácido de Lewis adequado tal como tribromoborano, cloreto de aluminio, brometo de aluminio, e cloreto de estanho, em um solvente orgânico inerte e seco, tal como diclorometano, clorofórmio, acetonitrila e N,N- dimetilformamida a uma temperatura entre 0 e 80°C, normalmente a 0°C, por um periodo de 5 minutos a 3 horas, normalmente durante 1 hora.
[0088] lias pode ser obtido pelo acoplamento de liar com iodobenzeno. A reação pode ser realizada por aquecimento na presença de iodeto de cobre (I) ou de brometo de cobre (I), com um ligante, tal como cloridrato de N,N- dimetilglicina, (2-piridil)acetona ou 1,1,1-tris (hidroximetil) etano, e com uma base, tal como carbonato de césio, carbonato de potássio, ou fosfato de potássio, em um solvente orgânico, tal como dimetilsulfóxido, N,N- dimetilformamida, acetonitrila ou 1,4-dioxano a uma temperatura entre 80°C e e 120°C durante 4 a 24 horas. Normalmente, a reação pode ser realizada por aquecimento na presença de iodeto de cobre (I), cloridrato de N-N dimetilglicina e carbonato de potássio em dimetilsulfóxido, a 120°C durante 6 horas.
[0089] Iam pode ser obtido por acoplamento de lias com (3- aminametil-oxetan-3-il)-dibenzilamina seguido por desbenzilação. As reações podem ser conduzidas em analogia com a preparação de laa a partir de Ilab no Esquema 4. Normalmente, o acoplamento de lias com (3- aminametil- oxetan-3-il)-dibenzilamina pode ser realizado na presença de bis (difenilfosfina)- ferrocenodicloropaládio(II) , 1, 1' -bis(difenilfosfina)- ferroceno e terc-butóxido de sódio em 1,4- dioxano a 120°C durante 2 horas, sob irradiação de micro-ondas. A desbenzilação de Hat pode ser conseguida por agitação de uma solução de Hat em metanol, na presença de hidróxido de paládio sobre carbono e ácido trifluoracético à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio de 2 bar durante 14 horas.
[0090] Ilau pode ser preparado por acoplamento de liar com 3-bromo-propan-l-ol. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como o carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, em um solvente orgânico inerte tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou 1 -metil-pirrolidin-2-ona a uma temperatura entre a temperatura ambiente e uma temperatura de 100°C, normalmente a 70°C, durante várias horas.
[0091] Ilav pode ser preparado por acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilau com ácido carbâmico terc-butil éster. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, em analogia com o acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada por aquecimento de uma mistura de 4-halogênio quinolinas Ilau e ácido carbâmico terc-butil éster na presença de bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II), com l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno e terc-butóxido de sódio em 1,4 -dioxano, a 120°C durante 2 horas.
[0092] 4-amina quinolinas Ian podem ser obtidas por desproteção padrão de terc-butilaxicarbonila de Ilav. A reação pode ser realizada por tratamento com um ácido adequado, tal como ácido clorídrico, ácido trifluoracético, ou ácido sulfúrico, em um solvente adequado, tal como o metanol, acetato de etila, diclorometano, 1,4-dioxano, áqua ou suas misturas, a uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, durante 30 minutos até várias horas. Normalmente, a reação pode ser realizada por tratamento de Ilav com ácido trifluoracético em diclorometano à temperatura ambiente durante 6 horas. Via sintética qeral para fórmula lao (Esquema 13) Esquema 13
Figure img0034
E é Cl ou Br; W é CHj, CH(CHj), CHJCH(CHJ), ou CH(CH3)CH2; L8 é H ou CHj
[0093] Compostos de interesse lao podem ser preparados de acordo com o Esquema 13. O acoplamento de 4- haloqênio quinolinas Ilab com vários aminoácidos XVII gera Haw. A esterificação de ácidos Haw seguida por aminólise, proporciona amidas lao.
[0094] Ácidos Ilaw podem ser preparados por acoplamento de 4-halogênio-quinolinas Ilab com vários aminoácidos XVII. A reação pode ser realizada em fenol, de preferência a 150°C em um tubo selado durante a noite.
[0095] Ésteres Ilax podem ser preparados por esterificação de ácidos carboxilicos Ilaw. A reação pode ser realizada por aquecimento de Ilaw e metanol, na presença de um catalisador adequado, tal como ácido sulfúrico concentrado, gás de cloridrato seco, ou cloreto de tionila, durante várias horas. Normalmente, a reação pode ser realizada por aquecimento de Ilaw e metanol na presença de cloreto de tionila sob refluxo, durante 2 horas .
[0096] Amidas lao podem ser preparadas por aminólise ésteres de metila Ilax. A reação pode ser realizada por aquecimento de ésteres de metila Ilax com vários amino álcoois concentrados tais como, 7N de amónia em metanol ou 33 % (% em peso) de metilamina em etanol absoluto. A reação pode ser realizada de preferência a 85°C em um tubo selado, durante a noite. Via sintética Geral para fórmula lap (Esquema 14) Esquema 14
Figure img0035
Figure img0036
[0097] Compostos de interesse Iap podem ser preparados de acordo com o esquema 14. O acoplamento de 4- halogênio quinolinas com ácido 4-aminametil-2, 2-dimetil- oxazolidina -3-carboxilico terc-butil éster proporciona Ilay. A clivagem de terc-butiloxicarbonil e acetal gera amino álcoois lap.
[0098] Oxazolidinas podem ser preparadas por acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com ácido 4- aminametil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico terc-butil éster. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, em analogia com o acoplamento de 4- halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada por aquecimento de uma mistura de 4-halogênio quinolinas Ilab e ácido 4- aminametil-2,2-dimetil-oxazolidina-3-carboxilico terc-butil éster, na presença de cloreto de bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II), com l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno e terc-butóxido de sódio em 1,4- dioxano a 120°C durante 1,5 horas.
[0099] Amino álcoois lap podem ser preparados por clivagem catalisada por ácido de terc-butiloxicarbonila e acetal de acetonidas Ilay. A reação é normalmente realizada em uma solução de cloridrato em acetato de etila, por várias horas à temperatura ambiente. Via sintética geral para fórmula lar (Esquema 15) Esquema 15
Figure img0037
 L5 é H ou CH3,
[0100] Compostos de interesse lar podem ser preparados de acordo com o esquema 15. Começando com Amino álcoois Iaq (preparados em analogia para ao Idj no Esquema 56) , o fechamento do anel com brometo de cianogênio gera oxazois lar. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como como acetato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou acetato de potássio, em um solvente adequado, tal como metanol, água, ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula lat (Esquema 16)
Figure img0038
 W5 é CH2, ou L10é CJÍ2 e W5é CH , se unem e formam um anel pirrolidina.
[0101] Compostos de interesse lat podem ser preparados de acordo com o Esquema 16. Começando com os amino álcoois (preparados em analogia ao lap no Esquema 14 e laf no Esquema 7), ciclização com brometo de cianogênio proporciona oxazois lat. Os compostos de interesse lat podem ser preparados por ciclização dos amino álcoois Ias com um ligeiro excesso de brometo de cianogênio. A reação pode ser realizada na presença de uma base apropriada, tal como acetato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou acetato de potássio, em um solvente adequado, tal como metanol, água, ou suas misturas, normalmente 0°C, seguido pela agitação à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula lau (Esquema 17) Esquema 17
Figure img0039
[0102] Compostos de interesse lau podem ser preparados de acordo com o esquema 17. Começando com IVb, a oxidação de IVb gera sulfonas IVh, que se acoplaram com 2- aminobenzonitrilas XVIII para proporcionar iminas Ilaz. 0 fechamento do anel de iminas gera 4-aminoquinolinas lau.
[0103] Sulfonas IVh podem ser preparadas por oxidação de IVb. A reação pode ser realizada com um oxidante apropriado, tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrogênio, periodato de sódio ou permanganato de potássio, em um solvente adequado tal como, diclorometano, ácido acético, água ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido de agitação à temperatura ambiente durante várias horas.
[0104] Iminas Ilaz podem ser preparadas por aquecimento de uma mistura de IVh, 2-aminobenzonitrilas XVIII, e oxicloreto de fósforo. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico inerte adequado, tal como diclorometano, clorofórmio ou suas misturas, normalmente a 0-10°C, seguido de agitação sob refluxo durante 24 horas.
[0105] Compostos de interesse lau podem ser preparados por fechamento do anel de iminas Ilaz. A reação pode ser conseguida por tratamento de Ilaz com ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco em N,N-dimetilacetamida, a 120-180°C durante várias horas, em uma atmosfera inerte. Via sintética geral para fórmulas lav e law (Esquema 18) Esquema 18
Figure img0040
Figure img0041
E é Cl ou Br, L11é H, ou CH;, L12é H, CH;, ou CH2CH3
[0106] Compostos de interesse law e lav podem ser preparados de acordo com o esquema 18. Começando a partir de 4-aminoquinolinas lae, a acilação de lae com cloretos de acila XIX gera amidas liba. A reação de liba com metanol proporciona éteres metilicos lav. A reação de liba com azida de sódio seguida por hidrogenação de azidas gera compostos de fórmula law.
[0107] Amidas liba podem ser preparadas a partir de 4-aminoquinolinas lae por acilação com cloretos de acila XIX. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio ou 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou N^N-dimetilformamida, normalmente à temperatura ambiente, seguido de agitação a 50-100°C durante várias horas.
[0108] Éteres de metila lav podem ser preparados por reação de liba com metanol. A reação pode ser realizada por refluxo de liba em metanol, na presença de etilamina, durante a noite.
[0109] Azidas Ilbb podem ser preparadas por reação de amidas liba com azida de sódio. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como acetonitrila, N,N- dimetilformamida, dimetilsulfóxido, água, ou suas misturas, normalmente a 25-70°C durante várias horas.
[0110] Aminas law podem ser preparadas por hidrogenação de azidas Ilbb. A reação pode ser realizada na presença de 10 % de paládio sobre carbono, sob atmosfera de hidrogênio em um solvente orgânico, tal como acetato de etila, metanol, ou etanol, normalmente à temperatura ambiente, durante algumas horas. Via sintética Geral para fórmula lax e lay (Esquema 19) Esquema 19
Figure img0042
L13 é H ou CF3
[0111] Compostos de interesse lax e lay podem ser preparados de acordo com o Esquema 19. A partir de 4- aminoquinolinas lae, a acilação de lae com cloretos de acila XX, gera libe. A divagem do grupo de proteção ftálico de libe gera amidas lax. A redução de amidas lax gera lay.
[0112] libe pode ser preparado por acilação de 4- aminoquinolinas lae. A reação pode ser realizada por agitação de uma mistura de lae e cloretos de acila XX com uma base apropriada, tal como N, N-di-isopropiletilamina ou carbonato de césio, em um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, N,N-dimetilformamida, ou suas misturas, à temperatura ambiente durante várias horas .
[0113] Amidas lax podem ser preparadas por divagem de grupos de proteção ftálicos de libe. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como hidrazina, acetato de hidrazina ou alquilamina fraca, tal como a metilamina ou n-butilamina em um solvente de álcool, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 90°C, durante várias horas. Normalmente, a reação pode ser realizada pelo aquecimento de libe com metilamina em etanol, a 90°C durante 2 horas.
[0114] lay pode ser obtido pela redução de amidas de lax. A reação pode ser realizada por aquecimento de lax em uma solução de complexo de sulfeto borano-metila em éter dietilico a 80°C durante várias horas. Via sintética Geral para fórmula Iba (Esquema 20) Esquema 20
Figure img0043
L14 é H, L15é H ou etila, L16é CH2CHJ, oxetan-3-il, ou piridin-2-il, Wbé (CH:):, (CHJ)J, ou metil-oxetan-3-il, L14 e W6 com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar pirrolidin-3-il, L16 e W5 com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar pirrolidin-3-il,
[0115] Compostos de interesse Iba podem ser preparados de acordo com o esquema 20. Começando com aminas laz (preparadas de forma analógica à lac no Esquema 5 e laf, lag no Esquema 7), a aminação redutiva com diversos aldeidos ou cetonas fornece aminas substituídas Iba quando L16é oxetan-3-ila ou etila; o acoplamento de aminas laz com 2-bromo-piridina gera Iba quando L16 é piridin-2-ila.
[0116] Compostos de interesse Iba podem ser preparados por aminação redutiva de laz com vários aldeidos ou cetonas. Esta reação pode ser realizada com um agente redutor adequado, tal como cianoborohidreto de sódio ou triacetoxiborohidreto de sódio, em um solvente orgânico apropriado, tal como diclorometano, 1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, metanol ou suas misturas, normalmente, com a adição de peneiras moleculares ou acético ácido, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 7 0 °C. durante 2 até 12 horas.
[0117] Compostos de interesse Iba também podem ser preparados por acoplamento de aminas laz com 2-bromo- piridina. Normalmente, a reação é realizada em N- metilpirrolidinona com tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), 4,5-bis (difenilfosfina)-9,9-dimetilxantina, carbonato de césio, a uma temperatura entre 100°C e 150°C durante várias horas sob atmosfera inerte. Via sintética Geral para fórmula Ibb (Esquema 21)
Figure img0044
[0118] Compostos de fórmula Ibb podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 21. Ureias Ibb podem ser preparadas por reação de 4-amino-quinolinas lae com isocianatos XXI. A reação pode ser realizada por agitação de 4-amino-quinolinas lae com vários isocianatos XXI, na presença de uma base adequada, tal como trietilamina em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre 0°C e 50°C durante várias horas. Via sintética Geral para fórmula Ibc (Esquema 22) Esquema 22
Figure img0045
[0119] Compostos de interesse de formula Ibc podem ser preparados de acordo com o Esquema 22. A reação de brometos Ilbd com vários ácidos organoborônicos ou vários reagentes organometálicos proporciona compostos libe. O acoplamento de libe com propano-1,3-diamina proporciona compostos de interesse de fórmula Ibc.
[0120] Compostos libe podem ser preparados a partir da reação de brometos Ilbd com vários ácidos organoborônicos ou vários reagentes de metal, tal como cianeto de zinco ou reagentes organoestânicos. A reação de brometos Ilbd com vários ácidos organoborônicos pode ser efetuada na presença de um catalisador de paládio, tal como tetra(trifenilfosfina) paládio ou acetato de paládio, com um ligante de fosfina, tal como 2,2'-bis (difenilfosfina)- 1,1'-binaftaleno e uma base, tal como carbonato de potássio em um solvente adequado, tal como tolueno a 90°C durante 16 horas, sob atmosfera de argônio. A reação de brometos Ilbd com vários reagentes organometálicos pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como tetra (tri -fenilfosfina) paládio, em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida, sob refluxo durante 1 a 2 horas, sob atmosfera de argônio.
[0121] O acoplamento de halogênios libe com propano-1,3- diamina pode ser realizado em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI, no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada com um catalisador de paládio, tal como bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II), com um ligante de fosfina, tal como l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno, e uma base apropriada, tal como terc-butóxido de sódio, em um solvente apropriado, tal como 1,4-dioxano, aquecido a 120°C durante 2 horas, sob irradiação de micro- ondas . Via sintética Geral para fórmulas Ibd, Ibe e Ibf (Esquema 23) Esquema 23
Figure img0046
[0122] Compostos de interesse Ibd, Ibe e Ibf podem ser preparados de acordo com o Esquema 23. A hidrólise de 2,4- dicloro-quinozalinas Illb produziu 2- cloro-4-hidroxi- quinozalinas IIIc. 0 acoplamento de 2,4- dicloro- quinozalinas Illb com várias aminas XI, produz Ilbf. 0 acoplamento de IIIc com benzoazapinas IVi, seguido por acoplamento com várias aminas XI proporciona compostos de interesse Ibd. 0 acoplamento de Ilbf com benzoazapinas IVi proporciona compostos de interesse Ibd. 0 acoplamento de Ilbf com benzotioazapinas IVf proporciona compostos de interesse Ibe. A oxidação de sulfetos de Ibe proporciona compostos de interesse Ibf.
[0123] 2-cloro-4-hidroxi-quinozalinas IIIc podem ser preparadas por hidrólise de 2,4-dicloro-quinozalinas Illb. A reação pode ser realizada na presença de uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, água, ou suas misturas, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0124] 4-Hidroxi quinozalinas Ilbg podem ser preparadas por acoplamento de IIIc com benzoazapinas IVi. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como trietilamina em um solvente adequado, tal como tolueno ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 110°C e 160°C, sob irradiação de micro-ondas, de 30 minutos até 2 horas. Alternativamente, a reação pode ser realizada a uma temperatura elevada, sob refluxo durante a noite, sem irradiação de micro-ondas.
[0125] 2-Cloro-4-amina quinozalinas Ilbf podem ser preparadas por acoplamento de Illb com várias aminas XI. A reação de metanol pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como a trietilamina em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, ou suas misturas, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, durante várias horas.
[0126] Compostos de interesse Ibd podem ser preparados por acoplamento de Ilbg com várias aminas XI. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, com reagentes de acoplamento adequados, tais como hexafluorofosfato benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamina)- fosfônio, em um solvente adequado, tal como N,N- dimetilformamida à temperatura ambiente, durante várias horas.
[0127] Alternativamente, os compostos de interesse Ibd podem ser obtidos pelo acoplamento de Ilbf com benzoazapinas IVi. A reação pode ser realizada com ou sem uma base, tal como trietilamina, em um solvente adequado, tal como n-butanol ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 130°C e 160°C durante 30 minutos até várias horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, esta reação pode ser realizada com trietilamina em n-butanol em um tubo selado, a uma temperatura mais baixa durante várias horas, normalmente a 100°C durante 4 horas.
[0128] Compostos de interesse Ibe podem ser preparados por acoplamento de Ilbf com benzotioazapinas IVf. A reação pode ser realizada sem qualquer base ou com uma base apropriada, tal como trietilamina em um solvente adequado, tal como n- butanol ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 130°C e 160°C, durante várias horas sob irradiação de micro-ondas.
[0129] Compostos de interesse Ibf podem ser preparados por oxidação de Ibe. A reação pode ser realizada com ácido 3- cloroperoxibenzoico em diclorometano ou oxona, em uma mistura de solventes, tal como metanol e tetrahidrofurano a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, durante várias horas. Via sintética Geral para fórmula Ibj (Esquema 24) Esquema 24
Figure img0047
W7é 0 ou CH2; L1-’ é H ou benzila
[0130] Compostos de interesse Ibj podem ser preparados de acordo com o Esquema 24. Começando com Ibh (preparado em analogia ao Ibe no Esquema 23), a oxidação com um oxidante apropriado fornece Ibi. A desbenzilação subsequente gera aminas Ibj.
[0131] Ibi pode ser preparado por oxidação de Ibh. A reação pode ser realizada com um oxidante apropriado, tal como ácido 3-cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrogênio, periodato de sódio, ou permanganate de potássio, em um solvente adequado tal como diclorometano, ácido acético, água ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas.
[0132] Compostos Ibj podem ser preparados por desbenzilação de Ibi. A reação pode ser efetuada com paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono, ou óxido de platina, normalmente com um ácido, tal como ácido acético ou ácido trifluoroacético em um solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etila, ou suas misturas, à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio durante várias horas. Via sintética Geral para fórmula Ibl (Esquema 25) Esquema 25
Figure img0048
Ws é (CHJ)J, (CHs)j, ou oxetan-3-ilmetil,
[0133] Compostos de interesse Ibl podem ser preparados de acordo com o esquema 25. Começando com aminas Ibk (preparadas em analogia ao lac no Esquema 5, e Ibf no Esquema 23), a acilação com anidrido acético ou cloreto de acetila gera acetamidas Ibl. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como trietilamina ou piridina, em um solvente orgânico inerte adequado tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou piridina a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética Geral para fórmula Ibm (Esquema 26) Esquema 26
Figure img0049
[0134] Compostos de interesse Ibm podem ser preparados de acordo com o esquema 26. 0 acoplamento de 4- halogênio-quinolinas Ilab com N- (3-metil-pirrolidin-3-il)- acetamida proporciona compostos Ilbh. A desacilação de Ilbh proporciona compostos de interesse Ibm.
[0135] Compostos Ilbh podem ser preparados por acoplamento de 4-halogênio-quinolinas Ilab com N- (3-metil- pirrolidin-3 -il)-acetamida. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de metal ou na ausência de um catalisador de metal, em analogia com o acoplamento de 4- halogênio-quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada com 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno, l,l'-bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II), e terc-butóxido de sódio em 1,4-dioxano a 120°C durante 1,5 horas, sob irradiação de micro-ondas.
[0136] Compostos de interesse Ibm podem ser preparados pela desacilação de Ilbh. A reação pode ser realizada em 2 N de ácido clorídrico a 100°C, durante 16 horas. Via sintética Geral para fórmula Ibo (Esquema 27) Esquema 27
Figure img0050
[0137] Compostos de interesse Ibo podem ser preparados de acordo com o esquema 27. Começando com fluoretos Ibn, a substituição de flúor com o grupo metoxi proporciona Ibo. A reação pode ser realizada por aquecimento de fluoretos com metóxido de sódio em metanol, normalmente a 100°C durante 20 minutos, sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmula Ibq (Esquema 28) Esquema 28
Figure img0051
[0138] Compostos de interesse Ibq podem ser preparados de acordo com o Esquema 28. A desmetilação de metoxibenzenos Ibp proporciona fenóis Ibq. A reação pode ser realizada por aquecimento de Ibp com hidróxido de potássio em dimetilsulfóxido, normalmente a 100°C durante 20 minutos, sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmulas Ibr e Ibs (Esquema 29)
Figure img0052
[0139] Compostos de interesse Ibr e Ibs podem ser preparados de acordo com o Esquema 29. O acoplamento de 4- cloroquinolinas Ilbi com ácido 4-amina-3-hidroxi-butirico, seguido por redução de ácidos Ilbj proporciona 1,3-dióis Ibr. O acoplamento de 4-cloroquinolinas Ilbi com 2-metil- alilamina, seguido por di-hidroxilação de alcenos Ilbk proporciona 1,2-dióis Ibs.
[0140] Ácidos Ilbj podem ser obtidos por acoplamento de 4- cloroquinolinas Ilbi com ácido 4-amina-3- hidroxi-butirico. Alcenos Ilbk podem ser obtidos por acoplamento de 4-cloro-quinolinas Ilbi com 2-metil- alilamina. A reação de acoplamento pode ser realizada por aquecimento de 4- cloroquinolinas Ilbi com aminas, em um solvente orgânico apropriado, tal como l-metil-2- pirrolidinona, a uma temperatura elevada, normalmente a 160°C durante 16 horas.
[0141] 1,3-Dióis Ibr podem ser preparados através da redução de ácidos Ilbj. A reação pode ser realizada por tratamento de ácidos de borohidreto de sódio, na presença de iodo em tetrahidrofurano, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 16 horas.
[0142] 1,2-Dióis Ibs podem ser preparados por di- hidroxilação de alcenos Ilbk. A reação pode ser realizada por tratamento de alcenos com 4-metilmorfolina N-óxido mono-hidratado e tetróxido de ósmio em acetona, à temperatura ambiente durante 1 hora. Via sintética geral para fórmulas Ibt (Esquema 30)
Figure img0053
[0143] Compostos de interesse Ibt podem ser preparados de acordo com o esquema 30. Começando com Ilbi, a alquilação com iodeto de metila, seguida de acoplamento com várias aminas, produz os compostos de interesse Ibt.
[0144] Compostos Ilbl podem ser preparados por alquilação de Ilbi com iodeto de metila. De preferência, os compostos podem ser obtidos por desprotonação de a-H da sulfona, seguida pela reação com iodeto de metila. A desprotonação de a-H da sulfona pode ser realizada por tratamento da sulfona Ilbi com n-butil-litio em tetrahidrofurano a -78°C sob atmosfera de argônio, durante 1 hora. A reação com iodeto de metila pode ser realizada por adição de iodeto de metila à mistura de reação acima mencionada a -78°C, seguida por agitação à temperatura ambiente, durante a noite.
[0145] Compostos de interesse Ibt podem ser preparados por acoplamento de Ilbi com várias aminas. A reação pode ser realizada em analogia ao acoplamento de 4- halogênio-quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. A reação pode ser realizada, de preferência, por aquecimento de uma mistura de Ilbi com diferentes aminas, com ou sem solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida,1-metilpirrolidin- 2-ona ou n-butil álcool, sob irradiação de micro-ondas a 140-160°C durante 1-3 horas. Via sintética geral para fórmulas Ibu, Ibv e Ibw (Esquema 31) Esquema 31 podem ser preparados de acordo com o Esquema 31.
Figure img0054
[0146] Compostos de interesse Ibu, Ibv e Ibw podem ser preparados de acordo com o Esquema 31. O acoplamento de 4-cloroquinolinas Ilbi com N- (3- amina- oxetan-3-ilmetila)-2,2,2-trifluoro-acetamida proporciona Ibu. A desproteção de trifluoroacetil padrão de Ibu gera compostos Ibv. A desproteção de Trifluoroacetil e hidrólise de Ibu proporcionam Ibw.
[0147] Compostos Ibu podem ser preparados por acoplamento de 4-cloroquinolinas Ilbi com n-(3-amina- oxetan-3-ilmetil) -trifluoro-acetamida. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis (difenilfosfina)ferroceno]dicloropaládio (II), (trifenilfosfina) dicloropaládio (II), acetato de paládio (II), ou tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), em combinação com um ligante de fosfina, tal como bis (difenilfosfina) ferroceno, triciclohexilfosfina, ou 9,9- dimetil-4,5-bis (difenilfosfina) xanteno, com uma base adequada, tal como terc-butóxido de sódio, em um solvente orgânico inerte adequado, tal como 1,4-dioxano, ou N,N- dimetilaformamida, a 100-150°C durante 1-3 horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura elevada, como 100- 140°C, por um tempo de reação maior, sem irradiação de micro-ondas.
[0148] Compostos Ibv podem ser preparados por desproteção de trifluoroacetila padrão de Ibu. A reação pode ser realizada com carbonato de potássio, em um solvente adequado, tal como a mistura de metanol e água, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0149] Compostos Ibw podem ser preparados por desproteção de trifluoroacetila e hidrólise de Ibu. A reação é normalmente realizada com uma solução de amónia em metanol durante várias horas, à temperatura ambiente. Via sintética Geral para fórmulas Ibx e Iby (Esquema 32) Esquema 32
Figure img0055
[0150] Compostos de interesse Ibx e Iby podem ser preparados de acordo com o Esquema 32. O acoplamento padrão de Ilab com a amida do ácido 5-oxo-pirrolidina-3- carboxilico gera Ilbm, seguido de rearranjo de amidas Ilbm proporciona aminapirrolidinas Ibx. O acoplamento de halogênios Ilab com compostos ácido pirrolidina-3- carboxilico metil éster proporciona compostos Ilbn. A conversão de Ilbn para cloretos de acila libo, seguida por tratamento com amónia, gera compostos de interesse Iby.
[0151] Tímidas Ilbm podem ser preparadas por reação de acoplamento mediada por cobre, de Ilab com amida de ácido 5 -oxo-pirrolidina-3-carboxilico. A reação pode ser realizada na presença de uma fonte de cobre, tal como iodeto de cobre (I), e um ligante, tal como 2,2'- bipiridina, L-prolina, NzN-dimetilglicina, etilenoglicol ou trans-N,N'- dimetilciclohexano -1,2-diamina, com uma base adequada tal como trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio, terc -butóxido de potássio, hidreto de sódio ou 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico adequado, tal como éter dietileno glicol dimetilico, tolueno, 1,4- dioxano, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou 1-metil-pirrolidin- 2-ona a uma temperatura entre 100°C e 180°C, durante várias horas sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura de 130°C, durante um tempo de reação mais longo, sem irradiação de micro-ondas.
[0152] Aminopirrolidinas Ibx podem ser preparadas por rearranjo de amidas Ilbm. A reação pode ser realizada normalmente na presença de (diacetoxiodo) benzeno, em uma mistura de acetonitrila e água durante várias horas à temperatura ambiente.
[0153] Ácidos Ilbn podem ser preparados por acoplamento de halogênios Ilab com ácido pirrolidina-3- carboxilico metil éster. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como di-isopropiletilamina, sem qualquer solvente, a 140°C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas.
[0154] Cloretos de acila libo podem ser preparados por cloração de Ilbn. A reação pode ser realizada tal como dicloreto de oxalila na presença de N,N- dimetilformamida, em um solvente adequado, tal como diclorometano a 0°C até a temperatura ambiente durante 16 horas.
[0155] Compostos de interesse Iby podem ser preparados por reação de libo com amónia. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como diclorometano a 0 ° C até a temperatura ambiente durante 16 horas. Via sintética qeral para fórmulas Ibz e Ica (Esquema 33) Esquema 33
Figure img0056
[0156] Compostos de interesse Ibz e Ica podem ser preparados de acordo com o Esquema 33. Começando com Ilbi, o acoplamento com 2-metilsulfanil-etilamina gera sulfetos Ilbp. A oxidação seletiva de sulfetos Ilbi gera sulfóxidos Ibz. A iminação de sulfoxides, seguida por hidrólise, proporciona compostos de interesse Ica.
[0157] Sulfetos Ilbp podem ser preparados a partir do acoplamento de 2-benzoazapin-4-cloroquinolinas Ilbi com 2- metilsulf anil-etilamina. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, em analogia com o acoplamento de 4-halogênio-quinolinas com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada na presença de tri (dibenzilidenoacetona)dipaládio (0), 2-(diciclo- hexilfosfina) -2'-(N, N-dimetilamina) bifenila, e terc- butóxido de sódio em 1,4-dioxano sob irradiação de micro- ondas, a 100°C durante 1,5 horas.
[0158] Sulfóxidos Ibz podem ser preparados por oxidação de sulfetos Ilbp. A reação pode ser realizada, de preferência, com um agente oxidante padrão, tal como peróxido de hidrogênio, em um solvente orgânico adequado, tal como ácido acético, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0159] Compostos de interesse Ica podem ser preparados por iminação catalisada por metal de sulfóxidos, seguida por hidrólise. A iminação de sulfóxidos pode ser realizada por tratamento de sulfóxidos com acetato de ródio (II) e sulfonilamidas ou trifluoroacetamidas, em combinação com diacetato de iodobenzeno e óxido de magnésio, à temperatura ambiente, em diclorometano durante a noite, de preferência, trifluoroacetamida foi utilizada. A hidrólise pode ser realizada na presença de uma base adequada apropriada tal como, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio em metanol, sob refluxo durante 30 minutos até várias horas. Via sintética geral para fórmula Icc (Esquema 34) Esquema 34
Figure img0057
[0160] Compostos de interesse Icc podem ser preparados de acordo com o esquema 34. Começando com sulfetos Icb (preparados em analogia ao lac no Esquema 5), a oxidação de sulfetos proporciona compostos de interesse Icc.
[0161] Compostos de interesse Icc podem ser preparados por oxidação de sulfetos Icb. A reação pode ser realizada em analogia com a oxidação do quinolinas Ilac no Esquema 4. Normalmente, a reação pode ser realizada por tratamento de sulfetos com permanganate de potássio em ácido acético, à temperatura ambiente, durante 30 minutos até várias horas. Via sintética geral para fórmulas led (Esquema 35)
Figure img0058
[0162] Compostos de interesse led podem ser preparados de acordo com o Esquema 35. Começando com sulfóxidos Hbq, a iminação catalisada por metais de sulfóxidos, seguida por hidrólise, gera sulfoximinas Ilbr. O acoplamento de Ilbr com várias aminas proporciona compostos de interesse led.
[0163] Sulfoximinas podem ser preparadas a partir de iminação de sulfóxidos Ilbq, seguida por hidrólise. A iminação de sulfóxidos pode ser realizada por tratamento de sulfóxidos com acetato de ródio (II) e sulfonilamidas ou trifluoroacetamidas, em combinação com diacetato de iodobenzeno e óxido de magnésio, em diclorometano, à temperatura ambiente durante a noite, de preferência, trifluoroacetamida foi utilizada. A hidrólise pode ser realizada na presença de uma base adequada tal como, carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou metóxido de sódio em metanol, sob refluxo durante 30 minutos até várias horas.
[0164] Compostos de interesse led podem ser preparados por acoplamento de Ilbr com 1,2- etilenodiamina. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilae com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada com ou sem um solvente orgânico, tal como N,N-dimetilformamida, 1- metilpirrolidin-2-ona ou n-butil álcool, a uma temperatura entre 140°C e 160°C, sob irradiação de micro-ondas, durante 1 até 3 horas. Via sintética geral para fórmula Ice (Esquema 36) Esquema 36
Figure img0059
[0165] Compostos de interesse Ice podem ser preparados de acordo com o Esquema 36. A oxidação de sulfetos, seguida de acoplamento de Ilbt com propano-1,3- diamina proporciona compostos de interesse Ice.
[0166] Sulfóxidos Ilbt podem ser preparado por oxidação de sulfetos Ilbt. A reação pode ser realizada com um reagente de oxidação adequado, tal como ácido m- cloroperbenzoico em um solvente adequado, tal como diclorometano a 0°C durante 20 minutos.
[0167] Compostos de interesse Ice podem ser preparados por acoplamento de Ilbt com propano-1,3-diamina. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilac com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada por tratamento de uma mistura de Ilbt e propano-1,3-diamina, sem qualquer base e sem qualquer solvente a 150°C durante 1 hora, sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmulas Icf e leg (Esquema 37) Esquema 37
Figure img0060
[0168] Compostos de interesse Icg e Icf podem ser preparados de acordo com o Esquema 37. A aminação de Ilbu proporciona amidas Ilby. A oxidação de sulfetos Ilby proporciona sulfonas Ilbz. O acoplamento de Ilbz com propano-1,3-diamina proporciona compostos de interesse leg. A oxidação de sulfetos Ilbu proporciona sulfona Ilbv. A redução de ésteres de ácidos carboxilicos Ilbv, seguida por oxidação de Swern proporciona aldeidos Ilbw. A metilação de Ilbw seguida por acoplamento com propano-1,3-diamina gera os compostos de interesse Icf.
[0169] Amidas Ilby podem ser preparadas por aminação de Ilbu. A reação pode ser realizada em uma solução de amónia em um solvente adequado, tal como metanol, tetrahidrofurano ou suas misturas, em um tubo selado a uma temperatura entre 100°C e 150°C durante várias horas, normalmente a 120°C, durante 16 horas.
[0170] Sulfonas Ilbz podem ser preparadas por oxidação de sulfetos Ilby. A reação pode ser realizada em analogia com a oxidação do quinolinas Ilac no Esquema 4. Normalmente, a reação pode ser realizada com ácido m- cloroperbenzoico em diclorometano a 0°C durante 2 horas.
[0171] Compostos de interesse leg podem ser preparados por acoplamento de Ilbz com propano-1,3-diamina. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio -quinolinas Ilac com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada por tratamento de uma mistura de Ilbz e propano-1,3-diamina, sem qualquer base e sem qualquer solvente a 120°C durante 1 hora, sob irradiação de micro-ondas.
[0172] Sulfonas Ilbv podem ser preparadas por oxidação de sulfetos Ilbu. A reação pode ser realizada em analogia com a oxidação do quinolinas Ilac no Esquema 4. Normalmente, a reação pode realizada com ácido m- cloroperbenzoico em diclorometano a 0°C, durante 1 hora.
[0173] Aldeidos Ilbw podem ser preparados por redução de ésteres de ácido carboxilico Ilbv, seguida por oxidação de Swern. A redução pode ser realizada com um agente redutor padrão, tal como borohidreto de sódio, em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, sob refluxo, durante várias horas até vários dias, geralmente 60 horas. A oxidação de Swern pode ser realizada com dicloreto de oxalila e sulfóxido de dimetila, na presença de trietilamina, em um solvente adequado, tal como diclorometano a -78°C, depois, à temperatura ambiente, durante 1 até várias horas.
[0174] 6-(1-hidroxietil)-quinolinas Ilbx podem ser preparadas por metilação de Ilbw. A reação pode ser realizada com um reagente de metilação, tal como brometo de metil magnésio em tetrahidrofurano, a uma temperatura abaixo de 12 °C durante 10 minutos até várias horas.
[0175] Compostos de interesse leg podem ser preparados por acoplamento de Ilbw com propano-1,3-diamina. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilac com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada sem qualquer catalisador de metal e sem qualquer solvente, a 150°C durante 1,5 horas, sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmulas Ich e Ici (Esquema 38) Esquema 38
Figure img0061
[0176] Compostos de interesse Ici podem ser preparados de acordo com o Esquema 38. O acoplamento padrão de Ilbi com 3-amina-propionitrila gera Ich, a ciclização de nitrilas com azida de sódio proporciona tetrazoles Ici. Nitrilas Ich podem ser preparadas por reação de acoplamento de cloretos Ilbi com 3-amina-propionitrila. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilac com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada por aquecimento com tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), 2,2'-bis (difenilfosfina)-1,1'-binaftila, e terc-butóxido de sódio em tolueno, a 110°C durante a noite.
[0177] Tetrazoles Ici podem ser preparados por ciclização de nitrilas Ich com azida de sódio. A reação pode ser realizada, normalmente, na presença de azida de sódio e cloreto de amónia em N^N-dimetilformamida a uma temperatura entre 60°C e 100°C, normalmente a 80°C, durante algumas horas Via sintética geral para fórmula Ick (Esquema 39)
Figure img0062
[0178] Compostos de formula Ick podem ser preparados de acordo com o Esquema 39. A redução de 6- nitroquinolinas Icj gera 6-aminoquinolinas Ick. A reação pode ser realizada com cloreto de estanho em metanol, sob refluxo durante a noite. Via sintética geral para fórmula Icl (Esquema 40) Esquema 40
Figure img0063
[0179] Compostos de interesse Icl podem ser preparados de acordo com o Esquema 40. Começando com Ilbi, o acoplamento com ácido (3-amina-oxetan-3-ilmetil)- carbâmico terc-butil éster gera compostos em espiral Icl. Esta reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como (trifenilfosfina) dicloropaládio (II), [l,l'-bis (difenilfosfina)ferroceno] dicloropaládio (II), acetato de paládio (II), ou tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), com um ligante de fosfina, tal como 2,2'-bis (difenilfosfina)-1,1'- binaftila, bis (difenilfosfina) ferroceno, triciclohexilfosfina, ou 9,9-dimetil-4,5-bis ( difenilfosfina xanteno, com uma base apropriada, tal como terc-butóxido de sódio, em um solvente orgânico inerte adequado tal como tolueno, dioxano ou N,N-dimetilformamida, a uma temperatura entre 100°C e 150°C durante 1 até 3 horas sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura entre 100°C e 140°C, durante um tempo de reação mais longo, sem irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmula Icm (Esquema 41) Esquema 41
Figure img0064
[0180] Compostos de interesse Icm podem ser preparados de acordo com o esquema 41. O acoplamento de 2,4- dicloroquinazolinas Illb com C-(2,2-dimetil- [1,3]dioxolan- 4-il)-metilamina proporciona Ilea. A reação de 2-cloro-4- aminaquinazolinas Uca com 6,7,8,9- tetrahidro-5-tia-8-aza-benzociclohepteno-5,5-dióxidos IVd seguida por desproteção proporciona 4-(2,3-diol- propilamina)-quinolinas lak.
[0181] Ilca pode ser obtido por acoplamento de 2,4-dicloroquinazolinas Illb com C-(2,2-dimetil- [1, 3]dioxolan - 4-il)-metilamina. A reação pode ser realizada com uma base tal como, trietilamina em um solvente adequado, tal como metanol ou diclorometano, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0182] Intermediários Ilcb podem ser preparados por acoplamento de 2-cloro-4-amina quinazolinonas Ilca, com 6,7,8,9-tetrahidro-5-tia-8-aza-benzociclohepteno-5,5- dióxidos IVd. A reação pode ser realizada na presença de uma base tal como trietilamina em N, N -dimetilaformamida, a uma temperatura entre 120°C e 180°C, normalmente a 160°C, durante algumas horas.
[0183] 4-(2,3-diol-propilamina)-quinazolinas Icm podem ser preparadas por desproteção de Ilcb. A reação pode ser realizada na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico, em um solvente adequado tal como metanol, etanol, água ou suas misturas, à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula Icn (Esquema 42) Esquema 42
Figure img0065
m é 1 ou 2
[0184] Compostos de interesse Icn e Ico podem ser preparados de acordo com o Esquema 42. Começando com IIcc, a clivagem de terc-butoxicarbonila gera compostos de interesse Icn. A oxidação de sulfetos IIcc gera óxidos Ilcd, seguida por clivagem de terc-butoxicarbonila, gera compostos de interesse Ico.
[0185] Ilcd pode ser preparado por oxidação do grupo tio de compostos IIcc. A reação pode ser realizada com um oxidante adequado tal como oxona, ácido meta- cloroperoxibenzoico, peróxido de hidrogênio, periodato de sódio ou permanganate de potássio, em um solvente adequado, tal como metanol, diclorometano, ácido acético, água, ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas.
[0186] Aminas Icn e Ico podem ser preparadas por clivagem de terc-butoxicarbonila de IIcc e Ilcd, respectivamente. A reação pode ser realizada normalmente com ácido trifluoro acético em diclorometano, ou cloreto de hidrogênio em metanol, durante várias horas à temperatura ambiente. Via sintética geral para fórmula Icp (Esquema 43) Esquema 43
Figure img0066
[0187] Compostos de interesse Icp podem ser preparados de acordo com o esquema 43. Começando com lice, a remoção de trifluoroacetilaminas gera Icp. A reação pode ser realizada com carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, em um solvente adequado, tal como a mistura de etanol e água, à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula Icq e Icr (Esquema 44) Esquema 44
Figure img0067
[0188] Compostos de interesse Icq e Icr podem ser preparados de acordo com o Esquema 44. Começando com quinazolinonas Ilbg, a reação de acoplamento com amina gera proporciona compostos de interesse Icq. Começando com quinazolinonas Ilbg, a reação de acoplamento com amina gera Ilcg, seguida por clivagem de benzoxicarbonila de Ilcg, proporciona compostos de interesse Icr.
[0189] Ilcf e Ilcg podem ser preparados a partir da reação de acoplamento de Ilbg com 3-(terc- butoxicarbonil-amina) pirrolidina e ácido trans-amina-4- fluoro-pirrolidina-l-carboxilico benzil éster, separadamente. A reação pode ser realizada na presença de hexafluorofosfato benzotriazol-1- iloxitris (dimetilamina)fosfônio, com uma base apropriada, tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, ou trietilamina, em um solvente, tal como N,N- dimetilformamida ou acetonitrila, à temperatura ambiente durante a noite.
[0190] Compostos de interesse Icq podem ser preparados por clivagem padrão de terc-butoxicarbonila de Ilcf. A reação pode ser realizada por tratamento de terc- butil- carbamatos Ilcf com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ou ácido sulfúrico, em um solvente adequado tal como metanol, acetato de etila, diclorometano, 1,4-dioxano, água ou as suas misturas, a uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, durante 30 minutos até várias horas. Normalmente, a reação pode ser realizada por tratamento de terc-butil- carbamatos Ilaf com ácido trifluoroacético em diclorometano, à temperatura ambiente durante 6 horas.
[0191] Compostos de interesse Icr podem ser preparados por clivagem de benzil carbamatos Ilcg. A conversão pode ser conseguida através de hidrogenólise, ou sob fortes condições ácidas. A hidrogenólise de Ilcg pode ser realizada na presença de paládio sobre carbono ou negro de paládio, ou sob atmosfera de hidrogênio, ou com um doador de hidrogênio, tal como formato de amónia ou ácido fórmico, em um solvente adequado, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 80°C, durante 15 minutos até várias horas. Em alternativa, a conversão pode ser conseguida também por tratamento de Ilcg, sob fortes condições ácidas, tais como refluxo em 6N de cloridrato em metanol durante várias horas. Via sintética geral para fórmula Ics (Esquema 45) Esquema 45
Figure img0068
[0192] Compostos de interesse Ics podem ser preparados de acordo com o esquema 45. Partindo de 4-cloro- quinolinas Ilbi, o acoplamento com ácido (R)-2,2-dimetil-4- vinil- oxazolidina-3-carboxilico terc-butil éster gera vinil quinolinas Ilch. A redução e desproteção subsequente de terc-butiloxicarbonila e acetal de Ilch gera amino álcoois liei, que são então ciclizados para os compostos de interesse Ics.
[0193] Vinil quinolinas Ilch podem ser preparadas por acoplamento de 4 -cloro-quinolinas Ilbi com ácido (R)- 2,2 - dimetil-4-vinil-oxazolidina-3-carboxilico terc-butil éster. A reação pode ser conduzida normalmente em N,N dimetilformamida desoxigenada com trietilamina, bis ( tri- terc-butilfosfina) paládio (0), a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante várias horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura elevada, tal como entre 100° C e 140°C durante um tempo de reação mais longo, sem irradiação de micro-ondas.
[0194] Amino álcoois liei podem ser preparados a partir de vinil quinolinas Ilch por hidrogenólise e desproteção de terc-butiloxicarbonila e acetal. A hidrogenólise pode ser realizada na presença de 10% de paládio sobre carbono, sob uma pressão atmosférica de hidrogênio, em um solvente orgânico tal como acetato de etila, metanol, ou etanol, à temperatura ambiente, normalmente durante algumas horas. A desproteção das acetonidas é normalmente realizada em uma solução de ácido clorídrico em acetato de etila, por várias horas à temperatura ambiente.
[0195] Compostos Ics podem ser preparados a partir de amino álcoois liei do fechamento do anel com brometo de cianogênio. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como acetato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio ou acetato de potássio, em um solvente adequado, tal como metanol, água, ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmulas let, Icu e lev (Esquema 46) Esquema 46
Figure img0069
 n é 0 ou 1
[0196] Compostos de interesse let, Icu e lev podem ser preparados de acordo com o esquema 46. Começando com 4-cloro quinolinas Ilbi, o acoplamento com acrilato de etila proporciona alcenos Ilcj. A redução de alcenos Ilcj, seguida por hidrólise dos ésteres, proporciona os compostos de interesse let. A reação de acoplamento de Heck com acrilonitrila gera alcenos lick. A hidrogenação de alcenos, seguida por hidrólise de nitrilos, proporciona amidas Icu. Alternativamente, as amidas Icu podem ser formadas por aminólise dos ésteres de Ilcj . A redução de amidas Icu proporciona compostos de interesse lev.
[0197] Alcenos Ilcj e lick podem ser preparados por acoplamento de Heck de 4-cloro-quinolinas Ilbi com acrilato de etila e de acrilonitrila, em separado. Normalmente, a reação pode ser conduzida na presença de bis (tri-terc- butilfosfina) paládio (0) com trietilamina em N,N- dimetilformamida desoxigenada, a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante 30 minutos até várias horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura elevada, tal como entre 100°C e 140°C durante um tempo de reação mais longo, sem irradiação de micro-ondas.
[0198] Compostos de interesse Ict podem ser preparado por redução de alcenos Ilcj seguida por hidrólise. A redução pode ser conseguida por tratamento de alcenos Ilcj com 2-nitrobenzenosulfonilhidrazida na presença de trietilamina, à temperatura ambiente, em diclorometano, durante várias horas. A hidrólise pode ser realizada com uma base adequada, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio ou uma mistura de água e solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano ou metanol, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0199] Amidas Icu podem ser preparadas por hidrogenação dos alcenos lick, seguida por hidrólise de nitrilas. A reação de hidrogenação pode ser realizada na presença de paládio sobre carbono, sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente, em metanol, durante várias horas. A hidrólise pode ser conseguida por tratamento de nitrilas com uma base, tal como hidróxido de potássio em terc-butanol sob refluxo, durante várias horas.
[0200] Alternativamente, amidas Icu podem ser preparadas por aminólise dos ésteres Ilcj. A reação pode ser conduzida normalmente em uma solução de amónia em tetrahidrofurano, a uma temperatura entre 25°C e 70°C, durante várias horas.
[0201] Aminas lev podem ser preparadas por redução de amidas Icu. A reação pode ser conseguida por tratamento de amidas Icu com borano em tetrahidrofurano a uma temperatura elevada, tal como 65°C, durante várias horas. Via sintética geral para fórmulas lew e Icx (Esquema 47)
Figure img0070
E é Br ou cl, m é 1 ou 2
[0202] Compostos de interesse lex e lew podem ser preparados de acordo com o Esquema 47. O acoplamento de 4- halogênio quinolinas com N- (2-hidroxietil) acetamida, seguido pela desacilação de IIcl, proporciona compostos de interesse lew. O acoplamento de Ilab com álcool protegido XXII, seguido por clivagem de terc-butiloxicarbonila, proporciona compostos de interesse Icx.
[0203] Éteres IIcl e liem podem ser preparados por acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com N- (2- hidroxietila)acetamida e XXII separadamente. A reação pode ser realizada com um catalisador de paládio, tal como dicloreto 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) em combinação com 1,1'-bis(difenilfosfina) ferroceno e terc -butóxido de sódio, em um solvente orgânico adequado tal como 1,4-dioxano, em um frasco de processo de micro-ondas selado, a uma temperatura elevada, tal como 130°C, sob a irradiação de micro-ondas durante 1 até várias horas.
[0204] Éteres 2-Aminaetila lew podem ser preparados por desacilação de IIcl. A reação pode ser realizada em uma solução aquosa de ácido clorídrico a uma temperatura elevada, tal como 80°C, durante várias horas.
[0205] Compostos de interesse Icx podem ser preparados por clivagem de terc-butiloxicarbonila. A reação pode ser realizada com ácido trifluoroacético em diclorometano ou cloridrato em acetato de etila, à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula Icy (Esquema 48) Esquema 48
Figure img0071
[0206] Compostos de interesse Icy podem ser preparados de acordo com o esquema 48. Começando com 2,4- dicloro- quinolinas Illd, substituição nucleofilica regiosseletiva com malonato dietilamina, seguida por hidrólise, proporciona ácidos carboxilicos IIco. O acoplamento de IIco com benzotiazepinas, e descarboxilação em uma reação em tandem oferece 4-metil-quinolinas IIcp. A oxidação de sulfetos IIcp proporciona sulfonas Icy.
[0207] Ilcn pode ser preparado a partir de substituição nucleofilica regiosseletiva com malonato dietilamina. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio ou carbonato de potássio, em um solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida, a uma temperatura elevada, normalmente a 70°C por várias horas durante a noite.
[0208] Ácidos carboxilicos IIco podem ser preparados a partir da hidrólise de Ilcn. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como hidróxido de litio ou hidróxido de sódio, em uma mistura de solventes adequados, tal como tetrahidrofurano e água, ou metanol e água, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0209] IIcp pode ser obtido por acoplamento de 2- cloroquinolinas IIco com benzodiazepinas, e descarboxilação em uma reação em tandem. A reação pode, preferencialmente, ser realizada com ou sem um solvente orgânico, tal como n- butanol, sob irradiação de micro-ondas, a uma temperatura entre 150°C e 170°C, durante várias horas.
[0210] Compostos de interesse Icy podem ser preparados por oxidação de IIcp. A reação pode ser realizada em analogia com a oxidação de quinolinas Ilac no Esquema 4. Via sintética geral para fórmula Icz (Esquema 49) Esquema 49
Figure img0072
[0211] Compostos de interesse Icz podem ser preparados de acordo com o esquema 49. Iniciando com 4- bromoquinolinas Ilcq, a reação com um alquilide de litio seguido por reação com 1-terc-butoxicarbonil-4- piperidinacarboxaldeido proporciona os álcoois secundários Ilcr. A oxidação de Dess-Martin de Ilcr, seguida por clivagem de terc-butil- carbamatos proporciona compostos de interesse Icz.
[0212] Ilcr pode ser obtido por reação de 4- bromoquinolinas Ilcq com alquilide de litio, seguida pela reação com 1-terc- butoxicarbonil-4- piperidinacarboxaldeido. A conversão pode ser conseguida por tratamento 4-bromoquinolinas Ilcq com n-butil-litio e 1-terc-butoxicarbonil-4- piperidinacarboxaldeido, em um solvente orgânico inerte, tal como tetrahidrofurano a - 78°C, depois, à temperatura ambiente durante a noite.
[0213] Compostos de interesse Icz podem ser obtidos por oxidação de Dess-Martin de Ilcr, seguido por clivagem de terc-butil carbamatos. A oxidação de Ilcr pode ser realizada com um oxidante apropriado, tal como reagente de Dess-Martin em diclorometano, à temperatura ambiente durante a noite, ou com dióxido de manganês em tolueno, sob refluxo durante várias horas. A clivagem de terc-butil carbamatos pode ser conseguida por tratamento de terc- butil carbamatos Iles com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico, ácido trifluoroacético, ou ácido sulfúrico, em um solvente adequado tal como metanol, acetato de etila, diclorometano, 1,4-dioxano, água, ou suas misturas, a uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, durante 30 minutos até várias horas. Normalmente, a reação pode ser realizada por tratamento de terc-butil carbamatos Iles com ácido trifluoroacético em diclorometano, à temperatura ambiente, durante 6 horas. Via sintética geral para fórmula Ida (Esquema 50) Esquema 50
Figure img0073
[0214] Compostos de interesse Ida podem ser preparados de acordo com o esquema 50. O acoplamento de brometos Ilct com ácido lH-pirazol-3-borônico proporciona Ida. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como (trifenilfosfina) paládio com carbonato de sódio, em um solvente orgânico apropriado, tal como benzeno ou dimetoxietano, a uma temperatura entre 80°C e 120°C, normalmente a 80°C durante 1 hora, sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmulas Idb e Ide (Esquema 51) Esquema 51
Figure img0074
[0215] Compostos de interesse Idb e Ide podem ser preparados de acordo com o Esquema 51. O acoplamento de cloretos Ilbi com benzenotiol proporciona IIcu. A oxidação de IIcu proporciona compostos de interesse Idb. O acoplamento de cloretos Ilbi com metanotiolato de sódio proporciona IIcv. A oxidação e cloração de IIcv proporciona cloretos de sulfonila IIcw. O acoplamento de cloretos de sulfonila IIcw com etil-1,2-diamina proporciona compostos de interesse Ide.
[0216] Compostos de interesse de fórmula IIcu podem ser preparados por acoplamento de cloretos Ilbi com benzenotiol. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como N,N-dimetilpiridin-4-amina em um solvente adequado, tal como etanol, à temperatura ambiente durante vários dias.
[0217] Sulfonas Idb podem ser preparadas por oxidação de IIcu. A reação pode ser realizada com um reagente de oxidação adequado, tal como o ácido m- cloroperbenzoico em um solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, durante 1 até várias horas.
[0218] Tióis IIcv podem ser preparados por acoplamento de cloretos Ilbi com metanotiolato de sódio. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como N,N- dimetilformamida, sob refluxo durante a noite.
[0219] Cloretos de sulfonila IIcw podem ser preparados por oxidação-cloração de IIcv. A reação pode ser realizada em um solvente adequado, tal como ácido clorídrico, por borbulhamento de cloro a uma temperatura entre 0°C e 10°C, durante 30 minutos.
[0220] Compostos de interesse Ide podem ser preparados por acoplamento de cloretos IIcw com etil-1,2- diamina. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como trietilamina ou etil-di- isopropilamina, em um solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, durante a noite. Via sintética geral para fórmulas Idd, Ide e Idf (Esquema 52) Esquema 52
Figure img0075
[0221] Compostos de interesse Idd, Ide e Idf podem ser preparados de acordo com o esquema 52. O acoplamento de cloretos Ilbv com C-(3-aminametil-oxetan-3- 11)-metilamina gera Idd. A hidrólise de ésteres proporciona os ácidos carboxilicos Ide. A redução de ésteres Ilbv, seguida de acoplamento com os compostos de C-(3-aminametil- oxetan-3- il)-metilamina gera Idf.
[0222] Compostos Idd podem ser preparados por acoplamento de cloretos iibv com C-(3-aminametil-oxetan-3- il) — metilamina . A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada com tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), 2,2'-bis(difenilfosfina)-1,1'-binaftila e terc-butóxido de sódio em tolueno a 110°C, durante a noite sob atmosfera de nitrogênio.
[0223] Ácidos Ide podem ser preparados a partir da hidrólise de ésteres de metila Idd. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de litio, em uma mistura solvente de tetrahidrofurano e água, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 60 °C, normalmente durante várias horas ou durante a noite.
[0224] Hidróxidos IIcx podem ser preparados por redução de ésteres Ilbv. A reação pode ser realizada com um agente redutor padrão, tal como hidreto de litio aluminio, em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente, durante várias horas, normalmente à temperatura ambiente, durante 2 horas.
[0225] Compostos Idf podem ser preparados por acoplamento de IIcx com C-(3-aminametil-oxetan-3-il)- metilamina. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de Ilbv com C-(3-aminametil-oxetan-3-il)- metilamina neste esquema. Via sintética geral para fórmula Idg (Esquema 53) Esquema 53
Figure img0076
[0226] Compostos de interesse Idg podem ser preparados de acordo com o esquema 53. Começando com 2,4- dicloro- quinazolinas Hid, a reação com o álcool benzilico, seguida de acoplamento com benzotiazepinas IVf, proporciona compostos benziloxi IIcz. A substituição de bromo com metil -d3seguida por oxidação, produz 6-metil- cP-quinazolinas Ildb. O acoplamento de Ildb com C-(3- aminametil-oxetan-3- il)-metilamina proporciona compostos de interesse Idg.
[0227] 2-Cloro-4-benzoxi quinazolinas Ilcy podem ser preparadas por reação de 2,4-dicloro-quinazolinas Illd com álcool benzilico. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, em um solvente orgânico, tal como tetrahidrofurano, acetonitrila ou N,N-dimetilformamida a 0°C, seguido por, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0228] IIcz pode ser preparado por acoplamento de Ilcy com benzotiazepinas IVf. A reação pode ser realizada sem qualquer base e sem qualquer solvente, a uma temperatura entre 80°C e 160°C, normalmente a 80°C durante 10 minutos até 2 horas.
[0229] 6-metil-cP quinazolinas lida podem ser preparadas por substituição de bromo com metil-cP. A reação pode ser realizada por tratamento de Ilcy com n-butil-litio em tetrahidrofurano anidro, à temperatura de -78°C durante vários minutos, sob atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação com metil-d3 trifluorometanossulfonato a -78°C e, em seguida, à temperatura ambiente, durante 1 até várias horas.
[0230] Sulfóxidos Ildb podem ser preparados por oxidação de lida. A reação pode ser realizada por tratamento de lida com 1-2 equivalentes de ácido 3- cloroperoxibenzoico, em um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, ou as suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 a 20 minutos.
[0231] Compostos de interesse Idg podem ser preparados por acoplamento de Ildb com C-(3-aminametil- oxetan-3-il)- metilamina. A reação pode ser realizada sem qualquer solvente e sem qualquer base, a uma temperatura elevada, tal como 170°C durante 20 minutos. Via sintética geral para fórmula Idh (Esquema 54) Esquema 54
Figure img0077
M é 1 ou 2
[0232] Compostos de interesse Idh podem ser preparados de acordo com o esquema 54. Começando com 6- bromo- quinazolinas lida, a carbonilação seguida por esterificação, oxidação e hidrólise, proporciona ácidos lide. O acoplamento de lide com C-(3-aminametil-oxetan-3- il)-metilamina gera compostos de interesse Idh.
[0233] 6-metoxicarbonil quinazolinas lide pode ser preparado por carbonilação de 6-bromo-quinazolinas lida seguida por esterificação. A carbonilação pode ser realizada com gelo seco, na presença de n-butil-litio em tetrahidrofurano a -78°C sob atmosfera de nitrogênio, seguida por agitação à temperatura ambiente durante 1 até várias horas. A esterificação de metila pode ser realizada em metanol na presença de cloreto de sulfinila ou ácido sulfúrico concentrado, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 70°C durante 1 até várias horas.
[0234] Compostos Ildd podem ser preparados por oxidação de lide. A oxidação pode ser realizada por tratamento de lide com 1-2 equivalente (s) de ácido 3- cloroperoxibenzoico, em um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano ou as suas misturas, normalmente a 0°C, seguido pela agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos até várias horas.
[0235] Ácidos lide podem ser preparados por hidrólise de ésteres de metila Ildd. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio ou hidróxido de litio, em uma mistura de tetrahidrofurano e água, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 60 °C, normalmente à temperatura ambiente, durante várias horas ou durante a noite.
[0236] Compostos de interesse Idh podem ser preparados por acoplamento de lide com C-(3-aminametil- oxetan-3-il)- metilamina. A reação pode ser realizada sem qualquer solvente e sem qualquer base a 170°C durante 30 minutos. Via sintética geral para fórmula Idi (Esquema 55) Esquema 55
Figure img0078
M é 1 ou 2
[0237] Compostos Idi podem ser preparados de acordo com o esquema 55. Começando com 6-bromo quinazolinas lida, formilação de Bouveault, seguida pela redução do aldeído e de oxidação do sulfeto, produziu 4-benziloxi-6- hidroximetil-quinazolinas Ildh. O acoplamento de Ildh com C -(3-aminametil-oxetan-3-il)-metilamina gera compostos de interesse Idi.
[0238] Aldeídos Ildf podem ser preparados por formilação de Bouveault. A reação pode ser realizada por tratamento com brometo de n-butil-lítio em tetrahidrofurano anidro à temperatura de -78°C, seguido por agitação com N,N-dimetilformamida anidro, a -78°C durante 30 minutos até várias horas.
[0239] 6-hidroximetil-quinazolinas Ildg podem ser preparadas por redução de aldeídos. A reação pode ser realizada com borohidreto de sódio, em um solvente orgânico adequado tal como metanol, tetrahidrofurano, ou suas mistura, a 0°C durante 15 minutos até várias horas.
[0240] Ildh pode ser preparado por oxidação de sulfetos. A oxidação pode ser realizada com 1-2 equivalentes de ácido 3 -cloroperoxibenzoico em um solvente orgânico adequado, tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2- dicloroetano, ou suas misturas, normalmente a 0°C. Normalmente, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 10 minutos até várias horas.
[0241] Compostos de interesse Idi podem ser preparados por acoplamento de Ildh com C-(3-aminametil- oxetan-3-il)- metilamina. A reação pode ser realizada sem qualquer solvente e sem qualquer base, a 160°C durante 30 minutos. Via sintética geral para fórmula Idj (Esquema 56)
Figure img0079
E é Cl ou Br
[0242] Compostos de interesse Idj podem ser preparados de acordo com o esquema 56. Começando com 2,4- di-halogênio quinolinas Ilia, o acoplamento com benzoazepinas IVi proporciona 2-benzoazepin-4-halogênio- quinolinas Ildi. 0 acoplamento de Ildi com várias aminas gera compostos de interesse Idj.
[0243] 2-benzoazepin-4-halogênio-quinolinas Ildi podem ser preparadas por acoplamento de 2,4-di-halogênio quinolinas Illa com benzoazepinas IVi. A reação pode ser realizada com ou sem um solvente, tal como n-butanol a 160°C durante várias horas sob irradiação de micro-ondas.
[0244] Compostos de interesse Idj podem ser preparados por acoplamento de Ildi com várias aminas. A reação pode ser realizada em analogia com o acoplamento de 4-halogênio-quinolinas Ilab com várias aminas XI no Esquema 5. Normalmente, a reação pode ser realizada na presença de l,l'-bis (difenilfosfina)ferroceno, dicloreto de l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II), e terc-butóxido de sódio em 1,4-dioxano a 120°C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas. Via sintética geral para fórmula Idk (Esquema 57) Esquema 57
Figure img0080
[0245] Compostos de interesse Idk podem ser preparados de acordo com o esquema 57. Começando com IIIc, o acoplamento com 1,2,3,4-tetrahidro-benzo[c]azepin-5-ona, seguido por reação com brometo de metil magnésio, proporciona 5-metil- 5-hidroxi benzotiazepinas Ildk. 0 acoplamento de Ildk com 3 -aminametil-oxetan-3-ilamina gera compostos de interesse Idk.
[0246] 2-benzoazepin-quinolinas Ildj podem ser preparadas por acoplamento de IIIc com 1,2,3,4-tetrahidro- benzo [c] azepin-5-ona. A reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina em tolueno, sob refluxo durante a noite.
[0247] 5-Metil-5-hidroxi benzotiazepinas Ildk podem ser preparadas por reação de cetonas Ildj com brometo de metil magnésio. A conversão pode ser conseguida por agitação de Ildj com brometo de metil magnésio em tetrahidrofurano, a 50°C durante várias horas.
[0248] Compostos de interesse Idk podem ser preparados por acoplamento de Ildj com 3-aminametil-oxetan- 3-ilamina. A reação pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7- eno, com um ligante de fosfina adequado, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamina)-fosfônio, em um solvente adequado, tal como N,N-dimetilformamida à temperatura ambiente durante várias horas. Via sintética geral para fórmula Idl (Esquema 58) Esquema 58
Figure img0081
 W9é 0 OU SO;
[0249] Compostos de interesse Idl podem ser preparados de acordo com o esquema 58. Começando com Illb, a reação com várias benzilamina etilaminas XXIII proporciona Ildl. A substituição de 2-cloro com 5,5- difluoro-2,3,4,5-tetrahidro -IH-benzo [c] azepina, seguida por desproteção de benzila, gera compostos de interesse Idl.
[0250] 2-cloro-quinazolinas Ildl podem ser preparadas por acoplamento de Illb com várias aminas XXIII. A reação de metanol pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como trietilamina em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano ou suas misturas, a uma temperatura entre 0°C e temperatura ambiente, durante várias horas ou durante a noite.
[0251] Compostos Idl podem ser preparados por desproteção padrão de benzila de Ildm. A reação pode ser efetuada com paládio sobre carbono, hidróxido de paládio sobre carbono ou óxido de platina, normalmente com a adição de ácido acético ou ácido trifluoroacético, em um solvente adequado, tal como metanol, etanol, tetrahidrofurano, acetato de etila ou as suas misturas, à temperatura ambiente, durante várias horas sob atmosfera de hidrogênio. A. Via sintética geral para fórmula Idm (Esquema 59
Figure img0082
[0252] Os compostos de interesse Idm podem ser preparados de acordo com o Esquema 59. Começando com naftalen-2-onas XXIV, a expansão do anel com ácido hidrazoico gera benzoazepin-3-onas IVj. A redução de lactamas IVj a benzoazepinas IVk, seguida do acoplamento de IVk com 2,4-di-halogênio quinolinas Illa, gera 4-halogênio quinolinas Ildn. 0 acoplamento de Ildn com várias aminas XI proporciona compostos de interesse Idm.
[0253] Benzoazepin-3-onas IVj podem ser preparadas a partir da expansão do anel de naftalen-2-onas XXIV, utilizando azida de sódio. A reação pode ser realizada em tolueno, com um ácido apropriado, tal como ácido trifluorometanossulfônico, ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas.
[0254] Benzoazepinas IVk podem ser preparadas a partir de benzoazepin-3-onas IVj por redução de lactamas. A reação pode ser realizada com agente de redução padrão, tal como hidreto de litio aluminio, ou combinação de borohidreto de sódio, trifluoreto de boro, e um solvente orgânico inerte apropriado, tal como tetrahidrofurano, éter dietilico ou suas misturas, normalmente a 0°C, seguido por agitação a uma temperatura entre 25°C e 70°C durante várias horas.
[0255] 4-halogênio quinolinas Ildn podem ser preparadas a partir do acoplamento de benzoazepinas IVk e 2,4-halogênio quinolinas Ilia. A reação pode ser realizada com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico ou ácido p- toluenossulfônico, em um solvente orgânico adequado tal como tolueno, dioxano, álcool de n-butila, ou 2-metil-2- pentanol, a uma temperatura entre 100°C e 120°C durante várias horas. Alternativamente, a reação pode ser realizada sem adição de ácido, a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante 1 a 3 horas, sob irradiação de micro-ondas.
[0256] Compostos de interesse Idm podem ser preparados por acoplamento de 4-halogênio quinolinas Ildn com várias aminas XI. A reação pode ser conseguida por irradiação com micro-ondas a uma temperatura entre 140°C e 160°C durante 1 a 3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida, l-metilpirrolidin-2-ona ou álcool de n- butila. B. Via sintética geral para fórmula Idm (Esquema 60)
Figure img0083
[0257] Compostos de interesse Idm podem ser preparados de acordo com o Esquema 60. A acilação de benzoazepinas IVk, seguida por acoplamento com 2- aminobenzonitrilas XVIII. O fechamento do anel de iminas lido gera 4-aminoquinolinas Ildp. A reação de Sandmeyer de 4-aminoquinolinas Ildp fornece 4-halogênio quinolinas Ildq. 0 acoplamento de Ildq com várias aminas XI gera compostos de interesse Idm.
[0258] Acetil benzoazepinas IVm podem ser preparadas por acilação de benzoazepinas IVk com cloreto de acetila ou anidrido acético. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como trietilamina ou piridina em um solvente orgânico inerte adequado tal como diclorometano, tetrahidrofurano ou piridina a 0°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos.
[0259] Iminas lido podem ser preparadas por aquecimento de uma mistura de IVm, 2-aminobenzonitrilas XVIII de oxicloreto de fósforo. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico inerte adequado tal como diclorometano, clorofórmio, ou suas misturas, a uma temperatura tipicamente entre 0°C e 10°C, seguido de agitação sob refluxo durante 24 horas.
[0260] O fechamento do anel de iminas lido para gerar 4-aminoquinolinas Ildp, pode ser conseguido por tratamento de lido com ácido de Lewis, tal como cloreto de zinco em N,N- dimetil-acetamida, a uma temperatura entre 120°C e 180°C durante várias horas, em uma atmosfera inerte.
[0261] Intermediários Ildq podem ser preparados a partir de 4-aminoquinolinas Ildp usando reação de Sandmeyer. A conversão é conduzida tipicamente em condições padrão de reação de Sandmeyer, tal como nitrito de sódio, ácido clorídrico e cloreto de sódio ou cloreto de cobre (I), em um solvente adequado, tal como água, normalmente a -10°C, seguido por agitação à temperatura ambiente durante várias horas.
[0262] Compostos de interesse Idm podem ser preparados pelo acoplamento de Ildq com várias aminas XI. A reação pode ser conseguida por irradiação com micro-ondas, a uma temperatura entre 140°C e 160°C durante 1-3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N, N- dimetilformamida, 1- metil-pirrolidin-2-ona ou álcool n- butilico. Via sintética geral para fórmula Idn (Esquema 61) Esquema 61
Figure img0084
L20 é C1-6 alquila; E é cloro ou bromo.
[0263] Compostos de interesse Idn podem ser preparados de acordo com o esquema 61. Iniciando com 7- bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepina IVn, o acoplamento catalisado por cobre com sulfinatos de sódio XXV gera sulfonilas IVo. O acoplamento de IVo com 2,4-di- halogênio quinolinas Ilia gera 4-halogênio quinolinas Ildr. O acoplamento de Ildr com várias aminas XI proporciona compostos de interesse Idn.
[0264] A reação de acoplamento mediada por cobre de 7- bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[c]azepina IVn, com sulfinatos de sódio XXV, ilustrada acima, pode ser realizada na presença de uma fonte de cobre, tal como iodeto de cobre (I) (Cul), e um ligante tal como 2,2'- bipiridina, L-prolina, N,N-dimetilglicina, ou etilenoglicol, com uma base apropriada, tal como trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, terc-butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno. A reação pode ser realizada em um solvente orgânico adequado tal como acetonitrila, tolueno, 1,4- dioxano, V, N-dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou 1- metil-pirrolidin-2-ona, a uma temperatura entre 100°C e 180°C de 15 a 60 minutos, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura de 130°C durante um tempo de reação mais longo, sem o uso de irradiação de micro-ondas.
[0265] Compostos Ildr podem ser preparados a partir do acoplamento de benzoazepina IVo e 2,4-di- halogênio quinolinas Ilia. A reação pode ser realizada com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico ou ácido p- toluenossulfônico, em um solvente orgânico adequado tal como tolueno, dioxano, álcool de n-butila ou 2-metil-2- pentanol, a uma temperatura entre 100°C e 120°C durante várias horas. Alternativamente, a reação pode ser realizada sem adição de ácido, a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante 1-3 horas, sob irradiação de micro-ondas.
[0266] Compostos de interesse Idn podem ser preparados por acoplamento de Ildr com várias aminas XI. A reação pode ser conseguida por irradiação de micro-ondas a 140-160°C durante 1-3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N^N-dimetilformamida, l-metil-pirrolidin-2-ona ou álcool n- butilico. D. Via sintética geral para fórmula Ido (Esquema 62)
Figure img0085
L21 é C1-6alquila; E é cloro ou bromo.
[0267] Compostos de interesse Ido podem ser preparados de acordo com o esquema 62. Iniciando com fenóis lids, a alquilação com vários XXVI fornece Ildt. O acoplamento de Ildt com várias aminas XI proporciona compostos de interesse Ido.
[0268] Compostos Ildt podem ser preparados por alquilação de fenóis lids com XXVI. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como carbonato de césio, terc- butóxido de sódio, terc-butóxido de potássio, hidreto de sódio ou 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno, em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano, N,N- dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou 1-metil- pirrolidin- 2-ona, normalmente à temperatura ambiente, durante algumas horas.
[0269] Compostos de interesse Ido podem ser preparados por acoplamento de Ildt com várias aminas XI. A reação pode ser conseguida por irradiação com micro-ondas a uma temperatura entre 140°C e 160°C durante 1 a 3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida, 1-metil- pirrolidin-2-ona ou álcool n- butilico. F. Via sintética geral para fórmula Idp (Esquema 63)
Figure img0086
[0270] Compostos de interesse Idp podem ser preparados de acordo com o Esquema 63. Iniciando com Ildu a carbonilação catalisada por paládio gera ésteres metilicos de ácido carboxilico Ildv. A hidrólise básica dos ésteres Ildv de ácidos Ildw seguida por acoplamento com várias aminas XXVII, envolve amidas Ildx. 0 acoplamento de Ildx com várias aminas XI proporciona compostos de interesse Idp.
[0271] A carbonilação catalisada por paládio de Ildu aos ésteres metilicos correspondentes Ildv pode ser realizada sob uma atmosfera de monóxido de carbono (1 pressão atmosférica) em metanol. A reação pode ser realizada na presença de um catalisador de paládio, tal como bis (trifenilfosfina) dicloropaládio (II), acetato de paládio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), ou tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), na presença ou ausência de um ligante de fosfina, tal como triciclohexilfosfina ou trifenilfosfina, e uma base adequada tal como trietilamina, carbonato de sódio ou carbonato de potássio, a uma temperatura entre 60°C e 120°C durante várias horas.
[0272] A hidrólise dos ésteres metilicos Ildv aos ácidos Ildw pode ser realizada na presença de uma base inorgânica aquosa, tal como hidróxido de litio, hidróxido de sódio, ou hidróxido de potássio, em um solvente, tal como metanol, 1,4-dioxano ou tetrahidrofurano, à temperatura ambiente por várias horas.
[0273] Amidas Ildx podem ser preparadas por acoplamento de várias aminas XXVII com ácidos carboxilicos Ildw. Normalmente, a reação é conduzida com reagentes de acoplamento peptidico padrão, tais como l-etil-3-(3- dimetilaminapropil) carbo-di-imida e 1- hidroxibenzotriazol, bromo-tris-pirrolidina- fosfôniohexafluorofosfato e di-isopropiletilamina, ou O- (7 -azabenzotriazol-l-il) -N,NfN',N'-tetrametiluronio, e uma base tal como trietilamina, di-isopropiletilamina, em um solvente inerte adequado tal como diclorometano ou N,N- dimetilformamida, ou suas misturas, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0274] Compostos de interesse Idp podem ser preparados por meio de acoplamento de amidas Ildx, com várias aminas XI. A reação pode ser conduzida por meio de irradiação de micro-ondas, a uma temperatura entre 140°C e 160°C durante 1 a 3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida, l-metil-pirrolidin-2-ona ou álcool n- butilico. G. Via sintética geral para fórmula Idq (Esquema 64) Esquema 64
Figure img0087
[0275] Compostos de interesse Idq podem ser preparados de acordo com o Esquema 64. O acoplamento catalisado por paládio de lactamas IVp com 2,4-di-halogênio quinolinas IVp gera intermediários Ildy. 0 acoplamento de Ildy com várias aminas XI gera compostos de interesse Idq.
[0276] Intermediários Ildy podem ser preparados a partir de lactamas IVp por acoplamento com 2,4-di-halogênio quinolinas Ilia. A reação pode ser realizada normalmente na presença de um catalisador de paládio, tal como bis (trifenilfosfina) dicloropaládio (II), acetato de paládio (II), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), ou tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), na presença de um ligante de fosfina, tal como triciclohexilfosfina, ou 9,9- dimetil-4,5-bis (difenilfosfina) xanteno, com uma base apropriada, tal como fosfato de potássio tribásico, carbonato de sódio, ou carbonato de potássio, em um solvente orgânico adequado inerte tal como dioxano, ou N,N -dimetilformamida, a uma temperatura entre 100°C e 150°C durante várias horas.
[0277] Compostos de interesse Idq podem ser preparados por acoplamento de Ildy com várias aminas XI. A reação pode ser conseguida por irradiação com micro-ondas a uma temperatura entre 140°C e 160°C durante 1 a 3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida, 1-metil- pirrolidin-2-ona ou álcool n- butilico . H. Via sintética geral para fórmula Ids (Esquema 65) Esquema 65
Figure img0088
[0278] Compostos de interesse Ids podem ser preparados de acordo com o esquema 65. Começando com diaminas Idr (preparado de modo análogo ao Idm no Esquema 59 ou 60), guanidação com nitrato 3,5-dimetil-1 H-pirazol-1- carboximidamida gera guanidinas Ids. A reação pode ser realizada em um solvente adequado tal como etanol, tipicamente, a uma temperatura entre 70°C e 90°C durante várias horas. L. Via sintética geral para fórmula Idt (Esquema 66) Esquema 66
Figure img0089
[0279] Compostos de interesse preparados de acordo com o Esquema 66. benzoazepinas IVk, acoplando com ácido 2-cloro-quinolina-4- carboxilico metil éster XXVIII gera compostos Ildz, que são, por sua vez, reduzidos aos compostos de interesse Idt.
[0280] Ésteres Ildz podem ser preparados a partir de benzoazepinas IVk por acoplamento com ácido 2-cloro- quinolina-4-carboxilico metil éster XXVIII. A reação pode ser realizada com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico ou ácido p-toluenossulfônico, em um solvente orgânico adequado tal como tolueno, dioxano, álcool n- butilico, ou 2-metil-2-pentanol, a uma temperatura entre 100°C e 120°C durante várias horas. Alternativamente, a reação pode ser realizada sem adição de ácido, a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante 1 a 3 horas, sob irradiação de micro-ondas.
[0281] Álcoois Idt podem ser preparados a partir de ésteres metilicos Ildz por redução. A reação é conduzida, normalmente, em uma solução de tetrahidrofurano de borano a 0°C, seguida por agitação sob temperatura de refluxo durante várias horas. M. Via sintética geral para fórmulas Idu e Idv (Esquema 67) Esquema 67
Figure img0090
[0282] Compostos de interesse Idu e Idv podem ser preparados de acordo com o Esquema 67. Iniciando com 4- halogênio quinolinas Ildn, a reação de acoplamento de Suzuki com 2-alil-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano gera 4-alil-quinolinas Ilea e compostos Idv como um subproduto. 4-Alil-quinolinas Ilea são então convertidas em compostos de interesse Idu pela di-hidroxilação Upjohn.
[0283] 4-Alil-quinolinas Ilea e compostos Idv podem ser preparados a partir de 4-halogênio quinolinas Ildn por acoplamento de Suzuki com 2-alil-4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2] dioxaborolano. Normalmente, a reação é conduzida em 1,2- dimetoxietano e água com carbonato de potássio e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0), a uma temperatura entre 80°C e 140°C durante várias horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura aquecida, tal como uma temperatura entre 100°C e 140°C durante um tempo de reação mais longo, sem o uso de irradiação de micro-ondas.
[0284] Compostos de interesse Idu podem ser preparados a partir de 4-alil-quinolinas Ilea pela di- hidroxilação Upjohn. A reação pode ser realizada normalmente em água com tetróxido de ósmio e N-metil morfolina-N-óxido, à temperatura ambiente durante várias horas. P. Via sintética geral para fórmula Idw (Esquema 68) Esquema 68
Figure img0091
[0285] Compostos de interesse Idw podem ser preparados de acordo com o esquema 68. Começando com diazepinas IVq, o acoplamento de 2,4-di-halogênio quinolinas Illa com IVq fornece Ileb. O acoplamento subsequente de Ileb com várias aminas XI gera compostos de interesse Idw.
[0286] Compostos Ileb podem ser preparados a partir do acoplamento de 2,4-di-halogênio quinolinas Ilia com diazepinas IVq. A reação pode ser realizada com um ácido apropriado, tal como ácido clorídrico ou ácido p- toluenossulfônico, em um solvente orgânico adequado tal como tolueno, dioxano, álcool n-butilico ou 2-metil-2- pentanol, a uma temperatura entre 100°C e 120°C durante várias horas. Alternativamente, a reação pode ser realizada sem adição de ácido, a uma temperatura entre 100°C e 160°C durante 1 a 3 horas sob irradiação de micro-ondas.
[0287] Compostos de interesse Idw podem ser preparados por acoplamento de compostos Ileb com várias aminas XI. A reação pode ser realizada normalmente na presença de um catalisador de paládio, tal como [1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno] dicloropaládio (II), (trifenilfosfina) dicloropaládio (II), acetato de paládio (II), ou tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0), na presença de um ligante de fosfina, tal como bis (difenilfosfina) ferroceno, triciclohexilfosfina, ou 9,9- dimetil-4,5-bis (difenilfosfina) xanteno, com uma base apropriada, tal como terc-butóxido de sódio, em um solvente orgânico inerte adequado tal como dioxano, ou N,N- dimetilformamida, a uma temperatura entre 100°C e 150°C durante 1 a 3 horas, sob irradiação de micro-ondas. Alternativamente, as reações podem ser realizadas a uma temperatura aquecida, como uma temperatura entre 100°C e 140°C, durante um tempo de reação mais longo, sem o uso de irradiação de micro-ondas. R. Via sintética geral para fórmula Idx (Esquema 69) Esquema 69
Figure img0092
[0288] Compostos de interesse Idx podem ser preparados de acordo com o esquema 69. Começando com hidroxibenzonitrilas XXIX, a alquilação com bromoacetato de metila gera ésteres XXX. A ciclização intramolecular de compostos XXX gera benzo-oxazepin-3-onas IVr, que são, por sua vez, convertidas em benzo-oxazepinas IVs por redução. O acoplamento de IVs com 2,4-di-halogênio quinolinas Ilia fornece Ilec. O acoplamento subsequente de Ilec com várias aminas XI proporciona compostos de interesse Idx.
[0289] Ésteres XXX podem ser preparados a partir de alquilação de hidroxibenzonitrilas XXIX com bromoacetato de metila. A reação é normalmente realizada em acetona com carbonato de potássio, à temperatura ambiente durante várias horas.
[0290] Benzo-oxazepin-3-onas IVs podem ser preparadas a partir de ésteres XXX por ciclização intramolecular. A reação pode ser realizada com niquel de Raney em metanol, à temperatura ambiente durante várias horas, sob uma pressão atmosférica de hidrogênio.
[0291] Benzo-oxazepinas IVs podem ser preparadas a partir de benzo-oxazepin-3-onas IVr por redução da lactama. A reação é, normalmente, conduzida em um solvente inerte, tal como tetrahidrofurano, éter dietilico, ou suas misturas, com hidreto de litio aluminio, normalmente a 0°C, seguido por agitação à temperatura de refluxo durante várias horas.
[0292] Quinolinas substituídas Ilec podem ser preparadas a partir de acoplamento de benzo-oxazepinas IVs com 2,4-di-halogênio quinolinas Ilia. A reação pode ser realizada com uma base apropriada, tal como carbonato de potássio, carbonato de césio, di-isopropiletilamina, trietilamina, 1, 8-diazabiciclo ou [5.4.0] undec-7-eno, em um solvente orgânico inerte, tal como tolueno, tetrahidrofurano, 1- metil-pirrolidin-2-ona ou N,N- dimetilformamida, normalmente a uma temperatura entre 100°C e 180°C durante 1 a 3 horas, sob irradiação de micro-ondas.
[0293] Compostos de interesse Idx podem ser preparados por acoplamento de quinolinas substituídas Ilec com várias aminas XI. A reação pode ser conseguida por irradiação com micro-ondas, a uma temperatura entre 140°C e 180°C durante 1 a 3 horas, com ou sem solvente orgânico, tal como N,N- dimetilformamida, l-metil-pirrolidin-2-ona ou álcool n- butilico. Via sintética geral para fórmula Idy (Esquema 70) Esquema 70
Figure img0093
W19é metilciclopropila e L25é hidrogênio, Ou W10e L25com o nitrogênio ao qual estão ligados formam pirrolidin-3-il.
[0294] Compostos de interesse de formula Idy podem ser preparados de acordo com o Esquema 70. O acoplamento de 2,4-dicloro-quinozalinas Illb com várias aminas XXXI, seguido por reação com 6,7,8,9-tetrahidro-5- tia-8-aza- benzociclohepteno 5,5-dióxidos IVd proporciona 2,4-quinazolinas di-substituidas Ilef. A desproteção de terc-butiloxicarbonila de Ilef gera os compostos alvo Idy.
[0295] 2-Cloro-4-amina quinozalinas lied podem ser preparadas por acoplamento de Illb com várias aminas XXXI. A reação de metanol pode ser realizada na presença de uma base adequada, tal como trietilamina em um solvente adequado, tal como tetrahidrofurano, diclorometano, ou suas misturas, a uma temperatura entre 0°C e a temperatura ambiente durante várias horas.
[0296] 4-quinozalinas di-substituidas lied podem ser obtidas através do acoplamento de lied com 6,7,8,9- tetrahidro-5-tia-8-aza-benzociclohepteno 5,5-dióxidos IVd. A reação pode ser realizada com ou sem um ácido, tal como ácido 4-metilbenzenossulfônico e cloreto de amónia, em um solvente adequado, tal como etanol ou N,N- dimetilformamida, a uma temperatura elevada entre 50°C e 120°C durante várias horas, normalmente a 70°C durante a noite.
[0297] Compostos de interesse de formula Idy podem ser preparados a partir de desproteção de terc- butiloxicarbonila de 4-quinozalinas di-substituidas lief. A reação pode ser realizada com um ácido apropriado, tal como ácido trifluoroacético ou ácido clorídrico, em uma mistura de um solvente adequado, tal como, diclorometano, acetato de etila ou 1,4-dioxano, a 0°C até a temperatura ambiente, durante 30 minutos até 16 horas.
[0298] A invenção também se relaciona com um composto de fórmula (I) para utilização como substância terapeuticamente ativa.
[0299] A invenção se relaciona com um composto de fórmula (I) para uso como um medicamento.
[0300] A invenção também se relaciona com uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I) e um veiculo terapeuticamente inerte.
[0301] A invenção se relaciona, em particular, com a utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo virus sincicial respiratório.
[0302] Os respectivos medicamentos, por exemplo, sob a forma de preparações farmacêuticas, podem ser administrados por via oral, como por exemplo, sob a forma de comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina dura e mole, soluções, emulsões ou suspensões. A administração pode, no entanto, ser também efetuada por via retal, por exemplo, sob a forma de supositórios, ou por via parentérica, por exemplo, sob a forma de soluções injetáveis, com uma quantidade eficaz de um composto tal como definido acima.
[0303] A composição farmacêutica acima mencionada pode ser obtida através da transformação de compostos de acordo com esta invenção, com veiculos farmaceuticamente inertes, inorgânicos ou orgânicos. Por exemplo, lactose, amido de milho ou seus derivados, talco, ácido esteárico ou seus sais e similares, podem ser utilizados, tais como veiculos para comprimidos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de gelatina dura. Os veiculos apropriados para as cápsulas de gelatina mole são, por exemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras, polióis semi-sólidos e líquidos, e similares. Dependendo da natureza da substância ativa, nenhum veiculo é, no entanto, habitualmente necessário no caso das cápsulas de gelatina mole. Os veiculos apropriados para a produção de soluções e xaropes são, por exemplo, água, polióis, glicerol, óleo vegetal e semelhantes. Os veiculos apropriados para os supositórios são, por exemplo, óleos naturais ou endurecidos, ceras, gorduras, polióis semi-liquidos ou liquidos, e similares.
[0304] A composição farmacêutica pode, além disso, conter conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes umectantes, emulsionantes, adoçantes, corantes, aromatizantes, sais para variar a pressão osmótica, tampões, agentes de mascaramento ou antioxidantes. Eles também podem conter ainda outras substâncias terapeuticamente valiosas.
[0305] A dosagem depende de vários fatores, tais como a forma de administração, espécie, estado individual e/ ou de idade. As doses devem ser administradas diariamente em cerca de 5-400 mg / kg, de preferência, cerca de 10-100 mg / kg, e podem ser tomadas individualmente ou distribuídas entre várias administrações.
[0306] Um composto da fórmula (I), quando fabricado de acordo com o processo acima, também é um objeto da invenção.
[0307] A presente invenção se relaciona com a utilização de um composto de fórmula (I) para a fabricação de um medicamento para o tratamento ou profilaxia da infecção por RSV.
[0308] A invenção ainda se relaciona com um método para o tratamento ou profilaxia da infecção pelo virus sincicial respiratório, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
[0309] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos que não possuem caráter limitante. Salvo indicação explicitamente em contrário, todas as reações, condições de reação, abreviaturas e simbolos, possuem os significados bem conhecidos por qualquer perito na área de quimica orgânica. EXEMPLOS
[0310] Os intermediários e compostos finais foram purificados por cromatografia flash, utilizando um dos seguintes instrumentos: i) sistema Biotage SP1 e módulo Quad 25/12 Cartridge, ii) instrumento de cromatografia ISCO combi-flash. Silica gel tamanho dos poros e Marca: i) KP- SIL 60 Â, tamanho de partícula: 40-60 pM; ii) registo CAS No.: Silica Gel: 63231-67-4 , tamanho de partícula: silica gel 47-60 micron; ill) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200-300 ou 300-400 .
[0311] Os intermediários e compostos finais foram purificados por HPLC preparativa em coluna de fase reversa utilizando coluna X Bridge™Perp Cia (5 pm, OBD™ 30 x 100 mm) ou coluna SunFire ™Perp Cig (5 pm, OBD™ 30 x 100 mm).
[0312] Espectros LC / MS foram obtidos utilizando um MicroMass Plateform LC (WatersTm alliance 2795 ZQ2000). As condições padrão de LC / MS foram as seguintes (tempo de execução de 6 minutos): • Condição ácida: A: 0,1 % de ácido fórmico em H2O, B: 0,1 % de ácido fórmico em acetonitrila; • Condição básica: A: 0,01% NH3.H2O em H2O, B: acetonitrila; • Estado neutro: A: H2O, B: acetonitrila.
[0313] Espectros de massa (MS): em geral, apenas ions que indicam as massas precursoras são relatados, e salvo disposição em contrário, o ion de massa citada é o ion de massa positiva (M+H)+.
[0314] As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas em um Biotage Iniciator Sixty.
[0315] Os espectros de NMR foram obtidos utilizando Bruker Avance 400 MHz.
[0316] Todas as reações envolvendo reagentes sensiveis ao ar foram realizadas sob uma atmosfera de argônio. Os reagentes foram utilizados como recebidos, a partir de fornecedores comerciais sem purificação adicional, a menos que indicado de outra forma. Intermediário 1-1 2.4- Dicloro-8-metilquinolina
Figure img0094
[0317] A um balão de fundo redondo de três bocas, equipado com um condensador de refluxo e termômetro contendo cloreto de fosforila (400 ml), foi adicionado 2- metilanilina (50 g, 0,47 mol) e ácido propanodioico (73 g, 0,7 mol) . A mistura foi aquecida e agitada a 95°C durante 16 horas e, em seguida, 145°C durante 1 hora. Os voláteis foram evaporados sob vácuo, e o óleo preto residual foi vertido em gelo moido, com agitação. A mistura resultante foi extraida com diclorometano (300 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, até a fase aquosa ter um pH de 7-8, depois, foi lavada com solução de salmoura (300 mL), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (3 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 65 g do produto puro (o rendimento foi de 65,3 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 212. Intermediário 1-2 2,4-Dicloro-6-(metilsulfanil) quinolina
Figure img0095
1-(metilsulfanil)-4-nitrobenzene
Figure img0096
[0318] A uma suspensão de p-nitrotiofenol (20 g, 0,129 mol) em água (150 ml), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (75 mL, 2 N) , à temperatura ambiente. Depois, a mistura foi agitada por 15 minutos e arrefecida a 10°C, iodeto de metila (57 g; 25 mL; 0,401 mol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente, e agitada durante 2,5 horas. A mistura resultante foi extraída com éter dietilico (100 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (200 mL) e solução de salmoura (200 mL) , secas sobre sulfato de cálcio e concentradas em vácuo. O residue foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel para proporcionar 11 g de 1-(metilsulfanil)- 4- nitrobenzene, na forma de um sólido amarelo. 4-(Metilsulfanil) anilina
Figure img0097
[0319] Uma suspensão de 1-(metilsulfanil)-4- nitrobenzeno (10,5 g, 0,062 mol) e niquel de Raney (5 g) em metanol (250 ml) foi hidrogenada em um frasco de fundo redondo equipado com um balão preenchido com hidrogênio, à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 8,0 g de 4-(metilsulfanil) anilina como um óleo incolor. 2,4-Dicloro-6-(metilsulfanil)quinolina
Figure img0098
[0320] O Intermediário 1-2 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- (metilsulfanil) anilina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 244. Intermediário 1-3 6-bromo-2,4-dicloroquinolina
Figure img0099
[0321] O Intermediário 1-3 pode ser preparado analogia com o Intermediário 1-1, utilizando bromoanilina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 276 . Intermediário 1-4 2,4-Dicloro-5-metilquinolina
Figure img0100
[0322] O intermediário 1-4 pode ser preparado analogia com o intermediário 1-1, utilizando metilanilina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 212. Intermediário 1-5 2,4-dicloro-7-metilquinolina
Figure img0101
[0323] O intermediário 1-5 pode ser preparado analogia com o intermediário 1-1, utilizando metilanilina.MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 212. Intermediário 1-6 2,4-dicloro-6-fluoro-quinolina
Figure img0102
[0324] O intermediário 1-6 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- f luoroanilina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 216. Intermediário 1-8 2,4-Dicloro-6-trideuteriometil-quinolina
Figure img0103
[0325] O Intermediário 1-8 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- trideuteriometilanilina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 215. Intermediário 1-9 Metil 2,4-dicloro-quinolina-6-carboxilato
Figure img0104
[0326] O Intermediário 1-9 podem ser preparados em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- aminabenzoato de metila. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 256. Intermediário 1-10 2,4-Dicloro-7,8-difluoro-6-metilquinolina
Figure img0105
[0327] O Intermediário 1-10 podem ser preparados em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 2,3- difluoro-4-metilanilina. MS obs. (ESI+) [(M+H)+] 248. Intermediário 1-11 2,4-dicloro-6-(trifluorometoxi)quinolina
Figure img0106
[0328] O Intermediário 1-11 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- (trifluorometoxi) anilina. MS obs. (ESI+) [(M+H)+] 282 . Intermediário 1-12 2,4-dicloro-6-(difluorometoxi) quinolina
Figure img0107
[0329] O Intermediário 1-12 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- (difluorometoxi)-anilina. MS obs. (ESI+) [(M+H)+] 264. Intermediário 1-13 2,4- Dicloro - 5 - fluoro - 6 – metilquinolina
Figure img0108
[0330] O Intermediário 1-13 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 3-fluoro-4- metilanilina. MS obs. (ESI+) [(M+H)+] 230. Intermediário 1-14 2,4-Dicloro-7-fluoro-6-metilquinolina
Figure img0109
[0331] O Intermediário 1-14 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 3-fluoro-4- metilanilina. MS obs. (ESI + ) [(M+H)+J 230. Intermediário 1-15 2,4-dibromo-6-metilquinolina
Figure img0110
[0332] O Intermediário 1-15 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 1-1, utilizando 4- metilanilina, ácido propanodioico e brometo de fosforila. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 300, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (s, 1H) , 7.91-7.88 (d, J=0.8 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.62-7.56 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). Intermediário 1-16 2,4-dicloro-l,6-naftiridina Cl
Figure img0111
Metil 4-aminopiridina-3-carboxilato
Figure img0112
[0333] Uma mistura do composto ácido 4- aminopiridina-3-carboxilico (100 g, 0,7 mol) e ácido sulfúrico concentrado (400 g, 4,0 mol) em metanol absoluto (1,5 L) foi agitada sob refluxo durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residue foi diluido com gelo-água (800 ml), basificado com 2N de solução aquosa de hidróxido de sódio até pH 10 e, em seguida, extraido com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (500 mL), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo, para produzir o produto bruto, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Metil 4-(acetilamino)piridina-3-carboxilato
Figure img0113
[0334] Uma mistura de metil 4-aminopiridina-3- carboxilato (100 g, 0,6 mol) e anidrido acético (240 g, 2,4 mol) em 1,4-dioxano anidro (1,2 L) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo e diluida com água (800 ml) . A mistura foi neutralizada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para pH 7. O sólido formado foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para produzir 50 g de metil 4-(acetilamino)piridina-3-carboxilato como um sólido branco. 1-Benzil-4-hidroxi- 1,6-naftiridin-2(1H)-ona
Figure img0114
[0335] Uma mistura de metil 4-(acetilamino) 30 minutos. À mistura anterior, foi adicionado bromometilbenzeno (60 g, 0,36 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi vertida sobre gelo partido (600 mL), concentrada em vácuo, e lavada com acetato de etila (400 mL) . A camada aquosa foi neutralizada por adição de uma solução aquosa de 3 N de ácido clorídrico aquoso a pH 7. O sólido formado foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para produzir 24 g de l-benzil-4-hidroxi-l,6-naftiridin- 2(lH)-ona como um sólido amarelo claro. 1,6-naftiridina-2,4(1H,3H)-diona
Figure img0115
[0336] Uma mistura de l-benzil-4-hidroxi- 1,6- naftiridin-2 (IH)-ona (21 g, 0,08 mol) e ácido trifluorometanossulfônico (100 mL) foi aquecida com agitação a 120°C durante a noite. A mistura de reação foi usada para a próxima etapa diretamente. 2,4- dicloro - 1 ,6 – naftiridina
Figure img0116
[0337] Uma mistura de 1,6-naftiridina-2,4 (1H,3H)-diona (10 g , 0,06 mol) e cloreto de fosforila (180 g) foi aquecida com agitação a 100°C durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi vertido em gelo-água (200 g) e extraido com acetato de etila (200 mL x 5) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, para produzir o produto em bruto. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.57 (s, 1H) , 8.90- 8.89 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.94-7.93 (d, J=6.0 Hz, 1H). Intermediário 1-17 2,4-Dicloro-6-difluorometilquinolina
Figure img0117
4-aminabenzaldeido
Figure img0118
[0338] A uma solução de 4-nitrobenzaldeido (2,0 g, 0,133 mol) em ácido acético (150 mL) e água (15 mL) foi adicionado pó de ferro (1,48 g, 0,265 mol) . A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e extraida com diclorometano (50 ml x 3) . Em seguida, a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residue foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 1,2 g do produto puro (o rendimento foi de 75 %). 2,4-dicloroquinolina-6-carbaldeido
Figure img0119
[0339] Uma mistura de 4-aminabenzaldeido (14 g, 0,116 mol), ácido propanodioico (14,4 g, 0,139 mol) e cloreto de fosforila (180 g) foi aquecida com agitação a 95°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residue foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 150 mg do produto puro (o rendimento foi de 0,57 %). 2,4-Dicloro-6-difluorometilquinolina
Figure img0120
[0340] Uma mistura de 2,4-dicloroquinolina-6- carbaldeido (45,2 mg, 0,2 mmol) e trifluoreto de dietilaminaenxofre (32,2 mg, 0,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (15 mL) foi submetida a refluxo durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em camada fina, para proporcionar 20 mg do produto desejado (o rendimento foi de 40,3 %), MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 248, ÍH NMR (400 MHz, CDClj) δ ppm 8.28 (s, 1H) , 8.10-8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.90-7.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.95-6.62 (t, J=56 Hz, 1H). Intermediário 2-1 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0121
Metil-2-sulfanilbenzoato
Figure img0122
[0341] A uma solução arrefecida de ácido sulfúrico concentrado (72 g) em metanol (1,5 L) a 0°C, foi adicionado ácido 2-sulfanilbenzoico (300 g, 1,95 mol) em porções, sob atmosfera de argônio. Depois de ser submetida a refluxo com agitação, durante 18 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi diluido com água (800 ml), basificado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio para pH 7, e extraido com diclorometano (600 ml * 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (800 mL) , secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo, para proporcionar 300 g de metil 2-sulfanilbenzoato (o rendimento foi de 91%) como um óleo amarelo claro, que foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. 3,4-Di-hidro-l, 4-benzotiazepin-5 (2Jf) –ona
Figure img0123
[0342] A uma solução arrefecida de 2-metil sulfanilbenzoato (200 g, 1,19 mol) em tetrahidrofurano e N,N- dimetilformamida (2 L, V / V = 1/1) foi adicionado cloridrato de 2-cloroetanamina (138 g, 1,19 mol) a 0°C, seguido por hidreto de sódio (143 g; 3,57 mol; 60 % em óleo mineral) em porções. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi vertida em gelo-água e extraida com acetato de etila (900 mL x 4) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (900 mL x 3), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 residuo foi agitado em uma solução de mistura de acetato de etila e éter de petróleo (300 ml, V / V = 1/1) durante 1 hora. O sólido foi recolhido por filtração e seco em vácuo para gerar 100 g de 3,4-dihidro - 1,4-benzotiazepina-5(2H)-ona (o rendimento foi de 47 %). 2,3,4,5 -Tetrahidro - 1 ,4 – benzotiazepina
Figure img0124
[0343] A um frasco contendo uma suspensão arrefecida de hidreto de aluminio e litio (44 g, 1,17 mol) em tetrahidrofurano seco (1,5 L) foi adicionado 3,4-di- hidro- 1,4-benzotiazepina-5(2H)-ona (150 g , 0,84 mol) em porções a 0°C. Depois de ficar em refluxo durante 18 horas, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C, seguida por adição de água (25 ml) gota a gota. A mistura de reação foi em seguida filtrada através de uma almofada de celite, e lavada com diclorometano. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e evaporado em vácuo, para proporcionar 125 g de 2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepina (o rendimento foi de 90 %), que foi utilizado para a próxima etapa sem purificação adicional. Intermediário 2-2 e 2-3 8-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (intermediário 2-2) e 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina (intermediário 2-3)
Figure img0125
Ácido 4-Fluoro-2-sulfanilbenzoico
[0344] A uma solução arrefecida de ácido 2-amina- 4-fluoro- benzoico (0,93 g, 6 mmol) em água (3 mL) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1,2 mL), em seguida, uma solução fria de nitrito de sódio (0,41 g, 6 mmol) em água (2 mL) foi adicionada, gota a gota, a 5°C. Após a adição, a mistura foi agitada durante 30 minutos sob a mesma temperatura. Uma solução arrefecida de dissulfeto de dissódio preparada com água fervida (2 mL) , sulfeto de sódio nono-hidratado (1,57 g, 6,66 mmol), enxofre (0,2 g, 6,6 mmol) e uma solução de hidróxido de sódio (0,6 mL, 10 mol / L) foi adicionada, gota a gota, à mistura acima, a 5°C. Depois de agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico. O precipitado formado foi filtrado, lavado com água, e seco em vácuo para proporcionar 1,4 g de derivado de dissulfeto como um sólido amarelo (o rendimento foi de 70 %). MS obsd. (ESI’) [ (M-H) -] 341.
[0345] Uma mistura de dissulfeto (1,4 g, 4,1 mmol) e pó de zinco (0,18 g, 2,76 mmol) em ácido acético (5 mL) foi submetida a refluxo durante 4 horas, e, em seguida, arrefecida até a temperatura ambiente. O precipitado formado foi recolhido por filtração, e em seguida, fervido em uma solução aquosa de hidróxido de sódio (0,15 g em 1,2 ml de água) durante 30 minutos. Depois de ser arrefecida a 0°C, a mistura foi acidificada com ácido clorídrico. O sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco sob vácuo até gerar 0,5 g do produto (o rendimento foi de 36%). MS obsd. (ESI-) [(M-H)-] 171. Metil 4-fluoro-2-sulfanilbenzoato
Figure img0126
[0346] Uma mistura de ácido 4-fluoro-2- sulfanilbenzoico (6,0 g, 34,9 mmol), ácido sulfúrico concentrado (6 ml) em metanol (200 mL) foi submetida a refluxo durante 18 horas, sob atmosfera de argônio. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi diluido com acetato de etila, lavado com água, basificado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio até cerca de pH 8. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para produzir 4,54 g do produto bruto como um óleo marrom (o rendimento foi de 70 %), que foi utilizado diretamente para a próxima etapa, sem purificação adicional. MS obsd. (ESI") [(M-H)"] 185. 8-Metoxi-3,4-dihidro-l,4-benzotiazepina-5(2H)-ona e 8- Fluoro-3,4-dihidro-l,4-benzotiazepina-5 (2H)-ona
Figure img0127
[0347] A uma solução de 4 - fluoro - 2 - sulf anilbenzoato (3,0 g, 16 mmol) e cloridrato de 2 - cloroetanamina (1,88 g, 16 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) , hidreto de sódio (1,94 g; 48 mmol; 60 % em óleo mineral) foi adicionado em porções. A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi diluido com água, em seguida, uma mistura de acetato de etila e éter de petróleo (1/10, V / V) . A mistura resultante foi agitada durante 1 hora. O precipitado resultante foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e éter de petróleo, seco em vácuo, para proporcionar uma mistura de 8-metoxi-3,4- dihidro-1,4-benzotiazepina-5 (2H)-ona e 8-fluoro-3,4- dihidro-1,4-benzotiazepina-5 (2H)-ona. A mistura anterior foi purificada por coluna flash para proporcionar 0,75 g de produto 8-metoxi-3,4-dihidro-l,4-benzotiazepina-5 (2H)-ona como um sólido branco claro (o rendimento foi de 22%), MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 210; e 0,75 g de produto 8- fluoro -3,4-dihidro-l,4-benzotiazepina-5 (2H)-ona, como um sólido branco pálido (o rendimento foi de 23 %), MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+]198. Intermediário 2-2 8-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0128
[0348] O Intermediário 2-2 pode ser preparado em analogia ao intermediário 2-1, usando 8-metoxi-3,4-dihidro- 1,4- benzotiazepina-5 (2H)-ona (rendimento de 90 %). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 196. Intermediário 2-3 8-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0129
[0349] O Intermediário 2-3 pode ser preparado em analogia ao intermediário 2-1, usando 8-fluoro-3,4-dihidro- 1,4- benzotiazepina- 5 (2H)-ona (rendimento de 96%) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 184 . Intermediário 2-4 7-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0130
[0350] O Intermediário 2-4 pode ser preparado em analogia ao intermediário 2-1 usando ácido 5-fluoro-2- sulfanilbenzoico. MS obs. (ESI+) [(M+H)+]] 184. Intermediário 2-5 9-Fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0131
[0351] O Intermediário 2-5 pode ser preparado em analogia ao intermediário 2-1 usando ácido 3-flúor-2- sulfanilbenzoico. MS obs. (ESI + ) [ (M+H)+J ] 184. Intermediário 2-6 8- Metil- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0132
Metil 2-hidroxi-4-metilbenzoato
Figure img0133
[0352] Uma mistura de ácido 2-hidroxi-4- metilbenzoico (100,0 g, 657,2 mmol), ácido sulfúrico concentrado (50 mL) em metanol (1000 mL) foi submetida a refluxo durante 20 horas, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residue foi vertido em gelo- água, e extraido com acetato de etila (1000 mL) . A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para proporcionar 109 g do produto bruto de metil 2-hidroxi-4- metilbenzoato como um óleo marrom claro, que foi diretamente utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Metil 2-[(dimetilcarbamotioil )oxi]-4- metilbenzoato
Figure img0134
[0353] A uma solução de metil 2-hidroxi - 4 - metilbenzoato (109 g, 657,2 mmol) e 1,4- diazabiciclo [2.2.2] octano (147,4 g; 1314,4 mmol) em N, N- dimetilformamida (300 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de N,N- dimetilcarbamotioil (97,5 g, 788,6 mmol) em N,N- dimetilformamida (100 mL) à temperatura ambiente. Depois de ser aquecida a 60°C durante 4 horas, a mistura foi arrefecida e vertida em gelo. O precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com água (300 mL x 3) e seco em vácuo para gerar 137 g de metil 2- [ (dimetilcarbamotioil) oxi] - 4 - metilbenzoato como um sólido esbranquiçado (o rendimento foi de 82%). Metil 2-[(dimetilcarbamoil) sulfanil] - 4 - Metilbenzoato
Figure img0135
[0354] Metil 2-[(dimetilcarbamotioil)oxi]-4- metilbenzoato (52,0 g; 205,5 mmol) em um balão de fundo redondo foi aspirado e preenchido novamente com nitrogênio, que foi aquecido a 210°C durante 4 horas. A mistura foi então arrefecida até a temperatura ambiente, e utilizada para a próxima etapa, sem purificação adicional. Ácido 4 -Metil-2-sulfanilbenzoico
Figure img0136
[0355] Um balão de fundo redondo contendo uma mistura de metil 2 - [(dimetilcarbamoil) sulfanil] - 4 - metilbenzoato (50 g, 197,6 mmol) e uma solução aquosa de hidróxido de sódio (120 ml, 4 N) foi aspirado e preenchido novamente com nitrogênio, por três vezes. Depois de ser submetida a refluxo durante 2 horas, a mistura resultante foi arrefecida a 0°C e acidificada com uma solução aquosa de ácido clorídrico (45 mL, 6 N). O precipitado formado foi recolhido por filtração, e, em seguida, dissolvido em acetato de etila (500 mL). A solução foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo para produzir ácido 4 - metil - 2 - sulfanilbenzoico como um sólido amarelo claro. 8-Metil-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepina
Figure img0137
[0356] O Intermediário 2-6 pode ser preparado em analogia ao intermediário 2-1, usando ácido 4-metil-2- sulfanilbenzoico. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 180. Intermediário 2-7 8-Cloro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0138
Ácido 4-Cloro-2-sulfanilbenzoico
Figure img0139
[0357] A uma mistura arrefecida de ácido clorídrico concentrado (6 ml) e gelo (10 g) foi adicionada lentamente uma solução de ácido 2-amina-4-clorobenzoico (4 g, 23,3 mmol), hidróxido de sódio (0,94 g, 23,5 mmol) e nitrito de sódio (1,6 g, 23,3 mmol) em água (30 ml) em um banho de gelo. A mistura resultante foi agitada a 0 ° C, durante 1 hora. Uma solução de etoximetanoditioato de potássio (20,8 g, 65,2 mmol) em água (40 mL) em um balão, foi aquecida a 65°C. A solução fria de sal de diazônio foi adicionada lentamente à solução quente anterior enquanto a evolução do gás foi observada. Após a adição, a mistura foi arrefecida para a temperatura ambiente e acidificada a cerca de pH 3, com uma solução aquosa de ácido clorídrico (4 N) . A fase aquosa foi decantada do semi-sólido resultante e o sedimento foi dissolvido em 10 % de hidróxido de sódio aquoso (20 mL) . A solução foi aquecida durante 2 horas a 100°C seguida por adição de hidrossulfito de sódio (2 g) . A mistura resultante foi aquecida com agitação a 100°C durante mais 10 minutos, e depois arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi acidificado até cerca de pH 4 com ácido clorídrico concentrado. O sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com água, e dissolvido em metanol (10 mL) e éter dietilico (150 mL) . A solução foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar 2,8 g de ácido 4-cloro- sulfanilbenzoico, como um sólido amarelo (o rendimento foi de 63%) . 8-Cloro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0140
[0358] O Intermediário 2-7 pode ser preparado em analogia ao intermediário 2-1, usando ácido 4 - cloro - 2 - sulf anilbenzoico. MS obs. (ESI + ) [(M+H)+] 200. Intermediário 3 5-Metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0141
1-(2-Sulfanilfenil) etanona
Figure img0142
[0359] A uma suspensão agitada de cloreto de alumínio (10,50 g, 78,8 mmol) em benzeno seco (200 ml), foi adicionada uma solução de 1 - [2 - (benzilsulfanil) fenil] etan- 1 -ona (11,93 g, 49,2 mmol) em benzeno seco (100 ml), gota a gota, em um banho de gelo sob uma atmosfera de argônio. Após a mistura de reação ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi temperada por meio da adição cautelosa de gelo-água. A camada orgânica separada foi lavada com água e extraida com solução aquosa a 5 % de hidróxido de sódio (300 mL) . A camada aquosa foi acidificada para cerca de pH 3 com ácido clorídrico concentrado (12 N) , e extraida com diclorometano (300 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo para gerar 6,47 g do produto bruto de 1-(2-sulfanilfenil) etanona. 5 - Metil - 2 ,3-dihidro - 1 ,4 – benzotiazepina
Figure img0143
[0360] A uma solução de 1 - (2 - sulfanilfenil) etanona (6,40 g, 42,05 mmol) em etanol (80 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de potássio (7,08 g; 126,14 mmol em 30 mL de água) e uma solução aquosa de bromidrato de 2 - bromoetanamina (9,48 g; 46,25 mmol em 30 mL de água). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo para remover a maior parte do etanol, e extraída com diclorometano (60 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (100 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 5,92 g de 5 - metil -2,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepina. 5 - Metil - 2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - Benzotiazepina
Figure img0144
[0361] A uma solução de 5 - metil -2,3 -dihidro -1,4- benzotiazepina (5,92 g, 33,40 mmol) em metanol (100 mL) foi adicionada uma solução de borohidreto de sódio (3,16 g, 83,49 mmol) em água (60 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura de reação foi acidificada com ácido clorídrico concentrado, e em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Depois de ser ajustada para um pH 9 com uma solução aquosa de hidróxido de sódio, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (100 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo para proporcionar 5,6 g de 5-metil- 2,3,4,5 tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina, MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 180 . Intermediário 4 1-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)etanona
Figure img0145
1-(2,3-Dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5H)-il) etanona
Figure img0146
[0362] A uma solução de 2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina (5 g, 30,3 mmol) em diclorometano seco (100 mL) foi adicionada trietilamina (5,06 mL, 36,3 mmol) à temperatura ambiente, seguida pela adição, gota a gota, de anidrido acético (3,43 mL, 36,3 mmol) a 0°C sob nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante 1 hora, permitindo simultaneamente, que a temperatura subisse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo, para proporcionar 6,28 g de produto como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. 1-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) etanona
Figure img0147
[0363] A uma solução arrefecida de 1 - (2,3 - dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) etanona (6,27 g, 30,2 mmol) em diclorometano (100 mL), foi adicionada uma suspensão de ácido 3 - cloroperoxibenzoico (20,9 g; 90,8 mmol; 75 % de pureza) em diclorometano (50 mL) a 10°C. Após a adição, a mistura resultante foi agitada durante 1 hora, permitindo simultaneamente, que a temperatura subisse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (100 mL x 2), uma solução saturada aquosa de sulfito de sódio (100 ml x 2) e solução de salmoura (100 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi agitado em éter dietilico (50 mL) e o sólido foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para proporcionar 6 g de 1 - (1,1- dióxido- 2 ,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) etanona como um pó branco. Intermediário 5 2,3,4,5 -Tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 – dióxido
Figure img0148
[0364] A uma solução de 1 - (1,1- dióxido- 2,3- dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) etanona (240 g, 1,0 mol) em etanol (1,0 L), foi adicionado hidróxido de sódio (200 g, 5,0 mol) e água (700 ml) . A mistura foi submetida a refluxo durante a noite, e em seguida concentrada em vácuo. O residuo foi extraido por acetato de etila (1500 ml x 4). As camadas orgânicas combinadas foram extraidas com ácido clorídrico (2000 ml, 3N) . A camada aquosa ácida foi lavada com acetato de etila (1500 ml x 2) e depois basificada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio a pH > 7, e então extraida com acetato de etila (1500 ml x 4) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo, para proporcionar 151 g de 2,3,4,5 - tetrahidro - 1 ,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (o rendimento foi de de 76 %), MS obsd. (ESI + ) [(M+H)1] 198, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 4.04 (s, 2H) , 3.32-3.30 (m, 2H) , 3.30-3.25 (m, 2H) , 2.64 (s, 1H) . Intermediário 6 2,3,4,5-Tetrahidro-l,4-benzotiazepina-l-óxido
Figure img0149
1-(l-óxido-2,3-di-hidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il) etanona
Figure img0150
[0365] A uma solução arrefecida de 1 - (2,3 - dihidro -1,4 -benzotiazepin-4(5H)-il) etanona (70 g, 0,33 mol) em diclorometano (700 mL) , foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (67 g, 0,33 mol) em diclorometano (800 mL) , gota a gota, a 0°C. Após a adição, a reação foi agitada à mesma temperatura durante 15 minutos. A mistura de reação resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (500 mL x 2) e com uma solução saturada aquosa de sulfito de sódio (500 ml x 2) . As camadas aquosas combinadas foram extraídas com diclorometano (200 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residue foi purificado por cromatografia flash (eluição com 1-2 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 57 g do produto desejado (o rendimento foi de 77%). 2,3,4,5 -Tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1 – óxido
Figure img0151
[0366] O Intermediário 6 foi preparado em analogia ao intermediário 5, utilizando 1 - (1-óxido- 2 ,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) etanona (o rendimento foi de 66 %), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 181, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H) , 7.52-7.48 (m, 2H), 7.33 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H) , 3.82-3.80 (m, 1H) , 3.62-3.50 (m, 2H) , 3.22-3.19 (m, 2H). Intermediário 7 (5Z)-N-Metoxi- 1,2,3,4-tetrahidro-5H-2- benzazepin-5-imina
Figure img0152
[0367] Uma mistura de 1,2,3,4 -tetrahidro - 1 - benzazepin -5-ona (500 mg, 2,530 mmol), cloridrato de 0- metil- hidroxilamina (211 mg, 2,530 mmol), acetato de sódio (208 mg, 2,530 mmol) e carbonato de sódio (536 mg, 5,060 mmol) em etanol foi submetida a refluxo durante 3 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo para remover o etanol, e ao residue, foi adicionada água (15 ml). O residue em água foi extraido com diclorometano (15 ml * 3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo, para proporcionar 326 mg do produto desejado (o rendimento foi de 67%). Intermediário 8 5,5- Difluoro - 2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - Benzazepina
Figure img0153
1-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-2,2,2-trifluoroetanona
Figure img0154
[0368] A uma solução arrefecida de 1,2,3,4 tetrahidro - 1 -benzazepina-5 - ona (33,7 g, 0,17 mol) em diclorometano (500 mL) a 0°C, foi adicionada trietilamina (52 g, 0,51 mol), gota a gota, seguida por anidrido trifluoroacético (36 g, 0,17 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura resultante foi diluida com água (300 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (500 mL) e solução de salmoura (500 mL), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (eluição com 16 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 40 g do produto desejado (o rendimento foi de 89%) . 1-(5,5-difluoro- 1,3,4,5 -tetrahidro-2H- 2 benzazepin-2- il)-2,2,2-trifluoroetanona
Figure img0155
[0369] Uma solução de 2 - (trifluoroacetil)- 1,2,3,4 -tetrahidro - 5H - 2 - benzazepin - 5 -ona (40 g, 0,156 mol) em trifluoreto N,N-dietilaminaenxofre (104 g, 0,468 mol) foi aquecida a 70°C durante 3 horas. A mistura de reação foi vertida em gelo-água (600 ml) e extraída com diclorometano (800 mL) . A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (500 mL) e salmoura (500 mL) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (eluição com 16 % acetato de etila em éter de petróleo) para gerar 33 g do produto desejado (o rendimento foi de 76 %) . 5,5- Difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzazepina
Figure img0156
[0370] A uma solução arrefecida de l—(5,5 — difluoro-1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il ) -2,2,2 - trifluoroetanona (33 g, 0,184 mmol) em metanol, foi adicionada uma solução de amónia metanol (300 ml, 7 M), a 0°C. Depois de agitação a 0°C durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash (eluição com 10-25 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 18 g do produto desejado como um óleo púrpura (o rendimento foi de 83,3 %), MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 184, XH NMR (400 MHz, CDClj) δ ppm 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.34-7.25 (m, 2H) , 7.16-7.14 (m, 1H) , 7.01 (s, 2H) , 3.33-3.30 (m, 2H) , 2.33- 2.24 (m, 2H). Intermediário 9-1 3-(aminametil)- N,N - dibenziltetrahidrofuran-3- amina
Figure img0157
3-(dibenzilamina)-tetrahidrofurano-3-carbonitrila
Figure img0158
[0371] A uma solução arrefecida de dibenzilamina (31,9 g, 162 mmol) em ácido acético (100 mL) a 0°C, dihidrofuran-3 (2H)-ona (7,0 g, 81 mmol) foi adicionada, seguida por trimetilsilil-formonitrila (14,4 g, 145,8 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, a mistura de reação foi vertida em água (100 ml), ajustada a pH 7 com bicarbonato de sódio, e extraida com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (150 mL) , secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residue foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 2,2 g do produto desejado (o rendimento foi de 9,28 %) . 3-(aminametil)-N,N-dibenziltetrahidrofuran-3- amina
Figure img0159
[0372] A uma solução arrefecida de 3 - (dibenzilamina)-tetrahidrofurano - 3 - carbonitrila (2,2 g, 7,5 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) a 0°C, foi adicionado hidreto de litio alumínio (855 mg, 22,5 mmol). Depois da mistura ser agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, a reação foi extinta por adição de água (5 mL). A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 1,3 g do produto bruto (o rendimento foi de 58%) Intermediário 9-2 3-(aminametil)- N,N-dibenziloxetan-3-amina
Figure img0160
[0373] O Intermediário 9-2 pode ser preparado em analogia ao intermediário 9-1, utilizando oxetan - 3 -ona. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 283. Intermediário 9-3 1-(aminametil)- N, N –dibenzilciclobutanamina
Figure img0161
[0374] O Intermediário 9-3 pode ser preparado em analogia com o Intermediário 9-1, utilizando ciclobutanona. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 281. Intermediário 9-4 3 (aminametil) N,N-dibenziltietan-3-amina
Figure img0162
3,3-Dimetoxitietano
Figure img0163
[0375] A uma solução de 1,3- dibromo - 2 , 2 - dimetoxi - propano (102 g, 389 mmol) em N,N- dimetilformamida (1200 mL) adicionou-se sulfeto de sódio (66,8 g, 506 mmol) , a mistura foi submetida a refluxo durante 3 dias . A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com éter dietilico (1200 mL), lavada com água (1200 mL) e solução de salmoura (1200 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar 40 g do produto como um óleo amarelado (o rendimento foi de 77 %) . Tietan-3-ona
Figure img0164
[0376] A uma solução de 3,3- dimetoxitietano (40 g, 600 mmol) em diclorometano (2500 mL) , foi adicionado dioxosilano (160 g). A mistura foi submetida a refluxo durante 2 dias. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, e filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado em vácuo, para produzir o produto desejado. 3-(aminametil)-N,N-dibenziltietan-3-amina
Figure img0165
[0377] O Intermediário 9-4 pode ser preparado em analogia ao intermediário 9-1, utilizando tietan-3-ona. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) 1 ] 299, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.21-7.14 (m, 8H) , 7.11-7.08 (m, 2H) , 3.74 (s, 4H) , 3.48- 3.45 (m, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 2.66-2.64 (m, 2H) , 1.49 (s, 2H) . Intermediário 9-5 1-(aminametil)-N,N-dibenzilciclohexanamina
Figure img0166
[0378] O Intermediário 9-5 pode ser preparado em analogia ao intermediário 9-1, utilizando ciclohexanona. MS obsd. (ESI+) [(M+H)4] 309. Intermediário 9-6 (4-Aminametil-tetrahidropiran-4-il)-dibenzil Amina
Figure img0167
[0379] O Intermediário 9-6 pode ser preparado em analogia ao intermediário 9-1, utilizando tetrahidropiran- 4-ona. MS obsd. (ESI1) [(M+H)+] 311. Intermediário 10 N- [(3-Aminaoxetan-3-il) metil ] -2,2,2 Trifluoroacetamida
Figure img0168
F N- { [3-(dibenzilamina) oxetan-3-il] metil} -2,2,2 – trifluoroacetamida
Figure img0169
[0380] A uma solução de 3 - (aminametil) - N,N dibenziloxetan 3 amina (3,0 g, 10,6 mmol) em diclorometano (30 mL) em um banho de gelo, foi adicionado gota a gota, anidrido trifluoroacético (2,5 g, 11,7 mmol). Depois de a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi temperada por adição de uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio a 0°C. A mistura resultante foi extraída com diclorometano, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo, para proporcionar 4,0 g do produto em bruto como um óleo amarelo. N- [(3-Aminaoxetan-3-il) metil ] -2,2,2 - Trifluoroacetamida
Figure img0170
[0381] A uma solução de N -{[3-(dibenzilamina ) oxetan - 3 - il ] metil } -2,2,2 - trifluoroacetamida (4,0 g , 10,57 mmol) em metanol (80 mL), foi adicionado 20 % de hidróxido de paládio sobre carbono (0,8 g) e ácido trifluoroacético (uma gota). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de hidrogênio e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar o produto bruto na forma de um sólido branco. Intermediário 11 terc-Butil-[(3-aminaoxetan-3-il)metil] carbamato
Figure img0171
terc-butil{[3-(dibenzilamina) oxetan-3-il]metil } carbamato
Figure img0172
[0382] A uma solução de 3 - (aminametil) - N,N- dibenziloxetan-3-amina (10,0 g, 35,41 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL), foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (8,6 g; 102,4 mmol dissolvido em 50 ml de água) e uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (8,9 g , 51,08 mmol) em tetrahidrofurano (30 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, concentrada em vácuo para remover a maior parte do solvente orgânico, e o residuo aquoso foi extraido com diclorometano (100 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura (150 mL), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo, para proporcionar 13,0 g do produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte sem qualquer purificação. terc - butil- [ ( 3 - aminaoxetan - 3 - il ) metil ] carbamato
Figure img0173
[0383] Uma mistura de terc - butil {[ 3 (dibenzilamina) oxetan - 3 - il ] metil } carbamato (13,0 g, em bruto), 20 % de hidróxido de paládio sobre carvão (2,0 g) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em metanol (20 ml) foi agitada durante a noite, sob atmosfera de hidrogênio (1 bar). Depois de ser basificada com uma solução de amónia em metanol, a mistura resultante foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 5,8 g do produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte sem qualquer purificação. Intermediário 12 terc-Butil-[1-(2-aminaetil)-ciclopropil ] carbamato
Figure img0174
3 - (Benziloxi) propanonitrila
Figure img0175
[0384] A uma mistura de álcool de benzila (108 g, 1 mol) e solução aquosa a 40 % de hidróxido de sódio (10 mL), foi adicionada prop - 2 - enonitrila (58,3 g, 1,1 mol) e a mistura foi agitada por 6 horas à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada com 1 N de ácido clorídrico, e extraida com diclorometano (300 mL). A camada orgânica foi lavada com solução a 5 % de hidróxido de sódio (300 mL) e solução de salmoura (300 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar 150 g do composto desejado (o rendimento foi de 93 %). 1 - [2 - (benziloxi) etil] –ciclopropanamina
Figure img0176
[0385] A uma solução de 3 - (benziloxi) propanonitrila (16,9 g 105 mmol) em éter dietilico (400 mL) foi adicionado isopropóxido de titânio (35,7 mL, 115 mmol) e brometo de etil magnésio (210 mL, 1 M em éter dietilico) sucessivamente à temperatura ambiente. Depois de agitação durante meia hora, trifluoreto de boro eterato (27 mL, 525 mmol) foi adicionado. Após agitação durante meia hora adicional, 10 % de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (ca. 5,5 mL) foi introduzida à mistura acima. A mistura resultante foi acidificada com 1 N de ácido clorídrico para pH 3 e, em seguida, lavada com diclorometano. A camada aquosa foi basificada com 5 % de uma solução aquosa de hidróxido de sódio para um pH de 8~9, e extraida com diclorometano (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar 11 g de 1 - [2 - (benziloxi) etil] ciclopropanamina (o rendimento foi de 55%) . Cloridrato de 2- (1 - Aminociclopropil) etanol
Figure img0177
[0386] A uma mistura de 1-[2-(benziloxi)etil]- ciclopropanamina (13,2 g , 69 mmol), 10% de paládio sobre carbono (3,0 g) e propan-2 - ol ( 100 mL ), foi adicionada uma solução de cloridrato em propan- 2 - ol ( 100 mL, 6,5 N) . A mistura foi agitada a 40°C sob uma pressão de hidrogênio de 4 atm., até que a absorção de hidrogênio cessasse. O catalisador foi removido por filtração e lavado com propan - 2 - ol. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 8,8 g do sal como um óleo viscoso (o rendimento foi de 84,6 %). terc - butil- [ 1 - ( 2 - hidroxietil )- ciclopropil ] carbamato
Figure img0178
[0387] A uma solução de cloridrato de 2-(l- amina- ciclopropil)-etanol (1:1) (8,8 g, 64,4 mmol) em tetrahidrofurano (63 mL) , foi adicionada água (1,5 mL) , trietilamina (18,3 mL, 130 mmol) e uma solução de bicarbonato de di-terc-butila (15,46 g , 70,9 mmol) em tetrahidrofurano (21 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi concentrada em vácuo, e o residuo foi dissolvido em éter dietilico (100 mL) . A solução orgânica foi lavada com uma solução aquosa de ácido clorídrico (0,1 N, 50 mL) e solução de salmoura (50 mL), seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi triturado em água e filtrado para proporcionar 9,3 g do produto puro como um sólido branco (o rendimento foi de 71%). 2 - { 1 - [ ( terc - Butoxicarbonil ) amina ] - ciclopropil } etil metanossulfonato
Figure img0179
[0388] A uma solução arrefecida de terc - butil [1—(2— hidroxietil)-ciclopropil] carbamato (8,0 g, 0,04 mol) e trietilamina (12,14 g) em tetrahidrofurano anidro (120 mL) a -20°C, foi adicionada uma solução de cloreto de mesila (17,8 g) em tetrahidrofurano anidro (30 mL) . A mistura resultante foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada a esta temperatura durante 2 horas. A mistura resultante foi vertida em gelo - água (50 mL) e a camada orgânica separada foi lavada com solução de salmoura (100 mL) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residue foi triturado com éter de petróleo e filtrado, para gerar 9,5 g do produto puro como um sólido cor de laranja (o rendimento foi de 95 %). terc - butil- 1 - [ 2 - (1,3- dioxo - 1 ,3 - dihidro - 2H - isoindol - 2 - il ) etil ] ciclopropilcarbamato
Figure img0180
[0389] A uma solução de 2 - {1 [(terc- amina]-ciclopropil} etila metanossulfanato (9,5 g, 344,3 mmol) em A,N-dimetilformamida (20 ml), foi adicionado potássio 2,3- dihidro- 1H - isoindol - 1,3 - diona (7,0 g , 37 mmol) . Depois de ser agitada a 150°C durante 18 horas, a mistura resultante foi então filtrada e lavada com éter dietilico (50 mL) . O filtrado foi lavado com solução de salmoura (50 mL x 3), seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O residuo foi aquecido com agitação em água, e o precipitado foi recolhido por filtração e seco em vácuo para proporcionar 6,0 g do produto puro como um sólido cor de laranja (o rendimento foi de 53 %) . terc - butil- [ 1 - ( 2 aminaetil ) ciclopropil ] carbamato
Figure img0181
[0390] A uma solução de terc - butil-1 - [2 - (1,3- dioxo - 1,3 -dihidro - 2H - isoindol - 2 - il) etil] ciclopropilcarbamato (3,3 g, 2,4 mmol) em etanol (100 mL), foi adicionado hidrato de hidrazina (5 mL), e a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura foi filtrada e lavada com éter dietilico. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 1,5 g do composto puro como um óleo cor de laranja (o rendimento foi de 75 %). Intermediário 13 terc-Butil [ 2-(1-aminaciclopropil)-etil] carbamato
Figure img0182
Metil 1-aminaciclopropanocarboxilato
Figure img0183
[0391] A uma solução de ácido 1- aminaciclopropanocarboxilico (1,0 g, 9,9 mmol) em metanol (30 mL) , foi adicionado cloreto de tionila (3,5 g, 29,7 mmol) a 0°C. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas, e em seguida, concentrada em vácuo para proporcionar 1,1 g do produto bruto (o rendimento foi de 100%) . Metil-1-[(terc-butoxicarbonil)amina] ciclopropanocarboxilato
Figure img0184
[0392] A uma mistura arrefecida de metil 1 aminaciclopropanocarboxilato (1,1 g, 9,6 mmol) e uma solução aquosa de bicarbonato de potássio (2,88 g, 28,8 mmol dissolvidos em 10 ml de água) em acetato de etila (30 mL), foi adicionada uma solução de dicarbonato de di-terc - butila (4,15 g, 19,2 mmol) em acetato de etila (10 mL) a 0°C. A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e foi agitada a esta temperatura durante a noite. A camada aquosa separada foi extraida com acetato de etila (20 mL) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para proporcionar 2,0 g do produto (o rendimento foi de 97 terc-butil-[1-(hidroximetil)ciclopropil]carbamato
Figure img0185
[0393] A uma solução arrefecida de metil 1 [(terc- butoxicarbonil) amina] ciclopropanocarboxilato (1,2 g, 5,6 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de borohidreto de litio (244 mg, 11,2 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) . A mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente, e agitada a esta temperatura durante a noite. A reação foi temperada por adição de água (10 ml) e a mistura resultante foi extraida com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo para proporcionar 0,8 g do produto (o rendimento foi de 7 6,2 %) . terc - butil- [ 1 - ( azidametil ) ciclopropil ] carbamato
Figure img0186
[0394] A uma solução de terc-butil [1- (hidroximetil) ciclopropil] carbamato (1 g, 5,3 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) , foi adicionado 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (1,22 g, 8,0 mmol) e azida de difenilfosforila (2,33 g , 8,00 mmol). Depois de a mistura ser agitada até 80°C durante 3 horas, outro lote de 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec - 7 - eno (1,22 g, 8,0 mmol) e azida de difenilfosforila (2,33 g, 8,00 mmol) foi introduzido, e a mistura foi agitada a 80°C durante mais duas horas. A mistura resultante foi, em seguida, diluida com água (20 mL) e extraida com acetato de etila (30 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram utilizadas diretamente para a etapa seguinte. terc - butil- [ 1 - ( aminametil ) ciclopropil ] carbamato
Figure img0187
[0395] Uma solução de terc-butil [ 1-(azidametil) - ciclopropil]- carbamato (60 mL, obtido a partir da etapa anterior) foi hidrogenada na presença de 10% de paládio sobre carbono (60 mg) à temperatura ambiente durante a noite, sob uma atmosfera de hidrogênio com o balão de hidrogênio. A reação foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 40 mg do produto bruto (o rendimento foi de 40 %). Intermediário 14 (1,l-Dioxidotietano-3,3-di-il)dimetanamina
Figure img0188
3,3- bis(azidametil)tietano
Figure img0189
[0396] A uma mistura de 3,3-bis (bromometil) tietano (15,0 g, 0,058 mol) e brometo de tetrabutilazanium (0,93 g, 5 %) em água (30 mL) , foi adicionada azida de sódio (9,0 g, 0,138 mol). A mistura foi agitada a 70°C durante a noite, depois diluida com água (20 mL) e extraída com diclorometano (50 ml * 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo, para remover a maior parte do diclorometano. A solução residual (em 24 mL de diclorometano) foi utilizada para a etapa seguinte. 3,3-bis-azidametil-tietano 1,1-dióxido
Figure img0190
[0397] A uma solução de 3,3-bis (azidametil) tietano (2,5 g, 13,59 mmol) na mistura de ácido fórmico (5 ml) e diclorometano (6 mL) , foi adicionado peróxido de hidrogênio (9,2 g, 81,54 mmol) lentamente a 0°C. Depois de ser aquecida lentamente até a temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi diluida com água (10 mL) e extraída com diclorometano (15 ml x 3 ) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 2,8 g do produto desejado como um sólido branco (o rendimento das duas etapas foi de 96 %). (1,l-Dioxidotietano-3,3-di-il)dimetanamina
Figure img0191
[0398] Uma solução de 3,3-bis-azidometil-tietano 1,1-dióxido (1,0 g, 4,63 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada na presença de 10% de paládio sobre carbono (0,2 g) sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura de reação resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 720 mg do produto desejado. Intermediário 15 Tietano-3,3-di-il-dimetanamina
Figure img0192
[0399] Uma solução de 3,3-bis (azidametil) tietano (2,5 g, 13,59 mmol) em diclorometano (6 mL) e metanol (50 mL) foi agitada na presença de 10% de paládio sobre carbono (0,8 g) , sob 25 psi de hidrogênio durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e concentrada em vácuo para proporcionar 1,8 g do produto desejado. Intermediário 16 (3,3-Difluorociclobutano-l,1-di-il)dimetanamina
Figure img0193
Dipropan-2-il 3,3-dimetoxiciclobutano-l,1- Dicarboxilato
Figure img0194
[0400] A uma suspensão agitada de hidreto de sódio (96,5 g; 2,413 mol; 60 % em óleo mineral) em N,N - dimetilformamida seca (900 ml) foi adicionado 1,3-bis (propan- 2 - il) propanodioato (363,3 g; 1,930 mol) gota a gota, sob nitrogênio, a uma velocidade tal que a temperatura foi mantida abaixo de 70°C. Quando cessou a liberação de hidrogênio, a mistura foi aquecida a 130°C, 3 - dibromo - 2 ,2 - dimetoxipropano (252,8 g, 0,965 mol) foi então introduzido em uma única porção. A mistura foi aquecida sob refluxo durante 48 horas. A mistura arrefecida foi vertida em uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (300 mL) e extraida com metil terc-butil éter (300 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi destilado sob vácuo (bomba de óleo) a 52,7 g de dipropan - 2 - il 3,3- dimetoxiciclobutano 1 ,1 - dicarboxilato, como um óleo incolor (o rendimento foi de 58,2 %). XH NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 5.02 (m J=6.4 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H), 2.66 (s, 4H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 12H). Dipropan - 2 - il 3 - oxociclobutano - 1 ,1 – dicarboxilato
Figure img0195
[0401] Uma solução de dipropan-2-il 3,3- dimetoxiciclobutano- 1,1 - dicarboxilato (10,0 g, 34,6 mmol) em ácido clorídrico (3N, 55 mL) foi aquecida a 50°C durante 4 horas. A mistura aquosa resultante foi neutralizada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio e extraida com acetato de etila (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para proporcionar 6,073 g de dipropan - 2 - il 3 - oxociclobutano - 1 ,1 - dicarboxilato, como um óleo marrom claro (o rendimento foi de 72,3 %). Dipropan-2-il 3,3-difluorociclobutano-l,1- Dicarboxilato
Figure img0196
[0402] A uma solução arrefecida de dipropan - 2 - il 3 - oxociclobutano - 1,1 - dicarboxilato (5,657 g, 23,3 mmol) em diclorometano (50 ml) a -78°C, foi adicionada, gota a gota, uma solução de trifluoreto de N,N- dietilaminaenxofre (9,25 mL, 70,05 mmol) em diclorometano (25 ml) sob nitrogênio. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 24 horas. A mistura foi diluida com diclorometano (50 mL), e lavada com solução aquosa de 2 N de hidróxido de sódio aquoso (50 mL) e solução de salmoura (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para gerar dipropan - 2 - il 3,3- dif luorociclobutano - 1,1 - dicarboxilato como um óleo amarelo (o rendimento foi de 68,8 %) . Ácido 3,3- Dif luorociclobutano - 1 ,1 - di carboxi1i co
Figure img0197
[0403] Uma mistura de ácido 3,3- difluoro ciclobutano - 1,1 - dicarboxilico diisopropil éster (5,00 g, 18,9 mmol) e hidróxido de sódio (3,00 g, 75,7 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O sólido esbranquiçado formado foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etila, e dissolvido em água. A solução aquosa foi acidificada com ácido clorídrico (3N) até pH 3-4. A mistura foi concentrada em vácuo para proporcionar 6,293 g do produto bruto de 3,3- difluorociclobutano -1,1 -dicarboxamida, como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 3,3-Difluorociclobutano-l,1-dicarboxamida
Figure img0198
[0404] Uma solução de ácido 3,3- difluorociclobutano - 1 ,1 -dicarboxilico (6,293 g) em cloreto de tionila (50 mL) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Em seguida, a solução foi concentrada em vácuo para remover o cloreto de tionila. Ao residue, foi adicionado, gota a gota, hidróxido de amónia arrefecido em gelo (10 mL) , e foi agitado durante meia hora. O precipitado esbranquiçado formado foi recolhido por filtração. O filtrado foi extraido com tetrahidrofurano (três vezes). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo. Os sólidos foram combinados para proporcionar 1,858 g de 3,3- difluorociclobutano -1,1- dicarboxamida, como um sólido esbranquiçado (o rendimento das três etapas foi de 55,2 %). (3,3-Difluorociclobutano-l,1-di-il)dimetanamina
Figure img0199
[0405] A uma solução arrefecida de 3,3- difluorociclobutano -1,1-dicarboxamida (1,858 g, 10,4 mmol) em tetrahidrofurano (25 mL) a -10°C, foi adicionado lentamente hidreto de litio aluminio (2,375 g, 62,58 mmol). A reação foi agitada a 0°C durante 4 horas e, em seguida, aquecida sob refluxo durante 30 horas. A mistura foi arrefecida e temperada a 0°C por adição de água (2,5 mL) , 15 % de solução aquosa de hidróxido de sódio (7,5 mL) e água (2,5 ml), sucessivamente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante meia hora. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 1,137 g do produto bruto de (3,3- difluorociclobutano - 1 ,1 -di-il) dimetanamina, como um óleo incolor (o rendimento foi de 72,8 %). Intermediário 17 Cloreto 3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2- il)-4,4,4- trifluorobutanoil
Figure img0200
Ácido 3-(1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)- 4,4,4- trifluorobutanoico
Figure img0201
[0406] Uma solução de anidrido ftálico (378 mg, 2,54 mmol) e ácido 3 - amina - 4,4,4 - trifluorobutanoico (200 mg, 1,27 mmol) em N,N - dimetilformamida (5 mL) foi aquecida a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 hora. A mistura resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com água, e extraida com acetato de etila (30 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluição com 50 % de acetato de etila em hexano), para proporcionar 270 mg do produto de ácido 3-(1,3- dioxo - 1 ,3 -di-hidro - 2H - isoindol- 2 - il ) 4,4,4 - trifluorobutanoico (o rendimento foi de 37 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 288. Cloreto 3-(1,3-dioxo-l,3-di-hidro-2H-isoindol-2- il)-4,4,4 – trifluorobutanoil
Figure img0202
[0407] A uma solução de ácido 3 - (1,3- dioxo - 1 ,3 -dihidro - 2H - isoindol - 2 - il) -4,4,4 trifluorobutanoico (270 mg, 0,94 mmol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de oxalila (0,16 mL, 1,88 mmol), seguido por N, N - dimetilformamida (1 gota). Depois que o gás deixou de produzir, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois, a mistura foi concentrada sob vácuo, o residuo foi diluido com diclorometano e concentrado em vácuo, novamente, para proporcionar 280 mg do produto (o rendimento foi de 90 %), que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. Intermediário 18 2-Fluorobutano-l,4-diamina
Figure img0203
1,4-dibromo-2-fluorobutano
Figure img0204
[0408] A uma solução de 1,4- dibromobutan - 2 - ol (6,0 g, 25,64 mmol) em diclorometano (80 mL) foi adicionado trifluoreto N,N-dietilaminaenxofre (6,25 mg, 38,79 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluida com acetato de etila (15 mL) , lavada com água (15 mL) e solução de salmoura (15 mL) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para proporcionar 4,0 g de 1,4 dibromo - 2 - fluoro - butano como um óleo amarelo. 2,2’-(2-Fluorobutano-l,4-di-il) bis (lH-isoindol- 1,3 (2H)- diona)
Figure img0205
[0409] A uma solução de 1,4- dibromo - 2 - fluoro - butano (4,0 g, 17,09 mmol) em N,N - dimetilformamida (60 mL) foi adicionado potássio 2,3- dihidro- 1H - isoindol - 1 ,3 - diona (9,5 g, 51,27 mmol) . A mistura de reação foi agitada a 100°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com acetato de etila (60 mL) , lavada com água (60 ml), solução de salmoura (60 mL) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para proporcionar 4,5 g de 2,2' - (2-fluorobutano - 1,4 - di-il) bis (1H - isoindol - 1, 3 (2H) - diona), como um sólido branco.  2-Fluorobutano-l,4-diamina
Figure img0206
[0410] Uma mistura de 2,2'-(2-fluorobutano - 1,4 -di-il) bis (1H-isoindol - 1,3 (2H)-diona) (1,0 g, 2,73 mmol) e hidrato de hidrazina (0,68 g, 13,6 mmol) em etanol 20 mL) foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo, para produzir o produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte. Intermediário 19 (4S)-4-(aminametil)-2,2-dimetil-l,3- oxazolidina- 3-carboxilato
Figure img0207
terc-Butil-(4S)-4-[(benzilamina)metil]-2,2- dimetil-l ,3- oxazolidina-3-carboxilato
Figure img0208
[0411] Uma mistura de terc - butil- (4S) formil - 2 , 2 - dimetil - 1 , 3 oxazolidina - 3 - carboxilato (1,0 g, 4,36 mmol), f enilmetanamina (491 mg, 4,58 mmol) e tolueno (8 mL) foi aquecida sob refluxo com agitação durante 2 horas. A mistura foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em 1,2-dicloroetano (10 mL) , ao qual foi adicionado sódio bis (acetiloxi) boranoidil acetato (2,31 g, 10,91 mmol). A mistura foi agitada até a temperatura ambiente durante dois dias, em seguida, foi diluida com água (25 mL) , e extraida com diclorometano (25 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 849 mg do produto. terc-butil-(4S)-4-(aminametil)-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina -3-carboxilato
Figure img0209
[0412] Uma mistura de terc-butil (4S) -4 [(benzilamina) metil] -2,2 -dimetil - 1 ,3 - oxazolidina - 3 - carboxilato (810 mg, 2,53 mmol), hidróxido de paládio sobre carbono (81 mg) e metanol (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por SPE (tubo 12 mL, 2 gramas de DSC-SCX) para se obter o produto puro. Intermediário 20 terc-Butil-2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-8- ilcarbamato
Figure img0210
6-Benzil-8-nitro-2-oxa-6-azaspiro [3.4] octano
Figure img0211
[0413] A uma solução de benzil - metoximetil - trimetilsilanilmetil - amina (3,0 g, 12,6 mmol) e 3 nitrometileno-oxetano (1,38 g, 12,0 mmol) em diclorometano (60 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,93 mL, 12,6 mmol) gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, temperada com carbonato de sódio, extraida com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para se obter 2 g de produto na forma de um óleo incolor, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 6-Benzil-2-oxa-6-aza-spiro [3,4] oct-8-ilamina
Figure img0212
[0414] A mistura de 6 - benzil - 8 - nitro - 2 - oxa - 6 - aza - spiro [3.4] octano (2 g, 8,1 mmol), pó de ferro (2,3 g, 40,5 mmol), cloreto de amónia (4,3 g, 81 mmol), metanol (40 mL) e 8 mL de água foi aquecida com agitação durante 2 horas a 80°C. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. terc-butil-(6-benzil-2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct- 8-il) carbamato
Figure img0213
[0415] A uma mistura de 6 - benzil - 2 - oxa - 6 -azaspiro [3,4] oct - 8 - ilamina (preparado acima), carbonato de sódio (1,46 g, 13,74 mmol), diclorometano (20 mL) e água (20 mL), foi adicionado dicarbonato de di - terc - butila (1,8 g, 8,24 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A camada orgânica separada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para gerar 1,5 g de produto na forma de um óleo incolor, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. terc-butil-2-oxa-6-azaspiro [3,4] oct-8- ilcarbamato
Figure img0214
[0416] A uma solução de 6 - benzil - 2 - oxa - 6 -azaspiro [3,4] oct - 8 - ilamina (1,5 g, 4,71 mmol) em metanol (50 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio (20 % sobre carvão, 300 mg). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 4 horas sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo para gerar 900 mg do produto na forma de um óleo incolor, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Intermediário 21 N-(3-Metilpirrolidin-3-il)-acetamida
Figure img0215
N-(l-Benzil-3-metilpirrolidin-3-il)-acetamida
Figure img0216
[0417] A uma solução de 1 - benzil 3 metilpirrolidin - 3 - ol (1,0 g, 5,2 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 0°C, foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (10 mL) lentamente. Depois de ser agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em gelo - água. Após a mistura de reação foi ajustada para pH 7 com uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio, a mistura resultante foi extraida com diclorometano (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 600 mg do produto (o rendimento foi de 50 %) . N- (3-Metilpirrolidin-3-il)-acetamida
Figure img0217
[0418] Uma mistura de N - (1 benzil - 3 - metilpirrolidin - 3 - il)-acetamida (600 mg, 2,6 mmol), paládio sobre carbono (400 mg, 10 %) e etanol (20 mL) foi agitada a 40°C sob 50 psi de hidrogênio, durante 16 horas. A mistura resultante foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para gerar 200 mg do produto desejado (o rendimento foi de 54%), que foi utilizado na etapa seguinte sem qualquer purificação. Intermediário 22 2-fluoropropano-l,3-diamina
Figure img0218
2-Fluoropropanodiamida
Figure img0219
[0419] A uma solução de 1,3 -dietil- 2 difluoropropanodioato (25 g, 140,4 mmol) em metanol (100 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de amónia em metanol (80 mL, 7 N, 560 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi triturado em éter de petróleo para proporcionar 16,3 g de 2-fluoropropanodiamida como um sólido branco (o rendimento foi de 97 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 121. 2 - fluoropropano - 1 ,3 – diamina
Figure img0220
[0420] A uma solução de 2 - fluoropropanodiamida (16,3 g, 136 mmol) em tetrahidrofurano (200 mL) foi adicionada uma solução de complexo borano-tetrahidrofurano (800 mL, 800 mmol, 1 M) em tetrahidrofurano. A mistura de reação foi aquecida a 70°C com agitação durante a noite, em seguida, foi arrefecida em um banho de gelo, agitada em metanol (100 mL) durante mais 30 minutos, e concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em metanol (100 mL) e a solução foi concentrada em vácuo. Ao residuo, foi adicionada água (10 mL), hidróxido de potássio com arrefecimento até que a solução aquosa fosse saturada. A mistura foi extraida com éter dietilico (20 mL x 2), e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre hidróxido de potássio e concentradas em vácuo para proporcionar 7,5 g de 2- fluoropropano - 1 ,3 - diamina (o rendimento foi de 60 % ) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 93. Intermediário 23 Benzil 6-oxa-3-azabiciclo [3.1.0] hexano-3- carboxilato
Figure img0221
[0421] A uma solução de 1 - benziloxicarbonil - 3 - pirrolina (2,5 g) em diclorometano (60 mL) foi adicionado ácido 3 - cloroperoxibenzoico (6,08 g, 50-60 % de pureza). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas, e, em seguida, uma solução de tiossulfato de sódio saturado (50 mL) foi adicionada. Depois de agitação durante 30 minutos adicionais, a mistura foi extraida com clorofórmio (50 ml x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas, sucessivamente, com solução aquosa de 2 N hidróxido de sódio (50 mL x 2) e solução de salmoura (50 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para proporcionar 2,79 g de benzil 6 - oxa - 3 - azabiciclo [3.1.0] hexano - 3 - carboxilato bruto, como um óleo. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 220. trans-(±)-benzil-3-amina-4-hidroxipirrolidina-l- carboxilato
Figure img0222
[0422] Uma mistura de benzil 6 - oxa - 3 - azabiciclo [3.1.0] hexano - 3 - carboxilato bruto, obtido na etapa anterior (2,79 g), e 28 % de uma solução aquosa de amónia (20 mL) , foi agitada a 40°C durante 2 dias em um tubo selado, em seguida, uma solução aquosa de 2N de hidróxido de sódio (25 mL) foi introduzida, e a mistura foi extraida com clorofórmio (25 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas em vácuo, para proporcionar 2,67 g de trans- benzil - 3 - amina 4 hidroxipirrolidina 1 carboxilato bruto, como um óleo. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 237 . trans-(±)-benzil-3-[(terc-butoxicarbonil)amina]- 4- hidroxipirrolidina-1-carboxilato
Figure img0223
[0423] A uma solução arrefecida de trans -benzil - 3 - amina - 4 - hidroxipirrolidina - 1 - carboxilato (2,67 g) em clorofórmio (25 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de dicarbonato de di - terc - butila (3,7 g) em clorofórmio (10 ml) em um banho de gelo-água, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi lavada com água, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para se obter 2,7 g de trans -benzil - 3 - [(terc-butoxicarbonil) amina] - 4 hidroxipirrolidina 1 - carboxilato, na forma de cristais. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 337. trans-(±)-terc-Butil-[4-hidroxipirrolidin-3-il] carbamato
Figure img0224
[0424] A uma solução de ácido trans- 3 - terc - butoxicarbonilamina - 4 - hidroxi - pirrolidina -1- carboxilico benzil éster (3,9 g) em metanol (31 mL) e tetrahidrofurano (7 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio (20 % em peso de Pd sobre carbono, 500 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente, sob 40-45 psi de atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi triturado na mistura de acetato de etila e di-isopropil éter, e filtrado para remover os materiais insolúveis. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 2,0 g de trans-terc-butil [4- hidroxipirrolidin - 3 - il] carbamato (o rendimento foi de 94 %) como um pó. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 203. Intermediário 24 trans-(±)-benzil 3-amina-4-fluoropirrolidina-l- carboxilato
Figure img0225
trans-(±)-benzil-3-azida-4-fluoropirrolidina carboxilato
Figure img0226
[0425] Em uma solução de benzil - 6 - oxa - 3 - azabiciclo [3.1.0] hexano - 3 - carboxilato (2,5 g) em metanol (20 mL) , foi adicionada água (5 mL) , cloreto de amónia (550 mg) e azida de sódio (1,5 g) . A mistura resultante foi aquecida a 65°C por 21 horas. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi vertido em 15 % de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (30 mL) e extraido com diclorometano (50 mL) . As camadas orgânicas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo, para proporcionar 2,7 g de trans- (±)- benzil - 3 - azida -4- hidroxipirrolidina-1 carboxilato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 250. trans-(±)-benzil-3-azida-4-fluoropirrolidina-l- carboxilato
Figure img0227
[0426] A uma solução arrefecida de trans-(±)- benzil - 3 - azida -4- hidroxipirrolidina-1 - carboxilato (6,5 g) em diclorometano (110 mL) , foi adicionado trifluoreto de dimetilaminaenxofre (6,8 ml) a -78°C. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, e em seguida, concentrada em vácuo. O residue foi dissolvido em acetato de etila (100 mL) , e a solução foi lavada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e solução de salmoura (100 mL), seca sobre sulfato de magnésio e concentrada em vácuo. O residue foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluição com 1 % de metanol em diclorometano) para se obter 5,7 g de trans-(±)-benzil-3-azida-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato. trans-(±)-benzil-3-amina-4-fluoropirrolidina-l- carboxilato
Figure img0228
[0427] A uma solução de trans-( + )- benzil - 3 - azida -4- fluoropirrolidina-l-carboxilato (4,33 g) em tetrahidrofurano (100 mL) e água (10 mL) , foi adicionada trifenilfosfina (4,5 g) . A mistura de reação foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi dissolvido em acetato de etila (50 ml) . A solução foi extraída com 15 % de uma solução aquosa de ácido citrico (30 mL x 2) e as camadas aquosas foram combinadas, basificadas com hidróxido de amónio aquoso, concentradas até cerca de pH 9, e em seguida, foram extraídas com acetato de etila (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL) , secas sobre sulfato de magnésio e concentradas em vácuo para proporcionar trans-(±) - benzil - 3 - amina -4- fluoropirrolidina-l-carboxilato. Intermediário 25 trans(±)-terc-Butil-(4-fluoropirrolidin-3-il) carbamato
Figure img0229
trans-(±)-l-Benzil-3-[( terc-butoxicarbonil ) amina]-4- fluoropirrolidina-l-carboxilato
Figure img0230
[0428] A uma solução arrefecida de trans - (±)- benzil - 3 - amina - 1- carboxilato(2,39 g) em clorofórmio (25 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de dicarbonato de di- terc-butila (3,7 g) em clorofórmio (10 mL) , em um banho de gelo-água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 19 horas. A mistura de reação foi lavada com água, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para se obter 2,9 g de trans-(±) - 1 - benzil - 3 - [(terc-butoxicarbonil) amina] - 4 - fluoropirrolidina - 1- carboxilato (o rendimento foi de 90 %) sob a forma de cristais. trans-(±) -terc-Butil-(4-fluoropirrolidin-3-il) carbamato
Figure img0231
[0429] A uma solução de trans - (±) - 1 - benzil - 3 - [ (terc-butoxicarbonil) amina]- 4 - fluoropirrolidina - 1 - carboxilato (3,39 g) em metanol (31 mL) e tetrahidrofurano (7 mL) , foi adicionado hidróxido de paládio (20 % em peso sobre carbono, 500 mg) , e a mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 40-45 psi de atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi triturado à mistura em acetato de etila e di-isopropil éter, e filtrado para remover os materiais insolúveis. O filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 1,5 g de trans- (±) - terc - butil- ( 4- fluoropirrolidin-3-il ) carbamato (o rendimento foi de 74% ) como um pó. Intermediário 26 terc-Butil(4S)-4-etenil-2,2-dimetil-l,3- oxazolidina-3- carboxilato
Figure img0232
3-terc-butil-4-metil-(4R)-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina-3,4- dicarboxilato
Figure img0233
[0430] Uma solução de metil (2R) -2 - {[(terc- butoxi) carbonil] amina}-3-hidroxipropanoato (22 g, 0,1 mol), 2,2- dimetoxipropano (20,8 g, 0,2 mol ) e ácido 4 - metilbenzeno -1-sulfônico (0,5 g) em tolueno, foi aquecida com agitação a 110°C durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residue foi tratado com acetato de etila, lavado com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi destilado a 0,6 mbar para gerar 16,5 g de 3 - terc-butil 4 - metil- (4R) -2,2- dimetil -1,3-oxazolidina - 3,4- dicarboxilato (o rendimento foi de 63,6 %) como um óleo âmbar. terc-Butil-(4R)-4-formil-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina-3- carboxilato
Figure img0234
[0431] A uma solução arrefecida de 3 - terc - butil-4 - metil- (4R) -2,2 - dimetil - 1 ,3 - oxazolidina - 3,4- dicarboxilato (16,5 g, 63,6 mmol) em diclorometano seco (300 mL) a - 78°C, foi adicionada uma solução arrefecida de 1,0 M de hidreto de di-isobutilaluminio em hexano (127,6 ml, 127,2 mmol) sob atmosfera de argônio. A velocidade da adição foi ajustada de modo que mantivesse a temperatura interna abaixo de -65°C, e levou cerca de 1 hora para ser concluída. A mistura de reação foi agitada por um periodo adicional de 2 horas a -78°C sob argônio. A reação foi temperada pela adição lenta de 60 ml de metanol frio (78°C) de modo a manter a temperatura interna abaixo de -65°C. A mistura resultante foi extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida. O residuo foi destilado a 0,7 mbar para gerar terc - butil (4A) - 4 - formil - 2 ,2 - dimetil - 1 ,3 - oxazolidina - 3 - carboxilato (10 g, 68,5 %) como um liquido incolor. terc-Butil-(4S)-4-etenil-2,2-dimetil-l,3- oxazolidina-3- carboxilato
Figure img0235
[0432] A uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio (3,1 g, 8,64 mmol) em tetrahidrofurano seco (30 ml), foi adicionada uma solução de sódio bis (trimetilsilil) amida em hexano (1,0 M; 8,64 mL; 8,64 mmol) sob argônio. Depois, a reação foi agitada por mais 20 minutos, uma solução de (4A) - 4 - formil - 2 ,2 - dimetil - 1 ,3 - oxazolidina - 3 - carboxilato (1,8 g, 7,86 mmol) em tetrahidrofurano seco (20 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O residuo foi purificado por coluna flash para gerar terc - butil (4S) - 4 - etenil - 2 ,2 - dimetil -1,3- oxazolidina - 3 - carboxilato (1,5 g, 83,9 %) como um liquido incolor. Intermediário 27 Piridazina - 3 – carboxamida
Figure img0236
[0433] A uma solução arrefecida de ácido piridazina-3- carboxilico (1,0 g, 8,06 mmol) em tetrahidrofurano (40 mL) em um banho de gelo seco, foi adicionada 4-metil-morfolina (0,9 g, 8,87 mmol) e cloroformato de isopropila (1,1 g, 8,87 mmol) lentamente. A reação foi agitada a -30°C durante 6 horas, e em seguida, uma solução aquosa de amónia (8 mL, 10 % W / W) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada até a temperatura ambiente durante a noite, e lavada com uma solução saturada aquosa de bissulfato de potássio (50 mL). A camada aquosa foi extraida com acetato de etila (30 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo, para se obter 202,5 mg do produto desejado (o rendimento foi de 20,4 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 124, ÍH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 9.45-9.35 (t, J=1.6 Hz, 1H) , 8.58 (s, 1H) , 8.23-8.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98-7.88 (m, 2H). Intermediário 28 oxetano-3,3-di-il-dimetanamina
Figure img0237
3,3- bis- azidametil – oxetano
Figure img0238
[0434] A uma mistura de 3,3-bis (bromometil) oxetano (25 g, 100 mmol) e azida de sódio (14,3 g, 220 mmol) em água (65 ml), foi adicionado brometo de tetrabutilazanium (1,61 g, 5 mmol). A mistura de reação foi aquecida com agitação a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e extraida com diclorometano (50 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo para proporcionar 18,7 g de 3,3-bis - azidametil-oxetano como um óleo amarelo claro. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Oxetano - 3 ,3 - di-il-dimetanamina
Figure img0239
[0435] Uma solução de 3,3-bis-azidametil-oxetano (18,7 g) em metanol (15 ml) foi agitada na presença de 10% de paládio sobre carbono (1,8 g) sob atmosfera de hidrogênio, à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar oxetano-3,3-di-il- dimetanamina (12 g) como um sólido amarelo claro. Intermediário 29 oxetan-3-ilideno-acetonitrila
Figure img0240
[0436] A uma solução de oxetan-3-ona (5 g, 69,4 mmol) em diclorometano seco (150 ml) foi adicionada (trifenilfosforanilideno) acetonitrila (20,9 g, 69,4 mmol) à temperatura ambiente. Depois de ser agitada por 6 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo, e o residuo foi filtrado através de uma almofada de silica gel (eluição com 30-50 % de éter dietilico em pentanos) para proporcionar 5,2 g de oxetan-3-ilideno-acetonitrila, como um sólido branco (o rendimento foi de 79%). 3-(Benzilamina)oxetan-3-acetonitrila
Figure img0241
[0437] Uma mistura de oxetan-3- ilideno acetonitrila (950 mg, 10 mmol) e fenilmetanamina (1,31 ml, 12 mmol) foi aquecida com agitação a 60°C durante 5 horas, sob nitrogênio. A mistura foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por coluna flash (eluição com 0-50% de acetato de etila em hexano) para se obter 1,65 g de 3 - (benzilamina) oxetan-3-acetonitrila como um óleo incolor (o rendimento foi de 81,7 %). 3-(aminaetil)-N-benziloxetan-3-amina
Figure img0242
[0438] A uma pasta arrefecida de hidreto de litio aluminio (327 mg, 8,6 mmol) em éter dietilico anidro (40 mL) , foi adicionada uma solução de 3-(benzilamina) oxetan- 3- acetonitrila (1,0 g, 4,3 mmol) em éter dietilico anidro (10 mL) gota a gota, a 0°C. Depois ser agitada a 0°C durante 2 horas, a reação foi temperada por meio da introdução, lentamente, de decahidrato de sulfato de dissódio. Depois de ser agitada durante 30 minutos, a mistura foi filtrada, e o bolo de filtro foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por coluna flash para proporcionar 800 mg de 3 - (aminaetil) - N - benziloxetan - 3 - amina, como um óleo amarelo claro (o rendimento foi de 79 %). Intermediário 30
Figure img0243
[0439] O intermediário foi preparado em analogia com 1 - (1,l-dióxido-2,3-di-hidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H)- il) etanona no Intermediário 4, por oxidação de 3 - (aminametil)-N, N-dibenziltietan-3-amina (Intermediário 9- 4) com ácido 3-cloroperoxibenzoico.
[0440] Os seguintes exemplos foram preparados pelos métodos gerais esboçados nos esquemas acima. Eles são destinados a ilustrar o significado da presente invenção, mas não devem representar de maneira nenhuma uma limitação, no significado da presente invenção. Exemplo 1-1 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) il) 6- metilquinolin-4-amina
Figure img0244
4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina
Figure img0245
[0441] Uma mistura de 8-metoxi-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina (0,63 g, 3,2 mmol), 2,4- dicloro-6-metilquinolina (0,68 g, 3,2 mmol) e n-butanol (4 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2,5 horas a 160°C, sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido por concentração sob vácuo. O residue foi dissolvido em uma mistura solvente de etanol e diclorometano, e em seguida, concentrado em vácuo para remover o diclorometano. O precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com éter dietilico e éter de petróleo, e seco sob vácuo para proporcionar 0,59 g do produto como um sólido branco claro (o rendimento foi de 50% MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 371. 4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0246
[0442] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina (0,40 g, 1,1 mmol) e periodato de sódio (0,71 g, 3,3 mmol) em metanol (15 mL) e água (6 mL) , foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. Após a remoção do solvente por concentração em vácuo, o residuo foi dissolvido em metanol (15 mL) . Uma solução de permanganate de potássio (0,17 g, 1,1 mmol) em água (6 mL) foi adicionada, gota a gota, à solução acima que foi arrefecida a 0°C. Depois de agitação durante 2 horas a 0°C, a mistura com acetato de etila foi extraida (10 mL) . A camada orgânica foi filtrada através de uma coluna de silica gel curta. 0 filtrado foi concentrado em vácuo para proporcionar 0,40 g do produto como um sólido branco (rendimento de 90%). MS obs. (ESI+) [(M+H)+]403 N-{[3-(Dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(8- metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)- 6-metilquinolin-4-amina
Figure img0247
[0443] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-8 - metoxi - 2,3,4,5 -tetrahidro -1,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (50 mg, 0,13 mmol), carbonato de césio (80 mg, 0,26 mmol), acetato de paládio (2,8 mg, 0,013 mmol), 9,9- dimetil - 4,5-bis (difenilfosfina) xanteno (11 mg, 0,019 mmol) e 3 - (aminametil) -N, N-dibenziloxetan-3-amina (54 mg, 0,19 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida com agitação durante 4 horas a 120°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (eluição com 0,5 % de trietilamina e 5 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 50 mg do produto como um pó branco (o rendimento foi de 59%). MS obs. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 649. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0248
[0444] Uma mistura de N-{[3- (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metoxi-l,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina (50 mg, 0, 077 mmol), 10 % de hidróxido de paládio sobre carbono(100 mg ) e ácido trifluoroacético (0,2 mL) em metanol (20 mL) foi agitada durante 12 horas a temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (1 bar). A mistura resultante foi basificada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio para pH > 9 e, em seguida, extraída com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida, concentradas sob vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 10 mg do produto (rendimento de 28%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 469, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J=8.34 Hz, 2H), 7.56 (brs, 2H), 7.44 (brs, 1H), 7.18 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.27-5.13 (m, 2H), 4.74-4.55 (m, 4H), 4.50 (brs, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, 2H) , 3.71-3.60 (m, 2H) , 2.46 (s, 3H) . Exemplo 1-2 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-fluoro-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0249
[0445] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 1-1 no Esquema 4 utilizando 2,4- dicloro-6- metiIquinolina, 8-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro 1, 4- benzotiazepina e 3- (aminametil) - A7-dibenziloxetan-3- amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 457, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (dd, J=8.46, 5.18 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.43-7.25 (m, 2H) , 6.20 (s, 1H), 5.19 (brs, 2H) , 4.68-4.57 (m, 6H) , 3.70 (s, 2H) , 3.67- 3.56 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 1-3 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(7-fluoro-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0250
[0446] O composto do titulo fr,-; preparado em analogia com o Exemplo 1-1 no Esquema 4 , n „ ' Utilizando 2,4- dicloro-6- metilquinolina, 7-fluoro - 2,3 a r- η. η '’ o -tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina e 3 - (aminametil\ •-L ) i\j , i\j dibenziloxetan - 3 - amina. MS obsd. (ESI+) r, .+. x L \ 11 I 11/ J / r 11 NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (dd, J=8.7g „ r 0.43 Hzz 1H) r 7.79-7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.34 Hz, 1H), n T Q Qn ’ ' /.33 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.17 (td, J=8.40, 2.65 Hz, 1H) , 6 n , c ' / (s, 1H), 5.1/ (brs, 2H), 4.68-4.41 (m, 6H), 3.72-3.64 (m „u. _ _ _ „ ' 2H) , 3.64-3.53 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 1-4 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil] -2-(7 - - ''~rluoro-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -s ■>x r 9 11) — b — metilquinolin-4-amina
Figure img0251
[0447] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 1-1 no Esquema 4 utilizando 2,4- dicloro - 6 - metilquinolina, 9 - fluoro - 2 ,3,4,5 - tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 3 - (aminametil) - N, N - dibenziloxetan - 3 - amina. (ESI + ) [(M+H)+] 457, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75-7.65 (m, 2H), 7.60 (td, J=7.96, 4.80 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7 ,,, T Q ,-Q ' ' • 32 (dd, J=8.59 1.77 Hz, 1H) , 7.17 (dd, J=10.36, 8.34 Hz iTn r 1 c; /c r in), O . 1 J I.S 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.68-4.53 (m, 4H) , 4.4s OTT, -S (brs, 2H), 3.86 3.73 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.43 (s, 3H). Exemplo 1-5 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil] -2~ a . ■ 1 J I7-metoxi-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5jf) -ü) _g- metilquinolin-4-amina
Figure img0252
[0448] O composto do título fOj_ preparado em analogia com o Exemplo 1-1 no Esquema 4 utilizando 2 4- dicloro - 6 - metilquinolina, 7 - metoxi - 2 3 4 5 tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 3-(aminometil) N N - dibenziloxetan - 3 -amina. MS obs. (ESI + ) [(M+H)+] 469, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H) , 7.57 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.30-7.21 (m, 1H) , 6.96 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1H) , 6.35 (t, J=5.31 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 (brs, 2H), 4.45-4.39 (m, 6H), 3.92-3.75 (m, 3H), 3.62-3.45 (m, 4H), 2.37 (s, 3H). Exemplo 1-6 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-cloro-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0253
[0449] O composto do titulo m 4 utilizando 2,4- foi preparado em analogia com o Exemplo 1-1 no Esquema 4 r 4_ ■ n η o 3, 4,5-tetrahidro - dicloro - 6 - metilquinolina, 8-cloro-z, J/ 1,4 - benzotiazepina e 3-(aminometil) -N^M-dibenziloxetan 3-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 473, 1H NMR (400 MHz' CD3OD) δ ppm 7.99-7.88 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.64 (dd, J=8.08, 2.27 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.40 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.84-4.56 (m, 4H), 4.53 (brs, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.68 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H) . Exemplo 1-7 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil1 , J (7-metoxi-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (13... -il)-quiπoliπ-4- amina
Figure img0254
[0450] O composto do titulo . W preparado em analogia com o Exemplo 1-1 no Esquema /1 qutilizando 2,4- dicloroquinolina, 7 - metoxi - 2 ,3,4,5 , Letrahidro - 1,4 - benzotiazepina e 3 - (aminametil) - N.AT .. dibenziloxetan - 3 - amina . MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 453 XH NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.79 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.68 (s, 1H) , 7.57 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.30-7.21 (m, 1H) , 6.96 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1H) , 6.35 (t, J=5.31 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.04 (brs, 2H), 4.45 (d, J=5.81 Hz, 2H), 4.39 (d, J=5.81 Hz, 2H) , 3.92-3.75 (m, 3H) , 3.62-3.45 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) . Exemplo 2-1 N- [(3-Aminatetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0255
N-{[3-(Dibenzilamina)tetrahidrofuran-3-il]metil}- 2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0256
[0451] A uma mistura de 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5 -tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (400 mg, 1,08 mmol, preparado em analogia com 4-( 4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro -1,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido, do Exemplo 1-1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina e 2,4- dicloro-6 -metilquinolina) , 3-(aminametil)-N,N dibenzil-tetrahidrofurano-3-amina (385 mg, 1,3 mmol), terc- butóxido de sódio (207 mg, 2,16 mmol), dicloreto de 1,1'- bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio(11) , (50 mg) e 1,1'- bis (difenilfosfina) ferroceno (200 mg) em 1,4- dioxano (5 mL ) foi aquecida com agitação em um frasco selado de 10 mL de um processo de micro-ondas, durante 1 hora a 120°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para se obter 270 mg do produto desejado. (O rendimento foi de 39,7 %). N- [(3-Aminatetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0257
[0452] Uma mistura de N- [ (3-dibenzilamina) tetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina (270 mg, 0,43 mmol), 10 % hidróxido de paládio sobre carbono ativado (300 mg) em metanol (20 mL) foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio (1 bar). A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 21 mg do produto desejado (o rendimento foi de 10,8 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 453, :H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 8.06-7.98 (m, 2H) , 7.89-7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.75-7.66 (m, 2H) , 7.59-7.56 (m, 2H) , 6.22-6.20 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.5 (s, 2H) , 4.08-3.97 (m, 4H) , 3.88-3.73 (m, 3H) , 2.81 (s, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 2.31 (s, 2H). Exemplo 2-2 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0258
[0453] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4- (4 - cloro -6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4 benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 3-(aminametil) -N,N - dibenziloxetan-3- amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 439, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H) , 7.62 (td, J=1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.47-7.43 (m, 2H) , 7.30 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.63 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.59 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 4.59 (brs, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.59 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 2.42 (s, 3H) . Exemplo 2-3 N-[(4-Aminatetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0259
[0454] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4— (4 — cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5 -tetrahidro- 1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 4 - (aminametil) - N, N - dibenziltetrahidro - 4 - amina . MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 467, 1H NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.44 (m, 2H) , 7.29 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.54 (brs, 2H), 3.86-3.74 (m, 4H), 3.58 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) , 2.18 (dd, J=2.4, 4.8 Hz, 2H), 1.88-1.81 (m, 2H) , 1.57 (m, 2H) . Exemplo 2-4 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil] -2-(o . , L' J vo-metil-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5m . ' ' ~il) -quinolm-4- Amina
Figure img0260
[0455] O composto do titulo analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 cloroquinolin-2 - il)-8-metil- 2,3,4,5 benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5 -tetrahidro - 1,4 benzotiazepina 1,1 dióxido, no Exemplo 2-1, utilizando 8- metil-2,3,4,5 -tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina e 2,4- dicloroquinolina) e 3-(aminametil)-N,N-dibenziloxetan - 3 - amina. MS (ESI + ) [(M+H)+] 439, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.72-7.60 (m, 1H) , 7.49-7.35 (m, 3H) , 7.09 (ddd, J=8.21, 5.18, 3.03 Hz, 1H) , 6.52 (t, J=5.43 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 5.06 (brs, 2H) , 4.45 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 4.38 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 3.61 (t, J=4.80 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). Exemplo 2-5 N-[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-meti1-2-(8-metil- 1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)- quinolin-4-amina
Figure img0261
[0456] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4-(4- cloro-6- metilquinolin-2-il)-8-metil-2,3,4,5-tetrahidro 1,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3, 4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 dióxido no Exemplo 2-1, usando 8 - metil -2,3,4,5-tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina e 2,4 dicloro-6- metilquinolina) e 3-(aminametil) - dibenziloxetan - 3 - amina. (ESI+) [(M+H)+] 453, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.03 Hz, 2H), 7.41 (d, J=6.57 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H) , 6.42 (t, J=5.56 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.05 (brs, 2H) , 4.45 (d, J=5.81 Hz, 3H) , 4.39 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 3.60 (t, J=4.55 Hz, 2H) , 3.55 (d, J=5.31 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). Exemplo 2-6 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metil-N- (2-oxa-6-azaspiro [3.4] oct-8- il)quinolin-4-amina
Figure img0262
[0457] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4 - (4- cloro-6 - metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro - 1,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 6-benzil-2-oxa-6-aza-spiro [3,4] oct-8- ilamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.11-8.08 (m, 2H) , 7.90-7.88 (d, J=7.2, 1H) , 7.75-7.70 (m, 2H) , 7.65-7.59 (m, 2H) , 6.36 (s, 1H) , 5.38- 5.36 (d, J=8.8, 2H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.80-4.79 (m, 2H), 4.74-4.72 (m, 2H) , 4.56-4.54 (d, J=7.2, 2 H) , 3.90-3.87 (m, 1H), 3.81-3.75 (m, 4H), 3.60-3.50 (m, 1H), 2.48 (s, 3H). Exemplo 2-7 N- [2-(3-Aminaoxetan-3-il)etil]-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4- amina
Figure img0263
[0458] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4- (4- cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro - 1,4 benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 3-(aminaetil)-A7-benziloxetan-3-amina . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 453, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.95-7.89 (t, 1H) , 7.89-7.87 (t, 1H) , 7.64-7.60 (m, 2H) , 7.49-7.45 (m, 1H) , 7.31 (d, J=8. 4 Hz, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 6.87 (t, J=10.4 Hz, 1H) , 6.05 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.39 (m, 6H), 3.63 (t, J=9.2 Hz, 2H) , 3.41-3.36 (m, 2H) , 2.41 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.08 (t, J=14.4 Hz, 2H). Exemplo 2-8 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(5-metil- 1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il) quinolin-4-amina
Figure img0264
[0459] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4-(4- cloro-6- metilquinolin-2-il) - 5 - metil - 2,3,4,5- tetrahidro- 1,4 benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5 - tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina 1, 1-dióxido no Exemplo 2- 1, utilizando 5- metil-2,3,4,5-tetrahidro - 1,4 benzotiazepina e 2,4-dicloro-6- metilquinolina) e 3- (aminametil) - N,N -dibenziloxetan-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 453, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1H) , 7.71-7.64 (m, 2H) , 7.46 (ddd, J=8.15, 6.63, 1.64 Hz, 2H) , 7.33 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.15 (s, 1H) , 5.86 (d, J=6.82 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 4H), 4.40-4.25 (brs, 2H), 3.70 (d, J=8.59 Hz, 1H), 3.62-3.58 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (d, J=7.07 Hz, 3H). Exemplo 2-9 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5Jí)-il)quinolin-4- amina
Figure img0265
[0460] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4 - (4- cloroquino1in—2 —il)—8—metoxi—2,3,4,5—tetrahidro—1,4 benzotiazepina 1,1- dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3, 4,5 -tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido, no Exemplo 2-1, utilizando 8- metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina e 2,4- dicloroquinolina) e 3-(aminametil) - N,N - dibenziloxetan- 3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 455, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91-7.74 (m, 2H) , 7.58-7.38 (m, 3H) , 7.22- 7.03 (m, 2H) , 6.23 (s, 1H) , 5.12 (brs, 2H) , 4.70-4.46 (m, 6H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.65-3.52 (m, 2H). Exemplo 2-10 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolin-4-amina
Figure img0266
[0461] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4— (4 — cloro-1,6 - naftiridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro -1,4- benzotiazepina 1,1- dióxido ( preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido, no Exemplo 2-1, utilizando 2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4-dicloro - 1 , 6 - naftiridina) e 3 - ( aminametil ) N , N - dibenziloxetan - 3 - amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 426, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.15 (s, 1H) , 8.28-8.80 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 8.00-7.95 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 7.95-7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.62-7.58 (t, J=0.8 Hz, 1H) , 7.50-7.40 (m, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.65-4.58 (m, 6H) , 3.80 (s, 2H), 3.60-3.50 (t, J=2.8 Hz, 2H). Exemplo 2-11 N- [(1-Aminaciclohexil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0267
[0462] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 2-1 no Esquema 4 utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 benzotiazepina 1, 1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 1-(aminametil)-N,N- dibenzilciclohexanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 465, 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 8.02-7.99 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.65-7.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34- 7.25 (m, 3H) , 5.86 (s, 1H) , 5.64 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.55 (s, 2H) , 3.05-3.04 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H), 1.98 (s, 4H), 1.56 (m, 10H). Exemplo 3-1 N- {[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-fluoro- 1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0268
[0463] Uma mistura de 8-( 4 - cloro - 6 - metilquinolin-2- il ) - 8 - fluoro - 2 ,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (200 mg, 0,51 mmol, preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-metilquinolin-2- il)-2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 8-fluoro-2,3,4,5 tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4- dicloro - 6 - metilquinolina), terc-butóxido de sódio (96 mg, 1,02 mmol), dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) (42 mg, 0,051 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (29 mg, 0,051 mmol), e oxetano - 3,3-di-il- dimetanamina (89 mg, 0,77 mmol) em 1,4 - dioxano (2 mL) foi aquecida com agitação em recipiente selado de 5 mL de um processo micro-ondas, durante 1,5 horas a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 48 mg do produto na forma de um produto branco (o rendimento foi de 20%) . MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 471, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (dd, J=8.34, 5.05 Hz, 1H) , 7.74 (t, J=5.56 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.46-7.29 (m, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.23 (brs, 2H), 4.69-4.58 (m, 8H), 3.78 (s, 2H), 3.69 (brs, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). Exemplo 3-2 N- { [3-(Benzilaminametil)oxetan-3-il]metil} -6- cloro-2-(7-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolin-4-amina
Figure img0269
[0464] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4- ( 4,6- dicloroquinolin - 2 - il ) - 7 - fluoro - 2 ,3,4,5 - tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1- dióxido ( preparado em analogia com 4 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro- 1,4 - benzotiazepina 1,1 dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 7 - fluoro - 2 ,3,4,5 tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4,6 tricloroquinolina ) e 3 - ( aminametil ) - N - benziloxetan - 3 - amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 567, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=8.72, 5.43 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=2.27 Hz, 1H) , 7.71 (dd, J=9.09, 2.53 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=7.07 Hz, 2H), 7.25-7.16 (m, 2H) , 7.16-7.04 (m, 2H), 6.13 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 4.71 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.54 (d, J=6.57 Hz, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.56 (t, J=4.93 Hz, 2H). Exemplo 3-3 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(7- fluoro-1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il)quinolin-4-amina
Figure img0270
[0465] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il) - 7 - fluoro - 2,3,4,5 -tetrahidro- 1,4 - benzotiazepina 1,1- dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 3-2) e 3 - (aminametil)oxetan - 3 - amina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 477, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-7.94 (m, 2H), 7.72 (dd, J=8.97, 2.65 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1H) , 7.15 (td, J=8.46, 2.53 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 4.73- 4.60 (m, 4H), 4.51 (brs, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.5g . a (t, J=4.67 Hz, 2H) . Exemplo 3-4 N- [ (3-Ami name til) oxetan-3-il) metil] ~2-~ ''-metoxi- 1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5jf) - il)quinolin-4-amina
Figure img0271
[0466] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloroquinolin - 2 - il) - 7 - metoxi - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il)-2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 7 - metoxi - 2 ,3,4,5 - tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4- dicloroquinolina ) e oxetano - 3 ,3 - di-il-dimetanamina . (ESI+) [(M+H)+] 469, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (brs, 3H), 8.02 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.68 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.60 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.31 (t, J=7.20 Hz, 1H) , 7.01 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.20 (br. s, 2H) , 4.64 (s, 4H) , 4.54 (brs, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 3.81 (s, 2H) , 3.69-3.55 (m, 2H) , 3.47 (s, 2H). Exemplo 3-5 N-[(3-Aminametil)oxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi- 1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) - il)metilquinolin-4-amina
Figure img0272
[0467] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - ( 4 — cloro — 6 — meti1quino1in — 2 — il ) — 7 — metoxi — 2,3,4,5 -tetrahidro -1,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido ( preparado em analogia com 4 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 dióxido no Exemplo 2-1 , utilizando 7 - metoxi - 2 ,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4 dicloro-6- metilquinolina ) e oxetano 3 ,3 - di-il- dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 483, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.64 (s, 1H) , 7.51- 7.39 (m, 2H) , 7.31 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.91 (dd, J=8.59, 2.53 Hz, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.10 (brs, 2H) , 4.69- 4.44 (m, 6H) , 3.90 (s, 3H) , 3.74-3.61 (m, 2H) , 3.57-3.52 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 3-6 N~{[3—({[2-(7-Metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}metil)oxetan-3-n]metil}acetamida
Figure img0273
[0468] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) - 7 - metoxi - 2 ,3,4,5 -tetrahidro -1,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com 4-( 4- cloro -6- metilquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 7 - metoxi - 2 ,3,4,5 - tetrahidro 1 ,4 benzotiazepina e 2,4 dicloro-6- metilquinolina) e N-{[3-(aminametil )oxetan-3-il] metil} acetamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 525, 1H NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.91 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.47 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.41 (d, J=2.27 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H) , 6.94 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 6.18 (S/ 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.61-4.54 (m, 6H) , 3.90 (s, 3H) , 3.68 (s, 2H) , 3.67-3.63 (m, 2H) , 3.59-3.51 (m, 2H) , 2.44 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). Exemplo 3-7 N- { [3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metil- 1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)_g_ metilquinolin-4-amina
Figure img0274
[0469] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 cloroquinolin - 2 - il) - 8 - metil - 2,3,4,5 -tetrahidro 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 dióxido (preparado em analogia Com 4 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il)-2,3,4,5- tetrahidro - 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, Utilizando 8 - metil - 2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4- dicloroquinolina e oxetano - 3,3 - di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 453, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86-7.69 (m, 3H) , 7.57-7.49 (m, 1H) , 7.47-7.34 (m, 2H) , 7.19-7.06 (m, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.11 (brs, 2H) , 4.68-4.39 (m, 6H) , 3.67 (s, 2H) , 3.63 (q, J^7.07 Hz, 1H), 3.55 (t, J=4.55 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H), 2.33 (s, 3H). Exemplo 3-8 N-{[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-meti1-2- (θ-metil-1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) - 11)-6-metilquinolin-4-amina
Figure img0275
[0470] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) - 8 - metil - 2,3,4,5-tetrahidro -1,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com 4 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1 utilizando 8 - metil - 2 ,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4-dicloro-6- metilquinolina ) e oxetano - 3 ,3 - di-il- dimetanamina. (ESI + ) [(M+H)+] 467, NMR (400 MHz, CD3OD) 7.74-7.62 (m, 2H) , 7.58 (s, 1H) , 7.43 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.32-7.20 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.99 (brs, 2H), 4.62-4.48 (m, 4H) , 4.48-4.18 (m, 2H) , 3.65-3.60 (m, 2H) , 3.44 (brs, 2H), 3.11 (s, 2H), 2.43-2.26 (m, 3H), 2.14 (s, 3H). Exemplo 3-9 [3-({[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina(metil)oxetan-3-il]metanol
Figure img0276
[0471] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4- benzotiazepina 1,1- dióxido (preparada em analogia com o do Exemplo 2-1) e 3 - (aminametil) oxetan- 3 - il] metanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 454, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-7.96 (m, 1H) , 7.90 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.68-7.54 (m, 2H) , 7.45 (d, J=8.34 Hz, 2H) , 7.35-7.20 (m, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.60 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 4.51 (d, J=6.06 Hz, 3H) , 3.98 (s, 2H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (t, J=4.67 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 3-10 (2S) -3- {[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano- 1,2-diol
Figure img0277
[0472] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e (2S) - 3 - aminapropano - 1 ,2 — diol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.63 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.56 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 3-11 (2R)-3-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano- 1,2-diol
Figure img0278
[0473] O composto do título analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e (2R) - 3 - aminapropano - 1 ,2 - diol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 428, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.63 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.56 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 3-12 N-{[1-(Aminametil)-3,3-difluorociclobutil] metil}-2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-amina
Figure img0279
[0474] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro 1 ,4 benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e (3,3- difluorociclobutano 1 ,1 -di-il) dimetanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 487, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H) , 8.08 (s, 1H) , 7.89 (d, J=7.07 Hz, 1H) , 7.80-7.68 (m, 2H) , 7.68-7.56 (m, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 4.55 (brs, 2H) , 3.80 (s, 2H) , 3.79-3.67 (m, 2H) , 3.44 (s, 2H), 2.76 (t, J=12.25 Hz, 4H), 2.51 (s, 3H). Exemplo 3-13 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(8- metoxi-1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) - il)quinolin-4-amina
Figure img0280
[0475] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4,6- dicloroquinolin - 2 - il) - 8 - metoxi - 2 ,3,4,5 - tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1- dióxido (preparado em analogia com 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4 -benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 8 - metoxi - 2 ,3,4,5 tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina e 2,4,6 tricloroquinolina) e 3 - (aminametil) oxetan - 3 - amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 489, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=2.27 Hz, 1H) , 7.83-7.74 (m, 1H) , 7.58-7.44 (m, 2H) , 7.44-7.33 (m, 1H) , 7.14 (dd, J=8.34, 2.78 Hz, 1H) , 6.24 (s, 1H) , 5.11 (brs, 2H) , 4.61 (q, J=6.74 Hz, 6H) , 3.82 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.63-3.50 (m, 2H), 2.05 (s, 2H). Exemplo 3-14 N- [(3-Aminametil)oxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(8- metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) - il)quinolin-4-amina
Figure img0281
[0476] o composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-8-metoxi - 2,3,4,5-tetrahidro -1,4- benzotiazepina 1,1- dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 3-13) e oxetano-3,3- di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 503, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (s, 1H) , 7.88 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.65-7.51 (m, 2H), 7.21 (dd, J=8.34, 2.78 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H) , 5.26 (brs, 2H) , 4.76-4.60 (m, 6H) , 4.56 (brs, 1H) , 3.91 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.69 (brs, 2H), 3.52 (s, 2H). Exemplo 3-15 trans-N-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5#) -il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano- 1,2-diamina
Figure img0282
[0477] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e trans-ciclohexano - 1,2 - diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 451, iJi NMR (400 MHz, CDsOD) δ ppm 8.06-7.96 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1H) , 7.50-7.38 (m, 2H), 7.28 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H) , 5.20-5.11 (m, 2H) , 3.72-3.60 (m, 1H) , 3.58-3.49 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 2H), 3.35-3.30 (m, 1H), 2.87 (td, J=10.17, 3.92 Hz, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.10 (d, J=5.31 Hz, 1H) , 2.01 (d, J=13.14 Hz, 1H) , 1.89 (d, J=8.08 Hz, 2H) , 1.67-1.56 (m, 1H) , 1.51-1.41 (m, 2H) , 1.32-1.17 (m, 1H) . Exemplo 3-16 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] -ciclohexano-1,3-diamina
Figure img0283
[0478] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin-2-il) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e ciclohexano - 1 ,3 - diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 451, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J=7.8 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=7.3 Hz, 1H) , 7.53-7.47 (m, 2H) , 7.37 (t, J=7.7 Hz, 1H) , 7.32-7.26 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H), 5.16-5.00 (m, 2H), 3.65-3.50 (brs, 4H), 3.16 (brs, 1H) , 2.42 (s, 3H) , 2.45-2.38 (m, 1H) , 2.29 (d, J=ll.l Hz, 1H) , 2.03-1.85 (m, 3H) , 1.54-1.42 (m, 1H) , 1.40-1.24 (m, 3H) . Exemplo 3-17 (J?) -1- [2- (1, l-Dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] -4,4-dimetil- pi rrolidin-3-ol
Figure img0284
[0479] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6 - metilquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido ( preparado em analogia com o do Exemplo 2-1 ) e ( 3R ) -4,4 - dimetilpirrolidin - 3 - ol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 452, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.83-7.73 (m, 2H) , 7.58 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H) , 7.47-7.37 (m, 2H) , 7.23 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.02 (dd, J=10.36, 5.31 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=5.05, 3.79 Hz, 1H) , 3.61-3.47 (m, 4H) , 2.37 (s, 3H) , 1.15 (s, 3H) , 1.10- 1.05 (m, 3H) . Exemplo 3-18 cis~N~ [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] -ciclohexano- 1,4-diamina
Figure img0285
[0480] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4- benzotiazepina 1,1- dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e cis - ciclohexano -1,4- diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 451, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.85 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.51-7.44 (m, 1H) , 7.29 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.21 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H) , 6.17 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.06 (brs, 2H) , 4.50 (brs, 1H) , 4.11 (d, J=4.55 Hz, 1H) , 3.67 (d, J=4.80 Hz, 1H) , 3.64-3.56 (m, 2H) , 3.16 (m, 2H) , 3.06 (brs, 1H) , 2.35 (s, 3H) , 1.83-1.44 (m, 8H) . Exemplo 3-19 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] -2,2-difluoropropano-l, 3- diamina
Figure img0286
[0481] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3, 4,5 -tetrahidro 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 2,2- difluoropropano - 1 , 3 - diamina. MS obsd. (ESId [(M+H)+] 447, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.09-8.07 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86-7.84 (d, 1H) , 7.77-7.69 (m, 2H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 6.26 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.53 (s, 2H) , 4.23 (t, 2H) , 3.74-3.66 (m, 4H), 2.48 (s, 3H). Exemplo 3-20 N- [6-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il ] -2,2-difluoropropano- 1,3-diamina
Figure img0287
[0482] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4- (4,6- dicloroquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro- 1 ,4 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com 4 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 - tetrahidro -1,4 -benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2- 1 utilizando 2,3,4,5 -tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina e 2,4,6 - tricloroquinolina) e 2,2- difluoropropano -1,3- diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 467, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17-8.08 (m, 1H), 7.94 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.62 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.54-7.39 (m, 3H) , 7.14 (brs, 1H) , 6.33 (s, 1H) , 5.77 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H), 4.43 (brs, 2H), 4.03-3.87 (m, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.13-3.29 (m, 2H). Exemplo 3-21 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) ~6-metilquinolin-4-il ] -2-fluoropropano-1,3-diamina
Figure img0288
[0483] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4 - (4 cloro 6 - metilquinolin - 2 - il) -2,3,4,5 -tetrahidro 1 - benzotiazepina 1,1 - dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 2-fluoropropano-1,3- diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 429, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.69 (s, 2H) , 3.64 (d, J=5.31 Hz, 1H) , 3.61-3.52 (m, 4H) , 3.04- 2.91 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 3-22 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4- amina
Figure img0289
[0484] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina e 2,4,6-tricloroquinolina) e 3- (aminametil)oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 459, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 1H) , 8.02-8.00 (t, J=4.0, 2.4 Hz, 2H), 7.92-7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H) , 7.56-7.54 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 6.27 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.67-4.63 (m, 4H) , 4.56 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.63-3.60 (t, J=4.8 Hz, 2H). Exemplo 3-23 [4 —{[ (3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-6- il]metanol
Figure img0290
 Metil 4-cloro-2-(1, l-dióxido-2, 3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolina-6-carboxilato
Figure img0291
[0485] A uma solução arrefecida de 4-cloro-2- (2f3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H) -il) quinolina-6- carboxilato de metila (2,0 g, 5,2 mmol, preparada por analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina no Exemplo 1-1, utilizando dicloroquinolina 2,4-metil-6-carboxilato e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (2,63 g, 20,8 mmol) em um banho de gelo. Depois de ser agitada durante 1 hora a 0°C, a mistura de reação foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo para proporcionar 2,0 g do produto bruto. 4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -quinolina-6-metanol
Figure img0292
[0486] A uma solução de 4-cloro-2-(1,1-dióxido- zotiazepin-4 (577) -il) quinolina-6- carboxilato de metila (2,0 g, 4,8 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionado borohidreto de sódio (729 mg, 19,2 mmol). Depois de ficar sob refluxo durante 60 horas, a mistura de reação foi diluida com água (30 mL) e extraida com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, para proporcionar 1,4 g do produto bruto. [ 4— {[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-6- il]metanol
Figure img0293
[0487] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-cloro-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5ff)-il)- quinolina-6-metanol e 3- (aminametil)oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 455, NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.33 (s, 1H) , 8.08-8.05 (d, J=11.2 Hz, 2H) , 7.94-7.92 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.74-7.68 (m, 3H) , 7.57-7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.26 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 44.57 (s, 4H) , 4.44 (s, 1H), 3.88 (s, 2H) , 3.77-3.71 (m, 2H) . Exemplo 3-24 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -7-fluoro-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0294
[0488] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-7-fluoro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-7-fluoro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e 3-(aminametil)oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05-8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92-7.88 (t, J=8.8, 8.0 Hz, 2H), 7.68- 7.65 (m, 1H), 7.53-7.49 (t, J=7 . 6 Hz, 1H), 7.28-7.25 (d, J=11.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.66-4.48 (m, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.66-3.64 (m, 2H), 2.68 (s, 3H). Exemplo 3-25 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-5-fluoro-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0295
[0489] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-5-fluoro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- ( 4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-5-fluoro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina) e 3-(aminametil)oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 457, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.99- 7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.90-7.88 (m, 1H) , 7.66-7.62 (m, 1H), 7.51-7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (t, J=8.8, 8.4 Hz, 1H), 7.20-7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61-6.57 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 6.12 (s, 1H), 5.11 (s, 2H) , 4.44-4.43 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.38-4.37 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.63-3.61 (t, J=4.8, 4.4 Hz, 2H) , 3.53 (s, 2H) , 2.68-2.67 (t, J=2.0, 1.6 Hz, 1H), 2.34-2.33 (t, J=2.0, 1.6, 1 H), 1.92 (s, 3H). Exemplo 3-26 N 1 -[6-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] -2-metilpropano-l, 2- diamina
Figure img0296
[0490] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,6- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e 2-metilpropano-l,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 445, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=8.0 Hz, 2H) , 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.49-7.43 (m, 2H) , 7.38 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.54 (brs, 2H) , 3.57 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 3.27 (s, 2H), 1.26 (s, 6H). Exemplo 3-27 2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) -il) -ô-metil-N- (tetrahidro-2Jí-piran-4-il) quinolin-4- amina
Figure img0297
[0491] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e tetrahidro-2K-piran-4-ilamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 438, iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (dd, J=6.95, 3.41 Hz, 2H) , 7.78 (s, 1H) , 7.59 (t, J=7.07 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 6.33 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.09 (brs, 2H) , 4.44 (brs, 1H) , 3.99 (d, J=9.85 Hz, 2H) , 3.94-3.82 (m, 1H) , 3.69-3.52 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 1.85 (d, J=11.87 Hz, 2H), 1.69-1.44 (m, 2H). Exemplo 3-28 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) - il)-6-metil-N- [2-(piperazin-l-il)etil]quinolin-4- amina
Figure img0298
[0492] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 2-(piperazin-l-il)etanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 466, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 7.925 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.806 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.516-7.575 (m, 2H) , 7.359-7.395 (m, 2H), 7.238 (m, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.49 (brs, 2H), 3.538 (m, 2H), 3.542 (m, 2H), 3.44 (t, J=6.57 Hz, 2H) , 3.32 (s, 2H) , 2.89 (t, J=4.80 Hz, 4H) , 2.71 (t, J=6.57 Hz, 2H), 2.56 (brs, 4H), 2.37 (s, 3H). Exemplo 3-29 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-W- (piperidin-4-ilmetil) quinolin-4-amina
Figure img0299
[0493] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 1-(piperidin-4-il)metanamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 451, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (brs, 2H), 7.875 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.625 (t, J=6.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7. 6 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 7.226 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.73 (t, J=5.43 Hz, 1H), 5.07 (brs, 2H) , 4.42 (brs, 2H) , 4.10 (d, J=12.63 Hz, 2H) , 3.63 (m, 2H) , 3.23-3.05 (m, 2H) , 2.50 (s, 2H) , 2.05 (s, 3H) , 1.76-1.66 (m, 3H), 1.15-0.98 (m, 2H). Exemplo 3-30 N- [2-(1,l-Dixido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] heptano-1,7-diamina
Figure img0300
[0494] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e heptano-1,7-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 467, i-H NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.07 (dd, J=1.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.74- 7.68 (m, 2H) , 7.61-7.56 (m, 2H) , 5.91 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.52 (brs, 2H) , 3.75 (d, J=4.80 Hz, 2H) , 3.31 (d, J=1.60 Hz, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.72 (m, 4H) , 1.50 (m, 6H). Exemplo 3-31 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -N'-metiletano-1,2-diamina
Figure img0301
[0495] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com o do Exemplo 2-1) e 77-met iletano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 411, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-8.0 (m, 3H) , 7.87-7.84 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.71-7.70 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 7.57-7.53 (m, 2H) , 6.07 (s, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.96-3.93 (dd, J=6.0, 6.4 Hz, 2H) , 3.75-3.73 (q, J=4 . 4 Hz, 2H), 3.43-3.40 (q, J=6 Hz, 2H) , 2.80 (s, 3H) , 2.46 (s, 3H) . Exemplo 3-32 Nr -[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -W^N-dimetiletano-l ,2- diamina
Figure img0302
[0496] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e N,N- dimetiletano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 4 25, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05-8.01 (m, 3H), 7.88-7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.70-7.68 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 6.05 (SfIH), 5.4! (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.96-3.93 (dd, J=6.0, 6.4 Hz, 2H), 3.75-3.73 (q, J=4.4 Hz, 2H), 3.43- 3.40 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 3-33 2“(1,l-Dióxido-2 r3-dihidro-lr4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -27, 6-dimetilquinolin-4-amina trifluoroacetato
Figure img0303
[0497] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e metilamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 368, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 11.47 (s, 1H), 8.45 (brs, 1H), 7.99 (m, 3H), 7.75 (m, 2H) , 7.60 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). Exemplo 3-34 (3S,4S)-1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il]pirrolidina- 3,4-diol
Figure img0304
[0498] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (3S,4S)-pirrolidina-3,4-diol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 440, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (s, 1H) , 8.01 (s, 1H), 7.80-7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.54- 7.50 (m, 2H), 5.83 (s, 1H) , 5.21 (s, 2H) , 4.45 (s, 2H) , 4.22 (s, 2H), 4.18-4.15 (m, 2H) , 3.67-3.60 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H) . Exemplo 3-35 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-N- (pirrolidin-2-ilmetil) quinolin-4-amina
Figure img0305
[0499] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1- (pirrolidin-2-il)metanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 437, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96-7.94 (m, 2H), 7.90 (d, J=7. 6 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.61 (t, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.47-7.45 (m, 2H), 6.01 (s, 1H) , 5.33-5.25 (m, 2H) , 4.55-4.41 (m, 2H) , 3.96-3.73 (m, 3H) , 3.64 (s, 2H) , 3.38-3.31 (m, 1H) , 3.29-3.27 (m, 1H) , 2.37 (s, 3H) , 2.28- 2.21 (m, 1H), 2.13-1.96 (m, 2H), 1.89-1.81 (m, 1H). Exemplo 3-36 4-[4-(1,4-Diazepan-l-il)-6-metilquinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0306
[0500] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 1 no Esquema 5 utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1,4-diazepina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 437, ]H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.72-7.68 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 2H) , 6.31 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H), 4.06-4.04 (m, 2H) , 3.90-3.87 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H) , 3.46-3.42 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H), 2.32 (s, 2H). Exemplo 3-37 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -Nr-etiletano-1,2-diamina
Figure img0307
[0501] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e N- etiletano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 425, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.05 (d, J=7.2 Hz, IH) , 7.99-7.97 (m, 2H), 7.81 (d, J=8 . 4 Hz, 1H) , 7.67 (t, J=7.2 Hz, IH) , 7.51-7.46 (m, 2H) , 6.08 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.91 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.69 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.37 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.15 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H). Exemplo 3-38 2-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il] aminajetanol
Figure img0308
[0502] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 2- aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 398, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.74-7.67 (m, 2H) , 7.59-7.56 (m, 2H) , 6.09 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H), 4.51 (s, 2H) , 3.83 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 3.74-3.72 (m, 2H) , 3.62 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H) . Exemplo 3-39 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) -il) -6-metil-N-- (piperidin-4-il) quinolin-4-amina
Figure img0309
[0503] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e piperidin-4-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (t, J=8 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8 Hz, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.59-7.57 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.18-4.11 (m, 1H), 3.74 (s, 2H), 3.61-3.57 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 2.01-1.91 (m, 2H). Exemplo 3-40 2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-3-il)quinolin-4-amina
Figure img0310
[0504] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e piperidin-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, J=8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.89-7.87 (q, J=7.2 Hz, 1H) , 7.73-7.68 (q, J=14 Hz, 2H) , 7.62-7.55 (m, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 4.58-4.51 (m, 2H) , 4.34 (s, 1H) , 3.75 (s, 2H) , 3.63-3.60 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.47-3.44 (m, 1H), 3.07-3.02 (d, J=11.6 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H) , 2.17-2.14 (m, 2H) , 2.05-2.00 (m, 1H) , 1.85- 1.84 (m, 1H). Exemplo 3-41 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metil-W- (piperidin-2-ilmetil) quinolin-4-amina
Figure img0311
[0505] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1- (piperidin-2-il)metanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 451, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.62-7.58 (m, 2H) , 6.02 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.75- 3.71 (m, 4H) , 3.51-3.40 (m, 2H) , 2.98-2.92 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H) , 2.11-2.05 (m, 1H) , 1.96-1.90 (m, 2H) , 1.78-1.56 (m, 3H) . Exemplo 3-42 2-[(2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}etil)amina]etanol
Figure img0312
[0506] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 2-[(2- aminaetil)amina]etanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.81 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.24 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.69 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.55-3.52 (m, 2H), 3.49 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.83 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). Exemplo 3-43 N-[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2,3,3-tetrafluorobutano- 1,4-diamina
Figure img0313
[0507] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 2,2,3,3-tetrafluorobutano-1,4-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 497, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J=β.8 Hz, IH) , 7.78 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.58-7.62 (m, 2H) , 7.43- 7.47 (m, 2H) , 7.30-7.32 (m, IH) , 6.19 (s, IH) , 5.13 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 4.12 (t, J=16 Hz, 2H), 3.58 (t, J=4.8 Hz 2H) , 3.34-3.20 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H) . Exemplo 3-44 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il] -N' - (2-metoxietil) etano-1,2- diamina
Figure img0314
[0508] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e N- (2-metoxietil)etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 455, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.88-7.86 (m, 2H) , 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.59-7.56 (m, 2H) , 6.01 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.88-3.78 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.67-3.65 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45-3.42 (t, J=6 Hz, 2H) , 3.38 (s, 3H) , 3.30-3.28 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) . Exemplo 3-45 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -3-metilpirrolidin-3-ol
Figure img0315
[0509] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 3- metilpirrolidin-3-ol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 438, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.01 (m, 2H) , 7.84-7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.74-7.68 (m, 2H) , 7.57-7.53 (m, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 5.26 (s, 2H), 4.49 (s, 2H) , 4.12-3.31 (m, 3H) , 3.27-3.21 (m, 3H) , 2.44 (s, 3H) , 2.08 (s, 2H) , 1.50 (s, 3H) . Exemplo 3-46 N- [6-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0316
[0510] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1 utilizando 2,4,6- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 417, NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.01-7.99 (d, J=8. 8 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.86-7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.53-7.38 (m, 4H) , 6.10 (s, 1H), 5.18 (s, 2H) , 3.59-3.40 (m, 4H) , 3.19-3.10 (m, 2H). Exemplo 3-47 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metil-N- (oxetan-3-il) quinolin-4-amina
Figure img0317
[0511] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 410, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.97 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.79 (d, J=1. 9 Hz, 1H) , 7.72 (s, 1H), 7.63 (t, J=3.8 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=4.3 Hz, 2H) , 7.29 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 5.72 (s, 1H) , 5.16 (t, J=3.3 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H) , 4.86 (m, 1H) , 4.72 (t, J=3.0 Hz, 2H) , 4.53 (brs, 2H) , 3.58 (t, J=2.3 Hz, 2H) , 2.43 (s, 3H) . Exemplo 3-48 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-amina
Figure img0318
[0512] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4-dicloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e 3- (aminametil) oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 4 25, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.89 (m, J=5.5 Hz, 2H) , 7.63 (m, J=4.0 Hz, 1H) , 7.44 (m, J=7.6 Hz, 3H), 7.12-7.08 (m, J=4.1 Hz, 1H) , 6.58 (d, J=0.8 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.48-4.39 (m, J=9.0 Hz, 6H) , 3.65-3.58 (m, J=6.1 Hz, 4H) . Exemplo 3-49 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JJ) -il) -6-metil-W- [ (3K) -tetrahidrofuran-3-il] quinolin-4- amina
Figure img0319
[0513] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (3R)- tetrahidrofuran-3-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424, 2H NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.89 (t, J=4.4 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=3.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 6.56 (d, J=1.5 Hz, 1H) , 6.01 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.40 (brs, 2H), 4.02 (t, J=3.6 Hz, 1H) , 3.88 (m, J=7.2 Hz, 1H) , 3.80 (m, J=5.4 Hz, 1H) , 3.64 (d, J=4.5 Hz, 3H) , 2.30 (t, J=3.7 Hz, 4H) . Exemplo 3-50 N-{[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0320
[0514] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e oxetano-3,3-di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 453, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.67 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.52 (t, J=3.8 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 6.21 (s, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.63 (s, 4H), 4.55 (brs, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.67 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.45 (brs, 2H), 2.46 (s, 3H) . Exemplo 3-51 N- {[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-β-cloro-2- (1 fl-dióxido-2 r 3-dihidro-l r 4-benzotiazepin-4 (5Ji) - il) quinolin-4-amina
Figure img0321
[0515] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,6- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e oxetano-3,3-di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 473, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (m, J=2.2 Hz, 1H) , 7.89 (t, J=2.9 Hz, 2H), 7.63 (m, J=4.1, 1H), 7.45 (m, J=6.5 Hz, 2H) , 7.37 (m, J=2.8 Hz, 1H) , 6.21 (d, 1H) , 5.18 (s, 2H), 4.56 (m, J=4.6 Hz, 6H) , 3.67 (s, 2H) , 3.58 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.15 (s, 2H). Exemplo 3-52 N- {[3- (Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4- amina
Figure img0322
[0516] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4- cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4-dicloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e oxetano-3,3-di- il-dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.32 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 8.11 (t, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.77 (m, J=8.3 Hz, 2H) , 7.63 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=3.8 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H) , 5.45 (s, 2H) , 4.65 (m, J=5.5 Hz, 6H) , 4.01 (s, 2H), 3.83 (t, J=2.4 Hz, 2H) , 3.51 (s, 2H) . Exemplo 3-53 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JJ) -il) -6-metil-N- (oxetan-3-ilmetil) quinolin-4-amina
Figure img0323
[0517] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1- (oxetan-3-il)metanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424, 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, 1H) , 7.89-7.87 (t, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H) , 7.50-7.46 (t, 1H) , 7.31 (d, 1H) , 7.24-7.21 (m, 1H) , 6.79-6.76 (t, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.74-4.70 (m, 2H) , 4.37 (t, 4H) , 3.61 (t, 4H) , 3.28 (m, 1H), 2.35 (s, 3H) Exemplo 3-54 N- [(1-Aminaciclobutil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0324
[0518] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1- (aminametil)ciclobutanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 437, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (m, J=2.0 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.61 (t, J=3.6 Hz, 1H), 7.45 (m, J=3.0 Hz, 2H) , 7.30 (m, J=2.5 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.53 (br. s., 2H) , 3.59 (t, J=2.3 Hz, 2H) , 3.46 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 2.28-2.22 (m, J=6.3 Hz, 2H), 2.12-2.03 (m, J=9.2 Hz, 2H), 1.97-1.82 (m, J=14.7 Hz, 2H). Exemplo 3-55 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]pentano-1,5-diamina
Figure img0325
[0519] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e pentano-1,5-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 439, XH NMR (400 MHz, CDClj) δ ppm 7.96 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=6.8 Hz 1H), 7.42 (m, 2H) , 7.30 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.21 (m, 2H) , 5.81 (s, 1H) , 5.03 (s, 2H) , 4.61 (m, 2H) , 3.49 (brs, 2H), 3.19 (m, 2H), 2.71 (d, J=6.40 Hz, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 2H), 1.49 (m, 4H) . Exemplo 3-56 N-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]hexano-1,6-diamina
Figure img0326
[0520] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e hexano-1,6-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 453, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J=1.2, 0.8 Hz, 1H) , 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.20, 1.6 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H) , 3.75 (d, J=4.80 Hz, 2H) , 3.31 (d, J=1.60 Hz, 2H) , 2.94 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.72 (m, 4H), 1.50 (m, 4H). Exemplo 3-57 Cloridrato de N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5JÍ) -il) -6-metilquinolin-4-il] -1,1,1- trifluorometanossulfonamida
Figure img0327
[0521] O composto do título foi preparado em 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1,1,1- trifluorometanossulfonamida. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 486, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.99-7.92 (m, 2H) , 7.85-7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.78-7.73 (d, J=2 Hz, 1H) , 7.72-7.65 (t, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.62-7.51 (m, 2H) , 7.13 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.60-4.40 (m, 2H) , 3.98-3.91 (t, J=2.8 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 3-58 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] piridazina-3-carboxamida
Figure img0328
[0522] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e piridazina-3-carboxamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 460, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.52-9.48 (d, J=8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H) , 8.62-8.58 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.10-8.02 (m, 3H) , 7.94 (s, 1H), 7.88-7.82 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.75-7.68 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.60-7.52 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 5.36 (s, 2H) , 4.80-4.55 (m, 2H) , 3.83-3.78 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H) . Exemplo 3-59 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benzamida
Figure img0329
[0523] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e benzamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 458, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.09-8.04 (m, 5H), 7.89-7.87 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.75-7.67 (m, 3H) , 7.62-7.55 (m, 3H) , 5.34 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.53 (s, 3H). Exemplo 3-60 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JI) -il) -6-metilquinolin-4-il] acetamida
Figure img0330
[0524] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e acetamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 396, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.10-8.06 (m, 2H), 7.97-7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.82-7.80 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.76-7.72 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 3.77- 3.71 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). Exemplo 3-61 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-3-carboxamida
Figure img0331
[0525] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-bromo- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 4,6-dibromoquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e piperidina-3- carboxamida. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 465, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.47 (s, 1H) , 8.11 (s, 1H) , 8.07-8.05 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 7.98-7.96 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.83-7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.58-7.54 (m, 1H), 5.29 (s, 1H) , 4.61 (s, 2H), 3.76 (s, 2H) , 3.55-3.52 (m, 2H) , 3.43-3.34 (m, 3H) , 3.22-3.15 (m, 1H) , 2.52 (s, 3H) , 2.29- 2.27 (m, 1H), 2.06-2.02 (m, 1H) , 1.97-1.89 (m, 2H) . Exemplo 3-62 [2- (1 f l-Dioxido-2 r 3-dihidro-l r 4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il]piperidina-4-carboxamida
Figure img0332
[0526] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e piperidina-4-carboxamida. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 465, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.50 (s, 1H) , 8.14 (s, 1H) , 8.01-7.98 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 7.95-7.93 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.84-7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.66-7.61 (m, 2H) , 7.52-7.51 (m, 1H), 5.23 (s, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.57- 3.54 (m, 2H) , 3.22-3.10 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 2.26-2.22 (m, 2H), 2.14-2.08 (m, 2H). Exemplo 3-63 3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] -1,1-dimetilurea
Figure img0333
[0527] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1,1- dimetilurea. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 425, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.68 (t, J=3.6 Hz, 2H), 7.42 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 7.23-7.20 (m, 2H) , 7.15 (s, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.45 (brs, 2H) , 3.42 (s, 2H) , 3.02 (s, 6H), 2.30 (s, 3H). Exemplo 3-64 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metil-N- (1,2-oxazol-3-il) quinolin-4-amina
Figure img0334
[0528] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-bromo- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 4,6-dibromoquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e 1,2-oxazol-3- amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 421, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.20 (s, 2H) f 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 8.07 (d, J=7. β Hz, 1H) , 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.63-7.68 (m, 2H) , 7.56 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.65 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.54 (s, 3H). Exemplo 3-65 N-{[3- (Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dioxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6- trideuteriometilquinolin-4-amina
Figure img0335
[0529] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-trideuteriometilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-trideuteriometilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina) e oxetano-3,3-di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 456, iH NMR (400 MHz, CDCla ) δ Ppm 8.04 (d, 1H), 7.68 ( d, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.36 ( t, 1H) , 7.29 (s, 1H), 7.22 ( d, 1H) , 7.08 (s, 1H) , 5.92 ( s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.57 ( s, 6H) , 3.67 (s, 2H) , 3.57 ( s, 2H) , 3.34 (s, 2H). Exemplo 4-1 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-amina
Figure img0336
[0530] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2- il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina no Exemplo 1-1) e 3-aminametil-oxetan-3-ilamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 410, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H), 7.93-7.70 (m, 1H), 7.50-7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40- 7.37 (m, 1H) , 7.26-7.22 (m, 1H) , 7.15-7.11 (m, 1H) , 6.20 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.63-4.61 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.58- 4.57 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.99- 2.97 (t, J=4.8 Hz, 2H) . Exemplo 4-2 N- [6-Cloro-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0337
[0531] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 4-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (preparado em analogia ao Exemplo 4-1) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 385, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.901 (s, IH) , 7.70-7.60 (m, IH), 7.55-7.42 (m, 2H) , 7.378- 3.350 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, IH), 7.28-7.16 (m, IH), 7.14-7.12 (m, IH), 6.05 (s, IH), 5.51 (s, IH), 4.97 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.43-3.39 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.99-2.95 (m, 4H). Exemplo 4-3 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0338
[0532] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 4-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2- il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina no Exemplo 1-1) e 3-aminametil-oxetan-3-ilamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 407, 2H NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.97 (s, 1H) , 7.74-7.67 (t, 2H) , 7.61 (d, J=8 .4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.32 (t, 1H) , 7.26 (t, 1H) , 6.27 (s, 1H), 5.19 (s, 2H) , 4.77-4.70 (m, 4H) , 4.35 (s, 2H) , 4.12 (s, 2H), 3.16 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H). Exemplo 4-4 1- [2 - (2,3-Dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il)-6- metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina
Figure img0339
[0533] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 4-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2- il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina no Exemplo 1-1) e pirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 391, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (s, 1H) , 7.79 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.67-7.57 (m, 3H) , 7.38-7.30 (m, 2H) , 5.96 (s, 1H), 5.17 (s, 2H) , 4.45-4.35 (m, 2H) , 4.30-4.25 (m, 1H), 4.20-4.11 (m, 2H) , 4.05-3.91 (m, 2H) , 3.23 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.51-2.50 (m, 1H) , 2.53 (s, 3H) , 2.40-2.30 (m, 1H) . Exemplo 5-1 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JJ) -il) -N- [2- (1,l-dióxidotiomorfolin-4-il) etil] -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0340
[0534] A uma solução de 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1.1- dióxido (150 mg, 0.40 mmol, preparada em analogia ao Exemplo 2-1) em 1,4-dioxano (4 mL) foi adicionado tris(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (40 mg, 0,04 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfina)ferroceno (25 mg, 0.04 mmol), terc-butóxido de sódio (77 mg, 0,80 mmol) e 2-(1,1- dióxidotio-morfolin-4-il)etanamina (107 mg, 0,60 mmol). A mistura resultante foi evacuada e novamente cheia com nitrogênio, selada e aquecida a 120°C durante a noite. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila, as camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo, o residue foi purificado por cromatografia flash (eluição com 2% de metanol em diclorometano) para proporcionar 67 mg do composto do titulo como um sólido claro, (o rendimento foi de 40%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 515, XH NMR (400 MHz, CDC13) 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H) , 7.37-7.28 (m, 2H) , 7.21 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.26 (m, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.6 (brs, 1H) , 3.56 (m, 1H) , 3.33 (m, 2H) , 3.14 (m, 8H) , 2.99 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.0 (d, J=4.5 Hz, 2H). Exemplo 5-2 N-[2-(2-Aminaetoxi)etil]-2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina
Figure img0341
[0535] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 2,2T- oxidietanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 441, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.92 (s, IH) ' 7.83 (d, J=7.2 Hz, IH) f 7.70-7.67 (m, 2H) f 7.59-7.55 (m, 2H), 5.96 (s, IH), 5.28 (s, 2H), 4.49 (sf 2H)r 3.81 (t, J=5.2 Hz, 2H) r 3.72-3.68 (m, 6H) f 3.13 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H). Exemplo 5-3 —[2- (1,l-Dioxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-β-metilquinolin-4-il]-2- metilpropano-1,2-diamina
Figure img0342
[0536] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 2- metilpropano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 425, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=7.83 Hz, 1H) , 7.85 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.60 (t, J=7.33 Hz, 1H) , 7.48-7.38 (m, 2H) , 7.29-7.27 (m, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.15 (brs, 2H) , 3.57 (brs, 2H) , 3.26 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) , 1.34-1.20 (m, 6H). Exemplo 5-4 N-l-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il) quinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2- di amina
Figure img0343
[0537] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4—(4 — cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1 e 2,4-dicloroquinolina 2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina) e 2-metilpropano-l,2- diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 411, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-7.93 (m, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.64-7.57 (m, 1H) , 7.56-7.48 (m, 1H) , 7.42 (s, 2H) , 7.19-7.09 (m, 1H) , 6.11 (s, 1H) , 5.23-5.07 (m, 2H) , 3.63-3.51 (m, 2H) , 3.37 (s, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 1.26 (s, 6H). Exemplo 5-5 N-l-[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]propano-1,2- di amina
Figure img0344
[0538] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e propano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (d, J=1.26 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.38-7.31 (m, 1H) , 7.28 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.13 (brs, 2H) , 3.56 (t, J=4.67 Hz, 2H), 3.52-3.41 (m, 4H) , 3.37 (s, 1H) , 2.41 (s, 3H), 1.38 (d, J=6.06 Hz, 3H). Exemplo 5-6 4-[6-Metil-4-(4-metilpiperazin-l-il)quinolin-2- il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0345
[0539] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 1- metilpiperazina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 437, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.79 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.60-7.45 (m, 3H) , 7.34 (td, J=7.64, 1.14 Hz, 1H), 7.28 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.54 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 3.61-3.50 (m, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 3.17 (brs, 4H) , 2.80 (brs, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 5-7 1-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-2-ol
Figure img0346
[0540] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 1-1) e 1- aminapropan-2-ol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 412, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H) , 7.64 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 1H), 7.37 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.08 (dd, J=11.49, 6.44 Hz, 1H) , 3.62 (t, J=4.80 Hz, 2H) , 3.44-3.35 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.06 Hz, 3H). Exemplo 5-8 (2S)-K-l-[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]propano-1,2- diamina
Figure img0347
[0541] O composto do título foi preparado em 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (2S)- propano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (d, J-7.58 Hz, 1H) , 7.71 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.49 (t, J=7.33 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.28-7.19 (m, 2H) , 6.07-5.83 (m, 1H), 5.02 (brs, 2H), 3.62 (s, 1H), 3.56-3.46 (m, 2H), 3.37 (s, 2H), 3.28-3.11 (m, 4H) , 2.36 (s, 3H) , 0.92-0.80 (m, 2H) . Exemplo 5-9 (2R)-N-l-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-lf4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1r2- diamina
Figure img0348
[0542] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (2R)- propano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=7.83 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.70-7.55 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.33- 7.22 (m, 2H) , 6.10-5.99 (m, 1H) , 5.13 (brs, 2H) , 3.65-3.52 (m, 3H), 3.37 (m, 2H) , 3.31-3.20 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) , 1.32-1.22 (m, 2H) . Exemplo 5-10 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -7,8-difluoro-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0349
[0543] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metil-7,8-difluoroquinolin-2-il) -2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3, 4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 4-cloro-β-metil-7,8-dicloroquinolina e 2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina) e 3-(aminametil)oxetan-3- amina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 475, NMR (400 MHz, DMSO- dβ) δ ppm 8.04 (brs, 1H), 7.88 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.62 (t, J=6.82 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.58 Hz, 1H), 7.18 (brs, 1H) , 6.31 (brs, 1H), 5.16 (brs, 1H) , 4.60 (d, J=8.34 Hz, 2H) , 4.05-3.97 (m, 2H), 3.82 (brs, 2H), 3.62 (brs, 2H), 3.17 (m, 2H), 2.33 (s, 1H), 1.28-1.13 (m, 3H). Exemplo 5-11 N- (2,2-Difluoroetil)-Nr -[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- il]etano-1,2-diamina
Figure img0350
[0544] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e N- (2,2-difluoroetil)etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 461, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=6.82 Hz, 1H) , 7.60 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 2H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 3.58 (t, J=4.80 Hz, 2H) , 3.46 (t, J=6.19 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H) , 3.10-2.97 (m, 4H) , 2.41 (s, 3H). Exemplo 5-12 3-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}oxetan-3-etanol
Figure img0351
[0545] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 5-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e 3- aminaoxetan-3-etanol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 454, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.55 (s, 1H) , 7.49-7.42 (m, 2H) , 7.35-7.32 (m, 1H) , 6.63 (s, 1H), 5.15 (s, 2H) , 4.50 (d, 2H) , 4.41 (brs, 2H) , 4.39 (d, 4H), 3.66 (d, 2H) , 2.33 (s, 3H) , 2.27 (t, 2H) . Exemplo 6-1 N- {[3- (Aminametil)tietan-3-il]metil}-2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5J?) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0352
[0546] Um frasco contendo 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (250 mg, 0,67 mmol), tietano-3 ,3-di-il- dimetanamina (266 mg, 2,01 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (61,8 mg, 0,067 mmol), 2,2 '-bis (difenilfosfina) -1,1'-binaftila (42 mg, 0,067 mmol), terc-butóxido de sódio (160 mg, 1,66 mmol) e tolueno (15 mL) foi evacuado e depois cheio com nitrogênio (balão). Depois de agitação a 110°C durante a noite, a mistura resultante foi diluida com água (15 mL) e extraida com acetato de etila (15 mL x 4). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna flash e HPLC preparativa para proporcionar 63 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 20%) MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 469, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96-7.94 (m, 1H) , 7.68-7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.22- 7.21 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.19 (s, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 3.55-3.49 (m, 4H) , 3.11 (s, 2H) , 3.06-3.03 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.94-2.91 (d, J=9.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). Exemplo 6-2 N-{[3-(Aminametil)-1,l-dióxido-tietan-3- il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0353
[0547] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 6-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (1,1- dióxidotietano-3,3-di-il)dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 501, 1H NMR (400 MHz, CD3CI) δ ppm 7.958-7.939 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.651-7.633 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.482-7.415 (m, 2H), 7.308-7.270 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.235-7.215 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.134 (s, 1H), 6.646 (s, 1H), 5.065 (s, 2H), 4.701-1.250 (brs, 2H), 3.924-3.890 (m, 4H), 3.659-3.646 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.491 (s, 2H), 3.320 (s, 2H), 2.323 (s, 3H). Exemplo 7 N-(4,5-Dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina
Figure img0354
[0548] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (150 mg, 0,40 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1), sal de iodeto de hidrogênio de 4,5-di- hidro-lH-imidazol-2-amina (110 mg, 0,515 mmol), 4,5-bis (difenilfosfina) -9,9-dimetilxanteno (25 mg, 0,043 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (35 mg, 0,038 mmol), carbonato de césio (525 mg, 1,6 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 120°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 422, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.68-7.59 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H) , 7.08 (s, 1H) , 5.23 (brs, 2H) , 4.62 (s, 3H) , 3.76 (s, 3H), 3.61 (t, J=4.93 Hz, 2H), 2.68 (s, 4H), 2.45 (s, 2H). Exemplo 8-1 trans-4-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}ciclohexanol
Figure img0355
[0549] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (140 mg, 0,38 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1), trans-4-aminaciclohexanol (45 mg, 0,39 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (35 mg, 0,038 mmol) , 2 -diciclohexilf osf ina-2 ’ - (Nf AZ-dime ti lamina) bifenila (15 mg, 0,038 mmol), terc-butóxido de sódio (38 mg, 0,39 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 120°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. 0 filtrado foi lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O residue foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 452, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.98-7.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.64- 7.44 (m, 2H), 7.29 (d, J-8.34 Hz, 1H), 7.21 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 6.22 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H) , 5.09 (brs, 2H) , 4.68 (d, J=4.29 Hz, 1H) , 3.62 (brs, 3H) , 3.49 (d, J=4.55 Hz, 1H) , 2.34 (s, 3H), 2.03-1.83 (m, 4H) , 1.63-1.45 (m, 2H), 1.35 (brs, 2H), 1.24 (brs, 1H), 1.18 (brs, 1H). Exemplo 8-2 (2S)-2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]aminajpropan- l-ol
Figure img0356
[0550] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 8-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (2S)-2-aminapropan-l-ol. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 412, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (t, J=6.32 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H) , 7.64 (t, J=7.20 Hz, 1H) , 7.55-7.4 3 (m, 1H) f 7.38-7.27 (m, 1H) r 7.27-7.14 (m, 1H) r 6.16 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 6.07 (s, 1H) , 5.07 (brs, 2H), 4.85 (brs, 1H), 4.42 (brs, 1H), 3.85 (dt, J=12.82, 6.35 Hz, 1H), 3.70-3.47 (m, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.32 Hz, 3H). Exemplo 8-3 trans-1-[2-(1,l-Dioxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-il] -4- metoxipirrolidin-3-amina
Figure img0357
[0551] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 8-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e trans-4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 453, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.89-7.78 (m, 2H) , 7.63 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.47 (td, J=7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.19 (s, 2H) , 4.53 (brs, 2H) , 4.12 (dd, J=11.12, 5.05 Hz, 1H), 3.99-3.81 (m, 2H) , 3.73 (brs, 1H) , 3.67-3.56 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 5H), 2.43 (s, 3H). Exemplo 8-4 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JI) -il) -N- [ trans-4-metoxipirrolidin-3-il] -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0358
[0552] O composto do titulo 8-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e trans- 4-metoxi-3-metilpirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 453, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14 (d, J=7.83 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.79-7.73 (m, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.36 (q, J=16.67 Hz, 2H), 4.60 (brs, 2H), 4.28 (brs, 1H), 3.93 (dd, J=12.63, 6.82 Hz, 1H), 3.82 (t, J=4.80 Hz, 2H) , 3.75-3.68 (m, 1H) , 3.68-3.59 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) . Exemplo 8-5 4-{4-[(4aS,7aK)-Hexahidropirrol[3,4- b] [1,4] oxazin-6 (2Jí) -il] -β-metilquinolin-2-il} -2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0359
[0553] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 8-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao Exemplo 2-1) e (4aS,7aR)-octahidropirrol [3,4- b] [1, 4] oxazina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 465, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.63 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1H) , 7.50-7.41 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.51 (m, 2H) , 4.02-4.15 (m, 3H), 3.86 (d, J=10.8 Hz, 1H), 3.68-3.47 (m, 6H), 3.238 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 8-6 (3R,4R)-l-[2-(l,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-(4- metilpiperazin-l-il)pirrolidin-3-ol
Figure img0360
[0554] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 8-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e (3R,4R)-4-(4-metilpiperazin-l-il)pirrolidin-3-ol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 522, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99-7.86 (m, 1H) , 7.84-7.75 (m, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.64-7.52 (m, 1H) , 7.47 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.43-7.32 (m, 1H) , 7.27 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 6.27-6.09 (m, 1H) , 5.10 (brs, 2H) , 4.50 (brs, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 3.81-3.62 (m, 2H), 3.56 (dd, J=9.85, 4.55 Hz, 3H), 3.45-3.35 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 2.84 (brs, 2H), 2.76-2.62 (m, 3H), 2.57 (brs, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). Exemplo 8-7 N-{2-[ (2-Aminaetil)sulfanil]etil}-2-(1,1-dióxido- 2 f 3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- amina
Figure img0361
[0555] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 8-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 2,2'-sulfanodi-il-dietanamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)"J 457, NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 8.00 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.65 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 3.65-3.50 (m, 4H), 2.92-2.79 (m, 4H), 2.78-2.68 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 9-1 1-{1-[2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]piperidin-4- il }metanamina
Figure img0362
[0556] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (75 mg, 0,20 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1), piperidin-4-il-metilamina (3 mL) em 2-5 mL de frasco de processo foi aquecida a 160°C, sob irradiação de micro-ondas durante 1 hora. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada em vácuo para remover o solvente. O residuo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 451, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.96-7.81 (m, 2H) , 7.66 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H) , 7.53- 7.39 (m, 3H), 7.28 (dd, J=8.72, 1.89 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.42 (brs, 2H) , 3.65 (t, J=4.80 Hz, 2H) , 3.42 (d, J=11.62 Hz, 2H) , 2.72 (t, J=10.99 Hz, 2H) , 2.41- 2.27 (m, 3H), 1.95-1.74 (m, 2H), 1.61-1.33 (m, 5H). Exemplo 9-2 2-{[2-(8-Metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] amina}etanol
Figure img0363
[0557] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4-dicloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e 2-aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 414, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.78 Hz, 2H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.22-7.09 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.62 (brs, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.91- 3.80 (m, 2H), 3.61 (brs, 2H), 3.52 (t, J=5.81 Hz, 2H). Exemplo 9-3 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0364
[0558] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.81 (d, J=7.07 Hz, 1H) , 7.64-7.54 (m, 2H) , 7.47-7.35 (m, 2H) , 7.26 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.56 (t, J=4.93 Hz, 2H), 3.39 (t, J=6.82 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.89 (t, J=6.95 Hz, 2H). Exemplo 9-4 4-[β-Metil-4-(morfolin-4-il)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0365
[0559] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e morfolina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 424, NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.62- 7.53 (m, 4H), 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.51 (s, 2H) , 4.60 (brs, 2H) , 4.00 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.10 (m, 4H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 9-5 3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] amina}propan-l-ol
Figure img0366
[0560] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 3-propan-l-ol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 412, XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8.02 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.71 (m, 1H) , 7.53-7.49 (m, 2H) , 7.38 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.26 (m, 2H), 5.31 (s, IH), 5.13 (s, 2H), 4.60 (brs, 2H), 3.92 (t, J=4.2 Hz, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.44 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H), 2.00 (m, 2H). Exemplo 9-6 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-N- [2- (piperidin-l-il) etil] quinolin-4- amina
Figure img0367
[0561] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 2-(piperidin-l-il)etanamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 465, NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.67 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.51 (m, 2H) , 7.38 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 5.74 (m, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.6 (brs, 2H) , 3.58 (s, 2H) , 3.28 (m, 2H) , 2.75 (t, J=8.4 Hz, 2H), 2.46 (m, 7H), 1.62 (m, 4H), 1.52 (m, 2H). Exemplo 9-7 l-Amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}propan- 2-01
Figure img0368
[0562] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 1,3-diaminapropan-2-ol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 427, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.62 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.44 (t, J=3.8 Hz, 2H) , 7.30-7.27 (m, J=2.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.53 (brs, 2H), 3.97- 3.91 (m, J=5.8 Hz, 2H) , 3.58 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.66-3.41 (m, J=3.3 Hz, 2H), 2.90 (dd, J=4.2, 0.90 Hz, 1H), 2.77 (dd, J=5.2, 0.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 9-8 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]glicina
Figure img0369
[0563] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e glicina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 412, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.68 (t, J=2.9 Hz, 2H) , 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.48 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.36 (brs, 2H) , 3.3 (s, 2H) , 3.58 (s, 2H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 9-9 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-f luoro quinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0370
[0564] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-fluoroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-fluoroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 401, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7 . 6 Hz, 1H) , 7.64 (t, J=7 . 6 Hz, 1H) , 7.58 (dd, J=2.8, 10.8 Hz, 1H) , 7.52 (dd, J=6.4, 8.8 Hz, 1H) , 7.45 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.22 (td, J=2.8, 8.8 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.55 (brs, 2H) , 3.63-3.57 (m, 2H), 3.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H). Exemplo 9-10 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) - il) -6-etilquinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0371
[0565] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-etilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,l-dioxido no Exemplo 2-1, utilizando 4- cloro-6-etilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 411, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=7.6 Hz, IH) , 7.84 (d, J=7.6 Hz, IH) , 7.62 (m, 2H) , 7.44 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, IH), 6.03 (s, IH) , 5.14 (s, 2H) , 4.53 (brs, 2H) , 3.58 (s, 2H), 3.44 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.72 (q, J=7.6 Hz, 2H) , 1.27 (t, J=7.6 Hz, 3H). Exemplo 9-11 N-[7-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0372
[0566] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,7- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia a 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,7- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 431, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (m, 2H) , 7.91-7.82 (m, 2H) , 7.80-7.69 (m, 1H) , 7.61-7.50 (m, 1H) , 7.43-7.41 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.5 (s, 2H) , 3.72 (s, 2H) , 3.59-3.56 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.10-3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.70-2.10 (t, J=7.2 Hz, 2H). Exemplo 9-12 N- [8-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0373
[0567] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,8- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,8- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 431, XH NMR (400 MHz, CDsOD) δ ppm 8.08-8.05 (m, 2H) , 7.94-7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.85-7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.71-7.70 (m, 1H), 7.57-7.56 (m, 1H) , 7.41-7.38 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.60-3.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.09-3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.11-2.07 (m, 2H) . Exemplo 9-13 N- [5-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0374
[0568] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4,5- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,5- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 431, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94- 7.92 (m, 2H) , 7.41-7.26 (m, 5H) , 5.99 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.74 (s, 2H) , 3.63-3.61 (m, 2H) , 3.15- 3.11 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.16-2.13 (m, 2H). Exemplo 9-14 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2,2-dimetilpropano-l ,3- di amina
Figure img0375
[0569] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 2,2-dimetilpropano-l, 3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.73- 7.70 (m, 2H) , 7.61-7.57 (m, 2H) , 6.07 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) f 4.50 (s, 2H), 3.73 (s, 2H) , 3.49 (s, 2H) , 2.99 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.10 (s, 6H). Exemplo 9-15 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0376
[0570] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1 utilizando 2,4-dicloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e etano-1,2- diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 383, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (m, 1H) , 7.81 (d, J=7.83 Hz, 2H) , 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 5.94 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.57 (t, J=4.55 Hz, 2H), 3.43 (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.44 Hz, 2H). Exemplo 9-16 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0377
[0571] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 397, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (m, 2H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.42-7.30 (m, 2H), 7.28-7.16 (m, 1H), 6.10-5.95 (m, 1H), 5.09 (brs, 2H), 3.64-3.42 (m, 2H), 3.15-2.98 (m, 2H), 2.84 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.20 (s, 2H). Exemplo 9-17 N 2 - [2- (1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- metilpropano-1,2-diamina
Figure img0378
[0572] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 2-metilpropano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=6.82 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.61 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.29 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.58 (t, J=4.80 Hz, 2H) , 3.33 (m, 2H) , 3.27 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H), 1.27 (s, 6H). Exemplo 9-18 N 2 -[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il]propano-1,2- diamina
Figure img0379
[0573] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e propano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 411, :H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.97 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.69-7.56 (m, 2H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H), 6.11-5.96 (m, 1H), 5.13 (s, 2H) , 3.66-3.49 (m, 2H) , 3.30-3.20 (m, 3H) , 2.47-2.39 (m, 3H), 2.24-2.19 (m, 2H), 1.32-1.22 (m, 3H). Exemplo 9-19 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]butano-1,4-diamina
Figure img0380
[0574] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e butano-1,4-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 425, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.95 (m, 1H) , 7.92- 7.86 (m, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H) , 7.69-7.61 (m, 1H), 7.61- 7.54 (m, 1H) , 7.50-7.42 (m, 1H) , 7.39-7.31 (m, 1H) , 5.96 (s, 1H) , 5.20 (brs, 2H) , 3.63 (brs, 2H) , 3.47 (brs, 2H) , 3.37 (s, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 2.27-2.24 (m, 4H) , 1.86 (d, J=3.28 Hz, 2H). Exemplo 9-20 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-nitroquinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0381
[0575] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-nitroquinolin-2-í1)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-íl)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepína 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-nitroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 428, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.07 (d, J=2.53 Hz, 1H) , 8.13 (dd, J=9.35, 2.53 Hz, 1H) , 7.96 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.91 (dd, J=7.71, 1.14 Hz, 1H) , 7.69 (t, J=7.20 Hz, 1H), 7.56-7.41 (m, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.15 (brs, 2H), 3.64 (brs, 2H), 3.34 (brs, 4H), 2.79 (t, J=6.44 Hz, 2H). Exemplo 9-21 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -5-f luoro-6-metilquinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0382
[0576] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-5-fluoro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-5-fluoro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 415, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.83 (m, 2H) , 7.71-7.60 (m, 1H) , 7.53-7.43 (m, 1H) , 7.32-7.22 (m, 1H) , 7.21-7.11 (m, 1H), 6.80-6.66 (m, 1H) , 6.01 (s, 1H) , 5.08 (brs, 2H), 3.61 (t, J=4.67 Hz, 2H), 3.31-3.26 (m, 3H), 2.87 (t, J=6.19 Hz, 2H), 2.22 (d, J=2.53 Hz, 3H). Exemplo 9-22 2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JI) -il) -5-fluoro-6-metilquinolin-4-il] aminajetanol
Figure img0383
[0577] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4—(4— cloro-5-fluoro-β-metilquinolin-2-il)-2 f3,4,5-tetrahidro- 1r4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 9-21) e aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 416, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94-7.84 (m, 2H) , 7.66 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.49 (td, J=7.71, 1.26 Hz, 1H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.21-7.11 (m, 1H), 6.48 (dt, J=16.93, 4.67 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.08 (brs, 2H) , 4.98 (t, J=5.18 Hz, 1H), 3.67 (q, J=5.31 Hz, 2H) , 3.61 (t, J=4.80 Hz, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.22 (d, J=2.53 Hz, 3H). Exemplo 9-23 2-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-7-fluoro-6-metilquinolin-4-il]amina}etanol
Figure img0384
[0578] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-7-fluoro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-7-fluoro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina) e aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 416, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93-7.87 (m, 2H) , 7.84 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.65 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1H) , 7.53-7.43 (m, 1H) , 7.05 (d, J=11.87 Hz, 1H) , 6.71 (t, J=5.56 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H) , 5.07 (brs, 2H) , 4.83 (t, J=5.56 Hz, 1H), 3.67-3.55 (m, 4H), 3.42-3.36 (m, 2H), 2.27 (s, 3H) . Exemplo 9-24 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-7-fluoro-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0385
[0579] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-7-fluoro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-7-fluoro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 415, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J=6.82 Hz, 1H), 7.91-7.87 (m, 1H), 7.82 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.66 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1H), 7.48 (td, J=7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.09-7.03 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 3.61 (m, 2H) , 3.45-3.31 (m, 4H) , 2.90 (t, J=6.32 Hz, 2H) , 2.27 (s, 3H) . Exemplo 9-25 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -7,8-difluoro-6-metilquinolin-4-il] etano-1, 2- diamina
Figure img0386
[0580] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-7,8-difluoro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4-dicloro-7,8-difluoro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 433, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.53 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.06 (brs, 2H) , 3.70 (m, 2H) , 3.49-3.30 (m, 4H), 3.01 (m, 2H), 2.92 (s, 3H). Exemplo 9-26 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5/í) -il) -N- (2-metoxietil) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0387
[0581] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 2-metoxietanoamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 412, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.90 (s, 1H) , 7.35-7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.26-7.13 (m, 2H) , 7.11-7.05 (m, 2H) , 6.06 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.50 (s, 2H) , 4.78-4.62 (m, 6H) , 3.35 (s, 3H) , 2.45 (s, 3H) . Exemplo 9-27 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]piperidin-4-amina
Figure img0388
[0582] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e piperidin-4-amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 437, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.08 (m, 1H), 7.84- 7.71 (m, 3H) , 7.62-7.59 (m, 3H) , 6.50 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.57-4.55 (m, 2H) , 3.96-3.86 (m, 2H) , 3.78-3.76 (m, 2H) , 3.48-3.45 (m, 1H) , 3.13-3.08 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 2.27-2.23 (m, 2H), 2.02-1.92 (m, 2H). Exemplo 9-28 1-[2-(1rl-Dióxido-2 r3-dihidro-lr4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -1 r β-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-amina
Figure img0389
[0583] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-1,6-naphtiridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina e 2,4-dicloro-l, 6- naftiridina) e pirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 410, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.26 (s, 1H) , 8.28-8.20 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.05-7.98 (d, J=8 Hz, 1H), 7.90-7.82 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.50-7.42 (t, J=7.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.26 (s, 2H) , 4.70-4.50 (m, 2H) , 4.20- 4.10 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 1H) , 3.90-3.78 (m, 2H) , 3.60- 3.52 (t, J=2.8 Hz, 2H), 2.60-2.48 (m, 1H) , 2.35-2.25 (m, 1H) . Exemplo 9-29 N- [6-(Difluorometil)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5J£) -il) quinolin-4-il] propano-1,3- di amina
Figure img0390
[0584] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-difluorometilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-difluorometilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 447, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.39 (s, 1H) , 8.12-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.95-7.85 (m, 3H) , 7.78-7.70 (t, J=1.2 Hz, 1H) , 7.65-7.58 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 7.03-6.72 (t, J=54.4 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.60-4.49 (m, 2H), 3.80-3.72 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.68-3.60 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.15-3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H). Exemplo 9-30 β-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -N-etilquinolin-4-amina
Figure img0391
[0585] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,6- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e etanoamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 402, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.07 (s, 1H) , 7.90 (t, J=4.2 Hz, 2H) , 7.65 (t, J=3.5 Hz, 1H), 7.48 (t, J=3.7 Hz, 1H), 7.38 (t, J=3.8 Hz, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 5.09 (s, 2H) , 4.42 (brs, 2H) , 3.62 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.3 (m, 2H), 1.24 (t, 3H). Exemplo 9-31 2-{[6-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il] amina}etanol
Figure img0392
[0586] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,6- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 418, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.90 (t, J=3.9 Hz, 2H), 7.65 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.49 (t, J=3.8 Hz, 1H) , 7.39 (t, J=3.6 Hz, 2H), 6.83 (t, J=4 . 6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H), 4.81 (t, J=2.8 Hz, 1H) , 4.43 (brs, 2H) , 3.63 (m, 4H), 3.85 (m, 2H). Exemplo 9-32 N- [β-Cloro-2-(1rl-dióxido-2 r3-dihidro-lt4- benzotiazepin-4 (5JÍ) -il) quinolin-4-il] -W'-metiletano-l,2- di amina
Figure img0393
[0587] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,6- tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e N-metiletano-l, 2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 431, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.63 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.46 (t, J=4.1 Hz, 2H), 7.36 (m, J=2.8 Hz, 1H) , 6.08 (s, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.55 (brs, 2H), 3.58 (t, J=2.3 Hz, 2H) , 3.50 (t, J=3.1 Hz, 2H), 2.96 (t, J=3.1 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H). Exemplo 9-33 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6- (metilsulfanil) quinolin-4-il]propano-1,3- di amina
Figure img0394
[0588] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-(metilsulfanil)quinolin-2-il)-2,3,4 t 5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-(metilsulfanil)quinolina e 2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 442, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74-7.69 (m, 2H), 7.64 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H), 5.30 (s, 2H) , 4.50 (brs, 2H) , 3.72 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.14-2.05 (m, 2H). Exemplo 9-34 27- [ 6-Bromo-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (527) -il) quinolin-4-il]propano-l,3-diamina
Figure img0395
[0589] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando 4-(6- bromo-4-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 6- bromo-2,4-dicloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 475, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.05-8.04 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.88-7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.81-7.79 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.75-7.69 (m, 2H) , 7.58-7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 5.34 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H), 3.72 (s, 2H) , 3.60-3.57 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.12-3.08 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H) . Exemplo 10 {4-[ (2-Aminaetil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5fí)-il)quinolin-6-il}metanol
Figure img0396
4-Cloro-2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il)-quinolina-6-metanol
Figure img0397
[0590] O composto do titulo foi preparado em analogia com 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-quinolina-6-metanol no Exemplo 3-23 no Esquema 5, utilizando metil 4-cloro-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)quinolina-6-carboxilato (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-metoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina no Exemplo 1-1 no Esquema 4, utilizando metil 2,4-dicloro quinolina-6- carboxilato e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e borohidrato de sódio. {4-[ (2-Aminaetil)amina]-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-6-il }metanol
Figure img0398
[0591] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 5, utilizando [4-cloro- 2 - (2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (573) -il) quinolin-6- il]metanol e propano-1,3-diamina. {4-[(2-Aminaetil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-6-il }metanol
Figure img0399
[0592] A uma suspensão de {4 - [(2-aminaetil) amina] -2 - quinolin-6-il-(2,3-di-hidro-l,4-benzotiazepin-4 (573) -il) }-metanol (370 mg, 1,04 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (384 mg, 2,18 mmol). A mistura resultante foi agitada até a temperatura ambiente durante 2 horas. À mistura, foi adicionada uma solução aquosa de bicarbonato de sódio saturado (1 mL) para temperar a reação, e a mistura resultante foi diluida com diclorometano (15 mL) . A fase orgânica foi separada, lavada com bicarbonato de sódio saturado e solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash para proporcionar 400 mg do composto do titulo como um sólido amarelo (rendimento de 98%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 413, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 8.18 (s, 1H) , 7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87-7.84 (m, 2H) , 7.64 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.37-3.28 (m, 4H), 3.18 (m, 2H). Exemplo 11-1 2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) - il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano-l,3-diol
Figure img0400
[0593] Uma solução de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (200,0 mg, 0,54 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1) e 2-aminapropano-l,3-diol (420,0 mg, 4,6 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (1,0 mL) foi agitada a 160°C durante 16 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, e diluida com água (50 mL), a mistura resultante foi extraida com acetato de etila (100 mL), lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 34,6 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 15%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 428, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.07 Hz, 1H) , 7.71-7.58 (m, 2H) , 7.51-7.40 (m, 2H) , 7.36-7.24 (m, 1H) , 6.16 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.79-4.59 (m, 1H) , 4.54 (brs, 1H), 3.81 (s, 5H), 3.69-3.50 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 11-2 2,2′-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]imina}dietanol
Figure img0401
[0594] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 11-1 no Esquema 5 utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 2,2'-iminadietanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 442, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.56-7.39 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.57 (brs, 2H) , 3.73-3.56 (m, 6H), 3.56-3.43 (m, 4H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 11-3 Ácido 4-{[2 - (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}-3- hidroxibutanoico
Figure img0402
[0595] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 11-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e ácido 4-amina-3-hidroxibutanoico. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 456. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.83-8.00 (m, 2H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.67-7.52 (m, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 5.43-5.27 (m, 2H) , 4.55 (brs, 2H), 4.39-4.23 (m, 1H), 3.86-3.66 (m, 3H), 3.57-3.40 (m, 1H) , 2.78-2.63 (m, 2H) , 2.50 (s, 3H) . Exemplo 11-4 1-Amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}-2- metilpropan-2-ol
Figure img0403
[0596] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 11-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 1,3-diamina-2-metilpropan-2-ol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 441, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H), 7.43 (m, 2H) , 7.29 (dd, J=1.2, 8.4 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H), 5.15 (s, 2H) , 4.53 (brs, 2H) , 3.58 (t, J=4 .4 Hz, 2H) , 3.34 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H), 1.32 (s, 3H). Exemplo 12-1 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5J?) -il) -6-metil-N- [2- (morfolin-4-il) etil] quinolin-4-amina
Figure img0404
[0597] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (50 mg, 0,134 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1), 2 - (morfolin-4-il) etanamina (78 mg, 0,67 mmol) e n-butanol (5 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 160°C, sob irradiação de micro-ondas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com diclorometano e lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluição com 3% de metanol em diclorometano) para proporcionar 35 mg do produto como um óleo claro (o rendimento foi de 56%) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 467, NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.66 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.53-7.51 (m, 2H), 7.38 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (s, 2H) , 4.6 (brs, 2H) 3.76 (t, J=4.8 Hz, 4H) , 3.50 (brs, 2H), 3.33 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.56 (m, 4H), 2.29 (s, 3H). Exemplo 12-2 2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -1,6-naf tiridin-4-il] amina}etanol
Figure img0405
[0598] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 12-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-1rβ-naftiridin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina e 2,4-dicloro-l,6- naftiridina) e 2-aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 385, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.66 (s, 1H) , 8.66-8.64 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.26-8.24 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 8.05-8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97-7.95 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.71-7.69 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.56-7.54 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.30 (s, 1H), 5.38 (s, 1H) , 4.72-4.60 (m, 2H) , 3.87-3.86 (m, 2H) , 3.71-3.67 (m, 4H) . Exemplo 12-3 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-8-metilquinolin-4-il]nonano-1,9-diamina
Figure img0406
[0599] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 12-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-8-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina) e nonano-1,9-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 495, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.04-8.03 (m, IH) , 7.93-7.91 (m, IH) , 7.82-7.80 (m, IH) , 7.68-7.70 (m, IH) , 7.58-7.56 (m, 2H) , 7.40-7.30 (m, IH) , 5.87 (s, IH) , 5.30 (s, 2H), 4.49 (s, 2H) , 3.76-3.75 (m, 2H) , 3.42-3.40 (m, 2H) , 2.90-2.85 (m, 2H) , 2.61 (s, 3H) , 1.70-1.58 (m, 4H), 1.48-1.31 (m, 10H). Exemplo 12-4 N- [2-(1fl-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -8-metilquinolin-4-il] decano-1,10-diamina
Figure img0407
[0600] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 12-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-8-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e decano-1,10-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 509, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.06 (m, 1H) , 7.94-7.93 (m, 1H) , 7.82-7.81 (m, 1H) , 7.72-7.70 (m, 1H) , 7.59-7.57 (m, 2H) , 7.42-7.32 (m, 1H) , 5.89 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H), 4.50 (s, 2H) , 3.78-3.77 (m, 2H) , 3.44-3.42 (m, 2H), 2.91-2.87 (m, 2H) , 2.63 (s, 3H) , 1.70-1.58 (m, 4H) , 1.48-1.31 (m, 12H) . Exemplo 12-5 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]octano-1,8-diamina
Figure img0408
[0601] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 12-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e octano-1,8-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 481, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.08 (dd, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.86-7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.71-7.67 (m, 2H) , 7.61-7.55 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.52 (s, 2H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.50-3.46 (t, 2H), 2.93- 2.83 (t, 2H) , 2.46 (s, 3H) , 1.74-1.64 (m, 4H) , 1.51-1.40 (m, 8H) . Exemplo 12-6 9-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}nonan-l-ol
Figure img0409
[0602] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 12-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e 9-aminanonanol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 495, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11-8.09 (dd, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H) , 7.85-7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.71-7.67 (m, 2H) , 7.61-7.57 (m, 2H) f 5.92 (s, 1H) f 5.28 (s, 2H) f 4.52 (s, 2H) f 3.74 (s, 2H) r 3.50-3.46 (t, 2H) r 2.92-2.89 (t, 2H) f 2.46 (s, 3H) r 1.73-1.63 (m, 4H) r 1.50-1.38 (m, 10H) . Exemplo 12-7 N- [2-(1rl-Dioxido-2 r3-dihidro-lr4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-8-metilquinolin-4-il]octano-1f8-diamina
Figure img0410
[0603] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 12-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-metilguinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-8-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e octano-1,8-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 481, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.96-7.94 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.85-7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 5.90 (s, 1H), 5.33 (s, 2H) , 4.52-4.51 (m, 2H) , 3.81-3.78 (t, 2H), 3.47-3.42 (t, 2H) , 2.91-2.89 (t, 2H) , 2.64 (s, 3H) , 1.67-1.63 (m, 4H), 1.50-1.37 (m, 8H). Exemplo 13 cis-4-amina-1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3- ol
Figure img0411
[0604] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il)-2,3,4 r5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (740 mg, 2.0 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 2-1) e cis-4-aminapirrolidin-3-ol (600 mg, 6,0 mmol) em n- butanol (0.2 mL) foi aquecida a 180°C por 3 dias. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.82-7.71 (m, 2H), 7.67-7.57 (m, 2H), 5.93 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.66 (d, J=2.02 Hz, 1H), 4.56 (brs, 2H), 4.28-4.17 (m, 2H), 4.13-3.99 (m, 2H), 3.91 (s, 1H), 3.76 (brs, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.50 (s, 3H) . Exemplo 14-1 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]-L-alanina
Figure img0412
[0605] A mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2- il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (150 mg, 0,40 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 2-1) e L- alanina (360 mg, 4,0 mmol) em fenol (360 mg) foi aquecida a 150°C durante a noite. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 426, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.16-7.92 (m, 3H) , 7.84 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.78-7.62 (m, 1H) , 7.61-7.42 (m, 2H) , 5.86 (s, 1H) , 5.24 (brs, 2H) , 4.65- 4.35 (m, 3H) , 3.69 (brs, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.53-2.39 (m, 3H), 1.76-1.57 (m, 3H). Exemplo 14-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2 f3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-l] -beta-alanina
Figure img0413
OH
[0606] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 14-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e beta-alanina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 426, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.14-8.08 (m, 1H), 7.96- 7.88 (m, 2H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 6.09 (s, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.56 (brs, 1H) , 3.84-3.71 (m, 4H) , 3.37 (s, 2H), 2.76 (t, J=6.95 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H). Exemplo 15-1 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]benzeno-1,3-diamina
Figure img0414
[0607] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (150 mg, 0,40 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1), benzeno-1,3-diamina (86 mg, 0,80 mmol), acetato de paládio (18 mg, 0,04 mmol), 2,2T-bis (difenilfosfina) -1,1'-binaftaleno (50 mg, 0,04 mmol), fosfato de potássio (169,6 mg, 0,8 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL) em 2^5 mL de frasco de processo, foi aquecida a 140°C, sob irradiação de micro-ondas, durante 1,5 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto puro como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 445, NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.88 (dd, J=6.06, 1.52 Hz, 2H), 7.63 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1H) , 7.54-7.46 (m, 1H) , 7.42- 7.33 (m, 2H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 7.16 (t, J=7.83 Hz, 1H) , 6.52 (t, J=1.89 Hz, 1H) , 6.49-6.34 (m, 3H) , 5.23 (s, 2H) , 4.86 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 2.38 (s, 3H). Exemplo 15-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]benzeno-1,4-diamina
Figure img0415
[0608] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 15-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e benzeno-1,4-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 445, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (s, 1H) , 7.92-7.83 (m, 2H) , 7.63-7.55 (m, 1H) , 7.53-7.46 (m, 1H) , 7.34 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H) , 7.15 (d, J=7.58 Hz, 1H), 6.91 (m, J=8.34 Hz, 2H), 6.77 (m, J=8.59 Hz, 2H), 5.97 (s, 1H), 5.20-5.12 (m, 2H), 4.76 (brs, 2H), 3.57 (brs, 2H), 2.37 (s, 3H). Exemplo 15-3 (3S)-1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3- ol
Figure img0416
[0609] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 15-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e (35)-pirrolidin-3-ol. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 4 24, XH NMR (4 00 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.54 (td, J=7.52, 1.39 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.34 (td, J=7.71, 1.01 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.06 (s, 2H) , 4.55-4.43 (m, 1H) , 3.84 (dd, J=10.48, 4.42 Hz, 2H) , 3.58-3.43 (m, 4H) , 3.35 (s, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.11 (dd, J=8.84, 4.55 Hz, 1H), 2.06-1.97 (m, 1H). Exemplo 15-4 (3J?) -1- [2- (1 ,l-Dióxido-2,3-dihidro-l ,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3- ol
Figure img0417
[0610] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 15-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e (3R)-pirrolidin-3-ol. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 424, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.79-7.69 (m, 2H), 7.52 (td, J=7.52, 1.14 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.33-7.27 (m, 1H) , 7.23 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.55-4.42 (m, 2H) , 3.89-3.76 (m, 2H) , 3.59-3.42 (m, 4H) , 3.37 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.16-1.97 (m, 2H). Exemplo 15-5 trans-N~ [2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-lr4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]ciclopentano- 1f2-diamina
Figure img0418
[0611] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 15-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e trans-ciclopentano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 437, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.93-7.81 (m, 2H), 7.67 (t, J=7.45 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.51 (t, J=7.71 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=7.58 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.66 (brs, 1H), 4.40 (brs, 1H), 4.27 (d, J=7.07 Hz, 1H) , 3.84 (q, J=7.66 Hz, 1H), 3.75-3.65 (m, 2H), 2.45 (s, 3H) , 2.40-2.24 (m, 2H), 2.08-1.79 (m, 3H), 1.58 (dd, J=13.01, 7.71 Hz, 1H). Exemplo 16-1 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-3-amina
Figure img0419
[0612] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (0,2 g, 0,54 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1), sal de ácido clorídrico de piperidin-3-il- amina (0,275 g, 1,6 mmol) e N,N'-di-isopropiletilamina (1 mL) foi aquecida a 160°C sob irradiação de micro-ondas durante 1 hora. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi purificada por HPLC preparativa e SPE. Após a separação de SPE, o eluente foi concentrado sob vácuo para remover a solução orgânica. O residuo foi seco por liofilização para proporcionar 52,3 mg do produto desejado (o rendimento foi de 22,3%). MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 437, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.07 (d, J=8 Hz, 1H), 7.87-7.85 (q, J=7.2 Hz, 1H) , 7.85-7.82 (m, 1H) , 7.73-7.68 (q, J=14 Hz, 2H) , 7.62-7.55 (m, 2H) , 6.56 (s, 1H) , 5.37 (s, 2H), 4.57 (s, 2H) , 3.90-3.88 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.75 (s, 2H) , 3.67-3.66 (m, 1H) , 3.51-3.48 (d, J=11.6 Hz, 1H), 3.26-3.24 (d, J=9.6 Hz, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H) , 2.49 (s, 3H) , 2.26-2.22 (m, 1H) , 2.14-2.10 (m, 1H) , 1.99-1.92 (m, 1H), 1.91-1.78 (m, 1H). Exemplo 16-2 2 - (1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) 6-trimetilquinolin-4-amina
Figure img0420
[0613] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 16-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e dimetilamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 382, NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.07 (d, J=7 . 6 Hz, 1H) , 7.85-7.83 (m, 2H) , 7.73-7.70 (m, 2H) , 7.58-7.55 (m, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H) , 3.72-3.70 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 17-1 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6- (trifluorometoxi) quinolin-4-il]propano-1,3- Diamina
Figure img0421
4-(4-Cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0422
[0614] Uma mistura de 2,4-dicloro-6- (trifluorometoxi)-quinoline (250 mg, 0,89 mmol), tetrahidro-l , 4-benzotiazepina 1,1-dióxido (210 mg, 1,06 mmol) e n-butanol (2 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de frasco de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi filtrada. O sólido formado foi recolhido por filtração e lavado com 10 mL de uma solução de mistura de acetato de etila e éter de petróleo (V / V = 10/1) para se obter 0,3 g do produto (o rendimento foi de 77%). N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 3 (5Jí) - il) -6- (trif luorometoxi) quinol in-4-il] propano-1,3- diamina
Figure img0423
[0615] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 5, utilizando 4— (4 — cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 481, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16-8.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.09-8.07 (dd, J=5.2, 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.92 (d, J=10 Hz, 1H) , 7.90-7.88 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.72-7.70 (m, 2H) , 7.58-7.55 (m, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.34 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H) , 3.62-3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.14-3.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.15-2.11 (m, 2H). Exemplo 17-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6- (trifluorometil) quinolin-4-il]propano-1,3- di amina
Figure img0424
[0616] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 17-1 no Esquema 6 utilizando 4-(4- cloro-6-(trifluorometil)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6- (trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-(trifluorometil)quinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 465, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, IH), 8.09-8.07 (dd, J=6.4, 7.6 Hz, IH), 7.98-9.97 (d, J=1. 6 Hz, 2H) , 7.95-7.87 (d, J=7.2 Hz, IH) , 7.74-7.70 (m, IH) , 7.60-7.58 (m, 1H) , 6.04 (s, IH), 5.34 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.62- 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.12-3.08 (t, J=8 Hz, 2H) , 2.14- 2.10 (t, J=8 Hz, 2H) . Exemplo 17-3 N- [6-(Difluorometoxi)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il]propano-l ,3- diamina
Figure img0425
[0617] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 17-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4- cloro-6-(difluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-(difluorometoxi)quinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) f(M+H)+] 463, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.98- 7.90 (d, J=2 Hz, 1H) , 7.84-7.82 (d, J=8 .4 Hz, 2H) , 7.68- 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.54-7.50 (m, 1H) , 7.05-6.68 (d, J=73.6 Hz, 2H) , 5.95 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.68 (s, 2H) , 3.57-3.54 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.08-3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 2H). Exemplo 17-4 W-[2-(1rl-Dióxido-2 r3-dihidro-lr4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metoxiquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0426
[0618] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 17-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4- cloro-6-metoxiquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metoxiquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 427, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.99 (d, J=8 Hz, 1H), 7.83-7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.52-7.50 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.30-7.27 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.46 (s, 2H) , 3.83 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.56 (s, 2H) , 3.08-3.07 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.09-2.06 (d, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 17-5 N- [2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -8-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0427
[0619] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 17-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4- cloro-8-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-8-metiIquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido) e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 411, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.83-7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.74- 7.72 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.62-7.58 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.34- 7.28 (t, J=7. 6 Hz, 1H) , 5.98 (s, 2H) , 5.40 (s, 2H) , 4.58 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.64-3.61 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.09- 3.05 (dd, J=7.6, 8.4 Hz, 2H) , 2.67 (s, 3H) , 2.10-2.06 (d, J=7.2 Hz, 2H). Exemplo 17-6 e 17-7 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -5-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina e N- [2- (1, l-Dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il)-7- metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0428
[0620] Uma mistura do composto do titulo preparado em analogia ao Exemplo 17-1, utilizando propano- 1,3-diamina e uma mistura de 4-(4-cloro-5-metilquinolin-2- il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido e 4- (4-cloro-7-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando uma mistura de 2,4-dicloro-5-metilquinolina e 2,4-dicloro- 7-metilquinolina e propano-1,3-diamina) foi purificado por HPLC preparativa e SPE para obter os compostos puros do titulo N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-5-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina e N-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7- metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina. N- [2-(l,l-Dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina, MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.15-7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.85- 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.60 (q, J=6.4 Hz, 2H), 7.55- 7.48 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.21-7.18 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 5.87 (s, 1H) , 5.26 (s, 2H) , 4.70-4.40 (m, 2H) , 3.71-3.65 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.58-3.50 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 3.12-3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.12-2.03 (m, 2H).
[0621] N-[2-(l,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) - il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3- diamina, MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.02 (m, 1H) , 8.00-7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.88-7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.70-7.65 (t, J=1.2 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H) , 7.57-7.50 (t, J=16 Hz, 1H) , 7.30-7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 5.88 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.60-4.40 (m, 2H) , 3.72-3.68 (t, J=1.2 Hz, 2H) , 3.60-3.50 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.10-3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.11- 2.02 (m, 2H). Exemplo 17-8 N-{[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- fluoroquinolin-4-amina
Figure img0429
[0622] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 17-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4- cloro-8-fluoroquinolin-2-il)-2,3,4 f5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-8-fluoroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido) e oxetano-3,3-di-il- dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 457, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 8.03 (dd, J=2.4, 9.6 Hz, 1H) , 7.91-7.84 (m, 2H) , 7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.57 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.35 (s, 2H) , 4.63 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 4.56-4.51 (m, 4H) , 3.92 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H), 3.47 (s, 2H). Exemplo 18-1 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-amina
Figure img0430
4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1-óxido
Figure img0431
[0623] O composto do título foi preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1 no Esquema 6, utilizando 2,4-dicloro-6- metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1- óxido. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0432
[0624] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (2 g, 5,6 mmol), 3-3-aminametiloxetan-ilamina (572 mg, 5,6 mmol), tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (256 mg, 0,28 mmol), 2,2'-bis (difenilfosfina) -1,1'- binaftaleno (348,7 mg, 0,56 mmol), terc-butóxido de sódio (1,08 g, 11,2 mmol) e tolueno (20 mL) foi aquecida, com agitação, em 30 ml de um tubo selado, durante 20 horas a 110°C sob nitrogênio. A mistura resultante foi diluida com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel, para obter 1,5 g do produto como uma espuma esbranquiçada. Exemplo 18-2 e Exemplo 18-3 (+)-N-[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1- óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il] quinolin-4- amina e (-)-N-[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[1- óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5J?) -il] quinolin-4- amina
Figure img0433
[0625] A separação quiral do Exemplo 18-1 (coluna: IA; taxa de fluxo: 15 mL / min., gradiente: 50% de hexano em etanol com 0,4% de trietilamina) proporciona (+)- N- [ (3-aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4-il]quinolin-4-amina, MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 423, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.48-7.43 (m, 2H) , 7.39 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.16 (s, 1H), 5.21 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.72 (brs, 2H), 4.62 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.57 (dd, J=2.4, 6.4 Hz, 2H), 4.43 (brs, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) ; e (-)-A7-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-[l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5K) -il]quinolin-4-amina, MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 423, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.70 (d, J=7 . 6 Hz, 1H) , 7.65 (m, 2H) , 7.47-7.38 (m, 2H) , 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.15 (d, J=16.0 Hz, 1H), 4.64 (brs, 2H), 4.60 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.55 (dd, J=2.8, 6.4 Hz, 2H), 4.43 (brs, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.34 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). Exemplo 18-4 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-β-cloro-2-(l-oxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-amina
Figure img0434
[0626] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido no Exemplo 18-1, utilizando 2,4,6-tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido) e 3- aminametiloxetan-3-ilamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 443, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (d, J=2.02 Hz, 1H) , 7.77 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 4H), 6.22 (s, 1H) , 5.25 (d, J=15.92 Hz, 2H) , 4.78 (brs, 2H), 4.65-4.52 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.47-3.38 (m, 2H). Exemplo 18-5 N- [2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2,2-difluoropropano-l ,3- di amina
Figure img0435
[0627] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2 f3 f 4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e 2f2-difluoropropano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 431, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93 (s, 1H), 7.81-7.7 9 (m, 1H) , 7.7 6-7.7 4 (d, 2H) , 7.62-7.52 (m, 3H) , 6.25 (s, 1H) , 5.45-5.41 (d, 1H) , 5.05 (d, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.45 (m, 1H) , 4.23-4.16 (m, 2H) , 3.72-3.64 (t, 2H) , 3.50 (m, 2H), 2.47 (s, 3H). Exemplo 18-6 N- [6-Cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] -2,2-dif luoropropano- 1,3-diamina
Figure img0436
[0628] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido no Exemplo 18-1, utilizando 2,4,6-tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido) e 2,2- difluoropropano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 451, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (s, 1H) , 7.86-7.81 (m, 2H) , 7.77-7.74 (m, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 6.32 (s, 1H) , 5.45 (d, 1H), 5.05 (d, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.48 (m, 1H) , 4.20 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.50 (m, 2H). Exemplo 18-7 N- [6-Cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0437
[0629] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido no Exemplo 18-1, utilizando 2,4,6-tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido) e etano- 1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 401, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.76-7.74 (d, J=7.8 Hz, 2H) , 7.53-7.38 (m, 4H), 6.10 (s, 1H) , 5.29-5.25 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.62 (s, 3H), 3.57 (m, 4H) , 3.19-3.10 (m, 2H) . Exemplo 18-8 N- {[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5J?) - il) quinolin-4- amina
Figure img0438
[0630] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3 t 4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e oxetano-3,3-di-ildimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 437, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.86-7.75 (m, 3H) , 7.59-7.51 (m, 3H) , 7.67 (t, J=3.6 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 5.45 (d, J=16.4 Hz, 1H), 5.10 (brs, 1H), 4.76 (brs, 1H), 4.60 (m, 4H), 3.94 (d, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.46 (s, 3H). Exemplo 18-9 N- {[3- (Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il) quinolin-4- amina
Figure img0439
[0631] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia com 4- (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido no Exemplo 18-1, utilizando 2,4,6-tricloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido) e oxetano- 3,3-di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 457, NMR (400 MHz, CDBOD) δ ppm 8.31 (d, 1H) , 7.85-7.74 (m, 4H) , 7.60-7.55 (m, 2H) , 6.22 (s, 1H) , 5.45 (d, 1H) , 5.11 (d, 1H), 4.68 (brs, 1H), 4.65-4.56 (m, 4H), 4.47 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.47 (s, 2H). Exemplo 18-10 N- [6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0440
[0632] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6, utilizando 4—(4— cloro-6-metilquinolin-2-i1)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e etano-1, 2-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 381, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H) , 7.81-7.76 (m, 2H) , 7.73-7.70 (m, 1H) , 7.59-7.49 (m, 3H) , 6.02 (s, 1H) , 5.44- 5.40 (m, 1H), 5.04-5.01 (m, 1H) , 4.75-4.71 (m, 1H), 4.48- 4.44 (m, 1H) , 3.84-3.81 (t, 2H) , 3.51 (s, 2H) , 3.33-3.28 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 18-11 2-{[β-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5 Ji) -il) quinolin-4-il] amina}etanol
Figure img0441
[0633] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 18-1 no Esquema 6 r utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e 2-amina-etanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 382, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (s, 1H) , 7.85-7.80 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.80-7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.75-7.70 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.61-7.50 (m, 3H) , 6.10 (s, 1H) , 5.48-5.39 (m, 1H), 5.08-4.95 (m, 1H) , 4.80-4.70 (m, 1H) , 4.52-4.42 (m, 1H), 3.88-3.80 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 3.65-3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.59-3.40 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). Exemplo 19-1 trans-4-Amina-1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5JJ) -il) quinolin-4-il] pirrolidin-3-ol
Figure img0442
terc-Butil {trans-1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] -4- hidroxipirrolidin-3-il}carboxilato
Figure img0443
[0634] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (200 mg, 0,56 mmol, preparado por analogia com o do Exemplo 18-1) , terc-butil-[trans-4-hidroxipirrolidin-3-il] carbamato (125 mg, 0,62 mmol), tris (2-benzilideno-acetona) paládio (II) (50 mg, 0,055 mmol), 2-diciclohexilfosfina-2- (N, N-dimetilamina) bifenila (30 mg, 0,076 mmol), terc- butóxido de sódio (60 mg, 0,625 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL), em um frasco de processo de 2-5 mL, foi aquecido a 120°C sob irradiação de micro-ondas, durante 2 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 230 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 80%). trans-4-Amina-1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
Figure img0444
[0635] A uma solução de terc-butil {trans-l-[6- metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H) - il)quinolin-4-il]-4-hidroxipirrolidin-3-il}carboxilato (230 mg, 0,54 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) . Depois de ter sido agitada até a temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para obter o produto puro como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 423, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H), 7.80-7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.76-7.70 (m, 2H) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.52-7.43 (m, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.42-5.30 (m, 1H) , 5.02-4.90 (m, 1H) , 4.80-4.68 (m, 1H) , 4.56-4.50 (m, 1H) , 4.50-4.20 (m, 3H) , 3.96-3.88 (m, 1H) , 3.86-3.80 (m, 1H) , 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.56-3.38 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H). Exemplo 19-2 (lRf 5S,6S)-3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -3- azabiciclo [3.1.0] hexan- 6-amina
Figure img0445
[0636] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,2-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metiIquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil (lR,5S,6S)-3- azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilcarbamato. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 435, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.07 Hz, 1H) , 7.71-7.56 (m, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H) , 7.27 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.31 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (brs, 2H), 3.83 (d, J=9.60 Hz, 2H), 3.58 (t, J=4.93 Hz, 2H), 3.38 (d, J=9.60 Hz, 2H), 2.55 (s, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.76-1.62 (m, 2H). Exemplo 19-3 trans-4-Amina-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5J?) -il) -6-metilquinolin-4-il] pirrolidin-3- ol
Figure img0446
[0637] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil trans-(4- hidroxipirrolidin-3-il)carbamato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92-7.83 (m, 2H), 7.76 (s, 1H) , 7.67-7.59 (m, 1H) , 7.47 (t, J=7.45 Hz, 1H) , 7.37 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H), 5.18-4.96 (m, 3H), 4.41 (brs, 2H), 4.04-3.83 (m, 3H), 3.62 (t, J=4.80 Hz, 2H), 3.35-3.25 (d, J=9.85 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H). Exemplo 19-4 1-[6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il]pirrolidin-3-amina
Figure img0447
[0638] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e terc-butil pirrolidin-3-ilcarbamato. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 407, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, J=8.21 Hz, 2H), 7.57-7.36 (m, 3H), 7.27 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.11 (s, 1H) , 5.21 (d, J=16.17 Hz, 1H) , 4.76 (d, J=15.92 Hz, 2H) , 4.50 (brs, 1H) , 3.88-3.71 (m, 2H), 3.71-3.53 (m, 2H) , 3.53-3.36 (m, 3H) , 2.40 (s, 3H), 2.26 (dq, J=12.63, 6.23 Hz, 1H), 1.98-1.78 (m, 1H). Exemplo 19-5 trans-1-[6-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5Jf) -il)quinolin-4-il]-4-fluoropirrolidin-3- amina
Figure img0448
[0639] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1) e terc-butil trans-(4- fluoropirrolidin-3-il)carbamato. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 461, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.96 (m, 2H), 7.86 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.63 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.09 Hz, 1H) , 7.46 (td, J=7.71, 1.01 Hz, 1H) , 7.39 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.14-5.25 (m, 2H), 5.05 (brs, IH), 4.55 (brs, 2H) , 4.18-4.27 (dd, J=12.25, 3.92 Hz, IH), 4.01 (dd, J=8.97, 5.18 Hz, IH) , 3.78-3.55 (m, 4H) , 3.40-3.30 (m, IH) . Exemplo 19-6 trans-4-Amina-1-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4- il]pirrolidin-3-ol
Figure img0449
[0640] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- (trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4,6-tricloro-quinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil (trans-4- hidroxipirrolidin-3-il)carbamato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 459, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.96 (m, 2H), 7.85 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.66-7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J=9.09 Hz, 1H) , 7.49-7.42 (m, 1H) , 7.38 (dd, J-8.97, 2.15 Hz, 1H) , 6.20 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 4.70-4.40 (b, 2H), 4.21 (brs, 1H) , 4.10 (dd, J=10.74, 4.93 Hz, 1H) , 3.97 (dd, J=9.60, 5.56 Hz, 1H), 3.59 (d, J=3.28 Hz, 2H), 3.54-3.49 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 2H) . Exemplo 19-7 trans-1-[6-Cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il] -4-fluoropirrolidin-3- amina
Figure img0450
[0641] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2 f3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido no Exemplo 18-1) e terc-butil (trans-4- fluoropirrolidin-3-il)carbamato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 445, NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.98 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H) , 7.55 (dd, J=9.09, 1.52 Hz, 1H) , 7.52- 7.42 (m, 2H), 7.39 (dd, J=9.09, 2.27 Hz, 1H), 6.28-6.21 (m, 1H), 5.25 (d, J=15.66 Hz, 1H), 5.10-4.95 (m, 1H), 4.90-4.54 (m, 2H), 4.65-4.40 (m, 1H) , 4.30-4.10 (m, 1H) , 4.05-3.59 (m, 1H), 3.55-3.51 (m, 2H), 3.40-3.35 (m, 3H). Exemplo 19-8 2-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) - il) -6-metilquinolin-4-il] -2-azabiciclo [2.1.1] hexan-5- amina
Figure img0451
[0642] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 19-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-i1)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1 utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil 2- azabiciclo[2.1.1]hex-5-ilcarbamato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 435, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.86-7.74 (m, 2H), 7.61 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H) , 5.22-5.06 (m, 2H) , 4.38 (d, J=6.32 Hz, 1H), 3.95 (d, J=8.59 Hz, 1H), 3.67-3.52 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.05 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 2.91-2.77 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H), 1.67 (d, J=7.83 Hz, 1H) , 1.39-1.26 (m, 2H) , 1.19 (d, J=7.83 Hz, 1H). Exemplo 20-1 2-(8-Metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-amina
Figure img0452
terc-Butil [2- (8-Metoxi-lrl-dióxido-2r3-dihidro- 1r4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]carbamato
Figure img0453
[0643] Uma solução de mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido de (60,0 mg, 0,15 mmol, preparada em analogia com 4 - (4-cloro-6-(trifluorometoxi)- quinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1- dióxido do Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6- metilquinolina e 8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido), carbamato de terc-butila (45,0 mg, 0,37 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno (11,2 mg, 0,02 mmol), 1,1’-bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II) (15,0 mg, 0,02 mmol), e terc- butóxido de sódio (75,0 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi aquecida com agitação a 120°C durante 2 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraida com acetato de etila (100 mL), lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo, para proporcionar 59,9 mg do produto em bruto como um óleo amarelo. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 484. 2-(8-Metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-amina
Figure img0454
[0644] Uma solução de mistura de terc-butil [2 - (8-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) - il)-6-metilquinolin-4-il] carbamato (59,0 mg, 0,12 mmol) e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em diclorometano (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. Em seguida, a mistura de reação foi extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida, concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 10,2 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 21,5%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 384, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72 (d, J=8.34 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.78 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.29 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1H) , 7.12 (dd, J=8.34, 2.78 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.47 (brs, 2H), 3.82 (s, 3H) , 3.56 (t, J=4.80 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H) . Exemplo 20-2 2- (7-Metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-amina
Figure img0455
[0645] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 20-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-β-metilquinolin-2-i1)-7-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-β-(trifluorometoxi)quino1in-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-l, 4-benzotiazepina 1,l-dioxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-β-metilquinolina e 7-metoxi-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil carbamato. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 384, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.59 (s, 1H) , 7.44 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.35 (d, J=2.53 Hz, 1H) , 7.30 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.72, 2.65 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H) , 5.04 (s, 2H), 4.46 (brs, 2H) , 3.89 (s, 3H) , 3.52 (t, J=4.67 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 20-3 [2-(1-Amina-ciclopropil)-etil]-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4- il]-amina
Figure img0456
[0646] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 20-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil 1-(2-aminaetil)- ciclopropilcarbamato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 437, XH NMR (400 MHz, CDCIB)δ ppm 7.95-7.93 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.59-7.57 (d, J=6 Hz, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, IH)r 7.21-7.18 (m, 2H)r 6.40 (s, IH)f 5.79 (s, IH)r 4.5 (s, 2H) r 3.48 (s, 2H) , 3.35 (s, 2H) f 2.44 (s, 3H) r 2.31 (s, 3H) r 1.77-1.74 (d, J=6 Hz, 2H), 1.54 (s, 2H)r 0.56-0.50 (m, 2H) . Exemplo 21-1 2-(1rl-Dioxido-2r3-dihidro-lr4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metil-N- (morfolin-2-ilmetil)quinolin-4-amina
Figure img0457
terc-Butil2-{[2-(1fl-dióxido-2t3-dihidro-lr4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-ilamina] -metil} - morfolina-4-carboxilato
Figure img0458
[0647] Uma mistura de 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (682 mg, 1,83 mmol, preparada em analogia com 4 - (4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2-i1) -2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4 -dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,2-dióxido) em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado terc-butil-2-(aminametil)-morfolina- 4-carboxilato (395 mg, 1,83 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II) (146 mg, 0,18 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (100 mg, 0,18 mmol) e terc-butóxido de sódio (350 mg, 3,66 mmol), sob a proteção de argônio. A mistura foi aquecida com agitação sob irradiação de micro-ondas, a 120°C durante 1,5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 100 mg do produto desejado (o rendimento foi de 10%). 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-W- (morfolin-2-ilmetil) quinolin-4-amina
Figure img0459
[0648] A uma solução de terc-butil 2-{[2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5K) -il) -6- metiIquinoIin-4-iIamina]-metil}-morfolina-4-carboxilato (100 mg, 0,18 mmol) em acetato de etila (10 mL) , foi adicionada uma solução de cloridrato em acetato de etila (4 N, 30 mL) em um banho de gelo-água, gota a gota. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para se obter sal de ácido trifluoroacético do produto desejado. O sal de ácido trifluoroacético foi passado através da coluna de SPE com metanol, para remover o respectivo ácido. A solução foi concentrada em vácuo e, em seguida, seca por liofilização, para gerar 46,94 mg do produto desejado (o rendimento foi de 60%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 453, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.90-7.86 (m, 2H) , 7.72-7.68 (m, 2H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 6.11 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.55-4.49 (m, 2H) , 4.11-4.01 (m, 2H) , 3.88-3.81 (m, 1H), 3.71-3.62 (m, 4H) , 3.42-3.39 (m, 1H) , 3.33-3.21 (s, 1H), 3.28-3.01 (m, 2H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 21-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -N-metiletano-1,2-diamina
Figure img0460
[0649] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 21-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metiiquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil N-[2- (metilamina)etil]carbamato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=7. 6 Hz, 2H) , 7.74 (s, 1H) , 7.61 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.40 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.33 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.66 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.51 (brs, 2H), 3.59-3.53 (m, 4H), 3.24 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H) , 2.42 (s, 3H) . Exemplo 21-3 N- (Azetidin-2-ilmetil)-2-(1rl-dióxido-2 r3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-amina
Figure img0461
[0650] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 21-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil 2- (aminametil)azetidina-l-carboxilato. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+J 423, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.02 (d, J=4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.79 (d, J=4 Hz, 1H), 7.72- 7.65 (m, 2H) , 7.60-7.50 (m, 2H) , 6.00 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H), 4.85-4.75 (m, 1H) , 4.60-4.40 (m, 2H) , 4.13-3.95 (m, 3H), 3.92-3.85 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H) , 3.75-3.66 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 2.72-2.60 (m, 1H) , 2.52-2.42 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H). Exemplo 21-4 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metil-N- (pirrolidin-3-il)quinolin-4-amina
Figure img0462
[0651] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 21-1 no Esquema 7 utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil 3- aminapirrolidina-l-carboxilato. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+ ] 423, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, 1H) , 8.12-8.10 (q, J=1.2 Hz, 1H) , 7.96-7.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 2H) , 7.74-7.60 (m, 2H) , 6.04 (s, 1H) , 5.39 (s, 2H) , 4.84-4.82 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.81-3.77 (dd, J=6.4, 4.4 Hz, 2H), 3.62-3.52 (m, 3H) , 2.67-2.30 (m, 1H) , 2.61-2.54 (m, 1H), 2.50 (s, 3H). Exemplo 21-5 (1-Amina-ciclopropilmetil)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9- tetrahidro-5À6-tia-8-aza-benzociclohepten-8-il) -6-metil- quinolin-4-il]-amina
Figure img0463
[0652] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 21-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dióxido) e terc-butil 1- (aminametil)ciclopropano carbamato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 423, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.90 (d, J=8 Hz, 1H), 7.82-7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.60-7.52 (t, J=l.2 Hz, 1H) , 7.42-7.36 (m, 2H) , 7.29-7.22 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.65-4.50 (m, 2H), 3.60-3.50 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.40-3.30 (d, J=4. 4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.70-0.60 (m, 4H). Exemplo 22 N-(Azetidin-3-il)-β-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-amina
Figure img0464
terc-Butil 3-[β-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -quinolin-4-ilamina] -azetidina- 1-carboxilato
Figure img0465
[0653] O composto do titulo foi preparado em analogia com terc-butil 2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (577) -il) - 6-met il quinol in-4-i lamina] -metil} - morfolina-4-carboxilato no Exemplo 21-1, utilizando 4 - (4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido e terc-butil 3-aminazetidina-l-carboxilato. N- (Azetidin-3-il)-β-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-amina
Figure img0466
[0654] Uma mistura de terc-butil 3-[ 6-cloro-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (571) -il) - quinolin-4-ilamina]-azetidina-l-carboxilato (120 mg, 0,2 mmol) e uma solução de cloridrato em 1,4-dioxano (4 N, 20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 50 mg do produto desejado (o rendimento foi de 51%). MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 429, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.31 (s, 1H) , 8.08-8.06 (d, J=8 Hz, 1H), 7.87-7.80 (m, 2H), 7.73-7.68 (m, 2H), 7.55-7.53 (m, 1H) , 5.84 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.99- 4.96 (m, 1H) , 4.59-4.52 (m, 4H) , 4.32-4.27 (m, 2H) , 3.72 (s, 2H). Exemplo 23 6-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2-oxa-6-azaspiro [3.4] octan- 8-amina
Figure img0467
 terc-Butil 6-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2-oxa-6- azaspiro[3.4]octan-8-carbamato
Figure img0468
[0655] Uma mistura de terc-butil 2-oxa-6- azaspiro[3.4]oct-8-ilcarbamato (459 mg, 2,0 mmol), 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (500 mg, 1,34 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,2-dióxido), tri (dibenzilidenoacetona)dipaládio(O) (61,3 mg, 0,0 67 mmol) , 2 ’ - (diciclohexil fosfina) -N, AZ-dime t il [l,l'-bifenil]- 2-amina (52,7 mg, 0,134 mmol), terc-butóxido de sódio (192,2 mg, 2,0 mmol) e 1,4-dioxano (6 mL) foi aquecida com agitação em um frasco de processo de micro-ondas de 20 mL, durante 3 horas a 100°C. A mistura foi diluida com acetato de etila e lavada com água. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para gerar 700 mg do produto como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. 6-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) - il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan- 8-amina
Figure img0469
[0656] A uma solução de terc-butil 6- [2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il) -6- metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan-8-carbamato (700 mg, 1,24 mmol) em diclorometano (10 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 minutos. A reação foi temperada com uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio, e a mistura foi extraida com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para obter 80 mg do produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 465, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H) , 7.63 (m, 1H) , 7.52 (d, J=8. 4 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.17 (s, 2H) , 4.95 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 4.68-4.62 (m, 3H) , 4.50 (brs, 2H) , 4.10 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 3.91-3.81 (m, 3H) , 3.60 (m, 2H), 3.45 (m 1H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 24 trans-4-Amina-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-ol
Figure img0470
terc-Butil trans-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -1,6-naftiridin-4-il] -3- hidroxipirrolidin-4-carbamato
Figure img0471
[0657] A uma solução de -(4-cloro-l,6-naftiridin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (300 mg, 0,84 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina e 2,4-dicloro-l,6-naftiridina) em 1,4- dioxano (5 mL), foi adicionado terc-butil-(trans-4- hidroxipirrolidin-3-il) carbamato (204 mg, 1,02 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (39 mg, 0,042 mmol), (2'-diciclohexilfosfanil-bifenil-2-il)-dimetil-amina (24 mg, 0,063 mmol) e terc-butóxido de sódio (114 mg, 1,17 mmol) sob proteção de Ar. A mistura de reação foi aquecida com agitação em 10 ml de um frasco de processo de microondas, durante 2 horas a 120°C. Esta mistura foi concentrada em vácuo. 0 residue foi purificado por HPLC preparativa para gerar 45 mg do produto desejado (o rendimento foi de 10%). trans-4-Amina-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -1,6-naf tiridin-4-il]pirrolidin-3-ol
Figure img0472
[0658] A uma solução de terc-butil trans-l-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6- naftiridin-4-il]-3-hidroxipirrolidin-4-carbamato (45 mg, 0,08 mmol) em acetato de etila (10 mL), foi adicionada uma solução de cloridrato em acetato de etila (4 N, 30 mL) em um banho de gelo-água, gota a gota. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residue foi purificado por HPLC preparativa para gerar o sal do ácido trifluoroacético do produto desejado. O sal de ácido trifluoroacético foi passado através da coluna de SPE com metanol. A solução foi concentrada em vácuo e seca por liofilização, para proporcionar 10,9 mg do produto desejado (o rendimento foi de 30%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 426, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.23 (s, 1H), 8.23 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.66-7.64 (m, 2H) , 7.48 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.70- 4.40 (m, 3H) , 4.26-4.18 (m, 2H) , 3.87-3.85 (m, IH) , 3.81- 3.78 (m, IH) , 3.71-3.68 (m, IH), 3.55 (t, J=4.8 Hz, 2H). Exemplo 25 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina
Figure img0473
[0659] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dioxido (0,3 g, 0,8 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6- (trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,2-dioxido) e terc-butil pirrolidina-3- carbamato (0,3 g, 1,6 mmol) foi aquecida com agitação em 10 ml de um frasco de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 140°C. A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa e SPE. Após a separação de SPE, o eluente foi concentrado em vácuo para remover a solução orgânica. O residuo foi seco por liofilização para proporcionar 82,9 mg do produto desejado (o rendimento foi de 25%) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 423, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09-8.08 (dd, J=4.0, 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.85-7.83 (q, J=7.6 Hz, 1H), 7.77-7.70 (m, 2H) , 7.61-7.56 (m, 2H) , 5.90 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H), 4.52 (s, 2H) , 4.30-4.26 (m, 1H) , 4.17- 4.11 (m, 2H) 3.99-3.96 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.57-2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.35-2.28 (m, 1H). Exemplo 26-1 N- (Azetidin-3-il)-2-(1rl-dióxido-2f3-dihidro-lt4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-amina
Figure img0474
terc-Butil 3-[1rl-dióxido-2r3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-ilamina] - azetidina-1-carboxilato
Figure img0475
[0660] Uma mistura de 8-(4-bromo-6-metilquinolin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (900 mg, 2,16 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 2-1) e terc-butil 3-aminazetidina-l-carboxilato (1,86 g, 10,77 mmol) foi aquecida com agitação em 10 ml de um frasco de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 150°C. A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar 110 mg do produto desejado (o rendimento foi de 7%). N- (Azetidin-3-il)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0476
[0661] A uma solução de terc-butil 3-[1,1- dioxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5Hj -il)-6- metilquinolin-4-ilamina]-azetidina-l-carboxilato (110 mg, 0,22 mmol) em acetato de etila (10 mL), foi adicionada uma solução de cloridrato em acetato de etila (4 N, 30 mL) em um banho de gelo-água, gota a gota. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi concentrada sob vácuo, 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o sal de ácido trifluoroacético do produto desejado, 0 sal de ácido trifluoroacético foi passado através da coluna de SPE com metanol, A solução foi concentrada em vácuo e, em seguida, seca por liofilização, para proporcionar 29 mg do produto desejado (o rendimento foi de 33 %), MS obsd, (ESI + ) [ (M+H)+J 409, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,09 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 8,02 (s, 1H) , 7.84- 7.82 (m, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H) , 7,65-7.60 (m, 2H) , 5.79 (s, 1H), 5.33 (s, 2H) , 4.96-4.92 (m, 1H) , 4.55-4.50 (m, 4H), 4.31-4.28 (m, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) . Exemplo 26-2 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] azetidin-3-amina
Figure img0477
[0662] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 26-1 no Esquema 7, utilizando 4—(4 — cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e terc-butil azetidin-3-ilcarbamato. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 409, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H) , 7.80-7.78 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.67-7.62 (m, 2H) , 7.56-7.50 (m, 2H) , 6.00 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.97-3.89 (m, 3H), 3.82-3.69 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) . Exemplo 27 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]prolinamida
Figure img0478
terc-Butil2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4- il]carbamoil}pirrolidina-l-carboxilato
Figure img0479
[0663] A uma solução de 4-(4-cloro-6- metiIquinoIin-2-iI)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (0,60 g, 1,6 mmol, preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) , terc-butil-2-carbamoilpirrolidina-l- carboxilato (0,34 g, 1,6 mmol), dicloreto de l,l’-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II), (0,13 g, 0,16 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (0,089 g, 0,16 mmol) e terc-butóxido de sódio (0,307 g, 3,2 mmol) em 1,4- dioxano (25 mL) , foi aquecida com agitação durante 1,5 horas a 120°C. sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O residue foi purificado por TLC preparativa (eluição com 50% de acetato de etila em éter de petróleo, V / V = 1:1) para gerar 250 mg do produto desejado (o rendimento foi de 29%). N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(577) -il)-6-metilquinolin-4-il]prolinamida
Figure img0480
[0664] A uma solução de terc-butil 2 —{ [2— (1,1- dióxido—2 , 3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (527) -il) -6- metiIquinoIin-4-iI]carbamoil}pirrolidina-l-carboxilato (250 mg, 0,44 mmol) em acetato de etila (5 mL), foi adicionada uma solução de cloridrato em acetato de etila (4 N, 20 mL), gota a gota, em um banho de gelo—agua. Apos agitação a temperatura ambiente durante 14 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por TLC preparativa para gerar 104,8 mg do produto desejado (o rendimento foi de 48%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 451, iH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.88-7.84 (m, 2H), 7.63-7.59 (m, 1H) , 7.54 (s, 1H) 7.49-7.44 (m, 2H) , 7.39- 7.37 (m, 2H), 7.00 (s, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.40 (s, 2H) , 4.16-4.12 (t, J=5.2 Hz, 1H) , 3.64 (s, 2H) 3.15-3.01 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 1H) , 1.95-1.90 (m, 1H) , 1.80-1.75 (m, 1H) . Exemplo 28-1 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotazepin- 4 (5Jí) -il) -N-trans- (4-fluoropirrolidin-3-il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0481
Benzil trans-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}-4- fluoropirrolidina-1-carboxilato
Figure img0482
[0665] O composto do título foi preparado em analogia ao 8-1 no esquema 7 utilizando 4-(4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e benzil trans-3-amina-4-fluoropirrolidina-l-carboxilato. 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -N- (trans-4-f luoropirrolidin-3-il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0483
[0666] A uma suspensão de benzila trans-3-{[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}-4-fluoropirrolidina-l-carboxilato (320 mg, 0,557 mmol) em metanol (5 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de potássio (40%, 5 mL). A suspensão foi aquecida sob refluxo durante 30 minutos. 0 solvente orgânico foi removido por concentração em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o produto puro como um sólido. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 441, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J=6.57 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.63 (t, J=7.07 Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 2H), 7.30 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 6.18 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 5.10 (brs, 1H), 4.97 (brs, 1H), 3.60 (dd, J=12.00, 6.44 Hz, 3H), 3.28 (brs, 1H), 3.23 (dd, J=8.84, 5.31 Hz, 1H), 3.18-3.12 (m, 1H), 3.04 (dd, J=12.00, 4.67 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 28-2 trans-4-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)quinolin-4-il]amina}pirrolidin-3-ol
Figure img0484
[0667] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 28-1 no esquema 8, utilizando 4-(4- bromoquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1) e benzil trans-3-amina-4- hidroxipirrolidina-l-carboxilato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 439, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.29-8.22 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.12-8.08 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.98-7.92 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88-7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80-7.71 (m, 2H), 7.62- 7.58 (t, J=1.2 Hz, 1H) , 7.50-7.42 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 6.20 (s, 1H) , 5.45-5.30 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 4.62-4.52 (m, 2H) , 4.52-4.45 (m, 2H), 4.05-3.95 (q, J=4.4 Hz, 1H), 3.80-3.75 (t, J=2.8 Hz, 2H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.62-3.55 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H) , 3.48-3.40 (d, J=7.6 Hz, 1H) . Exemplo 28-3 trans-4-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}pirrolidin-3-ol
Figure img0485
O
[0668] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 28-1 no esquema 8, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e benzil (3S,4S)-3-amina-4-hidroxipirrolidina- 1-carboxilato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 439, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.13-8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95-7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.65-7.58 (m, 2H), 6.16 (s, 1H), 5.3 (q, J=1.2 Hz, 2H), 4.654.40 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 2H), 4.12-3.95 (m, 1H), 3.803.68 (m, 3H), 3.60-3.50 (m, 1H), 3.48-3.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H). Exemplo 28-4 cis-4-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-1,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}pirrolidin-3-ol
Figure img0486
[0669] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 28-1 no esquema 8, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e benzil cis-3-amina-4-hidroxipirrolidina-l- carboxilato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12-8.07 (m, 2H) , 7.98-7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.78-7.70 (m, 2H) , 7.63-7.58 (m, 2H) , 6.16 (s, 1H) , 5.41-5.28 (m, 2H) , 4.61-4.50 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 4.02- 3.93 (q, J=6 Hz, 1H) , 3.78-3.68 (m, 3H) , 3.60-3.50 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (d, J=3.6 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H) . Exemplo 28-5 N- [trans-4-Fluoropirrolidin-3-il]-6-metil-2-(1- óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4- amina
Figure img0487
[0670] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 28-1 no esquema 8, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e benzil trans-3-amina-4-fluoropirrolidina-1- carboxilato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 425, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (m, 3H), 7.50 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.16 (brs, 1H), 5.28-4.97 (m, 3H), 4.61 (s, 1H), 4.28 (m, 1H) , 3.64 (m, 1H) , 3.47 (s, 2H) , 3.30-3.08 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H). Exemplo 29 4-[(3-Aminapropil)amina]-2 - (1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinolin-6-ol
Figure img0488
4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H) -il)-quinolin-6-ol
Figure img0489
[0671] Uma mistura de 4-(4-cloro-6- metoxiquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (5,0 g, 12,85 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-metoxiquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e ácido bromidrico (350 ml, 48%) foi sujeita a refluxo durante 2 dias. A mistura resultante foi basificada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4 N) até pH 9, e extraida com acetato de etila (250 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 3,0 g do produto desejado (o rendimento foi de 62,2%). 4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-6-ol
Figure img0490
[0672] Uma mistura de 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1, 4-benzotiazepin-4 (577) -il) -quinolin-6-ol (400 mg, 1,067 mmol) e propano-1,3-diamina (158 mg, 2,134 mmol) foi aquecida com agitação durante 1,5 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC preparativa e SPE para proporcionar 118,8 mg do produto desejado. (O rendimento foi de 27%). MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 413, XH NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 8.10-8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.71-7.62 (m, 2H) , 7.60-7.52 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.40-7.35 (m, 1H) , 7.26-7.20 (dd, J=2.8 Hz, 12.8 Hz, 1H) , 5.91 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.52-4.42 (m, 2H) , 3.72-3.68 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.60-3.52 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.10-3.02 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H); Exemplo 30-1 2- ({4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-6-il }oxi) etanol
Figure img0491
2-[4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -quinolin-6-iloxi] –etanol
Figure img0492
[0673] Uma mistura de 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1, 4-benzotiazepin-4 (5Hj -il) -quinolin-6-ol (250 mg, 0,67 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 29), 2-bromo- etanol (166,7 mg, 1,33 mmol), e carbonato de potássio (277 mg, 2,01 mmol) em acetona (30 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, submetida a refluxo durante 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 230 mg do produto desejado (o rendimento foi de 82%) . 2- ({4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-6-il }oxi) etanol
Figure img0493
[0674] Uma mistura de 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5Hj -il)-quinolin-6- il}oxi)etanol (250 mg, 0,6 mmol) e propano-1,3-diamina (88,8 mg, 1,2 mmol) foi aquecida durante 1,5 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi purificada por meio de HPLC preparativa e SPE, para proporcionar 98,2 mg do produto desejado. (0 rendimento foi de 35,8%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 457, NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.10-8.02 (d, J=8 Hz, IH) , 7.88-7.80 (d, J=7.6 Hz, IH) , 7.77-7.68 (q, J=9.6 Hz, 2H) , 7.60-7.50 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, IH) , 5.94 (s, IH) , 5.29 (s, 2H) , 4.55-4.42 (m, 2H) , 4.18-4.10 (t, J=4. 4 Hz, 2H) , 3.90-3.85 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 3.76-3.68 (t, J=4. 4 Hz, 2H), 3.62-3.55 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12-3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H) . Exemplo 30-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6- (2-metoxietoxi) quinolin-4-il]propano-l ,3- diamina
Figure img0494
[0675] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 30-1, utilizando 4-cloro-2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5K) -il)quinolin-6- ol (preparado em analogia ao do Exemplo 29), l-bromo-2- metoxietano e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 471, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.90-7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.77-7.68 (q, J=9.2 Hz, 2H) , 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.42-7.36 (m, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H), 4.56-4.45 (m, 2H) , 4.22-4.18 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.80-3.75 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.75-3.70 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 3.65-3.58 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.42 (s, 3H) , 3.15-3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H). Exemplo 31 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) - il)-6-(piridin-2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina
Figure img0495
8-[4-Cloro-6-(piridin-2-iloxi)-quinolin-2-il]- 2,3,4, 5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,l-dioxido
Figure img0496
[0676] Uma mistura de 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinolin-6-ol (4 00 mg, 1, 067 mmol), 2-bromo-piridina (337 mg, 2,134 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 29), iodeto de cobre (I) (40 mg, 0,107 mmol), N, N1 -dimetil-ciclohexano-1,2-diamina (2,0 mg, 0,107 mmol) e carbonato de potássio (250 mg, 2,134 mmol) em 1,2-dimetoxietano (5 mL) foi aquecida a 120°C, sob irradiação de micro-ondas por 1 hora. A mistura resultante foi filtrada e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 300 mg do produto desejado (o rendimento foi de 62,2%). N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6- (piridin-2-iloxi) quinolin-4-il]propano-1,3- di amina
Figure img0497
[0677] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 30-1 no esquema 9, utilizando 8— [4 — cloro-6-(piridin-2-iloxi)-quinolin-2-il]-2,3,4,5- tetrahidro-l, 4-benzotiazepina 1,1-dióxido e propano-1,3- diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 490, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.02 (m, 2H) , 7.92-7.90 (m, 1H) , 7.88- 7.80 (m, 3H) , 7.71-7.65 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.60-7.48 (m, 2H), 7.15-7.09 (t, J=0.8 Hz, 1H) , 7.06-7.00 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.31 (s, 2H) , 4.55-4.42 (m, 2H) , 3.78- 3.69 (t, J=2.8 Hz, 2H), 3.60-3.50 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.08- 3.00 (t, J=7.6 Hz, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H). Exemplo 32-1 3-{[2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano-1,2-diol
Figure img0498
[0678] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (200,0 mg, 0,54 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 2- 1) e 1-(2,2-dimeti1-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,5 mL; 3,8 mmol) foi aquecida com agitação a 160°C durante 16 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação resultante foi diluida com metanol (2,0 mL) . Ácido clorídrico concentrado (12,0 N; 0,5 mL) foi introduzido à mistura acima. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, e, em seguida, extraida com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 69,2 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 30%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 428, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.63 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.57 (s, 1H), 7.50-7.35 (m, 2H), 7.29 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.55 (brs, 2H), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.69 (d, J=5.56 Hz, 2H), 3.64-3.49 (m, 4H), 2.41 (s, 3H) . Exemplo 32-2 3-{[6-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] amina}propano-1,2-diol
Figure img0499
[0679] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 32-1 no esquema 10, utilizando 4-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4,6- triocloroquinolina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina) e 1-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 448. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (d, J=2.02 Hz, IH) , 8.12 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, IH) , 7.97 (d, J=6.82 Hz, IH), 7.87-7.80 (m, IH), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.66- 7.54 (m, IH), 6.30 (s, IH) , 5.32 (s, 2H) , 4.56 (brs, 2H) , 4.04-3.83 (m, IH) , 3.83-3.60 (m, 5H) , 3.54 (dd, J=14.27, 7.20 Hz, IH). Exemplo 32-3 3-{[2-(8-Cloro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-il] amina}propano- 1,2-diol
Figure img0500
[0680] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 32-1 no esquema 10, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinolina e 8-cloro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina) e 1-(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4- il) metanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 462. :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J=2.27 Hz, 1H), 7.94 (d, J=10.36 Hz, 2H), 7.67-7.82 (m, 2H), 7.61 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.54 (brs, 2H) , 4.02-3.90 (m, 1H), 3.80 (brs, 2H), 3.76-3.61 (m, 3H), 3.54 (dd, J=14.15, 7.33 Hz, 1H) , 2.50 (s, 3H) . Exemplo 32-4 3-{[6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il] amina}propano-1,2-diol
Figure img0501
[0681] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 32-1 no esquema 5 utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1-óxido (preparado em analogia ao do Exemplo 18-1) e l-(2,2-dimeti1-1,3-dioxolan-4-il)metanamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 412, XH NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.78 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.74 (dd, J=7.58, 1.26 Hz, 1H) , 7.62 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 3H), 7.33 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H), 5.24 (dd, J=16.04, 2.91 Hz, 2H) , 4.82 (d, J=7.58 Hz, 1H), 4.76 (d, J=14.15 Hz, 2H), 4.06-3.83 (m, 1H), 3.75-3.63 (m, 2H), 3.63-3.52 (m, 1H), 3.45 (d, J=3.79 Hz, 2H), 3.37 (td, J=6.88, 4.42 Hz, 1H) , 2.43 (s, 3H) . Exemplo 32-5 3-{[6-Metil-2-(5-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinolin-4-il]amina}propano-l,2- diol
Figure img0502
 4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina
Figure img0503
[0682] Uma mistura de 5-metil-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina (1,0 g; 5,58 mmol) e 2,4-dicloro-6- metilquinolina (1,7 g; 8,02 mmol) foi aquecida, com agitação, em 2 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 5 horas a 170°C, sob irradiação de micro-ondas. 0 solvente foi removido por concentração em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 560 mg da mistura de 5-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina e 4-(4-cloro-6-2-il- metilquinolin)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina. 4- (4-Cloro-β-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0504
[0683] A uma solução da mistura anterior de 5- metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina e 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-5-meti1-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina (427 mg) em diclorometano, foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperbenzoico (693 mg, 3,01 mmol) em um banho de gelo em diclorometano. Depois de agitação durante 1,5 horas em um banho de gelo, a mistura de reação foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 130 mg do produto. 3-{[6-Metil-2-(5-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] amina}propano-l, 2- diol
Figure img0505
[0684] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 32-1 no esquema 10, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido e l-(2,2-dimeti1-1,3-dioxolan-4- il) metanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 453, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (dd, J=7.96, 1.39 Hz, 1H), 7.90 (d, J=6.57 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.46 (ddd, J=8.15, 6.63, 1.64 Hz, 2H), 7.33 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.86 (d, J=6.82 Hz, 1H), 4.64-4.53 (m, 4H), 3.70 (d, J=8.59 Hz, IH), 3.62-3.58 (m, 2H) , 3.57-3.49 (m, IH) , 2.43 (s, 3H), 2.00 (d, J=7.07 Hz, 3H). Exemplo 33-1 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(7-morfolin-4-il- 1 / l-dioxido-2 r 3-dihidro-l r 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0506
{[3-(Dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-6-metil- 2-[7-(morfolin-4-il)-1rl-dióxido-2 r3-dihidro-lf4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il] quinolin-4-amina
Figure img0507
[0685] Uma mistura de Δ7—{[3 — (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-β-metil-2-[7-fluoro-1r1- dioxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5.H) -il]quinolin-4- amina (100 mg, 0,16 mmol, preparada em analogia com Δ7—{ [3 — (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metoxi-1,l-dioxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5.H) -il)-6-metilquinolin-4- amina no Exemplo 1-1, utilizando 2,4-dicloro-6- metiIquinolina, 7-fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina e 3- (aminametil) -N, Δi-dibenziloxetan-3-amina) e morfolina (0,5 mL) foi aquecida com agitação em 2 mL de um frasco selado de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo para proporcionar 111 mg do produto bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 704. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-[(7-morfolin-4- il) -1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il] -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0508
[0686] Uma mistura de AZ—{ [3 — (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-6-meti1-2-[7-(morfolin-4- il)-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5A) - il]quinolin-4-amina (100 mg, 0,14 mmol), 10% de hidróxido de paládio sobre carbono ativado (100 mg), e ácido trifluoroacético (0,5 mL) em metanol (20 mL) , foi agitada durante 12 horas sob hidrogênio (1 bar). Em seguida, a mistura foi basificada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, e extraida com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 30 mg do produto (o rendimento foi de 40%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 524, ^NMR ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.72-7.60 (m, 2H), 7.56 (d, J=2.27 Hz, 1H) , 7.33 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J=8.46, 1.39 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.84, 2.53 Hz, 1H) , 6.30-6.03 (m, 2H), 5.00 (brs, 2H) , 4.53-4.31 (m, 4H) , 3.86-3.68 (m, 4H) , 3.51 (d, J=14.40 Hz, 4H) , 3.33-3.19 (m, 6H) , 2.41 (brs, 1H) , 2.37 (s, 3H). Exemplo 33-2 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-{l,l-dioxido-7- [4-(propan-2-il)piperazin-l-il]-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5H) -il}-6-metilquinolin-4-amina
Figure img0509
[0687] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 33-1 no esquema 11, utilizando N-{ [3- (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-6-meti1-2-[7-fluoro-l,l- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (577) -il] quinolin-4- amina (preparado em analogia ao do Exemplo 33-1) e 4- (propan-2-il)piperazina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 565, 1HNMR ((400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82-7.67 (m, 2H) , 7.58 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=2.53 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H), 6.72 (dd, J=8.97, 2.15 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.11 (brs, 2H) , 4.62 (q, J=6.57 Hz, 4H) , 4.56-4.36 (m, 2H) , 3.82-3.65 (m, 2H), 3.54 (brs, 2H), 3.50-3.39 (m, 4H), 2.90- 2.88 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 4H) , 2.50-2.40 (m, 3H) , 1.26- 1.11 (m, 6H). Exemplo 34 3-{[4- (4-Aminoquinolin-2-il)-1,l-dióxido-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]oxi}propan-l-ol
Figure img0510
 4-(4-Cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepin-8-ol 1,1-dióxido
Figure img0511
[0688] A uma solução agitada de 4-(4-cloroquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (2,0 g; 5,15 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 2-1) em cloreto de metileno seco (70,0 ml), foi adicionada uma solução de tribrometo de boro (2,5 ml, 25,7 mmol) em cloreto de metileno seco (10 ml) a 0°C. Depois de agitação a 0°C durante 1 hora, a reação foi temperada por adição de uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (30 mL). A mistura foi extraida com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 mL x 3) e solução de salmoura (20 mL x 3), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo, para produzir 1,95 g do produto bruto como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 375 . 3-{[4-(4-Cloroquinolin-2-il)-1,l-dióxido-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]oxi}propan-l-ol
Figure img0512
[0689] Uma mistura de 4-(4-cloroquinolin-2-il)- 2, 3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol 1,1-dióxido (374,0 mg; 1,0 mmol), 3-bromo-propan-l-ol (0,37 mL; 3,0 mmol) e carbonato de potássio (415,0 mg; 3,0 mmol) em AZz77- dimetilformamida (1,5 mL) foi aquecida com agitação a 70°C durante 2 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi extraida com acetato de etila (150 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (50 mL x 2) e com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (50 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio anidro e depois concentradas em vácuo, para proporcionar 421,6 mg do produto em bruto como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 433. terc-Butil {2-[8- (3-hidroxipropoxi)-1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il] quinolin-4- il}carbamato
Figure img0513
[0690] Uma solução de mistura de 3—{ [4— (4 — cloroquinolin-2-il)-1,l-dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepin-8-il]oxi}propan-l-ol (300,0 mg; 0,70 mmol), terc-butil carbamato (175,0 mg; 1,5 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (70,0 mg; 0,113 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferrocenodicloropaládio (II), (70,0 mg; 0,075 mmol), e terc-butóxido de sódio (232,0 mg; 2,25 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL), foi aquecida com agitação durante 2 horas a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo, para proporcionar 359,1 mg do produto em bruto como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 514. 3-{[4-(4-Aminoquinolin-2-il)-1,l-dióxido-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepin-8-il]oxi}propan-l-ol
Figure img0514
[0691] Uma solução de mistura de terc-butil {2- [ 8- (3-hidroxipropoxi)-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5K)-ilJ quinolin-4-il} carbamato (359,1 mg, o produto em bruto da etapa anterior) e ácido trif luoroacético (1,0 mL) em diclorometano (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A mistura de reação foi diluida com água (10 mL) e extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 14,2 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi [(M+H)+J 414, 1HNMR ((400 MHz 2H) , 7.54-7.48 (m, 2H) , 7.48 2H), 6.30 (s, 1H), 5.04 (s (t, J=6.32 Hz, 2H), 3.71 (t 2H), 2.11-1.78 (m, 2H). Exemplo 35 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-8- fenoxi-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0515
4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-8-fenoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0516
[0692] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8-ol, 1,1- dióxido (250,0 mg, 0,65 mmol, preparada em analogia com 4 - ( 4-cloroquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepin-8-ol 1,1-dióxido do Exemplo 34), iodo-benzeno (0,1 mL; 0, 089 mmol), iodeto de cobre (I) (74,0 mg, 0,35 mmol), cloridrato de N, 77-dimetilglicina (72,0 mg, 0,52 mmol) e carbonato de potássio (267, 0 mg, 1,9 mmol) em dimetil sulfóxido (1,5 mL) . A mistura de reação foi aquecida com agitação a 120 °C durante 6 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraida com acetato de etila (150 mL x 2) r lavada com água (50 mL x 2) e uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo, em seguida, para proporcionar 298,0 mg do produto em bruto como um óleo amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 465. N-{[3- (Dibenzilamina)oxetan-3-il]metil} -2-(1,1- dióxido-8-fenoxi-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0517
[0693] Uma solução de mistura de 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-8-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (167,0 mg; 0,36 mmol), (3- (aminametil) -N, 7V-dibenzil oxetan-3-amina (609,0 mg; 2,16 mmol), 1,1'-bis (difenilfosfina)-ferrocenodicloropaládio (II) (15,0 mg, 0,02 mmol), l,l’-bis (difenilfosfina)- ferroceno (11,2 mg; 0,02 mmol) e terc-butóxido de sódio (75,0 mg, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi aquecida com agitação a 120°C durante 2 horas, sob irradiação de micro-ondas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia ISCO combi-flash (gradiente de eluição, 20- 60% de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 134,6 mg do produto desejado, como um sólido amarelo claro (o rendimento foi de 52,6%). MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 711. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-8- fenoxi-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0518
[0694] Uma mistura de N-{[3- (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1-dióxido-8-fenoxi- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5Hj-il)-6-metilquinolin-4- amina (90 mg, 0,13 mmol), hidróxido de paládio sobre carbono (40 mg) e ácido trifluoroacético (0,1 mL) em metanol (30,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio (2 bar) durante 14 horas. Em seguida, a mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 10,5 mg do produto, como um sólido branco (o rendimento foi de 15,2%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 5 31, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.86 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H), 7.52 (d, J=2.53 Hz, 1H) , 7.45 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.42-7.35 (m, 2H) , 7.31 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H) , 7.25- 7.13 (m, 2H) , 7.06-6.97 (m, 2H) , 6.21 (s, 1H) , 5.14 (brs, 2H), 4.70-4.46 (m, 6H), 3.68 (s, 2H), 3.60 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H) . Exemplo 36-1 N3 -[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta- alaninamida
Figure img0519
benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]-beta- alaninato
Figure img0520
[0695] A uma solução de N-[2 -(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5ff) -il)-6-metilquinolin-4-il]- beta-alanina (85 mg, 0,2 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 14-2) em metanol (10 mL) a 0°C, foi adicionado cloreto de tionila (1,5 mL), cuidadosamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, e, em seguida, submetida a refluxo a 80°C durante 2 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. 0 residuo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, água e solução de salmoura, em seguida, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo, para proporcionar o produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. N3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5Jf) -il)-6-metilquinolin-4-il]-beta- alaninamida
Figure img0521
[0696] Uma mistura de metil N- [2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5Hj -il)-6-metilquinolin-4- il]-beta-alaninato e uma solução de amónia em metanol (7 N, 10 mL) foi aquecida com agitação a 85°C, em um tubo selado durante a noite. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 59,2 mg do produto desejado como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 425, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.95 (d, J=6.82 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.66-7.60 (m, 2H) , 7.50-7.42 (m, 2H) , 7.31 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.22 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H) , 6.97 (brs, 1H) , 6.73 (t, J=5.68 Hz, 1H) , 6.06 (s, 1H), 5.06 (brs, 2H) , 4.40 (brs, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.51 (q, J=6.65Hz, 2H), 2.42 (t, J=7.07 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). Exemplo 36-2 3-{[2- (1,1-Dióxido-2 t3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}butanamida
Figure img0522
[0697] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 36-1 no esquema 13, utilizando 3-{[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5K) -il)- 6- metilquinolin-4-il]amina} ácido butanoico (preparado em analogia com 27- [2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5K) -il)-6-metilquinolin-4-il]-beta-alanina no Exemplo 14-2). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.98 (d, j=7.6 Hz, 1H) , 7.95 (brs, 1H) , 7.74-7.66 (m, 2H) , 7.62-7.51 (m, 2H) , 6.14 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.43-4.64 (m, 2H) , 4.38 (q, J=8 Hz, 1H) , 3.72 (brs, 2H), 2.68 (dd, J=14.65, 5.56 Hz, 1H) , 2.54 (dd, J=14.65, 7.07 Hz, 1H) , 2.46 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.32 Hz, 3H). Exemplo 36-3 3-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}-2-metilpropanamida
Figure img0523
[0698] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 36-1, utilizando ácido 3—{[2—(1,1- dióxido—2 , 3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6- metilguinolin-4-il]amina]-2-metilpropanoico (preparado em analogia com TV-[2-(1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (577) -il) -6-metilquinolin-4-il] -beta-alanina no Exemplo 14-2). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 439, 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.17 (s, 1H), 7.99-7.82 (m, 2H), 7.72- 7.57 (m, 2H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.38 (brs, 1H), 7.32 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.23 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1H) , 6.94 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 5.08 (brs, 2H) , 4.52 (brs, 3H) , 4.30 (brs, 1H), 3.70-3.55 (m, 2H), 3.50 (dt, J=13.26, 6.51 Hz, 2H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.67 (q, J=6.91 Hz, 1H), 2.41-2.26 (m, 3H), 1.13 (d, J=7.07 Hz, 3H). Exemplo 36-4 N 2 -[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -i-alaninamida
Figure img0524
[0699] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 36-1, utilizando N- [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il] - L-alanina (preparado em analogia com N- [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-β-metilquinolin-4-il]- beta-alanina no Exemplo 14-2). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 425, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.81 (m, 3H) , 7.68 (s, IH), 7.54 (brs, IH), 7.48 (d, J=7.33 Hz, IH), 7.33 (d, J=8.34 Hz, IH), 7.26 (d, J=8.08 Hz, IH) , 7.18 (brs, IH), 6.61 (d, J=6.32 Hz, IH), 5.89 (s, IH), 4.99 (brs, 2H), 4.08 (brs, 2H) , 3.59 (brs, 3H) , 2.35 (brs, 3H) , 1.49 (d, J=6.82 Hz, 3H). Exemplo 36-5 N 2 -[2- (1,l-Dioxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il]glicinamida
Figure img0525
[0700] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3 6-1, utilizando AT2 ' - [ 2 - (1,1-Dióxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5J7) -il) -6-metilquinolin-4- il]glicina (preparado em analogia com N- [2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5J7) -il) -6-metilquinolin-4- il]-beta-alanina no Exemplo 14-2). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 411, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.74-7.64 (m, 2H) , 7.52-7.41 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H) , 7.30-7.19 (m, 2H) , 7.10 (t, J=5.56 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H) , 5.00 (brs, 2H) , 3.86 (d, J=5.81 Hz, 2H) , 3.59 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H) , 2.41-2.32 (s, 3H) . Exemplo 36-6 N2- [2- (1, l-Dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -W- metilglicinamida
Figure img0526
[0701] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 36-1, utilizando N~2~-[2-(1, 1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4- il]glicina (preparado em analogia com N~ [2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4- il]-beta-alanina no Exemplo 14-2) e uma solução de metilamina em etanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 425,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90-7.82 (m, 2H), 7.77 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.61 (td, J=7.45, 1.52 Hz, 1H) , 7.51-7.46 (m, 1H) , 7.34 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.26 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H) , 7.15 (t, J=5.94 Hz, 1H) , 5.86 (s, 1H) , 5.00 (brs, 2H) , 3.90 (d, J=5.81 Hz, 2H) , 3.59 (brs, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.62 (d, J=4.55 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H). Exemplo 37-1 (2S)-2-Amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina Jpropan- l-ol
Figure img0527
terc-Butil (2S) -4- ({ [ 2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}metil)-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxilato
Figure img0528
[0702] Uma mistura de 4-(4-cloro-β-metilquinolin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (332 mg, 0,890 mmol), terc-butil (2S)-4-aminametil-2,2- dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato (205 mg; 0,890 mmol), dicloreto l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) (73 mg, 0,089 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (49 mg; 0,089 mmol), terc-butóxido de sódio (171,1 mg, 1,780 mmol) e 1,4-dioxano (4 mL) foi aquecida a 120°C durante 1,5 horas, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. 0 residue foi purificado por cromatografia flash em coluna para se obter 251 mg do produto desejado. (2S)-2-Amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]aminaJpropan- l-ol
Figure img0529
[0703] Uma mistura de terc-butil 4-({[2-(1,1- dioxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}metil)-2,2-dimetil-1,3- oxazolidina-3-carboxilato (251 mg) e uma solução de cloridrato em acetato de etila (13 ml, 4 N) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em água, e basificado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio para pH 9, e extraido com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 74,6 mg do produto desejado como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 427, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.72-7.66 (m, 2H), 7.55-7.46 (m, 2H), 6.20 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H) , 3.93- 3.62 (m, 7H) , 2.47 (s, 3H) . Exemplo 37-2 (2R)-2-Amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5Jí) -il)-6-metilquinolin-4-il]aminalpropan- l-ol
Figure img0530
[0704] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 37-1 no esquema 14, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido, terc-butil (2R)-4-aminametil- 2,2-dimetil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato. MS obsd. (ES I + ) [ (M+H) +] 427, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8 . 4 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.68 (dd, J=6.0, 7.6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.57 (s, 2H), 3.92-3.60 (m, 7H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 38-1 N- [(2-Amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil]-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
[0705] A uma mistura de l-amina-3-{ [2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}propan-2-ol (80 mg, 0,18 mmol, preparado em analogia ao Exemplo 9-7) e acetato de potássio (89 mg, 0,91 mmol) em uma solução de mistura de metanol e água (7 ml, V / V = 6/1) adicionou-se brometo de cianogênio (89 mg, 0,84 mmol) a 0°C. Depois de agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, a mistura foi ainda agitada com ácido clorídrico concentrado (3 mL) durante 1 hora, e, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo saturado aquoso foi dissolvido em uma solução de bicarbonato de sódio (10 mL) e extraído com diclorometano (15 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 resíduo foi purificado por coluna flash (10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 32 mg do produto desejado como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 452, :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92- 7.87 (m, J=4.6 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.65-7.62 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.49-7.45 (t, J=3.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 6.85 (t, J=2.6 Hz, 1H) , 6.46 (brs, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.82-4.77 (m, J=4.8 Hz, 1H) , 4.49 (brs, 2H) , 3.75 (m, 1H) , 3.63 (s, 2H) , 3.52 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Exemplo 38-2 N- [(2-Amina-5-metil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5- il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (57í) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0531
[0706] A uma mistura de l-amina-3-{ [2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amina}-2-metilpropan-2-ol (200 mg, 0,45 mmol, preparado em analogia ao Exemplo 11-4) e acetato de potássio (240 mg, 2,4 mmol) em metanol (8 mL) e água (2 mL) que foi arrefecida a 0°C, uma solução arrefecida de brometo de cianogênio (52,3 mg, 0,5 mmol) em metanol (2 mL) foi adicionada. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente, durante 4 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. 0 resíduo foi diluído com acetato de etila (50 mL) , lavado com água (50 mL) , seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para proporcionar 80 mg do produto como um pó branco. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 466, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.46- 7.39 (m, 2H) , 7.29 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H) , 5.18-5.09 (m, 2H), 4.51 (brs, 2H), 3.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.62 (s, 3H). Exemplo 38-3 N-{ [ (4J?) -2-Amina-4,5-dihidro-1,3-oxazol-4- il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0532
[0707] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 38-1 no Esquema 15, utilizando (2R)-2- amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol (preparado em analogia ao Exemplo 37-2). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 452, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.47-7.41 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.58 (brs, 2H) , 4.40 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.29 (td, J=5.6, 12.8 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J=6.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.58 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 38-4 N-{[(4S)-2-Amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4- il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5 Ji) -il)-6-metilquinolin-4-amina
Figure img0533
[0708] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 38-1 no Esquema 15, utilizando (2S)-2- amina-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5Jí)-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol (preparado em analogia ao Exemplo 37-1). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 452, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.64-7.58 (m, 2H) , 7.47-7.41 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 6.09 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.58 (brs, 2H) , 4.40 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 4.29 (td, J=5.6, 12.8 Hz, 1H) , 4.20 (dd, J=6.0, 8.0 Hz, 1H) , 3.58 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.45-3.35 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 38-5 cis-5-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] -4,5,6,6a- tetrahidro-3aJf-pirrol [3,4-d] [1,3] oxazol-2-amina
Figure img0534
[0709] A uma mistura de cis-4-amina-l-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol (90 mg 0,20 mmol), preparado em analogia com o Exemplo 19-3 no Esquema 7, utilizando 4-( 4- cloro - 6-metilquinolin-2-il)-2,3, 4,5- tetrahidro- 1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido e terc-butil- [cis-4 - hidroxipirrolidin-3-il]carbamato) e acetato de sódio (82 mg, 1,0 mmol) em metanol (10 mL) a 0°C, foi adicionado brometo de cianogênio (105 mg, 1 mmol). A mistura foi agitada durante a noite, gradualmente, a partir de 0°C até a temperatura ambiente, e, em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o produto puro como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 464, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.89 (brs, 1H) , 7.79-7.70 (m, 2H) , 7.66-7.56 (m, 2H) , 6.50 (s, 1H), 5.89-5.84 (m, 1H), 5.41 (brs, 2H), 4.97-5.02 (m, 1H), 4.63 (brs, 2H), 4.31 (brs, 1H), 4.12 (brs, 1H), 3.77 (brs, 2H) , 3.62-3.42 (b, 2H) , 2.54-2.48 (m, 3H) . Exemplo 39 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0535
2-{ [(IE) -1-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) etilideno] amina} -5-metilbenzonitrila
Figure img0536
[0710] A uma solução agitada de 1-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro - 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il) etanona (6,0 g, 25,0 mmol) em diclorometano seco (100 mL) , foi adicionado oxicloreto de fósforo (2,5 mL, 27,3 mmol) a 10°C. Depois de agitação durante 20 minutos à temperatura ambiente, uma solução de 2 -amina-5-metilbenzonitrila (3,3 g, 25,0 mmol) em diclorometano seco (40 mL) foi adicionada, e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluida com água (50 ml), basificada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio aquoso até aproximadamente pH 8. A camada aquosa separada foi extraida com diclorometano (100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluição com 16 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 1,5 g do produto como um sólido branco. 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-amina
Figure img0537
[0711] Uma mistura de 2-{ [(IE)-1-(1,1-dióxido- 2r 3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5 A) -il) etilideno] amina} -5- metilbenzonitrila (1,5 g, 4,24 mmol), cloreto de zinco (578 mg, 4,24 mmol) e N, Aí-dimetilacetamida (4 ml) foi aquecida com agitação a 160 °C durante 3 horas sob argônio. Após a mistura de reação ser arrefecida até aproximadamente 40°C, uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2N, 20 mL) foi introduzida. Depois de agitação durante 10 minutos à temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água. 0 sólido formado foi recolhido por filtração, e seco em vácuo para proporcionar 1,5 g do produto na forma de um pó marrom. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 354, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90-7.84 (m, 2H) , 7.66-7.62 (m, 2H) , 7.48 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 2H), 6.23 (s, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.36 (brs, 2H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H). Exemplo 40-1 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]glicinamida
Figure img0538
 2-Cloro-W- [2-(1rl-dióxido-2 r3-dihidro-lr4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-il]acetamida
Figure img0539
[0712]A uma solução de 2-(1fl-dióxido-2r3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4(5H)-il)-β-metilquinolin-4- amina (500 mg, 1,4 mmol) em clorofórmio (10 mL) , foi adicionado 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,41 mL, 2,8 mmol), seguido por cloreto de cloroacetila (0,17 mL, 2,1 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida com agitação a 70 °C, durante 2 horas sob nitrogênio. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a reação foi diluida com acetato de etila (50 mL) , lavada com água (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluição com 25 % acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 120 mg do produto como um sólido esbranquiçado. 2-Azida-N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il]acetamida
Figure img0540
[713] A uma solução de 2-cloro-N-[2-(1,1- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il] acetamida (120 mg, 0,28 mmol) em acetonitrila (3 mL) , foi adicionada azida de sódio (72 mg, 1,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi diluida com acetato de etila (20 mL) , lavada com água (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (20 % acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 110 mg do produto como um pó branco. N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida
Figure img0541
[0714] A uma solução de 2-azida-N-[2-(l,l- dióxido-2,3 -dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il] acetamida (110 mg, 0,25 mmol) em metanol, foi adicionado 10 % de paládio sobre carbono (507 mg) . Depois de ser agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 30 mg do produto na forma de um pó branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 411, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.51 (s, 1H) , 8.12 (s, 1H) , 8.07 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.67-7.12 (m, 2H) , 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (brs, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.52 (s, 3H). Exemplo 40-2 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2-metilalaninamida
Figure img0542
o 2-Bromo-N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5 Ji) -il)-6-metilquinolin-4-il]-2- metilpropanamida
Figure img0543
[0715] A uma solução de 2-(1,l-dioxido- 2,3- dihidro- 1,4 - benzotiazepin-4 (5K) -il)-6-metilquinolin-4- amina (200 mg, 0,566 mmol) em clorofórmio (10 mL) foi adicionada trietilamina (0,124 mL), seguida por cloreto de 2-bromo-2- metilpropionila (286 mg, 1,30 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 110°C, durante 2 horas sob irradiação de micro-ondas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi diluido com acetato de etila (35 mL), lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash para proporcionar 180 mg do composto do titulo como um sólido claro (o rendimento foi de 63%). 2-Azida-tf- [2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2- metilpropanamida
Figure img0544
[0716] A uma solução de 2-bromo-AZ"- [2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropanamida (160 mg, 0,319 mmol) em acetonitrila (15 mL), foi adicionada azida de sódio (62 mg, 0,958 mmol). Depois de ser submetida a refluxo durante a noite, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi diluido com acetato de etila (40 mL), lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo, para proporcionar 160 mg do produto bruto. N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]-2-metilalaninamida
Figure img0545
[0717] A uma solução de 2-azida-AZ- [2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5K)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropanamida (160 mg, 0,345 mmol) em acetato de etila (25 mL) foi adicionado 10 % de paládio sobre carbono (100 mg), o frasco foi desgaseifiçado e preenchido novamente com hidrogênio (repetido por três vezes). Depois de ser agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura resultante foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash para se obter 110 mg do composto do titulo (o rendimento foi de 73 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 439, XH NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm 11.05 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.02 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=8 .8 Hz, 1H) , 7.53 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.37 (m, 3H) , 5.17 (s, 2H), 4.6 (brs., 2H), 3.56 (s, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). Exemplo 40-3 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] alaninamida
Figure img0546
[0718] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 40-2 no Esquema 18, utilizando 2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5K) -il) - 6- metilquinolin-4-amina, cloreto de 2-bromopropionila e azida de sódio. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 425, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-7.85 (m, 3H) , 7.64-7.51 (m, 2H) , 7.46- 7.35 (m, 2H), 5.22-5.08 (m, 2H), 4.51-4.42 (m, 1H), 3.65- 3.53 (m, 2H) , 3.37 (s, 3H) , 2.51-2.40 (m, 3H) , 1.73 (d, J=7.07 Hz, 1H), 1.30 (d, J=2.78 Hz, 2H). Exemplo 40-4 2-Amina-W- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butanamida
Figure img0547
[0719] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 40-2 no Esquema 18, utilizando 2-(l,l- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il) -6- metilquinolin-4-amina, cloreto de 2-bromobutirila e azida de sódio. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 439,iH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.07 (m, 3H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 5.33 (m, 2H), 4.32 (m, 1H), 3.59 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.44 (m, 2H), 1.70 (d, J=8.02 Hz, 1H), 1.38 (d, J=2.56 Hz, 2H), 1.22 (m, 3H) . Exemplo 41 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2-metoxi-2-metilpropanamida
Figure img0548
[0720] A uma solução de 2-bromo-N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropanamida (80 mg, 0,159 mmol, preparado no Exemplo 40-2) em metanol (5 mL) , foi adicionada etilamina (1 mL) , a mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante a noite. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por TLC preparativa (eluição com 33% de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 15 mg do composto do titulo como um pó claro (rendimento de 21%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 454, NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.94-7.89 (m, 3H) , 7.58 (m, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H) , 5.17 (s, 2H) , 4.50 (brs, 2H) , 3.59 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.56 (s, 6H). Exemplo 42-1 N 1-[2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il] -4,4,4- trifluorobutano-1,3-diamina
Figure img0549
N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] -3- (1,3-dioxo-l, 3-dihidro- 2H-isoindol-2-il)-4,4,4-trifluorobutanamida
Figure img0550
[0721] A uma solução de 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina (200 mg, 0,565 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 2-1 ) em N, AT-dimetilf ormamida (6 mL) , foi adicionada uma solução de cloreto de 3-(1,3-dioxo-l,3- dihidro-2H-isoindol-2-il) -4, 4,4-trifluorobutanoil (670 mg, 2,3 mmol) em diclorometano (4 mL) , seguida por A7%A7-di- isopropiletilamina (0,3 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e aquecida a 85°C, durante 2 horas adicionais. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura resultante foi evaporada em vácuo. O residuo foi diluido com água e extraido com acetato de etila (20 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash para se obter 230 mg do produto na forma de um sólido (o rendimento foi de 66%). 3-Amina-N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4,4- trifluorobutanamida
Figure img0551
[0722] A uma solução de AT- [2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 3 - (1,3-dioxo-l,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-4,4,4- trifluorobutanamida (25 mg, 0,04 mmol) em etanol (3 mL) , foi adicionada uma solução de metilamina (30 % em etanol; 0,3 mL). A mistura resultante foi aquecida a 90°C durante 2 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash (eluição com 50 % de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 15 mg do composto do titulo como um sólido claro (o rendimento foi de 80 %). N 1 -[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] -4,4,4- trifluorobutano-1,3-diamina
Figure img0552
[0723] A uma solução de 3-amina-N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorobutanamida (120 mg, 0,245 mmol), foi adicionada uma solução de complexo de sulfeto borano- metila em sulfeto de metila (5 M, 1,0 mL) . A solução resultante foi aquecida a 85 °C durante 2 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi acidificada por adição cuidadosa de uma solução aquosa de ácido clorídrico (1 M) para aproximadamente pH 4, e em seguida, agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi neutralizado com uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio para um pH >9, e, em seguida, extraida com diclorometano (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash para proporcionar 60 mg do produto do titulo como um sólido (o rendimento foi de 65%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 479, NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.50- 7.49 (m, 2H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.30 (m, 1H) , 6.06 (s, IH) , 5.93 (s, IH) , 5.12 (s, IH) , 3.63 (m, 3H) , 4.62 (brs, 2H), 3.45 (m, IH) , 3.33 (m, IH) , 2.42 (s, 3H) , 2.22 (m, IH) , 2.03 (s, IH) , 1.82 (m, IH) . Exemplo 42-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il] -beta-alaninamida
Figure img0553
[0724] O composto do título foi preparado em analogia com 3-amina-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5K) -il)-6-metilquinolin-4-il]-4, 4, 4- trifluorobutanamida no Exemplo 42-1 no Esquema 19, utilizando cloreto de 2 - (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5K) -il)-6-metilquinolin-4-amina e 3- (1,3- dioxo-1,3-dihidro-2K-isoindol-2-il)propanolla. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 425, 1H NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm 8.00 (d, J=7.83 Hz, IH), 8.29 (s, IH) , 7.85 (d, J=7.33 Hz, IH) , 7.61-7.47 (m, 4H), 7.34 (d, J=12.13 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.55 (brs, 2H) , 3.23 (d, J=5.56 Hz, 2H) , 2.62 (brs, 2H) , 2.44 (brs, 3H), 1.66-2.10 (m, 2H). Exemplo 43 2*(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) il) N-{[3-(etilamina)oxetan-3-il]metil}-6- metilquinoliπ-4-amina
Figure img0554
[0725] A uma solução agitada de 7V-[(3- aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina (200 mg, 0,46 mmol, preparado por analogia com o Exemplo 2-2), acetaldeido (25,6 pL; 0,46 mmol) e ácido acético (270 pl) em metanol (8 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de cianoborohidreto de sódio (34 mg, 0,54 mmol) em tetrahidrofurano (0,5 mL). Depois de ser agitada durante 12 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água, e uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 42 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 20%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 467, NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 7.95 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.89-7.87 (t, J=2.2 Hz, 1H) , 7.64-7.58 (m, J=6.0 Hz, 2H) , 7.49-7.45 (m, J=4.0 Hz, 1H) , 7.35 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.27-7.24 (m, J=2.5 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.11 (s, 2H) , 4.52 (d, 2H) , 4.37 (d, 4H) , 3.62-3.45 (t, J=2.4 Hz, 2H) , 3.58 (d, 2H) , 2.53 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H), 1.07-1.03 (t, J=3.6 Hz, 3H). Exemplo 44-1 2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) - il)-6-metil-N- [1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3- il]quinolin-4-amina
Figure img0555
[0726] A uma solução de [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin- 3-il)quinolin-4-amina (21 mg, 0,05 mmol, preparada em analogia ao Exemplo 21-4) e oxetan-3-ona (7,2 mg, 0,10 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL) , foi adicionado ácido acético (8,6 pL, 0,15 mmol). Depois de a mistura ser agitada até a 55°C durante 1 hora, triacetoxiboro-hidreto de sódio (21 mg, 0,10 mmol) foi adicionado à mistura. Depois de agitada durante 2 horas a 65°C, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi repartido entre acetato de etila e uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio. A camada orgânica separada foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 10 mg do produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 479, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.78 (s, 1H) , 7.68-7.64 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.53-7.49 (t, J=3.7 Hz, 2H) , 7.39 (d, J=1.7 Hz, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.83-4.78 (m, J=4.7 Hz, 2H) , 4.69-4.60 (m, J=8 .4 Hz, 2H) , 4.55 (brs, 2H), 4.37 (s, 1H), 3.80-3.74 (m, J=4.1 Hz, 1H), 3.65-3.61 (m, J=4.2 Hz, 2H) , 2.96-2.89 (m, J=6.6 Hz, 2H) , 2.75-2.72 (m, J=3.3 Hz, 1H), 2.63-2.47 (m, J=15.9 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.95 (m, 1H). Exemplo 44-2 [2 (1,1 Dióxido 2,3 dihidro-1r4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il] -W-etil-W- (oxetan-3- il)etano-1,2-diamina
Figure img0556
[0727] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 44-1 no Esquema 20, utilizando N-[2~ (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6- metilquinolin-4-il]-Nr-etiletano-1,2-diamina (preparado em analogia ao Exemplo 3-37) e oxetan-3-ona. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 481, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.66 (t, 2H) , 7.50 (t, 2H) , 7.36 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.68-4.50 (m, 6H) , 4.07-4.00 (m, 1H) , 3.65 (s, 2H) , 3.45 (t, J=12.4 Hz, 2H), 2.84 (t, J=12.8 Hz, 2H), 2.73-2.67 (m, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.07 (t, 3H) . Exemplo 45-1 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-Nr -(oxetan-3-il)propano- 1,3-diamina
Figure img0557
[0728] A uma solução agitada de Δ7— [ 2 — (1, 1 — dióxido-2,3 -dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il ] propano- 1,3 -diamina (84 mg,0,2 mmol, preparada em analogia com o Exemplo 9-3), oxetan-3-ona (15 mg, 0,21 mmol) e etil-di-isopropilamina (43 pL, 0,25 mmol) em diclorometano (10 mL), adicionou-se peneiras moleculares (4 Â, 84 mg) seguidas de triacetoxiborohidreto de sódio (63,6 mg, 0,3 mmol) . Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, um outro lote de triacetoxiborohidreto de sódio (63,6 mg, 0,3 mmol) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reação foi arrefecida, lavada com solução salina, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 26 mg de N-[2-(1, l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'- (oxetan-3-il)propano-1,3-diamina como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 467, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.34 (s, 1H) , 7.68 (t, J=14.8 Hz, 1H) , 7.58-7.51 (m, 2H) , 7.45 (d, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.85 (t, J=3.3 Hz, 2H) , 4.85 (t, J=13.6 Hz, 2H) , 4.55 (m, 4H) , 4.06-4.00 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H), 3.50 (t, J=13.2 Hz, 2H), 2.74 (t, J=13.6 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 1.98-1.91 (m, 2H) . Exemplo 45-2 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] -N-(oxetan-3-il)pirrolidin- 3-amina
Figure img0558
[0729] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 45-1 no Esquema 20, utilizando 1-[2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (577) -il) -6- metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina e oxetan-3-ona (preparado em analogia ao Exemplo 25) e oxetan-3-ona. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 479, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99-7.97 (m, J=2.2 Hz, 1H) , 7.83-7.80 (t, J=2.9 Hz, 2H) , 7.64-7.60 (m, J=4.1 Hz, 1H) , 7.47-7.43 (m, J=4.5 Hz, 2H) , 7.29-7.26 (m, J=2.5 Hz, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.85 (m, 2H), 4.56 (m, 4H) , 4.14 (m, 1H) , 3.73 (m, 2H) , 3.60 (m, 3H), 3.42 (m, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 2.21 (m, 1H) , 1.87 (m, 1H). Exemplo 45-3 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-Nr -(oxetan-3-il)etano-1,2- Diamina
Figure img0559
[0730] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 45-1 no Esquema 20, utilizando N-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benz otiaz ep in-4 (5 A")-il)-6- metilquinolin-4-il]-N' -(oxetan-3-il)etano-1,2-diamina (preparado em analogia ao Exemplo 9-16) e oxetan-3-ona. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 453, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.74-7.70 (m, J=4.0 Hz, 1H) , 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.61-7.54 (m, J=6.8 Hz, 2H) , 6.03 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.85 (t, J=3.3 Hz, 2H) , 4.51 (t, J=3.1 Hz, 4H) , 4.06 (brs, 1H) , 3.73 (s, 2H), 3.57 (t, J=3.0 Hz, 2H), 2.93 (brs, 2H), 2.48 (s, 3H). Exemplo 46 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]-N’ -(piridin-2-il)etano-1,2- diamina
Figure img0560
[0731] Uma mistura de N-[2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4 (5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]-etano- 1,2 - diamina (150 mg, 0,38 mol, preparada em analogia com o Exemplo 9-16), 2-bromo-piridina (60 mg, 0,38 mol), tri (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (17,4 mg, 0,019 mmol), 4,5-bis (difenilfosfina)-9,9-dimetilxante (22 mg, 0,038 mmol), carbonato de césio (247,6 mg, 0,76 mmol) e N- metilpirrolidinona (3 mL) foi aquecida com agitação a 150°C durante 6 horas, sob nitrogênio. A mistura foi diluida com acetato de etila, lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 10 mg de produto como um sólido esbranquiçado. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 474, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 8.1 (d, J=6.4 Hz, IH) r 7.96 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, IH) , 7.81 (d, J=6.8 Hz, IH), 7.54-7.39 (m, 5H), 7.27 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, IH), 6.63- 6.56 (m, 2H), 6.07 (s, IH) , 5.10 (s, 2H) , 4.52 (brs, 2H) , 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 2.40 (s, 3H). Exemplo 47-1 (4K)-1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinolin-4-il] -4- hidroxipirrolidin-2-ona
Figure img0561
[0732] Uma mistura de 4-(4-bromo-6-metilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (400 mg, 0,96 mol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6- (trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1), (4R)-4 hidroxipirrolidin-2-ona (116,3 mg, 1,15 mmol), iodeto de cobre (I) (90 mg, 0,47 mmol), carbonato de potássio (265 mg, 1,92 mmol) , t rans-N, Nr-dimet i lei cl ohexano-1,2-diamina (0,1 mL, 0,63 mmol) e éter dimetilico de dietilenoglicol (10 mL) foi aquecida com agitação em um frasco de 10 ml de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 140°C. A mistura foi diluida com diclorometano e lavada com água. 0 residuo aquoso foi extraido com diclorometano. A camada orgânica combinada foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para proporcionar 160 mg de produto como um sólido cinzento. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 438, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.64 (td, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.48 (dd, J=6.8, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H) , 7.24 (s, 1H) , 5.51 (d, J=3.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H) , 5.55 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 4.41 (brs, 2H), 4.08 (dd, J=4.8, 10.0 Hz, 1H) , 3.66 (s, 2H) , 3.52 (d, J=9.6 Hz, 1H), 2.87 (dd, J=6.4, 16.8 Hz, 1H), 2.36 (dd, J=2.0, 16.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). Exemplo 47-2 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -5-oxopirrolidina-3- carboxamida
Figure img0562
[0733] Uma mistura de 4-(4-bromo-6-metilquinolin- 2_il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (500 mg, 1,19 mol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6-( trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1), 5- oxopirrolidina-3-carboxamida (307 mg, 2,39 mmol), iodeto de cobre irradiação de micro-ondas. A mistura foi diluida com diclorometano e lavada com água. A camada aquosa foi novamente extraida com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para proporcionar 40 mg de N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-β-metilquinolin-4-il]-5-oxopirrolidina-3- carboxamida, como um sólido marrom claro. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 451, NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 9.98 (s, 1H), 7.88 (m, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (td, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8 .8 Hz, 1H) , 7.46 (dd, J=0.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) , 5.08 (s, 2H) , 4.42 (brs, 2H) , 3.73-3.57 (m, 4H) , 3.43 (dd, J=6.0, 9.6 Hz, 1H) , 3.32 (s, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 47-3 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-N- (líí-pirazol-3-il) quinolin-4-amina
Figure img0563
[0734] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e 1H- pirazol-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 420, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H) , 8.15-8.14 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 8.04-8.02 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.90-7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.85-7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.71-7.70 (m, 1H), 7.64- 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.60-7.51 (t, J=8 Hz, 1H) , 7.30 (s, 1H) , 6.27 (s, 1H), 5.34 (s, 2H) , 4.59 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 47-4 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]piridina-3-carboxamida
Figure img0564
[0735] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2 t 31 4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e piridina- 3-carboxamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 459, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.17 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.44-8.42 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.08-8.06 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.99- 7.96 (d, J=9.6 Hz, 2H), 7.90-7.88 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.70- 7.48 (m, 4H), 5.29 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 2.49 (s, 3H) . Exemplo 47-5 W- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-2-carboxamida
Figure img0565
[0736] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4 f5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e piperidina-2-carboxamida. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 465, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.33 (s, 1H) , 8.07-8.05 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 8.02 (s, 1H) , 7.95-7.93 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.80-7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.66-7.62 (q, J=8 . 8 Hz, 2H), 7.56-7.52 (dd, J=7.2, 15.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.61 (s, 2H) , 4.34-4.31 (dd, J=2.4, 12.8 Hz, 1H) , 3.74 (s, 2H) , 3.56-3.53 (d, J=12.8 Hz, 1H) , 3.18-3.11 (m, 1H) , 2.51 (s, 3H), 2.46-2.43 (d, J=14 Hz, 1H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.88- 1.76 (m, 1H) . Exemplo 47-6 N- [2- (1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-(piridin-2-il)acetamida
Figure img0566
[0737] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e 2- (piridin-2-il)acetamida. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 473, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 2H) , 8.06-8.04 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.85-7.54 (m, 8H) , 5.26 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). Exemplo 47-7 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] metanossulfonamida trifluoroacetato
Figure img0567
[0738] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1f4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e metanossulf onamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 432, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98-7.90 (m, 2H), 7.88-7.82 (d, J=7.2 Hz, IH), 7.72-7.65 (t, J=2 Hz, IH) , 7.65-7.58 (d, J=7.6 Hz, IH) , 7.58-7.51 (t, J=2.4 Hz, IH) , 7.48-7.42 (d, J=7.6 Hz, IH) , 7.01 (s, IH), 5.10 (s, 2H) , 4.60-4.40 (m, 2H) , 3.82-3.75 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.10 (s, 3H) , 2.38 (s, 3H) . Exemplo 47-8 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4-il]pirazina-2-carboxamida
Figure img0568
[0739] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 - benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e pirazina- 2-carboxamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 460, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9.53 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.10-8.08 (dd, J=5.2, 11.2 Hz, 2H), 7.94-7.90 (dd, J=8.8, 14.8 Hz, 2H) , 7.76-7.72 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.60-7.56 (d, J=8 Hz, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 4.70 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). Exemplo 47-9 N-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] -2-hidroxiacetamida
Figure img0569
[0740] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 47-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e 2- hidroxiacetamida. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 412, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.54 (s, 1H) , 8.05 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.97 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.81 (s, 2H) , 7.70-7.66 (m, 2H) , 7.54 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 5.27 (s, 2H) , 4.62 (s, 2H) , 4.36 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.51 (s, 3H). Exemplo 48 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]piridina-2-carboxamida
Figure img0570
[0741] Uma mistura de amida do ácido piridina-2- carboxilico (99 mg, 0,8 mmol), 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (300 mg, 0,8 mmol, preparada em analogia com 4-( 4-cloro-6 -(trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1), ciclohexano - 1,3-diamina (90 mg, 0,08 mmol), iodeto de cobre (I) (1,5 mg, 0,008 mmol) e fosfato de potássio (340 mg, 1,6 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi aquecida em 5 ml de um frasco de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 150°C. A mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa e SPE para proporcionar 26 mg do produto desejado (o rendimento foi de 7,1 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 451, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.90-8.82 (d, J=8 Hz, 1H) , 8.77 (s, 1H) , 8.47-8.40 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.20-8.13 (t, J=6.4 Hz, 1H) , 8.13-8.08 (d, J=7.6 Hz, 2H) , 7.92-7.85 (m, 2H) , 7.80-7.70 (q, J=8.4 Hz, 3H) , 7.62-7.56 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 5.37 (s, 2H) , 4.80-4.50 (m, 2H), 3.82-3.78 (t, J=2.8 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H). Exemplo 49 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] azetidina-2-carboxamida
Figure img0571
terc-Butil 2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4- il]carbamoil}azetidina-l-carboxilato
Figure img0572
[0742] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 48-1 no Esquema 5, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e terc- butil 2-carbamoilazetidina-1-carboxilato. N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] azetidina-2-carboxamida
Figure img0573
[0743] A uma solução de terc-butil 2—{ [2— (1,1- dióxido—2, 3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]carbamoil}azetidina-1-carboxilato (8 0 mg, 0,15 mmol) em acetato de etila (10 mL), foi adicionada uma solução de cloridrato em acetato de etila (4 N, 30 mL), gota a gota, em um banho de gelo-água. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura resultante foi concentrada em vácuo e purificada por HPLC preparativa, para gerar o sal do ácido trifluoroacético do produto desejado. 0 sal de ácido trifluoroacético foi passado através da coluna de SPE com metanol. 0 eluente foi concentrado sob vácuo e seco por liofilização, para proporcionar 30,79 mg do produto desejado (o rendimento foi de 47 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 437, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (s, 1H) , 8.04 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.93 (s, 1H) , 7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.67 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.59 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 7.53 (t, J=8.8 Hz, 1H) , 5.47-5.43 (m, 1H) , 5.28 (s, 2H) , 4.61 (brs, 2H) , 4.25-4.18 (m, 1H) , 4.14-4.10 (m, 1H) , 3.73 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 1H), 2.76-2.72 (m, 1H), 2.49 (s, 3H). Exemplo 50-1 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -3-fenilureia
Figure img0574
[0744] A uma solução de 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina (180 mg, 0,5 mmol, preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-( trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17- 1) e trietilamina (103 mg) em tetrahidrofurano (15 mL), foi adicionada uma solução de isocianato-benzeno (59,6 mg, 0,5 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) a 0°C. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, aquecida a 50°C durante mais 5 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa e SPE para proporcionar 17,6 mg do produto desejado (o rendimento foi de 7,5 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 473, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.55 (s, 1H) , 8.12-8.03 (m, 2H) , 7.92 (s, 1H) , 7.86-7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.76-7.68 (m, 2H) , 7.66-7.57 (m, 3H) , 7.45-7.38 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 7.20-7.12 (t, J=2.0 Hz, 1H) , 5.32 (s, 2H) , 4.61-4.40 (m, 2H) , 3.82-3.75 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 2.56 (s, 3H). Exemplo 50-2 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] -3-etilureia
Figure img0575
[0745] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 50-1, utilizando 2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-amina (preparado em analogia com 4-(4-cloro-6- (trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e etilisocianato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 425, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (s, 1H) , 8.09-8.03 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.99-7.93 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.80-7.74 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.72-7.62 (m, 2H) , 7.60-7.51 (t, J=8.4 Hz, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.62-4.50 (m, 2H) , 3.78-3.70 (m, 2H) , 3.40-3.32 (q, J=7.2 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H) , 1.28-1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H). Exemplo 51 N- [6-Ciclopropil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolin-4-il ]propano-1,3-diamina
Figure img0576
4-(4-Cloro-6-ciclopropilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0577
[0746] A uma solução de 4 -( 6-bromo-4- cloroquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (1,0 g, 2,3 mmol, preparado em analogia com 4- (4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17- 1) em tolueno (150 mL) , foi adicionado ácido ciclopropilborônico (200 mg, 2,3 mmol), acetato de paládio (52 mg, 0,23 mmol), 2,2'-bis (difenilfosfina ) -1,1'- binaftila (143 mg, 0,23 mmol) e carbonato de potássio (320 mg , 2,3 mmol) sob a proteção de argônio. Depois de ser aquecida a 90°C durante 16 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (100 mL), e a solução foi lavada com água (50 mL x 3), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatograf ia em coluna (eluição com 16 % de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 300 mg do produto desejado (o rendimento foi de 33%). N- [6-Ciclopropil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolin-4-il ]propano-1,3-diamina
Figure img0578
[0747] Uma mistura de 4-(4-cloro-6- ciclopropilquinolin-2 - il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4 benzotiazepina 1,1-dióxido (300 mg, 0,75 mmol ) e propano- 1,3-diamina (700 mg, 7,5 mmol) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 1,5 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa para gerar o sal do ácido trifluoroacético do produto desejado. O sal de ácido trifluoroacético foi passado através da coluna de SPE com metanol. O eluente foi concentrado em vácuo e seco, por liofilização, para proporcionar 119,4 mg do produto desejado (o rendimento foi de 36%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 437, 1H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.84 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.81 (d, J=1.2 Hz, 1H) , 7.67-7.69 (m, 2H) , 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 5.29 (s, 2H) , 4.48 (brs, 2H) , 3.70 (s, 2H) , 3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.08 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.12-2.07 (m, 2H) , 2.05-1.98 (m, 1H) , 1.03 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 2H), 0.78-0.76 (m, 2H). Exemplo 52 4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carbonitrila
Figure img0579
4-(4-Cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-l ,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0580
[0748] A uma solução desgaseificada de 4-(6- bromo-4 - cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (880 mg, 2 mmol, preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2- il)-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) em N,N-dimetilformamida (50 mL) , cianeto de zinco (280 mg, 2,4 mmol) e tetraquis (trifenilfosf ina) paládio (0) (232 mg, 0,2 mmol) foram adicionados sob argônio. Depois de ser submetida a refluxo durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi repartido em acetato de etila (100 mL) e água (100 ml). Depois de ser agitada vigorosamente durante 1 hora, a camada aquosa separada foi extraida com acetato de etila (100 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, para proporcionar 0,6 g do produto bruto. 4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolina-6-carbonitrila
Figure img0581
[0749] Uma mistura de 4-(4 -cloro-6 - etinilquinolin- 2 - il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (300 mg, 0,7 mmol), propano-1,3- diamina (64 mg, 0,8 mmol), dicloreto de l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II), (65 mg, 0,08 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (45 mg, 0,08 mmol) e terc-butóxido de sódio (307 mg, 3,2 mmol) em 1,4- dioxano (3 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de urn frasco selado de processo de micro-ondas, durante 1,5 horas a 120°C sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa e SPE. Depois da separação de SPE, o eluente foi concentrado em vácuo, e o residuo foi seco por liofilização para proporcionar 65,2 mg do produto desejado (o rendimento foi de 20%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 422, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.60 (s, 1H), 8.10-8.08 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.99-7.86 (m, 3H) , 7.74-7.70 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.61-7.57 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.05 (s, 2H) , 5.35 (s, 2H) , 4.56 (s, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.62-3.59 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.14-3.10 (t, J=8 Hz, 2H), 2.15-2.11 (t, J=7.6 Hz, 2H). Exemplo 53 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-etenilquinolin-4-il]propano-l,3-diamina
Figure img0582
4-(4-Cloro-6-etenilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0583
[0750] A uma solução desgaseificada de 4-(6-bromo -4 - cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (880 mg, 2 mmol, preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2- il)-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) em N,N- dimetilformamida (50 mL) , tributil (vinil) estanho (760 mg, 2,4 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (232 mg, 0,2 mmol) foram adicionados sob argônio. Depois de ser submetida a refluxo durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi repartido em acetato de etila (100 mL) e uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio (100 mL) . Depois de a mistura ser agitada vigorosamente durante 1 hora, a camada aquosa separada foi extraida com acetato de etila (100 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, para proporcionar 0,4 g do produto bruto. N- [2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-etenilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0584
[0751] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 52 no Esquema 22, utilizando 4-(4- cloro-6-etenilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 423, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (s, 1H) , θ.05-8.02 (q, J=8 Hz, 1H) , 7.89-7.81 (m, 2H) , 7.77- 7-70 (m, 2H) , 7.56-7.54 (t, J=4.4 Hz, 1H) , 6.80-6.74 (m, 1H) , 5.95-5.90 (m, 2H) , 5.36-5.30 (m, 3H) , 4.51 (s, 2H) , 3-71 (s, 2H) , 3.61-3.60 (t, J=3.2 Hz, 2H) , 3.11-3.10 (t, J=5.2 HZ, 2H), 2.13-2.11 (t, J=5.6 Hz, 2H). Exemplo 54 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-etinilquinolin-4-il]propano-l,3-diamina
Figure img0585
4-(4-cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0586
[0752] A uma solução desgaseificada de 4- (6- bromo-4 - cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (880 mg, 2 mmol, preparado em analogia com 4 - (4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2- il)-2,3,4,5 -tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1 ) em N,N-dimetilformamida (50 mL) , tributil (etinil) estanho (760 mg, 2,4 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (232 mg, 0,2 mmol) foram adicionados sob argônio. Depois de ser submetida a refluxo durante 2 horas, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi repartido em uma mistura de acetato de etila (100 mL) e uma solução aquosa saturada de fluoreto de potássio (100 mL) . Depois de a mistura ser agitada vigorosamente durante 1 hora, a camada aquosa separada foi extraida com acetato de etila (100 mL x 2) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, para proporcionar 0,45 g do produto bruto. N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-etinilquinolin-4-il]propano-l,3-diamina
Figure img0587
[0753] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 52 no Esquema 22, utilizando 4-(4- cloro-6-etinilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 421, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H) , 8.01-7.99 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.94-7.92 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.87-7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 1H), 7.65- 7.61 (m, 1H) , 7.50-7.47 (m, 1H) , 7.32 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 3.65-3.60 (m, 6H) , 2.70 (s, 3H) , 2.14-2.11 (t, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 55-1 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-meti1-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0588
N- (3-Aminaoxetan-3-ilmetil)-2-cloro-6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0589
[0754] Uma solução de 2,4-dicloro-6- metilquinazolina (645 mg, 3 mmol) e 3-(aminametil) oxetan- 3-amina (340 mg, 3,3 mmol) em metanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Depois, a mistura resultante foi concentrada em vácuo, o residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar o produto dese j ado. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-meti1-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0590
[0755] Uma mistura de N- (3-aminaoxetan-3-ilmetil) -2 - cloro-6-metil-quinazolin-4-amina (140 mg, 0,5 mmol) e 2,3,4,5 -tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina 1-óxido (270 mg, 1,5 mmol) em n-butanol (10 mL) foi aquecida a 160°C durante 30 minutos. Depois, a mistura resultante foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para se obter o produto puro como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CDxOD) δ ppm 8.01 (s, 1H) , 7.83-7.79 (m, 2H) , 7.66-7.52 (m, 4H) , 5.45-5.41 (d, 1H) , 5.10 (brs, 1H) , 4.80-4.72 (m, 6H) , 4.39 (s, 2H) , 3.51 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 55-2 N-{[3-(Benzilamina)oxetan-3-il]metil}-6-meti1-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin- 4-amina
Figure img0591
[0756] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 55-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, 3-(aminametil)-N-benziloxetan- 3-amina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 514,^ NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (s, 1H) , 7.81-7.77 (m, 2H) , 7.66-7.56 (m, 4H) , 7.47-7.45 (m, 2H) , 7.31-7.29 (m, 3H) , 5.45-5.35 (d, 1H) , 5.10 (brs, 1H) , 4.82-4.80 (m, 6H) , 4.71-4.69 (m, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.51 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). Exemplo 55-3 2-Fluoro-N- [6-meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0592
[0757] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 55-1 no Esquema 23 utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, 2-fluoropropano-1,3-diamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 414, iR NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.79 (s, 1H) , 7.70-7.20 (m, 6H) , 5.56 (m, 1H) , 4.85-4.55 (m, 3H) , 4.48-4.32 (brs, 1H) , 3.91-3.71 (brs, 2H) , 3.40-3.11 (m, 2H) , 2.93-2.72 (m, 2H) , 2.24 (s, 3H) , 1.68 (s, 2H) . Exemplo 55-4 N- [2- (2,3-Dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinazolin-4-il]-2,2-difluoropropano-1,3-diamina
Figure img0593
[0758] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 55-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, 2,2-difluoropropano-1,3-diamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 416, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1H) , 7.80-7.68 (m, 1H) , 7.60-7.58 (m, 2H) , 7.51-7.49 (m, 1H) , 7.30-7.27 (t, 1H) , 7.24-7.20 (t, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.37- 4.31 (m, 4H) , 3.51-3.49 (m, 4H) , 3.14 (s, 2H) , 2.45 (s, 3H) . Exemplo 56-1 W-{[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0594
N- { [3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-cloro-6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0595
[0759] A uma mistura de oxetano-3,3-di-il- dimetanamina (1,16 g, 10,0 mmol) e trietilamina (1,4 mL, 10 mol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (500 mg, 2,36 mmol) em diclorometano (5 mL). Depois de ser agitada até a temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi diluida com água (50 mL), e extraida com diclorometano. A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10% de metanol em diclorometano) para proporcionar 300 mg do produto desejado, como um sólido branco. N- {[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0596
[0760] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 55-1 no Esquema 23, utilizando AT—{ [ 3 — (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-cloro-6-metilquinazolin-4- amina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,2-dióxido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 454, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H), 7.62 (td, J=7.58, 1.26 Hz, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H) , 7.37-7.30 (m, 1H) , 5.21 (brs, 2H) , 4.66 (d, J=6.06 Hz, 2H), 4.57 (d, J=6.06 Hz, 1H), 4.51 (d, J=6.32 Hz, 2H), 4.06 (s, 2H) , 3.53 (t, J=5.05 Hz, 2H) , 3.05 (s, 2H) , 2.40 (s, 3H) . Exemplo 56-2 2,2-Difluoro-N- [6-metil-2-(l-óxido-2 13-dihidro- 1 f 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin-4-il]propano-1 r 3- di amina
Figure img0597
[0761] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 56-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, 2,2-difluoropropano-1,3-diamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 432, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (s, 1H), 7.82-7.80 (d, 1H) , 7.74-7.69 (m, 2H) , 7.63-7.53 (m, 3H), 5.40 (d, 1H), 5.10 (m, 1H) , 4.75 (m, 1H) , 4.60-4.33 (m, 3H), 3.63 (m, 4H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 56-3 N-{[3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il) quinazolin-4-amina
Figure img0598
[0762] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 56-1 no Esquema 23, utilizando 2,4,6- tricloroquinazolina, oxetano-3,3-di-il-dimetanamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 474, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J=6.82 Hz, 1H), 7.94 (d, J=2.53 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 1H) , 7.52-7.42 (m, 2H) , 7.42-7.36 (m, 1H), 5.21 (brs, 2H), 4.69-4.56 (m, 5H), 4.51 (d, J=6.32 Hz, 2H), 4.05 (brs, 2H), 3.52 (t, J=5.05 Hz, 2H), 3.04 (s, 2H) . Exemplo 56-4 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metilquinazolin-4-il] -2,2-difluoropropano-1,3- diamina
Figure img0599
[0763] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 56-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dioloro-6-metilquinazolina, 2,2-difluoropropano-l,3-diamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 448, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84-7.82 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.72-7.67 (m, 2H) , 7.63-7.58 (m, 1H) , 7.56-7.54 (dd, J=1.2, 8 Hz, 1H) , 5.35 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 4.44-4.37 (t, J=14 Hz, 2H) , 3.72-3.64 (m, 4H) , 2.46 (s, 3H) . Exemplo 56-5 N- [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluoropropano-1,3- diamina
Figure img0600
[0764] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 56-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, 2-fluoropropano-1,3-diamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 430, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H) , 7.81-7.79 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69-7.65 (t, J=8 Hz, 2H), 7.60-7.53 (m, 2H), 5.32 (s, 2H) , 5.17-5.03 (d, J=28 Hz, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 4.20-3.92 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.47-3.36 (m, 2H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 56-6 N- [6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0601
[0765] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 56-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, propano-1,3-diamina e 2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 396, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.92 (s, 1H), 7.81-7.79 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.74-7.72 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.64-7.50 (m, 4H), 5.43-5.39 (d, J=15.6 Hz, 1H), 5.12-5.05 (m, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H) , 4.53-4.46 (m, 2H) , 3.84-3.82 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H) , 3.31-3.29 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H), 2.17-2.11 (m, 2H). Exemplo 57-1 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(2 r3-dihidro-lt4- benzotiazepin-4(5H) -il)quinazolin-4-amina
Figure img0602
W- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-cloroquinazolin- 4-amina
Figure img0603
[0766] A uma solução de 2r4-dicloroquinazolina (1,0 g, 5,024 mmol) em metanol (15 mL) , foi adicionado 3- (aminametil) oxetan-3-amina (855 mg; 60 %; 5,024 mmol) e trietilamina (101 mg, 1,005 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi concentrada sob vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash para proporcionar 1,2 g do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 92%) . N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0604
[0767] A uma solução de N - [(3-aminaoxetan-3-il) metil]- 2 - cloroquinazolin-4-amina (200 mg, 0,756 mmol) em N,N - dimetilformamida (4 mL) foi adicionado 2,3,4,5- tetrahidro- 1,4 - benzotiazepina (125 mg, 0,756 mmol) e trietilamina (230 mg, 2,268 mmol). Depois de ser aquecida a 130°C durante 4 horas sob irradiação de micro-ondas, a mistura de reação foi vertida em água e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 42 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 14%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 394, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75-7.73 (t, J=6.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 1H), 7.52- 7.47 (m, 2H) , 7.43-7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.24-7.20 (m, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.69-4.67 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 4.55-4.53 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.42 (s, 2H) , 4.09 (s, 2H), 2.97-2.95 (t, J=4.8, 4.4 Hz, 2H). Exemplo 57-2 N~ [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0605
[0768] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 57-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloroquinazolina, 3-(aminametil)oxetan-3-amina e 2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 410, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91-7.90 (t, J=7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.81-7.74 (m, 2H) , 7.58-7.54 (m, 1H) , 7.51-7.43 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 1H), 5.32-5.28 (d, J=15.2 Hz, 2H), 4.68-4.53 (m, 6H) , 4.10 (s, 2H) , 3.37-3.34 (m, 2H) . Exemplo 57-3 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1 r 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0606
[0769] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 57-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloroquinazolina, 3- (aminametil)oxetan-3-amina e 2,3,4,5- tetrahidro-l, 4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 426, iR NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.93 (m, 1H) , 7.91-7.88 (m, 2H) , 7.64-7.60 (m, 1H) , 7.57-7.51 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H) , 7.15-7.11 (m, 1H) , 5.24 (s, 2H) , 4.67-4.54 (m, 6H), 4.09 (s, 2H), 3.55-3.50 (m, 2H). Exemplo 57-4 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0607
[0770] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 57-1 no Esquema 23, utilizando 2,4,6- tricloroquinazolina, 3-(aminametil)oxetan-3-amina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 428, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (s, 1H) , 7.97 (s, 1H) , 7.70 (s, 1H) , 7.51-7.44 (m, 2H) , 7.27-7.21 (m, 2H), 7.16-7.12 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 4.93 (s, 2H) , 4.50- 4.35 (m, 5H), 3.97-3.80 (m, 2H) , 2.96-2.87 (m, 2H) , 2.69- 2.67 (m, 1H), 2.35-2.33 (m, 1H), 2.10 (s, 2H). Exemplo 57-5 N- [ (3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1-óxido- 2 f 3-dihidro-l r 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin-4-amina
Figure img0608
[0771] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 57-1 no Esquema 23, utilizando 2,4,6- tricloroquinazolina, 3-(aminametil)oxetan-3-amina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+J 444 , NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H) , 8.01-7.73 (m, 2H) , 7.52-7.4 0 (m, 4H) , 5.31-5.28 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.66-4.53 (m, 6H), 4.08 (s, 2H), 3.51-3.50 (m, 2H), 1.36-1.31 (m, 1H). Exemplo 57-6 W- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin- 4-amina
Figure img0609
[0772] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 57-1 no Esquema 23, utilizando 2,4,6- tricloroquinazolina, 3-(aminametil)oxetan-3-amina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 460, 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-7.98 (t, J=2.0, 4.8 Hz, 2H) , 7.91-7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.64- 7.60 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H) , 7.40-7.38 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.65-4.62 (t, J=6.4, 5.6 Hz, 4H) , 4.56-4.54 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.08 (s, 2H) , 3.54-3.51 (t, J=5.2, 4.8 Hz, 2H). Exemplo 57-7 2-{[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]aminajetanol
Figure img0610
[0773] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 57-1 no Esquema 23, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, 2-aminaetanol e 2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 410, WMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.63-7.59 (m, 2H) , 7.44 (td, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 5.20 (s, 2H) , 4.58 (brs, 2H) , 3.82- 3.78 (m, 4H), 3.53 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 58 2- (2,3-Dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0611
2-Cloro-6-metilquinazolin-4-amina
Figure img0612
[0774] Uma mistura de 2,4-dicloro-6- metilquinazolina (500 mg, 2,348 mmol) e uma solução de amónia em tetrahidrofurano (20 mL, 3,0 M) foi agitada em um banho de gelo durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo para proporcionar 454 mg do produto bruto como um sólido branco. 2- (2,3-Dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0613
[0775] A uma solução de 2 - cloro 6 metilquinazolin- 4 - amina (454 mg, 2,345 mmol) em n- butanol (5 mL) foi adicionada 2,3,4,5 -tetrahidro -1,4- benzotiazepina (388 mg, 2,345 mmol). Depois de ser aquecida a 150°C durante 1,5 horas sob irradiação de micro-ondas, a mistura de reação foi filtrada, e o sólido recolhido foi lavado com éter para proporcionar 756 mg do produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 323, ifi NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (s, 1H) , 7.83-7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.62-7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 1H) , 7.22-7.19 (m, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 2.98 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). Exemplo 59 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5A) -il)-6-metilquinazolin-4-amina
Figure img0614
[0776] A uma solução de oxona (670 mg, 1,117 mmol) em água (2,5 ml), que foi arrefecida abaixo de 0°C em um banho de gelo, foi adicionada uma solução de 2 - (2,3 - dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) - 6 - metil- quinazolin- 4 - amina (300 mg, 0, 930 mmol) em metanol (15 mL) e tetrahidrofurano (3 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada abaixo de 0°C durante 2 horas. O precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo, para proporcionar o produto desejado como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 355, NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.91-7.86 (m, 2H) , 7.77 (s, 1H) , 7.64-7.60 (t, J=16.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 2H), 7.37-7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H) , 4.37 (s, 2H) , 3.59 (s, 2H), 2.31 (s, 3H). Exemplo 60 N1 -[2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4-il] -2- metilpropano-1,2-diamina
Figure img0615
N 1-(2-Cloro-6-metilquinazolin-4-il)-2- metilpropano-1,2-diamina
Figure img0616
[0777] Uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinazolina (500 mg, 2,35 mmol) e 2 -metilpropano - 1 ,2 - diamina (365 pL, 3,52 mmol) em metanol (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila (30 mL) e agitada durante 30 minutos. O sólido formado foi recolhido por filtração e seco em vácuo para proporcionar 500 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 80,6 %) . N 1 - [2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4-il] -2- metilpropano-1,2-diamina
Figure img0617
[0778] Uma mistura de N~l~-(2 - cloro - 6 - metilquinazolin- 4 - il) - 2 - metilpropano 1 , 2 - diamina (300 mg, 1,14 mmol) e 2,3, 4,5 -tetrahidro -14- benzotiazepina (226 mg, 1,25 mmol) em n-butanol (3 mL) foi aquecida no micro-ondas a 160°C durante 2 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 0-10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 300 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 67%). N 1 - [2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4-il] -2- metilpropano-1,2-diamina
Figure img0618
[0779] A uma solução agitada de N~l~-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina (240 mg, 0,61 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado ácido 3- cloroperoxibenzoico (263 mg, 1,53 mmol) a 0°C. Depois de agitação a 0°C durante 20 minutos, a mistura de reação foi lavada com uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio e solução de salmoura , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 100 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 38,6 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 426, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J=1.9 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=1.8 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.60 (t, J=2.7 Hz, 1H) , 7.47-7.40 (m, J=6.9 Hz, 2H), 7.36-7.33 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.30 (s, 6H). Exemplo 61-1 N~ [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4- amina
Figure img0619
N-{[3- (Dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinazolin-4- amina
Figure img0620
[0780] Uma mistura de (2-cloro-6-metilquinazolin_ 4-il) - [3 - (dibenzilamina) oxetan-3-ilmetil]-amina (2 g; 4,4 mmol; preparada em analogia com N- (3-aminaoxetan'3^ ilmetil)-2 - cloro-β-metil-quinazolin-4-amina no exemplo 55-1), 2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepina (720 mg, 4 r mmol), trietilamina (1,2 mL, 8,6 mmol) em dimetilformamida (20 mL) foi aquecida com agitação em 30 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 150°C. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para proporcionar 1,7 g do produto como um sólido branco. N- {[3-(Dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0621
[0781] A uma solução de A7—{[3 — (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina (1,7 g, 2,89 mmol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado ácido 3 - cloroperbenzoico ( 75 % ; 1,33 g ; 5,8 mmol ) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora, permitindo simultaneamente que a temperatura subisse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi, em seguida, lavada com uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio, uma solução aquosa de sulfito de sódio, e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para proporcionar 1,4 g do produto como um sólido branco. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinazolin-4- amina
Figure img0622
[0782] A uma solução de Aí - { [ 3 ( dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(1fl-dióxido-2 f3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5A) -il)-β-metilquinazolin-4- amina ( 1,4 g , 2,2 6 mmol ) em metanol, foi adicionado hidróxido de paládio ( 20 % sobre carbono , 200 mg). Depois de ser agitada durante a noite à temperatura ambiente, sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura resultante foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel para se obter 300 mg do produto, na forma de espuma esbranquiçada. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 440, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.69 (s, 1H) , 7.58 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.44-7.34 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 4.66 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.60 (br.s., 2H), 4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.52 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 61-2 N- [(1-Aminaciclobutil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4- amina
Figure img0623
N- [(1-Benzilamina-ciclobutil)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0624
[0783] O composto do titulo foi preparado em analogia com N- { [3- (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (573)-il)- 6- metilquinazolin-4-amina no Exemplo 61-1 no Esquema 24, utilizando 2,4-dicloro-6-metilquinazolina, 1-(aminametil)- 7V-dibenzilciclobutanamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina. N- [(1-Aminaciclobutil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4- amina
Figure img0625
[0784] Uma mistura de 7\7-[ (1-benzilamina- ciclobutil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (577) -il) -6-metilquinazolin-4-amina (220 mg, 0,417 mmol), 10 % de hidróxido de paládio sobre carbono (30 mg), e ácido trifluoroacético (160 pL) em metanol (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, sob uma atmosfera de hidrogênio. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi ajustado para pH 8-9 pela adição de uma solução de amónia em metanol (7 M), θ concentrado em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 105 mg do produto, como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+J 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.86 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.73 (s, 1H) , 7.60 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.47-7.32 (m, 3H) , 5.33 (s, 2H) , 4.58 (brs, 2H) , 3.84 (s, 2H) , 3.53 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 2.41 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 2H), 1.91-1.82 (m, 2H). Exemplo 62-1 N-{[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-meti1-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinazolin- 4-amina
Figure img0626
2-Cloro-6-metilquinazolin-4 (3Jf) –ona
Figure img0627
[0785] A uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinazolina (2,13 g, 10 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL) , foi adicionado hidróxido de sódio (2N, 20 mL) . Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura de reação foi arrefecida e acidificada a pH 5 com ácido acético. 0 sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com água, e seco em vácuo, para proporcionar 1,7 g do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 87,6 %). 6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5H) -il) quinazolin-4 (3Ji) –ona
Figure img0628
[0786] A uma solução agitada de 2- cloro - 6 - metilquinazolin- 4 (3H) -ona (15 g, 77,3 mmol) e 2,3,4,5 - tetrahidro -1,4 -benzotiazepina l-oxido (16,8 g, 103 mmol) em tolueno (200 mL), foi adicionada trietilamina (16,1 mL, 116 mmol). Depois de ser submetida a refluxo durante a noite, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente. O sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com etanol (50 mL) e acetato de etila (100 mL) , e depois seco em vácuo, para proporcionar 21,0 g do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 80 % N-{[3- (Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il) quinazolin- 4-amina
Figure img0629
[0787] A uma solução de 6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro- 1,4 -benzotiazepin-4 (5Bj-il) quinazolin-4 (3H) - ona (10 g, 29,5 mmol) e benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamina) fosfônio (16,9 g, 38,3 mmol) em dimetilformamida (140 mL) , foi adicionado 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (6,7 g, 44,2 mmol) à temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante 10 minutos, (3- aminametil-oxetan-3-il) - metilamina (5,1 g, 44,2 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente e diluida com água (150 ml). A camada aquosa separada foi extraida com acetato de etila (100 ml x 6) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e, em seguida, concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 9,0 g do produto impuro (a pureza foi de 90 %). O produto impuro foi purificado por HPLC preparativa para gerar 6,0 g do produto desejado, como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 438, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H) , 7.64 (d, J=1.6 Hz, 1H) , 7.60-7.57 (m, 3H) , 5.44 (d, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.77 (brs, 1H), 4.66-4.59 (m, 4H), 4.51 (brs, 1H) , 4.24 (s, 2H) , 3.55 (brs, 2H) , 3.44 (s, 2H) , 2.44 (s, 3H). Exemplo 62-2 e Exemplo 62-3 (-)-N- { [3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil- 2-[(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5 77) - il]quinazolin-4-amina e (+)-N-{[3-(Aminametil)oxetan-3- il]metil}-6-meti1-2-[l-óxido-2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin- 4(5H)-il]quinazolin-4-amina
Figure img0630
[0788] A separação quiral do Exemplo 62-1 (coluna: IA; taxa de fluxo 15 mL / min.; gradiente: 50 % de hexano em etanol com 0,4 % de trietilamina) proporciona, (-)-N- { [3 —(aminametil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[ 1- óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(577) -il]quinazolin-4- amina, MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 438, e ( + )-7V-{[3- (aminametil)oxetan-3-i1]metil}-6-metil-2-[l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolin-4-amina, MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 438 . Exemplo 62-4 e Exemplo 62-5 N4 -[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4-il] -2- fluorobutano-1,4-diamina e N 1 -[2-(1,l-Dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(577) -il)-6-metilquinazolin-4- il]-2-fluorobutano-1,4-diamina
Figure img0631
[0789] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 62-1 no Esquema 23, utilizando 2-cloro- 6-metilquinazolin-4 (327)-ona, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido e 2-fluorobutano-1,4-diamina. 8,65 mg do composto A e 3,54 mg do composto B foram obtidos.
[0790] A: MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 444 , XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 8.03-7.90 (d, J=3 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H) , 7.50-7.40 (t, 1H), 7.40-7.30 (m, 3H) , 7.15 (s, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 4.75-4.50 (d, J=52 Hz, 2H) , 3.75 (s, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 2.97-2.87 (m, 2H) , 2.34 (s, 3H) , 1.90 (s, 2H) .
[0791] B: MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 444, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03-7.90 (d, J=4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45- 7.35 (t, 1H) , 7.33-7.25 (m, 3H) , 6.10 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.90-4.50 (m, 3H) , 4.00-3.65 (m, 2H) , 3.40 (s, 2H) , 2.95-2.70 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.11-1.65 (m, 2H). Exemplo 62-6 N-{[3- (Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -β-metilquinazolin-4- amina
Figure img0632
[0792] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 62-1 no Esquema 23, utilizando 2-cloro- 6-metilquinazolin-4(3H) -ona, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina e oxetano-3,3-di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+J 422. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (dd, J=1.6, 7.2 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.44 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H) , 7.18 (m, 1H) , 7.08 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H), 4.63 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.45 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.34 (s, 2H) , 4.02 (s, 2H) , 2.98 (s, 2H) , 2.90 (m, 2H) , 2.36 (s, 3H). Exemplo 62-7 trans-4-Fluoro-l-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinazolin-4-il] pirrolidin-3- amina
Figure img0633
[0793] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 62-1 no Esquema 23, utilizando 2-cloro- 6-metilquinazolin-4(3H)-ona, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1-óxido e trans-4-fluoropirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 426. NMR (400 MHz, CD3OD) 7.82 (s, 1H) , 7.71 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.42 (m, 4H) , 5.26 (d, J=15.2 Hz, 1H), 5.07 (d, J=51.2 Hz, 1H) , 4.78 (brs, 1H) , 4.43 (m, 2H), 4.29 (m, 1H), 4.06 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.86 (d, J=12 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). Exemplo 63-1 N- (2-{[2-(1,l-Dioxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}etil)acetamida
Figure img0634
[0794] A uma solução de N- [2-(1,l-dioxido-2,3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4 (5K) -il)-6-metilquinolin-4- il]-etano-1,2 - diamina (39 mg, 0,1 mmol, preparada em analogia com o Exemplo 9-11) em diclorometano (5 mL) , foi adicionado anidrido acético (12 mg , 0,12 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi diluido com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (5 mL) , e extraida com diclorometano (10 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (10 mL), secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para gerar 21 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 48 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 439, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (s, IH), 7.95 (d, J=1.8 Hz, 2H), 7.86 (d, J=1.9 Hz, IH), 7.62 (t, J=3.6 Hz, 2H) , 7.46 (t, J=3.8 Hz, IH) , 7.31 (d, J=2.1 Hz, IH) , 7.22 (d, J=2.1 Hz, IH), 6.84 (s, IH) , 6.20 (s, IH) , 5.10 (s, 2H) , 4.43 (brs, 2H) , 3.62 (s, 2H), 3.32 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 1.89 (s, 3H). Exemplo 63-2 N’-{[3-({[2-(l, l-Dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida
Figure img0635
[0795] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 63-1 no Esquema 25, utilizando N- { [3- (aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5K) -il)-6-metilquinolin-4-amina (preparado em analogia ao Exemplo 3-50) e anidrido acético. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 495, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.66 (t, 2H) , 7.46 (t, 2H), 7.32-7.30 (m, 1H) , 6.22 (s, 1H) , 5.17 (s, 2H) , 4.56-4.51 (m, 6H) , 3.67 (d, 4H) , 3.60 (t, J=9.6 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). Exemplo 63-3 N-(3-{[2-(l,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4- il] aminajpropil) acetamida
Figure img0636
[0796] O composto do titulo foi preparado analogia ao Exemplo 63-1 no Esquema 25, utilizando N- [ 2 - (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5K)-il) -6- metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina (preparado analogia ao Exemplo 9-3) e anidrido acético. MS obsd (ESI + ) [ (M+H)+] 453, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00-7,97 (m, 1H), 7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7,46^ 7.42 (m, 2H) , 7.30-7.28 (m, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.14 (Sf 2H) , 4.54 (brs, 2H) , 3.58 (t, 2H) , 3.36 (m, 4H) , 2.42 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 2H). Exemplo 63-4 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinazolin-4-il]acetamida
Figure img0637
[0797] Uma mistura de 2 - (1,1- dióxido- 2,3- dihidro -1,4- benzot iazepin - 4 ( 5B" ) - il ) - 6 - metil-quinazolin- 4 - amina (50 mg , 0,14 mmol , preparada em analogia com o exemplo 59) e anidrido acético ( 2 mL ) foi aquecida com agitação a 110°C durante 2 horas, sob nitrogênio . A mistura de reação foi diluida com acetato de etila, lavada com uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio e solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia de coluna em silica gel para proporcionar 30 mg do produto como um pó branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 397, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.56 (m, 3H) , 7.28 (m, 1H) , 7.21 (m, 1H) , 5.11 (s, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 2.99 (s, 2H) , 2.47 (s, 6H). Exemplo 64 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] -3-metilpirrolidin-3-amina
Figure img0638
N-{1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] -3- metilpirrolidin-3-il}acetamida
Figure img0639
[0798] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 3-1 no Esquema 26, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-meti1-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia ao do Exemplo 2-1) e N- (3-metilpirrolidin-3-il)acetamida. 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -3-metilpirrolidin-3-amina
Figure img0640
[0799] Uma mistura de N- {1-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-β-metilquinolin-4-il]- 3-metiIpirro1idin-3-i1}acetamida (102 mg, 0,21 mmol) e ácido clorídrico (2N, 120 mL) foi aquecida com agitação a 100°C durante 16 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura reacional foi ajustada para pH 9 com uma solução saturada aquosa de carbonato de potássio, e extraida com diclorometano (200 ml * 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 2,6 mg do produto (o rendimento foi de 2,8 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 437, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.08 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 8.01 (s, 1H) , 7.85-7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.76-7.71 (m, 2H), 7.60-7.58 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.51 (s, 2H), 4.22-3.97 (m, 4H) , 3.75-3.73 (d, J=8 Hz, 2H) , 2.47 (s, 3H), 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.47-2.31 (m, 2H) , 1.63 (s, 3H) . Exemplo 65 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(9-metoxi-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0641
[0800] Uma mistura de N- [ (3-aminaoxetan-3- il)metil]-2-(9-fluoro-1,1-dióxido-2,3-dihidro-1,4- benzothiazepin-4 (5K) -il)-β-metilquinolin-4-amina (20 mg, 0,044 mmol, preparada em analogia com o Exemplo 1-4 ) e metóxido de sódio (24 mg, 0,44 mmol) em metanol (2 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de um recipiente selado de processo de micro-ondas, durante 20 minutos a 100°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 6 mg do produto (o rendimento foi de 29%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 469, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.62-7.52 (m, 1H) , 7.47 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.46, 1.89 Hz, 1H) , 7.16 (d, J=7.83 Hz, 1H) , 5.99 (s, 1H) , 5.08 (s, 2H), 4.63-4.49 (m, 4H), 4.31 (t, J=5.56 Hz, 2H), 3.98- 3.81 (m, 5H), 3.54 (s, 2H) , 2.43 (s, 3H) . Exemplo 66 4- (4-{[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-7- ol 1,1-dióxido
Figure img0642
[0801] Uma mistura de N- [ (3-aminaoxetan-3- il)metil]-2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina ( 20 mg , 0, 044 mmol , preparada em analogia com o Exemplo 1-5), hidróxido de potássio ( 24 mg , 0,44 mmol ) em dimetilsulfóxido ( 2 mL ) foi aquecida com agitação em 5 mL de um recipiente selado de processo de micro-ondas, durante 20 minutos a 100°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar 6 mg do produto (o rendimento foi de 30 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 455, iHNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.77 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.67 (s, 1H) , 7.45 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.31 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H) , 7.18 (d, J=2.53 Hz, 1H) , 6.72 (dd, J=8.59, 2.27 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.68 (d, J=6.57 Hz, 2H), 4.61 (d, J=6.57 Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.50 (brs, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.43 (s, 3H) . Exemplo 67 3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] amina}-2-metilpropano-l ,2- diol
Figure img0643
2-(1,l-Dióxido-2 r3-dihidro-lr4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metil-N- (2-metilprop-2-en-l-il) quinolin-4-amina
Figure img0644
[0802] Uma solução de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (372,0 mg, 1,0 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro- 6-( trifluorometoxi)-quinolin-2-i1)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e 2 - metilprop-2-en-l-amina (213,0 mg, 3,0 mmol) em l-metil-2- pirrolidinona (1,0 mL) foi aquecida com agitação a 160°C durante 36 horas. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com água (10 mL) e extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e depois concentrada em vácuo, para gerar 407,0 mg do produto como um sólido amarelo claro. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+J 408. 3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -β-metilquinolin-4-il] amina}-2-metilpropano-l, 2- diol
Figure img0645
[0803] Uma solução de mistura de 2-(1f1-dióxido- 2r 3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (571) -il) -6-metil-A7- (2- metilprop-2-en-l-il)quinolin-4-amina ( 200,0 mg , 0,49 mmol ) , 4 - metilmorfolina -Aí-óxido mono-hidratado ( 67,2 mg , 0,58 mmol) e tetróxido de ósmio (6,4 mg, 0, 024 mmol) em acetona (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Depois de temperada por adição de bissulfito de sódio, a mistura resultante foi extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida, concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 25,1 mg do produto desejado, como um sólido amarelo claro (o rendimento foi de 11,6 %), MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+J 442, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H) , 7.89 (d, J=7.33 Hz, 1H) , 7.60 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H), 7.50-7.34 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.22 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.66-3.46 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (dt, J=3.28, 1.64 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.31 (s, 3H). Exemplo 68 4-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}butano-l,3-diol
Figure img0646
[0804] Uma solução de ácido 4 - { [ 2-(1,1-dióxido- 2 r3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4- i1]amina}-3-hidroxibutanoico (50,0 mg, 0,11 iranol, preparado por analogia com o Exemplo 11-3), borohidreto de sódio (10 0,0 g , 2,6 mmol) e iodo (3 00,0 mg, 1,2 mmol) em tetrahidrofurano (10,0 mL) foi agitada até a temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluida com água (20 mL) e extraida com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro, e em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 20,0 mg do produto desejado, como um sólido amarelo claro (o rendimento foi de 41,2 %). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 442, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.81 (brs, 1H), 7.75-7.59 (m, 2H), 7.59-7.41 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 5.25 (brs, 2H), 4.53 (brs, 2H), 4.12 (brs, 1H), 3.82 (t, J=5.94 Hz, 2H), 3.68 (brs, 2H), 3.55 (dd, J=13.77, 4.17 Hz, 1H) , 3.44 (dd, J=13.64, 7.33 Hz, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 1.97-1.73 (m, 2H) . Exemplo 69-1 N- [6-Metil-2-(2-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) quinolin-4-il] etano-1,2-diamina
Figure img0647
4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-metil-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,l-dioxido
Figure img0648
[0805] A uma solução arrefecida de 4-(4-cloro-6 - metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (186 mg, 0,5 mmol, preparado em analogia com 4 (4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2-i1)-2,3,4,5 tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,l-dioxido no Exemplo 17-1) em tetrahidrofurano seco (10 mL) , foi adicionado n-butil- litio (0,47 mL, 1,6 N) à temperatura de -78°C, sob argônio. Depois de ser agitada a -78 °C durante 1 hora, uma solução de iodeto de metila em tetrahidrofurano seco (5 mL) foi adicionada, gota a gota, à mistura de reação a -78°C. Em seguida, a mistura foi agitada durante a noite, permitindo simultaneamente, que a temperatura subisse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi vertida em uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (20 mL) e extraida com acetato de etila (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 20 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar o produto desejado. N- [β-Metil-2-(2-metil-1rl-dióxido-2 r3-dihidro- 1 r 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) quinolin-4-il] etano-1 , 2-diamina
Figure img0649
[0806] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 30, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-meti1-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido e etano 1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 411, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1H) , 7.85 (brs, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.52- 7.40 (m, 2H), 7.30 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.13 (brs, 2H), 3.67-3.57 (m, 1H), 3.56-3.48 (m, 2H), 3.31- 3.30 (m, 3H), 3.15-3.04 (m, 2H) , 2.42 (s, 3H) , 1.51 (brs, 2H) . Exemplo 69-2 W- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(2-metil- 1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) - il) quinolin-4-amina
Figure img0650
[0807] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 69-1 no Esquema 30, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2-meti1-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido e 3-(aminametil)oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 453, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J=7.83 Hz, 1H) , 7.92 (brs, 1H) , 7.66 (s, 2H) , 7.52-7.41 (m, 2H) , 7.30 (dd, J=8.59, 1.77 Hz, 1H) , 6.19 (s, 1H), 5.18 (brs, 1H) , 5.10 (brs, 1H) , 4.66-4.55 (m, 4H) , 3.68 (d, J=2.02 Hz, 2H) , 3.65-3.57 (m, 1H) , 3.35-3.30 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.60-1.40 (brs, 2H). Exemplo 70 N- [(3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5fí) -il)-β-metilquinolin-4-il]amina}oxetan- 3-il)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0651
[0808] Uma solução de 4-( 4-cloro-6-metilquinolin 2 - il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1- dióxido (500 mg, 1,341 mmol, preparada em analogia com 4- (4-cloro-6- (trifluorometoxi)-quinolin-2-i1)-2,3,4,5- tetrahidro- 1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17- 1), N- [ (3- aminaoxetan-3-il) metil]-2,2,2- trifluoroacetamida (570 mg; 70 %; 2,01 mmol), dicloreto de 1,1'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) (99 mg, 0,134 mmol), l,l’-bis (difenilfosfina) ferroceno (75 mg; 0,134 mmol), e terc- butóxido de sódio (258 mg, 2,682 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco selado de processo de micro-ondas, durante 1,5 horas a 120 °C sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em água e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 1-10 % de metanol em diclorometano) para gerar 190 mg do produto desejado (o rendimento foi de 26%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 535, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (m, 1H) f 7.82 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.59 (td, J=0.8, 7.6 Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.32 (dd, J=1.6, 8.8 Hz, 1H) , 5.70 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.86 (m, 4H) , 4.52 (s, 2H) , 3.87 (s, 2H), 3.60 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H). Exemplo 71 N- [3-(Aminametil)oxetan-3-il]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-β-metilquinolin-4-amina
Figure img0652
[0809] A uma solução de N-[(3-{[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}oxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida (190 mg, 0,355 mmol) em metanol (15 mL) , foi adicionada uma solução aquosa de carbonato de potássio (197 mg; 1,42 mmol; dissolvido em 2 ml de água) . Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi concentrada em vácuo para remover o metanol. 0 residuo foi diluido com água (5 mL) e extraido com diclorometano (15 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 23 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 14,8 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 439, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98-7.96 (m, 1H) , 7.58-7.56 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.44-7.40 (m, 2H), 7.32-7.30 (t, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 5.99 (s, 1H) , 5.54 (s, IH) , 4.98-4.97 (d, J=6.0, 4H), 4.64-4.63 (m, 3H) , 3.51 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.34 (s, 3H). Exemplo 72 2-(Aminametil)-2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- il]amina}propano-1,3-diol
Figure img0653
[0810] Uma mistura de N-[(3-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}oxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida ( 269 mg , 0,503 mmol ) e uma solução de amónia em metanol ( 7 M, 10 mL ) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 58 mg do produto, como um sólido branco (o rendimento foi de 25 %). MS obsd. (ESI + ) HM+H)+] 457, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11-8.09 (t, J=6.4, 1.2 Hz, 1H) , 8.00-7.96 (m, 1H) , 7.86 (s, 1H) , 7.76-7.73 (m, 2H) , 7.64-7.60 (m, 2H) , 6.49 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.55 (s, 2H) , 3.82 (s, 2H) , 3.77- 3.75 (m, 6H), 2.49 (s, 3H). Exemplo 73 4-Amina-l-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5H) -il) -6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-2- ona
Figure img0654
[0811] A uma solução de 1-[ 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 5-oxopirrolidina-3-carboxamida (100 mg; 0,22 mmol; subproduto do Exemplo 47-2) em acetonitrila (2 mL) e água (2 mL) , foi adicionado (diacetoxi-iodo) benzeno (91 mg, 0,28 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluida com água, acidificada com ácido clorídrico concentrado (12 N) e extraída com diclorometano. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (eluição com 1-10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 10 mg do produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 437, XH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.94-7.87 (m, 2H) , 7.60 (td, J=1.2, 7.2 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.37 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H) , 7.22 (s, 1H) , 5.13 (s, 2H) , 4.42 (brs, 2H) , 4.02 (dd, J=2.0, 9.6 Hz, 1H), 3.87 (td, J=3.6, 6.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J=4.8, 9.6 Hz, 2H) , 3.45 (dd, J=3.2, 9.6 Hz, 1H) , 3.14-3.13 (m, 1H), 2.85 (dd, J=7.2, 16.8 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H) . Exemplo 74 2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JJ) -il) -6-metil-2f- [2- (metilsulfinil) etil] quinolin-4-amina
Figure img0655
2-(1,1“Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-N- [2- (metilsulfanil) etil] quinolin-4-amina
Figure img0656
[0812] Um frasco de processo de micro-ondas seco, tapado com um septo de borracha, foi purgado com argônio e carregado com tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (2,88 mg, 0,005 mmol), 1-(N^N-dimetilamina)-1'- (diciclohexilfosfina) bifenila (5,90 mg, 0,015 mmol) e terc -butóxido de sódio (134 mg, 1,4 mmol). 0 tubo foi purgado com argônio, e uma solução de 4- (4-cloro-β-metilquinolin-2 -il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (370 mg, 1,0 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-β-( trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e 2-(metiltio) etilamina (128 mg, 1,4 mmol) em 1,4-dioxano (2,0 mL) foi adicionada. A mistura foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco selado de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluida com acetato de etila, filtrada através de celite e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluição com 1-10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 341 mg do produto desejado (o rendimento foi de 80 %). MS obsd. ( ESI + ) [ (M+H) +] 428 . 2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metil-N- [2- (metilsulfinil) etil] quinolin-4-amina
Figure img0657
[0813] A uma solução de 2-(1,1-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (573) -il) -6-metil-7\7- [2- (metilsulfanil)etil]quinolin-4-amina (300 mg, 0,70 mmol) em ácido acético (2 mL) foi adicionado peróxido de hidrogênio (0,5 mL) à temperatura ambiente . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura resultante foi diluida com acetato de etila (10 mL) , lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 444 , XH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.99 (d, J=7.07 Hz, 1H) , 7.88 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.47 (td, J=7.64, 1.14 Hz, 1H) , 7.34 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.25 (dd, J=8.34, 1.52 Hz, 1H), 6.98 (t, J=5.56 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.09 (brs, 2H), 4.5 (brs, 2H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.20-3.07 (m, IH), 3.04- 2.92 (m, IH), 2.65 (s, 3H) , 2.35 (s, 3H) . Exemplo 75 N- {2-[(2-Aminaetil)sulfonil]etil}-2- (1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Ji) -il) -6-metilquinolin-4- amina
Figure img0658
[0814] A uma solução de N-{2-[(2- aminaetil)sulfanil]etil}-2-(1,l-dioxido-2,3-dihidro-l,4 - benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina (40 mg, 0,087 mmol, preparada em analogia ao Exemplo 3-1 utilizando 4 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido e 2-[(2- aminaetil)sulfanil]etilamina) em ácido acético (2 mL), permanganate de potássio (15 mg, 0,08 mmol) foi adicionado. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar o produto puro como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 489, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H), 7.93 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.65 (td, J=7.45, 1.26 Hz, 1H) , 7.54 (s, 1H) , 7.49-7.41 (m, 2H) , 7.30 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.63 (brs, 1H), 4.56 (brs, 1H), 3.91 (t, J=6.82 Hz, 2H), 3.60 (t, J=4.67 Hz, 2H) , 3.55-3.45 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H) , 3.20-3.06 (m, 2H) , 2.41 (s, 3H) . Exemplo 76 W- [2- (1-Imina-l-óxido-l ,2,3,5-tetrahidro-4Jí- llambda~4~,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4- il]etano-1,2-diamina
Figure img0659
N- [4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-1-óxido- 2,3,4,5-tetrahidro-lJí-llambda^4^,4-benzotiazepin-l- ilideno]-2,2,2-trifluoroacetamida
Figure img0660
[0815] A uma suspensão de 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1-óxido (357 mg, 1,0 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 18-1), trifluoroacetamida (226 mg, 2,0 mmol), óxido de magnésio (160 mg, 4,0 mmol) e acetato de ródio (II) (11 mg, 2,5 mol) em diclorometano (10 mL) , foi adicionado (diacetoxi-iodo) benzeno (483 mg, 1,5 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 20-33 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 234 mg do produto puro (o rendimento foi de 50 %). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 468. 4- (4-Cloro-β-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-lJí-llambda^4^,4-benzotiazepin-l-imina 1-óxido
Figure img0661
[0816] A uma solução de A7-[4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il)-l-óxido-2,3,4,5-tetrahidro-1A- llambda~ 4~,4-benzotiazepin-l-ilideno]-2,2,2- trifluoroacetamida (234 mg, 0,50 mmol) em metanol (10 mL), foi adicionado carbonato de potássio (690 mg, 5,0 mmol). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna (eluição com 20-33 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar sulfoximinas Aí-não substituídas. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 372. N- [2- (1-Imina-l-óxido-l ,2,3,5-tetrahidro-4Ji ll ambda^ 4 ~ ,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4- il]etano-1,2-diamina
Figure img0662
[0817] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1 no Esquema 35, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1A- llambda^4~,4-benzotiazepin-l-imina 1-óxido e etano 1,2- diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 396, NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ ppm 7.91 (d, J=8.08 Hz, IH), 7.83 (d, J=7.58 Hz, IH) , 7.70 (s, IH) , 7.58-7.52 (m, IH) , 7.44-7.37 (m, IH) , 7.30 (d, J=8.59 Hz, IH) , 7.21 (dd, J=8.46, 1.64 Hz, IH) , 6.63 (t, J=5.43 Hz, 1H), 6.01 (s, IH), 5.11 (brs, 2H), 4.61 (brs, IH) , 4.10 (brs, IH) , 3.49-3.36 (m, 2H) , 3.31 (q, J=6.23 Hz, 3H), 2.86-2.76 (m, 3H), 2.34 (s, 3H). Exemplo 77 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Ji) -il) -6-metil-N- [2- (S-metilsulfonimidoil) etil] quinolin- 4-amina
Figure img0663
[0818] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 76 no Esquema 33, utilizando 2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5H) -il) -6-metil-TV- [2-(metilsulfinil)etil]quinolin-4-amina (preparado em analogia ao Exemplo 74) e trifluoroacetamida. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 459, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.96 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.73-7.66 (m, 2H), 7.60-7.55 (m, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.46-7.40 (m, 1H) , 6.17 (s, 1H) , 5.26 (brs, 2H) , 4.50 (brs, 2H) , 3.98 (t, J=6.69 Hz, 2H) , 3.68 (brs, 2H) , 3.59 (t, J=6.82 Hz, 2H) , 3.14 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 78-1 trans-4-Amina-1-[2-(1-imina-l-óxido-l,2,3,5- tetrahidro-4Jí-llambda~4~, 4-benzotiazepin-4-il) -6- metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol
Figure img0664
[0819] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-1H-1lambda^4 ,4-benzotiazepin-l- imina 1- óxido (100 mg; 0,27 mmol), terc-butil-(trans-4- hidroxipirrolidin-3-il) carbamato (164 mg, 0,81 mmol) e n- butanol (0,2 mL) foi agitada a 160°C durante a noite. Após a mistura ser arrefecida até a temperatura ambiente, à mesma, foi adicionado diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (10 mL) . A mistura foi ainda mais agitada até terminar a reação, monitorando através de TLC, e depois, concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano, e a solução foi lavada com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (10 % W / W) e com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 438, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.61 (t, J=7.45 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H) , 6.14 (s, 1H) , 5.31-5.16 (m, 2H) , 4.25 (brs, 1H) , 4.17-4.05 (m, 1H), 4.05-3.94 (m, 1H), 3.62 (d, J=10.61 Hz, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.57-3.41 (m, 3H), 2.43 (s, 3H). Exemplo 78-2 trans-1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] -4- fluoropirrolidin-3-amina
Figure img0665
[0820] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 78-1 no Esquema 7, utilizando 4-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido e terc-butil (trans-4- fluoropirrolidin-3-il)carbamato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 441, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.71, 1.89 Hz, 1H), 7.91-7.75 (m, 2H) , 7.62 (t, J=7.45 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.59 Hz, 1H) , 7.45 (td, J=7.58, 3.28 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=8.59 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.18 (brs, 2H), 5.06 (m, 1H), 4.53 (brs, 2H), 4.17 (m, 1H), 4.03 (dd, J=9.98, 5.43 Hz, 1H), 3.81-3.54 (m, 4H) , 3.45-3.35 (m, 1H) , 2.42 (s, 3H) . Exemplo 79 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida
Figure img0666
Ácido 1-[2- (1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3- carboxilico
Figure img0667
[0821] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2 - il ) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (500 mg, 1,34 mmol , preparada em analogia com 4-(4-cloro- 6-( trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e metilpirrolidina-3-carboxilato (173 mg, 1,34 mmol) e N,N- di-isopropiletilamina (346 mg, 2,68 mmol) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco selado de processo de microondas, durante 1,5 horas a 140°C sob irradiação de microondas. A mistura resultante foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar 120 mg do produto puro (o rendimento foi de 19,8 %). Cloreto de 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3- carbonila
Figure img0668
[0822] A uma solução arrefecida de ácido 1— [2 — (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxilico (120 mg, 0,26 mmol) em diclorometano (20 mL) adicionou-se duas gotas de - dimetilformamida, seguido de cloreto de oxalila (30,6 pL, 0,39 mmol) a 0°C. Depois de ser agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada em vácuo, para proporcionar 100 mg do produto bruto, que foi utilizado para a etapa seguinte, sem qualquer purificação adicional. 1-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carboxamida
Figure img0669
[0823] A uma solução arrefecida de cloreto de 1- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il) -6- metilquinolin-4-il]pirrolidina-3-carbonila ( 100 mg , 0,21 mmol ) em diclorometano ( 20 mL ) , foi adicionada uma solução saturada de amónia em diclorometano ( 10 mL ) lentamente a 0°C. Depois de ser agitada durante 16 horas à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 13 mg do produto (o rendimento foi de 13,5 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 451, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08-8.05 (m, 2H) , 7.33-7.31 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.70- 7.67 (m, 2H) , 7.57-7.55 (m, 2H) , 5.85 (s, 1H) , 5.25 (s, 2H) , 4.5 (s, 2H) , 4.03-3.94 (m, 4H) , 3.71 (s, 2H) , 3.29- 7.68 (m, 1H) , 2.45 (s, 3H) , 2.41-2.32 (m, 1H) , 2.31-2.21 (m, 1H). Exemplo 80 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5 Jí) -il) -6- (metilsulfinil) quinol in-4-il ] propano-1,3- diamina
Figure img0670
4- [4-Cloro-6-(metilsulfinil)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0671
[0824] A uma solução arrefecida de 4-[4-Cloro-6-( metilsulfanil)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 benzotiazepina 1,1-dióxido (800 mg, 1,98 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5 tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) em diclorometano (70 mL) , foi adicionada uma solução de ácido 3-cloroperoxibenzoico (400 mg; 198 mmol; pureza de 85 %) em diclorometano (30 mL) , gota a gota, a 0°C. Depois de agitada a 0°C durante 20 minutos, a mistura de reação foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (100 mL), uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (100 mL x 3) e solução de salmoura (100 x 2) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo, para proporcionar 500 mg do produto desejado (o rendimento foi de 60 %). N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6- (metilsulfinil) quinolin-4-il ]propano-1,3- diamina
Figure img0672
[0825] Uma mistura de 4-[ 4-cloro-6- (metilsulfinil) -quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1 - dióxido (300 mg, 0,71 mmol) e propano- 1,3-diamina (67525 mg, 7,1 mmol) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco selado de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar o sal de ácido trifluoroacético do produto desejado. O sal de ácido trifluoroacético foi passado através da coluna de SPE com metanol. O eluente foi concentrado sob vácuo e seco por liofilização, para proporcionar 256,8 mg do produto desejado (o rendimento foi de 78%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 459, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.44 (s, 1H) , 8.05-7.96 (m, 3H) , 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.71 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.02 (s, 1H) , 5.33 (s, 2H) , 4.54 (s, 2H) , 3.74 (s, 2H) , 3.61 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.11 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.82 (s, 3H), 2.16-2.09 (m, 2H). Exemplo 81 4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carboxamida
Figure img0673
4-Cloro-2- (2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) - il)quinolina-6-carboxamida
Figure img0674
[0826] A uma mistura de metil 4-cloro-2-(2,3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4 (5H)-il) quinolina-6- carboxilato (400 mg, 1,04 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6 - metilquinolin-2-il)-8-metoxi-2,3,4,5- tetrahidro-1,4 - benzotiazepina no Exemplo 1-1) em tetrahidrofurano (5 ml), e uma solução saturada de amónia em metanol (30 mL) foi aquecida com agitação durante 16 horas a 120°C em um tubo selado. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para proporcionar 300 mg do produto (o rendimento foi de 78%). 4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carboxamida
Figure img0675
[0827] A uma solução arrefecida de 4 - cloro - 2 - (2,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il ) quinolina - 6 - carboxamida (300 mg , 0,81 mmol) em diclorometano (50 mL), foi adicionado ácido 3 cloroperoxibenzoico (418 mg; 70 % de pureza; 1,70 mmol) a 0°C. Depois de ser agitada durante 2 horas a 0°C, a mistura de reação foi lavada com uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio ( 50 mL ) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo, para proporcionar 300 mg do produto bruto. 4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carboxamida
Figure img0676
[0828] Uma mistura de 4 - cloro - 2 _ ( 1,1- dióxido- 2 ,3 -dihidro -1,4- benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il ) quinolina - 6 - carboxamida (300 mg, 0,75 mmol) e propano-1,3- diamina (306 mg, 4,14 mmol) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco selado de processo de microondas, durante 1 hora a 120°C, sob irradiação de microondas. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa para proporcionar 23,5 mg do produto desejado (o rendimento foi de 7,2 %) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 440, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.70-8.69 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.18-8.15 (m, 1H), 8.10-8.08 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.88-7.84 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 7.73-7.72 (m, 1H) , 7.60-7.59 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 3.75 (s, 2H) , 3.64-3.60 (t, J=6.8 Hz, 1H) , 3.11-3.09 (m, 2H) , 2.18- 2.09 (m, 2H) . Exemplo 82 l-{4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolin-6-il }etanol
Figure img0677
4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carbaldeido
Figure img0678
[0829] A uma solução de dicloreto de oxalila (36,3 mg, 0,29 mmol) em diclorometano (10 mL) , foi adicionada uma solução de dimetil sulfóxido (0,1 mL, 0,57 mmol) em diclorometano (10 mL), a -78°C gota a gota. Após a mistura ser agitada durante 10 minutos a -78°C, uma solução de 4-cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-quinolina- 6-metanol (100 mg, 0,26 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 3-23) em diclorometano (5 mL) , foi adicionada, gota a gota. Depois de a mistura ser agitada durante mais 1 hora a -78°C, trietilamina (0,2 mL, 1,3 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -78°C durante 1 hora, e em seguida, à temperatura ambiente, durante mais 1 hora. A reação foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo, para produzir 70 mg do produto. 1-[4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il)quinolin-6-il]etanol
Figure img0679
[0830] A uma solução arrefecida de 4-cloro-2- (1,1- dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- quinolina-6- carbaldeido (100 mg, 0,26 mmol) em tetrahidrofurano (20 mL), foi adicionada uma solução de brometo de metil magnésio em tetrahidrofurano (0,13 mL, 0,39 mmol, 3 M) a 0°C, gota a gota. Depois de ser agitada durante 20 minutos em temperatura abaixo de 12 °C, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 100 mg do produto desejado (o rendimento foi de 96%). l-{4-[(3-Aminapropil)amina]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolin-6-il }etanol
Figure img0680
[0831] Uma mistura de 1-[4-Cloro-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinolin-6-il]etanol (150 mg, 0,387 mmol) e propano - 1 ,3 - diamina (55 mg, 0,74 mmol) foi aquecida com agitação em 0,5 mL de um frasco selado de processo de micro-ondas, durante 1,5 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa e SPE para proporcionar 70,2 mg do produto desejado (o rendimento foi de 41,2 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 441, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (m, 2H) , 7.86-7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.78-7.75 (m, 2H) , 7.72-7.62 (t, J=1.2 Hz, 1H) , 7.60-7.50 (t, J=1.2 Hz, 1H) , 5.94 (s, 1H) , 5.30 (s, 2H) , 4.98-4.92 (m, 1H) , 4.58-4.45 (m, 2H) , 3.78-3.70 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.62-3.53 (t, J=4.4 Hz, 2H) , 3.10-3.02 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 2.12-2.02 (m, 2H), 1.50-1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). Exemplo 83 3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propanonitrila
Figure img0681
[0832] Um recipiente contendo 4-(4-cloro-6- metilquinolin - 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (500 mg, 1,34 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro - 6-(trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro- 1,4 -benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17- 1), 3- aminapropionitrila (140 mg, 2,01 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (61,8 mg, 0,068 mmol) ,2,2'-bis (difenilfosfina)-1,1'-binaftila (83,3 mg, 0,134 mmol), terc-butóxido de sódio (257 mg, 2,68 mmol) e tolueno (15 ml) foi evacuado e, em seguida, preenchido com nitrogênio (balão). Depois de ser agitada a 110°C durante a noite, a mistura resultante foi diluida com água (15 mL), e extraida com acetato de etila (15 mL x 4) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 380 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 70 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 407, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02-8.00 (m, 1H) , 7.90 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.69-7.63 (m, 2H) , 7.51- 7.45 (m, 2H) , 7.34-7.31 (m, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.19 (s, 2H) , 4.55 (brs, 2H) , 3.73 (t, J=13.2 Hz, 2H) , 3.63 (t, J=10 Hz, 2H), 2.85 (t, 2H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 84 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metil-N- [2- (lJf-tetrazol-5-il) etil ] quinolin-4- amina
Figure img0682
[0833] Uma mistura de 3-{[2-(1,1-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amina}propanonitrila (100 mg, 0,25 mmol), azida de sódio (48 mg, 0,98 mmol), dimetil formamida (2 ml) e cloreto de amônia (52,6 mg, 0,98 mmol) foi aquecida a 80°C em um banho de óleo durante a noite. A mistura resultante foi diluída com água e extraída com diclorometano (10 ml × 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 20 mg do produto desejado, como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 450, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (m, 1H), 7.92 (t, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 5.89 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.52 (brs, 2H), 3.86 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.33 (t, 2H), 2.47 (s, 3H). Exemplo 85 N˜4˜-(2-Aminaetil)-2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-4,6-diamina
Figure img0683
[0834] A uma solução de N- [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro- 1,4 -benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitroquinolin-4- il]-etano-1,2 - diamina (50 mg, 0,11 mmol, preparada em analogia com N-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-etano-1,2- diamina no Exemplo 9-11) em metanol (20 mL), foi adicionado cloreto de estanho (II) (102,8 mg, 0,55 mmol) . Depois de ser submetida a refluxo durante a noite, a mistura resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluida com diclorometano, lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 11 mg do produto desejado (o rendimento foi de 25%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 398, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (d, J=8.08 Hz, 1H) , 7.79 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.60 (t, J=7.45 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 7.06-6.95 (m, 2H) , 6.00 (s, 1H) , 5.10 (s, 2H) , 3.56 (brs, 2H) , 3.41 (t, J=6.44 Hz, 2H) , 2.96 (t, J=6.44 Hz, 2H), 1.29 (brs, 2H). Exemplo 86 5-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-5,7- diazaspiro[3.4]octan-6-ona
Figure img0684
[0835] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (372 mg, 1,0 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 17-1), terc-butil-[(3-aminaoxetan-3-il) metil] carbamato (202 mg, 1,0 mmol), tris (dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (91 mg, 0,10 mmol), 2,2'-bis (difenilfosfina)-1,1'- binaftila (62 mg, 0,10 mmol) e terc-butóxido de sódio (192 mg, 2,0 mmol) em tolueno (10 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura resultante foi diluida com água (20 mL) , e extraida com diclorometano (20 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL) , secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 15 mg do composto do titulo. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 465, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1H) , 7.98-7.96 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.90-7.87 (m, 1H) , 7.68-7.64 (m, 1H) , 7.53-7.46 (m, 2H) , 7.37-7.34 (m, 2H) , 7.17 (s, 1H) , 5.14 (s, 2H) , 4.80-4.74 (m, 4H) , 4.44 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 3.66-3.64 (t, J=4.8, 4.4 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). Exemplo 87-1 3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinazolin-4-il]amina}propano-l,2-diol
Figure img0685
2-Cloro-W- [(2,2-dimetil-l,3-dioxolan-4-il)metil]- 6-metilquinazolin-4-amina
Figure img0686
[0836] Uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinazolina (300,0 mg, 1,4 mmol), trietilamina (0,5 mL) e 2,2- dimetil - 1 ,3 - dioxolano - 4 - metanamina (0,2 mL, 1,5 mmol) em metanol (2,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila (100 mL), lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro e, em seguida, concentrada em vácuo, para proporcionar 431 mg do produto bruto como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 308. 3-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4-il ] amina}propano-1,2-diol
Figure img0687
[0837] Uma solução de 2-cloro-N-[(2,2-dimetil- 1,3 - dioxolan-4-il) metil]-6-metilquinazolin-4-amina (431,2 mg, 1,4 mmol) e trietilamina (0,8 mL), 2,3,4,5- tetrahidro-1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido (296,1 mg, 1,5 mmol) em N,N- dimetil-formamida (1,0 mL) foi agitada a 160°C durante 4 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi dissolvida em metanol (2,0 mL) . À mistura acima, ácido clorídrico concentrado (0,5 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada até a temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida, extraida com acetato de etila (100 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura (50 mL x 2), seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 59,2 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 10%) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 429, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (dd, J=7.83, 1.01 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.66-7.55 (m, 2H) , 7.50-7.35 (m, 2H) , 7.35-7.28 (m, 1H) , 5.21 (brs, 2H) , 4.56 (brs, 2H) , 4.05- 3.95 (m, 1H) , 3.86 (dd, J=13.26, 4.42 Hz, 1H) , 3.73-3.56 (m, 3H), 3.53 (t, J=5.05 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 87-2 3-[6-Cloro-2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il))-quinazolin-4-ilamina]-propano-1,2- diol
Figure img0688
[0838] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 87-1 no Esquema 41 utilizando 2,4,6- tricloroquinazolina, 2,2-dimetil-l,3-dioxolano-4-metanamina e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 449, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.98 (d, J=7.83 Hz, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.62 (t, J=7.33 Hz, 1H) , 7.53-7.41 (m, 2H) , 7.37 (d, J=8.84 Hz, 1H) , 5.21 (brs, 2H) , 4.61 (brs, 2H), 4.01 (brs, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3.65 (brs, 3H), 3.52 (t, J=4.67 Hz, 3H). Exemplo 88-1 N- [2- (2,3-Dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6- metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0689
terc-Butil {2-[(2-cloro-6-metilquinazolin-4- il)amina]etil}carbamato
Figure img0690
[0839] Uma mistura de 2,4- dicloro - 6 - metilquinazolina (700 mg, 3,29 mmol), terc - butil- N - (2 - aminaetil) carbamato (2,6 g, 16,4 mmol) e metanol (35 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura resultante foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna para proporcionar 1,0 g do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 91%). terc-Butil {2-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4-il ] amina etil}carbamato
Figure img0691
[0840] A uma solução de terc - butil {2 - [ (2 - cloro - 6 - metilquinazolin- 4 - il) amina] etil] carbamato (460 mg, 1,366 mmol) em n- butanol (6 mL), foi adicionado 2,3, 4,5- tetrahidro- 1 ,4 - benzotiazepina (248 mg, 1,50 mmol) e trietilamina (276 mg, 2,732 mmol) . A mistura foi aquecida com agitação a 100°C em um tubo selado durante 4 horas, e depois concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna, para se obter 350 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 55%). N- [2-(2,3-Dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5Jí) -il)-6- metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0692
[0841] A uma solução arrefecida de ácido trifluoroacético em diclorometano (2 mL, V / V = 1/4) foi adicionado terc- butil {2-[ 2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il) -6 - metilquinazolin-4-il] aminaetil] carbamato (120 mg, 0,258 mmol) em um banho de gelo. A mistura foi agitada durante 3 horas, permitindo que a temperatura da mistura subisse naturalmente para a temperatura ambiente e, em seguida, foi concentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em água (10 ml) e lavado com diclorometano (10 mL). A camada aquosa foi ajustada para pH 10 com uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio, e extraida com acetato de etila (20 mL x 2) . Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio e concentrados em vácuo, para produzir 68 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 72%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 366, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67-7.64 (t, J=12.0 Hz, 2H), 7.49-7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.38-7.30 (m, 2H) , 7.23-7.19 (dd, J=8.4, 7.6 Hz, 2H) , 7.13-7.09 (dd, J=8.8 Hz, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.38 (s, 2H) , 3.75-3.72 (m, 2H), 2.98-2.92 (m, 4H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 88-2 (1-Amina-ciclopropilmetil)-[6-metil-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5íf) -il) -quinolin-4-il ] – amina
Figure img0693
[0842] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 88-1 no Esquema 42, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, terc-butil [1- (aminametil)ciclopropil]carbamato e 2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1-óxido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 408, XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7.766-7.748 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.632 (s, 1H) , 7.410-7.328 (m, 5H) , 5.936 (s, 1H) , 5.333-5.295 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.924 (m, 2H), 4.400 (s, 1H), 3.644 (s, 2H), 3.332 (s, 2H), 2.398 (s, 3H), 0.740-0.678 (m, 4H). Exemplo 89 N- [6-Meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-il ] etano-1,2-diamina
Figure img0694
terc-Butil {2-[2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4-il ] amina etil}carbamato
Figure img0695
[0843] A uma solução de oxona (120 mg, 0,200 mmol) em água (0,7 mL) que foi arrefecida abaixo de 0°C em um banho de gelo, foi adicionada uma solução de terc-butil {2-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metil- quinazolin- 4 -il]aminaetil} carbamato (155 mg , 0,333 mmol) em metanol (3 mL), gota a gota. A mistura foi agitada abaixo de 0°C por cerca de 20 minutos. O precipitado formado foi recolhido por filtração, lavado com água, e purificado por cromatografia flash em coluna, para proporcionar 124 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 77%). N- [6-Meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-il ] etano-1,2-diamina
Figure img0696
[0844] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 88-1 no Esquema 42, utilizando terc- butil {2-[2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinazolin-4-il]aminaetil}carbamato (150 mg, o rendimento foi de 86%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 382, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.74-7.72 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 7.66- 7.62 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 7.49-7.44 (m, 2H) , 7.42-7.40 (m, 1H) , 7.38-7.33 (m, 1H) , 5.29-5.25 (d, J=16.0 Hz, 1H) , 4.81- 4.70 (m, 1H) , 4.58-4.51 (m, 1H) , 3.79-3.70 (m, 2H) , 3.53- 3.34 (m, 4H), 3.03-3.00 (m, 2H), 2.40 (s, 3H). Exemplo 90 N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinazolin-4-il ] etano-1,2-diamina
Figure img0697
terc-Butil {2-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4- il]aminaetil}carbamato
Figure img0698
[0845] A uma solução de terc-butil {2-[2-(2,3- dihidro- 1,4 -benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4- il] aminaetil} carbamato (190 mg, 0,408 mmol) em diclorometano (10 mL) , foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido 3- cloroperbenzoico (228,6 mg , 1,02 mmol) em diclorometano (6 ml), em um banho de gelo. Depois da mistura ser agitada em um banho de gelo durante 2 horas, a reação foi temperada por meio da adição de uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 20-40 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 170 mg do produto. N- [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0699
[0846] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 88-1 no Esquema 42, utilizando terc- butil {2-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]aminaetil}carbamato. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 398, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.65 (s, 1H) , 7.61 (dd, J=6.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.44 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.38 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.58 (brs, 2H), 3.73 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.54-3.48 (m, 2H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 91 N- [3-(Aminametil)oxetan-3-il]-6-meti1-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinazolin-4-amina
Figure img0700
2,2,2-Trifluoro-N- [(3-{ [6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5H) -il) quinazolin-4- il]amina}oxetan-3-il)metil]acetamida
Figure img0701
[0847] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 62-1 no Esquema 23, utilizando 2-cloro- 6-metilquinazolin-4(3H)-ona, benzotiazepina 1-óxido e N-[(3-aminaoxetan-3-il)metil]- 2,2,2-trifluoroacetamida (o rendimento foi de 80%). N- [3-(Aminametil)oxetan-3-il]-6-metil-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinazolin-4-amina
Figure img0702
[0848] A uma solução agitada de 2,2,2-trifluoro- N- [ (3-{ [6-meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) - il)quinazolin-4-il]amina}oxetan-3-il)metil]acetamida (70 mg, 0,135 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5 N, 1 mL). Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi diluida com água (15 mL) e extraida com diclorometano (15 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 7 mg do produto desejado, como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (s, 1H) , 7.83-7.78 (m, 2H) , 7.71-7.68 (m, 1H) , 7.61-7.54 (m, 3H) , 5.45 (d, 1H), 5.15 (brs, 1H), 4.81-4.74 (m, 5H), 4.51 (brs, 3H), 3.54 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 92-1 N-(trans-4-Fluoropirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1- óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinazolin-4- amina
Figure img0703
Benzil trans-3-fluoro-4-{[6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4- il]amina}pirrolidina-l-carboxilato
Figure img0704
[0849] Uma suspensão de 6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro- 1,4 -benzotiazepin-4(5H)-il) quinazolin-4 (3H)-ona (600 mg, 1,77 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 91), benzotriazol-l-iloxitris (dimetilamina) fosfônio (1,02 g, 2,3 mmol), e 1,8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (400 mg, 2,6 mmol) em N,N-dimetilformamida anidro (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Em seguida, uma solução de benzil trans-3-amina-4- fluoropirrolidina-l-carboxilato (500 mg, 2,1 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 mL) foi adicionada gota a gota. Depois de ser aquecida a 60°C durante a noite, a mistura foi diluida com água (50 mL) e extraida com diclorometano (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (gradiente de eluição com 10 % a 25 % de acetato de etila em diclorometano) para proporcionar 415 mg do produto desejado, como um sólido amarelo (o rendimento foi de 41,8 N- (trans-4-Fluoropirrolidin-3-il)-6-meti1-2-(1- óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4- amina
Figure img0705
[0850] Uma mistura de benzil trans-3-fluoro-4- {[6-meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4-il]amina}pirrolidina-l-carboxilato ( 200 mg , 0,35 mmol ) e uma solução aquosa de ácido clorídrico ( 5 mL , 6 N ) foi sujeita a refluxo durante 6 horas. A mistura resultante foi basificada por adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio (IN) até pH 10, e em seguida, extraida com diclorometano (50 mL) . A camada orgânica foi lavada com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o composto desejado como um sólido amarelo. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 426, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.76 (m, 3H), 7.45 (m, 4H), 5.32 (m, 3H), 4.61 (s, 3H), 3.70-3.11 (m, 6H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 92-2 N- (trans-4-Fluoropirrolidin-3-il)-6-meti1-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin- 4-amina
Figure img0706
[0851] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 92-1 no Esquema 44, utilizando 6-metil- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4(3H)-ona (preparado em analogia com 6-metil- 2-(l-óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4(3H)-ona no Exemplo 91) e benzil trans-3- amina-4-fluoropirrolidina-l-carboxilato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 442, 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 8.40-8.02 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.83-7.81 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.52-7.49 (m, 1H) , 7.37-7.35 (d, J=10.8 Hz, 3H) , 7.22 (s, 1H) , 5.41 (s, 1H) , 5.30-5.00 (brs, 2H) , 4.90-4.55 (brs, 2H) , 3.70-3.68 (d, J=5.2 Hz, 1H) , 3.48 (s, 2H) , 3.31-3.25 (brs, 2H) 2.95 (s, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.20-2.18 (d, J=8.8 Hz, 1H). Exemplo 93-1 1-[6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-il ]pirrolidin-3-amina
Figure img0707
terc-Butil {1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-il ]pirrolidin-3- il}carbamato
Figure img0708
[0852] O composto do titulo foi preparado em analogia com benzil (35,45)-3-fluoro-4-{[6-metil-2-(1- óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4- il]amina}pirrolidina-l-carboxilato no Exemplo 92, utilizando 6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4(3H)-ona e terc-butil (pirrolidin-3-il)carbamato. 1-[6-Metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-4-il ]pirrolidin-3-amina
Figure img0709
[0853] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 90 no Esquema 44, utilizando terc-butil {1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-il}carbamato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 408, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (s, 1H), 7.64 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 2H), 7.41-7.28 (m, 4H), 5.16 (d, J=15.2 Hz, 1H) , 4.70 (m, 2H) , 4.39 (s, 1H) , 3.86 (m, 2H) , 3.59 (m, 2H) , 3.37 (brs, 1H) , 2.31 (s, 3H) , 2.15 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 1.24 (brs, 1H). Exemplo 93-2 N- (Azetidin-3-il)-6-metil-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina
Figure img0710
[0854] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 93-1 no Esquema 44, utilizando 6-metil- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4(3H)-ona e terc-butil 3-aminazetidina-l- carboxilato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 410.1,iH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H) , 7.87 (s, 2H) , 7.79 (s, 1H) , 7.62 (brs, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.22 (brs, 1H), 5.06-4.42 (m, 5H), 3.85 (brs, 1H), 3.59 (m, 5H), 2.32 (s, 3H). Exemplo 94 (4R) -4-{2-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] etil} -4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-amina
Figure img0711
terc-Butil (4R)-4-{(2E) -[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]- vinil}-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxilato
Figure img0712
[0855] A um recipiente contendo uma mistura de 4- (4-cloro- 6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (200 mg, 0,536 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2- il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1), terc-butil (4R)-4-etenil-2,2-dimetil-l,3- oxazolidina-3-carboxilato (146 mg, 0,643 mmol), trietilamina (0,5 mL) e N,N-dimetilformamida (1 mL) , que foi evacuado e preenchido com argônio, di (tri-terc butilfosfina) paládio (0) (13,7 mg, 0,0268 mmol) foi adicionado. O frasco foi coberto e aquecido a 110°C durante 30 minutos, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em água (30 mL) e extraida com acetato de etila (20 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 50 % de acetato de etila em hexanos) para proporcionar 180 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 60 %). (3R) -2-Amina-4-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) ) -6-metil-quinolin-4-il] -butan-l-ol
Figure img0713
[0856] Uma solução de terc - butil (4R)-4-{ (2E) - [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5A)-il)-6- metilquinolin-4-il]-vinil}-2,2-dimeti1-1,3-oxazolidina-3- carboxilato (180 mg, 0,32 mmol) em metanol foi hidrogenado sobre 10 % de paládio sobre carbono (30 mg), sob pressão atmosférica durante 2 horas, à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. O residuo foi dissolvido em uma solução de cloridrato em acetato de etila (2N, 10 mL), e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi basificada com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (2 N) para pH 8, e em seguida, extraída com acetato de etila (15 ml x 3) . As camadas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 90 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 66,2 (42?) -4-{2- [2- (1, 1-Dióxido-2,3-dihidro-l ,4- benzotiazepin-4 (522) -il) -6-metilquinolin-4-il ] etil} -4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-amina
Figure img0714
[0857] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 38-1 no Esquema 45, utilizando (32?)-2- amina-4-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin- 4(5H)-il) )-6-metil-quinolin-4-il]-butan-l-ol e brometo de cianogênio. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 451, :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (m, J=4.7 Hz, 2H) , 7.72 (s, 1H) , 7.63 (t, J=3.7 Hz, 1H) , 7.47 (t, J=3.9 Hz, 1H) , 7.32 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=2.1 Hz, 1H) , 6.85 (t, J=2.6 Hz, 1H) , 6.10 (s, 1H) , 5.15 (s, 2H) , 4.53 (brs, 2H) , 3.97-3.91 (m, J=5.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J=2.4 Hz, 2H), 3.66-3.41 (m, J=3.3 Hz, 2H) , 2.90 (dd, J=4.2, 0.9, Hz, 1H) , 2.77 (dd, J=5.2, 0.9 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 95 Ácido 3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-etilquinolin-4-il]propanoico
Figure img0715
Etil (2E)-3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-etilquinolin-4-il]prop-2-enoato
Figure img0716
[0858] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-etilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (300 mg, 0,78 mmol), etil prop-2-enoato (170 mg, 1,70 mmol), trietilamina (1 mL) e N,N-dimetilformamida (2 mL) , bis (tri -terc-butilfosfina) paládio (0) (15 mg, 0,02 mmol) foi aquecida com agitação em 10 ml de um frasco de processo de micro-ondas, durante 30 minutos a 100°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi vertida em água (5 mL) e extraida com acetato de etila (10 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em silica gel (eluição com 20-40% de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 280 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 80 %) . MS obsd. (ESI + ) UM+H)+] 451. Etil 3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-etilquinolin-4-il]propanoato
Figure img0717
[0859] A um recipiente de fundo redondo seco de 25 mL contendo uma solução de etil (2E)-3-[2-(1,1-dióxido- 2,3 -dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4- il] prop-2-enoato (300 mg, 0,67 mmol) em diclorometano (5 mL) , foi adicionada 2-nitrofenilsulfonilhidrazida (2,91 g, 13,4 mmol) seguida de uma solução de trietilamina (5 mL) em diclorometano (10 mL) , sob nitrogênio. A suspensão foi agitada suavemente durante 6 horas à temperatura ambiente, sob nitrogênio, e em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre silica gel (eluição com 20-40 % de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 151 mg do produto desejado (o rendimento foi de 50 %) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+ H)+] 453. Ácido 3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jí) -il) -6-etilquinolin-4-il]propanoico
Figure img0718
[0860] A uma solução de Etil 3-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4- il]propanoato (100 mg, 0,22 mmol) em metanol (2 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de litio (20,6 mg em 2 ml de água) , e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi acidificada para pH 4 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (5N), em seguida, extraida com acetato de etila (10 ml x 3) . As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 1-10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 50 mg do produto como um sólido branco. MS (ESI + ) [(M+H)+] 425, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (brs, 2H) , 7.94 (d, J=7.58 Hz, 1H) , 7.80 (brs, 1H) , 7.72 (t, J=7.07 Hz, 1H) , 7.57 (d, J=7.33 Hz, 2H), 7.37 (brs, 1H), 5.38 (m, 2H), 4.56 (brs, 2H), 3.94-3.69 (m, 2H), 3.26 (brs, 2H), 2.81-2.64 (m, 4H), 1.22 (t, J=7.58 Hz, 3H). Exemplo 96 3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il]propan-l-amina
Figure img0719
3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí) -il) -6-metilquinolin-4-il] –propionitrila
Figure img0720
[0861] O composto do titulo foi preparado em analogia com etil 3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-etilquinolin-4-il]propanoato no Exemplo 95 no Esquema 46, utilizando 4-(4-cloro-6- etilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido e acrilonitrila. 3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il]propanamida
Figure img0721
[0862] Uma solução de 3 - [2 - (1,1- dióxido- 2 ,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) - 6 - metilquinolin - 4 - il] - propionitrila (150 mg, 0,38 mmol) e hidróxido de potássio em pó (172 mg, 3,07 mmol) em terc - butanol (8 mL) foi aquecida com agitação sob refluxo, durante 1,5 horas. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluida com água (15 mL) e extraida com acetato de etila (15 ml * 3) . As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por coluna flash (eluição com 5 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 125 mg do produto como um sólido branco. 3-[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il]propan-l-amina
Figure img0722
[0863] A uma solução de 3 - [ 2 - (1,1- dióxido- 2 ,3 -dihidro -1,4- benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il ) - 6 - metilquinolin - 4 - il ] - propionamida ( 30 mg , 0,073 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL), foi adicionada uma solução de borano em tetrahidrofurano (1 mL, 2 M) em um banho de gelo. A mistura foi agitada a 65°C durante 3 horas, e depois arrefecida para a temperatura ambiente, naturalmente. A reação foi temperada com metanol, e a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 6,3 mg do produto desejado. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 396, XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.99 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.64-7.56 (m, 3H) , 7.45 (dd, J=6.8, 7.6 Hz, 1H) , 7.37 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H) , 7.06 (s, 1H) , 5.22 (s, 2H) , 4.57 (brs, 2H) , 3.61 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2H) , 2.94 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 2.45 (s, 3H) , 2.04-1.96 (m, 2H) . Exemplo 97 2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il ] oxi Jetanamina
Figure img0723
N- (2-{ [2-(1,1-Dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)-6-metilquinolin-4- il]oxi}etil)acetamida
Figure img0724
[0864] Uma mistura de N- (2-hidroxietil)-acetamida (247 mg, 2,4 mmol), 4-(4-bromo-6-metilquinolin-2-il)- 2,3,4,5 -tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (1,000 mg, 2,4 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6- (trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1), dicloreto de l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno - paládio (II) (190,4 mg , 0,24 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (129,3 mg, 0,24 mmol) e terc-butóxido de sódio (460,8 mg, 4,8 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco selado de processo de microondas, durante 1 hora a 130°C, sob irradiação de microondas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 20 mg do produto desejado (o rendimento foi de 1,9 %) . 2-{[2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il]oxi Jetanamina
Figure img0725
[0865] Uma mistura de N-(2-{[2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]oxi}etil)acetamida (15 mg, 0,03 mmol) e uma solução aquosa de ácido cloridrico (10 mL, 37 % W / W) foi aquecida com agitação a 80°C durante 3 horas. A mistura da reação foi purificada por HPLC preparativa e SPE para proporcionar 9,3 mg do produto desejado (o rendimento foi de 68,5 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 398, :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H) , 8.10-8.06 (d, J=7 . 6 Hz, 1H) , 7.93-7.88 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.82-7.76 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.73-7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.65-7.60 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.60-7.53 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.68 (s, 1H) , 5.41 (s, 2H) , 4.70-4.65 (m, 2H), 4.65-4.45 (m, 2H), 3.80-3.72 (t, J=2.8 Hz, 2H), 3.62- 3.58 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H). Exemplo 98-1 4-[6-Meti1-4-(pirrolidin-3-iloxi)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0726
terc-Butil 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4- il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato
Figure img0727
[0866] Uma mistura de terc-butil-3- hidroxipirrolidina-1 - carboxilato (134,7 mg, 0,72 mmol), 4-(4-bromo-6- metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina-1,1-dióxido (300 mg, 0,72 mmol, preparado por analogia com 4-(4-cloro-6-(trifluorometoxi)-quinolin-2- il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1), dicloreto de l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) (57,12 mg, 0,07 mmol), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (38,78 mg, 0,07 mmol) e terc- butóxido de sódio (138,24 mg, 1,44 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco selado de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 130°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 20 mg do produto desejado (o rendimento foi de 5,3 %) . 4-[6-Meti1-4-(pirrolidin-3-iloxi)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0728
[0867] Uma mistura de terc - butil 3—{ [2— (1,1- dióxido—2, 3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]oxi}pirrolidina-l-carboxilato (50 mg, 0,096 mmol) e uma solução de cloridrato em acetato de etila (30 mL, 4 M) foi agitada até a temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa e SPE para proporcionar 18,4 mg do produto desejado (o rendimento foi de 45,3 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 424, XH NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 8.11-8.08 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.95-7.88 (m, 2H) , 7.78-7.70 (m, 2H) , 7.68-7.56 (m, 2H) , 6.62 (s, 1H) , 5.75-5.70 (m, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.70-4.50 (m, 2H) , 3.80- 3.70 (m, 4H) , 3.65-3.48 (m, 2H) , 2.60-2.50 (m, 1H) , 2.46 (s, 3H), 2.46-2.35 (m, 1H). Exemplo 98-2 8-[6-Metil-4-(piperidin-4-iloxi)-quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0729
[0868] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 98-1 no Esquema 47, utilizando 4-(4- bromo-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido (preparado em analogia com 4-(4- cloro-6-(trifluorometoxi)quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) e terc- butil 4-hidroxipiperidina-l-carboxilato. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 438, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10-8.05 (d, J=8 Hz, 1H) , 7.92 (s, 1H) , 7.90-7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.80-7.75 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.75-7.68 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.68-7.62 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.60-7.55 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.64 (s, 1H) , 5.38 (s, 2H) , 5.32-5.26 (m, 1H) , 4.65-4.40 (m, 2H) , 3.82-3.72 (t, J=2.8 Hz, 2H) , 3.52-3.40 (m, 2H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 2.47 (s, 3H) , 3.36-3.28 (m, 2H) , 3.20- 3.10 (m, 2H) . Exemplo 99 4-(4,6-Dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0730
Dietil (2-cloro-6-metilquinolin-4-il) propanodioato
Figure img0731
[0869] A uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinolina (2,11 g, 10 mmol) e 1,3 -dietil propanodioato (2,64 g, 20 mmol) em N,N-dimetilformamida (40 mL), foi adicionado carbonato de potássio anidro (2, 8 g, 20 mmol) . A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas, e em seguida, vertida em gelo / água (100 mL) e extraida com acetato de etila (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (150 mL x 2), secas sobre sulfato de sódio. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna sobre silica gel (eluição em 20-30 % de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 1,34 g do produto desejado (o rendimento foi de 40 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 336. Ácido( 2-Cloro-6-metilquinolin-4-il) acético
Figure img0732
[0870] A uma solução de dietil (2 - cloro - 6 - metilquinolin - 4 - il) propanodioato (100 mg, 0,30 mmol) em metanol (2 mL), foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (2N, 2 mL) , e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então acidificada a pH 4 com uma solução aquosa de ácido clorídrico (5N), e extraida com acetato de etila (10 ml x 3 ) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar o produto desejado, como um sólido branco. MS (ESI+) [(M+H)+] 236. 4-(4,6-Dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4 – benzotiazepina
Figure img0733
[0871] Uma solução de ( 2 - cloro 6 metilquinolin - 4 - il ) ácido acético (118 mg, 0,5 mmol) e 2,3,4,5-tetrahidro - 1,4-benzotiazepina (247 mg, 1,5 mmol) em n-butanol (0,2 mL) foi aquecida com agitação em um frasco selado de 0,5 mL de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 160°C. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluida com diclorometano (50 mL), lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (50 mL) e solução de salmoura (50 mL) , seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel (eluição com 20-30 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 100 mg do produto desejado (o rendimento foi de 62%). MS (ESI+) [(M+H)+] 321. 4-(4,6-Dimetilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4- benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0734
[0872] A uma solução de 4-(4,6-dimetilquinolin-2- il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (100 mg, 0,31 mmol) em diclorometano (10 mL) , foi adicionado ácido 3- cloroperbenzóico (167 mg, 70 % de pureza, 0,78 mmol) à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura resultante foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (10 mL), seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o produto desejado. MS (ESI + ) [(M+H)+] 353,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (d, J=7.58 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.33 Hz, 1H), 7.65 (t, J=7.20 Hz, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.34 Hz, 1H) , 7.18 (s, 1H) , 5.12 (brs, 2H) , 4.43 (brs, 2H) , 3.65 (brs, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). Exemplo 100 [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4-il] (piperidin-4-il)metanona
Figure img0735
terc-Butil 4-{[2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H) -il)-6-metilquinolin-4-il] (hidroxi)metil}piperidina-l- carboxilato
Figure img0736
[0873] A uma solução de 4-(4 - bromo - 6 - metilquinolin - 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina (385 mg, 1,0 mmol, preparada em analogia com 4-(4-cloro-6-( trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4 benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17-1) em tetrahidrofurano (10 mL) que foi arrefecida a -78°C, butil- litio (0,8 mL, 1,3 mmol) foi adicionado lentamente, e a mistura foi agitada por 5 minutos, seguida pela adição de uma solução de terc-butil 4-formilpiperidina-l-carboxilato (153 mg, 1,3 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), lentamente. Depois de mais agitação a -78°C durante 2 horas, a mistura de reação foi saturada com uma solução aquosa diluida de cloreto de amónia (10 mL) e extraida com diclorometano (20 mL x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna em silica gel (eluição com 20-40 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 360 mg do produto desejado (o rendimento foi de 70 %) . MS (ESI + ) [ (M+H)+] 520. terc- Butil 4-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolin-4- il](hidroxi)metil}piperidina-1-carboxilato
Figure img0737
[0874] A uma solução de terc - Butil 4—{ [2— (2,3 — dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il](hidroxi)metil}piperidina-l-carboxilato( 519 mg , 1,0 mmol ) em diclorometano (10 mL) , foi adicionado ácido 3- cloroperbenzoico (537 mg, 70 % de pureza, 2,2 mmol). Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, à mistura anterior, foi adicionada uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio (3 ml) . A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (5 mL) e solução de salmoura (5 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com 20-50 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 300 mg do produto desejado. MS (ESI + ) [ (M+H) 1 ] 552 . terc - Butil 4-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5 Ji) -il)-6-metilquinolin-4- il]carbonil}piperidina-l-carboxilato
Figure img0738
[0875] A uma solução de terc-Butil 4- { [2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il](hidroxi)metil}piperidina-l-carboxilato ( 200 mg , 0,36 mmol ) em diclorometano (10 mL) adicionou- se reagentes de Dess-Martin (226 mg, 0,54 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que a reação estivesse completamente monitorada por LC / MS e, em seguida, concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash em sílica gel (eluição com 20-30 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 150 mg do produto desejado. MS (ESI+) [(M+H)+] 550 . [2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5JJ) -il) -6-metilquinolin-4-il] (piperidin-4-il)metanona
Figure img0739
[0876] A uma solução de terc-Butil 4-{ [2-(1,1- dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]carbonil}piperidina-l-carboxilato (100 mg, 0,18 mmol) em diclorometano (1 mL) , foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente até que a reação estivesse completamente monitorada por LC/MS, e em seguida, concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash em silica gel (eluição com 1- 10 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 60 mg do produto desejado. MS (ESI+) [(M+H)+] 450, 1H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 8.01 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1H) , 7.90 (d, J=7.07 Hz, 1H), 7.68-7.56 (m, 2H), 7.51-7.38 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 5.26 (brs, 2H), 4.5 (brs, 2H), 3.70-3.58 (m, 2H), 3.37 (s, 2H) , 3.35-3.32 (m, 1H) , 3.14-3.03 (m, 2H) , 2.71 (td, J=12.25, 2.78 Hz, 2H) , 2.40 (s, 3H) , 1.79 (m, 2H) , 1.69-1.51 (m, 2H). Exemplo 101 4- [6-Metil-4- (lJí-pirazol-3-il) quinolin-2-il] - 2,3,4,5-tetrahidro - 1,4 - benzotiazepina 1,1 – dióxido
Figure img0740
[0877] A uma solução de 8-(4-bromo-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (115 mg, 0,28 mmol, preparado em analogia com 4-(4-cloro-6-( trifluorometoxi)-quinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-1,4 - benzotiazepina 1,1-dióxido no Exemplo 17- 1) em dimetoxietano (8 mL), foi adicionado (trifenilfosfina) paládio (20 mg). Depois, a mistura foi agitada durante 10 minutos, ácido lH-pirazol-3-bórico (107 mg, 0,84 mmol) foi adicionado, seguido de uma solução aquosa de carbonato de sódio (1 M, 0,5 mL) . A mistura resultante foi selada e aquecida com agitação em um frasco selado de 10 mL de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 80°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi, em seguida, purificada por HPLC preparativa para proporcionar 36,5 mg do produto desejado (o rendimento foi de 10,8 %). MS (ESI+) [(M+H)+] 405, ifi NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.41 (s, 1H), 8.09-8.02 (m, 2H), 7.95 (s, 2H), 7.69- 7.53 (m, 4H) , 6.99 (s, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 4.67 (s, 2H) , 3.81 (s, 2H), 3.34 (s, 1H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 102 4-[6-Metil-4-(fenilsulfonil)-quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0741
4-[6-Metil-4-(fenilsulfanil)-quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0742
[0878] Uma mistura de 4-(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (1,8 g, 5,0 mmol, preparada em analogia com a do Exemplo 17-1), benzenotiol (0,66 g, 6,0 mmol) e N,N-dimetilpiridin - 4 - amina (0,74 g, 6 mmol) em etanol seco (40 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por coluna de silica gel (gradiente eluindo com 10-20 % de acetato de etila em hexanos) e 1,0 g do produto desejado (o rendimento foi de 45%). 4-[6-Metil-4-(fenilsulfonil)-quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido
Figure img0743
[0879] Uma solução de mistura de 4-[6-metil-4-( fenilsulfanil)-quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4 benzotiazepina 1,1-dióxido (223 mg, 0,5 mmol) e ácido 3 - cloroperbenzoico (340 mg, 2 mmol) em diclorometano seco (30 mL) foi agitada a 0°C durante 2 horas. Após a reação ser temperada com uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio (15 mL), a mistura resultante foi ainda agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A camada orgânica separada foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (15 mL) e uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio (15 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 168 mg do produto desejado (o rendimento foi de 70 %) . MS (ESI + ) [(M+H)+] 479, NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 8.11-8.08 (dd, J=1.2, 8 Hz, 1H) , 8.05 (s, 1H) , 7.91-7.89 (t, J=3.6 Hz, 3H) , 7.75- 7.38 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.65-7.58 (m, 3H) , 7.53-7.45 (m, 3H), 7.41-7.39 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.15- 4.20 (brs, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 103 N- (2-Aminaetil)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolina-4-sulfonamida
Figure img0744
2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6- metilquinolina-4-tiol
Figure img0745
[0880] A uma solução de 4-(4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido (1,5 g, 4 mmol, preparada em analogia a do Exemplo 17-1) em N,N - dimetilformamida (100 mL) , foi adicionado metanotiolato de sódio (1,4 g, 20 mmol), sob a proteção de argônio. A reação foi agitada a 130°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida até 50°C e concentrada em vácuo. 0 residuo foi dissolvido em água arrefecida (150 ml) e cuidadosamente acidificado com 20 % de ácido clorídrico até o pH 4 ~ 5, sob atmosfera de argônio. A solução resultante foi extraida com diclorometano arrefecido (150 ml * 3) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura arrefecida (100 mL x 2) e concentrada sob vácuo, à temperatura ambiente, para proporcionar o produto bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. Cloreto de 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro - 1,4 benzotiazepin -4 (5H) -il)-6-metilquinolina-4-sulfonila
Figure img0746
[0881] Cloro gasoso foi passado através de uma solução bem agitada de 2 - ( 1,1- dióxido- 2 ,3 -dihidro - 1,4- benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il ) - 6 - metilquinolina - 4 - tiol ( o produto bruto a partir da etapa acima ) em ácido clorídrico concentrado (10 mL) a -10°C, sob uma velocidade tal que a temperatura foi mantida entre -5°C ~ —10°C. Depois de ser agitada por 30 minutos, a passagem de cloro foi interrompida, e a mistura foi vertida em gelo (10 g) , seguida pela adição de bicarbonato de sódio (8 g) em pequenas porções. A mistura resultante foi extraida com diclorometano arrefecido (100 ml x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com água arrefecida (100 ml), seca sobre sulfato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi utilizado para a etapa seguinte sem purificação adicional. N- (2-Aminaetil)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinolina-4-sulfonamida
Figure img0747
[0882] A uma solução arrefecida de etano -1,2- diamina (320 mg, 5,4 mmol) em diclorometano (50 mL) adicionou-se trietilamina (3 gotas) seguida por cloreto de 2 - (1,1- dióxido- 2 ,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H)-il) - 6 - metilquinolina - 4 - sulfonila ( o filtrado da etapa anterior) a 0°C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 56,38 mg do produto desejado (o rendimento das três etapas anteriores foi de 3,1 %). MS (ESI + ) [(M+H)+] 461, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.99-7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.85-7.83 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.67-7.63 (m, 3H) , 7.49-7.45 (m, 2H) , 5.25 (s, 2H) , 4.76-4.03 (m, 2H), 3.63-3.59 (t, 2H), 3.03-3.00 (m, 4H), 2.46 (s, 3H). Exemplo 104 Metil 4-({[3-(aminametil)oxetan-3- il]metillamina)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carboxilato
Figure img0748
Metil 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin -4(5H)-il) quinolina-6-carboxilato
Figure img0749
[0883] A uma solução agitada de metil 4-cloro-2- (2,3-di-hidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il)quinolina-6- carboxilato (1,5 g, 3,9 mmol) em diclorometano (20 ml), foi adicionado ácido 3-cloroperbenzoico (1,68 g, 9,7 mmol) a 0°C. A mistura de reação foi agitada a 0°C durante 20 minutos, e a reação foi temperada com uma solução saturada aquosa de carbonato de sódio (10 mL). A camada orgânica separada foi lavada com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio (10 mL) e solução de salmoura (10 mL) , seca sobre sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 5 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 1,38 g do produto desejado, na forma de um sólido branco (o rendimento foi de 85 %). Metil 4-({[3-(aminametil)oxetan-3- il]metilJamina)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinolina-6-carboxilato
Figure img0750
[0884] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 6-1 no Esquema 52, utilizando metil 4-cloro-2- (1,l-dióxido-2,3 -dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5H)-il) quinolina-6-carboxilato e oxetano-3,3- di-il- dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 497, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.57 (d, 1H) , 7.95 (d, 1H) , 7.85 (m, 2H) , 7.71 (t, 1H) , 7.61 (m, 1H) , 7.46-7.38 (m, 2H) , 6.18 (s, 1H) , 5.07 (s, 2H) , 4.32 (m, 6H) , 3.80 (s, 3H) , 3.55 (m, 4H), 2.95 (s, 2H). Exemplo 105 Ácido 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3- il]metilJamina)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H) -il)quinolina-6-carboxilico
Figure img0751
[0885] A uma solução agitada de metil 4—({[3— (Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato (100 mg, 0,2 mmol) em tetrahidrofurano e água (4 ml, V / V = 3/1), foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1,0 mmol) . Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi concentrada em vácuo para remover o solvente orgânico. A solução residual aquosa foi acidificada com uma solução aquosa de ácido citrico (5 mL, 20%) e extraida com diclorometano (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo, para proporcionar um sólido pegajoso, que foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 5 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 20 mg do produto desejado, como um sólido. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 483, XH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 8.78 (s, 1H) , 8.01 (d, 1H) , 7.90 (m, 2H) , 7.61 (t, 1H) , 7.47 (t, 1H) , 7.32 (d, 1H) , 6.29 (s, 1H) , 5.76 (s, 2H) , 4.40 (m, 6H) , 3.78 (s, 2H) , 3.62 (s, 2H), 3.17 (m, 2H). Exemplo 106 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) - il)quinolina-6-il]metanol
Figure img0752
[4-Cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4 benzotiazepin-4 ( 5H)-il) quinolin-6-il] metanol
Figure img0753
[0886] A uma suspensão de hidreto de litio- aluminio (46 mg, 1,21 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL), foi adicionada uma solução de metil 4-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4 - benzotiazepin-4 (5H)-il) quinolina-6- carboxilato (400 mg, 0,96 mmol) em tetrahidrofurano (10 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois de ser aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas, a mistura de reação foi arrefecida a 0°C e tratada com água (0,2 mL) para temperar a reação. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos, seca sobre sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada em vácuo, para proporcionar 321 mg do produto desejado, na forma de um sólido branco (o rendimento foi de 86%). [4-({[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) - il)quinolin-6-ilJmetanol
Figure img0754
[0887] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 6-1 no Esquema 52, utilizando [4- cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4 (5H)- il) quinolin- 6-il] metanol e oxetano-3,3-di-il- dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 469, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, 1H) , 7.83 (m, 1H) , 7.75 (s, 1H) , 7.59 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.34 (s, 2H) , 7.25 (t, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.10 (t, 1H) , 5.04 (s, 2H) , 4.47 (d, 2H) , 4.34 (m, 6H) , 3.58 (d, 2H) , 3.52 (d, 2H) , 2.96 (t, 2H) , 1.79 (m, 2H) . Exemplo 107 N-{[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-6- trideuteriometil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5Jí) -il)quinazolin-4-amina
Figure img0755
4-(Benziloxi)-6-bromo-2-cloroquinazolina
Figure img0756
[0888] A uma solução arrefecida de 6 - bromo - 2 ,4 - dicloroquinazolina (1,39 g, 5 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL), foi adicionada uma solução de álcool benzilico (0,52 mL, 5 mmol) e hidreto de sódio (210 mg, 5,25 mmol, 60 % em óleo mineral) em tetrahidrofurano (15 mL) , gota a gota, a 0°C. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, a mistura de reação foi vertida em água fria (10 mL) , e em seguida, extraida com acetato de etila (50 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, e concentrada em vácuo para proporcionar 1,73 g do produto desejado, como um sólido amarelo (o rendimento foi de 99%). 4-[4-(Benziloxi)-6-bromoquinazolin-2-il]-2,3,4,5- tetrahidro -1,4 – benzotiazepina
Figure img0757
[0889] Uma mistura de 4-(benziloxi)-6-bromo-2- cloroquinazolina (700 mg, 2,0 mmol) e 2,3,4,5 -tetrahidro - 1, 4-benzotiazepina (990 mg, 6,0 mmol) foi aquecida a 80°C durante 10 minutos. A mistura de reação resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de silica gel (eluição com diclorometano), para proporcionar 600 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 62,7 4-[4-(Benziloxi)-6-trideuteriometilquinazolin-2- il]-2,3,4,5 -tetrahidro-1,4 – benzotiazepina
Figure img0758
[0890] A uma solução arrefecida de 4 - [ 4 - (benziloxi) - 6-bromoquinazolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4- benzotiazepina (239 mg, 0,50 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL), foi adicionado n-butil-litio (0,5 mL, 0,80 mmol) em tetrahidrofurano, gota a gota, ao longo de 5 minutos, sob uma atmosfera de nitrogênio a -78°C, seguido por adição de metil-d3 trifluorometanossulfonato (134 mg, 0,80 mmol), gota a gota, a -78°C, por mais de 5 minutos. Depois de ser agitada durante 1 hora a -78°C, a mistura de reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente, e foi agitada durante mais 1 hora. A reação foi temperada com água deuterada (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar o composto desejado. 4-[4-(Benziloxi)-6-trideuteriometilquinazolin-2- il]-2,3,4,5 -tetrahidro - 1,4-benzotiazepina-l-óxido
Figure img0759
[0891] A uma solução de 4 - [4 - (benziloxi) - 6 - trideuteriometilquinazolin - 2 - il] -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4- benzotiazepina (417 mg, 1,0 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado ácido 3-cloroperoxibenzoico (233 mg, 1,0 mmol, 75%). Depois de ser agitada durante 1 hora, a mistura foi lavada com uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio (3 ml), solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio (5 mL) e solução de salmoura (5 mL) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel (eluição com 10% de acetato de etila em diclorometano) para proporcionar o produto desejado, como um sólido branco. N- { [3-(aminametil)oxetan-3-il]metil}-6- trideuteriometil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5Jí) -il)quinazolin-4-amina
Figure img0760
[0892] Uma mistura de 4 - [ 4 - ( benziloxi ) - 6 trideuteriometilquinazolin - 2 - il ] -2,3,4,5 tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina 1-óxido (700 mg, 1,62 mmol) e oxetano-3,3 - di-il-dimetanamina (752 mg, 6,5 mmol) foi aquecida a 170°C durante 20 minutos, e em seguida, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, e então, purificada por HPLC preparativa para proporcionar 60 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 8,4 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 441, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.78-7.73 (m, 2H) , 7.69-7.67 (m, 1H) , 7.62- 7.45 (m, 2H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.38-7.34 (m, 1H) , 5.27 (d, J=16 Hz, 1H) , 4.77 (brs, 1H) , 4.68-4.64 (m, 2H) , 4.52- 4.47 (m, 2H) , 4.11-4.01 (m, 2H) , 3.49-3.35 (m, 2H) , 3.50- 3.40 (m, 1H), 3.40-3.34 (m, 1H), 3.04 (s, 2H). Exemplo 108-1 Ácido 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3- il]metil}amina)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) quinazolina-6-carboxilico
Figure img0761
Metil 4-(benziloxi)-2-(2,3-dihidro-l,4- (5Jf) -il) quinazolina-6-carboxilato
Figure img0762
[0893] A uma solução de 4 - ( 4 - benziloxi - 6 - bromoquinazolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro -1,4- benzotiazepina (239 mg, 0,5 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL), foi adicionado n-butil-litio (0,5 mL , 0,8 mmol) em tetrahidrofurano, gota a gota, a -78°C sob atmosfera de nitrogênio, durante 5 minutos, seguido pela adição de gelo seco (2,5 mmol) a -78°C. Após ser agitada durante 1 hora a -78°C, a mistura de reação foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente, e agitada durante mais 1 hora. A reação foi extinta por adição de uma solução saturada de cloreto de amónia (10 mL) e extraída com acetato de etila (25 mL). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para produzir o produto em bruto do ácido. A uma solução do ácido em bruto anterior, em metanol (15 mL) , foi adicionado cloreto de sulfinila (2 mL) a 0°C, em seguida, a mistura foi aquecida a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente e concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em acetato de etila, e a solução foi lavada com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio, seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10% de acetato de etila em diclorometano) para se obter o éster metilico desejado. Metil 4-(benziloxi)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4 (5H)-il) quinazolina-6-carboxilato e Metil 4-(benziloxi)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin -4 (5 77) -il) quinazolina-6-carboxilato
Figure img0763
[0894] A uma solução de metil 4 - (benziloxi) -2 - (2,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il ) quinazolina - 6 - carboxilato ( 800 mg , 1,75 mmol ) em diclorometano, foi adicionado ácido m-cloroperoxibenzoico ( 602 mg , 2, 625 mmol , 75 % de pureza), lentamente, e em seguida, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com uma solução saturada aquosa de tiossulfato de sódio, e uma solução aquosa a 10 % de hidróxido de sódio, e solução de salmoura. A camada orgânica resultante foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de acetato de etila em diclorometano) para proporcionar 350 mg de Metil 4-(benziloxi)-2-(l-óxido-2,3 - dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina- 6 carboxilato e 400 mg de metil 4 - (benziloxi)-2-(1, 1 dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il) quinazolina -6-carboxilato Ácido 4-(Benziloxi)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4 benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -quinazolina-6-carboxilico
Figure img0764
[0895] A uma solução de metil 4 - (benziloxi) -2 - (1 - óxido- 2 ,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) quinazolina - 6 - carboxilato (350 mg, 0,74 mmol) na mistura de tetrahidrofurano e água (10 mL, V / V = 4:1), foi adicionado hidróxido de litio (178 mg, 7,4 mmol) . A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, acidificada com ácido clorídrico (2N), e extraida com acetato de etila. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10 % de acetato de etila em diclorometano) para proporcionar 4 - ( benziloxi ) -2 - ( 1 - óxido- 2 ,3 -dihidro -1,4- benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il ) quinazolina - 6 - carboxilico. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 460 . Ácido 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3- il]metilJamina)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) quinazolina-6-carboxilico
Figure img0765
[0896] Uma mistura de ácido 4 - ( benziloxi ) -2 - ( 1 - óxido- 2 ,3 -dihidro -1,4- benzotiazepin - 4 ( 5H ) - il)- quinazolina - 6 - carboxilico ( 170 mg , 0,37 mmol ) e oxetano -3,3 - di-il-dimetanamina (128 mg, 1,11 mmol) foi aquecida a 170°C, durante 30 minutos. Em seguida, a mistura de reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, e purificada por HPLC preparativa para proporcionar ácido 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3- il]metil}amina)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jí)-il) quinazolina-6-carboxilico MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 468, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91-8.61 (m, 2H) , 8.09-8.00 (m, 1H) , 7.77-7.74 (m, 1H) , 7.68-7.65 (m, 1H) , 7.51-7.42 (m, 2H) , 7.27-7.13 (m, 1H) , 5.26-5.17 (m, 2H) , 4.89-4.68 (m, 4H) , 452-4.45 (m, 2H) , 4.40-4.31 (m, 2H) , 4.10-3.84 (m, 2H), 3.20-3.01 (m, 2H). Exemplo 108-2 Ácido 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3- il]metilJamina)-2-(l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) quinazolina-6-carboxilico
Figure img0766
[0897] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 108-1 no Esquema 54, utilizando ácido 4 (benziloxi) -2 - (1 -dióxido- 2 ,3 -dihidro -1,4- benzotiazepin - 4 (5H) - il)- quinazolina - 6 - carboxilico e oxetano-3,3- di-il-dimetanamina, MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 484, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.95 (brs, 1H) , 8.68 (m, 1H) , 8.04 (d, J=9.1 Hz, 1H) , 7.77-7.73 (m, 2H) , 7.68- 7.63 (m, 1H) , 7.48-7.43 (m, 1H) , 7.24-7.19 (m, 1H) , 5.11 (brs, 2H), 4.59-4.30 (brs, 6H) , 4.20 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 3.58 (brs, 2H), 3.12 (m, 2H). Exemplo 109-1 e 109-2 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(1- óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-6- il]metanol e 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2- (l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5H) - il)quinazolin-6-il]metanol
Figure img0767
4-(Benziloxi)-2-(2,3-dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5H)-il) quinazolina-6-carbaldeido
Figure img0768
[0898] A uma solução arrefecida de 4 - (4 - benziloxi 6 bromoquinazolin - 2 - il) -2,3,4,5 tetrahidro - 1 ,4 - benzotiazepina (500 mg, 1,048 mmol) em tetrahidrofurano anidro (10 mL) foi adicionado N,N- dimetilformamida anidro (150 pL, 1,94 mmol) a -78°C. Depois de ter sido agitada à temperatura de -78°C durante 30 minutos, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, diluida com água (10 mL) e extraida com acetato de etila(20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónia (40 mL) e solução de salmoura (40 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo, para proporcionar 410 mg do produto bruto como um sólido amarelo. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 428 . 4-(Benziloxi)-2-(2,3-dihidro- 1,4 -benzotiazepin- 4 (5H) - il) quinazolin-6-il] metanol
Figure img0769
[0899] A uma solução de 4 - (Benziloxi) -2 - (2,3 -dihidro - 1 ,4 - benzotiazepin - 4 (5H) - il) quinazolina - 6 - carbaldeido (3,0 g, 7,0 mmol) em metanol (20 mL) e tetrahidrofurano (20 mL) , foi adicionado borohidreto de sódio (270 mg, 7,13 mmol) a 0°C. Depois de agitação a 0°C durante 15 minutos, a mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente, diluída com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (40 mL) e solução de salmoura (40 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo, para proporcionar 2,85 g do produto desejado como um sólido amarelo (o rendimento foi de 95 %) MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 430 . [4-(Benziloxi)-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4- benzotiazepin - 4 (5H)-il) quinazolin-6-ilJmetanol e [4- (Benziloxi)-2-( 1,1-dióxido- 2,3-dihidro- 1,4- benzotiazepin-4(5H)-il) quinazolin-6-il] metanol
Figure img0770
[0900] A uma solução de [4 - (benziloxi) -2 - (2,3 -dihidro 1 ,4 benzotiazepin - 4 (5H) - il) quinazolin - 6 - il] metanol (1,0 g, 2,33 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado ácido 3 cloroperoxibenzóico (536 mg, 2,33 mmol, 75 % de pureza), a 0°C. Depois agitação a 0°C durante 15 minutos, a mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, diluída com água, extraída com diclorometano (20 ml x 3) . As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (40 mL) e solução de salmoura (40 mL) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo, para proporcionar 0, 90 g da mistura de [4-(Benziloxi)-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin 4 (5H)-il) quinazolin-6-il]metanol e [4-(Benziloxi)-2- (1,1-dióxido- 2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il) quinazolin-6-il] metanol, como um sólido amarelo. 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2-(1- óxido-2,3-dihidro-l, 4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) quinazolin-6- il]metanol e 4-({ [3- (Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-6-il]metanol
Figure img0771
[0901] Uma mistura de [ 4-(Benziloxi)-2-(1-óxido- 2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin - 4 (5H)-il) quinazolin-6- iljmetanol e [4-(Benziloxi)-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il) quinazolin-6-il] metanol (700 mg, 1,57 mmol aproximadamente) e oxetano-3,3-di- ildimetanamina (700 mg, 6,03 mmol) foi aquecida a 160°C durante 30 minutos. Depois de ser arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluida com água (10 mL) , e extraída com diclorometano (20 ml x 3) . As camadas orgânicas foram lavadas com solução salina (40 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4-({[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}amina)-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin- 6-il ] metanol, MS obsd. (ESI + ) [(M+H)1] 454, XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.139 (s, 1H), 7.918 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.48 (m, 3H) , 7.316 (d, J=8 Hz, 1H), 5.21 (m, 2H), 4.75 (m, 2H) , 4.51 (m, 4H) , 4.369 (s, 3H) , 3.93 (brs, 1H) , 3.15 (brs, 2H) , 2.989 (s, 2H), e 4-({ [3-(Aminametil)oxetan-3- il]metil}amina)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol, MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 470, 2H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.197 (s, 1H) , 7.789 (m, 3H) , 7.62 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 7.48 (m, 2H) , 7.316 (s, 1H) , 5.12 (m, 3H) , 4.48 (m, 8H) , 3.917 (s, 2H), 3.569 (brs, 2H), 2.951 (brs, 2H). Exemplo 110-1 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- amina
Figure img0772
2-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5- difluoro - 2,3,4,5 -tetrahidro-lJf-benzo [c] azepina
Figure img0773
[0902] Uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinolina (500 mg, 2,358 mmol) e 5,5- difluoro - 2, 3,4,5 -tetrahidro - 1H - benzazepina (432 mg, 2,358 mmol) em n-butanol (10 mL) foi aquecida a 160°C durante 5 horas, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação resultante foi vertida em água (10 mL) e extraida com acetato de etila (20 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 20 % de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 550 mg do produto desejado, como um sólido (o rendimento foi de 65%). N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- amina
Figure img0774
[0903] Uma solução de 2 - (4 cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -5,5 - difluoro - 2,3,4,5 tetrahidro - 1H - benzazepina (250 mg, 0,697 mmol), 3 - (aminametil) oxetan - 3 - amina (119 mg, 0, 697 mmol, pureza: 60 %), l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno (39 mg, 0,0697 mmol), dicloreto l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno-paládio (II) (51 mg, 0,0697 mmol), terc-butóxido de sódio (134 mg, 1,394 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi aquecida a 120°C durante 1,5 horas, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação resultante foi vertida em água (10 ml) e extraida com diclorometano (20 ml * 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 0-10 % de metanol em diclorometano) e HPLC preparativa, para proporcionar 14 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 4,4%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 425, NMR (400 MHz, CD-.OD) δ ppm 7.67-7.65 (d, J=6.8 Hz, 2H) , 7.61-7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 2H) , 6.15 (s, 1H) , 4.91 (s, 2H) , 4.63-4.61 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.58-4.56 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.32-4.29 (t, J=5.5, 5.6 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.42 (s, 3H). Exemplo 110-2 N- [2-(2-Aminaetoxi)etil]-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina
Figure img0775
[0904] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no Esquema 56, utilizando 2 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il ) -5,5 - difluoro - 2,3,4,5 -tetrahidro 1H - benzazepina e 2 - ( 2 - aminaetoxi ) etan- 1 - amina. MS obsd. (EST) [(M+H)+] 427, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7.2 Hz 1H) , 7.50-7.40 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.40-7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.30-7.15 (m, 5H) , 5.85 (s, 1H) , 5.05 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3.75-3.65 (m, 2H) , 3.55-3.45 (m, 2H) , 3.40-3.30 (m, 2H) , 2.90-2.80 (t, 2H) , 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H). Exemplo 110-3 N- [2-(5,5-Difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N' -metiletano-1,2- diamina
Figure img0776
[0905] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no Esquema 56, utilizando 2 - (4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il) -5,5 - difluoro - 2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - benzazepina e (2-aminaetil) (metil) amina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 397, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.45-7.30 (m, 2H) , 7.30-7.10 (m, 5H) , 5.85 (s, 1H) , 5.25 (s, 1H) , 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) , 3.35-3.20 (m, 2H) , 2.97-2.85 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 5H), 2.35 (s, 3H). Exemplo 110-4 l-Amina-3-{[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro- 2Jí-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-2- ol
Figure img0777
[0906] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-l-H-benzazepina e 1,3-diaminapropan-2-ol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 413, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.45-7.35 (m, 2H) , 7.30-7.10 (m, 5H), 5.85 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3.85-3.75 (m, 1H) , 3.35-3.20 (m, 1H) , 3.20-3.10 (m, IH) , 3.00-2.90 (m, IH) , 2.75-2.65 (m, IH) , 2.45-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H). Exemplo 110-5 3-{[2- (5,5-Difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propano-l,2- diol
Figure img0778
[0907] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lB-benzazepina e 3-aminapropano-l,2-diol. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 414, XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.50-7.40 (d, J=8 .4 Hz, 2H) , 7.35-7.25 (d, J=8 .4 Hz, 2H) , 7.25-7.10 (m, 2H) 5.85 (s, 1H) , 5.20 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.20 (s, 2H) , 3.95-3.85 (m, 1H) , 3.7 0-3.50 (m, 2H) , 3.20-3.10 (m, 2H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) . Exemplo 110-6 3-{[2- (5,5-Difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}propan-l-ol
Figure img0779
[0908] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e aminapropan-l-ol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 398, XH NMR (400 MHz, CD3CI) δ ppm 7.60-7.40 (m, 3H) , 7.35-7.25 (m, 4H) , 5.85 (s, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H) , 3.45-3.30 (m, 2H) , 2.55- 2.45 (m, 2H), 2.38 (s, 3H). Exemplo 110-7 2- (5,5-Dif luoro-1,3,4,5-tetrahidro-2Ji-2- benzazepin-2-il)-6-metil-N- [2-(piperazin-1- il)etil]quinolin-4-amina
Figure img0780
[0909] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-l-H-benzazepina e 2-(piperazin-l-il)etan-1- amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 452, NMR (400 MHz, CD3CI) δ ppm 7.52-7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41-7.40 (m, 2H), 7.25- 7.10 (m, 4H) , 5.80 (s, 1H) , 5.51 (s, 1H) , 4.79 (s, 2H) , 4.26 (s, 2H), 3.21-3.17 (m, 2H) , 2.86-2.84 (m, 4H) , 2.70- 2.67 (m, 2H), 2.44-2.42 (m, 6H), 2.35 (s, 3H). Exemplo 110-8 N 1~ - [2- (5,5-Dif luoro-1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina
Figure img0781
[0910] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e propano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 397, NMR (400 MHz, CD3C1) δ ppm 7.54-7.52 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.47-7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.40-7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 4H) 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.29-4.24 (m, 2H) , 3.22-3.17 (m, 2H) , 2.91-2.89 (m, 1H) , 2.46-2.33 (m, 2H) , 2.32 (s, 3H) , 1.20- 1.18 (m, 3H). Exemplo 110-9 cis-N- [2- (5,5-Difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,4- diamina
Figure img0782
[0911] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2—(4— cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lK-benzazepina e cis-ciclohexano-1,4-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 437, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.50-7.40 (d, J=8 .4 Hz, 1H) , 7.40-7.30 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.30-7.15 (m, 5H) , 5.95 (s, 1H) , 4.80-4.70 (d, J=4.0 Hz, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 4.05 (s, 1H) , 3.10 (s, 1H) , 2.70-2.60 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H) , 2.05 (s, 2H) , 1.80 (s, 2H) , 1.50-1.30 (m, 4H) . Exemplo 110-10 2- (9,9-Dif luoro 6,7,8,9-tetrahidro-5Jí- benzo[7]annulen-6-il)-6-metil-W- (pirrolidin-3-il)quinolin- 4-amina
Figure img0783
[0912] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e pirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 409, NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.50-7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.40-7.30 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.30-7.20 (m, 4H) , 5.85 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) , 4.05 (s, 1H) , 3.65 (s, 1H) , 3.30- 3.20 (m, 1H), 3.20-2.90 (m, 3H) , 2.50-2.40 (m, 2H) , 2.35 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, 2H). Exemplo 110-11 2,2 ' - { [2- (5,5-Difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]imina}dietanol
Figure img0784
[0913] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e 2,2'-iminadietanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 428, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90-7.70 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H) , 7.50-7.30 (m, 3H) , 6.40 (s, 1H), 5.85 (s, 2H) , 4.65 (s, 2H) , 4.15 (s, 2H) , 3.85 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.25 (s, 2H) , 2.60-2.50 (m, 3H) , 2.35 (s, 3H). Exemplo 110-12 —[2-(5,5-Difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-β-metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2- diamina
Figure img0785
[0914] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-i1)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-l-H-benzazepina e 2-metilpropano-l,2-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 411, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (s, 1H), 7.79-7.69 (m, 3H), 7.61-7.58 (dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53-7.49 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 7.46-7.42 (t, J=7.6 Hz, 1H) , 6.13 (s, 1H) , 5.12 (s, 2H) , 4.24-4.21 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 3.76 (s, 2H) , 2.73-2.64 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) , 1.42 (s, 6H). Exemplo 110-13 5,5-Difluoro-2-[6-metil-4-(4-metilpiperazin-l- il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-lJí-2-benzazepina
Figure img0786
[0915] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e 1-metilpiperazina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 423, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.93-7.91 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 7.77-7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.71-7.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H) , 7.62-7.60 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.56-7.52 (t, J=8 Hz, 1H), 7.49-7.45 (t, J=8 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H) , 5.18 (s, 2H) , 4.32-4.29 (t, J=6 Hz, 2H) , 3.97-3.89 (m, 2H) , 3.77-3.68 (m, 2H) , 3.61-3.51 (m, 2H) , 3.50-3.39 (m, 2H) , 3.03 (s, 3H) , 2.79-2.67 (m, 2H) , 2.49 (s, 3H). Exemplo 110-14 1- [2- (9,9-Difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5J£- benzo[7]annulen-6-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilureia
Figure img0787
[0916] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lK-benzazepina e etilureia. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 411, NMR (400 MHz, CDCls) δ ppm 12.30 (s, IH), 9.62-9.55 (m, IH) , 8.40-8.20 (m, IH) , 7.82-7.70 (m, 2H) , 7.60-7.38 (m, 4H), 7.12 (s, IH), 5.00-4.80 (m, 2H), 4.50- 4.10 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.70-2.50 (m, 2H), 1.92 (s, 3H), 1.31-1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H). Exemplo 110-15 N- {[3-(Aminametil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5- difluoro-1,3,4, 5-tetrahidro-2Ji-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0788
[0917] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 110-1 no esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-l-H-benzazepina e oxetano-3,3-di-il-dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 439, XH NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.80 (m, 3H) , 7.67 (d, 1H) , 7.60 (t, 1H) , 7.54 (t, 1H) , 6.18 (s, 1H) , 5.16 (s, 2H) , 4.68-4.62 (m, 4H) , 4.32 (t, 2H), 3.94 (s, 2H) , 3.54 (s, 2H) , 2.78 (m, 2H), 2.54 (s, 3H). Exemplo 111-1 5,5-difluoro-2-[6-metil-4-(piperazin-l-il) quinolin-2-il] -2,3,4,5-tetrahidro-lJ?-2-benzazepina
Figure img0789
[0918] Uma mistura de 2 - (4-cloro-6- metilquinolin-2-il) -5,5-difluoro-2, 3,4,5-tetrahidro-l.H- benzazepina (100 mg, 0,279 mmol) e piperazina (300 mg, 3,488 mmol) foi aquecida a 150°C durante 2 horas sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação resultante foi purificada por HPLC preparativa seguida por SPE. O eluente foi concentrado sob vácuo, e o residuo foi seco por liofilização para proporcionar 38,87 mg do produto desejado (o rendimento foi de 34,1%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 409, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65-7.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.55-7.45 (t, 2H), 7.40-7.30 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.38- 7.25 (m, 2H) , 7.28-7.20 (m, 1H) , 6.35 (s, 1H) , 4.75 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.20-3.00 (m, 8H) , 2.60-2.45 (m, 2H) , 2.43 (s, 3H). Exemplo 111-2 2-[4-(1,4-Diazepan-l-il)-6-metilquinolin-2-il]- 5,5-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-lJí-2-benzazepina
Figure img0790
[0919] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e [ 1, 4 ] diazepan. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 423, XH NMR (400 MHz, CD3C1) δ ppm 7.60-7.58 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.55-7.53 (m, 2H) , 7.45-7.43 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.34-7.24 (m, 3H) , 6.41 (s, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.33- 4.32 (d, J=5.2 Hz, 2H) , 3.43-3.40 (m, 4H) , 3.17-3.14 (m, 4H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.20 (brs, 1H), 2.04- 2.01 (m, 2H). Exemplo 111-3 N- [2- (5,5-Difluoro-l ,3,4, 5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-β-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2- diamina
Figure img0791
[0920] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-l-H-benzazepina e (2-aminaetil) (metil) amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 397, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.50 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.45-7.35 (m, 2H) , 7.30-7.10 (m, 5H), 5.85 (s, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.30 (s, 2H) , 3.35-3.20 (m, 2H) , 2.97-2.80 (m, 2H) , 2.50-2.35 (m, 5H), 2.40-2.30 (s, 3H). Exemplo 111-4 1- [2- (5,5-Difluoro-l ,3,4, 5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina
Figure img0792
[0921] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e pirrolidin-3-amina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 409, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (s, 1H), 7.62-7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.55-7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.45-7.40 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.40-7.30 (t, 1H), 7.30- 7.20 (m, 3H) , 5.85 (s, 1H) , 4.85 (s, 2H) , 4.30 (s, 2H) , 3.80-3.70 (m, 3H) , 3.60-3.50 (m, 2H) , 3.40-3.30 (m, 1H) , 2.50-2.40 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.30-2.10 (m, 1H). Exemplo 111-5 2- { [2- (5,5-Dif luoro-1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amina}etanol
Figure img0793
[0922] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-l-H-benzazepina e 2-aminaetanol. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 384, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.40 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 4H), 5.87 (s, 1H), 4.88-4.87 (d, J=16.4 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H) , 3.90-3.87 (m, 2H) , 3.41-3.37 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.00-1.97 (m, 2H). Exemplo 111-6 W- [2- (5,5-Difluoro-l ,3,4, 5-tetrahidro-2Ji-2- benzazepin-2-il)-β-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0794
[0923] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-i1)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e etano-1,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 383, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H), 7.72-7.70 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.70-7.67 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.65-7.42 (m, 3H) , 6.00 (s, 1H) , 5.02 (s, 2H) , 4.23- 4.20 (t, 2H), 3.88-3.78 (t, 2H) , 3.58-3.55 (t, 2H) , 2.71- 2.61 (m, 2H), 2.46 (s, 3H). Exemplo 111-7 N- [2- (5,5-Difluoro-l ,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-β-metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,3- di amina
Figure img0795
[0924] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-i1)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e ciclohexano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 437, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01-7.97 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 3H), 7.55-7.41 (m, 3H) , 5.92-5.91 (d, J=2.4 Hz, 2H) , 5.02-4.92 (m, 2H) , 4.31-4.10 (m, 2H) , 3.8 3-3.60 (m, 1H) , 3.41-3.32 (m, 1H) , 2.69-2.63 (m, 2H) , 2.45-2.43 (m, 3H) , 2.38-2.32 (m, 1H) , 2.19-2.11 (m, 1H) , 2.10-1.98 (m, 2H) , 1.7 0-1.65 (m, 2H) , 1.44-1.29 (m, 2H) . Exemplo 111-8 N' -[2-(5,5-Difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N, N- dimetiletano- 1,2-diamina
Figure img0796
[0925] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e N,?7-dimetiletano-l,2-diamina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7.61 (s, 2H), 7.59 (s, 1H) , 7.46-7.44 (d, J=8 .4 Hz, 1H) , 7.37-7.42 (m, 1H) , 7.31-7.29 (m, 2H) , 5.93 (s, 1H) , 4.88 (s, 2H) , 4.25 (m, 2H) , 3.45-3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.69- 2.65 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 2.53-2.44 (m, 2H) , 2.39 (s, 3H) , 2.34 (s, 3H). Exemplo 111-9 N- [2- (5,5-Difluoro-l ,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina
Figure img0797
[0926] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-i1)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e propano-1,3-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 397, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.52 (m, 3H) , 7.40-7.32 (t, J=2.4 Hz, 2H) , 7.30-7.20 (m, 2H) , 5.92 (s, 1H) , 4.30-4.20 (m, 2H) , 3.38-3.30 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.81-2.74 (t, J=7.2 Hz, 2H) , 2.51-2.40 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H). Exemplo 111-10 N- [2- (5,5-Difluoro-l ,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]butano-l,4-diamina
Figure img0798
[0927] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-i1)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e butano-1,4-diamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 411, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.52 (m, 3H) , 7.40-7.35 (t, J=2.4 Hz, 2H) , 7.32-7.20 (m, 2H) , 5.90 (s, 1H), 4.30-4.20 (m, 2H) , 3.35-3.25 (m, 2H), 2.78- 2.68 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.51-2.40 (m, 2H) , 2.37 (s, 3H) , 1.78-1.68 (m, 2H), 1.68-1.58 (m, 2H), 1.32-1.25 (m, 2H). Exemplo 111-11 trans-4-Amina-1-[2-(5r5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2Ji-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol
Figure img0799
[0928] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 111-1 no Esquema 56, utilizando 2-(4- cloro-6-metilquinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzazepina e terc-butil [ (35,45) -4- hidroxipirrolidin-3-il]carbamato. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 425, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.75 (s, 1H) , 7.65-7.55 (m, 2H) , 7.50-7.40 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.42-7.35 (t, 1H) , 7.35-7.25 (m, 2H) , 5.60 (s, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.60-4.50 (m, 1H), 4.25-4.15 (m, 1H) , 4.15-4.00 (m, 3H) , 3.90-3.80 (m, 1H), 3.80-3.70 (m, 1H) , 3.65-3.55 (m, 1H) , 3.30 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 2.30 (s, 3H). Exemplo 112-1 N-{[3-(Aminametil)-1,1-dioxidotietan-3-il]metil}- 2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0800
[0929] Uma solução de mistura de ácido 2-(4- cloro-6-metil- quinolin-2-il)-5,5-difluoro-2,3,4,5- tetrahidro-lff- benzazepina (218 mg; 0, 609 mmol), (1,1- dioxidotietano -3,3 -di-il) dimetanamina (110 mg, 0,670 mmol), (tris ( dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (56 mg, 0,061 mmol) , 2,2'-bis (difenilfosfina)-1,1'-binaftaleno (38 mg, 0,061 mmol) e terc-butóxido de sódio (117 mg, 1,218 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 110°C durante a noite. A mistura de reação resultante foi vertida em água (10 mL) e extraida com diclorometano (20 ml x 3), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash e HPLC preparativa, para proporcionar 50 mg do produto, como um sólido branco (o rendimento foi de 17 %) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 487, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.970 (s, 1H) , 7.751-7.703 (m, 3H) , 7.618-7.593 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 1H) , 7.533-7.497 (m, 2H) , 6.377 (s, 1H) , 5.107 (s, 1H) , 4.315-4.106 (m, 6H) , 3.993 (s, 1H) , 3.569 (s, 1H) , 2.708-2.645 (m, 2H) , 2.479 (s, 3H). Exemplo 112-2 N-[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-[(5E)-5-(metoxi- imina)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0801
(5E) -2-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-N-metoxi- 1,2,3,4 -tetrahidro-5Jí-2-benzazepin-5-imina
Figure img0802
[0930] O composto do título foi preparado em analogia com 2 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il ) -5,5 - difluoro - 2,3,4,5 -tetrahidro - 1H -benzazepina no Exemplo 110-1 no Esquema 56, utilizando 2,4- dicloro - 6 - metilquinolina e N - metoxi - 1,2,3,4 -tetrahidro - 5H - 2 - benzazepina - 5 - imina. N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-[(5E)-5-(metoxi- imina)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il]-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0803
[0931] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 112-1 no Esquema 56, utilizando (5E ) - 2 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il ) - N - metoxi - 1 ,2,3,4 -tetrahidro - 5H - 2 - benzazepina - 5 - imina e 3 - ( aminametil ) - oxetan-3-amina. MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 432, ]-H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.965 (s, 1H) , 7.706-7.684 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.609-7.586 (m, 3H), 7.453- 7.376 (m, 2H) , 6.100 (s, 1H) , 5.035 (s, 2H) , 4.695-4.623 (m, 4H) , 4.014-3.987 (m, 4H) , 3.928 (s, 3H) , 3.258-3.242 (m, 2H) , 2.471 (s, 3H) . Exemplo 113 N-{2-[(2-Aminaetil)sulfonil]etil}-2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0804
N-{2-[(2-Aminaetil)sulfanil]etil}-2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2Ji-2-benzazepin-2-il) -6- metilquinolin-4-amina
Figure img0805
[0932] Uma mistura de 2 - ( 4 - cloro - 6 - metilquinolin - 2 - il ) -5,5 - difluoro - 2 , 3,4,5 - tetrahidro - 1H - benzazepina (160 mg , 0,447 mmol) e 2 - [ (2-amina-etil) sulfanil ] etan- 1 - amina (1,5 mL) foi aquecida a 150°C, durante 8 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi dissolvido em diclorometano (20 mL), lavado com uma solução saturada aquosa de bicarbonato de sódio (20 mL) e solução de salmoura (20 mL), seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10-20 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 180 mg do produto desejado como um óleo (o rendimento foi de 91,1 «), MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 443. N-{2-[(2-Aminaetil)sulfonil]etil}-2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-amina
Figure img0806
[0933] A uma solução de Δ7—{ 2 — [ (2 — Aminaetil)sulfanil]etil}-2-(5, 5-difluoro-l, 3, 4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)- 6-metilquinolin-4-amina (120 mg, 0,271 mmol) em ácido acético (2 mL) foi adicionado permanganate de potássio (60 mg, 0,38 mmol). Depois de agitação à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura resultante foi concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 5 mg do produto desejado como um sólido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 475, NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81 (s, 1H), 7.77-7.68 (m, 2H), 7.676 (s, 1H), 7.56 (dd, J=7.2, 1.2 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.6 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.07 (brs, 2H), 4.60 (brs, 2H) , 4.27 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 4.01 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.62 (t, J=6.8 Hz, 2H) , 3.53 (m, 2H) , 3.42 (m, 2H) , 2.48 (s, 3H) . Exemplo 114-1 2- (4-{ [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-6- metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5~ ona
Figure img0807
2-(4-Hidroxi-6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4- tetrahidro - 5Jf-2-benzazepin-5-ona
Figure img0808
[0934] A uma solução agitada de 2 - cloro - 4 (3H) - quinazolinona (580 mg, 3,0 mmol) e 1,2,3,4 tetrahidro - 5H - 2 - benzazepin - 5 -ona (591 mg, 3,0 mmol) em tolueno (20 mL) foi adicionada trietilamina (626 gL, 4,5 mmol). Depois de ser submetida a refluxo durante a noite, a mistura de reação resultante foi arrefecida, e o sólido formado foi recolhido por filtração, lavado com etanol (10 mL) e acetato de etila (10 mL), e seco em vácuo, para se obter 775 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 81%). 2- (4-{ [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-6- metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro-5H-2-benzazepin-5- ona
Figure img0809
[0935] O composto do título foi preparado em analogia com o Exemplo 62-1 no Esquema 23, utilizando 2 - ( 4 - hidroxi - 6 - metilquinazolin- 2 - il ) -1,2,3,4 - tetrahidro - 5H - 2 - benzazepina - 5 -ona e 3 - ( aminametil ) oxetan- 3 - amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 404, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.94 (s, 1H) , 7.90 (d, 1H) , 7.75 (d, 1H) , 7.65-7.55 (m, 3H) , 7.45 (t, 1H) , 5.40 (s, 2H) , 4.77-7.72 (m, 4H) , 4.40 (s, 2H) , 4.05 (brs, 2H) , 3.35 (t, 2H), 2.43 (s, 3H). Exemplo 114-2 N- { [3-(Aminametil)tietan-3-i1]metil}-2-(5,5- difluoro-1,3,4, 5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin-2-il) -6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0810
[0936] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 114-1 no Esquema 23, utilizando 2 - cloro - 4 (3H) - quinazolinona, 5,5- difluoro - 2 , 3,4,5 - tetrahidro - 1H - benzazepina e tietano - 3,3-di-il- dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 456, :H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.701-7.683 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.605 (s, 1H) , 7.574-7.554 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.392-7.336 (m, 2H), 7.298- 7.251 (t, J=8.4, 10.4 Hz, 2H) , 4.990 (s, 2H) , 4.309-4.283 (t, J=4.8, 5.6 Hz, 2H) , 4.035 (s, 2H) , 3.119-3.095 (d, J=9.6 Hz, 2H) , 3.016-2.992 (d, J=9.6 Hz, 2H) , 2.849 (s, 2H), 2.478-2.413 (m, 2H), 2.356 (s, 3H). Exemplo 114-3 N- { [3-(Aminametil)oxetan-3-i1]metil}-2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0811
[0937] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 114-1 no Esquema 23, utilizando 2 - cloro - 4 (3H) - quinazolinona, 5,5- difluoro - 2,3,4,5 - tetrahidro - 1H - benzazepina e oxetano-3,3-di-il- dimetanamina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 440, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.67 (m, 3H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (d, 2H), 4.58 (d, 2H), 4.21 (s, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.63 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 114-4 2-(Aminametil)-2-({[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4- il]amina}metil)propano-1,3-diol
Figure img0812
[0938] O composto do título foi formado quando ocorreu a purificação do Exemplo 114-3 por HPLC preparativa, em condições ácidas. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 458, 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1H), 7.63-7.75 (m, 4H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (t, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.76 (m, 4H), 3.25 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.45 (s, 3H). Exemplo 115 2-(4-{[(3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-6- metilquinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- benzazepin-5-ol
Figure img0813
2-(5-Hidroxi-5-metil-1,3,4,5-tetrahidro- benzoazepin-2-il)- 6-metil-3H-quinazolin-4-ona
Figure img0814
[0939] A uma suspensão de 2 - ( 4 - hidroxi - 6 - metilquinazolin- 2 - il ) -1,2,3,4 -tetrahidro - 5H - 2 - benzazepina - 5 -ona (500 mg, 1,57 mmol) em tetrahidrofurano (15 mL) , uma solução de brometo de metil- magnésio em tetrahidrofurano (3 M, 0,57 mL, 1,72 mmol) foi adicionada a 0°C. A mistura de reação foi aquecida a 50°C durante 4 horas, e depois vertida sobre uma solução saturada aquosa de cloreto de amónia (10 mL) e agitada durante 10 minutos. A mistura resultante foi extraida com diclorometano (15 ml * 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 50 % acetato de etila em hexanos) para proporcionar 350 mg do produto desejado como um sólido branco (o rendimento foi de 66,5 %). 2- (4-{ [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]amina}-6- metilquinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepin-5-ol
Figure img0815
[0940] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 114-1 no Esquema 57, utilizando 2 - ( 5 - hidroxi - 5 - metil - 1 ,3,4,5 -tetrahidro - benzoazepin - 2 - il ) - 6 - metil - 3H-quinazolin-4-ona e 3 - ( aminametil ) oxetan- 3 - amina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 420, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.95 (s, 1H) , 7.66 (d, 2H) , 7.57 (d, 1H) , 7.51 (d, 1H) , 7.30 (m, 2H) , 5.31 (d, 2H), 4.80 (m, 4H), 4.73 (d, 2H), 4.39 (brs, 2H), 3.97 (brs, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.64 (s, 3H). Exemplo 116-1 N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin-2-il) -6-metilquinazolin- 4-amina
Figure img0816
2-Cloro-N-{[3-(dibenzilamina) oxetan-3-il] metil}-6 - etilquinazolin-4-amina
Figure img0817
[0941] A uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinazolina (1,0 g, 4,69 mmol) em metanol (10 mL), foi adicionada 3 - ( aminametil)-N,N-dibenziloxetan-3-amina (1,4 g, 5,16 mmol, 60 % de pureza) e trietilamina (0,1 g, 1 mmol). Depois de agitação até a temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi concentrada sob vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 20 % de acetato de etila em éter de petróleo) para produzir 1,6 g do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 76 %). N- { [3-(Dibenzilamina)oxetan-3-i1]metil} -2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0818
[0942] A uma solução de 2-Cloro-N-{[3- (dibenzilamina) oxetan-3-il]metil}-6-metilquinazolin-4- amina (200 mg, 0,436 mmol) em N,N -dimetilformamida (3 mL), foi adicionada 5,5-difluoro-1 ,3,4,5-tetrahidro - 2H - 2 - benzazepina (80 mg, 0,436 mmol) e trietilamina (89 mg, 0, 872 mmol) . A mistura foi aquecida a 120°C durante 30 minutos, sob irradiação de micro-ondas. A reação foi vertida em água (10 ml) e extraida com diclorometano (15 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 20 % de acetato de etila em éter de petróleo) para proporcionar 190 mg do produto como um sólido marrom (o rendimento foi de 72%). N- [(3-Aminaoxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin- 4-amina
Figure img0819
[0943] Uma solução de N-{[3- (dibenzilamina)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)- 6-metilquinazolin-4-amina (190 mg, 0,314 mmol) e ácido trifluoroacético (1 gota) em metanol, foi agitada na presença de hidróxido de paládio sobre carbono (50 mg) à temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio durante a noite. A mistura resultante foi filtrada e concentrada em vácuo. 0 residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 32 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 24%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 426, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.696 (s, 1H), 7.654-7.636 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.607-7.588 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.404-7.367 (m, 2H) , 7.341-7.283 (m, 2H) , 5.011 (s, 2H) , 4.683-4.626 (m, 2H) , 4.556-4.540 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.335-4.307 (t, J=5.6 Hz, 2H) , 4.084 (s, 2H) , 5.528- 2.432 (m, 2H) , 2.398 (s, 3H) . Exemplo 116-2 N- [(3-Amina-1,1-dioxidotietan-3-il)metil]-2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinazolin-4-amina
Figure img0820
[0944] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 116-1 no Esquema 57, utilizando 2,4- dicloro-6 -metilquinazolina,3-(aminametil)-N,N- dibenzil(1,1-dióxido)tietan-3-amina e 5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 474, ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.73 (s, 1H) , 7.65 (d, 1H) , 7.60 (d, 1H) , 7.29-7.45 (m, 4H) , 5.02 (s, 2H) , 4.04- 4.62 (m, 2H) , 4.34 (t, 2H) , 4.12 (t, 2H) , 4.01-4.04 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.41 (s, 3H). Exemplo 117 N- [2-(5,5-Difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2- difluoropropano-1,3-diamina
Figure img0821
N- (2-Cloro-6-metil-quinazolin-4-il)-2,2- difluoropropano- 1,3-diamina
Figure img0822
[0945] A uma solução de 2,2- difluoropropano- 1 ,3 - diamina (1,1 g, 10 mmol) e trietilamina (1,4 mL, 10 mol) em diclorometano (15 mL) foi adicionada uma solução de 2,4- dicloro - 6 - metilquinazolina (500 mg, 2,36 mmol) em diclorometano (5 mL), gota a gota. Depois de agitação à temperatura ambiente durante a noite, a mistura resultante foi vertida em água (50 ml) e extraida com diclorometano (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de salmoura (50 mL), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (eluição com 10-25 % de metanol em diclorometano) para proporcionar 41,8 mg do produto desejado, como um sólido branco (o rendimento foi de 62%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 287. N- [2-(5,5-Difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2- difluoropropano-1,3-diamina
Figure img0823
[0946] Uma solução de N- (2-Cloro-6-metil- quinazolin-4-il)-2,2-difluoropropano- 1,3-diamina (97 mg, 0,34 mmol) e 5,5- difluoro-2,3,4,5-tetrahidro-lA- benzazepina (310 mg, 1,70 mmol) em n-butanol (1 mL) foi aquecida a 160°C durante 30 minutos. A mistura de reação resultante foi purificada por HPLC preparativa, para proporcionar 24,3 mg do composto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 434, XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.96 (s, 1H) , 7.68 (d, J=7.2 Hz, 2H) , 7.58 (m, 2H) , 7.46 (m, 2H) , 5.12 (s, 2H) , 4.36 (t, J=13.6 Hz, 2H) , 4.23 (s, 2H), 3.58 (t, J=16 Hz, 2H), 2.67 (brs, 2H), 2.44 (s, 3H). Exemplo 118-1 N- [2-(7-Bromo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- cloroquinolin-4-il]-etano- 1,2 –diamina
Figure img0824
7-Bromo- 1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepina-3- Ona
Figure img0825
[0947] A uma solução arrefecida de 6 - bromo - 3 ,4 -dihidro - 1H - naftalen - 2 -ona (100 g, 0,44 mol) em tolueno, adicionou-se azida de sódio (150 g, 2,2 mol), seguida de adição de ácido trifluorometanossulfônico (200 mL) gota a gota. Quando a adição foi completada, o banho de gelo foi removido, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi vertida em gelo - água, basificada com carbonato de potássio até pH > 10, lentamente, e, em seguida, extraida com diclorometano (1000 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, e em seguida, concentradas sob pressão reduzida para gerar um residuo, que foi separado por cromatografia em coluna sobre silica gel para proporcionar 35 g de produto bruto, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 240 . 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lJí-2-benzazepina
Figure img0826
[0948] A uma solução de 7 - bromo - 1,2,4,5 - tetrahidro - 3H - 2 - benzazepina - 3 -ona (35 g, 146 mmol) em 1,2 - dimetoxietano (400 mL) foi adicionada uma solução de complexo de sulfeto borano-dimetila (1,0 M em tetrahidrofurano, 40 mL) sob nitrogênio, e a mistura resultante foi agitada sob refluxo durante a noite. A reação foi temperada com metanol, acidificada com 2 M de ácido clorídrico, e em seguida agitada durante mais 2 horas. A mistura resultante foi concentrada em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 4,6 g do produto. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 226. 1H NMR (400 MHz, CDCla) δ ppm 7.21 (d, J=5 Hz, 1H) , 7.15-7.13 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H) , 6.89 (d, J=8 Hz, 1H) , 3.79 (s, 2H) , 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.82-2.79 (m, 2H) , 2.38 (brs, 1H), 1.63-1.61 (m, 2H). 7-Bromo-2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-lJí-2-benzazepina
Figure img0827
[0949] A mistura de 2,4,6 - tricloroquinolina (300 mg, 1,29 mmol), 7-Bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina (291 mg, 1,29 mmol) e n-butanol (3 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 160°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e diluida com acetato de etila (10 ml), e em seguida, lavada com água (10 ml) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e evaporada, para dar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel, para proporcionar 222 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 41%). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 421. N-[2-(7-Bromo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)-6- cloroquinolin-4-il]-etano-1,2-diamina
Figure img0828
[0950] A mistura de 7-Bromo-2-(4,6- dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (200 mg, 0,47 mmol) e etano -1,2- diamina (0,5 ml) foi aquecida com agitação em um frasco de 5 mL de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 160°C, sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 38 mg de produto (o rendimento foi de 18%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 445, iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.41 (m, 1H) , 7.35 (m, 1H) , 7.31 (m, 2H) , 5.99 (s, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.40 (m, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 1.90 (m, 2H) . Exemplo 118-2 2-{4-[(2-aminaetil)amina]quinolin-2-il}-2,3,4,5- tetrahidro -lJf-2-benzazepin-8-ol
Figure img0829
[0951] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina - 8 - ol (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7 - bromo - 2 ,3,4,5 -tetrahidro 1H - 2 - benzazepina e 2,4,6 - tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 349. 1H NMR (400 MHz, CDjOD) δ ppm 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 6.56 (m, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.72 (s, 2H) , 4.13 (m, 2H) , 3.43 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.96 (m, 4H), 1.87 (m, 2H). Exemplo 118-3 N- [6-Metil-2- (1,3,4, 5-tetrahidro-2Jf-2- benzazepina-2-il) quinolin-4-il]-etano- 1,2 –diamina
Figure img0830
[0952] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4- dicloro - 6 - metilquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7 - bromo - 2,3,4,5 - tetrahidro - Iff - 2 - benzazepina e 2,4,6 tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 347. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.55 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8 .4 Hz, 1H), 7.21 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.13-7.05 (m, 3H), 6.67 (brs, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.11 (brs, 2H) , 3.52 (s, 2H) , 3.05-2.99 (m, 4H) , 2.35 (s, 3H) , 1.77 (s, 2H). Exemplo 118-4 27- [2- (8-Fluoro-l ,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0831
[0953] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 8- fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-lff-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-metilquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lff-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 365. XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.48 (d, J=8. 4 Hz, 1H) , 7.28 (m, 2H) , 7.12 (m, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.09 (s, 2H) , 3.46 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.00 (m, 4H) , 2.40 (s, 3H) , 1.90 (m, 2H). Exemplo 118-5 N- [6-Cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0832
[0954] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-lJl-2-benzazepina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lB-2- benzazepina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 367. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.47-7.42 (m, 2H) , 7.34 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H) , 7.15-7.09 (m, 3H) , 5.99 (s, 1H) , 4.76 (s, 2H), 4.11 (brs, 2H) , 3.38-3.32 (m, 2H) , 3.00- 2.93 (m, 4H), 1.87 (t, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 118-6 N- [6-Cloro-2-(9-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0833
[0955] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 9- fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lB-2- benzazepina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 385.XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=8 .8 Hz, 1H) , 7.36 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (m, 1H) , 7.00 (m, 2H) , 6.11 (s, 1H), 4.91 (s, 2H) , 4.21 (s, 2H) , 3.45 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.00 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.89 (m, 2H). Exemplo 118-7 N- [2-(8-Fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0834
[0956] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 8- fluoro-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lB"-2 benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 351. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (d, J=7. 6 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.52 (t, J=6.8, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (m, 2H) , 7.02 (m, 2H) , 6.07 (s, 1H) , 4.21 (s, 2H) , 3.52 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 4.91 (s, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). Exemplo 118-8 1-Amina-3-{[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2 H- 2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]amina}propan-2-ol trifluoroacetato (sal)
Figure img0835
[0957] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1B-2-benzazepina (disponível comercialmente), 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) e 1,3-diamina-propan-2-ol (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina, 2,4,6-tricloroquinolina e etano-1,2-diamina, respectivamente. MS obsd. (ESP) [ (M+H)+J 363. NMR (400 MHz, CD3OD CD3OD) δ ppm 8.05-8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.78- 7.76 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H) , 7.52-7.50 (m, 1H) , 7.44-7.40 (m, 1H) , 7.23-7.19 (m, 3H) , 6.12 (s, 1H) , 4.97 (s, 2H), 4.16-4.11 (m, 3H), 3.56-3.55 (d, J=6 Hz, 2H), 3.20-3.16 (dd, J=2.8, 12.8 Hz, 1H) , 3.11-3.08 (m, 2H) , 2.99-2.94 (m, 1H), 1.99-1.98 (m, 2H). Exemplo 118-9 N- [2- (1,3,4, 5-Tetrahidro-2Jí-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0836
[0958] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-lK-2-benzazepina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 333. 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.91-7.89 (m, 1H) , 7.62-7.60 (m, 1H) , 7.52-7.45 (m, 2H) , 7.21-7.12 (m, 3H), 5.96 (s, 1H) , 4.10 (s, 2H) , 3.51-3.47 (t, J=6.0 Hz, IH), 3.04-2.98 (m, 5H) , 2.84 (s, 2H) , 1.94- 1.91 (m, 2H). Exemplo 118-10 N- [6-Bromo-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0837
[0959] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 6-bromo-2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-l.H-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 411. NMR (400 MHz, CDBOD)δ ppm 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.52-7.42 (m, 3H) , 7.16-7.12 (m, 3H), 6.03 (s, 1H), 4.83 (s, 2H) , 4.15 (brs, 2H) , 3.48 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.07-3.03 (m, 4H), 1.94 (t, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 118-11 N- [6-Metoxi-2- (1,3,4, 5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0838
[0960] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2r4-dicloro-6-metoxiquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2r3r4,5-tetrahidro-17í-2- benzazepina e 2r4r 6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 363. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.50 (d, J=6.4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 4H) , 6.01 (s, 1H) , 4.93 (s, 2H), 4.13 (brs, 2H) , 3.89 (s, 3H), 3.53 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.10-3.01 (m, 4H), 1.96 (s, 2H) . Exemplo 118-12 W- [2- (6-Cloro-l ,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0839
[0961] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 5- cloro-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) em vez de 6-bromo-3,4-dihidro-lH-naftalen- 2-ona e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 367. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.43 (m, 2H) , 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.12 (m, 2H) , 5.96 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H), 4.10 (s, 2H) , 3.41 (m, 2H) , 3.25 (m, 2H) , 2.95 (m, 2H), 1.94 (m, 2H). Exemplo 118-13 N- [2- (7-Fluoro-l ,3,4, 5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0840
[0962] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 6- fluoro-3,4-dihidro-lH"-naftalen-2-ona (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-metilquinolina (disponível comercialmente) em vez de 6-bromo-3,4-dihidro-lH-naftalen- 2-ona e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 365. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.45 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 6.94 (m, 1H), 6.84 (m, 1H) , 6.03 (d, J=4.0 Hz, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 3.95 (m, 4H) , 3.56 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.10 (m, 4H), 2.48 (s, 3H). Exemplo 118-14 N-Metil-N' - [2- (1,3,4, 5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0841
[0963] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente), 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) e Aí-metil-etano-1,2-diamina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-l.H-2- benzazepina, 2,4,6-tricloroquinolina e etano-1,2-diamina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 347. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.42 (brs, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.55 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.47 (s, 2H) , 7.16-7.11 (m, 4H) , 6.01 (s, 1H), 4.87 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.20 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.80 (s, 2H) . Exemplo 118-15 [2- (7-Metoxi-l ,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0842
[0964] o composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 7- metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-177-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) f(M+H)+] 363. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (d, J=6.0 Hz, 1H) , 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.63 (t, J=6.0 Hz, 1H) , 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.34 (m, 1H) , 6.80 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.76 (s, 3H) , 3.59 (m, 2H) , 3.09 (m, 4H) , 1.97 (m, 2H) . Exemplo 118-16 N- [2- (7-Fluoro-l ,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0843
[0965] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 6- fluoro-3,4-dihidro-lH-naftalen-2-ona (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente), em vez de 6-bromo-3,4-dihidro-lH-naftalen- 2-ona e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 351. NMR (400 MHz, CDBOD)δ ppm 7.92 (d, J=8 . 4 Hz, 1H) , 7.63 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55-7.49 (m, 2H) , 7.24 (m, 1H) , 6.96-6.91 (m, 2H) , 5.97 (s, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.12 (s, 2H) , 3.55 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 3.08 (m, 4H) , 1.95 (m, 2H). Exemplo 118-17 N- [2- (8-Metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0844
[0966] O composto do título foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 8- metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 363. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J=8. 4 Hz, 1H) , 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.75 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 7.19 (m, 1H) , 7.13 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.15 (m, 2H) , 3.82 (m, 5H) , 3.29 (m, 2H) , 3.07 (m, 2H) , 1.99 (m, 2H) . Exemplo 118-18 N- [6-(Difluorometoxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0845
[0967] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-l.ff-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-difluorometoxiquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5- tetrahidro-l.H-2-benzazepina e 2 , 4 , 6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 399. XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.63 (d, J=2.4 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.47 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.27 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H) , 7.18-7.12 (m, 3H) , 6.79 (t, J=74.4 Hz, 1H, HCF2<M , 6.03 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.15 (brs, 2H), 3.46 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.06-3.00 (m, 4H), 1.91 (t, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 118-19 N- [2- (1,3,4,5-Tetrahidro-2íí-2-benzazepin-2-il) -6- (trifluorometil)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0846
[0968] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-trifluorometilquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5- tetrahidro-lJf-2-benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 401. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (s, 1H) , 7.57-7.45 (m, 3H) , 7.12 (brs, 3H) , 6.99 (s, 1H) , 6.03 (s, 1H) , 4.81 (s, 2H) , 4.15 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.82 (s, 2H), 1.77 (s, 2H). Exemplo 118-20 N- [8-Cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0847
[0969] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3, 4,5-tetrahidro-lH‘-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4, 8-tricloroquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-17í-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 367. iH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.24 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.60 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.13-7.09 (m, 3H) , 6.98 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.03 (s, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.20 (brs, 2H), 3.46 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.07-3.02 (m, 4H), 1.92 (t, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 118-21 N- [6-Fluoro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0848
[0970] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-fluoroquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-l.H-2- benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 351. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.60-7.52 (m, 2H) , 7.47 (d, J=6.8 Hz, 1H) , 7.26-7.21 (m, 1H) , 7.17-7.12 (m, 3H) , 6.04 (s, 1H) , 4.82 (s, 2H) , 4.15 (brs, 2H) , 3.45 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.06-2.99 (m, 4H) , 1.91 (t, J=5.4 Hz, 2H). Exemplo 118-22 ^/W-Dimetil-W'- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2JÍ-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0849
[0971] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1/7-2-benzazepina (disponível comercialmente), 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) e N, AT-dimetil-etano-1,2-diamina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-177-2- benzazepina, 2,4,6-tricloroquinolina e etano-1,2-diamina, respectivamente. MS obsd. (ESi+) [(M+H)+J 361. NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J=3.6 Hz, 1H) , 7.56-7.46 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 4H) , 5.89 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.91 (s, 2H), 2.53 (s, 6H), 1.80 (s, 2H). Exemplo 118-23 N- [2-(1,3,4,5-Tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- (trifluorometoxi)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0850
[0972] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-trifluorometoxiquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5- tetrahidro-lK-2-benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 417. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J=10.0 Hz, 1H) , 7.18-7.12 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 (brs, 2H) , 3.46 (t, J=6.2 Hz, 2H) , 3.06-3.00 (m, 4H) , 1.91 (t, J=5.2 Hz, 2H). Exemplo 118-24 W- [ 6- (Metilsulfonil) - 2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Ji-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0851
[0973] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloro-6-metanossulfonilquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5- tetrahidro-lH-2-benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 411. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.518 (s, 0.5 H) , 8.514 (s, 0.5 H) , 7.76-7.73 (m, 1H) , 7.61 (d, J=6.4 Hz, 0.5 H) , 7.52 (d, J=6.8 Hz, 0.5 H), 7.47-7.34 (m, 1H) , 7.13-7.07 (m, 3H) , 6.23 (s, 0.5 H) , 6.04 (s, 0.5 H) , 4.83 (d, J=6.4 Hz, 2H) , 4.34 (brs, 2H) , 3.15 (brs, 4H) , 3.00 (s, 2H) , 2.81 (t, J=6.4 Hz, 1H), 1.76 (brs, 2H). Exemplo 118-25 Ácido 2-{4-[ (2-Aminaetil)amina]quinolin-2-il}- 2,3,4,5-tetrahidro-lJ?-2-benzazepina-8-carboxilico
Figure img0852
[0974] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 118-1 no Esquema 59, utilizando ácido 2,3,4,5-tetrahidro-1H-2-benzazepina-8-carboxilico (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente), em vez de 7-bromo-2,3,4,5- tetrahidro-177-2-benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+J 377. NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.57 (s, 1H) , 8.07 (s, 1H) , 7.84 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=6.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.18 (m, 2H) , 6.10 (s, 1H) , 4.24 (brs, 2H), 3.62 (m, 2H) , 3.26 (m, 2H) , 3.16 (m, 4H) , 1.91 (m, 2H) . Exemplo 118-26 2- (4-Cloroquinolin-2-il) -2,3,4,5-tetrahidro-lJí-2- benzazepina
Figure img0853
[0975] O composto do título foi preparado no Esquema 1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 2,4-dicloroquinolina (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5- tetrahidro-l.H-2-benzazepina e 2,4,6-tricloroquinolina, respectivamente. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 309. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7.92-7.88 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H) , 7.65 (d, J=8 Hz, IH), 7.53-7.45 (m, 2H), 7.24-7.10 (m, 5H), 4.81 (s, 2H) , 4.09 (brs, 2H) , 3.02-2.97 (m, 2H) , 1.94-1.88 (m, 2H) . Exemplo 119 N- [5-Cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina
Figure img0854
1-(1,3,4,5-Tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)etanona
Figure img0855
[0976] Uma suspensão de cloridrato de 2,3,4,5- tetrahidro- lH-2-benzazepina (10 g, 54,4 mmol) em diclorometano seco (450 ml) foi agitada a 0°C. Trietilamina (18,21 mL, 130,6 mmol) foi adicionada, gota a gota, seguida pela adição de anidrido acético (6,18 mL, 65,3 mmol) em diclorometano seco (50 mL) . A reação foi então agitada durante 1 hora, permitindo simultaneamente, que a temperatura subisse lentamente até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi lavada com 1 N de ácido clorídrico (200 mL) e solução de salmoura (200 mL) , seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para proporcionar 10 g de produto na forma de um óleo incolor (o rendimento foi de 97 %) que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 190. 2-Cloro-6-{[1-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il) etilideno] amina} benzonitrila
Figure img0856
[0977] Oxicloreto de fósforo (2,93 mL, 32,0 mmol) foi adicionado a uma solução agitada de 1 - (1,3,4,5 - tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il) etanona (5,5 g, 29,0 mmol) em diclorometano seco (100 mL) a 10°C. Após isso, a mistura foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. Em seguida, uma solução de 2-amina-6 -cloro-benzonitrila (4,43 g, 29,0 mmol) em diclorometano seco (40 mL) foi adicionada, e a suspensão resultante foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. Após a mistura de reação ser arrefecida até a temperatura ambiente, água (50 mL) foi adicionada, seguida por solução saturada de bicarbonato de sódio até pH 8. A camada orgânica foi separada, e a aquosa foi extraída com diclorometano (100 mL). A fração orgânica foi lavada com solução de salmoura e seca sobre sulfato de sódio, e em seguida, evaporada em vácuo, para gerar um residuo que foi precipitado em éter. O sólido foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para proporcionar 6 g de produto como um pó marrom (o rendimento foi de 63,7 %) que foi usado na etapa seguinte, sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 324. 5-Cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepina-2- il) quinolin-4-amina
Figure img0857
[0978] A mistura de 2-Cloro-6-{ [ 1-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) etilideno] amina} benzonitrila (6 g, 18,5 mmol), cloreto de zinco (2,52 g, 18,5 mmol) e N,N - dimetil - acetamida (18 ml) foi aquecida com agitação a 160°C, durante 3 horas sob argônio. Depois da reação ser deixada para arrefecer em aproximadamente 40°C, hidróxido de sódio (2N, 20 mL) foi adicionado, e em seguida, agitado durante 10 minutos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, e o sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco em vácuo, para gerar 5 g de produto na forma de um pó branco (o rendimento foi de 83,3 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 324. 2-(4,5-Dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- lH-2- benzazepina
Figure img0858
[0979] À suspensão de 5-Cloro-2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepina-2-il) quinolin-4-amina (1,5 g, 4,6 mmol) em ácido clorídrico concentrado (10 mL) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (390 mg, 5,6 mmol) em água, à temperatura de -10°C. Após a adição, a mistura de reação foi ainda agitada por 30 minutos e, em seguida, cloreto de sódio (2 g) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, e neutralizada com bicarbonato de sódio saturado, e extraida com diclorometano (50 mL x 2) . As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, e em seguida, concentradas sob pressão reduzida, para gerar o produto em bruto, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. N- [5-Cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin- 2-il) quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina
Figure img0859
[0980] A mistura de 2-(4,5-Dicloroquinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina, preparada anteriormente, e etano-1,2-diamina (2 mL) foi aquecida com agitação em 10 ml de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila (20 ml), e em seguida, lavada com água (20 ml) . A fração orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 20 mg de produto como um pó branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 367. XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.46-7.42 (m, 2H) , 7.27-7.23 (m, 1H) , 7.16- 7.11 (m, 3H) , 7.02 (66, J=7.6, 1.2 Hz, 1H) , 5.97 (s, 1H) , 4.79 (s, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.38-3.21 (m, 2H), 3.04-3.02 (m, 2H), 2.96 (t, J=6.0 Hz, 2H), 1.91-1.86 (m, 2H). Exemplo 120-1 N-{2- [7- (metilsulfonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin -2-il]quinolin-4-il}-etano -1,2- diamina
Figure img0860
 7- (metilsulfonil) -1,3,4, 5-tetrahidro-lJí-2- benzazepina
Figure img0861
[0981] A mistura de 7 - bromo - 2 ,3,4,5 tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina (226 mg, 1,0 mmol), metanossulfinato de sódio (120 mg, 1,2 mmol), iodeto de cobre (I) (19 mg, 0,1 mmol), L-prolina (23 mg, 0,2 mmol), hidróxido de sódio (8,0 mg, 0,2 mmol) e dimetilsulfóxido (2 ml) foi aquecida em um tubo selado durante 20 horas a 95°C. A mistura resultante foi diluida com água, e extraida com acetato de etila (30 ml * 3) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura (40 ml x 3), e em seguida, secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (metanol/diclorometano, 1:20) para proporcionar 144 mg de produto como um óleo viscoso marrom claro (o rendimento foi de 63,9 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 226. 2-(4-Cloroquinolin-2-il)-7-(metilsulfonil)- 2,3,4, 5-tetrahidro-lJí-2-benzazepina
Figure img0862
[0982] A mistura de 2,4 - dicloroquinolina (126 mg, 0,637 mmol), 7 - (metilsulfonil) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina (144 mg, 0,637 mmol), trietilamina (0,106 mL, 0,765 mmol) e N - metil - 2 - pirrolidona (2 mL) foi aquecida com agitação em um tubo selado durante 4 horas a 100°C. A mistura resultante foi diluida com água e extraida com acetato de etila (15 ml * 3) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura (15 ml x 3), e em seguida, secas sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 1:5) para proporcionar 55, 6 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 22,5 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 387. N- {2- [7 - (metilsulfonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2Jí-2- benzazepin- 2-il] quinolin-4-il}-etano- 1,2 –diamina
Figure img0863
[0983] A mistura de 2-(4-cloroquinolin-2-il)-7-( metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (55,6 mg, 0,144 mmol) e etano-1,2- diamina (1 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco de processo de microondas, durante 2 horas a 150°C, sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 27,5 mg do produto como um sólido amarelo claro (o rendimento foi de 46,5 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 411. XH NMR (400 MHz, CDaOD) δ ppm 7.82-7.73 (m, 4H) , 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.45-7.40 (m, 1H) , 7.12-7.08 (m, 1H) , 5.98 (s, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 4.16 (s, 2H) , 3.41 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.16 (brs, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.97 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.96 (brs, 2H). Exemplo 120-2 N-{2- [7- (Etilsulfonil) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin- 2-il] quinolin-4-il}-etano- 1,2 –diamina
Figure img0864
[0984] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 120-1, utilizando etanossulfinato de sódio (disponível comercialmente) em vez de metanossulfinato de sódio. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.81-7.76 (m, 2H), 7.70-7.67 (m, 2H) , 7.53 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.43-7.39 (m, 1H) , 7.10-7.06 (m, 1H), 5.97 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.14 (s, 2H), 3.39 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.16-3.10 (m, 4H), 2.95 (t, J=6.4 Hz, 2H), 1.94 (brs, 2H), 1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H). Exemplo 121 N- [2-(8-Etoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il) quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina
Figure img0865
2-(4-Cloroquinolin-2-il)-8-etoxi-2,3,4,5- tetrahidro-lJí-2— benzazepina
Figure img0866
[0985] A uma solução de 2 - ( 4 - cloroquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina - 8 - ol (36 mg, 0,11 mmol) em 5 mL de N,N-dimetilformamida seca, foi adicionado hidreto de sódio (8 mg, 0,17 mmol), em seguida, bromoetano (18,5 mg, 0,17 mmol) foi adicionado, gota a gota, sob atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 1 hora. A mistura resultante foi diluida com diclorometano (10 mL), lavada com solução de salmoura, e em seguida, seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel, para gerar 28 mg de produto. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 353. N-[2-(8-Etoxi- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il) quinolin-4-il]-etano- 1,2 –diamina
Figure img0867
[0986] A mistura de 2 - (4 - cloroquinolin - 2 - il) - 8 - etoxi - 2 ,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina (28 mg, 0,79 mmol) e etano-1,2-diamina (0,5 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 2 horas a 160°C, sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa, para gerar 12 mg de produto (o rendimento foi de 40 %) . MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 377. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H, ) , 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.57 (m, 1H) , 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 6.00 (s, 1H) , 4.78 (s, 2H) , 4.12 (m, 2H) , 3.99 (q, J=6.8 Hz, 2H) , 3.48 (m, 2H) , 2.98 (m, 4H) , 1.94 (m, 2H) , 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H). Exemplo 122 N- [6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-etano-1,2-diamina
Figure img0868
4-Cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il) quinolin-6-ol
Figure img0869
[0987] A uma solução de 2 - ( 4 - cloro - 6 - metoxi - quinolin - 2 - il ) -2,3, 4,5 -tetrahidro - 1H - 2 benzazepina (800 mg, 2,37 mmol) em 15 mL de diclorometano, adicionou-se lentamente uma solução de tribrometo de boro (0,558 mL, 5,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida por agitação a 40°C durante 2 horas. Depois de arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi temperada com bicarbonato de sódio (20 ml), cuidadosamente, e em seguida, extraida com diclorometano (10 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura (20 ml), depois secas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna flash sobre silica gel (acetato de etila / hexano, 1:5) para gerar 500 mg de produto (o rendimento foi de 65%). 2-[4-Cloro-6-(piridin-2-iloxi) quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina
Figure img0870
[0988] A mistura de 4 - cloro - 2 - ( 1,3,4,5 - tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il ) quinolin - 6 - ol (200 mg, 0,617 mmol), 2 - fluoro - piridina (180 mg, 1,85 mmol), carbonato de potássio (73 mg, 0,53 mmol) e dimetilsulfóxido seco foi aquecida com agitação, em um tubo selado durante 40 minutos a 130°C, sob irradiação de microondas. A mistura resultante foi arrefecida até a temperatura ambiente, em seguida, diluida com água (10 mL) e extraida com acetato de etila (10 mL x 2) . A camada orgânica combinada foi lavada com solução de salmoura (10 ml x 3), e em seguida, seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 1:5) para gerar 110 mg de produto como um sólido amarelo (o rendimento foi de 45%). N- [6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]-etano- 1,2-diamina
Figure img0871
[0989] A mistura de 2 - [ 4 - cloro - 6 - ( piridin - 2 - iloxi ) quinolin - 2 - il ] -2,3,4,5 - tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina (40 mg, 0,1 mmol) e etano-1,2-diamina (2 mL) foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 180°C, sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 7 mg de produto como um pó amarelo. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 426. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (d, J=3.2 Hz, 1H) , 7.82-7.78 (m, 1H) , 7.66 (d, J=2.8 Hz, 1H) , 7.61 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.48 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=5.2, 2.4 Hz, 1H), 7.16-7.08 (m, 4H) , 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 4.83 (s, 2H) , 4.16 (brs, 2H), 3.41 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.05 (t, J=4.8 Hz, 2H), 2.94 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H). Exemplo 123 2-{4-[(2-Aminaetil)amina]-6-cloroquinolin-2-il}- N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina-7- ca rboxami da
Figure img0872
Metil 2-(4,6-dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-lJí-2 -benzazepina-7-carboxilato
Figure img0873
[0990] 7 - Bromo - 2 - (4,6- dicloroquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - benzazepina (200 mg, 0,47 mmol), trietilamina (94 mg, 0,94 mmol) e tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (49,2 mg, 0,047 mmol) foram adicionados em 10 mL de metanol seco. A mistura resultante foi agitada sob refluxo durante a noite, sob monóxido de carbono. Depois de arrefecida até a temperatura ambiente, a reação foi diluida com acetato de etila (30 ml), e em seguida, lavada com água. A fração orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para gerar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 1:5) para gerar 156 mg de produto (o rendimento foi de 83%) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 401 . Ácido 2-(4,6-Dicloroquinolin-2-il)-2,3,4,5- tetrahidro-lJf- 2 - benzazepina - 7 –carboxilico
Figure img0874
[0991] Metil 2 - (4,6- dicloroquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina - 7 - carboxilato ( 156 mg , 0,39 mmol ) foi adicionado à mistura de metanol (5 ml) e hidróxido de sódio (5M, 2 mL) . A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite. Depois disso, a reação foi diluida com 20 mL de água, acidificada com 2 M de ácido clorídrico até pH 6, e diluida com acetato de etila (30 mL). A camada orgânica foi separada e lavada com água. O solvente foi seco sobre sulfato de sódio e concentrado em vácuo, para gerar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel, para proporcionar 135 mg de produto. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 387. 2-(4,6-Dicloroquinolin-2-il)-N,N-dimetil-2,3,4,5- tetrahidro -1H-2-benzazepina-7-carboxamida
Figure img0875
[0992] A mistura de ácido 2-(4,6-Dicloroquinolin- 2-il)-2,3,4,5-tetrahidro -lH-2-benzazepina-7-carboxilico (135 mg, 0,35 mmol), cloridrato de dimetilamina (34,2 mg, 0,42 mmol), trietilamina (105 mg, 1,05 mmol), O- (7- azabenzotriazol-l-il)-N,N,N' ,N'-tetrametiluronio (159 mg, 0,42 mmol) e 5 mL de diclorometano foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, sob nitrogênio. A reação foi diluida com acetato de etila (20 mL), lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna para gerar 133 mg de produto como um sólido branco. (O rendimento foi de 92 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 414. 2-{4-[(2-Aminaetil)amina]-6-cloroquinolin-2-il}- N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lJí-2-benzazepina-7- ca rboxami da
Figure img0876
[0993] A mistura de 2-(4-6-cloroquinolin-2-il}- N,N-dimetil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina-7- carboxamida (133 mg, 0,32 mmol) e etano- 1,2-diamina (2 mL) foi aquecida com agitação em um frasco de 5 mL de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 180°C sob irradiação de micro-ondas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 11 mg de produto, como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 438. 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 (s, 1H) , 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.38 (m, 1H) , 7.22 (m, 2H) , 6.01 (s, 1H) , 4.80 (s, 2H) , 4.16 (m, 2H) , 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.11-2.97 (m, 10H), 1.93 (m, 2H) . Exemplo 124 2-{4-[(2-aminaetil)amina]quinolin-2-il}-7-bromo- 1,2,4,5 -tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona
Figure img0877
7-Bromo-2-(4-cloroquinolin-2-il)-1,2,4,5- tetrahidro-3H-2- benzazepin-3-ona
Figure img0878
[0994] A uma solução de 2,4- dicloroquinolina (196 mg, 1,0 mmol) em dioxano (4 mL) foi adicionado 7- Bromo-1,2,4,5-tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona (161 mg, 1,0 mmol), seguida por tris-(dibenzilidenoacetona) dipaládio (0) (28 mg, 0,03 mmol), 9,9- dimetil-4,5-bis (difenilfosfina) xanteno (65 mg, 0,11 mmol), e fosfato de potássio tribásico (212 mg, 1,0 mmol). A mistura resultante foi preenchida novamente com nitrogênio e aquecida a 130°C durante a noite. Depois de arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com acetonitrila (10 mL) , filtrada e lavada com acetonitrila. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para gerar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (Hexano / acetato de etila / solução de hidróxido de amónia, 80:19:1) para gerar 165 mg de produto como um sólido branco (o rendimento foi de 42 %) . MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 401. 2-{4-[(2-aminaetil)amina]quinolin-2-il}-7-bromo- 1,2,4,5 -tetrahidro-3Jf-2-benzazepin-3-ona
Figure img0879
[0995] A uma solução de 7 - bromo - 2 - ( 4 - cloroquinolin - 2 - il )-1,2,4,5 -tetrahidro - 3H - 2 - benzazepin - 3 -ona (40 mg , 0,1 mmol) foi adicionada etano - 1,2- diamina (0,5 mL) em um recipiente de micro-ondas, que foi desgaseificado e preenchido novamente com nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida a 170°C sob irradiação de micro-ondas durante 30 minutos. Depois de arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura foi diluida com metanol (10 mL) e concentrada sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 42 mg de produto na forma de um sólido (o rendimento foi de 98%). MS obsd. (ESI+) f(M+H)+] 424. :H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.58 (m, 2H) , 7.47 (s, 2H) , 7.32 (td, J=1.2, 8.8 Hz, 1H) , 6.04 (s, 1H) , 5.48 (s, 2H) , 3.42 (t, J=6.4 Hz, 2H) , 3.11 (t, J=7.6 Hz, 2H) , 2.98 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.2 Hz, 2H). Exemplo 125 l-(2-{ [2 - (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il) quinolin-4-il]amina}etil) guanidina trifluoroacetato
Figure img0880
[0996] Uma solução de N - [2 - (1,3,4,5 tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il) quinolin - 4 - il] -etano - 1 ,2 - diamina (200 mg, 0,6 mmol) e 3,5- dimetil - 1H - pirazol - 1 - carboximidamida nitrato (122 mg, 0,6 mmol) em etanol (15 mL) foi sujeita a refluxo, por aquecimento, durante a noite. Depois de arrefecida até a temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluida com água (15 ml), e em seguida, extraida com diclorometano (50 mL x 2). As frações de diclorometano foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio, e em seguida, concentradas sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 35,78 mg de produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 375. 2H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07-8.04 (brs, 1H) , 7.80-7.69 (m, 2H) , 7.51-7.41 (m, 2H) , 7.26-7.20 (m, 3H) , 6.00 (s, 1H) , 4.98 (s, 2H) , 4.14 (s, 2H) , 3.71-3.67 (m, 2H) , 3.58-3.55 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.13-3.10 (m, 2H), 2.01 (s, 2H). Exemplo 126-1 N-[(2-Amina-4,5-dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin-2-il) quinolin-4-amina trifluoroacetato
Figure img0881
[0997] A mistura de 1 - amina - 3 - {[2 - (1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il) quinolin - 4 - il] amina} -propan- 2 - ol (690 mg, 1,9 mmol) e acetato de potássio (490 mg, 5 mmol) em metanol (7 mL) e água (1,75 mL) foi agitada a 0°C. Uma solução arrefecida de brometo de cianogênio (212 mg, 2 mmol) em metanol (1 mL) foi adicionada à mistura acima, e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada e diluida com acetato de etila (50 ml), e em seguida, lavada com água (50 ml) . A fração orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e concentrada sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 73 mg de produto como um pó branco (o rendimento foi de 10%). MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) + ] 388. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06-8.04 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.80-7.78 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.72 (m, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 7.42 (m, 1H) , 7.23 (m, 3H) , 6.11 (s, 1H) , 5.42 (m, 1H) , 4.99 (s, 2H) , 4.11 (m, 3H), 3.93 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.77 (dd, J=9.6, 6.8 Hz, 1H), 3.09 (m, 2H), 2.00 (d, J=5.6 Hz, 2H). Exemplo 126-2 N- [(2-Amina-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil]-6- cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin- 4-amina
Figure img0882
[0998] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 9-1, utilizando l-amina-3-{6-cloro-[2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]amina}propan-2-ol [foi preparado no Esquema 1, utilizando 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (disponível comercialmente) e 1,3- diamina-propan-2-ol (disponível comercialmente) em vez de 7-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina e etano-1,2 -diamina, respectivamente] em vez de l-amina-3-{ [2-(1,3,4,5 -tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) quinolin-4-il] amina] -propan-2-ol. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 422. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (s, 1H) , 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H) , 7.69 (m, 1H) , 7.52 (s, 1H) , 7.22 (m, 3H), 6.15 (s, 1H), 5.42 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.11 (m, 3H) , 3.94 (d, J=5.6 HZ, 2H) , 3.77 (dd, J=9.6, 6.8 Hz, 1H) , 3.09 (m, 2H), 2.00 (d, J=5.6 Hz, 2H). Exemplo 127 [2-(1,3,4f5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4- H] glicinamida
Figure img0883
2~Cloro-W- [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il) quinolin-4-ii] acetamida
Figure img0884
[0999] A uma solução de 2-(1,3, 4,5-tetrahidro-2H- 2- benzazepin-2-il) quinolin-4-amina (500 mg, 1,73 mmol), foi adicionado 1,8- diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (0,52 mL, 3,48 mmol) seguido por cloreto de cloroacetila (0,21 mL, 2,64 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida com agitação a 70°C durante 2 horas sob nitrogênio. Depois de arrefecida até a temperatura ambiente, a reação com acetato de etila foi diluida (50 ml), e em seguida, lavada com água (50 ml x 3) . A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 1:4) para gerar 140 mg de produto como um sólido esbranquiçado (o rendimento foi de 22,1 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 366. 2-azida-N- [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il) quinolin-4-il] acetamida
Figure img0885
[1000] A uma solução de 2-Cloro-N-[2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) quinolin-4-il] acetamida (70 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (2 mL) , foi adicionada azida de sódio (62 mg, 0,95 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi diluída com acetato de etila (20 ml), e em seguida, lavada com água (10 ml) . A fração de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio, e em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 1:4) para gerar 65 mg de produto na forma de um pó branco (o rendimento foi de 91,8 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 373. N- [2- (1,3,4, 5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin-2-il) quinolin-4- il] glicinamida
Figure img0886
[1001] A uma solução de 2-azida-N-[2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) quinolin-4-il] acetamida (65 mg, 0,17 mmol) em metanol, foi adicionado paládio (10 % sobre carbono, 7 mg) . Depois de ser agitada durante a noite, à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio, a mistura resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado em vácuo, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 30 mg de produto na forma de um pó branco (o rendimento foi de 60,5 %) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 347. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.08 (s, 1H) , 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.55-7.49 (m, 3H) , 7.23-7.20 (m, 1H) , 7.15-7.08 (m, 3H) , 4.79 (s, 2H) , 4.13 (brs, 2H), 3.45 (brs, 2H), 3.04 (brs, 2H), 1.79 (brs, 2H). Exemplo 128 3- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin-2- il)quinolin-4- il]propan-1-amina
Figure img0887
Metil (2E) -3- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2- benzazepin-2-il) quinolin-4-il] prop-2-onoato
Figure img0888
[1002] A mistura de 2 - (4-cloroquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1H - 2 - benzazepina ( 1,5 g , 4,86 mmol ) , éster metilico de ácido acrilico ( 0,88 ml , 9,7 mmol ) , trietilamina ( 6 mL ) e N , N dimetilformamida ( 6 ml ) , bis ( tri - terc - butilfosfina ) paládio ( 0 ) ( 124 mg , 0,243 mmol ) foi aquecida com agitação em 20 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 30 minutos a 100°C sob argônio. A mistura de reação foi vertida em água ( 30 mL ) e extraida com acetato de etila ( 20 ml x 3 ) .As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas sobre sulfato de sódio e concentradas em vácuo, para gerar um residuo que foi purificado por coluna flash, para produzir 1,41 g de produto como um sólido branco (o rendimento foi de 81%). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 359. Metil 3- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2-benzazepin-2- il) quinolin-4-il] propanoato
Figure img0889
[1003] A uma solução de Metil (2E}-3-[2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) quinolin-4-il] prop-2- onoato (1,4 g, 3,91 mmol) em 30 mL de metanol, foi adicionado 10 % de paládio sobre carbono (70 mg). Depois de agitação vigorosa sob atmosfera de hidrogênio (balão), durante 3 horas, a reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo para gerar 1,4 g de produto como um sólido branco (o rendimento foi de 98%) . MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 361. Ácido 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il) quinolin-4-il] propanoico
Figure img0890
[1004] A uma solução de metil 3 - [ 2 - ( 1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il ) quinolin - 4 - il ] propanoato (1,4 g, 3,89 mmol) em metanol (10 mL) , foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (4 N, 16 mL), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi acidificada a pH 4 com 5 N de ácido clorídrico e, em seguida, extraida com acetato de etila (10 ml x 3) . A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada em vácuo, para gerar um residuo que foi purificado por cromatografia flash em coluna, para proporcionar 1,1 g de produto como um sólido branco (o rendimento foi de 82 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 347 . 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4- il] propanamida
Figure img0891
[1005] A uma solução de ácido 3 - [ 2 - ( 1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il ) quinolin - 4 - il ]-propanoico (300 mg, 0,867 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionado cloreto de oxalila (0,123 mL, 1,3 mmol) e uma gota de N,N-dimetilformamida a 0°C. A mistura resultante foi aquecida até a temperatura ambiente, e agitada durante mais 2 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o residuo foi dissolvido em diclorometano (5 mL) , ao qual uma solução de tetrahidrofurano de amónia (4 N, 5 mL) foi adicionada a 0°C, seguida por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada em vácuo até secar, e purificada por coluna flash para proporcionar 50 mg do produto como um sólido branco, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [ (M+H) +] 346. 3-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4- il] propan-1-amina
Figure img0892
[1006] Para a mistura de 3 - [ 2 - ( 1,3,4,5 - tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il ) quinolin - 4 - il ]-propanamida (50 mg, 0,145 mmol) em tetrahidrofurano (5 mL) , foi adicionada uma solução de tetrahidrofurano de borano (1,5 mL , 1,5 mmol ) a 0°C, seguida por agitação a 7 0°C durante 4 horas. Depois de ser temperada com metanol (5 mL) a 0°C, a mistura resultante foi concentrada em vácuo para gerar um residuo que foi purificado em coluna flash (acetato de etila / hexano, 3:7) para proporcionar 10 mg de produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 332. :H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.57-7.52 (m, 2H) , 7.47-7.43 (m, 1H) , 7.18-7.04 (m, 5H) , 5.24 (brs, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.14 (brs, 2H) , 3.03 (brs, 2H), 2.93 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.89-1.82 (m, 4H). Exemplo 129 [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) quinolin-4 - il] metanol
Figure img0893
Metil 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il quinolina-4-carboxilato
Figure img0894
[1007] A mistura de ácido 2 - cloroquinolina - 4 - carboxilico metil éster (3 g, 13,5 mmol), cloridrato de 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (3 g, 16,3 mmol), carbonato de potássio (4,5 g, 32,6 mmol), iodeto de tetrabutilamônia (300 mg) e tolueno (60 mL) foi aquecida com agitação a 110°C durante 5 dias. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar um residuo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 1:4) para gerar 1,97 g de produto como um sólido amarelo. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 333. [ 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il] metanol
Figure img0895
[1008] À mistura de 2 - (1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il) quinolina - 4 - carboxilato (30 mg, 0,087 mmol) em tetrahidrofurano (2 mL), foi adicionada uma solução de tetrahidrofurano de borano (1,5 mL, 1,5 mmol) a 0°C. Depois de agitação a 70°C durante 4 horas, a mistura foi temperada com metanol (5 mL) a 0°C. O solvente foi removido em vácuo para gerar um residuo que foi purificado por coluna flash (acetato de etila / hexano, 3:7) para fornecer 16 mg do produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 305. ifi NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 7.56-7.44 (m, 3H) , 7.25 (s, 1H) , 7.16-7.07 (m, 4H) , 5.44 (t, J=4.2 Hz, 1H) , 4.86 (s, 2H) , 4.85 (s, 2H) , 4.18 (brs, 2H) , 3.04 (brs, 2H) , 1.80 (brs, 2H). Exemplo 130-1 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina
Figure img0896
2-[6-Cloro-4-(prop-2-en-l-il)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina
Figure img0897
[1009] A mistura de 2-(4,6- dicloroquinolin-2- il)-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-2-benzazepina (200 mg, 0,58 mmol), 2-alil-4, 4,5,5-tetrametil-[1,3,2 ] dioxaborolano (0,164 mL, 0,87 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (68 mg, 0, 058 mmol), carbonato de potássio (241 mg, 1,74 mmol), 1,2-dimetoxietano (3 mL) e água (1 mL) foi aquecida com agitação em um frasco de 10 ml de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura resultante foi diluida com acetato de etila (20 ml), e em seguida, lavada com água (20 ml). A fração de acetato de etila foi seca sobre sulfato de sódio, e em seguida, concentrada sob pressão reduzida para gerar um residuo que foi separado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 0.1:5) para proporcionar 2-[6-Cloro-4-(prop-2-en-l- il) quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (20 mg) e 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2- benzazepina(50 mg). 2-[6-Cloro-4-(prop-2-en-l-il)quinolin- 2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina. MS obsd. (ESI + ) [ (M+H) +] 349. 2-(6-cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- benzazepina. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 309. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H) , 7.72 (brs, 1H) , 7.56-7.51 (m, 2H) , 7.47-7.44 (m, 1H) , 7.29 (d, J=9.6 Hz, 1H) , 7.14-7.08 (m, 3H) , 4.85 (brs, 2H) , 4.14 (brs, 2H) , 3.03 (brs, 2H), 1.78 (brs, 2H). Exemplo 130-2 3- [6-Cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2ii-2-benzazepin- 2-il) quinolin-4-il] propano-1,2-diol
Figure img0898
[1010] A uma solução de 2-[6-cloro-4-(prop-2-en- 1—il) quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina (20 mg, 0, 057 mmol) em acetona (2 mL) e água (1 mL) , foi adicionado N-metilmorfolina-N-óxido (50 % em água; 15,5 mg; 0,057 mmol), seguido por tetróxido de ósmio (0,14 mg, 0,0005 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etila / éter de petróleo, 3:2) para gerar 14 mg de produto como um óleo incolor. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 383. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=9.2, 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 4H), 4.84 (brs, 2H), 4.21 (brs, 1H), 4.10 (brs, 1H) , 3.91-3.88 (m, 1H) , 3.58-3.55 (m, 2H) , 3.21 (dd, J=14.0, 4.4 Hz, 1H), 3.04 (d, J=6.4 Hz, 2H), 2.87 (dd, J=14.0, 8.4 Hz, 1H), 1.91-1.86 (m, 2H). Exemplo 131 (4S)-4-{2-[2-(l,3,4,5-Tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-amina
Figure img0899
Terc- Butil (4S)-2,2-dimetil-4-{ (E)-2-[2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etenil}-1,3-oxazolidina-3-carboxilato
Figure img0900
[1011] A mistura de Ácido 2-(4-cloroquinolin-2- il)-2,3,4,5 -tetrahidro-lH-2-benzazepina (310 mg, 1,0 mmol), (S)-2,2 - dimetil-4-vinil-oxazolidina-3-carboxilico terc-butil éster (273 mg, 1,2 mmol), bis (tri-terc- butilfosfina) paládio (0) (51 mg, 0,1 mmol), metil diciclohexilamina (293 mg, 1,5 mmol) e N,N-dimetilformamida (6 mL) foi aquecida com agitação em 20 mL de um frasco de processo de micro-ondas durante 2,5 horas a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. A mistura de reação foi diluida com acetato de etila e lavada com solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e em seguida, concentrada sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi purificado por coluna flash, para proporcionar 380 mg do produto como um sólido branco (o rendimento foi de 76 %). MS obsd. (ESI+) [ (M+H)+] 500. terc-Butil (4S)-2,2-dimetil-4-{2-[2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-1,3- oxazolidina-3-carboxilato
Figure img0901
[1012] A mistura de terc-butil (4S)-2,2-dimetil- 4-{(A) -2-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etenil}-l,3-oxazolidina-3-carboxilato (380 mg, 0,76 mmol), hidróxido de paládio (20 % sobre carbono, 50 mg) e etanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, sob hidrogênio. O sólido foi filtrado através de uma almofada de silica gel, e o filtrado foi concentrado em vácuo, para gerar 340 mg de produto como um sólido branco (o rendimento foi de 89%) . MS obsd. (ESI + ) [ (M+H)+] 502 . (2S) -2-Amina-4- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il) quinolin-4-il] butan-l-ol
Figure img0902
[1013] À solução de terc-butil (4S)-2,2-dimetil- 4—{2—[2—(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin- 4-il]etil}-1,3-oxazolidina-3-carboxilato (340 mg, 0,68 mmol) em acetato de etila, foi introduzido gás de ácido clorídrico durante 30 minutos. Depois de agitação à temperatura ambiente durante a noite, a reação foi vertida em gelo - água, em seguida, neutralizada com carbonato de sódio saturado. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, e em seguida concentrada em vácuo, para gerar o produto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 362. (4S)-4-{2-[2-(l,3,4,5-Tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-amina
Figure img0903
[1014] À mistura agitada de ( 2S ) - 2 - amina- 4 - [ 2 - ( 1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il ) quinolin - 4 - il ] butan - 1 - ol (110 mg, 0,3 mmol), acetato de potássio (90 mg, 0,91 mmol), metanol (8 mL) e água (2 mL) , foi adicionada uma solução de brometo de cianogênio (32,3 mg, 0,3 mmol) em metanol frio (2 mL) a 0°C. Após a adição, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, para gerar um resíduo que foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 40 mg de produto como um sólido branco (o rendimento foi de 34,5 %). MS obsd. (ESI + ) HM+H)+] 387. XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.77 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.17-7.04 (m, 4H) , 5.91 (brs, 1H) , 4.84 (s, 2H) , 4.21 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.13 (brs, 2H), 3.87 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.77 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.01 (brs, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 1.78 (brs, 2H), 1.72-1.67 (m, 2H) . Exemplo 132 N- (2-aminaetil) -2- (1,3,4,5-tetrahidro-2Jf-2- benzazepin-2-il) quinolina-4-sulfonamida trifluoroacetato
Figure img0904
2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolina-4- tiol
Figure img0905
[1015] Uma mistura de 2-(4-cloroquinolin-2-il)- 2,3,4,5 -tetrahidro-lH-2-benzazepina (2 g, 6,47 mmol) e tiometóxido de sódio (2,4 g , 34 mmol) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi aquecida sob refluxo com agitação durante a noite. A mistura de reação foi arrefecida até 50°C, e os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, para gerar um residuo que foi dissolvido em 30 ml de água gelada, e cuidadosamente, acidificado com 20 % de ácido clorídrico para pH 4-5, sob argônio. A solução resultante foi extraida com diclorometano gelado (30 ml x 3) . As frações de diclorometano foram combinadas e lavadas com solução de salmoura gelada (30 mL x 2) e, em seguida, concentradas sob pressão reduzida à temperatura ambiente, para proporcionar o produto bruto, que foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. Cloreto 2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il) quinolina-4-sulfonila
Figure img0906
[1016] Cloro gasoso foi passado através de uma solução bem agitada de 2 - (1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il) quinolina - 4 - tiol (2 g, 6,5 mmol) em ácido clorídrico concentrado (17 mL) a -10°C em uma velocidade tal que essa temperatura foi mantida entre -5°C e —10°C. A passagem de cloro foi interrompida após 30 minutos. A mistura foi vertida em gelo (30 g) seguida por adição de bicarbonato de sódio (4 g) em pequenas porções. A mistura resultante foi extraida com diclorometano gelado (30 ml x 3). As frações de diclorometano foram combinadas e lavadas com água gelada (20 mL) e, em seguida, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e o filtrado foi utilizado na etapa seguinte, sem purificação adicional. N- (2-aminaetil) -2- (1,3,4,5-tetrahidro-27í-2- benzazepin-2 -il) quinolina-4-sulfonamida trifluoroacetato
Figure img0907
[1017] A uma solução de etano -1,2- diamina (500 mg, 8,3 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionada trietilamina fria (5 gotas) em um banho de gelo - água, seguida pela adição da solução de cloreto 2 - (1,3,4,5 - tetrahidro - 2H - 2 - benzazepin - 2 - il) quinolina - 4 - sulfonila (400 mg, 0,9 mmol) em diclorometano (20 ml), preparada anteriormente, lentamente. Depois de ser agitado durante a noite, o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o residuo foi purificado por HPLC preparativa para gerar 43,6 mg de produto (o rendimento foi de 12,2 %). MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 397. ÍH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.37-8.35 (m, 1H) , 7.88-7.82 (m, 2H) , 7.71 (m, 1H) , 7.48- 7.42 (m, 2H) , 7.18-7.17 (m, 3H) , 5.02 (s, 2H) , 4.23 (s, 2H) , 3.09-3.03 (m, 6H) , 1.98 (s, 2H) . Exemplo 133-1 4-{4-[(2-aminaetil)amina]-6-metilquinolin-2-il}- 1,3,4,5 -tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona
Figure img0908
4-(4-Cloro-6-metilquinolin-2-il)-1,3,4,5- tetrahidro-2H-l,4- benzodiazepin-2-ona
Figure img0909
[1018] A mistura de 2,4 - dicloro - 6 - metil - quinolina (422 mg, 2 mmol), 1,3,4,5-tetrahidro - 2H - 1 ,4 - benzodiazepin - 2 -ona (298 mg, 2 mmol) e álcool n- butilico (15 mL) foi aquecida com agitação em 20 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 3 horas a 160°C, sob irradiação de micro-ondas. Após arrefecimento, o solvente foi removido sob vácuo, e o residuo foi purificado por cromatografia em coluna sobre silica gel (metanol / diclorometano, 1:20) para gerar o produto. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 338. 4-{4-[(2-aminaetil)amina]-6-metilquinolin-2-il}- 1,3,4,5 -tetrahidro-2Jí-l, 4-benzodiazepin-2-ona
Figure img0910
[1019] A mistura de 4 -(4-cloro-6-metilquinolin- 2-il) -1,3,4,5-tetrahidro-2H-l,4-benzodiazepin-2-ona (60 mg, 1 mmol), [l,l'-bis (difenilfosfina) ferroceno] dicloropaládio (II) (8,2 mg, 0,01 mmol), bis (difenilfosfina) ferroceno (6 mg, 0,01 mmol) e terc- butóxido de sódio (20 mg, 0,2 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL) foi aquecida com agitação em 10 mL de um frasco de processo de micro-ondas, durante 1 hora a 120°C, sob irradiação de micro-ondas. Após arrefecimento, a mistura foi filtrada e lavada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com solução de salmoura, seco sobre sulfato de sódio, e concentrado em vácuo, para gerar um residuo que foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar o produto como um sólido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 362. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 (s, 1H) , 7.44-7.40 (m, 2H) , 7.28 (dd, J=1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H) , 7.09 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H) , 6.98 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H) , 6.00 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.72 (s, 2H) , 3.40 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.95 (t, J=6.4 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H). Exemplo 133-2 N- [6-Meti1-2-(1,2,3, 5-tetrahidro-4H-l,4- benzodiazepin-4-il) quinolin-4-il]-etano- 1,2-diamina
Figure img0911
[1020] O composto do titulo foi preparado em analogia com o Exemplo 16-1 utilizando 2,3,4,5 -tetrahidro 'LH “1,4- benzodiazepina (disponível comercialmente) em vez de 1,3,4,5 -tetrahidro - 2H - 1,4-benzodiazepin-2-ona. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 348. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.90 (s, 1H) , 7.67 (d, J=8.4 Hz, 1H) , 7.58 (d, J=8 . 4 Hz, 1H) , 7.42 (d, J=7.2 Hz, 1H) , 7.12 (t, J=8.0 Hz, 1H) , 6.88 (t, J=7.2 Hz, 1H) , 6.82 (d, J=8.0 Hz, 1H) , 5.95 (s, 1H) , 4.87 (s, 2H) , 4.00 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.72 (t, J=6. 0 Hz, 2H) , 3.46 (t, J=4.8 Hz, 2H) , 3.18 (t, J=6.0 Hz, 2H) , 2.49 (s, 3H). Exemplo 134 N- [2- (2,3-Dihidro-l, 4-benzoxazepin-4 (5Jf) - il)quinolin-4-il] -etano-1,2-diamina
Figure img0912
Metil(2-cianofenoxi)acetato
Figure img0913
[1021] À mistura de 2-hidroxibenzonitrila (40 g, 0,34 mol) e carbonato de potássio (51,6 g, 0,374 mol) em 850 mL de acetona, foi adicionado bromoacetato de metila (51,7 g, 0,34 mol) lentamente, à temperatura ambiente. Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante a noite, o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o residuo foi dissolvido em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e depois com solução de salmoura, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida, para gerar um residuo recristalizado em metanol, para proporcionar 40 g de produto como um sólido branco. 4,5-Dihidro-l, 4-benzoxazepin-3 (2Jf) –ona
Figure img0914
[1022] A solução de metanol de metil (2- cianofenoxi) acetato (40 g, 0,209 mol) foi adicionada à mistura de Ni de Raney (80 g) em 500 ml de metanol. A mistura de reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, sob atmosfera de hidrogênio. Ni de Raney foi removido por filtração, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel (metanol / diclorometano, 1:50) para gerar 23 g de produto. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 164. 2,3,4,5-Tetrahidro-l,4-benzoxazepina
Figure img0915
[1023] À suspensão de hidreto de litio aluminio (15,2 g, 0,4 mol) em 600 mL de éter, foi adicionada uma solução de 4,5-dihidro-l,4-benzoxazepin-3(2H)-ona (16,3 g, 0,1 mol) em 60 ml de tetrahidrofurano, à temperatura ambiente. Depois de ser aquecida sob refluxo com agitação durante a noite, foi adicionada água, gota a gota, para temperar a reação a 0°C. A mistura resultante foi diluida com acetato de etila, e em seguida, filtrada através de uma almofada de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, seguido pela adição de solução de acetato de etila ácido clorídrico. O cloridrato foi recolhido por filtração, lavado com acetato de etila e depois éter, e então seco em vácuo, para proporcionar 13,5 g de produto. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 150. 4-(4-Cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzoxazepina
Figure img0916
[1024] A mistura de 2,4 - dicloroquinolina (198 mg, 0,1 mmol), 2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzoxazepina (186 mg, 0,1 mmol), di-isopropiletilamina (0,4 mL) e 5 mL de N - metil - 2 - pirrolidona foi aquecida com agitação a 100°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com salmoura, e extraída com acetato de etila (30 ml x 3) . As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução de salmoura. O solvente foi seco sobre sulfato de sódio e removido sob pressão reduzida, para gerar um resíduo que foi purificado por cromatografia em coluna sobre sílica gel para gerar 119 mg de produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+J 311. N- [2- (2,3-Dihidro-l,4-benzoxazepin-4 (5Jf) - il)quinolin-4-il] -etano-1,2-diamina
Figure img0917
[1025] A mistura de 4 - ( 4 - cloroquinolin - 2 - il ) -2,3,4,5 -tetrahidro - 1 ,4 - benzoxazepina ( 100 mg , 0,32 mmol ) e 1,6 ml de etano - 1 ,2 - diamina foi aquecida com agitação em 5 mL de um frasco de processo de micro- ondas, durante 3 horas a 150°C, sob irradiação de micro- ondas. A mistura foi concentrada em vácuo, para gerar um residuo que foi purificado por HPLC preparativa, para proporcionar 31 mg de produto como um sólido branco. MS obsd. (ESI + ) [(M+H)+] 335. XH NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.61 (s, 1H) , 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1H) , 7.60-7.51 (m, 3H) , 7.23 (brs, 2H) , 7.09-6.98 (m, 2H) , 6.05 (s, 1H) , 4.89 (s, 2H) , 4.27 (s, 2H) , 4.25 (s, 2H) , 3.61 (s, 2H) , 3.15 (s, 2H) . Exemplo 135-1 N- [(1-Aminaciclopropil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4- amina
Figure img0918
 terc-butil-(l-{[(2-cloro-6-metilquinazolin-4- il)amina] metil} ciclopropil) carbamato
Figure img0919
[1026] A uma solução de terc - butil [1 (aminametil) ciclopropil] carbamato (0,92 g, 4,9 mmol) em tetrahidrofurano (50 mL) foi adicionada trietilamina (1,3 mL, 9,4 mmol) seguida por 2,4-dicloro-6-metilquinazolina (1,0 g, 4,7 mmol) em porções, à temperatura ambiente. Depois de ser agitada durante a noite à temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob vácuo, para remover 20 ml de solvente, e em seguida, agitada vigorosamente com água (200 ml) . O sólido formado foi recolhido por filtração e lavado com água e éter, depois seco em vácuo, para proporcionar 1,5 g do produto como um pó branco. Terc - Butil [({2-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4 (5Jf) -il) -6-metilquinazolin-4- il]amina}metil)ciclopropil]carbamato
Figure img0920
[1027] Uma mistura de terc - butil- ( 1 - { [ (2 - cloro - 6 - metilquinazolin- 4 - il ) amina ] metil } ciclopropil ) carbamato (1,5 g, 4,1 mmol) ,2,3,4,5 tetrahidro - 1 4-benzotiazepina 1,1-dióxido (0,82 g, 4,1 mmol) e uma quantidade de catalisador de cloreto de amónia em etanol (40 mL ) foi aquecida com agitação a 70°C durante a noite. A mistura de reação foi então arrefecida até a temperatura ambiente. O sólido formado foi recolhido por filtração, em seguida, lavado com etanol e seco em vácuo. O sólido bruto (1,5 g) foi suspenso em diclorometano (50 mL) e basifiçado com 1 N de hidróxido de sódio. A fase orgânica foi separada e utilizada para a etapa seguinte, diretamente. (1-Amina-ciclopropilmetil)-[2-(5,5-dioxo-5,6,7,9- tetrahidro-51ambda*6*-tia-8-aza-benzociclohepten-8-il)-6- metil-quinazolin-4-il]-amina
Figure img0921
[1028] À solução obtida acima, foi adicionado ácido trifluoroacético (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi extinta com solução aquosa saturada de carbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio, e filtrada e concentrada em vácuo. 0 residuo foi agitado com metanol. 0 sólido branco obtido foi recolhido por filtração e seco em vácuo, para proporcionar 400 mg do produto na forma de um pó branco. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424, XH NMR (400 MHz, DMSO-dβ) δ ppm 7.95-7.85 (m, 2H) , 7.74 (br. s., 2H), 7.62 (t, J=7.00 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.30 Hz, 1H) , 7.35 (dd, J=8.53, 1.51 Hz, 1H) , 7.23 (d, J=7.78 Hz, 1H) , 5.07 (br. s., 2H) , 4.44 (br. s., 2H) , 3.32 (s, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.04 (s, 2H), 0.52 (d, J=30.62 Hz, 4H). Exemplo 135-2 2-(1,l-Dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4 (5Jf) -il) -6-metil-N- (pirrolidin-3-il) quinazolin-4-amina
Figure img0922
[1029] O composto do titulo foi preparado em analogia ao Exemplo 135-1 no Esquema 70, utilizando 2,4- dicloro-6-metilquinazolina, terc-butil 3-aminapirrolidina- 1-carboxilato, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1 - dióxido e ácido trifluoroacético, em vez de 2,4-dicloro-6- metilquinazolina, terc-butil [1-(aminametil) ciclopropil] carbamato, 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1- dióxido e ácido trifluoroacético. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 424, ÍH NMR (400 MHz, DMSO-dg) δ ppm 7.92-7.82 (m, 2H) , 7.78 (br. s., 1H), 7.69-7.56 (m, 2H), 7.48 (t, J=7.53 Hz, 1H) , 7.34 (dd, J=8.53, 1.25 Hz, 1H) , 7.22 (d, J=6.78 Hz, 1H) , 5.08 (br. s., 2H) , 4.47 (br. s., 2H) , 3.48-2.54 (m, 7H) , 2.33 (s, 3H) , 2.25-2.00 (m, 1H) , 1.81-1.68 (m, 1H) . Exemplo 136
[1030] Ensaio de efeito citopático viral (CPE): Para medir a atividade anti-RSV de compostos, placas de 96 poços foram semeadas com 6 x 103 células por poço em Meio de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM), contendo 10 % de soro fetal bovino (FBS) . As células são infectadas no dia seguinte com linhagem longa de RSV (ATCC) suficiente para produzir um efeito citopático de aproximadamente 80-90 %, após 6 dias, na presença de composto diluido half-log serial, em um volume total de 200 pi por poço. A viabilidade de células após 6 dias é avaliada através de Cell Counting Kit-8 (Dojindo Molecular Technologies). A absorbância a 450 nm e referência a 630 nm são medidas para determinar a concentração eficaz de 50% (ECso) .
[1031] Os compostos da presente invenção foram testados quanto a sua atividade anti-RSV, e a ativação, conforme aqui descrito. Os exemplos foram testados no ensaio acima e encontrados para possuir uma ECso de cerca de 0, 0001 pM a cerca de 10 pM. O composto particular de fórmula (I) foi encontrado para possuir uma ECso de cerca de 0, 0001 pM para cerca de 1 pm. Ainda outro composto de fórmula (I) foi encontrado para possuir uma ECso de cerca de 0,0001 pM a cerca de 0,1 pM.
[1032] Os resultados dos ensaios de CPE são apresentados na Tabela 1. Tabela 1:
Figure img0923
Figure img0924
Figure img0925
Figure img0926
Figure img0927
Exemplo A
[1033] Um composto de fórmula (I) pode ser utilizado de uma maneira conhecida per se como ingrediente ativo, para a produção de comprimidos com a seguinte composição: Por comprimido Ingrediente ativo 200 mg Celulose microcristalina 155 mg Amido de milho 25 mg Talco 25 mg Hidroxipropilmetilcelulose 20 mg 42 5 mg Exemplo B
[1034] Um composto de fórmula (I) pode ser utilizado de uma maneira conhecida per se como ingrediente ativo, para a produção de cápsulas com a seguinte composição: Por cápsula Ingrediente ativo 100,0 mg Amido de milho 20,0 mg Lactose 95,0 mg Talco 4,5 mg Estearato de magnésio 0,5 mg 220,0 mg

Claims (18)

1. Composto caracterizado por possuir a fórmula
Figure img0928
em que R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila C1-6; R2 é hidrogênio, halogênio, ou alquila C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila C1-6; R4 é hidrogênio, ou alquila C1-6; R5 é hidrogênio, ou halogênio; R6é hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcoxi C1-6, carboxi, morfolinila, ou 4-alquila Co-e piperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-6, alcoxi Ci-6, alquila Ci-s aminocarbonila, dialquila C1-6 aminocarbonila, alquila Ci-s sulfonila, fenoxi, ou hidroxi (CH2) 2-6-O-; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alcoxi Ci-i; R9 é hidrogênio, alquila C1-6, ou =0; R10 é hidrogênio, ou =0, desde que R9 e R10 não sejam =0 simultaneamente; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, cicloalquila, alcoxi C1-6, trif luorometila, trif luorometoxi, piridinilaxi, alcoxi C1-6 (CH2) 1-6-O-, dif luormetoxi, ciano, nitro, amino, vinila, acetilenila, aminocarbonila, hidroxi (CH2) 2-6-O-, alquila C1-6 sulfinila, alquil C1-6 sulfonila, hidroxi (CH2) 1-6, alquila C1-6 deuterado, carboxila, alcoxi C1-6 carbonila, hidroxi, difluormetila, -CH (hidroxi) alquila C1-6, ou alquila Ci- esulfanila; X é -CH2-, -O-, -NH-, -CF2-,-C (alquila CI-6)(OH)-, -S-, -C(=0)-, -C (=Noalquila C0-6)-, -S(=0)-, -S(02)- ou -S(=0) (NH); Y é -CH-, ou nitrogênio; Q é hidrogênio, halogênio; alquila C1-6, não substituído, ou substituído uma ou duas vezes por amino ou hidroxi, desde que essa di-substituição não seja no mesmo carbono; amino(CH2) 2-6aminosulfonila; 2-amino-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-4-il (CH2) 1-6; carboxi (CH2) 1-6; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3- iloxi; piperidin-4-iloxi; amino (CH2) 2_6—0—; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, alquila C1-6, ou hidroxi (CH2) 2-e; e o outro é {l-[amino(CH2)o- s]-3,3-dif luorociclobutil} (CH2) 1-6; guanidina (CH2) 2-e; (S— alquilaC1-6sulfonimidoil) (CH2)2-e; 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]oct- 8-il; { 3-[amino (CH2) o-e] tetrahidrofuran-3-il} (CH2) 1-6; 3- aminometil-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3-amino-l,1- dioxidotietan-3-ilmetil; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il) etil; alquila Co-e (oxetanil) N (CH2) 2-e; 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il; amino (CH2) 2-e—0—(CH2) 2-e; amino (CH2) 2-iu; amino (CH2)I- edifluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) i- edifluorometildifluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) i- efluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) 1-6oxetanil (CH2) o-e; amino (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-6; amino (CH2) 2-esulfanil (CH2) 2-e; amino (CH2) 2-esulfonil (CH2) 2-e; amino (CH2) o-ecarbonil (CH2) o-e; aminocicloalquila (CH2) o-e; 2-aminodihidrooxazol-4-il (CH?) 1-6; 2-aminodihidro-oxazol-5-il (CH2) 1-6; (2-amino-5-metil-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil; aminofenil; 4- aminotetrahidropiran-4-il (CH2) 1-6; azetidin-2-il (CH2) 1-6; azetidin-3-il (CH2) e-e; azetidinilcarbonil; alcoxi C1-6 (CH2)2- e; alcoxi C1-6 (CH2) 2-eamino (CH2) 2-e; alquila C1-6; alquila C1-6 amino (CH2) 2-6; alquila C1-6 aminocarbonil (CH2) o-e; alquila C1-6 aminooxetanil (CH2) 1-6; alquila C1-6 carbonil; alquila C1-6 carbonilamino (CH2) 2-e; alquila C1-6 carbonilamino (CH2) 1- eoxetanil (CH2) o-e; alquila C1-6 sulfinil (CH2) 2-e; alquila C1-6 sulfonil; carboxi (CH2) 1-6; ciano (CH2) 1-6; dialquila C1-6 amino (CH2) 2-6; dialquilaC1-6 amino carbonil; difluorometil (CH2) 1-6amino (CH2) 2-e; hidrogênio; hidroxi (CH2) 2- 10; hidroxi (CH2) 2-eamino (CH2) 2-6; hidroxi (CH2) 1-6carbonil; hidroxi (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-6; hidroxi (CH2) 1-6oxetanil (CH2) 0- e; hidroxicicloalquil; isoxazolil; morfolin-2-il (CH2) 1-6; morfolin-4-il (CH2) 2-e; oxetanil (CH2) o-e; N- oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidinilcarbonil; fenilaminocarbonil; fenil (CH2) o-oaminooxetanil (CH2) i-o, fenilcarbonil; piperazinil (CH2) 2-6; piperidin-l-il (CH2) o-e; piperidin-2-il (CH2) 1-6; piperidin-3-il (CH2) o-e; piperidin-4- il(CH2)o-e; piperidinilcarbonil; pirazinilcarbonil; pirazol- 3-il; piridazinilcarbonil; piridinil (CH2) o-ecarbonil; piridinilamino (CH2) 2-e; pirrolidin-3-il, não substituído ou 4-substituido por halogênio; pirrolidin-4-il, não substituído ou 3-substituido por hidroxi ou alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il (CH2) 1-6; pirrolidinilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazolil (CH2) 2-e; trifluorometilcarbonilamino (CH2) i-6oxetanil; trifluorometilsulfonil;
Figure img0929
em que R14é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 1-6; R15é hidroxi, alquila C1-6, hidroxi (CH2) 1-6 ou amino; e R16é alquila C1-6, trifluorometil, hidroxi (CH2) 1-6, amino (CH2) 1-6, > aminocarboxi ou carboxi (CH2) 1-6;
Figure img0930
, em que R17é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 1-6; R18é hidroxi (CH2) 1-6 ou alquila C1-6; R19é hidroxi (CH2) 1-6, amino(CH2)1-6, carboxi ou aminocarboxi(CH2)0-6; ou
Figure img0931
em que R20é hidrogênio ou alquila C1-6; R21é alquila C1-6; R22é alcoxi C1-6 ou amino; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila, que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de halogênio, alquila C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetila, amino, aminocarbonila, hidroxi, oxetanilamino, alquila C1-6 piperazinila, e amino (CH2) 1-6; R12 e Ria, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel em espiral selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[3,4]octan-6-ona-5-ila, (4aS,7aR)-hexa- hidropirrol [3,4- b] [1,4] oxazin-6(2H)-ila, 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2,1,1] hexan -2-ila, e 3-aza-biciclo [3,1,0] hexan- 3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amino; e sal e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis deste.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio, halogênio, ou alquila C1-6; R2 é hidrogênio, halogênio, ou alquila C1-6; R3 é hidrogênio, halogênio, ou alquila CI-G; R4 é hidrogênio, ou alquila C1-6; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcoxi C1-6, morfolinila, ou 4- alquila Co-6 piperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcoxi Ci-6, fenoxi, ou hidroxi (CH2) 2-6-O-; R8 é hidrogênio, halogênio, ou alcoxi C1-6; R9 é hidrogênio ou alquila C1-6; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, cicloalquila, alcoxi C1-6, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, alcoxi C1-6 (CH2) 1-6-O-, dif luorometoxi, ciano, nitro, amino, vinila, acetilenila, aminocarbonila, hidroxi (CH2) 2-6-O-, Ci-g alquilsulfinila, hidroxi (CH2) 1-6, alquila C1-6 deuterado, carboxila, alcoxicarbonila, hidroxi, difluormetila, -CH (hidroxi) alquila C1-6, ou alquila C1-6sulf anila; X é S, -S=0, S02 ou -S(O)NH; Y é -CH-, ou nitrogênio; Q é alquila C1-6, não substituída ou uma vez substituída por amino; amino(CH2) 2-6aminosulfonil; 2-amino- 4,5-dihidro-l, 3-oxazol-4-iletil; carboxi (CH2) i-6,’ fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; piperidin-4-iloxi; amino (CH2) 2-6—0—; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, alquila Ci-6 ou hidroxi (CH2) 2-6; e o outro é {l-[amino(CH2)o- e]-3,3-dif luorociclobutil} (CH2) 1-6; guanidina (CH2) 2-6; (S— alquila C1-6sulfonimidoil) (CH2)2-e; 2-oxa-6-aza- spiro[3,4]oct-8-il; {3-[ amino (CH2) o-e] tetrahidrofuran-3- il}(CH2)i-6; 3-aminometil-l, l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3- amino-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3-(aminometil)tietan-3- ilmetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)etil; alquila Co-e (oxetanil) N (CH2) 2-0; 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il; amino (CH2) 2-6—0—(CH2) 2-6; amino (CH2) 2-10; amino (CH2) 1- edifluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) 1- odifluorometildifluorometil (CHo) i-o; amino (CH2) 1- efluorometil (CH2) i-o; amino (CH2) i-βoxetanil (CH2) o-o; amino (CH2) o-ooxetanil (CH2) i-o; amino (CH2) 2-osulfanil (CH2) 2-0; amino (CH2) o-βsulfonil (CH2) 2-0; amino (CH2) o-ocarbonil (CH2) o-o; aminocicloalquila (CH2) o-o; 2-aminodihidrooxazol-4-il (CHo) i-o; 2-aminodihidro-oxazol-5-il (CHo) i-o; (2-amino-5-metil-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil; aminofenil; 4- aminotetrahidropiran-4-il (CHo) i-o; azetidin-2-il (CHo) i-o; azetidin-3-il (CHo) o-o; azetidinilcarbonil; alcoxi C1-6 (CHo)o- 6; alcoxi C1-0 (CHo) o-oamino (CHo) o-o; alquila Ci-β; alquila C1-6 amino (CHo) o-o; alquilaCi-o aminocarbonil (CHo) o-o; alquila C1-6 aminooxetanil (CHo) i-o; alquil C1-6 carbonil; alquil C1-0 carbonilamino (CHo) o-o; alquil C1-6 carbonilamino (CHo) 1- ooxetanil (CHo) o-o; alquil C1-0 sulfinil (CHo) o-o; alquil Ci-β sulfonil; carboxi (CHo) i-o; ciano (CHo) i-o; alquil diCi-β amino (CHo) o-o; alquil diCi-o amino carbonil; difluorometil (CHo) i-oamino (CHo) o-o; hidrogênio; hidroxi (CHo) 0- 10; hidroxi (CHo) o-oamino (CHo) o-o; hidroxi (CHo) i-ocarbonil; hidroxi (CHo) o-βoxetanil (CHo) 1-0; hidroxi (CHo) 1-6oxetanil (CHo) 0- e; hidroxicicloalquil; isoxazolil; morfolin-2-il (CHo) i-o; morfolin-4-il (CHo) o-o; oxetanil (CHo) 0-0; N- oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidinilcarbon!1; fenilaminocarbonil; fenil (CHo) o-oaminooxetanil (CHo) i-o, fenilcarbonil; piperazinil (CHo) o-o; piperidin-l-il (CHo) o-o; piperidin-2-il (CHo) i-o; piperidin-3-il (CHo) o-o; piperidin-4- il (CHo) o-o; piperidinilcarbonil; pirazinilcarbonil; pirazol- 3-il; piridazinilcarbonil; piridinil (CHo) o-ocarbonil; piridinilamino (CHo) o-o; pirrolidin-3-il, não substituído ou 4-substituido por halogênio; pirrolidin-4-il, não substituído ou 3-substituido por hidroxi ou alcoxi C1-6; pirrolidin-2-il (CHo) i-o; pirrolidinilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazolil (CHo) 2-0; trifluorometilcarbonilamino (CHo) 1- eoxetanil; trifluorometilsulfonil;
Figure img0932
em que R14é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 1-6; R15é hidroxi, alquila C1-6, hidroxi (CH2) 1-6 ou amino; e R16é alquila C1-6, trifluorometil, hidroxi (CH2) 1-6, amino (CH2) 1-6, aminocarboxi £ R17 ou carboxi (CH2) 1-6;
Figure img0933
em que R17é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 1-6; Rlδé hidroxi (CH2) 1-6 ou alquila C1-6; R19é hidroxi (CH2) 1-6, amino (CH2) 1-6, carboxi ou viz;. aminocarboxi (CH2) o-e; ou
Figure img0934
em que R20é hidrogênio ou alquila Ci-s; R21é alquila Ci-o; R22é alcoxi Ci-o ou amino; R12 e R12, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila, que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de halogênio, alquila C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetila, amino, aminocarbonila, hidroxi, oxetanilamino, alquila C1-6 piperazinila, e amino (CH2) 1-6 ; R12 e Ri?, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel em espiral selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[3,4]octan-6-ona-5-ila, (4aS,7aR)-hexa- hidropirrol [3,4-b] [1,4] oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan -2-ila, e 3-aza-biciclo [ 3,1,0 ] hexan-3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amino.
3. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, ou um sal f armaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2 ou R3são hidrogênio, flúor, cloro ou me t i 1 a ; R4 é hidrogênio ou metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinila ou 4-(propan-2-il)piperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, metoxi, etoxi, hidroxietoxi ou fenoxi; R8 é hidrogênio, flúor ou metoxi; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, etila, ciclopropila, metoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluorometoxi, ciano, nitro, amino, vinila, acetilenila, aminocarbonila, hidroxietoxi, metilsulfanila, metilsulfinila, hidroximetila, metila deuterada, carboxila, metoxicarbonila, hidroxi, difluormetila, metilCH(hidroxi)- ou metilsulfonila; X é S, S=0, S02 ou S(O)NH; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é 2-amino-4,5-dihidro-l, 3-oxazol-4-iletil; aminoetoxi; aminoetilaminosulfonil; aminopropil; carboxietil; metil; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; piperidin-4-iloxi; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, metil ou hidroxietil, e o outro é aminobutil; aminocarboniletil; aminocarbonilmetil; 1-aminociclobutilmetil; 2- aminociclohexil; 3-aminociclohexil; 4-aminociclohexil; 1- aminociclohexilmetil; 2-aminociclopentil; 1- aminociclopropiletil; 1-aminociclopropilmetil; aminodecil; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metil; (2-amino-4,5- dihidro-oxazol-4-il)metil; aminoetoxietil; aminoetil; aminoetilcarbonil; amino etilfluorometilmetil; amino etilsulfaniletil; aminoetilsulfoniletil; aminoheptil; aminohexil; aminometilcarbonil; (l-aminometil-3,3- difluorociclobutil)metil; aminometildifluorometildifluorometilmetil; aminometildifluorometilmetil; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-5-il)metil; 3-aminometil-l,1-dioxidotietan-3- ilmetil; aminometilfluorometiletil; aminometilfluorometilmetil; aminometiloxetanil; aminometiloxetanilmetil; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetil; aminononil; aminooctil; aminooxetaniletil; aminooxetanilmetil; aminopentil; aminofenil; aminopropil; 4-aminotetrahidropiran-4-ilmetil; 3-aminotetrahidrofuran-3- ilmetil; azetidin-3-il; azetidin-3-ilcarbonil; azetidin-2- ilmetil; azetidin-3-ilmetil; carboxietil; carboximetil; cianoetil; difluorometilmetilaminoetil; 4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il; dimetilaminocarbonil; dimetilaminoetil; (1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)etil; etil; etilaminocarbonil; etilaminoetil; etilaminooxetanilmetil; etil (oxetanil)aminoetil; hidrogênio; 4-hidroxiciclohexil; hidroxietil; hidroxietilaminoetil; hidroxietiloxetanil; hidroximetilcarbonil; hidroximetiloxetanilmetil; hidroxinonil; hidroxipropil; isoxazol-3-il; metoxietil; metoxietilaminoetil; metil; metilaminocarbonilmetil; metilaminoetil; metilcarbonil; metilcarbonilaminoetil; metilcarbonilaminometiloxetanilmetil; metilcarbonilaminopropil; metilsulfiniletil; 2-(S- metilsulfonimidoil)etil; metilsulfonil; morfolin-4-iletil; morfolin-2-ilmetil; 2-oxa-6-aza-spiro[3.4]oct-8-il; oxetanil; oxetanilaminoetil; oxetanilaminopropil; oxetanilmetil; N-oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidin-4- ilcarbonil; fenilaminocarbonil; fenilcarbonil; fenilmetilaminooxetanilmetil; piperazin-1-iletil; piperidin-2-ilcarbonil; piperidin-3-ilcarbonil; piperidin- 4-íIcarboni1; piperidin-3-il; piperidin-4-il; piperidin-1- iletil; piperidin-2-ilmetil; pirazin-2-ilcarbonil; pirazol- 3-il; piridazin-3-ilcarbonil; piridin-2-ilmetilcarbonil; pirídin-2-ilamínoetí1; piridin-2-ilcarbonil; piridin-3- ilcarbonil; pirrolidin-3-il, não substituído ou 4- substituido por flúor; pirrolidin-4-il, não substituído ou 3-substituído por hidroxi ou metoxi; pirrolidin-2-ilmetil; pirrolídin-2-ilcarboní1; tetrahidrofuran-3-il; tetrahídropíran-4-í1; tetrazoliletil; trifluorometilsulfonil , trifluorometílcarbonílamínometiloxetaníl;
Figure img0935
, em que R14 é hidrogênio ou metil; R15 é hidroxi, metil ou amino; e R16 é metil, trifluorometil, hidroximetil, hidroxietil, aminometil, aminocarbonil ou carboximetil;
Figure img0936
, em que R17 é hidrogênio, metil ou hidroximetil; R18 é hidroximetil ou metil; R19 é hidroximetil, aminometil, carboxi, aminocarbonil ou amínocarboní Imetil; ou
Figure img0937
em que R20 é hidrogênio ou metil; R21 é metil ou etil; R22 é metoxi ou amino; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopírrolídíníla; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de flúor, metila, metoxi, gemdimetila, amino, aminocarbonila, hidroxi, oxetanilamino, metilpiperazinila e aminometila; R12 e Ria, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel metálico selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[3,4]octan-6-ona-5-ila, (4aS,7aR)- hexahidropirrol [3,4-b] [ 1,4]oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2,1,1] hexan-2-ila, ou 3-aza-biciclo [3,1,0] hexan- 3-ila, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amino.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio ou alquila C1-6; X é S; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é amino (CH2) 2-e; amino (CH2) 1-6difluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) o-6θxetanil (CH2) 1-6; ou hidrogênio; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma vez por amino.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, cloro ou me tila; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é aminoetila, aminometildifluorometilmetila, aminometiloxetanilmetila, aminooxetanilmetila ou hidrogênio; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma vez por amino.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Rs, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, hidroxi (CH2) 1-6, metila deuterada ou carboxila; X é S=0; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é NR12R13, em que um de R12 e R1' é hidrogênio; e o outro é amino (CH2) 2-6; amino (CH2) 1-6difluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) 1-6fluorometil (CH2) i-s; amino (CH2) 1-6oxetanil; amino (CH2) 1-6oxetanil (CH2) 1-6; aminooxetanil (CH2) 1-6; hidroxi (CH2) 2-10; fenil (CH2) 1-6aminooxetanil (CH2) 1-6; pirrolidin-3-il, 4-substituido por halogênio; ou
Figure img0938
em que R14 é hidrogênio, R15 é hidroxi, é R16 é hidroxi (CH2) 1-6; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma vez por halogênio, amino, e hidroxila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 6, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R3, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, cloro, metila, hidroximetila, metila deuterada ou carboxila; Q é NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é aminoetil; aminometildifluorometilmetil; aminometilfluorometilmetil; aminometiloxetanil; aminometiloxetanilmetil; aminooxetanilmetil; aminopropil; hidroxietil; fenilmetilaminooxetanilmetil; pirrolidin-3-il, 4-substituido por flúor; ou
Figure img0939
em que R14 é hidrogênio, R15 é hidroxi, e R16 é hidroximetil; R1- e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído uma ou duas vezes por um grupo selecionado de, flúor, amino e hidroxila.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, e R3 são hidrogênio, halogênio ou alquila Ci-6; R4 é hidrogênio ou alquila C1-6; R3 é hidrogênio; Rüé hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcoxi C1-6, morfolinila ou 4-(propan-2-il)piperazin-l-il; R7 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcoxi Ci-6, ou hidroxi (CH2) 2-6-0-, ou fenoxi; Re é hidrogênio, halogênio, ou alcoxi C1-6; R9 é hidrogênio ou alquila C1-6; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, alquila Ci-6, alcoxi C1-6, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, alcoxi C1-6 (CH2) 1-6-O-, dif luorometoxi, nitro, cicloalquila, ciano, amino, vinila, acetilenila, aminocarbonila, hidroxi (CH2) 2-6- 0-, alquil Ci-6 sulfanila, C1-6 alquilsulfinila hidroxi (CH2) 1- 6, metila deuterado, carboxila, alcoxi C1-6 carbonila, hidroxi, difluorometila, ou metilCH(hidroxi)-; X é S02; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é 2-amino-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; amino (CH2) 2-6—0—; amino (CH2) ‘-eaminosulfonil; alquila C1-6, não substituída ou uma vez substituída por amino; carboxi (CH2) 1-6; f enilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; piperidin-4-iloxi; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; ou NR12R13, em que urn de R12 e R13é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 2-6; e o outro é {1-[amino (CH2) o-e]-3, 3- dif luorociclobutil} (CH2) 1-2; (S—alquilaCi- esulfonimidoil) (CH2)2-e; 3-aminotetrahidrofuran-3-il (CH2) 1-2; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil; 3- aminometil-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3- (aminometil)tietan-3-ilmetil; (1,1-dioxidotiomorfolin-4- il)etil; alquila Co-6 (oxetanil) N (CH2) 2-2; 4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il; amino (CH >) 2-2—0—(CH2) 2-2; amino (CH2) 2-10; amino (CH2) 1-6 carbonil; aminocarbonil (CH2) 1-2; amino (CH2)I- edifluorometil (CH2) 1-2; amino (CH2) 1- edifluorometildifluorometil (CH2) 1-2; amino (CH2) 1- efluorometil (CH2) 1-2; amino (CH2) i-6θxetanil (CH2) 0-2; amino (CH2) o-eoxetanil (CH2) 1-2; amino (CH2) 2-6Sulfanil (CH2) 2-2; amino (CH2) 2-6Sulfonil (CH2) 2-2; 1-aminociclobutilmetil; 2- aminociclohexil; 3-aminociclohexil; 4-aminociclohexil; 1- aminociclohexilmetil; 2-aminociclopentil; 1- aminociclopropiletil; 1-aminociclopropilmetil; (2-amino- 4,5-dihidro-oxazol-5-il) (CH2) t-e; (2-amino-4,5-dihidro- oxazol-4-il) (CH2)I-6,- aminofenil; 4-aminotetrahidropiran-4- il(CH2)i-6; azetidin-2-il (CH2) 1-2; azetidin-3-il (CH2) o-e; azetidin-3-ilcarbonil; alcoxi C1-6 (CH2)2-e; alcoxi C1-6 (CH2) 2-eamino (CH2) 2-2; alquila C1-6; alquila C1-6amino (CH2) 2-6,'alquila C1-6aminooxetanil (CH2) 1-6; alquila C1-6 carbonil; alquila C1-6 carbonilamino (CH2) 2-6; alquila Ci- ecarbonilamino (CH2) i-6θxetanil (CH2) o-e; alquila Ci- 6 sulfinil (CH2) 2-6; alquila C1-6 sulfonil; carboxi (CH2)1-6; ciano (CH2) 1-6; alquila Ci-6 aminocarbonil (CH2) o-e; dialquila Ci-6 amino (CHi) 2-e; dialquil Ci-6 aminocarbonil; difluorometil (CH2) 1-6amino (CH2) 2-e; hidrogênio; hidroxi (CH2) 2- 10; hidroxi (CH2) 2-eamino (CH2) 2-6; hidroxi (CH2) 1-6carbonil; hidroxi (CH2) 1-6oxetanil (CH2) o-e; 4-hidroxiciclohexil; isoxazol-3-il; morfolin-2-il (CH2) 1-6; morfolin-4-il(CH2)2-e; 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]oct-8-il; oxetanil (CH2) o-e; N- oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidin-4-ilcarbonil; fenilaminocarbonil; fenil (CH2) 1-6aminooxetanil (CH2) 1-6, fenilcarbonil; piperazinil (CH2) 2-e; piperidin-l-il (CH2) 2-e; piperidin-2-il (CH2) 1-6; piperidin-3-il (CH2) o-e; piperidin-4- il(CH2)o-e; piperidin-2-ilcarbonil; piperidin-3-ilcarbonil; piperidin-4-ilcarbonil; pirazin-2-ilcarbonil; pirazol-3-il; piridazin-3-ilcarbonil; piridin-2-il (CH2) o-ecarbonil; piridin-3-il (CH2) o-ecarbonil; piridin-2-ilamino (CH2) 2-e; pirrolidin-3-il, não substituída ou 4-substituida por halogênio; pirrolidin-4-il, não substituída ou 3- substituida por hidroxi ou alcoxi C1-6; pirrolidin-2- il(CH2)1-6; pirrolidin-2-ilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazolil (CH2) 2-e; trifluorometilcarbonilamino (CH2) 1-6oxetanil; trifluorometilsulfonil;
Figure img0940
em que R14é hidrogênio ou alquila C1-6; R15é hidroxi, alquila C1-6 ou amino; e R16é alquila C1-6, trifluorometil, hidroxi (CH2) i-6, amino (CH2) 1-6, aminocarbonil ou carboxi (CH2) 1-6;
Figure img0941
em que R17é hidrogênio, alquila Ci-o ou hidroxi (CH2) 1-6; R18é hidroxi (CH2) 1-6 ou alquila C1-6; R19é hidroxi (CH2) 1-6, amino(CH2)1-6, carboxi ou aminocarbonil(CH2)0-6; ou
Figure img0942
em que R20é hidrogênio ou alquila C1-6; R21é alquila C1-6; R22é alcoxi C1-6 ou amino; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila, que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de halogênio, alquila C1-6, alcoxi C1-6, gemdimetila, amino, aminocarbonila, hidroxi, oxetanilamino, alquila C1-6 piperazinila, e amino (CH2) 1-6; R12 e Ria, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel metálico selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5,7-diazaspiro[3,4]octan-6-ona-5-ila, (4aS,7aR)-hexa- hidropirrol [3,4-b] [1,4] oxazin-6(2H)-ila, 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d][1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2,1,1] hexan -2-ila, e 3-aza-biciclo [3,1,0] hexan- 3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amino.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2 e R3 são hidrogênio, flúor, cloro ou metila; R4 é hidrogênio ou metila; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, morfolinila ou 4-(propan-2-il)piperazin-l-ila; R7 é hidrogênio, flúor, cloro, metila, metoxi, hidroxietoxi ou fenoxi; R8 é hidrogênio, flúor ou metoxi; R9 é hidrogênio ou metila; R10 é hidrogênio; A é nitrogênio, ou -C-R11, em que R11 é hidrogênio, flúor, cloro, metil, etil, metoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, metoxietoxi, difluorometoxi, nitro, ciclopropila, ciano, amino, vinila, acetilenila, aminocarbonila, hidroxietoxi, metilsulfanila, metilasulfinila, hidroximetila, metiladeuterada, carboxila, metoxicarbonila, hidroxi, difluorometila, ou metilCH(hidroxi)-; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é 2-amino-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; aminoetoxi; aminoetilaminosulfonil; aminopropil; carboxietil; metil; fenilsulfonil; piperidin-4-il-carbonil; piperidin-4-iloxi; lH-pirazol-3-il; pirrolidin-3-iloxi; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, metil ou hidroxietil, e o outro é aminobutil; aminocarboniletil; aminocarbonilmetil; 1-aminociclobutilmetil; 2- aminociclohexil; 3-aminociclohexil; 4-aminociclohexil; 1- aminociclohexilmetil; 2-aminociclopentil; 1- aminociclopropiletil; 1-aminociclopropilmetil; aminodecil; (2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il)metil; (2-amino-4,5- dihidro-oxazol-4-il)metil; aminoetoxietil; aminoetil; aminoetilcarbonil; aminoetilfluorometilmetil; aminoetilsulfaniletil; aminoetilsulfoniletil; aminoheptil; aminohexil; aminometilcarbonil; (1-aminometil-3,3- difluorociclobutil)metil; aminometildifluorometildifluorometilmetil; aminometildifluorometilmetil; (2-amino-5-metil-4,5-dihidro- 1,3-oxazol-5-il)metil; 3-aminometil-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; aminometilfluorometiletil; aminometilfluorometilmetil; aminometiloxetanil; aminometiloxetanilmetil; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetil; aminononil; aminooctil; aminooxetaniletil; aminooxetanilmetil; aminopentil; aminofenil; aminopropil; 4-aminotetrahidropiran-4-ilmetil; 3-aminotetrahidrofuran-3- ilmetil; azetidin-3-il; azetidin-3-ilcarbonil; azetidin-2- ilmetil; azetidin-3-ilmetil; carboxietil; carboximetil; cianoetil; difluorometilmetilaminoetil; 4,5-dihidro-lH- imidazol-2-il; dimetilaminocarbonil; dimetilaminoetil; (1,l-dioxidotiomorfolin-4-il)etil; etil; etilaminocarbonil; etilaminoetil; etilaminooxetanilmetil; etil (oxetanil)aminoetil; hidrogênio; 4-hidroxiciclohexil; hidroxietil; hidroxietilaminoetil; hidroxietiloxetanil; hidroximetilcarbonil; hidroximetiloxetanilmetil; hidroxinonil; hidroxipropil; isoxazol-3-il; metoxietil; metoxietilaminoetil; metil; metilaminocarbonilmetil; metilaminoetil; metilcarbonil; metilcarbonilaminoetil; metilcarbonilaminometiloxetanilmetil; metilcarbonilaminopropil; metilsulfiniletil; 2-(S- metilsulfonimidoil)etil; metilsulfonil; morfolin-4-iletil; morfolin-2-ilmetil; 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]oct-8-il; oxetanil; oxetanilaminoetil; oxetanilaminopropil; oxetanilmetil; N-oxetanilpirrolidin-3-il; oxo-pirrolidin-4- ilcarbonil; fenilaminocarbonil; fenilcarbonil; fenilmetilaminooxetanilmetil; piperazin-1-iletil; piperidin-2-ilcarbonil; piperidin-3-ilcarbonil; piperidin- 4-ilcarbonil; piperidina-3-il; piperidina-4-il; piperidin- 1-iletil; piperidin-2-ilmetil; pirazin-2-ilcarbonil ; pirazol-3-il; piridazin-3-ilcarbonil; piridin-2- ilmetilcarbonil; piridin-2-ilaminoetil; piridin-2- ilcarbonil; piridin-3-ilcarbonil; pirrolidin-3-il, não substituída ou 4-substituida por flúor; pirrolidin-4-il, não substituída ou 3-substituida por hidroxi ou metoxi; pirrolidin-2-ilmetil; pirrolidin-2-ilcarbonil; tetrahidrofuran-3-il; tetrahidropiran-4-il; tetrazoliletil; trifluorometilsulfonil;trifluorometil- carbonilaminometiloxetanil;
Figure img0943
em que R14é hidrogênio ou metil; R15é hidroxi, metil ou amino; e R16é metil, trifluorometil, hidroximetil, hidroxietil,aminometil, aminocarbonil ou carboximetil;
Figure img0944
em que R17é hidrogênio, metil ou hidroximetil; R18é hidroximetil ou metil; R19é hidroximetil, aminometil, carboxi, \Xc, aminocarbonil ou aminocarbonilmetil; ou
Figure img0945
em que R20é hidrogênio ou metil; R21é metil ou etil; R22é metoxi ou amino; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar uma pirrolidinila, piperazinila, piperidinila, morfolinila, azetidinila, diazepanila, ou anel oxopirrolidinila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de flúor, metila, metoxi, gemdimetila, amino, aminocarbonila, hidroxi, oxetanilamino, metilpiperazinila e aminometila; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados formam um anel de ponte ou um anel metálico selecionado de 2-oxa-6-aza-spiro[3,4]octan-6-ila, 2-oxa- 5, 7-diazaspiro[3,4]octan-6-ona-5-ila, {4aSr 7aR)~ hexahidropirrol [3,4-b] [1,4]oxazin-6(2H)-ila , 4,5,6,6a- tetrahidro-3aH pirrol[3,4-d] [1,3] oxazol-5-ila, 2-aza- biciclo[2.1.1] hexan-2-ila, ou 3-aza-biciclo [3,1,0] hexan- 3-il, que pode ser não substituído ou ainda substituído por amino.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R8, R4, R5, R6, R', R8, R9, e R10são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11é alquila C1-6; X é S(0)NH; Y é -CH-; Q é NR12Ri3, em que urn de R12 e R13é hidrogênio; e o outro é amino (CH2) 2-e; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um anel pirrolidinila, que pode ser substituído duas vezes por um grupo selecionado de amino e hidroxila.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1, R2, R8, R4, R5, R6, R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio; A é -C-R11, em que R11 é metila; Q é NR12R18, em que um de R12 e R13 é hidrogênio; e o outro é aminometila; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, que pode ser substituído duas vezes por um grupo selecionado de amino e hidroxila.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, ou um sal f armaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser selecionado de: N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)-6- metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8- fluoro-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2- (7-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]- 2-(9-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3- il)metil]-2-(7-metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-cloro-l,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminotetrahidrofuran-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[ (3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[(4-aminotetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(8- metil-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-metil- 2-(8-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(2-oxa-6- azaspiro[3,4]oct-8-il)quinolin-4-amina; N-[2-(3- aminooxetan-3-il)etil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(5-metil-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(8-metoxi-1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-amina; N-[ (1- aminociclohexil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-fluoro-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-{[3-(benzilamino)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(7- fluoro-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro- 2-(7-fluoro-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3- il]metil}-2-(7-metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-{ [3- ( { [2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(8-metil-l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(8-metil-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; [3- ( { [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]aminojmetil)oxetan-3- il]metanol; (2S)-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano- 1,2-diol; (2R)—3—{[2—(1,1-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano- 1,2-diol; N-{[1-(aminometil)-3,3-difluorociclobut11]metil}- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)-6- metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6- cloro-2-(8-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(8-metoxi-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; trans-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano- 1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]ciclohexano- 1,3-diamina; (3R)-1-[2-(1, l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,4- dimetilpirrolidin-3-ol; cis-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]ciclohexano-1,4-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2- difluoropropano-1,3-diamina; N-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2- difluoropropano-1,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- fluoropropano-1,3-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6- cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; [4-{[(3-aminooxetan-3-il)metil]amino}- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-6-il]metanol; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7- fluoro-6-metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3- il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-5-fluoro-6-metilquinolin-4-amina; N~l~-[6-cloro- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (tetrahidro-2H-piran-4-il)quinolin-4-amina; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2- (piperazin-l-il)etil]quinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-4- ilmetil)quinolin-4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]heptano- 1,7-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'- metiletano-1,2-diamina; N'-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N- dimetiletano-1,2-diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-N,6-dimetilquinolin-4-amino trifluoroacetato; (3S,4S)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidina-3,4-diol; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-2- ilmetil)quinolin-4-amina; 4-[4-(1,4-diazepan-l-il)-6- metilquinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-etiletano- 1,2-diamina; 2-{[2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metil-N-(piperidin-4-il)quinolin-4-amina; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (piperidin-3-il)quinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(piperidin-2- ilmetil)quinolin-4-amina; 2-[(2-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}etil)amino]etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2,2,3,3- tetrafluorobutano-1,4-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- N'-(2-metoxietil)etano-1,2-diamina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 3-metilpirrolidin-3-ol; N-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(oxetan-3-il)quinolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[(3R)- tetrahidrofuran-3-il]quinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)-6-metil-N- (oxetan-3-ilmetil)quinolin-4-amina; N-[ (1- aminociclobutil)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11) -6- metilquinolin-4-il]pentano-1,5-dlamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]hexano-1,6-diamina; cloridrato N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 1,1,1-trifluorometanossulfonamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]piridazina-3-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benzamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]acetamida; N-[2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]piperidina-3-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]piperidina-4-carboxamida; 3-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-1, 1- dimetilureia; 2-(1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(1,2-oxazol-3-il)quinolin-4-amina; N- {[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(~2~H- 3_)metilquinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6- cloro-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; N-[6-cloro-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3- il)metil]-2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; 1-[2-(2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[2- (2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin- 4-il]-2,2-difluoropropano-1,3-diamina; 2-(l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-[2-(1, 1- dioxidotiomorfolin-4-il)etil]-6-metilquinolin-4-amina; N- [2- (2-aminoetoxi)etil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N~l~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; N~l~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; N~l~-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11) -6- metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; 4-[6-metil-4-(4- metilpiperazin-l-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido; 1-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino]propan-2-ol; (2S)-N~1~-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,2-diamina; (2R)-N~1~-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7, 8- difluoro-6-metilquinolin-4-amina; N-(2,2-difluoroetil)-N'- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 3-{[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}oxetan-3-etanol; N-{[3-(aminometil)tietan-3- il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3-(aminometil)-1,1- dioxidotietan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-11)-6-metilquinolin-4-amina; N-(4,5- dihidro-lH-imidazol-2-il)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; trans-4- { [2-(1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}ciclohexanol; (2S)-2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]amino}propan-l-ol; trans-1-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-4-metoxipirrolidin-3-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-[trans-4- metoxipirrolidin-3-il]-6-metilquinolin-4-amina; 4-{4- [(4aS,7aR)-hexahidropirrol[3,4-b][l,4]oxazin-6(2H)-il]-6- metilquinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; (3R,4R)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4-(4- metilpiperazin-l-il)pirrolidin-3-ol; N—{2 —[ (2-amino etil)suitanil]etil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; 1-{1- [2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]piperidin-4-il}metanamina; 2-{ [2- (8- metoxi-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina; 4-[6-meti1-4-(morfolin-4- il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]aminoJpropan- l-ol; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metil-N-[2-(piperidin-l-il)etil]quinolin-4-amina; 1- amino-3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol; N-[2- (1, l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]glicina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-fluoroquinolin-4-il]etano- 1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etilquinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[7-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N- [8-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[5-cloro-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]-2,2-dimetilpropano-l,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N~2~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilpropano-l,2-diamina; N~2~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]butano-l,4-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-nitroquinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-5-fluoro-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{[2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 5-fluoro-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluoro-6- metilquinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7-fluoro-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-7,8-difluoro-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(2-metoxietil)-6- metilquinolin-4-amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidin-4- amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-[6- (difluorometil)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-N-etilquinolin-4-amina; 2-{[6-cloro-2-(1,1-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amino}etanol; N-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-N'-metiletano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-(metilsulfanil)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[6-bromo-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; {4-[ (2-amino etil)amino]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-ilJmetanol; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}propano-1,3-diol; 2,2 '-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]imina}dietanol; ácido 4-{ [2-(1,1- dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}-3-hidroxibutanoico; l-amino-3- {[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}-2-metilpropan-2-ol; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- [2-(morfolin-4-il)etil]quinolin-4-amina; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -1, 6- naftiridin-4-il]amino}etanol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4- il]nonano-1,9-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4-il]decano-1,10- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]octano-1,8-diamina; 9-{[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il ]amino}nonan-l-ol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-8-metilquinolin-4- il]octano-1,8-diamina; cis-4-amino-l-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L-alanina; N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-beta-alanina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]benzeno-1,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]benzeno-1,4- diamina; (3S)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3- ol; (3R)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; trans-N-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]ciclopentano-1,2-diamina; 1- [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H) -il) -6- metilquinolin-4-il]piperidin-3-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N,N,6-trimetilquinolin- 4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-(trifluorometoxi)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-(trifluorometil)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[6-(difluorometoxi)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metoxiquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -8- metilquinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-5-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-7-metilquinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- fluoroquinolin-4-amina; N-[ (3-aminooxetan-3-il)metil]- 6- metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-amina; (+)-N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6- metil-2-[l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il]quinolin-4-amina; (-)-N-[ (3-aminooxetan-3-il)metil]- 6- metil-2-[l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il]quinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro- 2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin- 4-amina; 2,2-difluoro-N-[6-meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[6-cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-2,2-difluoropropano- 1,3-diamina; N-[6-cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- {[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-amina; N- [ 6- metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{[6-meti1-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amino}etanol; trans-4-amino-1-[6-meti1-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; (lR,5S,6S)-3-[2-(l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 3-azabiciclo[3.1.0]hexan-6-amina; trans-4-amino-1-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-ol; 1-[6-metil-2-(1-óxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]pirrolidin-3-amina; trans-1-[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4- fluoropirrolidin-3-amina; trans-4-amino-l-[6-cloro-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]pirrolidin-3-o1; trans-1-[6-cloro-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4-il]-4- fluoropirrolidin-3-amina; 2-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- azabiciclo[2.1.1]hexan-5-amina; 2-(8-metoxi-l,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; 2-(7-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2-(1- aminociclopropil)etil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N- (morfolin-2-ilmetil)quinolin-4-amina; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]-N-metiletano-1,2-diamina; N-(azetidin-2-ilmetil)-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3- il)quinolin-4-amina; N-[(1-aminociclopropi1)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-(azetidin-3-il)-6-cloro-2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- amina; 6-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa-6-azaspiro[3.4]octan- 8-amina; trans-4-amino-l-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-1,6-naftiridin-4-il]pirrolidin-3- ol; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3- il)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidin-3- amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]prolinamida; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-(trans-4- fluoropirrolidin-3-il)-6-metilquinolin-4-amina; trans-4- {[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]amino}pirrolldin-3-ol; trans-4-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}pirrolldin-3-ol; cis-4-{ [2 — (1,1 — dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}pirrolidin-3-ol; N-[trans-4- fluoropirrolidin-3-il]-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-11)quinolin-4-amina; 4-[(3- aminopropil)amino]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-11)quinolin-6-ol; 2- ( {4- [ (3- aminopropil)amino]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-11)quinolin-6-11}oxi)etanol; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)-6-(2- metoxietoxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-(piridin- 2-iloxi)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 3-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]amino}propano-l,2-diol; 3-{[6-cloro-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-4-il]amino}propano-l, 2-diol; 3-{ [2-(8-cloro- 1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}propano-l,2-diol; 3-{[6-metil-2- (l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)quinolin-4- il]amino}propano-1,2-diol; 3-{[6-metil-2-(5-metil-l,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]amino}propano-l,2-diol; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6- metil-2-[7-(morfolin-4-il)-1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il]quinolin-4-amina; N-[(3-aminooxetan- 3-il)metil]— 2 —{1,1-dióxido-7-[4-(propan-2-il)piperazin-1- il]-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)— i1} — 6 — metilquinolin-4-amina; 3-{ [4-(4-amino quinolin-2-il)-1, 1- dióxido-2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepin-8- il]oxi}propan-l-o1; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(l,l- dióxido-8-fenoxi-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N~3~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-beta- alaninamida; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}butanamida; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}-2- metilpropanamida; N~2~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-L- alaninamida; N~2~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida; N~2~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metilglicinamida; (2S)-2-amino- 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]amino}propan-l-ol; (2R)-2-amino-3-{[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]amino}propan-l-ol; N-[(2-amino-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[(2- amino-5-metil-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-amina; N-{[(4R)-2-amino-4,5-dihidro-l,3- oxazol-4-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[(4S)- 2-amino-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-il]metil}-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; cis-5-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4,5,6,6a-tetrahidro-3aH- pirrol[3,4-d][1,3]oxazol-2-amina; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]glicinamida; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metilalaninamida; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]alaninamida; 2-amino-N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]butanamida; N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-2-metoxi-2-metilpropanamida; N~l~-[2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il) -6- metilquinolin-4-il]-4,4,4-trifluorobutano-1,3-diamina; N- [2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]-beta-alaninamida; 2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-N-{[3- (etilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metilquinolin-4-amina; 2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metil-N-[1-(oxetan-3-il)pirrolidin-3-il]quino1in-4-amina; N'-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]-N-etil-N-(oxetan-3-il)etano-1,2- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-(oxetan-3-il)propano- 1,3-diamina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-(oxetan-3- il)pirrolidin-3-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-(oxetan-3- il)etano-1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-N'-(piridin- 2-il)etano-1,2-diamina; (4R)-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4- hidroxipirrolidin-2-ona; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-5- oxopirrolidina-3-carboxamida; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-(lH-pirazol-3- il)quinolin-4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridin-3- carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piperidina-2- carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-(piridin-2- il)acetamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]metanossulfonamida trifluoroacetato; N-[2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirazina-2-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2- hidroxiacetamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]piridin-2- carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]azetidina-2- carboxamida; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-fenilureia; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinolin-4-il]-3-etilureia; N-[6-ciclopropil-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]propano-1,3-diamina; 4-[(3-aminopropil)amino]-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6- carbonitrila; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-etenilquinolin-4-il]propano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-etinilquinolin-4-il]propano-1,3-diamino; N-[ (3- aminooxetan-3-il)metil]-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-{[3- (benzilamino)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; 2- fluoro-N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; 2,2- difluoro-N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-11)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-{ [3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-cloro-2-(1, 1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin- 4-amina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il ]-2,2-difluoropropano-1,3- diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il ]-2-fluoropropano-1,3- diamina; N-[6-meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]propano-1,3-diamina; N-[ (3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-[(3- aminooxetan-3-il)metil]-6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; 2-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-il]amino}etanol; 2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; 2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-amina; N~l~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]-2- metilpropano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-amina; N-[(1-aminociclobutil)metil]-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3- il ]metil}- 6-meti1-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolin-4-amina; (-)-N-{[3-(aminometil)oxetan- 3-il]metil}-6-meti1-2-[l-óxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolin-4-amina; (+)-N-{[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}-6-metil-2-[l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il]quinazolin-4-amina; N~4~-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorobutano-1,4-diamina; N~i~_[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinazolin-4-il]-2-fluorobutano-1,4-diamina; N- {[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-amina; trans-4- fluoro-1-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(Azetidin-3- il)-6-metil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il) quinazolin-4-amina; N-(2-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}etil)acetamida; N-{ [3- ({ [2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}metil)oxetan-3-il]metil}acetamida; N-(3-{ [2 - (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}propil)acetamida; N-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinazolin-4-il]acetamida; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]- 3-metilpirrolidin-3-amina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2- (9-metoxi-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metilquinolin-4-amina; 4- (4-{ [ (3-aminooxetan-3- il)metil]amino}-6-metilquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro- 1,4-benzotiazepin-7-ol 1,1-dióxido; 3-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}-2-metilpropano-1,2-diol; 4-{[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}butano-l,3-diol; N-[6-metil-2-(2-meti1-1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-6- metil-2-(2-metil-l,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinolin-4-amina; N-[ (3-{ [2-(1, l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]amino}oxetan-3-il)metil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[3- (aminometil)oxetan-3-il]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; 2- (aminometil)-2-{[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propano- 1,3-diol; 4-amino-l-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-2- ona; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)-6-metil-N-[2-(metilsulfinil)etil]quinolin-4-amina; N- {2-[ (2-aminoetil)sulfonil]etil}-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2- (1-imina-1-óxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H-llambda'4 ~,4- benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metil-N-[2-(S-metilsulfonimidoil)etil]quinolin-4-amina; trans-4-amino-1-[2-(1-imina-1-óxido-1,2,3,5-tetrahidro-4H- 1lambda'4~,4-benzotiazepin-4-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; trans-1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-4- fluoropirrolidin-3-amina; 1-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidina-3-carboxamida; N-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- (metilsulfinil)quinolin-4-il]propano-1,3-diamina; 4-[(3- aminopropil)amino]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxamida; 1-{4 - [ (3- aminopropil)amino]-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolin-6-il}etanol; 3-{ [2- (1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il]aminoIpropanonitrila; 2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metil-N-[2-(1H- tetrazol-5-il)etil]quinolin-4-amina; N~4~-(2-aminoetil)-2- (1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolina-4,6-diamina; 5-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]-2-oxa- 5,7-diazaspiro[3.4]octan-6-ona; 3-{[2-(l,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4- il]amino}propano-l,2-diol; 3-{[6-cloro-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4- il]amino}propano-l,2-diol; N-[2-(2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)- 6-metilquinazolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[3- (aminometil)oxetan-3-il]-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro- 1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-(trans-4- fluoropirrolidin-3-il)-6-metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; N-(trans-4- fluoropirrolidin-3-il)-6-metil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro- 1.4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina; 1-[6-metil- 2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4-il]pirrolidin-3-amina; N-(azetidin-3-il)-6- metil-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinazolin-4-amina; (4R)-4-{2-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]etil}-4,5-dihidro-l,3-oxazol-2-amina; ácido 3-[2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)-6- etilquinolin-4-il]propanolco; 3-[2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4- il]propan-1-amina; 2-{[2-(1,1-dióxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolin-4-il]oxi}etanamina; 4-[6-metil-4-(pirrolidin-3-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5- tetrahidro-1,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; 4-[6-metil-4- (piperidin-4-iloxi)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido; 4-(4,6-dimetilquinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-l,4-benzotiazepina 1,1-dióxido; [2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6- metilquinolin-4-il](piperidin-4-il)metanona; 4-[6-metil-4- (lH-pirazol-3-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l, 4- benzotiazepina 1,1-dióxido; 4-[6-metil-4- (fenilsulfonil)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro-l,4- benzotiazepina 1,1-dióxido; N-(2-aminoetil)-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)-6-metilquinolina-4- sulfonamida; metil 4-({[3-(aminometil)oxetan-3- il]metil}amino)-2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l, 4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6-carboxilato; ácido 4- ({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1-dióxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinolina-6- carboxilico; [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)- 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)- il)quinolin-6-il]metanol; N-{[3-(aminometil)oxetan-3- il]metil}-6-(~2~H-3_) metil-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4- benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-4-amina;ácido 4-({[3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,l-dióxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolina-6- carboxilico; ácido 4-({[3-(aminometil)oxetan-3- il]metil}amino)-2-(l-óxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)quinazolina-6-carboxilico; [4- ( { [3- (aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(l-óxido-2,3- dihidro-1,4-benzotiazepin-4(5H)-il)quinazolin-6-il]metanol; [4-({[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}amino)-2-(1,1- dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)quinazolin- 6-11]metanol; N-[(1-aminociclopropil)metil]-2-(1,1-dlóxido- 2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin-4(5H)-11)-6-metilquinazolin- 4-amina; e 2-(1,l-dióxido-2,3-dihidro-l,4-benzotiazepin- 4(5H)-il)-6-metil-N-(pirrolidin-3-il)quinazolin-4-amino.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou halogênio; R2 e R4 são hidrogênio; R3 é hidrogênio ou halogênio; R5 é hidrogênio ou halogênio; R6 é hidrogênio, halogênio, hidroxi, alcoxi C1-6 ou carboxi; R7 é hidrogênio, halogênio, alcoxi C1-6, alquila Ci-6 aminocarbonila, ou dialquila C1-6 aminocarbonila, ou alquil Ci-6 sulfonila; R8 é hidrogênio ou halogênio; R9 é hidrogênio ou =0; R10 é hidrogênio ou =0, desde que R9 e R10 não sejam =0 de forma simultânea; A é -C-R11, em que R11 é hidrogênio, halogênio, alquila C1-6, alcoxi Ci-s, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, difluorometoxi ou alquil Ci-6 sulfonila; X é -CH2-, -0-, -NH-, -CF2, -C (CH3) (OH)-, C=0, ou -C (=N- alcoxi C1-6)-; Y é -CH- ou nitrogênio; Q é hidrogênio; halogênio; alquila C1-6, substituído uma ou duas vezes por hidroxi, desde que essa di-substituição não seja no mesmo carbono; amino (CH2) 2-2 aminosulfonil; 2-amino-4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; ou NR12R13, em que um de R12 é R13 é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 2-6, e o outro é guanidina (CH2) 2-6,' 3-aminometil- 1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3-amino-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; 3-(aminometil)tietan-3-ilmetil; amino(CH2) 2-6—0— (CH2)2-6;amino (CH2) 2-10; amino (CH2) 1-6carbonil; amino (CH2)I- edifluorometil (CH2) 1-6; amino (CH2) 1-6oxetanil (CH2) 1-6; amino (CH2) 2-βSulfonil (CH2) 2-e; 3-aminociclohexil; 4-amino ciclohexil; 2-amino-4,5-dihidro-oxazol-5-il (CH2) 1-6; aminooxetanil (CH2) 1-6; alquila C1-6 amino (CH2) 2-0; alquila C1-6 amino carbonil; dialquila C1-6 amino (CH2) 2-6; hidroxi (CH2) 2-e; piperazinil (CH2) 2-e; pirrolidin-3-il; ou
Figure img0946
em que R14 é hidrogênio, alquila C1-6 ou hidroxi (CH2) 1-6; R15 é hidroxi, hidroxi (CH2) 1-6 ou amino; e R16 é alquila C1-6, hidroxi (CH2) 1-6 ou amino (CH2) 1-6; R12 e R12, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, piperazinila, ou diazepanila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de alquila C1-6, amino ou hidroxi.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: R1 é hidrogênio ou cloro; R2 e R4 são hidrogênio; R2 é hidrogênio ou cloro; R5 é hidrogênio ou flúor; R6 é hidrogênio, flúor, hidroxi, metoxi, etoxi ou carboxi; R2 é hidrogênio, flúor, bromo, metoxi, dimetilaminocarbonila, metilsulfonila ou etilsulfonila; R2 é hidrogênio ou cloro; A é CR11, em que R11 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, metila, metoxi, trifluorometila, trifluorometoxi, piridiniloxi, difluorometoxi, ou metilsulfonila; Q é hidrogênio; cloro; hidroximetil; hidroximetil(hidroxi)etil; aminoetilaminosulfonil; 2-amino- 4,5-dihidro-l,3-oxazol-4-iletil; ou NR12R13, em que um de R12 e R13 é hidrogênio, metil ou hidroxietil, e o outro é aminobutil; 3-aminociclohexil; 4-aminociclohexil; 2-amino- 4,5-dihidro-oxazol-5-ilmetil; 3-amino-l,l-dioxidotietan-3- ilmetil; aminoetoxietil; aminoetil; aminoetilsulfoniletil; aminometilcarbonil; aminometildifluorometilmetil; 3- aminometil-1,l-dioxidotietan-3-ilmetil; 3- (aminometil)tietan-3-ilmetil; aminometiloxetanilmetil; aminooxetanilmetil; aminopropil; dimetilaminoetil; etilaminocarbonil; guanidinaetil; hidroxietil; hidroxipropil; metilaminoetil; piperazin-l-iletil; pirrolidin-3-il; ou
Figure img0947
em que R14 é hidrogênio, metil ou hidroximetil; R15 é hidroxi, hidroximetil ou amino; e R16 é metil, hidroximetil ou aminometil; R12 e R13, com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, podem formar um anel pirrolidinila, piperzinila, ou diazepanila; que pode ser não substituído, uma ou duas vezes substituído por um grupo selecionado de metila, amino ou hidroxi.
15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 ou 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado por ser selecionado de: N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- amino; N-[2-(2-aminoetoxi)etil]-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- 11)-6-metilquinolin-4-il]-N'-metiletano-1,2-diamina; 1- amino-3-{[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]amino}propan-2-ol; 3- {[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)- 6-metilquinolin-4-il ]amino}propano-l,2-diol; 3-{ [2- (5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]amino}propan-l-ol; 2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metil-N-[2- (piperazin-l-il)etil]quinolin-4-amina; N~l~-[2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]propano-1,2-diamina; cis-N-[2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]ciclohexano-1,4-diamina; 2-(9,9- difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[7]anulen-6-il)-6- metil-N-(pirrolldin-3 — i1)quinolin-4-amina; 2,2 ' -{ [ 2-(5,5- difluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]imina}dietanol; N~l~-[2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]-2-metilpropano-l,2-diamina; 5,5-difluoro-2-[6-metil-4- (4-metilpiperazin-l-il)quinolin-2-il]-2,3,4,5-tetrahidro- lH-2-benzazepina; 1-[2-(9,9-difluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H- benzo[7]anulen-6-il)-6-metilquinolin-4-il]-3-etilureia; N- {[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; 5,5-difluoro-2-[6-metil-4-(piperazin-1-il)quinolin-2-il]- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina; 2-[4-(1,4-diazepan-l- il)-6-metilquinolin-2-il]-5,5-difluoro-2,3,4,5-tetrahidro- lH-2-benzazepina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N-metiletano-1,2- diamina; 1-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]pirrolidin-3-amina; 2-{ [2-(5, 5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)-6-metilquinolin-4-il]amino}etanol; N-[2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]ciclohexano-1,3-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-il]-N,N- dimetiletano-1,2-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]propano-1,3-diamina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]butano-1,4-diamina; trans-4-amino-1-[2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4- il]pirrolidin-3-ol; N-{[3-(aminometil)-1,l-dióxidotietan-3- il]metil} - 2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{2-[(2-amino etil)sulfonil]etil}-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)-6-metilquinolin-4-amina; N-{[3- (aminometil)tietan-3-11]metil}-2-(5, 5-difluoro-l, 3, 4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-amina; N-{[3-(aminometil)oxetan-3-il]metil}-2-(5,5-difluoro- 1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin- 4-amina; 2-(aminometil)-2-({[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4- 11]amino}metil)propano-1,3-diol; 2 — (4 —{ [ (3-aminooxetan-3- 11)metil]amino}-6-metilquinazolin-2-il)-5-metil-2,3,4,5- tetrahidro-lH-2-benzazepin-5-ol; N-[(3-aminooxetan-3- 11)metil]-2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-amina; N-[(3-amino- 1,l-dióxidotietan-3-il)metil]-2(5,5-difluoro-l, 3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6-metilquinazolin-4-amina; N-[2-(5,5-difluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- 11)-6-metilquinazolin-4-il]-2,2-difluoropropano-1,3- diamina; N-[2-(7-bromo-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-11)-6-cloroquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4 - [ (2- amino etil)amino]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- benzazepin-8-o1; N-[6-metil-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8- fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il ]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[6-cloro-2-(9-fluoro-l, 3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[2-(8-fluoro-l,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; l-amino-3-{[2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]amino}propan-2-ol trifluoroacetato; N-[2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[6-bromo-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin- 2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-metoxi-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(6-cloro-1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7- fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)-6- metilquinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-metil-N'- [2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(7- fluoro-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[2-(8-metoxi-l,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- [ 6- (difluorometoxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) -6- (trifluorometil)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- [ 8- cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin- 4-il]etano-1,2-diamina; N-[6-fluoro-2-(1,3,4,5-tetrahidro- 2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N,N- dimetil-N'-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N-[2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il) -6- (trifluorometoxi)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- [ 6- (metilsulfonil)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina;ácido 2 —{4 — [ (2-amino etil)amino]quinolin-2-il}-2,3,4,5-tetrahidro-1H-2- benzazepina-8-carboxilico; 2-(4-cloroquinolin-2-il)- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina; N-[5-cloro-2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-{2-[7-(metilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-{2-[7- (etilsulfonil)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il]quinolin-4-il}etano-1,2-diamina; N-[2-(8-etoxi-l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2- diamina; N-[6-(piridin-2-iloxi)-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; 2-{4 - [ (2- amino etil)amino]-6-cloro quinolin-2-il}-N,N-dimetil- 2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina-7-carboxamida; 2-{4- [(2-amino etil)amino]quinolin-2-il}-7-bromo-1,2,4,5- tetrahidro-3H-2-benzazepin-3-ona; 1— (2 —{ [2 -(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- il]amino}etil)quanidina trifluoroacetato; N-[(2-amino-4,5- dihidro-1,3-oxazol-5-il)metil]-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2- benzazepin-2-il)quinolin-4-amino trifluoroacetato; N—[(2— amino-4,5-dihidro-l,3-oxazol-5-il)metil]-6-cloro-2- (1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-amina; N-[2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4- 11]glicinamida; 3- [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- 11)quinolin-4-il]propan-l-amina; [2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H- 2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]metanol; 2-(6- cloroquinolin-2-il)-2,3,4,5-tetrahidro-lH-2-benzazepina; 3- [6-cloro-2-(1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- 11)quinolin-4-il]propano-1,2-diol; (4S)-4-{2-[2-(l,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolin-4-il]etil}-4,5- dihidro-1,3-oxazol-2-amina; N-(2-aminoetil)-2-(1,3,4,5- tetrahidro-2H-2-benzazepin-2-il)quinolina-4-sulfonamida trifluoroacetato; 4-{4-[(2-aminoetil)amino]-6- metilquinolin-2-il}-1,3,4,5-tetrahidro-2H-l, 4- benzodiazepin-2-ona; N-[6-metil-2-(1,2,3,5-tetrahidro-4H- 1,4-benzodiazepin-4-il)quinolin-4-il]etano-1,2-diamina; N- [2-(2,3-dihidro-l,4-benzoxazepin-4(5H)-il)quinolin-4- il]etano-1,2-diamina; N-[(3-aminooxetan-3-il)metil]-2- [(5E)-5-(metoxiimina)-1,3,4,5-tetrahidro-2H-2-benzazepin-2- il]-6-metilquinolin-4-amino e 2-(4-{ [ (3-aminooxetan-3- 11)metil]amino}-6-metilquinazolin-2-il)-1,2,3,4-tetrahidro- 5H-2-benzazepin-5-ona.
16. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para uso como uma substância terapeuticamente ativa.
17. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um veiculo terapeuticamente inerte.
18. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou profilaxia de infecção pelo virus sincicial respiratório.
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Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR099134A1 (es) * 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
US9266835B2 (en) * 2014-02-27 2016-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives useful as CB-1 inverse agonists
WO2015130445A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives useful as cb-1 inverse agonists
CN105726488B (zh) * 2014-12-08 2020-10-20 上海爱科百发生物医药技术有限公司 含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法
CN104529802A (zh) * 2014-12-13 2015-04-22 西安近代化学研究所 一种合成n,n′-双取代氟代丙二酰胺化合物的方法
CN104860954B (zh) * 2015-04-20 2018-05-04 南京天印健华医药科技有限公司 一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法
WO2016184832A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN108290882B (zh) * 2015-07-16 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的4-喹唑啉胺衍生物的晶形
MX2018005890A (es) 2015-11-12 2018-08-15 Hoffmann La Roche Composiciones para tratar atrofia muscular espinal.
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
CN108137579B (zh) 2015-12-10 2022-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
WO2018013676A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN113194983A (zh) 2018-09-06 2021-07-30 奇达拉治疗公司 用于治疗病毒感染的组合物及方法
EP3919484B1 (en) * 2019-01-29 2023-05-24 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
JP2022547538A (ja) * 2019-09-09 2022-11-14 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための組成物及び方法
GB201915273D0 (en) * 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021083290A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Shanghai Ark Biopharmaceutical Co. Ltd. Respiratory syncytial virus fusion protein inhibitor compositions and methods for the treatment and prophylaxis of rsv diseases using the same
GB201915932D0 (en) * 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN113149977A (zh) 2020-01-22 2021-07-23 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一类呼吸道合胞病毒抑制剂的合成与用途
CN111620838A (zh) * 2020-05-16 2020-09-04 西安都创医药科技有限公司 一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111548325A (zh) * 2020-05-16 2020-08-18 西安都创医药科技有限公司 一种卤代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111518055A (zh) * 2020-05-16 2020-08-11 西安都创医药科技有限公司 一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111574475B (zh) * 2020-06-03 2022-09-20 西安都创医药科技有限公司 卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
EP4210700A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
CN113234085A (zh) * 2021-04-26 2021-08-10 无锡合全药业有限公司 一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044136A (en) * 1972-09-09 1977-08-23 Pfizer Inc. Aminoquinazoline therapeutic agents
GB1383409A (en) * 1972-09-09 1974-02-12 Pfizer Ltd Derivatives of 2-amino- and 4-amino-quinazoline and pharmaceutical compositions containing them
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
US6774134B2 (en) 2000-12-20 2004-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
AU2004305039A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Qtl Biosystems Llc Metal ion mediated fluorescence superquenching assays, kits and reagents
KR20060127909A (ko) 2003-12-24 2006-12-13 비오타 사이언티픽 매니지먼트 피티와이 엘티디 호흡기 다핵체 바이러스 감염 치료용 다환 물질
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases

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