EA023262B1 - Соединения для лечения и профилактики респираторного синцитиального вирусного заболевания - Google Patents

Соединения для лечения и профилактики респираторного синцитиального вирусного заболевания Download PDF

Info

Publication number
EA023262B1
EA023262B1 EA201490419A EA201490419A EA023262B1 EA 023262 B1 EA023262 B1 EA 023262B1 EA 201490419 A EA201490419 A EA 201490419A EA 201490419 A EA201490419 A EA 201490419A EA 023262 B1 EA023262 B1 EA 023262B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dihydro
benzothiazepin
methyl
dioxo
amino
Prior art date
Application number
EA201490419A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490419A1 (ru
Inventor
Ли Чэнь
Личунь Фэн
Сун Фэн
Лу Гао
Тао Го
Мэнвэй Хуан
Чуньгэнь Лян
Юнфу Лю
Лиша Ван
Джейсон Кристофер Вон
Джим Чжэнь У
Сихань Ву
Хунин Юнь
Сюфан Чжэн
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Publication of EA201490419A1 publication Critical patent/EA201490419A1/ru
Publication of EA023262B1 publication Critical patent/EA023262B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Соединение формулы (I)и его фармацевтически приемлемая соль, где R-R, A, Q, X и Y являются такими, как определено в описании и формуле изобретения, могут применяться в качестве лекарственного средства.

Description

Настоящее изобретение относится к соединениям, которые являются ингибиторами респираторносинцитиального вируса (РСВ) и которые полезны при лечении или профилактике заболевания РСВ.
В частности, настоящее изобретение относится к (ί) соединению формулы (I)
где
К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К3 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К4 представляет собой водород или С1-6алкил;
К5 представляет собой водород или галоген;
К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси, карбокси, морфолинил, или 4-С0-6алкилпиперазин-1 -ил;
К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкиламинокарбонил, диС1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилсульфонил, фенокси, или гидрокси(СН2)2-6-О-;
К8 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
К9 представляет собой водород, С1-6алкил, или =0;
К10 представляет собой водород или =0, при условии, что К9 и К10 одновременно не являются =0;
А представляет собой азот, или -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, циклоалкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, С1-6алкокси(СН2)1-6-0-, дифторметокси, циано, нитро, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидрокси(СН2)2-6-О-, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный С1-6алкил, карбоксил, С1-6алкоксикарбонил, гидрокси, дифторметил, -СН(гидрокси) С1-6алкил, или С1-6алкилсульфанил;
X представляет собой -СН2-, -О-, -ΝΗ-, -СР2-, -С(С1-6алкил)(ОН)-, -8-, -С(=О)-, -С(=Ы0С0-6алкил)-, -8(=0)-, -8(02)- или -δ(=0)(ΝΗ)-;
Υ представляет собой -СН-, или азот;
О представляет собой водород; галоген; С1-6алкил, незамещенный или замещенный один раз или два амино или гидрокси, при условии, что двойное замещение происходит не на одном и том же атоме углерода; амино(СН2)2-6аминосульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил(СН2)1-6; карбокси(СН2)1-6;
фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; пиперидин-4-илокси;
13 12 13 амино(СН2)2-6-О-; или ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, С1-6алкил, или гидрокси(СН2)2-6;
а другой представляет собой {1-[амино(СН2)0-6]-3,3-дифторциклобутил}(СН2)1-6; гуанидино(СН2)2-6; (8-С1-6алкилсульфонимидоил)(СН2)2-6; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; {3-[амино(СН2)0-6]тетрагидрофуран-3-ил}(СН2)1-6; 3аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -амино-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3-илметил; (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; Со-6алкил(оксетанил)^СН2)2-6; 4,5-дигидро-1Нимидазол-2-ил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметилдифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфанил(СН2)2-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; амино(СН2)0-6карбонил(СН2)0-6; аминоциклоалкил(СН2)0-6; 2-аминодигидрооксазол-4ил(СН2)1-6; 2-аминодигидрооксазол-5-ил(СН2)1-6; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил; аминофенил; 4-аминотетрагидропиран-4-ил(СН2)1-6; азетидин-2-ил(СН2)1-6; азетидин-3-ил(СН2)0-6; азетидинилкарбонил; С1-6алкокси(СН2)2-6; С1-6алкокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; С1-6алкил; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинокарбонил(СН2)0-6; С1-6алкиламинооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилкарбониламино(СН2)2-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; С1-6алкилсульфинил(СН2)2-6; С1-6алкилсульфонил; карбокси(СН2)1-6; циано(СН2)1-6; диС1-6алкиламино(СН2)2-6; диС1-6алкиламинокарбонил; дифторметил(СН2)1-6амино(СН2)2-6; водород; гидрокси(СН2)2-10; гидрокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)1-6карбонил; гидрокси(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; гидрокси(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; гидроксициклоалкил; изоксазолил; морфолин-2-ил(СН2)1-6; морфолин-4-ил(СН2)2-6; оксетанил(СН2)0-6; ^оксетанилпирролидин-3-ил; оксо-пирролидинилкарбонил; фениламинокарбонил; фенил(СН2)0-6аминооксетанил(СН2)1-6; фенилкарбонил; пиперазинил(СН2)2-6; пиперидин-1-ил(СН2)2-6; пиперидин-2-ил(СН2)1-6; пиперидин-3-ил(СН2)0-6; пиперидин-4-ил(СН2)0-6; пиперидинилкарбонил; пиразинилкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазинилкарбонил; пиридинил(СН2)0-6карбонил; пиридиниламино(СН2)2-6; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный галогеном; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3замещенный гидрокси или С1-6алкокси; пирролидин-2-ил(СН2)1-6; пирролидинилкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолил(СН2)2-6; трифторметилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил;
- 1 023262 трифторметилсульфонил;
где К14 представляет собой водород, С1_6алкил или гидрокси(СН2)1_б;
К15 представляет собой гидрокси, С1-6алкил, гидрокси(СН2)1-6 или амино и
К16 представляет собой С1-6алкил, трифторметил, гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, аминокарбокси или карбокси(СН2)1-6;
где К17 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
К18 представляет собой гидрокси(СН2)1-6 или С1-6алкил;
К19 представляет собой гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, карбокси или аминокарбокси(СН2)0-6;
или ют* β22 где К20 представляет собой водород или С1-6алкил;
К21 представляет собой С1-6алкил; К22 представляет собой С1-6алкокси или амино;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, С1-6алкилпиперазинила, и амино(СН2)1-6;
К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-й][1,3]оксазол-5-ила, 2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ила, и 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино;
и его фармацевтически приемлемой соли или стереоизомерам.
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) принадлежит к семейству Рагатухоушйае, подсемейства Рпеитоушпае. Человеческий РСВ является основной причиной острой инфекции верхних и нижних дыхательных путей у младенцев и детей. Почти все дети заражаются РСВ по крайней мере один раз в возрасте до трех лет. Природный иммунитет человека против РСВ является неполным. У нормальных взрослых и детей старшего возраста РСВ инфекция в основном связана с симптомами верхних дыхательных путей. Тяжелые случаи РСВ-инфекции часто приводят к бронхиолиту и пневмонии, которые требуют госпитализации. Факторы высокого риска для инфекций нижних дыхательных путей включают преждевременные роды, врожденные пороки сердца, хроническую болезнь легких и состояния ослабленного иммунитета. Тяжелая инфекция в молодом возрасте может привести к рецидивам свистящего дыхания и астмы. Для пожилых людей РСВ-ассоциированный уровень смертности повышается с возрастом.
Не существует РСВ вакцины, доступной для использования человеком, несмотря на многочисленные попытки в подходах субъединичных вакцин и живых ослабленных вакцин. Упа/о1е®. аэрозольная форма рибавирина, является единственным одобренным противовирусным препаратом для лечения РСВинфекции. Тем не менее, он редко используется клинически из-за ограниченной эффективности и возможных побочных эффектов. Два продающихся профилактических антитела были разработаны компанией МеФттипе (Калифорния, США).
РСВ-ΙΟΐν (торговая марка КекрЮат) является поликлональноо концентрированным РСВ нейтрализующим антителом, вводящимся посредством ежемесячной инфузии 750 мг/кг в больнице (^аийкГгаГ ТЬ, Апп РЬагтаеоФег. 1997 1ап;31(1):83-8). Впоследствии, использование РСВ- ΙΟΐν было в значительной степени заменено на паливизумаб (торговая марка 8упад18®), гуманизированное моноклональное антитело против РСВ слитого (Р) белка, одобренного для профилактики у детей раннего возраста с высоким риском в 1998 г. При введении внутримышечно в дозе 15 мг/кг один раз в месяц на протяжении всего РСВ сезона, паливизумаб продемонстрировал 45-55% снижение степени госпитализации, вызванной РСВ-инфекцией отдельных младенцев (РеФайгек. 1998 §ер;102(3):531-7; РеИек ТР еГ а1, 1 РеФаГг. 2003 Ос1;143(4):532-40). К сожалению, паливизумаб не является эффективным при лечении проявившейся РСВ-инфекции. Новая версия моноклональных антител, мотавизумаб, была разработана в качестве потенциальной замены паливизумаба, но не смогла показать дополнительные преимущества по сравнению
- 2 023262 с паливизумабом в недавнем клиническом исследовании III фазы (Ре1!ек ТР е! а1, Реб1а1т Кек. 2011 Арг 25, элетронная публикация до печати).
Было открыто несколько малых молекул - ингибиторов РСВ. Среди них лишь немногие дошли до первой или второй стадии клинических испытаний. Агготе ТЬетареийск (сейчас группа компании Ак!таХеиеса, Великобритания) завершила пятилетнее клиническое испытание фазы II для нуклеокапсида (Ν) белка-ингибитора РСВ-604 у пациентов с трансплантацией стволовых клеток к февралю 2010 г. (\у\у\у.сПшса11па15.8оу). но не опубликовала окончательные результаты. Большинство других малых молекул были приостановлены по разным причинам.
Терапевтические средства на основе иРНК против РСВ также хорошо изучены. ΑΡΝ-ΡΟΒ01 (А1пу1ат РЬаттасеийсак, МА, И8А) является миРНК, направленной на ген РСВ. Назальный спрей, вводимы в течение двух дней до и в течение трех дней после РСВ прививки снизил уровень инфицированности среди взрослых добровольцев (ЛеУшсеп/о I. е! а1, Ргос Ν;·ιΐ1 Асаб 8ш И8А. 2010 Мау 11;107(19):8800-5). В другом клиническом исследовании II фазы с участием естественно инфицированных пациентов после трансплантации легких результаты не были достаточными для заключения о противовирусной эффективности, хотя наблюдались некоторые преимущества для здоровья (Хатота МК е! а1, Ат I Кекрй Стй Саге Меб. 2011 РеЬ 15;183(4):531-8). Дополнительные клинические испытания фазы ПЬ в аналогичной популяции пациентов для АЬ^РСВ01 проводится в настоящее время (Улхлу.сПшсаНпаР.доу).
Тем не менее, срочно необходимо безопасное и эффективное средство для лечения РСВ заболевания. Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению относятся к новому химическому классу ингибиторов РСВ для лечения или профилактики инфекции РСВ. Соединения по изобретению, следовательно, полезны при лечении или профилактике РСВ заболевания.
Как здесь используется, термин С0-6алкил самостоятельно или в комбинации означает химическую связь или насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-6утил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными С0-6алкильными группами являются химическая связь, метил, этил, изопропил, трет-бутил.
Как здесь используется, термин С1-6алкил самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, например метил, этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-6утил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными С1-6алкильными группами являются метил, этил, изопропил, трет-бутил.
Как здесь используется, термин С2-6алкил самостоятельно или в комбинации означает насыщенную, линейную или разветвленную алкильную группу, содержащую от 2 до 6, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода, например этил, пропил, изопропил, 1-бутил, 2-6утил, трет-бутил и т.п. Предпочтительными С2-6алкильными группами яявляются этил, изопропил, трет-бутил.
Как здесь используется, термин -(СН2)0-6- означает химическую связьили насыщенную, линейную алкильную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно указанный термин означает -(СН2)1-4-.
Как здесь используется, термин -(СН2)1-6- означает насыщенную, линейную алкильную цепочку, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода.
Как здесь используется, термин -(СН2)2-6- означает насыщенную, линейную алкильную цепочку, содержащую от 2 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Как здесь используется, термин -(СН2)2-10- означает насыщенную, линейную алкильную цепочку, содержащую от 2 до 10 атомов углерода, предпочтительно от 2 до 4 атомов углерода.
Термин циклоалкил, самостоятельно или в комбинации, относится к насыщенному углеродному кольцу, содержащему от 3 до 7 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.п. Предпочтительные циклоалкильные группы включают циклопропил, циклопентил и циклогексил.
Термин С3-6алкокси самостоятельно или в комбинации означает группу С1-6алкил-О-, где С36алкил определен выше; например, метокси, этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 26утокси, трет-бутокси и т.п.
Предпочтительными С1-6алкокси группами являются метокси и этокси и более предпочтительно метокси.
Термин С2-6алкокси самостоятельно или в комбинации означает группу С2-6алкил-О-, где С2-6алкил определен выше; например этокси, пропокси, изопропокси, н-бутокси, изобутокси, 2-6утокси, третбутокси и т.п. Предпочтительными С3-6алкокси группами является этокси.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод. Галогеном предпочтительно является фтор или хлор.
Термин гидрокси самостоятельно или в комбинации относится к группе -ОН.
Термин карбонил самостоятельно или в комбинации относится к группе -С(О)-.
Термин карбокси самостоятельно или в комбинации относится к группе -СООН.
Термин амино, самостоятельно или в комбинации, относится к первичному (-ΝΗ2), вторичному (- 3 023262
ΝΗ-) или третичному амину ( )
Термин сульфонил самостоятельно или в комбинации относится к группе -8(О)2-.
Термин С1-6алкилсульфанил самостоятельно или в комбинации относится к группе -8-С1-6алкил. Термин С1-6алкилсульфинил самостоятельно или в комбинации относится к группе -8(О)-С1-6алкил.
Термин оксетанил самостоятельно или в комбинации относится к группе
Соединения в соответствии с формулой I не включают такие соединения, у которых кр3 гибридизованный атом углерода дважды замещен двумя атомами азота или одним атомом азота и одним атомом кислорода одновременно. Соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в форме их фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль относится к обычным кислотно-аддитивным или основно-аддитивным солям, которые созраняют биологические эффективность и свойства соединений формулы (I) и образуются из подходящих нетоксичных органических или неорганических кислот или органических или неорганических оснований. Кислотно-аддитивные соли включают, например, соли, полученные из неорганических кислот, таких как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, иодисто-водородная кислота, серная кислота, сульфаминовая кислота, фосфорная кислота и азотная кислота, и соли, полученные из органических кислот, таких как птолуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота, яблочная кислота, молочная кислота, фумаровая кислота и т.п. Основно-аддитивные соли включают соли, полученные из аммония, калия, натрия и гидроксидов четвертичного аммония, такие как, например, тетраметиламмония гидроксид. Химическая модификация фармацевтического соединения в соль является способом, хорошо известным химикам-фармацевтам с целью получить улучшенную физическую и химическую стабильность, гигроскопичность, сыпучесть и растворимость соединений. Это описано, например, в Вакйи К.Т, с1. а1., Огдашс Ргосскк КсксагсЬ & Бсус1ортсЩ 2000, 4, 427-435; или в Аикс1 Η., сР а1., Ιη: РЬагтассийса1 Бокадс Рогтк апй Бгид БсПусгу 8у51стк, 6ΐ1ι сй. (1995), рр. 196 апй 1456-1457. Предпочтительными являются натриевые соли соединений формулы (I).
Фармацевтически приемлемые эфиры означает, что соединения общей формулы (I) могут быть дериватизированы по функциональным группам с получением производных, которые способны превратиться обратно в исходные соединения в условиях ίη νίνο. Примеры таких соединений включают физиологически приемлемые и метаболически лабильные эфирные производные, такие как ацетат, пропионат и изобутират. Дополнительно любые физиологически приемлемые эквиваленты соединений общей формулы (I), аналогичные метаболически лабильным эфирам, которые способны превращаться в исходные соединения общей формулы (I) ίη νίνο, включены в объем настоящего изобретения. Предпочтительными являются метиловые и этиловые эфиры соединений общей формулы (I).
Соединения общей формулы (I), которые содержат один или несколько хиральных центров могут быть представлены в виде рацематов, смесей диастереомеров, или оптически активных одиночных изомеров. Рацематы могу быть разделены на энантиомеры в соответствии с известными способами. Предпочтительно, диастереомерные соли, которые могут быть разделены кристаллизацией, образуются из рацемических смесей посредством взаимодействия с оптически активной кислотой, такой как, например, Б- или Ь-винная кислота, миндальная кислота, яблочная кислота, молочная кислота или камфорсульфоновая кислота.
Другим воплощением настоящего изобретения является (ίί) соединение формулы (I) или его фармацевтически активная соль, где
К1 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К2 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К3 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
К4 представляет собой водород или С1-6алкил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси, морфолинил или 4-С0-6алкилпиперазин-1-ил;
К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, фенокси или гидрокси(СН2)2-6-О-;
К8 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
К9 представляет собой водород или С1-6алкил;
К10 представляет собой водород;
А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, циклоалкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, С1-6алкокси(СН2)1-6-О-, дифторметокси, циано, нитро, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидрокси(СН2)2-6-О-, С1-6алкилсульфинил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный С1-6алкил, карбоксил, алкоксикарбонил, гидрокси, дифторметил, -СН(гидрокси)С1-6алкил или С1-6алкилсульфанил;
X представляет собой 8, 8=О, 8О2 оили 8(Ο)ΝΗ;
- 4 023262
Υ представляет собой -СН- или азот;
О представляет собой С1-6алкил, незамещенный или один раз замещенный амино; амино(СН2)2баминосульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; карбокси(СН2)1-6; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; пиперидин-4-илокси; амино(СН2)2-6-О-;
1213 12 13 или ΝΡ. К , где один из К и К представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)2-6; а другой представляет собой {1-[амино(СН2)0-6]-3,3-дифторциклобутил}(СН2)1-6; (§-С1-6алкилсульфонимидоил)(СН2)2-6; {3[амино(СН2)0-6]тетрагидрофуран-3-ил}(СН2)1-6; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил; 3аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3 -илметил; (1,1 -диоксидотиоморфолин-4ил)этил; С0-6алкил(оксетанил)^СН2)2-6; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)0-6карбонил(СН2)0-6; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметилдифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфанил(СН2)2-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; 1-аминоциклобутилметил; 2-аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1аминоциклопропилэтил; 1-аминоциклопропилметил; (2-амино-4,5-дигидро-оксазол-5-ил)(СН2)1-6; (2-амино4,5-дигидро-оксазол-4-ил)(СН2)1-6, аминофенил, 4-аминотетрагидропиран-4-ил(СН2)1-6; азетидин-2-ил(СН2)1-6; азетидин-3-ил(СН2)0-6; азетидин-3-илкарбонил, С1-6алкокси(СН2)2-6; С1-6алкокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; С1-6алкил; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкиламинокарбонил(СН2)0-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)2-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; С16алкилсульфинил(СН2)2-6; С1-6алкилсульфонил; карбокси(СН2)1-6; циано(СН2)1-6; диС1-6алкиламино(СН2)2-6; диС1-6алкиламинокарбонил; дифторметил(СН2)1-6амино(СН2)2-6, водород, гидрокси(СН2)2-10; гидрокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)1-6карбонил, гидрокси(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; гидрокси(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; 4-гидроксициклогексил; изоксазол-3-ил; морфолин-2-ил(СН2)1-6; морфолин-4-ил(СН2)2-6; 2окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; оксетанил(СН2)0-6; №оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидинилкарбонил, фениламинокарбонил, фенил(СН2)0-6аминооксетанил(СН2)1-6; фенилкарбонил, пиперазинил(СН2)2-6; пиперидин-1-ил(СН2)2-6; пиперидин-2-ил(СН2)1-6; пиперидин-3-ил(СН2)0-6; пиперидин-4-ил(СН2)0-6; пиперидинилкарбонил, пиразинилкарбонил, пиразол-3-ил; пиридазинилкарбонил, пиридинил(СН2)0-6карбонил, пиридиниламино(СН2)2-6; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный галогеном; пирролидин-4ил, незамещенный или 3-замещенный гидрокси или С1-6алкокси; пирролидин-2-ил(СН2)1-6; пирролидинилкарбонил, тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолил(СН2)2-6; трифторметилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил; трифторметилсульфонил;
/Р (снщ.-с-н15 А'8 , где К14 представляет собой водород или С1-6алкил;
К15 представляет собой гидрокси, С1-6алкил или амино и
К16 представляет собой С1-6алкил, трифторметил, гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, аминокарбонил или карбокси(СН2)1-6;
где К17 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
К18 представляет собой гидрокси(СН2)1-6 или С1-6алкил;
К19 представляет собой гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, карбокси или аминокарбонил(СН2)0-6; или
где К20 представляет собой водород или С1-6алкил;
К21 представляет собой С1-6алкил;
К22 представляет собой С1-6алкокси или амино;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гемдиметила, амино, аминокарбонил, гидрокси, оксетаниламино, С1-6алкилпиперазинила, и амино(СН2)1-6;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-й][1,3]оксазол-5-ила, 2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ила и 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино.
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (ίίί) соединение формулы (I) или
- 5 023262 его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2 или К3 представляют собой водород, фтор, хлор или метил;
К4 представляет собой водород или метил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород, фторо, гидрокси, метокси, морфолинил или 4-(пропан-2ил)пиперазин-1 -ил;
К7 представляет собой водород, фторо, хлоро, метил, метокси, этокси, гидроксиэтокси или фенокси;
К8 представляет собой водород, фторо или метокси;
К9 представляет собой водород или метил;
К10 представляет собой водород;
А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, фторо, хлоро, бромо, метил, этил, циклопропил, метокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, метоксиэтокси, дифторметокси, циано, нитро, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидроксиэтокси, метилсульфанил, метилсульфинил, гидроксиметил, дейтерированный метил, карбоксил, метоксикарбонил, гидрокси, дифторметил, метилСН(гидрокси)- или метилсульфонил;
X представляет собой 8, 8=0, 8О2 или δ(Ο)ΝΗ;
Υ представляет собой -СН- или азот;
О представляет собой 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил;
аминоэтокси; аминоэтиламиносульфонил; аминопропил; карбоксиэтил; метил;
фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; пиперидин-4-илокси; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3илокси; или
13 12 13
ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, метил или гидроксиэтил; а другой представляет собой аминобутил; аминокарбонилэтил; аминокарбонилметил; 1аминоциклобутилметил; 2-аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 1аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1-аминоциклопропилметил; аминодецил; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метил; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метил; аминоэтоксиэтил; аминоэтил; аминоэтилкарбонил; аминоэтилфторметилметил; аминоэтилсульфанилэтил; аминоэтилсульфонилэтил; аминогептил; аминогексил; аминометилкарбонил; (1-аминометил-3,3дифторциклобутил)метил; аминометилдифторметилдифторметилметил; аминометилдифторметилметил; (2-амино-5 -метил-4,5 -дигидро-1,3 -оксазол-5 -ил)метил; 3 -аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил;
аминометилфторметилэтил; аминометилфторметилметил; аминометилоксетанил; аминометилоксетанилметил; 3-(аминометил)тиетан-3-илметил; аминононил; аминооктил; аминооксетанилэтил; аминооксетанилметил; аминопентил; аминофенил; аминопропил; 4-аминотетрагидропиран-4-илметил; 3аминотетрагидрофуран-3-илметил; азетидин-3-ил; азетидин-3-илкарбонил; азетидин-2-илметил; азетидин-3-илметил; карбоксиэтил; карбоксиметил; цианоэтил; дифторметилметиламиноэтил; 4,5-дигидро1Н-имидазол-2-ил; диметиламинокарбонил; диметиламиноэтил; (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; этил; этиламинокарбонил; этиламиноэтил; этиламинооксетанилметил; этил (оксетанил)аминоэтил; водород; 4-гидроксициклогексил; гидроксиэтил; гидроксиэтиламиноэтил; гидроксиэтилоксетанил; гидроксиметилкарбонил; гидроксиметилоксетанилметил; гидроксинонил; гидроксипропил; изоксазол-3-ил; метоксиэтил; метоксиэтиламиноэтил; метил; метиламинокарбонилметил; метиламиноэтил; метилкарбонил; метилкарбониламиноэтил; метилкарбониламинометилоксетанилметил; метилкарбониламинопропил; метилсульфинилэтил; 2-(8-метилсульфонимидоил)этил; метилсульфонил; морфолин-4-илэтил; морфолин-2-илметил; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; оксетанил; оксетаниламиноэтил; оксетаниламинопропил; оксетанилметил; ^оксетанилпирролидин-3-ил; оксо-пирролидин-4-илкарбонил; фениламинокарбонил; фенилкарбонил; фенилметиламинооксетанилметил; пиперазин-1 -илэтил; пиперидин-2-илкарбонил; пиперидин-3-илкарбонил; пиперидин-4-илкарбонил; пиперидин-3-ил; пиперидин-4-ил; пиперидин-1илэтил; пиперидин-2-илметил; пиразин-2-илкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазин-3-илкарбонил; пиридин2-илметилкарбонил; пиридин-2-иламиноэтил; пиридин-2-илкарбонил; пиридин-3-илкарбонил; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный фтором; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3замещенный гидрокси или метокси; пирролидин-2-илметил; пирролидин-2-илкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолилэтил; трифторметилсульфонил; трифторметилкарбониламинометилоксетанил;
/β4
-(СН^-О-К’5
В1в где К14 представляет собой водород или метил;
К15 представляет собой гидрокси, метил или амино и
К16 представляет собой метил, трифторметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, аминокарбонил или карбоксиметил;
- 6 023262
где К17 представляет собой водород, метил или гидроксиметил;
К18 представляет собой гидроксиметил или метил;
К19 представляет собой гидроксиметил, аминометил, карбокси, аминокарбонил или аминокарбонилметил; или где К20 представляет собой водород или метил;
К21 представляет собой метил или этил;
К22 представляет собой метокси или амино;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из фторо, метил, метокси, гемдиметила, амино, аминокарбонил, гидрокси, оксетаниламино, метилпиперазинил и аминометил;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-аза-спиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-б][1,3]оксазол-5-ила, 2-аза-бицикло[2.1.1]гексан-2-ила или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино;
и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (ί) или (ίί).
Другим воплощением настоящего изобретения является (ίν) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
X представляет собой 8;
Υ представляет собой -СН- или азот;
О представляет собой ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой амино(СН2)2-6, амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6, амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6 или водород;
К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз замещено амино; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (ί)-(ίίί).
Дополнительным воплощением настоящего изобретения является (ν) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
А представляет собой-С-К11, где К11 представляет собой водород, хлоро или метил;
О представляет собой NК К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой аминоэтил, аминометилдифторметилметил, аминометилоксетанилметил, аминооксетанилметил или водород;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз замещено амино; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (ίν).
Другим дополнительным воплощением настоящего изобретения является (νί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
А представляет собой-С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный метил или карбоксил;
X представляет собой 8 =0;
Υ представляет собой -СН- или азот;
О представляет собой NК К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой амино(СН2)2-6; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)1-6; аминооксетанил(СН2)1-6; гидрокси(СН2)2-10; фенил(СН2)1-6аминооксетанил(СН2)1-6; пирролидин-3-ил, 4-замещенный галогеном; или
-<СН2),.в-С-РГ в'8 где К14 представляет собой водород,
- 7 023262
К15 представляет собой гидрокси и
К16 представляет собой гидрокси(СН2)1-6;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз или дважды замещено группой, выбранной из галогена, амино и гидроксила; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (ί)-(ν).
Еще одним дополнительным воплощением настоящего изобретения является (νίί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где к1 , к2, к3, к4, к5, к6, к7, к8 9 10
А представляет собой-С-К11, где К1 дейтерированный метил или карбоксил;
О представляет собой ΝΚ К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой аминоэтил; аминометилдифторметилметил; аминометилфторметилметил; аминометилоксетанил; аминометилоксетанилметил; аминооксетанилметил; аминопропил; гидроксиэтил; фенилметиламинооксетанилметил; пирролидин-3-ил, 4-замещенный фторо; или , К9 и К10 представляют собой водород;
представляет собой водород, хлоро, метил, гидроксиметил,
где К14 представляет собой водород,
К15 представляет собой гидрокси и
К16 представляет собой гидроксиметил;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз или дважды замещено группой, выбранной из фторо, амино и гидроксила; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (νί).
Еще дополнительным воплощением настоящего изобретения является (νίίί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2, и К3 представляют собой водород, галоген или С1-6алкил;
К4 представляет собой водород или С1-6алкил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси, морфолинил или 4-(пропан-2ил)пиперазин-1 -ил;
К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси(СН2)2-6-О-, или фенокси;
К8 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
К9 представляет собой водород или С1-6алкил;
К10 представляет собой водород;
А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, С1-6алкокси(СН2)1-6-О-, дифторметокси, нитро, циклоалкил, циано, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидрокси(СН2)2-6-О-, С1-6алкилсульфанил, С1-6алкилсульфинил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный метил, карбоксил, С1-6алкоксикарбонил, гидрокси, дифторметил или метилСН(гидрокси)-;
X представляет собой §О2;
Υ представляет собой -СН- или азот;
О представляет собой 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; амино(СН2)2-6-О-; амино(СН2)2-6аминосульфонил; С1-6алкил, незамещенный или один раз замещенный амино; карбокси(СН2)1-6; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; пиперидин-4-илокси; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси;
13 12 13 или ΝΚ К , где один из К и К представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)2-6; а другой представляет собой {1-[амино(СН2)0-6]-3,3-дифторциклобутил}(СН2)1-6; (8-С1-6алкилсульфонимидоил)(СН2)2-6; 3 -аминотетрагидрофуран-3 -ил(СН2)1-6; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5ил)метил; 3 -аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3 -илметил; (1,1диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; С0-6алкил(оксетанилХ(СН2)2-6; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)1-6карбонил; аминокарбонил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметилдифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-. 6оксетанил(СН2)0-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфанил(СН2)2-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; 1-аминоциклобутилметил; 2-аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1аминоциклопропилметил; (2-амино-4,5-дигидро-оксазол-5-ил)(СН2)1-6; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-4ил)(СН2)1-6; аминофенил; 4-аминотетрагидропиран-4-ил(СН2)1-6; азетидин-2-ил(СН2)1-6; азетидин-3ил(СН2)0-6; азетидин-3-илкарбонил; С1-6алкокси(СН2)2-6; С1-6алкокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; С1-6алкил; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилкарбониламино(СН2)2-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; С1-6алкилсульфинил(СН2)2-6; С1-6алкил- 8 023262 сульфонил; карбокси(СН2)1-б; циано(СН2)1_6; С1_балкиламинокарбонил(СН2)0.б; диС1_балкиламино(СН2)2_6; диС1-6алкиламинокарбонил; дифторметил(СН2)1_6амино(СН2)2_6; водород; гидрокси(СН2)2-10; гидрокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)1-6карбонил; гидрокси(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; 4-гидроксициклогексил; изоксазол-3-ил; морфолин-2-ил(СН2)1-6; морфолин-4-ил(СН2)2-6; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт8-ил; оксетанил(СН2)0-6; Ы-оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидин-4-илкарбонил; фениламинокарбонил; фенил(СН2)1-6аминооксетанил(СН2)1-6; фенилкарбонил; пиперазинил(СН2)2-6; пиперидин-1ил(СН2)2-6; пиперидин-2-ил(СН2)1-6; пиперидин-3-ил(СН2)0-6; пиперидин-4-ил(СН2)0-6; пиперидин-2илкарбонил; пиперидин-3-илкарбонил; пиперидин-4-илкарбонил; пиразин-2-илкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазин-3-илкарбонил; пиридин-2-ил(СН2)0-6карбонил; пиридин-3-ил(СН2)0-6карбонил; пиридин-2иламино(СН2)2-6; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный галогеном; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3-замещенный гидрокси или С1-6алкокси; пирролидин-2-ил(СН2)1-6; пирролидин-2илкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолил(СН2)2-6; трифторметилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил; трифторметилсульфонил;
п’4 (сн^-с-п15
V где К14 представляет собой водород или С1-6алкил;
К15 представляет собой гидрокси, С1-6алкил или амино и
К16 представляет собой С1-6алкил, трифторметил, гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, аминокарбонил или карбокси(СН2)1-6;
где К17 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
К18 представляет собой гидрокси (СН2)1-6 или С1-6алкил;
К19 представляет собой гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, карбокси или аминокарбонил(СН2)0-6; или
где К20 представляет собой водород или С1-6алкил;
К21 представляет собой С1-6алкил;
К22 представляет собой С1-6алкокси или амино;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, С1-6алкилпиперазинила и амино(СН2)1-6;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-б][1,3]оксазол-5-ила, 2-аза-бицикло[2.1.1]гексан-2-ила или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (ί)-(νίί).
Конкретным воплощением настоящего изобретения является (ίχ) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2 и К3 представляют собой водород, фторо, хлоро или метил;
К4 представляет собой водород или метил;
К5 представляет собой водород;
К6 представляет собой водород, фторо, гидрокси, метокси, морфолинил или 4-(пропан-2ил)пиперазин-1-ил;
К7 представляет собой водород, фторо, хлоро, метил, метокси, гидроксиэтокси, или фенокси;
К8 представляет собой водород, фторо или метокси;
К9 представляет собой водород или метил;
К10 представляет собой водород;
А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, фторо, хлоро, бромо, метил, этил, метокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, метоксиэтокси, дифторметокси, нитро, циклопропил, циано, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидроксиэтокси, метилсульфанил, метилсульфинил, гидроксиметил, дейтерированный метил, карбоксил, метоксикарбонил, гидрокси, дифторметил или метилСН(гидрокси)-;
Υ представляет собой -СН- или азот;
С представляет собой 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; аминоэтокси; аминоэтиламино- 9 023262 сульфонил; аминопропил; карбоксиэтил; метил; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; пиперидин-4-илокси; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; или ΝΚ К , где один из К и К представляет собой водород, метил или гидроксиэтил, а другой представляет собой аминобутил; аминокарбонилэтил; аминокарбонилметил; 1-аминоциклобутилметил; 2-аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1аминоциклопропилметил; аминодецил; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-ил)метил; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)метил; аминоэтоксиэтил; аминоэтил; аминоэтилкарбонил; аминоэтилфторметилметил; аминоэтилсульфанилэтил; аминоэтилсульфонилэтил; аминогептил; аминогексил; аминометилкарбонил; (1аминометил-3,3-дифторциклобутил)метил; аминометилдифторметилдифторметилметил; аминометилдифторметилметил; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил; 3-аминометил-1,1диоксидотиетан-3-илметил; аминометилфторметилэтил; аминометилфторметилметил; аминометилоксетанил; аминометилоксетанилметил; 3-(аминометил)тиетан-3-илметил; аминононил; аминооктил; аминооксетанилэтил; аминооксетанилметил; аминопентил; аминофенил; аминопропил; 4аминотетрагидропиран-4-илметил; 3-аминотетрагидрофуран-3-илметил; азетидин-3-ил; азетидин-3илкарбонил; азетидин-2-илметил; азетидин-3-илметил; карбоксиэтил; карбоксиметил; цианоэтил; дифторметилметиламиноэтил; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; диметиламинокарбонил; диметиламиноэтил; (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; этил; этиламинокарбонил; этиламиноэтил; этиламинооксетанилметил; этил (оксетанил)аминоэтил; водород; 4-гидроксициклогексил; гидроксиэтил; гидроксиэтиламиноэтил; гидроксиэтилоксетанил; гидроксиметилкарбонил; гидроксиметилоксетанилметил; гидроксинонил; гидроксипропил; изоксазол-3-ил; метоксиэтил; метоксиэтиламиноэтил; метил; метиламинокарбонилметил; метиламиноэтил; метил карбонил; метил карбониламиноэтил; метилкарбониламинометилоксетанилметил; метилкарбониламинопропил; метилсульфинилэтил; 2-(5-метилсульфонимидоил)этил; метилсульфонил; морфолин-4-илэтил; морфолин-2-илметил; 2-окса-6-аза-спиро[3.4]окт-8-ил; оксетанил; оксетаниламиноэтил; оксетаниламинопропил; оксетанилметил; ^оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидин-4-илкарбонил; фениламинокарбонил; фенилкарбонил; фенилметиламинооксетанилметил; пиперазин-1-илэтил; пиперидин-2-илкарбонил; пиперидин-3-илкарбонил; пиперидин-4-илкарбонил; пиперидин-3-ил; пиперидин-4-ил; пиперидин-1-илэтил; пиперидин-2-илметил; пиразин-2-илкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазин-3-илкарбонил; пиридин-2-илметилкарбонил; пиридин-2-иламиноэтил; пиридин-2илкарбонил; пиридин-3-илкарбонил; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный фторо; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3-замещенный гидрокси или метокси; пирролидин-2-илметил; пирролидин-2-илкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолилэтил; трифторметилсульфонил; трифторметилкарбониламинометилоксетанил;
/А'4
-<СН2), 6-с-а15 п,е где К14 представляет собой водород или метил;
К15 представляет собой гидрокси, метил или амино и
К16 представляет собой метил, трифторметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, аминокарбонил или карбоксиметил;
где К17 представляет собой водород, метил или гидроксиметил;
К18 представляет собой гидроксиметил или метил;
К19 представляет собой гидроксиметил, аминометил, карбокси, аминокарбонил или аминокарбонилметил или
где К20 представляет собой водород или метил;
К21 представляет собой метил или этил;
К22 представляет собой метокси или амино;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из фторо, метила, метокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, метилпиперазинила и аминометила;
К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6а- 10 023262 тетрагидро-3аН-пирроло[3,4-й][1,3]оксазол-5-ила, 2-аза-бицикло[2.1.1]гексан-2-ила или 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (νίίί).
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения является (х) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, и К10 представляют собой водород;
А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой С1-6алкил;
X представляет собой δ(Ο)ΝΗ;
Υ представляет собой -СН-;
12 12
О представляет собой NК К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой амино(СН2)2-6;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть дважды замещенным группой, выбранной из амино и гидроксила; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (ί) - (ίχ).
Еще одним конкретным воплощением изобретения является (χί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, и К10 представляют собой водород;
А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой метил;
12 12 12
О представляет собой NК К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой аминоэтил;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть дважды замещенным группой, выбранной из амино и гидроксила; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (х).
Конкретным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7-фтор-1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3ил)метил] -2-(9-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7 -метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-хлор-1,1 -диоксид о-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(7-метокси-1,1 диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^[(3-аминотетрагидрофуран-3ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; N-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; ^[(4-аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-2-(1,1-диоксид о-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(8-метил-1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-(8метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил)хинолин-4-амина; N-[2(3 -аминооксетан-3 -ил)этил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-(5-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-амина; N-[(1 -аминоциклогексил)метил] -2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; N4 [3-(бензиламино)оксетан-3-ил]метил}-6-хлор-2-(7-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(7-фтор-1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}-2-(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; N-{[3(аминометил)оксетан-3 -ил] метил} -2-(7-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-амина; N4[3-({[2-(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]метил}ацетамида; ^{[3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}-2-(8-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; N4 [3(аминометил)оксетан-3 -ил] метил} -6-метил-2-(8-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; [3-({[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]метанола; (2§)-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; (2К)-3-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; ^{[1-(аминометил)-3,3дифторциклобутил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4- 11 023262 амина; М-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-хлор-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ы-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-хлор-2-(8-метокси-1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; транс-Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,2-диамина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,3-диамина; (3К)-1-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4,4-диметилпирролидин3- ола; цис-Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,4-диамина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]2,2-дифторпропан-1,3-диамина; Ы-[6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3-диамина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-фторпропан- 1,3-диамина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; [4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино }-2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил] метанола; N-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-5-фтор-6-метилхинолин-4-амина; ^1-[6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метил-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(пиперазин-1-ил)этил]хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пиперидин-4-илметил)хинолин-4-амина; Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]гептан-1,7-диамина; Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-№-метилэтан-1,2-диамина; Ν'[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ы^-диметилэтан-1,2диамина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-И,6-диметилхинолин-4-амина трифторацетата; (3δ,4δ)-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]пирролидин-3,4-диола; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы(пирролидин-2-илметил)хинолин-4-амина; 4-[4-(1,4-диазепан-1-ил)-6-метилхинолин-2-ил]-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил] -Т -этилэтан-1,2-диамина; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метил-И-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метил-И-(пиперидин-3 -ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метил-И-(пиперидин-2-илметил)хинолин-4-амина; 2-[(2-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этил)амино]этанола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диамина; Ν-[2-(1,1диооксидо-2,3-диогидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-№-(2-метоксиэтил)этан-1,2диамина; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -3 метилпирролидин-3 -ола; ^[6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]этан-1,2-диамина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(оксетан-3ил)хинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[(3К)тетрагидрофуран-3 -ил] хинолин-4-амина; К-{ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; К-{ [3(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Н-(оксетан-3 -илметил)хинолин-4-амина; N-[(1 -аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-амина; N-[2^1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4- ил]пентан-1,5-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]гексан-1,6-диамина; N-[2^1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]-1,1,1 -трифторметансульфонамида гидрохлорида; N-[2^1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридазин-3-карбоксамида; Н-|2-(1.1-диоксидо-2.3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]ацетамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-3-карбоксамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-карбоксамида; 3-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -1,1 -диметилмочевины; 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(1,2-оксазол-3-ил)хинолин-4-амина; N {[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(2Н)3 -метилхинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^[6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин- 12 023262
4-амина; 1-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пирролидин-3 -амина; Ν[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3-диамина; 2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-^[2-( 1,1 -диоксидотиоморфолин-4-ил)этил] -6метилхинолин-4-амина; ^[2-(2-аминоэтокси)этил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамина; Ν-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамина; Ν-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; 4-[6-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксида; 1-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола; (28)Х-1-|2-(1.1-диоксидо-2.3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; (2Κ)-Ν-1-[2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; N-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7,8-дифтор-6метилхинолин-4-амина; ^(2,2-дифторэтил)-№-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}оксетан-3 -этанола; N-{[3 -(аминометил)тиетан-3 -ил]метил} -2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-{ [3-(аминометил)-1,1диоксидотиетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-амина; ^(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амина; транс-4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}циклогексанола; (28)-2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ола; транс-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4-метоксипирролидин-3 -амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин+П154-4(5Н)-ил)-^[транс-4-метоксипирролидин-3-ил]-6-метилхинолин-4-амина; 4-{4-[(4а8,7аК)гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ил]-6-метилхинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид; (3К,4К)-1-[2-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пирролидин-3-ола; ^{2-[(2-аминоэтил)сульфанил]этил}2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 1-{1-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанамина; 2-{ [2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанола; Ν[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; 4[6-метил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид; 3-{ [2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ола; 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-^[2-(пиперидин-1-ил)этил]хинолин-4амина; 1 -амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]глицина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-фторхинолин-4-ил]этан-1,2диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]этан-1,2диамина; Ν-[7-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамина; ^[8-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамина; ^[5-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2,2-диметилпропан- 1,3-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан1.2- диамина; ^2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2метилпропан-1,2-диамина; ^2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1,4-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-нитрохинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор-6метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5фтор-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7,8-дифтор-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-^(2-метоксиэтил)-6-метилхинолин-4-амина; 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пиперидин-4-амина; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]пирролидин-3-амина; ^[6-(дифторметил)-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; 6-хлор-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-^этилхинолин-4-амина; 2-{[6-хлор-2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанола; №[6-хлор-2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -Ν-метилэтан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфанил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Ν-β-бро- 13 023262 мо-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; {4-[(2аминоэтил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}метанола; 2{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,3диола; 2,2'-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]имино}диэтанола; 4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-3гидроксибутановой кислоты; 1-амино-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метил-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил]хинолин-4-амина; 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]амино}этанола; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]нонан-1,9-диамина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]декан-1,10-диамина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]октан-1,8-диамина; 9-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}нонан-1-ола; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]октан-1,8-диамина; цис-аминс-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-1-аланина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -бета-аланина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензол-1,3-диамина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензол-1,4-диамина; (38)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; (3К)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; транс-Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклопентан-1,2-диамина; 1-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-3 -амина; 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-М,Ы,6-триметилхинолин-4-амина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; Ν[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамина; Ж[6-(дифторметокси)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]пропан-1,3-диамина; Ж[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метоксихинолин4-ил]пропан-1,3-диамина; Ж[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин4-ил]пропан-1,3-диамина; Ж[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-метилхинолин4-ил]пропан-1,3-диамина; Ж[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-метилхинолин4-ил]пропан-1,3-диамина; Ж{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-фторхинолин-4-амина; Ж[(3-аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-( 1 -оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; (+)-Ж[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил2-[1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амина; (-)-Ж[(3-аминооксетан-3-ил)метил] -6-метил-2-[1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил] хинолин-4-амина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2,2дифтор-Ж[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамина; Ж[6-хлор-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3-диамина; Ж[6-хлор-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина; Ν-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-{ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ж[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 2-{ [6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино} этанола; транс-4-амино-1-[6-метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; (1К,58,68)-3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -3 -азабицикло [3.1.0]гексан-6-амина; транс-4-амино-1-[2-( 1,1 -диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; 1-[6-метил-2-(1оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-амина; транс-1-[6-хлор-2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амина; транс-4-амино-1-[6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]пирролидин-3-ола; транс-1-[6-хлор-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]-4-фторпирролидин-3-амина; 2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5-амина; 2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2-(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[2-(1 -аминоциклопропил)этил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метил-Ж(морфолин-2-илметил)хинолин-4-амина; Ж[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν-метилэтан-1,2-диамина; Ж(азетидин-2-илметил)-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ж(пирролидин-3-ил)хинолин-4-амина; Ж[(1-аминоциклопропил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν- 14 023262 (азетидин-3-ил)-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 6-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-окса-6-азаспиро [3.4]октан-8-амина; транс-4-амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]пирролидин-3 -ола; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3 -амина; Ы-(азетидин-3 -ил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-амина; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]азетидин-3-амина; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пролинамида; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Ы-(транс-4фторпирролидин-3 -ил)-6-метилхинолин-4-амина; транс-4-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пирролидин-3-ола; транс-4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пирролидин-3 -ола; цис-4-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пирролидин-3-ола; Ы-[транс-4-фторпирролидин-3 -ил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 4-[(3аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ола; 2-({4-[(3аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}окси)этанола; Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(2-метоксиэтокси)хинолин-4ил]пропан-1,3-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(пиридин-2илокси)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{ [6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{[2-(8-хлор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{ [6-метил-2-( 1 -оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{[6-метил-2-(5-метил1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; N-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-[7-(морфолин-4-ил)-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил]хинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-{1,1-диоксидо-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил]-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил}-6-метилхинолин-4-амина; 3-{[4-(4-аминохинолин2-ил)-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]окси}пропан-1-ола; ^[(3-аминооксетан-3ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-8-фенокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; Ν-3-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -бетааланинамида; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}бутанамида; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропанамида; ^2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-1-аланинамида; ^2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамида; ^2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν-метилглицинамида; (28)-2-амино-3-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1 -ола; (2К)-2-амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ола; ^[(2-амино-4,5-дигидро-1,3оксазол-5-ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[(4К)-2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метил}-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[(48)-2-амино-4,5дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; цис-5-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]-4,5,6,6а-тетрагидро-3аН-пирроло[3,4-Д][1,3]оксазол-2-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-2-метилаланинамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил]аланинамида; 2-амино-^[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутанамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-2-метокси-2-метилпропанамида; ^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4,4-трифторбутан- 1,3-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -бета-аланинамид; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)^-{[3-(этиламино)оксетан-3-ил]метил}-6-метилхинолин-4-амина; 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-^[1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил]хинолин-4-амина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]^этил-^(оксетан-3-ил)этан-1,2-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-^(оксетан-3-ил)пропан-1,3-диамина; 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] ^-(оксетан-3 -ил)пирролидин-3 -амина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-^(оксетан-3-ил)этан-1,2-диамина; Ν-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -^(пиридин-2-ил)этан1,2-диамина; (4К)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4гидроксипирролидин-2-он; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхи- 15 023262 нолин-4-ил] -5-оксопирролидин-3 -карбоксамида; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метил^-(1К-пиразол-3 -ил)хинолин-4-амина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридин-3-карбоксамида; Ю|2-(1.1-диоксидо-2.3-дигидро-1.4-бенэотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пиперидин-2-карбоксамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]метансульфонамида трифторацетата; Ν-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиразин-2-карбоксамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-гидроксиацетамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридин-2карбоксамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]азетидин-2-карбоксамида; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] -3 -фенилмочевины; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] -3 -этилмочевины; ^[6-циклопропил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; 4-[(3 -аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбонитрила; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-этенилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-этинилхинолин-4-ил] пропан-1,3-диамина; N-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-( 1 -оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; ^{[3-(бензиламино)оксетан-3-ил]метил}6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 2-фтор^-[6-метил-2(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; N-{[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; 2,2-дифтор^-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин4-ил]пропан-1,3-диамина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил] -2,2-дифторпропан-1,3 -диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-фторпропан-1,3-диамина; ^[6-метил-2-(1-оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 ил)метил] -2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]амино}этанола; 2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3 дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; ^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина; ^[(3-аминооксетан-3ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; Ν-[(1аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4амина; Ν-{[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил] метил}-6 -метил-2 -(1 -оксидо -2,3 -дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; (-)^-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-[1-оксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хиназолин-4-амина; (+)-^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6метил-2-[1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хиназолин-4-амина; ^4-[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-фторбутан-1,4-диамина; Ν-1-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-фторбутан-1,4-диамина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин4-амина; транс-4-фтор-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4ил]пирролидин-3 -амина; ^(азетидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил) хиназолин-4-амина; ^(2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}этил)ацетамида; Ν-{ [3-({ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]метил}ацетамида; ^(3-{[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамида; Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]ацетамида; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -3 -метилпирролидин-3 -амина; Ν-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(9-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амина; 4-(4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7-ола 1,1-диоксида; 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропан-1,2-диола; 4-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}бутан-1,3-диола; ^[6-метил-2-(2-метил-1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил] -6-метил-2-(2-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-[(3{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}оксетан-3 - 16 023262 ил)метил] -2,2,2-трифторацетамида; N-[3 -(аминометил)оксетан-З -ил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2-(аминометил)-2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,3-диола; 4-амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-она; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилОТ-[2-(метилсульфинил)этил]хинолин-4-амина; ^{2-[(2-аминоэтил)сульфонил]этил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; ^[2-(1-имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1лямбда-4,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метилхинолин4-ил]этан-1,2-диамина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилОТ-[2-(§метилсульфонимидоил)этил]хинолин-4-амина; транс-4-амино-1-[2-(1-имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1лямбда-4,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пирролидин-3 -ола; транс-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амина; 1-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3 -карбоксамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфинил)хинолин-4ил]пропан- 1,3-диамина; 4-[(3 -аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксамида; 1-{4-[(3-аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}этанола; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил]амино }пропаннитрила; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилОТ-[2-(1К-тетразол-5-ил)этил]хинолин-4-амина; ^4-(2-аминоэтил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4,6-диамина; 5-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-окса-5,7-диазоспиро[3.4]октан-6-она; 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{[6-хлор-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; N-[2(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[6-метил-2-(1оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[3-(аминометил)оксетан-3-ил]-6-метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν(транс-4-фторпирролидин-3-ил)-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; ^(транс-4-фторпирролидин-3-ил)-6-метил-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пирролидин-3 -амина; ^(азетидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; (4К)-4-{2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]этил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-амина; 3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]пропановой кислоты; 3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1-амина; 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}этанамина; 4-[6-метил-4-(пирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид; 4-[6-метил-4-(пиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида; 4-(4,6-диметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксида; [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил](пиперидин-4-ил)метанона; 4-[6-метил-4-(1К-пиразол-3-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида; 4-[6-метил-4-(фенилсульфонил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид; ^(2-аминоэтил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-сульфонамида; метил 4-({ [3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилата; 4({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-6-карбоновой кислоты; [4-({ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанола; ^{[3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}-6-(2Н)-3-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 4({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты; 4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты; [4-({ [3 -(аминометил)оксетан-3 ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола; [4-({[3(аминометил)оксетан-3 -ил] метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-6-ил]метанола; N-[(1 -аминоциклопропил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; и 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилОТ-(пирролидин-3-ил)хиназолин-4-амина.
Другим воплощением изобретения является (χίί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой водород или галоген;
К2 и К4 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или галоген;
К5 представляет собой водород или галоген;
К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С3-6алкокси или карбокси;
- 17 023262
К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси, С1-6алкиламинокарбонил, диС1-6 алкиламинокарбонил или С1-6алкилсульфонил;
К8 представляет собой водород или галоген;
К9 представляет собой водород или =О;
К10 представляет собой водород или =О, при условии, что К9 и К10 одновременно не являются =О;
А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, дифторметокси или С1-6алкилсульфонил;
X представляет собой -СН2-, -О-, -ΝΗ-, -СР2, -С(СН3)(ОН)-, С=О, или -С(=АС1-6алкокси)-;
Υ представляет собой -СН- или азот;
О представляет собой водород; галоген; С1-6алкил, один раз или дважды замещенный гидрокси, при условии, что замещение гидрокси происходит не на одном атоме углерода; амино(СН2)212 13 12 13 6аминосульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; или ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)2-6, а другой представляет собой гуанидино(СН2)2-6; 3 -аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -амино-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3-илметил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)1-6карбонил; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-ил(СН2)1-6; аминооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинокарбонил; диС1-6алкиламино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)2-6; пиперазинил(СН2)2 6; пирролидин-3-ил; или
В14
-С,.6алкил-С—В хв,е где К14 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
К15 представляет собой гидрокси, гидрокси(СН2)1-6 или амино и
К16 представляет собой С1-6алкил, гидрокси(СН2)1-6 или амино(СН2)1-6;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил или диазепаниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из С1-6алкил, амино или гидрокси.
Другим конкретным воплощением настоящего изобретения является (χίίί) соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 представляет собой водород или хлор;
К2 и К4 представляют собой водород;
К3 представляет собой водород или хлор;
К5 представляет собой водород или фтор;
К6 представляет собой водород, фторо, гидрокси, метокси, этокси или карбокси;
К7 представляет собой водород, фторо, бромо, метокси, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил;
К8 представляет собой водород или хлор.
А представляет собой СК11, где К11 представляет собой водород, фторо, хлоро, бромо, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, дифторметокси или метилсульфонил;
представляет собой водород; хлор; гидроксиметил; гидроксиметил(гидрокси)этил; аминоэтил12 13 12 13 аминосульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; или ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, метил или гидроксиэтил, а другой представляет собой аминобутил; 3аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-илметил; 3-амино-1,1диоксидотиетан-3-илметил; аминоэтоксиэтил; аминоэтил; аминоэтилсульфонилэтил; аминометилкарбонил; аминометилдифторметилметил; 3-аминометил-1,1-диоксидотиетан-3-илметил; 3-(аминометил)тиетан-3-илметил; аминометилоксетанилметил; аминооксетанилметил; аминопропил; диметиламиноэтил; этиламинокарбонил; гуанидиноэтил; гидроксиэтил; гидроксипропил; метиламиноэтил; пиперазин-1-илэтил; пирролидин-3-ил; или
X
-С, 6алкил-С—В15 где К14 представляет собой водород, метил или гидроксиметил;
К15 представляет собой гидрокси, гидроксиметил или амино и
К16 представляет собой метил, гидроксиметил или аминометил;
К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил или диазепаниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из метила, амино или гидрокси; и все оставшиеся заместители являются такими, как определено выше в воплощении (χίί).
Конкретным воплощением настоящего изобретения является соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из
- 18 023262 ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амина; ^[2-(2-аминоэтокси)этил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-^метилэтан-1,2-диамина; 1-амино-3-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола; 3-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3 -{[2-(5,5-дифтор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ола; 2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин2- ил)-6-метил^-[2-(пиперазин-1-ил)этил]хинолин-4-амина; ^1-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-26ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; цис^-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,4-диамина; 2-(9,9-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро5Н-диметил[7]аннулен-6-ил)-6-метил-^(пирролидин-3-ил)хинолин-4-амина; 2,2'-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]имино}диэтанола; ^1-|2-(5.5-дифтор-1.3.4.5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина; 5,5-дифтор-2-[6метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил )хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина; 1-[2-(9,9-дифтор6,7,8,9-тетрагидро-5Н-диметил[7]аннулен-6-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-этилмочевины; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4амина; 5,5-дифтор-2-[6-метил-4-(пиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина; 2[4-(1,4-диазепан-1-ил)-6-метилхинолин-2-ил]-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина; Ν-[2-(5,5дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -^метилэтан-1,2-диамина; 1-[2(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-амина; 2-{[2(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; Ν-[2-(5,5дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2-(5,5дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,3-диамина; N'-[2(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-У^диметилэтан-1,2диамина; ^[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамина; ^[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1,4диамина; транс-4-амино-1-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4ил]пирролидин-3-ола; ^{[3-(аминометил)-1,1-диоксидотиетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{2-[(2-аминоэтил)сульфонил]этил}-2-(5,5дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)тиетан3- ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; N-{[3(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; 2-(аминометил)-2-({[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхиназолин-4-ил]амино}метил)пропан-1,3-диола; 2-(4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6метилхиназолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-5-ола; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; Ν-Ю-амино1.1- диоксидотиетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; ^[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]2.2- дифторпропан-1,3-диамина; ^[2-(7-бромо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-хлорхинолин4- ил]этан-1,2-диамина; 2-{4-[(2-аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-8ола; ^[6-метил-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2-(8фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[6-хлор-2(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[6-хлор-2-(9-фтор-1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2К-26ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 1-амино-3-{[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола трифторацетата; ^[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[6-бромо-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4ил]этан-1,2-диамина; ^[6-метокси-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина; ^[2-(6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2-(7фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^метил^-[2(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(7-метокси-1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(7-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-26ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[6-(дифторметокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)-6-(трифторметил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[8-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан1.2- диамина; ^[6-фтор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^^диметил-^[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[6(метилсульфонил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 2-{4-[(2аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-8-карбоновой кислоты; 2-(4хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина; ^[5-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазе- 19 023262 пин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^{2-[7-(метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил]хинолин-4-ил}этан-1,2-диамина; ^{2-[7-(этилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин2-ил]хинолин-4-ил}этан-1,2-диамина; ^[2-(8-этокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин4-ил]этан-1,2-диамина; ^[6-(пиридин-2-илокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4ил]этан-1,2-диамина; 2-{4-[(2-аминоэтил)амино]-6-хлорхинолин-2-ил}^А-диметил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-2-бензазепин-7-карбоксамида; 2-{4-[(2-аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-7-бромо-1,2,4,5-тетрагидро3Н-2-6ензазепин-3-она; 1-(2-{[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}этил)гуанидина трифторацетата; ^[(2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-амина трифторацетата; ^[(2-амино-4,5-дигидро-1,3оксазол-5-ил)метил]-6-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-амина; Ν-[2-(1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]глицинамида; 3-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1-амина; [2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]метанола; 2-(6-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидрси-2-6ензазепина; 3-[6-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,2-диола; (4§)-4-{2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-ил]этил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-амина; ^(2-аминоэтил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-26ензазепин-2-ил)хинолин-4-сульфонамида трифторацетата; 4-{4-[(2-аминоэтил)амино]-6-метилхинолин2-ил}-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; ^[6-метил-2-(1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]этан-1,2-диамина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-[(5Е)-5-(метоксиимино)-1,3,4,5-тетрагидро-2К-26ензазепин-2-ил]-6-метилхинолин-4-амина и 2-(4-{ [(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-6ензазепин-5-она.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены любыми общеизвестными средствами. Подходящие способы синтеза этих соединений, а также исходных веществ для их получения приведены на схемах ниже и в примерах. Все заместители, в частности Р'-Р10. А, С, X и Υ являются такими, как определено выше, если не указано иного. Кроме того, и, если явно не указано иного, все реакции, реакционные условия, аббревиатуры и символы имеют значения, общеизвестных специалисту в области органической химии.
Аббревиатуры:
ΌΜδΟ-ά6: дейтерированный диметилсульфоксид
ΡΒδ: фетальная бычья сыворотка г: грамм мкг: микрограмм
ЕС50: концентрация соединения, при которой наблюдается 50% его максимального защитного эффекта против вируса, индуцированного СРЕ ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
Гц: Герц
С.ПС13 дейтерированный хлороформ
СИ3ОИ: дейтерированный метанол мг: миллиграмм МГц: мегагерц мл: миллилитр ммоль: миллимоль набл. наблюдаемый мкл: микролитр мкм: микрометр мкМ: микромоль/л мм: миллиметр
Μδ (ΕδΓ): масс-спектроскопия (электроспрей ионизация)
ΝΜΡ: ядерный магнитный резонанс
ТСХ: тонкослойная хроматография
Общий путь синтеза для 2,4-дигалогенхинолинов 111а (схема 1)
Е представляет собой С1 или Вг
Целевые соединения формулы 111а могут быть получены в соответствии со схемой 1. Используя в качестве исходного соединения различные VII, реакция циклизации с пропандиовой кислотой в присутствии VI дает 2,4-дигалоген-хинолины 111а. Реакция может проводиться при температуре между 100 и 150°С в течение от 6 до 12 ч. VI может быть фосфорилтрихлоридом или фосфорилтрибромидом.
- 20 023262
Общий путь синтеза для 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепинов (схема 2)
Целевые соединения 1Уа, 1УЬ, 1Ус и ΙΥά могут быть получены в соответствии со схемой 2. Используя в качестве исходных веществ 2-сульфанилбензоевые кислоты X, этерификация метанолом дает метил
2-сульфанилбензоаты 1Ха. Аннелирование эфиров 1Ха с 2-6ромэтиламином дает 3,4-дигидро-1,4бензотиазепин-5(2Н)-оны УШа. Восстановление УШа дает 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины 1Уа. Ацилирование 1Уа дает амиды 1УЬ. Окисление 1УЬ с последующим деацилированием дает целевые соединения 1Ус и 1Уй.
Метил 2-сульфанилбензоаты 1Ха могут быть получены посредством этерификации 2сульфанилбензойных кислот X. Конверсия может быть проведена посредством нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в присутствии серной кислоты в метаноле в течение ночи или перемешивания с тионилхлоридом в метаноле при комнатной температуре в течение нескольких часов.
3,4-Дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-оны УШа могут быть получены из метил 2-сульфанилбензоатов 1Ха посредством аннелирования с 2-6ромоэтиламина гидрохлоридом. Реакция может проводиться с обычным основным реагентом, таким как гидрид натрия, трет-бутоксид калия в подходящем органическом растворителе таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи.
2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бензотиазепины 1Уа могут быть получены посредством восстановления 3,4дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-онов УШа. Реакция может проводиться с обычным восстанавливающим реагентом таким как алюмогидрид лития, гидрид бора или комбинации борогидрида натрия и трифторида бора в подходящем инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при температуре между 25 и 70°С в течение нескольких часов.
Амиды 1УЬ могут быть получены посредством ацилирования 1Уа с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как триэтиламин или пиридин в подходящем инертном органическом растворителе таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или пиридин при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин.
Соединения 1Ус могут быть получены посредством окисления 1УЬ с последующим деацилированием. Окисление может быть проведено с 1-2 эквивалентами 3-хлорпероксибензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10-20 мин. Деацетилирование может быть достигнуто посредством перемешивания амидов с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия в смеси спирта, такого как метанол или этанол, и воды при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи.
Соединения 1Уй могут быть получены посредством окисления 1УЬ с последующим деацилированием. Окисление может быть проведено с 4 эквивалентами 3-хлорпероксибензойной кислоты в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, или их смеси, обычно при 0 °С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1-2 ч. Деацетилирование может быть достигнуто посредством перемешивания амидов с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид калия, в смеси спирта, такого как метанол или этанол, и воды при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи.
- 21 023262
Общий путь синтеза для 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепинов (схема 3)
Схема 3
Целевые соединения 1Уе могут быть получены в соответствии со схемой 3. Используя в качестве исходных соединений 1-(2-сульфанилфенил)этаноны 1ХЬ, аннелирование эфиров 1ХЬ с 2-6ромэтиламина гидрохлоридом дает 5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепины УШЬ. Восстановление УШЬ дает 5-метил2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины 1Уе.
5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин УШЬ может быть получен из 1-(2сульфанилфенил)этанонов 1ХЬ посредством аннелирования с 2-6ромо-этиламином. Реакция может проводиться с обычным основным реагентом, таким как гидрид натрия, трет-бутоксид калия, в подходящем органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи.
5-Метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепины 1Уе могут быть получены восстановлением 5метил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепинов УШЬ. Реакция может проводиться с восстанавливающим реагентом, таким как борогидрид натрия в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, вода или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов или в течение ночи, с последующей обработкой концентрированной соляной кислотой при комнатной температуре в течение 30 мин. После нейтрализации карбонатом натрия или гидроксидом натрия, получили свободную форму 1Уе.
Общий путь синтеза для формул 1аа (схема 4)
Схема 4
Е представляет собой С1 или Вг,
XV1 представляет собой (оксетан-3-ил)С1-4алкил, (тетрагидрофуран-3-ил)С1-4алкил, (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)С1-4алкил или (С3-6циклоалкил)С1-4алкил,
Ь1 предсталяет собой Н или бензил, или Ь1 и ν1 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 2-окса-6-азаспиро [3.4] окт-ил.
Целевые соединения 1аа могут быть получены в соответствии со схемой 4. Связывание 2,4дигалогенхинолинов 111а с бензотиазепинами 1УТ с последующим окислением дают 4-галогенхинолины 11аЬ. Связывание 4-галогенхинолинов 11аЬ с различными бензилдиаминами Уа с последующим дебензилированием дают 1аа.
Хинолины 11ас могут быть получены посредством связывания 2,4-дигалогенхинолинов 111а с бензотиазепинами 1УЕ Реакция может проводиться с или без растворителя, такого как изопропанол, нбутанол, трет-бутанол или их смеси при температуре между 120 и 180°С, обычно при 160°С в условиях микроволнового излучения в течение нескольких часов.
- 22 023262
Сульфоны ПаЬ могут быть получены посредством окисления сульфидов Пас. Реакция может проводиться с подходящим окислителем, таким как 3-хлорпероксибензойная кислота, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция может проводиться с подходящим окислителем, таким как пероксид водорода, периодат натрия или перманганат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, вода или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при температуре между комнатной температурой и 70°С в течение нескольких часов.
4-Бензилдиаминохинолины Паа могут быть получены посредством связывания хинолинов Ν;·ιό с различными бензилдиаминами Уа. Реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий (II), ацетат палладия (II), три(дибензилиденацетон)дипалладий(0), или хлорид палладия (II) в присутствии фосфинового лиганда, такого как трифенилфосфан, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, или трициклогексилфосфин, с подходящим основанием, таким как карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия или трет-бутоксид калия, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как тоуол, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 100 и 160°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при повышенной температуре, например между 100 и 140°С в течение более длительного реакционного времени без микроволнового облучения.
Целевые соединения Таа могут быть получены посредством обычного дебензилирования Маа. Реакция может проводиться в присутствии палладия на угле, гидроксида палладия на угле или оксида платины, обычно в присутствии кислоты такой как соляная кислота, уксусная кислота или трифторуксусная кислота в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов в атмосфере водорода.
Общий путь синтеза для формул 1аЬ и 1ас (схема 5)
Схема 5
Е представляет собой С1 или Вг.
Целевые соединения ЫЬ и Ыс могут быть получены в соответствии со схемой 5. Связывание 4галогенхинолинов Пас с различными аминами XI дает ЫЬ. Связывание 4-галогенхинолинов ПаЬ и различных аминов XI дает 4-аминохинолины Ыс. Альтернативно, Ыс могут быть получены посредством окисления сульфиов ЫЬ.
4-Аминохинолины ЫЬ могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов Пас с различными аминами XI в присутствии или отсутствии палладиевого катализатора. Катализируемая палладием реакция связывания может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(П)дихлорид, ацетат палладия или трис(дибензилиденацетон) дипалладий(0), в комбинации с фосфиновым лигандом, таким как 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален, 4,5-бис(дифенилфосфино)9,9-диметилксантен или 2-дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенил, и основания, такого как трет-бутоксид натрия, карбонат цезия или фосфат калия, в подходящем растворителе, таком как 1,4диоксан или толуол, при температуре между 100 и 140°С в течение 1-2 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, катализируемая палладием реакция связывания может проводиться при повышенной температуре, такой как 110 или 120°С без микроволнового облучения в течение более длительного реакционного времени. Связывание 4-галогенхинолинов Пас с различными аминами XI в отсутствии палладиевого катализатора может проводиться с подходящим основанием, таким как Ν,Νдиизопропилэтиламин или без какого-либо основания в подходящем растворителе, таком как н-бутанол, 1-метил-2-пирролидинон или фенол, при температуре между 130 и 160°С в течение 1.5-2 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакция может проводиться при повышенной температуре
- 23 023262 между 150 и 180°С без микроволнового облучения в течение более длительного реакционного времени. Альтернативно, реакция также может быть проведена без какого-либо основания и без какого-либо растворителя при 160°С от одного до нескольких часов в условиях микроволнового излучения.
4-Аминохинолины 1ас могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI в присутствии металлического катализатора, такого как палладиевый катализатор или йодид меди (I), или отсутствии металлического катализатора. Связывание 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI в присутствии палладиевого катализатора или в отсутствии какого-либо металлического катализатора может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов Пас с различными аминами XI. Катализируемое йодидом меди (I) связывание 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI может проводиться в присутствии йодида меди (I) с лигандом, таким как Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамин или циклогексан-1,3-диамин, и основания, такого как карбонат калия или фосфат калия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан или диэтиленгликольдиметиловый эфир, при температуре между 140 и 150°С в течение 2-3 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакция может проводиться при повышенной температуре без микроволнового облучения в течение более длительного реакционного времени.
Альтернативно, 4-аминохинолины Ыс могут быть получены окислением сульфидов 1аЬ. Реакция может проводиться по аналогии с окислением хинолинов Пас на схеме 4.
Общий путь синтеза для формул 1ай (схема 6)
Схема 6
Е представляет собой С1 или Вг, т равно 1 или 2.
Целевые соединения Ый могут быть получены в соответствии со схемой 6. Связывание 2,4галогенхинолинов Ша с бензотиазепинами Ад дает 2-бензотиазепин-4-галогенхинолины Пай. Связывание Пай с различными аминами XI дает целевые соединения Ый.
2-6ензотиазепин-4-галогенхинолины Най могут быть получены связыванием 2,4-галогенхинолинов Ша с бензотиазепинами ГУд. Реакция может проводиться в отсутствии растворителя или в подходящем растворителе, таком как изопропанол, н-бутанол, трет-бутанол или их смеси, при температуре между 120 и 180°С, обычно при 160°С, в условиях микроволнового излучения в течение нескольких часов.
Целевые соединения формулы Ый могут быть получены связыванием 2-бензотиазепин-4галогенхинолинов Пай с различными аминами XI. Реакция может проводиться в присутствии металлического катализатора или в отсутствии металлического катализатора по аналогии со связыванием 4галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5.
- 24 023262
Общий путь синтеза для формул 1ае, 1а£ и 1ад (схема 7)
Схема 7
Е представляет собой С1 или Вг;
Ь2 представляет собой водород;
Ь3 представляет собой водород, гидрокси или фторо;
Ь2 и Ь3 соединены с образованием 3-оксетанила;
Ь4 представляет собой водород или метил; Ь5 представляет собой водород;
XV2 представляет собой этил, метилциклопропил, этилциклопропил или (морфолин-2-ил)метил;
Ь4 и XV2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют азетидин-3-ил,
2-аза-бицикло[2.1.1]гексан-5-ил или (1К,5§,6§)-3-азабицикло[3,1,0]гексан-6-ил;
Ь4 и XV2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пирролидин-3-ил, азетидин3-ил, метилазетидин-2-ил, азетидин-2-ил-карбонил или пирролидин-2-ил-карбонил
Связывание 4-галогенхинолинов 11ае с различными защищенными аминами дает промежуточные соединения ПаГ, Над и Пай. Депротекция НаГ, Над и Пай дает целевые соединения 1ае, 1а£ и 1ад.
Целевые соединения ПаГ, Над и 11ай могут быть получены связыванием 4-галогенхинолинов 11ае с различными защищенными аминами. Связывание 4-галогенхинолинов 11ае с различными аминами, такими как трет-бутилкарбамат, XII или XIII может проводиться в присутствии металлического катализатора или в отсутствии металлического катализатора по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5.
Целевые соединения Ые, ΣΓ и !ад могут быть получены депротекцией трет-бутилоксикарбонила соединений ПаГ, Над и Пай. Реакция может проводиться с подходящей кислотой, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат или
1,4-диоксан, при от 0°С до комнатной температуры в течение от 4 до 16 ч.
- 25 023262
Общий путь синтеза для формулы 1аЬ (схема 8)
Схема 8
Е представляет собой С1 или Вг,
Ь6 представляет собой гидрокси или фторо.
Целевые соединения П могут быть получены в соответствии со схемой 8. Связывание 4галогенхинолинов Пае с различными защищенными аминами XIV дает промежуточные соединения Пат Депротекция бензилоксикарбонила соединения Па1 дает целевые соединения !аП.
Соединения Па1 могут быть получены связыванием 4-галогенхинолинов Пае с различными аминами XIV. Реакция может проводиться в присутствии металлического катализатора или в отсутствии металлического катализатора по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться в присутствии трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) с 2-дициклогексилфосфино-2'-^^-диметиламино)бифенилом, и трет-бутоксидом натрия в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, при 120°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения ЫЬ могут быть получены депротекцией бензилоксикарбонила соединения Па! Превращение может быть проведено в сильнокилой среде, в щелочной среде или с помощью гидрогенезирования. Обработка Па1 смесью водного раствора гидроксида калия и метанола при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 30 мин до нескольких часов может дать ЫЬ. Обработка Па1 в сильнокислой среде, например при температуре кипения с обратным холодильником, 6 н гидрохлоридом в метаноле в течение нескольких часов также может дать ЫЬ. Г идрогенизация Па1 может проводиться в присутствии палладия на угле или палладиевой черни, в атмосфере водорода или с донором водорода, таким как муравьиная кислота или формиат аммония, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре между комнатной температурой и 80°С в течение от 15 мин до нескольких часов.
Общий путь синтеза для форму 1а1 и 1а| (схема 9)
Схема 9
Е представляет собой С1 или Вг,
Ь7 представляет собой гидроксиэтил, метоксиэтил или пиридинил-2-ил
Целевые соединения !;ц и !а] могут быть получены в соответствии со схемой 8. Деметилирование 6- 26 023262 метоксихинолинов Па_) дает 6-гидроксихинолины 11ак. Взаимодействие Пак с бромидами ХУ дает 11ат. Связывание 6-гидроксихинолинов 11ак с пропан-1,3-диамином дает целевые соединения 1а1. Связывание 11ат с пропан-1,3-диамином дает целевые соединения !а|.
6-Гидроксихинолины 11ак могут быть получены посредством деметилирования 6метоксихинолинов Пар Реакция может проводиться в водном растворе бромисто-водородной кислоты посредством нагревания при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 дней.
11ат могут быть получены посредством взаимодействия 11ак с бромидами ХУ. Когда Ь7 представляет собой пиридин-2-ил, реакция может проводиться в присутствии металлического катализатора, такого как йодид меди (I) с лигандом, таким как ^№-диметилциклогексан-1,2-диамин и с подходящим основанием, таким как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как 1,2-диметоксиэтан при 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения. Когда Ь7 представляет собой замещенный алкил, такой как гидроксиэтил или метоксиэтил, реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия в подходящем растворителе, таком как ацетон, при комнатной температуре в течение ночи.
Целевые соединения !а1 и !а| могут быть получены посредством связывания Пак и Пат с пропан1,3-диамином по отдельности. Реакция может проводиться при 150°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формулы 1ак (схема 10)
Схема 10
Е представляет собой С1 или Вг,
Целевые соединения Iак могут быть получены в соответствии со схемой 10. Связывание 4галогенхинолинов Пае с С-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метиламином с последующей депротекцией дает 4-(2,3-диолпропиламино)хинолины Iак.
Мап могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов Пае с С-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)метиламином. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться посредством нагревания смеси 4-галогенхинолинов Пае и С-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)метиламина при 160°С в течение 16 ч.
4-(2,3-диолпропиламино)хинолины Iак могут быть получены посредством депротекции Мап. Реакция может проводиться в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, вода или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов. Общий путь синтеза для формулы Iа1 (схема 11)
- 27 023262
Ж3 представляет собой О или ΝΟΗ(ΟΗ3)2.
Целевые соединения 1а1 могут быть получены в соответствии со схемой 11. Связывание фторидов Мао с аминами XVI с последующим дебензилированием дает целевые соединения Ы.
Хинолины Нар могут быть получены связыванием фторидов Пао (которые могут быть получены по аналогии с 4-бензилдиаминохинолинами Паа на схеме 4) с аминами XVI. Реакция может проводиться посредством нагревания смеси фторидов Мао и аминов XVI с подходящим растворителем, таким как Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, №метил-2-пирролидин, диметилсульфоксид или их смеси, или без какого-либо растворителя при температуре между 100 и 150°С, обычно при 120°С в условиях микроволнового излучения в течение нескольких часов.
Целевые соединения Ха1 могут быть получены посредством обычной депротекции бензила соединений Пар. Реакция может проводиться по аналогии с дебензилированием Паа на схеме 4.
Общий путь синтеза для формул 1ат и 1ап (схема 12)
Е представляет собой С1 или Вг.
- 28 023262
Целевые соединения кип и Iаη могут быть получены в соответствии со схемой 12. Деметилирование Над дает Наг. Связывание Наг с йодобензолом дает 4-феноксибензотиазепины Мак. Связывание Мак с (3аминометил-оксетан-3-ил)-дибензиламином с последующим дебензилированием дает 4-[(3-аминооксетан-3-илметил)-амино]хинолины кип. Связывание Наг с 3-бромо-пропан-1-олом дает Паи. Связывание 4-галогенхинолинов Паи с трет-бутиловым эфиром карбаминовой кислоты с последующей депротекцией трет-бутоксикарбонила дает 4-аминохинолины Iаη.
Наг могут быть получены посредством деметилирования Над. Реакция может проводиться посредством обработки Над подходящей кислотой Льюиса, такой как трибромборан, хлорид алюминия, бромид алюминия, и двуххлористое олово в безводном органическом инертном растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, ацетонитрил и Ν,Ν-диметилформамид при температуре между 0 и 80°С, обычно при 0°С, в течение периода от 5 мин до 3 ч, обычно в течение одного часа.
Мак могут быть получены посредством связывания Наг с йодобензолом. Реакция может проводиться посредством нагревания в присутствии йодида меди (I) или бромида меди (I), с лигандом, таким как Ν,Ν-диметилглицин гидрохлорид, (2-пиридил)ацетон или 1,1,1-трис(гидроксиметил)этан, и основания, такого как карбонат цезия, карбонат калия, или фосфат калия, в органическом растворителе, таком как диметилсульфоксид, Ν,Ν-диметилформамид, ацетонитрил или 1,4-диоксан при температуре между 80°С и 120°С в течение от 4 до 24 часов. Обычно, реакция может проводиться посредством нагревания в присутствии йодида меди (I), Ν,Ν-диметилглицин гидрохлорида и карбоната калия в диметилсульфоксиде при 120°С в течение 6 ч.
кип могут быть получены посредством связывания Мак с (3-аминометил-оксетан-3-ил)дибензиламином с последующим дебензилированием. Реакция может быть проведена по аналогии с получением каа из ПаЪ на схеме 4. Обычно, связывание Пак с (3-аминометил-оксетан-3-ил)дибензиламином может проводиться в присутствии бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена и трет-бутоксида натрия в 1,4-диоксане при 120°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. Дебензилирование Па! может быть достигнуто посредством перемешивания раствора Па! в метаноле в присутствии гидроксида палладия на угле и трифторуксусной кислоты при комнатной температуре при давлении атмосферы водорода 2 бара в течение 14 ч.
Паи могут быть получены посредством связывания Наг с 3-бромопропан-1-олом. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метилпирролидин-2-он при температуре между комнатной температурой и 100°С, обычно при 70°С в течение нескольких часов.
Пиу могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов Паи с трет-бутиловым эфиром карбаминовой кислоты. Реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов ПаЪ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться посредством нагревания смеси 4-галогенхинолинов Паи и карбаминовой кислоты трет-бутилового эфира в присутствии бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П), с 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценом и трет-бутоксидом натрия в 1,4-диоксане при 120°С в течение 2 ч.
4-Аминохинолины Iаη могут быть получены посредством обычной депротекции третбутоксикарбонила соединения Наг. Реакция может проводиться посредством обработки Пиу подходящей кислотой, такой как соляная кислота, трифторуксусная кислота, или серная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол, этилацетат, дихлорметан, 1,4-диоксан, вода или их смеси, при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение от 30 мин до нескольких часов. Обычно реакция может проводиться посредством обработки Наг трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре в течение 6 ч.
- 29 023262
Общий путь синтеза для формулы 1ао (схема 12)
Схема 12
Е представляет собой С1 или Вг;
Ж представляет собой СЩ, СН(СН3), СН;СН(СН;) или СН(СН;)СН;;
Ь8 представляет собой Н или СН3.
Целевые соединения 1ао могут быть получены в соответствии со схемой 13. Связывание 4галогенхинолинов 11аЬ с различными аминокислотами ХУ11 дает кислоты Паи. Этерификация кислот Паи с последующим аминолизисом дает амиды 1ао.
Кислоты 11аи могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов 11аЬ с аминокислотами ХУ11. Реакция может проводиться в феноле, предпочтительно при 150°С в закрытой пробирке в течение ночи.
Эфиры 11ах могут быть получены посредством этерификации карбоновых кислот Паи. Реакция может проводиться посредством нагревания 11аи и метанола в присутствии подходящего катализатора, такого как концентрированная серная кислота, сухой гидрохлоридный газ, или тионилхлорид в течение нескольких часов. Обычно, реакция может проводиться посредством нагревания Наи и метанола в присутствии тионилхлорида при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч.
Амиды 1ао могут быть получены посредством аминолизиса метиловых эфиров 11ах. Реакция может проводиться посредством нагревания метиловых эфиров 11ах с различными концентрированными в спирте аминами, такими как 7 н аммиак в метаноле или 33% (мас.%) метиламин в абсолютном этаноле. Реакция может предпочтительно быть выполнена при 85°С в закрытой пробирке в течение ночи.
Общий путь синтеза для формулы 1ар (схема 14)
Схема 14
Целевые соединения 1ар могут быть получены в соответствии со схемой 14. Связывание 4галогенхинолинов 11аЬ с 4-аминометил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром дает 11ау. Расщепление трет-бутоксикарбонила и ацеталя дает аминоспирты 1ар.
Оксазолидины могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов 11аЬ с 4аминометил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром. Реакция может
- 30 023262 проводиться в присутствии палладиевого катализатора по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться посредством нагревания смеси 4-галогенхинолинов ПаЬ и 4-аминометил-2,2-диметил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты третбутилового эфира в присутствии бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П), с 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценом и трет-бутоксидом натрия в 1,4-диоксане при 120°С в течение 1.5 ч.
Аминоспирты Ыр могут быть получены посредством катализируемого кислотой расщепления третбутоксикарбонила и ацеталя ацетонидов Пау. Реакция обычно проводится в растворе гидрохлорида в этилацетате в течение нескольких часов при комнатной температуре.
Общий путь синтеза для формулы 1аг (схема 15)
Схема 15
Ьк представляет собой Н или СН3.
Целевые соединения Таг могут быть получены в соответствии со схемой 15. Используя в качестве исходных веществ аминоспирты кк| (полученные по аналогии с !б| на схеме 56), замыкание кольца с бромцианом дает оксазолы ^. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как ацетат натрия, карбонат натрия, ацетат калия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода, или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1а1 (схема 16)
Схема 16
Ь10 представляет собой Н; представляет собой СН2;
или Ь10 представляет собой СН2 и представляет собой СН, они соединены и образуют пирролидиновое кольцо.
Целевые соединения Ы! могут быть получены в соответствии со схемой 16. Используя в качестве исходных веществ аминоспирты кж (полученные по аналогии с Тар на схеме 14 и Μ7 на схеме 7), циклизация с бромцианом дает оксазолы кЦ. Целевые соединения кЦ могут быть получены посредством циклизации аминоспиртов кж с небольшим избытком бромциана. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как ацетат натрия, карбонат натрия, ацетат калия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода, или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
- 31 023262
Общий путь синтеза для формулы 1аи (схема 17)
Схема 17
Целевые соединения кш могут быть получены в соответствии со схемой 17. Используя в качестве исходных веществ IVЬ, окисление IVЬ дает сульфоны IVй, которые связывают с 2-аминобензонитрилами XVIII с получением иминов Па/. Замыкание кольца иминов Па/ дает 4-аминохинолины 1аи.
Сульфоны IVй могут быть получены посредством окисления IVЬ. Реакция может проводиться с подходящим окислителем, таким как 3-хлорпероксибензойной кислоты пероксид водорода, периодат натрия или перманганат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, уксусная кислота, вода или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Имины 11а/ могут быть получены посредством нагревания смеси IVй, 2-аминобензонитрилов XVIII и оксихлорида фосфора. Реакция может проводиться в подходящем инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или их смеси, обычно при 0-10°С, с последующим перемешиванием при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение 24 ч. Целевые соединения кш могут быть получены посредством замыкания кольца иминов Па/. Реакция может быть выполнена посредством обработки Па/ кислотой Льюиса, такоой как хлорид цинка, в Ν,Ν-диметилацетамиде при 120-180°С в течение нескольких часов в инертной атмосфере.
Общий путь синтеза для формул 1ау и Ιαν (схема 18)
Схема 18
Е представляет собой С1 или Вг; Ь11 представляет собой Н или СН3;
- 32 023262
Ь12 представляет собой Н, СН3 или СН2СН3.
Целевые соединения Ппу и Ριν могут быть получены в соответствии со схемой 18. Используя в качестве исходных веществ 4-аминохинолины Ые, ацилирование Ые с ацилхлоридами XIX дает амиды ПЬа. Взаимодействие ПЬа с метанолом дает метиловые эфиры Ριν. Взаимодействие ПЬа с азидом натрия с последующей гидрогенизацией азидов приводит к соединениям формулы Ппу.
Амиды ПЬа могут быть получены из 4-аминохинолинов Ые посредством ацилирования с ацилхлоридами XIX. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как карбонат калия, карбонат цезия, гидрид натрия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или Ν,Ν-диметилформамид, обычно при комнатной температуре, с последующим перемешиванием при 50-100°С в течение нескольких часов.
Метиловые эфиры 1;·ιν могут быть получены посредством взаимодействия ПЬа с метанолом. Реакция может быть проведена посредством нагревания до температуры кипения растворителя с обратным холодильником ПЬа в метаноле в присутствии этиламина в течение ночи.
Азиды ПЬЬ могут быть получены посредством взаимодействия амидов ПЬа с азидом натрия. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как ацетонитрил, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид, вода или их смеси, обычно при 25-70°С в течение нескольких часов.
Амины Бцу могут быть получены посредством гидрогенизации азидов ПЬЬ. Реакция может проводиться в присутствии 10% палладия на угле в атмосфере водорода в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол, или этанол, обычно при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формул 1ах и 1ау (схема 19)
Схема 19
Ь13 представляет собой Н или СР3.
Целевые соединения Ριχ и Ыу могут быть получены в соответствии со схемой 19. Используя в качестве исходных веществ 4-аминохинолины Ые, ацилирование Ые ацилхлоридами XX дает ПЬс. Отщепление фталевой защитной группы от ПЬс дает амиды Ριχ. Восстановление амидов Ριχ дает Ыу.
ПЬс могут быть получены посредством ацилирования 4-аминохинолинов Ые. Реакция может проводиться посредством перемешивания смеси Ые и ацилхлоридов XX с подходящим основанием, таким как Ν,Ν-диизопропилэтиламин или карбонат цезия, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Амиды Тах могут быть получены посредством отщепления фталевой защитной группы от ПЬс. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как гидразин, гидразинацетат или низшим алкиламином, таким как метиламин или н-бутиламин, в спиртовом растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре между комнатной температурой и 90°С в течение нескольких часов. Обычно реакция может проводиться посредством нагревания ПЬс с метиламином в этаноле, при 90°С в течение 2 ч.
Ыу могут быть получены посредством восстановления амидов соединений Ых. Реакция может проводиться посредством нагревания Ых в растворе боранметилсульфидного комплекса в диэтиловом эфире при 80°С в течение нескольких часов.
- 33 023262
Общий путь синтеза для формулы 1Ьа (схема 20)
Схема 20
Ь14 представляет собой Н;
Ь15 представляет собой Н или этил;
Ь16 представляет собой СН2СН3, оксетан-3-ил или пиридин-2-ил;
V6 представляет собой (СН2)2, (СН2)3 или метил-оксетан-3-ил;
Ь14 и V6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пирролидин-3-ил;
Ь15 и V6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены образуют пирролидин-3-ил
Целевые соединения Фа могут быть получены в соответствии со схемой 20. Используя в качестве исходных веществ амины Φζ (полученные по аналогии с Фс на схеме 5 и М, !ад на схеме 7), востановительное аминирование с различными альдегидами или кетонами дает замещенные амины Фа, в которых Ь16 представляет собой этил или оксетан-3-ил; связывание аминов Φζ с 2-6ромопиридином дает Фа, в котором Ь16 представляет собой пиридин-2-ил.
Целевые соединения Фа могут быть получены посредством восстановительного аминирования Φζ с различными альдегидами или кетонами. Эта реакция может проводиться с подходящим восстановительным агентом, таким как триацетоксиборогидрид натрия или цианоборогидрид натрия, в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, метанол или их смеси, обычно с добавлением молекулярных сит или уксусной кислоты, при температуре между комнатной температурой и 70°С в течение от 2 до 12 ч.
Целевые соединения Фа также могут быть получены посредством связывания аминов Φζ с 2-6ромопиридином. Реакцию обычно выполняют в Ν-метилпиролидиноне с три(дибензилиденацетон)дипалладием(0), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантеном, карбонатом цезия при температуре между 100 и 150°С в течение нескольких часов в инертной атмосфере.
Общий путь синтеза для формулы 1ЬЬ (схема 21)
Схема 21
Ь17 представляет собой фенил или этил.
Соединения формулы 1ЪЬ могут быть получены, как показано на схеме 21. Мочевины 1ЪЬ могут быть получены посредством взаимодействия 4-аминохинолинов Фе с изоцианидами ХХ! Реакция может проводиться посредством перемешивания 4-аминохинолинов Фе с различными изоцианидами XXI в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран при температуре между 0 и 50°С в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1Ьс (схема 22)
Схема 22
Ь18 представляет собой циклопропил, циано,этенил или этинил.
- 34 023262
Целевые соединения формулы 1Ьс могут быть получены в соответствии со схемой 22. Взаимодействие бромидов ПЬй с различными органобороновыми кислотами или органометаллическими реагентами дает соединения 11Ье. Связывание 11Ье с пропан-1,3-диамином дает целевые соединения формулы 1Ьс.
Соединения 11Ье могут быть получены взаимодействием бромидов ΙΙΜ с различными органобороновыми кислотами или органометаллическими реагентами, такими как цианид цинка или реагенты органоолова. Взаимодействие бромидов ПЬй с различными органобороновыми кислотами может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетра(трифенилфосфино)палладий или ацетат палладия с фосфиновым лигандом, таким как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтален, и основания, такого как карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как толуол при 90°С в течение 16 ч в атмосфере аргона. Взаимодействие бромидов ПЬй с различными органометаллическими реагентами может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как тетра(трифенилфосфино)палладий, в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1-2 ч в атмосфере аргона.
Связывание галогенов 11Ье с пропан-1,3-диамином может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов 11аЬ с различными аминами Х1 на схеме 5. Обычно реакция может проводиться с палладиевым катализатором, таким как бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(11), с фосфиновым лигандом, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен, и подходящим основанием, таким как трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как 1,4-диоксан, с нагреванием при 120°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формул 1))(1, 1Ье и 1Ь£ (схема 23)
Схема 23
Целевые соединения 1Ьф 1Ье и 1ЬГ могут быть получены в соответствии со схемой 23. Гидролиз 2,4дихлоро-хинозалинов 1МЬ дает 2-хлор-4-гидрокси-хинозалины 111с. Связывание 2,4-дихлорохинозалинов 111Ь с различными аминами Х1 дает ПЬГ. Связывание 111с с бензоазапинами 1У1 с последующим связыванием с различными аминами Х1 дает целевые соединения ΙΜ. Связывание 11ЬГ с бензоазапинами 1У1 дает целевые соединения ΙΜ. Связывание 11ЬГ с бензотиоазапинами 1УГ дает целевые соеди- 35 023262 нения 1Ье. Окисление сульфидов соединений 1Ье дает целевые соединения 1Ь£.
2-Хлор-4-гидроксихинозалины 111с могут быть получены посредством гидролиза 2,4-дихлорохинозалинов ШЬ. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, вода или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
4-Гидроксихинозалины ШЬд могут быть получены посредством связывания 111с с бензоазапинами ΐνί. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как толуол или ^^диметилформамид, при температуре между 110 и 160°С в условиях микроволнового излучения в течение от 30 мин до 2 ч. Альтернативно, реакция может проводиться при повышенной температуре, такой как при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи без микроволнового облучения.
2-Хлор-4-аминохинозалины ПЬГ могут быть получены посредством связывания оГ ШЬ с различными аминами XI. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан или их смеси, при температуре между 0°С до комнатной температуры в течение нескольких часов.
Целевые соединения Φά могут быть получены посредством связывания ШЬд с различными аминами XI. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен с подходящим связывающим реагентом, таким как бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат, в подходящем растворителе, таком как диметилформамид, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Альтернативно, целевые соединения !όά могут быть получены посредством связывания ПЬГ с бензоазапинами Γνΐ. Реакция может проводиться с или без основания, такого как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как н-бутанол или ^^диметилформамид при температуре между 130 и 160°С в течение от 30 ми до нескольких часов в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, эта реакция может проводиться с триэтиламином в н-бутаноле в закрытой пробирке при низкой температуре в течение нескольких часов, обычно при 100°С в течение 4 ч.
Целевые соединения Фе могут быть получены посредством связывания ПЬГ с бензотиоазапинами IV. Реакция может проводиться без какого-либо основания или с подходящим основанием, таким как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как н-бутанол или ^^диметилформамид при температуре между 130 и 160°С в течение нескольких часов в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения ФГ могут быть получены посредством окисления Фе. Реакция может проводиться с 3-хлорпероксибензойной кислотой в дихлорметане или оксоне в смеси растворителей, такой как метанол и тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы П)| (схема 24)
Схема 24
XV' представляет собой О или СН2 Ь19 представляет собой Н или бензил.
Целевые соединения Ф) могут быть получены в соответствии со схемой 24. Используя в качестве исходных веществ Φΐι (полученные по аналогии с Фе на схеме 23), окисление подходящим окислителем дает Φί. Последующее дебензилирование дает амины !Ь|.
Φί могут быть получены посредством окисления !ЬП. Реакция может проводиться с подходящим окислителем, таким как 3-хлорпероксибензойной кислоты пероксид водорода, периодат натрия или перманганат калия, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, уксусная кислота, вода или их сме- 36 023262 си, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Соединения ГЬ) могут быть получены посредством обычного дебензилирования ТЫ. Реакция может проводиться с палладием на угле, гидроксидом палладия на угле или окидом платины, обычно в присутствии кислоты такой как уксусная кислота или трифторуксусная кислота в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат или их смеси, при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1Ы (схема 25)
Схема 25
V8 представляет собой (СН2)2, (СН2)3 илиоксетан-3-илметил.
Целевые соединения !Ы могут быть получены в соответствии со схемой 25. Используя в качестве исходных веществ амины !Ък (полученные по аналогии с Ыс на схеме 5 и ΚόΤ на схеме 23), ацилирование уксусным ангидридом или ацетилхлоридом дает ацетамиды ТЫ. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как триэтиламин или пиридин, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или пиридин при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1Ьт (схема 26)
Схема 26
Е представляет собой С1 или Вг
Целевые соединения ТЬт могут быть получены в соответствии со схемой 26. Связывание 4-галогенхинолинов ПаЬ с ^(3-метил-пирролидин-3-ил)-ацетамидом дает соединения ПЬЬ. Деацетилирование ПЬЬ дает целевые соединения ТЬт.
Соединения ПЬЬ могут быть получены посредством связывания о£ 4-галоген-хинолинов ПаЬ с N-(3метил-пирролидин-3-ил)-ацетамидом. Реакция может проводиться в присутствии металлического катализатора или в отсутствии металлического катализатора по аналогии со связыванием 4галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться с 1,1 'бис(дифенилфосфино)ферроцен, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладием(П), и третбутоксидом натрия в 1,4-диоксане при 120°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения ТЬт могут быть получены посредством деацетилирования 11ЬЬ. Реакция может проводиться в 2 н соляной кислоте при 100°С в течение 16 ч.
- 37 023262
Общий путь синтеза для формулы 1Ьо (схема 27)
Схема 27
Целевые соединения 1Ьо могут быть получены в соответствии со схемой 27. Используя в качестве исходных веществ фториды Ып, замещение фтора метоксигруппой дает 1Ъо. Реакция может проводиться посредством нагревания фторидов с метоксидом натрия в метаноле, обычно при 100°С в течение 20 мин в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формулы 1Ы| (схема 28)
Схема 28
Целевые соединения Ыс.] могут быть получены в соответствии со схемой 28. Деметилирование метоксибензолов ГЬр дает фенолы Ыс.]. Реакция может проводиться посредством нагревания ГЬр с гидроксидом калия в диметилсульфоксиде, обычно при 100°С в течение 20 мин в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формул 1Ьг и 1Ьх (схема 29)
Схема 29
Целевые соединения !Ьг и ^8 могут быть получены в соответствии со схемой 29. Связывание 4хлорхинолинов ПЫ с 4-амино-3-гидрокси-масляной кислотой с послеудющим восстановлением кислот ПЬ) дает 1,3-диолы !Ьг. Связывание 4-хлорхинолинов ПЫ с 2-метил-аллил1амином с последующим дигидроксилированием алкенов ПЬк дает 1,2-диолы ^8.
Кислоты ПЬ] могут быть получены посредством связывания 4-хлорхинолинов ПЫ с 4-амино-3гидрокси-масляной кислотой. Алкены ПЬк могут быть получены посредством связывания 4хлорхинолинов ПЫ с 2-метил-аллиламином. Реакция связывания может проводиться посредством нагре- 38 023262 вания 4-хлорхинолинов НЫ с аминами в подходящем органическом растворителе, таком как 1-метил-2пирролидинон при повышенной температуре, обычно при 160°С в течение 16 ч.
1,3-диолы Фг могут быть получены посредством восстановления кислот ПЬр Реакция может проводиться посредством обработки кислот борогидридом натрия в присутствии йода в тетрагидрофуране, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 16 ч.
1,2-диолы !Ь8 могут быть получены посредством дигидроксилирования алкенов НЬк. Реакция может проводиться посредством обработки алкенов 4-метилморфолина Ν-оксида моногидратом и тетраоксидом осмия в ацетоне при комнатной температуре в течение 1 ч.
Общий путь синтеза для формулы 1Ы (схема 30)
Схема 30
Целевые соединения Ы! могут быть получены в соответствии со схемой 30. Используя в качестве исходных веществ НЫ, алкилирование метилйодидом с последующим связыванием с различными аминами дает целевые соединения Ык
Соединения НЬ1 могут быть получены посредством алкилирования НЫ метилйодидом. Предпочтительно соединения могут быть получены депротонированием α-Н-сульфона с последующей обработкой метилйодидом. Депротонирование α-Н-сульфона может проводиться посредством обработки сульфона НЫ нбутиллитием в тетрагидрофуране при -78°С в атмосфере аргона в течение 1 ч. Взаимодействие с метилйодидом може проводиться посредством добавления метилйодида к вышеуказанной смеси при -78°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи.
Целевые соединения Ы! могут быть получены посредством связывания НЬ1 с различными аминами. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов НаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Предпочтительно, взаимодействие может быть достигнуто посредством нагревания смеси НЬ1 и различных аминов с или без органического растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт, в условиях микроволнового излучения при 140-160°С в течение 1-3 ч.
Общий путь синтеза для формул 1Ьи, 1Ьу и Ппу (схема 31)
Схема 31
Целевые соединения Фи, Фу и Φν могут быть получены в соответствии со схемой 31. Связывание 4-хлорхинолинов ПЫ с ^(3-аминооксетан-3-илметил)-2,2,2-трифторацетамидом дает Фи. Обычная три- 39 023262 фторуксусная депротекция соединений Фи дает соединения Φν. Трифторуксусная депротекция и гидролиз Фи дает Φ\ν.
Соединени Фи могут быть получены посредством связывания 4-хлорхинолинов ПЪ1 с Ы-(3-аминооксетан-3-илметил)-трифтор-ацетамидом. Реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), (трифенилфосфин)дихлорпалладий(П), ацетат палладия (II), или три(дибензилиденацетон)дипалладий(0), в комбнации с фосфиновым лигандом, таким как бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин, или 9,9диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, с подходящим основанием, таким как трет-бутоксид натрия, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан, или Ν,Ν-диметилформамид, при 100-150°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при повышенной температуре, такой как 100-140°С, в течение более длительного реакционного времени без микроволнового облучения.
Соединения Φν могут быть получены посредством обычной трифторуксусной депротекции Фи. Реакция может проводиться с карбонатом калия, в подходящем растворителе, таком как смесь метанола и воды, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Соединения Φν могут быть получены посредством трифторуксусной депротекции и гидролиза Фи. Реакция обычно проводится с раствором аммиака в метаноле в течение нескольких часов при комнатной температуре.
Общий путь синтеза для формул 1Ьх и 1Ьу (схема 32)
Схема 32
Целевые соединения Фх и Фу могут быть получены в соответствии со схемой 32. Обычное связывание Ν;Φ с 5-оксопирролидин-3-карбоновой кислоты амидом дает ПЪт, последующая перегруппировка амиов ПЪт дает аминопирролидины Фх. Связывание галогенов ПаЪ с пирролидин-3-карбоновой кислоты метиловым эфиром дает соединения ПЪи. Конверсия ΝΒη в ацилхлориды ПЪо с последующей обработкой аммиаком дает целевые соединения Фу.
Амиды ПЪт могут быть получены посредством катализируемой медью реакции связывания ПаЪ с
5-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты амидом. Реакция может проводиться в присутствии источника меди, такого как йодиди меди (I) и лиганда, такого как 2,2'-бипиридин, Ь-пролин, Ν,Ν-диметилглицин, этиленгликоль или транс-М,№-диметилциклогексан-1,2-диамин, с подходящим основанием, таким как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен. Реакция может проводиться в подходящем
- 40 023262 органическом растворителе, таком как диэтиленгликольдиметиловый эфир, толуол, 1,4-диоксан, Ν,Νдиметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метил-пирролидин-2-он при температуре между 100 и 180°С в течение нескольких часов в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при температуре, такой как 130°С в течение более длительного реакционного времени без микроволнового облучения.
Аминопирролидины Фх могут быть получены посредством перегруппировки амидов ПЬт. Обычно, реакция может проводиться в присутствии (диацетоксийодо)бензола в смеси ацетонитрила и воды в течение нескольких часов при комнатной температуре.
Кислоты ПЬп могут быть получены посредством связывания галогенов ПаЬ с пирролидин-3карбоновой кислоты метиловым эфиром. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как диизопропилэтиламин, без какого-либо растворителя при 140°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения.
Ацилхлориды ПЬо могут быть получены посредством хлорирования ПЬп. Реакция может проводиться с, например, оксалилдихлоридом, в присутствии Ν,Ν-диметилформамида, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при от 0°С до комнатной температуры в течение 16 ч.
Целевые соединения !Ьу могут быть получены посредством взаимодействия ПЬо с аммиаком. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при 0°С до комнатной температуры в течение 16 ч.
Общий путь синтеза для формул Φζ и 1са (схема 33)
Схема 33
Целевые соединения Φζ и Фа могут быть получены в соответствии со схемой 33. Используя в качестве исходных веществ ПЫ, связывание с 2-метилсульфанил-этиламином дает сульфиды ПЬр. Избирательное окисление сульфидов ПЫ дает сульфоксиды Φζ. Иминирование сульфоксидов, с последующей гидролизацией дает целевые соединения Фа.
Сульфиды ПЬр могут быть получены связыванием 2-6ензоазапин-4-хлорхинолинов ПЫ с 2метилсульфанил-этиламином. Реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться в присутствии три(дибензилиденацетон)дипалладия(0), 2(дициклогексилфосфино)-2'-%%диметиламино)бифенила, и трет-бутоксида натрия в 1,4-диоксане в условиях микроволнового излучения при 100°С в течение 1.5 ч.
Сульфоксиды Φζ могут быть получены посредством окисления сульфидов ПЬр. Предпочтительно, реакция может проводиться с обычным окислительным агентом, таким как пероксид водорода в подходящем органическом растворителе, таком как уксусная кислота, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Целевые соединения Фа могут быть получены посредством катализируемого металлом иминирования сульфоксидов с последующим гидролизом. Иминирование сульфоксидов может проводиться посредством обработки сульфоксидов ацетатом родия (II) и трифторацетамидом или сульфониламидами в комбинации с диацетатом йодобензола и оксидом магния в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи, предпочтительно использовать трифторацетамид. Гидролиз может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия, в метаноле при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 30 мин до нескольких часов.
- 41 023262
Схема 34
Общий путь синтеза для формулы 1се (схема 34)
Целевые соединения ке могут быть получены в соответствии со схемой 34. Используя в качестве исходных веществ сульфиды кЬ (полученные по аналогии с кс на схеме 5), окисление сульфидов дает целевые соединения кс.
Целевые соединения кс могут быть получены посредством окисления сульфидов кЬ. Реакция может проводиться по аналогии с окислением хинолинов Пас на схеме 4. Обычно, реакция может проводиться посредством обработки сульфидов перманганатом калия в уксусной кислоте при комнатной температуре в течение от 30 мин до нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1ей (схема 35)
Схема 35
Целевые соединения кй могут быть получены в соответствии со схемой 35. Используя в качестве исходных веществ сульфокисды ПЬц, катализируемое металлом иминирование с последующим гидролизом дает сульфоксимины ПЬт. Связывание ПЬт с различными аминами дает целевые соединения кй.
Сульфоксимины могут быть получены иминированием сульфоксидов ПЬс.] с последующим гидролизом. Иминирование сульфоксидов может проводиться посредством обработки сульфоксидов ацетатом родия (II) и трифторацетамидом или сульфониламидами в комбинации с диацетатом йодобензола и оксидом магния в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи, предпочтительно использовать трифторацетамид. Гидролиз может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия, в метаноле при температуре кипения с обратным холодильником в течение от 30 мин до нескольких часов.
Целевые соединения кй могут быть получены посредством связывания ПЬт с 1,2-этилендиамином. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов Пае с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться с или без органического растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт при температуре между 140 и 160°С в условиях микроволнового излучения в течение 1-3 ч.
Общий путь синтеза для формулы ке (схема 36) Схема 36
- 42 023262
Целевые соединения ке могут быть получены в соответствии со схемой 36. Окисление сульфидов ПЬз с последующим связыванием ПЫ с пропан-1,3-диамином дает целевые соединения Ке.
Сульфокисды ПЫ могут быть получены посредством окисления сульфидов ПЫ. Реакция может проводиться с подходящим окислительным агентом, таким как м-хлорпербензойная кислота в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при 0°С в течение 20 мин.
Целевые соединения Пе могут быть получены посредством связывания ПЫ с пропан-1,3-диамином. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов Нас с различными аминами XI на схеме 5. Обычно реакция может проводиться посредством обработки смеси ПЫ и пропан-1,3диамина без какого-либо основания и без какого-либо растворителя при 150°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формул 1сТ и 1сд (схема 37)
Схема 37
Целевые соединения Кд и могут быть получены в соответствии со схемой 37. Аминирование ПЬи дает амиды ПЬу . Окисление сульфидов ПЬу дает сульфоны ПЬ/. Связывание ПЬ/ с пропан-1,3диамином дает целевые соединения Кд. Окисление сульфидов ПЬи дает сульфоны ПЫ. Восстановление эфиров карбоновой кислоты ПЫ с последующим окислением Сверна дает альдегиды ПЬу.
Метилирование ПЬу с последующим связыванием с пропан-1,3-диамином дает целевые соединения ΣοΓ.
Амиды ПЬу могут быть получены посредством аминирования ПЬи. Реакция может проводиться в растворе аммиака в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или их смеси, в закрытой пробирке при температуре между 100 и 150°С в течение нескольких часов, обычно при 120 в течение 16 ч.
Сульфоны ПЬ/ могут быть получены посредством окисления сульфидов ПЬу. Реакция может проводиться по аналогии с окислением хинолинов Пае на схеме 4. Обычно, реакция может проводиться с мхлорпербензойной кислотой в дихлорметане при 0°С в течение 2 ч.
Целевые соединения Кд могут быть получены посредством связывания ПЬ/ с пропан-1,3-диамином. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галоген-хинолинов Пае с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться посредством обработки смеси ПЬ/ и пропан-1,3- 43 023262 диамина без какого-либо основания и без какого-либо растворителя при 120°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения.
Сульфоны ΙΙΗν могут быть получены посредством окисления сульфидов 11Ьи. Реакция может проводиться по аналогии с окислением хинолинов Нас на схеме 4. Обычно, реакция может проводиться мхлорпербензойной кислотой в дихлорметане при 0°С в течение 1 ч.
Альдегиды 11Ьи могут быть получены посредством восстановления эфиров карбоновой кислоты ΙΙίΗν с последующим окислением Сверна. Восстановление может проводиться с обычным восстанавливающим реагентом, таким как борогидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре кипения с обратным холодильником в течение от нескольких часов до нескольких дней, обычно 60 ч. Окисление Сверна может быть проведено с использованием оксалилдихлорида и диметилсульфоксида в присутствии триэтиламина в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, при -78°С, затем при комнатной температуре в течение 1 - нескольких часов.
6-(1-Гидроксиэтил)хинолины 11Ьх могут быть получены посредством метилирования 11Ьи. Реакция может проводиться с метилирующим реагентом, таким как метилмагния бромид в тетрагидрофуране при температуре ниже 12°С в течение от 10 мин до нескольких часов.
Целевые соединения 1сд могут быть получены посредством связывания 11Ьи с пропан-1,3диамином. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов 11ас с различными аминами Х1 на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться без какого-либо металлического катализатора и без какого-либо растворителя при 150°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формулы 1еЬ и 1с1 (схема 38)
Схема 38
Целевые соединения Ю могут быть получены в соответствии со схемой 38. Обычное связывание ПЫ с 3-амино-пропионитрилом дает 1сЬ, циклизация нитрилов с азидом натрия дает тетразолы Ιοί.
Нитрилы кН могут быть получены посредством реакции связывания хлоридов ПЫ с 3-аминопроионитрилом. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галогенхинолинов Пае с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться посредством нагревания с три(дибензилиденацетон)дипалладием (0), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом и третбутоксидом натрия в толуоле при 110°С в течение ночи.
Тетразолы к1 могут быть получены посредством циклизации нитрилов кН с азидом натрия. Взаимодействие обычно может протекать в присутствии азида натрия и хлорида аммония в Ν,Νдиметилформамиде при температуре между 60 и 100°С, обычно при 80°С в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1ск (схема 39)
Схема 39
Соединения формулы кк могут быть получены в соответствии со схемой 39. Восстановление 6нитрохинолинов Ιςί дает 6-аминохинолины кк. Реакция может проводиться с хлоридом олова в метаноле при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи.
- 44 023262
Общий путь синтеза для формулы 1с1 (схема 40)
Схема 40
Целевые соединения ^1 могут быть получены в соответствии со схемой 40. Используя в качестве исходных веществ ПЫ, связывание с (3-амино-оксетан-3-илметил)карбаминовой кислоты третбутиловым эфиром дает спиросоединения Гс1. Эта реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как (трифенилфосфин)дихлорпалладий(П), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), ацетат палладия (II), или три(дибензилиденацетон)дипалладий(0), с фосфиновым лигандом, таким как 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил, бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин, или 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, с подходящим основанием, таким как трет-бутоксид натрия, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 100 и 150°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при температуре, такой как от 100 до 140°С в течение более длительного реакционного времени без микроволнового облучения.
Общий путь синтеза для формулы 1ст (схема 41)
Схема 41
Целевые соединения Ьт могут быть получены в соответствии со схемой 41. Связывание 2,4дихлорхиназолинов ШЬ с С-(2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-ил)-метиламином дает Пса. Взаимодействие 2-хлор-4-аминохиназолинов Пса с 6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-8-аза-бензоциклогептен 5,5-диоксидами !Уб с последующей депротекцией дает 4-(2,3-диол-пропиламино)-хинолины бк.
Пса могут быть получены посредством связывания 2,4-дихлорхиназолинов ШЬ с С-(2,2-диметил[1,3]диоксолан-4-ил)-метиламином. Реакция может проводиться с основанием, таким как триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как метанол или дихлорметан при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Промежуточные соединения ПсЬ могут быть получены посредством связывания 2-хлор-4аминохиназолинов Пса с 6,7,8,9-тетрагидро-5-тиа-8-аза-бензоциклогептен 5,5-диоксидами !Уб. Реакция может проводиться в присутствии основания, такого как триэтиламин в Ν,Ν-диметилформамиде при температуре между 120 и 180°С, обычно при 160°С в течение нескольких часов.
4-(2,3-диолпропиламино)хиназолины кт могут быть получены посредством депротекции ПсЬ. Ре- 45 023262 акция может проводиться в присутствии кислоты, такой как соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, вода или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы 1сп (схема 42)
Схема 42
т представляет собой 1 или 2.
Целевые соединения Фп и Фо могут быть получены в соответствии со схемой 42. Используя в качестве исходных веществ Псс, отщепление трет-бутоксикарбонила дает целевые соединения Фп. Окисление сульфидов Псс дает оксиды Псй. с последующим отщеплением трет-бутоксикарбонила дает целевые соединения Фо.
Псй могут быть получены посредством окисления тиогруппы соединений Псс. Реакция может проводиться с подходящим окислителем, таким как оксон, мета-хлорпероксибензойнаяой кислоты пероксид водорода, периодат натрия или перманганат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, дихлорметан, уксусная кислота, вода или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Амины Фп и Фо могут быть получены посредством отщепления трет-бутоксикарбонила соединений Псс и ΙΦά соответственно. Взаимодействие обычно может проводиться с трифторуксусной кислотой в дихлорметане, или гидрохлоридом в метаноле в течение нескольких часов при комнатной температуре.
Общий путь синтеза для формулы 1ср (схема 43)
Схема 43
Целевые соединения Фр могут быть получены в соответствии со схемой 43. Используя в качестве исходных веществ Псе, удаление трифторацетила дает амины Фр. Реакция может проводиться с карбонатом калия или гидроксидом натрия, в подходящем растворителе, таком как смесь этанола и воды, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
- 46 023262
Общий путь синтеза для формулы 1е(| и 1сг (схема 44)
Схема 44
Целевые соединения 1сс| и 1сг могут быть получены в соответствии со схемой 44. Используя в качестве исходных веществ хиназолины 11Ьд, реакция связывания с аминами дает Пс£, последующее отщепление трет-бутоксикарбонила от Пс£ дает целевые соединения 1сс|. Используя в качестве исходных веществ хиназолины 11Ьд, реакция связывания с аминами дает 11сд, последующее отщепление бензоксикарбонила от 11сд дает целевые соединения 1сг.
Пс£ и 11сд могут быть получены реакцией связывания 11Ьд с 3-( трет-бутоксикарбониламино)пирролидином и транс-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоновой кислоты бензиловым эфиром по отдельности. Реакция может проводиться в присутствии бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата, с подходящим основанием, таким как 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен, или триэтиламин, в расворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид или ацетонитрил, при комнатной температуре в течение ночи.
Целевые соединения 1сс| могут быть получены посредством обычного отщепления третбутоксикарбонила от Пс£. Реакция может проводиться посредством обработки трет-бутилкарбаматов Пс£ подходящей кислотой, такой как соляная кислота, трифторуксусная кислота, или серная кислота, в подходящем растворителе, таком как метанол, этилацетат, дихлорметан, 1,4-диоксан, вода или их смеси при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение от 30 мин до нескольких часов. Обычно, реакция может проводиться посредством обработки трет-бутилкарбаматов Па£ трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре в течение 6 ч.
Целевые соединения 1сг могут быть получены посредством отщепления бензилкарбаматов 11сд. Конверсия может быть проведена посредством гидрогенолиза или в сильнокислых условиях. Г идрогенолиз 11сд может проводиться в присутствии палладия на угле или палладиевой черни, в атмосфере водорода или с донором водорода, таким как муравьиная кислота или формиат аммония, в подходящем растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре между комнатной температурой и 80°С в течение от 15 мин до нескольких часов. Альтернативно, конверсия также может проводиться посредством обработки 11сд в сильнокислых условиях, таких как кипячение с обратным холодильником в 6 н гидрохлориде в метаноле в течение нескольких часов.
- 47 023262
Общий путь синтеза для формулы 1ез (схема 45)
Схема 45
Целевые соединения 1с8 могут быть получены в соответствии со схемой 45. Используя в качестве исходных веществ 4-хлор-хинолины 11Ы, связывание с (К)-2,2-диметил-4-винилоксазолидин-3карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром дает винилхинолины ПсИ. Последующее восстановление и депротекция трет-бутилоксикарбонила и ацеталя соединений 11сИ дает аминоспирты 11с1, которые затем циклизуют в целевые соединения 1с8.
Винилхинолины 11сИ могут быть получены посредством связывания 4-хлорхинолинов 11Ы с (К)-2,2диметил-4-винилоксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутиловым эфиром. Обычно, взаимодействие может проводиться в деоксигенированном Ν,Ν-диметилформамиде с триэтиламином, бис(три-третбутилфосфин)палладием (0), при температуре между 100 и 160°С в течение нескольких часов в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при повышенной температуре, такой как между 100 и 140°С в течение более длительного реакционного времени без микроволнового облучения.
Аминоспирты Ист могут быть получены из винилхинолинов 11сИ посредством гидрогенолиза и депротекции трет-бутилоксикарбонила и ацеталя. Гидрогенолиз может проводиться в присутствии 10% палладия на угле при атмосферном давлении водорода, в органическом растворителе, таком как этилацетат, метанол, или этанол, обычно при комнатной температуре в течение нескольких часов. Депротекция ацетонидов обычно проводится в растворе соляной кислоты в этилацетате в течение нескольких часов при комнатной температуре.
Соединения 1с8 могут быть получены из аминоспиртов Ист посредством замыкания кольца с бромцианом. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как ацетат натрия, карбонат натрия, ацетат калия или карбонат калия, в подходящем растворителе, таком как метанол, вода или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
- 48 023262
Общий путь синтеза для формул 1с1, 1си и 1су (схема 46)
Схема 46
η представляет собой 0 или 1.
Целевые соединения 1с1, 1еи и Ιον могут быть получены в соответствии со схемой 46. Используя в качестве исходных веществ 4-хлорхинолины ПЫ, связывание с этилакрилатом дает алкены 11ср Восстановление алкенов 11д с последующим гидролизом эфиров дает целевые соединения 1с1. Реакция связывания Хека с акрилонитрилами дает алкены 11ск. Г идрогенизирование алкенов с последующим гидролизом нитрилов дает амиды 1си. Альтернативно, амиды 1си могут образоваться аминолизисом эфиров 11д. Восстановление амидов 1си дает целевые соединения Ιον.
Алкены Пд и 11ск могут быть получены посредством связывания Хека 4-хлорхинолинов ПЫ с этилакрилатом и акрилонитрилами по отдельности. Обычно реакции проводится в присутствии бис(тритрет-бутилфосфин)палладия (0) с триэтиламином в деоксигенированном Ν,Ν-диметилформамиде, при температуре между 100 и 160°С в течение 30 мин до нескольких часов в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при повышенной температуре, такой как между 100 и 140°С в течение более длительного реакционного времени без микроволнового облучения.
Целевые соединения 1с1 могут быть получены посредством восстановления алкенов Пс] с последующим гидролизом. Восстановление может быть достигнуто посредством обработки алкенов Пд 2нитробензолсульфонилгидразидом в присутствии триэтиламина в дихлорметане при комнатной температуре в течение нескольких часов. Гидролиз может проводиться с подходящим основанием, таким как гидроксид лития, или гидроксид натрия в смеси воды и органического растворителя, такого как тетрагидрофуран или метанол при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Амиды 1си могут быть получены посредством гидрогенизации алкенов 11ск с последующим гидролизом нитрилов. Реакция гидрогенизации может проводиться в присутствии палладия на угле в атмосфере водорода в метаноле при комнатной температуре в течение нескольких часов. Гидролиз может быть проведен посредством обработки нитрилов основанием, таким как гидроксид калия в трет-бутаноле при температуре кипения с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Альтернативно, амиды 1си могут быть получены посредством аминолизиса эфиров Пд. Обычно, реакция проводится в растворе аммиака в тетрагидрофуране при температуре между 25 и 70°С в течение нескольких часов.
Амины 1с\' могут быть получены посредством восстановления амидов 1си. Реакция может быть выполнена посредством обработки амидов 1си бораном тетрагидрофуране при повышенной температуре, такой как 65°С, в течение нескольких часов.
- 49 023262
Общий путь синтеза для формул 1сге и 1сх (схема 47)
Схема 47
Υ представляет собой Вг или С1, т представляет собой 1 или 2.
Целевые соединения Ισ№ и 1сх могут быть получены в соответствии со схемой 47. Связывание 4галогенхинолинов ПаЪ с Ж(2-гидроксиэтил)ацетамидом с последующим деацилированием 11с1 дает целевые соединения Ισ№. Связывание ПаЪ с защищенным спиртом XXII с последующим отщеплением третбутоксикарбонила дает целевые соединения 1сх.
Эфиры 11с1 и Нет могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов ПаЪ с Ν-(2гидроксиэтил)ацетамидом и XXII по отдельности. Реакция может проводиться с палладиевым катализатором, таким как 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорид в комбинации с 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроценом и трет-бутоксидом натрия в подходящем органическом растворителе, таком как 1,4-диоксан в закрытой пробирке для микроволновой печи при повышенной температуре, такой как 130°С, в условиях микроволнового излучения в течение 1 - нескольких часов.
2-Аминоэтиловые эфиры кте могут быть получены посредством деацилирования Пс1. Реакция может проводиться в водном растворе соляной кислоты при повышенной температуре, такой как 80°С в течение нескольких часов.
Целевые соединения кх могут быть получены посредством отщепления трет-бутоксикарбонила. Реакция может проводиться трифторуксусной кислотой в дихлорметане или гидрохлориде в этилацетате при комнатной температуре в течение нескольких часов.
- 50 023262
Общий путь синтеза для формулы 1су (схема 48)
Схема 48
Целевые соединения Фу могут быть получены в соответствии со схемой 48. Используя в качестве исходных веществ 2,4-дихлоро-хинолины ПИ, региоселективное нуклеофильное замещение с диэтилмалонатом с последующим гидролизом дает карбоновые кислоты Псо. Связывание Псо с бензотиазепинами и декарбоксилирование в последовательной реакции дает 4-метилхинолины Пср. Окисление сульфидов Пср дает сульфоны Фу.
Псп могут быть получены региоселективным нуклеофильным замещением с диэтилмалонатом. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия или карбонат калия, в органическом растворителе, таком как ^^диметилформамид, при повышенной температуре, обычно при 70°С в течение от нескольких часов до в течение ночи.
Карбоновые кислоты Псо могут быть получены гидролизом Псп. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия в подходящей смеси растворителей, такой как тетрагидрофуран и вода или метанол и вода, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Пср могут быть получены посредством связывания 2-хлорхинолинов Псо с бензотиазепинами и декарбоксилированием в последовательной реакции. Предпочтительно, реакция может проводиться с или без органического растворителя, такого как н-бутанол в условиях микроволнового излучения при температуре между 150 и 170°С в течение нескольких часов.
Целевые соединения Фу могут быть получены посредством окисления Пср. Реакция может проводиться по аналогии с окислением хинолинов Пае на схеме 4.
Общий путь синтеза для формулы Φζ (схема 49)
Схема 49
Целевые соединения Φζ могут быть получены в соответствии со схемой 49. Используя в качестве
- 51 023262 исходных веществ 4-бромхинолины Псс.], реакция с алкилидом лития с последующим взаимодействием с
1-трет-буртоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксальдегидом дает вторичные спирты Псг. Окисление ДесаМартина соединений Псг с последующим отщеплением трет-бутил карбаматов дает целевые соединения Ηζ.
Псг могут быть получены посредством взаимодействия 4-бромхинолинов Псс.] с алкилидом лития с последующией реакцией с 1-трет-бутоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксальдегидом. Конверсия может быть проведена посредством обработки 4-бромо-хинолинов Псс.] н-бутиллитием и 1-третбутоксикарбонил-4-пиперидинкарбоксальдегидом в инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран при -78°С, затем при комнатной температуре в течение ночи.
Целевые соединения ^ζ могут быть получены посредством окисления Деса-Мартина соединений Ист с последующим отщеплением трет-бутил карбаматов. Окисление Ист может проводиться с подходящим окислителем, таким как реагент Деса-Мартина в дихлорметане при комнатной температуре в течение ночи, или с диоксидом марганца в толуоле при температуре кипения с обратным холодильником в течение нескольких часов. Отщепление трет-бутилкарбаматов может быть достигнуто посредством обработки трет-бутилкарбамотов Иск подходящей кислотой, такой как соляная кислота, трифторуксусной кислотой, или серной кислотой в подходящем растворителе, таком как метанол, этилацетат, дихлорметан, 1,4-диоксан, вода или их смеси, при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение от 30 мин до нескольких часов. Обычно, реакция может проводиться посредством обработки третбутилкарбаматов Иск трифторуксусной кислотой в дихлорметане при комнатной температуре в течение 6 часов.
Общий путь синтеза для формулы Ма (схема 50)
Схема 50
Целевые соединения Иа могут быть получены в соответствии со схемой 50. Связывание бромидов Пс! с 1Н-пиразол-3-бороновой кислотой дает Иа. Реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как (трифенилфосфин)палладий с карбонатом натрия в подходящем органическом растворителе, таком как бензол или диметоксиэтан, при температуре между 80 и 120°С, обычно при 80°С в течение 1 ч в условиях микроволнового излучения
Общий путь синтеза для формул МЬ и Мс (схема 51)
Схема 51
- 52 023262
Целевые соединения ИЬ и Ис могут быть получены в соответствии со схемой 51. Связывание хлоридов ПЫ с бензолтиолом дает Пси. Окисление Пси дает целевые соединения ИЬ. Связывание хлоридов ПЫ с метантиолатом натрия дает Псу. Окисление и хлорирование Псу дает сульфонилхлориды Πσν. Связывание сульфонилхлоридов Πσν с этил-1,2-диамином дает целевые соединения Ис.
Целевые соединения формулы Пси могут быть получены посредством связывания хлоридов ПЫ с бензолтиолом. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как Ν,Ν-диметилпиридин4-амин в подходящем растворителе, таком как этанол при комнатной температуре в течение нескольких дней.
Сульфоны ИЬ могут быть получены посредством окисления Пси. Реакция может проводиться с подходящим окислительным агентом, таким как м-хлорпербензоевая кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение 1 - нескольких часов.
Тиолы Псу могут быть получены посредством связывания хлоридов ПЫ с метантиолатом натрия. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как Ν,Ν-диметилформамид, при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи.
Сульфонилхлориды Πον могут быть получены посредством окисления-хлорирования Псу. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как соляная кислота, посредством барботирования хлора при температуре между 0 и 10°С в течение 30 мин.
Целевые соединения Ис могут быть получены посредством связывания хлоридов Πσν с этил-1,2диамином. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как триэтиламин или этилдиизопропил-амин, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение ночи.
Общий путь синтеза для формулы 1йй, Ме и Μί (схема 52)
Схема 52
Целевые соединения Мй, Ие и могут быть получены в соответствии со схемой 52. Связывание хлоридов ПЬу с С-(3-аминометил-оксетан-3-ил)метиламином дает Мй. Гидролиз эфиров дает карбоновые кислоты Ие. Восстановление эфиров ПЬу с последующим связыванием с С-(3-аминометил-оксетан-3ил)метиламином дает соединения ИГ.
Соединения Мй могут быть получены посредством связывания хлоридов ПЬу с С-(3-аминометилоксетан-3-ил)метиламином. Взаимодействие может быть проведено по аналогии со связыванием 4галогенхинолинов ПаЬ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться с трис(дибензилиденацетон)дипалладием(0), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилом и третбутоксидом натрия в толуоле при 110°С в течение ночи в атмосфере азота.
Кислоты Ие могут быть получены гидролизом метиловых эфиров Мй. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития в смеси растворителей тетрагидрофурана и воды при температуре между комнатной температурой и 60°С, обычно при комнатной температуре в течение нескольких часов или в течение ночи.
Гидроксиды Псх могут быть получены посредством восстановления эфиров ПЬу. Реакция может проводиться с обычными восстановительными агентами, такими как алюмогидрид лития, в подходящем
- 53 023262 растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение нескольких часов, обычно при комнатной температуре в течение 2 ч.
Соединения ИТ могут быть получены посредством связывания 11сх с С-(3-аминометил-оксетан-3ил)метиламином. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием ПЬу с С-(3-аминометилоксетан-3-ил)метиламином на этой схеме.
Общий путь синтеза для формулы 1й§ (схема 53)
Схема 53
Целевые соединения 1йд могут быть получены в соответствии со схемой 53. Используя в качестве исходных веществ 2,4-дихлоро-хиназолины ПИ, реакция с бензиловым спиртом с последующим связыванием с бензотиазепинами 1УГ дает бензилокси соединения 11с/. Замещение брома на метил-й3 с последующим окислением дает 6-метил-й3-хиназолины 11йЬ. Связывание 11йЬ с С-(3-аминометил-оксетан-3ил)метиламином дает целевые соединения 1йд.
2-Хлор-4-бензоксихиназолины 11су могут быть получены посредством взаимодействия 2,4-дихлорохиназолинов 111й с бензиловым спиртом. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид при 0°С с последующим при комнатной температуре в течение нескольких часов.
ΙΗζ могут быть получены посредством связывания 11су с бензотиазепинами 1УГ. Реакция может проводиться без какого-либо основания и без какого-либо растворителя при температуре между 80 и 160°С, обычно при 80°С в течение от 10 мин до 2 ч.
6-Метил-й3-хиназолины 11йа могут быть получены посредством замещения брома на метил-й3. Реакция может проводиться посредством обработки 11су н-бутиллитием в безводном тетрагидрофуране при -78°С в течение нескольких минут в атмосфере азота с последующим перемешиванием с метил-й3 трифторметансульфонатом при -78°С и затем при комнатной температуре в течение 1 - нескольких часов.
Сульфоксиды 11йЬ могут быть получены посредством окисления 11йа. Реакция может проводиться посредством обработки 11йа 1-2 эквивалентами 3-хлорпероксибензойной кислоты в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорметан или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение от 10 до 20 мин.
Целевые соединения 1йд могут быть получены посредством связывания 11йЬ с С-(3-аминометилоксетан-3-ил)метиламином. Реакция может проводиться без какого-либо растворителя и без какого-либо основания при повышенной температуре, такой как 170°С, в течение 20 мин.
- 54 023262
Общий путь синтеза для формулы 1йЬ (схема 54)
Схема 54
т представляет собой 1 или 2.
Целевые соединения ИЬ могут быть получены в соответствии со схемой 54. Используя в качестве исходных веществ 6-бромохиназолины Пйа, карбонилирование с последующей этерефикацией, окислением и гидролизом дает кислоты Пйе. Связывание Пйе с С-(3-аминометил-оксетан-3-ил)метиламином дает целевые соединения ИЬ.
6-метоксикарбонилхиназолины Пйе могут быть получены посредством карбонилирования 6-бромохиназолинов Пйа с последующей этерификацией. Карбонилирование может проводиться с сухим льдом в присутствии н-бутиллития в тетрагидрофуране при -78°С в атмосфере азота, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 - нескольких часов. Метил этерефикация может проводиться в метаноле в присутствии сульфинилхлорида или концентрированной серной кислоты при температуре между комнатной температурой и 70°С в течение 1 - нескольких часов
Соединения Пйй могут быть получены посредством окисления Пйс. Окисление может быть проведено посредством обработки Пйс 1-2 эквивалентами 3-хлорпероксибензойной кислоты в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 10 мин до нескольких часов.
Кислоты Пйе могут быть получены посредством гидролиза метиловых эфиров Пйй. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития в смеси тетрагидрофурана и воды при температуре между комнатной температурой и 60°С, обычно при комнатной температуре в течение нескольких часов или в течение ночи.
Целевые соединения ИЬ могут быть получены посредством связывания Пйе с С-(3-аминометилоксетан-3-ил)метиламином. Реакция может проводиться без какого-либо растворителя и без какого-либо основания при 170°С в течение 30 мин.
- 55 023262
Общий путь синтеза для формулы Ιύΐ (схема 55)
Схема 55
т представляет собой 1 или 2.
Соединения !й1 могут быть получены в соответствии со схемой 55. Используя в качестве исходных веществ 6-бромохиназолины Пйа, формилирование по Во^еаиИ с последующим восстановлением альдегида и окислением сульфида дает 4-бензилокси-6-гидроксиметил-хиназолины ПйЬ. Связывание ПйЬ с С(3-аминометил-оксетан-3-ил)-метиламином дает целевые соединения !й1.
Альдегиды ПйГ могут быть получены посредством формилирования по ВоиуеаиЬ. Реакция может проводиться посредством обработки бромида н-бутиллитием в безводном тетрагидрофуране при -78°С с последующим перемешиванием с безводным Ν,Ν-диметилформамидом при -78°С в течение 30 мин до нескольких часов.
6-Гидроксиметил-хиназолины Пйд могут быть получены посредством восстановления альдегидов. Реакция может проводиться с борогидридом натрия в подходящем органическом растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран или их смеси при 0°С в течение от 15 мин до нескольких часов.
ПйЬ могут быть получены посредством окисления сульфидов. Окисление может быть проведено 1-2 эквивалентами 3-хлорпероксибензойной кислоты в подходящем органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение от 10 мин до нескольких часов.
Целевые соединения !й1 могут быть получены посредством связывания ПйЬ с С-(3-аминометилоксетан-3-ил)метиламином. Реакция может проводиться без какого-либо растворителя и без какого-либо основания при 160°С в течение 30 мин.
Общий путь синтеза для формулы И] (схема 56)
Схема 56
Е представляет собой С1 или Вг.
Целевые соединения И) могут быть получены в соответствии со схемой 56. Используя в качестве
- 56 023262 исходных веществ 2,4-дигалоген-хинолины Ша, связывание с бензоазепинами IV, дает 2-6ензоазепин-4галоген-хинолины ПЙ1. Связывание ПЙ1 с различными аминами дает целевые соединения Щ).
2-Бензоазепин-4-галоген-хинолины ПЙ1 могут быть получены посредством связывания 2,4дигалоген-хинолинов Ша с бензоазепинами Γνΐ. Реакция может проводиться с или без растворителя, такого как н-бутанол, при 160°С в течение нескольких часов в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения Щ) могут быть получены посредством связывания ПЙ1 с различными аминами. Реакция может проводиться по аналогии со связыванием 4-галоген-хинолинов ПаЪ с различными аминами XI на схеме 5. Обычно, реакция может проводиться в присутствии 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида и третбутоксида натрия в 1,4-диоксане при 120°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения.
Общий путь синтеза для формулы Ик (схема 57)
Целевые соединения Iйк могут быть получены в соответствии со схемой 57. Используя в качестве исходных веществ Шс, связывание с 1,2,3,4-тетрагидро-диметил[с]азепин-5-оном с последующим взаимодействием с метилмагния бромидом дает 5-метил-5-гидрокси бензотиазепины Пйк. Связывание Пйк с
3-аминометил-оксетан-3-иламином дает целевые соединения Iйк.
2-Бензоазепин-хинолины Пй) могут быть получены посредством связывания Шс с 1,2,3,4тетрагидро-диметил[с]азепин-5-оном. Реакция может проводиться в присутствии органического основания, такого как триэтиламин, в толуоле при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи.
5-метил-5-гидрокси бензотиазепины Пйк могут быть получены посредством взаимодействия кетонов Пй) с метилмагния бромидом. Конверсия может быть проведена посредством перемешивания Пй) с метилмагния бромидом в тетрагидрофуране при 50°С в течение нескольких часов.
Целевые соединения Iйк могут быть получены посредством связывания Пй) с 3-аминометилоксетан-3-иламином. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как 1,8Диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен с подходящим фосфиновым лигандом, таким как бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат, в подходящем растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Общий путь синтеза для формулы И1 (схема 58)
Схема 58
V9' представляет собой О или 8О2.
- 57 023262
Целевые соединения И1 могут быть получены в соответствии со схемой 58. Используя в качестве исходных веществ 1МЬ, взаимодействие с различными бензиламиноэтиламинами XXIII дает Πά! Замещение 2-хлоро на 5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-диметил[с]азепин с последующей депротекцией бензила дает целевые соединения И1.
2-хлор-хиназолины Πά1 могут быть получены посредством связывания ШЬ с различными аминами XXIII. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан или их смеси, при температуре между 0°С и комнатной температурой в течение нескольких часов или в течение ночи.
Соединения И1 могут быть получены посредством обычной бензиловой депротекции соединений Шт. Реакция может проводиться с палладием на угле, гидроксидом палладия на угле или оксидом палтины, обычно с добавлением уксусной кислоты или трифторуксусной кислоты в подходящем растворителе, таком как метанол, этанол, тетрагидрофуран, этилацетат или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов в атмосфере водорода.
А. Общий путь синтеза для формулы Ит (схема 59)
Схема 59
Е представляет собой С1 или Вг.
Целевые соединения Ит могут быть получены в соответствии со схемой 59. Используя в качестве исходных веществ нафтален-2-оны XXIV, расширение кольца азотоводородной кислотой дает бензоазепин-3-оны IV). Восстановление лактамов IV) до бензоазепинов IVк с последующим связыванием IVк с
2,4-дигалогенхинолинами Ша дает 4-галогенхинолины Πάη. Связывание Πάη с различными аминами XI дает целевые соединения Ит.
Бензоазепин-3-оны IV) могут быть получены расширением кольца нафтален-2-онов XXIV с использованием азида натрия. Реакция может проводиться в толуоле с подходящей кислотой, такой как трифторметансульфоновая кислота, трифторуксусная кислота или соляная кислота, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Бензоазепины IVк могут быть получены из бензоазепин-3-онов IV) посредством восстановления лактамов. Реакция может проводиться с обычным восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, гидрид бора или комбинации борогидрида натрия и трифторида бора, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при температуре между 25 и 70°С в течение нескольких часов.
4-Галогенхинолины Πάη могут быть получены связыванием бензоазепинов IVк и 2,4дигалогенхинолинов Ша. Реакция может проводиться с подходящей кислотой, такой как соляная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, н-бутиловый спирт или 2-метил-2-пентанол при температуре между 100 и 120°С в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция может проводиться без кислоты при температуре между 100 и 160°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения Ит могут быть получены посредством связывания 4-галогенхинолинов Πάη с различными аминами XI. Реакция может быть выполнена при микроволновом излучении при температуре между 140 и 160°С в течение 1-3 часов с или без органического растворителя, такого как диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
- 58 023262
В. Общий путь синтеза для формулы Иш (схема 60)
Схема 60
Целевые соединения Ит могут быть получены в соответствии со схемой 60. Ацилирование бензоазепинов Хк. с последующим связыванием с 2-аминобензонитрилами ХУШ дает имины ΙΙάο. Замыкание кольца иминов ΙΙάο дает 4-аминохинолины ΙΙάρ. Реакция Зандмейера 4-аминохинолинов ΙΙάρ дает 4галогенхинолины ΙΙάς. Связывание ΙΙάς с различными аминами XI дает целевые соединения Ит.
Ацетилбензоазепины ΙΥ’ηι могут быть получены посредством ацилирования бензоазепинов Хк с ацетилхлоридом или уксусным ангидридом. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как триэтиламин или пиридин, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран или пиридин при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин.
Имины ΙΙάο могут быть получены посредством нагревания смеси 1Ут, 2-аминобензонитрилов ХУШ и оксихлорида фосфора. Реакция может проводиться в подходящем инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, хлороформ или их смеси, обычно при температуре между 0 и 10°С, с последующим перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч.
Замыкание кольца иминов ΙΙάο с получением 4-аминохинолинов ΙΙάρ может быть достигнуто посредством обработки ΙΙάο кислотой Льюиса, такой как хлорид цинка, в Ν,Ν-диметил-ацетамиде при температуре между 120 и 180°С в течение нескольких часов в инертной атмосфере.
Промежуточные соединения ΙΙάς могут быть получены из 4-аминохинолинов ΙΙάρ посредством реакции Зандмейера. Обычно, конверсия происходит в стандартных условиях реакции Зандмейера, таких как нитрит натрия, соляная кислота и хлорид натрия или хлорид меди (Ι) в подходящем растворителе, таком как вода, обычно при -10°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Целевые соединения Ит могут быть получены посредством связывания ΙΙάς с различными аминами ХГ Реакция может быть выполнена под микроволновым излучением при температуре между 140 и 160°С в течение 1-3 ч с или без органического растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
- 59 023262
Общий путь синтеза для формулы Мп (схема 61)
Схема 61
Ь20 представляет собой Сиалкил Е представляет собой С1 или Вг.
Целевые соединения Ии могут быть получены в соответствии со схемой 61. Используя в качестве исходных веществ 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-диметил[с]азепин 1Уи, катализируемое медью связывание с сульфинатами натрия XXV дает сульфонилы 1Уо. Связывание ΐνο с 2,4-дигалогенхинолинами 111а дает 4-галогенхинолины 1Иг. Связывание 1Иг с различными аминами XI дает целевые соединения Ии.
Опосредуемое медью взаимодействие 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-диметил[с]азепина 1Уп с сульфинатами натрия XXV, показанное выше, может проводиться в присутствии источника меди, такого как йодиди меди (I) (СМ), и лиганда, такого как 2,2'-бипиридин, Ь-пролин, Ν,Ν-диметилглицин или этиленгликоль, с подходящим основанием, таким как триэтиламин, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен. Реакция может проводиться в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил, толуол, 1,4-диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метилпирролидин-2-он при температуре между 100 и 180°С в течение от 15 до 60 мин в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при температуре, такой как 130°С в течение более длительного реакционного времени без использования микроволнового излучения.
Соединения 1Иг могут быть получены связыванием бензоазепина 1Уо и 2,4-дигалогенхинолинов Ша. Реакция может проводиться с подходящей кислотой, такой как соляная кислота или птолуолсульфоновая кислота, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, нбутиловый спирт или 2-метил-2-пентанол, при температуре между 100 и 120°С в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция может проводиться без кислоты при температуре между 100 и 160°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения Ип могут быть получены посредством связывания 1Иг с различными аминами XI. Реакция может быть выполнена посредством микроволнового излучения при 140-160°С в течение 1-3 ч с или без органического растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, 1-метил-пирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
Ό. Общий путь синтеза для формулы Мо (схема 62)
Схема 62
- 60 023262
Ь21 представляет собой С1-6алкил Е представляет собой С1 или Вг.
Целевые соединения Ио могут быть получены в соответствии со схемой 62. Используя в качестве исходных веществ фенолы Пбк, алкилирование различными XXVI дает Пб!. Связывание Пб! с различными аминами XI дает целевые соединения Ио.
Соединения Пб! могут быть получены посредством алкилирования фенолов.
Пбк соединениями XXVI. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как карбонат цезия, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрид натрия или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец7-ен в инертном органическом растворителе, таком как дихлорметан, Ν,Ν-диметилформамид, диметилсульфоксид или 1-метил-пирролидин-2-он, обычно при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Целевые соединения Ио могут быть получены посредством связывания Пб! с различными аминами XI. Реакция может быть выполнена под микроволновым излучением при температуре между 140 и 160°С в течение 1-3 ч с или без органического растворителя, такого как Ν,Ν-диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
Р. Общий путь синтеза для формулы Мр (схема 63)
Схема 63
Ь22 представляет собой водород илиС!-6алкил;
Ь23 представляет собой водород илиС!-6алкил.
Целевые соединения Мр могут быть получены в соответствии со схемой 63. Используя в качестве исходных веществ Пби, катализируемое палладием карбонилирование дает карбоновой кислоты метиловые эфиры Пбу. Основной гидролиз эфиров Пбу в кислоты Пбте с последующим связыванием с различными аминами XXVII дает амиды Пбх. Связывание Пбх с различными аминами XI дает целевые соединения Мр.
Катализируемое палладием карбонилирование соединений Пби в соответствующие метиловые эфиры Пбу может быть проведено в атмосфере монооксида углерода (1 атм.) в метаноле. Реакция может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П), ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), или три(дибензилиденацетон)дипалладии(0), в присутствии или отсутствии фосфинового лиганда, такого как трициклогексилфосфин или трифенилфосфин, и подходящего основания, такого как триэтиламин, карбонат натрия или карбонат калия при температуре между 60 и 120°С в течение нескольких часов.
Гидролиз метиловых эфиров Пбу в кислоты Пбте может проводиться в присутствии водного неорганического основания, такого как гидроксид лития, гидроксид натрия, или гидроксид калия, в растворителе, таком как метанол, 1,4-диоксан или тетрагидрофуран, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Амиды Пбх могут быть получены посредством связывания различных аминов XXУΠ с карбоновыми кислотами Пбте. Взаимодействие обычно проводится с обычными пептид-связывающими реагентами, такими как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид и 1-гидроксибензотриазол, бромо-триспирролидино-фосфония гексафторфосфат и диизопропилэтиламин, или О-(7-азабензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилурония гексафторфосфат, и основанием, таким как триэтиламин, или диизопропилэтиламин в подходящем инертном растворителе, таком как дихлорметан или Ν,Ν-диметилформамид или их смеси, при комнатной температуре в течение нескольких часов.
- 61 023262
Целевые соединения Ир могут быть получены посредством связывания амидов Шх с различными аминами XI. Реакция может проводиться при микроволновом излучении при температуре между 140 и 160°С в течение 1-3 ч с или без органического растворителя, такого как ^^диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
О. Общий путь синтеза для формулы Ис.| (схема 64)
Схема 64
Целевые соединения Ис.| могут быть получены в соответствии со схемой 64. Катализируемое палладием связывание лактамов ^р с 2,4-дигалогенхинолинами Ша дает промежуточные соединения Шу. Связывание Шу с различными аминами XI дает целевые соединения !Пц.
Промежуточные соединения Шу могут быть получены из лактамов IV]! посредством связывания с
2,4-дигалогенхинолинами Ша. Реакция, обычно, может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как бис(трифенилфосфин)дихлорпалладий(П), ацетат палладия (II), тетракис(трифенилфосфин)палладий (0), или три(дибензилиденацетон)дипалладий(0), в присутствии фосфинового лиганда, такого как трициклогексилфосфин, или 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен, с подходящим основанием, таким как трехосновный фосфат калия, карбонат натрия или карбонат калия, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как диоксан, или ^^диметилформамид, при температуре между 100 и 150°С в течение нескольких часов.
Целевые соединения Ис.| могут быть получены посредством связывания Шу с различными аминами XI. Реакция может быть выполнена под микроволновым излучением при температуре между 140 и 160°С в течение 1-3 ч с или без органического растворителя, такого как ^^диметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
Н. Общий путь синтеза для формулы Мв (схема 65)
Схема 65
Целевые соединения Мв могут быть получены в соответствии со схемой 65. Используя в качестве исходных веществ диамины Иг (полученные по аналогии с Ит на схеме 59 или 60), гуанидирование 3,5диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамиднитратом дает гуанидины Мв. Реакция может проводиться в подходящем растворителе, таком как этанол, обычно при температуре между 70 и 90°С в течение нескольких часов.
- 62 023262
Ь. Общий путь синтеза для формулы ΙάΓ (схема 66) Схема 66
Целевые соединения ΙάΓ могут быть получены в соответствии со схемой 66. Используя в качестве исходных веществ бензоазепины ΐνΚ, связывание с 2-хлорхинолин-4-карбоновой кислоты метиловым эфиром XXVIII дает соединения ΙΙάζ, которые в свою очередь восстанавливаются до целевых соединений ИГ.
Эфиры ΙΙάζ могут быть получены из бензоазепинов Ινΐ< посредством связывания с 2-хлор-хинолин4-карбоновой кислоты метиловым эфиром XXVIII. Реакция может проводиться с подходящей кислотой, такой как соляная кислота или п-толуолсульфоновая кислота, в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, н-бутиловый спирт или 2-метил-2-пентанол при температуре между 100 и 120°С в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция может проводиться без кислоты при температуре между 100 и 160°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения.
Спирты ΙάΓ могут быть получены из метиловых эфиров ΙΙάζ посредством восстановления. Реакция обычно проводится в тетрагидрофурановом растворе боргидрида при 0°С, с последующим перемешиванием при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение нескольких часов.
М. Общий путь синтеза для формул Ιάυ и Ιάν (схема 67)
Схема 67
Целевые соединения Ιάυ и Ιάν могут быть получены в соответствии со схемой 67. Используя в качестве исходных веществ 4-галогенхинолины ΙΙάιι, реакция сочетания Сузуки с 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксабороланом дает 4-аллил-хинолины Пеа и соединения Ιάν в качестве побочных продуктов. 4аллил-хинолины Пеа затем конвертируют в целевые соединения Ιάυ посредством дигидроксиирования по Ир]оЬи.
4-аллил-хинолины Пеа и соединения Ιάν могут быть получены из 4-галогенхинолинов ΙΙάιι посред- 63 023262 ством сочетания Сузуки с 2-аллил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксабороланом. Обычно, взаимодействие проводится в 1,2-диметоксиэтане и воде с карбонатом калия, тетракис(трифенилфосфин)палладием (0), при температуре между 80 и 140°С в течение нескольких часов в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакции могут быть выполнены при повышенной температуре, такой как температура между 100 и 140°С в течение более длительного реакционного времени без использования микроволнового излучения.
Целевые соединения Ии могут быть получены из 4-аллил-хинолинов Пеа посредством дигидроксилирования по ЦруоЬи. Взаимодействие обычно происходит в воде с тетраоксидом осмия и Νметилформолин-Жоксидом при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Р. Общий путь синтеза для формулы Ите (схема 68)
Схема 68
Ь24 представляет собой водород или кислород.
Целевые соединения Ите могут быть получены в соответствии со схемой 68. Используя в качестве исходных веществ диазепины !Уц, связывание 2,4-дигалогенхинолинов Ша с !Ус| дает ПеЪ. Последующее связывание ПеЪ с различными аминами XI дает целевые соединения Ите.
Соединения ПеЪ могут быть получены связыванием 2,4-дигалогенхинолинов Ша с диазепинами [Же]. Реакция может проводиться с подходящей кислотой, такой как соляная кислота или птолуолсульфоновая кислота в подходящем органическом растворителе, таком как толуол, диоксан, нбутиловый спирт или 2-метил-2-пентанол при температуре между 100 и 120°С в течение нескольких часов. Альтернативно, реакция может проводиться без кислоты при температуре между 100 и 160°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения Ите могут быть получены посредством связывания соединений ПеЪ с различными аминами XI. Реакция, обычно, может проводиться в присутствии палладиевого катализатора, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П), (трифенилфосфин)дихлорпалладий(П), ацетат палладия (II), или три(дибензилиденацетон)дипалладии(0), в присутствии фосфинового лиганда, такого как бис(дифенилфосфино)ферроцен, трициклогексилфосфин, или 9,9-диметил-4,5бис(дифенилфосфино)ксантен, с подходящим основанием, таким как трет-бутоксид натрия, в подходящем инертном органическом растворителе, таком как диоксан, или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре между 100 и 150°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения. Альтернативно, реакция может быть выполнена при повышенной температуре, такой как температура между 100 и 140°С в течение более длительного реакционного времени без использования микроволнового излучения.
- 64 023262
К. Общий путь синтеза для формулы Их (схема 69)
Схема 69
Целевые соединения Их могут быть получены в соответствии со схемой 69. Используя в качестве исходных веществ гидроксибензонитрилы XXIX, алкилирование мителбромацетатом дает эфиры XXX. Внутримолекулярная циклизация соединений XXX дает бензооксазепин-3-оны !ντ, которые в свою очередь конвертируют в бензооксазепины IV посредством восстановления. Связывание IV с 2,4дигалогенхинолинами Ша дает Пес. Последующее связывание Нес с различными аминами XI дает целевые соединения Их.
Эфиры XXX могут быть получены алкилированием гидроксибензонитрилов XXIX метилбромацетатом. Реакция обычно проводится в ацетоне с карбонатом калия при комнатной температуре в течение нескольких часов.
Бензооксазепин-3-оны IV могут быть получены из эфиров XXX посредством внутримолекулярной циклизации. Реакция может проводиться в метаноле с никелен Ренея при комнатной температуре в течение нескольких часов при атмосферном давлении водорода.
Бензооксазепины IV могут быть получены из бензооксазепин-3-онов IV посредством восстановления лактама. Обычно, взаимодействие проводится в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир или их смеси, с алюмогидридом лития, обычно при 0°С, с последующим перемешиванием при температуре кипения растворителя с обратным холодильником в течение нескольких часов.
Замещенные хинолины Пес могут быть получены связыванием бензооксазепинов IV с 2,4дигалогенхинолинами Ша. Реакция может проводиться с подходящим основанием, таким как карбонат калия, карбонат цезия, диизопропилэтиламин, триэтиламин, или 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен в инертном органическом растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран, 1-метилпирролидин-2-он или Ν,Ν-диметилформамид, обычно при температуре между 100 и 180°С в течение 1-3 ч в условиях микроволнового излучения.
Целевые соединения Их могут быть получены посредством связывания замещенных хинолинов Пес с различными аминами XI. Реакция может быть выполнена под микроволновым излучением при температуре между 140 и 180°С в течение 1-3 ч с или без органического растворителя, такого как Ν,Νдиметилформамид, 1-метилпирролидин-2-он или н-бутиловый спирт.
- 65 023262
Общий путь синтеза для формулы Му (схема 70)
Схема 70
Ж10 представляет собой метилциклопропил и Ь25 представляет собой водород, или Ж10 и Ь25 вместе с азотом, к которому они присоединены образуют пирролиндин-3-ил.
Целевые соединения формулы Иу могут быть получены в соответствии со схемой 70. Связывание
2,4-дихлорохинозалинов 1МЬ с различными аминами XXXI с последующим взаимодействием с 6,7,8,9тетрагидро-5-тиа-8-аза-бензоциклогептен 5,5-диоксидами ^й дает 2,4-дизамещенные хиназолины ПеГ. Депротекция трет-бутоксикарбонила соединений ПеГ дает целевые соединения Иу.
2-Хлор-4-аминохинозалины Пей могут быть получены посредством связывания ШЬ с различными аминами XXXI. Реакция может проводиться в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин в подходящем растворителе, таком как метанол, тетрагидрофуран, дихлорметан или их смеси, при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение нескольких часов.
4-Дизамещенные хинозалины ПеГ могут быть получены посредством связывания Пей с 6,7,8,9тетрагидро-5-тиа-8-аза-бензоциклогептен 5,5-диоксидами ^й. Реакция может проводиться с или без кислоты, такой как 4-метилбензолсульфоновая кислота и хлорида аммония, в подходящем растворителе, таком как этанол или Ν,Ν-диметилформамид при повышенной температуре между 50 и 120°С в течение нескольких часов, обычно при 70°С в течение ночи.
Целевые соединения формулы Иу могут быть получены депротекцией трет-бутоксикарбонила 4 дизамещенных хиназолинов ПеГ. Реакция может проводиться с подходящей кислотой такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как дихлорметан, этилацетат или 1,4-диоксан, при от 0°С до комнатной температуры в течение от 30 мин до 16 ч.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве терапевтически активного вещества.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) и терапевтически инертный носитель.
В частности, настоящее изобретение относится к применению соединений формулы (I) при получении лекарственного средства для лечения или профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.
Указанные лекарственные средства, например, в форме фармацевтических препаратов, могут быть введены перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, твердых и мягких желатиновых капсул, растворов, эмульсий или суспензий. Введение может, однако, также быть осуществлено ректально, например, в форме суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций с эффективным количеством соединения, как определено выше.
Вышеупомянутая фармацевтическая композиция может быть получена путем обработки соединений по данному изобретению с фармацевтически инертными неорганическими или органическими носителями. Например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или ее соли и т.п. могут быть использованы в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от природы активного вещества, однако, как правило, носители не требуются в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, природные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Фармацевтическая композиция может, кроме того, содержать консерванты, солюбилизаторы, ста- 66 023262 билизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически ценные вещества.
Дозировка зависит от различных факторов, таких как способ введения, вид, возраст и/или индивидуальное состояние здоровья. Дозы для ежедневного введения составляют около 5-400 мг/кг, предпочтительно примерно 10-100 мг/кг, и могут быть приняты единоразово или распределены на несколько введений.
Соединение формулы (I), когда получено в соответствии с вышеуказанным способом также является объектом настоящего изобретения.
Настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики РСВ-инфекции.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или профилактики респираторносинцитиальный вирусной инфекции, включающему введение эффективного количества соединения формулы (I).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами, которые не имеют ограничительного характера. Если явно не указано иное, все реакции, реакционные условия, аббревиатуры и символы имеют значения, обычные для специалиста в области органической химии.
Примеры
Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью флеш-хроматографии, используя один из следующих приборов: ί) система Вю1аде 8Р1 и модуль Циай 12/25 СагЫйде, ίί) прибор комбифлеш-хроматографии ФСО. 8Шса де1 Вгаий и размер пор: ί) КР-8Ш 60 А, размер частиц: 40-60 мкм; ίί) СА8 номер №: 8Шса Ое1: 63231-67-4, размер частиц: 47-60 мкм силикагель; ίίί) 2СХ от компании Цшдйао На1уап§ СЬетюа1 Со., Ый, поры: 200-300 или 300-400.
Промежуточные и конечные соединения очищали с помощью препаративной ВЭЖХ на колонках с обратной фазой, используя колонки Х Впйде™ Регр С18 (5 мкм, ОВЭ'™ 30 х 100 мм) или колонки 8ипРке™ Регр С18 (5 мкм, ОВЭ'™ 30 х 100 мм).
ЬС/М8 спектры получали с использованием МюгаМакк Р1а1еГогт ЬС ^а1ег8ТМ аШапсе 2795ΖΟ2000). Обычные условия для ЬС/М8 были следующими (время пробега 6 мин):
Кислая среда: А: 0.1% муравьиная кислота в Н2О; В: 0.1% муравьиная кислота в ацетонитриле;
Щелочная среда: А: 0.01% ΝΗ3Η2Ο в Н2О; В: ацетонитрил;
Нейтральная среда: А: Н2О; В: ацетонитрил.
Масс-спектр (М8): в основном, описывались только ионы, которые показывают родительскую массу, и, если не указано иного, масса целевого иона является масса положительных ионов (М+Н)+.
Взаимодействия с использованием микроволнового излучения проводились в Вю1аде !п111а1ог 8гх1у.
ЯМР (ЯМК) спектр полчали с использованием Вгикег Ауапсе 400 МГц.
Все реакции с участием реагентов, чувствительных к воздуху, проводили в атмосфере аргона. Испольбзовали реагенты в том виде как получали от производителей без дополнительной очистки, если не указано иного.
Промежуточное соединение 1-1.
2.4- Дихлор-8-метилхинолин _ ΐ 6' X /I
Ύ Ν'· С1
В трехгорлышковую круглодонную колбу, оснащенную обратным холодильником и термометром, содержащую хлористый фосфорил (400 мл) добавили 2-метиланилин (50 г, 0.47 моль) и малоновую кислоту (73 г, 0.7 моль). Смесь нагревали и перемешивали при 95°С в течение 16 ч и затем при 145°С в течение 1 ч. Летучие компоненты эвапорировали под вакуумом и оставшееся черное масло влили в измельченный лед с перемешиванием. Получившуюся смесь экстрагировали дихлорметаном (300 мл х 3). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока рН водной фазы не стал 7-8, затем промыли солевым раствором (300 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (3% этилацетат в петролейном эфире) с получением 65 г чистого продукта (выход составил 65.3%). М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 212.
Промежуточное соединение 1-2.
2.4- Дихлор-6-(метилсульфанил)хинолин
- 67 023262
-(Метилсульфанил)-4 -нитробензол
К суспензии п-нитротиофенола (20 г, 0.129 моль) в воде (150 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (75 мл, 2 н) при комнатной температуре. После того, как смесь перемешивали в течение 15 мин и охладили до 10°С, медленно добавили метилйодид (57 г, 25 мл, 0.401 моль). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2.5 ч. Получившуюся смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл х 3). Органические слои объединили, промыли водой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), высушили над сульфатом кальция и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 11 г 1(метилсульфанил)-4-нитробензола в виде желтого осадка.
4-(Метилсульфанил)анилин
Суспензию 1-(метилсульфанил)-4-нитробензола (10.5 г, 0.062 моль) и никеля Ренея (5 г) в метаноле (250 мл) гидрогенизировали в круглой колбе, соединенной с баллоном, наполненным водородом, при комнатной температуре в течение 16 ч. Получившуюся смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 8.0 г 4-(метилсульфанил)анилина в виде бесцветного масла.
2,4-Дихлор-6-(метилсульфанил)хинолин
Промежуточное соединение 1-2 может быть получено по аналогии с Промежуточным соединением 1-1, используя 4-(метилсульфанил)анилин. Μδ наблюдаемый (ΕδΤ) [(М+Н)+] 244.
Промежуточное соединение 1-3.
6-Бромо-2,4 -дихлорхинолин
Промежуточное соединение 1-3 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 4-броманилин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 276.
Промежуточное соединение 1-4.
2,4-Дихлор-5-метилхинолин
Промежуточное соединение 1-4 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 3-метиланилин. Μδ наблюдаемый (Е81+)[(М+Н)+]212.
Промежуточное соединение 1-5.
2,4-Дихлор-7-метилхинолин
Промежуточное соединение 1-5 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 3-метиланилин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+^Μ+^+ρΠ.
Промежуточное соединение 1-6.
2,4-Дихлор-6-фторхинолин
Промежуточное соединение 1-6 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 4-фторанилин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+^Μ+^+ρ^.
- 68 023262
Промежуточное соединение 1-8.
2,4-Дихлор-6-тридейтериометил-хинолин
Промежуточное соединение 1-8 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 4-тридейтериометиланилин. М8 наблюдаемый (Е8Т) |(М+Н)'| 215.
Промежуточное соединение 1-9.
Метил 2,4-дихлорохинолин-6-карбоксилат
Промежуточное соединение 1-9 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя метил 4-аминобензоат. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 256.
Промежуточное соединение 1-10.
2,4-Дихлор-7,8 -дифтор-6 -метилхино лин
Промежуточное соединение 1-10 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 2,3-дифтор-4-метиланилин. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 248.
Промежуточное соединение 1-11.
2,4-Дихлор-6-(трифторметокси)хинолин
Промежуточное соединение 1-11 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 4-(трифторметокси)анилин. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 282.
Промежуточное соединение 1-12.
2,4-Дихлор-6-(дифторметокси)хинолин
Промежуточное соединение 1-12 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 4-(дифторметокси)анилин. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 264.
Промежуточное соединение 1-13.
2,4-Дихлор-5-фтор-6-метилхинолин
Промежуточное соединение 1-13 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 3-фтор-4-метиланилин. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 230.
Промежуточное соединение 1-14.
2,4-Дихлор-7-фтор-6-метилхинолин
Промежуточное соединение 1-14 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 3-фтор-4-метиланилин. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 230.
Промежуточное соединение 1-15.
2,4-Дибромо-6-метилхинолин
Промежуточное соединение 1-15 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 1-1, используя 4-метиланилин, пропандиовую кислоту и фосфорил бромид. М8 наблюдаемый (Е8Т)
- 69 023262 [(М+Н)+] 300, 1Н ΝΜΚ (400 МГц, (1+01)) δ ррт 7.92 (5, 1Н), 7.91 - 7.88 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.80 (5, 1Н), 7.62 -7.56 (άά, 1=2.0, 8.4 Гц, 1Н), 2.57 (5, 3Н).
Промежуточное соединение 1-16.
2,4-Дихлор-1,6-нафтиридин
Метил 4-аминопиридин-3-карбоксилат
Смесь соединения 4-аминопиридин-3-карбоновой кислоты (100 г, 0.7 моль) и концентрированной серной кислоты (400 г, 4.0 моль) в абсолютном метаноле (1.5 л) перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили водой со льдом (800 мл), защелачили с помощью 2 н водного раствора гидроксида натрия до приблизительно рН 10 и затем экстрагировали этилацетатом (300 мл х 3). Объединенные органические слои промыли водой (500 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Метил 4-(ацетиламино)пиридин-3 -карбоксилат
Смесь метил 4-аминопиридин-3-карбоксилата (100 г, 0.6 моль) и уксусного ангидрида (240 г, 2.4 моль) в безводном 1,4-диоксане (1.2 Ь) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и разбавили водой (800 мл). Смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН 7. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 50 г метил 4-(ацетиламино)пиридин-3-карбоксилата в виде белого осадка.
1-Бензил-4-гидрокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-он
Смесь метил 4-(ацетиламино)пиридин-3-карбоксилата (70 г, 0.36 моль) и гидрида натрия (50 г, 1.25 моль, 60% в минеральном масле) в безводном тетрагидрофуране (800 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К вышеуказанной смеси добавили бромметилбензол (60 г, 0.36 ммоль) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь влили в измельченный лед (600 мл), сконцентрировали под вакуумом, и промыли этилацетатом (400 мл). Водный слойнейтрализовали добавлением 3 н водного раствора соляной кислоты до рН 7. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 24 г 1-бензил-4-гидрокси1,6-нафтиридин-2(1Н)-она в виде бледно-желтого осадка.
1,6-Нафтиридин-2,4(1 Н,3Н)-дион о
ей н
Смесь 1-бензил-4-гидрокси-1,6-нафтиридин-2(1Н)-она (21 г, 0.08 моль) и трифторметансульфоновой кислоты (100 мл) нагревали с перемешиванием при 120°С в течение ночи. Реакционную смесь сразу использовали на следующей стадии.
2,4-Дихлор-1,6-нафтиридин
Смесь 1,6-нафтиридин-2,4(1К,3Н)-диона (10 г, 0.06 моль) и хлористого фосфорила (180 г) нагревали
- 70 023262 с перемешиванием при 100°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в воду со льдом (200 г) и экстрагировали этилацетатом (200 мл х 5). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта. 'Н ΝΜΡ (400 МГц, ί.Ό3ΟΌ) δ ррт 9.57 (δ, 1Н), 8.90 8.89 (й, 1=5.6 Гц, 1Н), 8.12 (δ, 1Н), 7.94 - 7.93 (й, 1= 6.0 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 1-17.
2,4-Дихлор-6-дифторметилхинолин
4-Аминобензальдегид
К раствору 4-нитробензальдегида (2.0 г, 0.133 моль) в уксусной кислоте (150 мл) и воде (15 мл) добавили порошок железа (1.48 г, 0.265 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь отфильтровали и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Затем органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 1.2 г чистого продукта (выход составил 75%).
2,4-Дихлорхинолин-6-карбальдегид
Смесь 4-аминобензальдегида (14 г, 0.116 моль), пропандиовой кислоты (14.4 г, 0.139 моль) и хлористого фосфорила (180 г) нагревали с перемешиванием при 95°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 150 мг чистого продукта (выход составил 0.57%).
2,4-Дихлор-6-дифторметилхинолин
Смесь 2,4-дихлорхинолин-6-карбальдегида (45.2 мг, 0.2 ммоль) и диэтиламиносерный трифторид (32.2 мг, 0.2 ммоль) в 1,2-дихлорэтан (15 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством тонкослойной хроматографии с получением 20 мг требуемого продукта (выход составил 40.3%), Μδ наблюдаемый (ΕδΤ) [(М+Н)+] 248. !Н \\1К (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.28 (δ, 1Н), 8.10 8.05 (й, 1=8.8 Гц,1Н), 7.90 - 7.82 (й, 1=8.4 Гц,1Н), 7.53 (δ, 1Н), 6.95 - 6.62 (ΐ, 1=56 Гц ,1Н).
Промежуточное соединение 2-1.
2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бензотиазепин
Метил 2-сульфанилбензоат
К охлажденному раствору концентрированной серной кислоты (72 г) в метаноле (1.5 л) при 0°С, добавили 2-сульфанилбензойную кислоту (300 г, 1.95 моль) по порциям в атмосфере аргона. После кипячения обратным холодильником с перемешиванием в течение 18 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили водой (800 мл), подщелачили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН приблизительно 7 и экстрагировали дихлорметаном (600 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (800 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 300 г метил 2-сульфанилбензоата (выход составил 91%) в виде светло-желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очи- 71 023262 стки.
3,4-Дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-он
К охлажденному раствору метил 2-сульфанилбензоата (200 г, 1.19 моль) в тетрагидрофуране и Ν,Νдиметилформамиде (2 л, об./об. = 1/1) добавили 2-хлорэтанамина гидрохлорид (138 г, 1.19 моль) при 0°С с последующим гидридом натрия (143 г, 3.57 моль, 60% в минеральном масле) по порциям. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь влили в воду со льдом и экстрагировали этилацетатом (900 мл х 4). Органические слои объединили, промыли солевым раствором (900 мл х 3), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перемешивали в смеси этилацетата и петролейного эфира (300 мл, об./об. = 1/1) в течение 1 ч. Осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 100 г 3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-она (выход составил 47%).
2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бензотиазепин
В бутылку, содержащую охлажденную суспензию алюмогидрида лития (44 г, 1.17 моль) в безводном тетрагидрофуране (1.5 л) добавили 3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-он (150 г, 0.84 моль) по порциям при 0°С. После кипячения с обратным холодильником в течение 18 ч реакционную смесь охладили до 0°С, с последующим добавлением по каплям воды (25 мл). Реакционную смесь затем отфильтровали через слой целита и промыли дихлорметаном. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и эвапорировали под вакуумом с получением 125 г 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (выход составил 90%), который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 2-2 и 2-3.
8-Метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (промежуточное соединение 2-2) и 8-фтор-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин (промежуточное соединение 2-3)
4-Фтор-2-сульфанилбензойная кислота
К охлажденному раствору 2-амино-4-фторбензойной кислоты (0.93 г, 6 ммоль) в воде (3 мл) добавили концентрированную соляную кислоту (1.2 мл), затем холодный раствор нитрита натрия (0.41 г, 6 ммоль) в воде (2 мл) добавили по каплям при 5°С. После добавления, смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Охлажденный раствор двунатриевого дисульфида, полученного с кипяченой водой (2 мл), нонагидрата сульфида натрия (1.57 г, 6.66 ммоль), серы (0.2 г, 6.6 ммоль) и раствора гидроксида натрия (0.6 мл, 10 моль/л) добавили по каплям к вышеуказанной смеси при 5°С. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь подкислили соляной кислотой. Образовавшийся преципитат отфильтровали, промыли водой, и высушили под вакуумом с получением 1.4 г дисульфидного производного в виде желтого осадка (выход составил 70%). М8 наблюдаемый (Е8Г) [(М-Н)-] 341.
Смесь дисульфида (1.4 г, 4.1 ммоль) и цинкового порошка (0.18 г, 2.76 ммоль) в уксусной кислоте (5 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем охладили до комнатной температуры. Образовавшийся преципитат собрали фильтрацией, и затем кипятили в водном растворе гидроксида натрия (0.15 г в 1.2 мл воды) в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С смесь подкислили соляной кислотой. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом с получением 0.5 г продукта (выход составил 36%). М8 наблюдаемый (Е8!) [(М-Н)-] 171.
Метил 4-фтор-2-сульфанилбензоат
Смесь 4-фтор-2-сульфанилбензойной кислоты (6.0 г, 34.9 ммоль), концентрированной серной кислоты (6 мл) в метаноле (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч в атмосфере аргона. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили этилацетатом, промыли водой, защелачили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН около 8. Органический
- 72 023262 слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4.54 г неочищенного продукта в виде коричневого масла (выход составил 70%), которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М§ наблюдаемый (ЕМ) [(М-Н)-]185.
8-Метокси-3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-он и 8-фторо-3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин5(2Н)-он
К раствору метил 4-фтор-2-сульфанилбензоата (3.0 г, 16 ммоль) и 2-хлорэтанамина гидрохлорида (1.88 г, 16 ммоль) в ^^диметилформамиде (30 мл), гидрид натрия (1.94 г, 48 ммоль, 60 % в минеральном масле) добавили по порциям. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток разбавили водой, затем смесью этилацетата и петролейного эфира (1/10, об./об.). Получившуюся смесь перемешивали в течение 1 ч. Получившийся преципитат собрали фильтрацией, промыли диэтиловым эфиром и петролейным эфиром, высушили под вакуумом с получением смеси 8-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-она и 8-фтор-3,4-дигидро1,4-бензотиазепин-5(2Н)-она. Указанную смесь очистили на колонке для флеш-хроматографии с получением 0.75 г продукта 8-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-она в виде светло-белого осадка (выход составил 22%), М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 210, и 0.75 г продукта 8-фтор-3,4-дигидро-1,4бензотиазепин-5(2Н)-она в виде светло-6елого осадка (выход составил 23%), М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 198.
Промежуточное соединение 2-2.
8-Метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
Промежуточное соединение 2-2 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 2-1, используя 8-метокси-3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-он (выход составил 90%). М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 196.
Промежуточное соединение 2-3.
-Фтор-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
Промежуточное соединение 2-3 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 2-1, используя 8-фтор-3,4-дигидро-1,4-бензотиазепин-5(2Н)-он (выход составил 96%). М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 184.
Промежуточное соединение 2-4.
-Фтор-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
Промежуточное соединение 2-4 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 2-1, используя 5-фтор-2-сульфанилбензойную кислоту. М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 184.
Промежуточное соединение 2-5.
-Фтор-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
р
Промежуточное соединение 2-5 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 2-1, используя 3-фтор-2-сульфанилбензойную кислоту. М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 184.
Промежуточное соединение 2-6.
-Метил-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
- 73 023262
Метил 2-гидрокси-4-метилбензоат ίχχ но
Смесь 2-гидрокси-4-метилбензойной кислоты (100.0 г, 657.2 ммоль), концентрирований серной кислоты (50 мл) в метаноле (1000 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 20 ч в атмосфере азота. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в воду со льдом, экстрагировали этилацетатом (1000 мл). Органический слой промыли насыщенным бикарбонатом натрия, слоевым раствором, высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали под вакуумом с получением 109 г неочищенного продукта метил 2-гидрокси-4-метилбензоата в виде светло-коричневого масла, которое сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Метил 2-[(диметилкарбамотиоил)окси]-4-метилбензоат
К раствору метил 2-гидрокси-4-метилбензоата (109 г, 657.2 ммоль) и 1,4-диазабицикло[2.2.2]октана (147.4 г, 1314.4 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (300 мл) добавили раствор Ν,Νдиметилкарбамотиоилхлорида (97.5 г, 788.6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) при комнатной температуре. После нагревания при 60°С в течение 4 ч смесь охладили и влили на лед. Образовавшийся преципитат собрали фильтрацией, промыли водой (300 мл х 3) и высушили под вакуумом с получением 137 г метил 2-[(диметилкарбамотиоил)окси]-4-метилбензоата в виде серо-6елого осадка (выход составил 82%).
Метил 2-[(диметилкарбамоил)сульфанил] -4-метилбензоат
Ν—
Метил 2-[(диметилкарбамотиоил)окси]-4-метилбензоат (52.0 г, 205.5 ммоль) в круглой колбе, из которой откачали воздух и наполнили азотом, нагревали при 210°С в течение 4 ч. Смесь затем охладили до комнатной температуры и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
4-Метил-2-сульфанилбензойная кислота
Из круглой бутылкообразной колбы, содержащей смесь метил 2-[(диметилкарбамоил)сульфанил]-4метилбензоата (50 г, 197.6 ммоль) и водного раствора гидроксида натрия (120 мл, 4 н) откачали воздух и заполнили азотом 3 раза. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч получившуюся смесь охладили до 0°С и подкислили водным раствором соляной кислоты (45 мл, 6 н). Образовавшийся преципитат собрали фильтрацией, и затем растворили в этилацетате (500 мл). Раствор теак высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4-метил-2сульфанилбензойной кислоты в виде светло-желтого осадка.
-Метил-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
ОХ
Промежуточное соединение 2-6 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением
2-1, используя 4-метил-2-сульфанилбензойную кислоту. М8 наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 180.
Промежуточное соединение 2-7.
-Хлор-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин н
ОХ
- 74 023262
4-Хлор-2-сульфанилбензойная кислота он
К охлажденной смеси концентрированной соляной кислоту (6 мл) и льда (10 д) медленно добавили раствор 2-амино-4-хлорбензойной кислоты ( 4 г, 23.3 ммоль), гидроксида натрия (0.94 г, 23.5 ммоль) и нитрита натрия (1.6 г, 23.3 ммоль) в воде (30 мл) в ванне со льдом. Получившуюся смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Раствор этоксиметандитиоата (20.8 г, 65.2 ммоль) в воде (40 мл) в химическом стакане нагревали до 65°С. Медленно добавили холодный раствор соли диазония к вышеуказанному горячему раствору пока наблюдалось выделение газа. После добавления смесь охладили до комнатной температуры и подкислили до приблизительно рН 3 с помощью водного раствора соляной кислоты (4 н). Водную фазу декантировали из получившегося полутвердого вещества и осадок растворили в 10% водном гидроксиде натрия (20 мл). Раствор нагревали в течение 2 ч при 100°С с последующим добавлением гидросульфита натрия (2 г). Получившуюся смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в течение дополнительных 10 мин, затем охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Фильтрат подкислили до примерно рН 4 концентрированной соляной кислотой. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли водой, и растворили в метаноле (10 мл) и диэтиловом эфире (150 мл). Раствор высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 2.8 г 4-хлор2-сульфанилбензойной кислоты в виде желтого осадка (выход составил 63%).
-Хлор-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазе пин
Промежуточное соединение 2-7 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 2-1, используя 4-хлор-2-сульфанилбензойную кислоту. М§ наблюдаемый (Е8Т) [(М+Н)+] 200.
Промежуточное соединение 3.
-Метил-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
-(2-Сульфанилфенил)этанон
К перемешанной суспензии хлорида алюминия (10.50 г, 78.8 ммоль) в безводном бензоле (200 мл) добавили по каплям раствор 1-[2-(бензилсульфанил)фенил]этан-1-она (11.93 г, 49.2 ммоль) в безводном бензоле (100 мл) на ледяной ванне в атмосфере аргона После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение ночи, реакцию погасили осторожным добавлением воды со льдом. Отделенный органический слой промыли водой и экстрагировали 5% водным раствором гидроксида натрия (300 мл). Водный слой подкислили до рН приблизительно 3 концентрированной соляной кислотой (12 н) и экстрагировали дихлорметаном (300 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали под вакуумом с получением 6.47 г неочищенного продукта 1-(2-сульфанилфенил)этанона.
-Метил-2,3 -дигидро -1,4-бе нзотиазепин
К раствору 1-(2-сульфанилфенил)этанона (6.40 г, 42.05 ммоль) в этаноле (80 мл) добавили водный раствор гидроксида калия (7.08 г, 126.14 ммоль в 30 мл воды) и водный раствор 2-6ромэтанамина гидробромида (9.48 г, 46.25 ммоль в 30 мл воды). После перемешивания при комнатной температуре в течение 6 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления большей части этанола и экстрагировали дихлорметаном (60 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 5.92 г 5-метил-2,3-дигидро-1,4бензотиазепина.
-Метил-2,3,4,5 -тетрагидро -1,4 -бензотиазепин
- 75 023262
К раствору 5-метил-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепина (5.92 г, 33.40 ммоль) в метаноле (100 мл) добавили раствор борогидрида натрия (3.16 г, 83.49 ммоль) в воде (60 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, реакционную смесь подкислили концентрированной соляной кислотой, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. После доведения рН до 9 водным раствором гидроксида натрия, получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (100 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 5.6 г 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепина, Μδ наблюдаемый (ΕδΤ) [(М+Н)+] 180.
Промежуточное соединение 4.
1-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанон
К раствору 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (5 г, 30.3 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавили триэтиламин (5.06 мл, 36.3 ммоль) при комнатной температуре, с последующим добавлением по каплям уксусного ангидрида (3.43 мл, 36.3 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Получившийся раствор перемешивали в течение 1 часа, позволяя при этом температуре медленно достигнуть комнатной температуры. Смесь промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 6.28 г продукта в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанон
К охлажденному раствору 1-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона (6.27 г, 30.2 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавили суспензию 3-хлорпероксибензойной кислоты (20.9 г, 90.8 ммоль, 75% чистота) в дихлорметане (50 мл) при 10°С. После добавления, получившуюся смесь перемешивали в течение 1 ч, позволяя при этом температуре медленно достигнуть комнатной температуры. Смесь промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (100 мл х 2), насыщенным водным раствором сульфита натрия (100 мл х 2) и солевым раствором (100 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перемешивали в диэтиловом эфире (50 мл) и осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 6 г 1-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона в виде белого порошка.
Промежуточное соединение 5.
2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Ч-5=О
II о
К раствору 1 -(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона (240 г, 1.0 моль) в этаноле (1.0 Ь) добавили гидроксид натрия (200 г, 5.0 моль) и воду (700 мл). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток экстрагировали этилацетатом (1500 мл х 4). Объединенные органические слои экстрагировали соляной кислотой (2000 мл, 3 н). Кислотный водный слой промыли этилацетатом (1500 мл х 2), затем защелачили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН > 7, и экстрагировали этилацетатом (1500 мл х 4). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 151 г 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин1,1-диоксида (выход составил 76%), Μδ наблюдаемый (ΕδΤ) [(М+Н)+] 198, 'ΐ I ММК (400 МГц, ΌΜδΟ-ά) δ ррт 7.89 (άά, ί= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.56 (ΐ, ί= 7.6 Гц, 1Н), 7.47 (ΐ, ί= 7.6 Гц, 1Н), 7.42 (ά, ί= 7.6 Гц, 1Н), 4.04 (в, 2 Н), 3.32 - 3.30 (т, 2 Н), 3.30 - 3.25 (т, 2 Н), 2.64 (в, 1Н).
- 76 023262
Промежуточное соединение 6.
о
К охлажденному раствору 1-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона (70 г, 0.33 моль) в дихлорметане (700 мл) добавили раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (67 г, 0.33 моль) в дихлорметане (800 мл) по каплям при 0°С. После добавления, реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 15 мин. Получившуюся реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (500 мл х 2) и насыщенным водным раствором сульфита натрия (500 мл х 2). Объединенные водные слои экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 2), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией (элюируя 1-2% метанолом в дихлорметане) с получением 57 г требуемого продукта (выход составил 77%).
2,3,4,5-Тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1 -оксид
Промежуточное соединение 6 получили по аналогии с промежуточным соединением 5, используя 1-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанон (выход составил 66%), М8 наблюдаемый ^8^) [(М+Н)+] 181, 'ΐ I \\1К (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.72 (бб, I = 1.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.52 - 7.48 (т, 2 Н),
7.33 (бб, I = 1.6, 7.2 Гц, 1Н), 4.21 - 4.11 (т, 1Н), 3.82 - 3.80 (т, 1Н), 3.62 - 3.50 (т, 2 Н), 3.22 -3.19 (т, 2Н). Промежуточное соединение 7. (52)-^метокси-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-6ензазепин-5-имин
Смесь 1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазепин-5-она (500 мг, 2.530 ммоль), О-метилгидроксиламина гидрохлрида (211 мг, 2.530 ммоль), ацетата натрия (208 мг, 2.530 ммоль) и карбоната натрия (536 мг, 5.060 ммоль) в этаноле кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления этанола и к остатку добавили воду (15 мл). Остаток в воде экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 326 мг требуемого продукта (выход составил 67%).
Промежуточное соединение 8. 5,5-Дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин
1-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон
К охлажденному раствору 1,2,3,4-тетрагидро-1-бензазепин-5-она гидрохлорида (33.7 г, 0.17 моль) в дихлорметане (500 мл) при 0°С, добавили триэтиламин (52 г, 0.51 моль) по каплям с последующим трифторуксусным ангидридом (36 г, 0.17 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч получившуюся смесь разбавили водой (300 мл). Водный слой экстрагировали дихлорметаном (500 мл). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и солевым раствором (500 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией (элюируя 16% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 40 г требуемого продукта (выход составил 89%).
- 77 023262
1-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-2,2,2-трифторэтанон
Раствор 2-(трифторацетил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-6ензазепин-5-она (40 г, 0.156 моль) в Ν,Νдиэтиламиносеры трифториде (104 г, 0.468 моль) нагревали при 70°С в течение 3 ч. Реакционную смесь влили в воду со льдом (600 мл) и экстрагировали дихлорметаном (800 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл) и солевым раствором (500 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией (элюируя 16% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 33 г требуемого продукта (выход составил 76%).
5,5-Дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин
К охлажденному раствору 1-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-бензазепин-2-ил)-2,2,2трифторэтанона (33 г, 0.184 ммоль) в метаноле добавили раствор аммиака в метаноле (300 мл, 7 М) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией (элюируя 10-25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 18 г требуемого продукта в виде фиолетового масла (выход составил 83.3%), М8 наблюдаемый (Ε8Έ+) [(М+Н)+] 184, 1Н \\1К (400 МГц, СОС1;) δ ррт 7.64 - 7.60 (т, 1Н), 7.34 - 7.25 (т, 2 Н), 7.16 -7.14 (т, 1Н),7.01 (5, 2 Н), 3.33 -3.30 (т, 2 Н), 2.33 - 2.24 (т, 2 Н).
Промежуточное соединение 9-1.
3-(Аминометил)-Н^-дибензилтетрагидрофуран-3-амин
-(Дибензиламино)тетрагидрофуран-3 -карбонитрил
К охлажденному раствору дибензиламина (31.9 г, 162 ммоль) в уксусной кислоте (100 мл) при 0°С, добавили дигидрофуран-3(2Н)-он (7.0 г, 81 ммоль) с последующим триметилсилил-формонитрилом (14.4 г, 145.8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 16 ч реакционную смесь влили в воду (100 мл), довели рН до 7 бикарбонатом натрия, экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (150 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением 2.2 г требуемого продукта (выход составил 9.28%).
3-(Аминометил)-Н^-дибензилтетрагидрофуран-3-амин
К охлажденному раствору 3-(дибензиламино)тетрагидрофуран-3-карбонитрила (2.2 г, 7.5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 0°С, добавили алюмогидрид лития (855 мг, 22.5 ммоль). После перемешивания смеси в течение 16 ч при комнатной температуре реакцию погасили добавлением воды (5 мл). Получившуюся смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.3 г неочищенного продукта (выход составил 58%).
- 78 023262
Промежуточное соединение 9-2. 3-(Аминометил)-У^дибензилоксетан-3-амин
Промежуточное соединение 9-2 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 9-1, используя оксетан-3-он. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 283.
Промежуточное соединение 9-3. 1-(Аминометил)-У^дибензилциклобутанамин
Промежуточное соединение 9-3 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 9-1, используя циклобутанон. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+)[(Μ+Η)+] 281.
Промежуточное соединение 9-4. 3-(Аминометил)-У^дибензилтиетан-3-амин
3,3-Диметокситиетан
К раствору 1,3-дибромо-2,2-диметоксипропан (102 г, 389 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (1200 мл) добавили сульфид натрия (66.8 г, 506 ммоль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили диэтиловым эфиром (1200 мл), промыли водой (1200 мл) и солевым раствором (1200 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 40 г продукта в виде желтоватого масла (выход составил 77%).
Тиетан-3-он
К раствору 3,3-диметокситиетана (40 г, 600 ммоль) в дихлорметане (2500 мл) добавили диоксосилан (160 г). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта.
-(Аминометил)^У -дибензилтиетан-3 -амин
Промежуточное соединение 9-4 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 9-1, используя тиетан-3-он. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 299.
Ή ММК (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.21 - 7.14 (т, 8Η), 7.11 - 7.08 (т, 2Η), 3.74 (к, 4Η), 3.48 - 3.45 (т, 2Η), 3.26 (к, 2Η), 2.66 - 2.64 (т, 2Η), 1.49 (к, 2Η).
Промежуточное соединение 9-5. 1-(Аминометил)-У^дибензилциклогексанамин
Промежуточное соединение 9-5 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 9-1, используя циклогексанон. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 309.
- 79 023262
Промежуточное соединение 9-6. (4-Аминометил-терагидропиран-4-ил)дибензиламин
Промежуточное соединение 9-6 может быть получено по аналогии с промежуточным соединением 9-1, используя тетрагидропиран-4-он. М8 наблюдаемый (Ε8Η) [(М+Н)+] 311.
Промежуточное соединение 10. Ж[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2,2,2-трифторацетамид
Ж{[3-(Дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2,2,2-трифторацетамид
К раствору 3-(аминометил)-ХЖдибензилоксетан-3-амина (3.0 г, 10.6 ммоль) в дихлорметане (30 мл) на ледяной ванне добавили по каплям трифторуксусный ангидрид (2.5 г, 11.7 ммоль). После перемешивания смеси при комнатной температуре в течение ночи, реакцию погасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия при 0°С. Получившуюся смесь экстрагировали дихлорметаном, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4.0 г неочищенного продукта в виде желтого масла.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2,2,2-трифторацетамид
К раствору Ж{[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2,2,2-трифторацетамида (4.0 г, 10.57 ммоль) в метаноле (80 мл) добавили 20% гидроксид палладия на угле (0.8 г) и трифторуксусную кислоту (одну каплю). Смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи и затем отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта в виде белого осадка.
Промежуточное соединение 11. трет-Бутил [(3-аминооксетан-3-ил)метил]карбамат
трет-Бутил {[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}карбамат
К раствору 3-(аминометил)-ХЖдибензилоксетан-3-амина (10.0 г, 35.41 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) добавили водный раствор бикарбоната натрия (8.6 г, 102.4 ммоль растворенных в 50 мл воды) и раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8.9 г, 51.08 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, сконцентрировали под вакуумом для удаления большего количества орагнического растворителя и водный остаток экстрагировали дихлорметаном (100 мл х 3). Органические слои объединили, промыли солевым раствором (150 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 13.0 г неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
трет-Бутил [(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] карбамат
Смесь трет-бутил {[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}карбамата (13.0 г, неочищенный), 20%
- 80 023262 гидроксида палладия на угле (2.0 г) и трифторуксусной кислоты (0.5 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода (1 Ьаг). После того как защелачили с помощью раствора аммиака в метаноле, получившуюся смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 5.8 г неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без какой-либо очистки.
Промежуточное соединение 12. трет-Бутил [1-(2-аминоэтил)циклопропил]карбамат
3-(Бензилокси)пропаннитрил
К смеси бензилового спирта (108 г, 1 моль) и 40% водного раствора гидроксида натрия (10 мл) добавили проп-2-ненитрил (58.3 г, 1.1 моль) и смесь перемешивали в течение 6 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализовали 1 н соляной кислотой, и экстрагировали дихлорметаном (300 мл). Органический слой промыли 5% раствором гидроксида натрия (300 мл) и солевым раствором (300 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 150 г требуемого соединения (выход составил 93%).
1-[2-(Бензилокси)этил]циклопропанамин /\,--'-... „-о,., νη2
К раствору 3-(бензилокси)пропаннитрила (16.9 г 105 ммоль) в диэтиловом эфире (400 мл) добавили изопропоксид титана (35.7 мл, 115 ммоль) и этилмагния бромид (210 мл, 1 М в диэтиловом эфире) последовательно при комнатной температуре. После перемешивания в течение 0.5 ч добавили боронтрифторид этерат (27 мл, 525 ммоль). После перемешивания в течение дополнительных 0.5 ч 10% водный раствор гидроксида натрия (са. 5.5 мл) добавили к вышеуказанной смеси. Получившуюся смесь подкислили 1 н соляной кислотой до рН 3 и затем промыли дихлорметаном. Водный слой защелачили с помощью 5% водного раствора гидроксида натрия до рН 8-9 и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (100 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 11 г 1-[2-(бензилокси)этил]циклопропанамина (выход составил 55%).
2-(1 -Аминоциклопропил)этанола гидрохлорид
Δ^χ^,οΗ
ΝΗ НС1
К смеси 1-[2-(бензилокси)этил]циклопропанамина (13.2 г, 69 ммоль), 10% палладия на угле (3.0 г) и пропан-2-ола (100 мл) добавили раствор гидрохлорида в пропан-2-оле (100 мл, 5-6 Ν). Смесь встряхивали при 40°С в атмосфере водорода при давлении 4 атм до тех пор, пока выделение водорода не прекратилось. Катализатор удалили посредством фильтрации и промыли пропан-2-олом. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 8.8 г соли в виде вязкого масла (выход составил 84.6%).
трет-Бутил [1-(2-гидроксиэтил)циклопропил]карбамат
К раствору 2-(1-аминоциклопропил)этанола гидрохлорида (1:1) (8.8 г, 64.4 ммоль) в тетрагидрофуране (63 мл) добавили воду (1.5 мл), триэтиламин (18.3 мл, 130 ммоль) и раствор ди-третбутилдикарбоната (15.46 г, 70.9 ммоль) в тетрагидрофуране (21 мл). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток растворили в диэтиловом эфире (100 мл). Органический раствор промыли водным раствором соляной кислоты (0.1 н, 50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в воде и отфильтровали с получением 9.3 г чистого продукта в виде белого осадка (выход составил 71%).
2-{ 1-[(трет-Бутоксикарбонил)амино]циклопропил}этилметансульфонат
К охлажденному раствору трет-бутил [1-(2-гидроксиэтил)циклопропил]карбамата (8.0 г, 0.04 моль)
- 81 023262 и триэтиламина (12.14 г) в безводном тетрагидрофуране (120 мл) при -20°С добавили раствор мезилхлорида (17.8 г) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Получившейся смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение 2 ч. Получившуюся смесь влили в воду со льдом (50 мл) и отделенный органический слой промыли солевым раствором (100 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали с петролейным эфиром и отфильтровали с получением 9.5 г чистого продукта в виде оранжевого осадка (выход составил 95%).
трет-Бутил 1-[2-( 1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил] циклопропилкарбамат
Ч:
К раствору 2-{1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропил}этил метансульфоната (9.5 г, 344.3 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавили 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион калия (7.0 г, 37 ммоль). После перемешивания при 150°С в течение 18 ч получившуюся смесь отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром (50 мл). Фильтрат промыли солевым раствором (50 мл х 3), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток нагревали с перемешиванием в воде и преципитат собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 6.0 г чистого продукта в виде оранжевого осадка (выход составил 53%).
трет-Бутил [1-(2-аминоэтил)циклопропил]карбамат
К раствору трет-бутил 1-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)этил] циклопропилкарбамата (3.3 г, 2.4 ммоль) в этаноле (100 мл) добавили гидратгидразин (5 мл) и получившуюся смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Смесь отфильтровали и промыли диэтиловым эфиром. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.5 г чистого соединения в виде оранжевого масла (выход составил 75%).
Промежуточное соединение 13. трет-Бутил [2-(1-аминоциклопропил)этил]карбамат
Метил 1 -аминоциклопропанкарбоксилат
О
К раствору 1-аминоциклопропанкарбоновой кислоты (1.0 г, 9.9 ммоль) в метаноле (30 мл) добавили тионилхлорид (3.5 г, 29.7 ммоль) при 0°С. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч и затем сконцентрировали под вакуумом с получением 1.1 г неочищенного продукта (выход составил 100%).
Метил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоксилат
К охлажденной смеси метил 1-аминоциклопропанкарбоксилата (1.1 г, 9.6 ммоль) и водного раствора бикарбоната калия (2.88 г, 28.8 ммоль растворили в 10 мл воды) в этилацетате (30 мл) добавили раствор ди-трет-бутилдикарбоната (4.15 г, 19.2 ммоль) в этилацетате (10 мл) при 0°С. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (20 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 2.0 г продукта (выход составил 97%).
трет-Бутил [1-(гидроксиметил)циклопропил]карбамат
- 82 023262
К охлажденному раствору метил 1-[(трет-бутоксикарбонил)амино]циклопропанкарбоксилата (1.2 г, 5.6 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавили по каплям раствор борогидрида лития (244 мг, 11.2 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл). Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при этой температуре в течение ночи. Реакцию погасили добавлением воды (10 мл) и получившуюся смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 0.8 г продукта (выход составил 76.2%).
трет-Бутил [1 -(азидометил)циклопропил]карбамат
К раствору трет-бутил [1-(гидроксиметил)циклопропил]карбамата (1 г, 5.3 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (20 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1.22 г, 8.0 ммоль) и дифенилфосфорилазид (2.33 г, 8.00 ммоль). После перемешивания смеси при 80°С в течение 3 ч, добавили другую порцию 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (1.22 г, 8.0 ммоль) и дифенилфосфорилазида (2.33 г, 8.00 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение дополнительных 2 ч. Получившуюся смесь затем разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенные органические слои сразу использовали на следующей стадии.
трет-Бутил [1-(аминометил)циклопропил]карбамат
Раствор трет-бутил [1-(азидометил)циклопропил]карбамата (60 мл, полученного на предыдущей стадии) гидрогенизировали в присутствии 10% палладия на угле (60 мг) при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода с баллоном водорода. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 40 мг неочищенного продукта (выход составил 40%).
Промежуточное соединение 14. (1,1-Диоксидотиетан-3,3-диил)диметанамин
3,3-Бис(азидометил)тиетан
К смеси 3,3-бис(бромметил)тиетана (15.0 г, 0.058 моль) и тетрабутилазания бромида (0.93 г, 5%) в воде (30 мл) добавили азид натрия (9.0 г, 0.138 моль). Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи, затем разбавили водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом для удаления большего количества дихлорметана. Оставшийся раствор (в 24 мл дихлорметана) использовали на следующей стадии.
3,3-бис-Азидометил-тиетан 1,1 -диоксид
К раствору 3,3-бис(азидометил)тиетана (2.5 г, 13.59 ммоль) в смеси муравьиной кислоты (5 мл) и дихлорметана (6 мл) добавили пероксид водорода (9.2 г, 81.54 ммоль) медленно при 0°С. После медленного нагрева до комнатной температуры и перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 2.8 г требуемого продукта в виде белого осадка (выход за две стадии составил 96%).
(1,1 -Диоксидотиетан-3,3-диил)диметанамин
Раствор 3,3-бис-азидометил-тиетан 1,1-диоксида (1.0 г, 4.63 ммоль) в метаноле (10 мл) перемеши- 83 023262 вали в присутствии 10% палладия на угле (0.2 г) в атмосфере водорода в течение ночи. Получившуюся реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 720 мг требуемого продукта.
Промежуточное соединение 15. Тиетан-3,3-диилдиметанамин
Раствор 3,3-бис(азидометил)тиетана (2.5 г, 13.59 ммоль) в дихлорметане (6 мл) и метаноле (50 мл) перемешивали в присутствии 10% палладия на угле (0.8 г) при давлении водорода 25 фунт/кв.дюйм в течение ночи. Получившуюся смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 1.8 г требуемого продукта.
Промежуточное соединение 16. (3,3-Дифторциклобутан-1,1-диил)диметанамин
Дипропан-2-ил 3,3 -диметоксициклобутан-1,1 -дикарбоксилат
К перемешанной суспензии гидрида натрия (96.5 г, 2.413 моль, 60% в минеральном масле) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (900 мл) добавили 1,3-бис(пропан-2-ил)пропандиоат (363.3 г, 1.930 моль) по каплям в атмосфере азота с такой скоростью, чтобы температура сохранялась ниже 70°С. После прекращения выделения водорода, смесь нагревали до 130°С, 3-дибромо-2,2-диметоксипропан (252.8 г, 0.965 моль) затем ввели за одну порцию. Смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлажденную смесь влили в насыщенный водный раствор хлорида аммония (300 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (300 мл). Органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом.
Остаток подвергли дистилляции под вакуумом (масляный насос) с получением 52.7 г дипропан-2ил 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата в виде бесцветного масла (выход составил 58.2%).
!Н \\1К (400 МГц, СПС13) δ ррт 5.02 (т 1= 6.4 Гц, 2Н),3.12(8, 6Н), 2.66 (δ, 4Н), 1.11 (й, 1=6.4 Гц,
12Н).
Дипропан-2-ил 3 -оксоциклобутан-1,1 -дикарбоксилат
Раствор дипропан-2-ил 3,3-диметоксициклобутан-1,1-дикарбоксилата (10.0 г, 34.6 ммоль) в соляной кислоте (3 н, 55 мл) нагревали при 50°С в течение 4 ч. Получившуюся смесь нейтрализовали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 6.073 г дипропан-2-ил 3-оксоциклобутан-1,1-дикарбоксилата в виде светло-коричневого масла (выход составил 72.3%).
Дипропан-2-ил 3,3 -дифторциклобутан-1,1 -дикарбоксилат
К охлажденному раствору дипропан-2-ил 3-оксоциклобутан-1,1-дикарбоксилата (5.657 г, 23.3 ммоль) в дихлорметане (50 мл) при -78°С, добавили по каплям раствор Ν,Ν-диэтиламиносеры трифторида (9.25 мл, 70.05 ммоль) в дихлорметане (25 мл) в атмосфере азота. После добавления, смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 24 ч. Смесь разбавили дихлорметаном (50 мл) и промыли 2 н водным раствором гидроксида натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением дипропан-2-ил 3,3-дифторциклобутан-1,1-дикарбоксилата в виде желтого масла (выход составил 68.8%).
- 84 023262
3.3- Дифторциклобутан-1,1-дикарбоновая кислота
О
И:
о
Смесь 3,3-дифтор-циклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты диизопропилового эфира (5.00 г, 18.9 ммоль) и гидроксида натрия (3.00 г, 75.7 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Образовавшийся серо-6елый осадок собрали фильтрацией, промыли этилацетатом, и растворили в воде. Водный раствор подкислили соляной кислотой (3 н) до рН 3-4. Смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 6.293 г неочищенной 3,3-дифторциклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
3.3- Дифторциклобутан-1,1 -дикарбоксамид
Раствор неочищенной 3,3-дифторциклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (6.293 г) в тионилхлориде (50 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем раствор сконцентрировали под вакуумом для удаления тионилхлорида. К остатку добавили по каплям ледяной гидроксид аммония (10 мл) и перемешивали в течение 0.5 ч. Образовавшийся серо-белый осадок собрали фильтрацией. Фильтрат экстрагировали тетрагидрофураном (три раза). Объединенные органические слои высушили над сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Осадки объединили с получением 1.858 г 3,3-дифторциклобутан-1,1-дикарбоксамида в виде серо-6елого осадка (выход за три стадии составил 55.2%).
(3,3-Дифторциклобутан-1,1 -диил)диметанамин
К охлажденному раствору 3,3-дифторциклобутан-1,1-дикарбоксамида (1.858 г, 10.4 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при -10°С, медленно добавили алюмогидрид лития (2.375 г, 62.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч и затем нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 ч. Смесь охладили и погасили при 0°С добавлением воды (2.5 мл), 15% водным раствором гидроксида натрия (7.5 мл) и водой (2.5 мл) последовательно. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0.5 ч. Смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.137 г неочищенного продукта (3,3-дифторциклобутан-1,1диил)диметанамина в виде бесцветного масла (выход составил 72.8%).
Промежуточное соединение 17. 3-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4,4,4-трифторбутаноил хлорид
Раствор фталевого ангидрида (378 мг, 2.54 ммоль) и 3-амино-4,4,4-трифторбутановой кислоты (200 мг, 1.27 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл) нагревали при 160°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 50% этилацетатом в гексане) с получением 270 мг продукта 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4,4,4-трифторбутановой кислоты (выход составил 37%). М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 288.
- 85 023262
-(1,3-Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4,4,4-трифторбутаноил хлорид
К раствору 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4,4,4-трифторбутановой кислоты (270 мг, 0.94 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили оксалилхлорид (0.16 мл, 1.88 ммоль), с последующим Ν,Νдиметилформамидом (1 капля). После того как прекратил образовываться газ, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток разбавили дихлорметаном и сконцентрировали под вакуумом снова с получением 280 мг продукта (выход составил 90%), который использовали на следующей стадии без очистки.
Промежуточное соединение 18. 2-Фторбутан-1,4-диамин
1,4-Дибромо-2-фторбутан
К раствору 1,4-дибромбутан-2-ола (6.0 г, 25.64 ммоль) в дихлорметане (80 мл) добавили Ν,Νдиэтиламиносеры трифторид (6.25 мг, 38.79 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавили этилацетатом (15 мл), промыли водой (15 мл) и солевым раствором (15 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 4.0 г 1,4-дибромо-2-фторбутана в виде желтого масла.
2,2'-(2-Фторбутан-1,4-диил)бис(1 Н-изоиндоле-1,3(2Н)-дион)
К раствору 1,4-дибромо-2-фтор-бутана (4.0 г, 17.09 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (60 мл) добавили 2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1,3-дион калия (9.5 г, 51.27 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили этилацетатом (60 мл), промыли водой (60 мл), солевым раствором (60 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 4.5 г 2,2'-(2-фторбутан-1,4-диил)бис(1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона) в виде белого осадка.
-Фторбутан-1,4 -диамин
Смесь 2,2'-(2-фторбутан-1,4-диил)бис(1Н-изоиндол-1,3(2Н)-диона) (1.0 г, 2.73 ммоль) и гидратгидразина (0.68 г, 13.6 ммоль) в этаноле (20 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 16 ч. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии.
Промежуточное соединение 19. трет-Бутил (4§)-4-(аминометил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилат
XX
Η,Ν—‘ от трет-Бутил (4§)-4-[(бензиламино)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат
А,
ЮТ
XX от
Смесь трет-бутил (4§)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (1.0 г, 4.36 ммоль), фенилметанамина (491 мг, 4.58 ммоль) и толуола (8 мл) нагревали при температуре кипения с обратным холодильником с перемешиванием в течение 2 ч. Смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в 1,2-дихлорэтане (10 мл), к которому добавили натрия бис(ацетилокси)борануидилацетат (2.31 г, 10.91 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух дней, затем разбавили
- 86 023262 водой (25 мл), экстрагировали дихлорметаном (25 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 849 мг продукта.
трет-Бутил (48)-4-(аминометил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат
Η,Ν—·'
Смесь трет-бутил (48)-4-[(бензиламино)метил]-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (810 мг, 2.53 ммоль), гидроксида палладия на угле (81 мг) и метанола (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Катализатор удалили посредством фильтрации. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством 8РЕ (12 мл пробирка, 2 грамма ЭБС-БСЖ) с получением чистого продукта.
Промежуточное соединение 20. трет-Бутил 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-илкарбамат
6-Бензил-8-нитро-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан
К раствору бензил-метоксиметил-триметилсиланилметил-амина (3.0 г, 12.6 ммоль) и 3нитрометилен-оксетана (1.38 г, 12.0 ммоль) в дихлорметане (60 мл) добавили трифторуксусную кислоту (0.93 мл, 12.6 ммоль) по каплям. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, погасили карбонатом натрия, экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2 г продукта в виде бесцветного масла. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
6-Бензил-2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-иламин
Смесь 6-бензил-8-нитро-2-окса-6-азаспиро[3.4]октана (2 г, 8.1 ммоль), порошка железа (2.3 г, 40.5 ммоль), хлорида аммония (4.3 г, 81 ммоль), метанола (40 мл) и 8 мл воды нагревали с перемешиванием в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, и остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
трет-Бутил (6-бензил-2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил)карбамат
К смеси 6-бензил-2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-иламина (полученного выше), карбоната натрия (1.46 г, 13.74 ммоль), дихлорметана (20 мл) и воды (20 мл) добавили ди-трет-бутилдикарбонат (1.8 г, 8.24 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отделенный органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1.5 г продукта в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. трет-бутил 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-илкарбамат
К раствору 6-бензил-2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-иламина (1.5 г, 4.71 ммоль) в метаноле (50 мл) добавили гидроксид палладия (20% на угле, 300 мг). После перемешивания при комнатной температуре в
- 87 023262 течение 4 ч в атмосфере водорода, получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 900 мг продукта в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 21. ^(3-Метилпирролидин-3-ил)ацетамид
Ν-(1 -Бензил-3 -метилпирролидин-3 -ил)ацетамид
К раствору 1-бензил-3-метилпирролидин-3-ола (1.0 г, 5.2 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) при 0°С медленно добавили концентрированную серную кислоту (10 мл). После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре реакционную смесь влили в воду со льдом. Затем реакционную смесь довели до рН 7 насыщенным водным раствором карбоната калия, получившуюся смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 600 мг продукта (выход составил 50%).
Ν-(3 -Метилпирролидин-3 -ил)ацетамид
Смесь ^(1-бензил-3-метилпирролидин-3-ил)-ацетамида (600 мг, 2.6 ммоль), палладия на угле (400 мг, 10%) и этанола (20 мл) перемешивали при 40°С при давлении водорода 50 фунт/кв. дюйм в течение 16 ч. Получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 200 мг требуемого продукта (выход составил 54%), который использовали на следующей стадии без какойлибо очистки.
Промежуточное соединение 22. 2-Фторпропан-1,3-диамин р
2-Фторпропандиамид
К раствору 1,3-диэтил 2-дифторпропандиоата (25 г, 140.4 ммоль) в метаноле (100 мл) в атмосфере азота добавили раствор аммиака в метаноле (80 мл, 7 н, 560 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в петролейном эфире с получением 16.3 г 2-фторпропандиамида в виде белого осадка (выход составил 97%). МБ наблюдаемый (ЕБН) [(М+Н)+] 121.
2-Фторпропан- 1,3-диамин р
К раствору 2-фторпропандиамида (16.3 г, 136 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавили раствор боран-тетрагидрофуранового комплекса (800 мл, 800 ммоль, 1 М) в тетрагидрофуране. Реакционную смесь нагревали при 70°С с перемешиванием в течение ночи, затем охладили на ледяной ванне, перемешивали с метанолом (100 мл) дополнительно в течение 30 мин и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в метаноле (100 мл) и раствор сконцентрировали под вакуумом. К остатку добавили воду (10 мл), гидроксид калия добавляли при охлаждении до тех пор, пока водный раствор не стал насыщенным. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (20 мл х 2), и объединенные органические слои высушили над гидроксидом калия и сконцентрировали под вакуумом с получением 7.5 г 2-фторпропан1,3-диамина (выход составил 60%). МБ наблюдаемый (ЕБ!+) [(М+Н)+] 93.
Промежуточное соединение 23. Бензил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилат
- 88 023262
К раствору 1-бензилоксикарбонил-3-пирролина (2.5 г) в дихлорметане (60 мл) добавили 3хлорпероксибензойную кислоту (6.08 г, 50-60% чистоты). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч и затем добавили насыщенный раствор тиосульфата натрия (50 мл). После перемешивания в течение дополнительных 30 мин смесь экстрагировали хлороформом (50 мл х 2). Объединенные органические слои промыли последовательно 2 н водным раствором гидроксида натрия (50 мл х 2) и солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом с получением 2.79 г неочищенного бензил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата в виде масла. м8 наблюдаемый (Е8Т+) [(М+Н)+] 220.
транс-(±)-Бензил-3 -амино-4-гидроксипирролидин-1 -карбоксилат он
Смесь неочищенного бензил 6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата, полученного на вышеуказанной стадии (2.79 г) и 28% водного раствора аммиака (20 мл), перемешивали при 40°С в течение 2 дней в закрытой пробирке, затем добавили 2 н водный раствор гидроксида натрия (25 мл) и смесь экстрагировали хлороформом (25 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом с получением 2.67 г неочищенного транс-бензил-3амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата в виде масла. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 237.
транс-(±)-Бензил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат
он
К охлажденному раствору транс-бензил-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (2.67 г) в хлороформе (25 мл) добавили по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (3.7 г) в хлороформе (10 мл) в ванне с льдом и водой, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь промыли водой и органический слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2.7 г транс-бензил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата в виде кристаллов. М8 наблюдаемый (Е8Т+) [(М+Н)+] 337.
транс-(±)-трет-Бутил [4-гидроксипирролидин-3-ил]карбамат
К раствору транс-3-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксипирролидин-1-карбоновой кислоты бензиловому эфиру (3.9 г) в метаноле (31 мл) и тетрагидрофуране (7 мл) добавили гидроксид палладия (20 \\1% Ρά на угле, 500 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении водорода 40-45 фунт/кв.дюйм в течение ночи. Получившуюся смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в смеси этилацетата и диизопропилового эфира и отфильтровали для удаления нерастворимомго материала. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 2.0 г транс-трет-бутил [4-гидроксипирролидин-3-ил]карбамата (выход составил 94%) в виде порошка. М8 наблюдаемый (Е8Т+) [(М+Н)+] 203.
Промежуточное соединение 24. транс-(±)-Бензил 3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилат транс-(±)-Бензил 3-азидо-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
ΝΚ
К раствору бензил-6-окса-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоксилата (2.5 г) в метаноле (20 мл) добавили воду (5 мл), хлорид аммония (550 мг) и азид натрия (1.5 г). Получившуюся смесь нагревали при 65°С в течение 21 ч. Осадки удалили посредством фильтрации и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток влили в 15% водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом магния и сконцен- 89 023262 трировали под вакуумом с получением 2.7 г транс-(±) бензил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1карбоксилата. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 250.
транс-(±)-Бензил 3-азидо-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
К охлажденному раствору транс-(±) бензил-3-азидо-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (6.5 г) в дихлорметане (110 мл) добавили диэтиламиносерный трифторид (6.8 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате (100 мл) и раствор промыли насыщенным бикарбонатом натрия (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 1% метанолом в дихлорметане) с получением 5.7 г транс-(±) бензил-3-азидо-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.
транс-(±)-Бензил 3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилат
К раствору транс-(±) бензил-3-азидо-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (4.33 г) в тетрагидро фуране (100 мл) и воде (10 мл) добавили трифенилфосфин (4.5 г). Реакционную смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток растворили в этилацетате (50 мл). Раствор экстрагировали 15% водным раствором лимонной кислоты (30 мл х 2) и водыне слои объединили, защелачили с помощью концентрированного водного гидроксида аммония до рН около 9, затем экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом с получением транс-(±)-бензил 3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилата.
Промежуточное соединение 25.
транс-(±)-трет-Бутил (4-фторпирролидин-3 -ил)карбамат
транс-(±)-1 -Бензил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фторпирролидин-1 -карбоксилат
К охлажденному раствору транс-(±)-бензил-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (2.39 г) в хлороформе (25 мл) добавили по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (3.7 г) в хлороформе (10 мл) в ванне со льдом и водой. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 19 ч. Реакционную смесь промыли водой и органический слой высушили над безводным сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 2.9 г транс-(±)-1-бензил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (выход составил 90%) в виде кристаллов.
транс-(±)-трет-Бутил (4-фторпирролидин-3 -ил)карбамат
К раствору транс-(±)-1-бензил-3-[(трет-бутоксикарбонил)амино]-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (3.39 г) в метаноле (31 мл) и тетрагидрофуране (7 мл) добавили гидроксид палладия (20 мас.% на угле, 500 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре при давлении 40-45 фунт./кв.дюйм в атмосфере водорода в течение ночи. Получившуюся смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток тритурировали в смеси этилацетата и диизопропилового эфира и отфильтровали для удаления нерастворимого материала. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.5 г транс-(±)-трет-бутил (4-фторпирролидин-3-ил)карбамата (выход составил 74%) в виде порошка.
- 90 023262
Промежуточное соединение 26. трет-Бутил (48)-4-этенил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилат
-трет-Бутил 4-метил (4К)-2,2-диметил- 1,3-оксазолидин-3,4-дикарбоксилат
Раствор метил (2К)-2-{[(трет-бутокси)карбонил]амино}-3-гидроксипропаноата (22 г, 0.1 моль), 2,2диметоксипропана (20.8 г, 0.2 моль) и 4-метилбензол-1-сульфоновой кислоты (0.5 г) в толуоле нагревали с перемешиванием при 110°С в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток обработали этилацетатом, промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергли дистилляции при 0.6 мбар с получением 16.5 г 3-трет-бутил 4-метил (4К)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3,4-дикарбоксилата (выход составил 63.6 %) в виде янтарного масла.
трет-Бутил (4К)-4-формил-2,2-диметил- 1,3-оксазолидин-3 -карбоксилат о
К охлажденному раствору 3-трет-бутил 4-метил (4К)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3,4дикарбоксилата (16.5 г, 63.6 ммоль) в безводном дихлорметане (300 мл) при -78°С, добавили охлажденный раствор 1.0 М диизобутилалюминия гидрида в гексане (127.6 мл, 127.2 ммоль) в атмосфере аргона. Скорость добавления довели до такой, при которой внутренняя температура была ниже -65°С и поддерживали её такой около 1 ч до завершения. Реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч при -78°С в атмосфере аргона. Реакцию погасили медленным добавлением 60 мл холодного метанола (-78°С) таким образом, чтобы внутренняя температура сохранялась ниже -65°С. Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, сконцентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергли дистилляции при 0.7 мбар с получением трет-бутил (4К)-4-формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (10 г, 68.5%) в виде бесцветной жидкости.
трет-Бутил (48)-4-этенил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат θν ул
К раствору метилтрифенилфосфония бромида (3.1 г, 8.64 ммоль) в безводном тетрагидро фуране (30 мл) добавили раствор натрия бис(триметилсилил)амида в гексане (1.0 М, 8.64 мл, 8.64 ммоль) в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут, раствор (4К)-4формил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат (1.8 г, 7.86 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (20 мл) добавили по каплям. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток очистили посредством колонки для флеш-хроматографии с получением трет-бутил (48)-4-этенил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3карбоксилата (1.5 г, 83.9%) в виде бесцветной жидкости.
Промежуточное соединение 27.
Пиридазин-3 -карбоксамид
К охлажденному раствору пиридазин-3-карбоновой кислоты (1.0 г, 8.06 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) в ванее с сухим льдом медленно добавили 4-метил-морфолин (0.9 г, 8.87 ммоль) и изопропилхлорформиат (1.1 г, 8.87 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -30°С в течение 6 ч, затем добавили водный раствор аммиака (8 мл, 10% мас./мас). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, промыли насыщенным водным раствором бисульфата калия (50 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над
- 91 023262 сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 202.5 мг требуемого продукта (выход составил 20.4%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 124. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СО3,ОЭ) δ ррт 9.45 - 9.35 (ΐ, 1 = 1.6 Гц, 1Н), 8.58 (5, 1Н), 8.23 - 8.15 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.98 - 7.88 (т, 2 Н).
Промежуточное соединение 28. Оксетан-3,3-диилдиметанамин
3,3-бис-азидометил-оксетан
Смесь 3,3-бис(бромметил)оксетана (25 г, 100 ммоль) и азида натрия (14.3 г, 220 ммоль) в воде (65 мл) добавили к тетрабутилазания бромиду (1.61 г, 5 ммоль). Реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 3). Объединенные органические слои промыли водой, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 18.7 г 3,3-бис-азидометил-оксетана в виде светло-желтого масла. Неочищенный продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Оксетан-3,3-диилдиметанамин
о
Раствор 3,3-бис-азидометил-оксетана (18.7 г) в метаноле (15 мл ) перемешивали в присутствии 10% палладия на угле (1.8 г) в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением оксетан-3,3диилдиметанамина (12 г) в виде светло-желтого осадка.
Промежуточное соединение 29. Оксетан-3-илиден-ацетонитрил
О
К раствору оксетан-3-она (5 г, 69.4 ммоль ) в безводном дихлорметане (150 мл ) добавили (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил (20.9 г, 69.4 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 6 ч смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток отфильтровали через слой силикагеля (элюируя 30-50% диэтиловым эфиром в пентанах) с получением 5.2 г оксетан-3-илиден-ацетонитрила в виде белого осадка (выход составил 79%).
-(Бензиламино)оксетан-3 -ацетонитрил
Смесь оксетан-3-илиден-ацетонитрила (950 мг, 10 ммоль) и фенилметанамина (1.31 мл, 12 ммоль) нагревали с перемешиванием при 60°С в течение 5 ч в атмосфере азота. Смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колонки для флеш-хроматографии (элюируя 0-50% этилацетатом в гексане) с получением 1.65 г 3-(бензиламино)оксетан-3-ацетонитрила в виде бесцветного масла (выход составил 81.7%).
-(Аминоэтил)-Н-бензилоксетан-3 -амин
К охлажденной суспензии алюмогидрида лития (327 мг, 8.6 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (40 мл), добавили раствор 3-(бензиламино)оксетан-3-ацетонитрила (1.0 г, 4.3 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (10 мл) по каплям при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакцию погасили медленным введением декагидрата динатрийсульфата. После перемешивания в течение 30 мин смесь отфильтровали и остаток промыли этилацетатом. Фильтрат высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колонки для флеш-хроматографии с получением 800 мг 3-(аминоэтил)-Ы-бензилоксетан-3-амина в виде светло-желтого масла (выход составил 79%).
- 92 023262
Промежуточное соединение 30.
Промежуточное соединение получили по аналогии с 1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)этаноном в промежуточном соединении 4 посредством окисления 3(аминометил)А^дибензилтиетан-3-амина (промежуточное соединение 9-4) с 3-хлорпероксибензойной кислотой.
Следующие примеры были получены общими способами, описанными в приведенных выше Схемах. Они предназначены для иллюстрации настоящего изобретения, но никоим образом не представляют собой ограничение настоящего изобретения.
Пример 1-1.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Смесь 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0.63 г, 3.2 ммоль), 2,4-дихлоро-6метилхинолина (0.68 г, 3.2 ммоль) и н-бутанола (4 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2.5 ч при 160°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили посредством концентрирования под вакуумом. Остаток растворили в смеси растворителей этанола и дихлорметана и затем сконцентрировали под вакуумом для удаления дихлорметана. Образовавшийся преципитат собрали фильтрацией, который промыли диэтиловым эфиром и петролейным эфиром, высушили под вакуумом с получением 0.59 г продукта в виде светл0-6елого осадка (выход составил 50%). М8 наблюдаемый (Е8б) [(М+Н)+] 371.
4-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (0.40 г, 1.1 ммоль) и метапериодата натрия (0.71 г, 3.3 ммоль) в метаноле (15 мл) и воде (6 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре. После удаления растворителя посредством концентрирования под вакуумом остаток растворили в метаноле (15 мл). Раствор перманганат калия (0.17 г, 1.1 ммоль) в воде (6 мл) добавили по каплям к вышеуказанному раствору, который охладили до 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С смесь экстрагировали этилацетатом (10 мл). Органический слой отфильтровали через короткую колонку силикагеля. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 0.40 г продукта в виде белого осадка (выход составил 90%). М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 403.
^{[3-(Дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
- 93 023262
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксида (50 мг, 0.13 ммоль), карбоната цезия (80 мг, 0.26 ммоль), ацетата палладия (2.8 мг, 0.013 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантена (11 мг, 0.019 ммоль) и 3-(аминометил)-^Ж дибензилоксетан-3-амина (54 мг, 0.19 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали с перемешиванием в течение 4 чпри 120°С. После охлаждения до комнатной температуры смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией (элюируя 0.5% триэтиламином и 5% метанолом в дихлорметане) с получением 50 мг продукта в виде белого порошка (выход составил 59%). М8 наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 649.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Смесь Ж{[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (50 мг, 0.077 ммоль), 10% гидроксида палладия на угле (100 мг) и трифторуксусной кислоты (0.2 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 12 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар). Получившуюся смесь защелачили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН >9 и затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 2). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия, и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг продукта (выход составил 28%). М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 469. 1Н ΝΜΚ (400 МГц, СИзОИ) δ ррт 7.82 (ά, 1 = 8.34 Гц, 2 Н), 7.56 (Ъг5, 2 Н), 7.44 (Ъг5, 1Н), 7.18 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.27 - 5.13 (т, 2 Н), 4.74 - 4.55 (т, 4 Н), 4.50 (Ъг5, 2 Н), 3.86 (5, 3Н), 3.81 - 3.72 (т, 2 Н), 3.71 - 3.60 (т, 2 Н), 2.46 (5, 3Н).
Пример 1-2. Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 на схеме 4, используя
2,4-дихлоро-6-метилхинолин, 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)-^Ж дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Γ) [(М+Н)+] 457.
Ή Ν\1Κ (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.95 (άά, 1= 8.46, 5.18 Гц, 1Н), 7.77 - 7.64 (т, 2Н), 7.47 (ά, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.43 - 7.25 (т, 2Н), 6.20 (5, 1Н), 5.19 (Ъг5, 2Н), 4.68 - 4.57 (т, 6Н), 3.70 (5, 2Н), 3.67 - 3.56 (т, 2Н),
2.44 (5, 3Н).
Пример 1-3. Ж[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(7-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 на схеме 4, используя
2,4-дихлоро-6-метилхинолин, 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)-^Ж дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Γ) [(М+Н)+] 457. 1Н NМΚ (400 МГц, СЖОЭ) δ ррт 8.02 (άά, 1= 8.72, 5.43 Гц, 1Н), 7.79 - 7.65 (т, 2Н), 7.46 (ά, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1= 8.84 Гц, 1Н), 7.17 (ΐά, 1 = 8.40, 2.65 Гц, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 5.17 (Ъг5, 2Н), 4.68 - 4.41 (т, 6Н), 3.72 - 3.64 (т, 2Н), 3.64 - 3.53 (т, 2Н),
2.44 (5, 3Н).
- 94 023262
Пример 1-4. ^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(9-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазе пин-4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 на схеме 4, используя
2,4-дихлоро-6-метилхинолин, 9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)Ж^ дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 457. 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.75 7.65 (т, 2Н), 7.60 (И, 1 = 7.96, 4.80 Гц, 1Н), 7.46 (й, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.32 (йй, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 7.17 (йй, 1= 10.36, 8.34 Гц, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.68 - 4.53 (т, 4Н), 4.45 (Ьг5, 2Н), 3.86 - 3.73 (т, 2Н),
3.65 (5, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 1-5. ^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 на схеме 4, используя
2,4-дихлоро-6-метилхинолин, 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)Ж^ дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 469.
Ή Ν\1Η (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 7.79 (й, 1 = 8.84 Гц, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.57 (й, 1= 2.53 Гц, 1Н), 7.34 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (т, 1Н), 6.96 (йй, 1= 8.72, 2.65 Гц, 1Н), 6.35 (ί, 1= 5.31Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.04 (Ьг5, 2Н), 4.45 - 4.39 (т, 6Н), 3.92 - 3.75 (т, 3Н), 3.62 - 3.45 (т, 4Н), 2.37 (5, 3Н).
Пример 1-6. Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-хлор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 на схеме 4, используя
2,4-дихлоро-6-метилхинолин, 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)Ж^ дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 473.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.99-7.88 (т, 2Н), 7.77 (5, 1Н), 7.64 (йй, 1= 8.08, 2.27 Гц, 1Н), 7.53 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.40 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.21 (Ьг5, 2Н), 4.84-4.56 (т, 4Н), 4.53 (Ьг5, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 3.68 (Ьг5, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 1-7. Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 1-1 на схеме 4, используя
2,4-дихлорхинолин, 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)Ж^ дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 455.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.79 (й, 1= 8.84 Гц, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.57 (й, 1= 2.53 Гц, 1Н), 7.34 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.30-7.21 (т, 1Н), 6.96 (йй, 1= 8.72, 2.65 Гц, 1Н), 6.35 (ί, 1= 5.31Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н),
- 95 023262
5.04 (Ьгв, 2Н), 4.45 (ά, ί= 5.81 Гц, 2Н), 4.39 (ά, ί= 5.81Гц, 2Н), 3.92-3.75 (т, 3Н), 3.62-3.45 (т, 4Н), 2.37 (в, 3Н).
Пример 2-1. N-[(3 -Аминотетрагидрофуран-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазе пин-4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
N4 [3 -(Дибензиламино) тетрагидрофуран-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазе-
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (400 мг, 1.08 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 1-1, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4дихлоро-6-метилхинолин), 3-(аминометил)Ж^дибензилтетрагидрофуран-3-амина (385 мг, 1.3 ммоль), трет-бутоксида натрия (207 мг, 2.16 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида (50 мг) и 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (200 мг) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 270 мг требуемого продукта (выход составил 39.7%).
N-[(3 -Аминотетрагидрофуран-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-амин
Смесь N4 [3-(дибензиламино) тетрагидрофуран-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (270 мг, 0.43 ммоль), 10% гидроксида палладия на активированном угле (300 мг) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода (1 бар). Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 21 мг требуемого продукта (выход составил 10.8%). Μδ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 453.
ΊI ММК (400 МГц, СЭзОЭ) δ ррт 8.06 - 7.98 (т, 2Н), 7.89 - 7.87 (ά, ί= 7.6 Гц, 1Н), 7.75 -7.66 (т, 2Н), 7.59 - 7.56 (т, 2Н), 6.22 - 6.20 (ά, ί= 8.4 Гц, 1Н), 5.35 (в, 2Н), 4.5 (в, 2Н), 4.08 - 3.97 (т, 4Н), 3.88 - 3.73 (т, 3Н), 2.81 (в, 2 ), 2.46 (в, 3Н), 2.31 (в, 2Н).
Пример 2-2. N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по анало- 96 023262 гии с таким же в примере 2-1) и 3-(аминометил)-Я,Я-дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 439.
1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.98 (йй, 1= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.90 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.62 (1й, 1= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.47 - 7.43 (т, 2Н), 7.30 (йй, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 6.20 (5, 1Н), 5.18 (5, 2 Н), 4.63 (й, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.59 (й, 1= 6.8 Гц, 2Н), 4.59 (Ьг5, 2Н), 3.68 (5, 2Н), 3.59 (1, 1= 4.4 Гц, 2Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 2-3. Я-[(4-Аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 4-(аминометил)-Я,Я-дибензилтетрагидро-2К-пиран-4-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Σ+) [(М+Н)+] 467.
'Н ЯМК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.98 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.87 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.68 (5, 1Н), 7.64 7.60 (т, 1Н), 7.44 (т, 2Н), 7.29 (йй, 1= 2.0, 8.4 Гц, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.54 (Ьг5, 2Н), 3.86 - 3.74 (т, 4Н), 3.58 (1, 1= 4.8 Гц, 2Н),2.42(5, 3Н), 2.18 (йй, 1= 2.4, 4.8 Гц, 2Н), 1.88- 1.81 (т, 2Н), 1.57 (т, 2Н).
Пример 2-4. N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлорхинолин) и 3-(аминометил)-Я,Ядибензилоксетан-3-амин. М8 (Е8^) [(М+Н)+] 439.
'Н ЯМК (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.91 (й, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.72 - 7.60 (т, 1Н), 7.49 - 7.35 (т, 3Н), 7.09 (ййй, 1= 8.21, 5.18, 3.03 Гц, 1Н), 6.52 (1, 1= 5.43 Гц, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.06 (Ьг5, 2 Н), 4.45 (й, 1 = 6.06 Гц, 3Н), 4.38 (й, 1= 6.06 Гц, 3Н), 3.61 (1, 1= 4.80 Гц, 2Н), 3.56 (й, 1= 5.31Гц, 2Н), 2.31 (5, 3Н).
Пример 2-5. N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-(8-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин) и 3-(аминометил)-Я,Я-дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е8Р) [(М+Н)+] 453.
' Н ЯМК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.82 (й, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.68 (й, 1= 3.03 Гц, 2Н), 7.41 (й, 1= 6.57 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.25 (йй, 1= 8.59, 1.52 Гц, 1Н), 6.42 (1, 1= 5.56 Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.05 (Ьг5, 2Н), 4.45 (й, 1= 5.81Гц, 3Н), 4.39 (й, 1= 6.06 Гц, 3Н), 3.60 (1, 1= 4.55 Гц, 2Н), 3.55 (й, 1 = 5.31Гц, 2Н), 2.37 (5, 3Н), 2.31 (5, 3Н).
Пример 2-6. 2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Я-(2-окса-6азаспиро[3.4]окт-8-ил)хинолин-4-амин
- 97 023262
-г° о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 6-бензил-2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-иламин. М8 наблюдаемый (Е8I+) [(М+Н)+] 465.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.11 - 8.08 (т, 2Н), 7.90 - 7.88 ( ά, 1 = 7.2, 1Н), 7.75 - 7.70 (т, 2Н),
7.65 - 7.59 (т, 2Н), 6.36 (5, 1Н), 5.38 - 5.36 (ά, 1 = 8.8, 2Н), 5.20 - 5.10 (т, 1Н), 4.80 - 4.79 (т, 2Н), 4.74 4.72 (т, 2Н), 4.56 - 4.54 (ά, 1 = 7.2, 2Н), 3.90 - 3.87 (т, 1Н), 3.81 - 3.75 (т, 4Н), 3.60 - 3.50 (т, 1Н), 2.48 (5, 3Н).
Пример 2-7.
Ν-[2-(3 -аминооксетан-3 -ил)этил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 3-(аминоэтил)-^бензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (ЕЗН) [(М+Н)+] 453.
Ή \\1Н (400 МГц, ОМ§0М6) δ ррт 7.95 - 7.89 (ΐ, 1Н), 7.89 - 7.87 (ΐ, 1Н), 7.64 - 7.60 (т, 2Н), 7.49 7.45 (т, 1Н), 7.31 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.24 - 7.21 (т, 1Н), 6.87 (ΐ, 1= 10.4 Гц, 1Н), 6.05 (5, 1Н), 5.08 (5, 2Н), 4.39 (т, 6Н), 3.63 (ΐ, 1= 9.2 Гц, 2Н), 3.41 - 3.36 (т, 2Н), 2.41 (5, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.08 (ΐ, 1= 14.4 Гц, 2Н).
Пример 2-8. Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-(5-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин) и 3-(аминометил)-У^дибензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е8!') [(М+Н)+] 453.
Ή \\1Н (400 МГц, (Ό;0Ι)) δ ррт 8.03 (άά, 1 = 7.96, 1.39 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1= 6.57 Гц, 1Н), 7.71 - 7.64 (т, 2Н), 7.46 (άάά, 1= 8.15, 6.63, 1.64 Гц, 2Н), 7.33 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.15 (5, 1Н), 5.86 (ά, 1= 6.82 Гц, 1Н), 4.64 - 4.53 (т, 4Н), 4.40 - 4.25 (Ьг5, 2Н), 3.70 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 3.62 - 3.58 (т, 2Н), 3.57 - 3.49 (т, 1Н), 2.43 (5, 3Н), 2.00 (ά, 1= 7.07 Гц, 3Н).
Пример 2-9. ^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по ана- 98 023262 логии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлорхинолин) и 3-(аминометил)^^дибензилоксетан-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 455.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΓ^ ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.91 - 7.74 (т, 2Н), 7.58 - 7.38 (т, 3Н), 7.22 - 7.03 (т, 2Н), 6.23 (5, 1Н), 5.12 (Ьг5, 2Н), 4.70 - 4.46 (т, 6Н), 3.81 (5, 3Н), 3.70 (5, 2Н), 3.65 - 3.52 (т, 2Н).
Пример 2-10. Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-амин
Ώ-νη ни
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-1,6-нафтиридин-2-ил) -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-1,6-нафтиридин) и 3-(аминометил)^Хдибензилоксетан-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 426.
Ή ΝΜΚ (400 ΜΓ^ ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 9.15 (5, 1Н), 8.28 - 8.80 (ά, 1= 6.4 Гц, 1Н), 8.00-7.95 (ά, 1= 1.2 Гц, 1Н), 7.95 - 7.90 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.62 - 7.58 (ΐ, 1= 0.8 Гц, 1Н), 7.50 - 7.40 (т, 2Н), 6.31 (5, 1Н), 5.35 (5, 2Н),
4.65 - 4.58 (т, 6Н), 3.80 (5, 2Н), 3.60-3.50 (ΐ, 1=2.8 Гц, 2Н).
Пример 2-11. ^[(1-Аминоциклогексил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 2-1 на схеме 4, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(аминометил)-Х^дибензилциклогексанамин . Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 465.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. СЭС13) δ ррт 8.02 - 7.99 (άά, 1= 1.2 Гц, 8.0 Гц, 1Н), 7.65 -7.63 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.48 - 7.46 (т, 2Н), 7.34 - 7.25 (т, 3Н), 5.86 (5, 1Н), 5.64 (5, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.56 (5, 2Н), 3.55 (5, 2Н), 3.05 3.04 (ά, 1= 4.8 Гц, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 1.98 (5, 4Н), 1.56 (т, 10Н).
Пример 3-1. Ν-{[3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(8-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Смесь 8-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (200 мг, 0.51 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и
2,4-дихлоро-6-метилхинолин), трет-бутоксида натрия (96 мг, 1.02 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида (42 мг, 0.051 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (29 мг, 0.051 ммоль), и оксетан-3,3-диилдиметанамина (89 мг, 0.77 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1.5 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 48 мг продукта в виде белого продукта (выход составил 20%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 471.
' Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.95 (άά, 1 = 8.34, 5.05 Гц, 1Н), 7.74 (ΐ, 1= 5.56 Гц, 2Н), 7.54 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.46 - 7.29 (т, 2Н), 6.19 (5, 1Н), 5.23 (Ьг5, 2Н), 4.69 - 4.58 (т, 8 ), 3.78 (5, 2Н), 3.69 (Ьг5, 2Н), 3.41 (5, 2Н), 2.46 (5, 3Н).
- 99 023262
Пример 3-2. Ν-{[3 -(Бензиламино)оксетан-3 -ил]метил}-6-хлор-2-(7-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4,6-трихлорхинолин) и 3-(аминометил)Абензилоксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Α) [(М+Н)+] 567.
Ή \\1К (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.98 (йй, 1=8.72, 5.43 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.71 (йй, 1=9.09, 2. 53 Гц, 1Н), 7.50 (й, 1=8.84 Гц, 1Н), 7.39 (йй, 1=8.84, 2.27 Гц, 1Н), 7.33 (й, 1=7.07 Гц, 2Н), 7.25 7.16 (т, 2Н), 7.16-7.04 (т, 2Н), 6.13 (к, 1Н), 5.15 (Ъгк, 2Н), 4.71 (й, 1= 6.57 Гц, 2Н), 4.54 (й, 1= 6.57 Гц, 4Н), 3.77 (к, 2Н), 3.72 (к, 2Н), 3.56 (!, 1= 4.93 Гц, 2Н).
Пример 3-3. Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(7-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-7-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 3-2) и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 477.
Ή \\1К (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.07 - 7.94 (т, 2Н), 7.72 (йй, 1= 8.97, 2.65 Гц, 1Н), 7.53 (й, 1 = 8.84 Гц, 1Н), 7.43 (йй, 1= 8.84, 2.27 Гц, 1Н), 7.15 (!й, 1= 8.46, 2.53 Гц, 1Н), 6.23 (к, 1Н), 5.18 (Ъгк, 2Н), 4.73 - 4.60 (т, 4Н), 4.51 (Ъгк, 2Н), 3.75 (к, 2Н), 3.59 (!, 1= 4.67 Гц, 2Н).
Пример 3-4. А{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлорхинолин) и оксетан-3,3диилдиметанамин. М8 наблюдаемый (Е8А) [(М+Н)+] 469.
Ή \\1К (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.41 (Ъгк, 3 Н), 8.02 (й, 1=8.08 Гц, 1Н), 7.97 (й, 1=8.84 Гц, 1Н), 7.68 (й, 1=8.08 Гц, 1Н), 7.60 (!, 1=7.71Гц, 1Н), 7.44 (й, 1=2.53 Гц, 1Н), 7.31 (!, 1=7.20 Гц, 1Н), 7.01 (йй, 1=8.59, 2.53 Гц, 1Н), 6.19 (к, 1Н), 5.20 (Ъг. к, 2Н), 4.64 (к, 4Н), 4.54 (Ъгк, 2Н), 3.92 (к, 3Н), 3.81 (к, 2Н), 3.69-3.55 (т, 2Н), 3.47 (к, 2Н).
Пример 3-5. Ν-{[3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-2-(7-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
- 100 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 483.
Ή \\1К (400 МГц, СИзОИ) δ ррт 7.89 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.64 (к, 1Н), 7.51 - 7.39 (т, 2Н), 7.31 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.91 (άά, 1= 8.59, 2.53 Гц, 1Н), 6.14 (к, 1Н), 5.10 (Ьгк, 2 Н), 4.69 - 4.44 (т, 6Н), 3.90 (к, 3Н), 3.74 - 3.61 (т, 2Н), 3.57 - 3.52 (т, 2Н), 3.18 (к, 2Н), 2.42 (к, 3Н).
Пример 3-6.
Ν-{ [3-({ [2-(7-Метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино}метил)оксетан-3 -ил] метил}ацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-7 -метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин) и ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}ацетамид. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 525.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТО) δ ррт 7.91 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.47 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.41 (ά, 1= 2.27 Гц, 1Н), 7.33 (άά, 1 = 8.46, 1.64 Гц, 1Н), 6.94 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 6.18 (к, 1Н), 5.12 (к, 2 Н), 4.61 4.54 (т, 6Н), 3.90 (к, 3Н), 3.68 (к, 2Н), 3.67 - 3.63 (т, 2Н), 3.59 - 3.51 (т, 2Н), 2.44 (к, 3Н), 2.05 (к, 3Н).
Пример 3-7.
^{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлорхинолин) и оксетан-3,3диилдиметанамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 453.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТО) δ ррт 7.86 - 7.69 (т, 3Н), 7.57 - 7.49 (т, 1Н), 7.47 - 7.34 (т, 2Н), 7.19 7.06 (т, 1Н), 6.17 (к, 1Н), 5.11 (Ьгк, 2Н), 4.68 - 4.39 (т, 6Н), 3.67 (к, 2Н), 3.63 (φ I = 7.07 Гц, 1Н), 3.55 (Г, 1=4.55 Гц, 2 Н), 3.15 (к, 2 Н), 2.33 (к, 3Н).
Пример 3-8.
^{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-(8-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
- 101 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 8-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΓ) [(М+Н)+] 467.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, С1);О1)) 7.74 - 7.62 (т, 2Н), 7.58 (δ, 1Н), 7.43 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.32 - 7.20 (т, 2Н), 6.07 (δ, 1Н), 4.99 (Ьг8, 2Н), 4.62 - 4.48 (т, 4Н), 4.48 - 4.18 (т, 2Н), 3.65 - 3.60 (т, 2Н), 3.44 (Ьг8, 2Н), 3.11 (δ, 2Н), 2.43 - 2.26 (т, 3Н), 2.14 (δ, 3Н).
Пример 3-9.
[3-({[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}метил)оксетан-3 -ил]метанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 3-(аминометил)оксетан-3-ил]метанол. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 454.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.02 - 7.96 (т, 1Н), 7.90 (й, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.68 -7.54 (т, 2Н), 7.45 (й, 1=8.34 Гц, 2Н), 7.35 - 7.20 (т, 1Н), 6.19 (δ, 1Н), 5.14 (δ, 2Н), 4.60 (й, 1= 6.06 Гц, 3Н), 4.51 (й, 1=6.06 Гц, 3Н), 3.98 (δ, 2Н), 3.67 (δ, 2Н), 3.58 (ΐ, 1=4.67 Гц, 2Н), 2.42(8, 3Н).
Пример 3-10.
(2δ)-3-{[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и ^)-3-аминопропан-1,2-диол. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 428.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, С1);О1)) δ ррт 7.98 (йй, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.89 (й, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.63 (И, 1=7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.57 (δ, 1Н), 7.50 - 7.35 (т, 2Н), 7.29 (йй, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.13 (δ, 1Н), 5.14 (δ, 2Н), 4.55 (Ьг8, 2Н), 4.04 - 3.89 (т, 1Н), 3.69 (й, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 3.64 - 3.49 (т, 4Н), 2.41 (δ, 3Н).
Пример 3-11.
(2К)-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (2К)-3-аминопропан-1,2-диол. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 428.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, С1);О1)) δ ррт 7.98 (йй, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.89 (й, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.63 (И, 1=7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.57 (δ, 1Н), 7.50 - 7.35 (т, 2Н), 7.29 (йй, 1 = 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.13 (δ, 1Н), 5.14 (δ, 2Н), 4.55 (Ьг8, 2Н), 4.04 - 3.89 (т, 1Н), 3.69 (й, 1 = 5.56 Гц, 2Н), 3.64 - 3.49 (т, 4Н), 2.41 (δ, 3Н).
Пример 3-12.
Ν-{[1 -(Аминометил)-3,3-дифторциклобутил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазе- 102 023262 пин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (3,3-дифторциклобутан-1,1-диил)диметанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 487.
Ή ММК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.11 (йй, 1= 7.83, 1.01Гц, 1Η), 8.08 (к, 1Η), 7.89 (й, 1= 7.07 Гц, 1Η), 7.80 - 7.68 (т, 2Η), 7.68 - 7.56 (т, 2Η), 6.15 (к, 1Η), 5.37 (к, 2Η), 4.55 (Ьгк, 2Η), 3.80 (к, 2Η), 3.79 - 3.67 (т, 2Η), 3.44 (к, 2Η), 2.76 (1, 1 = 12.25 Гц, 4Η), 2.51 (к, 3Η).
Пример 3-13.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4,6-трихлорхинолин) и 3(аминометил)оксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 489.
Ή ММК (400 МГц, С1УО1)) δ ррт 7.95 (й, 1= 2.27 Гц, 1Η), 7.83 - 7.74 (т, 1Η), 7.58 - 7.44 (т, 2Η), 7.44 - 7.33 (т, 1Η), 7.14 (йй, 1= 8.34, 2.78 Гц, 1Η), 6.24 (к, 1Η), 5.11 (Ьгк, 2Η), 4.61 (ф 1= 6.74 Гц, 6Η), 3.82 (к, 3Η), 3.69 (к, 2Η), 3.63 -3.50 (т, 2Η), 2.05 (к, 2Η).
Пример 3-14.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-хлор-2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 3-13) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 503.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.23 (к, 1Н), 7.88 (й, 1= 8.59 Гц, 1Η), 7.73 (й, 1= 8.84 Гц, 1Η), 7.657.51 (т, 2Η), 7.21 (йй, 1= 8.34, 2.78 Гц, 1Η), 6.30 (к, 1Η), 5.26 (Ьгк, 2Η), 4.76-4.60 (т, 6Η), 4.56 (Ьгк, 1Η), 3.91 (к, 2Η), 3.85 (к, 3Η), 3.69 (Ьгк, 2Η), 3.52 (к, 2Η).
Пример 3-15.
транс -Ν-[2-(1,1 - Диоксидо -2,3 -дигидро -1,4-бе нзотиазепин-4(5Н) -ил) -6 -метилхино лин-4 -ил] цикло гексан-1,2-диамин
- 103 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и транс-циклогексан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 451. ' Н \\1Н (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.06 - 7.96 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.83 (б, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.60 (!б, 1=7.52, 1.14 Гц, 1Н), 7.50 - 7.38 (т, 2Н), 7.28 (бб, I = 8.46, 1.64 Гц, 1Н), 6.13 (к, 1Н), 5.20 - 5.11 (т, 2Н), 3.72 - 3.60 (т, 1Н), 3.58 - 3.49 (т, 1Н), 3.42 -3.35 (т, 2Н), 3.35 - 3.30 (т, 1Н), 2.87 (!б, 1=10.17, 3.92 Гц, 1Н), 2.42 (к, 3Н), 2.10 (б, 1=5.31Гц, 1Н), 2.01 (б, 1=13.14 Гц, 1Н), 1.89 (б, 1=8.08 Гц, 2Н), 1.67 - 1.56 (т, 1Н), 1.51-1.41 (т, 2Н), 1.32-1.17 (т, 1Н).
Пример 3-16.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -циклогексан1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и циклогексан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 451.
'Н \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.04 (б, 1=7.8 Гц, 1Н), 7.57 (б, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.53 - 7.47 (т, 2Н), 7.37 (!, 1= 7.7 Гц, 1Н), 7.32 - 7.26 (т, 2Н), 5.86 (к, 1Н), 5.16-5.00 (т, 2Н), 3.65-3.50 (Ьгк, 4Н), 3.16 (Ьгк, 1Н), 2.42 (к, 3Н), 2.45 - 2.38 (т, 1Н), 2.29 (б, 1=11.1Гц, 1Н), 2.03 - 1.85 (т, 3Н), 1.54 - 1.42 (т, 1Н), 1.40 - 1.24 (т, 3Н).
Пример 3-17.
(К)-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4-диметил-пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (3К)-4,4-диметилпирролидин-3-ол. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 452.
'Н \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.94 (бб, 1= 7.83, 1.01Гц, 1Н), 7.83-7.73 (т, 2Н), 7.58 (!б, 1= 7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.47-7.37 (т, 2Н), 7.23 (бб, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.03 (к, 1Н), 5.11 (к, 2 Н), 4.02 (бб, 1= 10.36, 5.31 Гц, 1Н), 3.93 (бб, 1= 5.05, 3.79 Гц, 1Н), 3.61-3.47 (т, 4Н), 2.37 (к, 3Н), 1.15 (к, 3Н), 1.10-1.05 (т, 3Н).
Пример 3-18.
цис^-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,4-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и цис-циклогексан-1,4-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 451.
'Н \\1Н (400 МГц, ЭМ8О- б6) δ ррт 7.91 - 7.85 (т, 2Н), 7.79 (к, 1Н), 7.58 (!б, 1= 7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.51 - 7.44 (т, 1Н), 7.29 (б, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.21 (бб, 1= 8.59, 1.52 Гц, 1Н), 6.17 (б, 1= 7.58 Гц, 1Н), 6.03 (к, 1Н), 5.06 (Ьгк, 2Н), 4.50 (Ьгк, 1Н), 4.11 (б, 1= 4.55 Гц, 1Н), 3.67 (б, 1= 4.80 Гц, 1Н), 3.64 - 3.56 (т, 2Н), 3.16 (т, 2Н), 3.06 (Ьгк, 1Н), 2.35 (к, 3Н), 1.83 - 1.44 (т, 8 ).
- 104 023262
Пример 3-19.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан- 1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2,2-дифторпропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (ΕΜ+) [(М+Н)+] 447.
Ή ММК (400 МГц, СШОШ δ ррт 8.09 - 8.07 (й, 1Н), 7.95 (5, 1Н), 7.86 - 7.84 (й, 1Н), 7.77 - 7.69 (т, 2Н), 7.64 - 7.58 (т, 2Н), 6.26 (5, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.53 (5, 2Н), 4.23 (ί, 2Н), 3.74 - 3.66 (т, 4 Н), 2.48 (5, 3Н).
Пример 3-20.
^[6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4,6-трихлорхинолин) и 2,2-дифторпропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Γ) [(М+Н)+] 467.
Ή ММК (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 8.17 - 8.08 (т, 1Н), 7.94 (й, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.88 (йй, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.62 (И, 1= 7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.54 - 7.39 (т, 3Н), 7.14 (Ьг5, 1Н), 6.33 (5, 1Н), 5.77 (5, 1Н), 5.11 (Ьг5, 2Н), 4.43 (Ьг5, 2Н), 4.03 - 3.87 (т, 2Н), 3.61 (Ьг5, 2Н), 3.13 - 3.29 (т, 2Н).
Пример 3-21.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-фторпропан1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-фторпропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (ΕΜ+) [(М+Н)+] 429.
Ή ММК (400 МГц, СШОШ δ ррт 7.98 (йй, 1= 7.83, 1.01Гц, 1Н), 7.84 (й, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.65 - 7.57 (т, 2Н), 7.47 - 7.38 (т, 2Н), 7.29 (йй, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.10 (5, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 4.69 (5, 2Н), 3.64 (й, 1=5.31Гц, 1Н), 3.61 - 3.52 (т, 4Н), 3.04 - 2.91 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н).
Пример 3-22.
^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4- 105 023262 (4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4,6-трихлорхинолин) и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. М§ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+] 459.
'Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.34 (в, 1Н), 8.02 - 8.00 (ΐ, ί=4.0, 2.4 Гц, 2Н), 7.92 - 7.90 (ά, ί = 7.2 Гц, 1Н), 7.65 - 7.62 (т, 1Н), 7.56 - 7.54 ( ά, ί= 9.2 Гц, 1Н), 7.49 - 7.44 (т, 2Н), 6.27 (в, 1Н), 5.22 (в, 2Н), 4.674.63 (т, 4Н), 4.56 (в, 1Н), 3.78 (в, 2Н), 3.63 - 3.60 (ΐ, ί=4.8 Гц, 2Н).
Пример 3-23.
[4-{ [(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил]амино}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-6-ил]метанол
Метил 4-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилат
К охлажденному раствору метил 4-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбоксилата (2.0 г, 5.2 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепином в примере 1-1, используя метил 2,4-дихлорхинолин-6карбоксилат и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) в дихлорметане (30 мл) добавили 3хлорпероксибензойную кислоту (2.63 г, 20.8 ммоль) на льду. После перемешивания в течение 1 ч при 0°С, реакционную смесь промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 2.0 г неочищенного продукта.
4-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-метанол
К раствору метил 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбоксилата (2.0 г, 4.8 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили борогидрид натрия (729 мг, 19.2 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение 60 ч реакционную смесь разбавили водой (30 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 1.4 г неочищенного продукта.
[4-{[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]амино}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-6-ил]метанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-метанол и 3 -(аминометил)оксетан-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΓ) [(М+Н)+] 455.
'II ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.33 (в, 1Н), 8.08 - 8.05 (ά, ί = 11.2 Гц, 2Н), 7.94 - 7.92 (ά, ί = 7.2 Гц, 1Н), 7.74 - 7.68 (т, 3Н), 7.57 - 7.53 (ΐ, ί = 7.6 Гц, 1Н), 6.26 (в, 1Н), 5.31 (в, 2Н), 4.72 (в, 2Н), 44.57 (в, 4Н), 4.44 (в, 1Н), 3.88 (в, 2Н), 3.77-3.71 (т, 2Н).
Пример 3-24.
N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор6-метилхинолин-4-амин
- 106 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-7-фтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-7-фтор-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 3(аминометил)оксетан-3-амин. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 457.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.05 - 8.03 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.92 -7.88 (ΐ, 1=8.8, 8.0 Гц, 2Н), 7.687.65 (т, 1Н), 7.53 - 7.49 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.28 -7.25 (й, 1=11.6 Гц, 1Н), 6.20 (к, 1Н), 5.24 (к, 2Н), 4.66-4.48 (т, 6Н), 3.82 (к, 2Н), 3.66-3.64 (т, 2Н), 2.68 (к, 3Н).
Пример 3-25.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-5-фтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-5-фтор-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 3(аминометил)оксетан-3-амин. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 457.
Ή \\1Н (400 МГц, ОМБО- й6) δ ррт 7.99 - 7.97 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.90 - 7.88 (т, 1Н), 7.66 - 7.62 (т, 1Н), 7.51 - 7.47 ( ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.29 - 7.24 (ΐ, 1 = 8.8, 8.4 Гц, 1Н), 7.20 - 7.18 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 6.61-6.57 (й, 1=16.0 Гц, 1Н), 6.12 (к, 1Н), 5.11 (к, 2Н), 4.44 - 4.43 (й, 1= 6.0 Гц, 2Н), 4.38 - 4.37 (й, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.633.61 (ΐ, 1= 4.8, 4.4 Гц, 2Н), 3.53 (к, 2Н), 2.68 - 2.67 (ΐ, 1= 2.0, 1.6 Гц, 1Н), 2.34 - 2.33 (ΐ, 1= 2.0, 1.6, 1Н), 1.92 (к, 3Н).
Пример 3-26.
^1-[6-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 2-метилпропан-1,2-диамин. МБ наблюдаемый (ЕБН) [(М+Н)+] 445.
Ή \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.98 (й, 1=8.0 Гц, 2Н), 7.87 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.61 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.49 -7.43 (т, 2Н), 7.38 (йй, 1= 2.0, 8.8 Гц, 1Н), 6.13 (к, 1Н), 5.16 (к, 2Н), 4.54 (Ьгк, 2Н), 3.57 (ΐ, 1 = 4.4 Гц, 2Н), 3.27 (к, 2Н), 1.26 (к, 6Н).
Пример 3-27.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)хинолин-4-амин
- 107 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и тетрагидро-2Н-пиран-4-иламин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 438, !Н ММК (400 МГц, ЭМ8ОИ6) δ ррт 7.89 (άά, 1= 6.95, 3.41Гц, 2Н), 7.78 (5, 1Н), 7.59 (ΐ, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.47 (ΐ, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.31 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 6.33 (ά, 1= 8.08 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.09 (Ьг5, 2Н), 4.44 (Ьг5, 1Н), 3.99 (ά, 1= 9.85 Гц, 2Н), 3.94 - 3.82 (т, 1Н), 3.69 - 3.52 (т, 4Н), 2.36 (5, 3Н), 1.85 (ά, 1 = 11.87 Гц, 2Н), 1.69-1.44 (т, 2Н).
Пример 3-28.
2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(пиперазин-1 -ил)этил]хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-(пиперазин-1-ил)этанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 466.
!Н ММК (400 МГц, ОМ8ОИ6) δ ррт 7.925 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.806 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.516-7.575 (т, 2Н), 7.359 - 7.395 (т, 2Н), 7.238 (т, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.49 (Ьг5, 2Н), 3.538 (т, 2Н), 3.542 (т, 2Н), 3.44 (ΐ, 1= 6.57 Гц, 2Н), 3.32 (5, 2Н), 2.89 (ΐ, 1= 4.80 Гц, 4Н), 2.71 (ΐ, 1= 6.57 Гц, 2Н), 2.56 (Ьг5, 4Н), 2.37 (5, 3Н).
Пример 3-29.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пиперидин-4-илметил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(пиперидин-4-ил)метанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 451.
!Н ММК (400 МГц, ЭМ8О- ά6) δ ррт 9.89 (Ьг5, 2Н), 7.875 (ΐ, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.76 (5, 1Н), 7.625 (ΐ, 1=6.8Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.30 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.226 (ά, 1= 1.6 Гц, 1Н), 6.73 (ΐ, 1=5.43 Гц, 1Н), 5.07 (Ьг5, 2Н), 4.42 (Ьг5, 2Н), 4.10 (ά, 1=12.63 Гц, 2Н), 3.63 (т, 2Н), 3.23-3.05 (т, 2Н), 2.50 (5, 2Н), 2.05 (5, 3Н), 1.76-1.66 (т, 3Н), 1.15-0.98 (т, 2Н).
Пример 3-30.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]гептан-1,7диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и гептан-1,7-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 467.
- 108 023262
Ή \\1Η (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.07 (άά, 1=1.2, 0.8 Гц, 1Н), 7.97 (5, 1Н), 7.92 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.74 - 7.68 (т, 2Н), 7.61-7.56 (т, 2Н), 5.91 (5, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.52 (Ьг5, 2Н), 3.75 (ά, 1= 4.80 Гц, 2Н), 3.31 (ά, 1=1.60 Гц, 2Н), 2.94 (т, 2Н), 2.45 (5, 3Н), 1.72 (т, 4Н), 1.50 (т, 6Н).
Пример 3-31.
N-[2^1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -№-метилэтан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и ^метилэтан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 411.
Ή \\1Н (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.03 - 8.0 (т, 3Н), 7.87 - 7.84 (ά, I = 8.8 Гц, 1Н), 7.71 - 7.70 (ά, I = 1.2 Гц, 1Н), 7.57 - 7.53 (т, 2Н), 6.07 (5, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.56 (5, 2Н), 3.96 - 3.93 (άά, I = 6.0, 6.4 Гц, 2Н), 3.75 - 3.73 (ф 1= 4.4 Гц, 2Н), 3.43 - 3.40 (ф 1= 6 Гц, 2Н), 2.80 (5, 3Н), 2.46 (5, 3Н).
Пример 3-32.
N-[2^1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ы^-диметилэтан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и N,N-диметилэтан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 425.
Ή \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.05 - 8.01 (т, 3Н), 7.88 - 7.86 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.70 - 7.68 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.56 - 7.52 (т, 2Н), 6.05 (5, 1Н), 5.41 (5, 2Н), 4.56 (5, 2Н), 3.96 -3.93 (άά, 1= 6.0, 6.4 Гц, 2Н), 3.75-3.73 (ф 1= 4.4 Гц, 2Н), 3.43 - 3.40 (ф 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.01 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 3-33.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-И,6-диметилхинолин-4-амина трифторацетат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и метиламин. М8 наблюдаемый (Е8Р) [(М+Н)+] 368.
Ή \\1Н (400 МГц, ОМ8ОП6) δ ррт 11.47 (5, 1Н), 8.45 (Ьг5, 1Н), 7.99 (т, 3Н), 7.75 (т, 2Н), 7.60 (т, 2Н), 5.92 (5, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.48 (5, 2Н), 3.91 (5, 2Н), 3.02 (5, 3Н), 2.33 (5, 3Н).
Пример 3-34.
(38,48)-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3,4-диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по анало- 109 023262 гии с таким же в примере 2-1) и (3§,4§)-пирролидин-3,4-диол. М§ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 440.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);01)) δ ррт 8.03 (5, 1Н),8.01 (5, 1Н), 7.80-7.78 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.67-7.63 (т,
2Н), 7.54-7.50 (т, 2Н), 5.83 (5, 1Н), 5.21 (5, 2Н), 4.45 (5, 2Н), 4.22 (5, 2Н), 4.18-4.15 (т, 2Н), 3.67-3.60 (т, 4Н), 2.41 (5, 3Н).
Пример 3-35.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(пирролидин-2-илметил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(пирролидин-2-ил)метанамин. М§ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 437. ' Н \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 7.96-7.94 (т, 2Н), 7.90 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.70 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.61 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.47-7.45 (т, 2Н), 6.01 (5, 1Н), 5.33-5.25 (т, 2Н), 4.55-4.41 (т, 2Н), 3.96-3.73 (т, 3Н), 3.64 (5, 2Н), 3.38-3.31 (т, 1Н), 3.29-3.27 (т, 1Н), 2.37 (5, 3Н), 2.28-2.21 (т, 1Н), 2.13-1.96 (т, 2Н), 1.89-1.81 (т, 1Н).
Пример 3-36.
4-[4-(1,4-Диазепан-1 -ил)-6-метилхинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-11 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1,4-диазепин. М§ наблюдаемый (Е8Р) [(М+Н)+] 437.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 7.99 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.81 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.72-7.68 (т, 2Н), 7.58-7.51 (т, 2Н), 6.31 (5, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.54 (5, 2Н), 4.06-4.04 (т, 2Н), 3.90-3.87 (т, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.63-3.61 (т, 2Н), 3.46-3.42 (т, 2Н), 2.45 (5, 3Н), 2.32 (5, 2Н).
Пример 3-37.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν'-этилэтан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и Юэтилэтан-Ш-диамин. М§ наблюдаемый (Е8!+) [(М+Н)+] 425.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.05 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.99 - 7.97 (т, 2Н), 7.81 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.67 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.51-7.46 (т, 2Н), 6.08 (5, 1Н), 5.37 (5, 2Н), 4.57 (5, 2Н), 3.91 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.69 (ΐ, 1= 4.8 Гц, 2Н), 3.37 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.15 (ц, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 1.35 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 3Н).
Пример 3-38.
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4- 110 023262 (4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-аминоэтанол. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 398.
Ή Ν\1Η (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.08 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.91 (5, 1Н), 7.85 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.74-7.67 (т, 2Н), 7.59-7.56 (т, 2Н), 6.09 (5, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 3.83 (ί, 1= 5.6 Гц, 2Н), 3.74-3.72 (т, 2Н),
3.62 (ί, 1= 5.6 Гц, 2Н), 2.47 (5, 3Н).
Пример 3-39.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(пиперидин-4-ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пиперидин-4-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 437.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.05 (ί, 1= 8 Гц, 2Н), 7.88 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.73-7.69 (т, 2Н), 7.59 7.57 (т, 2Н), 6.04 (5, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.52 (5, 2Н), 4.18-4.11 (т, 1Н), 3.74 (5, 2Н), 3.61-3.57 (т, 2 Н), 3.333.26 (т, 2Н), 2.46 (5, 3Н), 2.24-2.19 (т, 2Н), 2.01-1.91 (т, 2Н).
Пример 3-40.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(пиперидин-3-ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пиперидин-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 437.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.09-8.07 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.89-7.87 (ф 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.73-7.68 (ф 1=14 Гц, 2Н), 7.62 - 7.55 (т, 2 Н), 6.14 (5, 1Н), 5.36 (5, 2Н), 4.58-4.51 (т, 2Н), 4.34 (5, 1Н), 3.75 (5, 2Н), 3.63-3.60 (й, 1= 11.6 Гц, 1Н), 3.47-3.44 (т, 1Н), 3.07-3.02 (й, 1=11.6 Гц, 2Н), 2.47 (5, 3Н), 2.17-2.14 (т, 2Н), 2.05-2.00 (т, 1Н), 1.85-1.84 (т, 1Н).
Пример 3-41.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(пиперидин-2-илметил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(пиперидин-2-ил)метанамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 451. 1Н Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.07 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.85 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.73 - 7.70 (т, 2Н), 7.62 - 7.58 (т, 2Н), 6.02 (5, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 3.75-3.71 (т, 4Н), 3.51-3.40 (т, 2Н), 2.982.92 (т, 1Н), 2.46 (5, 3Н), 2.11-2.05 (т, 1Н), 1.96-1.90 (т, 2Н), 1.78-1.56 (т, 3Н).
Пример 3-42.
2-[(2-{[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этил)амино] этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4- 111 023262 (4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-[(2-аминоэтил)амино]этанол. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 441. 'Н ЯМК (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.94 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.81 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.61-7.57 (т, 2Н), 7.437.38 (т, 2Н), 7.24 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.02 (5, 1Н), 5.12 (5, 2Н), 4.51 (Ьг5, 2Н), 3.69 (1, 1=5.2 Гц, 2Н), 3.55-3.52 (т, 2Н), 3.49 (1, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.01 (1, 1= 6.0 Гц, 2Н), 2.83 (1, 1=5.6 Гц, 2Н), 2.38 (5, 3Н).
Пример 3-43.
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диамин. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 497.
'Н ЯМК (400 МГц, С1МОП) δ ррт 7.99 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.78 (й, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.58-7.62 (т, 2Н), 7.43-7.47 (т, 2Н), 7.30-7.32 (т, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.58 (Ьг5, 2Н), 4.12 (1, 1=16 Гц, 2Н), 3.58 (1, 1=4.8 Гц 2Н), 3.34-3.20 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 3-44.
Я-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-Я-(2-метоксиэтил)этан-1,2-диамин
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-11 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии стаким же в примере 2-1) и Я-(2-метоксиэтил)этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 455.
' Н ЯМК (400 МГц, С1МОП) δ ррт 8.06 - 8.04 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.88 - 7.86 (т, 2Н), 7.73 -7.70 (т, 2Н), 7.59 - 7.56 (т, 2Н), 6.01 (5, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.55 (5, 2Н), 3.88 - 3.78 (т, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.67 - 3.65 (1, 1= 4.8 Гц, 2Н), 3.45 - 3.42 (1, 1= 6 Гц, 2Н), 3.38 (5, 3Н), 3.30 - 3.28 (т, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 3-45.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-метилпирролидин-3-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 3-метилпирролидин-3-ол. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 438.
'Н ЯМК (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.06 - 8.01 (т, 2Н), 7.84 - 7.82 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.74 - 7.68 (т, 2Н), 7.57 - 7.53 (т, 2Н), 5.81 (5, 1Н), 5.26 (5, 2Н), 4.49 (5, 2Н), 4.12-3.31 (т, 3Н), 3.27 -3.21 (т, 3Н), 2.44 (5, 3Н), 2.08 (5, 2Н), 1.50 (5, 3Н).
- 112 023262
Пример 3-46.
Ж[6-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Й) [(М+Н)+] 417.
Ή Ν\1Κ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.01 - 7.99 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.90 (5, 1Н), 7.86 -7.84 (ά, Ί = 7.2 Гц, 1Н), 7.53 - 7.38 (т, 4Н), 6.10 (5, 1Н), 5.18(5, 2Н), 3.59-3.40 (т, 4Н), 3.19 - 3.10 (т, 2Н).
Пример 3-47.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ж(оксетан-3-ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и оксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 410.
Ή Ν\1Κ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.97 (ά, 1= 1.9 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 1= 1.9 Гц, 1Н), 7.72 (5, 1Н), 7.63 (ΐ, 1= 3.8 Гц, 1Н), 7.44 (ΐ, 1= 4.3 Гц, 2Н), 7.29 (ά, 1=2.1Гц, 1Н), 5.72 (5, 1Н), 5.16 (ΐ, 1= 3.3 Гц, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 4.86 (т, 1Н), 4.72 (ΐ, 1= 3.0 Гц, 2Н), 4.53 (Ъг5, 2Н), 3.58 (ΐ, 1= 2.3 Гц, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 3-48.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Η) [(М+Н)+] 425.
Ή Ν\1Κ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.96 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.89 (т, 1= 5.5 Гц, 2Н), 7.63 (т, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.44 (т, 1=7.6 Гц, 3Н), 7.12 - 7.08 (т, 1=4.1Гц, 1Н), 6.58 (ά, 1=0.8 Гц, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.48 - 4.39 (т, 1 = 9.0 Гц, 6Н), 3.65 - 3.58 (т, 1 = 6.1 Гц, 4Н).
Пример 3-49.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ж[(3К)-тетрагидрофуран-3ил]хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (3К)-тетрагидрофуран-3-амин. М8 наблюдаемый (Ε§!+) [(М+Н)+] 424.
Ή Ν\1Κ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.89 (ΐ, 1=4.4 Гц, 2Н), 7.83 (5, 1Н), 7.65 (ΐ, 1= 3.7 Гц, 1Н), 7.47 (ΐ,
- 113 023262
1=3.8 Гц, 1Н), 7.31 (ά, 1= 2.1Гц, 1Н), 7.24 (ά, 1=2.1Гц, 1Н), 6.56 (ά, 1=1.5 Гц, 1Н), 6.01 (к, 1Н), 5.08 (к, 2Н), 4.40 (Ьгк, 2Н), 4.02 (Г, 1=3.6 Гц, 1Н), 3.88 (т, 1=7.2 Гц, 1Н), 3.80 (т, 1=5.4 Гц, 1Н), 3.64 (ά, 1=4.5 Гц, 3Н), 2.30 (Г, 1= 3.7 Гц, 4Н).
Пример 3-50.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 453.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТЮ) δ ррт 8.04 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.81 (к, 1Н), 7.67 (Г, 1=3.6 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1=2.1Гц, 1Н), 7.52 (Г, 1=3.8 Гц, 1Н),7.43 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.21 (к, 1Н), 5.26 (к, 2Н),
4.63 (к, 4Н), 4.55 (Ьгк, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 3.67 (Г, 1= 2.4 Гц, 2Н ), 3.45 (Ьгк, 2Н), 2.46 (к, 3Н).
Пример 3-51.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 473.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТО) δ ррт 8.00 (т, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.89 (Г, 1= 2.9 Гц, 2Н), 7.63 (т, 1=4.1, 1Н), 7.45 (т, 1= 6.5 Гц, 2Н), 7.37 (т, 1= 2.8 Гц, 1Н), 6.21 (ά, 1Н), 5.18 (к, 2Н), 4.56 (т, 1=4.6 Гц, 6Н), 3.67 (к, 2Н), 3.58 (Г, 1= 2.4 Гц, 2Н), 3.15 (к, 2Н).
Пример 3-52.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 439.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТ)) δ ррт 8.32 (ά, 1 = 2.1Гц, 1Н), 8.11 (Г, 1 = 2.0 Гц, 1Н), 8.04 (ά, 1 = 1.9 Гц, 1Н), 7.93 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 7.77 (т, 1= 8.3 Гц, 2Н), 7.63 (Г, 1= 3.7 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=3.8 Гц, 1Н), 6.30 (к, 1Н), 5.45 (к, 2Н), 4.65 (т, 1= 5.5 Гц, 6Н), 4.01 (к, 2Н), 3.83 (Г, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.51 (к, 2Н).
Пример 3-53.
2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(оксетан-3 -илметил)хинолин4-амин
- 114 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(оксетан-3-ил)метанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 424.
Ή ММК (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 7.93 (й, 1Η), 7.89 - 7.87 (ΐ, 1Η), 7.69 - 7.65 (т, 2Η), 7.50 -7.46 (ΐ, 1Η), 7.31 (й, 1Η), 7.24 - 7.21 (т, 1Η), 6.79 - 6.76 (ΐ, 1Η), 6.04 (к, 1Η), 5.08 (к, 2Η), 4.74 - 4.70 (т, 2Η), 4.37 (ΐ, 4 Η), 3.61 (ΐ, 4Η), 3.28 (т, 1Η), 2.35 (к, 3Η).
Пример 3-54.
Ν-[(1 -Аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(аминометил)циклобутанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 437. Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.97 (т, 1= 2.0 Гц, 1Η), 7.86 (й, 1= 1.8 Гц, 1Η), 7.70 (к, 1Η), 7.61 (ΐ, 1=3.6 Гц, 1Η), 7.45 (т, 1= 3.0 Гц, 2Η), 7.30 (т, 1= 2.5 Гц, 1Η), 6.13 (к, 1Η), 5.18 (к, 2Η), 4.53 (Ьг. к., 2Η), 3.59 (ΐ, 1= 2.3 Гц, 2Η), 3.46 (к, 2Η), 2.43 (к, 3Η), 2.28 - 2.22 (т, 1=6.3 Гц, 2Η ), 2.12 - 2.03 (т, 1=9.2 Гц, 2Η ), 1.97 - 1.82 (т, 1 = 14.7 Гц, 2Η).
Пример 3-55.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Η)-ил)-6-меτилхинолин-4-ил]пенτан-1,5диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пентан-1,5-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 439.
Ή ММК (400 МГц, СПС13) δ ррт 7.96 (й, 1= 7.6 Гц, 1Η), 7.54 (й, 1= 6.8 Гц 1Η), 7.42 (т, 2Η), 7.30 (й, 1= 6.4 Гц, 1Η), 7.21 (т, 2Η), 5.81 (к, 1Η), 5.03 (к, 2Η), 4.61 (т, 2Η), 3.49 (Ьгк, 2Η), 3.19 (т, 2Η), 2.71 (й, 1=6.40 Гц, 2Η), 2.94 (т, 2Η), 2.34 (к, 3Η), 1.61 (к, 2Η), 1.49 (т, 4Η).
Пример 3-56.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Η)-ил)-6-меτилхинолин-4-ил]гексан-1,6диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и гексан-1,6-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 453.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.07 (йй, 1= 1.2, 0.8 Гц, 1Η), 7.97 (к, 1Η), 7.92 (й, 1= 7.6 Гц, 1Η), 7.80 (й, 1=8.8 Гц, 1Η), 7.70 (й, 1= 1.2 Гц, 1Η), 7.57 (йй, 1= 7.20, 1.6 Гц, 2Η), 5.91 (к, 1Η), 5.32 (к, 2 Η), 4.52 (Ьгк, 2Η), 3.75 (й, 1=4.80 Гц, 2Η), 3.31 (й, 1=1.60 Гц, 2Η), 2.94 (т, 2Η), 2.45 (к, 3Η), 1.72 (т, 4Η), 1.50 (т, 4Η).
- 115 023262
Пример 3-57.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -1,1,1 -трифторметансульфонамида гидрохлорид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1,1,1-трифторметансульфонамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 486, ' Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΌΜδΟ-ά6) δ ррт 7.99 - 7.92 (т, 2Н), 7.85-7.80 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.78-7.73 (ά, 1=2 Гц, 1Н), 7.72 - 7.65 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.62 - 7.51 (т, 2Н), 7.13 (5, 1Н), 5.07 (5, 2Н), 4.60 - 4.40 (т, 2Н), 3.98 3.91 (ΐ, 1= 2.8 Гц, 2Н), 2.39 (5, 3Н).
Пример 3-58.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридазин-3карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пиридазин-3-карбоксамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 460.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 9.52 - 9.48 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 8.68 (5, 1Н), 8.62-8.58 (ά, 1=7.6 Гц ,1Н), 8.10 - 8.02 (т, 3Н), 7.94 (5, 1Н), 7.88 - 7.82 (ά, 1=8 Гц ,1Н), 7.75 - 7.68 (ΐ, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.60 - 7.52 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 5.36 (5, 2Н), 4.80 - 4.55 (т, 2Н), 3.83 - 3.78 (ΐ, 1=2.8 Гц, 2Н), 2.56 (5, 3Н).
Пример 3-59.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и бензамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 458.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.64 (5, 1Н), 8.09-8.04 (т, 5Н), 7.89-7.87 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.757.67 (т, 3Н), 7.62-7.55 (т, 3Н), 5.34 (5, 2Н), 4.62 (5, 2Н), 3.76 (5, 2Н), 2.53 (5, 3Н).
Пример 3-60.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]ацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и ацетамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 396.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.53 (5, 1Н), 8.10 - 8.06 (т, 2Н), 7.97 - 7.85 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.82 7.80 (ά, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.76 - 7.72 (т, 2Н), 7.58 - 7.54 (т, 2Н), 5.28 (5, 2Н), 4.60 (5, 2Н), 3.77 -3.71 (т, 2Н), 2.52 (5, 3Н), 2.40 (5, 3Н).
- 116 023262
Пример 3-61.
А[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-3карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 4,6-дибромхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пиперидин-3-карбоксамид. М8 наблюдаемый (Е8А) [(М+Н)+] 465.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.47 (к, 1Н), 8.11 (к, 1Н), 8.07-8.05 (й, 1= 1.2 Гц, 1Н), 7.98-7.96 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.83 - 7.80 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.70-7.64 (т, 2 Н), 7.58-7.54 (т, 1Н), 5.29 (к, 1Н), 4.61 (к, 2Н), 3.76 (к, 2Н), 3.55-3.52 (т, 2Н), 3.43-3.34 (т, 3Н), 3.22-3.15 (т, 1Н), 2.52 (к, 3Н), 2.29-2.27 (т, 1Н), 2.062.02 (т, 1Н), 1.97-1.89 (т, 2Н).
Пример 3-62.
А[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пиперидин-4-карбоксамид. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 465.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.50 (к, 1Н), 8.14 (к, 1Н), 8.01-7.98 (й, 1= 1.2 Гц, 1Н), 7.95-7.93 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.84-7.82 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.66-7.61 (т, 2Н), 7.52-7.51 (т, 1Н), 5.23 (к, 1Н), 4.59 (к, 2Н), 3.74 (к, 2Н), 3.57-3.54 (т, 2Н), 3.22-3.10 (т, 4Н), 2.50 (к, 3Н), 2.26-2.22 (т, 2Н), 2.14-2.08 (т, 2Н).
Пример 3-63.
3-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] -1,1 -диметилмочевина
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1,1-диметилмочевину. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 425.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.83 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.68 (ΐ, 1= 3.6 Гц, 2Н), 7.42 (ф 1= 7.2 Гц, 2Н), 7.23-7.20 (т, 2Н), 7.15 (к, 1Н), 5.00 (к, 2Н), 4.45 (Ъгк, 2Н), 3.42 (к, 2Н), 3.02 (к, 6Н), 2.30 (к, 3Н).
Пример 3-64.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метил-Н-( 1,2-оксазол-3 -ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере
- 117 023262
2-1, используя 4,6-дибромхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 1,2-оксазол-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΠ) [(М+Н)+] 421.
'Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.72 (в, 1Н), 8.20 (в, 2 Н), 8.14 (ά, ί= 7.2 Гц, 1Н), 8.07 (ά, ί= 7.6 Гц, 1Н), 7.83 (ά, ί= 8.8 Гц, 1Н), 7.63-7.68 (т, 2Н), 7.56 (ΐ, ί= 7.6 Гц, 1Н), 6.65 (в, 1Н), 5.29 (в, 2Н), 4.61 (в, 2Н), 3.79 (в, 2Н), 2.54 (в, 3Н).
Пример 3-65.
^{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-тридейтериометилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6- тридейтериометилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-6-тридейтериометилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. Μδ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+] 456.
'Н ММК (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.04 (ά, 1Н), 7.68 (ά, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 7.29 (в, 1Н), 7.22 (ά, 1Н), 7.08 (в, 1Н), 5.92 (в, 1Н), 5.13 (в, 2Н), 4.57 (в, 6Н), 3.67 (в, 2Н ), 3.57 (в, 2Н ), 3.34 (в, 2Н).
Пример 4-1.
N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепином в примере 1-1) и 3-аминометилоксетан-3-иламин. Μδ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+] 410.
' Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.94 (в, 1Н), 7.93 - 7.70 (т, 1Н), 7.50 - 7.48 (ά, ί=8.4 Гц, 2Н), 7.40 7.37 (т, 1Н), 7.26 - 7.22 (т, 1Н), 7.15 - 7.11 (т, 1Н), 6.20 (в, 1Н), 4.99 (в, 2Н), 4.63 - 4.61 (ά, ί=6.8 Гц, 2Н), 4.58 - 4.57 (ά, ί=6.4 Гц, 2Н), 4.38 (в, 2Н), 3.65 (в, 2Н), 2.99 - 2.97 (ΐ, 1=4.8Гц, 2Н).
Пример 4-2.
^[6-Хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 4-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (полученный по аналогии с таким же в примере 4-1) и этан-1,2-диамин. Μδ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+] 385.
'Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.901 (в, 1Н), 7.70 - 7.60 (т, 1Н), 7.55 - 7.42 (т, 2Н), 7.378 - 3.350 (άά, ί=8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.28 - 7.16 (т, 1Н), 7.14 - 7.12 (т, 1Н), 6.05 (в, 1Н), 5.51 (в, 1Н), 4.97 (в, 2Н), 4.38 (в, 2Н), 3.43 - 3.39 (ΐ, .1 6.4 Гц, 2Н), 2.99 - 2.95 (т, 4Н).
Пример 4-3.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амин
- 118 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 4-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепином в примере 1-1) и 3аминометил-оксетан-3-иламин. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 407.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.97 (к, 1Н), 7.74 - 7.67 (ΐ, 2Н), 7.61 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.32 (ΐ, 1Н), 7.26 (ΐ, 1Н), 6.27 (к, 1Н), 5.19 (к, 2Н), 4.77 - 4.70 (т, 4Н), 4.35 (к, 2Н), 4.12 (к, 2Н), 3.16 (ΐ, 1= 9.6 Гц, 2Н ), 2.49 (к, 3Н).
Пример 4-4.
1-[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 4-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепином в примере 1-1) и пирролидин-3-амин. МБ наблюдаемый (ЕБЕ) [(М+Н)+] 391.
Ή \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.07 (к, 1Н), 7.79 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.67-7.57 (т, 3Н), 7.38-7.30 (т, 2Н), 5.96 (к, 1Н), 5.17 (к, 2Н), 4.45-4.35 (т, 2Н), 4.30-4.25 (т, 1Н), 4.20-4.11 (т, 2Н), 4.05-3.91 (т, 2Н), 3.23 (ΐ, 1=4.8 Гц, 2Н), 2.51-2.50 (т, 1Н), 2.53 (к, 3Н), 2.40-2.30 (т, 1Н).
Пример 5-1.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Ы-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4ил)этил] -6-метилхинолин-4-амин
К раствору 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (150 мг, 0.40 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) в 1,4-диоксане (4 мл) добавили трис(дибензилиденацетон) дипалладий (0) (40 мг, 0.04 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (25 мг, 0.04 ммоль), трет-бутоксид натрия (77 мг, 0.80 ммоль) и 2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этанамин (107 мг, 0.60 ммоль). Из получившейся смеси откачали воздух и заполнили азотом, закрыли и нагревали при 120°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали и промыли этилацетатом, органические слои объединили и сконцентрировали под вакуумом, остаток очистили флеш-хроматографией (с элюцией 2% метанолом в дихлорметане) с получением 67 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светлого осадка (выход составил 40%). МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 515.
Ή \\1Н (400 МГц, СИСЕ) 8.05 (й, 1=7.6Гц, 1Н), 7.66 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.53 - 7.48 (т, 2Н), 7.37 - 7.28 (т, 2Н), 7.21 (к, 1Н), 5.88 (к, 1Н), 5.26 (т, 1Н), 5.12 (к, 1Н), 4.6 (Ьгк, 1Н), 3.56 (т, 1Н), 3.33 (т, 2Н), 3.14 (т, 8Н), 2.99 (ΐ, 1=4.8 Гц, 2Н), 2.46 (к, 3Н), 2.0 (й, 1=4.5 Гц, 2Н).
Пример 5-2.
^[2-(2-Аминоэтокси)этил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4- 119 023262 (4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2,2'-оксидиэтанамин. М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 441.
Ή НМК (400 МГц, СНОП) δ ррт 8.08 (йй, 1= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.83 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.70 - 7.67 (т, 2Н), 7.59 - 7.55 (т, 2Н), 5.96 (5, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.49 (5, 2Н), 3.81 (ί, 1=5.2 Гц, 2Н), 3.72 3.68 (т, 6Н), 3.13 (ί, 1=4.8 Гц, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 5-3.
Ν-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-метилпропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 425.
Ή НМК (400 МГц, СШОН δ ррт 7.97 (й, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.85 (й, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.70 (5, 1Н), 7.60 (ί, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.48 - 7.38 (т, 2Н), 7.29 - 7.27 (т, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.15 (Ьг5, 2Н), 3.57 (Ьг5, 2Н), 3.26 (5, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 1.34 - 1.20 (т, 6Н).
Пример 5-4.
^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя и 2,4-дихлорхинолин 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 2-метилпропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 411.
Ή НМК (400 МГц, СИОН δ ррт 8.02 - 7.93 (т, 1Н), 7.87 (5, 2Н), 7.64 - 7.57 (т, 1Н), 7.56 - 7.48 (т, 1Н), 7.42 (5, 2Н), 7.19 -7.09 (т, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.23 - 5.07 (т, 2Н), 3.63 - 3.51 (т, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.28 (5, 2Н), 1.26 (5, 6Н).
Пример 5-5.
^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 411.
Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 7.91 (йй, 1=7.83, 1.01Гц, 1Н), 7.83 (й, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.58 (й, 1= 1.26 Гц, 1Н), 7.44 (й, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.38 - 7.31 (т, 1Н), 7.28 (йй, 1 = 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 5.13 (Ьг5, 2 Н), 3.56 (ί, 1 = 4.67 Гц, 2Н), 3.52 - 3.41 (т, 4Н), 3.37 (5, 1Н), 2.41 (5, 3Н), 1.38 (й, 1=6.06 Гц, 3Н).
Пример 5-6.
4-[6-Метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид
- 120 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-метилпиперазин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 437.
!Н ММК (400 МГц, СЛОЭ) δ ррт 7.90 (άά, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.60 - 7.45 (т, 3Н), 7.34 (ΐά, 1=7.64, 1.14 Гц, 1Н), 7.28 (άά, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.54 (5, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 3.61 - 3.50 (т, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.17 (Ьг5, 4Н), 2.80 (Ьг5, 4Н), 2.46 (5, 3Н), 2.39 (5, 3Н).
Пример 5-7.
1-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан2-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 1-1) и 1-аминопропан-2-ол. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 412.
!Н ММК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.99 (άά, 1=7.71, 1.14 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.71 (5, 1Н), 7.64 (ΐά, 1=7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.50 - 7.41 (т, 1Н), 7.37 (άά, 1=8.59, 1.52 Гц, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.08 (άά, 1=11.49, 6.44 Гц, 1Н), 3.62 (ΐ, 1=4.80 Гц, 2Н), 3.44 - 3.35 (т, 4Н), 2.42 (5, 3Н), 1.33 (ά, 1= 6.06 Гц, 3Н).
Пример 5-8.
(28)-Н-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (28)-пропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 411.
!Н ММК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.86 (ά, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.67 - 7.60 (т, 1Н),
7.49 (ΐ, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.42 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.28 - 7.19 (т, 2Н), 6.07 - 5.83 (т, 1Н), 5.02 (Ьг5, 2Н), 3.62 (5, 1Н), 3.56 - 3.46 (т, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.28 - 3.11 (т, 4Н), 2.36 (5, 3Н), 0.92 - 0.80 (т, 2Н).
Пример 5-9.
(2К)-Ы-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (2К)-пропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 411.
1Н ММК (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.97 (ά, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.82 (ά, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.70 - 7.55 (т, 2Н), 7.46 - 7.37 (т, 2Н), 7.33 - 7.22 (т, 2Н), 6.10 - 5.99 (т, 1Н), 5.13 (Ьг5, 2Н), 3.65 - 3.52 (т, 3Н), 3.37 (т, 2Н),
3.31 - 3.20 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 1.32 - 1.22 (т, 2Н).
- 121 023262
Пример 5-10.
Ы-[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7,8дифтор -6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метил-7,8-дифторхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 4-хлор-6-метил-7,8-дихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 3(аминометил)оксетан-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 475.
!Н \\1К (400 \;1Гц, ΙΑΙδΟίΟ δ ррт 8.04 (Ьг8, 1Н), 7.88 (й, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.62 (ΐ, 1=6.82 Гц, 1Н), 7.47 (!, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.18 (Ьг8, 1Н), 6.31 (Ьг8, 1Н), 5.16 (Ьг8, 1Н), 4.60 (й, 1=8.34 Гц, 2Н), 4.05 - 3.97 (т, 2Н), 3.82 (Ьг8, 2Н), 3.62 (Ьг8, 2Н), 3.17 (т, 2Н), 2.33 (δ, 1Н), 1.28 - 1.13 (т, 3Н).
Пример 5-11.
Ы-(2,2-Дифторэтил)-№-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4 -ил] этан-1,2 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и Ы-(2,2-дифторэтил)этан-1,2-диамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 461.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, (Ί)ΌΙ)ί δ ррт 7.97 (йй, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.83 (й, 1=6.82 Гц, 1Н), 7.60 (!й, 1=7.45, 1.26 Гц, 2Н), 7.46 - 7.38 (т, 2Н), 7.28 (йй, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.04 (δ, 1Н), 5.13(δ, 2Н), 3.58 (ΐ, 1=4.80 Гц, 2Н), 3.46 (ΐ, 1=6.19 Гц, 2Н), 3.37 (δ, 3Н), 3.10-2.97 (т, 4Н), 2.41 (δ, 3Н).
Пример 5-12.
3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино}оксетан-3 -этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 5-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 3-аминооксетан-3-этанол. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 454.
1Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, 1)\+О-с16) δ ррт 7.97 (й, 1Н), 7.89 (й, 1Н), 7.64 (ΐ, 1Н), 7.55 (δ, 1Н), 7.49 - 7.42 (т, 2Н), 7.35 - 7.32 (т, 1Н), 6.63 (δ, 1Н), 5.15 (δ, 2Н), 4.50 (й, 2Н), 4.41 (Ьг8, 2Н), 4.39 (й, 4Н), 3.66 (й, 2Н), 2.33 (δ, 3Н ), 2.27 (ΐ, 2Н).
Пример 6-1.
Ν-{ [3-(Аминометил)тиетан-3-ил]метил}-2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-амин
Из колбы, содержащей 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1- 122 023262 диоксид (250 мг, 0.67 ммоль), тиетан-3,3-диилдиметанамин (266 мг, 2.01 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (61.8 мг, 0.067 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил ( 42 мг, 0.067 ммоль), трет-бутоксид натрия (160 мг, 1.66 ммоль) и толуол (15 мл) откачали воздух и затем заполнили азотом (баллон). После перемешивания при 110°С в течение ночи, получившуюся смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 4). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии и препаративной ВЭЖХ с получением 63 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 20%). М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 469.
' Н \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.96 - 7.94 (т, 1Н), 7.68 - 7.66 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.47 -7.43 (т, 2Н),
7.31 - 7.27 (т, 1Н), 7.22 - 7.21 (б, 1=1.6 Гц, 1Н), 7.19 (к, 1Н), 5.88 (к, 1Н), 5.07 (к, 2Н), 4.50 (к, 2Н), 3.55 3.49 (т, 4Н), 3.11 (к, 2Н), 3.06 - 3.03 (б, 1=9.6 Гц, 2Н), 2.94 - 2.91 (б, 1= 9.6 Гц, 2Н), 2.31 (к, 3Н).
Пример 6-2.
Ν-{ [3 -(аминометил)-1,1 -диоксидотиетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6 -метилхинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (1,1-диоксидотиетан-3,3-диил)диметанамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 501.
ΊI \\1Н (400 МГц, СП3С1) δ ррт 7.958-7.939 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.651-7.633 (б, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.4827.415 (т, 2Н), 7.308 - 7.270 (!, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.235-7.215 (б, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.134 (к, 1Н), 6.646 (к, 1Н), 5.065 (к, 2Н), 4.701-1.250 (Ьгк, 2Н), 3.924-3.890 (т, 4Н), 3.659-3.646 (б, 1= 5.2 Гц, 2Н), 3.491 (к, 2Н), 3.320 (к, 2 Н), 2.323 (к, 3Н).
Пример 7.
^(4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4 -амин
ГО
о
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (150 мг, 0.40 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), йодисто-водородной соли 4,5-дигидро1Н-имидазол-2-амина (110 мг, 0.515 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (25 мг, 0.043 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (35 мг, 0.038 ммоль), карбоната цезия (525 мг, 1.6 ммоль) и 1,4-диоксана (3 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е8^ [(М+Н)+] 422.
ΊI \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.68 - 7.59 (т, 2Н), 7.56 (к, 1Н), 7.50 - 7.41 (т, 2Н), 7.08 (к,1Н), 5.23 (Ьгк, 2Н), 4.62 (к, 3Н), 3.76 (к, 3Н), 3.61 (!, 1=4.93 Гц, 2Н), 2.68 (к, 4Н), 2.45 (к, 2Н).
Пример 8-1. транс-4-{ [2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]амино}циклогексанол
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (140 мг,
- 123 023262
0.38 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), транс-4-аминоциклогексанола (45 мг, 0.39 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (35 мг, 0.038 ммоль), 2-дициклогексилфосфино-2'(N,N-диметиламино)бифенила (15 мг, 0.038 ммоль), трет-бутоксида натрия (38 мг, 0.39 ммоль) и 1,4диоксана (2 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Смесь отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е8Ю [(М+Н)+] 452.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ8ОП6) δ ррт 7.98 - 7.83 (т, 2Н), 7.76 (5, 1Н), 7.64 - 7.44 (т, 2Н), 7.29 (ά, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1=8.84 Гц, 1Н), 6.22 (ά, 1=8.34 Гц, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 5.09 (Ьг5, 2Н), 4.68 (ά, 1=4.29 Гц, 1Н), 3.62 (Ьг5, 3Н), 3.49 (ά, 1=4.55 Гц, 1Н), 2.34 (5, 3Н), 2.03-1.83 (т, 4Н), 1.63-1.45 (т, 2Н), 1.35 (Ьг5, 2Н), 1.24 (Ьг5, 1Н), 1.18 (Ьг5, 1Н).
Пример 8-2.
(28)-2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (28)-2-аминопропан-1-ол. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 412.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ8ОП6) δ ррт 7.89 (ΐ, 1=6.32 Гц, 2Н), 7.75 (5, 1Н), 7.64 (ΐ, 1=7.20 Гц, 1Н), 7.55 7.43 (т, 1Н), 7.38 - 7.27 (т, 1Н), 7.27 - 7.14 (т, 1Н), 6.16 (ά, 1=8.08 Гц, 1Н), 6.07 (5, 1Н), 5.07 (Ьг5, 2Н), 4.85 (Ьг5, 1Н), 4.42 (Ьг5, 1Н), 3.85 (άΐ, 1=12.82, 6.35 Гц, 1Н), 3.70 - 3.47 (т, 3Н), 2.36 (5, 3Н), 1.23 (ά, 1=6.32 Гц, 3Н).
Пример 8-3. транс-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] -4-метоксипирролидин-3 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и транс-4-метокси-3-метилпирролидин-3-амин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 453.
Ή \\1Н (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 8.00 (άά, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.89 - 7.78 (т, 2Н), 7.63 (ΐά, 1=7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.53 (ά, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.47 (ΐά, 1=7.71, 1.01Гц, 1Н), 7.35 (άά, 1= 8.59, 1.52 Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.19 (5, 2Н), 4.53 (Ьг5, 2Н), 4.12 (άά, 1= 11.12, 5.05 Гц, 1Н), 3.99-3.81 (т, 2Н), 3.73 (Ьг5, 1Н), 3.67 - 3.56 (т, 2Н), 3.55 - 3.41 (т, 5Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 8-4.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-И-[транс-4-метоксипирролидин-3 -ил] -6метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и транс-4-метокси-3-метилпирролидин-3-амин. М8 наблюдаемый (Е8Н)
- 124 023262 [(М+Н)+] 453.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);01)) δ ррт 8.14 (ά, 1=7.83 Гц, 1Н), 8.08 (5, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.79 7.73 (т, 2Н), 7.69 - 7.63 (т, 2Н), 6.10 (5, 1Н), 5.36 (ц, 1=16.67 Гц, 2Н), 4.60 (Ьг5, 2Н), 4.28 (Ьг5, 1Н), 3.93 (άά, 1=12.63, 6.82 Гц, 1Н), 3.82 (ΐ, 1=4.80 Гц, 2 Н), 3.75-3.68 (т, 1Н), 3.68-3.59 (т, 2Н), 3.56 (5, 3Н), 2.51 (5, 3Н).
Пример 8-5.
4-{4-[(4а3,7аК)-Гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ил]-6-метилхинолин-2-ил}-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (4а3,7аК)-октагидропирроло [3,4-Ь][1,4]оксазин. М3 наблюдаемый (Е3Н) [(М+Н)+] 465.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);01)) δ ррт 7.99 (άά, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.85 (ά, 1 = 7.33 Гц, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.63 (ΐά, 1= 7.52, 1.39 Гц, 1Н), 7.50 - 7.41 (т, 2Н), 7.28 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.51 (т, 2Н), 4.02 - 4.15 (т, 3Н), 3.86 (ά, 1=10.8 Гц, 1Н), 3.68 - 3.47 (т, 6Н), 3.238 (т, 1Н), 2.72 (т, 1Н), 2.41 (5, 3Н).
Пример 8-6.
(3К,4К)-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4-(4метилпиперазин-1 -ил)пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (3К,4К)-4-(4-метилпиперазин-1-ил)пирролидин-3-ол. М3 наблюдаемый (Е3Н) [(М+Н)+] 522.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);01)) δ ррт 7.99 - 7.86 (т, 1Н), 7.84 - 7.75 (т, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.64 - 7.52 (т, 1Н), 7.47 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.43 - 7.32 (т, 1Н), 7.27 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 6.27 - 6.09 (т, 1Н), 5.10 (Ьг5, 2Н),
4.50 (Ьг5, 1Н), 4.43 -4.33 (т, 1Н), 3.81 - 3.62 (т, 2Н), 3.56 (άά, 1= 9.85, 4.55 Гц, 3Н), 3.45 - 3.35 (т, 1Н), 3.02-2.92 (т, 1Н), 2.84 (Ьг5, 2Н), 2.76 - 2.62 (т, 3Н), 2.57 (Ьг5, 3Н), 2.39 (5, 3Н), 2.32 (5, 3Н).
Пример 8-7.
^{2-[(2-Аминоэтил)сульфанил]этил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2,2'-сульфандиилдиэтанамин. М3 наблюдаемый (Е3Н) [(М+Н)+] 457.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.00 (άά, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.65 (ΐά, 1=7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.51 - 7.39 (т, 2Н), 7.29 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 3.65 - 3.50 (т, 4Н), 2.92 - 2.79 (т, 4Н), 2.78 -2.68 (т, 2Н), 2.42 (5, 3Н).
- 125 023262
Пример 9-1.
1-{1-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин4-ил} метанамин
-ΝΗ5
О
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (75 мг, 0.20 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), пиперидин-4-ил-метиламина (3 мл) в 2-5 мл пробирке для микроволновой печи нагревали при 160°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления растворителя. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 451.
Ή ММК (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 7.96 - 7.81 (т, 2Η), 7.66 (1й, 1=7.58, 1.26 Гц, 1Η), 7.53 - 7.39 (т, 3Η), 7.28 (йй, 1= 8.72, 1.89 Гц, 1Η), 6.58 (к, 1Η), 5.13 (Ьгк, 2 Η), 4.42 (Ьгк, 2Η), 3.65 (ΐ, 1 = 4.80 Гц, 2Η), 3.42 (й, 1 = 11.62 Гц, 2Η), 2.72 (ΐ, 1= 10.99 Гц, 2Η), 2.41 - 2.27 (т, 3Η), 1.95 - 1.74 (т, 2Η), 1.61 - 1.33 (т, 5Η).
Пример 9-2.
2-{ [2-(8-Метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 2-аминоэтанол. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 414.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.82 (й, 1=8.08 Гц, 1Η), 7.76 (й, 1=8.34 Гц, 1Η), 7.53 (й, 1=2.78 Гц, 2Η), 7.51 - 7.41 (т, 1Η), 7.22 - 7.09 (т, 2Η), 6.10 (к, 1Η), 5.11 (к, 2Η), 4.62 (Ьгк, 2Η), 3.83 (к, 3Η), 3.91 - 3.80 (т, 2Η), 3.61 (Ьгк, 2Η), 3.52 (ΐ, 1= 5.81 Гц, 2Η).
Пример 9-3.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 411.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.96 (йй, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Η), 7.81 (й, 1=7.07 Гц, 1Η), 7.64 - 7.54 (т, 2Η), 7.47 - 7.35 (т, 2Η), 7.26 (йй, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Η), 5.98 (к, 1Η), 5.12 (к, 2 Η), 3.56 (ΐ, 1=4.93 Гц, 2Η), 3.39 (ΐ, 1= 6.82 Гц, 2Η), 2.82 (ΐ, 1=6.95 Гц, 2Η), 2.39 (к, 3Η), 1.89 (ΐ, 1= 6.95 Гц, 2Η).
Пример 9-4.
4-[6-Метил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
- 126 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и морфолин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 424.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.06 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.62 - 7.53 (т, 4Н), 7.40 (ί, 1= 7.6 Гц, 1Н),
7.32 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.42 (5, 1Н), 5.51 (5, 2Н), 4.60 (Ьг5, 2Н), 4.00 (ί, 1=4.4 Гц, 4Н), 3.59 (5, 2Н),3.10(т, 4Н), 2.44 (5, 3Н).
Пример 9-5.
3-{[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан1-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 3-пропан-1-ол. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 412.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.02 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.71 (т, 1Н), 7.53 - 7.49 (т, 2Н), 7.38 (ί, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 5.31 (5, 1Н), 5.13 (5, 2Н), 4.60 (Ьг5, 2Н), 3.92 (ί, 1= 4.2 Гц, 2Н), 3.52 (5, 2Н), 3.44 (т, 2Н), 2.40 (5, 3Н), 2.00 (т, 2Н).
Пример 9-6.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-[2-(пиперидин-1 -ил)этил] хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-(пиперидин-1-ил)этанамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 465.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.04 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.67 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.51 (т, 2Н), 7.38 (ί, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 5.74 (т, 1Н), 5.12 (5, 2Н), 4.6 (Ьг5, 2Н), 3.58 (5, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 2.75 (ί, 1= 8.4 Гц, 2Н), 2.46 (т, 7Н), 1.62 (т, 4Н), 1.52 (т, 2Н).
Пример 9-7.
-Амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-2-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1,3-диаминопропан-2-ол. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 427.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.97 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.86 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.62 (ί, 1=3.7 Гц, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.44 (ί, 1=3.8 Гц, 2Н), 7.30 - 7.27 (т, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.53 (Ьг5, 2Н), 3.97-3.91 (т, 1=5.8 Гц, 2Н ), 3.58 (ί, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.66 - 3.41 (т, 1=3.3 Гц, 2Н), 2.90 (йй, 1=4.2, 0.90 Гц, 1Н), 2.77 (йй, 1=5.2, 0.9 Гц, 1Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 9-8.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицин
- 127 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и глицин. М8 наблюдаемый (Е8%) [(М+Н)+] 412.
'Н ЯМК (400 МГц, С1МОП) δ ррт 8.01 (й, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.89 (й, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.68 (1, 1=2.9 Гц, 2Н), 7.54 (й, 1=2.1Гц, 1Н), 7.48 (1, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.40 (й, 1= 0.9 Гц, 1Н), 5.73 (5, 1Н), 5.09 (5, 2Н), 4.36 (Ьг5, 2Н), 3.3 (5, 2Н ), 3.58 (5, 2Н), 2.41 (5, 3Н).
Пример 9-9.
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-фторхинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-фторхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,4-дихлоро-6-фторхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 401.
' Н ЯМК (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.98 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.64 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.58 (йй, 1=2.8, 10.8 Гц, 1Н), 7.52 (йй, 1=6.4, 8.8 Гц, 1Н), 7.45 (1, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.22 (1й, 1=2.8, 8.8 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.55 (Ьг5, 2Н), 3.63-3.57 (т, 2Н), 3.43 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.97 (1, 1=6.4 Гц, 2Н).
Пример 9-10.
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-этилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 4-хлор-6-этилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8%) [(М+Н)+] 411.
' Н ЯМК (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.98 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.62 (т, 2Н), 7.44 (1, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.32 (йй, 1=1.6, 8.4 Гц, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 4.53 (Ьг5, 2Н), 3.58 (5, 2Н), 3.44 (1, 1=6.0 Гц, 2Н), 2.97 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.72 (д, 1=7.6 Гц, 2Н), 1.27 (1, 1=7.6 Гц, 3Н).
Пример 9-11.
Я-[7 -Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] пропан-1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4,7-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с
4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,7-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8%) [(М+Н)+] 431.
'II ЯМК (400 МГц, (Ίλ()Ι)ί δ ррт 8.10-8.05 (т, 2Н), 7.91-7.82 (т, 2Н), 7.80-7.69 (т, 1Н), 7.61-7.50 (т, 1Н), 7.43-7.41 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.5 (5, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.59-3.56 (1, 1=6.4 Гц,
- 128 023262
2Н), 3.10-3.06 (Г, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.70-2.10 (Г, 1=7.2 Гц, 2Н).
Пример 9-12.
^[8-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4,8-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,8-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пропан-1,3-диамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 431.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТЮ) δ ррт 8.08-8.05 (т, 2 Н), 7.94-7.92 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.85-7.83 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.71-7.70 (т, 1Н), 7.57-7.56 (т, 1Н), 7.41-7.38 (т, 1Н), 6.00 (к, 1Н), 5.39 (к, 2Н), 4.55 (к, 2Н), 3.74 (к, 2Н), 3.60-3.56 (Г, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.09-3.05 (Г, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.11-2.07 (т, 2Н).
Пример 9-13.
^[5-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4,5-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,5-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пропан-1,3-диамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 431.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТО) δ ррт 8.08-8.06 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.94-7.92 (т, 2Н), 7.41-7.26 (т, 5Н), 5.99 (к, 1Н), 5.35 (к, 2Н), 4.55 (к, 2Н), 3.74 (к, 2Н), 3.63-3.61 (т, 2Н), 3.15-3.11 (Г, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.16-2.13 (т, 2Н).
Пример 9-14.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2,2-диметилпропан- 1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2,2-диметилпропан-1,3-диамин. М§ наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 439. 'Н \\1К (400 МГц, СПЛЮ) δ ррт 8.07 (ά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.99 (к, 1Н), 7.88 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.73-7.70 (т, 2Н), 7.61-7.57 (т, 2Н), 6.07 (к, 1Н), 5.31 (к, 2Н), 4.50 (к, 2Н), 3.73 (к, 2Н), 3.49 (к, 2Н), 2.99 (к, 2Н), 2.47 (к, 3Н), 1.10 (к, 6Н).
Пример 9-15.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4- 129 023262 хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Г) [(М+Н)+] 383.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.87 (т, 1Н), 7.81 (й, 1=7.83 Гц, 2Н), 7.55 (т, 1Н), 7.47 (т, 1Н),
7.33 (т, 2Н), 7.04 (т, 1Н), 5.94 (т,1Н), 5.12 (к, 2Н), 3.57 (ΐ, 1=4.55 Гц, 2Н), 3.43 (ΐ, 1=6.32 Гц, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 2.97 (!, 1=6.44 Гц, 2Н).
Пример 9-16.
А[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 397.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.86 (т, 2Н), 7.65 - 7.50 (т, 2Н), 7.42 - 7.30 (т, 2Н), 7.28 - 7.16 (т, 1Н), 6.10 -5.95 (т, 1Н), 5.09 (Ъгк, 2Н), 3.64 - 3.42 (т, 2Н), 3.15 - 2.98 (т, 2Н), 2.84 (к, 2Н), 2.35 (к, 3Н), 1.20 (к, 2Н).
Пример 9-17.
А2~-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2метилпропан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-метилпропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 425.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.98 (йй, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.86 (й, 1=6.82 Гц, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.61 (!й, 1=7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.47-7.42 (т, 2Н), 7.29 (йй, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.09 (к, 1Н), 5.16 (к, 2Н), 3.58 (!, 1=4.80 Гц, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 3.27 (к, 2Н), 2.43 (к, 3Н), 1.27 (к, 6Н).
Пример 9-18.
А2-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 411.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.97 (йй, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.69-7.56 (т, 2Н), 7.46-7.38 (т, 2Н), 7.28 (йй, 1=8.46, 1.64 Гц, 1Н), 6.11-5.96 (т, 1Н), 5.13 (к, 2Н), 3.66-3.49 (т, 2Н), 3.30-3.20 (т, 3Н), 2.47-2.39 (т, 3Н), 2.24-2.19 (т, 2Н), 1.32-1.22 (т, 3Н).
Пример 9-19.
А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1,4диамин
- 130 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и бутан-1,4-диамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 425.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.01-7.95 (т, 1Н), 7.92-7.86 (т, 1Н), 7.83-7.76 (т, 1Н), 7.69-7.61 (т, 1Н), 7.61-7.54 (т, 1Н), 7.50-7.42 (т, 1Н), 7.39-7.31 (т, 1Н), 5.96 (5, 1Н), 5.20 (Ьг5, 2Н), 3.63 (Ьг5, 2Н), 3.47 (Ьг5, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 2.42 (5, 3Н), 2.27-2.24 (т, 4Н), 1.86 (ά, 1=3.28 Гц, 2Н).
Пример 9-20.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-нитрохинолин-4-ил]этан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-нитрохинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,4-дихлоро-6-нитрохинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан-1,2-диамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 428.
'ίί ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 9.07 (ά, 1= 2.53 Гц, 1Н), 8.13 (άά, 1=9.35, 2.53 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.91 (άά, 1=7.71, 1.14 Гц, 1Н), 7.69 (ΐ, 1= 7.20 Гц, 1Н), 7.56-7.41 (т, 2Н), 6.09 (5, 1Н), 5.15 (Ьг5, 2Н), 3.64 (Ьг5, 2Н), 3.34 (Ьг5, 4Н), 2.79 (ΐ, 1=6.44 Гц, 2Н).
Пример 9-21.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор-6-метилхинолин-4-ил]этан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-5-фтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-5-фтор-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан1,2-диамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 415.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.98 - 7.83 (т, 2Н), 7.71 - 7.60 (т, 1Н), 7.53 - 7.43 (т, 1Н), 7.327.22 (т, 1Н), 7.21 - 7.11 (т, 1Н), 6.80 - 6.66 (т, 1Н), 6.01 (5, 1Н), 5.08 (Ьг5, 2Н), 3.61 (ΐ, 1= 4.67 Гц, 2Н), 3.31-3.26 (т, 3Н), 2.87 (ΐ, 1= 6.19 Гц, 2 Н), 2.22 (ά, 1= 2.53 Гц, 3Н).
Пример 9-22.
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-5-фтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 9-21) и аминоэтанол. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 416.
- 131 023262
Ή Ν\1Κ (400 МГц, ИМ8ОД6) δ ррт 7.94 - 7.84 (т, 2Н), 7.66 (ΐά, 1=7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.49 (ΐά, 1=7.71, 1.26 Гц, 1Н), 7.32 - 7.21 (т, 1Н), 7.21 - 7.11 (т, 1Н), 6.48 (άΐ, 1=16.93, 4.67 Гц, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 5.08 (Ъг5, 2Н), 4.98 (ΐ, 1=5.18 Гц, 1Н), 3.67 (д, 1= 5.31Гц, 2Н), 3.61 (ΐ, 1=4.80 Гц, 2Н), 3.43 (т, 2Н), 2.22 (ά, 1=2.53 Гц, 3Н).
Пример 9-23.
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-7-фтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-7-фтор-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и аминоэтанол. М8 наблюдаемый (Ε^+) [(М+Н)+] 416, 1Н NМΚ (400 МГц, ИМ8ОД6) δ ррт 7.93 - 7.87 (т, 2Н), 7.84 (ά, 1= 8.84 Гц, 1Н), 7.65 (ΐά, 1 = 7.52, 1.14 Гц, 1Н), 7.53 - 7.43 (т, 1Н), 7.05 (ά, 1= 11.87 Гц, 1Н), 6.71 (ΐ, 1= 5.56 Гц, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 5.07 (Ъг5, 2Н), 4.83 (ΐ, 1= 5.56 Гц, 1Н), 3.67 - 3.55 (т, 4Н), 3.42 -3.36 (т, 2Н), 2.27 (5, 3Н).
Пример 9-24.
Ж[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-7-фтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-7-фтор-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этан1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Ε§!+) [(М+Н)+] 415.
Ή ΝΛ1Κ (400 МГц, ИМ8ОД6) δ ррт 7.93 (ά, 1= 6.82 Гц, 1Н), 7.91 - 7.87 (т, 1Н), 7.82 (ά, 1= 8.84 Гц, 1Н), 7.66 (ΐά, 1= 7.52, 1.39 Гц, 1Н), 7.48 (ΐά, 1= 7.71, 1.01Гц, 1Н), 7.09 - 7.03 (т, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 5.09 (Ъг5, 2 Н), 3.61 (т, 2Н), 3.45 - 3.31 (т, 4Н), 2.90 (ΐ, 1= 6.32 Гц, 2Н), 2.27 (5, 3Н).
Пример 9-25.
Ж[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7,8-дифтор-6-метилхинолин-4ил] этан-1,2 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-7,8-дифтор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-7,8-дифтор-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин) и этан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Εδ!+) [(М+Н)+] 433.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, ИМ8ОД6) δ ррт 8.25 (т, 1Н), 8.08 (т, 1Н), 7.84 (т, 1Н), 7.76 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 5.06 (Ъг5, 2Н), 3.70 (т, 2Н), 3.49 - 3.30 (т, 4Н), 3.01 (т, 2Н), 2.92 (5, 3Н).
- 132 023262
Пример 9-26.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Ы-(2-метоксиэтил)-6-метилхинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-метоксиэтанамин. МБ наблюдаемый (ЕБН) [(М+Н)+] 412.
Ή \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.12 - 8.08 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.90 (к, 1Н), 7.35 - 7.30 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.26 - 7.13 (т, 2Н), 7.11 - 7.05 (т, 2Н), 6.06 (к, 1Н), 5.27 (к, 2Н), 4.50 (к, 2Н), 4.78 - 4.62 (т, 6Н), 3.35 (к, 3Н), 2.45 (к, 3Н).
Пример 9-27.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и пиперидин-4-амин. МБ наблюдаемый (ЕБН) [(М+Н)+] 437.
Ή \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.10 - 8.08 (т, 1Н), 7.84 - 7.71 (т, 3Н), 7.62 - 7.59 (т, 3Н), 6.50 (к, 1Н), 5.34 (к, 2Н), 4.57 - 4.55 (т, 2Н), 3.96 - 3.86 (т, 2Н), 3.78 - 3.76 (т, 2Н), 3.48 -3.45 (т, 1Н), 3.13 - 3.08 (т, 2Н), 2.48 (к, 3 Н), 2.27 - 2.23 (т, 2Н), 2.02 - 1.92 (т, 2Н).
Пример 9-28.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]пирролидин-3амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-1,6-нафтиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-1,6-нафтиридин) и пирролидин-3-амин. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 410.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 9.26 (к, 1Н), 8.28 - 8.20 (й, 1=6.4 Гц, 1Н), 8.05-7.98 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.90-7.82 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.70-7.60 (т, 2Н), 7.50-7.42 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 6.14 (к, 1Н), 5.26 (к, 2Н), 4.70-4.50 (т, 2Н), 4.20-4.10 (т, 2Н), 4.10-4.00 (т, 1Н), 3.90-3.78 (т, 2Н), 3.60-3.52 (ΐ, 1=2.8 Гц, 2Н), 2.60-2.48 (т, 1Н), 2.35 - 2.25 (т, 1Н).
Пример 9-29.
^[6-(Дифторметил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамин
- 133
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-дифторметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-6-дифторметилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пропан-1,3-диамин. Μδ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+] 447.
'Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.39 (в, 1Н), 8.12 - 8.08 (ά, ί=7.6 Гц, 1Н), 7.95 - 7.85 (т, 3Н), 7.787.70 (ΐ, ί=1.2 Гц, 1Н), 7.65 - 7.58 (ΐ, ί=6.8 Гц, 1Н), 7.03 - 6.72 (ΐ, ί=54.4 Гц, 1Н), 6.03 (в, 1Н), 5.35 (в, 2Н), 4.60 - 4.49 (т, 2Н), 3.80 - 3.72 (ΐ, ί=2.8 Гц, 2Н), 3.68 - 3.60 (ΐ, ί=6.8 Гц, 2Н), 3.15 - 3.09 (ΐ, ί=7.6 Гц, 2Н), 2.16 - 2.05 (т, 2Н).
Пример 9-30.
6-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-^этилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и этанамин. Μδ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+] 402.
'Н ММК (400 МГц, 1)\ЕО-с16) δ ррт 8.07 (в, 1Н), 7.90 (ΐ, ί=4.2 Гц, 2Н), 7.65 (ΐ, Л 3.5 Гц, 1Н), 7.48 (ΐ, Л=3.7 Гц, 1Н), 7.38 (ΐ, Л=3.8 Гц, 2Н), 6.03 (в, 1Н), 5.09 (в, 2Н), 4.42 (Ьгв, 2Н), 3.62 (ΐ, Л=2.4 Гц, 2Н), 3.3 (т, 2Н), 1.24 (ΐ, 3Н).
Пример 9-31.
2-{ [6-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и аминоэтанол. Μδ наблюдаемый (ΕδΑ [(М+Н)+] 418.
'Н ММК (400 МГц, 1)\ЕО-с16) δ ррт 8.06 (в, 1Н), 7.90 (ΐ, Л 3.9 Гц, 2Н), 7.65 (ΐ, Л=3.7 Гц, 1Н), 7.49 (ΐ, Л=3.8 Гц, 1Н), 7.39 (ΐ, Л=3.6 Гц, 2Н), 6.83 (ΐ, Л=4.6 Гц, 1Н), 6.08 (в, 1Н), 5.08 (в, 2Н), 4.81 (ΐ, Л=2.8 Гц, 1Н), 4.43 (Ьгв, 2Н), 3.63 (т, 4Н), 3.85 (т, 2Н).
Пример 9-32.
^[6-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -М-метилэтан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и ^метилэтан-1,2-диамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΜ) [(М+Н)+] 431.
'Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.98 (ά, Л=2.0 Гц, 1Н), 7.90 (в, 1Н), 7.84 (ά, Л=1.8 Гц, 1Н), 7.63 (ΐ, Л=3.7 Гц, 1Н), 7.46 (ΐ, Л= 4.1 Гц, 2Н), 7.36 (т, Л=2.8 Гц, 1Н), 6.08 (в, 1Н), 5.17 (в, 2Н), 4.55 (Ьгв, 2Н), 3.58 (ΐ, Л= 2.3 Гц, 2Н), 3.50 (ΐ, Л=3.1Гц, 2Н), 2.96 (ΐ, Л= 3.1 Гц, 2Н), 2.51 (в, 3Н).
Пример 9-33.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфанил)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
- 134 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-(метилсульфанил)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-6-(метилсульфанил)хинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пропан-1,3-диамин. М§ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 442.
Ή НМК (400 МГц, СНОП) δ ррт 8.07 (йй, 1=1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.92 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.74 - 7.69 (т, 2Н), 7.64 (йй, 1= 2.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.57 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.50 (Ьг5, 2Н), 3.72 (ί, 1=4.8 Гц, 2Н), 3.59 (ί, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.08 (ί, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.55 (5, 3Н), 2.14 - 2.05 (т, 2Н).
Пример 9-34.
^[6-Бромо-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя 4(6-бромо-4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 6-бромо-2,4-дихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и пропан-1,3-диамин. МΞ наблюдаемый (ΕΞΓ+) [(М+Н)+] 475.
Ή НМК (400 МГц, СНОП) δ ррт 8.34 (5, 1Н), 8.05 - 8.04 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.88 - 7.86 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.81 - 7.79 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 7.75 - 7.69 (т, 2Н), 7.58 - 7.55 (ί, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 5.98 (5, 2Н), 5.34 (5, 2Н), 4.52 (5, 2Н), 3.72 (5, 2Н), 3.60 - 3.57 (ί, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.12 - 3.08 (ί, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.15-2.08 (т, 2Н).
Пример 10.
{4-[(2-Аминоэтил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6ил}метанол
4-Хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-метанол ОН С1
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-метанолом в примере 3-23 на схеме 5, используя метил 4-хлор-2(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилат (полученный по аналогии с 4-(4-хлор6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепином в примере 1-1 на схеме 4, используя метил 2,4-дихлорхинолин-6-карбоксилат и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и борогидрид натрия.
{4-[(2-Аминоэтил)амино]-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}метанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 5, используя [4хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанол и пропан-1,3-диамин.
{4-[(2-Аминоэтил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6- 135 023262 ил}метанол
К суспензии {4-[(2-аминоэтил)амино]-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6ил}метанола (370 мг, 1.04 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (384 мг, 2.18 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К смеси добавили водный раствор насыщенного бикарбоната натрия (1 мл) с целью погасить реакционную смесь, и получившуюся смесь разбавили дихлорметаном (15 мл). Органическую фазу отделили,промыли насыщенным бикарбонатом натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией с получением 400 мг соединения, указанного в заголовке, в виде желтого осадка (выход составил 98%). М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 413.
'Н \\1Н (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 8.18 (к, 1Н), 7.93 (б, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.87 - 7.84 (т, 2Н), 7.64 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.37 (к, 1Н), 7.33 (к, 1Н), 6.10 (к, 1Н), 5.09 (к, 2Н), 4.52 (Ьгк, 2Н), 3.62 (к, 2Н), 3.37 - 3.28 (т, 4Н), 3.18 (т, 2Н).
Пример 11-1.
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан1,3-диол
Раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида ( 200.0 мг, 0.54 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2-аминопропан-1,3-диола ( 420.0 мг, 4.6 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1.0 мл) перемешивали при 160°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры и разбавления водой (50 мл), получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 34.6 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 15%).
М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 428.
' Н \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.99 (бб, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Н), 7.86 (б, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.71-7.58 (т, 2Н), 7.51 - 7.40 (т, 2Н), 7.36 - 7.24 (т, 1Н), 6.16 (к, 1Н),5.16 (к, 2Н), 4.79 - 4.59 (т, 1Н), 4.54 (Ьгк, 1Н), 3.81 (к, 5Н), 3.69 - 3.50 (т, 2Н), 2.42 (к, 3Н).
Пример 11-2
2,2'-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]имино}диэтанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 11-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 2,2'-иминодиэтанол. М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 442.
ΊI \\1Н (400 МГц, (ΌΌΙ)ί δ ррт 7.99 (бб, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.81 (к, 1Н), 7.83 (к, 1Н), 7.63 (!б, 1=7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.56 - 7.39 (т, 2Н), 7.30 (бб, 1= 8.46, 1.89 Гц, 1Н), 6.78 (к, 1Н), 5.18 (к, 2 Н), 4.57 (Ьгк, 2 Н), 3.73 - 3.56 (т, 6 Н), 3.56 - 3.43 (т, 4 Н), 2.42 (к, 3Н).
Пример 11-3
4-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-3гидроксибутановая кислота
- 136 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 11-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 4-амино-3-гидроксибутановую кислоту. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 456. !Н ММК (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.10 (άά, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.83 - 8.00 (т, 2 Н), 7.80 7.67 (т, 2 Н), 7.67 - 7.52 (т, 2 Н), 6.32 (5, 1Н), 5.43 - 5.27 (т, 2 Н), 4.55 (Ьг5, 2 Н), 4.39 - 4.23 (т, 1Н), 3.86 3.66 (т, 3Н), 3.57 - 3.40 (т, 1Н), 2.78 - 2.63 (т, 2 Н), 2.50 (5, 3Н).
Пример 11-4
-амино-3-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино }-2 -метилпропан-2 -ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 11-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1,3-диамино-2-метилпропан-2-ол. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 441, 1Н ММК (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 7.97 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.60 (ΐ, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.57 (5, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.29 (άά, 1= 1.2, 8.4 Гц, 1Н), 6.18 (5, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.53 (Ьг5, 2Н), 3.58 (ΐ, 1=4.4 Гц, 2Н), 3.34 (т, 2Н), 2.85 - 2.76 (т, 2Н), 2.42 (5, 3Н), 1.32 (5, 3Н).
Пример 12-1.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(морфолин-4-ил)этил]хинолин-4-амин
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (50 мг, 0.134 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), 2-(морфолин-4-ил)этанамина (78 мг, 0.67 ммоль) и н-бутанола (5 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 160°С в условиях микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили дихлорметаном и промыли солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 3% метанолом в дихлорметане) с получением 35 мг продукта в виде светлого масла (выход составил 56%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 467.
!Н ММК (400 МГц, СОС13) δ ррт 8.05 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.66 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.53-7.51 (т, 2Н), 7.38 (т, 1Н), 7.32 (т, 1Н), 5.88 (5, 1Н), 5.56 (5, 2Н), 5.09 (5, 2Н), 4.6 (Ьг5, 2Н) 3.76 (ΐ, 1=4.8 Гц, 4Н), 3.50 (Ьг5, 2Н), 3.33 (т, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.56 (т, 4Н), 2.29 (5, 3Н).
Пример 12-2.
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-1,6-нафтиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4-дихлоро-1,6-нафтиридин) и 2-аминоэтанол. М8
- 137 023262 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 385.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 9.66 (к, 1Η), 8.66-8.64 (й, 1=6.8 Гц, 1Η), 8.26-8.24 (й, 1=6.8 Гц, 1Η), 8.05-8.03 (й, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.97-7.95 (й, 1=7.2 Гц, 1Η), 7.71-7.69 (й, 1= 7.2 Гц, 1Η), 7.56-7.54 (й, 1=7.6 Гц, 1Η), 6.30 (к, 1Η), 5.38 (к, 1Η), 4.72-4.60 (т, 2Η), 3.87 -3.86 (т, 2Η), 3.71-3.67 (т, 4Η).
Пример 12-3 ^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]нонан-1,9диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-8-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,4-дихлоро-8-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и нонан-1,9-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 495.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.04 - 8.03 (т, 1Η), 7.93 - 7.91 (т, 1Η), 7.82 - 7.80 (т, 1Η), 7.68 7.70 (т, 1Η), 7.58 - 7.56 (т, 2Η), 7.40 - 7.30 (т, 1Η), 5.87 (к, 1Η), 5.30 (к, 2Η), 4.49 (к, 2Η), 3.76 - 3.75 (т, 2Η), 3.42 - 3.40 (т, 2Η), 2.90-2.85 (т, 2Η), 2.61 (к, 3Η), 1.70-1.58 (т, 4Η), 1.48-1.31 (т, 10Н).
Пример 12-4.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]декан-1,10диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-8-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,4-дихлоро-8-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и декан-1,10-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 509.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.08-8.06 (т, 1Η), 7.94-7.93 (т, 1Η), 7.82-7.81 (т, 1Η), 7.72-7.70 (т, 1Η), 7.59-7.57 (т, 2Η), 7.42-7.32 (т, 1Η), 5.89 (к, 1Η), 5.31 (к, 2Η), 4.50 (к, 2Η), 3.78-3.77 (т, 2Η), 3.443.42 (т, 2Η), 2.91-2.87 (т, 2Η), 2.63 (к, 3Η), 1.70-1.58 (т, 4Η), 1.48-1.31 (т, 12Η).
Пример 12-5.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]октан-1,8диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и октан-1,8-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 481.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.10 - 8.08 (йй, 1= 1.2 Гц, 1Η), 7.92 (к, 1Η), 7.86 - 7.84 (й, 1= 7.6 Гц, 1Η), 7.71 - 7.67 (т, 2Η), 7.61 - 7.55 (т, 2Η), 5.92 (к, 1Η), 5.28 (к, 2Η), 4.52 (к, 2Η), 3.75 -3.73 (т, 2Η), 3.50 3.46 (ΐ, 2Η), 2.93 - 2.83 (ΐ, 2Η), 2.46 (к, 3Η), 1.74 - 1.64 (т, 4Η), 1.51 - 1.40 (т, 8Η).
Пример 12-6.
9-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}нонан1-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по анало- 138 023262 гии с таким же в примере 2-1) и 9-аминононанол. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 495.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.11-8.09 (άά, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.85-7.83 (ά, 1=7.6 Гц,
1Н), 7.71-7.67 (т, 2Н), 7.61-7.57 (т, 2Н), 5.92 (5, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.52 (5, 2Н), 3.74 (5, 2Н), 3.50-3.46 (ΐ, 2Н), 2.92-2.89 (ΐ, 2 Н), 2.46 (5, 3Н), 1.73-1.63 (т, 4Н), 1.50-1.38 (т, 10Н).
Пример 12-7.
N-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил)-8-меτилхинолин-4-ил]окτан-1,8-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 12-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-8-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 21, используя 2,4-дихлоро-8-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и октан-1,8-диамин. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 481.
Ή \\1Н (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.09-8.07 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.96-7.94 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.85-7.83 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.73-7.70 (т, 2 Н), 7.36-7.32 (т, 2Н), 5.90 (5, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.52-4.51 (т, 2Н), 3.81-3.78 (ΐ, 2Н), 3.47-3.42 (ΐ, 2Н), 2.91-2.89 (ΐ, 2Н), 2.64 (5, 3Н), 1.67-1.63 (т, 4Н), 1.50-1.37 (т, 8Н).
Пример 13. цис-4-Амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ол
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (740 мг, 2.0 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и цис-4-аминопирролидин-3-ола (600 мг, 6.0 ммоль) в н-бутаноле (0.2 мл) нагревали при 180°С в течение 3 дней. После охлаждения до комнатной температуры, смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 439.
Ή \\1Н (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.12(άά, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 8.02 (5, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.07 Гц, 1Н), 7.82-7.71 (т, 2Н), 7.67 - 7.57 (т, 2Н), 5.93 (5, 1Н), 5.33 (5, 2Н), 4.66 (ά, 1=2.02 Гц, 1Н), 4.56 (Ьг5, 2Н), 4.284.17 (т, 2Н), 4.13-3.99 (т, 2Н), 3.91 (5, 1Н), 3.76 (Ьг5, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 2.50 (5, 3Н).
Пример 14-1.
N-[2^1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ь-аланин
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (150 мг, 0.40 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и Ь-аланин (360 мг, 4.0 ммоль) в феноле (360 мг) нагревали при 150°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е8Ю [(М+Н)+] 426.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.16-7.92 (т, 3Н), 7.84 (ά, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.78-7.62 (т, 1Н), 7.617.42 (т, 2Н), 5.86 (5, 1Н), 5.24 (Ьг5, 2Н), 4.65-4.35 (т, 3Н), 3.69 (Ьг5, 2Н), 3.37 (5, 3Н), 2.53-2.39 (т, 3Н), 1.76-1.57 (т, 3Н).
Пример 14-2.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил)-6-меτилхинолин-4-1]-беτа-аланин
- 139 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 14-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и бета-аланин. М3 наблюдаемый (Е3Р) [(М+Н)+] 426.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);01)) δ ррт 8.14-8.08 (т, 1Н), 7.96-7.88 (т, 2Н), 7.77-7.68 (т, 2Н), 7.65-7.57 (т, 2Н), 6.09 (5, 1Н), 5.32 (5, 2Н), 4.56 (Ьг5, 1Н), 3.84-3.71 (т, 4Н), 3.37 (5, 2Н), 2.76 (ΐ, 1=6.95 Гц, 2Н), 2.48(5, 3Н).
Пример 15-1.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензол-1,3диамин
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (150 мг, 0.40 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), бензол-1,3-диамина (86 мг, 0.80 ммоль), ацетата палладия (18 мг, 0.04 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (50 мг, 0.04 ммоль), фосфата калия (169.6 мг, 0.8 ммоль) и 1,4-диоксана (3 мл) в 2-5 мл пробирке нагревали при 140°С в условиях микроволнового излучения в течение 1.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка. М3 наблюдаемый (Е3Н) [(М+Н)+] 445.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ30М6) δ ррт 8.31 (5, 1Н), 7.88 (άά, 1= 6.06, 1.52 Гц, 2Н), 7.63 (ΐά, 1=7.52, 1.14 Гц, 1Н), 7.54-7.46 (т, 1Н), 7.42-7.33 (т, 2Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.16 (ΐ, 1= 7.83 Гц, 1Н), 6.52 (ΐ, 1=1.89 Гц, 1Н), 6.49-6.34 (т, 3Н), 5.23 (5, 2 Н), 4.86 (5, 2 Н), 3.60 (Ьг5, 2 Н), 2.38 (5, 3Н).
Пример 15-2.
^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензол-1,4диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 15-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1 1) и бензол-1,4-диамин. М3 наблюдаемый (Е3У) [(М+Н)+] 445.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ30М6) δ ррт 8.21 (5, 1Н), 7.92-7.83 (т, 2Н), 7.63-7.55 (т, 1Н), 7.53-7.46 (т, 1Н), 7.34 (ά, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.27 (άά, 1=8.59, 1.52 Гц, 1Н), 7.15 (ά, 1=7.58 Гц, 1Н), 6.91 (т, 1=8.34 Гц, 2Н), 6.77 (т, 1=8.59 Гц, 2Н), 5.97 (5, 1Н), 5.20-5.12 (т, 2Н), 4.76 (Ьг5, 2Н), 3.57 (Ьг5, 2Н), 2.37 (5, 3Н).
Пример 15-3.
(33)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 15-1 на схеме 5, используя 4- 140 023262 (4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (И)-пирролидин-3-ол. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 424.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7.90 (йй, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.80-7.72 (т, 2Н), 7.54 (!й, 1=7.52, 1.39 Гц, 1Н), 7.43 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.34 (!й, 1=7.71, 1.01 Гц, 1Н), 7.23 (йй, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.05 (δ, 1Н), 5.06 (δ, 2Н), 4.55-4.43 (т, 1Н), 3.84 (йй, 1 = 10.48, 4.42 Гц, 2Н), 3.58-3.43 (т, 4Н), 3.35 (δ, 2Н), 2.35 (δ, 3Н), 2.11 (йй, 1= 8.84, 4.55 Гц, 1Н), 2.06-1.97 (т, 1Н).
Пример 15-4.
(3К)-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 15-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и (3К)-пирролидин-3-ол. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 424.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7.88 (йй, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Н), 7.79 - 7.69 (т, 2Н), 7.52 (!й, 1=7.52, 1.14 Гц, 1Н), 7.44 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.33-7.27 (т, 1Н), 7.23 (йй, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.02 (δ, 1Н), 5.04 (δ, 2Н), 4.55-4.42 (т, 2Н), 3.89-3.76 (т, 2 Н), 3.59-3.42 (т, 4Н), 3.37 (δ, 2Н), 2.35 (δ, 3Н), 2.16-1.97 (т, 2Н).
Пример 15-5.
транс -Ν-[2-(1,1 - Диоксидо -2,3 -дигидро -1,4-бе нзотиазепин-4(5Н) -ил) -6 -метилхино лин-4 -ил] цикло пентан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 15-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и транс-циклопентан-1,2-диамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 437.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, СЭ3ОЭ) δ ррт 8.03 (й, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.93-7.81 (т, 2Н), 7.67 (ΐ, 1=7.45 Гц, 1Н), 7.61 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.51 (ΐ, 1= 7.71 Гц, 1Н), 7.47 (й, 1=7.58 Гц, 1Н), 6.04 (δ, 1Н), 5.25 (δ, 2Н), 4.66 (Ьг8, 1Н), 4.40 (Ьг8, 1Н), 4.27 (й, 1=7.07 Гц, 1Н), 3.84 (ц, 1=7.66 Гц, 1Н), 3.75-3.65 (т, 2Н), 2.45 (δ, 3Н), 2.40-2.24 (т, 2Н), 2.08-1.79 (т, 3Н), 1.58 (йй, 1=13.01, 7.71 Гц, 1Н).
Пример 16-1.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-3амин
Ί
Ν' тЛ
N
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (0.2 г, 0.54 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), пиперидин-3-иламина солянокислой соли (0.275 г, 1.6 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (1 мл) нагревали при 160°С в условиях микроволнового излучения в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры, смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и δΡΕ. После δΡΕ разделения, элюент сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Остаток высушили посредством лиофилизации с получением 52.3 мг требуемого продукта (выход составил 22.3%). Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 437.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, СЭ3ОЭ) δ ррт 8.09-8.07 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.87-7.85 (ц, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.85-7.82 (т, 1Н), 7.73-7.68 (ц, 1= 14 Гц, 2Н), 7.62-7.55 (т, 2Н), 6.56 (δ, 1Н), 5.37 (δ, 2Н), 4.57 (δ, 2Н), 3.90-3.88 (й, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.75 (δ, 2Н), 3.67-3.66 (т, 1Н), 3.51-3.48 (й, 1 = 11.6 Гц, 1Н), 3.26 - 3.24 (й, 1=9.6 Гц, 1Н), 3.24-3.14 (т, 1Н), 2.49 (δ, 3Н), 2.26-2.22 (т, 1Н), 2.14-2.10 (т, 1Н), 1.99-1.92 (т, 1Н), 1.91-1.78 (т, 1Н).
- 141 023262
Пример 16-2.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Я,Я,6-триметилхинолин-4-амин ''•Ν''
4--5=0
0'
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 16-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и диметиламин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 382.
ΊI ЯМК (400 МГц, С4О1)) δ ррт 8.07 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.85-7.83 (т, 2Н), 7.73-7.70 (т, 2Н), 7.587.55 (т, 2Н), 6.14 (5, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.51 (5, 2Н), 3.72-3.70 (т, 2Н), 3.29 (5, 6Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 17-1.
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
ΗΝ НН.
3=0
О
4-(4-Хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид С1
о
Смесь 2,4-дихлоро-6-(трифторметокси)хинолина (250 мг, 0.89 ммоль), 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида (210 мг, 1.06 ммоль) и н-бутанола (2 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Смесь отфильтровали. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и промыли 10 мл смеси петролейного эфира и этилацетата (об./об.=10/1) с получением 0.3 г продукта (выход составил 77%).
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
ΗΝ N4 г 5 о 1.
-'--3=0 о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и пропан1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Р) [(М+Н)+] 481.
Ή ЯМК (400 МГц, С4О1)) δ ррт 8.16-8.15 (й, 1=2.4 Гц, 1Н), 8.09-8.07 (йй, 1=5.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.947.92 (й, 1= 10 Гц, 1Н), 7.90 - 7.88 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 7.72 - 7.70 (т, 2 Н), 7.58-7.55 (т, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.55 (5, 2 Н), 3.75 (5, 2Н), 3.62-3.59 (1, 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.14-3.10 (1, 1 = 8.0 Гц, 2Н), 2.15-2.11 (т, 2Н).
Пример 17-2.
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 17-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-(трифторметил)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-(трифторметил)хинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид) и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Р) [(М+Н)+] 465,
Ή ЯМК (400 МГц, С4О1)) δ ррт 8.57 (5, 1Н), 8.09-8.07 (йй, 1=6.4, 7.6 Гц, 1Н), 7.98 - 9.97 (й, 1=1.6
- 142 023262
Гц, 2Н), 7.95 - 7.87 (й, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.74 - 7.70 (т, 1Н), 7.60 - 7.58 (т, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.55 (5, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 3.62 - 3.59 (ί, 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.12 - 3.08 (ί, 1=8 Гц, 2Н), 2.14-2.10 (ί, 1=8Гц, 2Н).
Пример 17-3.
^[6-(Дифторметокси)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 17-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-(дифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-(дифторметокси)хинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид) и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 463.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.02-8.00 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.98 - 7.90 (й, 1= 2 Гц, 1Н), 7.84 - 7.82 (й, 1= 8.4 Гц, 2Н), 7.68 - 7.64 (ί, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.54 - 7.50 (т, 1Н), 7.05 - 6.68 (й, 1= 73.6 Гц, 2Н), 5.95 (5, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.48 (5, 2 Н), 3.68 (5, 2Н), 3.57 - 3.54 (ί, 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.08 - 3.04 (ί, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 2.11 2.04 (т, 2Н).
Пример 17-4.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метоксихинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 17-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-метоксихинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метоксихинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид) и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 427.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.01 - 7.99 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.83 - 7.81 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.71 - 7.64 (т, 2Н), 7.52 - 7.50 (й, 1= 7.6 Гц, 2Н), 7.30 - 7.27 (й, 1=9.2 Гц, 1Н), 5.90 (5, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.46 (5, 2Н), 3.83 (5, 3Н), 3.66 (5, 2Н), 3.56 (5, 2Н), 3.08 - 3.07 (ί, 1= 7.2 Гц, 2Н), 2.09 - 2.06 (й, 1= 5.2 Гц, 2Н).
Пример 17-5.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 17-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-8-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-8-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид) и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 411.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.33 (5, 1Н), 8.08 - 8.02 (т, 2Н), 7.83 - 7.86 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.74 7.72 (ί, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.62 - 7.58 (ф 1= 7.2 Гц, 2Н), 7.34 - 7.28 (ί, 1= 7.6 Гц, 1Н), 5.98 (5, 2Н), 5.40 (5, 2Н), 4.58 (5, 2Н), 3.79 (5, 2Н), 3.64 - 3.61 (ί, 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.09 - 3.05 (йй, 1= 7.6, 8.4 Гц, 2Н), 2.67 (5, 3Н), 2.102.06 (й, 1=7.2Гц, 2Н).
Примеры 17-6 и 17-7.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин и Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-метилхинолин-4-ил] пропан-1,3 диамин
- 143 023262
Смесь соединения, указанного в заголовке, полученного по аналогии с примером 17-1, используя пропан-1,3-диамин и смесь 4-(4-хлор-5-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксида и 4-(4-хлор-7-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (полученные по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя смесь 2,4-дихлоро-5-метилхинолин и 2,4-дихлоро-7метилхинолина и пропан-1,3-диамина) очистили посредством препаративной ВЭЖХ и δΡΕ с получением чистых соединений, указанных в заголовке ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)5- метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина и ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-7 -метилхинолин-4-ил] пропан-1,3 -диамина.
^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин, Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 411.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТ)) δ ррт 8.15 - 7.98 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.85 - 7.80 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.70 7.60 (ф 1=6.4 Гц, 2Н), 7.55 - 7.48 (Г, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.21 - 7.18 (ά, 1=6.8 Гц, 1Н), 5.87 (к, 1Н), 5.26 (к, 2Н), 4.70 - 4.40 (т, 2Н), 3.71 - 3.65 (Г, 1=2.8 Гц, 2Н), 3.58 - 3.50 (Г, 1=7.2 Гц, 2Н), 3.12 - 3.05 (Г, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.82 (к, 3Н), 2.12-2.03 (т, 2Н).
^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин, Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 411.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТЮ) δ ррт 8.10 - 8.02 (т, 1Н), 8.00 - 7.95 (ά, 1=8.8 Гц ,1Н), 7.88 - 7.81 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.70 - 7.65 (Г, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.57 (к, 1Н), 7.57 - 7.50 (Г, 1=16 Гц, 1Н), 7.30 - 7.22 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 5.88 (к, 1Н), 5.29 (к, 2Н), 4.60-4.40 (т, 2Н), 3.72 - 3.68 (Г, 1=1.2 Гц, 2Н), 3.60-3.50 (Г, 1=2.8 Гц, 2Н), 3.10-3.02 (Г, 1= 7.6 Гц, 2Н), 2.45 (к, 3Н), 2.11-2.02 (т, 2Н).
Пример 17-8.
Ν-{ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6- фторхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 17-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-8-фторхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-8-фторхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 457.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТЮ) δ ррт 8.08 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 8.03 (άά, 1=2.4, 9.6 Гц, 1Н), 7.91 - 7.84 (т, 2Н), 7.70 (Г, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.57 (Г, 1=7.6 Гц, 2Н), 6.23 (к, 1Н), 5.35 (к, 2Н), 4.63 (ά, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.56 - 4.51 (т, 4Н), 3.92 (к, 2Н), 3.74 (к, 2Н), 3.47 (к, 2Н).
Пример 18-1.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1 на схеме 6, используя 2,4- 144 023262 дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксида (2 г, 5.6 ммоль), 3-аминометилоксетан-3-иламина (572 мг, 5.6 ммоль), три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (256 мг, 0.28 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафталена (348.7 мг, 0.56 ммоль), трет-бутоксида натрия (1.08 г, 11.2 ммоль) и толуола (20 мл) нагревали с перемешиванием в 30 мл закрытой пробирке в течение 20 ч при 110°С в атмосфере азота. Получившуюся смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1.5 г продукта в виде серо-6елой пены.
Пример 18-2 и 18-3.
(+)-^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-[1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил]хинолин-4-амин и (-)-Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-[1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амин
Хиральное разделение примера 18-1 (колонка: ΙΑ; скорость потока: 15мл/мин; градиент: 50% гексан в этаноле с 0.4% триэтиламина) дало (+)-^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-[1-оксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амин, Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 423.
11 ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.74 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.70 - 7.66 (т, 2Н), 7.48 - 7.43 (т, 2Н), 7.39 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 6.16 (5, 1Н), 5.21 (ά, 1= 16.0 Гц, 1Н), 4.72 (Ьг5, 2Н), 4.62 (ά, 1=6.8 Гц, 2Н), 4.57 (άά, 1= 2.4, 6.4 Гц, 2Н), 4.43 (Ьг5, 1Н), 3.66 (5, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н); и (-)-Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-[1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил]хинолин-4-амин, Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+НЦ] 423.
ΊI ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.70 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.65 (т, 2Н), 7.47 - 7.38 (т, 2Н), 7.33 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.27 (άά, 1=1.6, 8.4 Гц, 1Н), 6.12 (5, 1Н), 5.15 (ά, 1=16.0 Гц, 1Н), 4.64 (Ьг5, 2Н), 4.60 (ά, 1=6.4 Гц, 2Н), 4.55 (άά, 1= 2.8, 6.4 Гц, 2Н), 4.43 (Ьг5, 1Н), 3.63 (5, 2Н), 3.34 (т, 2Н), 2.38 (5, 3Н).
Пример 18-4.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксидом в примере 18-1, используя
2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид) и 3-аминометилоксетан-3-иламин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 443.
' Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.94 (ά, 1=2.02 Гц, 1Н), 7.77 (ά, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.71 (ά, 1 = 8.59 Гц, 1Н), 7.52 - 7.34 (т, 4Н), 6.22 (5, 1Н), 5.25 (ά, 1=15.92 Гц, 2Н), 4.78 (Ьг5, 2Н), 4.65 - 4.52 (т, 4Н), 3.66 (5, 2Н), 3.47 - 3.38 (т, 2Н).
Пример 18-5.
^[2-(1-Оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан1,3-диамин
- 145 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и 2,2-дифторпропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8А) [(М+Н)+] 431.
Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.93 (к, 1Н), 7.81 - 7.79 (т, 1Н), 7.76 - 7.74 (й, 2Н), 7.62 - 7.52 (т, 3Н), 6.25 (к, 1Н), 5.45 - 5.41 (й, 1Н), 5.05 (й, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.23 -4.16 (т, 2Н), 3.72 - 3.64 (!, 2Н), 3.50 (т, 2Н), 2.47 (к, 3Н).
Пример 18-6.
А[6-Хлор-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксидом в примере 18-1, используя
2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид) и 2,2-дифторпропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8А) [(М+Н)+] 451.
Ή ΝΑ1Η (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.21 (к, 1Н), 7.86 - 7.81 (т, 2Н), 7.77 - 7.74 (т, 2Н), 7.58 (т, 2Н), 6.32 (к, 1Н), 5.45 (й, 1Н), 5.05 (й, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.48 (т, 1Н), 4.20 (т, 2Н), 3.68 (!, 2Н), 3.50 (т, 2Н).
Пример 18-7.
А[6-Хлор-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-' на схеме 6, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4 бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксидом в примере 18-1, используя
2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид) и этан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 401.
Ή ΝΑ1Η (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.91 (й, 1=2.0 Гц, 1Н), 7.76 -7.74 (й, 1=7.8 Гц, 2Н), 7.53 - 7.38 (т, 4Н), 6.10 (к, 1Н), 5.29 - 5.25 (й, 1= 15.2 Гц, 1Н), 4.62 (к, 3Н), 3.57 (т, 4Н), 3.19 - 3.10 (т, 2Н).
Пример 18-8.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 437.
Ή ΝΑ1Η (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.11 (к, 1Н), 7.86 - 7.75 (т, 3Н), 7.59 - 7.51 (т, 3Н), 7.67 (ΐ, 1 = 3.6 Гц, 1Н), 7.57 (й, 1= 2.1 Гц, 1Н), 6.22 (к, 1Н), 5.45 (й, 1= 16.4 Гц, 1Н), 5.10 (Ъгк, 1Н), 4.76 (Ъгк, 1Н), 4.60 (т,
- 146 023262
4Н), 3.94 (й, 2Н), 4.52 (к, 2Н), 3.47 (к, 2Н), 2.46 (к, 3Н).
Пример 18-9.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксидом в примере 18-1, используя
2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид) и оксетан-3,3-диилдиметанамин. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 457.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.31 (й, 1Н), 7.85 - 7.74 (т, 4Н), 7.60 - 7.55 (т, 2Н), 6.22 (к, 1Н), 5.45 (й, 1Н), 5.11(й, 1Н), 4.68(Ьгк, 1Н), 4.65 - 4.56 (т, 4Н), 4.47 (й, 1Н), 3.91 (т, 2Н ), 3.55( т, 2Н ), 3.47 (к, 2Н).
Пример 18-10.
^[6-Метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и этан-1,2-амин. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 381.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.89 (к, 1Н), 7.81 - 7.76 (т, 2 Н), 7.73 - 7.70 (т, 1Н), 7.59 - 7.49 (т, 3Н), 6.02 (к, 1Н), 5.44 - 5.40 (т, 1Н), 5.04 - 5.01 (т, 1Н), 4.75 - 4.71 (т, 1Н), 4.48 - 4.44 (т, 1Н), 3.84 - 3.81 (ΐ, 2Н), 3.51 (к, 2Н), 3.33 - 3.28 (т, 2Н), 2.45 (к, 3Н).
Пример 18-11.
2-{[6-Метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 18-1 на схеме 6, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и 2-амино-этанол. МБ наблюдаемый (ЕБ^) [(М+Н)+] 382.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.92 (к, 1Н), 7.85 - 7.80 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.80 - 7.75 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.75 -7.70 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.61 - 7.50 (т, 3Н), 6.10 (к, 1Н), 5.48 - 5.39 (т, 1Н), 5.08 -4.95 (т, 1Н), 4.80 - 4.70 (т, 1Н), 4.52 - 4.42 (т, 1Н), 3.88 - 3.80 (ΐ, 1= 5.6 Гц, 2Н), 3.65 - 3.60 (ΐ, 1= 5.6 Гц, 2Н), 3.59 - 3.40 (т, 2Н), 2.46 (к, 3Н).
Пример 19-1.
транс-4-Амино-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ол
трет-Бутил {транс- 1-[6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] 4-гидроксипирролидин-3 -ил} карбоксилат
- 147 023262
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксида (200 мг, 0.56 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 18-1), трет-бутил [транс-4-гидроксипирролидин-3ил]карбамата (125 мг, 0.62 ммоль), трис(2-6ензилиденацетон)палладия (II) (50 мг, 0.055 ммоль), 2дициклогексилфосфино-2-^^-диметиламино)бифенила (30 мг, 0.076 ммоль), трет-бутоксида натрия (60 мг, 0.625 ммоль) и 1,4-диоксана (3 мл) в 2-5 мл рабочей пробирке нагревали при 120°С в условиях микроволнового излучения в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь отфильтровали и промыли этил ацетатом. Фильтрат промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 230 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 80%).
транс-4-Амино-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ол
К раствору трет-бутил {транс-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-ил]-4-гидроксипирролидин-3-ил}карбоксилата (230 мг, 0.54 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили трифторуксусную кислоту (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 часов, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка. МБ наблюдаемый (ΕΞΠ) [(М+Н)+] 423.
Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 7.95 (5, 1Н), 7.80 - 7.76 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.76 - 7.70 (т, 2Н), 7.60 7.52 (т, 2Н), 7.52 - 7.43 (т, 1Н), 5.91 (5, 1Н), 5.42 - 5.30 (т, 1Н), 5.02 - 4.90 (т, 1Н), 4.80 - 4.68 (т, 1Н), 4.56 - 4.50 (т, 1Н), 4.50 - 4.20 (т, 3Н), 3.96 - 3.88 (т, 1Н), 3.86 - 3.80 (т, 1Н), 3.80 - 3.70 (т, 1Н), 3.56 3.38 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 19-2.
(1К,5Б,6Б)-3-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3азабицикло [3.1.0] гексан-6-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид ) и трет-бутил (1К,5Б,6Б)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илкарбамат. МБ наблюдаемый (ΕδΈ+) [(М+Н)+] 435.
Ή НМК (400 МГц, СИОИ δ ррт 7.98 (йй, 1=7.83, 1.01Гц, 1Н), 7.82 (й, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.71 - 7.56 (т, 2Н), 7.51 - 7.39 (т, 2Н), 7.27 (йй, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.31 (5, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.56(Ьг5, 2Н), 3.83(й, 1=9.60 Гц, 2Н), 3.58 (ί, 1=4.93 Гц, 2Н), 3.38 (й, 1 = 9.60 Гц, 2Н), 2.55 (5, 1Н), 2.40 (5, 3Н), 1.76 - 1.62 (т, 2Н).
Пример 19-3.
транс-4-Амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] пирролидин-3 -ол
- 148 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил транс-(4-гидроксипирролидин-3-ил)карбамат. М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 439.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.92 - 7.83 (т, 2Н), 7.76 (5, 1Н), 7.67 - 7.59 (т, 1Н), 7.47 (ΐ, 1= 7.45 Гц, 1Н), 7.37 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1= 8.46, 1.39 Гц, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.18 - 4.96 (т, 3Н), 4.41 (Ъг5, 2Н), 4.04 - 3.83 (т, 3Н), 3.62 (ΐ, 1=4.80 Гц, 2Н), 3.35 - 3.25 (ά, 1=9.85 Гц, 2Н), 2.35 (5, 3Н).
Пример 19-4.
1-[6-Метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и трет-бутил пирролидин-3-илкарбамат. М8 наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 407.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.81 (5, 1Н), 7.71 (ΐ, 1= 8.21 Гц, 2Н), 7.57 - 7.36 (т, 3Н), 7.27 (άά, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.11 (5, 1Н), 5.21 (ά, 1= 16.17 Гц, 1Н), 4.76 (ά, 1 = 15.92 Гц, 2 Н), 4.50 (Ъг5, 1Н), 3.88 3.71 (т, 2Н), 3.71 - 3.53 (т, 2Н), 3.53 - 3.36 (т, 3Н), 2.40 (5, 3Н), 2.26 (ά^ 1 = 12.63, 6.23 Гц, 1Н), 1.98 1.78 (т, 1Н).
Пример 19-5.
транс-1-[6-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19-1 на схеме 7, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1) и трет-бутил транс-(4-фторпирролидин-3-ил) карбамат. М8 наблюдаемый (Ε8Η) [(М+Н)+] 461.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.03 - 7.96 (т, 2Н), 7.86 (ά, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.63 (ΐά, 1= 7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1= 9.09 Гц, 1Н), 7.46 (ΐά, 1=7.71, 1.01 Гц, 1Н), 7.39 (άά, 1=9.09, 2.27 Гц, 1Н), 6.25 (5, 1Н), 5.14 - 5.25 (т, 2Н), 5.05 (Ъг5, 1Н), 4.55 (Ъг5, 2Н), 4.18 - 4.27 (άά, 1= 12.25, 3.92 Гц, 1Н), 4.01 (άά, 1= 8.97, 5.18 Гц, 1Н), 3.78 - 3.55 (т, 4Н), 3.40 - 3.30 (т, 1Н).
Пример19-6.
транс-4-Амино-1-[6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]пирролидин-3-ол
- 149 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19-1 на схеме 7, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4,6-трихлоро-хинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2-диоксид) и третбутил (транс-4-гидроксипирролидин-3-ил) карбамат. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 459.
'Н \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.03 - 7.96 (т, 2Н), 7.85 (б, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.66 - 7.60 (т, 1Н), 7.53 (б, 1=9.09 Гц, 1Н), 7.49 - 7.42 (т, 1Н), 7.38 (бб, 1=8.97, 2.15 Гц, 1Н), 6.20 (к, 1Н), 5.18 (Ьгк, 2Н), 4.70 4.40 (Ь, 2Н), 4.21 (Ьгк, 1Н), 4.10 (бб, 1=10.74, 4.93 Гц, 1Н), 3.97 (бб, 1=9.60, 5.56 Гц, 1Н), 3.59 (б, 1=3.28 Гц, 2 Н), 3.54 - 3.49 (т, 1Н), 3.48 - 3.39 (т, 2Н).
Пример 19-7.
транс-1-[6-Хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 19-1 на схеме 7, используя 4(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксидом в примере 18-1) и третбутил (транс-4-фторпирролидин-3-ил) карбамат. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 445.
'Н \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.98 (б, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.78 - 7.68 (т, 2Н), 7.55 (бб, 1=9.09, 1.52 Гц, 1Н), 7.52 - 7.42 (т, 2Н), 7.39 (бб, 1=9.09, 2.27 Гц, 1Н), 6.28 - 6.21 (т, 1Н), 5.25 (б, 1=15.66 Гц, 1Н), 5.10 - 4.95 (т, 1Н), 4.90 - 4.54 (т, 2 Н), 4.65 - 4.40 (т, 1Н), 4.30 - 4.10 (т, 1Н), 4.05 - 3.59 (т, 1Н), 3.55 - 3.51 (т, 2Н), 3.40 - 3.35 (т, 3Н).
Пример 19-8.
2-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером19-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил 2-азабицикло[2.1.1]гекс-5-илкарбамат. М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 435.
'Н \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.99 (бб, I = 7.83, 1.01 Гц, 1Н), 7.86 - 7.74 (т, 2Н), 7.61 (!б, I = 7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.54 - 7.39 (т, 2Н), 7.33 (бб, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.43 (к, 1Н), 5.22 - 5.06 (т, 2Н), 4.38 (б, 1= 6.32 Гц, 1Н), 3.95 (б, 1=8.59 Гц, 1Н), 3.67 - 3.52 (т, 2Н), 3.42 - 3.35 (т, 1Н), 3.05 (б, 1=8.59 Гц, 1Н), 2.91 - 2.77 (т, 1Н), 2.45 (к, 3Н), 1.67 (б, 1=7.83 Гц, 1Н), 1.39- 1.26 (т, 2Н), 1.19 (б, 1= 7.83 Гц, 1Н).
Пример 20-1.
2-(8-Метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
150 023262 трет-Бутил [2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил] сагЬатаЮ
Смешанный раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида (60.0 мг, 0.15 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2-диоксид), трет-бутил карбамата (45.0 мг, 0.37 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (11.2 мг, 0.02 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) (15.0 мг, 0.02 ммоль), и трет-бутоксида натрия (75.0 мг, 0.72 ммоль) в 1,4-диоксане (2.0 мл) нагревали с перемешиванием при 120°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 59.9 мг неочищенного продукта в виде желтого масла. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 484.
2-(8-Метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Смешанный раствор трет-бутил [2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] карбамата (59.0 мг, 0.12 ммоль) и трифторуксусной кислоты (0.5 мл) в дихлорметане (2.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Затем реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 10.2 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 21.5%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 384.
!Н \МК (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7.72 (ά, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.58 (5, 1Н), 7.50 (ά, 1=2.78 Гц, 1Н), 7.43 (ά, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.29 (άά, 1 = 8.46, 1.89 Гц, 1Н), 7.12 (άά, 1= 8.34, 2.78 Гц, 1Н), 6.27 (5, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.47 (Ьг5, 2Н), 3.82 (5, 3Н), 3.56 (ΐ, 1=4.80 Гц, 2Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 20-2.
2-(7 -Метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-7 -метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,2-диоксид) и трет-бутил карбамат. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 384.
!Н \МК (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 7.87 (ά, 1=8.84 Гц, 1Н), 7.59 (5, 1Н), 7.44 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.35 (ά, 1= 2.53 Гц, 1Н), 7.30 (άά, 1 = 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.88 (άά, 1= 8.72, 2.65 Гц, 1Н), 6.27 (5, 1Н), 5.04 (5, 2Н), 4.46 (Ьг5, 2Н), 3.89 (5, 3Н), 3.52 (ΐ, 1= 4.67 Гц, 2Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 20-3.
[2-(1-Аминоциклопропил)-этил]-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4 -ил] амин
- 151 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 20-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил 1-(2-аминоэтил)-циклопропилкарбамат. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 437.
Ή ММК (400 МГц, СПС13) δ ррт 7.95 - 7.93 (йй, 1=1.2, 8.0 Гц, 1Η), 7.59 - 7.57 (й, 1=6 Гц, 1Η), 7.42 7.38 (т, 2Η), 7.29 - 7.25 (т, 1Η), 7.21 - 7.18 (т, 2Η), 6.40 (к, 1Η), 5.79 (к, 1Η), 4.5 (к, 2Η), 3.48 (к, 2Η), 3.35 (к, 2Η), 2.44 (к, 3Η), 2.31 (к, 3Η), 1.77 - 1.74 (й, 1 = 6 Гц, 2Η), 1.54 (к, 2Η), 0.56 - 0.50 (т, 2Η).
Пример 21-1.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(морфолин-2-илметил)хинолин-4-амин
трет-Бутил 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-иламино]метил}морфолин-4-карбоксилат
К Смеси 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (682 мг, 1.83 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2-диоксид) в 1,4-диоксане (5 мл) добавили трет-бутил 2(аминометил)морфолин-4-карбоксилат (395 мг, 1.83 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(П) (146 мг, 0.18 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен (100 мг, 0.18 ммоль) и трет-бутоксид натрия (350 мг, 3.66 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь нагревали с перемешиванием при микроволновом излучении при 120°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 100 мг требуемого продукта (выход составил 10%).
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(морфолин-2-илметил)хинолин-4-амин
К раствору трет-бутил 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-иламино]метил}морфолин-4-карбоксилата (100 мг, 0.18 ммоль) в этилацетате (10 мл) по каплям добавили раствор гидрохлорида в этилацетате (4 н, 30 мл) в ванне со льдом и водой. После пере- 152 023262 мешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соли трифтруксусной кислоты требуемого продукта. Соль трифторуксусной кислоты пропустили через 3РЕ колонку с метанолом для удаления трифторуксусной кислоты. Раствор сконцентрировали под вакуумом и затем высушили лиофилизацией с получением 46.94 мг требуемого продукта (выход составил 60%). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 453.
' Н \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.04 (ά, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.90 - 7.86 (т, 2Н), 7.72 - 7.68 (т, 2Н), 7.56 7.50 (т, 2Н), 6.11 (5, 1Н), 5.29 (5, 2 Н), 4.55 - 4.49 (т, 2Н), 4.11 - 4.01 (т, 2Н), 3.88 - 3.81 (т, 1Н), 3.71 3.62 (т, 4Н), 3.42 - 3.39 (т, 1Н), 3.33 - 3.21 (5, 1Н), 3.28 - 3.01 (т, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 21-2.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν-метилэтан1,2-диамин
Ά , ... ί
ΤΙ Τ
Ν Ν
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 21-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил ^[2-(метиламино)этил]карбамат. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 411.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);01)) δ ррт 7.92 (άά, 1=1.6, 7.6 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.74 (5, 1Н), 7.61 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.54 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.40 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.33 (άά, 1=2.0, 8.8 Гц, 1Н), 6.66 (5, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.51 (Ьг5, 2Н), 3.59 - 3.53 (т, 4Н), 3.24 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 2.93 (5, 3Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 21-3.
^(Азетидин-2-илметил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 21-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил 2-(аминометил)азетидин-1-карбоксилат. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 423.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.09 - 8.02 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7.89 (5, 1Н), 7.85-7.79 (ά, 1=4 Гц, 1Н), 7.72 -7.65 (т, 2Н), 7.60-7.50 (т, 2Н), 6.00 (5, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4.85-4.75 (т, 1Н), 4.60-4.40 (т, 2Н), 4.133.95 (т, 3Н), 3.92 - 3.85 (άά, 1=2.8, 12.8 Гц, 1Н), 3.75-3.66 (ΐ, 1= 2.8 Гц, 2Н), 2.72-2.60 (т, 1Н), 2.52-2.42 (т, 1Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 21-4.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(пирролидин-3 -ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 21-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 423.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.16 (5, 1Н), 8.12 - 8.10 (ц, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.96 - 7.94 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.80 -7.74 (т, 2Н), 7.74 - 7.60 (т, 2Н), 6.04 (5, 1Н), 5.39 (5, 2Н), 4.84 - 4.82 (т, 2Н), 4.58 (5, 2Н), 3.813.77 (άά, 1= 6.4, 4.4 Гц, 2Н), 3.62 - 3.52 (т, 3Н), 2.67 - 2.30 (т, 1Н), 2.61 - 2.54 (т, 1Н), 2.50 (5, 3Н).
- 153 023262
Пример 21-5.
(1-Амино-циклопропилметил)-[2-(5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5Х6-тиа-8-аза-бензоциклогептен-8ил) -6 -метил-хинолин-4 -ил] амин χώ'
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 21-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2диоксид) и трет-бутил 1-(аминометил)циклопропанкарбамат. М8 наблюдаемый (Е8Н) [(М+Н)+] 423.
Ή \\1Н (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 7.98 - 7.90 (ά, 1=8 Гц, 1Н), 7.82 - 7.78 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.60 - 7.52 (ΐ, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.42 - 7.36 (т, 2Н), 7.29 - 7.22 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.65 - 4.50 (т, 2Н), 3.60 - 3.50 (ΐ, 1=2.8 Гц, 2Н), 3.40 - 3.30 (ά, 1=4.4 Гц, 2Н), 2.39 (5, 3Н), 0.70 - 0.60 (т, 4Н).
Пример 22.
N-(Азеτидин-3 -ил)-6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4амин
трет-бутил 3-[6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-4-иламино] азетидин-1 -карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с трет-бутил 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-иламино]метил}-морфолин-4-карбоксилатом в Примере 21-1, используя 4-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и трет-бутил 3 -аминоазетидин-1 -карбоксилат.
N-(Азетидин-3-ил)-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4амин
Смесь трет-бутил 3-[6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-4иламино]азетидин-1-карбоксилата (120 мг, 0.2 ммоль) и раствор гидрохлорида в 1,4-диоксане (4 н, 20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг требуемого продукта (выход составил 51%). М8 наблюдаемый (Е8Е) [(М+Н)+] 429.
Ή \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.31 (5, 1Н), 8.08 - 8.06 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 7.87 - 7.80 (т, 2Н), 7.73 7.68 (т, 2Н), 7.55 - 7.53 (т, 1Н), 5.84 (5, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.99 - 4.96 (т, 1Н), 4.59 - 4.52 (т, 4Н), 4.32 - 4.27 (т, 2Н), 3.72 (5, 2Н).
Пример 23.
6-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-окса-6- 154 023262 азаспиро [3.4]октан-8-амин
трет-бутил 6-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-карбамат
Смесь трет-бутил 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-илкарбамата (459 мг, 2.0 ммоль), 4-(4-хлор-6метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (500 мг, 1.34 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,2-диоксид), три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (61.3 мг, 0.067 ммоль), 2'(дициклогексилфосфино)Ж^диметил[1,1'-бифенил]-2-амина (52.7 мг, 0.134 ммоль), трет-бутоксида натрия (192.2 мг, 2.0 ммоль) и 1,4-диоксана (6 мл) нагревали с перемешиванием в 20 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 100°С. Смесь разбавили этилацетатом и промыли водой. Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 700 мг продукта в виде белого осадка, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
6-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-окса-6-азаспиро [3.4] октан-8 -амин
К раствору трет-бутил 6-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-8-карбамата (700 мг, 1.24 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили трифторуксусную кислоту (5 мл) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительных 30 мин. Реакцию погасили насыщенным водным раствором карбоната натрия, и смесь экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 80 мг продукта в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (Εδ^) [(М+Н)+]
465.
' Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.97 (ά, Л=7.6 Гц, 1Н), 7.83 (ά, Л= 7.6 Гц, 1Н), 7.79 (в, 1Н), 7.63 (т, 1Н), 7.52 (ά, Л= 8.4 Гц, 1Н), 7.44 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 6.10 (в, 1Н), 5.17 (в, 2 Н), 4.95 (ά, Л= 6.8 Гц, 1Н),
4.68 - 4.62 (т, 3Н), 4.50 (Ьгв, 2Н), 4.10 (ά, Л = 8.8 Гц, 1Н), 3.91 - 3.81 (т, 3Н), 3.60 (т, 2Н), 3.45 (т 1Н), 2.41 (в, 3Н).
Пример 24.
транс-4-Амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4ил] пирролидин-3 -ол \__5=С трет-Бутил транс-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4ил]-3-гидроксипирролидин-4-карбамат
- 155 023262
К раствору -(4-хлор-1,6-нафтиридин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (300 мг, 0.84 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 2,4дихлоро-1,6-нафтиридин) в 1,4-диоксане (5 мл) добавили трет-бутил (транс-4-гидроксипирролидин-3ил)карбамат (204 мг, 1.02 ммоль), три(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (39 мг, 0.042 ммоль), (21дициклогексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламин (24 мг, 0.063 ммоль) и трет-бутоксид натрия (114 мг, 1.17 ммоль) по защитой аргона. Реакционную смесь нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 45 мг требуемого продукта (выход составил 10%).
транс-4-Амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4ил] пирролидин-3 -ол
К раствору трет-бутил транс-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6нафтиридин-4-ил]-3-гидроксипирролидин-4-карбамата (45 мг, 0.08 ммоль) в этилацетате (10 мл) по каплям добавили раствор гидрохлорида в этилацетате (4 н, 30 мл) в ванне со льдом и водой. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты требуемого продукта. Соль трифторуксусной кислоты пропустили через δΡΕ колонку с метанолом. Раствор сконцентрировали под вакуумом и высушили посредством лиофилизации с получением 10.9 мг требуемого продукта (выход составил 30%). Μδ наблюдаемый (ΕδΡ) [(М+Н)+] 426.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, С1РО1)) δ ррт 9.23 (δ, 1Н), 8.23 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.99 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.87 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.66 - 7.64 (т, 2Н), 7.48 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.16 (δ, 1Н), 5.25 (δ, 2Н), 4.70 - 4.40 (т, 3Н), 4.26 4.18 (т, 2Н), 3.87 - 3.85 (т, 1Н), 3.81 - 3.78 (т, 1Н), 3.71 - 3.68 (т, 1Н), 3.55 (ΐ, 1= 4.8 Гц, 2Н).
Пример 25.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3амин
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (0.3 г, 0.8 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)- 2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,2-диоксид) и трет-бутил-пирролидин-3-карбамата (0.3 г, 1.6 ммоль) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 140°С. Получившуюся смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и δΡΕ. После δΡΕ разделения, элюент сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Остаток высушили посредством лиофилизации с получением 82.9 мг требуемого продукта (выход составил 25 %). Μδ наблюдаемый (ΕδΗ) [(М+Н)+] 423.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, С1РО1)) δ ррт 8.09 - 8.08 (йй, 1= 4.0, 8.0 Гц, 1Н), 8.02 (δ, 1Н), 7.85 - 7.83 (ц, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.77 - 7.70 (т, 2Н), 7.61 - 7.56 (т, 2Н), 5.90 (δ, 1Н), 5.30 (δ, 2Н), 4.52 (δ, 2Н), 4.30 - 4.26 (т, 1Н), 4.17 - 4.11 (т, 2Н) 3.99 - 3.96 (т, 2Н), 3.74 (δ, 2Н), 2.57-2.52 (т, 1Н), 2.47 (δ, 3Н), 2.35 - 2.28 (т, 1Н).
- 156 023262
Пример 26-1.
^(Азетидин-3 -ил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амин
трет-Бутил 3-[1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-иламино] азетидин-1 -карбоксилат
Смесь 8-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (900 мг, 2.16 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и трет-бутил 3-аминоазетидин-1карбоксилата (1.86 г, 10.77 ммоль) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 150°С. Получившуюся смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 110мг требуемого продукта (выход составил 7%).
^(Азетидин-3 -ил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амин
К раствору трет-бутил 3-[1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-иламино]азетидин-1-карбоксилата (110 мг, 0.22 ммоль) в этилацетате (10 мл) по каплям добавили раствор гидрохлорида в этилацетате (4 н, 30 мл) в ванне со льдом и водой. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты требуемого продукта. Соль трифторуксусной кислоты пропустили через БРЕ колонку с метанолом. Раствор сконцентрировали под вакуумом и высушили посредством лиофилизации с получением 29 мг требуемого продукта (выход составил 33%). МБ наблюдаемый (ЕБН) [(М+Н)+] 409.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.09 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 8.02 (к, 1Н), 7.84 - 7.82 (т, 1Н), 7.76 -7.72 (т, 2Н), 7.65 - 7.60 (т, 2Н), 5.79 (к, 1Н), 5.33 (к, 2Н), 4.96 - 4.92 (т, 1Н), 4.55 - 4.50 (т, 4Н), 4.31 - 4.28 (т, 2Н), 3.76 (к, 2Н), 2.49 (к, 3Н).
Пример 26-2.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]азетидин-3амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 26-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и трет-бутил азетидин-3-илкарбамат. МБ наблюдаемый (ЕБН) [(М+Н)+] 409.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.03 - 8.00 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.87 (к, 1Н), 7.80 - 7.78 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.67 - 7.62 (т, 2Н), 7.56 - 7.50 (т, 2Н), 6.00 (к, 1Н), 5.29 (к, 2Н), 4.47 (к, 2Н), 3.97 - 3.89 (т, 3Н), 3.82 - 157 023262
3.69 (т, 4Н), 2.40 (5, 3Н).
Пример 27.
Ж[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пролинамид
2-{[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4трет-бутил
Раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (0.60 г, 1.6 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1), трет-бутил 2-карбамоилпирролидин-1карбоксилата (0.34 г, 1.6 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида (0.13 г, 0.16 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (0.089 г, 0.16 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0.307 г, 3.2 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) нагревали с перемешиванием в течение 1.5 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ТСХ (элюируя 50% этилацетатом в петролейном эфире, об./об.= 1:1) с получением 250 мг требуемого продукта (выход составил 29%).
Ж[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пролинамид
б
К раствору трет-бутил 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]карбамоил}пирролидин-1-карбоксилата (250 мг, 0.44 ммоль) в этилацетате (5 мл) по каплям добавили раствор гидрохлорида в этилацетате (4 Ν, 20 мл) в ванне со льдом и водой. После перемешивания при комнатной температуре в течение 14 ч, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ТСХ с получением 104.8 мг требуемого продукта (выход составил 48%). М8 наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 451.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, ИМ8ОД6) δ ррт 7.96 (5, 1Н), 7.88 - 7.84 (т, 2Н), 7.63 - 7.59 (т, 1Н), 7.54 (5, 1Н) 7.49 - 7.44 (т, 2Н), 7.39 - 7.37 (т, 2Н), 7.00 (5, 1Н), 5.04 (5, 2Н), 4.40 (5, 2Н), 4.16 - 4.12 (ΐ, 1= 5.2 Гц, 1Н), 3.64 (5, 2Н) 3.15 - 3.01 (т, 3Н), 2.39 (5, 3Н), 2.23 - 2.20 (т, 1Н), 1.95 - 1.90 (т, 1Н), 1.80 - 1.75 (т, 1Н).
Пример 28-1.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Жтранс-(4-фторпирролидин-3 -ил)-6метилхинолин-4-амин
Бензил транс-3-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино } -4-фторпирролидин-1 -карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 8-1 на схеме 7, используя 4- 158 023262 (4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и бензил транс-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилате.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Я-(транс-4-фторпирролидин-3 -ил)-6метилхинолин-4-амин
К суспензии бензил транс-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}-4-фторпирролидин-1-карбоксилата (320 мг, 0.557 ммоль) в метаноле (5 мл) добавили водный раствор гидроксида калия (40%, 5 мл). Суспензию нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин. Органический растворитель удалили посредством концентрирования под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 441.
Ή ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 8.01 (й, 1= 6.57 Гц, 1Н), 7.85 (й, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.63 (1, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.53 - 7.40 (т, 2Н), 7.30 (й, 1= 8.84 Гц, 1Н), 6.18 (5, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 5.10 (Ьг5, 1Н), 4.97 (Ьг5, 1Н), 3.60 (йй, 1= 12.00, 6.44 Гц, 3Н), 3.28 (Ьг5, 1Н), 3.23 (йй, 1= 8.84, 5.31Гц, 1Н), 3.18 - 3.12 (т, 1Н), 3.04 (йй, 1= 12.00, 4.67 Гц, 1Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 28-2.
транс-4-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пирролидин-3-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 28-1 на схеме 8, используя 4(4-бромхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1) и бензил транс-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 439.
Ή ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 8.29 - 8.22 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.12-8.08 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.98-7.92 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.88-7.82 (й, 1=0.8 Гц, 1Н), 7.80 - 7.71 (т, 2Н), 7.62 - 7.58 (1, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.50 - 7.42 (1, 1=6.8 Гц, 1Н), 6.20 (5, 1Н), 5.45 - 5.30 (д, 1=7.2 Гц, 2Н), 4.62 - 4.52 (т, 2Н), 4.52 - 4.45 (т, 2Н), 4.05-3.95 (д, 1= 4.4 Гц, 1Н), 3.80 - 3.75 (1, 1= 2.8 Гц, 2Н), 3.75 - 3.68 (т, 1Н), 3.62 - 3.55 (йй, 1= 2.8, 12.8 Гц, 1Н), 3.48 3.40 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н).
Пример 28-3.
транс-4-{ [2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пирролидин-3 -ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 28-1 на схеме 8, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и бензил (38,48)-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. М8 наблюдаемый (Е8^) [(М+Н)+] 439.
Ή ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 8.13 - 8.10 (й, 1=7.6 Гц ,1Н), 8.06 (5, 1Н), 7.95 - 7.90 (й, 1=7.2 Гц , 1Н), 7.78 - 7.70 (т, 2Н), 7.65 - 7.58 (т, 2Н), 6.16 (5, 1Н), 5.3 (д, 1=1.2 Гц, 2Н), 4.65 - 4.40 (т, 2Н), 4.50 4.40 (т, 2Н), 4.12-3.95 (т, 1Н), 3.80-3.68 (т, 3Н), 3.60-3.50 (т, 1Н), 3.48-3.40 (й, 1=7.2 Гц ,1Н), 2.47 (5, 3Н).
Пример 28-4.
цис-4-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пирролидин-3 -ол
- 159 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 28-1 на схеме 8, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и бензил цис-3-амино-4-гидроксипирролидин-1-карбоксилат. МБ наблюдаемый (ΕΞ^) [(М+Н)+] 439.
Ή НМК (400 МГц, СИОИ δ ррт 8.12 - 8.07 (т, 2Н), 7.98 - 7.90 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.78 - 7.70 (т, 2Н), 7.63 - 7.58 (т, 2Н), 6.16 (5, 1Н), 5.41 - 5.28 (т, 2Н), 4.61 - 4.50 (т, 2Н), 4.48 (5, 2Н), 4.02 - 3.93 (ц, 1 = 6 Гц, 1Н), 3.78 - 3.68 (т, 3Н), 3.60 - 3.50 (йй, 1= 2.8, 12.8 Гц, 1Н), 3.48 - 3.40 (й, 1= 3.6 Гц, 1Н), 2.46 (5, 3Н).
Пример 28-5.
^[транс-4-фторпирролидин-3 -ил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 28-1 на схеме 8, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и бензил транс-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилат. МБ наблюдаемый (Ε8Έ+) [(М+Н)+] 425.
Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 7.75 (т, 3Н), 7.50 (т, 3Н), 7.35 (й, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 6.16 (Ьг5, 1Н), 5.28 - 4.97 (т, 3Н), 4.61 (5, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 3.64 (т,1Н), 3.47 (5, 2 Н), 3.30 - 3.08 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 29.
4-[(3 -Аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ол
4-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-ол
Смесь 4-(4-хлор-6-метоксихинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (5.0 г, 12.85 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-6-метоксихинолин и 2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и бромисто-водородной кислоты (350 мл, 48%) кипятили с обратным холодильником в течение 2 дней. Получившуюся смесь защелачили с помощью водного раствора гидроксида натрия (4 н) до рН около 9 и экстрагировали этилацетатом (250 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 3.0 г требуемого продукта (выход составил 62.2%).
4-[(3 -Аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ол
Смесь 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-ола (400 мг, 1.067 ммоль) и пропан-1,3-диамина (158 мг, 2.134 ммоль) нагревали с перемешиванием в течение 1.5 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и ΞΡΕ с получением 118.8 мг требуемого продукта (выход составил 27%). МБ наблюдае- 160 023262 мый (Е81+)[(М+Н)+] 413.
Ή \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.10 - 8.05 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.85 - 7.80 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.71 - 7.62 (т, 2Н), 7.60 - 7.52 (!, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.40- 7.35 (т, 1Н), 7.26 - 7.20 (йй, 1=2.8 Гц, 12.8 Гц, 1Н), 5.91 (к, 1Н), 5.27 (к, 2Н), 4.52 - 4.42 (т, 2Н), 3.72 - 3.68 (!, 1=2.8 Гц, 2Н), 3.60 -3.52 (!, 1= 6.8 Гц, 2Н),3.10 - 3.02 (!, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.10 - 2.00 (т, 2Н).
Пример 30-1.
2-({4-[(3-Аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин6-ил}окси)этанол
о
2-[4-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-илокси]этанол
Смесь 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-хинолин-6-ола (250 мг, 0.67 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 29), 2-6ромоэтанола (166.7 мг, 1.33 ммоль), и карбоната калия (277 мг, 2.01 ммоль) в ацетоне (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ТСХ с получением 230 мг требуемого продукта (выход составил 82%).
2-({4-[(3-Аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин6-ил}окси)этанол
Смесь 2-{[4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6ил]окси}этанола (250 мг, 0.6 ммоль) и пропан-1,3-диамина (88.8 мг, 1.2 ммоль) нагревали в течение 1.5 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и 8РЕ с получением 98.2 мг требуемого продукта (выход составил 35.8%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 457.
Ή \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.10 - 8.02 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.88 - 7.80 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.77 - 7.68 (Я, 1=9.6 Гц, 2Н), 7.60 - 7.50 (т, 2Н), 7.42 - 7.38 (т, 1Н), 5.94 (к, 1Н), 5.29 (к, 2Н), 4.55 - 4.42 (т, 2Н), 4.18 4.10 (!, 1=4.4 Гц, 2Н), 3.90 - 3.85 (!, 1=4.4 Гц, 2Н), 3.76 - 3.68 (!, 1=4.4 Гц, 2Н), 3.62 - 3.55 (!, 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.12 - 3.05 (!, 1=7.6 Гц, 2Н), 2.15 - 2.00 (т, 2Н).
Пример 30-2.
А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(2-метоксиэтокси)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 30-1, используя 4-хлор-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ол (полученный по аналогии с таким же в примере 29), 1-бромо-2-метоксиэтан и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 471. Ίί \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.10 - 8.05 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.90 - 7.83 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.77 - 7.68 (ф 1=9.2 Гц, 2Н), 7.60 - 7.52 (т, 2Н), 7.42 - 7.36 (т, 1Н), 5.95 (к, 1Н), 5.30 (к, 2Н), 4.56 - 4.45 (т, 2Н), 4.22 4.18 (!, 1= 2.8 Гц, 2Н), 3.80 - 3.75 (!, 1=2.8 Гц, 2Н), 3.75 -3.70 (!, 1= 4.4 Гц, 2Н), 3.65 - 3.58 (!, 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.42 (к, 3Н), 3.15 - 3.09 (ΐ, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 2.16-2.05 (т, 2Н).
Пример 31.
- 161 023262
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Η)-ил)-6-(пиридин-2-илокси)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
8-[4-Хлор-6-(пиридин-2-илокси)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Смесь 4-хлор-2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ола (400 мг, 1.067 ммоль), 2-6ромо-пиридина (337 мг, 2.134 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 29), йодида меди (Ι) (40 мг, 0.107 ммоль), ^№-диметил-циклогексан-1,2-диамина (2.0 мг, 0.107 ммоль) и карбоната калия (250 мг, 2.134 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (5 мл) нагревали при 120°С в течение 1 ч при микроволновом излучении. Получившуюся смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 300 мг требуемого продукта (выход составил 62.2%).
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(пиридин-2-илокси)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 30-1 на схеме 9, используя 8[4-хлор-6-(пиридин-2-илокси)-хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 490.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.10 - 8.02 (т, 2 Η), 7.92 - 7.90 (т, 1Η), 7.88 - 7.80 (т, 3Η), 7.71 7.65 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Η), 7.60- 7.48 (т, 2Η), 7.15 -7.09 (ΐ, 1=0.8 Гц, 1Η), 7.06 - 7.00 (й, 1=8.4 Гц, 1Η), 5.96 (к, 1Η), 5.31 (к, 2Η), 4.55 - 4.42 (т, 2Η), 3.78 - 3.69 (ΐ, 1=2.8 Гц, 2Η), 3.60 - 3.50 (ΐ, 1=6.8 Гц, 2Η), 3.08 - 3.00 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 2Η), 2.10 - 2.00 (т, 2Η).
Пример 32-1.
3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан1,2-диол
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (200.0 мг, 0.54 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и 1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4ил)метанамина (0.5 мл, 3.8 ммоль) нагревали с перемешиванием при 160°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, получившуюся реакционную смесь разбавили метанолом (2.0 мл). Концентрированную соляную кислоту (12.0 н, 0.5 мл) добавили к вышеуказанной смеси. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 69.2 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 30%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 428.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.98 (йй, 1 = 7.83, 1.26 Гц, 1Η), 7.89 (й, 1= 7.33 Гц, 1Η), 7.63 (1й, 1=7.45, 1.26 Гц, 1Η), 7.57 (к, 1Η), 7.50-7.35 (т, 2Η), 7.29 (йй, 1=8.59, 1.77 Гц, 1Η), 6.13 (к, 1Η), 5.14 (к, 2Η), 4.55 (Ьгк, 2Η), 4.04-3.89 (т, 1Η), 3.69 (й, 1=5.56 Гц, 2Η), 3.64 - 3.49 (т, 4Η), 2.41 (к, 3Η).
- 162 023262
Пример 32-2.
-{[6-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан1,2-диол он
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 32-1 на схеме 10, используя
4-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4,6-трихлорхинолин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 1-(2,2-диметил-1,3диоксолан-4-ил)метанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 448.
'II \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.23 (б, 1=2.02 Гц, 1Н), 8.12 (бб, 1=7.83, 1.01 Гц, 1Н), 7.97 (б, 1=6.82 Гц, 1Н), 7.87 - 7.80 (т, 1Н), 7.80 - 7.68 (т, 2Н), 7.66 - 7.54 (т, 1Н), 6.30 (к, 1Н), 5.32 (к, 2Н), 4.56 (Ьгк, 2Н), 4.04 - 3.83 (т, 1Н), 3.83 - 3.60 (т, 5Н), 3.54 (бб, 1= 14.27, 7.20 Гц, 1Н).
Пример 32-3.
3-{[2-(8-Хлор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 32-1 на схеме 10, используя
4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин и 8-хлор-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин) и 1(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 462.
'Н \\1Н (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 8.04 (б, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.94 (б, 1=10.36 Гц, 2Н), 7.67 - 7.82 (т, 2Н), 7.61 (бб, 1= 8.59, 1.26 Гц, 1Н), 6.21 (к, 1Н), 5.28 (к, 2Н), 4.54 (Ьгк, 2Н), 4.02 - 3.90 (т, 1Н), 3.80 (Ьгк, 2Н), 3.76 - 3.61 (т, 3Н), 3.54 (бб, 1=14.15, 7.33 Гц, 1Н), 2.50 (к, 3Н).
Пример 32-4.
3-{[6-метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 32-1 на схеме 5, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид (полученный по аналогии с таким же в примере 18-1) и 1-(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 412.
'Н \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.78 (б, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.74 (бб, 1=7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.62 (к, 1Н), 7.55 - 7.39 (т, 3Н), 7.33 (бб, 1=8.34, 1.52 Гц, 1Н), 6.13 (к, 1Н), 5.24 (бб, 1=16.04, 2.91Гц, 2Н), 4.82 (б, 1=7.58 Гц, 1Н), 4.76 (б, 1=14.15 Гц, 2Н), 4.06 - 3.83 (т, 1Н), 3.75 - 3.63 (т, 2Н), 3.63 - 3.52 (т, 1Н), 3.45 (б, 1=3.79 Гц, 2Н), 3.37 (1б, 1=6.88, 4.42 Гц, 1Н), 2.43 (к, 3Н).
Пример 32-5.
3-{[6-Метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
- 163 023262
4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
Смесь 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (1.0 г, 5.58 ммоль) и 2,4-дихлоро-6метилхинолина (1.7 г, 8.02 ммоль) нагревали с перемешиванием в 2 мл пробирке для микроволновой печи в течение 5 ч при 170°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили посредством концентрирования под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 560 мг смеси 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина и 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина.
4-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
К раствору указанной смеси 5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина и 4-(4-хлор-6метилхинолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (427 мг) в дихлорметане добавили раствор 3-хлорпербензойную кислоту (693 мг, 3.01 ммоль) в дихлорметане на ледяной ванне. После перемешивания в течение 1.5 ч на ледяной ванне, реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии с получением 130 мг продукта.
3-{[6-Метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 32-1 на Схеме 10, используя
4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и 1-(2,2диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метанамин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 453.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТО) δ ррт 8.03 (άά, 1= 7.96, 1.39 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1= 6.57 Гц, 1Н), 7.71 - 7.64 (т, 2 Н), 7.46 (άάά, 1=8.15, 6.63, 1.64 Гц, 2Н), 7.33 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.15 (к, 1Н), 5.86 (ά, 1=6.82 Гц, 1Н), 4.64 - 4.53 (т, 4Н), 3.70 (ά, 1=8.59 Гц, 1Н), 3.62 - 3.58 (т, 2Н), 3.57 - 3.49 (т, 1Н), 2.43 (к, 3Н), 2.00 (ά, 1= 7.07 Гц, 3Н).
Пример 33-1.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7-морфолин-4-ил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Ν-{ [3 -(Дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил}-6-метил-2-[7-(морфолин-4-ил)-1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амин
- 164 023262
Смесь Ν-{[3 -(дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил} -6-метил-2-[7-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амина (100 мг, 0.16 ммоль, полученного по аналогии с Ν-{[3(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-амином в примере 1-1, используя 2,4-дихлоро-6-метилхинолин, 7-фтор-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин и 3-(аминометил)^Х-дибензилоксетан-3-амин) и морфолина (0.5 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 2 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 часов при 120°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 111 мг неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без очистки. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 704.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-[(7-морфолин-4-ил)-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазе-
Смесь Ν-{[3 -(дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил}-6-метил-2-[7-(морфолин-4-ил)-1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амина (100 мг, 0.14 ммоль), 10% гидроксида палладия на активированном угле (100 мг) и трифторуксусной кислоты (0.5 мл) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение 12 ч в атмосфере водорода (1 бар). Затем смесь защелачили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 30 мг продукта (выход составил 40%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 524.
'ΜΝΜΚ ((400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.72 - 7.60 (т, 2Н), 7.56 (ά, 1=2.27 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.25 (άά, 1=8.46, 1.39 Гц, 1Н), 6.85 (άά, 1=8.84, 2.53 Гц, 1Н), 6.30 - 6.03 (т, 2Н), 5.00 (Ьг5, 2Н), 4.53 - 4.31 (т, 4Н), 3.86 - 3.68 (т, 4Н), 3.51 (ά, 1=14.40 Гц, 4Н), 3.33 - 3.19 (т, 6Н), 2.41 (Ьг5, 1Н), 2.37 (5, 3Н).
Пример 33-2.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-{1,1 -диоксидо-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1 -ил] -2,3-дигидро1,4 -бензотиазепин-4(5Н) -ил}-6 -метилхино лин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 33-1 на схеме 11, используя Ν-{[3 -(дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил} -6-метил-2-[7-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амин (полученный по аналогии с таким же в примере 33-1) и 4-(пропан-2ил)пиперазин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 565.
'ΜΝΜΚ ((400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 7.82 - 7.67 (т, 2Н), 7.58 (ά, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.46 (ά, 1=2.53 Гц, 1Н), 7.35 (άά, 1=8.59, 1.52 Гц, 1Н), 6.72 (άά, 1=8.97, 2.15 Гц, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.11 (Ьг5, 2Н), 4.62 (φ 1= 6.57 Гц, 4 Н), 4.56 - 4.36 (т, 2Н), 3.82 - 3.65 (т, 2Н), 3.54 (Ьг5, 2Н), 3.50 - 3.39 (т, 4Н), 2.90-2.88 (т, 1Н), 2.88 - 2.72 (т, 4Н), 2.50 - 2.40 (т, 3Н), 1.26- 1.11 (т, 6Н).
Пример 34.
3-{[4-(4-Аминохинолин-2-ил)-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]окси}пропан-1-ол
- 165 023262
4-(4-Хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ола 1,1-диоксид
К перемешанному раствору 4-(4-хлорхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида (2.0 г, 5.15 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 2-1) в безводном метиленхлориде (70.0 мл) добавили раствор трибромида бора (2.5 мл, 25.7 ммоль) в безводном метиленхлориде (10 мл) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 1 ч реакцию погасили посредством добавления насыщенного водного раствора бикарбоната натрия (30 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл х 3) и солевым раствором (20 мл х 3), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 1.95 г неочищенного продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 375.
3-{[4-(4-Хлорхинолин-2-ил)-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]окси}пропан1-ол
Смесь 4-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1-диоксида (374.0 мг, 1.0 ммоль), 3-бромо-пропан-1-ола (0.37 мл, 3.0 ммоль) и карбоната калия (415.0 мг, 3.0 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (1.5 мл) нагревали с перемешиванием при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл х 2). Объединенные органические слои промыли водой (50 мл х 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом с получением 421.6 мг неочищенного продукта в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 433.
трет-Бутил {2-[8-(3-гидроксипропокси)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-ил}карбамат
Смешанный раствор 3-{[4-(4-хлорхинолин-2-ил)-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-ил]окси}пропан-1-ола (300.0 мг, 0.70 ммоль), трет-бутил карбамата (175.0 мг, 1.5 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (70.0 мг, 0.113 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(П) (70.0 мг, 0.075 ммоль) и трет-бутоксида натрия (232.0 мг, 2.25 ммоль) в 1,4-диоксане (2.0 мл) нагревали с перемешиванием при 120°С в течение 2 ч при микроволновом излучении. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 359.1 мг неочищенного продукта в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 514.
- 166 023262
3-{[4-(4-Аминохинолин-2-ил)-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]окси}пропан-1-ол
Смешанный раствор трет-бутил {2-[8-(3-гидроксипропокси)-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-ил}карбамата (359.1 мг, неочищенный продукт предыдущей стадии) и трифторуксусной кислоты (1.0 мл) в дихлорметане (2.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 14.2 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 4.9%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 414.
11\\1К ((400 МГц, С1+О1)) δ ррт 7.82 - 7.67 (т, 2Н), 7.54 - 7.48 (т, 2Н), 7.48 - 7.39 (т, 1Н), 7.19 7.06 (т, 2Н), 6.30 (5, 1Н), 5.04 (5, 2Н), 4.78 - 4.34 (т, 2Н), 4.11 (ΐ, 1=6.32 Гц, 2Н), 3.71 (ΐ, 1=6.19 Гц, 2Н), 3.62 - 3.49 (т, 2Н), 2.11 - 1.78 (т, 2Н).
Пример 35.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-8-фенокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
4-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
Смешали 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ол 1,1-диоксид (250.0 мг, 0.65 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин-8-ол 1,1-диоксидом в примере 34), йодобензол (0.1 мл, 0.089 ммоль), йодид меди (Ι) (74.0 мг, 0.35 ммоль), Ν,Ν-диметилглицин гидрохлорид (72.0 мг, 0.52 ммоль) и карбонат калия (267.0 мг, 1.9 ммоль) в диметилсульфоксиде (1.5 мл). Реакционную смесь нагревали с перемешиванием при 120°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл х 2), промыли водой (50 мл х 2) и насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом с получением 298.0 мг неочищенного продукта в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 465.
Ν-{ [3 -(Дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-8-фенокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Смешанный раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-фенокси-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида ( 167.0 мг, 0.36 ммоль), (3-(аминометил)-ЫХ-дибензилоксетан-3-амина ( 609.0 мг, 2.16 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцендихлорпалладия(П) (15.0 мг, 0.02 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)-ферроцена (11.2 мг, 0.02 ммоль) и трет-бутоксида натрия (75.0 мг, 0.72 ммоль) в
1,4-диоксане (2.0 мл) нагревали с перемешиванием при 120°С в течение 2 ч при микроволновом излуче- 167 023262 нии. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством Ιδί',Ό комби-флеш хроматографии (градиентная элюция, 20 - 60% этилацетат в петролейном эфире) с получением 134.6 мг требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (выход составил 52.6%). Μδ наблюдаемый ^1+)[(М+Н)+] 711.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-8-фенокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Смесь N-{[3 -(дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-8-фенокси-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (90 мг, 0.13 ммоль), гидроксида палладия на угле (40 мг) и трифторуксусной кислоты (0.1 мл) в метаноле (30.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода (2 бар) в течение 14 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 10.5 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 15.2%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 531.
'Н ММК (400 МГц, (ΌΌΙ)) δ ррт 7.86 (ά, Л=8.34 Гц, 1Н), 7.69 (в, 1Н), 7.52 (ά, Л 2.53 Гц, 1Н), 7.45 (ά, Л=8.59 Гц, 1Н), 7.42 - 7.35 (т, 2Н), 7.31 (άά, Л=8.46, 1.64 Гц, 1Н), 7.25 - 7.13 (т, 2Н), 7.06 - 6.97 (т, 2Н), 6.21 (в, 1Н), 5.14 (Ьгв, 2Н), 4.70 - 4.46 (т, 6Н), 3.68 (в, 2Н), 3.60 (Ьгв, 2Н), 2.44 (в, 3Н).
Пример 36-1.
^3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-бетааланинамид
Метил N-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -бетааланинат
К раствору ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бета-аланина (85 мг, 0.2 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 14-2) в метаноле (10 мл) при 0°С осторожно добавили тионилхлорид (1.5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин и затем кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане, промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и солевым раствором, затем высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта, который сразу использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
- 168 023262
N-3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-бета-аланинамид
Смесь метил N-[2^1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] бета-аланината и раствора аммония в метаноле (7 н, 10 мл) нагревали с перемешиванием при 85°С в закрытой пробирке в течение ночи. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 59.2 мг требуемого продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 425.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ8ОИ6) δ ррт 7.95 (ά, 1= 6.82 Гц, 1Н), 7.88 (άά, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.66 7.60 (т, 2Н), 7.50 - 7.42 (т, 2Н), 7.31 (ά, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.22 (άά, 1=8.46, 1.64 Гц, 1Н), 6.97 (Ьг5, 1Н), 6.73 (ΐ, 1= 5.68 Гц, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 5.06 (Ьг5, 2Н), 4.40 (Ьг5, 2Н), 3.68 -3.56 (т, 2Н), 3.51 (ф 1=6.65 Гц, 2Н), 2.42 (ΐ, 1= 7.07 Гц, 2Н), 2.34 (5, 3Н).
Пример 36-2.
3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}бутанамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 36-1 на схеме 13, используя 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}бутановую кислоту (полученную по аналогии с N-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-бета-аланином в примере 14-2). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 439.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.07 (άά, 1=7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.98 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 7.95 (Ьг5, 1Н), 7.74 - 7.66 (т, 2Н), 7.62 - 7.51 (т, 2Н), 6.14 (5, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.43 -4.64 (т, 2Н), 4.38 (ф 1=8 Гц, 1Н), 3.72 (Ьг5, 2Н), 2.68 (άά, 1=14.65, 5.56 Гц, 1Н), 2.54 (άά, 1=14.65, 7.07 Гц, 1Н), 2.46 (5, 3Н), 1.41 (ά, 1=6.32 Гц, 3Н).
Пример 36-3.
3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2метилпропанамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 36-1, используя 3-{[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропановую кислоту (полученный по аналогии с N-[2^1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-бета-аланином в примере 14-2). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 439.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ8ОИ6) δ ррт 8.17 (5, 1Н), 7.99 - 7.82 (т, 2Н), 7.72 - 7.57 (т, 2Н), 7.54 -7.43 (т, 1Н), 7.38 (Ьг5, 1Н), 7.32 (ά, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1= 8.59,1.52 Гц, 1Н), 6.94 (5, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.08 (Ьг5, 2Н), 4.52 (Ьг5, 3Н), 4.30 (Ьг5, 1Н), 3.70 - 3.55 (т, 2Н), 3.50 (άΐ, 1=13.26, 6.51 Гц, 2Н), 3.25 - 3.15 (т, 2Н), 2.67 (д, 1=6.91 Гц, 1Н), 2.41 - 2.26 (т, 3Н), 1.13 (ά, 1= 7.07 Гц, 3Н).
- 169 023262
Пример 36-4.
Ν-2-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ь-аланинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 36-1, используя Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ь-аланин (полученный по аналогии с Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-бетааланином в примере 14-2). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+Н)4] 425.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, ΙΑΙδΟίΟ δ ррт 7.91 - 7.81 (т, 3Н), 7.68 (δ, 1Н), 7.54 (Ьг8, 1Н), 7.48 (й, 1=1.2,2, Гц, 1Н), 1.22 (й, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.26 (й, 1=8.08 Гц, 1Н), 7.18 (Ьг8, 1Н), 6.61 (й, 1=6.32 Гц, 1Н), 5.89 (δ, 1Н), 4.99 (Ьг8, 2Н), 4.08 (Ьг8, 2Н), 3.59 (Ьг8, 3Н), 2.35 (Ьг8, 3Н), 1.49 (й 1=6.82 Гц, 3Н).
Пример 36-5.
Ы-2-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 36-1, используя Ν~2~-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицин (полученный по аналогии с Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-бета-аланином в примере 14-2). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+Н)4] 411.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, ΙΑΙδΟίΟ δ ррт 7.87 (й, 1=7.83 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.74 - 7.64 (т, 2Н), 7.52 -7.41 (т, 2Н), 7.36 - 7.30 (т, 1Н), 7.30 - 7.19 (т, 2Н), 7.10 (ΐ, 1=5.56 Гц, 1Н), 5.87 (δ, 1Н), 5.00 (Ьг8, 2Н), 3.86 (й, 1= 5.81 Гц, 2Н), 3.59 (Ьг8, 2Н), 3.32 (δ, 2Н), 2.41 - 2.32 (δ, 3Н).
Пример 36-6.
Ν-2-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν-метилглицинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 36-1, используя Ν~2—[2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицин (полученный по аналогии с Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-бетааланином в примере 14-2) и раствор метиламина в этаноле. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 425.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, 1)\+О-с16) δ ррт 7.90 - 7.82 (т, 2Н), 7.77 (й, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.70 (δ, 1Н), 7.61 (!й, 1=7.45, 1.52 Гц, 1Н), 7.51 - 7.46 (т, 1Н), 7.34 (й, 1=8.34 Гц, 1Н), 7.26 (йй, 1=8.46, 1.64 Гц, 1Н), 7.15 (ΐ, 1=5.94 Гц, 1Н), 5.86 (δ, 1Н), 5.00 (Ьг8, 2Н), 3.90 (й, 1=5.81Гц, 2Н), 3.59 (Ьг8, 2Н), 3.32 (δ, 2Н), 2.62 (й, 1=4.55 Гц, 3Н),2.37(8, 3Н).
Пример 37-1.
(2δ)-2-Амино-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил)-6-меτилхинолин-4ил] амино}пропан- 1-ол
трет-бутил (2δ)-4-({ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4- 170 023262 ил]амино}метил)-2,2-диметил- 1,3-оксазолидин-3 -карбоксилат
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (332 мг, 0.890 ммоль), трет-бутил (2Б)-4-аминометил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (205 мг, 0.890 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорида (73 мг, 0.089 ммоль), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (49 мг, 0.089 ммоль), трет-бутоксида натрия (171.1 мг, 1.780 ммоль) и
1,4-диоксана (4 мл) нагревали при 120°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии с получением 251 мг требуемого продукта.
(25)-2-амино-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино}пропан- 1-ол
Смесь трет-бутил 4-({[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}метил)-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (251 мг) и раствора гидрохлорида в этилацетате (13 мл, 4 н) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в воде, и защелачили с помощью насыщенного водного раствора бикарбоната натрия до рН около 9, и экстрагировали этилацетатом ( 20 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 74.6 мг требуемого продукта в виде белого осадка. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 427.
Ή \\1Н (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.04 (йй, 1=1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.98 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.86 (к, 1Н), 7.72 - 7.66 (т, 2Н), 7.55 - 7.46 (т, 2Н), 6.20 (к, 1Н), 5.31 (к, 2Н), 4.57 (к, 2Н), 3.93 - 3.62 (т, 7Н), 2.47 (к, 3Н).
Пример 37-2.
(2К)-2-Амино-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино}пропан- 1-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 37-1 на схеме 14, используя 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид, трет-бутил (2К)-4аминометил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 427.
Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.02 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.96 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.68 (йй, 1=6.0, 7.6 Гц, 1Н), 7.58 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.41 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 6.19 (к, 1Н), 5.27 (к, 2Н), 4.57 (к, 2Н), 3.92 - 3.60 (т, 7Н), 2.45 (к, 3Н).
Пример 38-1.
^[(2-Амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
- 171 023262
К смеси 1 -амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}пропан-2-ола (80 мг, 0.18 ммоль, полученный по аналогии с примером 9-7) и ацетата калия (89 мг, 0.91 ммоль) в перемешанном растворе метанола и воды (7 мл, ОБ./ОБ. = 6/1) добавили бромциан (89 мг, 0.84 ммоль) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь перемешивали дополнительно с концентрированной соляной кислотой (3 мл) в течение 1 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в насыщенном водном растворе бикарбоната натрия (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колонки для флешхроматографии (10% метанол в дихлорметане) с получением 32 мг требуемого продукта в виде белого осадка. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 452.
Ή \\1Н (400 МГц, ЭМ30М6) δ ррт 7.92 - 7.87 (т, 1=4.6 Гц, 2Н), 7.72 (5, 1Н), 7.65 - 7.62 (ΐ, 1=3.7 Гц, 1Н), 7.49 -7.45 (ΐ, 1=3.9 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=2.1Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.85 (ΐ, 1=2.6 Гц, 1Н), 6.46 (Ьг5, 2Н), 6.10 (5, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.82 - 4.77 (т, 1=4.8 Гц, 1Н), 4.49 (Ьг5, 2Н), 3.75 (т, 1Н), 3.63 (5, 2Н), 3.52 (т, 3Н), 2.35 (5, 3Н).
Пример 38-2.
^[(2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазе пин-4(5Н) -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
К смеси 1 -амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}-2-метилпропан-2-ола (200 мг, 0.45 ммоль, полученный по аналогии с примером 11-4) и ацетата калия (240 мг, 2.4 ммоль) в метаноле (8 мл) и воде (2 мл), который охладили до 0°С, добавили охлажденный раствор бромциана (52.3 мг, 0.5 ммоль) в метаноле (2 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 часов, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили этилацетатом (50 мл), промыли водой (50 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 80 мг продукта в виде белого порошка. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 466.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 7.95 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.60 (т, 2Н), 7.46 7.39 (т, 2Н), 7.29 (άά, 1=1.6, 8.8 Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.18 - 5.09 (т, 2Н), 4.51 (Ьг5, 2Н), 3.82 (ά, 1=11.2 Гц, 1Н), 3.65 (5, 2Н), 2.57 (т, 3Н), 2.41 (5, 3Н), 1.62 (5, 3Н).
Пример 38-3.
^{[(4К)-2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиа-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 38-1 на схеме 15, используя (2К)-2-амино-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ол (полученный по аналогии с примером 37-2). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 452.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 7.98 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.64 - 7.58 (т, 2Н),
7.47 - 7.41 (т, 2Н), 7.28 (άά, 1= 2.0, 8.8 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.58 (Ьг5, 2Н), 4.40 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.29 (ΐά, 1= 5.6, 12.8 Гц, 1Н), 4.20 (άά, 1=6.0, 8.0 Гц, 1Н), 3.58 (ΐ, 1=4.8 Гц, 2Н), 3.45 - 3.35 (т, 2Н), 2.42
- 172 023262 (5, 3Н).
Пример 38-4.
Ж{[(48)-2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиа-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 38-1 на схеме 15, используя (28)-2-амино-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ол (полученный по аналогии с примером 37-1). М8 наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 452.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.98 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.64 - 7.58 (т, 2Н),
7.47 - 7.41 (т, 2Н), 7.28 (άά, 1=2.0, 8.8 Гц, 1Н), 6.09 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.58 (Ъг5, 2Н), 4.40 (ΐ, 1=8.0 Гц, 1Н), 4.29 (ΐά, 1 = 5.6, 12.8 Гц, 1Н), 4.20 (άά, 1=6.0, 8.0 Гц, 1Н), 3.58 (ΐ, 1=4.8 Гц, 2 Н), 3.45 - 3.35 (т, 2Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 38-5.
цис-5-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,5,6,6атетрагидро-3 аН-пирроло [3,4-ά][1,3] оксазол-2-амин
К смеси цис-4-амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]пирролидин-3-ола (90 мг 0.20 ммоль, полученный по аналогии с примером 19-3 на схеме 7, используя 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и трет-бутил [цис4-гидроксипирролидин-3-ил]карбамат) и ацетата натрия (82 мг, 1.0 ммоль) в метаноле (10 мл) при 0°С добавили бромциан (105 мг, 1 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи постепенно от 0°С до комнатной температуры, и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 464.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.09 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.98 (ά, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.89 (Ъг5, 1Н), 7.797.70 (т, 2Н), 7.66 - 7.56 (т, 2Н), 6.50 (5, 1Н), 5.89 - 5.84 (т, 1Н), 5.41 (Ъг5, 2Н), 4.97-5.02 (т, 1Н), 4.63 (Ъг5, 2Н), 4.31 (Ъг5, 1Н), 4.12 (Ъг5, 1Н), 3.77 (Ъг5, 2Н), 3.62 - 3.42 (Ъ, 2Н), 2.54 - 2.48 (т, 3Н).
Пример 39.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
О
2-{[(Ш)-1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этилиден]амино}-5-метилбензонитрил
К перемешанному раствору 1-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этанона (6.0 г, 25.0 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) добавили оксихлорид фосфора (2.5 мл, 27.3 ммоль) при 10°С. После перемешивания в течение 20 мин при комнатной температуре, добавили раствор 2-амино-5метилбензонитрила (3.3 г, 25.0 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) и получившуюся суспензию нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После охлаждения до
- 173 023262 комнатной температуры реакционную смесь разбавили водой (50 мл), защелачили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия до рН около 8. Отделенный водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 16% этилацетат в петролейном эфире) с получением 1.5 г продукта в виде белого осадка.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин
Смесь 2-{[(1Ε)-1 -(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)этилиден]амино }-5метилбензонитрила (1.5 г, 4.24 ммоль), хлорида цинка (578 мг, 4.24 ммоль) и Ν,Ν-диметилацетамида (4 мл) нагревали с перемешиванием при 160°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. После того как реакционную смесь охладили до приблизительно 40°С, добавили водный раствор гидроксида натрия (2 Ν, 20 мл). После перемешивания в течение 10 мин при комнатной температуре реакционную смесь влили в воду. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, и высушили под вакуумом с получением 1.5 г продукта в виде коричневого порошка. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 354.
Ή \\1К (400 МГц, 1)\ЬО-с% δ ррт 7.90 - 7.84 (т, 2Н), 7.66 - 7.62 (т, 2Н), 7.48 (Г, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.32 (ά, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1=1.6, 8.8 Гц, 1Н), 6.29 (к, 2Н), 6.23 (к, 1Н), 4.97 (к, 2Н), 4.36 (Ьгк, 2Н), 3.60 (Г, 1=4.8 Гц, 2Н), 2.34 (к, 3Н).
Пример 40-1.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамид
2-Хлор-И-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]ацетамид
К раствору 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (500 мг, 1.4 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.41 мл, 2.8 ммоль) с последующим хлорацетилхлоридом (0.17 мл, 2.1 ммоль) при комнатной температуре. Получившийся раствор нагревали с перемешиванием при 70°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), промыли водой (50 мл х 3), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 25% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 120 мг продукта в виде серо-белого осадка.
2-Азидо-Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]ацетамид
К раствору 2-хлор-Н-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]ацетамида (120 мг, 0.28 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавили азид натрия (72 мг, 1.1 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), промыли водой (10 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (20% этилацетат в петролейном эфире) с получением 110 мг продукта в виде белого порошка.
- 174 023262 ^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамид
К раствору 2-азидо-Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]ацетамида (110 мг, 0.25 ммоль) в метаноле добавили 10% палладий на угле (507 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода, получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 30 мг продукта в виде белого порошка. МБ наблюдаемый (ΕΞ^) [(М+Н)+] 411.
Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 8.51 (5, 1Н), 8.12 (5, 1Н), 8.07 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.00 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.87 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.67 - 7.12 (т, 2Н), 7.57 (ί, 1=8.0 Гц, 1Н), 5.31 (5, 2Н), 4.66 (Ьг5, 2Н), 4.25 (5, 2Н), 3.78 (5, 2 Н), 2.52 (5, 3Н).
Пример 40-2.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-метилаланинамид
2-Бромо-Н-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2метилпропанамид
-А о
К раствору 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (200 мг, 0.566 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавили триэтиламин (0.124 мл) с последующим 2-6ромо-2метилпропионилхлоридом (286 мг, 1.30 ммоль). Получившуюся смесь нагревали при 110°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили этилацетатом (35 мл), промыли солевым раствором и высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией с получением 180 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светлого осадка (выход составил 63%).
2-Азидо-Ы-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2метилпропанамид
К раствору 2-бромо-Ы-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]-2-метилпропанамида (160 мг, 0.319 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) добавили азид натрия (62 мг, 0.958 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили этилацетатом (40 мл), промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 160 мг неочищенного продукта.
^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-метилаланинамид
- 175 023262
Ас '—5=0
II
О
К раствору 2-азидо-^[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]-2-метилпропанамида (160 мг, 0.345 ммоль) в этилацетате (25 мл) добавили 10% палладий на угле (100 мг), колбу дегазировали и заполнили водородом (повторили три раза). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода, получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией с получением 110 мг соединения, указанного в заголовке, (выход составил 73%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 439.
Ή ММК (400 МГц, СПС13) δ ррт 11.05 (к, 1Н), 8.30 (к, 1Н), 8.02 (йй, 1=0.8, 7.6 Гц, 1Η), 7.89 (й, 1=7.2 Гц, 1Η), 7.59 (й, 1=8.8 Гц, 1Η), 7.53 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.37 (т, 3Η), 5.17 (к, 2Η), 4.6 (Ьгк., 2Η), 3.56 (к, 2Η),
2.48 (к, 3Η), 1.56 (к, 6Η).
Пример 40-3.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]аланинамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 40-2 на схеме 18, используя 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин, 2-6ромопропионилхлорид и азид натрия. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 425.
Ή ММК (400 МГц, С1ТО1)) δ ррт 8.07 - 7.85 (т, 3Η), 7.64 - 7.51 (т, 2Η), 7.46 - 7.35 (т, 2Η), 5.22 5.08 (т, 2Η), 4.51 - 4.42 (т, 1Η), 3.65 - 3.53 (т, 2Η), 3.37 (к, 3Η), 2.51 - 2.40 (т, 3Η), 1.73 (й, 1=7.07 Гц, 1Η), 1.30 (й, 1=2.78 Гц, 2Η).
Пример 40-4.
2-Амино-^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутанамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 40-2 на схеме 18, используя 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин, 2-6ромобутирилхлорид и азид натрия. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 439.
Ή ММК (400 МГц, С1ТО1)) δ ррт 8.07 (т, 3Η), 7.53 (т, 2 Η), 7.45 (т, 2Η), 5.33 (т, 2Η), 4.32 (т, 1Η), 3.59 (т, 2Η), 3.37 (к, 3Η), 2.44 (т, 2Η), 1.70 (й, 1= 8.02 Гц, 1Η), 1.38 (й, 1= 2.56 Гц, 2Η), 1.22 (т, 3Η).
Пример 41.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-метокси-2метилпропанамид
К раствору 2-6ромо-М[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]-2-метилпропанамида (80 мг, 0.159 ммоль, полученного в примере 40-2) в метаноле (5 мл) добавили этиламин (1 мл), получившуюся смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ТСХ (элюируя 33% этилацетатом в геко порошка санах) с получением 15 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светлог(выход составил 21%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 454.
- 176 023262
Ή ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 7.94 -7.89 (т, 3Н), 7.58 (т, 2Н), 7.43 - 7.39 (т, 3Н), 5.17 (5, 2Н), 4.50 (Ьг5, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 3.50 (5, 3Н), 2.46 (5, 3Н), 1.56 (5, 6Н).
Пример 42-1.
Я-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4,4-трифторбутан-1,3 -диамин
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-(1,3-диоксо1,3 -дигидро -2Н -изоиндол-2 -ил) -4,4,4 -трифторбутанамид
К раствору 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (200 мг, 0.565 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) в Я,Я-диметилформамиде (6 мл) добавили раствор 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4,4,4-трифторбутаноил хлорида (670 мг, 2.3 ммоль) в дихлорметане (4 мл) с последующим Я,Я-диизопропилэтиламином (0.3 мл). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и нагревали при 85°С в течение дополнительных 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, получившуюся смесь эвапорировали под вакуумом. Остаток разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией с получением 230 мг продукта в виде осадка (выход составил 66%).
3-Амино-Я-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4,4трифторбутанамид
К раствору Я-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-4,4,4-трифторбутанамида (25 мг, 0.04 ммоль) в этаноле (3 мл) добавили раствор метиламина (30% в этаноле, 0.3 мл). Получившуюся смесь нагревали при 90°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией (элюируя 50% этилацетатом в гексанах) с получением 15 мг соединения, указанного в заголовке, в виде светлого осадка (выход составил 80%).
Я-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4,4-трифторбутан-1,3 -диамин
К раствору 3-амино-Я-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил]-4,4,4-трифторбутанамида (120 мг, 0.245 ммоль) добавили раствор боран-метилсульфидного комплекса в метилсульфиде (5 М, 1.0 мл). Получившийся раствор нагревали при 85°С в течение 2 ч. После
- 177 023262 охлаждения до комнатной температуры смесь подкислили посредством осторожного добавления водного раствора соляной кислоты (1 М) до рН около 4, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток нейтрализовали 10% водным раствором гидроксида натрия до рН >9, и затем экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией с получением 60 мг соединения, указанного в заголовке в виде осадка (выход составил 65%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 479.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СЭС13) δ ррт 8.04 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.65(й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.50 - 7.49 (т, 2Н), 7.38 (ί, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 6.06 (5, 1Н), 5.93 (5, 1Н), 5.12 (5, 1Н), 3.63 (т, 3Н), 4.62 (Ьг5, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 3.33 (т, 1Н), 2.42 (5, 3Н), 2.22 (т, 1Н), 2.03 (5, 1Н), 1.82 (т, 1Н).
Пример 42-2.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -бета-аланинамид
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с 3-амино-^[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4,4-трифторбутанамидом в примере 42-1 на схеме 19, используя 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амин и 3-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)пропаноилхлорид. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 425.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СЭС13) δ ррт 8.00 (й, 1=7.83 Гц, 1Н), 8.29 (5, 1Н), 7.85 (й, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.61 7.47 (т, 4Н), 7.34 (й, 1=12.13 Гц, 2Н), 5.12 (5, 2Н), 3.55 (Ьг5, 2Н), 3.23 (й, 1=5.56 Гц, 2Н), 2.62 (Ьг5, 2Н), 2.44 (Ьг5, 3Н), 1.66 - 2.10 (т, 2Н).
Пример 43.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)^-{[3-(этиламино)оксетан-3-ил]метил}6-метилхинолин-4-амин
К перемешанному раствору ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (200 мг, 0.46 ммоль, полученный по аналогии с примером 2-2), ацетальдегида (25.6 мкл, 0.46 ммоль) и уксусной кислоты (270 мкл) в метаноле (8 мл) по каплям добавили раствор цианоборогидрида натрия (34 мг, 0.54 ммоль) в тетрагидрофуране (0.5 мл). После перемешивания в течение 12 ч при комнатной температуре реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 42 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 20%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 467.
Ή Ν\1Η(400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 7.95 (й, 1= 1.9 Гц, 1Н), 7.89 - 7.87 (ί, 1= 2.2 Гц, 1Н), 7.64 - 7.58 (т, 1= 6.0 Гц, 2Н),7.49 - 7.45 (т, 1 = 4.0 Гц, 1Н), 7.35 (й, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.27 - 7.24 (т, 1=2.5 Гц, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 5.11 (5, 2Н), 4.52 (й, 2Н), 4.37 (й, 4Н), 3.62 - 3.45 (ί, 1=2.4 Гц, 2Н), 3.58 (й, 2Н), 2.53 (т, 2Н), 2.37 (5, 3Н), 1.07 -1.03 (ί, 1= 3.6 Гц, 3Н).
Пример 44-1.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-[1 -(оксетан-3 ил)пирролидин-3 -ил] хинолин-4-амин
К раствору [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-^(пирролидин-3- 178 023262 ил)хинолин-4-амина (21 мг, 0.05 ммоль, полученный по аналогии с примером 21-4) и оксетан-3-она (7.2 мг, 0.10 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили уксусную кислоту (8.6 мкл, 0.15 ммоль). После перемешивания смеси при 55°С в течение 1 ч к смеси добавили триацетоксиборогидрид натрия (21 мг, 0.10 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч при 65°С реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток разделили между этилацетатом и насыщенным водным раствором карбоната натрия. Отделенный органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг продукта в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 479.
'Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.30 (ά, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.84 (ά, 1=1.8 Гц, 1Н), 7.78 (5, 1Н), 7.68 7.64 (ΐ, 1=3.7 Гц, 1Н), 7.53 - 7.49 (ΐ, 1=3.7 Гц, 2Н), 7.39 (ά, 1=1.7 Гц, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.83 4.78 (т, 1=4.7 Гц, 2Н), 4.69 - 4.60 (т, 1=8.4 Гц, 2Н), 4.55 (Ьг5, 2Н), 4.37 (5, 1Н), 3.80 - 3.74 (т, 1=4.1 Гц, 1Н), 3.65 - 3.61 (т, 1=4.2 Гц, 2Н), 2.96 - 2.89 (т, 1=6.6 Гц, 2Н), 2.75 - 2.72 (т, 1=3.3 Гц, 1Н), 2.63 -2.47 (т, 1=15.9 Гц, 2Н), 2.45(5, 3Н), 1.95 (т, 1Н).
Пример 44-2.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-^этил^(оксетан-3 -ил)этан-1,2-диамин
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 44-1 на схеме 20, используя Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν'-этилэтан-1,2диамин (полученный по аналогии с примером 3-37) и оксетан-3-он. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 481.
ΊI ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.02 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.66 (ΐ, 2Н), 7.50 (ΐ, 2 Н), 7.36 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 5.20 (5, 2Н), 4.68 - 4.50 (т, 6Н), 4.07 - 4.00 (т, 1Н), 3.65 (5, 2Н), 3.45 (ΐ, 1= 12.4 Гц, 2Н), 2.84 (ΐ, 1=12.8 Гц, 2Н), 2.73 - 2.67 (т, 2Н), 2.45 (5, 3Н), 1.07 (ΐ, 3Н).
Пример 45-1.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -№-(оксетан-3 ил)пропан- 1,3-диамин
К перемешанному Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]пропан-1,3-диамину (84 мг, 0.2 ммоль, полученный по аналогии с примером 9-3), оксетан-3-ону (15 мг, 0.21 ммоль ) и этилдиизопропиламину (43 мкл, 0.25 ммоль ) в дихлорметане (10 мл) добавили молекулярные сита (4А, 84 мг) и затем триацетоксиборогидрид натрия (63.6 мг, 0.3 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, другую порцию триацетоксиборогидрида натрия (63.6 мг, 0.3 ммоль) добавили и смесь нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охладили, промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 26 мг ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]^(оксетан-3-ил)пропан-1,3-диамина в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 467.
' Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.05 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.87 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.34 (5, 1Н), 7.68 (ΐ, 1= 14.8 Гц, 1Н), 7.58 - 7.51 (т, 2Н), 7.45 (ά, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 5.24 (5, 2Н), 4.85 (ΐ, 1= 3.3 Гц, 2Н), 4.85 (ΐ, 1=13.6 Гц, 2 Н), 4.55 (т, 4 Н), 4.06 -4.00 (т, 1Н), 3.67 (5, 2Н), 3.50 (ΐ, 1= 13.2 Гц, 2Н), 2.74 (ΐ, 1=13.6 Гц, 2Н), 2.45 (5, 3Н), 1.98-1.91 (т, 2Н).
Пример 45-2.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-^(оксетан-3ил)пирролидин-3 -амин
- 179 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 45-1 на схеме 20, используя 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3 -амин и оксетан-3-он (полученный по аналогии с примером 25) и оксетан-3-он. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 479.
'Н \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.99 - 7.97 (т, 1=2.2 Гц, 1Н), 7.83 - 7.80 (1, 1=2.9 Гц, 2Н), 7.64 7.60 (т, 1=4.1Гц, 1Н), 7.47 - 7.43 (т, 1=4.5 Гц, 2Н), 7.29 - 7.26 (т, 1= 2.5 Гц, 1Н), 6.12 (к, 1Н), 5.15 (к, 2Н), 4.85 (т, 2Н), 4.56 (т, 4Н), 4.14 (т, 1Н), 3.73 (т, 2Н), 3.60 (т, 3Н), 3.42 (т, 2Н), 2.40 (к, 3Н), 2.21 (т, 1Н), 1.87 (т, 1Н).
Пример 45-3.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -№-(оксетан-3 ил)этан-1,2 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 45-1 на схеме 20, используя Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -^(оксетан-3 ил)этан-1,2-диамин (полученный по аналогии с примером 9-16) и оксетан-3-он. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 453. 'ΐ I \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.09 (ΐ, I = 2.0 Гц, 1Н), 7.87 (б, I = 1.7 Гц, 2Н), 7.74-7.70 (т, 1=4.0 Гц, 1Н), 7.64 (б, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.61 - 7.54 (т, 1=6.8 Гц, 2Н), 6.03 (к, 1Н), 5.29 (к, 2Н), 4.85 (ΐ, 1=3.3 Гц, 2Н), 4.51 (ΐ, 1=3.1 Гц, 4Н), 4.06 (Ьгк, 1Н), 3.73 (к, 2Н), 3.57 (ΐ, 1=3.0 Гц, 2Н), 2.93 (Ьгк, 2Н), 2.48 (к, 3Н).
Пример 46.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-^(пиридин-2ил)этан-1,2 -диамин
Смесь ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2диамина (150 мг, 0.38 моль, полученный по аналогии с примером 9-16), 2-6ромопиридина (60 мг, 0.38 моль), три(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (17.4 мг, 0.019 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9диметилксантена (22 мг, 0.038 ммоль), карбоната цезия (247.6 мг, 0.76 ммоль) и Ν-метилпиролидинола (3 мл) нагревали с перемешиванием при 150°С в течение 6 ч в атмосфере азота. Смесь разбавили этил ацетатом, промыли водой, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 10 мг продукта в виде серо6елого осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 474.
'II \\1Н (400 МГц, ЭМ8О-б6) δ ррт 8.1 (б, 1=6.4 Гц, 1Н), 7.96 (бб, 1=1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.81 (б, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.54 - 7.39 (т, 5Н), 7.27 (бб, 1=2.0, 8.8 Гц, 1Н), 6.63 - 6.56 (т, 2Н), 6.07 (к, 1Н), 5.10 (к, 2Н), 4.52 (Ьгк, 2Н), 3.69 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.55 (т, 4Н), 2.40 (к, 3Н).
Пример 47-1.
(4К)-1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4-гидроксипирролидин-2-он
- 180 023262
Смесь 4-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (400 мг, 0.96 моль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1), (4К)-4-гидроксипирролидин-2-она (116.3 мг, 1.15 ммоль), йодида меди (I) (90 мг, 0.47 ммоль), карбоната калия (265 мг, 1.92 ммоль), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина (0.1 мл, 0.63 ммоль) и диэтиленгликольдиметилового эфира (10 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 140°С. Смесь разбавили дихлорметаном, промыли водой. Воду снова экстрагировали дихлорметаном. Объединенный органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 160 мг продукта в виде серого осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 438.
Ή \\1Н (400 МГц, БМ8О-й6) δ ррт 7.96 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.88 (йй, 1=1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.64 (!й, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.56 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.48 (йй, 1=6.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.40 (т, 2Н), 7.24 (к, 1Н), 5.51 (й, 1=3.6 Гц, 1Н), 5.13 (к, 2Н), 5.55 (й, 1= 2.4 Гц, 1Н), 4.41 (Ъгк, 2Н), 4.08 (йй, 1=4.8, 10.0 Гц, 1Н), 3.66 (к, 2Н), 3.52 (й, 1=9.6 Гц, 1Н), 2.87 (йй, 1=6.4, 16.8 Гц, 1Н), 2.36 (йй, 1=2.0, 16.8 Гц, 1Н), 2.36 (к, 3Н).
Пример 47-2.
А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-5-оксопирролидин-3 -карбоксамид
Смесь 4-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (500 мг, 1.19 моль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1), 5-оксопирролидин-3-карбоксамида (307 мг, 2.39 ммоль), йодида меди (I) (23 мг, 0.12 ммоль), карбоната калия (497 мг, 3.60 ммоль), транс-Ν,Ν'диметилциклогексан-1,2-диамина (0.038 мл, 0.24 ммоль) и диэтиленгликольдиметилового эфира (10 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 140°С при микроволновом излучении. Смесь разбавили дихлорметаном, промыли водой. Водный слой снова экстрагировали экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 40 мг А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-5-оксопирролидин-3-карбоксамида в виде светло-коричневого осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 451.
Ή \\1Н (400 МГц, БМ8О-й6) δ ррт 9.98 (к, 1Н), 7.88 (т, 3Н), 7.81 (к, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.64 (!й, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.47 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.46 (йй, 1= 0.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.38 (йй, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 5.08 (к, 2Н), 4.42 (Ъгк, 2Н), 3.73 - 3.57 (т, 4Н), 3.43 (йй, 1= 6.0, 9.6 Гц, 1Н), 3.32 (к, 1Н), 2.48 (т, 1Н), 2.42 (к, 3Н).
Пример 47-3.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Н-(1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и 1Н-пиразол-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 420.
Ή \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.22 (к, 1Н), 8.15 - 8.14 (й, 1= 2.8 Гц, 1Н), 8.04 - 8.02 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 7.90 - 7.88 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.85 -7.83 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.71 - 7.70 (т, 1Н), 7.64 - 7.61 (й, 1= 8.4 Гц,
- 181 023262
1Н), 7.60 - 7.51 (ΐ, Л= 8 Гц, 1Н), 7.30 (в, 1Н), 6.27 (в, 1Н), 5.34 (в, 2Н), 4.59 (в, 2Н), 3.74 (в, 2Н), 2.45 (в, 3Н). Пример 47-4.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридин-3карбоксамид
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и пиридин-3-карбоксамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 459.
'II ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 9.17 (в, 1Н), 8.80 (в, 1Н), 8.52 (в, 1Н), 8.44 - 8.42 (ά, Л= 8 Гц, 1Н), 8.08 - 8.06 (ά, Л= 8 Гц, 1Н), 7.99 - 7.96 (ά, Л=9.6 Гц, 2Н), 7.90 - 7.88 (ά, Л=8.4 Гц, 1Н), 7.70 - 7.48 (т, 4Н), 5.29 (в, 2Н), 4.72 (в, 2Н), 3.64 (в, 2Н), 2.49 (в, 3Н).
Пример 47-5.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-2карбоксамид
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и пиперидин-2-карбоксамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 465.
'Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.33 (в, 1Н), 8.07 - 8.05 (ά, Л= 6.8 Гц, 1Н), 8.02 (в, 1Н), 7.95 - 7.93 (ά, Л=7.6 Гц, 1Н), 7.80 - 7.78 (ά, Л=8.4 Гц, 1Н), 7.66 -7.62 (д, Л=8.8 Гц, 2Н), 7.56 - 7.52 (άά, Л=7.2, 15.6 Гц, 1Н), 5.28 (в, 2Н), 4.61 (в, 2Н), 4.34 - 4.31 (άά, Л=2.4, 12.8 Гц, 1Н), 3.74 (в, 2Н), 3.56 - 3.53 (ά, Л= 12.8 Гц, 1Н), 3.18 - 3.11 (т, 1Н), 2.51 (в, 3Н), 2.46 - 2.43 (ά, Л= 14 Гц, 1Н), 2.07 - 1.99 (т, 2Н), 1.88-1.76 (т, 1Н).
Пример 47-6.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-(пиридин-2ил)ацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и 2-(пиридин-2-ил)ацетамид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 473.
'II ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.53 (в, 1Н), 8.15 (в, 2Н), 8.06 - 8.04 (ά, Л=7.6 Гц, 1Н), 7.85 - 7.54 (т, 8Н), 5.26 (в, 2Н), 4.61 (в, 2Н), 3.57 (в, 2Н), 2.56 (в, 3Н).
Пример 47-7.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]метансульфонамида трифторацетата
- 182 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и метансульфонамид. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 432.
!Н \МК (400 МГц, ЭМ8ОИ6) δ ррт 7.98 - 7.90 (т, 2Н), 7.88 - 7.82 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.72 - 7.65 (ΐ, 1=2 Гц, 1Н), 7.65 - 7.58 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.58 - 7.51 (ΐ, 1 = 2.4 Гц, 1Н), 7.48 - 7.42 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.01 (5, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.60 - 4.40 (т, 2Н), 3.82 - 3.75 (ΐ, 1= 2.8 Гц, 2Н), 3.10 (5, 3Н), 2.38 (5, 3Н).
Пример 47-8.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиразин-2карбоксамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и пиразин-2-карбоксамид. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 460.
!Н \МК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 9.53 (5, 1Н), 8.97 (5, 1Н), 8.86 (5, 1Н),8.72(5, 1Н), 8.10-8.08 (άά, 1= 5.2, 11.2 Гц, 2Н), 7.94 - 7.90 (άά, 1= 8.8, 14.8 Гц, 2Н), 7.76 - 7.72 (ά, 1= 7.6 Гц, 2Н), 7.60 - 7.56 (ά, 1= 8 Гц, 1Н), 5.37 (5, 2Н), 4.70 (5, 2Н), 3.81 (5, 2Н), 2.56 (5, 3Н).
Пример 47-9.
Ν-[2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-гидроксиацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 47-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и 2-гидроксиацетамид. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) |(М+Н)'| 412.
!Н \МК (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.54 (5, 1Н), 8.05 (άά, 1= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.97 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.81 (5, 2Н), 7.70 - 7.66 (т, 2Н), 7.54 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.62 (5, 2Н), 4.36 (5, 2Н), 3.76 (5, 2Н), 2.51 (5, 3Н).
Пример 48.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридин-2карбоксамид
Смесь пиридин-2-карбоновой кислоты амида (99 мг, 0.8 ммоль), 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (300 мг, 0.8 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере
- 183 023262
17-1), циклогексан-1,3-диамина (90 мг, 0.08 ммоль), йодида меди (I) (1.5 мг, 0.008 ммоль) и фосфата калия (340 мг, 1.6 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 150°С. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ и 8РЕ с получением 26 мг требуемого продукта (выход составил 7.1%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 451.
Ή \\1Н (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.90 - 8.82 (ά, I = 8 Гц, 1Н), 8.77 (5, 1Н), 8.47 - 8.40 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 8.20 - 8.13 (ΐ, 1=6.4 Гц, 1Н), 8.13 - 8.08 (ά, 1=7.6 Гц, 2Н), 7.92 - 7.85 (т, 2Н), 7.80 - 7.70 (ф 1=8.4 Гц, 3Н), 7.62 - 7.56 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 5.37 (5, 2Н), 4.80 - 4.50 (т, 2Н), 3.82 - 3.78 (ΐ, 1=2.8 Гц, 2Н), 2.60 (5, 3Н).
Пример 49.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил)-6-меτилхинолин-4-ил]азеτидин-2карбоксамид
трет-бутил 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил 1 карбамоил}азетидин-1 -карбоксилат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 48-1 на схеме 5, используя 4(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и трет-бутил 2-карбамоилазетидин-1-карбоксилат.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]азетидин-2карбоксамид
К раствору трет-бутил 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]карбамоил}азетидин-1-карбоксилата (80 мг, 0.15 ммоль) в этилацетате (10 мл) добавили раствор гидрохлорида в этилацетате (4 н, 30 мл) по каплям в ванне со льдом и водой. После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты требуемого продукта. Соль трифторуксусной кислоты пропустили через 8РЕ колонку с метанолом. Элюент сконцентрировали под вакуумом и высушили посредством лиофилизации с получением 30.79 мг требуемого продукта (выход составил 47%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 437.
Ή \\1Н (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.35 (5, 1Н), 8.04 (άά, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.98 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.93 (5, 1Н), 7.75 (ά, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.67 (ΐ, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.59 (ά, 1=9.6 Гц, 1Н), 7.53 (ΐ, 1=8.8 Гц, 1Н), 5.47 5.43 (т, 1Н), 5.28 (5, 2Н), 4.61 (Ьг5, 2Н), 4.25 - 4.18 (т, 1Н), 4.14 - 4.10 (т, 1Н), 3.73 (5, 2Н), 3.04 - 2.98 (т, 1Н), 2.76 -2.72 (т, 1Н), 2.49 (5, 3Н).
Пример 50-1.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-фенилмочевина
- 184 023262
К раствору 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (180 мг, 0.5 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и триэтиламина (103 мг) в тетрагидрофуране (15 мл) добавили раствор изоцианат0-6ензола (59.6 мг, 0.5 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем нагревали при 50°С в течение дополнительных 5 ч. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ и БРЕ с получением 17.6 мг требуемого продукта (выход составил 7.5%). МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 473.
Ή \\1Н (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 8.55 (к, 1Н), 8.12 - 8.03 (т, 2Н), 7.92 (к, 1Н), 7.86 - 7.81 (й, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.76 - 7.68 (т, 2Н), 7.66 - 7.57 (т, 3Н), 7.45 - 7.38 (ΐ, 1 = 7.6 Гц, 2Н), 7.20 - 7.12 (ΐ, 1= 2.0 Гц, 1Н), 5.32 (к, 2Н), 4.61 - 4.40 (т, 2Н), 3.82 - 3,75 (ΐ, 1 = 2.8 Гц, 2Н), 2.56 (к, 3Н).
Пример 50-2.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-этилмочевина
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 50-1, используя 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амин (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и этилизоцианат. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 425.
Ή \\1Н (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ ррт 8.44 (к, 1Н), 8.09 - 8.03 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 7.99 -7.93 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.86 (к, 1Н), 7.80 - 7.74 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.72 - 7.62 (т, 2Н), 7.60 - 7.51 (ΐ, 1= 8.4 Гц, 1Н), 5.24 (к, 2Н), 4.62 - 4.50 (т, 2Н), 3.78 - 3.70 (т, 2Н), 3.40 - 3.32 (ф 1=7.2 Гц, 2Н), 2.49 (к, 3Н), 1.28 - 1.20 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 3Н).
Пример 51.
^[6-Циклопропил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан1,3-диамин
4-(4-Хлор-6-циклопропилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
К раствору 4-(6-бромо-4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (1.0 г, 2.3 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в толуоле (150 мл) добавили циклопропилбороновую кислоту (200 мг, 2.3 ммоль), ацетат палладия (52 мг, 0.23 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (143 мг, 0.23 ммоль) и карбонат калия (320 мг, 2.3 ммоль) в атмосфере аргона. После нагревания при 90°С в течение 16 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане (100 мл) и раствор промыли водой (50 мл х 3), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (элюируя 16% этилацетат в петролейном эфире) с получением 300 мг требуемого продукта (выход составил 33%).
^[6-Циклопропил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан1,3-диамин
- 185 023262
Смесь 4-(4-хлор-6-циклопропилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (300 мг, 0.75 ммоль) и пропан-1,3-диамина (700 мг, 7.5 ммоль) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1.5 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты требуемого продукта. Соль трифторуксусной кислоты пропустили через 8РЕ колонку с метанолом. Элюент сконцентрировали под вакуумом и высушили посредством лиофилизации с получением 119.4 мг требуемого продукта (выход составил 36%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 437.
Ή ЯМК (400 МГц, ίΌΌΙ)ί δ ррт 8.05 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.84 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.81 (й, 1=1.2 Гц, 1Н), 7.67 - 7.69 (т, 2Н), 7.55 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.46 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 5.92 (5, 1Н), 5.29 (5, 2Н), 4.48 (Ьг5, 2Н),
3.70 (5, 2Н), 3.59 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.08 (1, 1= 8.0 Гц, 2Н), 2.12 - 2.07 (т, 2Н), 2.05 - 1.98 (т, 1Н), 1.03 (йй, 1= 2.0 Гц, 8.4 Гц, 2Н), 0.78 - 0.76 (т, 2Н).
Пример 52.
4-[(3 -Аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбонитрил
4-(4-Хлор-6-этинилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
о
К дегазированному раствору 4-(6-бромо-4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
1,1-диоксида (880 мг, 2 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в Я,Я-диметилформамиде (50 мл), добавили цианид цинка (280 мг, 2.4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (232 мг, 0.2 ммоль) в атмосфере аргона. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разделили в этилацетате (100 мл) и воде (100 мл). После интенсивного перемешивания в течение 1 ч отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 0.6 г неочищенного продукта.
4-[(3 -Аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбонитрил
Смесь 4-(4-хлор-6-этинилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (300 мг, 0.7 ммоль), пропан-1,3-диамина (64 мг, 0.8 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорида (65 мг, 0.08 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (45 мг, 0.08 ммоль) и трет-бутоксида натрия (307 мг, 3.2 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1.5 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ и 8РЕ. После 8РЕ разделения, элюент сконцентрировали под вакуумом и остаток высушили посредством лиофилизации с получением 65.2 мг требуемого продукта (выход составил 20%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 422.
Ή ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 8.60 (5, 1Н), 8.10-8.08 (й, 1=8 Гц, 1Н), 7.99 - 7.86 (т, 3Н), 7.74 7.70 (1, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.61-7.57 (1, 1=7.6 Гц, 1Н), 6.05 (5, 2Н), 5.35 (5, 2Н), 4.56 (5, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 3.62 3.59 (1, 1=6.8 Гц, 2Н), 3.14 - 3.10 (1, 1=8 Гц, 2Н), 2.15 - 2.11 (е, 1=7.6 Гц, 2Н).
Пример 53.
Я-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этенилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
- 186 023262
4-(4-Хлор-6-этенилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
о
К дегазированному раствору 4-(6-бромо-4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
1,1-диоксида (880 мг, 2 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), добавили трибутил(винил)олово (760 мг, 2.4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (232 мг, 0.2 ммоль) в атмосфере аргона. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разделили в этилацетате (100 мл) и насыщенном водном растворе фторида калия (100 мл). После интенсивного перемешивания смеси в течение 1 ч отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 0.4 г неочищенного продукта.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этенилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 52 на схеме 22, используя 4(4-хлор-6-этенилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и пропан-1,3-диамин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 423.
Ή \\1К (400 МГц, СЮТЮ) δ ррт 8.12 (к, 1Н), 8.05 - 8.02 (ф 1=8 Гц, 1Н), 7.89 - 7.81 (т, 2Н), 7.77 7.70 (т, 2Н), 7.56 - 7.54 (Г, 1=4.4 Гц, 1Н), 6.80 - 6.74 (т, 1Н), 5.95 - 5.90 (т, 2Н), 5.36 - 5.30 (т, 3Н), 4.51 (к, 2Н), 3.71 (к, 2Н), 3.61 - 3.60 (Г, 1 = 3.2 Гц, 2Н), 3.11-3.10 (Г, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.13 - 2.11 (Г, 1=5.6 Гц, 2Н).
Пример 54.
^[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этинилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
4-(4-Хлор-6-этинилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
К дегазированному раствору 4-(6-бромо-4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
1,1-диоксида (880 мг, 2 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в Ν,Ν-диметилформамиде (50 мл), добавили трибутил(этинил)олово (760 мг, 2.4 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (232 мг, 0.2 ммоль) в атмосфере аргона. После кипячения с обратным холодильником в течение 2 ч реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток разделили в смеси этилацетата (100 мл) и насыщенного водного раствора фторида калия (100 мл). После интенсивного перемешивания смеси в течение 1 ч отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл х 2). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 0.45 г неочищенного продукта.
- 187 023262 ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этинилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 52 на схеме 22, используя 4(4-хлор-6-этинилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и пропан-1,3-диамин. МБ наблюдаемый (ΕΞ^) [(М+Н)+] 421.
Ή НМК (400 МГц, СИОИ δ ррт 8.25 (5, 1Н), 8.01 - 7.99 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.94 - 7.92 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.87-7. (й, 1=8.88 Гц, 1Н), 7.82-7.79 (т, 1Н), 7.65-7.61 (т, 1Н), 7.50-7.47 (т, 1Н), 7.32 (5, 1Н), 5.30 (5,2Н), 3.65-3.60 (т, 6Н), 2.70 (5, 3Н), 2.14-2.11 (ί, 1=5.2 Гц, 2Н).
Пример 55-1.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амин
Раствор 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (645 мг, 3 ммоль) и 3-(аминометил)оксетан-3-амина (340 мг, 3.3 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток очистили посредством колоночной хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением требуемого продукта.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Смесь ^(3-аминооксетан-3-илметил)-2-хлор-6-метилхиназолин-4-амина (140 мг, 0.5 ммоль) и
2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксида (270 мг, 1.5 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) нагревали при 160°С в течение 30 мин. Затем получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом, остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка. МБ наблюдаемый (Ε8Έ+) [(М+Н)+] 424.
Ή НМК (400 МГц, СИОИ δ ррт 8.01 (5, 1Н), 7.83 - 7.79 (т, 2Н), 7.66 - 7.52 (т, 4Н), 5.45 - 5.41 (й, 1Н), 5.10 (Ьг5, 1Н), 4.80 - 4.72 (т, 6Н), 4.39 (5, 2 Н), 3.51 (5, 2 Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 55-2.
^{[3-(Бензиламино)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 55-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 3-(аминометил)-Ы-бензилоксетан-3-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1-оксид. МБ наблюдаемый (ΕΞ^) [(М+Н)+] 514.
Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 8.06 (5, 1Н), 7.81 - 7.77 (т, 2Н), 7.66 - 7.56 (т, 4Н), 7.47 - 7.45 (т, 2Н), 7.31 - 7.29 (т, 3Н), 5.45 - 5.35 (й, 1Н), 5.10 (Ьг5, 1Н), 4.82 - 4.80 (т, 6Н), 4.71 - 4.69 (т, 2Н), 4.16 (5,
- 188 023262
2Н), 3.51 (т, 2Н), 2.46 (5, 3Н).
Пример 55-3.
2-Фтор-^[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 55-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 2-фторпропан-1,3-диамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1оксид. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 414.
Ή \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.79 (5, 1Н), 7.70 - 7.20 (т, 6Н), 5.56 (т, 1Н), 4.85 - 4.55 (т, 3Н), 4.48 - 4.32 (Ьг5, 1Н), 3.91 - 3.71 (Ьг5, 2Н), 3.40 - 3.11 (т, 2Н), 2.93 - 2.72 (т, 2Н), 2.24 (5, 3Н), 1.68 (5, 2Н).
Пример 55-4.
^[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 55-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 2,2-дифторпропан-1,3-диамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 416.
Ή \\1Н (400 МГц, (Ό;0Ι)) δ ррт 7.96 (5, 1Н), 7.80 -7.68 (т, 1Н), 7.60 -7.58 (т, 2Н), 7.51 - 7.49 (т, 1Н), 7.30 - 7.27 (ΐ, 1Н), 7.24 - 7.20 (ΐ, 1Н), 5.15 (5, 2Н), 4.37 -4.31 (т, 4Н), 3.51 - 3.49 (т, 4Н), 3.14 (5, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 56-1.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхиназолин-4 -амин
^{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-хлор-6-метилхиназолин-4-амин
К смеси оксетан-3,3-диилдиметанамина (1.16 г, 10.0 ммоль) и триэтиламина (1.4 мл, 10 моль) в дихлорметане (15 мл) добавили по каплям раствор 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (500 мг, 2.36 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь разбавили водой (50 мл), и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 300 мг требуемого продукта в виде белого осадка.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхиназолин-4-амин
- 189 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 55-1 на схеме 23, используя Ν-{ [3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-хлор-6-метилхиназолин-4-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,2-диоксид. М8 наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 454.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, Ολ()Ι)ί δ ррт 7.99 (άά, 1 = 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1=7.33 Гц, 1Н), 7.67 (5, 1Н), 7.62 (ΐά, 1=7.58, 1.26 Гц, 1Н), 7.50 - 7.37 (т, 2Н), 7.37 - 7.30 (т, 1Н), 5.21 (Ъг5, 2Н), 4.66 (ά, 1=6.06 Гц, 2 Н), 4.57 (ά, 1=6.06 Гц, 1Н), 4.51 (ά, 1=6.32 Гц, 2Н), 4.06 (5, 2Н), 3.53 (ΐ, 1=5.05 Гц, 2Н),3.05(5, 2Н),2.40(5, 3Н).
Пример 56-2.
2,2-Дифтор-Ж[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан-1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 56-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 2,2-дифторпропан-1,3-диамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1оксид. М§ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 432.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.98 (5, 1Н), 7.82 - 7.80 (ά, 1Н), 7.74 - 7.69 (т, 2Н), 7.63 - 7.53 (т, 3Н), 5.40 (ά, 1Н), 5.10 (т, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 4.60 - 4.33 (т, 3Н), 3.63 (т, 4Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 56-3.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 56-1 на схеме 23, используя
2,4,6-трихлорхиназолин, оксетан-3,3-диилдиметанамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид. М§ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 474.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.99 (ά, 1=6.82 Гц, 1Н), 7.94 (ά, 1=2.53 Гц, 1Н), 7.88 (ά, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.66 - 7.59 (т, 1Н), 7.52 - 7.42 (т, 2Н), 7.42 - 7.36 (т, 1Н), 5.21 (Ъг5, 2Н), 4.69 - 4.56 (т, 5Н), 4.51 (ά, 1=6.32 Гц, 2Н), 4.05 (Ъг5, 2Н), 3.52 (ΐ, 1= 5.05 Гц, 2Н), 3.04 (5, 2Н).
Пример 56-4.
Ж[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2,2-дифторпропан- 1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 56-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 2,2-дифторпропан-1,3-диамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид. М8 наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 448.
Ή ΝϋΚ (400 МГц, С1):()1)! δ ррт 8.06 - 8.04 (άά, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.99 (5, 1Н), 7.84 - 7.82 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.72 - 7.67 (т, 2Н), 7.63 - 7.58 (т, 1Н), 7.56 - 7.54 (άά, 1=1.2, 8 Гц, 1Н), 5.35 (5, 2Н), 4.54 (5, 2Н), 4.44 - 4.37 (ΐ, 1=14 Гц, 2Н), 3.72 - 3.64 (т, 4Н), 2.46 (5, 3Н).
Пример 56-5.
Ж[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-фторпропан-1,3-диамин
- 190 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 56-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 2-фторпропан-1,3-диамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 430.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.06 - 8.04 (й, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.93 (к, 1Η), 7.81 - 7.79 (й, 1=7.6 Гц, 1Η), 7.69 - 7.65 (ΐ, 1= 8 Гц, 2Η), 7.60 - 7.53 (т, 2Η), 5.32 (к, 2Η), 5.17 - 5.03 (й, 1=28 Гц, 1Η), 4.52 (к, 2Η), 4.20 - 3.92 (т, 2Η), 3.67 (к, 2Η), 3.47 - 3.36 (т, 2Η), 2.44 (к, 3Η).
Пример 56-6.
^[6-Метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан- 1,3-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 56-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, пропан-1,3-диамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 396.
Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.92 (к, 1Н), 7.81 - 7.79 (й, 1= 7.6 Гц, 1Η), 7.74 -7.72 (й, 1= 7.6 Гц, 1Η), 7.64 - 7.50 (т, 4Η), 5.43 - 5.39 (й, 1= 15.6 Гц, 1Η), 5.12 -5.05 (т, 1Η), 4.81 - 4.72 (т, 1Η), 4.53 - 4.46 (т, 2Η), 3.84 - 3.82 (т, 2Η), 3.52 - 3.48 (т, 2Η), 3.31 - 3.29 (т, 2Η), 2.43 (к, 3Η), 2.17 - 2.11 (т, 2Η).
Пример 57-1.
Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-хлорхиназолин-4-амин
К раствору 2,4-дихлорхиназолина (1.0 г, 5.024 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили 3(аминометил)оксетан-3-амин (855 мг, 60%, 5.024 ммоль) и триэтиламин (101 мг, 1.005 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 1.2 г требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 92%).
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
К раствору ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-хлорхиназолин-4-амина (200 мг, 0.756 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (4 мл) добавили 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (125 мг, 0.756 ммоль) и триэтиламин (230 мг, 2.268 ммоль). После нагревания при 130°С в течение 4 ч в условиях микроволнового излучения, реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 42 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 14%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 394.
- 191 023262 'ΐ I ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.75 - 7.73 (ΐ, Л = 6.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.56 - 7.53 (т, 1Н), 7.52 - 7.47 (т, 2Н), 7.43 - 7.41 (ά, Л= 8.0 Гц, 1Н), 7.24 - 7.20 (т, 1Н), 7.15 - 7.08 (т, 2Н), 5.06 (в, 2Н), 4.69 - 4.67 (ά, Л=6.8 Гц, 2Н), 4.55 - 4.53 (ά, Л=6.4 Гц, 2Н), 4.42 (в, 2Н), 4.09 (в, 2Н), 2.97 - 2.95 (ΐ, Л=4.8, 4.4 Гц, 2Н).
Пример 57-2.
N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 57-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлорхиназолин, 3-(аминометил)оксетан-3-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 410.
' Н ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.91 - 7.90 (ΐ, Л= 7.2, 0.8 Гц, 1Н), 7.81 - 7.74 (т, 2Н), 7.58 - 7.54 (т, 1Н), 7.51 - 7.43 (т, 3Н), 7.16 - 7.12 (т, 1Н), 5.32 - 5.28 (ά, Л = 15.2 Гц, 2Н), 4.68 - 4.53 (т, 6Н), 4.10 (в, 2Н), 3.37 - 3.34 (т, 2Н).
Пример 57-3.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 57-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлорхиназолин, 3-(аминометил)оксетан-3-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) |(М+Н)'| 426.
'Н ММК (400 МГц, СПЛЮ) δ ррт 7.98 - 7.93 (т, 1Н), 7.91 - 7.88 (т, 2 Н), 7.64 -7.60 (т, 1Н), 7.57 7.51 (т, 1Н), 7.48 - 7.41 (т, 2Н), 7.15 - 7.11 (т, 1Н), 5.24 (в, 2Н), 4.67 - 4.54 (т, 6Н), 4.09 (в, 2Н), 3.55 - 3.50 (т, 2Н).
Пример 57-4.
N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 57-1 на схеме 23, используя
2,4,6-трихлорхиназолин, 3-(аминометил)оксетан-3-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 428.
'Н ММК (400 МГц, Ι)\1δί)-ί16) δ ррт 8.18 (в, 1Н), 7.97 (в, 1Н), 7.70 (в, 1Н), 7.51 - 7.44 (т, 2Н), 7.27 7.21 (т, 2Н), 7.16 - 7.12 (ΐ, Л=7.2 Гц, 1Н), 4.93 (в, 2Н), 4.50 - 4.35 (т, 5Н), 3.97 - 3.80 (т, 2Н), 2.96 - 2.87 (т, 2Н), 2.69 - 2.67 (т, 1Н), 2.35 - 2.33 (т, 1Н),2.10 (в, 2Н).
Пример 57-5.
N-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 57-1 на схеме 23, используя
2,4,6-трихлорхиназолин, 3-(аминометил)оксетан-3-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 444.
'II ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.57 (в, 1Н), 8.01 - 7.73 (т, 2Н), 7.52 - 7.40 (т, 4Н), 5.31 - 5.28 (ά, Л= 15.2 Гц, 1Н), 4.66 - 4.53 (т, 6Н), 4.08 (в, 2Н), 3.51 - 3.50 (т, 2Н), 1.36- 1.31 (т, 1Н).
- 192 023262
Пример 57-6.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 57-1 на схеме 23, используя
2,4,6-трихлорхиназолин, 3-(аминометил)оксетан-3-амин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 460.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.00 - 7.98 (ί, 1=2.0, 4.8 Гц, 2Н), 7.91 - 7.89 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.647.60 (ί, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.51 - 7.44 (т, 2Н), 7.40 - 7.38 (й, 1 = 9.2 Гц, 1Н), 5.22 (5, 2Н), 4.65 - 4.62 (ί, 1=6.4, 5.6 Гц, 4Н), 4.56 - 4.54 (й, 1= 6.4 Гц, 2 Н), 4.08 (5, 2 Н), 3.54 - 3.51 (ί, 1= 5.2, 4.8 Гц, 2 Н).
Пример 57-7
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 57-1 на схеме 23, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 2-аминоэтанол и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 410.
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.98 (йй, 1= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.83 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.63 - 7.59 (т, 2Н), 7.44 (И, 1=0.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.38 (йй, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 7.31 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 5.20 (5, 2 Н), 4.58 (Ьг5, 2 Н), 3.82 - 3.78 (т, 4 Н), 3.53 (ί, 1 = 5.2 Гц, 2 Н), 2.39 (5, 3Н).
2-Хлор-6-метилхиназолин-4-амин
Смесь 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (500 мг, 2.348 ммоль) и раствор аммиака в тетрагидрофуране (20 мл, 3.0 М) перемешивали на льду в течение 2 ч. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 454 мг неочищенного продукта в виде белого осадка.
2-(2,3-Дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амин
К раствору 2-хлор-6-метилхиназолин-4-амина (454 мг, 2.345 ммоль) в н-бутаноле (5 мл) добавили 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (388 мг, 2.345 ммоль). После нагревания при 150°С в течение 1.5 ч в условиях микроволнового излучения, реакционную смесь отфильтровали и собранный осадок промыли эфиром с получением 756 мг продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 323.
Ή Ν\1Η (400 МГц, ОМ8О-й6) δ ррт 7.92 (5, 1Н), 7.83 - 7.81 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.62 - 7.60 (й, 1=8.0 Гц, 1Н), 7.53 - 7.49 (т, 2 Н), 7.29 - 7.25 (т, 1Н), 7.22 - 7.19 (т, 1Н), 4.98 (5, 2 Н), 4.25 (5, 2 Н), 2.98 (5, 2 Н), 2.35 (5, 3Н).
Пример 59.
2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амин
- 193 023262
К раствору оксона (670 мг, 1.117 ммоль) в воде (2.5 мл), который охладили ниже 0°С на льду, добавили раствор 2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина (300 мг, 0.930 ммоль) в метаноле (15 мл) и тетрагидрофуран (3 мл) по каплям. Получившуюся смесь перемешивали ниже 0°С в течение 2 ч. Образовавшийся преципитат собрали фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом с получением требуемого продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 355.
Ή \\1Н (400 МГц, БМ8О-й6) δ ррт 7.91 -7.86 (т, 2 Н), 7.77 (к, 1Н), 7.64 - 7.60 (ΐ, 1= 16.0 Гц, 1Н), 7.51 - 7.48 (т, 2Н), 7.37 - 7.35 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 5.06 (к, 2Н), 4.37 (к, 2 Н), 3.59 (к, 2Н), 2.31 (к, 3Н).
Пример 60.
А1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамин
Ν-1-(2 -Хлор-6 -метилхиназо лин-4 -ил) -2 -метилпропан-1,2 -диамин
Раствор 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (500 мг, 2.35 ммоль) и 2-метилпропан-1,2-диамина (365 мкл, 3.52 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (30 мл) и перемешивали в течение 30 мин. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 500 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 80.6%).
А1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамин
Смесь А1-(2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)-2-метилпропан-1,2-диамина (300 мг, 1.14 ммоль) и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (226 мг, 1.25 ммоль) в н-бутаноле (3 мл) нагревали в микроволновой печи при 160°С в течение 2 ч. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 0-10% метанолом в дихлорметане) с получением 300 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 67%).
А1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамин
К перемешанному раствору Ν~1—[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина (240 мг, 0.61 ммоль ) в дихлорметане (15 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (263 мг, 1.53 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 100 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 38.6%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 426.
- 194 023262 'ΐ I \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.99 (б, 1=1.9 Гц, 1Н), 7.86 (б, 1= 1.8 Гц, 1Н), 7.73 (к, 1Н), 7.60 (ΐ, 1=2.7 Гц, 1Н), 7.47 - 7.40 (т, 1= 6.9 Гц, 2Н), 7.36 -7.33 (т, 1Н), 5.20 (к, 2Н), 4.58 (Ьгк, 2Н), 3.72 (к, 2Н), 3.52 (т, 2Н), 2.41 (к, 3Н), 1.30 (к, 6Н).
Пример 61-1.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-амин
^{[3-(Дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-амин
Смесь (2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)-[3-(дибензиламино)оксетан-3-илметил]-амина (2 г, 4.4 ммоль, полученного по аналогии с ^(3-аминооксетан-3-илметил)-2-хлор-6-метилхиназолин-4-амином в примере 55-1), 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (720 мг, 4.4 ммоль), триэтиламина (1.2 мл, 8.6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида (20 мл) нагревали с перемешиванием в 30 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 150°С. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли водой и солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1.7 г продукта в виде белого осадка.
Ν-{ [3 -(Дибензиламино)оксетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхиназолин-4-амин
К раствору ^{[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхиназолин-4-амина (1.7 г, 2.89 ммоль) в дихлорметане (30 мл) добавили 3-хлорпербензойную кислоту (75%, 1.33 г, 5.8 ммоль) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали в течение 1 ч, позволяя при этом температуре медленно достигнуть комнатной температуры. Реакционную смесь затем промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия, насыщенным водным раствором сульфита натрия и солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 1.4 г продукта в виде белого осадка.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-амин
- 195 023262
К раствору Ν-{ [3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина (1.4 г, 2.26 ммоль) в метаноле добавили гидроксид палладия (20% на угле, 200 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода, получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 300 мг продукта в виде серо-6елой пены. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 440.
1Н \МК (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 7.97 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.58 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.44 - 7.34 (т, 3Н), 5.21 (5, 2 Н), 4.66 (ά, 1=6.4 Гц, 2 Н), 4.60 (Ьг.5., 2Н), 4.56 (ά, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.10 (5, 2Н), 3.52 (ΐ, 1=5.2 Гц, 2Н), 2.39 (5, 3Н).
Пример 61-2.
Ν-[(1 -Аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4 -амин
Ν-[(1 -Бензиламино-циклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с ^{[3-(дибензиламино)оксетан-3ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амином в примере 61-1 на схеме 24, используя 2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 1-(аминометил)-Ыдибензилциклобутанамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин.
Ν-[(1 -Аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6метилхиназолин-4 -амин
о
Смесь Ν-[(1 -бензиламино-циклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина (220 мг, 0.417 ммоль), 10% гидроксида палладия на угле (30 мг) и трифторуксусной кислоты (160 мкл) в метаноле (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч в атмосфере водорода. Получившуюся смесь отфильтровали, и фильтрат довели до рН 8-9 с помощью добавления раствора аммиака в метаноле (7 М), и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 105 мг продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 438.
1Н \МК (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 7.98 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.86 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.73 (5, 1Н), 7.60 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.47 - 7.32 (т, 3Н), 5.33 (5, 2Н), 4.58 (Ьг5, 2Н), 3.84 (5, 2Н), 3.53 (ΐ, 1= 4.8 Гц, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 2.21 (т, 2Н), 2.04 - 1.97 (т, 2Н), 1.91 - 1.82 (т, 2Н).
Пример 62-1.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
- 196 023262
о
2-Хлор-6-метилхиназолин-4(3Н)-он
К раствору 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (2.13 г, 10 ммоль ) в тетрагидрофуране (20 мл) добавили гидроксид натрия (2 н, 20 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч реакционную смесь охладили и подкислили до рН 5 с помощью соляной кислоты. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом с получением 1.7 г требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 87.6%).
6-Метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)-он
о
К перемешанному раствору 2-хлор-6-метилхиназолин-4(3Н)-она (15 г, 77.3 ммоль) и 2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксида (16.8 г, 103 ммоль) в толуоле ( 200 мл) добавили триэтиламин (16.1 мл, 116 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи, реакционную смесь охладили до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли этанолом (50 мл ) и этилацетатом ( 100 мл), и затем высушили под вакуумом с получением 21.0 г требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 80%).
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
К раствору 6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)-она (10 г, 29.5 ммоль) и бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (16.9 г, 38.3 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (140 мл) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6.7 г, 44.2 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 10 мин добавили (3-аминометилоксетан-3-ил)-метиламин (5.1 г, 44.2 ммоль). Смесь перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре и разбавили водой (150 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (100 мл х 6 ). Органические слои объединили и промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 9.0 г загрязненного продукта (чистота составила 90%). Загрязненный продукт очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 6.0 г требуемого продукта в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+НЦ] 438.
' Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.02 (5, 1Н), 7.82 - 7.79 (т, 2 Н), 7.64 (ά, 1= 1.6 Гц, 1Н), 7.60 - 7.57 (т, 3Н), 5.44 (ά, 1Н), 5.13 (Ьг5, 1Н), 4.77 (Ьг5, 1Н), 4.66 - 4.59 (т, 4Н), 4.51 (Ьг5, 1Н), 4.24 (5, 2Н), 3.55 (Ьг5, 2Н), 3.44 (5, 2Н ), 2.44(5, 3Н).
Пример 62-2 и 62-3.
(-)-Ν-{ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-6-метил-2-[( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил]хиназолин-4-амин и (+)^-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-[1-оксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хиназолин-4-амин
- 197 023262
Хиральное разделение примера 62-1 (колонка: ΙΑ; скорость потока: 15 мл/мин; градиент: 50% гексан в этаноле с 0.4% триэтиламина) дало (-)-Ы-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-[1оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хиназолин-4-амин, Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 438 и (+)-Ы-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-[1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил]хиназолин-4-амин, Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 438.
Пример 62-4 и 62-5/
Ν-4-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил] -2-фторбутан-1,4-диамин и Ν-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4ил] -2 -фторбутан-1,4 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 62-1 на схеме 23, используя
2-хлор-6-метилхиназолин-4(3Н)-он, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и 2-фторбутан-1,4диамин. 8.65 мг соединения А и 3.54 мг соединения В было получено.
Α: Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+Н)4] 444, 1Н \\1К (400 ΜΠ, С1бО1)) δ ррт 8.03 - 7.90 (й, .1 3 Гц, 1Н), 7.65 (δ, 1Н), 7.50 - 7.40 (ΐ, 1Н), 7.40 - 7.30 (т, 3Н), 7.15 (δ, 1Н), 5.95 (δ, 1Н), 5.10 (δ, 2Н), 4.75 - 4.50 (й, 1= 52 Гц, 2Н), 3.75 (δ, 2Н), 3.40 (δ, 2Н), 2.97 - 2.87 (т, 2Н), 2.34 (δ, 3Н), 1.90 (δ, 2Н).
Β: Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+Н)4] 444, !Н \\1К (400 ΜΗ, С1АОП) δ ррт 8.03 - 7.90 (й, 1= 4 Гц, 1Н), 7.70 (δ, 1Н), 7.45 - 7.35 (ΐ, 1Н), 7.33 - 7.25 (т, 3Н), 6.10 (δ, 1Н), 5.15 (δ, 2Н), 4.90 - 4.50 (т, 3Н), 4.00 3.65 (т, 2Н), 3.40 (δ, 2Н), 2.95 - 2.70 (т, 2Н), 2.30 (δ, 3Н), 2.11 - 1.65 (т, 2Н).
Пример 62-6.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 62-1 на схеме 23, используя 2-хлор-6-метилхиназолин-4(3Н)-он, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин и оксетан-3,3-диилдиметанамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 422.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, С1);О1)) δ ррт 7.66 (йй, 1= 1.6, 7.2 Гц, 1Н), 7.62 (δ, 1Н), 7.44 (йй, 1= 1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.34 - 7.29 (т, 2Н), 7.18 (т, 1Н), 7.08 (т, 1Н), 4.99 (δ, 2 Н), 4.63 (й, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.45 (й, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.34 (δ, 2Н), 4.02 (δ, 2 Н), 2.98 (δ, 2Н), 2.90 (т, 2Н), 2.36 (δ, 3Н).
Пример 62-7.
транс-4-Фтор-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пирролидин-3 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 62-1 на схеме 23, используя 2-хлор-6-метилхиназолин-4(3Н)-он, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксид и транс-4фторпирролидин-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) |(М+Н)'| 426.
!Н ΝΜΡ (400 \;1Гц, СП3ОП) 7.82 (δ, 1Н), 7.71 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.42 (т, 4Н), 5.26 (й, 1= 15.2 Гц, 1Н), 5.07 (й, 1= 51.2 Гц, 1Н), 4.78 (Ьг8, 1Н), 4.43 (т, 2Н), 4.29 (т, 1Н), 4.06 (ΐ, 1= 11.2 Гц, 1Н), 3.86 (й, 1= 12 Гц, 1Н), 3.75 (т, 1Н), 3.40 (т, 2 Н), 2.40 (δ, 3Н).
Пример 63-1.
Ν-(2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этил)ацетамид
- 198 023262
К раствору N-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]этан-1,2-диамина (39 мг, 0.1 ммоль, полученный по аналогии с примером 9-11) в дихлорметане (5 мл) добавили уксусный ангидрид (12 мг, 0.12 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток разбавили насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл), и экстрагировали дихлорметаном (10 мл х 2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (10 мл), высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 21 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 48%). М§ наблюдаемый (ЕМ') [(М+Н)+] 439, 1Н ЯМК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.16 (5, 1Н), 7.95 (ά, 1= 1.8 Гц, 2 Н), 7.86 (ά, I = 1.9 Гц, 1Н), 7.62 (ΐ, 1= 3.6 Гц, 2Н), 7.46 (ΐ, 1= 3.8 Гц, 1Н), 7.31 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1=2.1 Гц, 1Н), 6.84 (5, 1Н), 6.20 (5, 1Н), 5.10 (5, 2Н), 4.43 (Ьг5, 2Н), 3.62 (5, 2Н), 3.32 (т, 4Н), 2.34 (5, 3Н), 1.89 (5, 3Н).
Пример 63-2.
N4 [3-({ [2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино}метил)оксетан-3 -ил] метил}ацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 63-1 на схеме 25, используя N-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин (полученный по аналогии с примером 3-50) и уксусный ангидрид. М§ наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 495, Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 8.00 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.89 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н),
7.66 (ΐ, 2 Н), 7.46 (ΐ, 2Н), 7.32 - 7.30 (т, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.17 (5, 2 Н), 4.56 -4.51 (т, 6Н), 3.67 (ά, 4 Н), 3.60 (ΐ, 1= 9.6 Гц, 2Н), 2.43 (5, 3Н), 2.06 (5, 3Н).
Пример 63-3.
К-(3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамид
О
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 63-1 на схеме 25, используя N-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамин (полученный по аналогии с примером 9-3) и уксусный ангидрид. М§ наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 453, Ή \\1Н (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.00 - 7.97 (т, 1Н), 7.81 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.76 - 7.64 (т, 2Н), 7.46 -7.42 (т, 2Н), 7.30 - 7.28 (т, 1Н), 5.99 (5, 1Н), 5.14 (5, 2Н), 4.54 (Ьг5, 2Н), 3.58 (ΐ, 2 Н), 3.36 (т, 4Н), 2.42 (5, 3Н), 2.00 (5, 3Н), 1.94 - 1.87 (т, 2Н).
Пример 63-4.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил)-6-меτилхиназолин-4-ил]ацеτамид о
Смесь 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина (50 мг,
- 199 023262
0.14 ммоль, полученный по аналогии с примером 59) и уксусного ангидрида (2 мл) нагревали с перемешиванием при 110°С в течение 2 ч в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавили этилацетатом, промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 30 мг продукта в виде белого порошка. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 397, ' Н ММК (400 МГц, СЮТО) δ ррт 7.87 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.80 (к, 1Н), 7.56 (т, 3Н), 7.28 (т, 1Н), 7.21 (т, 1Н), 5.11 (к, 2Н), 4.48 (к, 2Н), 2.99 (к, 2Н), 2.47 (к, 6Н).
Пример 64.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-метилпирролидин-3 -амин
^{1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-метилпирролидин-3 -ил}ацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 3-1 на схеме 26, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с таким же в примере 2-1) и ^(3-метилпирролидин-3-ил)ацетамид.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-метилпирролидин-3 -амин
Смесь ^{1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3метилпирролидин-3-ил}ацетамида (102 мг, 0.21 ммоль) и соляной кислоты (2 н, 120 мл) нагревали с перемешиванием при 100°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь довели до рН 9 насыщенным водным раствором карбоната калия и экстрагировали дихлорметаном (200 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 2.6 мг продукта (выход составил 2.8%). Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 437, 'Н \\1Н (400 МГц, СЮТО) δ ррт 8.10 -8.08 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 8.01 (к, 1Н), 7.85 - 7.83 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.76 - 7.71 (т, 2Н), 7.60- 7.58 (т, 2Н), 5.92 (к, 1Н), 5.31 (к, 2Н), 4.51 (к, 2Н), 4.22 - 3.97 (т, 4Н), 3.75-3.73 (ά, 1= 8 Гц, 2Н), 2.47 (к, 3Н), 3.11-3.08 (т, 2Н), 2.47 - 2.31 (т, 2Н), 1.63 (к, 3Н).
Пример 65.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(9-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
о
Смесь Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(9-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин- 200 023262
4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (20 мг, 0.044 ммоль, полученный по аналогии с примером 1-4) и метоксида натрия (24 мг, 0.44 ммоль) в метаноле (2 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 20 мин при 100°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 6 мг продукта (выход составил 29%). МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 469, 1НЯМК. (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.67 (к, 1Н), 7.62 - 7.52 (т, 1Н), 7.47 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.41 (й, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.31 (йй, 1= 8.46, 1.89 Гц, 1Н), 7.16 (й, 1= 7.83 Гц, 1Н), 5.99 (к, 1Н), 5.08 (к, 2 Н), 4.63 - 4.49 (т, 4Н), 4.31 (ΐ, 1= 5.56 Гц, 2Н), 3.98 - 3.81 (т, 5Н), 3.54 (к, 2Н), 2.43 (к, 3Н).
Пример 66.
4-(4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-7-ол 1,1-диоксид
Смесь Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7-метокси-1,1 -диоксидо-2,3 -дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (20 мг, 0.044 ммоль, полученный по аналогии с примером 1-5), гидроксида калия (24 мг, 0.44 ммоль) в диметилсульфоксиде (2 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 20 мин при 100°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 6 мг продукта (выход составил 30%). МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 455, 1ННМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.77 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.67 (к, 1Н), 7.45 (й, 1=8.59 Гц, 1Н), 7.31 (йй, 1=8.46, 1.64 Гц, 1Н), 7.18 (й, 1= 2.53 Гц, 1Н), 6.72 (йй, 1= 8.59, 2.27 Гц, 1Н), 6.19 (к, 1Н), 5.03 (к, 2Н), 4.68 (й, 1= 6.57 Гц, 2Н), 4.61 (й, 1=6.57 Гц, 2Н),
3.66 (к, 2Н), 3.50 (Ьгк, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 2.43 (к, 3Н).
Пример 67.
3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2метилпропан-1,2-диол
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(2-метилпроп-2-ен-1-ил)хинолин-4-амин
о
Раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (372.0 мг, 1.0 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и 2-метилпроп-2-ен-1-амина (213.0 мг, 3.0 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне ( 1.0 мл) нагревали с перемешиванием при 160°С в течение 36 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом с получением 407.0 мг продукта в виде светло-желтого осадка. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 408.
3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2метилпропан-1,2-диол
- 201 023262
Смешанный раствор 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Я-(2метилпроп-2-еп-1-ил)хинолин-4-амина (200.0 мг, 0.49 ммоль), 4-метилморфолин Я-оксида моногидрата (67.2 мг, 0.58 ммоль) и тетраоксида осмия (6.4 мг, 0.024 ммоль) в ацетоне ( 10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. После того как погасили добавлением бисульфита натрия, получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 25.1 мг требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (выход составил 11.6%), М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 442, 1Н ЯМК (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.96 (йй, 1= 7.83, 1.01Гц, 1Н), 7.89 (й, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.60 (1й, 1= 7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.54 (5, 1Н), 7.50 - 7.34 (т, 2 Н), 7.28 (йй, 1 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.22 (5, 1Н), 5.13 (Ьг5, 2 Н), 4.52 (Ьг5, 2Н), 3.66 - 3.46 (т, 4 Н 3.40 (5, 2Н), 3.33 (й1, 1= 3.28, 1.64 Гц, 2 Н), 2.41 (5, 3Н), 1.31 (5, 3Н).
Пример 68.
4-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}бутан1,3-диол
Раствор 4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}-3-гидроксибутановой кислоты (50.0 мг, 0.11 ммоль, полученной по аналогии с примером 113), борогидрида натрия (100.0 г, 2.6 ммоль) и йода (300.0 мг, 1.2 ммоль) в тетрагидрофуране (10.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили водой (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 20.0 мг требуемого продукта в виде светло-желтого осадка (выход составил 41.2%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 442, 1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.04 (й, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.90 (й, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.81 (Ьг5, 1Н), 7.75 - 7.59 (т, 2Н), 7.59 - 7.41 (т, 2Н), 6.10 (5, 1Н), 5.25 (Ьг5, 2Н), 4.53 (Ьг5, 2 Н), 4.12 (Ьг5, 1Н), 3.82 (1, 1 = 5.94 Гц, 2Н), 3.68 (Ьг5, 2Н), 3.55 (йй, 1= 13.77, 4.17 Гц, 1Н), 3.44 (йй, 1=13.64, 7.33 Гц, 1Н), 2.45 (5, 3Н), 1.97 - 1.73 (т, 2Н).
Пример 69-1.
Я-[6-Метил-2-(2-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан1,2-диамин
4-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
К охлажденному раствору 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (186 мг, 0.5 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в безводном тетрагидро фуране (10 мл) добавили н-бутиллитий (0.47 мл, 1.6 н) при -78°С в атмосфере аргона. После перемешивания при -78°С в течение 1 ч раствор метилйодида в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавили в реакционную смесь по каплям при -78°С. Затем смесь перемешивали в течение ночи, позволяя при этом температуре медленно достигнуть комнатной температуры. Получившуюся реакционную смесь влили в насыщенный водный раствор хлорида аммония (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой
- 202 023262 высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением требуемого продукта.
^[6-Метил-2-(2-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 30, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и этан 1,2диамин. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 411, 'II \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 8.01 (ά, .1 7.83 Гц, 1Н), 7.85 (Ьг5, 1Н), 7.70 - 7.60 (т, 2Н), 7.52 - 7.40 (т, 2Н), 7.30 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 5.13 (Ьг5, 2Н), 3.67 - 3.57 (т, 1Н), 3.56 - 3.48 (т, 2Н), 3.31 - 3.30 (т, 3Н), 3.15 - 3.04 (т, 2 Н), 2.42 (5, 3Н), 1.51 (Ьг5, 2Н).
Пример 69-2.
Ν-[(3 -Аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-(2-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 69-1 на схеме 30, используя 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 453, 'Н NМК (400 МГц, СЭ300) δ ррт 8.01 (ά, 1= 7.83 Гц, 1Н), 7.92 (Ьг5, 1Н), 7.66 (5, 2 Н), 7.52 - 7.41 (т, 2Н), 7.30 (άά, 1= 8.59, 1.77 Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.18 (Ьг5, 1Н), 5.10 (Ьг5, 1Н), 4.66 - 4.55 (т, 4Н), 3.68 (ά, 1= 2.02 Гц, 2Н), 3.65 - 3.57 (т, 1Н), 3.35 - 3.30 (т, 3Н), 2.43 (5, 3Н), 1.60 - 1.40 (Ьг5, 2Н).
Пример 70.
^[(3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}ок-
Раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (500 мг, 1.341 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1), ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2,2,2трифторацетамида (570 мг, 70%, 2.01 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(11)дихлорида (99 мг, 0.134 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (75 мг, 0.134 ммоль), и трет-бутоксида натрия (258 мг, 2.682 ммоль) в 1,4-диоксане (8 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1.5 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь влили в воду и экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 1-10% метанолом в дихлорметане) с получением 190 мг требуемого продукта (выход составил 26%). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 535, 'Н NМК (400 МГц, СЭ300) δ ррт 7.98 (т, 1Н), 7.82 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.66 (5, 1Н), 7.59 (ΐά, 1= 0.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.47 - 7.42 (т, 2 Н), 7.32 (άά, 1=1.6, 8.8 Гц, 1Н), 5.70 (5, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 4.86 (т, 4Н), 4.52 (5, 2Н), 3.87 (5, 2Н), 3.60 (ΐ, 1= 4.8 Гц, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 71.
^[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
- 203 023262
К раствору Ν-[(3-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}оксетан-3-ил)метил]-2,2,2-трифторацетамида (190 мг, 0.355 ммоль) в метаноле (15 мл) добавили водный раствор карбоната калия (197 мг, 1.42 ммоль, растворили в 2 мл воды). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления метанола. Остаток разбавили водой (5 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 23 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 14.8%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 439, Ή ММК (400 МГц, СМОО) δ ррт 7.98 - 7.96 (т, 1Н), 7.58 - 7.56 (й, 1 = 6.8 Гц, 1Н), 7.44 - 7.40 (т, 2 Н), 7.32 -7.30 (ΐ, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 5.99 (к, 1Н), 5.54 (к, 1Н), 4.98 - 4.97 (й, 1= 6.0, 4Н), 4.64 - 4.63 (т, 3Н), 3.51 (к, 2Н), 3.30 (к, 2Н), 2.34 (к, 3Н).
Пример 72.
2-(Аминометил)-2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] амино } пропан-1,3 -дио л
Смесь Ν-[(3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}оксетан-3-ил)метил]-2,2,2-трифторацетамида (269 мг, 0.503 ммоль) и раствора аммиака в метаноле (7 М, 10 мл,) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 58 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 25%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 457, 1Н NΜК (400 МГц, СМОО) δ ррт 8.11 - 8.09 (ΐ, 1= 6.4, 1.2 Гц, 1Н), 8.00 - 7.96 (т, 1Н), 7.86 (к, 1Н), 7.76 - 7.73 (т, 2Н), 7.64 - 7.60 (т, 2Н), 6.49 (к, 1Н), 5.33 (к, 2Н), 4.55 (к, 2Н), 3.82 (к, 2Н), 3.77 - 3.75 (т, 6Н), 2.49 (к, 3Н).
Пример 73.
4-Амино-1-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-он
К раствору 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-5оксопирролидин-3-карбоксамида (100 мг, 0.22 ммоль, побочного продукта примера 47-2) в ацетонитриле (2 мл) и воде (2 мл) добавили (диацетоксийодо)бензол (91 мг, 0.28 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавили водой, подкислили концентрированной соляной кислотой (12 н), и экстрагировали дихлорметаном. Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 1-10% метанолом в дихлорметане) с получением 10 мг продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 437, 1Н NΜК (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 7.94 - 7.87 (т, 2Н), 7.60 (1й, 1= 1.2, 7.2 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.47 - 7.43 (т, 2Н), 7.37 (йй, 1= 2.0, 8.8 Гц, 1Н), 7.22 (к, 1Н), 5.13 (к, 2Н), 4.42 (Ьгк, 2Н), 4.02 (йй, 1= 2.0, 9.6 Гц, 1Н), 3.87 (1й, 1= 3.6, 6.8 Гц, 1Н), 3.62 (йй, 1= 4.8, 9.6 Гц, 2Н), 3.45 (йй, 1= 3.2, 9.6 Гц, 1Н), 3.14 - 3.13 (т, 1Н), 2.85 (йй, 1= 7.2, 16.8 Гц, 1Н), 2.36 (к, 3Н).
Пример 74.
2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил)-6-меτил-N-[2-(меτилсульфинил)эτил]хинолин-4-амин
- 204 023262
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(метилсульфанил)этил]хинолин-4-амин
Сухую пробирку для микроволновой печи, закрытую силиконовой прокладкой продули аргоном и поместили в неё трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (2.88 мг, 0.005 ммоль), 1-^^-диметиламино)1'-(дициклогексилфосфино)бифенил (5.90 мг, 0.015 ммоль) и трет-бутоксид натрия (134 мг, 1.4 ммоль). Пробирку продули аргоном, и добавили раствор 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида (370 мг, 1.0 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и 2-(метилтио)этиламином (128 мг, 1.4 ммоль) в 1,4-диоксане (2.0 мл) добавили. Смесь нагревали с перемешиванием в закрытой 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили этилацетатом, отфильтровали через целит и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией на силикагеле (элюируя 1 - 10% метанолом в дихлорметане) с получением 341 мг требуемого продукта (выход составил 80%). МБ наблюдаемый (ΕΞΈ+) [(М+Н)+] 428.
2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(метилсульфинил)этил]хинолин-4-амин
К раствору 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(метилсульфанил)этил]хинолин-4-амина (300 мг, 0.70 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавили пероксид водорода (0.5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Получившуюся смесь разбавили этилацетатом (10 мл), промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. МБ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 444, Ή НМК (400 МГц, ОМБО-й6) δ ррт 7.99 (й, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.88 (йй, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.70 - 7.60 (т, 2Н), 7.47 (И, 1= 7.64, 1.14 Гц, 1Н), 7.34 (й, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.25 (йй, 1= 8.34, 1.52 Гц, 1Н), 6.98 (ί, 1= 5.56 Гц, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.09 (Ьг5, 2Н), 4.5(Ьг5, 2Н), 3.81 - 3.56 (т, 4Н), 3.20 - 3.07 (т, 1Н), 3.04- 2.92 (т, 1Н), 2.65 (5, 3Н),2.35(5, 3Н).
Пример 75.
^{2-[(2-Аминоэтил)сульфонил]этил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амин
К раствору ^{2-[(2-аминоэтил)сульфанил]этил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина (40 мг, 0.087 ммоль, полученный по аналогии с примером 3-1, ис- 205 023262 пользуя 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и 2-[(2аминоэтил)сульфанил]этиламин) в уксусной кислоте (2 мл) добавили перманганат калия (15 мг, 0.08 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением чистого продукта в виде осадка.
М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 489, ' Н ΝΛ1Η (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.99 (бб, I = 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.93 (б, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.65 (ϊ6, 1= 7.45, 1.26 Гц, 1Н), 7.54 (к, 1Н), 7.49 - 7.41 (т, 2 Н), 7.30 (бб, 1= 8.46, 1.64 Гц, 1Н), 6.13 (к, 1Н), 5.16 (к, 2Н), 4.63 (Ьгк, 1Н), 4.56 (Ьгк, 1Н), 3.91 (ΐ, 1= 6.82 Гц, 2 Н), 3.60 (ΐ, 1= 4.67 Гц, 2Н), 3.55 -3.45 (т, 2Н), 3.31 - 3.27 (т, 2Н), 3.20 - 3.06 (т, 2 Н), 2.41 (к, 3Н).
Пример 76.
^[2-(1-Имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1лямбда~4~,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метилхинолин-4 -ил] этан-1,2 -диамин
^[4-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-1-оксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1лямбда~4~4-бензотиазепин1 -илиден] -2,2,2-трифторацетамид
К суспензии 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1-оксида (357 мг, 1.0 ммоль, полученного по аналогии с таким же в примере 18-1), трифторацетамида (226 мг, 2.0 ммоль), оксида магния (160 мг, 4.0 ммоль) и ацетата родия (ΙΙ) (11 мг, 2.5 моль) в дихлорметане (10 мл) добавили (диацетоксийодо)бензол (483 мг, 1.5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 20 - 33% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 234 мг чистого продукта (выход составил 50%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 468.
4-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1лямбда-4,4-бензотиазепин-1 -имин 1 -оксид
С1
К раствору ^[4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-1-оксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1лямбда-4,4бензотиазепин-1-илиден]-2,2,2-трифторацетамида (234 мг, 0.50 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили карбонат калия (690 мг, 5.0 ммоль).После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии (элюируя 20-33% этилацетатом в петролейном эфире) с получением Ν-незамещенного сульфоксимина. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 372.
^[2-(1-Имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1лямбда~4~,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метилхинолин-4 -ил] этан-1,2 -диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1 на схеме 35, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1лямбда-4,4-бензотиазепин-1-имин 1-оксид и этан
1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 396, 'Н \\1Н (400 МГц, ПМ8О-с16) δ ррт 7.91 (б, .1 8.08 Гц, 1Н), 7.83 (б, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.70 (к, 1Н), 7.58 -7.52 (т, 1Н), 7.44 - 7.37 (т, 1Н), 7.30 (б, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.21 (бб, 1= 8.46, 1.64 Гц, 1Н), 6.63 (ΐ, 1= 5.43 Гц, 1Н), 6.01 (к, 1Н), 5.11 (Ьгк, 2Н), 4.61 (Ьгк,1Н), 4.10 (Ьгк, 1Н), 3.49 - 3.36 (т, 2Н), 3.31 (д, 1= 6.23 Гц, 3Н), 2.86 - 2.76 (т, 3Н), 2.34 (к, 3Н).
- 206 023262
Пример 77.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ж[2-^-метилсульфонимидоил)этил] хинолин-4 -амин
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 76 на схеме 33, используя 2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ж[2-(метилсульфинил)этил]хинолин-4амин (полученный по аналогии с примером 74) и трифторацетамид. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 459, !Н ΝΛ1Η (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.04 (ά, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.96 (ά, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.73 -7.66 (т, 2 Н), 7.60 - 7.55 (т, 1Н), 7.52 (5, 1Н), 7.46 - 7.40 (т, 1Н), 6.17 (5, 1Н), 5.26 (Ъг5, 2 Н), 4.50 (Ъг5, 2Н), 3.98 (ΐ, 1= 6.69 Гц, 2Н), 3.68 (Ъг5, 2Н), 3.59 (ΐ, 1= 6.82 Гц, 2Н), 3.14 (5, 3Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 78-1.
транс-4-Амино-1-[2-(1-имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1лямбда-4,4-бензотиазепин-4-ил)-6метилхинолин-4 -ил] пирролидин-3 -ол
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1лямбда-4,4-бензотиазепин-1-имин 1оксида (100 мг, 0.27 ммоль), трет-бутил (транс-4-гидроксипирролидин-3-ил)карбамата (164 мг, 0.81 ммоль) и н-бутанола (0.2 мл) перемешивали при 160°С в течение ночи. После того как смесь охладили до комнатной температуры, к вышеуказанной смеси добавили дихлорметан (10 мл) и трифторуксусную кислоту (10 мл). Смесь перемешивали далее, пока реакция не завершилась под данным ТСХ, и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане и раствор промыли водным раствором гидроксида натрия (10% мас./мас.) и солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 438, 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.05 (ά, 1= 7.83 Гц, 1Н), 7.84 (5, 1Н), 7.81 (5, 1Н), 7.61 (ΐ, 1= 7.45 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.49 - 7.43 (т, 1Н), 7.36 7.30 (т, 1Н), 6.14 (5, 1Н), 5.31 - 5.16 (т, 2Н), 4.25 (Ъг5, 1Н), 4.17 - 4.05 (т, 1Н), 4.05 - 3.94 (т, 1Н), 3.62 (ά, 1= 10.61Гц, 2Н), 3.70 - 3.58 (т, 2Н), 3.57 - 3.41 (т, 3Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 78-2.
транс-1-[2-( 1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 78-1 на схеме 7, используя 4(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и трет-бутил (транс-4фторпирролидин-3-ил)карбамат. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 441, 1Н NМΚ (400 МГц, СЖОЭ) δ ррт 7.98 (άά, 1 = 7.71, 1.89 Гц, 1Н), 7.91 - 7.75 (т, 2Н), 7.62 (ΐ, 1= 7.45 Гц, 1Н), 7.52 (ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 7.45 (ΐά, 1= 7.58, 3.28 Гц, 1Н), 7.32(ά, 1= 8.59 Гц, 1Н), 6.19 (5, 1Н), 5.18 (Ъг5, 2 Н), 5.06 (т, 1Н), 4.53 (Ъг5, 2Н), 4.17 (т, 1Н), 4.03 (άά, 1= 9.98, 5.43 Гц, 1Н), 3.81 - 3.54 (т, 4Н), 3.45 - 3.35 (т, 1Н), 2.42 (5, 3Н).
Пример 79.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3карбоксамид
- 207 023262
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3карбоновая кислота
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (500 мг, 1.34 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) и метилпирролидин-3-карбоксилата (173 мг, 1.34 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (346 мг, 2.68 ммоль) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1.5 ч при 140°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 120 мг чистого продукта (выход составил 19.8%).
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3карбонил хлорид
К охлажденному раствору 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-карбоновой кислоты (120 мг, 0.26 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили две капли Ν,Ν-диметилформамида с последующим оксалилхлоридом (30.6 мкл, 0.39 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 16 ч при комнатной температуре, реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 100 мг неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3карбоксамид
К охлажденному раствору 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-карбонилхлорида (100 мг, 0.21 ммоль) в дихлорметане (20 мл) медленно добавили насыщенный раствор а аммиака в дихлорметане (10 мл) при 0°С. После перемешивания в течение 16 часов при комнатной температуре, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 13 мг требуемого продукта (выход составил 13.5%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 451, Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.08 - 8.05 (т, 2 Н), 7.33 - 7.31 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.70 - 7.67 (т, 2Н), 7.57 - 7.55 (т, 2Н), 5.85 (5, 1Н), 5.25 (5, 2Н), 4.5 (5, 2Н), 4.03 - 3.94 (т, 4 Н), 3.71 (5, 2Н), 3.29 - 3.21 (т, 1Н), 2.45 (5, 3Н), 2.41 - 2.32 (т, 1Н), 2.31 -2,21 (т, 1Н).
- 208 023262
Пример 80.
А[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфинил)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
4-[4-Хлор-6-(метилсульфинил)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
К охлажденному раствору 4-[4-хлор-6-(метилсульфанил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида (800 мг, 1.98 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в дихлорметане (70 мл) добавили раствор 3-хлорпероксибензойной кислоты (400 мг, 198 ммоль, чистота 85%) в дихлорметане (30 мл) по каплям при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 20 мин реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл), насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (100 мл х 3) и солевым раствором (100 х 2). Органический слой высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 500 мг требуемого продукта (выход составил 60%).
А[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфинил)хинолин-4ил] пропан-1,3 -диамин
Смесь 4-[4-хлор-6-(метилсульфинил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксида (300 мг, 0.71 ммоль) и пропан-1,3-диамина (67525 мг, 7.1 ммоль) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением соли трифторуксусной кислоты требуемого продукта. Соль трифторуксусной кислоты пропустили через 8РЕ колонку с метанолом. Элюент сконцентрировали под вакуумом и высушили посредством лиофилизации с получением 256.8 мг требуемого продукта (выход составил 78%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 459,
Ή \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.44 (к, 1Н), 8.05 - 7.96 (т, 3Н), 7.88 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.71 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.55 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 6.02 (к, 1Н), 5.33 (к, 2Н), 4.54 (к, 2Н), 3.74 (к, 2 Н), 3.61 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н),
3.11 (ΐ, 1= 8.0 Гц, 2 Н), 2.82 (к, 3Н), 2.16 - 2.09 (т, 2Н).
Пример 81.
4-[(3-Аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбоксамид
4-Хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксамид
К смеси метил 4-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилата (400 мг, 1.04 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепином в примере 1-1) в тетрагидрофуране (5 мл) и насыщенном растворе аммиака в метаноле (30 мл) нагревали с перемешиванием в течение 16 ч при 120°С в закрытой пробирке. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом с получением 300 мг продукта (выход составил 78%).
- 209 023262
4-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксамид
К охлажденному раствору 4-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбоксамида (300 мг, 0.81 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (418 мг, 70% чистота, 1.70 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 2 ч при 0°С, реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (50 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 300 мг неочищенного продукта.
4-[(3 -Аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбоксамид
Смесь 4-хлор-2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксамида (300 мг, 0.75 ммоль) и пропан-1,3-диамина (306 мг, 4.14 ммоль) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 23.5 мг требуемого продукта (выход составил 7.2%). М8 наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 440, !Н \МК (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 8.70 - 8.69 (ά, 1= 1.6 Гц, 1Н), 8.18-8.15 (т, 1Н), 8.10-8.08 (άά, 1=1.2, 7.6 Гц, 1Н), 7.88 - 7.84 (ΐ, 1= 6.8 Гц, 2Н), 7.73 - 7.72 (т, 1Н), 7.60 - 7.59 (т, 1Н), 6.01 (5, 1Н), 5.34 (5, 2Н), 4.55 (5, 2Н), 3.75 (5, 2Н), 3.64 - 3.60 (ΐ, 1= 6.8 Гц, 1Н), 3.11 - 3.09 (т, 2Н), 2.18 - 2.09 (т, 2Н).
Пример 82.
1-{4-[(3-Аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6ил}этанол
4-Хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбальдегид О С1
К раствору оксалил дихлорида (36.3 мг, 0.29 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили раствор диметилсульфоксида (0.1 мл, 0.57 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при -78°С по каплям. После перемешивания смеси в течение 10 минут при -78°С, раствор 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-хинолин-6-метанола (100 мг, 0.26 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 3-23) в дихлорметане (5 мл) добавили по каплям. После перемешивания смеси в течение дополнительного 1 часа при -78°С, добавили триэтиламин (0.2 мл, 1.3 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при 78°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Реакционную смесь промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 70 мг продукта.
1-[4-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]этанол
К охлажденному раствору 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбальдегида (100 мг, 0.26 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) по каплям добавили раствор метилмагния бромида в тетрагидрофуране (0.13 мл, 0.39 ммоль, 3 М) при 0°С. После перемешивания в течение 20 минут при температуре ниже 12°С, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили
- 210 023262 посредством препаративной ТСХ с получением 100 мг требуемого продукта (выход составил 96%).
1-{4-[(3-Аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6ил}этанол
Смесь 1-[4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]этанола (150 мг, 0.387 ммоль) и пропан-1,3-диамина (55 мг, 0.74 ммоль) нагревали с перемешиванием в закрытой 0.5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1.5 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и δΡΕ с получением 70.2 мг требуемого продукта (выход составил 41.2%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 441, !Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.10 - 8.05 (т, 2Н), 7.86 - 7.80 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.78 - 7.75 (т, 2Н), 7.72- 7.62 (ΐ, 1= 1.2 Гц, 1Н), 7.60 - 7.50 (ΐ, 1= 1.2 Гц, 1Н), 5.94 (5, 1Н), 5.30 (5, 2Н), 4.98 - 4.92 (т, 1Н), 4.58 -4.45 (т, 2Н), 3.78 - 3.70 (ΐ, 1= 2.8 Гц, 2Н), 3.62 - 3.53 (ΐ, 1= 4.4 Гц, 2Н), 3.10 - 3.02 (ΐ, 1= 6.8 Гц, 2Н),
2.12 - 2.02 (т, 2Н), 1.50 - 1.40 (ά, 1= 6.4 Гц, 3Н).
Пример 83.
3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропаннитрил
Из колбы, содержащей 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид (500 мг, 1.34 ммоль, полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1), 3-аминопропионитрил (140 мг, 2.01 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (61.8 мг, 0.068 ммоль ), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтил (83.3 мг, 0.134 ммоль), трет-бутоксид натрия (257 мг, 2.68 ммоль) и толуол (15 мл ) откачали воздух и затем заполнили азотом (баллон). После перемешивания при 110°С в течение ночи, получившуюся смесь разбавили водой (15 мл), и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 4). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 380 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 70%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 407, 1Н ΝΜΚ (400 Μ^. ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.02 - 8.00 (т, 1Н), 7.90 (ά, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.69 - 7.63 (т, 2Н), 7.51 - 7.45 (т, 2Н), 7.34 - 7.31 (т, 1Н), 6.10 (5, 1Н), 5.19 (5, 2 Н), 4.55 (Ьг5, 2Н), 3.73 (ΐ, 1= 13.2 Гц, 2Н), 3.63 (ΐ, 1= 10 Гц, 2Н ), 2.85 (ΐ, 2Н), 2.44 (5, 3Н).
Пример 84.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-[2-(1Н-тетразол-5 -ил)этил] хинолин-4-амин
Смесь 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропаннитрила (100 мг, 0.25 ммоль), азида натрия (48 мг, 0.98 ммоль), диметилформамида (2 мл) и хлорида аммония (52.6 мг, 0.98 ммоль) нагревали при 80°С на масляной бане в течение ночи. Получившуюся смесь разбавили водой и экстрагировали дихлорметаном (10 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 20 мг требуемого продукта в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 450, !Н ΝΜΚ (400 ΜΠ», ΟΌ3ΟΌ) δ ррт 8.06 (т, 1Н), 7.92 (ΐ, 1Н), 7.86 (5, 1Н), 7.60 (т, 1Н), 7.58 - 7.52 (т, 3Н), 5.89 (5, 1Н), 5.27 (5, 2Н), 4.52 (Ьг5, 2Н), 3.86 (ΐ, 2Н), 3.72 (ΐ, 2 Н ), 3.33 (ΐ, 2Н), 2.47 (5, 3Н).
- 211 023262
Пример 85.
Ν~4~-(2-Аминоэтил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4,6-диамин
о
К раствору ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-нитрохинолин-4ил]этан-1,2-диамина (50 мг, 0.11 ммоль, полученного по аналогии с ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамином в примере 9-11) в метаноле (20 мл) добавили хлоридолова (ΙΙ) (102.8 мг, 0.55 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи, получившуюся смесь охладили до комнатной температуры, разбавили дихлорметаном, промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 11 мг требуемого продукта (выход составил 25%). Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 398, 'Н МН (400 МГц, СЮТО) δ ррт 7.95 (ά, .1 8.08 Гц, 1Н), 7.79 (ά, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.60 (Г, 1= 7.45 Гц, 1Н), 7.47 - 7.37 (т, 1Н), 7.35 (ά, 1= 8.84 Гц, 1Н), 7.06 6.95 (т, 2Н), 6.00 (к, 1Н), 5.10 (к, 2 Н), 3.56 (Ьгк, 2Н), 3.41 (Г, 1 = 6.44 Гц, 2Н), 2.96 (Г, 1= 6.44 Гц, 2Н), 1.29 (Ьгк, 2Н).
Пример 86.
5-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксида (372 мг, 1.0 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 17-1), трет-бутил [(3-аминооксетан-3ил)метил]карбамата (202 мг, 1.0 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (91 мг, 0.10 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (62 мг, 0.10 ммоль) и трет-бутоксида натрия (192 мг, 2.0 ммоль) в толуоле (10 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Получившуюся смесь разбавили водой (20 мл), и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 15 мг соединения, указанного в заголовке. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 465, 'Н МН (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 8.15 (к, 1Н), 7.98 - 7.96 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.90 - 7.87 (т, 1Н), 7.68 - 7.64 (т, 1Н), 7.53 -7.46 (т, 2 Н), 7.37 - 7.34 (т, 2Н), 7.17 (к, 1Н), 5.14 (к, 2Н), 4.80 - 4.74 (т, 4Н), 4.44 (к, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 3.66 - 3.64 (Г, 1= 4.8, 4,4 Гц, 2Н), 2.36 (к, 3Н).
Пример 87-1.
3-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
2-Хлор-И-[(2,2-диметил- 1,3-диоксолан-4-ил)метил] -6-метилхиназолин-4-амин
Раствор 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (300.0 мг, 1.4 ммоль), триэтиламина (0.5 мл) и 2,2диметил-1,3-диоксолане-4-метанамина (0.2 мл, 1.5 ммоль) в метаноле (2.0 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (100 мл), промыли соле- 212 023262 вым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и затем сконцентрировали под вакуумом с получением 431 мг неочищенного продукта в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 308.
3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диол
о
Раствор 2-хлор-^[(2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ил)метил]-6-метилхиназолин-4-амина (431.2 мг, 1.4 ммоль) и триэтиламина (0.8 мл), 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (296.1 мг, 1.5 ммоль) в Н^диметилформамиде (1.0 мл) перемешивали при 160°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь растворили в метаноле (2.0 мл). К вышеуказанной смеси, добавили концентрированную соляную кислоту (0.5 мл), и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органический слой промыли солевым раствором (50 мл х 2), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 59.2 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 10%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 429, 1Н NΜΚ (400 МГц, СОЛЮ) δ ррт 7.98 (άά, Л= 7.83, 1.01Гц, 1Н), 7.90 (ά, Л= 7.58 Гц, 1Н), 7.66 - 7.55 (т, 2Н), 7.50 - 7.35 (т, 2Н), 7.35 - 7.28 (т, 1Н), 5.21 (Ьгв, 2 Н), 4.56 (Ьгв, 2Н), 4.05 - 3.95 (т, 1Н), 3.86 (άά, Л= 13.26, 4.42 Гц, 1Н), 3.73 - 3.56 (т, 3Н), 3.53 (ΐ, Л= 5.05 Гц, 2Н), 2.39 (в, 3Н).
Пример 87-2.
3-[6-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил))-хиназолин-4-иламино]пропан-1,2-диол
о
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 87-1 на схеме 41, используя 2,4,6-трихлорхиназолин, 2,2-диметил-1,3-диоксолане-4-метанамин и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') |(М+Н)'| 449, 1Н NΜΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.98 (ά, Л= 7.83 Гц, 1Н), 7.95 -7.84 (т, 2 Н), 7.62 (ΐ, Л= 7.33 Гц, 1Н), 7.53 - 7.41 (т, 2Н), 7.37 (ά, Л= 8.84 Гц, 1Н), 5.21 (Ьгв, 2 Н), 4.61 (Ьгв, 2Н), 4.01 (Ьгв, 1Н), 3.85 (Ьгв, 1Н), 3.65 (Ьгв, 3Н), 3.52 (ΐ, Л = 4.67 Гц, 3Н).
Пример 88-1.
^[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Смесь 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (700 мг, 3.29 ммоль), трет-бутил ^(2-аминоэтил)карбамата (2.6 г, 16.4 ммоль) и метанола (35 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Полу- 213 023262 чившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии с получением 1.0 г продукта в виде белого осадка (выход составил 91%).
трет-Бутил {2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]аминоэтил}карбамат
К раствору трет-бутил {2-[(2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)амино]этил}карбамата (460 мг, 1.366 ммоль) в н-бутаноле (6 мл) добавили 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин (248 мг, 1.50 ммоль) и триэтиламин (276 мг, 2.732 ммоль). Смесь нагревали с перемешиванием при 100°С в закрытой пробирке в течение 4 ч и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии с получением 350 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 55%).
^[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамин
К охлажденному раствору трифторуксусной кислоты в дихлорметане (2 мл) добавили трет-бутил {2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]аминоэтил}карбамат (120 мг, 0.258 ммоль) на ледяной ванне. Смесь перемешивали в течение 3 ч, позволяя температуре смеси достигнуть комнатной температуры и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в воде (10 мл), и промыли дихлорметаном (10 мл). Водный слой довели до рН 10 насыщенным водным раствором карбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 2). Органические экстракты высушили на сульфатом натрия, сконцентрировали под вакуумом с получением 68 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 72%). МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 366, 1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.67 7.64 (ΐ, 1= 12.0 Гц, 2Н), 7.49 - 7.47 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.38 - 7.30 (т, 2Н), 7.23 - 7.19 (йй, 1= 8.4, 7.6 Гц, 2Н),
7.13 - 7.09 (йй, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 5.04 (к, 2 Н), 4.38 (к, 2Н), 3.75 - 3.72 (т, 2Н), 2.98 - 2.92 (т, 4Н), 2.39 (к, 3Н).
Пример 88-2.
(1 -Аминоциклопропилметил)-[6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 88-1 на схеме 42, используя
2.4- дихлоро-6-метилхиназолин, трет-бутил [1-(аминометил)циклопропил]карбамат и 2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензотиазепин 1-оксид. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 408, 1Н ЯМК (400 МГц, СЭС13) δ ррт 7.766 -7.748 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н),7.632 (к, 1Н), 7.410 - 7.328 (т, 5 Н), 5.936 (к, 1Н), 5.333 -5.295 (й, 1= 15.2 Гц, 1Н), 4.924 (т, 2Н), 4.400 (к, 1Н), 3.644 (к, 2Н), 3.332 (к, 2Н), 2.398 (к, 3Н), 0.740 - 0.678 (т, 4Н).
- 214 023262
Пример 89.
Я-[6-Метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]этан-1,2-диамин
трет-бутил {2-[2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4ил]аминоэтил}карбамат
К раствору оксона (120 мг, 0.200 ммоль) в воде (0.7 мл), который охладили ниже 0°С на ледяной ванне, по каплям добавили раствор трет-бутил {2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-ил]аминоэтил}карбамат (155 мг, 0.333 ммоль) в метаноле (3 мл). Смесь перемешивали ниже 0°С приблизительно 20 мин. Образовавшийся преципитат собрали фильтрацией, промыли водой и очистили посредством колонки для флеш-хроматографии с получением 124 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 77%).
Я-[6-Метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 88-1 на схеме 42, используя трет-бутил {2-[2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]аминоэтил}карбамат (150 мг, выход составил 86%). М8 наблюдаемый (Е81+) |(М+Н)'| 382, 1Н ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 7.74 -7.72 (1, 1= 8.0 Гц, 2Н), 7.66 - 7.62 (й, 1= 16.0 Гц, 1Н), 7.49 - 7.44 (т, 2Н), 7.42 -7.40 (т, 1Н), 7.38 - 7.33 (т, 1Н), 5.29 - 5.25 (й, 1= 16.0 Гц, 1Н), 4.81 - 4.70 (т, 1Н), 4.58 - 4.51 (т, 1Н), 3.79 - 3.70 (т, 2Н), 3.53 - 3.34 (т, 4Н), 3.03 - 3.00 (т, 2 Н), 2.40 (5, 3Н).
Пример 90.
Я-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамин
трет-бутил {2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4ил]аминоэтил}карбамат
- 215 023262
К раствору трет-бутил {2-[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4ил]аминоэтил}карбамата (190 мг, 0.408 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили по каплям раствор 3хлорпербензойной кислоты (228.6 мг, 1.02 ммоль) в дихлорметане (6 мл) на ледяной ванне. После перемешивания смеси на ледяной ванне в течение 2 ч реакцию погасили посредством добавления насыщенного водного раствора тиосульфата натрия. Отделенный органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 20 - 40% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 170 мг продукта.
N-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 88-1 на схеме 42, используя трет-бутил {2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]аминоэтил}карбамат. М§ наблюдаемый (ЕМ') [(М+Н)+] 398, 1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.98 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.83 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.65 (5, 1Н), 7.61 (άά, 1= 6.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.44 (ΐ, I = 7.2 Гц, 1Н), 7.38 (άά, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 7.31 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 5.20 (5, 2 Н), 4.58 (Ьг5, 2 Н), 3.73 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.54 - 3.48 (т, 2Н), 2.97 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 2.39 (5, 3Н).
Пример 91.
N-[3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амин
2,2,2-Трифтор-И-[(3-{[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4ил] амино}оксетан-3 -ил)метил] ацетамид
Соединение, указанное в заголовке, получили в виде светл0-6елого осадка по аналогии с примером 62-1 на схеме 23, используя 2-хлор-6-метилхиназолин-4(3Н)-он, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1оксид и N-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2,2,2-трифторацетамид (выход составил 80%).
N-[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
К перемешанному 2,2,2-трифтор-И-[(3-{ [6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-ил]амино}оксетан-3-ил)метил]ацетамиду (70 мг, 0.135 ммоль) в этаноле (5 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (5 N 1 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь разбавили водой (15 мл), и экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Органические слои объединили, промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 7 мг требуемого продукта в виде белого осадка. М§ наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 424, 1Н ЯМК (400 МГц,
- 216 023262
С1);01)) δ ррт 7.97 (5, 1Н), 7.83 - 7.78 (т, 2Н), 7.71 - 7.68 (т, 1Н), 7.61 - 7.54 (т, 3Н), 5.45 (ά, 1Н), 5.15 (Ьг5, 1Н), 4.81 - 4.74 (т, 5Н), 4.51 (Ьг5, 3Н), 3.54 (Ьг5, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 92-1.
^(транс-4-Фторпирролидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амин
Бензил транс-3-фтор-4-{[6-метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин4-ил]амино}пирролидин-1 -карбоксилат
Суспензию 6-метил-2-(1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)-она (600 мг, 1.77 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 91), бензотриазол-1илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфата (1.02 г, 2.3 ммоль), и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (400 мг, 2.6 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Затем по каплям добавили раствор бензил транс-3-амино-4фторпирролидин-1-карбоксилата (500 мг, 2.1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (5 мл). После нагревания при 60°С в течение ночи, смесь разбавили водой (50 мл), экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя градиентов от 10% до 25% этилацетата в дихлорметане) с получением 415 мг требуемого продукта в виде желтого осадка (выход составил 41.8%).
^(транс-4-Фторпирролидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амин
Смесь бензил транс-3-фтор-4-{ [6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилата (200 мг, 0.35 ммоль) и водный раствор соляной кислоты (5 мл, 6 н) кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Получившуюся смесь защелачили посредством добавления водного раствора гидроксида натрия (1 н) до рН 10, и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл). Органический слой промыли солевым раствором, высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением требуемого соединения в виде желтого осадка. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 426, 'Н \\1Н (400 МГц, С1Ю0П) δ ррт 7.76 (т, 3Н), 7.45 (т, 4Н), 5.32 (т, 3Н), 4.61 (5, 3Н), 3.70 - 3.11 (т, 6Н), 2.41 (5, 3Н).
Пример 92-2.
^(транс-4-Фторпирролидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амин
- 217 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 92-1 на схеме 44, используя 6-метил-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)-он (полученный по аналогии с 6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)-оном в примере 91) и бензил транс-3-амино-4-фторпирролидин-1-карбоксилат. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 442, Ή \МК (400 МГц,СОС13) δ ррт 8.40 - 8.02 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.83 - 7.81 (й, 1 = 7.2 Гц,1Н), 7.52 - 7.49 (т, 1Н), 7.37 - 7.35 (й, 1= 10.8 Гц, 3Н), 7.22 (к, 1Н), 5.41 (к, 1Н), 5.30 - 5.00 (Ьгк, 2Н), 4.90 - 4.55 (Ьгк, 2Н), 3.70 3.68 (й, 1= 5.2 Гц, 1Н), 3.48 (к, 2Н), 3.31 - 3.25 (Ьгк, 2Н) 2.95 (к, 1Н), 2.38 (к, 3Н), 2.20-2.18 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н).
Пример 93-1.
1-[6-Метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил] пирролидин-3 амин
трет-Бутил {1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пирролидин-3 -ил}карбамат
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с бензил (38,48)-3-фтор-4-{[6-метил-2(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]амино}пирролидин-1-карбоксилатом в примере 92, используя 6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)он и трет-бутил (пирролидин-3-ил)карбамат.
1-[6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пирролидин-3 амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 90 на схеме 44, используя трет-бутил {1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пирролидин-3-ил}карбамат. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 408, 1Н NΜК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.73 (к, 1Н), 7.64 (йй, 1= 7.2, 1.6 Гц, 2Н), 7.41 - 7.28 (т, 4Н), 5.16 (й, 1= 15.2 Гц, 1Н), 4.70 (т, 2 Н), 4.39 (к, 1Н), 3.86 (т, 2Н), 3.59 (т, 2Н), 3.37 (Ьгк, 1Н), 2.31 (к, 3Н), 2.15 (т, 1Н), 1.82 (т, 1Н), 1.24 (Ьгк, 1Н).
Пример 93-2.
N-(Азеτидин-3-ил)-6-меτил-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензоτиазепин-4(5Н)-ил) хиназолин-4амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 93-1 на схеме 44, используя 6-метил-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4(3Н)-он и трет-бутил 3аминоазетидин-1-карбоксилат. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 410.1, 1Н NΜК (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 8.24 (к, 1Н), 7.87 (к, 2Н), 7.79 (к, 1Н), 7.62 (Ьгк, 1Н), 7.45 (к, 1Н), 7.34 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.22 (Ьгк, 1Н), 5.06 - 4.42 (т, 5Н), 3.85 (Ьгк, 1Н), 3.59 (т, 5Н), 2.32 (к, 3Н).
- 218 023262
Пример 94.
(4К)-4-{2-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этил}4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-амин
трет-Бутил (4К)-4-{(2Е)-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-винил}-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилат
В пробирку, содержащую смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида (200 мг, 0.536 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1), трет-бутил (4К)-4-этенил-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (146 мг, 0.643 ммоль), триэтиламина (0.5 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (1 мл), из которой откачали воздух и заполнили аргоном, добавили ди(три-трет-бутилфосфин)палладий(0) (13.7 мг, 0.0268 ммоль). Пробирку закрыли и нагревали при 110°С в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь влили в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органические слои объединили, промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 50% этилацетатом в гексанах) с получением 180 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 60%).
(3К)-2-Амино-4-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил))-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1-ол
Раствор трет-бутил (4К)-4-{(2Е)-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]-винил}-2,2-диметил-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (180 мг, 0.32 ммоль) в метаноле гидрогенизировали над 10% палладием на угле (30 мг) при атмосферном давлении в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в растворе гидрохлорида в этилацетате (2 н, 10 мл) и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь защелачили с помощью водного раствора бикарбоната натрия (2 н) до рН 8 и затем экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Объединенные слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% метанолом в дихлорметане) с получением 90 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 66.2%).
(4К)-4-{2-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этил}4,5 -дигидро -1,3 -оксазол-2 -амин
- 219 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 38-1 на схеме 45, используя (3К)-2-амино-4-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил))-6-метил-хинолин-4-ил]бутан-1-ол и бромциан. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 451, 1Н NΜК (400 \;1Гц, Э1^О-й6) δ ррт 7.89 (т, 1 = 4.7 Гц, 2 Н), 7.72 (δ, 1Н), 7.63 (ΐ, 1= 3.7 Гц, 1Н), 7.47 (ΐ, 1= 3.9 Гц, 1Н), 7.32 (й, 1 = 2.1Гц, 1Н), 7.23 (й, 1= 2.1Гц, 1Н), 6.85 (ΐ, 1= 2.6 Гц, 1Н), 6.10 (δ, 1Н), 5.15 (δ, 2Н), 4.53 (Ьг8, 2Н), 3.97 - 3.91 (т, 1= 5.8 Гц, 2Н ), 3.58 (ΐ, 1= 2.4 Гц, 2Н), 3.66 - 3.41 (т, 1= 3.3 Гц, 2Н), 2.90 (йй, 1= 4.2, 0.9, Гц, 1Н), 2.77 (йй, 1= 5.2, 0.9 Гц, 1Н), 2.42 (δ, 3Н).
Пример 95.
3-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]пропановая кислота
Этил (2Ε)-3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]проп-2еноат
Смесь 4-(4-хлор-6-этилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (300 мг, 0.78 тммоль), этил проп-2-еноата (170 мг, 1.70 ммоль), триэтиламина (1 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (2 мл), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (15 мг, 0.02 ммоль) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь влили в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Органические слои объединили, промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили флеш-хроматографией на силикагеле (элюируя 20 - 40% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 280 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 80%). Μδ наблюдаемый (ΕδI+)[(Μ+Н)+]451.
Этил 3-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]пропаноат
о
В 25 мл сухую круглодонную колбу, содержащую раствор этил (2Ε)-3-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]проп-2-еноата (300 мг, 0.67 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавили 2-нитрофенилсульфонилгидразид (2.91 г, 13.4 ммоль) и затем раствор триэтиламина (5 мл) в дихлорметане (10 мл) в атмосфере азота. Суспензию аккуратно перемешивали в течение 6 часов при комнатной температуре в атмосфере азота, и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20 - 40% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 151 мг требуемого продукта (выход составил 50%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+Н)'] 453.
3-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]пропановая кислота
- 220 023262
К раствору этил 3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4ил]пропаноата (100 мг, 0.22 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили водный раствор гидроксида лития (20.6 мг в 2 мл воды) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь подкислили до рН 4 водным раствором соляной кислоты (5 н), и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 1 - 10% метанолом в дихлорметане) с получением 50 мг продукта в виде белого осадка. М8 (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 425, 1Н \\1К (400 МГц, ОМ8ОИ6) δ ррт 8.08 (Ьг5, 2 Н), 7.94 (ά, 1= 7.58 Гц, 1Н), 7.80 (Ьг5, 1Н), 7.72 (ΐ, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.57 (ά, 1= 7.33 Гц, 2Н), 7.37 (Ьг5, 1Н), 5.38 (т, 2Н), 4.56 (Ьг5, 2Н), 3.94 - 3.69 (т, 2Н), 3.26 (Ьг5, 2Н), 2.81 - 2.64 (т, 4Н), 1.22 (ΐ, 1= 7.58 Гц, 3Н).
Пример 96.
3-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с этил 3-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]пропаноатом в примере 95 на схеме 46, используя 4-(4хлор-6-этилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид и акрилонитрил.
3-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропанамид
Раствор 3- [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пропионитрила (150 мг, 0.38 ммоль), и порошкообразного гидроксида калия (172 мг, 3.07 ммоль) в третбутаноле (8 мл) нагревали с перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение 1.5 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колонки для флешхроматографии (элюируя 5% метанолом в дихлорметане) с получением 125 мг продукта в виде белого осадка.
3-[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1-амин
К раствору 3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропионамида (30 мг, 0.073 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили раствор борана в тетрагидрофуране (1 мл, 2 М) на ледяной ванне. Смесь перемешивали при 65°С в течение 3 ч и затем дали остыть до
- 221 023262 комнатной температуры. Реакцию погасили метанолом и смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 6.3 мг требуемого продукта. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 396, ' Н \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.99 (йй, 1 = 1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.88 (й, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 7.64 - 7.56 (т, 3Н), 7.45 (йй, 1= 6.8, 7.6 Гц, 1Н), 7.37 (йй, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 7.06 (к, 1Н), 5.22 (к, 2Н), 4.57 (Ъгк, 2Н), 3.61 (ΐ, 1= 4.8 Гц, 2Н), 3.07 (ΐ, 1= 8.0 Гц, 2Н), 2.94 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 2Н), 2.45 (к, 3Н), 2.041.96 (т, 2Н).
Пример 97.
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}этанамин
Ν-(2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}этил)ацетамид
Смесь А(2-гидроксиэтил)-ацетамида (247 мг, 2.4 ммоль), 4-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (1000 мг, 2.4 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(11)дихлорида (190.4 мг, 0.24 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (129.3 мг, 0.24 ммоль) и трет-бутоксида натрия (460.8 мг, 4.8 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 130°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг требуемого продукта (выход составил 1.9%).
2-{[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}этанамин
Смесь А(2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}этил)ацетамида (15 мг, 0.03 ммоль) и водного раствора соляной кислоты (10 мл, 37% мас./мас.) нагревали с перемешиванием при 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и 8РЕ с получением 9.3 мг требуемого продукта (выход составил 68.5%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 398, Ίί \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.11 (к, 1Н), 8.10 - 8.06 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.93 7.88 (й, 1= 7.2 Гц ,1Н), 7.82 - 7.76 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 7.73 - 7.68 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.65 - 7.60 (й, 1= 6.8 Гц ,1Н), 7.60 - 7.53 (ΐ, 1 = 7.2 Гц ,1Н), 6.68 (к, 1Н), 5.41 (к, 2Н), 4.70 - 4.65 (т, 2Н), 4.65 - 4.45 (т, 2Н), 3.80 -3.72 (ΐ, 1= 2.8 Гц, 2Н), 3.62 - 3.58 (ΐ, 1= 4.4 Гц, 2Н), 2.47 (к, 3Н).
Пример 98-1.
4-[6-Метил-4-(пирролидин-3 -илокси)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксид
- 222 023262 трет-бутил 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}пирролидин-1-карбоксилат
Смесь трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (134.7 мг, 0.72 ммоль), 4-(4-бромо-6метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (300 мг, 0.72 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксидом в примере 17-1), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладий(П)дихлорида (57.12 мг, 0.07 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (38.78 мг, 0.07 ммоль) и трет-бутоксида натрия (138.24 мг, 1.44 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 130°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг требуемого продукта (выход составил 5.3%).
4-[6-Метил-4-(пирролидин-3 -илокси)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
Смесь трет-бутил 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]окси}пирролидин-1-карбоксилата (50 мг, 0.096 ммоль) и раствора гидрохлорида в этилацетате (30 мл, 4 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ и ΞΡΕ с получением 18.4 мг требуемого продукта (выход составил 45.3%). МБ наблюдаемый (ΕΞ^) [(М+Н)+] 424, 1Н ЯМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 8.11 - 8.08 (й, 1 = 6.4 Гц, 1Н), 7.95 - 7.88 (т, 2Н), 7.78 - 7.70 (т, 2Н), 7.68 - 7.56 (т, 2Н), 6.62 (5, 1Н), 5.75 - 5.70 (т, 1Н), 5.40 (5, 2Н), 4.70 - 4.50 (т, 2Н), 3.80 - 3.70 (т, 4Н), 3.65 -3.48 (т, 2Н), 2.60-2.50 (т, 1Н), 2.46 (5, 3Н), 2.46 - 2.35 (т, 1Н).
Пример 98-2.
8-[6-Метил-4-(пиперидин-4-илокси)-хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 98-1 на схеме 47, используя 4-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид (полученный по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1диоксидом в примере 17-1) и трет-бутил 4-гидроксипиперидин-1-карбоксилат. МБ наблюдаемый (ΕΞ^) [(М+Н)+] 438, Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 8.10 - 8.05 (й, 1 = 8 Гц, 1Н), 7.92 (5, 1Н), 7.90 - 7.85 (й, 1= 7.6 Гц ,1Н), 7.80 - 7.75 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.75 - 7.68 (ί, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.68 - 7.62 (й, 1= 9.2 Гц,1Н), 7.60 7.55 (ί, 1= 7.6 Гц,1Н), 6.64 (5, 1Н), 5.38 (5, 2Н), 5.32 - 5.26 (т, 1Н),4.65 - 4.40 (т, 2Н), 3.82 - 3.72 (ί, 1= 2.8 Гц, 2Н), 3.52 - 3.40 (т, 2Н), 3.40 - 3.30 (т, 2Н), 2.47 (5, 3Н), 3.36 - 3.28 (т, 2Н), 3.20-3.10 (т, 2Н).
- 223 023262
Пример 99.
4-(4,6-Диметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Диэтил (2-хлор-6-метилхинолин-4-ил)пропандиоат
К раствору 2,4-дихлоро-6-метилхинолина (2.11 г, 10 ммоль) и 1,3-диэтилпропандиоата (2.64 г, 20 ммоль) в Я,Я-диметилформамиде (40 мл) добавили безводный карбонат калия (2.8 г, 20 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч, затем влили в лед/вода (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (150 мл х 2), высушили над сульфатом натрия. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 1.34 г требуемого продукта (выход составил 40%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 336.
(2-Хлор-6-метилхинолин-4-ил)уксусная кислота
К раствору диэтил (2-хлор-6-метилхинолин-4-ил)пропандиоата (100 мг, 0.30 ммоль) в метаноле (2 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (2 н, 2 мл) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь затем подкислили до рН 4 водным раствором соляной кислоты (5 н), и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого продукта в виде белого осадка. М8 (Е81+) [(М+Н)+] 236.
4-(4,6-Диметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
Раствор (2-хлор-6-метилхинолин-4-ил)уксусной кислоты (118 мг, 0.5 ммоль) и 2,3,4,5-тетрагидро1,4-бензотиазепина (247 мг, 1.5 ммоль) в н-бутаноле (0.2 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой 0.5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 160°С. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили дихлорметаном (50 мл), промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (50 мл) и солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 100 мг требуемого продукта (выход составил 62%). М8 (Е81+) [(М+Н)+] 321.
4-(4,6-Диметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
К раствору 4-(4,6-диметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (100 мг, 0.31 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили 3-хлорпербензойную кислоту (167 мг, 70% чистота, 0.78 ммоль) при комнатной температуре в течение 4 ч. Получившуюся смесь промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением требуемого продукта. М8 (Е81+) [(М+Н)+] 353, !Н ЯМК (400 МГц, ПМ8О-й6) δ ррт 7.99 (й, 1=7.58 Гц, 1Н), 7.88 (й, 1= 7.33 Гц, 1Н), 7.65 (1, 1 = 7.20 Гц, 1Н), 7.60 - 7.42 (т, 3Н), 7.35 (й, 1= 8.34 Гц, 1Н), 7.18 (5, 1Н), 5.12 (Ьг5, 2 Н), 4.43 (Ьг5, 2Н), 3.65 (Ьг5, 2Н), 2.53 (5, 3Н), 2.39 (5, 3Н).
- 224 023262
Пример 100.
[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил](пиперидин-4ил)метанон
трет-бутил 4-{[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил](гидрокси)метил}пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору 4-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (385 мг, 1.0 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в тетрагидрофуране (10 мл), который охладили до -78°С, медленно добавили бутиллитий (0.8 мл, 1.3 ммоль) и смесь перемешивали в течение 5 мин, с последующим медленным добавлением раствора трет-бутил 4-формилпиперидин-1-карбоксилата (153 мг, 1.3 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл). После дополнительного перемешивания при -78°С в течение 2 ч реакционную смесь разбавили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 2). Органические слои объединили, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20 - 40% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 360 мг требуемого продукта (выход составил 70%). Мδ (ΕδΙ') [(М+Н)'] 520.
трет-бутил 4-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил] (гидрокси)метил}пиперидин-1 -карбоксилат
К раствору трет-бутил 4-{[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил](гидрокси)метил}пиперидин-1-карбоксилата (519 мг, 1.0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили 3хлорпербензойную кислоту (537 мг, 70% чистота, 2.2 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 4 ч, к вышеуказанной смеси добавили насыщенный водный раствор тиосульфата натрия (3 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-50% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 300 мг требуемого продукта. Мδ (ΕδΙ') [(М+Н)'] 552.
трет-Бутил 4-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-
К раствору трет-бутил 4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил](гидрокси)метил}пиперидин-1-карбоксилата (200 мг, 0.36 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили реактив Деса-Мартина (226 мг, 0.54 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре до тех пор, пока реакция не завершилась по данным ^С/Мδ и затем сконцентри- 225 023262 ровали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 20-30% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 150 мг требуемого продукта. Μδ (ΕδΙ+) [(Μ+НЦ] 550.
[2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил](пиперидин-4ил)метанон
К раствору трет-бутил 4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]карбонил}пиперидин-1-карбоксилата (100 мг, 0.18 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавили трифторуксусную кислоту (1 мл). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре, до тех пор пока реакция не завершилась по данным ЬС/Μδ, и затем сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии на силикагеле (элюируя 1 10% метанолом в дихлорметане) с получением 60 мг требуемого продукта. Μδ (ΕδΙ+) [(Μ+НЦ] 450, 1Н ΝΜΚ (400 Μ^. СОТ)])) δ ррт 8.01 (άά, 1= 7.83, 1.26 Гц, 1Н), 7.90 (ά, 1= 7.07 Гц, 1Н), 7.68 - 7.56 (т, 2Н), 7.51 - 7.38 (т, 3Н), 7.34 (5, 1Н), 5.26 (Ьг5, 2Н), 4.5 (Ьг5, 2Н), 3.70 - 3.58 (т, 2Н), 3.37 (5, 2Н), 3.35 - 3.32 (т, 1Н), 3.14 - 3.03 (т, 2Н), 2.71 (ΐά, 1=12.25, 2.78 Гц, 2Н), 2.40 (5, 3Н), 1.79 (т, 2Н), 1.69- 1.51 (т, 2Н).
Пример 101.
4-[6-Метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1 -диоксид
К раствору 8-(4-бромо-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (115 мг, 0.28 ммоль, полученного по аналогии с 4-(4-хлор-6-(трифторметокси)хинолин-2-ил)-2,3,4,5тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксидом в примере 17-1) в диметоксиэтане (8 мл) добавили (трифенилфосфин) палладий (20 мг). Затем смесь перемешивали в течение 10 мин, добавили 1Н-пиразол-3борную кислоту (107 мг, 0.84 ммоль) и затем водный раствор карбоната натрия (1 М, 0.5 мл). Получившуюся смесь закрыли и нагревали с перемешиванием в закрытой 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 80°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь затем очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 36.5 мг требуемого продукта (выход составил 10.8%). Μδ (ΕδΙ+) [(Μ+НЦ] 405, ΊI ΝΜΚ (400 Μ^, С^зΟ^) δ ррт 8.41 (5, 1Н), 8.09 - 8.02 (т, 2Н), 7.95 (5, 2Н), 7.69 - 7.53 (т, 4Н), 6.99 (5, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 4.67 (5, 2Н), 3.81 (5, 2Н), 3.34 (5, 1Н), 2.44 (5, 3Н).
Пример 102.
4-[6-Метил-4-(фенилсульфонил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
О г
0=5=0
Άι ·<·'· 'Ν·
4-[6-Метил-4-(фенилсульфанил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Л а
·, ,,. Д,
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (1.8 г, 5.0 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 17-1), бензолтиола (0.66 г, 6.0 ммоль) и Ν,Νдиметилпиридин-4-амина (0.74 г, 6 ммоль) в безводном этаноле (40 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колонки с силикагелем (элюируя градиентом 10 - 20% этилацетата в гек- 226 023262 санах) с получением 1.0 г требуемого продукта (выход составил 45%).
4-[6-Метил-4-(фенилсульфонил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид
Смешанный раствор 4-[6-метил-4-(фенилсульфанил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид (223 мг, 0.5 ммоль) и 3-хлорпербензойной кислоты (340 мг, 2 ммоль) в безводном дихлорметане (30 мл) перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Затем реакцию погасили насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (15 мл), получившуюся смесь перемешивали дополнительно при комнатной температуре в течение 15 мин. Отделенный органический слой промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (15 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 168 мг требуемого продукта (выход составил 70%). МБ (ЕБ1+) [(М+Н)+] 479, 1Н \\1Н (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.11 - 8.08 (йй, 1= 1.2, 8 Гц, 1Н), 8.05 (к, 1Н), 7.91 7.89 (ΐ, 1 = 3.6 Гц, 3Н), 7.75 - 7.38 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.65 - 7.58 (т, 3Н), 7.53 - 7.45 (т, 3Н), 7.41 - 7.39 (йй, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 5.25 (к, 2Н), 5.15 - 4.20 (Ьгк, 2Н), 3.58 (к, 2Н), 2.42 (к, 3Н).
Пример 103.
^(2-Аминоэтил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4сульфонамид
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-тиол зн
о'
К раствору 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (1.5 г, 4 ммоль, полученный по аналогии с таким же в примере 17-1) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (100 мл) добавили метантиолат натрия (1.4 г, 20 ммоль) в защитной атмосфере аргона. Реакционную смесь перемешивали при 130°С в течение 16 ч. Реакционную смесь охладили до 50°С и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в холодной воде (150 мл) и осторожно подкислили 20% соляной кислотой до рН 4 - 5 в атмосфере аргона. Получившийся раствор экстрагировали холодным дихлорметаном (150 мл х 3). Объединенный органический слой промыли холодным солевым раствором (100 мл х 2) и сконцентрировали под вакуумом при комнатной температуре с получением неочищенного продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-(1,1-Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-сульфонилхлорид
С1
0-5-0
о'
Газообразный хлор пропустили через хорошо перемешанный раствор 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-тиола (неочищенный продукт с предыдущей стадии) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) при -10°С с такой скоростью, что температура сохранялась между -5°- -10°С. После перемешивания в течение 30 мин, пропускание хлора прекратили и смесь влили на лед (10 г) с последующим добавлением бикарбоната натрия (8 г) малыми порциями. Получившуюся смесь экстрагировали охлажденным дихлорметаном (100 мл х 3). Объединенный органический слой промыли холодной водой (100 мл), высушили над сульфатом натрия и отфильтровали. Фильтрат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
К-(2-Аминоэтил)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4- 227 023262 сульфонамид
К охлажденному раствору этан-1,2-диамина (320 мг, 5.4 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавили триэтиламин (3 капли) с последующим 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-сульфонилхлоридом (фильтрат с предыдущей стадии) при 0°С. Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 56.38 мг требуемого продукта (выход за три стадии составил 3.1%). Μδ (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 461, !Н ММК (400 МГц, СПЛЮ) δ ррт 8.11 (в, 1Н), 7.99 7.97 (ά, Л= 8.4 Гц, 1Н), 7.85 - 7.83 (ά, Л= 7.6 Гц, 1Н), 7.67 - 7.63 (т, 3Н), 7.49 - 7.45 (т, 2Н), 5.25 (в, 2Н), 4.76 - 4.03 (т, 2Н), 3.63 - 3.59 (ΐ, 2Н), 3.03 - 3.00 (т, 4Н), 2.46 (в, 3Н).
Пример 104.
Метил 4-({[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилат
Метил 4-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилат
К перемешанному раствору метил 4-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6карбоксилата (1.5 г, 3.9 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили 3-хлорпербензойную кислоту (1.68 г, 9.7 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и реакцию погасили насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл). Отделенный органический слой промыли насыщенным водным раствором карбоната натрия (10 мл) и солевым раствором (10 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии (элюируя 5% метанолом в дихлорметане) с получением 1.38 г требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 85%).
Метил 4-({[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиа-
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6-1 на схеме 52, используя метил 4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилат и оксетан-3,3-диилдиметанамин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 497, 1Н NΜК (400 МГц, ^ΜδΟ-ά6) δ ррт 8.57 (ά, 1Н), 7.95 (ά, 1Н), 7.85 (т, 2Н), 7.71 (ΐ, 1Н), 7.61 (т, 1Н), 7.46 - 7.38 (т, 2Н), 6.18 (в, 1Н), 5.07 (в, 2Н), 4.32 (т, 6Н), 3.80 (в, 3 Н), 3.55 (т, 4 Н), 2.95 (в, 2Н).
Пример 105.
4-({[3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоновая кислота
- 228
К перемешанному раствору метил 4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1,1-диоксидо2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилата (100 мг, 0.2 ммоль) в тетрагидро фуране и воде (4 мл, об./об. = 3/1) добавили гидроксид натрия (40 мг, 1.0 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления органического растворителя. Оставшийся водный раствор подкислили водным раствором лимонной кислоты (5 мл, 20%) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением клейкого осадка, который очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 5% метанолом в дихлорметане) с получением 20 мг требуемого продукта в виде осадка. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 483, 'Н МН (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 8.78 (к, 1Н), 8.01 (ά, 1Н), 7.90 (т, 2Н), 7.61 (Г, 1Н), 7.47 (Г, 1Н), 7.32 (ά, 1Н), 6.29 (к, 1Н), 5.76 (к, 2Н), 4.40 (т, 6Н), 3.78 (к, 2Н), 3.62 (к, 2Н),3.17(т, 2Н).
Пример 106.
[4-({ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанол
[4-Хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанол
К суспензии алюмогидрида лития (46 мг, 1.21 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили раствор метил 4-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилата (400 мг, 0.96 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С в атмосфере азота. После достижения комнатной температуры и перемешивания в течение 2 ч реакционную смесь охладили до 0°С и обработали водой (0.2 мл), чтобы погасить реакционную смесь. Получившуюся смесь перемешивали в течение 30 мин, высушили над безводным сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом с получением 321 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 86%).
[4-({ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 6-1 на схеме 52, используя [4-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанол и оксетан-3,3диилдиметанамин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 469, 'Н NМΚ (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 7.93 (ά, 1Н), 7.83 (т, 1Н), 7.75 (к, 1Н), 7.59 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.34 (к, 2Н), 7.25 (Г, 1Н), 6.13 (к, 1Н), 5.10 (Г, 1Н), 5.04 (к, 2Н), 4.47 (ά, 2Н), 4.34 (т, 6Н), 3.58 (ά, 2Н), 3.52 (ά, 2Н), 2.96 (Г, 2Н), 1.79 (т, 2Н).
Пример 107.
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-6-тридейтериометил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
- 229 023262
К охлажденному раствору 6-бромо-2,4-дихлорхиназолина (1.39 г, 5 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавили раствор бензилового спирта (0.52 мл, 5 ммоль) и гидрида натрия (210 мг, 5.25 ммоль, 60% в минеральном масле) в тетрагидрофуране (15 мл) по каплям при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь влили в воду со льдом (10 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой высушили над сульфатом магния и сконцентрировали под вакуумом с получением 1.73 г требуемого продукта в виде желтого осадка ( выход составил 99%).
4-[4-(Бензилокси)-6-бромохиназолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
Смесь 4-(бензилокси)-6-бромо-2-хлорхиназолина (700 мг, 2.0 ммоль) и 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепина (990 мг, 6.0 ммоль) нагревали при 80°С в течение 10 мин. Получившуюся реакционную смесь охладили до комнатной температуры и очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя дихлорметаном) с получением 600 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 62.7%).
4-[4-(Бензилокси)-6-тридейтериометилхиназолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
К охлажденному раствору 4-[4-(бензилокси)-6-бромохиназолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепина (239 мг, 0.50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавили Б-бутиллитий (0.5 мл, 0.80 ммоль) в тетрагидрофуране по каплям в течение 5 мин в атмосфере азота при -78°С, с последующим добавлением метил-б3 трифторметансульфоната (134 мг, 0.80 ммоль) по каплям при -78°С в течение 5 мин. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С, реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Реакцию погасили дейтерированной водой (5 мл). Получившуюся смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением требуемого соединения.
4-[4-(Бензилокси)-6-тридейтериометилхиназолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1оксид
К раствору 4-[4-(бензилокси)-6-тридейтериометилхиназолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепина (417 мг, 1.0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (233 мг, 1.0 ммоль, 75%). После перемешивания в течение 1 ч смесь промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия (3 мл), 10% водным раствором гидроксида натрия (5 мл) и солевым раствором (5 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюируя 10% этилацетатом в дихлорметане) с получением требуемого продукта в виде белого осадка.
- 230 023262
Ν-{ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил} -6-тридейтериометил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амин
Смесь 4-[4-(бензилокси)-6-тридейтериометилхиназолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин
1-оксида (700 мг, 1.62 ммоль) и оксетан-3,3-диилдиметанамина (752 мг, 6.5 ммоль) нагревали при 170°С в течение 20 мин затем смесь охладили до комнатной температуры и затем очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 60 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 8.4%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 441,
Ή Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.78 - 7.73 (т, 2Н), 7.69 - 7.67 (т,1Н), 7.62 - 7.45 (т, 2Н), 7.44 7.40 (т, 1Н), 7.38 - 7.34 (т, 1Н), 5.27 (й, 1= 16 Гц, 1Н), 4.77 (Ьг5, 1Н), 4.68 - 4.64 (т, 2Н), 4.52 - 4.47 (т, 2 Н), 4.11 - 4.01 (т, 2Н), 3.49 - 3.35 (т, 2 Н), 3.50 - 3.40 (т, 1Н), 3.40 - 3.34 (т, 1Н), 3.04 (5, 2Н).
Пример 108-1.
4-({[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-6-карбоновая кислота
Метил 4-(бензилокси)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоксилат
К раствору 4-(4-бензилокси-6-бромохиназолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепина (239 мг, 0.5 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавили н-бутиллитий (0.5 мл, 0.8 ммоль) в тетрагидрофуране по каплям при -78°С в атмосфере азота в течение 5 мин с последующим добавлением сухого льда ( 2.5 ммоль) при -78°С. После перемешивания в течение 1 ч при -78°С, Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительного 1 ч. Реакцию погасили посредством добавления насыщенного раствора хлорида аммония (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (25 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением неочищенного продукта кислоты. К раствору вышеуказанной неочищенной кислоты в метаноле (15 мл) добавили сульфинилхлорид (2 мл) при 0°С, затем смесь нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в этилацетате, и раствор промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% этилацетатом в дихлорметане) с получением требуемого метилового эфира.
Метил 4-(бензилокси)-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6карбоксилат и метил 4-(бензилокси)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин 4(5Н)-ил)хиназолин6-карбоксилат
К раствору метил 4-(бензилокси)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6карбоксилата (800 мг, 1.75 ммоль) в дихлорметане медленно добавили т-хлорпероксибензойную кислоту (602 мг, 2.625 ммоль, 75% чистота), затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь промыли насыщенным водным раствором тиосульфата натрия и 10% водным раствором гидроксида натрия, и солевым раствором. Получившийся органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии (элюируя 10% этилацетатом в дихлорметане) с получением 350 мг метил 4-(бензилокси)2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоксилата и 400 мг метил 4(бензилокси)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоксилата.
- 231 023262
4-(Бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновая кислота
К раствору метил 4-(бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин6-карбоксилата (350 мг, 0.74 ммоль) в смеси тетрагидрофурана и воды (10 мл, об./об. = 4:1) добавили гидроксид лития (178 мг, 7.4 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и затем подкислили соляной кислотой (2 н), экстрагировали этилацетатом. Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10% этилацетатом в дихлорметане) с получением 4(бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 460.
4-({[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-6-карбоновая кислота
Смесь 4-(бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6карбоновой кислоты (170 мг, 0.37 ммоль) и оксетан-3,3-диилдиметанамина (128 мг, 1.11 ммоль) нагревали при 170°С в течение 30 мин. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры и очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты, М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 468, Ή МН (400 МГц, ПМ30М6) δ ррт 8.91 - 8.61 (т, 2Н), 8.09 - 8.00 (т, 1Н),
7.77 - 7.74 (т, 1Н), 7.68 -7.65 (т, 1Н), 7.51 - 7.42 (т, 2Н), 7.27 -7.13 (т, 1Н), 5.26 - 5.17 (т. 2Н), 4.89 - 4.68 (т, 4Н), 452 - 4.45 (т, 2Н), 4.40 - 4.31 (т, 2Н), 4.10 - 3.84 (т, 2Н), 3.20 - 3.01 (т, 2Н).
Пример 108-2.
4-({[3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 108-1 на схеме 54, используя 4-(бензилокси)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновую кислоту и оксетан-3,3-диилдиметанамин, М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 484, 'Н NМК (400 МГц, ЭМ30М6) δ ррт 8.95 (Ьг5, 1Н), 8.68 (т, 1Н), 8.04 (ά, 1= 9.1 Гц, 1Н), 7.77 - 7.73 (т, 2Н), 7.68 - 7.63 (т, 1Н), 7.48 - 7.43 (т, 1Н), 7.24 - 7.19 (т, 1Н), 5.11 (Ьг5, 2Н), 4.59-4.30 (Ьг5, 6Н), 4.20 (т, 1Н), 4.0 (т, 1Н), 3.58 (Ьг5, 2Н), 3.12 (т, 2Н).
Пример 109-1 и 109-2.
[4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-6-ил]метанол и [4-({ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3 дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанол
4-(Бензилокси)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбальдегид
- 232 023262
К охлажденному раствору 4-(4-бензилокси-6-бромохиназолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепина (500 мг, 1.048 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавили безводный диметилформамид (150 мкл, 1.94 ммоль) при -78°С. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин, смесь нагрели до комнатной температуры, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 410 мг неочищенного продукта в виде желтого осадка. М§ наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 428.
[4-(Бензилокси)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанол
К раствору 4-(бензилокси)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбальдегида (3.0 г, 7.0 ммоль) в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) добавили борогидрид натрия (270 мг, 7.13 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин получившуюся смесь нагрели до комнатной температуры, разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором хлорида аммония (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 2.85 г требуемого продукта в виде желтого осадка (выход составил 95%), М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 430.
[4-(Бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанол и [4(бензилокси)-2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанол
К раствору [4-(бензилокси)-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола (1.0 г, 2.33 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили 3-хлорпероксибензойную кислоту (536 мг, 2.33 ммоль, 75% чистота) при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 15 мин смесь нагрели до комнатной температуры, разбавили водой, экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Объединенные органические слои промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (40 мл) и солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением 0.90 г смеси [4-(бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6ил]метанола и [4-(бензилокси)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6ил]метанола в виде желтого осадка.
[4-({ [3 -(Аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-6-ил]метанол и [4-({ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3 дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанол
Смесь [4-(бензилокси)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола и [4-(бензилокси)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6ил]метанола (700 мг, около 1.57 ммоль) и оксетан-3,3-диилдиметанамина (700 мг, 6.03 ммоль) нагревали при 160°С в течение 30 ми. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили водой (10 мл), экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3). Органические слои промыли солевым раствором (40 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением [4-({[3-(аминометил)оксетан-3- 233 023262 ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола, М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 454, Ή \МК (400 МГц, ПМ8О-с16) δ ррт 8.139 (к, 1Н), 7.918 (к, 1Н), 7.71 (т, 2Н), 7.48 (т, 3Н), 7.316 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 5.21 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 4.51 (т, 4Н), 4.369 (к, 3Н), 3.93 (Ьгк, 1Н), 3.15 (Ьгк, 2Н), 2.989 (к, 2Н), и [4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1,1-диоксид о2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола, М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 470/Н \МК (400 МГц, ПМ8О-с16) δ ррт 8.197(8, 1Н), 7.789 (т, 3Н), 7.62 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.48 (т, 2Н), 7.316 (к, 1Н), 5.12 (т, 3Н), 4.48 (т, 8Н), 3.917 (к, 2Н), 3.569 (Ьгк, 2Н), 2.951 (Ьгк, 2Н).
Пример 110-1.
N-[(3-Аминооксеτан-3-ил)меτил]-2-(5,5-дифτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амин
2-(4-Хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-диметил[с]азепин
Раствор 2,4-дихлоро-6-метилхинолина (500 мг, 2.358 ммоль) и 5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензазепина (432 мг, 2.358 ммоль) в н-бутаноле (10 мл) нагревали при 160°С в течение 5 ч в условиях микроволнового излучения. Получившуюся реакционную смесь влили в воду (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 550 мг требуемого продукта в виде осадка (выход составил 65%).
N-[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амин
Раствор 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепина (250 мг, 0.697 ммоль), 3-(аминометил)оксетан-3-амина (119 мг, 0.697 ммоль, чистота: 60 %), 1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцена (39 мг, 0.0697 ммоль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладий(П)дихлорида (51 мг, 0.0697 ммоль), трет-бутоксида натрия (134 мг, 1.394 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) нагревали при 120°С в течение 1.5 часов в условиях микроволнового излучения. Получившуюся реакционную смесь влили в воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3), объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 0 - 10% метанолом в дихлорметане) и препаративной ВЭЖХ с получением 14 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 4.4%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 425, 1Н \МК (400 МГц, С1УО1)) δ ррт 7.67 - 7.65 (й, 1= 6.8 Гц, 2Н), 7.61 7.59 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.46 - 7.39 (т, 2Н), 7.33 - 7.29 (т, 2Н), 6.15 (к, 1Н), 4.91 (к, 2Н), 4.63 - 4.61 (й, 1 = 6.4 Гц, 2Н), 4.58 - 4.56 (й, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.32 - 4.29 (ΐ, 1= 5.5, 5.6 Гц, 2Н), 3.64 (к, 2Н), 2.55 - 2.45 (т, 2Н), 2.42 (к, 3Н).
Пример 110-2.
N-[2-(2-Аминоэτокси)эτил]-2-(5,5-дифτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-меτилхинолин-4-амин
- 234 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 2-(2-аминоэтокси)этан1-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 427, !Н \\1К (400 ΜΠ, С1бО1)) δ ррт 7.60 -7.50 (й, 1= 7.2 Гц 1Н), 7.50 - 7.40 (й, 1= 9.2 Гц, 1Н), 7.40 - 7.30 (й, 1= 7.6 Гц,1Н), 7.30 - 7.15 (т, 5Н), 5.85 (δ, 1Н), 5.05 (δ, 1Н), 4.75 (δ, 2Н), 4.30 (δ, 2Н), 3.75 - 3.65 (т, 2Н), 3.55 - 3.45 (т, 2Н), 3.40 - 3.30 (т, 2Н), 2.90 - 2.80 (ΐ, 2Н), 2.502.40 (т, 2Н), 2.35 (δ, 3Н).
Пример 110-3.
Ы-[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-№-метилэтан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и (2-аминоэтил)(метил)амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 397, 1Н МИК (400 ΜΠ, С1+О1)) δ ррт 7.60 - 7.50 (й, .1 7.2 Гц, 1Н), 7.45 -7.30 (т, 2Н), 7.30 - 7.10 (т, 5 Н), 5.85 (δ, 1Н), 5.25 (δ, 1Н), 4.80 (δ, 2Н), 4.30 (δ, 2Н), 3.35 3.20 (т, 2Н), 2.97 - 2.85 (т, 2Н), 2.50 - 2.40 (т, 5Н), 2.35 (δ, 3Н).
Пример 110-4.
1-Амино-3-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}пропан-2-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 1,3-диаминопропан-2ол. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 413, !Н ΝΜΕ. (400 ΜΠ, СП3ОП) δ ррт 7.60 - 7.50 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.45 -7.35 (т, 2Н), 7.30 - 7.10 (т, 5Н), 5.85 (δ, 1Н), 5.20 (δ, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 4.30 (δ, 2Н), 3.85 - 3.75 (т, 1Н), 3.35 - 3.20 (т, 1Н), 3.20 - 3.10 (т, 1Н), 3.00 - 2.90 (т, 1Н), 2.75 - 2.65 (т, 1Н), 2.45 - 2.35 (т, 2Н), 2.32 (δ, 3Н).
Пример 110-5.
3-{[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан1,2-диол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 3-аминопропан-1,2диол. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 414, ΊI ΝΜΕ. (400 ΜΠ, СПС13) δ ррт 7.60 - 7.50 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.50 -7.40 (й, 1=8.4 Гц, 2Н), 7.35 - 7.25 (й, 1= 8.4 Гц, 2Н), 7.25 - 7.10 (т, 2Н) 5.85 (δ, 1Н), 5.20 (δ, 1Н), 4.78 (δ, 2Н), 4.20 (δ, 2Н), 3.95 - 3.85 (т, 1Н), 3.70 - 3.50 (т, 2Н), 3.20 - 3.10 (т, 2Н), 2.50 - 2.40 (т, 2Н), 2.32 (δ, 3Н).
- 235 023262
Пример 110-6.
3-{[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 3-аминопропан-1-ол. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 398, !Н \МК (400 МГц, С1+С1) δ ррт 7.60 - 7.40 (т, 3Н), 7.35 - 7.25 (т, 4Н), 5.85 (5, 1Н), 4.80 (5, 2Н), 4.30 (5, 2Н), 3.90 - 3.80 (т, 2Н), 3.45 - 3.30 (т, 2Н), 2.55 - 2.45 (т, 2Н), 2.38 (5, 3Н).
Пример 110-7.
2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метил-Ы-[2-(пиперазин-1ил)этил] хинолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 2-(пиперазин-1-ил)этан1-амин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 452, !Н \МК (400 МГц, С1+С1) δ ррт 7.52 - 7.44 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.41 - 7.40 (т, 2Н), 7.25 - 7.10 (т, 4Н), 5.80 (5, 1Н), 5.51 (5, 1Н), 4.79 (5, 2Н), 4.26 (5, 2Н), 3.21 - 3.17 (т, 2Н), 2.86 - 2.84 (т, 4Н), 2.70 - 2.67 (т, 2Н), 2.44 - 2.42 (т, 6Н),2.35(5, 3Н).
Пример 110-8.
^1-[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и пропан-1,2-диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 397, !Н \МК (400 МГц, С1+С1) δ ррт 7.54 - 7.52 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.47 7.45 (ά, 1 = 8.4 Гц, 1Н), 7.40 - 7.38 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.25 - 7.16 (т, 4 Н) 5.85 (5, 1Н), 5.25 (5, 1Н), 4.78 (5, 2Н), 4.29 - 4.24 (т, 2Н), 3.22 - 3.17 (т, 2Н), 2.91 - 2.89 (т, 1Н), 2.46 -2.33 (т, 2Н), 2.32 (5, 3Н), 1.20 - 1.18 (т, 3Н).
Пример 110-9.
цис-И-[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан1,4-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и цис-циклогексан-1,4диамин. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 437, !Н \МК (400 МГц, С1+О1)) δ ррт 7.60 - 7.50 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.50 -7.40 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.40 - 7.30 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.30 - 7.15 (т, 5Н), 5.95 (5, 1Н), 4.80 4.70 (ά, 1= 4.0 Гц, 2Н), 4.60 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.10 (5, 1Н), 2.70 - 2.60 (т, 1Н), 2.50 - 2.40 (т, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.05 (5, 2 Н), 1.80 (5, 2Н), 1.50 - 1.30 (т, 4Н).
- 236 023262
Пример 110-10.
2-(9,9-Дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-диметил[7]аннулен-6-ил)-6-метил-Я-(пирролидин-3ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и пирролидин-3-амин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 409, Ή ЯМК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.60 - 7.50 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.50 7.40 (й, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.40 - 7.30 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.30 - 7.20 (т, 4 Н), 5.85 (5, 1Н), 4.75 (5, 2Н), 4.30 (5, 2Н), 4.05 (5, 1Н), 3.65 (5, 1Н), 3.30 - 3.20 (т, 1Н), 3.20 - 2.90 (т, 3Н), 2.50 - 2.40 (т, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.20 2.10 (т, 2Н).
Пример 110-11.
2,2'-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]имино}диэтанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 2,2'-иминодиэтанол. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 428, Ή ЯМК (400 МГц, С14ОП) δ ррт 7.90 - 7.70 (т, 2 Н), 7.70 - 7.60 (т, 2 Н), 7.50 -7.30 (т, 3Н), 6.40 (5, 1Н), 5.85 (5, 2Н), 4.65 (5, 2 Н), 4.15 (5, 2Н), 3.85 (5, 3Н), 3.58 (5, 2Н), 3.25 (5, 2 Н), 2.60 - 2.50 (т, 3Н), 2.35 (5, 3Н).
Пример 110-12.
Я-1-[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2метилпропан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 2-метилпропан-1,2диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 411, Ή ЯМК (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ ррт 8.06 (5, 1Н), 7.79 - 7.69 (т, 3Н), 7.61 - 7.58 (йй, 1= 8.8, 1.6 Гц, 1Н), 7.53 - 7.49 (1, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.46 - 7.42 (1, 1= 7.6 Гц, 1Н), 6.13 (5, 1Н), 5.12 (5, 2 Н), 4.24 - 4.21 (1, 1= 5.6 Гц, 2 Н), 3.76 (5, 2 Н), 2.73 - 2.64 (т, 2 Н), 2.48 (5, 3Н), 1.42 (5, 6 Н).
Пример 110-13.
5,5-Дифтор-2-[6-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 1-метилпиперазин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 423, Ή ЯМК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.93 - 7.91 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.77 7.75 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.71 - 7.69 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.69 (5, 1Н), 7.62 - 7.60 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.56 - 7.52 (1, 1= 8 Гц, 1Н), 7.49 - 7.45 (1, 1= 8 Гц, 1Н), 6.58 (5, 1Н), 5.18 (5, 2Н), 4.32 - 4.29 (1, 1= 6 Гц, 2 Н), 3.97 - 3.89 (т, 2Н), 3.77 - 3.68 (т, 2Н), 3.61 - 3.51 (т, 2Н), 3.50 - 3.39 (т, 2Н), 3.03 (5, 3Н), 2.79 - 2.67 (т, 2Н), 2.49 (5,
- 237 023262
3Н).
Пример 110-14.
1-[2-(9,9-Дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-диметил[7]аннулен-6-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-этилмочевина
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и этилмочевина. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 411, ΊI Ν^ (400 МГц, СПС13) δ ррт 12.30 (5, 1Н), 9.62 - 9.55 (т, 1Н), 8.40 8.20 (т, 1Н), 7.82 - 7.70 (т, 2Н), 7.60 - 7.38 (т, 4Н), 7.12 (5, 1Н), 5.00 - 4.80 (т, 2Н), 4.50 -4.10 (т, 2Н), 3.42 - 3.30 (т, 2Н), 2.70 - 2.50 (т, 2Н), 1.92 (5, 3Н), 1.31 - 1.20 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 3Н).
Пример 110-15.
Ж{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 110-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и оксетан-3,3-диилдиметанамин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 439, 1Н Ν^ (400 МГц, СПС13) δ ррт 8.08 (5, 1Н), 7.80 (т, 3Н), 7.67 (ά, 1Н), 7.60 (ΐ, 1Н), 7.54 (ΐ, 1Н), 6.18 (5, 1Н), 5.16 (5, 2Н), 4.68 - 4.62 (т, 4Н), 4.32 (ΐ, 2 Н), 3.94 (5, 2Н), 3.54 (5, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.54 (5, 3Н).
Пример 111-1.
5,5-Дифтор-2-[6-метил-4-(пиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
Смесь 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепина (100 мг, 0.279 ммоль) и пиперазина (300 мг, 3.488 ммоль) нагревали при 150°С в течение 2 ч в условиях микроволнового излучения. Получившуюся реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ и затем δΡΕ. Элюент сконцентрировали под вакуумом и остаток высушили посредством лиофилизации с получением 38.87 мг требуемого продукта (выход составил 34.1%). Мδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 409, !Н Ν^ (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.65 - 7.58 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 7.55 - 7.45 (ΐ, 2Н), 7.40 - 7.30 (ά, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.38 - 7.25 (т, 2Н), 7.28 - 7.20 (т, 1Н), 6.35 (5, 1Н), 4.75 (5, 2Н), 4.34 (5, 2Н), 3.20 -3.00 (т, 8Н),
2.60 - 2.45 (т, 2Н), 2.43 (5, 3Н).
Пример 111-2.
2-[4-(1,4-Диазепан1-ил)-6-метилхинолин-2-ил]-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и [1,4]диазепан. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 423, !Н Ν^ (400 МГц, СП3С1) δ ррт 7.60 - 7.58 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.55 7.53 (т, 2Н), 7.45 - 7.43 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.34 - 7.24 (т, 3Н), 6.41 (5, 1Н), 4.85 (5, 2Н), 4.33 -4.32 (ά, 1=5.2 Гц, 2Н), 3.43 - 3.40 (т, 4Н), 3.17 - 3.14 (т, 4Н), 2.51 - 2.47 (т, 2Н), 2.41 (5, 3Н), 2.20 (Ъг5, 1Н), 2.04 -2.01
- 238 023262 (т, 2Н).
Пример 111-3.
N-[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-N-метилэтан1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и (2-аминоэтил)(метил)амин. МБ наблюдаемый (ΕΞΈ+) [(М+Н)+] 397, 1Н \\1К (400 МГц, СИОИ δ ррт 7.60 - 7.50 (й, .1 7.2 Гц, 1Н), 7.45 -7.35 (т, 2Н), 7.30 - 7.10 (т, 5Н), 5.85 (5, 1Н), 5.25 (5, 1Н), 4.78 (5, 2Н), 4.30 (5, 2Н), 3.35 3.20 (т, 2Н), 2.97 - 2.80 (т, 2Н), 2.50 - 2.35 (т, 5Н), 2.40 - 2.30 (5, 3Н).
Пример 111-4.
1-[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и пирролидин-3-амин. МБ наблюдаемый (ΕΞΈ+) [(М+Н)+] 409, Ή НМК (400 МГц, СИОИ δ ррт 7.65 (5, 1Н), 7.62 -7.55 (й, 1=7.6 Гц, 1Н), 7.55 - 7.45 (й, 1=8.8 Гц, 1Н), 7.45 - 7.40 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.40 - 7.30 (ί, 1Н), 7.30 -7.20 (т, 3Н), 5.85 (5, 1Н), 4.85 (5, 2Н), 4.30 (5, 2Н), 3.80 - 3.70 (т, 3Н), 3.60 - 3.50 (т, 2Н), 3.40 - 3.30 (т, 1Н), 2.50 - 2.40 (т, 2Н), 2.35 (5, 3Н), 2.30 - 2.10 (т, 1Н).
Пример 111-5.
2-{[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и 2-аминоэтанол. МБ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 384, 1Н НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 7.60 - 7.40 (т, 3Н), 7.35 - 7.20 (т, 4Н), 5.87 (5, 1Н), 4.88 - 4.87 (й, 1=16.4 Гц, 2Н), 4.33 (5, 2Н), 3.90 - 3.87 (т, 2Н), 3.41 - 3.37 (т, 2Н), 2.52 2.47 (т, 2Н), 2.38 (5, 3Н), 2.00 - 1.97 (т, 2Н).
Пример 111-6.
N-[2-(5,5-Дифτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-меτилхинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и этан-1,2-диамин. МБ наблюдаемый (ΕΞΗ) [(М+Н)+] 383, Ή НМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 7.89 (5, 1Н), 7.72 - 7.70 (й, 1=6.8 Гц, 1Н), 7.70 - 7.67 (й, 1= 6.8 Гц, 2Н), 7.65 - 7.42 (т, 3Н), 6.00 (5, 1Н), 5.02 (5, 2Н), 4.23 -4.20 (ί, 2Н), 3.88 - 3.78 (ί, 2Н), 3.58 - 3.55 (ί, 2Н), 2.71 - 2.61 (т, 2Н), 2.46 (5, 3Н).
Пример 111-7.
N-[2-(5,5-Дифτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-меτилхинолин-4-ил]циклогексан-1,3диамин
- 239 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и циклогексан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+]437, Ή \\1Н (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.01 - 7.97 (й, 1= 15.2 Гц, 1Н), 7.69 -7.65 (т, 3Н), 7.55 - 7.41 (т, 3Н), 5.92 - 5.91 (й, 1= 2.4 Гц, 2Н), 5.02 - 4.92 (т, 2Н), 4.31 - 4.10 (т, 2 Н), 3.83 - 3.60 (т, 1Н), 3.41 - 3.32 (т, 1Н), 2.69 - 2.63 (т, 2Н), 2.45 - 2.43 (т, 3Н), 2.38 - 2.32 (т, 1Н), 2.19-2.11 (т, 1Н), 2.10 - 1.98 (т, 2Н), 1.70 -1.65 (т, 2Н), 1.44- 1.29 (т, 2Н).
Пример 111-8.
А[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-Н,Адиметилэтан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и К,К-диметилэтан-1,2диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 411, '11 \\1Н (400 МГц, СБС13) δ ррт 7.61 (к, 2Н), 7.59 (к, 1Н), 7.46 - 7.44 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.37 - 7.42 (т, 1Н), 7.31 - 7.29 (т, 2Н), 5.93 (к, 1Н), 4.88 (к, 2 Н), 4.25 (т, 2Н), 3.45 - 3.41 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 2.69 - 2.65 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 2.53 - 2.44 (т, 2Н), 2.39 (к, 3Н), 2.34 (к, 3Н).
Пример 111-9.
А[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и пропан-1,3-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 397, Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.60 - 7.52 (т, 3Н), 7.40 - 7.32 (ΐ, 1=2.4 Гц, 2Н), 7.30 - 7.20 (т, 2Н), 5.92 (к, 1Н), 4.30 - 4.20 (т, 2Н), 3.38 - 3.30 (ΐ, 1= 6.8 Гц, 2Н), 2.81 - 2.74 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.51 - 2.40 (т, 2Н), 2.37 (к, 3Н), 1.90 - 1.80 (т, 2Н), 1.32- 1.25 (т, 2Н).
Пример 111-10.
А[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1,4-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и бутан-1,4-диамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 411, Ή ММК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 7.60 - 7.52 (т, 3Н), 7.40 - 7.35 (ΐ, 1= 2.4 Гц, 2Н), 7.32 - 7.20 (т, 2Н), 5.90 (к, 1Н), 4.30 - 4.20 (т, 2Н), 3.35 - 3.25 (т, 2Н), 2.78 -2.68 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н), 2.51 - 2.40 (т, 2Н), 2.37 (к, 3Н), 1.78 - 1.68 (т, 2Н), 1.68 -1.58 (т, 2Н), 1.32- 1.25 (т, 2Н).
Пример 111-11.
транс-4-Амино-1-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4ил]пирролидин-3-ол
- 240 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 111-1 на схеме 56, используя 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и трет-бутил [(38,48)-4гидроксипирролидин-3-ил]карбамат. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 425, 'Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.75 (к, 1Н ), 7.65 - 7.55 (т, 2 Н), 7.50 - 7.40 (б, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.42 - 7.35 (ΐ, 1Н), 7.35 - 7.25 (т, 2Н),
5.60 (к, 1Н), 4.80 (к, 2Н), 4.60 - 4.50 (т, 1Н), 4.25 - 4.15 (т, 1Н), 4.15 - 4.00 (т, 3Н), 3.90 - 3.80 (т, 1Н), 3.80-3.70(т, 1Н), 3.65 - 3.55 (т, 1Н), 3.30 (к, 2Н), 2.60 - 2.40 (т, 2Н), 2.30 (к, 3Н).
Пример 112-1.
^{[3-(Аминометил)-1,1-диоксидотиетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-26ензазепин-2 -ил) -6 -метилхинолин-4 -амин
Смешанный раствор 2-(4-хлор-6-метил-хинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Нбензазепина (218 мг, 0.609 ммоль), (1,1-диоксидотиетан-3,3-диил)диметанамина (110 мг, 0.670 ммоль), (трис(дибензилиденацетон) дипалладия(0) (56 мг, 0.061 ммоль), 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафталена (38 мг, 0.061 ммоль) и трет-бутоксида натрия (117 мг, 1.218 ммоль) в толуоле (5 мл) нагревали при 110°С в течение ночи. Получившуюся реакционную смесь влили в воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (20 мл х 3), Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии и препаративной ВЭЖХ с получением 50 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 17%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 487, 'Н ΝΛ1Η (400 МГц, Π):()Ι)ί δ ррт 7.970 (к, 1Н), 7.751 - 7.703 (т, 3Н), 7.618 - 7.593 (бб, 1= 8.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.533 - 7.497 (т, 2Н), 6.377 (к, 1Н), 5.107 (к, 1Н), 4.315 - 4.106 (т, 6Н), 3.993 (к, 1Н), 3.569 (к, 1Н), 2.708 - 2.645 (т, 2Н), 2.479 (к, 3Н).
Пример 112-2.
N-[(3-Аминооксеτан-3-ил)меτил]-2-[(5Ε)-5-(меτоксиимино)-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил] -6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепином в примере 110-1 на схеме 56, используя 2,4-дихлоро-6метилхинолин и ^метокси-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-6ензазепин-5-имин.
- 241 023262
N-[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-[(5Ε)-5-(метоксиимино)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил] -6-метилхинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 112-1 на схеме 56, используя (5Ε)-2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-N-метокси-1,2,3,4-теΊрагидро-5Η-2-6ензазепин-5-имин и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 432, 1Н NΜК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.965 (в, 1Н), 7.706 - 7.684 (ά, Л= 8.8 Гц, 1Н), 7.609 - 7.586 (т, 3Н), 7.453 - 7.376 (т, 2Н), 6.100 (в, 1Н), 5.035 (в, 2Н), 4.695 - 4.623 (т, 4Н), 4.014 - 3.987 (т, 4Н), 3.928 (в, 3Н), 3.258 - 3.242 (т, 2Н), 2.471 (в, 3Н).
Пример 113.
N-{2-[(2-Аминоэτил)сульфонил]эτил}-2-(5,5-дифτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амин
N-{2-[(2-Аминоэтил)сульфанил]этил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амин
Смесь 2-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепина (160 мг, 0.447 ммоль) и 2-[(2-аминоэтил)сульфанил]этан-1-амина (1.5 мл) нагревали при 150°С в течение 8 ч. Получившуюся реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток растворили в дихлорметане (20 мл), промыли насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и солевым раствором (20 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10-20% метанолом в дихлорметане) с получением 180 мг требуемого продукта в виде масла (выход составил 91.1%), Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 443.
N-{2-[(2-Аминоэтил)сульфонил]этил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амин
К раствору N-{2-[(2-аминоэтил)сульфанил]этил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Η-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-амина (120 мг, 0.271 ммоль) в уксусной кислоте (2 мл) добавили перманганат калия (60 мг, 0.38 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 5 мг требуемого продукта в виде осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 475, 1Н NΜК (400 МГц, СОЛЮ) δ ррт 7.81 (в, 1Н), 7.77 - 7.68 (т, 2Н), 7.676 (в, 1Н), 7.56 (άά, Л= 7.2, 1.2 Гц, 2Н), 7.47 (ΐ, Л= 7.6 Гц, 1Н), 6.08 (в, 1Н), 5.07 (Ьгв, 2 Н), 4.60 (Ьгв, 2Н), 4.27 (ΐ, Л= 5.6 Гц, 2Н), 4.01 (ΐ, Л= 6.4 Гц, 2Н), 3.62 (ΐ, Л= 6.8 Гц, 2Н), 3.53 (т, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 2.48 (в, 3Н).
- 242 023262
Пример 114-1.
2-(4-{[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-26ензазепин-5-он
К перемешанному раствору 2-хлор-4(3Н)-хиназолинона (580 мг, 3.0 ммоль ) и 1,2,3,4-тетрагидро5Н-2-6ензазепин-5-она (591 мг, 3.0 ммоль ) в толуоле (20 мл) добавили триэтиламин (626 мкл, 4.5 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи, получившуюся реакционную смесь охладили и образовавшийся осадок собрали фильтрацией, промыли этанолом (10 мл) и этилацетатом (10 мл), и высушили под вакуумом с получением 775 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 81%).
2-(4-{[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-26ензазепин-5-он
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 62-1 на схеме 23, используя 2-(4-гидрокси-6-метилхиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-6ензазепин-5-он и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 404, 1Н МН (400 МГц, СЮТО) δ ррт 7.94 (к, 1Н), 7.90 (ά, 1Н), 7.75 (ά, 1Н), 7.65 - 7.55 (т, 3Н), 7.45 (Г, 1Н), 5.40 (к, 2Н), 4.77 - 7.72 (т, 4Н), 4.40 (к, 2Н), 4.05 (Ьгк, 2Н), 3.35 (Г, 2Н), 2.43 (к, 3Н).
Пример 114-2.
^{[3-(Аминометил)тиетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхиназолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 114-1 на схеме 23, используя 2-хлор-4(3Н)-хиназолинон, 5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и тиетан-3,3-диилдиметанамин. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 456, ' Н МН (400 МГц, СПЛЮ) δ ррт 7.701 - 7.683 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.605 (к, 1Н), 7.574 - 7.554 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.392 - 7.336 (т, 2Н), 7.298 - 7.251 (Г, 1= 8.4, 10.4 Гц, 2Н), 4.990 (к, 2Н), 4.309 - 4.283 (Г, 1= 4.8, 5.6 Гц, 2Н), 4.035 (к, 2Н), 3.119 - 3.095 (ά, 1= 9.6 Гц, 2Н), 3.016 - 2.992 (ά, 1= 9.6 Гц, 2Н), 2.849 (к, 2Н), 2.478 - 2.413 (т, 2Н), 2.356 (к, 3Н).
Пример 114-3.
^{[3-(Аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)6-метилхиназолин-4-амин
- 243 023262
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 114-1 на схеме 23, используя 2-хлор-4(3Н)-хиназолинон, 5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин и оксетан-3,3-диилдиметанамин. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 440, 1Н Ν\1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 8.00 (5, 1Н), 7.67 (т, 3Н), 7.56 (й, 1Н), 7.45 (т, 2 Н), 5.14 (5, 2Н), 4.64 (й, 2Н), 4.58 (й, 2Н), 4.21 (5, 4Н), 3.41 (5, 2Н), 2.63 (Ьг5, 2Н), 2.44 (5, 3Н).
Пример 114-4.
2-(Аминометил)-2-({[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4ил] амино}метил)пропан-1,3 -диол
Соединение, указанное в заголовке, получили очисткой примера 114-3 посредством препаративной ВЭЖХ в кислой среде. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 458, 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.96 (5, 1Н), 7.63 - 7.75 (т, 4Н), 7.50 (ί, 1Н), 7.43 (ί, 1Н), 5.17 (5, 2Н), 4.27 (5, 2Н), 3.94 (5, 2Н), 3.76 (т, 4Н), 3.25 (5, 2Н), 2.68 (5, 2Н), 2.45 (5, 3Н).
Пример 115.
2-(4-{[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-2-6ензазепин-5-ол
2-(5-Гидрокси-5-метил-1,3,4,5-тетрагидр0-6ензоазепин-2-ил)-6-метил-3Н-хиназолин-4-он
К суспензии 2-(4-гидрокси-6-метилхиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-2-бензазепин-5-она (500 мг, 1.57 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл), раствор метилмагния бромида в тетрагидро фуране (3 М, 0.57 мл, 1.72 ммоль) добавили при 0°С. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 4 ч и затем влили в насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл) и перемешивали в течение 10 мин. Получившуюся смесь экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 50% этилацетатом в гексанах) с получением 350 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 66.5%).
2-(4-{[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро1Н-2-6ензазепин-5-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 114-1 на схеме 57, используя
- 244 023262
2-(5-гидрокси-5-метил-1,3,4,5-тетрагидро-бензоазепин-2-ил)-6-метил-3Н-хиназолин-4-он и 3-(аминометил)оксетан-3-амин. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 420, 1Н ΝΜΚ (400 \;1Гц, ί'.Ό3,ΟΟ) δ ррт 7.95 (5, 1Н), 7.66 (ά, 2Н), 7.57 (ά, 1Н), 7.51 (ά, 1Н), 7.30 (т, 2Н), 5.31 (ά, 2Н), 4.80 (т, 4Н), 4.73 (ά, 2Н), 4.39 (Ьг5, 2Н), 3.97 (Ьг5, 2Н), 2.45(5, 3Н), 1.64 (5, 3Н).
Пример 116-1.
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амин
2-ХлорХ -{[3 -(дибензиламино)оксетан-3 -ил] метил} -6-этилхиназолин-4 -амин
В раствор 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина (1.0 г, 4.69 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили 3(аминометил)^Х-дибензилоксетан-3-амин (1.4 г, 5.16 ммоль, 60% чистота) и триэтиламин (0.1 г, 1 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, смесь сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 1.6 г продукта в виде белого осадка (выход составил 76%).
^{[3-(Дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил) -6 -метилхиназолин-4 -амин
К раствору 2-хлор-^{[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-6-метилхиназолин-4-амина (200 мг, 0.436 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (3 мл) добавили 5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин (80 мг, 0.436 ммоль) и триэтиламин (89 мг, 0.872 ммоль). Смесь нагревали при 120°С в течение 30 мин в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь влили в воду (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (15 мл х 3). Объединенные органические слои высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 20% этилацетатом в петролейном эфире) с получением 190 мг продукта в виде коричневого осадка (выход составил 72%).
^[(3-Аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6метилхиназолин-4-амин
Раствор ^{[3-(дибензиламино)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амина (190 мг, 0.314 ммоль) и трифторуксусной кислоты (1 капля) в метаноле перемешивали в присутствии гидроксида палладия на угле (50 мг) при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение ночи. Получившуюся смесь отфильтровали, сконцентрировали под вакуу- 245 023262 мом. Остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 32 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 24%). МБ наблюдаемый (ЕБ1') [(М+Н)+] 426, 1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.696 (к, 1Н), 7.654 - 7.636 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.607 - 7.588 ( й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.404 - 7.367 (т, 2Н), 7.341 7.283 (т, 2Н), 5.011 (к, 2Н), 4.683 - 4.626 (т, 2Н), 4.556 - 4.540 (й, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.335 - 4.307 (ΐ, 1= 5.6 Гц, 2 Н), 4.084 (к, 2Н), 5.528 - 2.432 (т, 2Н), 2.398 (к, 3Н).
Пример 116-2.
^[(3-Амино-1,1-диоксидотиетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил) -6 -метилхиназолин-4 -амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 116-1 на схеме 57, используя
2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, 3-(аминометил)-Ы^-дибензил(1,1-диоксидо)тиетан-3-амин и 5,5-дифтор1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 474, 1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.73 (к, 1Н), 7.65(й, 1Н), 7.60 (й, 1Н), 7.29- 7.45 (т, 4Н), 5.02 (к, 2Н), 4.04 - 4.62 (т, 2Н), 4.34 (ΐ, 2Н), 4.12 (ΐ, 2Н), 4.01 - 4.04 (т, 2Н), 2.47 (т, 2Н), 2.41 (к, 3Н).
Пример 117.
^[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2,2-дифторпропан- 1,3-диамин
К раствору 2,2-дифторпропан-1,3-диамина (1.1 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1.4 мл, 10 моль) в дихлорметане (15 мл) по каплям добавили раствор 2,4-дихлоро-6-метилхиназолин (500 мг, 2.36 ммоль) в дихлорметане (5 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь влили в воду (50 мл) и экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Объединенные органические слои промыли солевым раствором (50 мл), высушили над безводным сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом. Остаток очистили посредством колоночной флеш-хроматографии (элюируя 10-25% метанолом в дихлорметане) с получением 41.8 мг требуемого продукта в виде белого осадка (выход составил 62%). МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 287.
^[2-(5,5-Дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2,2-дифторпропан- 1,3-диамин
Раствор ^(2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)-2,2-дифторпропан-1,3-диамина (97 мг, 0.34 ммоль) и
5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепина (310 мг, 1.70 ммоль) в н-бутаноле (1 мл) нагревали при 160°С в течение 30 минут. Получившуюся реакционную смесь очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 24.3 мг требуемого соединения в виде белого осадка. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 434, Ή \\1Н (400 МГц, ΠΜ)Ι)ί δ ррт 7.96 (к, 1Н), 7.68 (й, 1= 7.2 Гц, 2Н), 7.58 (т, 2Н), 7.46 (т,
2Н), 5.12 (к, 2Н), 4.36 (ΐ, 1= 13.6 Гц, 2Н), 4.23 (к, 2Н), 3.58 (ΐ, 1= 16 Гц, 2Н), 2.67 (Ьгк, 2Н), 2.44 (к, 3Н).
- 246 023262
Пример 118-1.
N-[2-(7-Бромо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-хлорхинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
7-Бромо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-он
К охлажденному раствору 6-бромо-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-она (100 г, 0.44 моль) в толуоле добавили азид натрия (150 г, 2.2 моль) с последующим добавлением трифторметансульфоновой кислоты (200 мл) по каплям. Когда добавление завершили, ледяную ванну удалили и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно влили в воду со льдом, защелачили с помощью карбонат калия до рН>10, и затем экстрагировали дихлорметаном (1000 мл х 3). Органические слои объединили и высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который разделили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 35 г неочищенного продукта. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 240.
7-Бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
К раствору 7-бромо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-она (35 г, 146 ммоль) в 1,2-диметоксиэтане (400 мл) добавили раствор боран-диметилсульфидного комплекса (1.0 М в тетрагидрофуране, 40 мл) в атмосфере азота и получившуюся смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию погасили метанолом, подкислили 2 М соляной кислотой и затем перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 4.6 г продукта. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 226. 1Н \МК (400 МГц, СПС13) δ ррт 7.21 (й, 1 = 5 Гц, 1Н), 7.15-7.13 (йй, 1=2.0, 8.0 Гц, 1Н), 6.89 (й, 1= 8 Гц, 1Н), 3.79 (к, 2Н), 3.11 - 3.08 (т, 2Н), 2.82 - 2.79 (т, 2Н), 2.38 (Ьгк, 1Н), 1.63 - 1.61 (т, 2Н).
7-Бромо-2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
С1
Смесь 2,4,6-трихлорхинолина (300 мг, 1.29 ммоль), 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (291 мг, 1.29 ммоль) и н-бутанола (3 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 160°С в условиях микроволнового излучения. Смесь охладили до комнатной температуры и разбавили этилацетатом (10 мл), и затем промыли водой (10 мл). Органический слой высушили над сульфатом натрия и эвапорировали с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 222 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 41%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 421.
N-[2-(7-Бромо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-хлорхинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Смесь 7-бромо-2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина (200 мг, 0.47 ммоль) и этан-1,2-диамина (0.5 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 160°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 38 мг продукта (выход составил 18%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 445, 1Н NΜК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.90 (й,
- 247 023262
1=2.4 Гц, 1Н), 7.49 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.41 (т, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 7.31 (т, 2 Н), 5.99 (5, 1Н), 4.80 (5, 2Н), 4.13 (т, 2Н), 3.40 (т, 2Н), 3.00 (т, 4Н), 1.90 (т, 2Н).
Пример 118-2.
2-{4-[(2-Аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-8-ол
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-8-ол (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 349. 'Н МН (400 МГц, СМ0П) δ ррт 7.82 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.55 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.43 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.96 (т, 2 Н), 6.56 (т, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 4.72 (5, 2Н), 4.13 (т, 2Н), 3.43 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 2.96 (т, 4Н), 1.87 (т, 2Н).
Пример 118-3.
^[6-Метил-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2 диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина соответственно. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 347. 1Н МК (400 МГц, М30-с16) δ ррт 7.68 (5, 1Н), 7.55 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.29 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.21 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.13 - 7.05 (т, 3Н), 6.67 (Ьг5, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 4.79 (5, 2Н), 4.11 (Ьг5, 2Н), 3.52 (5, 2Н), 3.05 - 2.99 (т, 4Н), 2.35 (5, 3Н), 1.77 (5, 2Н).
Пример 118-4.
^[2-(8-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина соответственно. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 365. 'Н NМК (400 МГц, СЭ300) δ ррт 7.68 (5, 1Н), 7.48 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 5.93 (5, 1Н), 4.80 (5, 2Н), 4.09 (5, 2Н), 3.46 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.00 (т, 4Н), 2.40 (5, 3Н), 1.90 (т, 2Н).
Пример 118-5.
^[6-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-26ензазепина. М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 367. 1Н МК (400 МГц, СМ0П) δ ррт 7.87 (ά, 1= 2.4 Гц, 1Н), 7.47 - 7.42 (т, 2Н), 7.34 (άά, 1= 9.0, 2.2 Гц, 1Н), 7.15 - 7.09 (т, 3Н), 5.99 (5, 1Н), 4.76 (5, 2Н), 4.11 (Ьг5,
- 248 023262
2Н), 3.38 - 3.32 (т, 2Н), 3.00 - 2.93 (т, 4Н), 1.87 (ΐ, I = 5.2 Гц, 2Н).
Пример 118-6.
N-[6-Хлор-2-(9-фτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
9-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро1Н-2-6ензазепина. М8 наблюдаемый (Е8Г) [(М+Н)+] 385. 1Н \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.90 (ά, .1 2.0 Гц, 1Н), 7.47 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.36 (άά, 1= 8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 7.00 (т, 2Н), 6.11 (5, 1Н), 4.91 (5, 2Н), 4.21 (5, 2Н), 3.45 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 3.00 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н), 1.89 (т, 2Н).
Пример 118-7.
N-[2-(8-Фτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя 8-фтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М8 наблюдаемый (Е8Г) [(М+Н)+] 351. Ή \\1Н (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.90 (ά, .1 7.6 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.52 (ΐ, 1= 6.8, 1.2 Гц, 1Н), 7.19 (т, 2 Н), 7.02 (т, 2 Н), 6.07 (5, 1Н), 4.21 (5, 2Н), 3.52 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н), 4.91 (5, 2Н), 3.12 (т, 2Н), 3.06 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н).
Пример 118-8.
1-Амино-3-{[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола трифторацетат (соль)
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный), 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) и 1,3-диаминопропан-2-ол (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-26ензазепина, 2,4,6-трихлорхинолина и этан-1,2-диамина, соответственно. М§ наблюдаемый (ЕМ') [(М+Н)+] 363. Ή НМК (400 МГц, С1+О1) СП3ОП) δ ррт 8.05 - 8.03 (ά, I = 7.6 Гц, 1Н), 7.78 - 7.76 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.72 - 7.68 (т, 1Н), 7.52 - 7.50 (т, 1Н), 7.44 -7.40 (т, 1Н), 7.23 - 7.19 (т, 3Н), 6.12 (5, 1Н), 4.97 (5, 2Н), 4.16 - 4.11 (т, 3Н), 3.56 - 3.55 (ά, 1= 6 Гц, 2Н), 3.20 - 3.16 (άά, 1= 2.8, 12.8 Гц, 1Н), 3.11 - 3.08 (т, 2Н), 2.99 -2.94(т, 1Н), 1.99- 1.98 (т, 2Н).
Пример 118-9.
N-[2-(1,3,4,5-Теτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М8 наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 333. Ή НМК (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 7.91 - 7.89 (т, 1Н), 7.62 - 7.60 (т, 1Н), 7.52 - 7.45 (т, 2Н), 7.21 - 7.12 (т, 3Н), 5.96 (5, 1Н), 4.10 (5, 2Н), 3.51 - 3.47 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 1Н), 3.04 - 249 023262
2.98 (т, 5Н), 2.84 (в, 2Н), 1.94 - 1.91 (т, 2Н).
Пример 118-10.
N-[6-Бромо-2-(1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 6-бромо-2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 411. !Н NΜК (400 МГц, СОЛЮ) δ ррт 8.05 (ά, Л= 2.0 Гц, 1Н), 7.52 - 7.42 (т, 3Н), 7.16 - 7.12 (т, 3Н), 6.03 (в, 1Н), 4.83 (в, 2Н), 4.15 (Ьгв, 2Н), 3.48 (ΐ, Л = 6.0 Гц, 2Н), 3.07 3.03 (т, 4Н), 1.94 (ΐ, Л = 5.2 Гц, 2Н).
Пример 118-11.
N-[6-Меτокси-2-(1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-метоксихинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 363. 1Н NΜК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.60 (ά, Л= 9.2 Гц, 1Н), 7.50 (ά, Л= 6.4 Гц, 1Н), 7.42 (ά, Л= 2.4 Гц, 1Н), 7.25 -7.18 (т, 4Н), 6.01 (в, 1Н), 4.93 (в, 2Н), 4.13 (Ьгв, 2Н), 3.89 (в, 3Н), 3.53 (ΐ, Л= 6.4 Гц, 2Н), 3.10 - 3.01 (т, 4Н), 1.96 (в, 2Н).
Пример 118-12.
N-[2-(6-Хлор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
5-хлор-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-он (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 6-бромо-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-она и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 367. ΊI NΜК (400 МГц, СОЛЮ) δ ррт 7.82 (ά, Л= 8.0 Гц, 1Н), 7.53 (ά, Л= 8.4 Гц, 1Н), 7.43 (т, 2Н), 7.25 (ά, Л= 8.4 Гц, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 5.96 (в, 1Н), 4.87 (в, 2Н), 4.10 (в, 2Н), 3.41 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 1.94 (т, 2Н).
Пример 118-13.
N-[2-(7-Фτор-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-меτилхинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
6-фтор-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-он (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-метилхинолин (коммерчески доступный) вместо 6-бромо-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-она и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 365. 1Н NΜК (400 МГц, СОЛЮ) δ ррт 7.82 (в, 1Н), 7.58 (ά, Л=8.4 Гц, 1Н (в, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.17 (т, 1Н), 6.94 (т, 1Н), 6.84 (т, 1Н), 6.03 (ά, Л= 4.0 Гц, 1Н), 3.95 (т, 4Н), 3.56 (ΐ, Л= 6.4 Гц, 2Н), 3.10 (т, 4Н), 2.48 (в, 3Н).
- 250 023262
Пример 118-14.
N-Метил-N-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный), 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) и Ы-метил-этан-1,2-диамин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2бензазепина, 2,4,6-трихлорхинолина и этан-1,2-диамина, соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 347. !Н ΝΜΡ (400 ΜΠ, ^ΜδΟ-й6) δ ррт 8.42 (Ьг8, 2Н), 7.88 (δ, 1Н), 7.55 (й, 1= 6.4 Гц, 1Н), 7.47 (δ, 2Н), 7.16 - 7.11 (т, 4Н), 6.01 (δ, 1Н), 4.87 (δ, 2Н), 4.14 (δ, 2Н), 3.63 (δ, 2Н), 3.20 (ΐ, 1= 5.6 Гц, 2Н), 3.02 (δ, 2Н), 2.67 (δ, 3Н), 1.80 (δ, 2Н).
Пример 118-15.
Н-[2-(7-Метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
7-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(Μ+Н)'] 363. 1Н NΜК (400 \;1Гц, СЖОЭ) δ ррт 8.00 (й, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.70 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.63 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.43 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.34 (т, 1Н), 6.80 (т, 1Н), 6.76 (т, 1Н), 6.00 (δ, 1Н), 4.87 (δ, 2Н), 4.13 (т, 2Н), 3.76 (δ, 3Н), 3.59 (т, 2Н), 3.09 (т, 4Н), 1.97 (т, 2Н).
Пример 118-16.
Ы-[2-(7-Фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя 6-фтор-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-он (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 6-бромо-3,4-дигидро-1Н-нафтален-2-она и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 351. !Н ΝΜΕ. (400 ΜΠ, С1+О1)) δ ррт 7.92 (й, 1=8.4 Гц, 1Н), 7.63 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.55 - 7.49 (т, 2Н), 7.24 (т, 1Н), 6.96 - 6.91 (т, 2Н), 5.97 (δ, 1Н), 4.86 (δ, 2Н), 4.12 (δ, 2Н), 3.55 (ΐ, 1=6.0 Гц, 2Н), 3.08 (т, 4Н), 1.95 (т, 2Н).
Пример 118-17.
N-[2-(8-Меτокси-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59 1, используя 8-метокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 363. 1Н NΜК (400 \;1Гц, СО3ОЭ) δ ррт 8.08 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.82 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.75 (ΐ, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.46 (ΐ, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.19 (т, 1Н), 7.13 (т, 1Н), 6.81 (т, 1Н), 6.05 (δ, 1Н), 4.96 (δ, 2Н), 4.15 (т, 2Н), 3.82 (т, 5Н), 3.29 (т, 2Н), 3.07 (т, 2Н), 1.99 (т, 2Н).
- 251 023262
Пример 118-18.
Я-[6-(Дифторметокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-дифторметоксихинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин и 2,4,6-трихлорхинолин, соответственно. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 399. 1Н ЯМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.63 (й, 1= 2.4 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1= 9.2 Гц, 1Н), 7.47 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.27 (йй, 1= 8.8, 2.4 Гц, 1Н), 7.18 - 7.12 (т, 3Н), 6.79 (1, 1= 74.4 Гц, 1Н, НСР2О-), 6.03 (5, 1Н), 4.82 (5, 2Н), 4.15 (Ьг5, 2Н), 3.46 (1, 1= 6.2 Гц, 2Н), 3.06 - 3.00 (т, 4Н), 1.91 (1, 1=5.2 Гц, 2Н).
Пример 118-19.
Я-[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-(трифторметил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-трифторметилхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 401. 1Н ЯМК (400 МГц, ЭМ8О-й6) δ ррт 8.36 (5, 1Н), 7.57 - 7.45 (т, 3Н), 7.12 (Ьг5, 3Н), 6.99 (5, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 4.81 (5, 2 Н), 4.15 (Ьг5, 2Н), 3.29 (Ьг5, 2Н), 3.01 (5, 2Н), 2.82 (5, 2Н), 1.77 (5, 2Н).
Пример 118-20.
Я-[8-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4,8-трихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 367. Ή ЯМК (400 МГц, Πλ()Ι)ί δ ррт 7.24 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.60 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.55 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.13 - 7.09 (т, 3Н), 6.98 (1, 1= 8.0 Гц, 1Н), 6.03 (5, 1Н), 4.89 (5, 2Н), 4.20 (Ьг5, 2Н), 3.46 (1, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.07 - 3.02 (т, 4Н), 1.92 (1, 1= 5.2 Гц, 2Н).
Пример 118-21.
Я-[6-Фтор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-фторхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 351. !Н ЯМК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.60 - 7.52 (т, 2Н), 7.47 (й, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.26 - 7.21 (т, 1Н), 7.17 - 7.12 (т, 3Н), 6.04 (5, 1Н), 4.82 (5, 2Н), 4.15 (Ьг5, 2Н), 3.45 (1, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.06 - 2.99 (т, 4Н), 1.91 (1, 1=5.4Гц, 2Н).
- 252 023262
Пример 118-22.
ХЖДиметил-№-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный), 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) и НЖдиметил-этан-1,2-диамин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро1Н-2-бензазепина, 2,4,6-трихлорхинолина и этан-1,2-диамина, соответственно. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ') [(М+Н)'] 361. !Н Ν^ (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 7.90 (ά, 1 = 3.6 Гц, 1Н), 7.56 - 7.46 (т, 3Н), 7.15 - 7.11 (т, 4Н), 5.89 (5, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 4.14 (5, 2Н), 3.53 (5, 2 Н), 3.05 (5, 2Н), 2.91 (5, 2Н), 2.53 (5, 6Н), 1.80 (5, 2Н).
Пример 118-23.
Ж[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-трифторметоксихинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 417. 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.80 (ά, 1= 2.0 Гц, 1Н), 7.56 (ά, 1= 9.2 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.33 (ά, 1= 10.0 Гц, 1Н), 7.18 - 7.12 (т, 3Н), 6.06 (5, 1Н), 4.83 (5, 2Н), 4.16 (Ъг5, 2Н), 3.46 (ΐ, 1= 6.2 Гц, 2Н), 3.06 - 3.00 (т, 4Н), 1.91 (ΐ, 1= 5.2 Гц, 2Н).
Пример 118-24.
Ж[6-(Метилсульфонил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлоро-6-метансульфонилхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 411. 1Н NМΚ (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 8.518 (5, 0.5Н), 8.514 (5, 0.5 Н), 7.76 - 7.73 (т, 1Н), 7.61 (ά, 1= 6.4 Гц, 0.5Н), 7.52 (ά, 1= 6.8 Гц, 0.5Н), 7.47 - 7.34 (т, 1Н), 7.13 - 7.07 (т, 3Н), 6.23 (5, 0.5Н), 6.04 (5, 0.5Н). 4.83 (ά, 1= 6.4 Гц, 2Н), 4.34 (Ъг5, 2Н), 3.15 (Ъг5, 4Н), 3.00 (5, 2Н), 2.81 (ΐ, 1=6.4Гц, 1Н), 1.76 (Ъг5, 2Н).
Пример 118-25.
2-{4-[(2-Аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-8-карбоновая кислота
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 118-1 на схеме 59, используя
2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-8-карбоновую кислоту (коммерчески доступная) и 2,4дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6трихлорхинолина, соответственно. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 377. 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.57 (5, 1Н), 8.07 (5, 1Н), 7.84 (ά, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.74 (άά, 1= 6.0 Гц, 1Н), 7.58 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 7.18 (т, 2Н), 6.10 (5, 1Н), 4.24 (Ъг5, 2Н), 3.62 (т, 2Н), 3.26 (т, 2Н), 3.16 (т, 4 Н), 1.91 (т, 2Н).
Пример 118-26.
- 253 023262
2-(4-Хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
Соединение, указанное в заголовке, получили на схеме 1, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-26ензазепин (коммерчески доступный) и 2,4-дихлорхинолин (коммерчески доступный) вместо 7-бромо2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и 2,4,6-трихлорхинолина, соответственно. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 309. 'Н ΝΛ1Η (400 МГц, СПС13) δ ррт 7.92 - 7.88 (бб, 1= 1.2, 8.0 Гц, 1Н), 7.65 (б, 1= 8 Гц, 1Н), 7.53 - 7.45 (т, 2Н), 7.24 - 7.10 (т, 5 Н), 4.81 (к, 2Н), 4.09 (Ьгк, 2Н), 3.02 - 2.97 (т, 2Н), 1.94 - 1.88 (т, 2Н).
Пример 119.
^[5-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)этанон
Суспензию 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин гидрохлорида (10 г, 54.4 ммоль) в безводном дихлорметане (450 мл) перемешивали при 0°С. Триэтиламин (18.21 мл, 130.6 ммоль) добавили с последующим добавлением по каплям уксусного ангидрида (6.18 мл, 65.3 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение 1 ч, позволяя при этом температуре медленно достигнуть комнатной температуры. Получившуюся смесь промыли 1 н соляной кислотой (200 мл) и солевым раствором (200 мл), высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением 10 г продукта в виде бесцветного масла (выход составил 97%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 190.
2-Хлор-6-{ [ 1 -(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)этилиден]амино}бензонитрил
Оксихлорид фосфора (2.93 мл, 32.0 ммоль) добавили к перемешанному раствору 1-(1,3,4,5тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)этанона (5.5 г, 29.0 ммоль) в безводном дихлорметане (100 мл) при 10°С. После этого, смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавили раствор 2-амино-6-хлор-бензонитрила (4.43 г, 29.0 ммоль) в безводном дихлорметане (40 мл) и получившуюся суспензию нагревали при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температуры, добавили воду (50 мл) и затем насыщенный раствор бикарбоната натрия до рН 8. Органический слой отделили и водный слой экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Органическую фракцию промыли солевым раствором и высушили над сульфатом натрия, и затем эвапорировали под вакуумом с получением остатка, который преципитировался в эфире. Осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 6 г продукта в виде коричневого порошка (выход составил 63.7%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 324.
5-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-амин
Смесь 2-хлор-6-{[1-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)этилиден]амино}бензонитрила (6 г, 18.5 ммоль), хлорида цинка (2.52 г, 18.5 ммоль) и Ν,Ν-диметил-ацетамида (18 мл) нагревали с перемешиванием при 160°С в течение 3 ч в атмосфере аргона. Затем реакционной смеси дали охладиться до приблизительно 40°С, добавили гидроксид натрия (2 н, 20 мл) и затем перемешивали в течение 10 мин при
- 254 023262 комнатной температуре. Реакционную смесь влили в воду и осадок собрали фильтрацией, промыли водой и высушили под вакуумом с получением 5 г продукта в виде серо-6елого порошка (выход составил 83.3%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 324.
2-(4,5-Дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
К суспензии 5-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-амина (1.5 г, 4.6 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (10 мл) добавили раствор нитрита натрия (390 мг, 5.6 ммоль) в воде при -10°С. После добавления, реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 30 мин, и затем добавили хлорид натрия (2 г). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и нейтрализовали насыщенным бикарбонатом натрия, экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Органические слои объединили и высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
^[5-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Смесь 2-(4,5-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина, полученного выше, и этан1,2-диамина (2 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 часов при 150°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), и затем промыли водой (20 мл). Органическую фракцию высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 20 мг продукта в виде белого порошка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 367. !Н \МК (400 МГц, С1);О1)) δ ррт 7.46 - 7.42 (т, 2Н), 7.27 - 7.23 (т, 1Н), 7.16 - 7.11 (т, 3 Н), 7.02 (66, 1 = 7.6, 1.2 Гц, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 4.79 (5, 2Н), 4.13 (Ьг5, 2Н), 3.38 - 3.21 (т, 2Н), 3.04 - 3.02 (т, 2Н), 2.96 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н), 1.91 - 1.86 (т, 2Н).
Пример 120-1.
^{2-[7-(Метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил]хинолин-4-ил}этан-1,2-диамин
7-(Метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
Смесь 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (226 мг, 1.0 ммоль), метансульфината натрия (120 мг, 1.2 ммоль), йодида меди (Ι) (19 мг, 0.1 ммоль), Ь-пролина (23 мг, 0.2 ммоль), гидроксида натрия (8.0 мг, 0.2 ммоль) и диметилсульфоксида (2 мл) нагревали в закрытой пробирке в течение 20 ч при 95°С. Получившуюся смесь разбавили водой, и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Органические слои объединили и промыли солевым раствором (40 мл х 3), и затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан, 1:20) с получением 144 мг продукта, в виде светло-коричневого вязкого масла (выход составил 63.9%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 226.
- 255 023262
2-(4-Хлорхинолин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин
Смесь 2,4-дихлорхинолина (126 мг, 0.637 ммоль), 7-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-26ензазепина (144 мг, 0.637 ммоль), триэтиламина (0.106 мл, 0.765 ммоль) и Н-метил-2-пирролидона (2 мл) нагревали с перемешиванием в закрытой пробирке в течение 4 ч при 100°С. Получившуюся смесь разбавили водой и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Органические слои объединили и промыли солевым раствором (15 мл х 3), и затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:5) с получением 55.6 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 22.5%). МБ наблюдаемый (ΕΞΙ+) [(М+Н)+] 387.
N-{2-[7-(Метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил]хинолин-4-ил}этан-1,2-диамин
Смесь 2-(4-хлорхинолин-2-ил)-7-(метилсульфонил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина (55.6 мг, 0.144 ммоль) и этан-1,2-диамина (1 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 часов при 150°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 27.5 мг продукта в виде светло-желтого осадка (выход составил 46.5%). МБ наблюдаемый (ΕΞΙ+) [(М+Н)+] 411. 1Н ИМК (400 МГц, СПОИ δ ррт 7.82 - 7.73 (т, 4Н), 7.53 (й, 1 = 7.6 Гц, 1Н), 7.45 - 7.40 (т, 1Н), 7.12 - 7.08 (т, 1Н), 5.98 (5, 1Н), 4.96 (5, 2Н), 4.16 (5, 2Н), 3.41 (ί, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.16 (Ьг5, 2Н), 3.06 (5, 3Н), 2.97 (ί, 1= 6.4 Гц, 2Н), 1.96 (Ьг5, 2Н).
Пример 120-2.
N-{2-[7-(Эτилсульфонил)-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил]хинолин-4-ил}эτан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 120-1, используя этансульфинат (коммерчески доступный) вместо_метансульфината натрия. МБ наблюдаемый (ΕΞΙ+) [(М+Н)+] 424. Ή НМК (400 МГц, СИОИ δ ррт 7.81 - 7.76 (т, 2Н), 7.70 - 7.67 (т, 2Н), 7.53 (й, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.437.39 (т, 1Н), 7.10 -7.06 (т, 1Н), 5.97 (5, 1Н), 4.93 (5, 2Н), 4.14 (5, 2Н), 3.39 (ί, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.16 -3.10 (т, 4Н), 2.95 (ί, 1=6.4Гц, 2Н), 1.94 (Ьг5, 2Н), 1.16 (ί, 1= 7.2 Гц, 3Н).
Пример 121
N-[2-(8-Эτокси-1,3,4,5-τеτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]эτан-1,2-диамин
2-(4-Хлорхинолин-2-ил)-8-этокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
- 256 023262
С1
К раствору 2-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-8-ола (36 мг, 0.11 ммоль) в 5 мл безводного Ν,Ν-диметилформамида добавили гидрид натрия (8 мг, 0.17 ммоль), затем добавили бромэтан (18.5 мг, 0.17 ммоль) по каплям в атмосфере азота. После добавления, реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение дополнительного 1 ч. Получившуюся смесь разбавили дихлорметаном (10 мл), промыли солевым раствором и затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 28 мг продукта. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 353.
^[2-(8-Этокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Смесь 2-(4-хлорхинолин-2-ил)-8-этокси-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (28 мг, 0.79 ммоль) и этан-1,2-диамина (0.5 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2 ч при 160°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 12 мг продукта (выход составил 40%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 377. Ή ΝΛ1Η (400 МГц, СШОО) δ ррт 7.88 (й, .1 7.6 Гц, 1Н,), 7.62 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.57 (т, 1Н), 7.51 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.19 (т, 2Н), 6.00 (5, 1Н), 4.78 (5, 2Н), 4.12 (т, 2Н), 3.99 (ф 1= 6.8 Гц, 2Н), 3.48 (т, 2Н), 2.98 (т, 4 Н), 1.94 (т, 2Н), 1.34 (ί, 1= 6.8 Гц, 3Н).
Пример 122.
^[6-(Пиридин-2-илокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамин
4-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-6-ол
К раствору 2-(4-хлор-6-метоксихинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина (800 мг, 2.37 ммоль) в 15 мл дихлорметана медленно добавили раствор трибромида бора (0.558 мл, 5.9 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин с последующим перемешиванием при 40°С в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь осторожно погасили бикарбонатом натрия (20 мл) и затем экстрагировали дихлорметаном (10 мл х 3). Органические слои объединили и промыли солевым раствором (20 мл), затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной флешхроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан, 1:5) с получением 500 мг продукта (выход составил 65%).
2-[4-Хлор-6-(пиридин-2-илокси)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин
Смесь 4-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-6-ола (200 мг, 0.617 ммоль), 2- 257 023262 фтор-пиридина (180 мг, 1.85 ммоль), карбоната калия (73 мг, 0.53 ммоль) и безводного диметилсульфоксида нагревали с перемешиванием в закрытой пробирке в течение 40 мин при 130°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь охладили до комнатной температуры, затем разбавили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл х 2). Объединенный органический слой промыли солевым раствором (10 мл х 3) и затем высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:5) с получением 110 мг продукта в виде желтого осадка (выход составил 45%).
^[6-(Пиридин-2-илокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамин
Смесь 2-[4-хлор-6-(пиридин-2-илокси)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина (40 мг, 0.1 ммоль) и этан-1,2-диамина (2 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 часов при 180°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 7 мг продукта в виде желтого порошка. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 426. 'Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.12 (ά, 1= 3.2 Гц, 1Н), 7.82 - 7.78 (т, 1Н), 7.66 (ά, 1= 2.8 Гц, 1Н), 7.61 (ά, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.48 (ά, 1= 6.8 Гц, 1Н), 7.23 (άά, 1= 5.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.16 - 7.08 (т, 4 Н), 6.90 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 6.04 (к, 1Н), 4.83 (к, 2Н), 4.16 (Ьгк, 2Н), 3.41 (Г, 1= 6.2 Гц, 2Н), 3.05 (Г, 1= 4.8 Гц, 2Н), 2.94 (Г, 1 = 6.2 Гц, 2Н), 1.96 - 1.91 (т, 2Н).
Пример 123.
2-{4-[(2-Аминоэтил)амино]-6-хлорхинолин-2-ил}-НОТ-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-26ензазепин-7-карбоксамид
Метил 2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-7-карбоксилат
7-бромо-2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-бензазепин (200 мг, 0.47 ммоль), триэтиламин ( 94 мг, 0.94 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (49.2 мг, 0.047 ммоль) добавили в 10 мл безводного метанола. Получившуюся смесь перемешивали при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере угарного газа. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили этилацетатом (30 мл), и затем промыли водой. Органическую фракцию высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:5) с получением 156 мг продукта (выход составил 83%). Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 401.
2-(4,6-Дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-7-карбоновая кислота
Метил 2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-7-карбоксилат (156 мг, 0.39 ммоль) добавили в смесь метанола (5 мл) и гидроксида натрия (5М, 2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После этого, реакционную смесь разбавили 20 мл воды, подкислили 2 М соляной кислотой до рН 6 и разбавили этилацетатом (30 мл). Органический слой отделили и промыли водой. Растворитель высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под ва- 258 023262 куумом с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 135 мг продукта. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 387.
2-(4,6-Дихлорхинолин-2-ил)-N,N-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-карбоксамид
Смесь 2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-7-карбоновой кислоты (135 мг, 0.35 ммоль), диметиламина гидрохлорида (34.2 мг, 0.42 ммоль), триэтиламина (105 мг, 1.05 ммоль), О-(7-азабензоΊриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (159 мг, 0.42 ммоль) и 5 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл), промыли водой и высушили над сульфатом натрия. Растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии с получением 133 мг продукта в виде белого осадка, (выход составил 92%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 414.
2-{4-[(2-Аминоэтил)амино]-6-хлорхинолин-2-ил}-N,N-диметил-2,3,4,5-теΊрагидро-1Н-2-6ензазепин-7 -карбоксамид
Смесь 2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-N,N-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-7-карбоксамида (133 мг, 0.32 ммоль) и этан-1,2-диамина (2 мл) нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 часов при 180°С в условиях микроволнового излучения. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 11 мг продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 438. 1Н NΜК (400 МГц, С1УО1)) δ ррт 7.89 (к, 1Н), 7.60 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.49 (й, 1 = 8.8 Гц, 1Н), 7.38 (т, 1Н), 7.22 (т, 2Н), 6.01 (к, 1Н), 4.80 (к, 2Н), 4.16 (т, 2Н), 3.44 (ΐ, 1=6.4 Гц, 2Н), 3.11-2.97(т, 10 Н), 1.93 (т, 2Н).
Пример 124.
2-{4-[(2-Аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-7-бромо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-он
7-Бромо-2-(4-хлорхинолин-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-он
К раствору 2,4-дихлорхинолина (196 мг, 1.0 ммоль) в диоксане (4 мл) добавили 7-бромо-1,2,4,5тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-он (161 мг, 1.0 ммоль), и затем трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) (28 мг, 0.03 ммоль), 9,9-диметил-4,5-бис(дифенилфосфино)ксантен (65 мг, 0.11 ммоль), и трехосновный фосфат калия (212 мг, 1.0 ммоль). Получившуюся смесь продули азотом и нагревали при 130°С в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили ацетонитрилом (10 мл), отфильтровали, и промыли ацетонитрилом. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат/раствор гидроксида аммония, 80: 19:1) с получением 165 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 42%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 401.
- 259 023262
2-{4-[(2-Аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-7-бромо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-он
К раствору 7-бромо-2-(4-хлорхинолин-2-ил)-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-бензазепин-3-она (40 мг, 0.1 ммоль) добавили этан-1,2-диамин (0.5 мл) в пробирке для микроволновой печи, которую дегазировали и снова заполнили азотом. Получившуюся смесь нагревали при 170°С в условиях микроволнового излучения в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавили метанолом (10 мл) и сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 42 мг продукта в виде осадка (выход составил 98%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 424. !Н ΝΜΚ (400 Μ^, С^зΟ^) δ ррт 7.99 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.73 (ά, 1 = 8.0 Гц, 1Н), 7.58 (т, 2Н), 7.47 (5, 2Н), 7.32 (ΐά, 1 = 1.2, 8.8 Гц, 1Н), 6.04 (5, 1Н), 5.48 (5, 2Н), 3.42 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.11 (ΐ, 1= 7.6 Гц, 2Н), 2.98 (ΐ, 1= 6.0 Гц, 2Н), 2.86 (ΐ, 1=7.2 Гц, 2Н).
Пример 125.
1-(2-{[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинол ин-4-ил]амино}этил)гуанидина трифторацетат
Раствор ^[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина (200 мг, 0.6 ммоль) и 3,5-диметил-1Н-пиразол-1-карбоксимидамида нитрата (122 мг, 0.6 ммоль) в этаноле (15 мл) кипятили с обратным холодильником посредством нагревания в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении, разбавили водой (15 мл), и затем экстрагировали дихлорметаном (50 мл х 2). Дихлорметановые фракции объединили и высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 35.78 мг продукта в виде белого осадка. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 375. 1Н ΝΜΚ (400 \;1Гц, ί'.Ό3ΟΟ) δ ррт 8.07 - 8.04 (Ьг5, 1Н), 7.80 - 7.69 (т, 2Н), 7.51 - 7.41 (т, 2Н), 7.26 -7.20 (т, 3Н), 6.00 (5, 1Н), 4.98 (5, 2Н), 4.14 (5, 2Н), 3.71 - 3.67 (т, 2Н), 3.58 - 3.55 (ΐ, 1= 6.4 Гц, 2Н), 3.13 - 3.10 (т, 2Н), 2.01 (5, 2Н).
Пример 126-1.
^[(2-Амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-амина трифторацетат
Смесь 1 -амино-3-{[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола (690 мг, 1.9 ммоль) и ацетата калия (490 мг, 5 ммоль) в метаноле (7 мл) и воде (1.75 мл) перемешивали при 0°С. К вышеуказанной смеси добавили холодный раствор бромциана (212 мг, 2 ммоль) в метаноле (1 мл) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь сконцентрировали и разбавили этилацетатом (50 мл), и затем промыли водой (50 мл). Органическую фракцию высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 73 мг продукта в виде белого порошка (выход составил 10%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 388. 1Н ΝΜΚ (400 \;1Гц, ί'.Ό3ΟΟ) δ ррт 8.06 - 8.04 (άά, 1= 8.4, 1.2 Гц, 1Н), 7.80 - 7.78 (ά, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.72 (т, 1Н), 7.50 (т, 1Н), 7.42 (т, 1Н), 7.23 (т, 3Н), 6.11 (5, 1Н), 5.42 (т, 1Н), 4.99 (5, 2Н), 4.11 (т, 3Н), 3.93 (ά, 1= 5.6 Гц, 2Н), 3.77 (άά, 1= 9.6, 6.8 Гц, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 2.00 (ά, 1= 5.6 Гц, 2Н).
- 260 023262
Пример 126-2.
А[(2-Амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 9-1, используя 1 -амино-3{6-хлор-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-2-ол [его получили на схеме 1, используя 2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин (коммерчески доступный) и 1,3-диамино-пропан2-ол (коммерчески доступный) вместо 7-бромо-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина и этан-1,2-диамина, соответственно] вместо 1-амино-3-{ [2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 422. 'Н ЯМК (400 МГц, СБ3ОБ) δ ррт 8.17 (к, 1Н), 7.82 (й, 1= 8.8 Гц, 1Н), 7.69 (т, 1Н), 7.52 (к, 1Н), 7.22 (т, 3Н), 6.15 (к, 1Н), 5.42 (т, 1Н), 4.99 (к, 2Н), 4.11 (т, 3Н), 3.94 (й, 1= 5.6 Гц, 2Н), 3.77 (йй, 1= 9.6, 6.8 Гц, 1Н), 3.09 (т, 2Н), 2.00 (й, 1=5.6Гц, 2Н).
Пример 127.
N-[2-(1,3,4,5-Теτрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]глицинамид
2-Хлор-Н-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]ацетамид
К раствору 2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-амина (500 мг, 1.73 ммоль) добавили 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0.52 мл, 3.48 ммоль) с последующим хпорацетилхлоридом (0.21 мл, 2.64 ммоль) при комнатной температуре. Получившийся раствор нагревали с перемешиванием при 70°С в течение 2 ч в атмосфере азота. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь разбавили этилацетатом (50 мл), и затем промыли водой (50 мл х 3). Органическую фазу высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:4) с получением 140 мг продукта в виде серо-белого осадка (выход составил 22.1%). М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 366.
2-Азидо-Н-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]ацетамид
К раствору 2-хлор-Н-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]ацетамида (70 мг, 0.19 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) добавили азид натрия (62 мг, 0.95 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч. Реакционную смесь разбавили этилацетатом (20 мл) и затем промыли водой (10 мл). Фракцию этилацетата высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:4) с получением 65 мг продукта в
- 261 023262
виде белого порошка (выход составил 91.8%). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 373. ^[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]глицинамид
К раствору 2-азидо^-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]ацетамида (65 мг, 0.17 ммоль) в метаноле добавили палладий (10% на угле, 7 мг). После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере водорода, получившуюся смесь отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали под вакуумом и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 30 мг продукта в виде белого порошка (выход составил 60.5%). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 347. 'Н NМК (400 МГц, ЭМ30М6) δ ррт 8.08 (5, 1Н), 7.78 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.55 - 7.49 (т, 3Н), 7.23 - 7.20 (т, 1Н), 7.15 -7.08 (т, 3Н), 4.79 (5, 2Н), 4.13 (Ьг5, 2Н), 3.45 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 1.79 (Ьг5, 2Н).
Пример 128.
3-[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1-амин
Метил (2Е)-3-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]проп-2-еноат
Смесь 2-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (1.5 г, 4.86 ммоль), акриловой кислоты метилового эфира (0.88 мл, 9.7 ммоль), триэтиламина (6 мл) и Ν,Ν-диметилформамида (6 мл), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(О) (124 мг, 0.243 ммоль) нагревали с перемешиванием в 20 мл пробирке для микроволновой печи в течение 30 мин при 100°С в атмосфере аргона. Реакционную смесь влили в воду (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х 3). Органические слои объединили, промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили на колонке для флеш-хроматографии с получением 1.41 г продукта в виде белого осадка (выход составил 81%). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 359.
Метил 3-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропаноат
К раствору метил (2Е)-3-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]проп-2-еноата (1.4 г, 3.91 ммоль) в 30 мл метанола добавили 10% палладий на угле (70 мг). После того как интенсивно перемешали в атмосфере водорода (баллон) в течение 3 ч, реакционную смесь отфильтровали и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 1.4 г продукта в виде белого осадка (выход составил 98%). М3 наблюдаемый (Е31+) [(М+Н)+] 361.
- 262 023262
3-[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропановая кислота
К раствору метил 3-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропаноата (1.4 г, 3.89 ммоль) в метаноле (10 мл) добавили водный раствор гидроксида натрия (4 н, 16 мл) и получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь подкислили до рН 45 н соляной кислотой, и затем экстрагировали этилацетатом (10 мл х 3). Органический слой высушили над сульфатом натрия и сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили посредством колоночной флеш-хроматографии с получением 1.1 г продукта в виде белого осадка (выход составил 82%). МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 347.
3-[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропанамид
К раствору 3-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропановой кислоты (300 мг, 0.867 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавили оксалилхлорид (0.123 мл, 1.3 ммоль) и одну каплю Ν,Ν-диметилформамида при 0°С. Получившуюся смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток растворили в дихлорметане (5 мл), к которому добавили тетрагидрофурановый раствор аммиака (4 н, 5 мл) при 0°С, с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали под вакуумом досуха и очистили посредством колонки для флеш-хроматографии с получением 50 мг продукта в виде белого осадка. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) [(М+Н)+] 346.
3-[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1-амин
К смеси 3-[2-(1 ,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропанамида (50 мг, 0.145 ммоль ) в тетрагидрофуране (5 мл) добавили а тетрагидрофурановый раствор борана (1.5 мл, 1.5 ммоль) при 0°С, с последующим перемешиванием при 70°С в течение 4 ч. После того, как погасили метанолом (5 мл) при 0°С, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили на колонке для флеш-хроматографии (этилацетат/гексан, 3:7) с получением 10 мг продукта в виде белого осадка. МБ наблюдаемый (ЕБ1+) |(М+Н)'| 332. 1Н ММК (400 МГц, ЭМБО-й6) δ ррт 7.79 (й, 1=7.2 Гц, 1Н), 7.57 - 7.52 (т, 2Н), 7.47 - 7.43 (т, 1Н), 7.18 - 7.04 (т, 5Н), 5.24 (Ьгк, 2Н), 4.85 (к, 2Н), 4.14 (Ьгк, 2Н), 3.03 (Ьгк, 2Н), 2.93 (ΐ, 1 = 7.2 Гц, 2Н), 1.89 - 1.82 (т, 4Н).
Пример 129.
[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]метанол
Метил 2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-карбоксилат
- 263 023262
Смесь 2-хлорхинолин-4-карбоновой кислоты метилового эфира (3 г, 13.5 ммоль), 2,3,4,5тетрагидро-1Н-2-6ензазепин гидрохлорида (3 г, 16.3 ммоль), карбоната калия (4.5 г, 32.6 ммоль), тетрабутиламмония йодида (300 мг) и толуола (60 мл) нагревали с перемешиванием при 110°С в течение 5 дней. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 1:4) с получением 1.97 г продукта в виде желтого осадка. М§ наблюдаемый (ЕМ') [(М+Н)+] 333.
[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]метанол
К смеси метил 2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-карбоксилата (30 мг, 0.087 ммоль ) в тетрагидрофуране (2 мл) добавили а тетрагидрофурановый раствор борана (1.5 мл, 1.5 ммоль) при 0°С. После перемешивания при 70°С в течение 4 ч смесь погасили метанолом (5 мл) при 0°С. Растворитель удалили под вакуумом с получением остатка, который очистили на колонке для флешхроматографии (этилацетат/гексан, 3:7) с получением 16 мг продукта в виде белого осадка. М§ наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 305. Ή НМК (400 МГц, ПМ8ОП6) δ ррт 7.70 (ά, 1= 8.0 Гц, 1Н), 7.56 - 7.44 (т, 3Н), 7.25 (5, 1Н), 7.16 - 7.07 (т, 4 Н), 5.44 (ΐ, 1= 4.2 Гц, 1Н), 4.86 (5, 2Н), 4.85 (5, 2Н), 4.18 (Ьг5, 2Н), 3.04 (Ьг5, 2Н), 1.80 (Ьг5, 2Н).
Пример 130-1.
2-(6-Хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
2-[6-Хлор-4-(проп-2-ен-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин
Смесь 2-(4,6-дихлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (200 мг, 0.58 ммоль), 2аллил-4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана (0.164 мл, 0.87 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (68 мг, 0.058 ммоль), карбоната калия (241 мг, 1.74 ммоль), 1,2-диметоксиэтана (3 мл) и воды (1 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Получившуюся смесь разбавили этилацетатом (20 мл), и затем промыли водой (20 мл). Этилацетатную фракцию высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который отделили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 0.1:5) с получением 2-[6-хлор-4(проп-2-ен-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (20 мг) и 2-(6-хлорхинолин-2-ил)2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (50 мг).
2-[6-хлор-4-(проп-2-ен-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин
М§ наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 349.
2-(6-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин
М8 наблюдаемый (ЕМ+) [(М+Н)+] 309. Ή \\1Н (400 МГц, ШКО-сЕ) δ ррт 7.93 (ά, .1 9.2 Гц, 1Н), 7.72 (Ьг5, 1Н), 7.56 - 7.51 (т, 2Н), 7.47 - 7.44 (т, 1Н), 7.29 (ά, 1= 9.6 Гц, 1Н), 7.14 - 7.08 (т, 3Н), 4.85 (Ьг5, 2Н), 4.14 (Ьг5, 2Н), 3.03 (Ьг5, 2Н), 1.78 (Ьг5, 2Н).
- 264 023262
Пример 130-2.
3-[6-Хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,2-диол
К раствору 2-[6-хлор-4-(проп-2-ен-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (20 мг, 0.057 ммоль) в ацетоне (2 мл) и воде (1 мл) добавили N-метилморфолин-N-оксид (50 % в воде, 15.5 мг, 0.057 ммоль) с последующим тетраоксидом осмия (0.14 мг, 0.0005 ммоль). Получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удалили при пониженном давлении и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир, 3:2) с получением 14 мг продукта в виде бесцветного масла. Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 383. !Н NΜК (400 МГц, СОЛЮ) δ ррт 7.82 (ά, Л= 2.0 Гц, 1Н), 7.58 (ά, Л= 8.8 Гц, 1Н), 7.50 (ά, Л= 6.8 Гц, 1Н), 7.40 (άά, Л= 9.2, 2.4 Гц, 1Н), 7.14 - 7.08 (т, 4 Н), 4.84 (Ьгв, 2Н), 4.21 (Ьгв, 1Н), 4.10 (Ьгв, 1Н), 3.91 - 3.88 (т, 1Н), 3.58 - 3.55 (т, 2Н), 3.21 (άά, Л= 14.0, 4.4 Гц, 1Н), 3.04 (ά, Л= 6.4 Гц, 2Н), 2.87 (άά, Л= 14.0, 8.4 Гц, 1Н), 1.91 - 1.86 (т, 2Н).
Пример 131.
^)-4-{2-[2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этил}-4,5-дигидро-1,3оксазол-2-амин
трет-Бутил (4δ)-2,2-диметил-4-{(Ε)-2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4ил] этенил}- 1,3-оксазолидин-3 -карбоксилат
Смесь 2-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (310 мг, 1.0 ммоль), (δ)-2,2диметил-4-винил-оксазолидин-3-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (273 мг, 1.2 ммоль), бис(три-трет-бутилфосфин)палладия(0) (51 мг, 0.1 ммоль), метилдициклогексиламина (293 мг, 1.5 ммоль) и N,N-диметилформамида (6 мл) нагревали с перемешиванием в 20 мл пробирке для микроволновой печи в течение 2.5 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. Реакционную смесь разбавили этилацетатом и промыли солевым раствором. Органический слой высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили на колонке для флеш-хроматографии с получением 380 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 76%). Μδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)'] 500.
трет-Бутил (4δ)-2,2-диметил-4-{2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этил}1,3 -оксазолидин-3 -карбоксилат
Смесь трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-{(Б)-2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин- 265 023262
4-ил]этенил}-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (380 мг, 0.76 ммоль), гидроксида палладия (20% на угле, 50 мг) и этанола (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч в атмосфере водорода. Осадок отфильтровали через слой силикагеля и фильтрат сконцентрировали под вакуумом с получением 340 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 89%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 502.
(28)-2-Амино-4-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]бутан-1-ол
К раствору трет-бутил (48)-2,2-диметил-4-{2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2К-2-бензазепин-2-ил)хинолин4-ил]этил}-1,3-оксазолидин-3-карбоксилата (340 мг, 0.68 ммоль) в этилацетате добавили газообразную соляную кислоту в течение 30 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь влили в воду со льдом затем нейтрализовали насыщенным карбонатом натрия. Органический слой отделили, высушили над сульфатом натрия, и затем сконцентрировали под вакуумом с получением продукта. Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 362.
(48)-4-{2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол2-амин
К перемешанной смеси (28)-2-амино-4-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4ил]бутан-1-ола (110 мг, 0.3 ммоль), ацетата калия (90 мг, 0.91 ммоль), метанола (8 мл) и воды (2 мл) добавили раствор бромциана (32.3 мг, 0.3 ммоль) в холодном метаноле (2 мл) при 0°С. После добавления, получившуюся смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 40 мг продукта в виде белого осадка (выход составил 34.5%). М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 387. !Н \МК (400 МГц, :ЭМ8ОИ6) δ ррт 7.77 (ά, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.56 - 7.43 (т, 3Н), 7.17 - 7.04 (т, 4Н), 5.91 (Ьг5, 1Н), 4.84 (5, 2Н), 4.21 (ΐ, 1= 8.0 Гц, 2Н), 4.13 (Ьг5, 2Н), 3.87 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 3.77 (ΐ, 1= 7.2 Гц, 1Н), 3.01 (Ьг5, 2Н), 2.94 - 2.89 (т, 1Н), 1.78 (Ьг5, 2Н), 1.72 - 1.67 (т, 2Н).
Пример 132.
^(2-Аминоэтил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-сульфонамида трифторацетат
2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-тиол зн
Смесь 2-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина (2 г, 6.47 ммоль) и тиометоксида натрия (2.4 г, 34 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) нагревали с перемешиванием в течение ночи при температуре кипения с обратным холодильником. Реакционную смесь охладили 50°С и летучие компоненты эвапорировали при пониженном давлении с получением остатка, который растворили в 30 мл охлажденной воды и осторожно подкислили 20% соляной кислотой до рН 4-5 в атмосфере аргона. Получившийся раствор экстрагировали охлажденным дихлорметаном (30 мл х 3). Дихлорметановые фракции объединили и промыли охлажденным солевым раствором (30 мл х 2) и затем сконцентрировали при пониженном давлении при комнатной температуре с получением неочищенного продукта.
- 266 023262
Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-(1,3,4,5-Тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-сульфонилхлорид
Газообразный хлор пропустили через хорошо перемешанный раствор 2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-26ензазепин-2-ил)хинолин-4-тиола (2 г, 6.5 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (17 мл) при 10°С с такой скоростью, что температура сохранялась между -5 и -10°С. Пропускание хлора прекратили чере з 30 минут. Смесь влили в лед (30 г) с последующим добавлением бикарбоната натрия (4 г) малыми порциями. Получившуюся смесь экстрагировали охладенным дихлорметаном (30 мл х 3). Дихлорметановые фракции объединили и промыли охлажденной водой (20 мл), и затем высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и фильтрат использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
N-(2-Аминоэтил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-сульфонамида трифторацетат
К раствору этан-1,2-диамина (500 мг, 8.3 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавили холодный триэтиламин (5 капель) в ванне со льдом и водой, с последующим медленным добавлением раствора 2(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-сульфонилхлорида (400 мг, 0.9 ммоль) в дихлорметане (20 мл), полученного выше. После перемешивания в течение ночи, растворитель удалили при пониженном давлении, и остаток очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 43.6 мг продукта (выход составил 12.2%). МБ наблюдаемый (ΕΞΙ+) [(М+Н)+] 397. 1Н ИМК (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 8.37 - 8.35 (т, 1Н), 7.88 - 7.82 (т, 2Н), 7.71 (т, 1Н), 7.48 - 7.42 (т, 2Н), 7.18 - 7.17 (т, 3Н), 5.02 (5, 2Н), 4.23 (5, 2Н), 3.09 - 3.03 (т, 6 Н), 1.98 (5, 2Н).
Пример 133-1.
4-{4-[(2-Аминоэтил)амино]-6-метилхинолин-2-ил}-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Смесь 2,4-дихлоро-6-метил-хинолина (422 мг, 2 ммоль), 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин2-она (298 мг, 2 ммоль) и н-бутилового спирта (15 мл) нагревали с перемешиванием в 20 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 160°С в условиях микроволнового излучения. После охлаждения, растворитель удалили под вакуумом и остаток очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан, 1:20) с получением продукта. МБ наблюдаемый (ΕΞΙ+) [(М+Н)+] 338.
- 267 023262
4-{4-[(2-Аминоэтил)амино]-6-метилхинолин-2-ил}-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-он
Смесь 4-(4-хлор-6-метилхинолин-2-ил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (60 мг, 1 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11), (8.2 мг, 0.01 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцена (6 мг, 0.01 ммоль) и трет-бутоксида натрия (20 мг, 0.2 ммоль) и 1,4-диоксана (2 мл) нагревали с перемешиванием в 10 мл пробирке для микроволновой печи в течение 1 ч при 120°С в условиях микроволнового излучения. После охлаждения, смесь отфильтровали и промыли этилацетатом. Фильтрат промыли солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, и сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением продукта в виде осадка. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 362. 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.64 (5, 1Н), 7.44 - 7.40 (т, 2Н), 7.28 (йй, 1= 1.6, 8.4 Гц, 1Н), 7.18 (йй, 1= 1.6, 8.0 Гц, 1Н), 7.09 (йй, 1= 0.8, 8.0 Гц, 1Н), 6.98 (йй, 1= 0.8, 8.0 Гц, 1Н), 6.00 (5, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 4.72 (5, 2Н), 3.40 (ί, 1= 6.4 Гц, 2Н), 2.95 (ί, 1= 6.4 Гц, 2Н), 2.40 (5, 3Н).
Пример 133-2.
^[6-Метил-2-( 1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 16-1, используя 2,3,4,5тетрагидро-1Н-1,4-бензодиазепин (коммерчески доступный) вместо 1,3,4,5-тетрагидро-2К-1,4бензодиазепин-2-она. М8 наблюдаемый (Е81+) [(М+Н)+] 348. 1Н NМΚ (400 МГц, СО3ОЭ) δ ррт 7.90 (5, 1Н), 7.67 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.58 (й, 1= 8.4 Гц, 1Н), 7.42 (й, 1= 7.2 Гц, 1Н), 7.12 (ί, 1= 8.0 Гц, 1Н), 6.88 (ί, 1 = 7.2 Гц, 1Н), 6.82 (й, 1= 8.0 Гц, 1Н), 5.95 (5, 1Н), 4.87 (5, 2Н), 4.00 (ί, 1= 4.8 Гц, 2Н), 3.72 (ί, 1= 6.0 Гц, 2Н), 3.46 (ί, 1= 4.8 Гц, 2Н), 3.18 (ί, 1= 6.0 Гц, 2Н), 2.49 (5, 3Н).
Пример 134.
^[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Метил (2-цианофенокси)ацетат
К смеси 2-гидроксибензонитрила (40 г, 0.34 моль) и карбоната калия (51.6 г, 0.374 моль) в 850 мл ацетона медленно добавили метилбромацетат (51.7 г, 0.34 моль) при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, осадок отфильтровали. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении и остаток растворили в этилацетате. Органический слой промыли водой затем солевым раствором, высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который рекристаллизовали в метаноле с получением 40 г продукта в виде белого осадка.
4,5-Дигидро-1,4-бензоксазепин-3(2Н)-он
1' /=° ч-х О·—
Метаноловый раствор метил (2-цианофенокси)ацетата (40 г, 0.209 моль) добавили к смеси никеля Ренея (80 г) в 500 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение
- 268 023262 ночи в атмосфере водорода. Никель Ренея удалили посредством фильтрации, и фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле (метанол/дихлорметан, 1:50) с получением 23 г продукта. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 164.
2,3,4,5-Т етрагидр о-1,4-бензоксазепин н
К суспензии алюмогидрида лития (15.2 г, 0.4 моль) в 600 мл эфира добавили раствор 4,5-дигидро1,4-бензоксазепин-3(2Н)-она (16.3 г, 0.1 моль) в 60 мл гетрагидрофурана при комнатной температуре. После нагревания с перемешиванием при температуре кипения с обратным холодильником в течение ночи, воду добавили по каплям, чтобы погасить реакционную смесь при 0°С, получившуюся смесь разбавили этилацетатом и затем отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали при пониженном давлении, с последующим добавлением раствора этилацетата в соляной кислоте. Гидрохлорид собрали фильтрацией, промыли этилацетатом, затем эфиром, и затем высушили под вакуумом с получением 13.5 г продукта. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 150.
4-(4-Хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепин
Смесь 2,4-дихлорхинолина (198 мг, 0.1 ммоль), 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина гидрохлорида (186 мг, 0.1 ммоль), диизопропилэтиламина (0.4 мл) и 5 мл ^метил-2-пирролидона нагревали с перемешиванием при 100°С в течение ночи. Смесь охладили до комнатной температуры, разбавили солевым раствором, и экстрагировали этилацетатом (30 мл х 3). Органические слои объединили и промыли солевым раствором. Растворитель высушили над сульфатом натрия и удалили при пониженном давлении с получением остатка, который очистили посредством колоночной хроматографии на силикагеле с получением 119 мг продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Ι+) [(М+Н)+] 311.
^[2-(2,3-Дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамин
Смесь 4-(4-хлорхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензоксазепина (100 мг, 0.32 ммоль) и 1.6 мл этан-1,2-диамина нагревали с перемешиванием в 5 мл пробирке для микроволновой печи в течение 3 ч при 150°С в условиях микроволнового излучения. Смесь сконцентрировали под вакуумом с получением остатка, который очистили посредством препаративной ВЭЖХ с получением 31 мг продукта в виде белого осадка. М8 наблюдаемый (Ε8Τ) [(М+Н)+] 335. 'Н ΝΛ1Η (400 МГц, СП3ОП) δ ррт 8.61 (к, 1Н), 7.90 (б, 1= 7.6 Гц, 1Н), 7.60 - 7.51 (т, 3Н), 7.23 (Ьгк, 2Н), 7.09 - 6.98 (т, 2Н), 6.05 (к, 1Н), 4.89 (к, 2Н), 4.27 (к, 2Н), 4.25 (к, 2Н), 3.61 (к, 2Н), 3.15 (к, 2Н).
Пример 135-1.
Ν-[(1 -Аминоциклопропил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-амин
трет-Бутил (1-{[(2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)амино]метил}циклопропил)карбамат
К раствору трет-бутил [1-(аминометил)циклопропил]карбамата (0.92 г, 4.9 ммоль) в тетрагидрофу- 269 023262 ране (50 мл) добавили триэтиламин (1.3 мл, 9.4 ммоль) с последующим 2,4-дихлоро-6-метилхиназолином (1.0 г, 4.7 ммоль) по порциям при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, получившуюся смесь сконцентрировали под вакуумом для удаления 20 мл растворителя и затем перемешивали интенсивно с водой (200 мл). Образовавшийся осадок собрали фильтрацией и промыли водой и эфиром, затем высушили под вакуумом с получением 1.5 г продукта в виде белого порошка.
трет-Бутил [({2-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4ил] амино}метил)циклопропил] карбамат
Смесь трет-бутил (1-{[(2-хлор-6-метилхиназолин-4-ил)амино]метил}циклопропил)карбамата (1.5 г, 4.1 ммоль), 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида (0.82 г, 4.1 ммоль) и каталитического количества хлорида аммония в этаноле (40 мл) нагревали с перемешиванием при 70°С в течение ночи. Реакционную смесь затем охладили до комнатной температуры. Образовавшийся осадок собрали фильтрацией, затем промыли этанолом и высушили под вакуумом. Неочищенный осадок (1.5 г) суспендировали в дихлорметане (50 мл) и защелачили с помощью 1 н гидроксида натрия. Органическую фазу отделили и использовали сразу на следующей стадии.
(1-Аминоциклопропилметил)-[2-(5,5-диоксо-5,6,7,9-тетрагидро-5лямбда*6*-тиа-8-азабензоциклогептен-8-ил) -6 -метилхиназо лин-4 -ил] -амин
К раствору, полученному выше, добавили трифторуксусную кислоту (10 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакцию погасили насыщенным водным раствором карбоната натрия. Органический слой отделили и высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и сконцентрировали под вакуумом. Остаток перемешали с метанолом. Образовавшийся белый осадок собрали фильтрацией и высушили под вакуумом с получением 400 мг продукта в виде белого порошка. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 424, ' Н МН (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 7.95 - 7.85 (т, 2Н), 7.74 (Ьг. к., 2Н), 7.62 (Г, 1= 7.00 Гц, 1Н), 7.47 (Г, 1= 8.30 Гц, 1Н), 7.35 (άά, 1= 8.53, 1.51Гц, 1Н), 7.23 (ά, 1= 7.78 Гц, 1Н), 5.07 (Ьг. к., 2Н), 4.44 (Ьг. к., 2Н), 3.32 (к, 2Н), 2.35 (к, 3Н), 2.04 (к, 2Н), 0.52 (ά, 1= 30.62 Гц, 4Н).
Пример 135-2.
2-(1,1 -Диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пирролидин-3 -ил)хиназолин4-амин
Соединение, указанное в заголовке, получили по аналогии с примером 135-1 на схеме 70, используя 2,4-дихлоро-6-метилхиназолин, трет-бутил 3-аминопирролидин-1-карбоксилат, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксид и трифторуксусную кислоту вместо 2,4-дихлоро-6-метилхиназолина, третбутил [1-(аминометил)циклопропил]карбамат, 2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида и трифторуксусной кислоты. Мδ наблюдаемый (ΕδΙ+) [(М+Н)+] 424, 'Н NМΚ (400 МГц, ^МδО-ά6) δ ррт 7.927.82 (т, 2Н), 7.78 (Ьг. к., 1Н), 7.69 - 7.56 (т, 2 Н), 7.48 (Г, 1= 7.53 Гц, 1Н), 7.34 (άά, 1= 8.53, 1.25 Гц, 1Н), 7.22 (ά, 1= 6.78 Гц, 1Н), 5.08 (Ьг. к., 2Н), 4.47 (Ьг. к., 2Н), 3.48 - 2.54 (т, 7 Н), 2.33 (к, 3Н), 2.25 - 2.00 (т, 1Н), 1.81 -1.68(т, 1Н).
Пример 136.
Анализ вирусного цитопатического эффекта (ΟΡΕ): Для измерения противо-РСВ активности соединений, 96-луночные планшеты засеяли 6х103 клетками на лунку в среде Игла, модифицированной по
- 270 023262
Дульбекко (ПМБМ), содержащей 10% фетальную телячью сыворотку (РВ8). Клетки инфицировали на следующий день соответствующим штаммом РСВ Ьоид 81гат (АТСС) с получением приблизительно 8090% цитопатическим эффектом через 6 дней, в присутствии серийных полулогарифмических разведений соединения в общем объеме 200 мкл на лунку. Выживаемость клеток оценивалась через 6 дней с использованием набора Се11 Соиийид ΚίΙ-8 (ЭоДпйо Мо1еси1аг ТссНпо1од1ск). Поглощение при 450 нм и контроль при 630 нм измерялись для определения 50% эффективной концентрации (ЕС50).
Соединения по настоящему изобретению тестировались на их анти-РСВ активность, и активацию как здесь описано. Примеры тестировались согласно вышеприведенному анализу и показали значения ЕС50 от приблизительно 0.0001 мкМ до приблизительно 10 мкМ. Конкретные соединения формулы (Ι) показали значения ЕС50 от приблизительно 0.0001 мкМ до приблизительно 1 мкМ. Ещё одни конкретные соединения формулы (Ι) показали значения ЕС50 от приблизительно 0.0001 мкМ до приблизительно 0.1 мкМ.
Результаты СРЕ анализа даны в таблице.
Таблица
Пример ЕС50 (мкМ, Ьопд δίΓθίη) Пример ЕС50 (мкМ, Ьопд 31га1п) Пример ЕС50 (мкМ, Ьопд 31га1п)
1-1 0.002 11-4 0.004 62-5 0.017
1-2 0.007 12-1 0.536 62-6 0.006
1-3 0.072 12-2 0.315 62-7 0.186
1-4 0.004 12-3 6.256 63-1 3.133
1-5 0.004 12-4 0.764 63-2 2.021
1-6 0.022 12-5 0.448 63-3 0.007
1-7 0.022 12-6 9.214 63-4 0.797
2-1 0.024 12-7 0.226 64 0.035
2-2 0.002 13 0.026 65 0.322
2-3 2.805 14-1 2.194 66 0.002
2-4 0.081 14-2 8.792 67 0.585
2-5 0.006 15-1 7.892 68 2.012
2-6 0.021 15-2 7.994 69-1 0.007
2-7 0.234 15-3 2.697 69-2 0.007
2-8 0.055 15-4 0.257 70 0.071
2-9 0.007 15-5 0.740 71 0.005
2-10 0.005 16-1 2.567 72 0.002
2-11 0.008 16-2 9.642 73 6.978
3-1 0.006 17-1 5.538 74 1.936
3-2 3.051 17-2 0.616 75 0.002
3-3 3.552 17-3 2.17 76 0.006
3-4 0.006 17-4 0.071 77 8.78
3-5 0.002 17-5 1.504 78-1 0.016
3-6 0.058 17-6 0.086 78-2 0.25
3-7 0.009 17-7 0.642 79 2.791
3-8 0.002 17-8 0.021 80 5.479
3-9 0.248 18-1 0.003 81 0.353
3-10 0.053 18-2 0.024 82 0.014
3-11 0.054 18-3 0.014 83 0.662
3-12 1.654 18-4 0.061 84 2.965
3-13 0.099 18-5 0.057 85 0.008
3-14 0.017 18-6 0.061 86 2.222
3-15 0.482 18-7 0.023 87-1 0.096
- 271 023262
3-16 0.075 18-8 0.0007 87-2 9.31
3-17 5.053 18-9 0.005 88 0.007
3-18 0.024 18-10 0.011 89 0.007
3-19 0.009 18-11 0.619 90 0.005
3-20 0.507 19-1 0.043 91 0.004
3-21 0.006 19-2 0.011 92-1 0.009
3-22 0.032 19-3 0.006 92-2 0.019
3-23 0.002 19-4 0.02 93-1 0.005
3-24 0.021 19-5 3.073 93-2 0.009
3-25 0.022 19-6 0.054 94 6.527
3-26 0.876 19-7 6.856 95 3.039
3-27 1.394 19-8 2.749 96 2.833
3-28 0.149 20-1 0.073 97 0.177
3-29 0.022 20-2 0.31 98-1 0.778
3-30 7.81 20-3 0.093 98-2 3.163
3-31 0.014 21-1 0.023 99 2.999
3-32 0.037 21-2 0.161 100 9.191
3-33 0.426 21-3 0.015 101 8.579
3-34 0.085 21-4 0.004 102 9.76
3-35 0.013 21-5 0.007 103 0.202
3-36 0.092 22 0.036 104 0.89
3-37 0.017 23 5.185 105 1.084
3-38 0.0439 24 0.016 106 0.002
3-39 0.030 25 0.002 107 0.001
3-40 0.022 26-1 0.005 108-1 0.488
3-41 0.071 26-2 0.179 108-2 2.474
3-42 0.007 27 2.393 109-1 0.00088
3-43 2.394 28-1 0.007 109-2 0.0015
3-44 0.012 28-2 0.007 110-1 0.017
3-45 5.229 28-3 0.001 110-2 2.607
3-46 0.053 28-4 0.001 110-3 0.161
3-47 0.101 28-5 0.003 110-4 0.06
3-48 0.023 29 0.042 110-5 1.655
3-49 0.099 30-1 0.317 110-6 4.278
3-50 0.0004 30-2 0.218 110-7 1.178
3-51 0.004 31 0.702 110-8 0.081
3-52 0.005 32-1 0.019 110-9 1.367
3-53 0.261 32-2 2.454 110-10 0.099
3-54 0.114 32-3 1.991 110-11 6.753
- 272 023262
3-55 0.027 32-4 0.272 110-12 0.072
3-56 0.716 32-5 2.58 110-13 3.679
3-57 7.534 33-1 0.044 110-14 0.648
3-58 0.184 33-2 0.627 110-15 0.004
3-59 1.083 34 2.086 111-1 2.007
3-60 0.617 35 2.791 111-2 1.345
3-61 0.118 36-1 0.073 111-3 0.0768
3-62 0.589 36-2 1.474 111-4 0.066
3-63 9.899 36-3 2.153 111-5 1.64
3-64 0.874 36-4 0.138 11,-6 0.062
3-65 0.002 36-5 0.026 111-7 0.873
4-1 0.269 36-6 0.264 111-8 0.283
4-2 0.098 37-1 0.005 111-9 0.047
4-3 0.026 37-2 0.043 111-10 0.107
4-4 0.208 38-1 0.01 111-11 0.588
4-5 5.258 38-2 0.302 112-1 3.739
5-1 9.197 38-3 0.074 112-2 0.092
5-2 0.211 38-4 0.064 113 0.733
5-3 0.015 38-5 6.652 114-1 0.007
5-4 0.326 39 0.092 114-2 0.975
5-5 0.014 40-1 0.039 114-3 0.004
5-6 2.062 40-2 4.655 114-4 0.186
5-7 0.941 40-3 0.917 115 0.01
5-8 0.022 40-4 2.646 116-1 0.005
5-9 0.018 41 2.629 116-2 0.309
5-10 0.397 42-1 8.947 117 5.97
5-11 0.526 42-2 0.037 118-1 1.975
5-12 6.249 43 0.017 118-2 0.048
6-1 0.025 44-1 0.084 118-3 0.063
6-2 0.908 44-2 1.547 118-4 0.104
7 1.418 45-1 0.021 118-5 0.178
8-1 5.513 45-2 0.253 118-6 0.173
8-2 0.817 45-3 0.031 118-7 0.166
8-3 0.9 46 0.682 118-8 0.223
8-4 0.064 47-1 7.881 118-9 0.202
8-5 0.074 47-2 5.822 118-10 0.289
8-6 3.767 47-3 5.692 118-11 0.323
8-7 0.322 47-4 0.993 118-12 0.448
9-1 2.35 47-5 0.835 118-13 0.463
- 273 023262
9-2 4.77 47-6 2.312 118-14 0.616
9-3 0.001 47-7 3.4107 118-15 0.626
9-4 8.874 47-8 0.432 118-16 0.695
9-5 0.179 47-9 0.192 118-17 0.806
9-6 0.275 48 0.009 118-18 0.973
9-7 0.002 49 0.721 118-19 1.236
9-8 3.478 50-1 0.931 118-20 1.129
9-9 0.157 50-2 2.423 118-21 1.382
9-10 0.037 51 0.056 118-22 2.227
9-11 0.953 52 0.419 118-23 2.641
9-12 2.663 53 0.094 118-24 6.451
9-13 0.701 54 4.798 118-25 7.623
9-14 0.025 55-1 0.007 118-26 7.754
9-15 0.012 55-2 0.202 119 6.656
9-16 0.005 55-3 0.006 120-1 2.193
9-17 0.025 56-1 0.002 120-2 1.785
9-18 0.01 56-2 0.023 121 1.103
9-19 0.0007 56-3 0.004 122 3.125
9-20 0.760 56-4 0.027 123 3.144
9-21 0.021 56-5 0.022 124 6.102
9-22 0.872 56-6 0.002 125 2.521
9-23 3.022 57-1 0.067 126-1 0.790
9-24 0.024 57-2 0.018 126-2 0.638
9-25 4.084 57-3 0.023 127 6.249
9-26 7.204 57-4 0.239 128 7.174
9-27 0.797 57-5 0.027 129 7.875
9-28 0.003 57-6 0.037 130-1 6.836
9-29 0.024 57-7 0.081 130-2 7.269
9-30 8.591 58 2.772 131 2.523
9-31 2.427 59 0.746 132 7.814
9-32 0.063 60 0.018 133-1 0.31
9-33 0.057 61-1 0.005 133-2 0.186
9-34 0.024 61-2 0.097 134 0.25
10 0.003 62-1 0.0003 135-1 0.006
11-1 0.069 62-2 0.0017 135-2 0.018
11-2 7.022 62-3 0.0013
11-3 0.922 62-4 0.019
Пример А.
Соединение формулы (I) может применяться известным образом само по себе в качестве активного ингредиента для получения таблеток следующего состава:
На таблетку
Активный ингредиент 200 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 155 мг
Кукурузный крахмал 25 мг
Тальк 25 мг
Г идроксипропилметилцеллюлоза 20 мг 425 мг
Пример В.
Соединение формулы (I) может применяться известным образом само по себе в качестве активного ингредиента для получения капсул следующего состава:
- 274 023262
На капсулу
Активный ингредиент Кукурузный крахмал Лактоза Тальк
Стеарат магния
100.0 мг
20.0 мг
95.0 мг
4.5 мг 0.5 мг
220.0 мг

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (Ι) (I) где
    Κ1 представляет собой водород, галоген или С3-6алкил;
    Κ2 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
    Κ3 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
    Κ4 представляет собой водород или С1-6алкил;
    Κ5 представляет собой водород или галоген;
    Κ6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси, карбокси, морфолинил или 4-С0-6алкилпиперазин-1-ил;
    Κ7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, С1-6алкиламинокарбонил, ди-С1-6алкиламинокарбонил, С1-6алкилсульфонил, фенокси или гидрокси(СН2)2-6-О-;
    Κ8 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
    Κ9 представляет собой водород, С1-6алкил или =Ο;
    Κ10 представляет собой водород или =Ο, при условии, что Κ9 и Κ10 одновременно не являются =Ο;
    А представляет собой азот, или -С-Κ11, где Κ11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, С1-6алкокси(СН2)1-6-О-, дифторметокси, циано, нитро, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидрокси(СН2)2-6-О-, С1-6алкилсульфинил, С1-6алкилсульфонил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный С1-6алкил, карбоксил, С1-6алкоксикарбонил, гидрокси, дифторметил, -СН(гидрокси) С1-6алкил или С1-6алкилсульфанил;
    X представляет собой-СН2-, -Ο-, -ΝΉ-, -СР2-, -С(С1-6алкил)(ΟН)-, -δ-, -Ο(=Ο)-, -С(=^С0-6алкил)-, -δ(=Ο)-, -δ(Ο2)- или -δ(=Ο)(ΝΉ)-;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой водород; галоген; С1-6алкил, незамещенный или замещенный один раз или дважды амино или гидрокси, при условии, что двойное замещение происходит не на одном и том же атоме углерода; амино(СН2)2-6аминосульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил(СН2)1-6; карбокси(СН2)1-6; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; пиперидин-4-илокси; амино(СН2)2-6-О-; или
    ΝΚ12Κ13, где один из Κ12 и Κ13 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)2-6, а другой представляет собой {1-[амино(СН2)0-6]-3,3-дифторциклобутил}(СН)1-6; гуанидино(СН2)2-6; (Я-СЦщлкилсульфонимидоил)(СН2)2-6; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; {3-[амино(СН2)0-6]тетрагидрофуран-3-ил}(СН2)1-6; 3аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -амино-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3-илметил; (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; С0-6алкил(оксетанил)^СН2)2-6; 4,5дигидро-1Н-имидазол-2-ил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1. 6дифторметилдифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфанил(СН2)2-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; амино(СН2)0-6карбонил(СН2)0-6; амино-С3-6-циклоалкил(СН2)0-6; 2-аминодигидрооксазол-4ил(СН2)1-6; 2-аминодигидрооксазол-5-ил(СН2)1-6; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил; аминофенил; 4-аминотетрагидропиран-4-ил(СН2)1-6; азетидин-2-ил(СН2)1-6; азетидин-3-ил(СН2)0-6; азетидинилкарбонил; С1-6алкокси(СН2)2-6; С1-6алкокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; С1-6алкил; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинокарбонил(СН2)0-6; С3-6алкиламинооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкилкарбонил; С1- 6алкилкарбониламино(СН2)2-6; С1 -6алкилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; С1 -6алкилсульфинил(СН2)2-6; С1 -6алкилсульфонил; карбокси(СН2)1-6; циано(СН2)1-6; диС3-6алкиламино(СН2)2-6; диС1-6алкиламинокарбонил; дифторметил(СН2)3-6амино(СН2)2-6; водород; гидрокси(СН2)2-30; гидрокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; гидро- 275 023262 кси(СН2)!-6карбонил; гидрокси(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; гидрокси(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; гидрокси-С36 циклоалкил; изоксазолил; морфолин-2-ил(СН2)!-6; морфолин-4-ил(СН2)2-6; оксетанил(СН2)0-6; Νоксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидинилкарбонил; фениламинокарбонил; фенил(СН2)0-6аминооксетанил(СН2)1-6; фенилкарбонил; пиперазинил(СН2)2-6; пиперидин-1-ил(СН2)2-6; пиперидин-2-ил (СН2)1-6; пиперидин-3-ил(СН2)0-6; пиперидин-4-ил(СН2)0-6; пиперидинилкарбонил; пиразинилкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазинилкарбонил; пиридинил(СН2)0-6карбонил; пиридиниламино(СН2)2-6; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный галогеном; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3замещенный гидрокси или С1-6алкокси; пирролидин-2-ил(СН2)1-6; пирролидинилкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолил(СН2)2-6; трифторметилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил; трифторметилсульфонил;
    я ' 1&
    -(СН2)Ь13-С-РГ к1* где К14 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
    К15 представляет собой гидрокси, С1-6алкил, гидрокси(СН2)1-6 или амино и
    К16 представляет собой С1-6алкил, трифторметил, гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, аминокарбонил или карбокси(СН2)1-6;
    где К17 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
    К18 представляет собой гидрокси(СН2)1-6 или С1-6алкил;
    К19 представляет собой гидрокси(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, карбокси или аминокарбокси(СН2)0-6; или о где К20 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К21 представляет собой С1-6алкил;
    К22 представляет собой С1-6алкокси или амино;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, С1-6алкилпиперазинила и амино(СН2)1-6;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4аδ,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ъ][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4Д][1,3]оксазол-5-ила, 2-аза-бицикло[2.1.1]гексан-2-ила и 3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино;
    и его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомеры.
  2. 2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1 представляет собой водород, галоген или С!-6алкил;
    К2 представляет собой водород, галоген или С!-6алкил;
    К3 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
    К4 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси, морфолинил или 4-С0-6алкилпиперазин-1-ил;
    К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, фенокси или гидрокси(СН2)2-6-О-;
    К8 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
    К9 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К10 представляет собой водород;
    А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6 циклоалкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, С1-6алкокси(СН2)1-6-О-, дифторметокси, циано, нитро, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидрокси(СН2)2-6-О-, С1-6алкилсульфинил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный С1-6алкил, карбоксил, С1-6алкоксикарбонил, гидрокси, дифторметил, -СН(гидрокси)С1-6алкил или С1-6алкилсульфанил;
    X представляет собой δ, 8=О, δО2 или δ^ΝΉ;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой С1-6алкил, незамещенный или один раз замещенный амино; амино(СН2)2-6аминосульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; карбокси(СН2)1-6; фенилсуль- 276 023262 фонил; пиперидин-4-ил-карбонил; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; пиперидин-4-илокси; амино(СН2)2-6-О-; или
    ΝΕ К , где один из К и К представляет собой водород, С^алкил или гидрокси(СН2)2-6, а другой представляет собой {1-[амино(СН2)0-6]-3,3-дифторциклобутил(СН2)1-6; (Б-С1-6алкилсульфонимидоил)(СН2)2-6; {3-[амино(СН2)0-6]тетрагидрофуран-3-ил}(СН2)1-6; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил; 3аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3 -илметил; (1,1 -диоксидотиоморфолин-4 ил)этил; СС-6алкил(оксетанил)Н(СН2)2-6; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино (СН2)2-10; амино(СН2)0-6карбонил(СН2)0-6; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметилдифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)!-6; амино(СН2)2-6сульфанил(СН2)2-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; 1-аминоциклобутилметил; 2аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1-аминоциклопропилметил; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-ил) (СН2)1-6; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-4-ил)(СН2)1-6; аминофенил; 4-аминотетрагидропиран-4-ил(СН2)1-6; азетидин-2-ил(СН2)1-6; азетидин-3-ил(СН2)0-6; азетидин-3-илкарбонил; С1-6алкокси(СН2)2-6; С1-6алкокси(СН2)26амино(СН2)2-6; С1-6алкил; С!-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинооксетанил(СН2)1-6; С1-6 алкилкарбонил; С1-6алкиламинокарбонил(СН2)0-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)2-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)16оксетанил(СН2)0-6; С1-6алкилсульфинил(СН2)2-6; С1-6алкилсульфонил; карбокси(СН2)1-6; циано(СН2)1-6; диС16алкиламино(СН2)2-6; диС1-6алкиламинокарбонил; дифторметил(СН2)1-6амино(СН2)2-6; водород; гидрокси(СН2)2-10; гидрокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)1-6карбонил; гидрокси(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; гидрокси(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; 4-гидроксициклогексил; изоксазол-3-ил; морфолин-2-ил(СН2)1-6; морфолин-4-ил(СН2)2-6; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; оксетанил(СН2)0-6; N-оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидинилкарбонил; фениламинокарбонил; фенил(СН2)0-6аминооксетанил(СН2)1-6; фенилкарбонил; пиперазинил(СН2)2-6; пиперидин-1-ил(СН2)2-6; пиперидин-2-ил(СН2)1-6; пиперидин-3-ил(СН2)0-6; пиперидин-4-ил(СН2)0-6; пиперидинилкарбонил; пиразинилкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазинилкарбонил; пиридинил(СН2)0-6карбонил; пиридиниламино(СН2)2-6; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный галогеном; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3-замещенный гидрокси или С1-6алкокси; пирролидин2-ил(СН2)1-6; пирролидинилкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолил(СН2)2-6; трифторметилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил; трифторметилсульфонил, к” / 14
    -(СН2),.е-С-В,! к” .
    где К14 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К15 представляет собой гидрокси, С1-6алкил или амино и
    К16 представляет собой С1-6алкил, трифторметил, гидрокси(СН2)!-6, амино(СН2)!-6, аминокарбонил или карбокси(СН2)!-6;
    где К17 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)!-6;
    К18 представляет собой гидрокси(СН2)!-6 или С1-6алкил;
    К19 представляет собой гидрокси(СН2)!-6, амино(СН2)!-6, карбокси или аминокарбонил(СН2)0-6; или где К20 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К21 представляет собой С1-6алкил;
    К22 представляет собой С1-6алкокси или амино;
    К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, С1-6алкилпиперазинила и амино(СН2)1-6;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4аБ,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-й][1,3]оксазол-5-ила, 2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ила и 3-аза-бицикло [3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино.
  3. 3. Соединение по п.1 или 2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2 или К3 представляют собой водород, фтор, хлор или метил;
    К4 представляет собой водород или метил;
    К5 представляет собой водород;
    - 277 023262
    К6 представляет собой водород, фторо, гидрокси, метокси, морфолинил или 4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил;
    К7 представляет собой водород, фторо, хлоро, метил, метокси, этокси, гидроксиэтокси или фенокси;
    К8 представляет собой водород, фторо или метокси;
    К9 представляет собой водород или метил;
    К10 представляет собой водород;
    А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, фторо, хлоро, бромо, метил, этил, циклопропил, метокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, метоксиэтокси, дифторметокси, циано, нитро, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидроксиэтокси, метилсульфанил, метилсульфинил, гидроксиметил, дейтерированный метил, карбоксил, метоксикарбонил, гидрокси, дифторметил, метилСН(гидрокси)- или метилсульфонил;
    X представляет собой 8, 8=О, 8О2 или 8(О)МН;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; аминоэтокси; аминоэтиламиносульфонил; аминопропил; карбоксиэтил; метил; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; пиперидин-4-илокси; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; или
    12 13 12 13
    ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, метил или гидроксиэтил, а другой представляет собой аминобутил; аминокарбонилэтил; аминокарбонилметил; 1-аминоциклобутилметил; 2аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1-аминоциклопропилметил; аминодецил; (2-амино-4,5дигидрооксазол-5-ил)метил; (2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4-ил)метил; аминоэтоксиэтил; аминоэтил; аминоэтилкарбонил; аминоэтилфторметилметил; аминоэтилсульфанилэтил; аминоэтилсульфонилэтил; аминогептил; аминогексил; аминометилкарбонил; (1-аминометил-3,3-дифторциклобутил)метил; аминометилдифторметилдифторметилметил; аминометилдифторметилметил; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро1,3-оксазол-5-ил)метил; 3-аминометил-1,1-диоксидотиетан-3-илметил; аминометилфторметилэтил; аминометилфторметилметил; аминометилоксетанил; аминометилоксетанилметил; 3-(аминометил)тиетан-3илметил; аминононил; аминооктил; аминооксетанилэтил; аминооксетанилметил; аминопентил; аминофенил; аминопропил; 4-аминотетрагидропиран-4-илметил; 3-аминотетрагидрофуран-3-илметил; азетидин-3-ил; азетидин-3-илкарбонил; азетидин-2-илметил; азетидин-3-илметил; карбоксиэтил; карбоксиметил; цианоэтил; дифторметилметиламиноэтил; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; диметиламинокарбонил; диметиламиноэтил; (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; этил; этиламинокарбонил; этиламиноэтил; этиламинооксетанилметил; этил(оксетанил)аминоэтил; водород; 4-гидроксициклогексил; гидроксиэтил; гидроксиэтиламиноэтил; гидроксиэтилоксетанил; гидроксиметилкарбонил; гидроксиметилоксетанилметил; гидроксинонил; гидроксипропил; изоксазол-3-ил; метоксиэтил; метоксиэтиламиноэтил; метил; метиламинокарбонилметил; метиламиноэтил; метилкарбонил; метилкарбониламиноэтил; метилкарбониламинометилоксетанилметил; метилкарбониламинопропил; метилсульфинилэтил; 2-(8-метилсульфонимидоил)этил; метилсульфонил; морфолин-4-илэтил; морфолин-2-илметил; 2-окса-6-аза-спиро [3.4]окт-8-ил; оксетанил; оксетаниламиноэтил; оксетаниламинопропил; оксетанилметил; Ν-оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидин-4-илкарбонил; фениламинокарбонил; фенилкарбонил; фенилметиламинооксетанилметил; пиперазин-1-илэтил; пиперидин-2-илкарбонил; пиперидин-3-илкарбонил; пиперидин-4-илкарбонил; пиперидин-3-ил; пиперидин-4-ил; пиперидин-1-илэтил; пиперидин-2-илметил; пиразин-2-илкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазин-3-илкарбонил; пиридин-2-илметилкарбонил; пиридин-2иламиноэтил; пиридин-2-илкарбонил; пиридин-3-илкарбонил; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4замещенный фторо; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3-замещенный гидрокси или метокси; пирролидин-2-илметил; пирролидин-2-илкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолилэтил; трифторметилсульфонил; трифторметилкарбониламинометилоксетанил;
    ' 15
    -(СН^-С-К15
    К16 , где К14 представляет собой водород или метил;
    К15 представляет собой гидрокси, метил или амино и
    К16 представляет собой метил, трифторметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, аминокарбонил или карбоксиметил;
    где К17 представляет собой водород, метил или гидроксиметил;
    К18 представляет собой гидроксиметил или метил;
    К19 представляет собой гидроксиметил, аминометил, карбокси, аминокарбонил или аминокарбонилметил; или
    - 278 023262 где К20 представляет собой водород или метил;
    К21 представляет собой метил или этил;
    К22 представляет собой метокси или амино;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из фторо, метила, метокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, метилпиперазинила и аминометила;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4аБ,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-й][1,3]оксазол-5-ила, 2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ила или 3-аза-бицикло [3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
    А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген или С1-6алкил;
    X представляет собой Б;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, а другой представляет собой амино(СН2)2-6; амино(СН2)!-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6 или водород;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз замещено амино.
  5. 5. Соединение по п.4 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
    А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, хлоро или метил;
    О представляет собой ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, а другой представляет собой аминоэтил; аминометилдифторметилметил; аминометилоксетанилметил; аминооксетанилметил или водород;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз замещено амино.
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
    А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный метил или карбоксил;
    X представляет собой Б=О;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой NК К , где один из К и К представляет собой водород; а другой представляет собой амино(СН2)2-6; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)1-6; аминооксетанил(СН2)!-6; гидрокси(СН2)2-!0; фенил(СН2)1-6аминооксетанил(СН2)1-6; пирролидин-3-ил, 4-замещенный галогеном; или где К14 представляет собой водород,
    К15 представляет собой гидрокси и
    К16 представляет собой гидрокси(СН2)1-6;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, амино и гидроксила.
  7. 7. Соединение по п.6 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9 и К10 представляют собой водород;
    А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, хлоро, метил, гидроксиметил, дейтерированный метил или карбоксил;
    О представляет собой ΝΡ К , где один из К и К представляет собой водород, а другой представляет собой аминоэтил; аминометилдифторметилметил; аминометилфторметилметил; аминометилоксетанил; аминометилоксетанилметил; аминооксетанилметил; аминопропил; гидроксиэтил; фенилмети- 279 023262 ламинооксетанилметил; пирролидин-3-ил, 4-замещенный фторо; или в14 / 15
    -(СНг)^-С-В15 в16 где К14 представляет собой водород,
    К15представляет собой гидрокси и
    К16 представляет собой гидроксиметил;
    К12 и К13, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть один раз или дважды замещенными группой, выбранной из фторо, амино и гидроксила.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-2 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2 и К3 представляют собой водород, галоген или С1-6алкил;
    К4 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси, морфолинил или 4-(пропан-2ил)пиперазин-1-ил;
    К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, гидрокси(СН2)2-6-О- или фенокси;
    К8 представляет собой водород, галоген или С1-6алкокси;
    К9 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К10 представляет собой водород;
    А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, С1-6алкокси(СН2)1-6-О-, дифторметокси, нитро, С3-6-циклоалкил, циано, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидрокси(СН2)2-6-О-, С1-6алкилсульфанил, С1-6алкилсульфинил, гидрокси(СН2)1-6, дейтерированный метил, карбоксил, С1-6алкоксикарбонил, гидрокси, дифторметил или метилСН(гидрокси)-;
    X представляет собой §О2;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; амино(СН2)2-6-О-; амино(СН2)2-6 аминосульфонил; С1-6алкил, незамещенный или один раз замещенный амино; карбокси(СН2)1-6; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; пиперидин-4-илокси; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; или
    ХЕ К , где один из К и К представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)2-6; а другой представляет собой {1-[амино(СН2)0-6]-3,3-дифторциклобутил}(СН2))1-6; (8-С1-6алкилсульфонимидоил)(СН2)2-6; 3-аминотетрагидрофуран-3-ил(СН2)1-6; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5ил)метил; 3-аминометил-1,1-диоксидотиетан-3-илметил; 3-(аминометил)тиетан-3-илметил; (1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил; С^алкилИксетаниЦЖСНзШ; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)1-6карбонил; аминокарбонил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6дифторметилдифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6фторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; амино(СН2)0-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфанил(СН2)2-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; 1-аминоциклобутилметил; 2-аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1аминоциклопропилметил; (2-амино-4,5-дигидро-оксазол-5-ил)(СН2)1-6; (2-амино-4,5-дигидро-оксазол-4ил)(СН2)1-6, аминофенил; 4-аминотетрагидропиран-4-ил(СН2)1-6; азетидин-2-ил(СН2)1-6; азетидин-3ил(СН2)0-6; азетидин-3-илкарбонил; С1-6алкокси(СН2)2-6; С1-6алкокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; С1-6алкил; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкилкарбонил; С1-6алкилкарбониламино(СН2)2-6; С1-6алкилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; С1-6алкилсульфинил(СН2)2-6; С1-6алкилсульфонил; карбокси(СН2)1-6; циано(СН2)1-6; С1-6алкиламинокарбонил(СН2)0-6; диС1-6алкиламино(СН2)2-6; диС1-6алкиламинокарбонил; дифторметил(СН2)1-6амино(СН2)2-6; водород; гидрокси(СН2)2-10; гидрокси(СН2)2-6амино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)1-6карбонил; гидрокси(СН2)1-6оксетанил(СН2)0-6; 4-гидроксициклогексил; изоксазол-3-ил; морфолин-2-ил(СН2)1-6; морфолин-4-ил(СН2)2-6; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; оксетанил(СН2)0-6; N-оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидин-4-илкарбонил; фениламинокарбонил; фенил(СН2)1-6аминооксетанил(СН2)1-6; фенилкарбонил; пиперазинил(СН2)2-6; пиперидин-1-ил(СН2)2-6; пиперидин-2-ил(СН2)1-6; пиперидин-3-ил(СН2)0-6; пиперидин-4-ил(СН2)0-6; пиперидин-2-илкарбонил; пиперидин-3-илкарбонил; пиперидин-4-илкарбонил; пиразин-2-илкарбонил; пиразол3-ил; пиридазин-3-илкарбонил; пиридин-2-ил(СН2)0-6карбонил; пиридин-3-ил(СН2)0-6карбонил; пиридин2-иламино(СН2)2-6; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный галогеном; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3-замещенный гидрокси или С1-6алкокси; пирролидин-2-ил(СН2)1-6; пирролидин-2илкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолил(СН2)2-6; трифторметилкарбониламино(СН2)1-6оксетанил; трифторметилсульфонил;
    в14
    Г 15
    -(СН^-С-К15 '_16
    - 280 023262 где К14 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К15 представляет собой гидрокси, С1-6алкил или амино и
    К16 представляет собой С!-6алкил, трифторметил, гидрокс(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, аминокарбонил или карбокси(СН2)1-6;
    где К17 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
    К18 представляет собой гидрокси(СН2)1-6 или С1-6алкил;
    К19 представляет собой гидроко(СН2)1-6, амино(СН2)1-6, карбокси или аминокарбонил(СН2)0-6; или где К20 представляет собой водород или С1-6алкил;
    К21 представляет собой С1-6алкил;
    К22 представляет собой С1-6алкокси или амино;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из галогена, С1-6алкила, С1-6алкокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, С1-6алкилпиперазинила и амино(СН2)!-6;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ила, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4-б][1,3]оксазол-5-ила, 2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ила или 3-аза-бицикло [3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино.
  9. 9. Соединение по п.8 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, и К3 представляют собой водород, фтор, хлор или метил;
    К4 представляет собой водород или метил;
    К5 представляет собой водород;
    К6 представляет собой водород, фторо, гидрокси, метокси, морфолинил или 4-(пропан-2ил)пиперазин-1-ил;
    К7 представляет собой водород, фторо, хлоро, метил, метокси, гидроксиэтокси или фенокси;
    К8 представляет собой водород, фторо или метокси;
    К9 представляет собой водород или метил;
    К10 представляет собой водород;
    А представляет собой азот или -С-К11, где К11 представляет собой водород, фторо, хлоро, бромо, метил, этил, метокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, метоксиэтокси, дифторметокси, нитро, циклопропил, циано, амино, винил, ацетиленил, аминокарбонил, гидроксиэтокси, метилсульфанил, метилсульфинил, гидроксиметил, дейтерированный метил, карбоксил, метоксикарбонил, гидрокси, дифторметил или метилСН(гидрокси)-;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; аминоэтокси; аминоэтиламиносульфонил; аминопропил; карбоксиэтил; метил; фенилсульфонил; пиперидин-4-ил-карбонил; пипери12 13 12 13 дин-4-илокси; 1Н-пиразол-3-ил; пирролидин-3-илокси; или ΝΡ. К , где один из К и К представляет собой водород, метил или гидроксиэтил, а другой представляет собой аминобутил; аминокарбонилэтил; аминокарбонилметил; 1-аминоциклобутилметил; 2-аминоциклогексил; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 1-аминоциклогексилметил; 2-аминоциклопентил; 1-аминоциклопропилэтил; 1-аминоциклопропилметил; аминодецил; (2-амино-4,5-дигидро-оксазол-5-ил)метил; (2-амино-4,5-дигидрооксазол-4ил)метил; аминоэтоксиэтил; аминоэтил; аминоэтилкарбонил; аминоэтилфторметилметил; аминоэтилсульфанилэтил; аминоэтилсульфонилэтил; аминогептил; аминогексил; аминометилкарбонил; (1аминометил-3,3-дифторциклобутил)метил; аминометилдифторметилдифторметилметил; аминометилдифторметилметил; (2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил; 3-аминометил-1,1-диоксидотиетан-3-илметил; аминометилфторметилэтил; аминометилфторметилметил; аминометилоксетанил; аминометилоксетанилметил; 3-(аминометил)тиетан-3-илметил; аминононил; аминооктил; аминооксетанилэтил; аминооксетанилметил; аминопентил; аминофенил; аминопропил; 4-аминотетрагидропиран-4илметил; 3-аминотетрагидрофуран-3-илметил; азетидин-3-ил; азетидин-3-илкарбонил; азетидин-2илметил; азетидин-3-илметил; карбоксиэтил; карбоксиметил; цианоэтил; дифторметилметиламиноэтил; 4,5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил; диметиламинокарбонил; диметиламиноэтил; (1,1-диоксидотиоморфолин4-ил)этил; этил; этиламинокарбонил; этиламиноэтил; этиламинооксетанилметил; этил(оксетанил)аминоэтил; водород; 4-гидроксициклогексил; гидроксиэтил; гидроксиэтиламиноэтил; гидроксиэтилоксетанил;
    - 281 023262 гидроксиметилкарбонил; гидроксиметилоксетанилметил; гидроксинонил; гидроксипропил; изоксазол-3ил; метоксиэтил; метоксиэтиламиноэтил; метил; метиламинокарбонилметил; метиламиноэтил; метилкарбонил; метилкарбониламиноэтил; метилкарбониламинометилоксетанилметил; метилкарбониламинопропил; метилсульфинилэтил; 2-^-метилсульфонимидоил)этил; метилсульфонил; морфолин-4-илэтил; морфолин-2-илметил; 2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил; оксетанил; оксетаниламиноэтил; оксетаниламинопропил; оксетанилметил; N-оксетанилпирролидин-3-ил; оксопирролидин-4-илкарбонил; фениламинокарбонил; фенилкарбонил; фенилметиламинооксетанилметил; пиперазин-1-илэтил; пиперидин-2-илкарбонил; пиперидин-3-илкарбонил; пиперидин-4-илкарбонил; пиперидин-3-ил; пиперидин-4-ил; пиперидин-1-илэтил; пиперидин-2-илметил; пиразин-2-илкарбонил; пиразол-3-ил; пиридазин-3-илкарбонил; пиридин-2-илметилкарбонил; пиридин-2-иламиноэтил; пиридин-2-илкарбонил; пиридин-3-илкарбонил; пирролидин-3-ил, незамещенный или 4-замещенный фторо; пирролидин-4-ил, незамещенный или 3замещенный гидрокси или метокси; пирролидин-2-илметил; пирролидин-2-илкарбонил; тетрагидрофуран-3-ил; тетрагидропиран-4-ил; тетразолилэтил; трифторметилсульфонил; трифторметилкарбониламинометилоксетанил;
    -(СН^.в-С-В15
    К1’ , где К14 представляет собой водород или метил;
    К15 представляет собой гидрокси, метил или амино и
    К16 представляет собой метил, трифторметил, гидроксиметил, гидроксиэтил, аминометил, аминокарбонил или карбоксиметил;
    где К17 представляет собой водород, метил или гидроксиметил;
    К18 представляет собой гидроксиметил или метил;
    К19 представляет собой гидроксиметил, аминометил, карбокси, аминокарбонил или аминокарбонилметил; или с—р2' Р22 где К20 представляет собой водород или метил;
    К21 представляет собой метил или этил;
    К22 представляет собой метокси или амино;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил, пиперидинил, морфолинил, азетидинил, диазепанил или оксопирролидиниловое кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из фторо, метила, метокси, гемдиметила, амино, аминокарбонила, гидрокси, оксетаниламино, метилпиперазинила и аминометила;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать кольцо с внутренним мостиком или спиральное кольцо, выбранное из 2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил, 2-окса-5,7диазоспиро[3.4]октан-6-он-5-ила, (4аδ,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Η)-ила, 4,5,6,6атетрагидро-3аН-пирроло[3,4П][1,3]оксазол-5-ил, 2-азабицикло[2.1.1]гексан-2-ила или 3-аза-бицикло [3.1.0]гексан-3-ила; которые могут быть незамещенными или далее замещенными амино.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-3 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, К3
    К4, К5, К6, К7, К8
    К9 и К10 представляют собой водород;
    А представляет собой -С-К , где К представляет С1-6алкил;
    X представляет собой δ(Ο)NΗ;
    Υ представляет собой -СН-;
    1212 12 12
    О представляет собой NК К , где один из К и К представляет собой водород, а другой представляет собой амино(СН2)2-6;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть дважды замещенным группой, выбранной из амино и гидроксила.
  11. 11. Соединение по п.10 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    К1, К2, К3
    К4, К5, К6, К7, К8
    К9 и К10 представляют собой водород; А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой метил;
    где один из К12 и К13
    О представляет собой NК12К13, ставляет собой аминоэтил;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинильное кольцо, которое может быть дважды замещенным группой, выбранной из амино и гидроксила.
    представляет собой водород, а другой пред- 282 023262
  12. 12. Соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из Ν[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(7-фтор-1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2(9-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-Ю-аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7 -метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(8-хлор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(7-метокси-1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминотетрагидрофуран-3 -ил)метил] -2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[(4аминотетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(8-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-(8-метил-1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(2-окса-6-азаспиро[3.4]окт-8-ил)хинолин-4-амина; ^[2-(3-аминооксетан-3ил)этил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[(3аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил) хинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-амина; Ν-[(1 -аминоциклогексил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-{[3(бензиламино)оксетан-3-ил]метил}-6-хлор-2-(7-фтор-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(7-фтор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(7-метокси-1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}-2-(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; Ν-{ [3 -({[2-(7-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}метил)оксетан-3-ил]метил}ацетамида; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(8-метил1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-{[3 -(аминометил)оксетан-3 ил]метил}-6-метил-2-(8-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; [3-({ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}метил) оксетан-3-ил]метанола; (2δ)-3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; (2Н)-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; ^{[1-(аминометил)-3,3-дифторциклобутил]метил}-2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3ил)метил]-6-хлор-2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-{[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-6-хлор-2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; транс-Ы-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан- 1,3-диамина; (3Н)-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4,4-диметилпирролидин-3 -ола; цис-Ы-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]цикпогексан-1,4-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3-диамина; Ν-16-хлор2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -2,2-дифторпропан- 1,3-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-фторпропан-1,3диамина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хинолин-4-амина; [4-{ [(3 -аминооксетан-3 -ил)метил]амино }-2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанола; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор-6-метилхинолин-4-амина; Н-1-|6-хлор-2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамина; 2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Н-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хинолин4-амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[2-(пиперазин-1 -ил)этил] хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пиперидин-4илметил)хинолин-4-амина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]гептан-1,7-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν'-метилэтан-1,2-диамина; Ν'-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил] -Ν,Ν-диметилэтан-1,2-диамина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-Ы,6-диметилхинолин-4-амина трифторацетата; (38,48)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дцгидро-1,4- 283 023262 бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3,4-диола; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пирролидин-2-илметил)хинолин-4-амина; 4-[4-(1,4-диазепан-1-ил)6-метилхинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν'-этилэтан-1,2-диамина; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; 2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пиперидин-4-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пиперидин-3-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пиперидин-2-илметил)хинолин-4-амина; 2-[(2-{ [2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этил)амино]этанола; Ν[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2,2,3,3-тетрафторбутан-1,4-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν'(2-метоксиэтил)этан-1,2-диамина; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -3 -метилпирролидин-3 -ола; ^[6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метил-Ы-(оксетан-3 -ил)хинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метил-Н-[(3К)-тетрагидрофуран-3-ил]хинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-{ [3-(аминометил) оксетан-3-ил]метил}-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(оксетан-3 -илметил) хинолин-4-амина; Ν-[(1 -аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пентан- 1,5-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]гексан-1,6-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-1,1,1-трифторметансульфонамида гидрохлорида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиридазин-3-карбоксамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бензамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]ацетамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-3-карбоксамида; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пиперидин-4-карбоксамида; 3-[2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-1,1-диметилмочевины; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(1,2-оксазол-3-ил)хинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(2Н)-3-метилхинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; ^[6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 1 [2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-амина; ^[2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил] -2,2-дифторпропан-1,3-диамина; 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Ы-[2-(1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил)этил]-6-метилхинолин-4-амина; ^[2-(2-аминоэтокси)этил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-амина; ^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина; ^1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил) хинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамина; Ν-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; 4-[6-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксид; 1-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола; (2§)-Ы-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2-диамина; (2Κ)-Ν-1-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пропан-1,2-диамина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7,8-дифтор-6-метилхинолин-4-амина; Ν(2,2-дифторэтил)-№-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]этан-1,2-диамина; 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}оксетан-3 -этанола; Ν-{ [3 -(аминометил)тиетан-3 -ил]метил} -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^{[3-(аминометил)-1,1-диоксидотиетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Н-(4.5-дигидро-1Н-имидазол-2-ил)-2-( 1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; транс-4-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино } циклогексанола; (28)-2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}пропан-1-ола; транс-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4-метоксипирролидин-3 -амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин+О1544(5Н)-ил)-Ы-[транс-4-метоксипирролидин-3-ил]-6-метилхинолин-4-амина; 4-{4-[(4а8,7аК)-гексагидропирроло[3,4-Ь][1,4]оксазин-6(2Н)-ил]-6-метилхинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1- 284 023262 диоксида; (3К,4К)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4(4-метилпиперазин-1-ил)пирролидин-3-ола; ^{2-[(2-аминоэтил)сульфанил]этил}-2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 1-{1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-ил}метанамина; 2-{[2-(8-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанола; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; 4-[6-метил-4-(морфолин-4-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида; 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1 -ола; 2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-[2-(пиперидин-1-ил)этил]хинолин-4-амина; 1-амино-3{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицина; Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-фторхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[7-хлор-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; ^[8-хлор-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; ^[5-хлор-2(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Ν-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2,2-диметилпропан- 1,3-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-2-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-метилпропан-1,2-диамина; ^2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1,4диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-нитрохинолин-4-ил]этан-1,2диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор-6-метилхинолин-4ил]этан-1,2-диамина; 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5-фтор-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7-фтор-6метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7,8дифтор-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-^(2-метоксиэтил)-6-метилхинолин-4-амина; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-4-амина; 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]пирролидин-3 -амина; ^[6-(дифторметил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; 6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-^этилхинолин-4-амина; 2-{ [6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}этанола; ^[6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -Ν'-метилэтан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфанил)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; ^[6-бромо-2-( 1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; {4-[(2-аминоэтил)амино] -2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}метанола; 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан- 1,3-диола; 2,2'-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]имино }диэтанола; 4-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-3-гидроксибутановой кислоты; 1 -амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропан-2-ола; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-[2-(морфолин-4-ил)этил]хинолин-4-амина; 2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6нафтиридин-4-ил]амино}этанола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]нонан-1,9-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]декан-1,10-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]октан-1,8-диамина; 9-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}нонан-1-ола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8метилхинолин-4-ил]октан-1,8-диамина; цис-4-амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-Ь-аланина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]-бета-аланина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]бензол-1,3-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]бензол-1,4-диамина; (38)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; (3К)-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; транс-^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклопентан-1,2-диамина; 1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-3-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)Ж^6-триметилхинолин-4-амина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигид- 285 023262 ро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(трифторметил)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; ^[6-(дифторметокси)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Ν-[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метоксихинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; Ν[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-8-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Ν[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-5 -метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Ν[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-7 -метилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Ν{[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6фторхинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; (+)-^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-[1-оксидо-2,3-дигидро1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил] хинолин-4-амина; (-)-Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-метил-2-[1 -оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амина; ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-хлор-2-(1оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 2,2-дифтор^-[6-метил-2-(1-оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; ^[6-хлор-2-(1-оксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-2,2-дифторпропан-1,3-диамина; ^[6-хлор-2-(1оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ν-{[3 -(аминометил) оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν{[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}-6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Ν-[ 6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина; 2-{[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино} этанола; транс-4-амино-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3 -ола; (7К,53,63)-3-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-6-амина; транс-4-амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3 -ола; 1-[6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3 -амина; транс-1-[6-хлор-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амина; транс-4-амино-1-[6-хлор-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; транс-1-[6-хлор-2(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]-4-фторпирролидин-3-амина; 2-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-азабицикло[2.1.1]гексан-5амина; 2-(8-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2(7-метокси-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-[2-(1аминоциклопропил)этил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^-(морфолин-2-илметил)хинолин-4-амина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]^метилэтан-1,2-диамина; ^(азетидин-2-илметил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил^(пирролидин-3 -ил)хинолин-4-амина; Ν-[(1 -аминоциклопропил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; ^(азетидин-3-ил)-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 6-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-окса-6-азаспиро [3.4]октан-8-амина; транс-4-амино-1-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-1,6-нафтиридин-4-ил]пирролидин-3-ола; 1-[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-амина; ^(азетидин-3-ил)2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 1-[2-(1,1 -диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]азетидин-3-амина; ^[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пролинамида; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-^(транс-4-фторпирролидин-3-ил)-6-метилхинолин-4-амина; транс-4{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пирролидин-3 -ола; транс-4-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пирролидин-3-ола; цис-4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]амино}пирролидин-3 -ола; ^[транс-4-фторпирролидин-3 -ил] -6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; 4-[(3-аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ола; 2-({4-[(3-аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}окси)этанола; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-(2-метоксиэтокси)хинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; ^[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(пиридин-2-илокси)хинолин-4-ил]пропан- 1,3-диамина; 3-{[2-(1,1 -диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{[6-хлор-2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3 -{[2-(8хлор-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,2диола; 3-{[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан1,2-диола; 3-{[6-метил-2-(5-метил-1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4ил]амино}пропан-1,2-диола; Ν-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-метил-2-[7-(морфолин-4-ил)-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хинолин-4-амина; Ν-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -2-{1,1диоксидо-7-[4-(пропан-2-ил)пиперазин-1-ил] -2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил}-6-метилхинолин- 286 023262
    4-амина; 3-{[4-(4-аминохинолин-2-ил)-1,1-диоксидо-2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин-8-ил]окси} пропан-1-ола; А[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-8-фенокси-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; А3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил]-бета-аланинамид; 3-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}бутанамида; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропанамида; А2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-Ь-аланинамида; А2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамида; А2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν-метилглицинамида; (28)-2-амино-3 -{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1 -ола; (2К)-2-амино-3-{ [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1-ола; А[(2-амино-4,5дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; А[(2-амино-5-метил-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; А{[(4К)-2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; Ν-{[(48)-2амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-амина; цис-5-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,5,6,6а-тетрагидро-2аН-пирроло[3,4-й][1,3]оксазол-2-амина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]глицинамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2-метилаланинамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]аланинамида; 2-амино-И-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутанамида; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-метокси-2-метилпропанамида; А1-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-4,4,4-трифторбутан-1,3-диамина; А[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -бета-аланинамид; 2-(1,1 -диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-Н-{[3-(этиламино)оксетан-3-ил]метил}-6-метилхинолин-4-амина; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-[1 -(оксетан-3 -ил)пирролидин-3 ил]хинолин-4-амина; №-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]-Н-этил-Н-(оксетан-3-ил)этан-1,2-диамина; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил] -№-(оксетан-3 -ил)пропан- 1,3-диамина; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-Н-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-амина; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -№-(оксетан-3 -ил)этан-1,2-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -№-(пиридин-2ил)этан-1,2-диамина; (4К)-1-[2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил] -4-гидроксипирролидин-2-она; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил] -5-оксопирролидин-3 -карбоксамида; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(1Н-пиразол-3-ил)хинолин-4-амина; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] пиридин-3 -карбоксамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиперидин-2-карбоксамида; А[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-(пиридин-2-ил)ацетамида; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]метансульфонамида трифторацетата; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пиразин-2карбоксамида; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -2гидроксиацетамида; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4ил]пиридин-2-карбоксамида; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]азетидин-2-карбоксамида; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил] -3 -фенилмочевины; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил] -3 -этилмочевины; А[6-циклопропил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил] пропан-1,3-диамина; 4-[(3 -аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбонитрила; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этенилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; А[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-этинилхинолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; А[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; А{[3-(бензиламино) оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 2-фтор-Н-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан-1,3диамина; А{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхиназолин-4-амина; 2,2-дифтор-Н-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил] пропан-1,3-диамина; Ν-{ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил] метил} -6-хлор-2-( 1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил] -2,2-дифторпропан-1,3-диамина; Ν-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил] -2-фторпропан- 1,3-диамина; Ν-[6- 287 023262 метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пропан-1,3-диамина; Я-[(3аминооксетан-3-ил)метил]-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Я-[(3-аминооксетан-3 -ил)метил] -2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Я-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Я-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Я-[(3 -аминооксетан-3 -ил)метил] -6-хлор-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин4-амина; Я-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6-хлор-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амина; 2-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин4-ил]амино}этанола; 2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; 2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; Я-1-[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина; Я-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин4-амина; Я-[(1 -аминоциклобутил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхиназолин-4-амина; Я-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; (-)-Я-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-метил-2-[1оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хиназолин-4-амина; (+)-Я-{[3-(аминометил)оксетан-3ил]метил}-6-метил-2-[1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил]хиназолин-4-амина; Я-4-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2-фторбутан-1,4-диамина; Я-1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил] -2-фторбутан-1,4диамина; Я-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина; транс-4-фтор-1-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]пирролидин-3 -амина; Я-(азетидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Я-(2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-ил]амино }этил)ацетамида; Я-{[3-({[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}метил)оксетан-3-ил]метил}ацетамида; Я-(3-{[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропил)ацетамида; Я-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]ацетамида; 1-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -3 -метилпирролидин-3 -амина; Я-[(3аминооксетан-3 -ил)метил] -2-(9-метокси-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 4-(4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро1.4- бензотиазепин-7 -ол-1,1 -диоксида; 3-{[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6метилхинолин-4-ил]амино}-2-метилпропан-1,2-диола; 4-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}бутан-1,3-диола; Я-[6-метил-2-(2-метил-1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Я-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-6метил-2-(2-метил-1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-амина; Я-[(3 -{[2(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино }оксетан-3 -ил) метил] -2,2,2-трифторацетамида; Я-[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-амина; 2-(аминометил)-2-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1,3-диола; 4-амино-1-[2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-2-она; 2-(1,1-диоксидо-2,3дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Я-[2-(метилсульфинил)этил]хинолин-4-амина; Я-{2-[(2аминоэтил)сульфонил]этил}-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-амина; Я-[2-(1-имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1Х-4,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метилхинолин-4ил]этан-1,2-диамина; 2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Я-[2-(8метилсульфонимидоил)этил]хинолин-4-амина; транс-4-амино-1-[2-(1-имино-1-оксидо-1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1Х-4,4-бензотиазепин-4-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-ола; транс-1-[2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -4-фторпирролидин-3 -амина; 1-[2-(1,1диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3-карбоксамида; Я-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-(метилсульфинил)хинолин-4-ил]пропан1.3- диамина; 4-[(3 -аминопропил)амино] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксамида; 1-{4-[(3-аминопропил)амино]-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-6-ил}этанола; 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропаннитрила; 2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилЯ-[2-(1Н-тетразол-5-ил)этил]хинолин-4-амина; Я-4-(2-аминоэтил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4,6-диамина; 5-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-окса-5,7-диазоспиро[3.4]октан-6-она; 3-{[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; 3-{[6-хлор-2-(1,1-диоксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]амино}пропан-1,2-диола; Я-[2-(2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Я-[6-метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Я-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Я-[3-(аминометил)оксетан-3-ил]-6- 288 023262 метил-2-(1-оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; ^(транс-4-фторпирролидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; Ν(транс-4-фторпирролидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 1 -[6-метил-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-ил] пирролидин-3 -амина; ^(азетидин-3 -ил)-6-метил-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)ил)хиназолин-4-амина; (4К)-4-{2-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол-2-амина; 3-[2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-этилхинолин-4-ил] пропановой кислоты; 3-[2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1-амина; 2-{ [2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)-6-метилхинолин-4-ил]окси}этанамина; 4-[6-метил-4-(пирролидин-3-илокси)хинолин-2-ил]2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида; 4-[6-метил-4-(пиперидин-4-илокси)хинолин-2-ил]2,3,4,5-тетрагидро-1,4-бензотиазепин 1,1-диоксида; 4-(4,6-диметилхинолин-2-ил)-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1 -диоксида; [2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхинолин4-ил] (пиперидин-4-ил)метанона; 4-[6-метил-4-(1Н-пиразол-3 -ил)хинолин-2-ил] -2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1-диоксида; 4-[6-метил-4-(фенилсульфонил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1,4бензотиазепин 1,1 -диоксида; ^(2-аминоэтил)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)6-метилхинолин-4-сульфонамида; метил 4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1,1-диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоксилата; 4-({ [3-(аминометил) оксетан-3ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хинолин-6-карбоновой кислоты; [4-({ [3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин4(5Н)-ил)хинолин-6-ил]метанола; ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-6-(2Н)-3-метил-2-(1-оксидо2.3- дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-4-амина; 4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил} амино)-2-( 1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты; 4({[3 -(аминометил)оксетан-3 -ил]метил}амино)-2-( 1 -оксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-карбоновой кислоты; [4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)-2-(1-оксидо-2,3-дигидро1.4- бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола; [4-({[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}амино)2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)хиназолин-6-ил]метанола; Ν-[(1 -аминоциклопропил)метил] -2-(1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метилхиназолин-4-амина и
    2- (1,1 -диоксидо-2,3-дигидро-1,4-бензотиазепин-4(5Н)-ил)-6-метил-Ы-(пирролидин-3 -ил)хиназолин-4амин.
  13. 13. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где К1 представляет собой водород или галоген;
    К2 и К4 представляют собой водород;
    К3 представляет собой водород или галоген;
    К5 представляет собой водород или галоген;
    К6 представляет собой водород, галоген, гидрокси, С1-6алкокси или карбокси;
    К7 представляет собой водород, галоген, С1-6алкокси, С1-6алкиламинокарбонил, диС1-6 алкиламинокарбонил или С1-6алкилсульфонил;
    К8 представляет собой водород или галоген;
    К9 представляет собой водород или =О;
    К10 представляет собой водород или =О, при условии, что К9 и К10 одновременно не являются =О;
    А представляет собой -С-К11, где К11 представляет собой водород, галоген, С!-6алкил, С1-6алкокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, дифторметокси или С1-6алкилсульфонил;
    Х представляет собой -СН2-, -О-, -ΝΉ-, -СР2, -С(СН3)(ОН)-, С=О, или -С(=Н-С1-6алкокси)-;
    Υ представляет собой -СН- или азот;
    О представляет собой водород; галоген; Си-алкил, один раз или дважды замещенными гидрокси при условии, что замещение гидрокси происходит не на одном атоме углерода; амино(СН2)2-6аминосульфонил; 2-амино12 13 12 13
    4.5- дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; или ΝΡ. К , где один из К и К представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)2-, а другой представляет собой гуанидино(СН2)2-6; 3-аминометил-1,1-диоксидотиетан3- илметил; 3-амино-1,1-диоксидотиетан-3-илметил; 3-(аминометил)тиетан-3-илметил; амино(СН2)2-6-О-(СН2)2-6; амино(СН2)2-10; амино(СН2)1-6карбонил; амино(СН2)1-6дифторметил(СН2)1-6; амино(СН2)1-6оксетанил(СН2)1-6; амино(СН2)2-6сульфонил(СН2)2-6; 3-аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 2-амино-4,5-дигидрооксазол-5ил(СН2)1-6; аминооксетанил(СН2)1-6; С1-6алкиламино(СН2)2-6; С1-6алкиламинокарбонил; диС1-6алкиламино(СН2)2-6; гидрокси(СН2)2-6; пиперазинил(СН2)2-6; пирролидин-3-ил; или
    А14
    -С,.ва1ку1—С—А15 К16 , где К14 представляет собой водород, С1-6алкил или гидрокси(СН2)1-6;
    К15 представляет собой гидрокси, гидрокси(СН2)1-6 или амино и К16 представляет собой С1-6алкил, гидрокси(СН2)1-6 или амино(СН2)1-6;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил,
    - 289 023262 пиперазинил или диазепанильное кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из С1-6алкила, амино или гидрокси.
  14. 14. Соединение по п.13 или его фармацевтически приемлемая соль, где
    Κ1 представляет собой водород или хлор;
    Κ2 и Κ4 представляют собой водород;
    Κ3 представляет собой водород или хлор;
    Κ5 представляет собой водород или фтор;
    Κ6 представляет собой водород, фторо, гидрокси, метокси, этокси или карбокси;
    Κ7 представляет собой водород, фторо, бромо, метокси, диметиламинокарбонил, метилсульфонил или этилсульфонил;
    Κ8 представляет собой водород или хлор.
    А представляет собой СК11, где Κ11 представляет собой водород, фторо, хлоро, бромо, метил, метокси, трифторметил, трифторметокси, пиридинилокси, дифторметокси или метилсульфонил;
    0 представляет собой водород; хлор; гидроксиметил; гидроксиметил(гидрокси)этил; аминоэтила12 13 12 13 миносульфонил; 2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-4-илэтил; или ΝΚ К , где один из К и К представляет собой водород, метил или гидроксиэтил; а другой представляет собой аминобутил; 3аминоциклогексил; 4-аминоциклогексил; 2-амино-4,5-дигидрооксазол-5-илметил; 3-амино-1,1-диоксидотиетан-3-илметил; аминоэтоксиэтил; аминоэтил; аминоэтилсульфонилэтил; аминометилкарбонил; аминометилдифторметилметил; 3 -аминометил-1,1 -диоксидотиетан-3 -илметил; 3 -(аминометил)тиетан-3 илметил; аминометилоксетанилметил; аминооксетанилметил; аминопропил; диметиламиноэтил; этиламинокарбонил; гуанидиноэтил; гидроксиэтил; гидроксипропил; метиламиноэтил; пиперазин-1-илэтил; пирролидин-3-ил; или в14 / -ΐΑ
    -с., еапкилс—р
    V , где К14 представляет собой водород, метил или гидроксиметил;
    Κ15 представляет собой гидрокси, гидроксиметил или амино и
    К16 представляет собой метил, гидроксиметил или аминометил;
    К12 и К13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут образовывать пирролидинил, пиперазинил или диазепанильное кольцо; которые могут быть незамещенными, один раз или дважды замещенными группой, выбранной из метила, амино или гидрокси.
  15. 15. Соединение по любому из пп.13-14 или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из ^[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-амина;
    ^[2-(2-аминоэтокси)этил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-амина;
    ^[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-Юметилэтан1.2- диамина;
    1- амино-3-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино} пропан-2-ола;
    3-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан1.2- диола;
    3-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}пропан-1ола;
    2- (5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метил^-[2-(пиперазин-1-ил)этил]хинолин-4-амина;
    ^1-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,2диамина;
    цис^-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан1,4-диамина;
    2-(9,9-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-диметил[7]аннулен-6-ил)-6-метил-^(пирролидин-3-ил)хинолин-4-амина;
    2,2'-{[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]имино}диэтанола;
    ^1-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-2-метилпропан-1,2-диамина;
    5,5-дифтор-2-[6-метил-4-(4-метилпиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина;
    1-[2-(9,9-дифтор-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-диметил[7]аннулен-6-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-3-этилмочевины;
    ^{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амина;
    - 290 023262
    5,5-дифтор-2-[6-метил-4-(пиперазин-1-ил)хинолин-2-ил]-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепина; 2-[4-(1,4-диазепан-1-ил)-6-метилхинолин-2-ил]-5,5-дифтор-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепина; N-[2-(5,5-дифтор- 1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил] -Ν-метилэтан-1,2диамина;
    1- [2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пирролидин-3амина;
    2- {[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]амино}этанола; N-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; N-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]циклогексан-1,3диамина;
    N'-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]-N,N-диметилэтан-1,2-диамина;
    N-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]пропан-1,3диамина;
    N-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]бутан-1,4диамина;
    транс-4-амино-1-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4ил]пирролидин-3-ола;
    N-{[3-(аминометил)-1,1-диоксидотиетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-теΊрагидро-2Н-26ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-амина;
    N-{2-[(2-аминоэтил)сульфонил]этил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-теΊрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхинолин-4-амина;
    N-{[3-(аминометил)тиетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-теΊрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6метилхиназолин-4-амина;
    N-{[3-(аминометил)оксетан-3-ил]метил}-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-теΊрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6метилхиназолин-4-амина;
    2-(аминометил)-2-({[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4ил] амино}метил)пропан-1,3 -диола;
    2-(4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-5-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н2-6ензазепин-5-ола;
    N-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-амина;
    N-[(3-амино-1,1-диоксидотиетан-3-ил)метил]-2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)-6-метилхиназолин-4-амина;
    N-[2-(5,5-дифтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)-6-метилхиназолин-4-ил]-2,2дифторпропан-1,3 -диамина;
    N-[2-(7-бромо-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-хлорхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    2-{4-[(2-аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин-8-ола;
    N-[6-метил-2-(1,3,4,5-теΊрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[6-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[6-хлор-2-(9-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(8-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    1-амино-3-{[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}пропан-2-ола трифторацетата; N-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[6-бромо-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[6-метокси-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(6-хлор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(7-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-метилхинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-метил-N'-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(7-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(7-фтор-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(8-метокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[6-(дифторметокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-(трифторметил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[8-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[6-фтор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N,N-диметил-N'-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)-6-(трифторметокси)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина;
    N-[6-(метилсульфонил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина;
    - 291 023262
    2-{4-[(2-аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-6ензазепин-8-карбоновой кислоты;
    2-(4 -хлорхинолин-2 -ил)-2,3,4,5 -тетрагидро -1Н-2 -6ензазе пина;
    Ж[5-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    Ж{2-[7-(метилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил]хинолин-4-ил}этан-1,2диамина;
    Ж{2-[7-(этилсульфонил)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил]хинолин-4-ил}этан-1,2-диамина;
    Ж[2-(8-этокси-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    Ж[6-(пиридин-2-илокси)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2диамина;
    2-{4-[(2-аминоэтил)амино]-6-хлорхинолин-2-ил}-ХЖдиметил-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-2-бензазепин7-карбоксамида;
    2- {4-[(2-аминоэтил)амино]хинолин-2-ил}-7-бромо-1,2,4,5-тетрагидро-3Н-2-6ензазепин-3-она;
    1- (2-{[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]амино}этил)гуанидина трифторацетата;
    Ж[(2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-амина трифторацетата;
    Ж[(2-амино-4,5-дигидро-1,3-оксазол-5-ил)метил]-6-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил)хинолин-4-амина;
    Ж[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]глицинамида;
    3- [2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1-амина; [2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]метанола;
    2- (6 -хлорхинолин-2 -ил)-2,3,4,5 -тетрагидро -1Н-2 -6ензазе пина;
    3- [6-хлор-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-бензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]пропан-1,2-диола; ^)-4-{2-[2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-ил]этил}-4,5-дигидро-1,3-оксазол2-амина;
    Ж(2-аминоэтил)-2-(1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2-ил)хинолин-4-сульфонамида трифторацетата;
    4- {4-[(2-аминоэтил)амино]-6-метилхинолин-2-ил}-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она; Ж[6-метил-2-(1,2,3,5-тетрагидро-4Н-1,4-бензодиазепин-4-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина; Ж[2-(2,3-дигидро-1,4-бензоксазепин-4(5Н)-ил)хинолин-4-ил]этан-1,2-диамина;
    N-[(3-аминооксетан-3-ил)метил]-2-[(5Ε)-5-(метоксиимино)-1,3,4,5-тетрагидро-2Н-2-6ензазепин-2ил]-6-метилхинолин-4-амин и
    2-(4-{[(3-аминооксетан-3-ил)метил]амино}-6-метилхиназолин-2-ил)-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-26ензазепин-5-она.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-15 в качестве ингибитора респираторносинцитиальной вирусной инфекции.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-15 и терапевтически инертный носитель.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 для лечения или профилактики респираторносинцитиальной вирусной инфекции.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-15 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции.
  20. 20. Способ лечения или профилактики респираторно-синцитиальной вирусной инфекции, который включает введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-15.
EA201490419A 2011-08-11 2012-08-08 Соединения для лечения и профилактики респираторного синцитиального вирусного заболевания EA023262B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2011078258 2011-08-11
CN2012078439 2012-07-10
PCT/EP2012/065499 WO2013020993A1 (en) 2011-08-11 2012-08-08 Compounds for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus disease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490419A1 EA201490419A1 (ru) 2014-05-30
EA023262B1 true EA023262B1 (ru) 2016-05-31

Family

ID=46651492

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490419A EA023262B1 (ru) 2011-08-11 2012-08-08 Соединения для лечения и профилактики респираторного синцитиального вирусного заболевания

Country Status (21)

Country Link
US (2) US8871756B2 (ru)
EP (1) EP2742039B1 (ru)
JP (1) JP5746793B2 (ru)
KR (1) KR101570627B1 (ru)
CN (1) CN103717589B (ru)
AU (1) AU2012293644B2 (ru)
BR (1) BR112014003198B1 (ru)
CA (1) CA2842123C (ru)
CL (1) CL2014000311A1 (ru)
CO (1) CO6852080A2 (ru)
CR (1) CR20140026A (ru)
EA (1) EA023262B1 (ru)
EC (1) ECSP14013199A (ru)
ES (1) ES2552016T3 (ru)
HK (1) HK1196131A1 (ru)
IL (1) IL230458A (ru)
MA (1) MA35432B1 (ru)
MX (1) MX349881B (ru)
MY (1) MY184306A (ru)
PE (1) PE20142148A1 (ru)
WO (1) WO2013020993A1 (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR099134A1 (es) * 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
US9266835B2 (en) * 2014-02-27 2016-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives useful as CB-1 inverse agonists
WO2015130445A1 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Janssen Pharmaceutica Nv Quinoline derivatives useful as cb-1 inverse agonists
CN105726488B (zh) * 2014-12-08 2020-10-20 上海爱科百发生物医药技术有限公司 含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法
CN104529802A (zh) * 2014-12-13 2015-04-22 西安近代化学研究所 一种合成n,n′-双取代氟代丙二酰胺化合物的方法
CN104860954B (zh) * 2015-04-20 2018-05-04 南京天印健华医药科技有限公司 一种苯酯螺吡咯烷类化合物及其制备方法
WO2016184832A1 (en) 2015-05-20 2016-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
CN108290882B (zh) * 2015-07-16 2021-07-06 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗呼吸道合胞病毒感染的4-喹唑啉胺衍生物的晶形
MX2018005890A (es) 2015-11-12 2018-08-15 Hoffmann La Roche Composiciones para tratar atrofia muscular espinal.
ES2879995T3 (es) 2015-12-10 2021-11-23 Ptc Therapeutics Inc Métodos para el tratamiento de la enfermedad de Huntington
CN108137579B (zh) 2015-12-10 2022-01-07 豪夫迈·罗氏有限公司 桥连哌啶衍生物
WO2018013676A1 (en) 2016-07-14 2018-01-18 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Somatostatin modulators and uses thereof
EA201992878A1 (ru) 2017-06-05 2020-05-08 ПиТиСи ТЕРАПЬЮТИКС, ИНК. Соединения для лечения болезни хантингтона
MX2019015580A (es) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics Inc Metodos para tratar la enfermedad de huntington.
BR112019027717A2 (pt) 2017-06-28 2020-07-28 Ptc Therapeutics, Inc. métodos para tratar a doença de huntington
CN112135815A (zh) 2018-03-27 2020-12-25 Ptc医疗公司 用于治疗亨廷顿氏病的化合物
EP3814360A1 (en) 2018-06-27 2021-05-05 PTC Therapeutics, Inc. Heteroaryl compounds for treating huntington's disease
AU2019294478B2 (en) 2018-06-27 2023-03-23 Ptc Therapeutics, Inc. Heterocyclic and heteroaryl compounds for treating Huntington's disease
CN113194983A (zh) 2018-09-06 2021-07-30 奇达拉治疗公司 用于治疗病毒感染的组合物及方法
EP3919484B1 (en) * 2019-01-29 2023-05-24 Shandong Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Hexone glucokinase inhibitor and use thereof
JP2022547538A (ja) * 2019-09-09 2022-11-14 シダラ セラピューティクス インコーポレーテッド 呼吸器合胞体ウイルス感染症の処置のための組成物及び方法
GB201915273D0 (en) * 2019-10-22 2019-12-04 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021083290A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Shanghai Ark Biopharmaceutical Co. Ltd. Respiratory syncytial virus fusion protein inhibitor compositions and methods for the treatment and prophylaxis of rsv diseases using the same
GB201915932D0 (en) * 2019-11-01 2019-12-18 Reviral Ltd Pharmaceutical compounds
CN113149977A (zh) 2020-01-22 2021-07-23 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一类呼吸道合胞病毒抑制剂的合成与用途
CN111620838A (zh) * 2020-05-16 2020-09-04 西安都创医药科技有限公司 一种氯代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111548325A (zh) * 2020-05-16 2020-08-18 西安都创医药科技有限公司 一种卤代苯并硫氮杂卓化合物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111518055A (zh) * 2020-05-16 2020-08-11 西安都创医药科技有限公司 一种苯并硫氮杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
CN111574475B (zh) * 2020-06-03 2022-09-20 西安都创医药科技有限公司 卤代苯并硫杂卓氧化物的制备方法及其制备的产品及其应用
EP4210700A1 (en) 2020-09-09 2023-07-19 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Formulations of a somatostatin modulator
CN113234085A (zh) * 2021-04-26 2021-08-10 无锡合全药业有限公司 一种2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷-8-基氨基甲酸叔丁酯的合成方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2345064A1 (de) * 1972-09-09 1974-04-11 Pfizer 2- oder 4-aminochinazolinderivate und pharmazeutische mittel
US20020099208A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-25 Kuo-Long Yu Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
WO2005061513A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4044136A (en) * 1972-09-09 1977-08-23 Pfizer Inc. Aminoquinazoline therapeutic agents
US5874438A (en) * 1996-10-11 1999-02-23 Bayer Aktiengesellschaft 2,2'-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
AU2004305039A1 (en) * 2003-12-12 2005-07-07 Qtl Biosystems Llc Metal ion mediated fluorescence superquenching assays, kits and reagents
US20080161324A1 (en) * 2006-09-14 2008-07-03 Johansen Lisa M Compositions and methods for treatment of viral diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2345064A1 (de) * 1972-09-09 1974-04-11 Pfizer 2- oder 4-aminochinazolinderivate und pharmazeutische mittel
US20020099208A1 (en) * 2000-12-20 2002-07-25 Kuo-Long Yu Heterocyclic substituted 2-methyl-benzimidazole antiviral agents
WO2005061513A1 (en) * 2003-12-24 2005-07-07 Biota Scientific Management Pty Ltd Polycyclic agents for the treatment of respiratory syncytial virus infections

Also Published As

Publication number Publication date
EP2742039B1 (en) 2015-09-16
EP2742039A1 (en) 2014-06-18
JP5746793B2 (ja) 2015-07-08
BR112014003198A2 (pt) 2017-04-04
CA2842123C (en) 2020-10-06
MY184306A (en) 2021-03-31
BR112014003198B1 (pt) 2020-10-13
MX2014001481A (es) 2014-04-30
AU2012293644B2 (en) 2017-05-25
US8871756B2 (en) 2014-10-28
CA2842123A1 (en) 2013-02-14
IL230458A0 (en) 2014-03-31
JP2014521709A (ja) 2014-08-28
CN103717589A (zh) 2014-04-09
MA35432B1 (fr) 2014-09-01
NZ620079A (en) 2016-06-24
PE20142148A1 (es) 2015-01-03
CL2014000311A1 (es) 2014-10-17
CO6852080A2 (es) 2014-01-30
ES2552016T3 (es) 2015-11-25
CN103717589B (zh) 2016-08-17
ECSP14013199A (es) 2014-03-31
EA201490419A1 (ru) 2014-05-30
HK1196131A1 (zh) 2014-12-05
IL230458A (en) 2015-11-30
KR20140045590A (ko) 2014-04-16
US20130196974A1 (en) 2013-08-01
CR20140026A (es) 2014-05-12
USRE49481E1 (en) 2023-04-04
MX349881B (es) 2017-08-16
WO2013020993A1 (en) 2013-02-14
AU2012293644A1 (en) 2014-01-30
KR101570627B1 (ko) 2015-11-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
USRE49481E1 (en) Compounds for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus disease
JP2023501253A (ja) Ｐａｒｐ７阻害剤としてのピリダジノン
ES2910128T3 (es) Compuestos de heteroarilo o arilo fusionados con biciclo y su uso como inhibidores de IRAK4
TWI577674B (zh) 二氫－苯并－及二氫－吡啶并－衍生物
CA3154386A1 (en) Bifunctional molecules containing an e3 ubiquitine ligase binding moiety linked to a bcl6 targeting moiety
RU2675850C2 (ru) Ингибиторы alk-киназы
TW201534598A (zh) 經取代之喹唑啉－４－酮衍生物
WO2009037343A1 (en) Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
WO2014066491A1 (en) N-substituted indazole sulfonamide compounds with selective activity in voltage-gated sodium channels
WO2015150555A1 (en) Macrocylic pyrimidine derivatives
WO2009037308A1 (en) Inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP2621276A2 (en) 2-alkoxy pyrimidine pde10 inhibitors
AU2010210178B2 (en) Indole derivatives as anticancer agents
NZ620079B2 (en) Compounds for the treatment and prophylaxis of respiratory syncytial virus disease

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM