CN113149977A - 一类呼吸道合胞病毒抑制剂的合成与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一类呼吸道合胞病毒抑制剂的合成与用途，所述抑制剂具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
Description
技术领域
本发明属于化合物领域，具体涉及一种四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物类化合物，具体涉及四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物类化合物及含有四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物类化合物的混合物或者组合物，尤其是作为一种用于预防和治疗呼吸道合胞病毒感染的四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物类化合物及含有四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物类化合物的混合物或者组合物。
背景技术
呼吸道合胞病毒(RSV)是属于肺炎链球菌科的包膜病毒。RSV基因组由编码11种蛋白的10个基因组成：非结构蛋白1和2(NS1和NS2)、核蛋白(N)、磷蛋白(P)、基质蛋白(M)、小疏水蛋白(SH)、融合蛋白(F)、附着糖蛋白(G)、大RNA依赖性RNA聚合酶(L)和转录抗体终止子蛋白(M2-1)和M2-2蛋白。RSV是导致幼儿急性下呼吸道疾病和住院的主要因素。全球范围内，每年RSV导致3380万5岁以下的儿童患病，其中因急性下呼吸道疾病的340万患儿需要住院治疗(Ramagopal G et al，Clin Diagn Res,2016,10(8):SC05-SC08)。
尽管针对RSV复制、发病机制和传播进行了深入的研究，但至今仍没有疫苗批准上市。批准用于预防和治疗的药物是帕利珠单抗和利巴韦林，临床推荐使用这两种药物用于RSV感染的高风险患者，但其效果存在争议(Glick A F et al,Hosp Pediatr,2017,7(5):271-278)。
目前已有多种RSV的小分子抑制剂被报道，依照药物同病毒及宿主相互作用机制的不同，这些抑制剂可以分为RSV病毒颗粒失活剂、RSV复制/蛋白质合成抑制剂、RSV细胞结合抑制剂、RSV入侵细胞抑制剂和细胞凋亡的宿主细胞调节剂等。这些抗病毒药物处于不同的临床研究阶段(Villenave R et al,J Virol,2015,89(24):12309-12318)。例如，Alios的核酸类似物ALS-8176，可终止RNA链合成，抑制L蛋白聚合，并且可以降低85％以上志愿者的呼吸道合胞病毒载量；Gilead的RSV融合抑制剂GS-5806口服治疗可以降低病毒载量、黏液质量，并降低症状评分等。专利WO2013020993报道了一类RSV抑制剂，其中代表性的化合物实施例61-1可以通过阻断病毒进入和细胞融合，从而抑制RSV的复制。
虽然不同作用机制的几种抑制RSV复制的药物和单克隆抗体已经取得实质性进展，但现在临床使用的两种抗病毒药物仍不足以预防和治疗RSV感染，也没有任何小分子药物被批准上市，并且现有的处于临床阶段的药物抑制RSV复制的活性不强，体内暴露量不高。因此RSV的市场前景广阔，具有巨大的治疗空间，仍需要开发新的活性强、体内暴露量高的RSV抑制剂。
发明内容
发明要解决的问题
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种活性强、体内暴露量高的RSV抑制剂。
用于解决问题的方案
为了解决上述技术问题，本发明提供了以下技术方案：
一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中，R1和R2各自独立地选自未取代或被R4取代的C1-6烷基，C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；或R1和R2相连形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基未被取代或被R5和R6所取代；
R3选自卤素、羧基、C1-6烷基和C3-7环烷基，所述C1-6烷基和C3-7环烷基未被取代或被选自氘、卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C3-7环烷基和3-6元杂环烷基，所述C3-7环烷基和3-6元杂环烷基未被取代或被选自羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代；
每一个R5和R6各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被选自羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代；
且当R3为甲基时，R2不为未取代的吖丁啶基；以及当R2为亚甲基，R3为甲基时，R4不为氨基取代的氧杂环丁基。
另外，本发明还提供了包含上述化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物的药物组合物，以及上述化合物和组合物在制备预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的药物中的应用，或者上述化合物和组合物用作预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的药物。并且，本发明还提供了一种预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者上述药物组合物施用于对其有需求的患者。
发明的效果
本发明的化合物相对于现有的RSV抑制剂，具有活性强、体内暴露量更高的优点。
具体实施方式
为了更为清晰的描述本发明的内容，本申请中所涉及的全部术语定义如下：
术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3,-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
术语“C3-7环烷基”单独或者以组合方式表示具有3到7个、特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“C3-7环烷基”是环丙基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”，又称“杂环基”，指由碳原子与氮、氧或硫等杂原子组成的饱和或部分不饱和(包含1或2个双键)的非芳香环状基团，此环状基团可以是单环或双环基团，在本发明中，杂环烷基中碳原子个数为2-11个，杂原子个数优选1、2、3或4,杂环烷基中的氮、碳或硫原子可任选地被氧化。“杂环烷基”上的氢原子独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。“杂环烷基”可以通过环上任意的环原子链接到母体分子上。术语“3-6元杂环烷基”和“3-7元杂环烷基”分别是指包含3-6个和3-7个碳原子和杂原子或杂原子基团的饱和或部分不饱和单环或多环杂环烷基，所述杂原子或杂原子基团选自N、O、S(O)m(其中m是整数0至2)；例如氮丙啶基、吖丁啶、氧杂环丁基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,1-二氧硫代吗啉基和
等。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义。
术语“氨基”单独或者以组合方式表示伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“羟基”单独或者以组合方式表示基团-OH。
术语“卤素”单独或者以组合方式表示氟、氯、溴或碘。特别的是氟、氯或溴。
术语“氰基”单独或者以组合方式表示基团-CN。
术语“羧基”单独或组合的是指基团-COOH。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体和几何异构体包括顺反异构体。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页,1977年)中描述的pharmaceutically salts中有所描述。在本发明中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氯酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的铵盐或N+(C1-6烷基)4盐。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“酯”表示本发明化合物通过其结构中的一个或多个羟基与羧酸、磷酸、碳酸、磺酸、硼酸等质子酸中的任意一种或多种形成的酯，或者本发明化合物通过其结构中的一个或多个羧基与醇和/或酚形成的酯。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“水合物”是指水与本发明中的化合物形成的缔合物
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素衍生物”表示通式I中的氢原子被1-6个氘原子所取代得到的同位素衍生物、通式I中的碳原子被1-3个碳14原子所取代得到的同位素衍生物。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
本发明提供了一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中，R1和R2各自独立地选自未取代或被R4取代的C1-6烷基，C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；或R1和R2相连形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基未被取代或被R5和R6所取代；R5和R6可以不同也可以相同，R5和R6分别可以为1个也可以为多个。
R3选自卤素、羧基、C1-6烷基和C3-7环烷基，所述C1-6烷基和C3-7环烷基未被取代或被选自氘、卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C3-7环烷基和3-6元杂环烷基，所述C3-7环烷基和3-6元杂环烷基未被取代或被选自羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代；
每一个R5和R6各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被选自羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代；
且当R3为甲基时，R2不为未取代的吖丁啶基；以及当R2为亚甲基，R3为甲基时，R4不为氨基取代的氧杂环丁基。
在一项优选的实施方案中，R1选自氢和氘，R2选自未取代或被R4取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吖丁啶基和
或R1和R2相连形成吖丁啶基或四氢吡咯基，所述吖丁啶基或四氢吡咯基未被取代或被R5和R6所取代。
在一项优选的实施方案中，R3独立地选自甲基、氘代甲基、环丙基、氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基、1-羟基乙基、1-乙氧基乙基、2-羟基-2-丙基和二氟甲基。
在一项优选的实施方案中，R1和R2各自独立地选自未取代或被1-2个R4取代的C1-6烷基，C3-7环烷基和3-7元杂环烷基，每一个R4独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、氨基甲基、羟基、羟基甲基、四氢吡咯基、吖丁啶基和环丁烷基，所述四氢吡咯基、吖丁啶基和环丁烷基任选被羟基或氨基所取代。
在一项优选的实施方案中，每一个R5和R6独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基和异丙基，所述甲基、乙基、正丙基和异丙基未被取代或被选自羟基、氨基和卤素的取代基所取代。
在一项优选的实施方案中，R1选自氢和氘，R2选自未取代或被R4取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吖丁啶基和
或R1和R2相连形成吖丁啶基或四氢吡咯基，所述吖丁啶基或四氢吡咯基未被取代或被R4所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C3-7环烷基，所述C3-7环烷基未被取代或被选自羟基、氨基和卤素的取代基所取代；
每一个R5和R6独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基和异丙基，所述甲基、乙基、正丙基和异丙基未被取代或被选自羟基、氨基和卤素的取代基所取代。
在一项优选的实施方案中，R1选自氢和氘，R2选自未取代或被R4取代的甲基、乙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、吖丁啶基和
或R1和R2相连形成吖丁啶基或四氢吡咯基，所述吖丁啶基或四氢吡咯基未被取代或被1-2个R5和R6所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、和环丁基，所述环丁基被氨基所取代；
每一个R5和R6各自独立地选自羟基、氨基、甲基和乙基，所述甲基和乙基被选自羟基和氨基的取代基所取代。
在一项优选的实施方案中，所述式Ⅰ结构的化合物具有式Ⅰ-1所示的结构：
其中，
R3为甲基或二氟甲基，R5和R6各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基为未取代或被选自氘、羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代，且R5和R6不同时为氢或氘。
在一项优选的实施方案中，R5和R6各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、甲基和乙基，所述甲基和乙基为被选自羟基和氨基的取代基所取代，且R5和R6不同时为氢。
本发明还提供了一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物为以下任一种：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含上述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
本发明还提供了上述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了上述任一所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物，其用作预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的药物。
本发明还提供了一种预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的上述任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者所述的药物组合物施用于对其有需求的患者。
以下通过描述通式I所示化合物的一种典型的合成路线，以进一步描述本发明的技术方案，具体结合以下示出的反应路线可以看出：
化合物1在氢氧化钠的存在下得到产物2；
产物2与化合物7在三乙胺的存在下反应得到产物3；
产物3在三氯氧磷的存在下反应得到产物4；
产物4与化合物8在1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯的存在下反应得到产物5；
产物5经三氟乙酸处理脱去保护基得到产物6。
作为上述典型的反应路线的一种变化，以下示出了另一种反应路线：当R3为二氟甲基时，化合物9至12的反应路线参照化合物1至4的反应路线，以下只示出了从产物12之后做出变化的部分反应路线。
目标化合物13可以通过化合物12与三氟乙醇在叔丁醇钾的存在下反应得到；产物13与化合物18在正丁基锂的存在下与化合物18反应得到产物14；产物14在DAST存在下反应得到产物15；产物15与化合物19在三乙胺的存在下反应得到产物16；产物16经三氟乙酸处理脱去保护基得到目标产物17。反应路线如下所示：
作为上述的反应路线的一种变化，以下示出了另一种反应路线：
化合物1与NBS在AIBN的存在下反应得到产物20；产物20和化合物26在三乙胺的存在下反应得到产物21；产物21与硝酸银反应得到产物22；产物22与DAST反应得到产物23；产物23与化合物7在氯化铵的存在下反应得到产物24；产物24经三氟乙酸处理脱去保护基得到产物25。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。
本发明中使用的缩写如下：
CCl4：四氯化碳
CDCl3：氘代氯仿
CC50:对半数培养细胞产生毒性时的化合物浓度
CO2：二氧化碳
DAST:二乙胺基三氟化硫
DBU:1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6：氘代二甲亚砜
g：克
HCOOH:甲酸
Hz：赫兹
h：小时
IC50：半最大抑制浓度
mg：毫克
mL：毫升
mmol：毫摩尔
MHz：兆赫兹
NaHCO3：碳酸氢钠
NBS:N-溴代琥珀酰亚胺
NMR：核磁共振
M：摩尔浓度
PyBOP：六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷
TLC：薄层色谱
uM：微摩尔/升
μg：微克
μL：微升
δ：化学位移
以下描述本发明实施例中通用试验条件：
首先，实施例中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和ICSO快速制备色谱系统分离纯化。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDaDetector。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]+。注射体积是通过样品浓度来确定；流速为：0.8mL/min；HPLC的峰值是通过在220nm和254nm处的UV-Vis波长来记录读取的。流动相为0.01％甲酸的超纯水溶液(流动相A)和0.01％甲酸的乙腈溶液(流动相B)。梯度洗脱条件如下表1和表2所示：
表1：梯度洗脱条件1
表2：梯度洗脱条件2
| 时间(min) | A(H<sub>2</sub>O,0.01％HCOOH) | B(CH<sub>3</sub>CN,0.01％HCOOH) |
| 0.00-5.90 | 95-5 | 5-95 |
| 5.90-5.91 | 5-95 | 95-5 |
| 5.91-6.00 | 95 | 5 |
进一步地，NMR谱图采用Varian 400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CDCl3，DMSO-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
实施例1：
4-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤1a:制备2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1a的具体方式：室温下，向2,4-二氯-6-甲基喹唑啉(8.0g,37.55mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液中加入2M的氢氧化钠水溶液(20mL)。将混合物在室温下搅拌8小时。然后向反应混合液中滴加醋酸(20mL)，然后抽滤，并用乙酸乙酯(20mL)洗涤滤饼。减压干燥滤饼得白色固体2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(7.0g)。
步骤1b:制备2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
步骤1b的具体方式:室温下，向2-氯-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(7.0g,35.97mmol)的甲苯(150mL)溶液中加入2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(9.22g,46.76mmol)和三乙胺(10mL)。将混合物在130℃下搅拌10小时。然后抽滤，并用乙酸乙酯(30mL)洗涤滤饼。减压干燥滤饼得白色固体2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(11.5g)。
步骤1c:制备4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤1c的具体方式:室温下，氮气氛围中，将2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(1.5g,4.22mmol)加入到三氯氧磷(15mL)中。将混合物在80℃下搅拌2小时，然后冷却至室温。减压蒸馏除去三氯氧磷，残余物倒入冰水中，并用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(1.58g)。
步骤1d：制备(1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯
室温下，氮气保护下，向4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(108mg,0.29mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(100mg,0.58mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液中加入DBU(48mg,0.32mmol)。将混合物搅拌回流16小时然后冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)稀释，加入水(10mL)洗涤。水相用乙酸乙酯萃取(20mL×2)。将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品通过快速柱层析色谱纯化得到白色固体(1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(125mg)。
步骤1e:制备4-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
室温下，在将(1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(125mg,0.25mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩除去三氟乙酸，然后用浓氨水调pH至8，减压浓缩得到粗产品，再经过快速柱层析色谱纯化得到白色固体4-(4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(65mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.48(s,1H),7.42(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),5.15(s,2H),4.73(t,J＝8.4Hz,2H),4.52(br.s,2H),4.23-4.15(m,2H),4.03-3.94(m,1H),3.49(t,J＝10.0Hz,2H),2.35(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:410。
实施例2：
4-(4-((氮杂环丁基-3-基甲基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤2a：制备3-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤2a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(100mg,0.27mmol)和3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(99mg,0.53mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体3-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(98mg)。
步骤2b:制备4-(4-((氮杂环丁基-3-基甲基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤2b的具体方式：将3-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(98mg,0.19mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-((氮杂环丁基-3-基甲基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基]-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(15.4mg)。11H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.62(t,J＝7.2Hz,1H),7.49-7.43(m,2H),7.35(t,J＝8.4Hz,1H),5.22(br.s,2H),4.59(s,2H),4.18-4.13(m,2H),4.07-4.03(m,2H),3.89(d,J＝6.0Hz,2H),3.57(t,J＝5.0Hz,2H),3.47-3.43(m,1H),2.42(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:424。
实施例3：4-(4-(3-(氨基甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤3a：制备((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤3a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(50mg,0.13mmol)和((3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(34mg,0.13mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(60mg)。
步骤3b:制备4-(4-(3-(氨基甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤3b的具体方式：将((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(30mg,0.05mmol)按照实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-(3-(氨基甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(14mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.73(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.53-7.43(m,2H),7.36(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.22(m,1H),6.04(br.s,3H),5.05(br.s,2H),4.53-4.13(m,6H),3.67(s,2H),3.56(s,2H),3.06(s,2H),2.31(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:454。
实施例4：
4-(4-(3-氨基氮杂环丁基-1-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤4a：制备6-溴-2-氯喹唑啉-4(3H)-酮
步骤4a的具体方式：将6-溴-2,4-二氯喹唑啉(5.0g,18mmol)按照类似实施例1步骤1a的方法制备获得淡黄色固体6-溴-2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(4.4g)。
步骤4b：制备6-溴-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮
步骤4b的具体方式：将6-溴-2-氯喹唑啉-4(3H)-酮(5.1g，19.6mmol)和2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(5.0g,25.6mmol)按照类似实施例1步骤1b的方法制备获得白色固体6-溴-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮(7.2g)。
步骤4c：制备4-(6-溴-4-氯喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤4c的具体方式：将6-溴-2-(1,1-二氧-2,3-二氢-苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4(3H)-酮(7.2g，17.1mmol)按照类似实施例1步骤1c的方法制备得到黄色固体4-(6-溴-4-氯喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(5.3g)。
步骤4d：制备4-(6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤4d的具体方式：氮气保护下，向4-(6-溴-4-氯喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(5.3g,12.1mmol)的三氟乙醇(100mL)溶液中加入叔丁醇钾(2.7g,24.1mmol)。将混合物在60℃下搅拌4小时然后冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(150mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品通过快速柱层析色谱纯化得到黄色固体4-(6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(5.0g)。
步骤4e：制备2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-甲醛
步骤4e的具体方式：氮气保护下,在-40℃向4-(6-溴-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(2.5g,5.0mmol)和N-甲酰吗啉(1.7g,14.9mmol)的无水四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加正丁基锂(2.5M,4mL,10mmol)溶液2小时。将混合物在-40℃下继续搅拌1小时，然后-40℃下用氯化铵(30mL)溶液将反应淬灭，并用乙酸乙酯(40mL×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得到黄色固体2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-甲醛(600mg)。
步骤4f：制备4-(6-(二氟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤4f的具体方式：氮气保护下,向2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-6-甲醛(500mg,1.1mmol)的无水二氯甲烷(10mL)溶液中加入二乙胺基三氟化硫(446mg,2.8mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用饱和碳酸氢钠(20mL)溶液将反应淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，然后将合并的有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得到淡黄色固体4-(6-(二氟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(490mg)。
步骤4g：制备(1-(6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁基-3-基)氨基甲酸叔丁酯
步骤4g的具体方式：氮气保护下，向4-(6-(二氟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(50mg,0.10mmol)和氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.16mmol)的二甲基亚砜(2mL)溶液中加入三乙胺(32mg,0.32mmol)。将混合物在90℃下搅拌3小时然后冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)稀释，加入水(10mL×3)洗涤。将有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品通过快速柱层析色谱纯化得到白色固体(1-(6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg)。
步骤4h：制备4-(4-(3-氨基氮杂环丁基-1-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤4h的具体方式：将(1-(6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氮杂环丁基-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.06mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-(3-氨基氮杂环丁基-1-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(16mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(s,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.67-7.56(m,2H),7.50-7.40(m,2H),6.76(t,J＝56.4Hz,1H),5.18(br.s,2H),4.78(br.s,2H),4.66-4.47(m,2H),4.23(br.s,2H),4.05-3.98(m,1H),3.50(t,J＝5.2Hz,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例5：
4-(4-(3-(氨基甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁基-1-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤5a：制备((1-(6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)-3-(羟甲基)氮杂环丁基-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤5a的具体方式：将4-(6-(二氟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(50mg,0.10mmol)和((3-(羟甲基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(27mg,0.16mmol)按照类似实施例4步骤4g的方法制备得到白色固体((1-(6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)-3-(羟甲基)氮杂环丁基-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg)。
步骤5b：制备4-(4-(3-(氨基甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁基-1-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤5b的具体方式：将((1-(6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)-3-(羟甲基)氮杂环丁基-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg,0.06mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-(3-(氨基甲基)-3-(羟甲基)氮杂环丁基-1-基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(15mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.81(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.6Hz,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.44(t,J＝8.0Hz,1H),6.77(t,J＝56.4Hz,1H),5.19(br.s,2H),4.68-4.24(m,6H),3.95(s,2H),3.50(t,J＝5.0Hz,2H),3.42(s,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:490。
实施例6：
4-(4-(氮杂环丁基-3-基氨基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤6a：制备3-((6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤6a的具体方式：4-(6-(二氟甲基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(50mg,0.10mmol)和3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(37mg,0.21mmol)按照类似实施例4步骤4g的方法制备得到白色固体3-((6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg)。
步骤6b:制备4-(4-(氮杂环丁基-3-基氨基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤6b的具体方式：将3-((6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,0.04mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-(氮杂环丁基-3-基氨基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(6.1mg)。11H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(s,1H),8.00(d,J＝7.6Hz,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝9.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.53(d,J＝9.2Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(t,J＝56.2Hz,1H),5.23(br.s,2H),4.61(br.s,3H),4.48(br.s,2H),4.29-4.21(m,2H),3.52(t,J＝4.6Hz,2H).MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:446。
实施例7：
4-(4-(((3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤7a：制备2,4-二氯-6-二溴甲基喹唑啉
步骤7a的具体方式：室温下，将2,4-二氯-6-甲基-喹唑啉(10g,46.9mmol)溶于CCl4(100M)中，分批加入NBS(33.4g，0.187mol)和AIBN(1.93g，11.7mmol)。随后将混合物加热至90℃反应4小时，TLC检测反应完全。将反应液冷却至室温并用饱和NaHCO3溶液和饱和食盐水洗涤，浓缩后粗品通过快速柱层析分离纯化得到黄色固体2,4-二氯-6-二溴甲基喹唑啉(12g)。
步骤7b：制备(3-(((2-氯-6-(二溴甲基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯
步骤7b的具体方式：向2,4-二氯-6-二溴甲基喹唑啉(5.8g,15.6mmol)的无水四氢呋喃(150mL)溶液中加入(3-(胺甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸对甲氧基苄酯对氯苯甲酸盐(7.2g,17.2mmol)和三乙胺(3.9g,39.0mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，然后用水(150mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，然后无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，将粗产品通过快速柱层析纯化得到黄色固体(3-(((2-氯-6-(二溴甲基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯(8.2g)。
步骤7c：制备(3-(((2-氯-6-甲酰基喹唑啉-4-基)氨基)氧杂环丁环-3-基))氨基甲酸4-甲氧基苄酯
步骤7c的具体方式：室温下，将(3-(((2-氯-6-(二溴甲基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯(4g，6.66mmol)溶于乙腈和水(50mL,v:v＝4:1)中，加入硝酸银(2.83g，16.6mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。TLC检测反应完全，过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤几次后合并滤液，滤液用饱和食盐水洗涤后浓缩得到粗品，粗品通过快速柱层析分离纯化得到白色固体4-甲氧基苄基((3-(((2-氯-6-甲酰基喹唑啉-4-基)氨基)氧杂环丁环-3-基))氨基甲酸4-甲氧基苄酯(1.2g)。
步骤7d：制备(3-(((2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基))氨基甲酸4-甲氧基苄酯
步骤7d的具体方式：0℃下，将4-甲氧基苄基((3-(((2-氯-6-甲酰基喹唑啉-4-基)氨基)氧杂环丁环-3-基))氨基甲酸4-甲氧基苄酯(570mg，1.25mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，加入DAST试剂(1.01g，6.24mmol)，混合物在室温下搅拌4小时。TLC检测反应完全，将反应液倒入冰的饱和NaHCO3溶液中，并二氯甲烷萃取三次。合并有机相用饱和食盐水洗涤，浓缩得到粗品，通过快速柱层析分离纯化得到白色固体(3-(((2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基))氨基甲酸4-甲氧基苄酯(60mg)。
步骤7e：制备(3-(((6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯
步骤7e的具体方式：向(3-(((2-氯-6-(二氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基))氨基甲酸4-甲氧基苄酯(60mg,0.12mmol)的乙醇(5mL)溶液中加入2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(26mg,0.13mmol)和氯化铵(3mg,0.06mmol)。将混合物加热至80℃并在80℃下搅拌8小时。混合物浓缩得到粗产品。将粗品溶解在水(20mL)中，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机相浓缩得到粗产品，粗产品通过快速柱层析分离纯化得到白色固体(3-(((6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯(50mg)。
步骤7f：制备4-(4-(((3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤7f的具体方式：将(3-(((6-(二氟甲基)-2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)喹唑啉-4-基)氨基)甲基)氧杂环丁环-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯(50mg,0.078mmol)按照类似于实施例1步骤1h的方法制备得到白色固体4-(4-(((3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-(二氟甲基)喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(23.6mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ8.14(s,1H)，7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.90(d,J＝8.0Hz，1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(t,J＝8.0Hz，1H),7.52(d,J＝8.0Hz，1H),7.45(t,J＝8.0Hz，1H),6.79(t,J＝56.0Hz，1H),5.25(br.s,2H),4.82–4.69(m,6H),4.27(s,2H)，3.53(s,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:476。
实施例8：
4-(4-(((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤8a:制备3-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤8a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(100mg,0.27mmol)和3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(162mg,0.80mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体3-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(135mg)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:540。
步骤8b:制备4-(4-(((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤8b的具体方式：将3-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(80mg,0.15mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-(((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(21.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.83(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.35(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(br.s,2H),4.54(br.s,2H),4.28(d,J＝12.4Hz,2H),3.98-3.87(m,4H),3.94(t,J＝5.2Hz,2H),2.39(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:440。
实施例9：4-(4-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤9a：制备((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-羟基吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤9a的具体方式：氮气保护下，将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(500mg,1.41mmol)和((3-羟基吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(338mg，1.69mmol)溶于5mL DMF中，室温下加入PyBOP和DBU，加热至60℃搅拌3-4小时。用水稀释反应，并用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相用饱和食盐水洗涤(15mL×3),无水硫酸钠干燥过滤并浓缩得到粗产品。粗产品通过硅胶柱层析得到黄色固体((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-羟基吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(127mg)。
步骤9b：制备4-(4-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤9b的具体方式：将((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-羟基吡咯烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.24mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色粉末4-(4-(3-(氨基甲基)-3-羟基吡咯烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(24.2mg)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.58(t,J＝7.8Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.34(s,2H),5.17(br.s,2H),4.54(br.s,2H),4.25-4.19(m,1H),4.05-3.92(m,2H),3.85-3.80(m,1H),3.55-3.48(m,2H),2.91(s,2H),2.37(s,3H),2.07-2.02(m,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:453。
实施例10：4-(4-(3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤10a：制备((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤10a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(444mg,1.19mmol)和((3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.74mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(320mg)。
步骤10b：制备4-(4-(3-(氨基甲基)-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤10b的具体方式：将((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)-3-羟基氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯(80mg,0.15mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色粉末4-(4-(3-氨基甲基-3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(21.9mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz,1H),7.60(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝7.6Hz,1H),7.41(dd,J＝8.0，1.6Hz,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),5.18(s,2H),4.63(d,J＝9.6Hz,2H),4.55(s,2H),4.42(d,J＝10.0Hz,2H),3.51(t,J＝5.0Hz,2H),3.37(s,2H),2.36(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:440。
实施例11：4-(4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤11a：制备((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
步骤11a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(80mg,0.21mmol)和(氮杂环丁烷-3-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(48mg,0.26mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(66mg)。
步骤11b：制备4-(4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤11b的具体方式：将((1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(66mg,0.13mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色粉末4-(4-(3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(18.3mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.79(d,J＝8.0Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.50(s,1H),7.44-7.40(m,1H),7.36-7.30(m,2H),5.15(br.s,2H),4.61-4.38(m,4H),4.23-4.20(m,2H),3.32-3.30(m,2H),2.98(d,J＝9.6Hz,2H),2.91-2.84(m,1H),2.34(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:424。
实施例12：4-(4-((3-氨基环丁基氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤12a：制备(3-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯
步骤12a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(180mg,0.48mmol)和(3-氨基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(98mg,0.53mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体叔丁基(3-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(105mg)。
步骤12b：制备4-(4-(3-氨基环丁基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤12b的具体方式：将(3-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(105mg,0.20mmol)按照类似实施例1步骤1e的方法制备得到白色粉末4-(4-(3-(氨基环丁基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(40.4mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.72-7.66(m,1H),7.60-7.55(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.30-7.28(m,1H),5.17(br.s,2H),4.54-4.41(m,3H),3.77-3.71(m,1H),3.49(t,J＝8.0Hz,2H),2.88-2.82(m,1H),2.51-2.44(m,2H),2.37(s,3H)1.93-1.85(m,1H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:424。
实施例13：4-(4-(3-氨基-3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤13a：制备3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
步骤13a的具体方式：室温下，将3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g,5.84mmol)和双(4-甲氧基苄基)胺(3.76g,14.6mmol)溶于冰醋酸20mL中，加入三甲基硅烷腈(724mg,7.30mmol)。反应液加热至80℃反应4小时，冷却后浓缩除去醋酸。残余物溶于乙酸乙酯(10mL)后用饱和碳酸氢钠溶液(10mL×3)洗涤，再用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品通过快速柱层析色谱纯化得到无色油状物3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.75g)。
步骤13b：制备3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)氮杂环丁烷-3-腈
步骤13b的具体方式：室温下，向3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-3-氰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(910mg,2.08mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将反应混合液减压浓缩，并用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。水相用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(15mL×2)，然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得到无色油状物3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)氮杂环丁烷-3-腈(267mg)。
步骤13c：制备3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-腈
步骤13c的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(296mg,0.79mmol)和3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)氮杂环丁烷-3-腈(267mg,0.79mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-腈(340mg)。
步骤13d：制备3-氨基-1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-腈
步骤13d的具体方式：将3-(双(4-甲氧基苄基)氨基)-1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-腈(340mg,0.50mmol)溶于三氟乙酸(3mL)溶液中。将混合物在60℃下搅拌2小时，然后将反应混合液减压浓缩，并用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤。水相用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(15mL×2)然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得到白色固体3-氨基-1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-腈(130mg)。
步骤13e：制备4-(4-(3-氨基-3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤13e的具体方式：在冰水浴条件下，向3-氨基-1-(2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-腈(130mg,0.30mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入六水合氯化镍(233mg,0.98mmol)和硼氢化钠(37mg,0.98mmol)。将混合物在室温下继续搅拌2小时。加水(10mL)淬灭反应，过滤，母液用10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(15mL×2)，然后将合并的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经过快速柱层析色谱纯化得到白色固体4-(4-(3-氨基-3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(16.2mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.79(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.16(br.s,2H),4.55(br.s,2H),4.47(d,J＝9.6Hz,2H),4.23(d,J＝9.2Hz,2H),3.49(t,J＝4.8Hz,2H),3.10(s,2H),2.35(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:439。
实施例14：4-(4-(((3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤14a:制备(3S,4S)-3-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
步骤14a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(93.5mg,0.25mmol)和(3S，4S)-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg,0.25mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体(3S,4S)-3-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(118mg)。
步骤14b:制备4-(4-(((3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤14b的具体方式：将(3S,4S)-3-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(118mg,0.22mmol)按照类似实施例1步骤1e的方式制备得到白色固体4-(4-(((3S，4S)-4-羟基吡咯烷-3-基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(62.6mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.89(d,J＝7.2Hz,1H),7.75(s,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(br.s,2H),4.72(br.s,2H),4.52(br.s,2H),3.78(dd,J＝12.4,5.6Hz,1H),3.54-3.43(m,3H),3.39(d,J＝12.0Hz,1H),3.23(d,J＝12.0Hz,1H),2.36(s,3H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:440。
实施例15：4-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤15a:制备6-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
步骤15a的具体方式：将4-(4-氯-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(120mg,0.32mmol)和6-氨基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(68mg,0.32mmol)按照类似实施例1步骤1d的方法制备得到白色固体6-((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg)。
步骤15b:制备4-(4-((2-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物
步骤15b的具体方式：将6-(((2-(1,1-二氧-2,3-二氢苯并[1,4]硫氮杂
-4(5H)-基)-6-甲基喹唑啉-4-基)氨基)-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(150mg,0.27mmol)按照实施例1步骤1e的方法制备得到白色固体4-(4-((2-氮杂螺并[3.3]庚烷-6-基)氨基)-6-甲基喹唑啉-2-基)-2,3,4,5-四氢苯并[1,4]硫氮杂
-1,1-二氧化物(108.5mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.93(d,J＝7.6Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(br.s,2H),4.65-4.40(br.s,3H),3.93(s,2H),3.74(s,2H),3.49(t,J＝4.6Hz,2H),2.76(t,J＝9.6Hz,2H),2.35(s,3H),2.29(t,J＝10.0Hz,2H)。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]:450。
以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。
材料和方法
RSV细胞株：
HEp-2细胞(ATCC CCL-23，人喉癌上皮细胞)购自。培养条件为：在含10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养基中加入1％的双抗，细胞放置于5％CO2温箱，37℃培养。
病毒细胞病理效应(CPE)实验：
为了测定化合物的抗RSV活性,96-孔板以每孔5×103个细胞的密度接种,细胞在含有10％胎牛血清(FBS)的HycloneTMDMEM)中。第二天,在系列3倍数稀释的化合物存在下,采用0.5MOI的RSV长链菌株(Long strain)(ATCC)感染细胞以在4天后,每孔的总体积为100μL。4天后,采用细胞计数试剂盒CellTiter-Glo Reagent测定细胞的存活情况，在多功能酶标仪读取荧光信号，通过荧光值以确定50％的有效浓度EC50。
检测结果
按上述方法测定本发明的实施例1至实施例15所涉及的化合物对于抑制RSV的活性，结果总结在表3中。
表3：实施例化合物的活性数据
进一步比较了本发明中施例4和实施例7与专利WO2013020993中实施例61-1(对照物1)在ICR小鼠的药物代谢动力学，分别采取单次静脉注射(剂量2mg/kg)和单次口服给药(剂量10mg/kg)方式。采血点：给药前，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h，8h，12h，24h。实施例4和实施例7在小鼠血浆中药代动力学参数如下表5所示。利用同样的方法研究了上述对照物1在ICR小鼠的药物代谢动力学，分别采取单次静脉注射(剂量2mg/kg)和单次口服给药(剂量10mg/kg)方式。对照物1在小鼠血浆和肝脏药代动力学参数如下表4所示：
表4：在小鼠体内的血浆药物浓度
NA:未检测ND：未检出
从表4可以看出，本专利中的实施例化合物静脉注射和口服后在小鼠的血浆中的平均浓度明显高于对照物1，表明本发明所涉及的化合物体内暴露量更高，更加有利于治疗RSV疾病。
进一步地，本领域技术人员理解，前述涉及的通式I所示化合物、通式I所示化合物不同的实现方式以及通式I所示化合物的具体实施例所涉及的全部化合物，均可以被制成对应的异构体、溶剂化物、水合物、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐。优选地，所述化合物被制成药学上可接受的衍生物，所述衍生物为前药、盐、酯、酰胺、酯类的盐、酰胺类的盐、代谢产物中的任一种。
进一步地，药学上可接受的盐包括通过用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、高氯酸、硫酸或者磷酸等)，或者用有机酸(例如乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等)使本发明涉及的任一化合物成盐获得的常规非毒性盐。对于合适的药用盐的综述可以参考Berge S.M等，J.Pharm.Sci.1977，66，1-19；Gould P.L.Int.J.Pharm 1986，33，201-277以及Bighley等，药学技术百科全书，Marcel Dekker Inc，纽约1996，第13卷，第453-497页。
进一步地，稳定的同位素衍生物，可以将同位素引入本发明涉及的任一化合物中，引入的同位素可以是2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl，具体的同位素衍生物可以通过常规技术制备。
进一步地，其作为实际产品还可以被制成片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂中的任一种。
进一步地，在上述基础上，还可以与以下任一物质形成混合物：药学上可接受的载体或者辅剂或者赋形剂。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以经任一给药途径给予到生物体内。给药途径可以是口服给药、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、直肠给药、阴道给药、舌下含化、鼻腔吸入、口腔吸入、滴眼、也可局部或全身经皮给药。
本发明所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，可以配制成单一剂量，其中含有本发明的活性化合物以及载体、赋形剂等，给药剂型可以是片剂、胶囊剂、注射剂、颗粒剂、粉剂、栓剂、丸剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、散剂、口服溶液、吸入剂、混悬剂、干悬剂、贴剂、洗剂等。这些剂型中可以含有药物制剂常用的成分，例如稀释剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂、等渗调节剂、抗粘剂等。
上述各类剂型的合适配方可从公开途径获得，例如Remington：The Science andPractice of Pharmacy,第21版，Lippincott Williams&Wilkins于2006年出版和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients,Chicago,Pharmaceutical Press于2005年出版.因此本领域的技术人员可以容易的制备。
根据不同个体所患疾病的性质，强度，患者的年龄、性别、体重，给药途径等因素，可以选择不同的给药剂量，本发明的化合物的给药剂量可以为每日0.01至500mg/kg,优选每日剂量为1-100mg/kg，可单次或多次给药。
本领域技术人员理解，作为本发明的所涉及的全部化合物及包含本发明化合物的混合物、组合物等，其典型的应用为医学应用，特别是用于预防或治疗呼吸道合胞病毒感染，具体的适应症如下：
可以抑制呼吸道合胞病毒(RSV)的产生或者分泌，该新型化合物可用于治疗和预防RSV感染。以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (14)
1.一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物：
其中，R1和R2各自独立地选自未取代或被R4取代的C1-6烷基，C3-7环烷基和3-7元杂环烷基；或R1和R2相连形成3-6元杂环烷基，所述3-6元杂环烷基未被取代或被R5和R6所取代；
R3选自卤素、羧基、C1-6烷基和C3-7环烷基，所述C1-6烷基和C3-7环烷基未被取代或被选自氘、卤素、羟基和C1-6烷氧基的取代基所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、卤素、C3-7环烷基和3-6元杂环烷基，所述C3-7环烷基和3-6元杂环烷基未被取代或被选自羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代；
每一个R5和R6各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基未被取代或被选自羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代；
且当R3为甲基时，R2不为未取代的吖丁啶基；以及当R2为亚甲基，R3为甲基时，R4不为氨基取代的氧杂环丁基。
2.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，
R1选自氢和氘，R2选自未取代或被R4取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吖丁啶基和
或R1和R2相连形成吖丁啶基或四氢吡咯基，所述吖丁啶基或四氢吡咯基未被取代或被R5和R6所取代。
3.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R3独立地选自甲基、氘代甲基、环丙基、氟甲基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羧基、1-羟基乙基、1-乙氧基乙基、2-羟基-2-丙基和二氟甲基。
4.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R4独立地选自氘、卤素、C1-6烷基、氰基、氨基、氨基甲基、羟基、羟基甲基、四氢吡咯基、吖丁啶基和环丁烷基，所述四氢吡咯基、吖丁啶基和环丁烷基任选被羟基或氨基所取代。
5.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，每一个R5和R6独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基和异丙基，所述甲基、乙基、正丙基和异丙基未被取代或被选自羟基、氨基和卤素的取代基所取代。
6.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R1选自氢和氘，R2选自未取代或被R4取代的甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吖丁啶基和
或R1和R2相连形成吖丁啶基或四氢吡咯基，所述吖丁啶基或四氢吡咯基未被取代或被R4所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C3-7环烷基，所述C3-7环烷基未被取代或被选自羟基、氨基和卤素的取代基所取代；
每一个R5和R6独立地选自羟基、氨基、氰基、卤素、甲基、乙基、正丙基和异丙基，所述甲基、乙基、正丙基和异丙基未被取代或被选自羟基、氨基和卤素的取代基所取代。
7.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R1选自氢和氘，R2选自未取代或被R4取代的甲基、乙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、吖丁啶基和
或R1和R2相连形成吖丁啶基或四氢吡咯基，所述吖丁啶基或四氢吡咯基未被取代或被1-2个R5和R6所取代；
每一个R4独立地选自氘、羟基、氨基、氰基、和环丁基，所述环丁基被氨基所取代；
每一个R5和R6各自独立地选自羟基、氨基、氰基、甲基和乙基，所述甲基和乙基被选自羟基和氨基的取代基所取代。
8.如权利要求1所述的一种具备式Ⅰ结构的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，所述式Ⅰ结构的化合物具有式Ⅰ-1所示的结构：
其中，
R3为甲基或二氟甲基，R5和R6各自独立地选自氢、氘、羟基、氨基、氰基、卤素和C1-6烷基，所述C1-6烷基为未取代或被选自氘、羟基、氨基、氰基和卤素的取代基所取代，且R5和R6不同时为氢或氘。
9.如权利要求8所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，其特征在于，R5和R6各自独立地选自氢、羟基、氨基、氰基、甲基和乙基，所述甲基和乙基为被选自羟基和氨基的取代基所取代，且R5和R6不同时为氢。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，所述化合物为以下任一种：
11.一种药物组合物，其包含权利要求1-9任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物。
12.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求11所述的药物组合物，在制备预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的药物中的应用。
13.权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求11所述的药物组合物，其用作预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的药物。
14.一种预防和/或治疗呼吸道合胞病毒感染的疾病的方法，其包括下列步骤：将治疗有效量的根据权利要求1至10中任一项所述的一种化合物或其药学上可接受的盐、酯、异构体、溶剂化物、前药或同位素标记物，或者权利要求11所述的药物组合物施用于对其有需求的患者。
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