CN116239606A - 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其在医药制备中的用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)中的用途。

Description

一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及 其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)中的用途。
背景技术
中国有肠胃病患者1.2亿，包括幽门螺杆菌感染、胃食管返流、消化性溃疡、十二指肠 溃疡、胃溃疡以及食管炎，消化道溃疡发病率为10％，慢性胃炎发病率为30％。长期的胃肠 道疾病可逐渐发展成胃肠道癌，在全球六大高发癌症中，消化道相关肿瘤就占了五个，包括 胃癌，肝癌，食管癌，肠癌，胰腺癌。随着社会发展人们生活方式的转变，因吸烟、饮酒、情绪紧张、熬夜、药物刺激以及中国人嗜酸辣等饮食习惯引起的胃部相关疾病发病率正逐渐 增高，消化性溃疡正在严重影响人们的工作和生活。现在医学界对其确切的发病机制还不清 楚，但是抑制胃酸分泌已成为治疗此类疾病公认的首选方法。
1987年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奥美拉唑由AstraZenaca公 司研制开发成功并在瑞典首次上市，是世界上第一个应用于临床，抑制胃酸作用最强的的质 子泵抑制剂，用来治疗十二指肠溃疡、卓-艾综合征、胃溃疡和反流性食管炎。后续全球陆续 数个PPIs产品上市。经过多年的临床应用，PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。 质子泵(Proton Pump)又称胃酸泵，其实质为H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，是胃 分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜上，借助ATP降解供能进行 H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。第一代PPIs对基础、夜间胃酸 和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有明显的抑制作用。但因在药动学及药效学方面的局 限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢(Nocturnal acid breakthrough，NAB)、酸性条件下不稳定(经常需配制成肠制剂，需要数小时才能表现出效 果)、对CYP450酶的依赖性(胃酸分泌抑制效果个体差异显著)等因素，影响了治疗效果 与临床应用。与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗胃食管返流病(Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)及其他酸相关性疾病时具有明显优势。
钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)作为一类新型抑酸 剂，通过竞争性、可逆地结合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用机制明显不同于传统 的PPIs，因此可称为酸泵阻滞剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高、半衰期长、 在酸性时稳定、不主要由CYP2C19代谢，耐受性和依存性较好的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+/K+-ATPase，阻止H+运送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验也表明，P-CABs比PPIs或组胺受体2(Histamine receptor 2，H2)阻滞剂起效更快，升高pH的 作用更强，血药浓度与口服给药剂量线性相关，提示该类药物可以比较容易地达到最佳抑酸状态，具有明显的优势。Takeda(武田)的富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)2014年12月在日本获批；于2019年12月中国获批进口，并有部分P-CABs制剂已进入临床研究。
目前公开了一系列的P-CABs的专利申请，其中包括W02005041961，W02006134460，W02009041447或W02010021149等。
尽管目前已公开了一系列的P-CABs药物或化合物，但仍需要开发结构类型更丰富，具 有更好药效和更安全的新化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(Ⅰ)所示的结构的 化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的作用效果，具有毒副作用小，较好的安 全性和代谢稳定性。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种新的吡咯磺酰类衍生物、其 药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，以筛选出在有效性、安全性和选择性等 性能方面均具有优异性能的用作胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的化合 物。
本发明的另一个目的是提供所述衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体 异构体的制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0003736563360000021
其中：
环A选自苯基或吡啶基，苯基或吡啶基任选被1、2或3个R1所取代；
环B选自3-12元的杂环基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、3-12元的环烷基、7-12元的螺环基、7-12元的并环基、7-12元的桥环基，其中，环B任选地被1、2或3个R2所取代 或氧代；
或者环A和环B一起形成稠环芳基；
R1选自C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、NRaRb；
R2选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、3-12元的环烷基、-NH2、-C(＝O)Rc、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(＝O)NHRd、 -S(＝O)m-C1-6烷基，其中，烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1、2或3个氯素所取代；
R3选自卤素、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基；或者两个R3连同它们连接的碳原子一起 形成稠环芳基；其中芳基、杂芳基和稠环芳基可任选地进一步被1、2或3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素所取代；
R4选自C1-6的烷基；其中烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立的选自H、C1-6的烷基、3-12元的环烷基；
n选自0、1、2、3；
m选自0、1、2。
在一些实施例方案中：环B选自3-8元单杂环基、7-12元的桥环基、7-12元的螺杂环基、 3-8元杂环基并3-8元杂环基、3-8元单杂环基并3-8元单环烷基、3-8元单杂环基并苯基。
在一些实施例方案中：
环B选自：
Figure BDA0003736563360000031
Figure BDA0003736563360000041
Z1、Z2、Z3各自独立的选自C、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRe；Re选自H、C1-6的烷基、 多卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、3-12元的环烷基、-C(＝O)C1-6烷基；
Z4、Z5、Z6各自独立的选自N、C；
L、P各自独立的选自1、2、3、4；
环B任选地被1、2或3个R2所取代。
在一些实施例方案中：
环B选自：
Figure BDA0003736563360000042
其中，Z1选自O、S、NRe；Re选自H、C1-3的烷基、多卤代C1-3烷基、3-6元的环烷基、 -C(＝O)C1-6烷基；
环B任选地被1、2或3个R2所取代。
在一些优选实施例方案中：
环B选自：
Figure BDA0003736563360000043
Figure BDA0003736563360000051
在一些优选实施例方案中：R2选自H、C1-6烷氧基、卤素；R3选自卤素；R4为C1-6烷基。
本发明提供的吡咯磺酰类衍生物其药学上可接受的盐，所述的盐可为盐酸盐或三氟乙酸 盐。
进一步的，本发明所述吡咯磺酰类衍生物可选自如下结构的任意一种：
Figure BDA0003736563360000052
/>
Figure BDA0003736563360000061
/>
Figure BDA0003736563360000071
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其药物组合物包括吡咯磺酰类衍生物、其药学 上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及可药用载体和/或赋形剂。
另一方面，本发明提供一种如上所述的吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互 变异构体或其立体异构体或所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂 或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
本发明提供一种如上所述吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其 立体异构体或如上所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃 疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、 功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、 手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化 性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。同 时，本发明提供的吡咯磺酰类衍生物与现有技术相比具有毒副作用小，较好的安全性和代谢 稳定性。
术语解释
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包括3至20个碳原子， 优选包括3至12个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、 环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多 环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环基”指含有两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子) 的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，可以含有一个或多个杂原子，杂原子包括氧、 硫和氮等，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至12元。根据环与环 之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺、双螺或多螺环基，优选为单螺和双螺环基，优选 为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0003736563360000081
“桥环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原 子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，一个或多个环可以含有一个或多个 杂原子，杂原子包括氧、硫和氮等，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为 6至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环 或四环，更优选为双环或三环。“桥环基”的非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0003736563360000091
“杂环基”是指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂 环基，其中至少一个环原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有3至8元单环或7至 10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括 但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1] 辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接 在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“并环基”是指有两个、三个或四个环状结构彼此共用两个相邻原子形成的并环结构，环 状结构每个单环可以为单环芳基、单环杂芳基、单环环烷基或单环杂环烷基。本发明所指并 环基团为饱和、不饱和或者部分饱和的并环结构，优选二环或三环并环基团；本发明中，所 述并环基团为3-20元，优选3-15元并环基。并环基的具体实施例包括但不限于：苯并环丁 烯基、2，3-二氢-1-H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、6，9-二氢-5H-苯并[7]轮烯基、5，6，7，8，9，10-六氢苯并[8]轮烯基、2，3-环戊烯并吡啶 基、5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊基[B]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃 基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1， 2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、 萘啶基、萘基基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑 基、苯并哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、
Figure BDA0003736563360000092
Figure BDA0003736563360000101
Figure BDA0003736563360000102
等。
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在 一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更 优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳 基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但 不限于：
Figure BDA0003736563360000103
“杂芳基”是指芳香族5至8元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯 并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、 苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于 芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例 包括但不限于：
Figure BDA0003736563360000104
“稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有 8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，非限制性 实施例包括但不限于：
Figure BDA0003736563360000111
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先 选择。其实例包括，但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤代烷基”指具有一个或者多个卤素取代基的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的 含义。卤代烷基的实例包括，但并不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、全氟乙基、1，1- 二氯乙基、1，2-二氯丙基等。
“任选”意味着其所描述的事件可以但不必发生。例如，“A任选地被1到多个R2取代”该 说明包含着A基团可以被1到多个R2取代或者不被R2取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此 独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域 技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如， 具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
本发明提供了一种新结构的吡咯磺酰类衍生物，试验结果表明，该吡咯磺酰类衍生物表 现出优异的胃酸分泌抑制和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)活性，可用于制备治疗或预防 消化性溃疡、卓一艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴 雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药 引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物；或者在制备抑制 肖化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物。以及本 发明提供的吡咯磺酰类衍生物具有毒副作用小，优异的安全性能；表现出具有较好的药代动 力学性质，显著的半衰期延长，更持续的抑酸效果，有望改善现有技术中质子泵抑制剂药物 的夜间酸突破现象。
图1为手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握， 但本发明并不局限于此。下述实施例中1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化 学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双 重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重 峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和 试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
中间体的制备
中间体Int 1的合成
Figure BDA0003736563360000121
步骤1：合成1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(Int 1-2)
在室温下，将化合物Int 1-1(3.8g，20.1mmol)溶于30％甲胺醇溶液(20mL)，搅拌1小时后，分批加入NaBH4(2.3g，60.3mmol)，继续搅拌1小时。加水(20mL)，用乙 酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后 减压浓缩，得到黄色固体4.1g，产率：97.6％。
步骤2：合成((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int1-3)
在室温下，将化合物Int 1-2(4.1g，20.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，分别加入 三乙胺(11mL，78.9mmol)，Boc2O(9.0g，41.2mmol)。在室温下反应2小时，减压 浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体5.2g，产率82.5％。
步骤3：合成叔丁基((1-((3-溴苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲 酸酯(Int 1)
室温下，将化合物Int 1-3(3g，9.86mmol)溶于DMF(50mL)中，冷至0℃，加入 氢化钠(600mg，14.8mmol)，室温搅拌10分钟后，加入3-溴苯磺酰氯(3g，11.8mmol)。 继续反应1小时，加水(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食 盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷 /乙酸乙酯)，得到白色固体4.8g，产率93.0％。
中间体Int 2的合成
Figure BDA0003736563360000131
合成叔丁基((1-((5-溴吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸 酯(Int 2)
在冰浴下，将化合物Int 1-3(3.0g，9.87mmol)溶解在DMF(40ml)中，然后加入 NaH(789mg，19.71mmol)，搅拌半个小时，然后加入化合物Int 2-1(3.03g，11.83mm ol)，继续搅拌2h。反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和食盐水(100mL× 2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到 4.5g黄色油状化合物，产率87.2％。
中间体Int 3的合成
Figure BDA0003736563360000132
步骤1：合成1-(5-溴-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(Int 3-2)
在室温下，将化合物Int 3-1(5.0g，28.74mmol)溶解在甲胺的甲醇溶液(50mL)中，室温搅拌2h，然后冰水浴冷却，加入硼氢化钠(2.2g，57.47mmol)，继续搅拌2h。待反 应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，用二氯甲烷(100mL×2)萃取，合并有机相 用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5.43 g的黄色油状化合物，没有纯化直接进行下一步反应，[M+H]+:189.1。
步骤2：合成叔丁基((5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(Int 3-3)
在室温下，将化合物Int 3-2(15.43g，28.72mmol)和三乙胺(7.98mL，57.44mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，然后缓慢加入Boc2O(7.52g，34.47mmol)，室温搅拌3h。 待反应结束后，将反应液减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝5:1)纯化得到8.2g无色油状化合 物，产率98.60％，[M+H]+:289.1。
步骤3：合成叔丁基((5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(Int 3-5)
将化合物Int 3-3(8.0g，27.67mmol)，Int 3-4(8.0g，33.20mmol)，Pd(dppf)Cl2(2.1g，2.77mmol)，和碳酸钾(9.6g，69.16mmol)溶解在1，4-二氧六环和水(80/16 mL)中，在氮气保护下，115℃下搅拌4h。待反应完成后，用二氯甲烷(100mL×2)萃取， 合并有机相用饱和食盐水(150mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩， 通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到6.2g棕色油状化合物，产率69.66％，[M+H]+:323.2。
步骤4：合成叔丁基((1-((3-溴苯基)磺酰基)-5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸酯(Int 3)
在冰浴下，将化合物Int 3-5(2.0g，6.20mmol)溶解在DMF(15mL)中，加入氢化钠(373mg，9.31mmol)，搅拌30分钟，然后向反应体系中加入化合物Int 3-6(1.9g，7.45mmol)，继续搅拌2h。待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过 滤，减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到3.0g棕色油状化合物，产率89.55％。
中间体Int 4的合成
Figure BDA0003736563360000141
合成叔丁基((1-((3-溴-5-氟苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸 酯(Int 4)
将化合物Int 1-3(1.0g，3.29mmol)溶解在DMF(15mL)溶液中，冷却到室温，将 氢化钠(198mg，4.93mmol)加入到反应溶液中，冰水浴下搅拌30分钟。然后将化合物I nt 4-1(1.1g，3.94mmol)缓慢加入到反应体系中，继续搅拌2h。待反应结束后，用饱和 的氯化铵水溶液淬灭反应体系，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠 干燥，过滤，浓缩。通过柱层析(PE/EA＝10:1)纯化得到700mg黄色油状化合物，产率39. 54％，[M+H]+:541.1。
中间体Int 5的合成
Figure BDA0003736563360000151
步骤1：合成叔丁基((1-((5-溴-2-甲氧基苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲 基)氨基甲酸酯(Int 5)
在室温下，将化合物Int 1-3(1000mg，3.29mmol)溶解在DMF(10mL)中，0℃下加 入NaH(118.44mg，4.94mmol)，加毕，室温搅拌30min后加入Int 5-1(1127mg，3.95mm ol)搅拌3h。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，用 饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝2: 1)得到红色油状化合物882mg，产率48.5％，[M+H]+:554.20。
实施例1
1-(1-((3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟-苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲 基甲胺(III-1)的合成
Figure BDA0003736563360000152
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯 基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(1-2)
将化合物Int-1(150mg，0.29mmol)，1-1(52mg，0.35mmol)，Pd(OAc)2(7mg，0.03mmol)，xantphos(中文名称：4，5-双(二苯基膦)-9，9-二甲基氧杂蒽，33mg，0.06mmol)和碳酸铯(234mg，0.72mmol)加入到甲苯(5mL)溶液中，在氮气保护下，110℃搅拌过 夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用 无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过反相制备纯化得到50mg白色固体化合物，产率 31.44％，[M+H]+:556.2。
步骤2：合成1-(1-((3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟-苯基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-1)
在室温下，将化合物1-2(50mg，0.09mmol)溶于二氯甲烷(2mL)溶液中，加入4M 盐酸/1，4-二氧六环(2mL)，搅拌两小时，待反应完全后，浓缩，通过反相制备纯化得到 30mg黄色固体化合物，产率73.17％，纯度>95％，[M+H]+:456.2。
1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05(t，J＝7.6Hz，1H)，6.87(d，J＝8.4Hz，1H)，6.82(d，J＝8.0Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.25(s，1H)，3.93-3.91(m，2H)，3.76(d，J＝11.2Hz，2H)，3.64(s，2H)，3.50(d，J＝11.2Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.10-2.07(m，2H)，1.99-1.96(m，2H).
实施例2
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺(III-2)的合成
Figure BDA0003736563360000161
步骤1：合成叔丁基5-(3-((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1- 基)磺酰基)苯基)六氢吡咯[3，4-c]吡咯-2(1H)-羧酸酯(2-2)
将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，2-1(123mg，0.58mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)，xantphos(22mg，0.04mmol)和碳酸铯(313mg，0.96mmol)加入在甲苯(5 mL)溶液中，在氮气保护下，110℃搅拌过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释， 用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析 (PE/EA＝2:1)纯化得到180mg黄色油状化合物，产率72.00％，[M+H]+:655.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(六氢吡咯并[3，4-c]吡咯-2(1H)-基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-2)
在室温下，将化合物2-2(180mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(3mL)溶液中，加入4M 盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，搅拌2h，待反应完全后，浓缩，通过反相制备纯化得到50mg 黄色固体化合物，产率40.32％，纯度>95％，[M+H]+:455.2。
1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.34(m，2H)，7.23-7.17(m，2H)，7.11(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，6.70(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，6.23(s，1H)，3.64(s，2H)，3.36-3.32(m，2H)，3.21-3.16(m，2H)，3.09(d，J＝9.6Hz，2H)，2.94-2.92(m，2H)，3.83(d，J＝11.2Hz，2H)，2.47(s，3H).
实施例3
1-(1-((3-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲胺二 盐酸盐(III-3)的合成
Figure BDA0003736563360000171
步骤1：合成叔丁基8-(3-((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1- 基)磺酰基)苯基)-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-羧酸盐(3-2)
于100mL反应瓶中加入化合物Int 1(150mg，0.287mmol)，化合物3-1(73mg，0.345mmol)，Pd(OAc)2(7mg，0.029mmol)，xantphos(33mg，0.057mmol)，Cs2CO3(234mg，0.718mmol)，甲苯(5mL)，搅拌，氮气置换3次，升温至110℃搅拌12h。TLC点板监测，反 应完全，有新点产生(PE/EA＝3:1，Rf＝0.3)。加入水30mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取， 有机相合并，饱和食盐水(30mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，控温45℃减压浓 缩，柱层析分离(PE/EA＝2:1淋洗)得200mg无色油状物。
步骤2：合成1-(1-((3-(3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲胺二盐酸盐(III-3)
在室温下，于反应瓶中加入化合物3-2(200mg)，MeOH(5mL)，搅拌溶清，加入4 M盐酸/1，4-二氧六环(5mL)，室温反应1h，TLC点板监测，反应完全，有新点产生 (DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.2)。旋干，得淡紫色油状物，加入二氯甲烷，有固体析出，过 滤，抽干，得50mg淡紫色固体，纯度>95％，[M+H]+:455.6。
1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.81(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54-7.47(m，1H)，7.39(t，J＝8.0Hz， 1H)，7.20(t，J＝7.2Hz，2H)，7.17-7.04(m，2H)，6.95(d，J＝9.6Hz，1H)，6.79(t，J＝2.0Hz， 1H)，6.43(d，J＝1.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.13(s，2H)，3.23-3.13(m，4H)，2.73(s，3H)， 2.34-2.21(m，2H)，2.12(d，J＝7.2Hz，2H).
实施例4
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺二盐酸盐(III-4)的 合成
Figure BDA0003736563360000181
步骤1：合成叔丁基4-(3-((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1- 基)磺酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸盐(4-2)
于100mL反应瓶中加入化合物Int 1(150m，0.287mmol)，化合物4-1(70mg，0.345mmol)，Pd(OAc)2(7mg，0.029mmol)，xantphos(33mg，0.057mmol)，Cs2CO3(234mg，0.718mmol)，甲苯(5mL)，搅拌，氮气置换3次，升温至110℃搅拌12h。TLC点板监测，反 应完全，有新点产生(PE/EA＝3:1，Rf＝0.3)。加入水30mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取， 有机相合并，饱和食盐水(30mL)水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，控温45℃减压浓 缩，柱层析分离，(PE/EA＝2:1)得170mg无色油状物。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺二 盐酸盐(III-4)
在室温下，于反应瓶中加入化合物4-2(170mg)，MeOH(5mL)，搅拌溶清，加入4M 盐酸/1，4-二氧六环(5mL)，室温反应1h，TLC点板监测，反应完全，有新点产生(DCM/ MeOH＝10:1，Rf＝0.2)。旋干，得淡紫色油状物，加入二氯甲烷，有固体析出过滤，抽干， 得50mg淡紫色固体，纯度>95％，[M+H]+:429.5。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，7.32(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15-7.08(m，2H)，7.05(d，J＝7.6Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.42(s，1H)，4.12(s，2H)，3.39(s，8H)，2.73(s，3H).
实施例5
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲 基甲胺(III-5)的合成
Figure BDA0003736563360000191
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰 基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(5-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.382mmol)加入10mL单口瓶中，用甲苯(3 mL)溶解，分别加入5-1(75mg，0.497mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.038mmol)，Xantph os(76mg，0.076mmol)，碳酸铯(436mg，1.34mmol)。N2置换后加热至110℃搅拌 过夜。减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体100mg，产 率47.2％。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-5)
在室温下，将化合物5-2(100mg，0.180mmol)溶于4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)中，室温下反应1小时。减压浓缩，通过反相制备纯化得到白色固体30mg，产率：37.4％，纯 度>95％，[M+H]+:456.5。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.31(m，2H)，7.19-7.15(m，2H)，7.10-7.06(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，6.79-6.77(m，1H)，6.69-6.67(m，1H)，6.54-6.53(m，1H)，6.23-6.22(m，1H)，4.00-3.96(m，2H)，3.68(d，J＝3.2Hz，1H)，3.66(d，J＝3.6Hz，1H)，3.63(s，2H)，3.38＝3.33(m，2H)，3.12(d，J＝2.8Hz，1H)，3.10(d，J＝2.8Hz，1H)，3.05＝3.03(m，2H)，2.45(s，3H).
实施例6
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐 (III-6)的合成
Figure BDA0003736563360000201
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(6-2)
将化合物Int 1(150mg，0.29mmol)，6-1(90mg，0.43mmol)，Pd(dppf)Cl2(21mg，0.03mmol)和碳酸钾(99mg，0.72mmol)溶解在1，4-二氧六环/水(10/2mL)中，在氮气 保护下，110℃搅拌过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和食盐水(20mL×2) 洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝1:1)纯化得到130 mg黄色油状化合物，产率86.67％，[M+H]+:525.1。
步骤2：合成(5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲 基甲胺盐酸盐(III-6)
在室温下，将化合物6-2(130mg，0.24mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)溶液中，加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，搅拌2h，待反应完全后，过滤得到51mg白色固体 化合物，产率63.75％，纯度>95％，[M+H]+:460.1。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，2H)，8.25(s，1H)，7.92-7.85(m，3H)，7.55-7.50 (m，3H)，7.25-7.17(m，3H)，7.06(t，J＝6.0Hz，1H)，6.56(s，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，2H)， 3.89(s，3H)，2.47(t，J＝5.2Hz，3H).
实施例7
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-吗啉代苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-7)的合成
Figure BDA0003736563360000211
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-吗啉代苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸酯(7-1)
室温下，将化合物Int 1(200mg，0.382mmol)溶于甲苯(3mL)中，分别加入Pd(OAc)2(9mg，0.038mmol)，xantphos(45mg，0.076mmol)，碳酸铯(374mg，1.15m mol)和吗啉(50mg，0.573mmol)。封管加热至110℃搅拌过夜。减压浓缩，粗品用柱 层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物80mg，产率39.6％。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-吗啉代苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-7)
在室温下，将化合物7-1(80mg，0.151mmol)溶于4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)中，室温下反应1小时。减压浓缩，粗品用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到9，用乙酸乙酯萃取(20mL)，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后旋干，粗品用DCM/MeOH 打浆，得到黄色固体30mg，产率：42.9％，纯度>95％，[M+H]+:430.1。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.33(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，7.11-7.07(m，1H)，7.04-6.98(m，2H)，6.94-6.92(m，1H)，6.81(s，1H)，6.24(s，1H)，3.81(t，J＝4.8Hz，4H)，3.64(s，2H)，3.05(t，J＝4.8Hz，4H)，2.45(s，3H)
实施例8
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-8) 的合成
Figure BDA0003736563360000212
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸酯(8-2)
于100mL反应瓶中加入化合物Int 1(150mg，0.287mmol)，化合物8-1(36mg，0.345mmol)，Pd(OAc)2(7mg，0.029mmol)，xantphos(33mg，0.057mmol)，Cs2CO3(234mg，0.718mmol)，甲苯(5mL)，搅拌，氮气置换3次，升温至110℃搅拌12h。TLC点板监测，反 应完全，有新点产生(PE/EA＝3:1，Rf＝0.3)。加入水30mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取， 有机相合并，饱和食盐水(30mL)水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，控温45℃减压浓 缩，柱层析分离(PE/EA＝2:1)得170mg无色油状物。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺盐酸盐(III-8)
在室温下，于反应瓶中加入化合物8-2(150mg)，DCM(4mL)，搅拌溶清，加入4M 盐酸/1，4-二氧六环(4mL)，室温反应1h，TLC点板监测，反应完全，有新点产生(DC M/MeOH＝10:1，Rf＝0.2)。旋干，加入无水乙醚，有固体析出，过滤，抽干，得60mg类白 色固体，纯度>95％，[M+H]+:442.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.57-7.48(m，1H)，7.41(t，J＝8.0Hz， 1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.21(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.09(m，2H)，7.06(d，J＝6.8Hz， 1H)，6.92(s 1H)，6.42(s，1H)，4.12(s，2H)，3.79(d，J＝14.0Hz，2H)，3.65(d，J＝11.6Hz， 2H)，3.27(t，J＝10.8Hz，2H)，3.10(t，J＝10.8Hz，2H)，3.00(s，3H)，2.73(s，3H).
实施例9
1-(1-((3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 (III-9)的合成
Figure BDA0003736563360000221
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(9-2)
于100mL反应瓶中加入化合物Int 1(260mg，0.5mmol)，化合物9-1(126mg，0.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(37mg，0.05mmol)，K2CO3(174mg，1.25mmol)，1，4-二氧六环/水(5/1mL)， 搅拌，氮气置换3次，升温至100℃搅拌12h。TLC点板监测，反应完全，有新点产生(PE/EA＝3/1， Rf＝0.3)。加入水30mL，乙酸乙酯(30mL×2)萃取，有机相合并，饱和食盐水(30mL) 水洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，控温45℃减压浓缩，柱层析分离(PE/EA＝2:1)得200 mg黄色油状物。
步骤2：合成1-(1-((3-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺(III-9)
在室温下，于反应瓶中加入化合物9-2(200mg)，DCM(8mL)，搅拌溶清，加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)，室温反应1h，TLC点板监测，反应完全，有新点产生(DCM/M eOH＝10:1，Rf＝0.2)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8，乙酸乙酯萃取，有机相用饱 和食盐水水洗，无水硫酸钠干燥，旋干。TLC板分离，得70mg棕色固体，纯度>95％，[M+ H]+:426.5。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.72(d，J＝7.2，1H)，7.57(s，1H)，7.50-7.41(m，3H)，7.36(s，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.05(m，2H)，6.32(s，1H)，6.19(s，1H)，4.32(s，2H)，3.93(t，J＝5.2Hz，2H)，3.71(s，2H)，2.44-2.39(m，5H).
实施例10
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺(III-10)的合成
Figure BDA0003736563360000231
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-3-基) 磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(10-1)
将化合物Int 2(200mg，0.38mmol)，5-1(95mg，0.58mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)，xantphos(22mg，0.04mmol)和碳酸铯(313mg，0.96mmol)溶解在甲苯 (8mL)溶液中，在氮气保护下，100℃搅拌过夜。反应完全后，加入乙酸乙酯(20mL) 稀释，用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过 柱层析(PE/EA＝1:1)纯化得到150mg黄色油状化合物，产率43.73％。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(四氢-1H-呋喃并[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)吡啶-3-基)磺 酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-10)
在室温下，将化合物10-1(150mg，0.27mmol)二氯甲烷(3mL)溶液中，加入4 M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，搅拌两小时，待反应完全后，加入二氯甲烷20mL，水洗 (10mL×3)。有机相过滤，滤液用无水硫酸钠干燥后浓缩，通过反相制备纯化得到20mg 黄色固体化合物，产率9.76％，纯度>95％，[M+H]+:457.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.21-7.09(m，3H)，6.79(s，1H)，6.34(s，1H)，3.99-3.95(m，2H)，3.73-3.71(m，2H)，3.66(s，2H)，3.48-3.44(m，2H)，3.24-3.20(m，2H)，3.20-3.11(m，2H)，2.39(s，3H).
实施例11
1-(1-((3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐 酸盐(III-11)的合成
Figure BDA0003736563360000241
步骤1：合成1-(1-((3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺(11-2)
在室温下，向250mL的单口瓶中依次加入化合物Int 1(0.3g，0.57mmol)，化合物11-1(110mg，0.86mmol)，xantphos(29.00mg，0.05mmol)，Pd(OAc)2(13.00mg，0.0 5mmol)，碳酸铯(446mg，1.43mmol)，甲苯(12mL)。氮气保护下，在110℃下反应过 夜，反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL×2)洗涤，合并有机相，旋干，粗品柱层 析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到棕色油状物0.21g，产率84.0％，[M+H]+:436.1。
步骤2：合成1-(1-((3-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-11)
向25mL的单口瓶中加入化合物11-2(100mg，0.18mmol)，4M盐酸/1，4-二氧六 环(1mL)和二氯甲烷(3mL))，室温下搅拌2h。待反应完成后，析出固体，过滤，收 集固体，得到50mg黄色固体化合物，产率48％，[M+H]+:436.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.20(s，1H)，8.07(d，J＝2.0Hz，1H)，7.86(d，J＝1.6Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.28-7.14(m，4H)，6.98(s，1H)，6.48(s，1H)，4.43(t，J＝1.6Hz4H)，4.37(s，2H)，2.73(s，3H).
实施例12
1-(5-(2-氟苯基)-1-(异二氢吲哚-5-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-12)的合成
Figure BDA0003736563360000251
步骤1：合成5-(苄硫基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯(12-3)
在室温下，向250mL的单口瓶中依次加入化合物12-1(1.5g，5.03mmol)，12-2(1mL，6.04mmol)，xantphos(0.4g，1.7mmol)，Pd2(dba)3(0.3g，0.5mmol)，DIEA(2. 5mL，13.26mmol)，甲苯(30mL)。氮气保护下，在135℃下反应过夜，反应完全后，过 滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤，合并有机相，旋干，粗品柱层析分离纯化(PE/EA＝ 5:1)得到黄色稠状物化合物1.3g，产率75.04％。
步骤2：合成5-(氯磺酰基)异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯(12-4)
在0℃下，向100mL的单口瓶中加入化合物12-3(1.3g，3.81mmol)，二氯海因(1.5g，7.6mmol)，乙酸(0.8mL)和水(0.8mL)，乙腈(13mL)。0℃下搅拌反应0.5h。 待反应完全后，将反应液倒入冰水(100mL)中，乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相 用饱和食盐水(100mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油 状物化合物0.6g，产率：49.53％。
步骤3：合成5-(((4-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基) 异二氢吲哚-2-羧酸叔丁酯(12-5)
在室温下，向25mL的单口瓶中加入NaH(26.13mg，0.65mmol，纯度：60％)，化合 物Int 1-3(115mg，0.33mmol)和四氢呋喃(5mL)，室温搅拌半小时，然后加入化合物 12-4(0.1g，0.32mmol)，继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液(10 mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(DCM/MeOH＝20:1)得到黄色固 体化合物0.1g，产率51.13％。
步骤4：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-(异二氢吲哚-5-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III -12)
向25mL的单口瓶中加入化合物12-5(100mg，0.17mmol)和4M盐酸/1，4-二氧六 环(0.3mL)，二氯甲烷(1mL)继续搅拌2小时，析出固体，过滤，收集固体，减压浓缩 干燥，得到50mg淡紫色固体化合物，产率75％，纯度>95％，[M+H]+:457.1。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.58-7.50(m，4H)，7.23-7.20(m，1H)，7.15-7.10 (m，2H)，6.43(s，1H)，4.66(s，2H)，4.62(s，2H)，4.12(s，2H)，2.72(s，3H).
实施例13
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-13) 的合成
Figure BDA0003736563360000261
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸酯(13-2)
在室温下，将化合Int 1(200mg，0.38mmol)，13-1(81mg，0.57mmol)，Pd(dppf) Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(133mg，0.96mmol)溶解在二氧六环/水(5/1mL) 中，在氮气保护下，100℃下搅拌过夜。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL ×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(P E/EA＝1:1)得到无色油状化合物155mg，产率75.56％，[M+H]+:540.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-氟吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲 胺盐酸盐(III-13)
在室温下，将化合物13-2(155mg，0.28mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。加无水乙醚(5mL)稀释，析出白色 固体，过滤干燥得到目标化合物13mg，产率9.44％，纯度>95％，[M+H]+:440.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.84(s，1H)，8.82(s，1H)，8.29(d，J＝9.2Hz，1H)， 8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.76(s，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.47-7.44(m，1H)， 7.16-7.14(m，2H)，7.06(t，J＝8.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，4.12(s，2H)，2.72(s，3H).
实施例14
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三氟乙酸盐(III-14) 的合成
Figure BDA0003736563360000271
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲 基)氨基甲酸酯(14-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，14-1(71mg，0.57mmol)，Pd(dp pf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(133mg，0.96mmol)溶解1，4-二氧六环/水(5/1 mL)中，在氮气保护下，100℃下搅拌过夜。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(1 5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯 化(PE/EA＝1:1)得到无色油状化合物150mg，产率75.26％，[M+H]+:522.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三 氟乙酸盐(III-14)
在室温下，将化合物14-2(150mg，0.28mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)，室温搅拌2h。加水(5mL)稀释，调节pH＝8， 二氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩， 反相制备(5-100％乙腈/水(0.1％TFA))纯化得到白色固体60mg，产率39.21％，纯度> 95％，[M+H]+:422.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.93-8.89(m，1H)，8.80-7.78(m，1H)，8.47-8.37(m，1H)，8.09-8.07(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.85(s，1H)，7.78-7.65(m，3H)，7.46-7.40(m，1H)，7.16-7.13(m，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.12(s，2H)，2.72(s，3H).
实施例15
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(呋喃-2-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三氟乙酸盐(III-15) 的合成
Figure BDA0003736563360000281
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3(呋喃-2-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸酯(15-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，15-1(65mg，0.573mmol)，Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(32mg，0.038mmol)和碳酸钾(132mg，0.955mmol)溶解在1，4-二氧 六环和水(7.2mL，5/1)溶液中，氮气保护下，100℃反应2小时，反应完全后，过滤，滤 液通过减压浓缩，残余物硅胶柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到白色固体150mg，产率77. 3％。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(呋喃-2-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三 氟乙酸盐(III-15)
在室温下，将化合物15-2(150mg，0.294mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL，12.0mmol)，室温反应1小时，减压浓缩，加水(10mL)， 用饱和碳酸氢钠溶液调节pH到8，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水 (20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，残余物反向柱分离纯化(5-100％ 乙腈/水(0.1％TFA))得到黄色油状物30mg，产率19.5％，纯度>95％，[M+H]+:411.3。
1HNMR：(400MHz，CDCl3)δ9.18(s，2H)，7.83-7.81(m，1H)，7.62(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝1.2Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，7.31-7.29(m，1H)，7.11-7.06(m，2H)，6.96(t，J＝8.8Hz，1H)，6.62(d，J＝3.2Hz，1H)，6.50-6.48(m，1H)，6.30(d，J＝2.0Hz，1H)，4.00(s，2H)，2.61(t，J＝4.8Hz，3H).
实施例16
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三 氟乙酸盐(III-16)的合成
Figure BDA0003736563360000291
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡 咯-3-基)甲基))(甲基)氨基甲酸酯(16-2)
在室温下，将化合Int 2(500mg，0.95mmol)，6-1(209mg，1.43mmol)，Pd(dppf) Cl2(70mg，0.09mmol)和碳酸钾(330mg，2.38mmol)溶解1，4-二氧六环/水(10/2 mL)中，在氮气保护下，100℃下搅拌过夜。冷却到室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(3 0mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯 化(DCM/MeOH＝20:1)得到无色油状化合物480mg，产率95.78％，[M+H]+:526.2。
步骤2：1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺三氟乙酸盐(III-16)
在室温下，将化合物16-2(450mg，0.86mmol)溶解在DCM(4mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(4mL)室温搅拌2h。加水(10mL)稀释，调节pH＝8，二 氯甲烷(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，反 相制备(TFA/H2O/MeCN)纯化得到白色固体380mg，产率82.61％，纯度>95％，[M+H]+:426. 2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ9.03(s，1H)，8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，7.88-7.83(m，3H)，7.52-7.49(m，1H)，7.23-7.15(m，2H)，7.08(t，J＝8.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.12(s，2H)，3.98(s，3H)，2.72(s，3H).
实施例17
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-17)的合 成
Figure BDA0003736563360000301
步骤1：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基 甲酸叔丁酯(17-2)
在室温下，将化合物Int 1(100mg，191.05μmol)，化合物17-1(36.67mg，386.58μmol)， Pd(dppf)2Cl2(0.1g，86.58μmol)和碳酸钾(66.01mg，477.63μmol)溶解在1,4-二氧六环/ 水(5/1mL)中，氮气保护下，80℃反应过夜，反应完全后，加水(8mL)，用乙酸乙酯(10 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得到黄色稠状固体80mg，产率79.51％，[M+H]+:527.1。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(噻吩-2-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐 酸盐(III-17)
在室温下，向10mL的单口瓶中加入化合物17-2(80mg，151.91μmol)，4M盐酸 /1，4-二氧六环(1mL，4N)，二氯甲烷(2mL)。室温下搅拌反应2小时。反应完全后， 减压浓缩除去溶剂。加入二氯甲烷(1mL)溶清后，搅拌下加入乙醚(2mL)，室温下搅 拌0.5小时，类紫色固体析出，过滤，收集固体，减压干燥得到类紫色固体40mg，产率57. 12％，纯度>95％，[M+H]+:427.5。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.99-7.97(m，1H)，7.82(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68-7.67(m，1H)，7.59-7.56(m，2H)，7.54-7.52(m，1H)，7.47-7.42(m，2H)，7.37-7.35(m，1H)， 7.14-7.03(m，3H)，6.40(s，1H)，4.11(s，2H)，2.70(s，3H)
实施例18
1-(1-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-18)的合成
Figure BDA0003736563360000311
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(18-2)
在室温下，将化合Int 1(200mg，0.38mmol)，18-1(128mg，0.57mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解1,4-二氧六环/水(5/1mL) 中，在氮气保护下，100℃下搅拌过夜。冷却到室温，加水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL ×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(P E/EA＝3:1)得到无色油状化合物150mg，产率72.82％，[M+H]+:540.2。
步骤2：1-(1-((3-(3，5-二甲基异恶唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺盐酸盐(III-18)
在室温下，将化合物18-2(150mg，0.28mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。过滤，得到棕色固体80mg，产率60. 61％，纯度>95％，[M+H]+:440.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.84(s，1H)，7.71-7.68(m，1H)，7.61(t，J＝7.6Hz， 1H)，7.52-7.49(m，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，7.16-7.14(m，2H)，7.01(t，J＝8.8 Hz，1H)，6.44(m，1H)，4.12(s，2H)，2.74(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H).
实施例19
1-(1-((3-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺盐酸盐(III-19)的合成
Figure BDA0003736563360000321
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟-苯 基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸甲酯(19-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.382mmol)，19-1(110mg，0.573mmol)，Pd(OAc)2 (9mg，0.038mmol)，xantphos(45mg，0.076mmol)和碳酸铯(374mg，1.15mmol)加 入至甲苯(4mL)中，氮气保护下，100℃反应2小时，反应完全后，过滤，滤液通过减压浓 缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到白色固体170mg，产率74.4％，[M+H]+:598.9。
步骤2：合成1-(1-((3-(3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一碳-9-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-19)
在室温下，将化合物19-2(170mg，0.284mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，室温反应1小时。减压浓缩，用二氯甲烷溶解，减压 浓缩得到灰色固体50mg，产率32.9％，纯度>95％，[M+H]+:498.9。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ10.11(s，2H)，8.24(s，1H)，7.82(s，1H)，7.70(s，1H)，7.50(s，1H)，7.35(br s，2H)，7.04-6.98(m，3H)，6.72(s，1H)，3.97(s，2H)，3.70(br s，12H)，2.74(s，3H)，2.17(br s，4H).
实施例20
1-(1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺2，2，2-三氟乙酸盐(III-20)的合成
Figure BDA0003736563360000322
步骤1：合成叔丁基((1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯 基)-1H-吡咯-3-基))甲基)(甲基)氨基甲酸酯(20-2)
在室温下，将化合Int 2(200mg，0.38mmol)，20-1(140mg，0.57mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物180mg，产率80.04％，[M+H]+:562.2。
步骤2：合成1-(1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡 咯-3-基)-N-甲基甲胺2，2，2-三氟乙酸盐(III-20)
在室温下，将化合物20-2(180mg，0.39mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。减压浓缩，通过反相制备纯化得到白 色固体80mg(流动相包含三氟乙酸)，产率43.48％，纯度>95％，[M+H]+:462.1。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ9.46(s，2H)，8.95(s，1H)，8.52(s，1H)，8.19(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76(s，1H)，7.70(s，1H)，7.46-7.41(m，1H)，7.28-7.26(m，1H)，7.17-7.11(m，2H)，7.00(t，J＝9.2Hz，1H)，6.38(s，1H)，4.03(s，2H)，2.67(s，3H).
实施例21
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐 (III-21)的合成
Figure BDA0003736563360000331
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)(甲基)氨基甲酸酯(21-2)
在室温下，将化合Int 1(200mg，0.38mmol)，21-1(70mg，0.46mmol)，Pd(dppf) Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物150mg，产率71.43％，[M+H]+:552.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲 基甲胺盐酸盐(III-21)
在室温下，将化合物21-2(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。减压浓缩得到白色固体100mg，产率 75.76％，纯度>95％，[M+H]+:452.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.70(s，2H)，8.31(s，1H)，8.15(d，J＝7.6Hz，1H)， 7.90(s，1H)，7.83(s，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.48-7.45(s，1H)7.17-7.15(m，2H)，7.07(t， J＝9.2Hz，1H)，6.45(s，1H)，4.16(s，3H)，4.13(s，2H)，2.73(s，3H).
实施例22
1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氢 氯化物盐(III-22)的合成
Figure BDA0003736563360000341
步骤1：合成叔丁基((5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡 咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(22-1)
在室温下，将化合物Int 3(200mg，0.37mmol)，6-1(100mg，0.48mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(128mg，0.92mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物150mg，产率74.83％，[M+H]+:543.2。
步骤2：合成1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-22)
在室温下，将化合物22-1(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。析出白色固体，过滤得到目标化合物5 6mg，产率45.78％，纯度>95％，[M+H]+:443.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(br，2H)，8.26(s，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，2H)，7.56-7.52(m，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.13-7.08(m，2H)，6.55(s，1H)，3.98(s，2H)，3.88(s，3H)，2.48(s，3H).
实施例23
1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺三氟乙酸盐(III-23)的合成
Figure BDA0003736563360000351
步骤1：合成叔丁基((5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基) 磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(23-1)
在室温下，将化合物Int 3(200mg，0.369mmol)溶于甲苯(4mL)，依次加入5-1(83mg，0.554mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.037mmol)，xantphos(43mg，0.074mmol)和碳 酸铯(361mg，1.11mmol)。N2置换后将反应液密封，升温至120℃搅拌过夜。反应完全后， 浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1-3:1)，得到黄色油状物100mg，产率47.19％， [M+H]+:574.7。
步骤2：合成1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰 基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三氟乙酸盐(III-23)
在室温下，将化合物23-1(100mg，0.262mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，粗品用反相柱分离纯 化，得到无色油状物30mg，产率29.31％，纯度>95％，[M+H]+:474.5。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，2H)，7.74(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.17-7.09(m， 2H)，6.90-6.87(m，1H)，6.75-6.73(m，1H)，6.44-6.43(m，2H)，4.01-3.98(m，2H)，3.86-3.82(m， 2H)，3.58-3.55(m，2H)，3.34-3.30(m，2H)，3.10-2.98(m，4H)，2.54-2.53(m，3H).
实施例24
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氯化氢盐(III-24)的 合成
Figure BDA0003736563360000361
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲 基)氨基甲酸酯(24-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，24-1(64mg，0.57mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.96mmol)溶解在1，4-二氧六环/水(5/1 mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物150mg，产率76.89％，[M+H]+:511.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氯 化氢盐(III-24)
在室温下，将化合物24-2(150mg，0.29mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。析出白色固体，过滤得到目标化合物5 8mg，产率44.27％，纯度>95％，[M+H]+:412.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(br，2H)，8.28(s，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.81(s，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.52-7.50(m，1H)，7.33(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.18(m，2H)，7.07(t，J＝6.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.53(s，1H)，3.99(s，2H)，2.49 (s，3H).
实施例25
1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-25) 的合成
Figure BDA0003736563360000371
步骤1：合成((5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯(25-1)
在室温下，将化合物Int 3(200mg，0.37mmol)，24-1(62mg，0.56mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(128mg，0.92mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1mL) 中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL× 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(P E/EA＝3:1)得到无色油状化合物150mg，产率76.82％，[M+H]+:529.1。
步骤2：合成1-(5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(呋喃-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺盐酸盐(III-25)
在室温下，将化合物25-1(150mg，0.28mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。析出白色固体，过滤得到目标化合物1 8mg，产率13.64％，纯度>95，[M+H]+:429.1。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(br，2H)，8.31(s，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.82(s，1H)，7.62-7.58(m，2H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.07(t，J＝6.0Hz，1H)，7.12-7.09(m，2H)，6.95(s，1H)，6.53(s，1H)，3.99(s，2H)，2.49(s，3H).
实施例26
1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三氟乙 酸盐(III-26)的合成
Figure BDA0003736563360000381
步骤1：合成((5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(26-1)
在室温下，将化合物Int 3(200mg，0.37mmol)，21-1(68mg，0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(128mg，0.92mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物120mg，产率57.03％，[M+H]+:570.2。
步骤2：合成1-(5-(2,4-二氟苯基)-1-((3-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺三氟乙酸盐(III-26)
在室温下，将化合物26-1(150mg，0.28mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩，通过反相制备纯化得到26mg 白色固体，产率21.31％，纯度>95％，[M+H]+:470.1。
1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ8.64(br，2H)，8.19-8.12(m，2H)，7.89(s，1H)，7.82-7.80(m，1H)，7.75(t，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.17(m，1H)，6.98-6.93(m，2H)，6.46(s，1H)，4.12(s，3H)，4.11(s，2H)，2.73(s，3H).
实施例27
1-(1-((3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-27)的合成
Figure BDA0003736563360000391
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(27-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，27-1(75mg，0.46mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物150mg，产率69.77％，[M+H]+:563.2。
步骤2：合成1-(1-((3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-27)
在室温下，将化合物27-2(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色化合物100mg，产率8 0.05％，纯度>95％，[M+H]+:463.2。
1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.54-7.43(m， 4H)，7.37(s，1H)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-7.04(m，3H)，6.83(d，J＝8.0Hz，1H)， 6.41(s，1H)，4.63(t，J＝8.8Hz，2H)，4.11(s，2H)，3.29(t，J＝8.8Hz，2H)，2.71(s，3H).
实施例28
1-(1-((3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐 酸盐(III-28)的合成
Figure BDA0003736563360000401
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡 咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(28-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，28-1(112mg，0.46mmol)，Pd(dpp f)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1 mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物150mg，产率70.031％，[M+H]+:561.2。
步骤2：合成1-(1-((3-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-28)
在室温下，将化合物28-2(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到白色化合物100mg，产率7 5.19％，纯度>95％，[M+H]+:461.2。
1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.03(s，1H)，7.96(d，J＝8.0Hz，1H)， 7.83(s，1H)，7.57(t，J＝82.8Hz，1H)，7.57-7.42(m，4H)，7.16-7.06(m，3H)，6.41(s，1H)， 4.11(s，2H)，2.71(s，3H).
实施例29
1-(1-((3-(苯并呋喃-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-29) 的合成
Figure BDA0003736563360000411
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(苯并呋喃-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸酯(29-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，29-1(75mg，0.46mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物150mg，产率69.77％，[M+H]+:561.1。
步骤2：合成1-(1-((3-(苯并呋喃-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲 胺盐酸盐(III-29)
在室温下，将化合物29-2(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到黄色化合物100mg，产率8 0.05％，纯度>95％，[M+H]+:461.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.97(d，J＝8.0Hz，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.77(s， 1H)，7.64-7.57(m，3H)，7.50(d，J＝8.0Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.13-7.11(m，2H)， 7.03(t，J＝8.4Hz，1H)，6.96(s，1H)，6.41(s，1H)，4.11(s，2H)，2.70(s，3H).
实施例30
1-(5-(1H-吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-30)的合成
Figure BDA0003736563360000412
步骤1：合成5-溴-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(30-3)
0℃下，将化合物30-1(500mg，2.87mmol)溶于DMF(10mL)，缓慢加入NaH(230 mg，5.75mmol)，搅拌10分钟后，加入30-2(766mg，4.31mmol)。将反应液升至室温继 续反应1小时，反应完全后，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(20mL×2) 萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压 浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)，得到黄色固体500mg，产率55.40％，[M+H]+:316.1。
步骤2：合成5-(1H-吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(30-5)
在室温下，将化合物30-3(400mg，1.27mmol)，30-4(308mg，1.91mmol)，Pd(PPh3)4(147mg，0.127mmol)，K2CO3(528mg，3.82mmol)，DME(15mL)和水(1.5mL) 依次加入单口瓶中，80℃搅拌3h。反应完全后，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝8:1-1:1)， 得到黄色固体300mg，产率66.93％，[M+H]+:352.1。
步骤3：合成1-(5-(1H-吲哚-5-基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-30)
在室温下，将化合物30-5(300mg，0.854mmol)溶于甲醇(3mL)，加入甲胺甲醇溶 液(0.5mL)，30℃搅拌2小时后，加入NaBH4(265mg，1.71mmol)，继续反应1小时。 减压浓缩，反相柱分离纯化(0-100％ACN/H2O)，得到黄色固体100mg，产率31.76％，纯 度>95％，[M+H]+:365.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ11.30(s，1H)，8.81(d，J＝4.4Hz，1H)，8.72(s，2H)，7.72-7.70(m，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.42(s，1H)，7.35-7.33(m，1H)，7.28(s，1H)，6.82-6.80(m， 1H)，6.43(s，1H)，6.34(s，1H)，4.01(s，2H)，2.55(m，3H).
实施例31
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 盐酸盐(III-31)的合成
Figure BDA0003736563360000421
步骤1：合成3-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(31-3)
在室温下，将化合物31-1(2.0g，11.49mmol)，31-2(1.6mL，17.24mmol)和K2CO3(3.9g，28.74mmol)溶解在DMF(20mL)中，40℃下搅拌过夜。反应结束后，加水(40 mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减 压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到白色固体化合物2.2g，其产率82.47％，[M+H]+: 232.0。
步骤2：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(31-5)
在室温下，将化合物31-3(200mg，0.86mmol)，31-4(263mg，1.03mmol)，Pd(dppf)Cl2DCM(71mg，0.09mmol)和醋酸钾(169mg，1.72mmol)溶解在1,4-二氧六环(10 mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌2h。冷却到室温，向反应体系中加入化合物Int 1(20 0mg，0.38mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(133mg，0.95mmol)和 水(4mL)，在氮气保护下，110℃下搅拌2h。待反应结束后，加水(20mL)用乙酸乙酯 (15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分 离纯化(PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物150mg，产率65.90％，[M+H]+:596.2。
步骤3：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯 -3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-31)
在室温下，将化合物31-5(150mg，0.25mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到白色化合物100mg，产率7 5.19％，纯度>95％，[M+H]+:461.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，2H)，8.36(s，1H)，8.14(s，1H)，7.90(s，1H)，7.82-7.69(m，3H)，7.47-7.45(m，1H)，7.17-7.15(m，2H)，7.07(t，J＝9.2Hz，1H)，6.47(s，1H)，4.52(t，J＝4.4Hz，2H)，4.13(s，2H)，3.88(t，J＝4.4Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.73(s，3H).
实施例32
1-(1-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-32)的合成
Figure BDA0003736563360000431
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲 基)(甲基)氨基甲酸酯(32-2)
在室温下，将化合物Int 1(500mg，0.96mmol)，32-1(214mg，1.91mmol)，Pd(dpp f)Cl2(70mg，0.10mmol)和碳酸钾(330mg，2.39mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(10/2 mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌过夜。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(1 5mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯 化(PE/EA＝1:1)得到白色固体化合物150mg，产率30.80％，[M+H]+:511.2。
步骤2：合成叔丁基((1-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(32-4)
在室温下，将化合物32-2(150mg，0.29mmol)，32-3(76mg，0.88mmol)，Cu(OAc)2(64mg，0.35mmol)，DMAP(72mg，0.59mmol)和吡啶(24mg，0.29mmol)溶解在1,4-二氧六环 (8mL)中，100℃下搅拌两天。反应结束后，冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物60mg，产率37.09％，[M+H]+:551.2
步骤3：合成1-(1-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-32)
在室温下，将化合物32-4(60mg，0.11mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到白色固体化合物32mg，产率 60.38％，纯度>95％，[M+H]+:451.1。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(br，2H)，8.36(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87-7.85(m，2H)，7.59(s，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.24-7.18(m，3H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，3.98(s，2H)，3.78-3.75(m，1H)，2.48(s，3H)，1.11-1.00(m，4H).
实施例33
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3'-(三氟甲氧基)-[1，1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐 酸盐(III-33)的合成
Figure BDA0003736563360000441
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3'-(三氟甲氧基)-[1，1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(33-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)，33-1(95mg，0.46mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(132mg，0.95mmol)溶解在1，4-二氧六环/水(5/1 mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝5:1)得到黄色油状化合物100mg，产率43.48％，[M+H]+:605.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3'-(三氟甲氧基)-[1，1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-33)
在室温下，将化合物33-2(100mg，0.17mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色固体化合物51mg，产 率57.30％，纯度>95％，[M+H]+:505.1。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(br，2H)，8.10(d，J＝8.0Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72-7.63(m，3H)，7.59-7.56(m，3H)，7.49-7.44(m，2H)，7.20-7.10(m，3H)，6.54(s，1H)，3.99(s，2H)，2.49(s，3H).
实施例34
1-(1-((3-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-34) 的合成
Figure BDA0003736563360000451
在室温下，将化合物32-2(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到白色固体化合物123mg，产 率94.62％，纯度>95％，[M+H]+:411.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.17(s，2H)，7.93(d，J＝6.4Hz，1H)，7.83(s，1H)， 7.58(s，1H)，7.55(t，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.16-7.04(m，3H)，6.41(s，1H)， 4.12(s，2H)，2.71(s，3H).
实施例35
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基 甲胺盐酸盐(III-35)的合成
Figure BDA0003736563360000461
步骤1：合成3-溴-5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶(35-2)
在室温下，将化合物31-1(1.0g，5.75mmol)，35-1(2.0g，8.62mmol)和K2CO3(2.0 g，14.37mmol)溶解在DMF(10mL)中，室温下搅拌过夜。反应结束后，加水(30mL)， 用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩， 柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物1.1g，产率74.83％，[M+H]+:256.1。
步骤2：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)磺酰 基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸甲酯(35-3)
在室温下，将化合物35-2(200mg，0.78mmol)，31-4(258mg，1.02mmol)，Pd(dppf)Cl2·DCM(64mg，0.08mmol)和醋酸钾(154mg，1.56mmol)溶解在1,4-二氧六环(10 mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌2h。冷却到室温，向反应体系中加入化合物Int 1(20 0mg，0.38mmol)，Pd(dppf)Cl2(28mg，0.04mmol)和碳酸钾(133mg，0.95mmol)和 水(2mL)，在氮气保护下，110℃下搅拌2h。待反应结束后，加水(20mL)用乙酸乙酯 (15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分 离纯化(PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物130mg，产率54.85％，[M+H]+:620.2。
步骤3：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-35)
在室温下，将化合物35-3(130mg，0.21mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到黄色化合物73mg，产率62. 93％，[M+H]+:520.1。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.37(br，2H)，8.61(s，1H)，8.59(s，1H)，8.18(d， J＝7.6Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.93(s，1H)，7.80(s，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55(d， J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.22-7.15(m，2H)，7.09(t，J＝7.6Hz，1H)，6.58(s，1H)，5.08(q，J＝8.8Hz，2H)，3.98(s，2H)，2.47(s，3H).
实施例36
1-(1-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐 酸盐(III-36)的合成
Figure BDA0003736563360000471
步骤1：合成叔丁基((1-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡 咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(36-1)
在室温下，将化合物Int 4(200mg，0.37mmol)，6-1(93mg，0.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(130mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1mL) 中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL× 2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(P E/EA＝3:1)得到黄色油状化合物150mg，产率74.89％，[M+H]+:543.2。
步骤2：合成1-(1-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-36)
在室温下，将化合物36-1(150mg，0.27mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到黄色化合物80mg，产率60. 61％，纯度>95％，[M+H]+:443.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.86(s，1H)，7.69(d，J＝9.6Hz，1H)，7.51-7.48(m，1H)，7.39(s，1H)，7.20-7.06(m，4H)，6.47(s，1H)，4.14(s，2H)， 4.00(s，3H)，2.73(s，3H).
实施例37
1-(1-((3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-37)的合成
Figure BDA0003736563360000481
步骤1：合成叔丁基((1-((3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(37-1)
在室温下，将化合物Int 4(200mg，0.37mmol)，21-1(74mg，0.48mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg，0.04mmol)和碳酸钾(130mg，0.95mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(5/1m L)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15 mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (PE/EA＝3:1)得到黄色油状化合物100mg，产率47.62％，[M+H]+:570.2。
步骤2：合成1-(1-((3-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-37)
在室温下，将化合物37-1(100mg，0.18mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到黄色化合物40mg，产率45. 17％，纯度>95％，[M+H]+:470.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.74(s，1H)，8.71(s，1H)，8.36(s，1H)，8.03(d，J＝9.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.74(s，1H)，7.50-7.45(m，1H)，7.40(d，J＝7.2Hz，1H)，7.21-7.19(m，2H)，7.10(t，J＝9.2Hz，1H)，6.50(s，1H)，4.16(s，3H)，4.14(s，2H)，2.74(s，3H).
实施例38
1-(5-(2-氟苯基)-1-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲 胺盐酸盐(III-38)的合成
Figure BDA0003736563360000491
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基))(甲基)氨基甲酸酯(38-1)
在室温下，将化合物Int 5(200mg，0.36mmol)，6-1(90mg，0.43mmol)，Pd(dppf)Cl2(8.0mg，0.01mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，再加入碳酸钠(76mg，0.72 mmol)和水(2mL)，在氮气保护下，105℃下加热反应过夜。待反应结束后，加水(20 mL)用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压 浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝1:2)得到黄色油状化合物180mg，产率89.81％，[M+H]+: 499.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯 -3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-38)
在室温下，将化合物38-1(180mg，0.33mmol)溶解在DCM(3mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(5mL)室温搅拌2h。浓缩得到粉色固体化合物148mg，放 置一会儿后变为灰色固体。产率92.96％，纯度>95％，[M+H]+:455.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.96-7.92(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.80(s，2H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)， 6.37(d，J＝2.0Hz，1H)，4.15(s，2H)，4.00(s，3H)，3.82(s，3H)，2.74(s，3H).
实施例39
1-(5-(2-氟苯基)-1-((2-甲氧基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 盐酸盐(III-39)的合成
Figure BDA0003736563360000501
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((2-甲氧基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基))苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(39-1)
在室温下，将化合物Int 5(200mg，0.36mmol)，21-1(66mg，0.43mmol)，Pd(dpp f)Cl2(8.0mg，0.01mmol)溶解在1,4-二氧六环(10mL)中，再加入碳酸钾(100mg，0. 72mmol)和水(2mL)，在氮气保护下，105℃下加热反应过夜。待反应结束后，加水(5 mL)，用DCM(10mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压 浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝1:1)得到黄色油状化合物82mg，产率39.23％，[M+H]+: 582.1。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((2-甲氧基-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-39)
在室温下，将化合物39-1(82mg，0.14mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(5mL)室温搅拌2h。浓缩得到灰黑色固体化合物24mg。产 率33.09％，纯度>95％，[M+H]+:482.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ8.10(s，3H)，7.96(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53(d，J＝9.2Hz，2H)，7.39(d，J＝8.2Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.11–6.79(m，2H)，6.41(s，1H)， 4.17(s，2H)，4.13(s，3H)，3.91(s，3H)，2.75(s，3H).
实施例40
1-(1-((3-氟-5-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基) -N-甲基甲胺盐酸盐(III-40)的合成
Figure BDA0003736563360000511
步骤1：合成叔丁基((1-((3-氟-5-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰基)-5-(2- 氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(40-1)
在室温下，将化合物Int 5(200mg，0.37mmol)，5-1(83mg，0.55mmol)，Pd(OAc)2(9mg，0.04mmol)和碳酸铯(422mg，1.29mmol)溶解在甲苯(10mL)中，在氮气保 护下，110℃下搅拌过夜。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合 并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得 到黄色油状化合物150mg，产率69.77％，[M+H]+:574.2。
步骤2：合成1-(1-((3-氟-5-(四氢-1H-呋喃[3，4-c]吡咯-5(3H)-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯 基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-40)
在室温下，将化合物40-1(150mg，0.26mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到白色化合物112mg，产率8 4.21％，纯度>95％，[M+H]+:475.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.51-7.49(m，1H)，7.20-7.08(m，3H)， 6.57(d，J＝12.0Hz，1H)，6.48(d，J＝7.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.32(s，1H)，4.12(s，2H)， 3.97-3.94(m，2H)，3.72-3.67(m，2H)，3.39-3.37(m，2H)，3.13-3.11(m，2H)，3.13-3.11(m， 4H)，2.71(s，3H).
实施例41
1-(1-((3-(3，4-二甲氧基噻吩-2-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-41)的合成
Figure BDA0003736563360000521
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(3，4-二甲氧基噻吩-2-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(41-2)
在室温下，将化合物Int1(500mg，0.96mmol)，41-1(276mg，1.92mmol)，Pd(OAc) 2(22mg，0.10mmol)，三环己基膦四氟硼酸盐(71mg，0.19mmol)，特戊酸(49mg， 0.48mmol)和碳酸钾(265mg，1.95mmol)溶解在甲苯(15mL)中，在氮气保护下，110℃ 下搅拌2天。冷却到室温，加水(30mL)，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相， 用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得到黄色油状 化合物250mg，产率44.56％，[M+H]+:587.2。
步骤2：合成1-(1-((3-(3，4-二甲氧基噻吩-2-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-41)
在室温下，将化合物41-2(250mg，0.43mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩，通过反相制备得到黄色化合物5 0mg，产率22.52％，纯度>95％，[M+H]+:487.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.94(s，1H)，7.81(s，1H)，7.75(s，1H)，7.51-7.39(m，3H)，7.15-7.05(m，3H)，6.56(s，1H)，6.42(s，1H)，4.13(s，2H)，3.91(s，3H)，3.81(s， 3H)，2.73(s，3H).
实施例42
1-(1-((3-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 (III-42)的合成
Figure BDA0003736563360000522
步骤1：合成2，3-二甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)吡啶(42-2)
在室温下，将化合物42-1(200mg，0.92mmol)，31-4(350mg，1.38mmol)，Pd(dppf)Cl2 DCM(75.2mg，0.09mmol)，乙酸钾(270mg，2.76mmol)加入1，4-二氧六环(8mL)中， 氮气置换三次，氮气保护下，升温至90℃，搅拌过夜。TLC监控(PE/EA＝10:1)原料反应完 全，有新点生成，直接进行下一步反应。
步骤2：合成叔丁基((1-((3-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(42-3)
在室温下，将化合物42-2(244mg，0.92mmol)，Int 1(401mg，0.77mmol)，Pd(dppf)Cl2 (56mg，0.077mmol)，K2CO3(212.8mg，1.54mmol)，加入到1，4-二氧六环(8mL)中，加 入水(4mL)，置换三次，氮气保护下，升温至95℃，搅拌过夜，反应结束后，将反应体系 减压浓缩，柱层析(PE/EA＝2:1)得到黄色油状物300mg，产率39.74％，[M+H]+:582.3。
步骤3：1-(1-((3-(5，6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺(III-42)
在室温下，将化合物42-3(300mg，0.52mmol)，溶解在DCM(5mL)溶液中，然后加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(0.65mL)室温搅拌2h。反应结束后，加入DCM(10mL)，水(5mL)， 加入碳酸钾水溶液，调节pH＝8左右，分液得有机相，水相用20mLDCM萃取，合并有机相， 旋干，柱层析(DCM/MeOH＝40:1)得黄色固体90mg，产率36％，[M+H]+:482.2。
1HNMR：(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.77(s，1H)，7.60(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.48-7.43(m，1H)，7.35(s，1H)，7.16-7.10(m，2H)，7.08-7.02(m，1H)，6.40(s，1H)，4.03(s，3H)，4.02(s，2H)，3.95(s，3H)，2.65(s，3H).
实施例43
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 (III-43)的合成
Figure BDA0003736563360000531
步骤1：合成(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)硼酸酯(43-2)
在室温下，将化合物43-1(200mg，0.85mmol)，31-4(324mg，1.30mmol)，Pd(dppf)Cl2 DCM (70mg，0.09mmol)，乙酸钾(250mg，2.55mmol)加入1，4-二氧六环(8mL)中，氮气置换三次，升温至90℃，搅拌过夜。TLC监控(PE/EA＝10/1)原料反应完全，有新点生成，直 接进行下一步反应，[M+H]+:202.1。
步骤2：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(43-3)
在室温下，将化合物43-2(171mg，0.85mmol)，Int 1(371mg，0.71mmol)，Pd(dppf)Cl2 (52mg，0.071mmol)，K2CO3(196mg，1.42mmol)，加入到1，4-二氧六环(8mL)中， 加入水(4mL)，氮气置换三次保护下，升温至110℃，搅拌过夜，反应结束后，将反应体 系减压浓缩，柱层析(PE/EA＝5:1)得到黄色油状物280mg，产率65.7％，[M+H]+:544.1。
步骤3：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(5-(甲基磺酰基)吡啶-3-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺(III-43)
在室温下，将化合物43-3(230mg，0.38mmol)，溶解在DCM(5mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1，4-二氧六环(1.0mL)室温搅拌2h。反应结束后，加入DCM(10mL)，水 (5mL)，加入碳酸氢钠水溶液，调节pH＝8左右，分液得有机相，水相用20mLDCM萃取 两次，合并有机相，旋干，薄层色谱纯化得黄色固体130mg，产率68.4％，[M+H]+:500.08。
1H NMR：(400MHz，Chloroform-d)δ9.18(s，1H)，8.96(s，1H)，8.26(s，1H)，7.81-7.78 (m，1H)，7.62-7.55(m，3H)，7.43(s，1H)，7.41-7.35(m，1H)，7.22(d，J＝7.6，1H)，7.14(t， J＝7.6Hz，1H)，7.01(t，J＝8.8Hz，1H)，6.27(s，1H)，3.65(s，2H)，3.19(s，3H)，2.46(s，3H).
实施例44
(S)-1-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-N，N-二甲基吡咯烷-2- 甲酰胺(III-44)的合成
Figure BDA0003736563360000551
步骤1：合成叔丁基(S)-((1-((3-(2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟 苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(44-2)
将化合物Int 1(200mg，0.38mmol)44-1(82mg，0.58mmol)Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol)和碳酸铯(311mg，0.95mmol)溶解在甲苯(10mL)中，120℃下搅拌过夜。待反 应结束后，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通 过柱层析(PE/EA＝11:1)纯化得到100mg黄色油状化合物，产率44.85％，[M+H]+:585.2。
步骤2：合成(S)-1-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-N，N- 二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(III-44)
在室温下，将化合物44-2(100mg，0.17mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后加 入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。调节溶液的pH值为7，DCM萃取，浓缩 得到棕色化合物38mg，产率46.34％，[M+H]+:485.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(br，1H)，7.72(s，1H)，7.53-7.51(m，1H)，7.29-7.20 (m，3H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.68(d，J＝7.6Hz，1H)，6.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.48(s， 1H)，6.31(s，1H)，4.61(d，J＝9.2Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.29-3.23(m，2H)，3.07(s，3H)，2.79(s，3H)，2.49(s，3H)，2.32-2.27(m，1H)，2.00-1.89(m，3H).
实施例45
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲胺盐 酸盐(III-45)的合成
Figure BDA0003736563360000561
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰 基)-1H-吡咯-3-基)甲基))(甲基)氨基甲酸酯(45-2)
将化合物32-2(150mg，0.29mmol)，45-1(82mg,0.59mmol)和碳酸钾(122mg，0.88mmol)溶解在DMF(5mL)中，室温搅拌过夜。待反应完成，加入乙酸乙酯(20mL)，用 饱和食盐水洗涤(20mL×3)，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，通过柱层析 (PE/EA＝2:1)纯化得到120mg黄色油状化合物，产率71.85％，[M+H]+:569.2。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)-1H-吡 咯-3-基)-N-甲胺盐酸盐(III-45)
在室温下，将化合物45-2(120mg,0.21mmol)溶解在1，4-二氧六环(2mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。将反应液浓缩得到白色固体化合物92mg，产率86.79％，[M+H]+:469.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.04(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.82(s,2H),7.51-7.46 (m,3H),7.38(d,J＝7.6Hz,1H),7.18-7.04(m,3H),6.42(s,1H),4.37(t,J＝4.8Hz,2H),4.11(s, 2H),3.81(t,J＝4.8Hz,2H),3.38(s,3H),2.71(s,3H).
实施例46
1-(1-((3-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺盐酸盐(III-46)的合成
Figure BDA0003736563360000562
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟 苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸(46-2)
在50ml单口瓶中加入化合物Int 1(300mg,0.573mmol)，46-1(225mg,0.85mmol)，Pd(OAc)2(13mg,0.057mmol)，PCy3.HBF4(42mg,0.115mmol)，PivOH(30mg,0.287mmol) 和K2CO3(159mg,1.146mmol)，加入甲苯(10mL)溶解，氮气保护下在110℃下反应过夜。 反应结束后，加水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和 食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(hex/EA＝1:1) 得到黄色油状物92mg，产率27.46％，[M-100+H]+:485.13。
步骤2：合成1-(1-((3-(2,3-二氢噻吩并[3,4-b][1,4]二恶英-5-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯 基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-46)
在室温下，将化合物46-2(92mg,0.157mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1,4-二氧六环(1mL)室温搅拌2h。浓缩得到黑灰色固体化合物86mg。产率95.68％，[M+H]+:483.0。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,1H),7.40–7.28(m,3H),7.10–7.06(m,2H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.38(,1H),4.35– 4.08(m,4H),4.08(s,2H),2.68(s,3H).
实施例47
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐 (III-47)的合成
Figure BDA0003736563360000571
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)(甲基)氨基甲酸酯(47-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg,0.38mmol),化合物47-1(69.7mg,0.46mmol)，碳酸 钾(105mg,0.76mmol)，Pd(dppf)Cl2(27.8mg,0.04mmol)加入1,4-二氧六环(8mL)中，加入水(2mL)，氮气置换3次，升温至100℃搅拌过夜。反应结束，向反应体系加入水(10mL)， 用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，将滤液浓缩，通过 柱层析(PE/EA＝10:1)纯化得粉红色油状物化合物200mg，产率95.24％，[M+H]+:451.28。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺盐酸盐(III-47)
在室温下，将化合物47-2(200mg,0.36mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(1.5mL)室温搅拌过夜。减压浓缩，得到紫色固体156mg， 产率89.14，[M+H]+:451.21。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.59(d,J＝ 7.6Hz,1H),7.57-7.52(m,2H),7.45-7.39(m,2H),7.14-7.00(m,6H),6.41(d,J＝2.0Hz,1H),4.11 (s,2H),3.89(s,3H),2.71(s,3H).
实施例48
1-(1-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-48)的合成
Figure BDA0003736563360000581
步骤1：合成叔丁基((1-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(48-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg,0.38mmol),化合物48-1(77.5mg,0.46mmol)，碳酸钾(105mg,0.76mmol)，Pd(dppf)Cl2(27.8mg,0.04mmol)加入1,4-二氧六环(8mL) 中，加入水(2mL)，氮气置换3次，氮气保护下，升温至100℃搅拌过夜。反应结束，向 反应体系加入水(10mL)，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干 燥。过滤，将滤液浓缩，通过柱层析(PE/EA＝10:1)纯化得黄色油状物化合物200mg，产率 92.56％，[M+H]+:469.24。
步骤2：合成1-(1-((3'-氟-5'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺盐酸盐(III-48)
在室温下，将化合物48-2(200mg,0.36mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，然 后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2.0mL)室温搅拌过夜。减压浓缩，得到紫色固体160m g，产率90.52％，[M+H]+:469.33。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.83(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(t,J＝7.6 Hz,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.53(t,J＝2.0Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.13(d,J＝5.6Hz,2H), 7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(m,2H),6.42(d,J＝2.0Hz,1H),4.12(s,2H),3.89(s,3H), 2.72(s,3H).
实施例49
1-(1-((3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸 盐(III-49)的合成
Figure BDA0003736563360000591
步骤1：合成叔丁基((1-((3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-5-(2-氟邻苯基)-1H-吡 咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸甲酯(49-2)
在50ml单口瓶中加入化合物Int 1(200mg,0.38mmol)，49-1(91mg,0.50mmol)，P d(dppf)Cl2(14mg,0.02mmol)和K2CO3(106mg,0.76mmol)，加入1,4-二氧六环(10mL) 和H2O(2mL)溶解，氮气保护下在105℃下回流反应过夜。反应结束后，加水(20mL)， 用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥， 过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(hex/EA＝3:1)得到淡粉色油状物125mg，产率 56.35％，[M-100+H]+:481.4。
步骤2：合成1-(1-((3',5'-二甲氧基-[1,1'-联苯基]-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺氯化氢盐(III-49)
在室温下，将化合物49-2(125mg,0.22mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然 后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(5mL)室温搅拌2h。浓缩，加入少量正己烷，旋干，得到 黄白色固体化合物112mg。产率100％，[M+H]+:481.27。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝2.0Hz,1H),7.587.49(m, 3H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.13–7.06(m,2H),7.02(d,J＝9.6Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,2H), 6.56(t,J＝2.4Hz,1H),6.41(d,J＝1.6Hz,1H),4.09(s,2H),3.84(s,6H),2.69(s,3H).
实施例50
1-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-2-酮盐酸盐 (III-50)的合成
Figure BDA0003736563360000601
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-氧氮杂环丁烷-1-基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3- 基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(50-2)
在50ml单口瓶中加入化合物Int 1(100mg,0.19mmol)，50-1(71mg,0.29mmol)，xantphos(28mg,0.05mmol)，Pd(OAc)2(43mg,0.19mmol)和Cs2CO3(125mg,0.38mmo l)，加入甲苯(6mL)溶解，氮气保护下在110℃下反应过夜。反应结束后，加水(10mL) 洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁 干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(hex/EA＝2:1)得到淡黄色油状物50mg， 产率50.97％，[M-100+H]+:414.26。
步骤2：合成1-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷 -2-酮盐酸盐(III-50)
在室温下，将化合物50-2(50mg,0.10mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)溶液中，然后 加入4M盐酸/1,4-二氧六环(3mL)室温搅拌3h。浓缩，加入少量正己烷，旋干，得到棕 黄色固体化合物30mg。产率68.74％，[M+H]+:414.25。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.77(d,J＝2.0Hz,1H),7.55–7.52(m,1H),7.47(d,J＝5.2Hz, 2H),7.20–7.14(m,2H),7.12–7.04(m,3H),6.40(d,J＝2.0Hz,1H),4.11(s,2H),3.65(t,J＝4.8Hz, 2H),3.16(t,J＝4.8Hz,2H),2.71(s,3H).
实施例51
1-(1-((3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺(III-51)的合成
Figure BDA0003736563360000611
步骤1：合成叔丁基((1-((3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯 基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(51-2)
在室温下，将化合物Int 1(200mg,0.38mmol),化合物51-1(61mg,0.42mmol)，Pd(OAc)2(8.5mg,0.04mmol)，xantphos(26.4mg,0.05mmol),碳酸铯(248mg,0.76mmo l)加入甲苯(5mL)中，氮气置换3次，升温至100℃，搅拌过夜。反应结束，将反应体系 减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝10:1),得到油状物化合物150mg，产率67.38％，[M+H]+: 529.19。
步骤2：合成1-(1-((3-(1,4-二氧杂-8-氮杂螺环[4.5]癸-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(III-51)
在室温下，将化合物51-2(150mg,0.26mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，然 后加入三氟乙酸(1.5mL)，室温搅拌2h，加入水(5mL)，加入碳酸钾水溶液，调节pH ＝8，分液得有机相，水相用二氯甲烷(10mL)萃取一次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥， 过滤，得滤液，将滤液45℃减压浓缩，得到黄色油状物100mg，产率79.21％，[M+H]+:48 6.27。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.51(s,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.19 (d,J＝8.4Hz,1H),7.16(d,J＝7.4Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),6.82(t, J＝2.4Hz,1H),6.30(d,J＝2.0Hz,1H),4.01(s,4H),3.68(s,2H),3.30-3.26(m,4H),2.43(s,3H), 1.79-1.70(m,4H).
实施例52
1-(1-((3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 (III-52)的合成
Figure BDA0003736563360000621
步骤1：合成(3-溴苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(52-1)
在冰浴下，将化合物Int 1-1(2.0g，10.58mmol)溶解在DMF(15mL)中，加入氢化钠(635mg，15.87mmol)，搅拌30分钟，然后向反应体系中加入化合物Int 3-6(3.3g，12.69mmol)，继续搅拌2h。待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤， 减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到3.8g棕色油状化合物
步骤2：合成1-((3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 甲醛(52-3)
在50mL单口瓶中加入化合物52-1(300mg,0.74mmol)，52-2(235mg,0.88mmol)，K2CO3(203mg,1.48mmol)，Pd(dppf)Cl2(27mg,0.04mmol)，用1,4-二氧六环(15mL)和 水(3mL)溶解，氮气保护下85℃加热搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加水(2 0mL)洗涤，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过 滤，旋干，硅胶柱层析(hex/EA＝2:1)得到淡黄色油状物322mg，产率93.71％，[M+H]+:46 8.20。
步骤3：合成1-(1-((3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯 -3-基)-N-甲基甲胺(III-52)
在50mL单口瓶中将化合物52-3(135mg,0.29mmol)，甲胺(120mg,1.16mmol， 30％wt)，用二氯甲烷(4mL)溶解，室温搅拌30min，冰浴条件下加入三乙酰氧基硼氢化钠(245mg,1.16mmol)，氮气保护下升至室温反应过夜。反应完毕，加水10mL淬灭反应，用 DCM(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制 备(DCM/MeOH＝8:1)得到淡紫色固体88mg。产率63.10％，[M+H]+:483.26。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.40–7.35(m,1H),7.27(t,J＝2.0Hz,1H),7.23–7.17(m,2H),7.10-7.02(m,1H),6.40(s,1H), 6.01(s,1H),3.94(s,4H),3.69(s,2H),2.45–2.41(m,2H),2.40–2.37(m,2H),2.33(s,3H),1.81(t, J＝6.4Hz,2H).
实施例53
1-(1-((3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺 (III-53)的合成
Figure BDA0003736563360000631
步骤1：合成1-((3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲 醛(53-1)
在25mL单口瓶中将化合物52-3(60mg,0.13mmol)，用乙酸乙酯(5mL)溶解， 加入Pd/C(15mg,10％wt)，氢气保护下室温搅拌反应过夜。反应完毕，抽滤，EA多次洗涤 滤饼，有机相旋干，得到淡黄色油状物60mg。产率99.18％，[M+H]+:470.26。
步骤2：合成1-(1-((3-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸烷-8-基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)-N-甲基甲胺(III-53)
在50mL单口瓶中加入化合物53-1(60mg,0.13mmol)，甲胺(53mg,0.52mmol, 30％wt)，用DCM(5mL)溶解，室温搅拌30min，冰浴条件下加入三乙酰氧基硼氢化钠 (109mg,0.52mmol)和一滴冰醋酸，自然升至室温反应6h。反应结束后，加水10mL淬 灭，DCM(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，T LC制备(DCM/MeOH＝8:1)得到黄白色固体35mg，产率56.45％，[M+H]+:485.23。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.51–7.44(m,3H),7.36(d,J＝7.8 Hz,1H),7.23–7.18(m,2H),7.14(d,J＝2.0Hz,1H),7.10-7.05(m,1H),6.33(d,J＝2.0Hz,1H), 4.01-3.95(m,4H),3.53(s,2H),2.62-2.54(m,1H),2.24(s,3H),1.77–1.67(m,4H),1.63–1.51(m, 4H).
H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。
实验材料及仪器：
ATP、孔雀石绿、缬氨霉素、钼酸铵
无K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin
含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin，20mM KCl
MLG显色液：0.1％w/v孔雀石绿，1.5％w/v钼酸铵，0.2％v/v Tween-20 兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自来水，3M NaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液(4ml/g组织)，于组织匀浆 机中匀浆2-5min。匀浆后，如果有较大的组织颗粒，可离心(600g，10min)去除，然后将上 清移至干净的离心管中20000g离心30min后，然后将上清移至干净的离心管中，进一步离心，100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，利用Bradford法测蛋白 浓度，调整浓度为10mg/ml；等比例加入7.5％Ficoll分层液，100000g离心60min后，将中 层(H+/K+-ATPaseenriched gastric membranes)收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继 续100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，匀浆均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度22.5mg/ml。冻于-80℃备用。
实验过程：
45μL缓冲液(含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μM valinomycin，20mM KCl)中加入5μL的胃粘膜微粒体(H+/K+-ATPase)，再加入5μL的化合物溶液，然后加入5μL 5mM的ATP启动反应，在37℃预反应30min。加入15μL孔雀石绿溶液 终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。
同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
化合物IC50值通过不同浓度下的抑制率计算得到，本发明的化合物对对H+/K+-ATPase具 有明显的抑制活性，IC50为20至100nM，优选的为20至50nM。其中对照组1选自Vonoprazan (沃诺拉赞)，其制备方法参照专利CN101300229A；对照组2选自具有如下结构式。
Figure BDA0003736563360000641
本发明的部分化合物的IC50值(H+/K+-ATPase)示于下表1中；
表1：
Figure BDA0003736563360000642
/>
Figure BDA0003736563360000651
本发明化合物对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性。
体外细胞毒实验
利用Dulbecco的改进Eagle培养基(DMEM；Invitrogen)，将源于人肝癌的细胞系HepG2 在5％和37℃下培养和传代，收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整 细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，按照以下platemap 加75μL/well细胞悬液。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按照 platemap25μL/well加入细胞。待测化合物的作用浓度均从100μM开始，4倍梯度稀释，共9个 浓度，2个复孔。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24h。加入50μL/well CellTiter Glo RT避光孵育30min。轻轻震荡后在Envision进行检测，计算抑制率。
按下式计算药物对各细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率％＝(1-As/Ac)×100。
As:样品的OA(细胞+CTG+待测化合物)，
Ac:正常生长细胞对照的OA(细胞+CTG+DMSO)。
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式XY-analysis/Nonlinearregression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，实验发现本发明化合物IC50大于20μM，具有低细胞毒性。
本发明部分化合物对细胞生长具有低毒性，具体见下表2；
表2：
化合物编号 IC50
III-5 +++
III-6 +++
III-9 +++
III-20 +++
III-41 +++
对照组1 +++
注：IC50>20μM为+++，20μM>IC50>10μM为++,10μM>IC50为+。
肝微粒稳定性实验
制备获取所需的种属肝微粒体(例如小鼠、大鼠、犬、猴子或者人)。以DMSO为稀释剂，配制10mM浓度的试样原液和阳性对照原液。然后用70％乙腈将所有原液稀释至0.25mM的工作浓度。本研究使用的辅助因子为NADPH再生体系，该体系由6.5mM NADP、16.5mM G-6-P、3U/mL G-6-P D组成。淬火试剂为含甲苯磺丁脲和心得安的乙腈溶液。
本研究使用的缓冲液100mM磷酸钾缓冲液。含0.2mg/mL肝微粒体蛋白和1μM试验品/阳 性对照的混合物在100mM磷酸钾缓冲液中孵育。
每一种孵育液取80μL加入300μL淬火试剂中沉淀蛋白，制备0分钟的样品。样品涡旋后， 加入20μL的NADPH再生体系。每个孵育液520μL加入130μL的NADPH再生体系引发反应。 650μL的最终孵育条件为:0.2mg/mL微粒体蛋白、1μM条带/阳性对照、1.3mM NADP、3.3mM 葡萄糖6磷酸、0.6U/mL葡萄糖6磷酸脱氢酶。将混合物放入37℃的水浴中，轻轻摇晃。分别 于0、5、10、30、60分钟取100μL的混合物，置于包含300μL淬火试剂沉淀蛋白的96孔板上， 离心(5000×g，10分钟)。取80μL上清液加入预先添加160μL超纯水的96孔检测板，用LC-MS/MS 进行分析。数据处理获得消除半衰期(T1/2，T1/2＝0.693/K)和体外清除率(Clint)。
本发明的部分化合物在SD大鼠肝微粒体稳定性结果具体见下表3；
表3：
Figure BDA0003736563360000661
实验发现本发明化合物在肝微粒体中T1/2(min)>80min，优选的T1/2(min)>100min，具有良 好的肝微粒代谢稳定性。
药代动力学实验
被研究化合物单次口服或者静脉给药(溶媒5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline) 于动物(例如小鼠、大鼠、犬或者猴子)，在固定的时间点取血。血样采集后，立即温和地 颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，然后8000pm离心5分 钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸岀血清转移至2mL的聚丙烯管，标明化合物的名称和 时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。髙浓度样品用空白血浆稀释测定时。 样品处理后，用LCMS/MS对血浆中的物质进行定量分析。通过进行了验证的药动学计算机 程序，用以这种方式获得的血浆浓度/时曲线来计算药动学参数。实验发现本发明化合物具有 较好的药代动力学性质。
SD雄性大鼠以表4组别剂量口服给药后(各组为等摩尔剂量给药，溶媒为 5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline，每组3只)，在固定的时间点取血检测。本发 明的部分化合物的在大鼠血浆中的原型游离分子药代动力学参数如下表4；
表4：
Figure BDA0003736563360000671
实验发现本发明化合物在大鼠血浆中的原型游离分子的AUC相比对照组在血浆中的原 型游离分子的AUC提高了50％以上，具有良好的药代动力学性质。
雄性比格犬以表5组别剂量口服给药后(各组为等摩尔剂量给药，溶媒为 5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline，每组3只)，在固定的时间点取血检测。本发 明的部分化合物的在比格犬血浆中的原型游离分子药代动力学参数如下表5；
表5：
Figure BDA0003736563360000681
实验发现本发明化合物在比格犬血浆中的原型游离分子的AUC相比对照组在血浆中的 原型游离分子的AUC提高了20％以上，半衰期有显著延长，具有良好的药代动力学性质。
急性毒性实验
化合物单次静脉给药(溶媒5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline)于SD大鼠(每个 化合物设置4-6剂量组，每剂量组10只，雌性各半)，给药后后进行临床观察。临床观察第 一天两次，第二天开始一天一次，连续14天。包括行为学观察、自主活动和神经系统行为和 死亡情况等，得到化合物的最大耐受量(MTD值)和半数致死量(LD50值)。实验结果下表6；
表6：
编号 MTD值(mg/kg) LD50值(mg/kg)
对照组1 3.75 21.88
III-20 27.31 44.23
实验发现本发明化合物在大鼠单次静脉给药的MTD值和LD50值相比对照组有显著提高， MTD值提高了7倍，LD50值提高了2倍，具有良好的安全性。
hERG钾离子通道作用的研究
试验系统
细胞：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，CHO-hERG细胞用于本试验。
细胞培养液及培养条件：完全培养基为F12培养基，补充加入10％胎牛血清，1％
Figure BDA0003736563360000691
选择性抗生素(G418)，89μg/mL潮霉素B(HB)。复苏培养基为F12培养基补充 加入10％胎牛血清。CHO-hERG细胞生长在37℃(±2℃)、5％CO2(4％至8％)的高湿度培 养箱中。细胞用复苏培养基复苏，完全培养基传代，用于膜片钳试验的细胞在最后一次传代 时换成复苏培养基。
细胞外液及内液成分：
试剂 外液(mM) 内液(mM)
CaCl2 2 5.37
MgCl2 1 1.75
KCl 4 120
NaCl 145 -
Glucose 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na2ATP - 4
pH 7.3-7.4 7.2-7.3
试验方法
(1)将处于指数生长期的CHO-hERG细胞收集并重悬在ECS中备用。
(2)手动膜片钳试验
全细胞膜片钳技术下记录hERG电流，记录温度为室温。膜片钳放大器输出信号通过数 模转换以及2.9KHz低通滤波。数据记录用Patchmaster Pro软件采集。
细胞种在细胞记录槽中放置在倒置显微镜载物台上，随机选择记录槽中的一个细胞进行 试验。灌流系统固定在倒置显微镜载物台上用ECS持续灌流细胞。
用毛细玻璃管制备手动膜片钳试验记录微电极，其中充灌细胞內液。在膜片钳试验当天， 使用硼硅酸盐玻璃管(BF150-117-10,SUTTER INSTRUMENT USA)制备电极。电极充灌ICS 后电阻在2-5MΩ之间。
钳制电压为-80mV，第一步去极化至+60mV并维持850ms开放hERG通道。然后，电压设 置为-50mV并维持1275ms，产生反弹电流或者称为尾电流，尾电流的峰值将被测量并用于 分析。最后，电压恢复到钳制电压(-80mV)。试验过程中，这个指令电压程序每间隔15s重复一次。手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序如图1所示。
在溶媒对照工作溶液灌流的记录开始阶段，监测尾电流峰值直至稳定3条以上扫描曲线 后则可以灌流待测试的供试品/阳性对照工作溶液，直到供试品/阳性对照工作溶液对hERG电 流峰值的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流曲线峰值基本重合作为判断是 否稳定状态的标准。达到稳定态势以后继续灌流下一浓度供试品。一个细胞上可以测试一个 或多个供试品/阳性对照，或者同一种药物的多个浓度，不同供试品/阳性对照之间需用溶媒对 照工作液冲洗直到hERG电流回复到加药物之前80％以上的大小。同一浓度下各记录细胞抑 制率的标准差不超过15％。
阳性对照西沙必利的测试浓度为0.1μM，重复测定两个细胞。根据科学文献报道，0.1μM 的西沙必利抑制hERG电流超过50％。(Milnes,J.T.,et al.)。
(3)手动膜片钳数据接受标准
封接标准：全细胞模式形成后，施加钳制电压(-80mV)，可以记录到细胞膜相关参数 (Cm，Rm以及Ra)。一个好的的全细胞记录应该满足以下条件：路径电阻(Rs)小于10MΩ；膜电阻(Rm)大于500MΩ和膜电容(Cm)小于100pF。
电流大小：供试品/阳性对照品作用前峰电流幅度在400pA和5000pA之间。否则，放弃该细胞。
漏电流：在-80mV的钳制电压下，漏电流绝对值应该小于200pA。电流幅度将会用-80mV 下的漏电流校正。漏电流绝对值大于200pA的扫描曲线不能用于分析。
数据分析
对于每个细胞，每一个浓度的供试品及阳性对照的抑制百分比由记录到的电流反应用以 下公式算出：(1-供试品/阳性对照灌流后记录到的尾峰值电流/溶媒对照灌流记录到的尾峰值 电流(起始电流))×100％。
对于每一个浓度记录到所有的细胞抑制百分比取均值，IC50值由Hill拟合的方法由浓度 效应曲线中得出。
试验结果
本发明部分化合物对hERG电流的抑制结果，具体见下表7；
表7：
编号 hERGIC50
III-5 +++
III-9 +
III-14 +
III-15 +++
III-20 ++
III-21 +++
III-22 ++
III-47 +++
对照组1 +
注：IC50>20μM为+++，20μM>IC50>10μM为++,10μM>IC50>1μM为+。
实验发现本发明化合物具有较高的hERG IC50值，说明本发明化合物心脏毒性风险较低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体 细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单 变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情 况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组 合方式不再另行说明。

Claims (10)

1.一种吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003736563350000011
其中：
环A选自苯基或吡啶基，所述苯基或吡啶基任选被1、2或3个R1所取代；
环B选自3-12元的杂环基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、3-12元的环烷基、7-12元的螺环基、7-12元的并环基、7-12元的桥环基，其中，所述环B任选地被1、2或3个R2所取代或氧代；
或者环A和环B一起形成稠环芳基；
R1选自C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、NRaRb；
R2选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、3-12元的环烷基、-NH2、-C(＝O)Rc、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-O-C1-6烷基-C(＝O)NHRd、-S(＝O)m-C1-6烷基，其中，所述烷基、烷氧基、环烷基任选进一步被1、2或3个氯素所取代；
R3选自卤素、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基；或者两个R3连同它们连接的碳原子一起形成稠环芳基；其中所述芳基、杂芳基和稠环芳基可任选地进一步被1、2或3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素所取代；
R4选自C1-6的烷基；其中所述烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素所取代；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立的选自H、C1-6的烷基、3-12元的环烷基；
n选自0、1、2、3；
m选自0、1、2。
2.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，
环B选自3-8元单杂环基、7-12元的桥环基、7-12元的螺杂环基、3-8元杂环基并3-8元杂环基、3-8元单杂环基并3-8元单环烷基、3-8元单杂环基并苯基。
3.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，
环B选自：
Figure FDA0003736563350000021
Z1、Z2、Z3各自独立的选自C、O、S、S(＝O)、S(＝O)2、NRe；Re选自H、C1-6的烷基、多卤代C1-6烷基、-C1-6烷基-O-C1-6烷基、3-12元的环烷基、-C(＝O)C1-6烷基；
Z4、Z5、Z6各自独立的选自N、C；
L、P各自独立的选自1、2、3、4；
所述环B任选地被1、2或3个R2所取代。
4.如权利要求1-2任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，
环B选自：
Figure FDA0003736563350000022
Figure FDA0003736563350000031
其中，Z1选自O、S、NRe；Re选自H、C1-3的烷基、多卤代C1-3烷基、3-6元的环烷基、-C(＝O)C1-6烷基；
所述环B任选地被1、2或3个R2所取代。
5.如权利要求4任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，
环B选自：
Figure FDA0003736563350000032
6.如权利要求1-3任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述R2选自H、C1-6烷氧基、卤素；R3选自卤素；R4为C1-6烷基。
7.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
Figure FDA0003736563350000033
/>
Figure FDA0003736563350000041
/>
Figure FDA0003736563350000051
/>
Figure FDA0003736563350000061
8.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-7中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐和药用载体和/或赋形剂。
9.如权利要求1-7中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
10.如权利要求1-7中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。
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