CN108117503B - 吡咯磺酰类新化学实体、制备方法及其用途 - Google Patents

吡咯磺酰类新化学实体、制备方法及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及吡咯磺酰类新化学实体3‑(3‑((2‑(2‑氟苯基)‑4‑((甲氨基)甲基)‑1H‑吡咯‑1‑基)磺酰基)苯氧基)丙酸、其制备方法，并进行了初步生物活性研究，发现其对H+/K+‑腺苷三磷酸酶（H+/K+‑ATPase）有抑制活性。

Description

吡咯磺酰类新化学实体、制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及新化学实体3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸、其制备方法及其对 H+/K+-腺苷三磷酸酶（H+/K+-ATPase）的抑制活性。
背景技术
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺是一种钾离子竞争性酸阻滞剂（P-CAB），体内外实验研究表明该化合物能有效抑制胃酸分泌，具有持续时间长的优点，与目前已公开的一系列钾竞争性酸阻滞剂相比，可能具有更好的成药性质。
出于对该化合物的进一步研究，本发明对其在动物体内的代谢产物，新化学实体3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸进行了化学制备，并进行了初步的体外生物活性测试，发现其在H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制活性测试中表现出了一定活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，发现了1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺在动物体内的代谢产物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸。
本发明提供结构如式I所示的新化学实体，3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸。
Figure 285646DEST_PATH_IMAGE001
。
本发明提供下式II所示该新化学实体的制备方法：
Figure 560769DEST_PATH_IMAGE002
1）20±5℃下，碱性条件下，化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2；
2）15±5℃下，还原剂存在条件下，化合物2与甲胺于有机溶剂中生成化合物3；
3）50℃-100℃下，浓盐酸或氢氧化锂条件下，化合物3在有机溶剂中水解生成化合物I；
其中，步骤1）中所用碱包含N、N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠；
步骤2）所用还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠；
步骤2）所用有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷；
步骤3）中所用有机溶剂包括甲醇，乙醇，二氧六环。
进一步的，20±5℃下，氢化钠作为碱，化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2, 15±5℃下， 化合物2在甲醇中经甲胺、三乙酰氧基硼氢化钠胺化还原生成化合物3，浓盐酸条件下，化合物3于二氧六环中回流生成化合物I。
本发明提供了下式III所示化合物1的制备方法
Figure 797715DEST_PATH_IMAGE003
本发明的有益效果：本发明对该化合物进行了初步的体外生物活性研究，发现对H+/K+-ATP酶有一定的抑制活性。
附图说明
图1：本发明新化学实体H1-NMR谱图
图2：本发明新化学实体LC-MS谱图
图3：本发明新化学实体log(inhibitor) vs. normalized response—Varibaleslope拟合曲线图。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（1）的制备
Figure 132882DEST_PATH_IMAGE004
Figure 330645DEST_PATH_IMAGE005
1）1-(3-叔丁基二苯基硅氧基)-3-硝基苯（化合物5）的制备
将化合物4(3.0g，21.3 mmol)，碳酸钾（9 g，63.9 mmol）和化合物4-1（8 g，21.3）溶解在无水DMF (20 mL)中，在80℃搅拌5小时，抽滤，滤液减压浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=4:1)得化合物5（9.2 g, 收率99% yield）。
）3-(3-硝基苯氧基)丙烷-1-醇（化合物6）的制备
1-(3-叔丁基二苯基硅氧基)-3-硝基苯（化合物5，9.2 g，19 mmol）溶解于四氢呋喃（100ml）中，0℃搅拌下加入四丁基氟化铵（14g，52.8mmol），室温条件搅拌4小时。减压浓缩至干得化合物6（4.4g，100% yield）。
）3-(3-硝基苯氧基)丙醛（化合物7）的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙烷-1-醇（化合物6，2 g，10 mmol）溶解于二氯甲烷（40ml）中，降温至0℃，搅拌下加入1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮（6.46g，15mmol），室温条件搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液（100ml）、饱和硫代硫酸钠水溶液（50ml），室温搅拌10分钟，水洗（300ml）一次，饱和氯化钠水溶液（300ml）洗涤一次，有机相减压浓缩至干得黄色油状物（1.6g，81% yield）。
）3-(3-硝基苯氧基)丙酸（化合物8）的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙醛（化合物7，1.6 g，8.21mmol）溶解于水（10ml）和二氧六环（30ml）的混合溶剂中，室温条件搅拌下加入2-甲基-2-丁烯（5.2g，74mmol）、次氯酸钠（2.23g，25mmol）、磷酸二氢钾（3.1g，23mmol）室温条件搅拌过夜。滴加1M氢氧化钠水溶液调节PH=10，乙酸乙酯萃取（50ml），滴加1M盐酸水溶液调节PH=4，乙酸乙酯萃取（50ml），有机相减压浓缩至干得化合物8（0.8g，46% yield）。
）3-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯（化合物9）的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙酸（化合物8，0.8g，3.8 mmol）溶解于甲醇（30ml）中，降温至0℃,搅拌下加入二氯亚砜（4.5g，38mmol），80℃条件下搅拌2小时。溶液减压浓缩至干，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=3:1)得化合物9（0.52g，61% yield）。
）3-(3-氨基苯氧基)丙酸甲酯（化合物10）的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯（化合物9，5.0 g，22 mmol），钯碳（5.0g）溶解于无水甲醇（100mL）溶液中，在氢气氛、室温条件搅拌过夜。过滤，滤液加压浓缩至干得化合物10（4.5g，100% yield）。
）3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物1）的制备
在0℃条件下，分批将亚硝酸钠 (0.68g，9.8 mmol)加到3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物10，1.6 g, 8.2 mmol）的乙酸 (5mL) 和盐酸水溶液(2N，5mL)中。在0℃条件搅拌25 min，得溶液I将氯化亚铜(81mg，0.82 mmol) 加到二氧化硫的乙酸溶液中(5mL，2N)，得溶液II，在0℃下，把溶液I滴加到溶液II中，滴加结束，自然升温至室温，搅拌反应3小时。用乙酸乙酯萃取（30 mLx3），合并有机相干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=20:1)得黄色油状物（化合物1，1.25g, 55%yield）。
实施例2
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物2）的制备
Figure 409459DEST_PATH_IMAGE006
在20℃下，将60%氢化钠 (500mg，12.7 mmol)加到5-(2-氟苯)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物1-1，800 mg，4.23 mmol）的无水THF (10 mL) 溶液中，在20℃搅拌反应30 min。加入化合物4（1.4g, 5.1 mmol)。加料结束后搅拌反应10 min。反应结束后用冰水（50g）淬灭并用乙酸乙酯萃取（50 mLx3）。合并有机相干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2:1)得化合物2（1.3g, 70%yield）。
实施例3
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物2）的制备
Figure 500912DEST_PATH_IMAGE006
在20℃下，将叔丁醇钾(1.4g，12.7mmol)加到5-(2-氟苯)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物1-1，,800 mg，4.23 mmol）的无水THF (10 mL) 溶液中，在20℃搅拌反应30 min。加入化合物4（1.4g，5.1mmol)。加料结束搅拌反应90 min。反应结束后用冰水（50g）淬灭并用乙酸乙酯萃取（50 mLx3）。合并有机相干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2:1)得化合物2（820 mg, 45%yield）。
实施例4
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物2）的制备
Figure 272559DEST_PATH_IMAGE006
在20℃下，将5-(2-氟苯)-1H-吡咯-3-甲醛（化合物1-1，800 mg，4.23 mmol）加到N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.46mmol)、4-二甲氨基吡啶（155mg,1.3mmol）的无水乙腈(10mL) 溶液中，在20℃搅拌反应。加入化合物4（1.4g，5.1mmol)。加料结束搅拌反应4hr。反应结束后用冰水（50g）淬灭并用乙酸乙酯萃取（50 mLx3）。合并有机相干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯=2:1)得化合物2（1.1g, 60%yield）。
实施例5
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物3）的制备
Figure 692039DEST_PATH_IMAGE007
在15℃下，将化合物2（7 g, 16.2mmol）加到33%甲胺甲醇溶液（6.3g，67.1mmol）的无水甲醇（100ml）溶液中，在15℃下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (8.8g, 42mmol)，在15℃下搅拌2h。加200ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取（200mlx3）萃取。有机相减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1)得化合物3（6.36g, 88%yield）。
实施例6
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物3）的制备
Figure 574544DEST_PATH_IMAGE007
在15℃下，将化合物2（7 g, 16.2mmol）加到33%甲胺甲醇溶液（6.3g，67.1mmol）的无水二氯甲烷（100ml）溶液中，在15℃下搅拌0.5h。加入硼氢化钠 (1.6g, 42mmol)， 在15℃下搅拌1h。加200ml水淬灭，用二氯甲烷萃取（200mlx3）。 有机相减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1)得化合物3（4.3g, 60%yield）。
实施例7
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯（化合物3）的制备
Figure 520504DEST_PATH_IMAGE007
在15℃下，将化合物2（7 g, 16.2mmol）加到33%甲胺甲醇溶液（6.3g，67.1mmol）的无水乙醇（100ml）溶液中，在15℃下搅拌0.5h。加入氰基硼氢化钠 (2.6g, 42mmol)， 在15℃下搅拌4h。加200ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取（200mlx3）。 有机相减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=10:1)得化合物3（5.2g, 72%yield）。
实施例8
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸（化合物I）的制备
Figure 463052DEST_PATH_IMAGE008
在25℃下，将化合物3（90mg, 0.2mmol）加到盐酸（3ml，1N）的二氧六环（5ml）溶液中，在100℃下搅拌2h。滴加1M氢氧化钠水溶液调节PH=7，,用乙酸乙酯萃取（10mlx3）。 有机相减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=8:1)得化合物Ⅰ（45mg, 52%yield）。HPLC:96.9%;MS (ESI) m/z: [M+H]+=433.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.77 (m, 1H), 7.46-7.55(m, 2H), 7.30-7.31(m, 1H), 7.24-7.26(m, 2H), 7.06-7.09(m, 2H),6.84(s, 1H),6.45(s, 1H),4.11-4.14(t, 2H) , 4.01(s, 2H), 2.69-2.72(t, 2H),2.50-2.54(d,3H)。
实施例9
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸（化合物I）的制备
Figure 369828DEST_PATH_IMAGE008
在25℃下，将化合物3（50mg, 0.1mmol）加到氢氧化锂水溶液（2ml，1N）的四氢呋喃（5ml）溶液中，在60℃下搅拌2h。滴加1M盐酸水溶液调节PH=7，,用乙酸乙酯萃取（10mlx3）。有机相减压浓缩至干，柱层析(二氯甲烷：甲醇=8:1)得化合物Ⅰ（15mg, 31%yield）。
实施例10
H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来评价本发明化合物I对于H+/K+-ATPase酶活性抑制作用的。
实验材料和仪器：
1） 兔胃粘膜微粒体（富含H+/K+-ATPase，自提）
2） 5-三磷酸腺苷ATP（Sigma-Aldrich，货号：A2383）
3） 孔雀石绿（百灵威化学技术有限公司，货号：913120）
4） 钼酸铵（百灵威化学技术有限公司，货号：128321）
5） 缬氨霉素（百灵威化学技术有限公司，货号：227304）
实验步骤：
试剂准备：
1）化合物用DMSO溶解配制成合适的浓度；
2）缓冲液: 50 mmol/L HEPEs-Tris，pH=6.5，5 mmol/L氯化镁，10μmol/L 缬氨霉素；
3）缓冲液: 50 mmol/L HEPEs-Tris，pH=6.5，5 mmol/L氯化镁，10μmol/L 缬氨霉素，20 mmol/L氯化钾；
4）ATP：用缓冲液1稀释ATP至5mM；
5）孔雀石绿溶液：0.12%孔雀石绿溶于2.5 mol/L硫酸，7.5%(V/V)钼酸铵和11%Tween 20(V/V)使用时按100:25:2比例混合；
6）兔胃黏膜微粒体（富含H+/K+-ATPase），提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自来水， 3M NaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液（4ml/g组织），于组织匀浆机中匀浆2-5min。匀浆后，如果有较大的组织颗粒，可离心（600g, 10min）去除，然后将上清移至干净的离心管中 20000g离心30 min后，然后将上清移至干净的离心管中，进一步离心， 100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液 悬浮沉淀，吹散均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度为10mg/ml；等比例加入7.5% Ficoll分层液， 100000g离心60min后，将中层（ H+/K+-ATPase enriched gastric membranes）收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100 000 g 离心 90 min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，玻璃匀浆器匀浆均匀，利用Bradford 法测蛋白浓度，调整浓度22.5 mg/ml。 冻于-80°C 备用。
实验过程：
1)向35μL缓冲液2中加入5μL的化合物溶液，再加入128倍稀释后的5μL的胃粘膜微粒体（H+/K+-ATPase），在37℃预反应30min，然后加入5μL 5mM的ATP，37℃反应20min 。加入15 μL孔雀石绿溶液终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。
2)同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
3)按照公式（阳性吸光值-化合物吸光值）/（阳性吸光值-阴性吸光值）*100计算化合物各浓度的抑制率。
4)使用GraphPad Prism 5软件分析数据，根据log(inhibitor) vs. normalizedresponse—Varibale slope拟合曲线，求取IC50。
实验结果：
表1化合物I对H+/K+-ATPase的抑制率（%）
Figure 790445DEST_PATH_IMAGE009

Claims (6)

1.一种如化学结构式Ⅰ所示的化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1)20±5℃下，碱性条件下，化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2；
2)15±5℃下，还原剂存在条件下，化合物2与甲胺于有机溶剂中生成化合物3；
3)50℃-100℃下，浓盐酸或氢氧化锂条件下，化合物3在有机溶剂中水解生成化合物I；
Figure FDA0003665528200000011
步骤1)中所述碱选自N,N-二异丙基乙胺、氢化钠；
步骤2)所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠。
2.根据权利要求1所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法，其特征在于，步骤2)所用有机溶剂包括甲醇、乙醇或者二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法，其特征在于，步骤3)中所用有机溶剂包括甲醇，乙醇或者二氧六环。
4.根据权利要求1-3任一所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法，其特征在于：20±5℃下，氢化钠作为碱，化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2，15±5℃下，化合物2在甲醇中经甲胺、三乙酰氧基硼氢化钠胺化还原生成化合物3，浓盐酸条件下，化合物3于二氧六环中回流生成化合物I。
5.根据权利要求1所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法，其特征在于，所述化合物1的制备方法如式Ⅲ所示：
Figure FDA0003665528200000021
6.根据权利要求5所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法，其特征在于，化合物4与化合物4-1于DMF中反应生成化合物5，经脱保护，氧化，还原，重氮化一系列反应生成化合物1。
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CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

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