CN115594623A - 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 - Google Patents

一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115594623A
CN115594623A CN202210805030.4A CN202210805030A CN115594623A CN 115594623 A CN115594623 A CN 115594623A CN 202210805030 A CN202210805030 A CN 202210805030A CN 115594623 A CN115594623 A CN 115594623A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
added
room temperature
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202210805030.4A
Other languages
English (en)
Inventor
罗明
聂岳坤
刘民强
刘军华
王衡新
邓俐丽
宋志林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd filed Critical Tiandi Hengyi Pharmaceutical Co ltd
Publication of CN115594623A publication Critical patent/CN115594623A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其及在医药制备中的用途。具体的，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示，该吡咯磺酰类衍生物表现出优异的胃酸分泌抑制和钾离子竞争性酸阻滞剂活性。

Description

一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的中用途。
背景技术
中国有肠胃病患者1.2亿，包括幽门螺杆菌感染、胃食管返流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡以及食管炎，消化道溃疡发病率为10％，慢性胃炎发病率为30％。长期的胃肠道疾病可逐渐发展成胃肠道癌，在全球六大高发癌症中，消化道相关肿瘤就占了五个，包括胃癌，肝癌，食管癌，肠癌，胰腺癌。随着社会发展人们生活方式的转变，因吸烟、饮酒、情绪紧张、熬夜、药物刺激以及中国人嗜酸辣等饮食习惯引起的胃部相关疾病发病率正逐渐增高，消化性溃疡正在严重影响人们的工作和生活。现在医学界对其确切的发病机制还不清楚，但是抑制胃酸分泌已成为治疗此类疾病公认的首选方法。
1987年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奥美拉唑由AstraZenaca公司研制开发成功并在瑞典首次上市，是世界上第一个应用于临床，抑制胃酸作用最强的的质子泵抑制剂，用来治疗十二指肠溃疡、卓-艾综合征、胃溃疡和反流性食管炎。后续全球陆续数个PPIs产品上市。经过多年的临床应用，PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。质子泵(Proton Pump)又称胃酸泵，其实质为H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜上，借助ATP降解供能进行H、 K+交换，特异性地将H泵入胃腔，形成胃内强酸状态。第一代PPIs对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有明显的抑制作用。但因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢(Nocturnalacidbreakthrough， NAB)、酸性条件下不稳定(经常需配制成肠制剂，需要数小时才能表现出效果)、对CYP450 酶的依赖性(胃酸分泌抑制效果个体差异显著)等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗胃食管返流病(GastroesophagealReflux Disease，GERD) 及其他酸相关性疾病时具有明显优势。
钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)作为一类新型抑酸剂，通过竞争性、可逆地结合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用机制明显不同于传统的PPIs，因此可称为酸泵阻滞剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高、半衰期长、在酸性时稳定、不主要由CYP2C19代谢，耐受性和依存性较好的特点。在酸性环境下， P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+/K+-ATPase，阻止H+运送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验也表明，P-CABs比PPIs或组胺受体2(Histamine receptor 2，H2)阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，血药浓度与口服给药剂量线性相关，提示该类药物可以比较容易地达到最佳抑酸状态，具有明显的优势。Takeda(武田)的富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)2014年 12月在日本获批；于2019年12月中国获批进口，并有部分P-CABs制剂已进入临床研究。
目前公开了一系列的P-CABs的专利申请，其中包括W02005041961，W02006134460，W02009041447或W02010021149等。
尽管目前已公开了一系列的P-CABs药物或化合物，但仍需要开发结构类型更丰富，具有更好药效和更安全的新化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的作用效果和良好的安全性。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种新的吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的化合物。
本发明的另一个目的是提供所述衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
Figure BDA0003736670400000021
其中：
环A选自苯基或吡啶基；
T选自化学键、-O-、-S(O)L-、-NH-或-S-；
R1选自C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)Ra、-C(＝O)Ra，所述C1-6烷基任选地进一步被1-3个3-7 元杂环烷基、3-7元环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、C2-6炔基、 C2-6烯基、氘所取代；
Ra选自H、-OH、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基；其中，所述烷基任选进一步被1-3个-NH2、 C1-6烷氧基、-OH、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基所取代；
杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被1-3个C1-6烷基、卤素、-(C＝O)NRcRd所取代；
R2选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NRcRd；
R3选自卤素、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NRcRd；
或者两个R3连同它们连接的碳原子一起形成稠环芳基，所述芳基、杂芳基和稠环芳基可任选地进一步被1-3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C2-6炔基、C2-6烯基、氰基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NRcRd所取代；
R4选自C1-6烷基-NH-C1-6烷基；所述烷基任选地进一步被1-3个卤素、氘所取代；
所述Rc、Rd独立的选自C1-6烷基、C3-7的环烷基；
n选自0、1、2、3；
L选自1、2。
在一些实施例方案中，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0003736670400000031
其中，T选自化学键、-O-、-NH-或-S-；
m选自0、1、2、3。
在一些优选的实施例方案中，Ra选自C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、-OH、C1-6烷氧基；其中，所述烷基任选进一步被1-3个-NH2、C1-6烷氧基、-OH、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基所取代；
所述杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个C1-6烷基所取代。
进一步优选的，Ra选自C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基 -C1-6烷氧基、
Figure BDA0003736670400000041
在一些实施方案中，T选自-O-、-NH-或-S-；R1选自C1-6烷基，所述烷基任选进一步被 1-3个3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、C2-6炔基、C2-6烯基所取代。
在一些优选的实施例方案中，T选自-O-、-NH-或-S-；R1选自C1-6烷基，所述烷基任选被1-3个-NH2所取代。
优选的，环A选自苯基；
R2选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基；
R3选自卤素；
R4选自C1-6烷基-NH-C1-6烷基；所述烷基任选地进一步被1-3个卤素、氘所取代。
优选的，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
Figure BDA0003736670400000042
Figure BDA0003736670400000051
Figure BDA0003736670400000061
另一方面，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包括如上所述的吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及可药用载体和/或赋形剂。
另一方面，本发明提供一种如第一方面所述的吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如第三方面所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、 H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
本发明提供一种如上所述吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如上所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。本发明提供的吡咯磺酰类衍生物毒副作用小，具有优异的安全性；同时具有较好的药代动力学性质，半衰期较长，有更持续的抑酸效果，有望对夜间酸突破现象有更好的改善作用。
术语解释
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子，更优选包含3至7个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环基”指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有3至7元单环或7 至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1] 辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”是指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的杂环烷基，杂原子选自氧、硫和氮，所述环可以是任选地含有1-2个不饱和键的3-6元环。杂环烷基基团包括但不限于
Figure BDA0003736670400000071
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C5-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0003736670400000072
“杂芳基”是指芳香族5至8元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0003736670400000081
稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10 个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，非限制性实施例包括但不限于：
Figure BDA0003736670400000082
“任选”意味着其所描述的事件可以但不必发生。例如，“A任选地被1到多个R2取代”该说明包含着A基团可以被1到多个R2取代或者不被R2取代的情形。
本发明提供了一种新结构的吡咯磺酰类衍生物，试验结果表明，该吡咯磺酰类衍生物表现出优异的胃酸分泌抑制和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)活性，可用于制备治疗或预防消化性溃疡、卓一艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物。本发明提供的吡咯磺酰类衍生物毒副作用小，具有优异的安全性；同时具有较好的药代动力学性质，半衰期较长，有更持续的抑酸效果，有望对夜间酸突破现象有更好的改善作用。
附图说明
图1为手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中1HNMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
中间体的制备中间体Int 2的合成
Figure BDA0003736670400000091
步骤1：合成1-(5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(Int 2-1)
在室温下，将化合物Int 1(3.8g，20.1mmol)溶于30％甲胺醇溶液(20mL)，搅拌1小时后，分批加入NaBH4(2.3g，60.3mmol)，继续搅拌1小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到黄色固体4.1g，产率：97.6％。
步骤2：合成((5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(Int2)
在室温下，将化合物Int 2-1(4.1g，20.6mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，分别加入三乙胺(11mL，78.9mmol)，Boc2O(9.0g，41.2mmol)。在室温下反应2小时，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体5.2g，产率82.5％。
中间体Int 3的合成
Figure BDA0003736670400000101
合成叔丁基((1-((5-溴吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(Int3)
在冰浴下，将化合物Int 2(3.0g，9.87mmol)溶解在DMF(40ml)中，然后加入NaH(789mg，19.71mmol)，搅拌半个小时，然后加入化合物Int 3-1(3.03g，11.83mmol)，继续搅拌2h。反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到4.5g 黄色油状化合物，产率87.2％。
中间体Int 4的合成
Figure BDA0003736670400000102
合成叔丁基((1-((3-溴苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯 (Int 4)
室温下，将化合物Int 2(3g，9.86mmol)溶于DMF(50mL)中，冷至0℃，加入氢化钠(600mg，14.8mmol)，室温搅拌10分钟后，加入3-溴苯磺酰氯(3g，11.8mmol)。继续反应 1小时，加水(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体4.8g，产率93.0％。
实施例1
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I-1)的合成
Figure BDA0003736670400000111
步骤1：合成3-溴-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(1-2)
在室温下，向100mL的单口瓶中依次加入化合物1-1(4.0g，22.99mmol)，碳酸钾(4.77g，34.48mmol)和DMF(50mL)。在室温下搅拌0.5h。向反应体系加入3-甲氧基丙溴(3.87g，25.29mmol)。加料完毕，在室温下反应12h。反应完全后，缓慢加入水(100 mL)分液萃取。水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取3次。合并有机相，有机相用水(100m L×3)洗涤3次，饱和食盐水(100mL×1)洗涤1次。无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，粗品用柱层析纯化(PE/EA＝3:1)，得到黄色固体化合物1-2(4.2g，产率：72.4％，纯度：> 95％)。
步骤2：合成3-(苄硫基)-5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶(1-3)
在室温下，向250mL的单口瓶中依次加入化合物1-2(4.2g，17.07mmol)，苄硫醇(2.2mL，20.48mmol)，xantphos(0.82g，3.4mmol)，Pd2(dba)3(0.65g，1.70mmol)， DIEA(6.2mL，34.14mmol)，甲苯(200mL)。氮气保护下，在135℃下反应过夜，反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤2次，合并有机相，旋干，粗品柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到棕色油状物化合物1-3(4.2g，产率85.04％)。
步骤3：合成5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-磺酸(1-4)
在0℃下，向250mL的单口瓶中加入化合物1-3(1.2g，4.16mmol)，NaClO(60m L)，HCl(12N，60mL)和H2O(60mL)。0℃下搅拌反应0.5h。待反应完全后，将反应液倒入冰水(200mL)中，氯仿萃取(150mL×3)，合并有机相用饱和食盐水(130mL×1) 洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物化合物1-4(1.1g，粗品)。
步骤4：合成5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-磺酰氯(1-5)
在室温下，向25mL的单口瓶中加入化合物1-4(1.0g，3.86mmol)和二氯亚砜(10mL)。室温搅拌1小时，减压浓缩，得到黄色油状物化合物1-5(1.1g，粗品)。
步骤5：合成5-(2-氟苯基)-1-((5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛 (1-6)
在室温下，向25mL的单口瓶中加入NaH(169.13mg，4.23mmol，纯度：60％)，化合物Int 1(400mg，2.11mmol)和THF(10mL)。室温搅拌半小时，然后加入化合物1-5 (1.1g，粗品)，继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(DCM/MeOH＝20:1)得到黄色固体化合物 1-6(0.11g，产率6.33％)。
步骤6：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺(I-1)
向25mL的单口瓶中加入化合物1-6(110mg，0.26mmol)和甲胺的甲醇溶液(32.6mg，wt:30％含量)溶解甲醇(2mL)中，室温下搅拌2h，然后冰浴冷却，加入硼氢化钠(14.92mg，0.42mmol)继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(6mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到30mg棕黄稠状化合物I-1，产率26.33％，纯度：>95％，[M+H]+:434.2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.24(s，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.23-7.05(m，4H)，6.34(s，1H)，4.02(t，J＝6.4Hz，2H)，3.73(s，2H)，3.55(t，J＝6.4Hz，2H)，3.39 (s，3H)，2.51(s，3H)，2.09-2.06(m，2H).
实施例2
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I-2)的合成
Figure BDA0003736670400000131
步骤1：合成2-(3-溴苯氧基)乙酸甲酯(2-2)
在室温下，向100mL的单口瓶中依次加入化合物2-1(5.0g，28.90mmol)，碳酸钾(5.9g，43.35mmol)和DMF(50mL)。在室温下搅拌0.5h。向反应体系加入溴乙酸甲酯 (3.76g，34.68mmol)。加料完毕，在室温下反应12h。反应完全后，缓慢加入水(100m L)，水相用乙酸乙酯(80mL×3)萃取。合并有机相，有机相用水(100mL×3)洗涤，饱和食盐水(100mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩滤液，粗品用柱层析纯化(PE/ EA＝3:1)，得到黄色固体化合物2-2(6g，产率：84.7％，)。
步骤2：合成2-(3-(苄硫基)苯氧基)乙酸甲酯(2-3)
在室温下，向250mL的单口瓶中依次加入化合物2-2(3.0g，12.24mmol)，苄硫醇(1.7mL，14.69mmol)，xantphos(0.82g，3.4mmol)，Pd2(dba)3(0.65g，1.70mmol)， DIEA(6.2mL，34.14mmol)，甲苯(200mL)。氮气保护下，在135℃下反应过夜，反应完全后，过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×2)洗涤2次，合并有机相，旋干，粗品柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到棕色油状物化合物2-3(1.5g，产率42.5％)。
步骤3：合成2-(3-(氯磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯(2-4)
在0℃下，向100mL的单口瓶中加入化合物2-3(1.3g，4.51mmol)，二氯海因(1.78g，9.02mmol)，AcOH(0.65mL)和H2O(0.65mL)。0℃下搅拌反应0.5h。待反应完全后，将反应液倒入冰水(200mL)中，二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(130mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物化合物2-4(0.35g，粗品)。
步骤4：合成：2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)乙酸甲酯(2-5)
在室温下，向25mL的单口瓶中加入NaH(20.30mg，0.42mmol，纯度：60％)，化合物Int 1(80mg，0.42mmol)和THF(2mL)。室温搅拌半小时，然后加入化合物2-4(0.11 g，0.51mmol)，继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液(5mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(3mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(DCM/MeOH＝20:1)得到黄色固体化合物2-5 (0.1g，产率61.16％)。
步骤5：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(3-甲氧基丙氧基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺(I-2)
向25mL的单口瓶中加入化合物2-5(100mg，0.24mmol)和甲胺的甲醇溶液(31.66mg，wt:30％含量)溶解甲醇(3mL)中，室温下搅拌2h，然后冰浴冷却，加入硼氢化钠(13.60mg，0.36mmol)继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液(6mL) 淬灭反应，用乙酸乙酯(6mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析纯化(DCM/MeOH＝10:1)得到11mg 棕黄稠状固体化合物I-2，产率10.62％，纯度：>95％，[M+H]+:434.1。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.41(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，7.18-7.05(m，5H)，6.90(s，1H)，6.30(s，1H)，4.56(s，2H)，3.82(s，3H)，3.71(s，2H)，2.49(s，3H). 实施例3
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-3) 的合成
Figure BDA0003736670400000141
步骤1：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-甲氧基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-1)
室温下，将化合物Int 2(1g，3.29mmol)溶于DMF(15mL)中，冷至0℃，加入氢化钠(197mg，4.93mmo)，室温搅拌10分钟后，加入3-甲氧基苯磺酰氯(815mg，3. 94mmol)。继续反应1小时，加水(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物1.5g，产率96.2％。
步骤2：合成3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯酚氢溴酸盐 (3-2)
在室温下，将化合物3-1(1.4g，2.95mmol)溶于二氯甲烷(14mL)中，冷至0℃，缓慢滴加1M BBr3的二氯甲烷溶液(14mL，14.0mmol)。室温下搅拌2小时。减压浓缩得到红色固体1.3g，产率100％。
步骤3：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-羟基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(3-3)
在室温下，将化合物3-2(1.2g，2.72mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(826mg，8.16mmol)，Boc2O(594mg，2.72mmol)。室温下搅拌2小时。减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物1.1g，产率87.8％。
步骤4：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(3-4)
在室温下，将化合物3-3(100mg，0.217mmol)溶于DMF(2mL)中，加入碳酸钾(60 mg，0.434mmol)，1-氯-3-甲氧基丙烷(29mg，0.261mmol)。加热至100℃反应过夜，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物50mg，产率87.8％。
步骤5：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-3)
在室温下，将化合物3-4(50mg，0.094mmol)溶于4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)中，室温下反应1小时。减压浓缩，粗品用二氯甲烷/甲醇打浆，得到白色固体20mg，产率：45.5％，纯度：>95％，[M+H]+:433.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.82(s，2H)，7.66(s，1H)，7.39-7.35(m，1H)， 7.25-7.22(m，1H)，7.12-7.04(m，4H)，7.01-6.97(m，1H)，6.86(s，1H)，6.58(s，1H)，3. 99(s，2H)，3.93(t，J＝6.0Hz，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36(s，3H)，2.55(s，3H)， 2.03-1.98(m，2H).
实施例4
2-(((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-N-甲基乙酰胺(I-4) 的合成
Figure BDA0003736670400000161
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(4-2)
在冰浴下，将化合物Int 2(1.0g，3.29mmol)溶解在DMF(15mL)中，然后加入N aH(263mg，6.58mmol)，搅拌半小时，然后加入化合物4-1(1.1g，4.98mmol)继续搅拌2h，待反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到1.1g黄色油状化合物，产率68.75％。
步骤2：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(4-3)
在室温下，将化合物4-2(1.0g，2.04mmol)溶解在EA(15mL)中，然后加入Pd/C(100mg)，在H2体系下，搅拌4h，待反应完成后，过滤，浓缩得到800mg黄色油状化合物，没有经过进一步的纯化，直接进行下一步。
步骤3：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-((2-(甲基氨基)-2-氧乙基)氨基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(4-5)
在室温下，将化合物4-3(200mg，0.43mmol)溶解在DMF(15mL)中，然后依次加入化合物4-4(330mg，2.17mmol)，碳酸钾(361mg，2.62mmol)和碘化钾(72mg， 0.43mmol)，然后在60℃下搅拌48h，待反应完成后，向反应液中加入水稀释，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过反相制备纯化得到180mg白色固体合物，产率78.26％。
步骤4：合成2-(((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)氨基)-N- 甲基乙酰胺(I-4)
在室温下，将化合物4-5(180mg，0.34mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，加入TFA(5mL)，搅拌2h，待反应完全后，浓缩，通过反相制备纯化得到120mg白色固体化合物，产率82.19％，纯度：>95％，[M+H]+:431.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.70(s，1H)，7.48-7.46(m，1H)，7.22-7.03(m，4H)， 6.86(d，J＝7.6Hz，1H)，6.75(d，J＝7.6Hz，1H)，6.46(s，1H)，6.37(s，1H)，4.09(s，2H)， 3.68(s，2H)，2.74(s，3H)，2.72(s，3H).
实施例5
N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-5)的合成
Figure BDA0003736670400000171
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-甲氧基乙酰胺基)苯基)磺酰基) -1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(5-2)
于封管中加入化合物4-3(180mg，0.4mmol)，化合物5-1(86mg，0.8mmol)，TEA(122mg，1.2mmol)，THF(3mL)，搅拌，氮气置换3次，25℃反应过夜。TLC点板监测，反应完全，有新点产生(PE/EA＝3：1，Rf＝0.3)。加入水30mL，乙酸乙酯(30mL×2) 萃取，有机相合并，饱和食盐水(30mL)水洗一次，用无水硫酸钠干燥有机相，控温45℃减压浓缩，柱层析分离，(PE/EA＝3:1)得110mg无色油状物。
步骤2：合成N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺(I-5)
在室温下，于反应瓶中加入化合物5-2(110mg)，二氯甲烷(4mL)，搅拌溶清，加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)，室温反应1h，TLC点板监测，反应完全，有新点产生 (DCM/MeOH＝10:1，Rf＝0.2)。加入碳酸氢钠水溶液调节pH到8，乙酸乙酯(5mL×2)萃取，有机相饱和食盐水水洗2次，无水硫酸钠干燥，TLC板分离，得40mg类白色固体，纯度：>95％，[M+H]+:432.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.95(s，1H)，7.85-7.75(m，1H)，7.56(s，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.21-7.02(m，4H)，6.32(s，1H)，4.06(s，2H)，3.71(s，2H)，3.50(s，3H)，2.45 (s，3H).
实施例6
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺氯化氢 (I-6)的合成
Figure BDA0003736670400000181
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙氧基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(6-2)
0℃下，将DMF(2mL)，碳酸钾(54.02mg，66.83μmol)，化合物3-3(60.00mg，1 30.29μmol)和化合物6-1(54.02mg，30.40μmol)依次加入单口瓶，室温搅拌12h。反应完全后，冰浴下用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(5mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得到棕色油状液体60mg，产率 86.30％。
步骤2：合成2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)-N-甲基乙酰胺氯化氢(I-6)
氮气保护下，将化合物6-2(60mg，112.87μmol)，二氯甲烷(1mL)，和4M盐酸/1， 4-二氧六环(0.5mL)，依次加入单口瓶中，室温搅拌4h，有固体析出。反应完全后，过滤，收集固体，得灰白色固体21mg，产率24.64％，纯度95.00％，[M+H]+:432.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.42-7.40(m，1H)，7.30-7.29(m，1H)，7.18-7.16(m，1H)，7.12-7.08(m，3H)，6.96-6.95(m，1H)，6.39(s，1H)，4.45(s，2H)，4.09(s，2H)，2.80(s，3H)，2.70(s，3H).
实施例7
2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸氯化氢(I-7)的合成
Figure BDA0003736670400000191
步骤1：合成叔丁基2-(3-((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1- 基)磺酰基)苯氧基)乙酸酯(7-2)
0℃下，将DMF(3mL)，碳酸钾(90.00mg，651.44μmmol)，化合物3-3(100.00 mg，217.15μmol)依次加入单口瓶，搅拌30min，缓慢加入化合物7-1(54.83mg，260.58 μmol)，移至室温搅拌12h。反应完全后，冰浴下用水(10mL)淬灭，然后用乙酸乙酯 (5mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，得到棕色油状液体100mg，产率80.00％。
步骤2：合成2-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)醋酸氯化氢(I-7)
氮气保护下，将化合物7-2(100mg，174.02μmol)，二氯甲烷(1mL)和4M盐酸/1， 4-二氧六环(0.5mL)依次加入单口瓶中，室温搅拌4h。反应完全后，加入，正己烷(3mL)，固体析出。收集固体，得棕色固体39mg，产率54.00％，纯度95.00％，[M+H]+:419.1。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.51-7.40(m，3H)，7.21-7.10(m，4H)，6.94-6.93(m，1H)，6.40(s，1H)，4.67(s，2H)，4.10(s，2H)，2.88(s，3H).
实施例8
3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(I-8)的合成
Figure BDA0003736670400000192
步骤1：合成3-(苄硫基)苯甲酸(8-2)
在室温下，向500mL的单口瓶中依次加入化合物8-1(4.5g，29mmol)，氢氧化钠(2.32g，58.00mmol)和苄氯(7.34g，58.00mmol)，乙醇(100mL)，水(300mL)。加料完毕，在60℃下反应12h。反应完全后，将反应液浓缩，用HCl溶液(1N)调节pH 到4，析出固体，过滤，收集固体，干燥，得到化合物8-2(3.6g，产率：50.49％，白色固体)。
步骤2：合成3-(苄硫基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(8-3)
在室温下，向500mL的单口瓶中依次加入化合物8-2(3.6g，5.67mmol)，2-甲氧乙胺(3.35g，43.92mmol)，HATU(8.39g，21.96mmol)，DIEA(5.67g，43.92mmol)，D MF(200mL)。氮气保护下，室温反应过夜，反应完全后，加水(600ml)，用乙酸乙酯(1 00mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到化合物8-3(3.5g，产率90.06％，黄色油体)。
步骤3：合成3-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯磺酸(8-4)
在0℃下，向100mL的单口瓶中加入化合物8-3(900mg，2.99mmol)，NaClO(45m L)，HCl(12N，45mL)和H2O(45mL)。0℃下搅拌反应0.5h。待反应完全后，将反应液倒入冰水(150ml)中，氯仿(150mL×3萃取)，合并有机相用饱和食盐水(130mL×1) 洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到黄色油状物化合物8-4(1.0g，粗品)。
步骤4：合成3-((2-甲氧基乙基)氨基甲酰基)苯-1-磺酰氯(8-5)
在室温下，向25mL的单口瓶中加入化合物8-4(1.0g，3.86mmol)和二氯亚砜(5ml)。室温搅拌1小时，减压浓缩，得到黄色油状物化合物8-5(1.0g，粗品)。
步骤5：合成3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺 (8-6)
在室温下，向25mL的单口瓶中加入NaH(211mg，5.24mmol，纯度：60％)，化合物 Int1(500mg，2.64mmol)和DMF(10ml)。室温搅拌半小时，然后加入化合物8-5(1.0g，粗品)，继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(DCM/EA＝20:1)得到黄色固体化合物(0.35g，产率 38.66％)。
步骤6：合成3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-N-(2-甲氧基乙基) 苯甲酰胺(I-8)
向25mL的单口瓶中加入化合物8-6(150mg，0.47mmol)和甲胺的甲醇溶液(39.56mg，wt:30％含量)溶解甲醇(2ml)中，室温下搅拌2h，然后冰浴冷却，加入硼氢化钠(15.78mg，0.42mmol)继续搅拌2小时，待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(6mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过反相制备得到57mg棕黄固状化合物，产率36.2％，纯度 95.00％，[M+H]+:446.2。
1H NMR：(400MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.56-7.39(m，4H)，7.17-7.12(m，2H)，7.07-7.02(m，1H)，6.80-6.77(m，1H)，6.29(s，1H)，3.73(s，3H)，3.65(t，J＝5.2Hz，2H)，3.57(t，J＝5.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.51(s，3H).
实施例9
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙-1-胺盐酸盐(I-9)的合成
Figure BDA0003736670400000211
步骤1：合成(3-(3-溴苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9-2)
室温下，将化合物9-1(5g，28.9mmol)溶于DMF(100mL)中，分别加入碳酸钾(1 2g，86.8mmol)，碘化钾(4.8g，28.9mmol)，叔丁基(3-溴丙基)氨基甲酸酯(9g，37. 8mmol)。加热至60℃搅拌过夜。加水(100mL)，继续搅拌1小时，过滤，滤饼用正己烷洗涤，干燥后得到白色固体9.4g，产率97.9％。
步骤2：合成(3-(3-(苄硫基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9-3)
在室温下，将化合物9-2(5g，15.1mmol)加入100mL单口瓶中，用甲苯(50mL) 溶解，再分别加入Pd2(dba)3(700mg，0.755mmol)，xantphos(440mg，0.755mmol)，DI EA(3.9g，30.2mmol)，苄硫醇(2.1g，16.6mmol)。N2置换后，加热至回流搅拌过夜。反应完全后，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物5.2g，产率92.8％。
步骤3：合成(3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9-4)
在0℃下，将化合物9-3(2.1g，5.62mmol)溶于乙腈(90mL)中，分别加入水(4.5mL)，醋酸(4.5mL)，1，3-二氯-5，5-二甲基海因(2.2g，11.2mmol)。0℃下反应1小时。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体1.5 g，产率：76.5％。
步骤4：合成(3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9-5)
在室温下，将化合物Int 1(1g，5.29mmol)溶于DMF(40mL)，冷至0℃，加入氢化钠(254mg，6.35mmol)，加热至50℃搅拌30分钟后，滴加化合物9-4(2g，5.72mmol) 的DMF溶液(10mL)。然后加热至70℃反应过夜，加水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL) 萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到黄色油状物1.1g，产率：42.3％。
步骤5：合成(3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(9-6)
在室温下，将化合物9-5(1.1g，2.19mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入30％甲胺醇溶液(250mg，2.41mmol)，搅拌1小时后，冷至0℃，加入硼氢化钠(100mg，2.63mmol)，继续反应30分钟。加水(30mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(200mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，得到黄色油状物1g，产率：90.9％。
步骤6：合成3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙-1-胺盐酸盐(I-9)
在室温下，将化合物9-6(100mg，0.193mmol)溶于1，4-二氧六环(2mL)，加入4M 盐酸/1，4-二氧六环(0.5mL)。室温反应1小时，减压浓缩，用乙酸乙酯打浆，得到白色固体50mg，产率：52.9％，纯度95.00％，[M+H]+:618.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(br s，2H)，8.07(s，3H)，7.82(d，J＝1.6Hz，1H)，7.56-7.47(m，2H)，7.31-7.21(m，3H)，7.11-7.04(m，2H)，6.92-6.91(m，1H)，6.54(d，J＝2.0Hz，1H)，4.06-4.05(m，2H)，3.98(s，2H)，3.33(s，3H)，2.95(s，2H)，2.05-2.01(m，2H).
实施例10
(E)-2-氰基-1-((1-((3-(3-((E)-2-氰基-3-甲基胍基)丙氧基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1-氢-3-基) 甲基)-1，3-二甲基胍(I-10)的合成
Figure BDA0003736670400000231
室温下，将化合物I-9(250mg，0.510mmol)溶于DMF(5mL)中，分别加入10-1(132mg，1.02mmol)，三乙胺(258mg，2.55mmol)，三氟甲烷磺酸银(226mg，1.02 mmol)。加热至50℃搅拌过夜。加水(10mL)，继续搅拌1小时，过滤后，滤液减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(DCM/MeOH＝10:1)，得到黄色固体20mg，产率：6.8％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.44(m，3H)，7.27-7.18(m，3H)，7.13-7.10(m，2H)，7.05-6.95(m，3H)，6.85(s，1H)，6.31(s，1H)，4.39(s，2H)，3.94(t，J＝4.8Hz，2H)，3.26-3.25(m，2H)，2.92-2.91(m，3H)，2.84(s，3H)，2.67-2.66(m，3H)，1.90(t，J＝6.0 Hz，2H).
实施例11
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-11)的合成
Figure BDA0003736670400000232
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(11-1)
在室温下，将化合物Int 3(100mg，0.191mmol)溶于甲苯(2mL)，依次加入甲硫醇钠(20mg，0.286mmol)，Pd2(dba)3(18mg，0.019mmol)，xantphos(12mg，0.019 mmol)和DIEA(50mg，0.381mmol)。N2置换后将反应液密封，升温至120℃搅拌过夜。反应完全后，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1-2:1)，得到黄色油状物50 mg，产率53.40％。[M+H]+:492.6。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-11)
在室温下，将化合物11-1(50mg，0.102mmol)溶于1，4-二氧六环(3mL)中，加入4 M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，粗品用正己烷/乙酸乙酯打浆纯化，得到白色固体30mg，产率91.57％，纯度：95％，[M+H]+:392.6。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.48-9.47(m，2H)，8.77(d，J＝2.4Hz，1H)，8.34(d， J＝2.0Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.50-7.49(m，1H)，7.28-7.23(m，2H)，7.14-7.10(m，1H)，6.64(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98-3.96(m，2H)，2.52(s，3H)，2.47-2.46(m， 3H).
实施例12
(E)-N-(3，7-二甲基辛基-2，6-二烯-1-基)-3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-)吡咯-1-基) 磺酰基)苯胺氯化氢盐的合成(I-12)
Figure BDA0003736670400000241
步骤1：合成叔丁基(E)-((1-((3-((3，7-二甲基辛基-2，6-二烯-1-基)氨基)苯基)磺酰基)-5-(2- 氟苯基)-)1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(12-2)
在室温下，将化合物4-3(250mg，0.55mmol)，12-1(120mg，0.55mmol)和碳酸钾(150mg，1.09mmol)溶解在DMF(5mL)中，室温搅拌过夜。加水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得到无色油状化合物50mg，产率15.43％，[M+H]+:596.3。
步骤2：合成(E)-N-(3，7-二甲基辛基-2，6-二烯-1-基)-3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-)吡咯-1-基)磺酰基)苯胺氯化氢盐(I-12)
在室温下，将化合物12-2(50mg，0.084mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色固体化合物34mg，产率72.34％，纯度：95％，[M+H]+:496.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ9.34(br，1H)，7.72(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.24-7.16 (m，3H)，7.07(t，J＝6.4Hz，1H)，6.86(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62-6.59(m，2H)，6.54(s，1H)， 5.15(t，J＝6.0Hz，1H)，4.91(t，J＝6.0Hz，1H)，3.97(s，2H)，3.56(d，J＝8.0Hz，2H)，2.48 (s，3H)，1.99(t，J＝6.0Hz，2H)，1.66-1.48(M，11H).
实施例13
N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)吡咯烷-2-甲酰胺二盐酸盐 (I-13)的合成
Figure BDA0003736670400000251
步骤1：合成2-叔丁基2-[3-[4-(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}甲基)-2-(2-氟苯基) -1H-吡咯烷-1-基]磺酰}苯基)氨基甲酰基-1-羧酸酯(13-2)
在室温下，将化合物4-3(200mg，0.44mmol)，13-1(113mg，0.53mmol)和HATU(200mg，0.53mmol)加入在THF(10mL)中，加入三乙胺(0.2mL，1.32mmol)，40℃下搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝2:1)得到黄色油状物 80mg，产率62.5％，[M+H]+:557.1。
步骤2：合成N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)吡咯烷-2- 甲酰胺二盐酸盐)(I-13)
在室温下，将化合物13-2(40mg，0.06mmol)，溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(1.4mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色化合物20mg，产率75.19％，纯度：95％，[M+H]+:457.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.89(t，J＝2.0Hz，1H)，7.85-7.81(m，1H)，7.79(d， J＝2.0Hz，1H)，7.48(t，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d， J＝7.2Hz，1H)，7.08(d，J＝9.1Hz，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，4.44(d，J＝8.0Hz，1H)， 4.13(s，2H)，2.73(s，3H)，2.59-2.56(m，2H)，2.17-2.14(m，2H)，2.06-2.03(m，2H).
实施例14
N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(I-14)的合成
Figure BDA0003736670400000261
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-(1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(14-2)
在室温下，将化合物14-1(73.1mg，0.57mmol)，HATU(248mg，0.65mmol)加入D MF(10mL)中，加入DIPEA(141mg，1.1mmol)，室温下搅拌1h，加入4-3(200mg)，搅拌过夜。反应结束后，将反应体系减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝2:1)得到黄色油状物80mg，产率31.84％，[M+H]+:571.3。
步骤2：合成N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺盐酸盐(I-14)
在室温下，将化合物14-2(80mg，0.14mmol)，溶解在二氯甲烷(5mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(1.0mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色化合物60mg，产率84.5％，纯度：95％，[M+H]+:471.2。
1H NMR：1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H)，7.79(s， 1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.04(m，2H)， 6.42(s，1H)，4.29(t，J＝8.4Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.03(s，3H)，2.73(s，3H)，2.33-2.28(m， 2H)，2.24-2.08(m，3H)，2.07-2.00(m，1H).
实施例15
N-环丙基-2-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)氨基)乙酰胺氯化氢盐(I-15)的合成
Figure BDA0003736670400000271
步骤1：合成叔丁基((1-((3-((2-(环丙基氨基)-2-氧乙基)氨基)苯基)磺酰基) -5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(15-2)
将化合物4-3(200mg，0.44mmol)溶解在DMF(5mL)溶液中，依次加入化合物15-1(76mg，0.57mmol)，碳酸钠(116mg，1.09mmol)和碘化钾(15mg，0.09mmol)，然后90℃下搅拌过夜，冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝1：1)得到无色油状化合物100mg，产率41.32％，[M+H]+:557.2。
步骤2：合成N-环丙基-2-((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基) 氨基)乙酰胺氯化氢盐(I-15)
在室温下，将化合物15-2(100mg，0.27mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩得到白色化合物57mg，产率 60.64％，纯度：95％，[M+H]+:457.2。
1H NMR：(400MHz，CD3OD)δ7.73(s，1H)，7.49-7.44(m，1H)，7.24-7.05(m，4H)， 6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.76(d，J＝8.0Hz，1H)，6.59(s，1H)，6.40(s，1H)，4.12(s，2H)， 3.71(s，2H)，2.74(s，3H)，2.69-2.63(m，1H)，0.76-0.71(m，2H)，0.51-0.47(m，2H).
实施例16
(S)-2-氨基-N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺二氯化氢盐(I-16)的合成
Figure BDA0003736670400000272
步骤1：合成叔丁基(S)-((1-((3-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(16-2)
室温下，在50ml单口瓶中加入化合物16-1(225mg，0.85mmol)，HATU(323mg，0.85mmol)，加入DMF(6mL)溶解，搅拌30min后加入4-3(300mg，0.65mmol)， DMF(4ml)以及DIPEA(211mg，1.63mmol)，继续在室温搅拌反应过夜。反应结束后，加水(40mL)，用乙酸乙酯(60mL×2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝2:1)得到黄色固体2 18mg，产率47.23％，[M-100+H]+:607.22。
步骤2：合成(S)-2-氨基-N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)-3-苯基丙酰胺二氯化氢盐(I-16)
在室温下，将化合物16-2(210mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)室温搅拌3h。浓缩得到黑紫色固体化合物195mg。产率96.59％，纯度>95％，[M-100+H]+:507.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，9.16(s，2H)，8.29(s，3H)，7.66-7.60(m，2H)，7.50(s，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.09-7.00(m，5H)，6.93-6.89(m，2H)，6.79-6.74(m，1H)，6.34(s，1H)，4.15-4.06(s，1H)，3.73(s，2H)，3.03-2.99(m，1H)，2.92-2.87(m，1H)，2.53(s，3H).
实施例17
(S)-1-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(I-17)的合成
Figure BDA0003736670400000291
步骤1：合成3-((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基) 苯甲酸甲酯(17-2)
将化合物Int 2(2.0g，6.58mmol)溶解在DMF(30mL)溶液中，冷却到室温，将氢化钠(395mg，9.86mmol)加入到反应溶液中，冰水浴下搅拌30分钟。然后将化合物17 -1(1.85g，7.87mmol)缓慢加入到反应体系中，继续搅拌2h。待反应结束后，用饱和的氯化铵水溶液淬灭反应体系，用乙酸乙酯(40mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过柱层析(PE/EA＝5:1)纯化得到2.3g黄色油状化合物，产率69.70％，[M+ H]+:503.2。
步骤2：合成3-(((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基) 苯甲酸(17-3)
在室温下，将化合物17-2(2.2g，4.38mmol)溶解在甲醇(20mL)中，将NaOH(35 0mg，8.75mmol)溶解在水(10mL)中，然后将这水溶液滴加到甲醇溶液中，室温搅拌两小时。浓缩除去甲醇溶剂，用1N的盐酸水溶液调节pH到6，二氯甲烷萃取，浓缩，得到2. 0g淡红色固体化合物，产率93.46％，[M+H]+:488.2。
步骤3：合成叔丁基(S)-((1-((3-(2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羰基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基的合成)(甲基)氨基甲酸酯(17-5)
在室温下，将化合物17-3(200mg，0.41mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入HATU(187mg，0.49mmol)，搅拌1小时，然后加入DIEA(106mg，0.82mmol)和化合物1 7-4(70mg，0.49mmol)，室温搅拌过夜。待反应结束后，用EA萃取，浓缩，通过反相纯化得到200mg淡黄色油状化合物，产率80.00％，[M+H]+:613.2。
步骤4：合成(S)-1-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯甲酰基)-N，N-二甲基吡咯烷-2-甲酰胺(I-17)
在室温下，将化合物17-5(200mg，0.33mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(2mL)室温搅拌2h。浓缩，通过反相制备得到黄色化合物80mg，产率47.90％，纯度95％，[M+H]+:513.2。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.60-7.42(m，4H)，7.25-7.20(m，2H)，7.14-7.08(m，1H)，6.48(s，0.6H)，6.46(s，0.4H)，4.93-4.90(m，0.6H)，4.63-4.60(m，0.4H)，3.82(s，2H)，3.63-3.52(m，2H)，3.10(s，3H)，2.87(s，3H)，2.41(s，3H)，2.33-2.23(m，1H)，1.92-1.72(m，3H).
实施例18
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲硫基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-18)的合成
Figure BDA0003736670400000301
步骤1：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲硫基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18-1)
将化合物Int 4(500mg，0.96mmol)，甲硫醇钠(88mg，1.26mmol)，Pd2(dba)3(175mg，0.19mmol)，xantphos(111mg，0.19mmol)和DIEA(494mg，3.83mmol)溶解在甲苯(15mL)中，氮气保护下，100℃下，封管反应过夜。待反应结束后，向反应液中加水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)得到黄色油状物390mg，产率83.3 3％，[M+H]+：491.1。
步骤2：1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲硫基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐 (I-18)
在室温下，将化合物18-1(70mg,0.14mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环溶液(4mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色固体化合物28mg。产率45.90％，[M+H]+:391.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.54-7.45(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz,1H),7.28 (d,J＝6.8Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,1H),7.13-7.08(m,3H),6.41(m,3H),6.41(s,1H),4.11(s, 2H),2.72(s,3H),2.44(s,3H).
实施例19
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲基亚磺酰基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-19) 的合成
Figure BDA0003736670400000311
步骤1：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲基亚磺酰基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯(19-1)
将化合物18-1(150mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入m-CPBA(75 mg，0.37mmol)，室温搅拌2小时。向反应液中加水(20mL)稀释，用二氯甲烷(20m L×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化 (DCM/MeOH＝20:1)得到黄色油状物97mg，产率62.58％，[M+H]+:507.1
步骤2：1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲基亚磺酰基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸盐(I-19)
在室温下，将化合物19-1(97mg,0.19mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入2M盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)室温搅拌2h。浓缩得到棕色固体化合物80mg。产率 94.12％，[M+H]+:407.1。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79(s,0.6H),7.59-7.47(m,3.4H),7.43-7.34(m,1H),7.31-7.27(m,1H),7.23-7.18(m,1H),7.13-7.08(m,2H),6.52(s,0.4H),6.41(m,0.6H),4.11(s, 1.3H),4.07(m,0.7H),2.72(s,2H),2.67(s,1H),2.52(s,1H),2.43(s,2H).
实施例20
2-(((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)硫代)-N-甲基乙酰胺盐酸盐 (I-20)的合成
Figure BDA0003736670400000321
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-((4-甲氧基苄基)硫代)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)(甲基)氨基甲酸酯(20-1)
在室温下，将化合物Int 4(500mg,0.96mmol)溶于甲苯(10mL)，依次加入4-甲氧基苄硫醇(178mg,1.15mmol)，Pd2(dba)3(132mg,0.14mmol)，Xantphos(83mg, 0.14mmol)和DIEA(370mg,2.87mmol)。N2置换后升温至110℃搅拌过夜。反应完全后，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝10:1)，得到黄色油状物470mg，产率82.60％， [M+H]+:597.2。
步骤2：合成3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯硫醇三氟乙酸盐 (20-2)
在室温下，将化合物20-1(410mg,0.69mmol)溶于TFA(10mL)中，加入Et3SiH(1mL)，加热至110℃搅拌过夜。浓缩溶剂，得到黄色油状物250mg，[M+H]+:376.6。
步骤3：合成叔丁基((1-((3-((叔丁氧基羰基)硫代)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(20-3)
在室温下，将化合物20-2(250mg,0.66mmol)溶于DCM(5mL)中，缓慢加入三乙胺(350mg,3.46mmol)和Boc2O(300mg,1.37mmol)。室温下反应过夜，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)，得到黄色油状物380mg，产率96.29％，[M+H]+:577.3。
步骤4：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-巯基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20-4)
在室温下，将化合物20-3(150mg，0.26mmol)和碳酸钾(90mg,0.65mmol)加入甲醇(5mL)中，室温反应过夜，DCM萃取，干燥，过滤。滤液浓缩后得到黄色油状物140mg， [M+H]+:477.3。
步骤5：叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-((2-(甲基氨基)-2-氧乙基)硫代)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(20-6)
在室温下，将化合物20-4(140mg，0.29mmol)，碘化钾(10mg,0.06mmol)和碳酸钾(101mg,0.73mmol)加于DMF(4mL)中，加入20-5(45mg,0.29mmol)。60℃反应过夜。乙酸乙酯萃取，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝1:1)，得到黄色油状物90mg，产率56.25％，[M+H]+:547.2。
步骤6：2-(((3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)硫代)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(I-20)
在室温下，将化合物20-6(90mg,0.16mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入4M 盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，粗品用Hex/EtOAc打浆纯化，得到白色固体17mg，产率21.52％，[M+H-HCl]+:447.3。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.52-7.48(m,1H),7.42 (t,J＝7.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.6Hz,1H),7.11-7.05(m,2H), 6.42(s,1H),4.13(s,2H),3.65(s,2H),2.73(s,3H),2.72(s,3H).
实施例21
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-((甲基-D3)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氯化氢盐 (I-21)的合成
Figure BDA0003736670400000331
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-((4-甲氧基苄基)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯 -3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(21-1)
在室温下，将化合物Int 3(3g,5.72mmol)溶于甲苯(30mL)，依次加入4-甲氧基苄硫醇(1.06g,6.86mmol)，Pd2(dba)3(525mg,0.572mmol)，Xantphos(333mg,0.572mmol) 和DIEA(1.48g,11.45mmol)。N2置换后升温至110℃搅拌过夜。反应完全后，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1-2:1)，得到黄色油状物3g，产率87.73％，[M+H]+:598.3。
步骤2：合成5-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)吡啶-3-硫醇三氟乙酸盐(21-2)
在室温下，将化合物21-1(3g,5.02mmol)溶于TFA(30mL)中，加入Et3SiH(8mL)，加热至110℃搅拌过夜。浓缩溶剂，得到黄色油状物2.5g，产率100％，[M+H-TFA]+:377.6。
步骤3：叔丁基((1-((5-((叔丁氧基羰基)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3- 基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(21-3)
在室温下，将化合物21-2(2.5g,5.09mmol)溶于DCM(30mL)中，缓慢加入三乙胺(2.1g,20.35mmol)和Boc2O(2.8g,12.72mmol)。室温下反应过夜，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)，得到黄色油状物2.3g，产率78.19％，[M+H]+:578.3。
步骤4：叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-巯基吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(21-4)
在室温下，将化合物21-3(2.3g，3.98mmol)和碳酸钾(2.3g,16.64mmol)加入甲醇(50mL)中，室温反应过夜，浓缩溶剂后加乙酸乙酯(30mL)，过滤，滤液浓缩后得到黄色油状物1.5g，产率78.89％，[M+H]+:478.3。
步骤5：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-((甲基-D3)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基) 甲基)(甲基)氨基甲酸酯(21-6)
在25mL单口瓶中加入化合物21-4(50mg,0.11mmol)，21-5(31mg,0.22mmol)，K2CO3(30mg,0.22mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解，室温下搅拌过夜。反应结束后，加水 20mL洗涤，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(hex/EA＝2:1)得到淡黄色油状物25mg，产率48.07％，[M-56+H]+:439.17。
步骤6：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-((甲基-D3)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N- 甲基甲胺氯化氢盐(I-21)
在50mL单口瓶中将化合物21-6(25mg,0.05mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，滴加入2M盐酸/乙酸乙酯(4mL)，室温搅拌反应2h。反应完毕，直接旋干，再用少量DCM 溶解，加入正己烷析出固体，直接抽干得到红色固体化合物16mg。产率72.72％，[M+H]+: 395.25。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(s,1H),8.37(s,1H),7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.55-7.50 (m,1H),7.45(d,J＝2.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.17–7.09(m,2H),6.46(d,J＝2.0Hz, 1H),4.11(s,2H),2.71(s,3H).
实施例22
1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(异丙硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氯化氢盐(I-22)的合成
Figure BDA0003736670400000351
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-(异丙硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(22-2)
在25mL单口瓶中加入化合物21-4(50mg,0.11mmol)，22-1(31mg,0.22mmol)，K2 CO3(30mg,0.22mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺5mL溶解，室温下搅拌过夜。反应结束后，加水20mL洗涤，乙酸乙酯(40mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(hex/EA＝2:1)得到淡黄色油状物30mg，产率54.98％，[M-56+H]+: 464.16。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((5-(异丙硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氯化氢盐(I-22)
在50mL单口瓶中将化合物22-2(25mg,0.05mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，滴加入2M盐酸/乙酸乙酯(4mL)，室温搅拌反应2h。反应完毕，直接旋干，再用少量D CM溶解，加入正己烷析出固体，直接抽干得到红棕色固体化合物14mg。产率63.98％，[M +H]+:420.30。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(s,1H),8.41(s,1H),7.83(s,1H),7.61(s,1H),7.52(d, J＝7.2Hz,1H),7.22(t,J＝7.6Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.47(s,1H),4.10(s,2H),3.54-3.31(m, 1H),2.71(s,3H),1.28(s,6H).
实施例23
1-(1-((5-(乙硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲酰胺盐酸盐(I-23) 的合成
Figure BDA0003736670400000361
步骤1：叔丁基((1-((5-(乙基硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(23-1)
在室温下，将化合物21-4(200mg，0.231mmol)和碳酸钾(96mg,0.691mmol)加于DMF(4mL)中，加入溴乙烷(51mg,0.461mmol)。室温下反应过夜，浓缩溶剂，柱层析分离纯化(PE/EA＝5:1)，得到黄色油状物80mg，产率68.40％，[M+H]+:506.3。
步骤2：1-(1-((5-(乙硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲酰胺盐酸盐(I-23)
在室温下，将化合物23-1(80mg,0.158mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入 4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，粗品用Hex/EtOAc打浆纯化，得到白色固体50mg，产率71.52％，[M+H-HCl]+:406.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,2H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(d,J ＝2.0Hz,1H),7.88(d,J＝1.6Hz,1H),7.58-7.52(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.14-7.10(m,1H),6.60(d,J＝2.0Hz,1H),3.99(t,J＝5.2Hz,2H),3.06(q,J＝7.2Hz,2H),2.5(s,3H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例24
1-((5-((二氟甲基)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基-N-甲基甲酰胺(I-24)的合成
Figure BDA0003736670400000362
步骤1：叔丁基((1-((5-(二氟甲基硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基) (甲基)氨基甲酸酯(24-1)
在室温下，将化合物21-4(500mg，0.576mmol)和碳酸钾(320mg,2.30mmol)加于DMF(10mL)中，加入二氟碘甲烷(205mg,1.15mmol)。室温下反应过夜，浓缩溶剂，C18反相柱分离纯化，得到黄色油状物110mg，产率36.28％，[M+H]+:528.3。
步骤2：1-((5-((二氟甲基)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基-N-甲基甲酰胺(I-24)
在室温下，将化合物24-1(110mg,0.209mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，加入 4M盐酸/1，4-二氧六环(3mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，加入饱和Na2CO3溶液 (5mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相依次用水(10mL)，饱和食盐水(10mL) 洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤，滤液浓缩得到黄色油状物70mg，产率78.47％，[M+H]+: 428.3。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.87(d,J＝1.6Hz,1H),8.65(d,J＝2.0Hz,1H),7.86 (d,J＝2.0Hz,1H),7.45-7.36(m,2H),7.20-7.13(m,2H),7.06-7.02(m,1H),6.84(t,J＝56.0Hz,1H),6.35(s,1H),3.70(s,2H),2.48(s,3H).
实施例25
N-((5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲硫基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)甲烷-D3-胺(I-25)的合成
Figure BDA0003736670400000371
步骤1：合成(3-溴苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(25-1)
在冰浴下，将化合物Int 1(2.0g，10.58mmol)溶解在DMF(15mL)中，加入氢化钠(635 mg，15.87mmol)，搅拌30分钟，然后向反应体系中加入化合物3-溴苯磺酰氯(3.3g，12.69 mmol)，继续搅拌2h。待反应完成后，加入饱和氯化铵的水溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(30 mL×2)萃取，合并有机相用饱和食盐水(50mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝3:1)纯化得到3.8g棕色油状化合物
步骤2：合成5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲硫基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(25-2)
在50mL单口瓶中加入化合物25-1(270mg,0.66mmol)，甲硫醇钠(60mg,0.86mmol)，Pd2(dba)3(121mg，0.13mmol)，Xantphos(76mg，0.13mmol)，DIPEA(342mg， 2.64mmol)，用甲苯5mL溶解，氮气保护下100℃加热反应过夜。反应结束后，过滤，E A多次洗涤滤饼，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(h ex/EA＝5:1)得到黄绿色油状物145mg，产率58.47％，离子流[M+H]+:376.15。
步骤2：合成N-((5-(2-氟苯基)-1-((3-(甲硫基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)甲烷-D3-胺 (I-25)
在25mL单口瓶中加入化合物25-2(145mg,0.38mmol)，氘代甲胺(82mg,1.16mmol)，用二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)溶解，室温搅拌30min，冰浴条件下加入三乙酰氧基硼氢化钠(246mg,1.16mmol)和一滴冰醋酸，升至室温反应过夜。反应完毕，加水15m L淬灭反应，用DCM 40mL×2萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(DCM/MeOH＝10:1)得到黄白色固体130mg。产率85.52％，离子流[M+H] +:394.23。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.73(d,J＝2.0Hz,1H),7.52–7.46(m,2H),7.39(m, J＝7.8,2.4Hz,1H),7.28–7.24(m,1H),7.18(s,1H),7.12–7.05(m,3H),6.39(d,J＝2.0 Hz,1H),4.03(s,2H),2.41(s,3H).
实施例26
(5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I-26)的合成
Figure BDA0003736670400000381
步骤1：合成((5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基) 氨基甲酸叔丁酯(26-1)
在室温下，将化合物3-3(100mg,0.22mmol),2-溴乙基甲基醚(45mg,0.33mmol)，碳酸钾(61mg,0.44mmol)加入DMF(5mL)中，室温搅拌过夜。反应结束，加入水10mL，搅拌5min，加入10mL乙酸乙酯萃取两次，得有机相，减压浓缩，通过柱层析(PE/EA＝10: 1)纯化得黄色油状物80mg，产率70.18％，[M+H]+:419.3。
步骤2：合成1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(2-甲氧基乙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺(I-26)
在室温下，将化合物26-1(80mg,0.15mmol)溶解在DCM(5mL)溶液中，然后加入4M盐酸/1，4-二氧六环(1mL)室温搅拌过夜。向反应体系中加水(5mL)，通过饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH＝8，用DCM(10mL×3)萃取，合并有机相浓缩得到棕色油状物50mg，产率78.13％，[M+H]+:419.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.53(d,J＝2.0Hz,1H),7.49-7.43(m,1H),7.38(t,J ＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.6Hz,1H),7.14-7.05(m,3H),6.92(t, J＝2.4Hz,1H),6.32(d,J＝2.0Hz,1H),4.09-4.02(m,2H),3.77-3.68(m,4H),3.43(s,3H),2.45(s,3H).
实施例27
1-(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺三氟乙酸盐(I-27)的合成
Figure BDA0003736670400000391
步骤1：合成叔丁基3-((3-((4-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-(2-氟苯基)-1H-吡咯-1- 基)磺酰基)苯氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(27-2)
将化合物3-3(100mg，0.22mmol)，27-1(109mg，0.44mmol)和碳酸钾(75mg，0.54mmol)溶解在DMF(3mL)中，室温搅拌过夜。待反应结束后，向反应液中加水(25 mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝3:1)得到黄色油状物106mg，产率77.94％，[M+H] +:630.3。
步骤2：合成1-(1-((3-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基) -N-甲基甲胺三氟乙酸盐(I-27)
在室温下，将化合物27-2(106mg,0.17mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)溶液中，然后加入三氟乙酸(1mL)室温搅拌2h。浓缩通过反相制备得到白色固体化合物24mg。产率21.82％，[M+H]+:430.2。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(d,J＝2.0Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.33(d,J ＝8.0Hz,1H),7.21-7.08(m,4H),7.01(t,J＝1.2Hz,1H),6.41(d,J＝1.6Hz,1H),4.26(t, J＝10.8Hz,2H),4.11-4.08(m,4H),3.40-3.34(m,1H),2.73(s,3H).
实施例28
3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯胺(I-28) 的合成
Figure BDA0003736670400000401
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((3-((氧杂环丁烷-2-基甲基)氨基)苯基)磺酰基)-1H- 吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(28-2)
在50mL封管中加入化合物Int 4(100mg,0.19mmol)，28-1(34mg,0.38mmol)，XphosPdG2(16mg,0.02mmol)和K2CO3(80mg,0.576mmol)，加入甲苯(6mL)溶解，氮气保护下在100℃下反应过夜。反应结束后，加水(10mL)洗涤，用乙酸乙酯(20mL×2) 萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(PE/EA＝2:1)得到淡黄色油状物91mg，产率89.51％，[M-100+H]+:430.30。
步骤2：合成3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-N-(氧杂环丁烷-2- 基甲基)苯胺(I-28)
在室温下，将化合物28-2(91mg,0.17mmol)溶解在EA(4mL)溶液中，氮气保护下置于冰浴中，缓慢加入三甲基碘硅烷0.5mL，继续反应2h。反应完毕，加入10mL甲醇室温搅拌10min后直接旋干，加水10mL，滴加饱和NaHCO3调pH＝7，用DCM(30mL ×2)萃取，有机相饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(DCM/MeO H＝8:1)，得到黄白色固体化合物54mg。产率73.09％，[M+H]+:430.30。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.51(q,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),7.10(t,J＝7.2Hz,1H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),6.68 (d,J＝7.6Hz,1H),6.44(s,1H),6.35(s,1H),5.03(s,1H),4.40(s,1H),3.98(s,2H),3. 23(s,1H),3.17(s,2H),2.98(d,J＝10.2Hz,1H),2.51(s,3H),2.05-2.00(m,1H),1.93– 1.87(m,1H).
实施例29
3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)-N-(氧杂环丁烷-2-基甲基)苯胺(I-29) 的合成
Figure BDA0003736670400000411
步骤1：合成1-((5-溴吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(29-1)
在50mL单口瓶中加入化合物Int 1(600mg,3.17mmol)，用DMF(10mL)溶解，在冰浴条件下加入NaH(191mg,4.76mmol,60％wt)，氮气保护下反应30min，加入Int 3-1(1. 06g,4.12mmol)，继续在冰浴下反应3h。反应结束后，加水(40mL)洗涤，乙酸乙酯(8 0mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(h ex/EA＝5:1)得到黄白色固体1.04g，产率79.81％，[M+H]+:411.05。
步骤2：合成N-((1-((5-溴吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)甲烷-D3-胺 (29-2)
在50mL单口瓶中加入化合物29-1(50mg,0.12mmol)，氘代甲胺盐酸盐(17mg,0.24mmol)，用二氯甲烷(3mL)和甲醇(1mL)溶解，室温搅拌30min，冰浴条件下加入三乙酰氧基硼氢化钠(78mg,0.36mmol)和一滴冰醋酸，升至室温反应过夜。反应完毕，加水10mL淬灭反应，用DCM(30mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(DCM/MeOH＝10:1)得到黄色油状物40mg。产率76.92％。
步骤3：合成N-((5-(2-氟苯基)-1-((5-(甲硫基)吡啶-3-基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)甲烷 -D3-胺(I-29)
在20mL封管中加入化合物29-2(40mg，0.09mmol)，甲硫醇钠(9mg，0.12mmo l)，Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)，Xantphos(11mg，0.02mmol)，用甲苯5mL溶解，加入DIPEA(25mg，0.19mmol)，鼓氮气2min后在80℃下加热反应过夜。反应完毕，加水10mL淬灭反应，用EA(20mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(DCM/MeOH＝8:1)得到黄色油状物8mg。产率21.62％，产物离子流[M+H]+:395.23。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.4 3-7.38(m,2H),7.37(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.32(s,1H),3.6 7(s,2H),2.43(s,3H).
实施例30
2-(((5-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)吡啶-3-基)硫代)-N-甲基乙酰胺盐酸盐(I-30)的合成
Figure BDA0003736670400000421
步骤1：合成叔丁基((5-(2-氟苯基)-1-((5-((2-(甲氨基)-2-氧乙基)硫代)吡啶-3-基)磺酰基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸甲酯(30-2)
在25mL单口瓶中加入化合物21-4(150mg,0.32mmol)，6-1(96mg,0.64mmol)，K 2CO3(90mg,0.64mmol)，KI(12mg,0.06mmol)，用N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶解，氮气保护下60℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，加水(25mL)稀释，乙酸乙酯(50 mL×2)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，TLC制备(hex/ EA＝1:1)得到淡黄色油状物103mg，产率59.54％，[M-100+H]+:449.20。
步骤2：合成2-(((5-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)吡啶-3-基)硫代) -N-甲基乙酰胺盐酸盐(I-30)
在25mL单口瓶中将化合物30-2(100mg,0.18mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，滴加入4M盐酸/二氧六环溶液(4mL)，室温搅拌反应2h。反应完毕，直接旋干，再用少量DCM溶解，加入正己烷析出固体，直接抽干得到红棕色固体化合物55mg。产率62.51％， [M+H]+:449.22。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.79(s,1H),8.34(s,1H),7.81(s,2H),7.56–7.49 (m,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),6.46(s,1H),4.13(s,2H),3.70(s,2 H),2.74(s,3H),2.71(s,3H).
实施例31
1-(5-(2-氟苯基)-1-(3-((甲基-D3)硫代)苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺氯化氢盐(I-31)的合成
Figure BDA0003736670400000431
按照实施例21的方法合成得到化合物I-31。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.78(s,1H),7.55-7.54(m,2H),7.41(t,J＝7.6Hz, 1H),7.29-7.26(m,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.19-7.08(m,3H),6.41(s,1H),4.11(s, 2H),2.71(s,3H).
H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。
实验材料及仪器：
ATP、孔雀石绿、缬氨霉素、钼酸铵
无K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin
含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin，20SDmM KCl
MLG显色液：0.1％w/v孔雀石绿，1.5％w/v钼酸铵，0.2％v/v Tween-20
兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自来水，3M NaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液(4ml/g组织)，于组织匀浆机中匀浆2-5min。匀浆后，如果有较大的组织颗粒，可离心(600g，10min)去除，然后将上清移至干净的离心管中20000g离心30min后，然后将上清移至干净的离心管中，进一步离心，100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度为10mg/mL；等比例加入7.5％Ficoll分层液，100000g离心60min 后，将中层(H+/K+-ATPaseenriched gastric membranes)收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，匀浆均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度22.5mg/mL。冻于-80℃备用。
实验过程
45μL缓冲液(含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μM valinomycin，20mM KCl)中加入5μL的胃粘膜微粒体(H+/K+-ATPase)，然后加入5μL 5mM的ATP启动反应，在37℃预反应30min。加入15μL孔雀石绿溶液终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。
同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
化合物IC50值通过不同浓度下的抑制率计算得到，本发明的化合物对对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性，IC50为20至100nM，优选的为20至50nM。其中对照组1选自Vonoprazan (沃诺拉赞)，其制备方法参照专利CN101300229A；对照组2选自具有如下结构式。
Figure BDA0003736670400000441
本发明的部分化合物的IC50值(H+/K+-ATPase)示于下表1中：
表1：
Figure BDA0003736670400000442
结论：本发明化合物对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性。
体外细胞毒实验
利用Dulbecco的改进Eagle培养基(DMEM；Invitrogen)，将源于人肝癌的细胞系HepG2 在5％和37℃下培养和传代，收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，按照以下platemap 加75μL/well细胞悬液。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按照platemap25 μL/well加入细胞。待测化合物的作用浓度均从100uM开始，4倍梯度稀释，共9个浓度，2个复孔。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24h。加入50μL/well CellTiter Glo RT避光孵育30min。轻轻震荡后在Envision进行检测，计算抑制率。
按下式计算药物对各细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率％＝(1-As/Ac)×100。
As:样品的OA(细胞+CTG+待测化合物)，
Ac:正常生长细胞对照的OA(细胞+CTG+DMSO)。
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式XY-analysis/Nonlinearregression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，实验发现本发明化合物IC50大于20μM，具有低细胞毒性。
肝微粒稳定性实验
制备获取所需的种属肝微粒体(例如小鼠、大鼠、犬、猴子或者人)。以DMSO为稀释剂，配制10mM浓度的试样原液和阳性对照原液。然后用70％乙腈将所有原液稀释至0.25mM的工作浓度。本研究使用的辅助因子为NADPH再生体系，该体系由6.5mMNADP、16.5mM G-6-P、3U/mL G-6-P D组成。淬火试剂为含甲苯磺丁脲和心得安的乙腈溶液。本研究使用的缓冲液为100mM磷酸钾缓冲液。含0.2mg/mL肝微粒体蛋白和1μM试验品/阳性对照的混合物在100mM磷酸钾缓冲液中孵育。
每一种孵育液取80μL加入300μL淬火试剂中沉淀蛋白，0分钟样品。样品涡旋后，加入 20μL的NADPH再生体系。每个孵育液520μL加入130μL的NADPH再生体系引发反应。650μL的最终孵育条件为:0.2mg/mL微粒体蛋白、1μM条带/阳性对照、1.3mM NADP、3.3mM葡萄糖6磷酸、0.6U/mL葡萄糖6磷酸脱氢酶。将混合物放入37℃的水浴中，轻轻摇晃。分别于5、 10、30、60分钟取100μL的混合物，置于包含300μL淬火试剂沉淀蛋白的96孔板上，离心(5000 ×g，10分钟)。取80μL上清液加入预先添加160DμL超纯水的96孔检测板，用LC-MS/MS进行分析。
实验发现本发明化合物在肝微粒体中T1/2(min)>80min，优选的T1/2(min)>100min，具有良好的肝微粒代谢稳定性。
药代动力学实验
被研究化合物单次口服或者静脉给药(溶媒5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline) 于动物(例如小鼠、大鼠、犬或者猴子)，在固定的时间点取血。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，然后8000pm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸岀血清转移至2mL的聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。髙浓度样品用空白血浆稀释测定时。样品处理后，用LCMS/MS对血浆中的物质进行定量分析。通过进行了验证的药动学计算机程序，用以这种方式获得的血浆浓度/时曲线来计算药动学参数。实验发现本发明化合物均具有较好的药代动力学性质。
hERG钾离子通道作用的研究
试验系统
细胞：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，CHO-hERG细胞用于本试验。
细胞培养液及培养条件：完全培养基为F12培养基，补充加入10％胎牛血清，1％
Figure BDA0003736670400000461
选择性抗生素(G418)，89μg/mL潮霉素B(HB)。复苏培养基为F12培养基补充加入10％胎牛血清。CHO-hERG细胞生长在37℃(±2℃)、5％CO2(4％至8％)的高湿度培养箱中。细胞用复苏培养基复苏，完全培养基传代，用于膜片钳试验的细胞在最后一次传代时换成复苏培养基。
细胞外液及内液成分：
试剂 外液(mM) 内液(mM)
CaCl<sub>2</sub> 2 5.37
MgCl<sub>2</sub> 1 1.75
KCl 4 120
NaCl 145 -
Glucose 10 -
HEPES 10 10
EGTA - 5
Na<sub>2</sub>ATP - 4
pH 7.3-7.4 7.2-7.3
试验方法
(1)将处于指数生长期的CHO-hERG细胞收集并重悬在ECS中备用。
(2)手动膜片钳试验
全细胞膜片钳技术下记录hERG电流，记录温度为室温。膜片钳放大器输出信号通过数模转换以及2.9KHz低通滤波。数据记录用Patchmaster Pro软件采集。
细胞种在细胞记录槽中放置在倒置显微镜载物台上，随机选择记录槽中的一个细胞进行试验。灌流系统固定在倒置显微镜载物台上用ECS持续灌流细胞。
用毛细玻璃管制备手动膜片钳试验记录微电极，其中充灌细胞內液。在膜片钳试验当天，使用硼硅酸盐玻璃管(BF150-117-10,SUTTER INSTRUMENT USA)制备电极。电极充灌ICS 后电阻在2-5MΩ之间。
钳制电压为-80mV，第一步去极化至+60mV并维持850ms开放hERG通道。然后，电压设置为-50mV并维持1275ms，产生反弹电流或者称为尾电流，尾电流的峰值将被测量并用于分析。最后，电压恢复到钳制电压(-80mV)。试验过程中，这个指令电压程序每间隔15s 重复一次。手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序如图1所示。
在溶媒对照工作溶液灌流的记录开始阶段，监测尾电流峰值直至稳定3条以上扫描曲线后则可以灌流待测试的供试品/阳性对照工作溶液，直到供试品/阳性对照工作溶液对hERG电流峰值的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流曲线峰值基本重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后继续灌流下一浓度供试品。一个细胞上可以测试一个或多个供试品/阳性对照，或者同一种药物的多个浓度，不同供试品/阳性对照之间需用溶媒对照工作液冲洗直到hERG电流回复到加药物之前80％以上的大小。同一浓度下各记录细胞抑制率的标准差不超过15％。
阳性对照西沙必利的测试浓度为0.1μM，重复测定两个细胞。根据科学文献报道，0.1μM 的西沙必利抑制hERG电流超过50％。(Milnes,J.T.,et al.)。
(3)手动膜片钳数据接受标准
封接标准：全细胞模式形成后，施加钳制电压(-80mV)，可以记录到细胞膜相关参数 (Cm，Rm以及Ra)。一个好的的全细胞记录应该满足以下条件：路径电阻(Rs)小于10MΩ；膜电阻(Rm)大于500MΩ和膜电容(Cm)小于100pF。
电流大小：供试品/阳性对照品作用前峰电流幅度在400pA和5000pA之间。否则，放弃该细胞。
漏电流：在-80mV的钳制电压下，漏电流绝对值应该小于200pA。电流幅度将会用-80mV 下的漏电流校正。漏电流绝对值大于200pA的扫描曲线不能用于分析。
数据分析
对于每个细胞，每一个浓度的供试品及阳性对照的抑制百分比由记录到的电流反应用以下公式算出：(1–供试品/阳性对照灌流后记录到的尾峰值电流/溶媒对照灌流记录到的尾峰值电流(起始电流))×100％。
对于每一个浓度记录到所有的细胞抑制百分比取均值，IC50值由Hill拟合的方法由浓度效应曲线中得出。
试验结果
本发明部分化合物对hERG电流的抑制结果，具体见下表2；
表2：
编号 hERGIC<sub>50</sub>
I-5 ++
I-18 ++
I-19 ++
I-21 +
I-25 ++
I-31 ++
对照组1 +
注：IC50>20μM为+++，20μM>IC50>10μM为++,10μM>IC50>1μM为+。
实验发现本发明化合物具有较高的hERG IC50值，说明本发明化合物心脏毒性风险较低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。

Claims (11)

1.一种吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
Figure FDA0003736670390000011
其中：
环A选自苯基或吡啶基；
T选自化学键、-O-、-S(O)L-、-NH-或-S-；
R1选自C1-6烷基、C1-6烷基-C(＝O)Ra、-C(＝O)Ra，所述C1-6烷基任选地进一步被1-3个3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、C2-6炔基、C2-6烯基、氘所取代；
Ra选自H、-OH、C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基、C2-6炔基、C2-6烯基、C1-6烷氧基；其中，所述烷基任选进一步被1-3个-NH2、C1-6烷氧基、-OH、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、5-8元芳基、5-8元杂芳基所取代；
所述杂环烷基、环烷基、芳基、杂芳基任选进一步被1-3个C1-6烷基、卤素、-C(＝O)NRcRd所取代；
R2选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NRcRd；
R3选自卤素、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NRcRd；或者两个R3连同它们连接的碳原子一起形成稠环芳基，所述芳基、杂芳基和稠环芳基可任选地进一步被1-3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、C2-6炔基、C2-6烯基、氰基、-O-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NRcRd所取代；
R4选自C1-6烷基-NH-C1-6烷基；所述烷基任选地进一步被1-3个卤素、氘所取代；
所述Rc、Rd独立的选自C1-6烷基、C3-7的环烷基；
n选自0、1、2、3；
L选自1、2。
2.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
Figure FDA0003736670390000021
其中，T选自化学键、-O-、-NH-或-S-；
m选自0、1、2、3。
3.如权利要求2所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、C2-6炔基、C2-6烯基、-OH、C1-6烷氧基；其中，所述烷基任选进一步被1-3个-NH2、C1-6烷氧基、-OH、3-7元杂环烷基、3-7元环烷基所取代；
所述杂环烷基、环烷基任选进一步被1-3个C1-6烷基所取代。
4.如权利要求3所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，Ra选自C1-6烷氧基、C1-6烷基-O-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基-C1-6烷氧基、
Figure FDA0003736670390000022
5.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，T选自-O-、-NH-或-S-；R1选自C1-6烷基，所述烷基任选进一步被1-3个3-7元杂环烷基、3-7元环烷基、C1-6烷氧基、卤素、-NH2、C2-6炔基、C2-6烯基所取代。
6.如权利要求5所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，T选自-O-、-NH-或-S-；R1选自C1-6烷基，所述烷基任选被1-3个-NH2所取代。
7.如权利要求1-6任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，
环A选自苯基；
R2选自H、C1-6的烷基、C1-6烷氧基、卤素、氰基、C2-6炔基、C2-6烯基；
R3选自卤素；
R4选自C1-6烷基-NH-C1-6烷基；所述烷基任选地进一步被1-3个卤素、氘所取代。
8.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
Figure FDA0003736670390000031
Figure FDA0003736670390000041
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-8中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐和可药用载体和/或赋形剂。
10.如权利要求1-8中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
11.如权利要求1-8中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐或如权利要求9所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。
CN202210805030.4A 2021-07-09 2022-07-08 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 Pending CN115594623A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110775663 2021-07-09
CN2021107756630 2021-07-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115594623A true CN115594623A (zh) 2023-01-13

Family

ID=84800315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210805030.4A Pending CN115594623A (zh) 2021-07-09 2022-07-08 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN115594623A (zh)
WO (1) WO2023280293A1 (zh)

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014075575A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏豪森药业股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20140343070A1 (en) * 2004-09-30 2014-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
WO2016078594A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 江苏豪森药业集团有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106432191A (zh) * 2015-08-10 2017-02-22 陕西合成药业股份有限公司 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107814758A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备
CN107879964A (zh) * 2016-09-29 2018-04-06 江苏柯菲平医药股份有限公司 1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1h‑吡咯‑3‑基)‑n‑甲基胺的制备方法
CN108117503A (zh) * 2016-11-30 2018-06-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类新化学实体、制备方法及其用途
CN108203449A (zh) * 2016-12-16 2018-06-26 天地人和生物科技有限公司 一种新型可逆性质子泵抑制剂及其制备方法和用途
CN108558831A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1628957B1 (en) * 2003-05-26 2010-09-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited Sulfopyrroles
CN105330647A (zh) * 2014-08-14 2016-02-17 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140343070A1 (en) * 2004-09-30 2014-11-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited Proton pump inhibitors
WO2014075575A1 (zh) * 2012-11-19 2014-05-22 江苏豪森药业股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
WO2016078594A1 (zh) * 2014-11-19 2016-05-26 江苏豪森药业集团有限公司 含吡咯环质子泵抑制剂的半富马酸盐及其晶型、中间体和医药用途
CN105985278A (zh) * 2015-01-27 2016-10-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN106432191A (zh) * 2015-08-10 2017-02-22 陕西合成药业股份有限公司 一种新的吡咯类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN107814758A (zh) * 2016-09-12 2018-03-20 江苏柯菲平医药股份有限公司 一种吡咯磺酸类化合物盐型制备
CN107879964A (zh) * 2016-09-29 2018-04-06 江苏柯菲平医药股份有限公司 1‑(5‑(2‑氟苯基)‑1‑3‑(3‑甲氧丙氧基)苯磺酰氯)‑1h‑吡咯‑3‑基)‑n‑甲基胺的制备方法
CN108117503A (zh) * 2016-11-30 2018-06-05 江苏柯菲平医药股份有限公司 吡咯磺酰类新化学实体、制备方法及其用途
CN108203449A (zh) * 2016-12-16 2018-06-26 天地人和生物科技有限公司 一种新型可逆性质子泵抑制剂及其制备方法和用途
CN108558831A (zh) * 2018-06-08 2018-09-21 上海璃道医药科技有限公司 取代吡咯-4-烷基胺类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023280293A1 (zh) 2023-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2002338334B8 (en) N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B antagonists
CN109983007A (zh) 酰胺类衍生物抑制剂及其制备方法和应用
TWI358296B (en) Acid secretion inhibitor
TW202043212A (zh) Shp2抑制劑及其應用
CN105163738A (zh) Mk2抑制剂和其用途
CN106995403B (zh) 不对称脲及其医学应用
PT2114955E (pt) Triazoles substituídos com arilo bicíclico em ponte ou heteroarilo bicíclico em ponte úteis como inibidores de axl
CN106986863A (zh) Dna‑pk抑制剂
US20220259235A1 (en) EGFR Inhibitor, Composition, and Preparation Method Therefor
WO2021115457A1 (zh) 吡唑并[1,5-a]吡啶类化合物及其制备方法和应用
BRPI0718803A2 (pt) Composto para inibir a progressão mitótica
CN109456308B (zh) 作为ask抑制剂的杂环化合物及其应用
CA2990583A1 (en) 1,4-disubstituted imidazole derivative
CN108947985A (zh) 用作自噬调节剂的化合物及其制备方法和用途
CN114667289A (zh) 杂芳基血浆激肽释放酶抑制剂
WO2020182018A1 (zh) 氮杂环化合物、其制备方法及用途
CN1856305B (zh) 用作尾加压素ⅱ拮抗剂的吡啶衍生物
WO2023071998A1 (zh) 新型嘧啶或三嗪取代吡啶并杂环化合物
TWI723480B (zh) 用作fgfr4抑制劑的稠環衍生物
CN110418790B (zh) 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物
WO2023280288A1 (zh) 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
KR20230043885A (ko) 트리시클릭 헤테로사이클
CN115594623A (zh) 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用
CN111072645A (zh) 作为TGF-βR1抑制剂的化合物及其应用
KR20230022861A (ko) Tead 결합제로서 유용한 트리시클릭 헤테로사이클

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination