PT2114955E - Triazoles substituídos com arilo bicíclico em ponte ou heteroarilo bicíclico em ponte úteis como inibidores de axl - Google Patents

Triazoles substituídos com arilo bicíclico em ponte ou heteroarilo bicíclico em ponte úteis como inibidores de axl Download PDF

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PT2114955E
PT2114955E PT78661253T PT07866125T PT2114955E PT 2114955 E PT2114955 E PT 2114955E PT 78661253 T PT78661253 T PT 78661253T PT 07866125 T PT07866125 T PT 07866125T PT 2114955 E PT2114955 E PT 2114955E
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phenyl
triazole
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PT78661253T
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Rajinder Singh
Sacha Holland
Dane Goff
Jing Zhang
Pingyu Ding
Jiaxin Yu
Joane Litvak
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Rigel Pharmaceuticals Inc
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Description

1
DESCRIÇÃO
"TRIAZOLES SUBSTITUÍDOS COM ARILO BICÍCLICO EM PONTE OU HETEROARILO BICÍCLICO EM PONTE ÚTEIS COMO INIBIDORES DE AXL"
CAMPO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida a triazoles substituídos com arilo bicíclico em ponte e triazoles substituídos com heteroarilo bicíclico em ponte e suas composições farmacêuticas, os quais são úteis como inibidores da proteína tirosina-cinase de recetor conhecida como Axl. Esta invenção também é dirigida a compostos e composições para serem utilizadas no tratamento de doenças e condições associadas à atividade de Axl, particularmente no tratamento de doenças e condições associadas a angiogénese e/ou proliferação celular.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
Todas as proteínas-cinases que foram identificadas até à data no genoma humano partilham um domínio catalítico altamente conservado com cerca de 300 aa. Este domínio dobra-se numa estrutura bilobulada na qual residem os sítios de ligação de ATP e catalíticos. A complexidade da regulação da proteína-cinase permite muitos mecanismos de inibição potenciais incluindo a competição com ligandos de ativação, a modulação de reguladores positivos e negativos, a interferência com a dimerização de proteínas e a inibição alostérica ou competitiva nos sítios de ligação de substrato ou ATP. A Axl (também conhecida como UFO, ARK e Tyro7; números de acesso de nucleótido NM 021913 e NM 001699; números de 2 acesso de proteína NP_068713 e NP_001690) é uma proteína tirosina-cinase de recetor (RTK) que compreende um domínio de ligação a ligando extracelular C-terminal e uma região citoplasmática N-terminal contendo o domínio catalítico. 0 domínio extracelular da Axl tem uma estrutura única que justapõe repetições de imunoglobulina e fibronectina de Tipo III e faz lembrar a estrutura das moléculas de adesão das células nervosas. A Axl e os seus dois parentes próximos, Mer /Nyk e Sky (Tyro3 / Rse / Dtk), coletivamente conhecidas como a família Tyro3 de RTKs, ligam-se todos e são estimulado em várias extensões pelo mesmo ligando, Gas6 (paragem de crescimento específica-6), uma proteína segregada de ~76kDa com homologia significativa com o regulador da cascata de coagulação, Proteína S. Além da ligação a ligandos, foi demonstrado que o domínio extracelular da Axl sofre interações homofílicas que medeiam a agregação de células, sugerindo que uma função importante da Axl pode ser a mediação da adesão célula-célula . A Axl é predominantemente expressada na vasculatura tanto nas células endoteliais (EC) como nas células do músculo liso vascular (VSMC) e nas células da linhagem mieloide e também é detetada nas células epiteliais da mama, condrócitos, células de Sertoli e neurónios. Várias funções, incluindo a proteção da apoptose induzida pela escassez de soro, TNF-α ou proteína virai EIA, bem como a migração e diferenciação de células, têm sido atribuídas às sinalização da Axl em cultura de células. No entanto, ratos Axl-/- não exibem qualquer fenótipo de desenvolvimento evidente e a função fisiológica da Axl in vivo não está claramente estabelecida na literatura. 3 A angiogénese (a formação de novos vasos sanguíneos) está limitada a funções tais como a cicatrização de feridas e o ciclo reprodutor feminino em adultos saudáveis. Este processo fisiológico tem sido cooptado por tumores, garantindo assim um fornecimento de sangue adequado que alimenta o crescimento do tumor e facilita a metástase. A angiogénese desregulada é também uma característica de muitas outras doenças (por exemplo, psoríase, artrite reumatoide, endometriose e cegueira devido a degenerescência macular relacionada com a idade (AMD), retinopatia da prematuridade e diabetes) e contribui frequentemente para a progressão ou patologia da condição. A sobreexpressão de Axl e/ou do seu ligando também foi descrita numa grande variedade de tipos de tumores sólidos incluindo, mas não estando limitado a, carcinoma da mama, renal, endométrico, ovariano, tireoide, das células não pequenas do pulmão e melanoma uveal bem como em leucemias mieloides. Além disso, possui atividade transformante nas células NIH3T3 e 32D. Foi demonstrado que a perda de expressão de Axl nas células tumorais bloqueia o crescimento de neoplasmas sólidos humanos num modelo de xenoenxerto de carcinoma da mama MDA-MB-231 in vivo. No seu conjunto, estes dados sugerem que a sinalização de Axl pode regular independentemente a angiogénese de EC e o crescimento de tumor e representa, deste modo, uma nova classe alvo para o desenvolvimento terapêutico para tumores. A expressão das proteínas Axl e Gas6 está regulada positivamente numa variedade de outros estados patológicos incluindo endometriose, lesão vascular e doença renal e a sinalização de Axl está funcionalmente implicada nas duas últimas indicações. A sinalização Axl - Gas6 amplifica as respostas de plaquetas e está implicada na formação de 4 trombo. Assim, a Axl pode potencialmente representar um alvo terapêutico para um número de várias condições patológicas incluindo tumores sólidos, incluindo, mas não estando limitados a, carcinoma da mama, renal, endométrico, ovariano, tireoide, das células não pequenas do pulmão e melanoma uveal; tumores líquidos, incluindo mas não estando limitados a, leucemias (particularmente leucemias mieloides) e linfomas; endometriose, doença / lesão vascular (incluindo mas não estando limitada a restenose, aterosclerose e trombose), psoríase; deficiência visual devido a degenerescência macular; retinopatia diabética e retinopatia da prematuridade; doença renal (incluindo mas não estando limitada a glomerulonefrite, nefropatia diabética e rejeição de transplante renal), artrite reumatoide; osteoporose, osteoartrite e cataratas. A WO-A-2004/046120 é dirigida a compostos de diaminotriazole e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como inibidores da subfamília FLT-3, FMS, c-KIT, PDGFR, JAK, AGC de proteínas-cinases (por exemplo, PKA, PDK, p70s6K-l E -2, e PKB), proteínas-cinases CDK, GSK, SRC, ROCK e/ou SYK. Além disso, o documento descreve a utilização daqueles compostos e composições para o tratamento ou prevenção de uma variedade de distúrbios.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Esta invenção é dirigida a certos triazoles substituídos com arilo bicíclico em ponte e triazoles substituídos com heteroarilo bicíclico em ponte, os quais são úteis como inibidores de Axl, tais compostos para serem utilizados no tratamento de doenças e condições associadas à atividade de Axl e composições farmacêuticas compreendendo tais compostos. 0 problema da presente invenção é resolvido com base nas reivindicações 1 a 11. 5
Por conseguinte, num aspeto esta invenção é dirigida a um composto de fórmula (I): R3
N-J-N
N I R1 («) em que: R1, R4 e R5 hidrogénio, são, cada, alquilo, independentemente selecionados de arilo, aralquilo, -C(0)R9 ou -C(0)N(R6)R7; R2 e R3 são, cada, independentemente um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(Α1ίτΓ (A (A\ \!
X B2 Ά2—(A4), B4 .B3 (H) em que: m e n são independentemente 1 a 4; q e r são independentemente 0 a 3; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2, 0, S(0)p (em que p é 0, 1 ou 2), P(0)p (em que p é 0, 1 ou 2) e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou R3; 6 ou R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo biciclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II), como definido acima, e R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo e um heteroarilo em gue o arilo e o heteroarilo estão, cada, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, opcionalmente substituído, aralcinilo substituído, cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo cicloalquilalcenilo cicloalquilalcinilo heterociclilo heterociclilalquilo heterociclilalcenilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -OR ,
-R15-OC (0) -R 14 -R15-N(R14)2, -R15-C (0)R14, -Rlb-C (0) OR14, -Rlb- ,14 -R15-N(R14)C(0)R14, ,15 -R15- C(0)N(R14)2, -R15-N (R ) c (0) OR1 , N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é -R15- 1 ou 2), -R15-S (0)PR14 S (0) tN (R14) 2 (em que t independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; (em que p 0, 1 ou 2)
1 ou 2), em que cada R 14
ou R 2 selecionado do grupo consistindo de arilo heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais 7 substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, 7 cicloalquilalcenilo cicloalquilalcinilo heterociclilo heterociclilalquilo heterociclilalcenilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, opcionalmente heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0) -r14( C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)2, -R15-C (0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15- ,14
R15-N (Riq) C (0) OR 14 -R15-N(R14)C(0)R14, -R15- ,14 N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é -R15- 1 ou 2), -R15-S (0)pR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e ,14 S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R* e independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada, e R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo bicíclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II), como definido acima; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo op c i o n cl lme nt0 substituído^ heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroari1alcini1o opcionalmente substituído, _R _0R , -R11-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R9 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N- heterociclilo opcionalmente substituído ; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-O-RH-OR9, -Ri°-0-r11-0-R11-0R9, -R10-O-R11-CN, -R10-O-Rn- C (0) OR9, -R10-O-R11-C(O)N(R6)R7, -R10O-R11-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2), -R10-O-Rn-N(R6)R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (0) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R10- S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente 9 substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, ^g-^g^oci cl i 1 o opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é hidrogénio, alquilo, ciano, nitro ou -0R9; e cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14. -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 10 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que té 1 ou 2); como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspeto, esta invenção é dirigida a composições farmacêuticas compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), como descrito acima, como um estereoisómero isolado ou mistura dos mesmos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Noutro aspeto, esta invenção é dirigida a compostos de fórmula (I) para serem utilizados no tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de Axl num mamifero, em que o composto é administrado ao mamifero uma quantidade terapeuticamente eficaz como um estereoisómero isolado ou mistura dos mesmos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmula (I), como descrito acima, como um estereoisómero isolado ou mistura dos mesmos, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES
Como utilizados na especificação e reivindicações apensas, salvo especificação em contrário, os seguintes termos têm o significado indicado: "Amino" refere-se ao radical -NH2. "Carboxilo" refere-se ao radical -C(0)0H. 11 "Ciano" refere-se ao radical -CN. "Nitro" refere-se ao radical -NO2. "Oxa" refere-se ao radical -0-. "Oxo" refere-se ao radical =0. "Tioxo" refere-se ao radical =S. "Alquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação, possuindo desde um até doze átomos de carbono, preferencialmente um até oito átomos de carbono ou um até seis átomos de carbono ("alquilo inferior"), e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (iso- propilo), n-butilo, n-pentilo, 1,1-dimetiletilo (t-butilo), 3-metil-hexilo, 2-metil-hexilo. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, um radical alquilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C (0) R20, -C (0) OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)PR2° (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. 12 "Alcenilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo desde dois até doze átomos de carbono, preferencialmente um até oito átomos de carbono e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etenilo, prop-l-enilo, but-l-enilo, pent-l-enilo, penta-1,4-dienilo. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, um radical alcenilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C (0) R20, -C (0) OR20, -C (O)N(R20)2, -N(R20)C (O)OR20, -N(20)C (O)R20, -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)t0R2° (em que t é 1 ou 2), -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Alcinilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla, opcionalmente contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo desde dois até doze átomos de carbono, preferencialmente um até oito átomos de carbono e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, um radical alcinilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C(0)R20, -C (0) OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C(O)R2, 13 -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2) , -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S (0) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Alquileno" ou "cadeia de alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo exclusivamente de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação e possuindo desde um até doze átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, propileno, n-butileno. A cadeia alquileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples. 0 pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser através de um carbono na cadeia alquileno ou através de quaisquer dois carbonos na cadeia. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, uma cadeia alquileno pode estar opcionalmente substituída com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C (0) -R20, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)0R2°, -C (0)N (R20) 2, -N (R20) C (0) OR20, -N(20)C(O)R20, -N(R20) S (0)tR2° (em que t é 1 ou 2), -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2) , -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Alcenileno" ou "cadeia alcenileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente que liga o 14 resto da molécula a um grupo radical, consistindo exclusivamente de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla e possuindo desde dois até doze átomos de carbono, por exemplo, etenileno, propenileno, n-butenileno. A cadeia alcenileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação dupla ou uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. Os pontos de ligação da cadeia alcenileno ao resto da molécula e ao grupo radical podem ser através de um carbono ou qualquer dois carbonos na cadeia. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, uma cadeia alcenileno pode estar opcionalmente substituída com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C (0) R20, -C(0)0R2°, -C (O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0)tR2° (em que t é 1 ou 2), -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)PR2° (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Alcinileno" ou "cadeia alcinileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo exclusivamente de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla e possuindo desde dois até doze átomos de carbono, por exemplo, propinileno, n-butinileno. A cadeia alcinileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples. 0 pontos de ligação da cadeia alcinileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser através de um carbono ou qualquer dois 15 carbonos na cadeia. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, uma cadeia alcinileno pode estar opcionalmente substituída com um ou mais dos seguintes substituintes: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C (0) -R20, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)0R2°, -C (0) N (R20) 2, -N (R20) C (0) OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)t0R2° (em que t é 1 ou 2) , -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo. "Alcoxilo" refere-se a um radical da fórmula -0Ra em que Ra é um radical alquilo como definido acima contendo um até doze átomos de carbono. A parte de alquilo do radical alcoxilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquilo. "Alcoxialquilo" refere-se a um radical da fórmula -Rb_0-Ra em que Ra é um radical alquilo como definido acima e Rb é uma cadeia alquileno como definida acima. 0 átomo de oxigénio pode estar ligado a qualquer carbono no radical alquilo ou na cadeia alquileno. A parte de alquilo do radical alcoxialquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquilo e a parte de cadeia alquileno do radical alcoxialquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. "Arilo" refere-se a um radical de sistema de anel hidrocarboneto compreendendo hidrogénio, 6 a 14 átomos de carbono e pelo menos um anel aromático. Para os fins desta 16 invenção, o radical arilo pode ser um sistema monociclico, biciclico ou triciclico e que pode incluir sistemas de anel espiro. Um radical arilo está geralmente, mas não necessariamente, ligado à molécula parental através de um anel aromático do radical arilo. Exceto para o arilo biciclico em ponte de fórmula (II), como definido acima no Sumário da Invenção, um radical "arilo" como aqui definido não pode conter anéis possuindo mais do que 7 membros e não pode conter anéis em que dois átomos endociclicos não adjacentes dos mesmos estão unidos através de um átomo ou um grupo de átomos (isto é, um sistema de anéis em ponte). Os radicais arilo incluem radicais arilo derivados de acenaftileno, antraceno, azuleno, benzeno, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno, fluoreno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, naftaleno, fenaleno e fenantreno. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, o termo "arilo opcionalmente substituído" destina-se a incluir radicais arilo opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterocicli1alcini1o opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R21-OC (0) -R20, -R21-N (R20) 2r -R21-C(0)R2°, -R21-C(0)0R2°, -r21- 17 C(O)N(R20)2, -R21-O-R22-C(O)N(R20)2, -R21-N(R20)C(O)OR20, -r21- N (R20) c (0) R20, -R21-N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), -R21- S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -R21-S (0) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R21-S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada r20 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20 em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, podem opcionalmente formar um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um Àf-heteroarilo opcionalmente substituído, cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada, e R é uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "Aralquilo" refere-se a um radical da fórmula -Rb_Rc em que Rb é uma cadeia alquileno como definida acima e Rc é um ou mais radicais arilo como definidos acima, por exemplo, benzilo, difenilmetilo. A parte de cadeia alquileno do aralquilo radical pode estar opcionalmente substituída como descrito acima para uma cadeia alquileno. A parte de arilo do radical aralquilo pode estar opcionalmente substituída como descrito acima para um arilo. "Aralcenilo" refere-se a um radical da fórmula -Rd-Rc em que Rd é uma cadeia alcenileno como definida acima e Rc é um ou mais radicais arilo como definidos acima. A parte de arilo do radical aralcenilo pode estar opcionalmente substituída como descrito acima para um arilo. A parte de cadeia alcenileno do radical aralcenilo pode estar 18 opcionalmente substituída como definido acima para um grupo alcenileno. "Aralcinilo" refere-se a um radical da fórmula -ReRc em que Re é um cadeia alcinileno como definida acima e Rc é um ou mais radicais arilo como definidos acima. A parte de arilo do radical aralcinilo pode estar opcionalmente substituída como descrito acima para um arilo. A parte de cadeia alcinileno do radical aralcinilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alcinileno. "Ariloxilo" refere-se a um radical da fórmula -0RC em que Rc é um arilo como definido acima. A parte de arilo do radical ariloxilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima. "Aralquiloxilo" refere-se a um radical da fórmula -ORf em que Rf é um radical aralquilo como definido acima. A parte de aralquilo do radical aralquiloxilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima. "Cicloalquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto monocíclico ou policíclico não aromático estável consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, o qual pode incluir sistemas de anéis espiro ou em ponte, possuindo desde três até quinze átomos de carbono, possuindo preferencialmente desde três até dez átomos de carbono, mais preferencialmente desde cinco até sete carbonos e o qual é saturado ou insaturado e está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples. Para os fins desta invenção, um sistema de anéis em ponte é um sistema em que dois átomos endocíclicos não adjacentes dos mesmos estão unidos através de um átomo ou um grupo de átomos. Os radicais cicloalquilo monocíclicos incluem radicais cicloalquilo não em ponte, por exemplo, 19 19 substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ciclo-heptilo e ciclooctilo. Os radicais policiclicos incluem radicais cicloalquilo fundidos, espiro ou em ponte, por exemplo, radicais Cio tais como adamantanilo (em ponte) e decalinilo (fundido), e radicais C7 tais como biciclo[3.2.0]heptanilo (fundido), norbornanilo e norbornenilo (em ponte), bem como radicais policiclicos substituídos, por exemplo, radicais C7 substituídos tais como 7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptanilo (em ponte). Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, o termo "cicloalquilo opcionalmente substituído" destina-se a incluir radicais cicloalquilo os quais estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes independentemente selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo cicloalquilalcenilo cicloalquilalcinilo heterociclilo heterociclilalquilo heterociclilalcenilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente P0p0£ocic1i1a1ciηi1o opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, 212 0 heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R OR , -R21-0C (0) -R20, 2 0 \ 2
_r21_n(r20)2í -R21-C (0) R20, -RZ1-C (0) OR
-R21-N(R20)C(O)OR C (0) N (R N (R20) S (0) tR20 1 ou 2), -R21-S (0)PR20 ,20 ,21 -R21-N (R2U) C (0) R' (em que t é 1 ou 2), -R21-S (0) tOR20 ,20 20 -R21-—R21 — (em que t é 21 -R,20 (em que p é 0, 1 ou 2) e S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R““ é independentemente selecionado do grupo consistindo de 20 hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R20 em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, podem opcionalmente formar um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído, e cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RbRg em que Rb é uma cadeia alquileno como definida acima e Rg é um radical cicloalquilo como definido acima. A cadeia alquileno e o radical cicloalquilo podem estar opcionalmente substituídos como definido acima. "Cicloalquilalcenilo" refere-se a um radical da fórmula -RdRg em que Rd é uma cadeia alcenileno como definida acima e Rg é um radical cicloalquilo como definido acima. A cadeia alcenileno e o radical cicloalquilo podem estar opcionalmente substituídos como definido acima. "Cicloalquilalcinilo" refere-se a um radical da fórmula —ReRg em que Re é um radical alcinileno como definido acima e Rg é um radical cicloalquilo como definido acima. A cadeia alcinileno e o radical cicloalquilo podem estar opcionalmente substituídos como definido acima. "Dialquilformamida" refere-se a um composto da fórmula HC(0)N(Ra)2 em que cada Ra é um radical alquilo como definido acima, por exemplo, N,N-dimetilformamida ou N,N-dietilformamida, ou um composto da fórmula 21
em que Ra é um radical alquilo como definido acima e Rb é uma cadeia alquileno, como definido acima, por exemplo, N-metilpirrolidin-2-ona, N-metilpiperidin-2-ona. "Halo" refere-se a bromo, cloro, flúor ou iodo. "Haloalquilo" refere-se a um radical alquilo, como definido acima, que está substituído com um ou mais radicais halo, como definidos acima, por exemplo, trifluorometilo, difluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1-fluorometil-2-fluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1-bromometil-2-bromoetilo. A parte de alquilo do radical haloalquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical alquilo. "Haloalcoxilo" refere-se a um radical alcoxilo, como definido acima, que está substituído com um ou mais radicais halo, como definido acima, por exemplo, trifluorometoxilo, difluorometoxilo, triclorometoxilo, 2,2,2-trifluoroetoxilo. A parte de alcoxilo do radical haloalcoxilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical alcoxilo. "Haloalcenilo" refere-se a um radical alcenilo, como definido acima, que está substituído com um ou mais radicais halo, como definido acima. A parte de alcenilo do radical haloalquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical alcenilo. 22 "Haloalcinilo" refere-se a um radical alcinilo, como definido acima, que está substituído com um ou mais radicais halo, como definido acima. A parte de alcinilo do radical haloalquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical alcinilo. "Heterociclilo" refere-se a um radical de anel não aromático de 3 a 18 membros estável, o qual compreende um até doze átomos de carbono e desde um até seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, o radical heterociclilo pode ser um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, o qual pode incluir sistemas de anéis espiro ou em ponte; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heterociclilo podem estar opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode estar opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclilo pode ser parcial ou completamente saturado. Os exemplos de tais radicais heterociclilo incluem dioxolanilo, 1,4-diazepanilo, deca-hidroisoquinolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octa-hidroindolilo, octa-hidroisoindolilo, octa-hidro-lff-pirrolo[3,2-c]piridinilo, octa-hidro-lff-pirrolo[2,3-c]piridinilo, octa-hidro-lff-pirrolo [2,3-b] piridinilo, octa-hidro-lff-pirrolo [3,4 — b]piridinilo, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octa-hidro-lff-pirido[1,2-a]pirazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetra-hidrofurilo, tienil[1,3]ditianilo, tritianilo, tetra-hidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo, 1-oxo-tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, azetidinilo, octa-hidropirrolo[3,4-c]pirrolilo, octa-hidropirrolo[3,4- 23 blpirrolilo, deca-hidroprazino[1,2-a]azepinilo, azepanilo, azabiciclo[3.2.1]octilo, e 2,7-diazaespiro[4.4]nonanilo. Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, o termo "heterociclilo opcionalmente substituído" destina-se a incluir radicais heterociclilo como definido acima, os quais estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R21-OC (0) -R20, -R21-N (R20) 2, -R21-C(0)R2°, -R21-C(0)0R2°, -r21-C(O)N(R20)2, -R21-N (R20) c (0) OR20, -R21-N(R20)C(O)R20, -r21-N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2) , -R21-S (0) tOR20 (em que t é 1 ou 2), -R21-S (0) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R21-S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R20 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substiturdo, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterocic1i1a1qui1o opcionalmente substiturdo, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído, ou dois R em conjunto com o 24 azoto comum ao qual estão ambos ligados, podem opcionalmente formar um N-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído, e cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "N-heterociclilo" refere-se a um radical heterociclilo como definido acima contendo pelo menos um azoto e em que o ponto de ligação do radical heterociclilo ao resto da molécula é através de um átomo de azoto no radical heterociclilo. Um radical N-heterociclilo pode estar opcionalmente substituído como descrito acima para os radicais heterociclilo. "Heterociclilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RbRh em que Rb é uma cadeia alquileno como definida acima e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e se o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado ao radical alquilo no átomo de azoto. A cadeia alquileno do radical heterociclilalquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alquileno. A parte de heterociclilo do radical heterociclilalquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical heterociclilo. "Heterociclilalcenilo" refere-se a um radical da fórmula -RdRh em que Rd é uma cadeia alcenileno como definida acima e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e se o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado à cadeia alcenileno no átomo de azoto. A cadeia alcenileno do radical heterociclilalcenilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alcenileno. A parte de 25 heterociclilo do radical heterociclilalcenilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical heterociclilo. "Heterociclilalcinilo" refere-se a um radical da fórmula -ReRh em que Re é uma cadeia alcinileno como definida acima e Rh é um radical heterociclilo como definido acima, e se o heterociclilo é um heterociclilo contendo azoto, o heterociclilo pode estar ligado ao radical alcinilo no átomo de azoto. A parte de cadeia alcinileno do radical heterociclilalcinilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para uma cadeia alcinileno. A parte de heterociclilo do radical heterociclilalcinilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um radical heterociclilo. "Heteroarilo" refere-se a um radical de sistema de anel de 5 a 14 membros compreendendo átomos de hidrogénio, um até treze átomos de carbono, um até seis heteroátomos selecionados do grupo consistindo de azoto, oxigénio e enxofre, e pelo menos um anel aromático. Um radical heteroarilo está geralmente, mas não necessariamente, ligado à molécula parental através de um anel aromático do radical heteroarilo. Para os fins desta invenção, o radical heteroarilo pode ser um sistema de anel monocíclico, biciclico ou triciclico, o qual pode incluir sistemas de anel espiro; e os átomos de azoto, carbono ou enxofre no radical heteroarilo podem estar opcionalmente oxidados; o átomo de azoto pode estar opcionalmente quaternizado. Para os fins desta invenção, o anel aromático do radical heteroarilo não precisa de ter um heteroátomo, desde que um anel do radical heteroarilo contenha um heteroátomo. Por exemplo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ilo é considerado um "heteroarilo" para os fins desta invenção. Exceto para o heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II), como 26 definido acima no Sumário da Invenção, um radical "heteroarilo" como aqui definido não pode conter anéis possuindo mais do que 7 membros e não pode conter anéis em que dois átomos endociclicos não adjacentes dos mesmos estão unidos através de um átomo ou um grupo de átomos (isto é, um sistema de anéis em ponte) . Os exemplos de radicais heteroarilo incluem azepinilo, acridinilo, benzimidazolilo, benzindolilo, 1,3-benzodioxolilo, benzofuranilo, benzooxazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzo[b] [1,4]dioxepinilo, benzo[b] [ 1,4]oxazinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzodioxinilo, benzofuranilo, (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzopiranilo, benzopiranonilo, benzofuranonilo, benzotienilo benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinilo, carbazolilo, cinolinilo, ciclopenta[d]pirimidinilo, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-di-hidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-di-hidrobenzo[h]cinolinilo, 7',8'-di-hidro-5'H-espiro[[l,3]dioxolano-2,6'-quinolina]-3'-ilo, 6,7-di-hidro-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[1,2— c] piridazinilo, dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, furanonilo, furo[3,2-c]piridinilo, furopirimidinilo, furopiridazinilo, furopirazinilo, isotiazolilo, imidazolilo, imidazopirimidinilo, imidazopiridazinilo, imidazopirazinilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, indolinilo, isoindolinilo, isoquinolinilo (isoquinolilo), indolizinilo, isoxazolilo, naftiridinilo, 1,6-naftiridinonilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, oxiranilo, 5,6,6a,7,8,9,10,1Oa-octa-hidrobenzo[h]quinazolinilo, 1- fenil-lH-pirrolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, fenantridinilo, pteridinilo, purinilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazolo[3,4- d] pirimidinilo, piridinilo (piridilo), pirido[3,2- 27 d]pirimidinilo, pirido[3,4-d]pirimidinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo (piridazilo), pirrolilo, pirrolopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, pirrolopirazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, tetra-hidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetra-hidroquinazolinilo, 2,3,4,5-tetra-hidrobenzo[b]oxepinilo, 3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4]dioxepinilo, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta [bjpiridinilo, 6,7,8, 9-tetra-hidro-5i7-pirido [3,2- c] azepinilo, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3- d] pirimidinilo, 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6,7,8-tetra-hidropirido[4,5-c]piridazinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-7-ilo, triazinilo, tieno[2,3-d]pirimidinilo, tienopirimidinilo (por exemplo, tieno[3,2-d]pirimidinilo), tieno[2,3-c]piridinilo, tienopiridazinilo, tienopirazinilo, e tiofenilo (tienilo). Salvo indicação em contrário, especificamente na especificação, o termo "heteroarilo opcionalmente substituído" destina-se a incluir radicais heteroarilo como definido acima que estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente 28 substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -OR , -R21-0C(0)-R2°, -R21-N(R20)2, -R21-C(0)R2°, -R21-C (O) OR20, -R21- c (o) n (r20) 2, -R21-N(R2°)C(0)0R20, -r21-n(r2°)c(0)r2°, -R21- N(R20) S (0)tR2° (em que t é 1 ou 2), -R21-S (O) tOR20 (em que t é 1 ou 2), -R21-S (O) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R21-S (O) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R e independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo .20 opcionalmente substituído, ou dois R em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, podem opcionalmente formar um Àf-heterociclilo opcionalmente substituído ou um N-heteroarilo opcionalmente substituído, e cada R21 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. "N-heteroarilo" refere-se a um radical heteroarilo como definido acima contendo pelo menos um azoto e em que o ponto de ligação do radical heteroarilo ao resto da molécula é através de um átomo de azoto no radical heteroarilo. Um radical N-heteroarilo pode estar opcionalmente substituído como descrito acima para os radicais heteroarilo. "Heteroarilalquilo" refere-se a um radical da fórmula -RbRi em que Rb é uma cadeia alquileno como definida acima e Ri é um radical heteroarilo como definido acima. A parte de heteroarilo do radical heteroarilalquilo pode estar opcionalmente substituída como definido acima para um 29 29 heteroarilo. A parte heteroarilalquilo pode definido acima para uma "Heteroarilalcenilo" -RciRi e Ri é de heteroarilo do opcionalmente substituída heteroarilo. A parte de heteroarilalcenilo pode como definido acima para uma "Heteroarilalcinilo' -ReRi em que Re é e Ri é um radical de heteroarilo do opcionalmente substituída heteroarilo. A parte de de cadeia alquileno do radical estar opcionalmente substituída como cadeia alquileno. refere-se a um radical da fórmula em que Rd é uma cadeia alcenileno como definida acima um radical heteroarilo como definido acima. A parte radical heteroarilalcenilo pode estar como definido acima para um cadeia alcenileno do radical estar opcionalmente substituída cadeia alcenileno. heteroarilalcinilo pode est como definido acima para uma "Hidroxialquilo" refere-se definido acima o qual está radicais hidroxilo (-OH). "Hidroxialcenilo" refere-se definido acima o qual está radicais hidroxilo 1 o "Hidroxialcenilo" refere-se definido acima o qual está radicais hidroxilo (-OH). refere-se a um radical da fórmula uma cadeia alcinileno como definida acima heteroarilo como definido acima. A parte radical heteroarilalcinilo pode estar como definido acima para um cadeia alcinileno do radical estar opcionalmente substituída cadeia alcinileno. a um radical alquilo como substituído com um ou mais a um radical alcenilo como substituído com um ou mais a um radical alcinilo como substituído com um ou mais 30
Certos grupos químicos aqui nomeados podem ser seguidos de uma notação abreviada que indica o número total de átomos de carbono que podem estar presentes no grupo químico indicado. Por exemplo; alquiloC7-Ci2 descreve um grupo alquilo, como definido abaixo, possuindo um total de 7 até 12 átomos de carbono e cicloalquilalquiloC4-Ci2 descreve um grupo cicloalquilalquilo, como definido abaixo, possuindo um total de 4 até 12 átomos de carbono. O número total de carbonos na notação abreviada não inclui carbonos que possam existir em substituintes do grupo descrito. "Composto estável" e "estrutura estável" pretendem indicar um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento até um grau de pureza útil a partir de uma mistura reacional e à formulação num agente terapêutico eficaz. "Mamífero" inclui humanos e animais domésticos, tais como gatos, cães, suínos, gado bovino, ovelhas, cabras, cavalos, coelhos e semelhantes. Preferencialmente, para os fins desta invenção, o mamífero é um humano. "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstâncias subsequentemente descritos podem ou não ocorrer, e que a descrição inclui casos em que o referido evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, "arilo opcionalmente substituído" significa que o radical arilo pode, ou não, estar substituído e que a descrição inclui tanto os radicais arilo substituídos como os radicais arilo sem substituição. Quando um grupo funcional é descrito como "opcionalmente substituído," e por sua vez, os substituintes no grupo funcional também estão "opcionalmente substituídos" e assim por diante, para os fins desta invenção, tais repetições estão limitadas a 31 cinco, preferencialmente tais repetições estão limitadas a duas. inclui sem excipiente, conservante, tensioativo, suspensão, "Excipiente farmaceuticamente aceitável" limitação qualquer adjuvante, veiculo, deslizante, edulcorante, diluente, corante/colorante, intensificador de aroma humectante, dispersante, agente de estabilizante, agente isotónico, solvente ou emulsionante que tenha sido aprovado pelos Food and Drug Administration dos Estados Unidos como sendo aceitável para ser utilizado em humanos ou animais domésticos. "Sal farmaceuticamente aceitável" inclui sais de adição de ácido e de base. "Sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas das bases livres, os quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis, e que são preparados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e ácidos orgânicos tais como, mas não se limitando a, ácido acético, ácido 2,2- dicloroacético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido benzenossulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzóico, ácido canfórico, ácido canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido carbónico, ácido cinâmico, ácido cítrico, ácido ciclâmico, ácido dodecilsulfónico, ácido etano-1,2-dissulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 2- hidroxietanossulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido gluco-heptónico, ácido glucónico, ácido glucorónico, ácido glutâmico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, 32 ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido isobutirico, ácido láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido múcico, ácido naftaleno-1,5-dissulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftóico, ácido nicotinico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamóico, ácido propiónico, ácido piroglutâmico, ácido pirúvico, ácido salicilico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido tiociânico, ácido p-toluenossulfónico, ácido trifluoroacético, ácido undecilénico. "Sal de adição de base farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais que retêm a eficácia e propriedades biológicas dos ácidos livres, os quais não são biologicamente ou de outra forma indesejáveis. Estes sais são preparados a partir da adição de uma base inorgânica ou uma base orgânica ao ácido livre. Os sais derivados de bases inorgânicas incluem os sais de sódio, potássio, litio, amónio, cálcio, magnésio, ferro, zinco, cobre, manganês, aluminio. Os sais inorgânicos preferidos são os sais de amónio, sódio, potássio, cálcio e magnésio. Os sais derivados de bases orgânicas incluem os sais de aminas primárias, secundárias e terciárias, aminas substituídas incluindo aminas substituídas naturais, aminas ciclicas e resinas de troca iónica básicas, tais como amónia, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, trietilamina, tripropilamina, dietanolamina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclo-hexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeina, procaina, hidrabamina, colina, betaina, benetamina, benzatina, etilenodiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, trietanolamina, trometamina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, resinas de poliamina. As 33 bases orgânicas particularmente preferidas são isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclo-hexilamina, colina e cafeina.
Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma formulação de um composto da invenção e um meio geralmente aceite na técnica para a administração do composto biologicamente ativo a mamíferos, por exemplo, humanos. Um tal meio inclui todos os veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis para esse fim. "Quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se àquela quantidade de um composto da invenção que, quando administrada a um mamífero, preferencialmente um humano, é suficiente para efetuar tratamento, como definido abaixo, de uma doença ou condição de interesse no mamífero, preferencialmente um humano. A quantidade de um composto da invenção que constitui uma "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, da doença ou condição e sua gravidade, e da idade do mamífero a ser tratado, mas pode ser determinada rotineiramente por um técnico médio na matéria tendo em consideração o seu próprio conhecimento e esta divulgação. "Tratar" ou "tratamento" como aqui utilizado cobre o tratamento da doença ou condição de interesse num mamífero, preferencialmente um humano, possuindo a doença ou condição de interesse, e inclui: (i) prevenir que a doença ou condição ocorra num mamífero, em particular, quando esse mamífero está predisposto à condição mas não foi ainda diagnosticado como sofrendo da mesma; (ii) inibir a doença ou condição, isto é, parar o seu desenvolvimento; 34 34 isto é, originar (iii) aliviar a doença ou condição, regressão da doença ou condição; ou (iv) estabilizar a doença ou condição.
Como aqui utilizados, os termos "doença" e "condição' podem ser utilizados indistintamente ou podem ser diferentes no sentido de que o padecimento ou condição particular pode não ter um agente ocasionador conhecido (pelo que a etiologia ainda não foi esclarecida) e, por conseguinte, ainda não é reconhecido como uma doença mas apenas como uma condição ou sindrome indesejável, em que foi identificado um conjunto mais ou menos especifico de sintomas pelos clinicos.
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem conter um ou mais centros assimétricos e podem assim dar origem a enantiómeros, diastereómeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquimica absoluta, como {R) - ou (S)~, ou como (D)- ou (L)- para os aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos esses isómeros possíveis, bem como as suas formas racémicas e oticamente puras. Os isómeros ( + ) e (-) , (R) - e (S)-, ou (D)- e (L) - oticamente ativos podem ser preparados utilizando sintões quirais ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando técnicas convencionais, tais como HPLC utilizando uma coluna quiral. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e, salvo especificação em contrário, é pretendido que os compostos incluam ambos os isómeros geométricos E e Z. Do mesmo modo, também se pretende que estejam incluídas todas as formas tautoméricas.
Um "estereoisómero" refere-se a um composto constituído pelos mesmos átomos ligados pelas mesmas ligações mas 35 possuindo estruturas tridimensionais diferentes, as quais não são intermutáveis. A presente invenção considera os vários estereoisómeros e misturas dos mesmos e inclui "enantiómeros", o qual refere-se a dois estereoisómeros cujas moléculas são imagens não sobreponiveis no espelho uma da outra.
Um "tautómero" refere-se a um deslocamento de protão de um átomo de uma molécula para outro átomo da mesma molécula. A presente invenção inclui tautómeros de qualquer um dos referidos compostos. "Atropisómeros" são estereoisómeros que resultam de rotação impedida em torno de ligações simples quando a barreira à rotação é suficientemente alta para permitir o isolamento dos confórmeros (Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley & Sons: New York, 1994; Capítulo 14). 0 atropisomerismo é significativo porque introduz um elemento de quiralidade na ausência de átomos estereogénicos. A invenção pretende abranger os atropisómeros, por exemplo nos casos de rotação limitada em torno de ligações simples resultante da estrutura de triazole central também são possíveis atropisómeros e também são especificamente incluídos nos compostos da invenção. 0 protocolo de construção de nomes químicos e os diagramas de estrutura aqui utilizados são uma forma modificada do sistema de nomenclatura I.U.P.A.C. em que os compostos da invenção são aqui designados como derivados da estrutura nuclear central, isto é, a estrutura de triazole. Para os nomes químicos complexos aqui utilizados, um grupo substituinte é designado antes do grupo ao qual está ligado. Por exemplo, ciclopropiletilo compreende um esqueleto etilo com um substituinte ciclopropilo. Nos 36 diagramas de estrutura química são identificadas todas ligações, exceto para alguns átomos de carbono, que se assume que estão ligados aos átomos de hidrogénio suficientes para completar a valência.
Para os fins desta invenção, a representação da ligação que une o substituinte R3 à unidade de triazole parental na fórmula (I), como se mostra abaixo: R3Ln R4 N-t R5
(D pretende apenas incluir os dois regioisómeros mostrados abaixo, isto é, os compostos de fórmula (Ia) e (Ib):
0 sistema de numeração dos átomos endociclicos nos compostos de fórmula (Ia) é mostrado abaixo: R3 2 1/
N—N R\ JJ R5 da> R1 4 R4
Por exemplo, um composto de fórmula (Ia) em que R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio e R2 é 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenilo e R3 é 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilo; isto é, um composto de fórmula (Ia) possuindo a fórmula seguinte: 37
é aqui designado como 1-(5,8-metano-5,6,7, 8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina. 0 sistema de numeração dos átomos endociclicos nos compostos de fórmula (Ib) é mostrado abaixo:
R® 1 2 N—N
Os compostos de fórmula (Ib) são aqui analogamente designados.
FORMAS DE REALIZAÇÃO DA INVENÇÃO
Dos vários aspetos dos compostos de fórmula (I), como definidos acima no Sumário da Invenção, são preferidas certas formas de realização.
Por conseguinte, uma forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia):
/ N—N
(la) R4 em que: 38 R1, R4 e R5 são, cada, independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R9 ou -C(0)N(RS)R7; R2 e R3 são, cada, independentemente um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 4; q e r são independentemente 0 a 3; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2, 0, S(0)p (em que p é 0, 1 ou 2), P(0)P (em que p é 0, 1 ou 2) e N(R9); cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1 B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 é um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou RJ; ou R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo biciclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II), como definido acima, e R e selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo em que o arilo e o heteroarilo estão, cada, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo 39 opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0R , 39 -R15-OC (0) -R14,
-R15-N(R14)2, -R15-C(0)R ,14 -R15-C (0) OR14, -R15- -R15C (0)N (R14) 2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N(R14)C(0)R14, N (R14) S (O) tR14 que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-N (R14) C (0) t0R14 (em (em que p é 0, 1 ou 2) , e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; ou R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, cicloalquilalcenilo cicloalquilalcinilo heterociclilo heterociclilalquilo heterociclilalcenilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente 40 substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, >14 heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R15-OR1'1, >15 >14
-R15-0C(0)R14 -R15-N(R14)2, -Rlb-C (O) R14, -R13-C (O) OR1’, -R >15 > 14 > >14 C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N(R-)C(0)R-, -r >15 >14 N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (O) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15- S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R e independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada, e R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo bicíclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II), como definido acima; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, terociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R11-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente 41 41 opcionalmente N-heterociclilo substituído ou um substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-O-RH-OR9, -R10-O-Rn-O-Rn-OR9, -R10-O-Rn-CN, -R^-O-R11- C (0) OR9, -R10-O-R11-C(O)N(R6)R7, -R10-O-Rn-S (0)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2), -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10-O-Rn-C (NR12) N (R12) H, -R10- OC (O) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) 0Ra,
-R 10 C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (RD)- S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) tOR9 (em que t é 1 ou
2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R1 -S (0) tN (R ) R (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; 42 cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é hidrogénio, alquilo, ciano, nitro ou -0R9; e cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2); como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo bicíclico em ponte ou um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): 43 Λ2-[Κ% Β1 (||) /ι ys* s (Α'ίη (Α\ 4--I-
V \ι Μβ-'*3 1 χα2-(αΛ η em que : m e η são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N(R9); cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C (R8) e N; B1, B2 , B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R15-N (R )2, -R - C (0) R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma 44 ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -Rn-NC>2, -R11-N(R9)2, -R11- C (0) 0R9 e -Rn-C (0)N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um Ν'-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N(Rs)S(0)tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo 45 opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -r10 N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo bicíclico em ponte ou um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; 46 A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monociclico e um heteroarilo monocíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -r15-or14, -r15-oc (o)-r14, -r15-n (r14) 2t -r15-c(0)r14, -r15- C (0) OR14, -r15-c (0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15- S(0)t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente 47 substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R11-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2; opcionalmente, quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente hidrogénio, oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-O-R11-OR9, -R10-O- R11-0-R11-0R9, -R10-O-Rn-CN, -R10-O-Rn-C (0) OR9, -R^-O-R11- C(0)N(Rs)R7, -R10-O-Rn-S (0)PR9 (em que p é 0, 1 ou 2), -R10- 0-Rn-N (R6) R7, -R10-O-R11-C (NR12) N (R12) H, -R10-OC (0)-R9 . -R10- N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0)N (R6) R7, -R10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2); cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, 48 aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é hidrogénio, alquilo, ciano, nitro ou -0R ; e cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -r10- N (R6) c (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 49 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (II): B2 i P"' B3 .L (II)
/A2-(A% B {A®V Νχ'Α2™(Α4)Γ em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C (R8) ; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monociclico e um heteroarilo monocíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -r15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S(0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) pR14 (em que p é 0, 1 50 ou 2) e -R15-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidroqénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -R11-CN, -Rn-NC>2, -Rn-N (R9) 2/· -R11- C (0) OR9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) 0R9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N(R6)S(0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, 51 haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, 51 substituído heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10- N(Rs)C(0)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10- S(0)t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0)tN(R6)R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
dl) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2) cada A2 é independentemente C(R8); 52 Β1, Β2, Β3 e Β4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de Β1, Β2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é heteroarilo monociclico selecionado do grupo consistindo de furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -r15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (0) R14, -R15-N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15- S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, arilo e aralquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -Rn-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -R11- C (0) OR9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, 53 cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -r10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10-C (0) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (0) 0R14, -R10- N(R6)C(0)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10- S(0)t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 54 R2 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
(II) - A2 (A4)q (A1)!n (A3)n \ | ^B3 χα2-(αΛ b em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C(R13), na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é piridinilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R1S-0C (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C (0)R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -Rls-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, arilo e aralquilo e cada R e independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -R11-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -R11- C (0) N (R9) 2; 55 cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(Rs)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10- N(R6)C(0)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10- S(0)t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) o qual é 1-(5-trifluorometoxipiridin-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8- 56 etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-l,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(II) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- N (R14) 2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C (0) N (R14) 2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, arilo, e aralquilo e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou um cadeia alquileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, 57 hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -Rn-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R11- C (0) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R6, -R10- N(R6)S(0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10- N(R6)C(0)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10- 58 S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): -Α2-(Α\ Bl (A1
(li) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; cada A1, A3 e cada A4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monocíclico e um heteroarilo monocíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, 59 -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C (0)R14, -r15- C (0) 0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15- S (0) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -R41-CN, -R14-N02, -Rn-N (R9) 2/· -R11- C (0) OR9 e -Rn-C (0)N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)tR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 60 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10- N(Rs)C(0)R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10- S(0)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0)tN(R6)R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): (A1 \
em que: m e n são independentemente 1 a 2; (II) 61 q e r são independentemente 0 a 2; cada A1, A3 e cada A4 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, R15-OC (0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C (0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15- C(0)N(R14)2, -R15-N (R14) C (0) or14, -R15-N(R14)C(0)R14, -r15- N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15- S(0)tN(R14)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -Rn-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R11- C (0) N (R9)2; 62 cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R10- S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10-C (0) N (R6) R7, -R10-N (R6) C (0) 0R14, -R10- N(Rs)C(0)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10- S(0)t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 63 R2 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): 63 (A1
(Π) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; cada A1, A3 e cada A4 é independentemente selecionado do qrupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do qrupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do qrupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente liqado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é um selecionado do grupo consistindo de furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, - R15-0C(0)-R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15- N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15- S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma 64 ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R11- C (0) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, 65
-R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10- N(Rs)C(0)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(0)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0)tN(Rs)R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; RJ é selecionado do grupo consistindo de um arilo biciclico e um heteroarilo biciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente 6 6 substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C(0)R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C (0)N (R14) 2, -r15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C (0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -Rn-CN, -R17-N02, -Rn-N(R9)2, -R11- C (0) 0R9 e -Rn-C (0)N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10-N(RS)C (0)R9, -R10- 67 N (R6) S (Ο) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10-C (0)N(R6)R7, -r10- N(Rs)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 68 R2 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II): (Α'ί^Α3^ \ A2 (A4)„ (H) B2 A2—(A4), B em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C (R8) ; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um heteroarilo bicíclico selecionado do grupo consistindo de benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, pirrolopirazinilo e imidazopirazinilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C (0)R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C (0)N (R14) 2, -r15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C (0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 69 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -R11- CN, -R41-N02, -Rn-N (R9) 2r -Rn-C(0)0R9 e -R71-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um Λί-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) , e -R10-S(0)tN(Rs)R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, 70 haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, 70 substituído heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c(o)or9, -r10-c (o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
j- d!) 71 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C(R13), na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um heteroarilo biciclico selecionado do grupo consistindo de quinazolinilo e tienopirimidinilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (0)R14, -R15-C (0) OR14, -R15- C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N(R14)C(0)R14, -r15- N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15- S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R11-0R9, -R41-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -R11- comum ao C(0)N(R9)2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo 72 opcionalmente substituído ou um iV-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -r10- C(0)N(Rs)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -r10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) 0R14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2), e -R10-S(0)tN(R6)R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 73 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3- (7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8, 9-tetra-hidro-5ff-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; e 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5ff-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-Í, 2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (II): ^A2-(A\ L· (A3)n ) Xj /
(II) (A1 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C(R13), na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é um arilo biciclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo 74 opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15- C (0) R14, -R15-c (0) OR14, -R15-C (0)N (R14) 2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -R11- CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N- heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- 75 N (R6) S (Ο) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10-C (0)N(R6)R7, -r10- N(Rs)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 76 R2 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): 76
dl) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um heteroarilo biciclico selecionado do grupo consistindo de benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, pirrolopirazinilo e imidazopirazinilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- n(r14)2, -r15-c (0)r14, -r15-c (0) or14, -r15-c (o) n (r14 ) 2r -R15- N(R14)C (0)0R14, -R15-N(R14)C (0)R14, -R15-N(R14) S (0)tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 77 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R41-CN, -R14-N02, -R11-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R11- C(0)N(R9)2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(R6)C (0)R9, -r10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; 78 cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -r10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Desta forma de realização, uma forma de realização preferida é aquela em que R2 é selecionado do grupo consistindo de 5,7-etano-5,7,8-tri-hidro-l,6-naftiridin-3-ilo opcionalmente substituido e 6,9-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-3-ilo opcionalmente substituido.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é selecionado do grupo consistindo de: 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3- (5,7-etano-5,7,8-tri-hidro-6-metil-l,6-naftiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(5,7-etano- 5.6.7.8- tetra-hidro-6-metil-l,6-naftiridin-3-il)2,4-triazole-3,5-diamina; e 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(6, 9-etano- 6.7.8.9- tetra-hidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 79 R2 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): 79
(li) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um arilo biciclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2r -R15- C (0) R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C (0)N (R14) 2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; 80 cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R11- C(0)N(R9)2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um I\J-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (O) OR9, -R10- C (O) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10- N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (O) OR9, -R10- 81 C(0)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (O) r9, -r10- N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(II) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo triciclico e um heteroarilo triciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, 82 heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- n(r14)2, -r15-c (o)r14, -r15-c (0) or14, -r15-c (0)n (r14) 2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R e independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R41-0R , -R CN, -R14-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N- heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -OR , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9 -R10- 83 N (R6) S (Ο) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) 0R9, -R10-C (0)N(Rs)R7, -r10- N(Rs)C(0)0R14, -R10-N(Rs)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 84 R2 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
(II) (A1lu (A3)„
Xa=-(a\ em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C (R8) ; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C(R13), na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo triciclico e um heteroarilo triciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) 0R14, -R15-C (0)N (R14) 2, -r15- N (R14) C (0) 0R14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou cadeia uma 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; 85 cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR , -R CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N— heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, _R _0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) or9, -r10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N(R6)S(0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo 86 opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c (o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): (II) (A1 A2—(A\ bi π (A\ -Π—
Xj
'A2—(A4), B em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; 87 cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) ou N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo triciclico e um heteroarilo triciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- n(r14)2, -r15-c (o)r14, -r15-c(0)or14, -r15-c(o)n(r14)2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -R11-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -R11-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um W-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; 89 cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-c (0) OR9, -R10-c (0) n (R6) r7, -r10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(Rs)C(O)R9, -R10-N(R6)S(O)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R -N(R )2, -R - C (0) R14, -R15-C (0) 0R14, -R15-C (0) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0)tN(R14)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo 90 ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): (A1 J^(A; -(Α4λ, V-(A\
(II) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R1X-0R , -R CN, -R1X-N02, -RX1-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -RX1-C (O) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um ΛΓ-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; 91 cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, _R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo 92
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) R9, R N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0) N (R6) R7, -R10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em Φ*Θ t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monociclico e um heteroarilo monociclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N (R14) 2r -R15-C(0)R14, -r15- C (0) 0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15- S(0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): 93 ,Α2-(Α“)α ρ1 (a1;
(II) em que : m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C (R6) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual esta ligado R ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, 94 heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N(R6)S(0)tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R , -R N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -r10- N (R6) c (0) OR14, -R10-N (R6) c (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em ^ue t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) . 95
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monociclico e um heteroarilo monocíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2r -R15-C (0) R14, -R15- C (0) OR14, -R15-c (0)N (R14) 2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15- N (R14) C (0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15- S(0)t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
(H) A2—(A4), (A1£ (A3)n \l . XA2-(Á\ em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; cada A1, A3 e cada A4 é independentemente C(R8)2; 96 cada A2 é independentemente C (R8) ; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -R11-N02, -Rxl-N (R9) 2, -R11-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um Àf-heterociclilo opcionalmente substituído ; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente 97 substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0)0R9, -R10-C (0)N(R6)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R8)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monocíclico e um heteroarilo monocíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo 98 opcionalmente substituído heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -r15-or14, -r15-0C(0)-r14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -r15- C (0) OR14, -R15-c (0)N (R14) 2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15- N(R14)C(0)R14, -R15-N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que P é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0)tN(R14)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo 99 opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -R11- CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -Ri:l-C(0)0R9 e -R11-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N— heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, j-^0 -^Q £o c i c 1 i 1 o opcionalmente substiturdo, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; 100 cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(Rs)C (O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, r15-or14, -r15-oc(o)-r14, -r15-n(r14)2, -r15-c (O) r14, -r15- C (O) OR14, -R15-C (O)N (R14) 2, -R15-N (R14) C (O) OR14, -R15- N(R14)C(0)R14, -R15-N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S(0)tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (O) pR14 (em que p é 0, 1 101 ou 2) e -R15-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): (II) Y' em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; o A2 ao qual (A4)r está ligado é N e o outro A2 é C(R8)2; e B1 é N, B2 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3, B3 é C (R13) e B4 é C (R13) ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -R11-N02, -Rn-N (R9) 2, -Rn-C (O) OR9 e -Rn-C (O) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10- 102 N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-c (O) OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10- N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0) N (R6) R7, -R10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Desta forma de realização, uma forma de realização preferida é aquela em que R2 é fenilo opcionalmente substituído com halo e substituído com piperidinilo ou piperazinilo, em que o piperidinilo ou o piperazinilo estão opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes 103 selecionados do grupo consistindo de -R10-C(O)OR9, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído e heterociclilo opcionalmente substituído, preferencialmente pirrolidinilo opcionalmente substituído, piperazinilo opcionalmente substituído ou piperidinilo opcionalmente substituído.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-tiofen-2-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l- il) piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-piridin-4-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l- il) piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(3-carboxipiperazin-l-il)fenil)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-biciclo[2.2.1]heptan-2-il-piperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexil-piperazin-l-il)fenil)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-l-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 104 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-etiloxicarbonilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1Η-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-carboximetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-(4-trifluorometilfenil)-1-1,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-(4-etiloxicarbonilpiperidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-carboxipiperidin-l-il)piperidin-l-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-((25)-2-metiloxicarbonilpirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina); 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6- il)-N3-(3-fluoro-4-(4-((2S)-2-carboxipirrolidin-l- il)piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8- (4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-piridin-3-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-tiofen-3-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-((3S)-3-metiloxicarbonil-4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 105 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-((35)-3-carboxi-4- ciclopropilmetilpiperazin-l-il) fenil) -lfí-1,2,4-triazole- 3.5- diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il) -N3-(4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole- 3.5- diamina; e 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-metil-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il) fenil) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é piridinilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (O)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (O) R14, -R15- C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15- S(0)tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (O) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; 106 R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): (A1
(li) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1 é N, B2 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3, e B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituido, aralquilo opcionalmente substituido, cicloalquilo opcionalmente substituido, cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituido, heterociclilalquilo opcionalmente substituido, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituido, heteroarilalquilo opcionalmente substituido, -R -OR , -R CN, -R11-N02, -R11_N (R9) 2r -R11-C (O) OR9 e -Rn-C (O) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituido,
cicloalquilalquilo opcionalmente substituido, heteroarilo opcionalmente substituido, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R , -R N (R6) R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C (O) N (R6) R7, -R10- N (R6) C (O) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), 107 ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c(o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (O) OR14, -R10-N(Rs)C(O)R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(2-(4-metilpiperazin-l-il)piridina-5-il) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(2-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)piridina-5-il) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 108 1- (1,4-etano-8-tiofen-2-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lfí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; l-(l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; e 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (O) -R14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -r15- C (O) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (O) R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15- S(0)tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (O) pR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (O) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma 109 ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): ,AJ—(A4)q
(H) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); e B1 e B3 são ambos N, B2 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3, e B4 é C (R13) ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R -OR , -R CN, -R11-N02, -Rn-N (R9) 2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (O) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído,
cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R , _R N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C (0) N (R6) r7, -r10- N (R6) C (0) 0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , 110 ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alguilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10- C (O) R9, -R10-C (O) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10-N (R6) S (O) tNR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) tOR9 (em que té 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 1-(5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3- (4- (1-metil(piperidin-3-il)oxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3- (4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3- (4-(morfolin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 111 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(4-(4-ciclo-hexanilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3, 5-diamina; N3- (3-fluoro-4-(4-metilazepin-l-il)fenil)-1-(5, 8-metano- 5.6.7.8- tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperazin-l-il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(4-ciclooctilpiperazin-l-il)fenil)-1-(5,8-metano- 5.6.7.8- tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(4-ciclo-heptilpiperazin-l-il)fenil)-1-(5,8-metano- 5.6.7.8- tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -i\í3- (3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3- (4- (l-metilpiperidin-4-il) fenil) -1- (5, 8-metano-5, 6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperidin-4-il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; e 1-(5,8-dimetilmetano-8-metil-5,6,7-tri-hidroquinazolin-2-il)-N3-(fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente 112 substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0) -R14, -R15-N(R14)2, -R15'C(0)R14, -r15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15· N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) tOR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0)tN(R14)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidroqénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma liqação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): A2—(A4)q gi (ll> / I s (Α'ίή (A3)n i! < \iL Λ/3 '
Λ2 (A4)r B em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); e B1 é N, B2 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3, e B3 e B4 são ambos independentemente C (R13) ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, 113 opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R CN, -R11-N02, -R11-N (R9) 2r -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -r10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2). 114
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do qrupo consistindo de: 1- ((6R,8R)-6,8-dimetilmetano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina- 2- il)-Aí3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il)fenil)-líí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(7,7-dimetil-(SR,8R) 6,8-metano-5, 6, 7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-líí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(7,7-dimetil-(SR,8R) S,8-metano-5, 6, 7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilpiperazin-l-il)fenil)-líí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-i73- (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) fenil) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)- o N -(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)fenil)-1H-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-AT3- (4 - (4-metilpiperazin-l-il) fenil) - lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -A/3- (3-metil-4- (4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-lil) fenil) - líí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -Aí3- (3-fluoro-4- (4- (4-metilpiperazin-l-il) piperidin-lil) fenil) - líí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -Aí3- (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) fenil) - líí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina; e 115 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-dimetilaminopiperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0) -R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (0) R14, -R15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C (0)0R14, -r15- N(R14)C (0)R14, -R15-N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; 116 q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1 é N, B2 é C(R13); B3 é N e B4 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Ri:l-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alguilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C (0)N(R6)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; 117 cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N (R6) R7, -R10- C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10- S(0)t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 1-(2-etiltio-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -N3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3-fluoro-4-(4-dietilaminopiperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3- (4- (4-biciclo[2.2.1] heptan-2-il) piparazin-l-il) fenil) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3- (4- (2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina); e 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3- (4- (4-metilpiperazin-l-il) fenil) - lfí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, 118 alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, R15-OR14, -r15-0C(0)-r14, -R15-N(R14)2, -R15-C(0)R14, -r15- C (0) OR14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15- S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): A2—(A4), β1 / s (A1C (A\ | -£-4- <»> \ A. ^B3 ? V-(Á\ b4 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1 é N, B2 é N; B3 é C (R13) e B4 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente 119 substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Ri:l-OR9, -R CN, -R11-N02, -R11-N (R9) 2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N (R6) R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0) N (R6) R7, -R10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R6) R7, -R10- C (0) R9, -R10-C (0)0R9, -R10-C(O)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que P é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2). 120
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 1-(5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina; e 1-(5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-il) -N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo biciclico e um heteroarilo biciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-c (0) R14, -R15-c (0) 0R14, -R15-c (0)N (R14) 2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C (0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou cadeia uma 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; 121 R3 é um arilo bicíclico em ponte ou um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): 121
(li) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) : cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto o ao qual esta ligado R ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Ri:l-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -R11-N(R9)2/ -R11-C(0)0R9 e -R71-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, 122 cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N(R6)S(0)R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R n(r6)R7, -r10-c (o) r9, -r10-c(o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (0) 0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 123 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo biciclico e um heteroarilo biciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-c (0) R14, -R15-C (0) 0R14, -R15-c (0)N (R14) 2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C (0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R e independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; 124 q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -R41-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC (0) -R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, 125 haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c(o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10S(O)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo bicíclico e um heteroarilo bicíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, 126 cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- n(r14)2, -r15-c (o) r14, -r15-c (o) or14, -r15-c (o)n (R14) 2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): ,A2—(A4),
(II) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, 127 hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -RX1-C(0)0R9 e -RX1-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um AJ-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, _R -0R , -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; 128 cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0)N(R6)R7, -R10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R15-N (R ) 2í -R - C (0) R14, -R15-C(0)0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 129 Ο, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
Az (A4)g gi (II) /1 w (A1ín (A3)n -H- em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1 é N, B2 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3, e B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -R11- CN, -Rn-N02, -R41-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R14-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente 130 substituído ou um N—heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (O) OR9, -R10C (O) N (R8) R7, -R10-N (R6) C (O) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R10- N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, 131 heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0)0R9, -R10-C(O)N(Rs)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) selecionado do grupo consistindo de: 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -N3-(7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)- N3-(7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-oxo-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-ciclopentilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)-6,7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina; e 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 132 R2 é um heteroarilo bicíclico selecionado do grupo consistindo de benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo, tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, pirrolopirazinilo e imidazopirazinilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (0)-R14, -R15- n(r14)2, -r5-c(o)r14, -r15-c (0) or14, -r15-c (o)n (r14) 2, -R15- N (R14) C (0) OR14, -R15-N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): ,A2-(A4)q d1
(A1)* (A3)n (II) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A é independentemente C (R ) ; e 133 B1 e Β3 são ambos N, B2 é o carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3, e B4 é C (R13) ; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -Rn-CN, -Rn-N02, -R41-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -R11- C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -r10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído e cicloalquilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente 134 substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R6) R7, R10 C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C(O)N(Rs)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C (0)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) o qual é 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina.
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo tricíclico e um heteroarilo tricíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0) -R14, -R15- N(R14)2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) 0R14, -R15-c (0)N (R14) 2, -R15- N (R14) C (0) 0R14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -Rl5-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; 135 R3 é um arilo bicíclico em ponte ou um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): (II) (A% (A3)n \ A -B3 V-(Á\ B4 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do qrupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C (R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -R11- CN, -R11-N02, -Rn-N (R9) 2, -R11-C (0) 0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, 136 cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C (0) R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R n(r6)R7, -r10-c (o) r9, -r10-c(o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (0) 0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 137 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10 S(0)pR (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo triciclico e um heteroarilo triciclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C (0)-R14, -R15- N(R14)2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) 0R14, -R15-C (0) N (R14) 2r -R15- N (R14) C (0) 0R14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (II): /fy, (A1)m (/A, -n— \ A ^B3 em que: m e n são independentemente 1 a 2; (II) 138 q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -R11-C(0)0R9 e -R41-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC (0) -R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -Rn-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, 139 haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c (o) or9, -r10-c (o)n(r6)r7, -r10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é selecionado do grupo consistindo de um arilo tricíclico e um heteroarilo tricíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, 140 cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-OC (O)-R14, -R15- n(r14)2, -r15-c(0)r14, -r15-c (O) or14, -r15-c (o)n (r14) 2, -R15- N (R14) C (O) OR14, -R15-N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (O) tR14 (em que té 1 ou 2), -R15-S (O) tOR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (O) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R e independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): A2-(A\ bi <A’L | -£—4" <*·> ^-(áC84 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) ou N, na condição de que pelo menos um de B1, B2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, 141 alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0R , -Rn-CN, -R11-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2; opcionalmente, quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N- heterociclilo opcionalmente substituído; cada R6 é independentemente hidrogénio, oxo, tioxo, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-O-Ri:l-OR9, -R -0- r11-0-R11-0R9, -R10-O-Rn-CN, -R10-O-R11-C(O)OR9, -R^-O-R11- C(0)N(Rs)R7, -R10-O-Ri:l-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) , -R10- 0-Ri:l-N (R6) R7, -R10-O-Rn-C(NR12)N(R12)H, -R10-OC (0) -R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-c (0) 0R9, -R10-c (0) N (R6) r7, -r10- N (R6) c (0) 0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que té 1 ou 2); cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, 142 haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída;
cada R 11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e cada R12 é hidrogénio, alquilo, ciano, nitro ou -0R9; e
cada R 13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo 143 opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c(o)or9, -r10-c (0)N(r6)r7, -R10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0)t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 e R3 são, cada, independentemente um arilo bicíclico em ponte ou um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, 144 heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -R11- CN, -R11-N02, -R11-N (R9) 2r -R11-C (0) OR9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um I\í-heteroarilo opcionalmente substituído ou um heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, 145 alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, _R N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0) N (R6) r7, -r10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 e R3 são, cada, um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II) : ,A2-(A4)q B2 (II) (A1)m (A\ \\
A2—(A4), B em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, substituído, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente 146 substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R CN, -R11-N02, -R11-N(R9)2, -R11-C (0) OR9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos liqados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N— heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R8)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N(R6)S(0)tR9 (em que té 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; 147 cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c (o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R9 ou -C (0) N (R6) R7; R2 e R3 são, cada, independentemente um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II): (a^aL Y -g-X (")
Xa*-(a\V em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C (R8) e N; 148 Β1, Β2, Β3 e Β4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de Β1, Β2, B3 e B4 seja N e na condição de que um de Β1, Β2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -R CN, -R11-N02, -R11-N (R9) 2r -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(Rs)C(O)R9, -r10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo 149 opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, 149 substituído heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C (0)N(Rs)R7, -r10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) .
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II) possuindo a fórmula seguinte (lia):
150 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2;
Ala, A3a e cada A4a são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2a é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N;
Bla, B2a B3a e B4a são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que pelo menos um de Bla, B2a, B3a e B4a seja N e na condição de que um de Bla, B2a, B3a e B4a seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um arilo bicíclico em ponte de fórmula (II) possuindo a fórmula seguinte (Ilb): (Ilb) /ΓΚ, (A1bL «A»*, Ηΐ-- \ ,B* 1 em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2;
Alb, A3b e cada A4b são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2b é independentemente C(R8);
Blb, B2b, B3b e B4b são, cada, independentemente C(R13), na condição de que um de Blb, B2b, B3b e B4b seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, 151 heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R11-OR9, -R11- CN, -R11-N02, -R11-N (R9) 2r -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído ; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, 152 alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo
opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, _R N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10-C (0)N(R6)R7, -R10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
Outra forma de realização é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ia) em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (I) possuindo a fórmula seguinte (Ilb): ,A2b-(A% B,b /i 'V (A’b)m (A*%\ Λ. ,Β3* XA2b-(An B4b \ BZb (Ilb) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2;
Alb, A3b e cada A4b são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2b é independentemente C(R8);
Blb, B2b, B3b e B4b são, cada, independentemente C(R13), na condição de que um de Blb, B2b, B3b e B4b seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; R3 é um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (I) possuindo a fórmula seguinte (lia): 153 153 (Ma) (A1a)m (ΑΧ -ri—
Xj -B33
ViaY^ em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2;
Ala, A3a e cada A4a são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2a é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N;
Bla, B2a, B3a e B4a são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que pelo menos um de Bla, B2a, B3a e B4a seja N e na condição de que um de Bla, B2a, B3a e B4a seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R -CN, -Rn-N02, -R11-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -R^-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente 154 substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-c (0) OR9, -R10-C (0) N (R6) R7, -R10- N(R6)C (0)0R14, -R10-N(Rs)C (0)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2). 155
Outra forma de realização da invenção, como definida acima no Sumário da Invenção, é aquela em que o composto de fórmula (I) é um composto de fórmula (Ib): R3 \
N—N R1 m /
Rs em que: R1, R4 e R5 são, cada, independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R9 ou -C (0) N (R6) R7; R2 e R3 são, cada, independentemente um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(II) A2—(A4)< (A1 ... (A3)„ \l /wb3
NA2—(Á\ B em que: m e n são independentemente 1 a 4; q e r são independentemente 0 a 3; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2, 0, S(0)p (em que p é 0, 1 ou 2), P(0)p (em que p é 0, 1 ou 2) e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou R3; ou R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo biciclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo biciclico em 156 3 / ponte de fórmula (II), como definido acima, e R e selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo em que o arilo e o heteroarilo estão, cada, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroaril alcinilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-0C(0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15-C (0) N (R14) 2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0)PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; ou R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente 157 substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente cicloalquilalcenilo cicloalquilalcinilo heterociclilo heterociclilalquilo heterociclilalcenilo heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R _0R , -R15-0C (0) -R14 C (0)N(R14)2, -R15-N (R14) 2, -R15-C(0)R14, -R15-C(0)0R14, -r15- -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N(R14)C(0)R14, -r15- N(R14) S (0)tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 15 0, 1 ou 2) -R 14 1 ou 2), -Rlb-S (0)pR14 (em que p S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2) , em que cada R"' é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada, e R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo bicíclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (II), como definido acima; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, 158 heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R^-OR9, -R11-CN, -R11-N02, -R11-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um AJ-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-O-Rn-OR9, -R10-O-R11-O-R11-OR9, -R10-O-Rn-CN, -R10-O-Rn- C (0) OR9, -R10-O-R11-C(O)N(R6)R7, -R10-O-Rn-S (0)PR9 (em que p é 0, 1 ou 2), -R10-O-Rn-N(R6)R7, -R10-O-Rn-C (NR12) N (R12) H, -R10-0C (0) -R9, -R10-N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -r10- C(0)N(R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(Rs)C(O)R9, -r10- N(R6)S(0)tR9 (em que té 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente 159 substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; 10 cada
R é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é hidrogénio, alquilo, ciano, nitro ou -OR9; e 13 cada
R é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (O)-R9, -R10- n(r6)r7, -r10-c(o)r9, -r10-c(o)or9, -r10-c(o)n(r6)r7, -r10- N(R6)C(0)0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (O)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2) , -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) ; 160 como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável.
As formas de realização preferidas de R1, R2, R3, R4 e R5 dos compostos de fórmula (Ib) são as mesmas como definidas acima para R1, R2, R3, R4 e R5 dos compostos de fórmula (Ia) .
Os arilos biciclicos e heteroarilos biciclicos preferidos de fórmula (II) são selecionados do grupo consistindo de 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilo opcionalmente substituído; 5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-ilo opcionalmente substituído; 6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-ilo opcionalmente substituído; 5,7-etano-5,7,8-tri-hidro-l,6-naftiridin-3-ilo opcionalmente substituído; 1,4-etano-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-ilo opcionalmente substituído; 6,9-etano-6,7,8, 9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-3-ilo opcionalmente substituído; 6,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-ilo opcionalmente substituído; e 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-ilo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, nos compostos de fórmula (Ia), R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (IIc) :
(llc) em que: n é 1 a 2 ; A3c é C(R8)2; 161 A2c é C (R8) ou N; B2c é N ou CH; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R1 -0R , -R CN, -Rn-N02, -Rn-N(R9)2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N— heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC (0) -R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, 162 heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo consistindo de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo.
Os grupos R3 ilustrativos de fórmula (IIc) incluem, mas não se limitam a, 1,4-etano-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-ilo opcionalmente substituído, 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-ilo opcionalmente substituído e 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-ilo opcionalmente substituído. Numa forma de realização deste aspeto da invenção, R13 é selecionado do grupo consistindo de fenilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo e piridazinilo, cada opcionalmente substituído. Noutra forma de realização deste aspeto da invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenilo opcionalmente substituído e piridilo opcionalmente substituído.
Numa forma de realização particular, nos compostos de fórmula (Ia), R3 é um heteroarilo bicíclico em ponte de fórmula (IId): 163 163
<IW) em que: n é 1 a 2; A2c1 é C (R8) ; B2c1 é N ou CH; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R _0R , -R -CN, -R11-N02, -R11_N (R9) 2/ -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N— heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substiturdo, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R10-OC(O)-R9, -R10-N(R6)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C (0) OR9, -R10- C (0) N (R6) R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N (R6) C (0) R9, -R10- N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 164 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; R13 é selecionado do grupo consistindo de arilo opcionalmente substituído e heteroarilo opcionalmente substituído; e cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo.
Um grupo R3 ilustrativo de fórmula (Ild) é 5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-ilo opcionalmente substituído. Numa forma de realização deste aspeto da invenção, R13 é selecionado do grupo consistindo de fenilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo e piridazinilo, cada opcionalmente substituído. Noutra forma de realização deste aspeto da invenção, R2 é selecionado do grupo consistindo de fenilo opcionalmente substituído e opcionalmente substituído piridilo. 165
Em qualquer uma das formas de realização divulgadas acima, os heteroarilo tricíclicos opcionalmente substituídos preferidos para R2 ou R3 são selecionados do grupo consistindo de benzonaftofuranilo, benzotieno[3,2-d]pirimidinilo, benzo[4,6]imidazo[l,2-a]piridinilo, carbazolilo, 6,7-di-hidro-5H-ciclopenta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo, 5,6-di-hidrobenzo[h]quinazolinilo, 5,6-di-hidrobenzo[h]cinolinilo, 6,7-di-hidro-5H-benzo[6,7]ciclo-hepta[l,2-c]piridazinilo, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-octa-hidrobenzo[h]quinazolinilo, fenantridinilo, 5,6,7,8-tetra-hidrobenzo[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo e 6,7,8,9-tetra-hidro-5H-ciclo-hepta[4,5]tieno[2,3-d]pirimidinilo.
Em qualquer uma das formas de realização divulgadas acima, os heteroarilos biciclicos opcionalmente substituídos preferidos para R2 ou R3 são selecionados do grupo consistindo de benzotiazolilo, benzofuranilo, indolilo, benzimidazolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopirimidinilo, furopirimidinilo tienopirimidinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, pirrolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, pirrolopirazinilo e imidazopirazinilo.
Em qualquer uma das formas de realização divulgadas acima, os heteroarilos monocíclicos opcionalmente substituídos preferidos para R2 e R3 são selecionados do grupo consistindo de furanilo, tienilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo e piridazinilo. Um heteroarilo monocíclico opcionalmente substituído particularmente preferido para R2 e R3 é piridinilo.
Em qualquer uma das formas de realização divulgadas acima, um arilo monocíclico opcionalmente substituído preferido para R2 e R3 é fenilo. 166
Dos vários aspetos das composições farmacêuticas da invenção compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I), como definido acima no Sumário da Invenção, são preferidas certas formas de realização.
Uma forma de realização destas composições farmacêuticas é aquela em que o composto de fórmula (I) ali contido é selecionado de qualquer uma das formas de realização do composto de fórmula (Ia), como definidas acima, ou de qualquer associação de formas de realização do composto de fórmula (Ia), como definidas acima, ou o composto de fórmula (I) ali contido é selecionado de qualquer uma das formas de realização do composto de fórmula (Ib), como definidas acima, ou de qualquer associação de formas de realização do composto de fórmula (Ib), como definidas acima.
Dos vários aspetos dos compostos a serem utilizados no tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de Axl num mamífero, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) é administrada a um mamífero necessitado do mesmo como definido acima no Sumário da Invenção são preferidas certas formas de realização.
Uma forma de realização é aquela em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo de artrite reumatoide, doença vascular, lesão vascular, psoríase, deficiência visual devido a degenerescência macular, retinopatia diabética, retinopatia da prematuridade, doença renal, osteoporose, osteoartrite e cataratas. 167
Uma forma de realização da mesma é aquela em que uma manifestação da doença ou condição é a formação de tumor sólido no referido mamífero.
Uma forma de realização da mesma é aquela em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo de carcinoma da mama, carcinoma renal, carcinoma do endométrio, carcinoma do ovário, carcinoma da tireoide, carcinoma das células não pequenas do pulmão e melanoma uveal.
Uma forma de realização da mesma é aquela em que uma manifestação da doença ou condição é a formação de tumor líquido no referido mamífero.
Uma forma de realização da mesma é aquela em que a doença ou condição é leucemia mieloide ou linfoma.
Uma forma de realização da mesma é aquela em que a doença ou condição é endometriose.
Uma forma de realização da mesma é aquela em que os compostos de fórmula (I) ali utilizados são selecionados de qualquer forma de realização do composto de fórmula (Ia) , como definida acima, ou de qualquer associação de formas de realização do composto de fórmula (Ia), como definidas acima, ou o composto de fórmula (I) ali contido é selecionado de qualquer forma de realização do composto de fórmula (Ib) , como definida acima, ou de qualquer associação de formas de realização do composto de fórmula (Ib), como definidas acima.
Outra forma de realização da invenção são compostos para serem utilizados no tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de Axl administrando ao mamífero uma 168 quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, como definida acima no Sumário da Invenção, em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo de artrite reumatoide, doença / lesão vascular (incluindo mas não estando limitada a restenose, aterosclerose e trombose), psoriase, deficiência visual devido a degenerescência macular, retinopatia diabética ou retinopatia da prematuridade, doença renal (incluindo mas não estando limitada a glomerulonefrite, nefropatia diabética e rejeição de transplante renal), osteoporose, osteoartrite e cataratas.
Outra forma de realização da invenção são compostos para serem utilizados no tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de Axl administrando ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, como definida acima no Sumário da Invenção, em que a doença ou condição é selecionada do grupo consistindo de carcinoma da mama, carcinoma renal, carcinoma do endométrio, carcinoma do ovário, carcinoma da tireoide, carcinoma das células não pequenas do pulmão, melanoma, carcinoma da próstata, sarcoma, cancro gástrico, melanoma uveal, leucemia mieloide e linfoma.
Outra forma de realização da invenção são compostos para serem utilizados no tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de Axl administrando ao mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da invenção, como definida acima no Sumário da Invenção, em que a doença ou condição é endometriose.
Entende-se que qualquer forma de realização dos compostos de fórmula (Ia) e compostos de fórmula (Ib), como definida acima, e qualquer substituinte específico aqui definido para um grupo R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R,R, 169 R14 e R15 nos compostos de fórmula (Ia) e nos compostos de fórmula (Ib), como definidos acima, pode ser independentemente combinada com outras formas de realização e/ou substituintes dos compostos de fórmula (Ia) e compostos de fórmula (Ib) para formar formas de realização das invenções não especificamente definidas acima. Além disso, no caso de ser indicada uma lista de substituintes para qualquer grupo R particular numa forma de realização e/ou reivindicação particular, entende-se que cada substituinte individual pode ser eliminado da forma de realização e/ou reivindicação particular e que a lista remanescente de substituintes será considerada como estando no âmbito da invenção.
Dos vários aspetos do processo de preparação de um composto de fórmula (I), como definido acima no Sumário da Invenção são preferidas certas formas de realização.
Uma forma de realização é o processo em que uma quantidade catalítica de uma dialquilformamida é adicionada à mistura reacional no passo a).
Nesta forma de realização, uma quantidade catalítica de uma dialquilformamida significa menos do que uma quantidade estequiométrica com base na quantidade do composto de fórmula (ii), como definido acima no Sumário da Invenção, utilizada no processo que corresponde a uma quantidade molar unitária. Numa forma de realização particular, uma quantidade catalítica significa menos do que cerca de 10 por cento molar com base na quantidade do composto de fórmula (ii), como definido acima no Sumário da Invenção, utilizada no processo que corresponde a uma quantidade molar unitária. Noutra forma de realização particular, uma quantidade catalítica significa menos do que cerca de 5 por cento molar com base na quantidade do composto de fórmula 170 (ii), como definido acima no Sumário da invenção, utilizada no processo que corresponde a uma quantidade molar unitária. Noutra forma de realização particular, uma quantidade catalítica significa menos do que cerca de 1 por cento molar com base na quantidade do composto de fórmula (ii), como definido acima no Sumário da Invenção, utilizada no processo que corresponde a uma quantidade molar unitária.
Também nesta forma de realização, a dialquilformamida pode ser linear, por exemplo, Ν,Ν-dimetilformamida, N,N-dietilformamida, ou cíclica, por exemplo, N-metilpirrolidin-2-ona, N-metilpiperidin-2-ona. Uma forma de realização é aquela em que a dialquilformamida é dimetilformamida.
Outra forma de realização do processo é aquela em que o composto de fórmula (i) tem a fórmula (ia) seguinte:
(Ra)U (ia) em que u e Ra são, cada, como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I).
Outra forma de realização do processo é aquela em que a temperatura adequada no passo b) é entre cerca de 40 Ce cerca de 100 °C.
Outra forma de realização do processo é aquela em que a temperatura adequada no passo b) é entre cerca de 60 Ce cerca de 80 °C. 171
Outra forma de realização do processo é aquela em que a temperatura adequada no passo b) é entre cerca de 65 °C e cerca de 75 °C.
Outra forma de realização do processo é aquela em que o intervalo de tempo adequado no passo b) é entre cerca de 2 horas e cerca de 20 horas.
Outra forma de realização do processo é aquela em que o intervalo de tempo adequado no passo b) é entre cerca de 5 horas e cerca de 15 horas.
Outra forma de realização do processo é aquela em que o intervalo de tempo adequado no passo b) é entre cerca de 8 horas e cerca de 12 horas.
Outra forma de realização do processo é aquela em que o composto de fórmula (i) tem a fórmula seguinte (ib):
Cl
N (ib) em que Ra é como descrito acima no Sumário da Invenção para o compostos de fórmula (i).
Desta forma de realização, uma forma de realização é aquela em que Ra é fenilo opcionalmente substituído.
Desta forma de realização, outra forma de realização é aquela em que Ra é fenilo opcionalmente substituído. 172
Desta forma de realização, outra forma de realização é aquela em que Ra é fenilo não substituído.
Outra forma de realização do processo é aquela em que o cloreto de tionilo está presente na mistura reacional no passo b) numa quantidade em excesso molar relativamente à quantidade de composto de fórmula (i) presente na mistura reacional.
Formas de realização específicas da invenção são descritas em mais pormenor nas secções que se seguem.
UTILIDADE E AVALIAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO a RTK oncogénica, Axl, foi recentemente identificada, utilizando um protocolo de rastreio genético funcional de base retroviral, como um regulador da migração haptotáctica, a qual é um evento chave na angiogénese. A inibição de Axl por silenciamento mediado por RNAi bloqueou a migração, proliferação e formação de tubos in vitro de células endoteliais. Estas observações, as quais foram divulgadas no American Association Câncer Research General Meeting, 16-20 de Abril de 2005, Anaheim, Califórnia, e no The 7th Annual Symposium on Anti-Angiogenic Agents, 10-13 de Fevereiro de 2005, San Diego, Califórnia; (Requirement for The Receptor Tyrosine Kinase Axl in Angiogenesis and
Tumor Growth , Holland, S. J. Powell, M.J., Franci, C., Chan, E., Friera, A.M. , Atchison , R., Xu, W. , McLaughlin, J., Swift,S.E., Pali, E., Yam, G., Wong, S., Xu, X. , Hu, Y., Lasaga, J., Shen, M., Yu, S., Daniel, R., Hitoshi, Y., Bogenberger, J-, Nor, J.E. , Payan, D.G e Lorens, J.B), foram fundamentados por um estudo in vivo que demonstrou que a anulação estável de Axl mediada por shRNAi comprometeu a formação de vasos sanguíneos humanos funcionais num modelo de angiogénese humana em rato. Estas 173 observações foram publicadas num jornal revisto por pares (Holland SJ, Powell MJ, Franci C, Chan EW, Friera AM, Atchison RE, McLaughlin J, Swift SE, Pali ES, Yam G, Wong S, Lasaga J, Shen MR, Yu S, Xu W, Hitoshi Y, Bogenberger J, Nor JE, Payan DG, Lorens JB. "Multiple roles for the receptor tyrosine kinase axl in tumor formation." Câncer Res. (2005) Vol 65 pp 9294-303. Estas observações são também divulgadas no Pedido de Patente Publicado U.S. 2005/0118604 e Pedido de Patente Europeia 1 563 094. Por conseguinte, a sinalização de Axl afeta várias funções necessárias para a neovascularização in vitro e regula a angiogénese in vivo. A regulação destes processos pró-angiogénicos requer a atividade catalítica da Axl. Assim, a estimulação angiogénica mediada por Axl seria adequada a modulação por um inibidor de molécula pequena da atividade catalítica de Axl.
Por conseguinte, os compostos da invenção são inibidores de molécula pequena da atividade catalítica de Axl e são, por conseguinte, úteis no tratamento de doenças e condições que estão associadas à atividade catalítica de Axl incluindo aquelas doenças e condições que são caracterizadas por angiogénese e/ou proliferação celular. Em particular, os compostos da invenção e composições farmacêuticas da invenção são úteis no tratamento de doenças e condições que são aliviadas pela modulação da atividade de Axl. Para os fins desta invenção, as doenças e condições que são aliviadas pela "modulação da atividade de Axl" inclui doenças e condições que são aliviadas por uma diminuição na atividade de Axl e doenças e condições que são aliviadas por um aumento na atividade de Axl. Preferencialmente, tais doenças e condições são aliviadas por uma diminuição da atividade de Axl. As doenças e condições que são aliviadas pela modulação da atividade de Axl incluem tumores sólidos, incluindo carcinoma da mama, renal, endométrico, ovariano, 174 tireoide e das células não pequenas do pulmão, melanoma, carcinoma da próstata, sarcoma, cancro gástrico e melanoma uveal; tumores líquidos, leucemias (particularmente leucemias mieloides) e linfomas; endometriose, doença / lesão vascular (incluindo mas não estando limitada a restenose, aterosclerose e trombose), psoríase; deficiência visual devido a degenerescência macular; retinopatia diabética e retinopatia da prematuridade; doença renal (glomerulonefrite, nefropatia diabética e rejeição de transplante renal), artrite reumatoide; osteoartrite, osteoporose e cataratas.
Além do anterior, os compostos da invenção são úteis no tratamento de doenças e condições que são afetadas pelos seguintes processos biológicos: invasão, migração, metástase ou resistência a fármaco como se manifesta no cancro; biologia de células pluripotenciais como se manifesta no cancro; invasão, migração, adesão ou angiogénese como se manifesta na endometriose; remodelação vascular como se manifesta na doença cardiovascular, hipertensão ou lesão vascular; homeostase óssea como se manifesta na osteoporose ou osteoartrite; infeção virai como se manifesta, por exemplo, na infeção pelo vírus da ébola; ou diferenciação como se manifesta na obesidade. Os compostos da invenção também podem ser utilizados para modular processos inflamatórios tratando a septicemia, atuando como adjuvantes de vacinas e/ou potenciando a resposta imunológica em doentes imunocomprometidos.
Os seguintes modelos animais proporcionam orientação a um técnico médio na matéria ao avaliar os compostos da invenção no que se refere à sua utilização no tratamento da doença ou condição indicada. 175
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de leucemias e linfomas testando os compostos no modelo de xenoenxerto em ratos SCID utilizando humano linhas de células cancerosas que expressam Axl incluindo, mas não estando limitadas a, HeLa, MDA-MB-231, SK-OV-3, OVCAR-8, DU145, H1299, ACHN, A498 e
Caki-1.
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de leucemias no modelo de xenoenxerto em ratos SCID ou nu/nu utilizando linhas de células de leucemia AML e CML humanas que expressam Axl.
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de endometriose utilizando o modelo de endometriose em rato singénico (ver Somigliana, E. et ai., "Endometrial ability to implant in ectopic sites can be prevented by interleukin-12 in a murine model of endometriosis", Hum. Reprod. (1999), Vol. 14, NO. 12, pp. 2944-50). Os compostos também podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de endometriose utilizando o modelo de endometriose em ratazana (ver Lebovic, D.I. et al., "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma induces regression of endometrial explants in a rat model of endometriosis", Fértil. Steril. (2004), 82 Supl 3, pp. 1008-13) .
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de restenose utilizando o modelo da artéria carótida em rato lesionado com balão (ver Kim, D.W. et al., "Novel oral formulation of paclitaxel inhibits neointimal hyperplasia in a rat carotid artery injury model", Circulation (2004), Vol. 109, n° 12, pp. 1558-63, Epub 8 de Março de 2004). 176
Os compostos da invenção também podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de restenose utilizando a angioplastia coronária transluminal percutânea no modelo de rato deficiente em apoE (ver von der Thusen, J.H. et ai., "Adenoviral transfer of endothelial nitric oxide synthase attenuates lesion formation in a novel murine model of postangioplasty restenosis", Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. (2004), Vol. 24, n° 2, pp. 357-62).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de aterosclerose/trombose no modelo de rato deficiente em ApoE (ver Nakashima, Y. et al., "ΑροΕ-deficient mice develop lesions of all phases of atherosclerosis throughout the arterial tree", Arterioscler. Thromb. (1994), Vol. 14, n° 1, pp. 133-40).
Os compostos da invenção também podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de trombose utilizando o modelo de tromboembolismo pulmonar induzido por colagénio-epinefrina e no modelo de trombose venosa induzida por estase (ver Angelillo-Scherrer A. et al., "Role of Gas6 receptors in platelet signaling during thrombus stabilization and implications for antithrombotic therapy", J Clin Invest. (2005) Vol 115 pp237-46).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de psoríase utilizando o modelo de rato SCID ou o modelo de psoríase em pele humana (ver Nickoloff, B.J. et al., "Severe combined immunodeficiency mouse and human psoriatic skin chimeras. Validation of a new animal model", Am. J. Pathol. (1995), Vol. 146, n° 3, pp. 580-8). 177
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de degenerescência macular relacionada com a idade ou retinopatia diabética utilizando o modelo de angiogénese da córnea em ratazana (ver Sarayba MA, Li L, Tungsiripat T, Liu NH, Sweet PM, Patel AJ, Osann KE, Chittiboyina A, Benson SC, Pershadsingh HA, Chuck RS. Pershadsingh HA, Chuck RS. Inhibition of corneai neovascularization by a peroxisome proliferator-activated receptor-gamma ligand. Exp Eye Res. 2005 Mar;80(3):435-42) ou o modelo da neovascularização coroidal induzida por laser em rato (ver Bora, P.S., et al., " Immunotherapy for choroidal neovascularization in a laser-induced mouse model simulating exudative (wet) macular degeneration", Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. (2003), Vol. 100, n° 5, pp. 2679-84, Epub 14 de Fevereiro de 2003).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de retinopatia da prematuridade no modelo de retinopatia da prematuridade em rato (ver Smith, L.E. et al., "Oxygen-induced retinopathy in the mouse", Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. (1994), Vol. 35, n° 1, pp. 101-11).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de glomerulonefrite ou nefropatia diabética no ratazana modelo de glomerulonefrite proliferativa mesengial experimental induzida por anti-Thyl.1 (ver Smith, L.E. et al. citado acima).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de rejeição de transplanta renal utilizando um modelo de rejeição crónica de transplante renal em ratazana (ver Yin, J.L. et al., "Expression of growth arrest-specif ic gene 6 and its receptors in a rat 178 model of chronic renal transplant rejection", Transplantation (2002), Vol. 73, n° 4, pp. 657-60).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de artrite reumatoide utilizando o modelo de rato CAIA (ver Phadke, K. et al., "Evaluation of the effects of various anti-arthritic drugs on type II collagen-induced mouse arthritis model", Immunopharmacology (1985), Vol. 10, n° 1, pp. 51-60).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de osteoartrite utilizando o modelo de rato STR/ORT (ver Brewster, M. et al., "Ro 32-3555, an orally active collagenase seletive inhibitor, prevents structural damage in the STR/ORT mouse model of osteoarthritis", Arthritis. Rheum. (1998), Vol. 41, n° 9, pp. 1639-44) .
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de osteoporose utilizando o modelo de ratazana ovariectomizada (ver Wronski, T.J. et al., "Endocrine and pharmacological suppressors of bone turnover protect against osteopenia in ovariectomized rats", Endocrinology (1989), Vol. 125, no. 2, pp 810-6) ou no modelo de rato ovariectomizado (ver Alexander, J.M. et al., "Human parathyroid hormone 1-34 reverses bone loss in ovariectomized mice", J Bone Miner Res. (2001), Vol. 16, no. 9, pp 1665-73; Fujioka, M. et al., "Equol, a metabolite of daidzein, inhibits bone loss in ovariectomized mice", J Nutr. (2004), Vol. 134, no. 10, pp 2623-7).
Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua utilização no tratamento de cataratas utilizando o modelo induzido por H2O2 (ver Kadoya, K. et al., "Role of calpain 179 in hydrogen peroxide induced cataract". Curr. Eye Res. (1993), Vol. 12, n° 4, pp. 341-6) ou o modelo de rato Emory (ver Sheets, N.L. et al., "Cataract- and lens-specific upregulation of ARK receptor tyrosine kinase in Emory mouse cataract", Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. (2002), Vol. 43, n° 6, pp. 1870-5) .
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DA INVENÇÃO E ADMINISTRAÇÃO A administração dos compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na forma pura ou numa composição farmacêutica apropriada, pode ser realizada através de qualquer um dos modos de administração de agentes aceites para fins semelhantes. As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas combinando um composto da invenção com um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável apropriado, e podem ser formuladas em preparações nas formas sólida, semi-sólida, liquida ou gasosa, tais como comprimidos, cápsulas, pós, granulados, pomadas, soluções, supositórios, injeções, inalantes, geles, microesferas e aerossoles. As vias de administração típicas de tais composições farmacêuticas incluem, sem limitação, oral, tópica, transdérmica, inalação, parentérica, sublingual, bucal, retal, vaginal e intranasal. O termo parentérica como aqui utilizado inclui injeções subcutâneas, injeção intravenosa, intramuscular, intraesternal ou técnicas de infusão. As composições farmacêuticas da invenção são formuladas de forma a permitir que os ingredientes ativos ali contidos fiquem biodisponíveis após administração da composição a um doente. As composições que serão administradas a um indivíduo ou doente tomam a forma de uma ou mais unidades de dosagem em que, por exemplo, um comprimido pode ser uma unidade de dosagem única e um recipiente de um composto da invenção na forma de aerossol pode conter uma 180 multiplicidade de unidades de dosagem. Os métodos efetivos de preparação de tais formas de dosagem são conhecidos, ou serão evidentes, para os especialistas nesta técnica; por exemplo, ver Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000). A composição a ser administrada conterá, em qualquer caso, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para tratamento de uma doença ou condição de interesse de acordo com os ensinamentos desta invenção.
Uma composição farmacêutica da invenção pode estar na forma de um sólido ou liquido. Num aspeto, o(s) veiculo(s) estão na forma de partículas, pelo que as composições estão, por exemplo, na forma de comprimido ou pó. 0(s) veículo(s) pode(m) ser líquido(s), sendo as composições, por exemplo, um óleo oral, líquido injetável ou um aerossol, o qual é útil, por exemplo, na administração inalatória.
Quando destinada a administração oral, a composição farmacêutica está preferencialmente na forma sólida ou líquida, onde as formas semissólidas, semilíquidas, suspensão e gel estão incluídas dentro das formas aqui as consideradas quer sólidas ou líquidas.
Como uma composição sólida para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada num pó, granulado, comprimido prensado, pílula, cápsula, pastilha elástica, hóstia. Uma tal composição sólida conterá tipicamente um ou mais diluentes inertes ou veículos comestíveis. Além disso podem estar presentes um ou mais dos seguintes: aglutinantes tais como carboximetilcelulose, etilcelulose, celulose microcristalina, goma de tragacanta ou gelatina; excipientes tais como amido, lactose ou 181 dextrinas, desintegrantes tais como ácido alginico, alginato de sódio, Primogel, amido de milho; lubrificantes tais como estearato de magnésio ou Sterotex; deslizantes tais como dióxido de silicio coloidal; edulcorantes tais como sacarose ou sacarina; um aromatizante tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aromatizante de laranja; e um corante.
Quando a composição farmacêutica está na forma de uma cápsula, por exemplo, uma cápsula de gelatina, ela pode conter, além de materiais do tipo acima, um veiculo liquido tal como polietileno glicol ou óleo. A composição farmacêutica pode estar na forma de um liquido, por exemplo, um elixir, xarope, solução, emulsão ou suspensão. 0 liquido pode ser para administração oral ou para administração por injeção, como dois exemplos. Quando destinada a administração oral, a composição preferida contêm, além dos presentes compostos, um ou mais de um edulcorante, conservantes, corante/colorante e intensificador de aroma. Numa composição destinada a ser administrada por injeção podem ser incluídos um ou mais de um tensioativo, conservante, humectante, dispersante, agente de suspensão, tampão, estabilizante e agente isotónico.
As composições farmacêuticas liquidas da invenção, quer sejam soluções, suspensões ou de outra forma semelhante, podem incluir um ou mais dos adjuvantes seguintes: diluentes estéreis tais como água para preparação injetável, soro fisiológico, preferencialmente soro fisiológico, solução de Ringer, cloreto de sódio isotónico, óleos fixos tais como mono ou diglicéridos sintéticos os quais podem servir como solvente ou meio de suspensão, polietileno glicóis, glicerina, propileno glicol ou outros 182 solventes; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metilparabeno; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes tais como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para a adaptação de tonicidade tal como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parentérica pode ser fechada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitas de vidro ou plástico. 0 soro fisiológico é um adjuvante preferido. Uma composição farmacêutica injetável é preferencialmente estéril.
Uma composição farmacêutica liquida da invenção destinada a administração parentérica ou oral deveria conter uma quantidade de um composto da invenção de forma a ser obtida uma dosagem adequada. Tipicamente, esta quantidade é pelo menos 0,01% de um composto da invenção na composição. Quando destinada a administração oral, esta quantidade pode ser modificada para estar entre 0,1 e cerca de 70% do peso da composição. As composições farmacêuticas orais preferidas contêm entre cerca de 4% e cerca de 75% do composto da invenção. As composições e preparações farmacêuticas preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma unidade de dosagem parentérica possua entre 0,01 a 10% em peso do composto antes da diluição da invenção. A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada a administração tópica, em cujo caso o veiculo pode compreender adequadamente uma solução, emulsão, pomada ou base de gel. Por exemplo, a base pode compreender um ou mais dos seguintes: vaselina, lanolina, polietileno glicóis, cera de abelha, óleo mineral, diluentes tais como água e álcool, e emulsionantes e estabilizantes. Podem estar presentes espessantes numa composição farmacêutica 183 para administração tópica. Se destinada a administração transdérmica, a composição pode incluir um adesivo transdérmico ou dispositivo de iontoforese. As formulações tópicas podem conter uma concentração do composto da invenção desde cerca de 0,1 até cerca de 10% p/v (peso por volume unitário). A composição farmacêutica da invenção pode ser destinada a administração retal, na forma, por exemplo, de um supositório, o qual se fundirá no reto e libertará o fármaco. A composição para administração retal pode conter uma base oleaginosa como um excipiente não irritante adequado. Tais bases incluem lanolina, manteiga de cacau e polietileno glicol. A composição farmacêutica da invenção pode incluir vários materiais, os quais modificam a forma fisica de uma unidade de dosagem sólida ou liquida. Por exemplo, a composição pode incluir materiais que formam uma capa de revestimento em torno dos ingredientes ativos. Os materiais que formam a capa de revestimento são tipicamente inertes e podem ser selecionados de, por exemplo, açúcar, goma-laca e outros agentes de revestimento entéricos. Alternativamente, os ingredientes ativos podem ser encerrados numa cápsula de gelatina. A composição farmacêutica da invenção na forma sólida ou liquida pode incluir um agente que se liga ao composto da invenção e desse modo auxiliar na administração do composto. Os agentes adequados que podem atuar nesta capacidade incluem um anticorpo monoclonal ou poligonal, uma proteina ou um lipossoma. A composição farmacêutica da invenção pode consistir de unidades de dosagem que podem ser administradas como um 184 184 aerossol. 0 termo aerossol é utilizado para denotar uma variedade de sistemas que vão desde aqueles de natureza coloidal até aos sistemas que consistem de embalagens pressurizadas. A administração pode ser por um gás liquefeito ou comprimido ou por um sistema de bomba adequado que administra os ingredientes ativos. Os aerossoles dos compostos da invenção podem ser administrados em sistemas monofásicos, difásicos ou trifásicos a fim de administrar o(s) ingrediente(s) ativo(s). A administração do aerossol inclui o recipiente necessário, ativadores, válvulas, subrecipientes, os quais em conjunto podem formar um kit. Um técnico médio na matéria pode determinar os aerossoles preferidos sem experimentação excessiva.
As composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por metodologia bem conhecida na técnica farmacêutica. Por exemplo, uma composição farmacêutica destinada a ser administrada por injeção pode ser preparada combinando um composto da invenção com água destilada estéril para formar uma solução. Pode ser adicionado um tensioativo para facilitar a formação de uma solução homogénea ou suspensão. Os tensioativos são compostos que interagem não covalentemente com o composto da invenção de forma a facilitar a dissolução ou suspensão homogénea do composto no sistema de administração aquoso. a associação de
Os compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são administrados numa quantidade terapeuticamente eficaz, a qual variará dependendo de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico utilizado; a estabilidade metabólica e duração da ação do composto; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, género e dieta do doente; o modo e altura de administração; a taxa de excreção; 185 fármacos; a gravidade do distúrbio ou condição particular; e o indivíduo sujeito a terapia. Geralmente, uma dose terapeuticamente eficaz diária é (para um mamífero de 70 kg) desde cerca de 0,001 mg/kg (isto é, 0,07 mg) até cerca de 100 mg/kg (isto é, 7,0 g) ; preferencialmente uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) desde cerca de 0,01 mg/kg (isto é, 0,7 mg) até cerca de 50 mg/kg (isto é, 3,5 g) ; mais preferencialmente uma dose terapeuticamente eficaz é (para um mamífero de 70 kg) desde cerca de 1 mg/kg (isto é, 70 mg) até cerca de 25 mg/kg (isto é, 1,75 g).
Os compostos da invenção, ou sais, hidratos, solvatos, N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser administrados simultaneamente com, antes de, ou após a administração de um ou mais outros agentes terapêuticos. Esta terapia de associação inclui a administração de uma única formulação de dosagem farmacêutica, a qual contém um composto da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais, bem como a administração do composto da invenção e cada agente ativo por si só em formulações de dosagem farmacêuticas separadas. Por exemplo, um composto da invenção e o outro agente ativo podem ser administrados ao doente em conjunto numa única composição de dosagem oral tal como um comprimido ou cápsula, ou cada agente administrado em formulações de dosagem oral separadas. Quando são utilizadas formulações de dosagem separadas, os compostos da invenção e um ou mais agentes ativos adicionais podem ser administrados essencialmente ao mesmo tempo, isto é, simultaneamente, ou em alturas separadamente escalonadas, isto é, sequencialmente; terapia de associação é entendida como incluindo todos estes regímenes.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO 186 0 Esquema Reacional que se segue ilustra métodos de preparação de compostos desta invenção, isto é, compostos de fórmula (I):
<D em que R1, R2, R3, R4 e R5 são descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I), como estereoisómeros isolados ou misturas dos mesmos, como tautómeros ou misturas dos mesmos, ou como sais ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, o Esquema Reacional que se segue ilustra métodos de preparação de compostos de fórmula (Ia):
/ N—N
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima no
Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (Ia), como estereoisómeros isolados ou misturas dos mesmos, como tautómeros ou misturas dos mesmos, ou como sais ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis, e métodos de preparação de compostos de fórmula (Ib);
187 em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (Ib), como estereoisómeros isolados ou misturas dos mesmos, como tautómeros ou misturas dos mesmos, ou como sais ou N-óxidos farmaceuticamente aceitáveis. Entende-se que nos Esquemas Reacionais seguintes, as associações de substituintes e/ou variáveis das fórmulas representadas apenas são permitidas se tais contribuições resultarem em compostos estáveis.
Os especialistas na técnica entenderão também que nos processos descritos abaixo os grupos funcionais dos compostos intermediários podem necessitar de ser protegidos por grupos de proteção adequados. Tais grupos funcionais incluem hidroxilo, amino, mercapto e ácido carboxilico. Os grupos de proteção adequados para hidroxilo incluem trialquilsililo ou diarilalquilsililo (por exemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo ou trimetilsililo), tetra-hidropiranilo, benzilo. Os grupos de proteção adequados para amino, amidino e guanidino incluem benzilo, t-butoxicarbonilo, benziloxicarbonilo. Os grupos de proteção adequados para mercapto incluem -C(0)-R" (em que R" é alquilo, arilo ou arilalquilo), p-metoxibenzilo, tritilo. Os grupos de proteção adequados para ácidos carboxilicos incluem ésteres de alquilo, arilo ou arilalquilo.
Os grupos de proteção podem ser adicionados ou removidos de acordo com técnicas correntes, as quais são conhecidas de um técnico médio na matéria e como aqui descritas. A utilização de grupos de proteção é descrita em pormenor em Greene, T.W. e P.G.M. Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (1999), 3rd Ed., Wiley. Como um especialista na técnica entenderá, o grupo de proteção também pode ser uma resina polimérica tal como uma resina de Wang, resina de Rink ou uma resina de cloreto de 2-clorotritilo.
Entende-se que um técnico médio na matéria seria capaz de preparar os compostos da invenção por métodos semelhantes aos métodos aqui descritos ou por métodos conhecidos para um técnico médio na matéria. Entende-se também que um técnico médio na matéria seria capaz de preparar, de um modo semelhante ao descrito abaixo, outros compostos de fórmula (I) não especificamente ilustrados abaixo, utilizando os componentes de partida apropriados e modificando os parâmetros da síntese consoante necessário. Em geral, os componentes de partida podem ser obtidos a partir de fontes tais como Sigma Aldrich, Lancaster Synthesis, Inc., Maybridge, Matrix Scientific, TCI e Fluorochem USA, etc. ou sintetizados de acordo com fontes conhecidas para os especialistas na técnica (ver, por exemplo, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5th edition (Wiley, Dezembro 2000)) ou preparados como descrito nesta invenção. Os espetros de RMN de 1R foram registados em CDCI3, DMSO-d6, CD3OD, Acetona-d6 com trimetilsilano (TMS) como referência interna utilizando um instrumento Gemini 300 MHz. Os reagentes e solventes foram adquiridos de fontes comerciais e utilizados sem mais purificação. A cromatografia em coluna flash foi realizada utilizando silica gel (malha 230-400) sob uma pressão positiva de azoto. Os espetros de LCMS para pureza e massa foram registados utilizando instrumentos de LCMS da Waters. Foi utilizada água desionizada para diluir as reações e lavar os produtos. A solução aquosa saturada de cloreto de sódio utilizada foi preparada dissolvendo cloreto de sódio em água desionizada até ao ponto de saturação. 189
Os compostos de fórmula (Ia), como definidos abaixo no Esquema Reacional 1 abaixo, em que R1, R2 e R3 são como definidos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I) e R4 e R5 são hidrogénio, são geralmente preparados como ilustrado abaixo no Esquema Reacional 1 em que R1, R2 e R3 são como definidos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I): ESQUEMA REACIONAL 1 R2 (la)
OPh (A}
CN
m'CN ^ R3-NHNHa (8) OPh 0
Rhc)
Os compostos de fórmula (A) , fórmula (B) e fórmula (D) estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos conhecidos para um especialista na técnica ou por métodos aqui divulgados.
Em geral, os compostos de fórmula (Ia) são preparados, como definidos no Esquema Reacional 1, tratando em primeiro lugar um composto de fórmula (A) (1,1 equiv) com uma quantidade equivalente de uma anilina de fórmula (B) num solvente polar, incluindo álcool isopropílico, à temperatura ambiente de um dia para o outro. 0 produto de diarilisoureia de fórmula (C) geralmente precipita e o isolamento pode ser conseguido através de filtração, lavagem com um solvente apropriado e secagem. É adicionado hidrato de hidrazina de fórmula (D) (2 equivalentes) a uma suspensão espessa do composto de fórmula (C) num álcool ou outro solvente apropriado. Geralmente, a reação de formação de anel ocorre à temperatura ambiente e o produto triazole de fórmula (Ia) pode ser isolado por técnicas de isolamento correntes. Os compostos de fórmula (Ia) podem ser 190 subsequentemente tratados com um agente de alquilação ou acilação apropriadamente substituído sob condições correntes para formar compostos de fórmula (Ia) em que R4 e R5 são como descritos acima no Sumário da Invenção para os compostos de fórmula (I).
Os compostos de fórmula (Ib) podem ser preparados utilizando a via de síntese delineada no Esquema Reacional 1 em quantidades variáveis dependendo da natureza estérica e eletrónica de R1, R2 e R3 bem como das condições reacionais particulares utilizadas. Nalguns casos, os compostos de fórmula (Ib) são isolados como isómeros secundários juntamente com os compostos de fórmula (Ia) como isómeros principais, por exemplo, durante a cromatografia em coluna, como aqui descrita.
Os compostos de fórmula (D-l) são compostos de fórmula (D), como se mostra acima no Esquema Reacional 1, em que R3 é um heteroarilo substituído tal como 1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-8-ilo, isto é, em que R3 tem a seguinte estrutura:
Os compostos de fórmula (D-l) podem ser preparados de acordo com o método divulgado abaixo no Esquema Reacional 3: ESQUEMA REACIONAL 2 191
e quinuclidin-3-ona estão podem ser preparadas de para um especialista na A Piridina, 2 cloroacetamida comercialmente disponíveis ou acordo com métodos conhecidos técnica.
Em geral, os compostos de fórmula (D-l) são preparados, como definido acima no Esquema Reacional 2, tratando em primeiro lugar uma suspensão de 2-cloroacetamida num solvente polar aprótico, tal como acetonitrilo, com uma quantidade equimolar de piridina. A mistura reacional é agitada a uma temperatura adequada entre cerca de 70 °C e cerca de 100 °C durante um intervalo de tempo adequado entre cerca de 4 horas e cerca de 10 horas. O composto de fórmula (Da) é isolado a partir da mistura reacional por técnicas de isolamento correntes, tais como filtração e recristalização. 192
Uma mistura de 3-quinuclidinona e uma quantidade equimolar de benzaldeido (PhCHO) num solvente prótico, tal como etanol, e na presença de uma base, tal como hidróxido de sódio (NaOH), é submetida a refluxo durante um intervalo de tempo adequado entre cerca de 1 hora e 3 horas. Depois de a solução resultante ser arrefecida até à temperatura ambiente, o composto de fórmula (Db) é isolado por técnicas de isolamento correntes.
Uma solução do composto de fórmula (Db) e uma quantidade em excesso molar do composto de fórmula (Da) num solvente prótico, tal como n-butanol, na presença de uma base, tal como, mas não se limitando a, piridina, e um ácido fraco, tal como ácido acético, é agitada a uma temperatura adequada entre cerca de 110 °C e cerca de 125 °C durante um intervalo de tempo adequado entre cerca de 10 horas e cerca de 20 horas. Depois de a mistura reacional ser arrefecida até à temperatura ambiente, o composto de fórmula (Dc) é isolado a partir da mistura reacional por técnicas de isolamento correntes, tais como concentração, extração e recristalização. A uma solução de um composto de fórmula (Dc) numa quantidade adequada de cloreto de tionilo é adicionada uma quantidade catalítica de uma dialquilformamida, preferencialmente dimetilformamida (DMF). A mistura reacional resultante é aquecida até uma temperatura adequada entre cerca de 40 °C e cerca de 100 °C, preferencialmente entre cerca de 60 °C e cerca de 80 °C, mais preferencialmente entre cerca de 65 °C e cerca de 75 °C, durante um intervalo de tempo adequado entre cerca de 2 horas e cerca de 20 horas, preferencialmente entre cerca de 5 horas e cerca de 15 horas, mais preferencialmente entre cerca de 8 horas e cerca de 12 horas. A mistura reacional resultante é deixada arrefecer 193 até à temperatura ambiente e concentrada. 0 resíduo resultante é vertido sobre gelo-água e é adicionada uma solução saturada de carbonato de sódio para ajustar o pH da solução resultante a um pH entre cerca de 10 e 11. O composto de fórmula (Dd) é isolado a partir da solução resultante por técnicas de isolamento correntes, tais como concentração e purificação por cromatografia flash. O composto de fórmula (Dd) é em seguida tratado com etanol anidro e hidrazina anidra na presença de um ácido, tal como ácido clorídrico. A mistura reacional resultante é aquecida até uma temperatura adequada entre cerca de 140 °C e cerca de 160 °C durante um intervalo de tempo adequado entre cerca de 80 horas e cerca de 100 horas para produzir o composto de fórmula (D-l), o qual é isolado a partir da mistura reacional por técnicas de isolamento correntes, tais como concentração, extração, remoção de água e concentração.
Todos os compostos da invenção que existem na forma de base ou ácido livre podem ser convertidos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis por tratamento com a base ou ácido inorgânico ou orgânico apropriado por métodos conhecidos para um técnico médio na matéria. Os sais dos compostos da invenção podem ser convertidos na sua forma de base ou ácido livre por técnicas correntes conhecidas para um especialista na técnica.
As seguintes Preparações de Síntese específicas (para os intermediários) e Exemplos de Síntese (para os compostos da invenção) são proporcionados como um guia para ajudar na prática da invenção. O número após cada composto abaixo refere-se ao seu número no Quadro 1, como discutido em mais pormenor abaixo. 194 PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 1 Síntese de cloreto de 1-(2-amino-2-oxoetil)piridínio (Da)
A uma suspensão de 2-cloroacetamida (50,00 g, 524,01 mmol) em 100 mL de acetonitrilo foi adicionada piridina (41,45 g, 524,01 mmol) . Depois de ter sido agitada a 90 °C durante 10 h, a suspensão foi arrefecida até 22 °C, filtrada por sucção e lavada com 100 mL de hexanos. O produto, cloreto de 1-(2-amino-2-oxoetil)piridínio (79,10 g, rendimento: 87%, pf 205,2 °C), foi obtido como cristais incolores depois de ter sido recristalizado de metanol. PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 2 Síntese de (Z)-2-benzilidenoquinuclidin-3-ona (Db)
Uma mistura de 3-quinuclidinona (20,9 g, 167 mmol), benzaldeído (17,7 g, 167 mmol) e uma pastilha de hidróxido de sódio em 75 mL de etanol foi submetida a refluxo durante 1,5 h. Depois de a solução ter sido arrefecida, os precipitados amarelos foram recolhidos, lavados com etanol, e secos para dar (Z)-2-benzilidenoquinuclidin-3-ona (32,5 g, rendimento: 91,2%, pf 130-132°C). PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 3 195 Síntese de 1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-ona (Dc) 195
Uma solução de 2-benzilidenoquiclidin-3-ona (3,0 g, 14,1 mmol) e cloreto de 1-(2-amino-2-oxoetil)piridínio (7,3 g, 42,3 inmol) em butan-l-ol (100 mL) contendo piperidina (5 mL) e AcOH (3 mL) foi agitada a 115-120 °C durante 18 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo resultante foi partilhado entre 5% de MeOH em CHCI3 (2 x 150 mL) e água. A fase orgânica foi concentrada para dar um resíduo cristalino, o qual foi recristalizado de MeOH para dar 1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-ona (2,91 g, rendimento: 82%, pf 220 °C). PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 4 Síntese de 6-cloro-l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina (Dd)
Ci A uma solução de 1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-ona (435 mg, 1,72 mmol) em 2,5 mL de cloreto de tionilo foram adicionados 100 yL de DMF e a mistura reacional foi aquecida a 70 °C durante 10 h, e concentrada in vacuo. O resíduo foi vertido sobre gelo-água e foi 196 adicionada solução aquosa saturada de NaHCC>3 para ajustar o pH a 10-11. A mistura foi extraida com AcOEt (2x50 mL) , seca sobre Na2SC>4, concentrada e purificada por cromatografia flash (AcOEt:hexano, 1:4) para dar 6-cloro-1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridina (310 mg, 66%) como um sólido branco; RMN de ΧΗ (CDCls, 300 MHz) 7,58 (m, 2H) , 7,43 (m, 3H) , 7, 29 (s, 1H) , 3,35 (s, 1H) , 3,18 (m, 2H) , 2,63 (m, 2H) , 1,99 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) ppm; MS (ES) 271,39 (M+H). PREPARAÇÃO DE SÍNTESE 5 Síntese de 6-hidrazino-l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l ,5-naftiridina (D-l) e Λ/, AT-di (terc-butoxicarbonil) -6-hidrazino-l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridina
NH2 A. 6-Cloro-l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5- naftiridina (1,03 g) foi tratada com etanol anidro (10 mL), hidrazina anidra (Aldrich, 4,0 mL) e HC1 concentrado (0,4 mL) . A mistura reacional foi então aquecida num tubo de pressão de rolha roscada a 150 °C até a LCMS mostrar conversão total na hidrazina (aprox. 96 h) . A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, em seguida concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre clorofórmio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para dar 6-hidrazino-l, 4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridina como um sólido amarelo pálido (0,68 g). 197 B. Alternativamente, de uma forma semelhante à descrito em Org. Lett. (2001), Vol. 3, n° 9, pp. 1351-1354, 6-cloro-1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridina (375 mg ,1,4 mmol) , CS2CO3 (460 mg, 1,4 mmol) , hidrazodiformato de di-terc-butilo (325 mg, 1,4 mmol, Aldrich) , tolueno (5,0 mL) , Pd2(dba)3 (90 mg, 0,1 mmol, Sterm Chemicals) e DPPF (80 mg, 0,14 mmol, Sterm Chemicals) foram colocados num tubo de pressão de rolha roscada, seco, carregado com árgon. A mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 48 horas até conversão total em N,N-d±(terc-butoxicarbonil)-6-hidrazino-l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridina. A conversão foi seguida por TLC. Após 24 horas tinha ocorrido aproximadamente 50% de conversão. Nesta altura foram adicionadas mais porções de CS2CO3 (230 mg, 0,7 mmol), hidrazodiformato de di-terc-butilo (160 mg, 0,7 mmol, Aldrich), Pd2(dba)3 (45 mg, 0,05 mmol) e DPPF (40 mg, 0,07 mmol). A mistura reacional foi arrefecida até à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo e purificada por cromatografia em coluna sobre silica gel (acetato de etilo;hexano, 1:1) para dar N, N-dx(terc-butoxicarbonil)-6-hidrazino-l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4- tetra-hidro-1,5-naftiridina (340 mg, 52 %) como um sólido castanho-amarelado; RMN de 2H (CDCI3, 300 MHz) 7,59 (d, 2H) , 7,40 (m, 3H) , 7,02 (s, 1H) , 3,28 (s, 1H) , 3, 17 (m, 2H) , 2,65 (m, 2H) , 1,96 (m, 2H) , 1,73 (m, 2H) , 1,53 (s, 9H), 1,48 (s, 9H) ppm; MS (ES) 467 (M+H) ♦ EXEMPLO DE SÍNTESE 1 Síntese de 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina 198 198
Ν />-νη2 Ν Α._Síntese_de_2-amino-5,8-metano-5, 6, 7, 8-tetra- hidroguinazolina
Norcanfor (6,11 g, 55,5 mMol) foi aquecido com t-butoxi bis(dimetilamino)metano (reagente de Bredereck, 9,7 g, 55,5 mmol) A 100°C de um dia para o outro. 0 solvente foi removido sob vácuo e o resíduo em bruto foi retomado em etanol anidro (120 mL) . foram adicionados cloridrato de guanidina (10,6 g, 110 mmol, 2 eq.) e sódio metálico (2,5 g, 110 mmol) . Depois de o sódio se ter dissolvido, a mistura foi aquecida a refluxo durante 48 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, foram adicionados sódio metálico (0,47 g) e cloridrato de guanidina (2,0 g) e o aquecimento foi retomado durante mais 24 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e em seguida partilhada entre clorofórmio e água. A camada aquosa foi extraida uma vez com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas para dar 2-amino-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina como um sólido amarelo pálido; RMN de 3Η (CDC13, 300 MHz) 7,89 (s, 1H) , 5,07 (s 1, 2H) , 3,31 (s, 1H) , 3,16 (s, 1H) , 1,93 (m, 2H) , 1,74 (d, 1H) , 1,53 (d, 1H) , 1,25 (m, 2H) ppm; RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 179, 44, 147,43 (2C) , 128,79, 47,51, 45,41, 39,85, 27,81, 25,42; MS(ES) 162 (M+H). A anilina, 2-amino-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina, pode ser utilizada para preparar a hidrazina correspondente como delineado abaixo, ou alternativamente, pode ser utilizada como uma anilina (B) como delineado no Esquema Reacional 1 acrma. 199 Β ._Síntese_de_2-oxo-5,8-metano-5, 6, 7, 8-tetra- hidroquinazolina
2-amino-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina foi aquecida sob refluxo com ácido clorídrico aquoso a 50% (120 mL) durante 23 h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre solução saturada de bicarbonato de sódio e clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 2-oxo-5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina como um sólido branco, 4,05 g; RMN de 3H (CDC13, 300 MHz) 7,47 (s, 1H) , 3,27 (s, 1H) , 3,19 (s, 1H) , 1, 91 (m, 2H) , 1,79 (d, 1H), 1,58 (d, 1H), 1,20-1,40 (m, 2H) ppm; RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) 188,57, 160,00, 134,15, 122,69, 46,33, 45,58, 39,33, 27,79, 25,27; MS(ES) 163 (M+H). C ._Síntese_de_2-cloro-5, 8-metano-5, 6, 7,8-tetra- hidroquinazolina
-=N N N
Este procedimento foi modificado a partir do relatório de S. Nagai et al., J Heterocyclic Chem., 35, 325 (1998) e J. Heterocyclic Chem., 35, 329 (1998). 2-oxo-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina foi aquecida a 100 °C com oxicloreto de fósforo (III) em excesso durante 1 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi tratado com p-dioxano (60 mL) e uma solução de 200 hidróxido de potássio (6 g) em água (30 mL) . A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. Depois de arrefecer até à temperatura ambiente, a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 2-cloro-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina; RMN de 1H (CDC13, 300 MHz) 8,17 (s, 1H) , 3,44 (s, 1H) , 3,35 (s, 1H) , 2,00 (m, 2H) , 1,83 (d, 1H) , 1,61 (d, 1H) , 1,20-1,30 (m, 2H) ppm; RMN de 13C (CDCls, 75 MHz) 181,42, 158,07, 148, 60, 137,52, 48,47, 45,30, 40,08, 26,60, 24,95; MS(ES) 181/183 (M+H). D._Síntese_de_2-hidrazino-5,8-metano-5, 6, 7,8-tetra- hidroquinazolina
N NHNH2
N 2-Cloro-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina foi dissolvida em piridina anidra (30 mL) e tratada com hidrazina anidra (15 mL) a 120 °C durante 5 h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi partilhado entre clorofórmio e solução aquosa de carbonato de potássio 1 M. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada para dar 2-hidrazino-5,8-metano-5, 6, 7,8-tetra-hidroquinazolina como um sólido castanho-amarelado, 2,68 g; RMN de 2H (CDC13, 300 MHz) 7,99 (s, 1H) , 7,93 (s 1, 1H) , 3,90 (s 1, 2H) , 3,48 (s, 1H) , 3,23 (s, 1H) , 1,97 (m, 2H) , 1,76 (d, 1H) , 1,55 (d, 1H) , 1,20-1,35 (m, 2H) ppm; RMN de 13C (CDC13, 75 MHz) 179, 48, 163, 48, 147,10, 129, 57, 47,58, 45,45, 39,86, 27,82, 25,46; MS(ES) 177 (M+H). E. Síntese de 1-(5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina 201
ΝΗΝΗ2
% Ν-Ν
ΝΗ2 "V"* 2-hidrazino-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolina (80 mg, 0,45 mmol) e (2)-Z\H-ciano-N-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)carbamimidato de fenilo (175 mg, 0,5 mmol) foram suspensos em 2-propanol (3 mL) e aquecidos num aparelho de micro-ondas Explorer da CEM a 150 °C durante 20 min. O produto em bruto foi purificado por cromatografia flash sobre silica gel, eluindo com 95% de diclorometano e 5% de amoníaco 2M em metanol. A 1-(5,8-metano-5, 6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #1, foi obtida como um sólido branco, 106 mg; RMN de 1H (CDC13, 300 MHz ) 8,21 (s, 1H) , 7,32 (d, 2H) , 7,13 (s 1, 2H) t 6, 81 (d, 2H) , 4,03 (t, 2H) , 3,44 (s 1, 2H), 2, 84 (t, 2H) r 2,58 (m, 4H) , 1, 99 (m, 1H) , 1,75 -i, 85 (Μ, 4H) , 1,62 (m, ψ 1H) , 1,15 .-1 ,40 (m, 4H) ppm; RMN de 13C (CDC13, 75 MHz) 1 80 ,22, 158, 71, 155,666, 154,31 ., 153,72, 146, 72, 134,35, 1 33 , 99, 119, 63, 115,38 , 67 ,70, 55,46 , 54, 99, 48,12, 45,57, 40 ,16, 27,1 8, 25,11, 23,87; MS (ES) 433 ,24 (M+H). EXEMPLO DE SÍNTESE 2
De um modo semelhante ao descrito acima utilizando os materiais de partida e reagentes apropriadamente substituídos foram preparados os seguintes compostos: 1- (2-etiltio-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-tiazole-3,5-diamina, composto #2, sólido amarelo pálido. MS (ES) 493,13 (M+H), 491,17 (M-H); 202 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3- (4-(1-metil(piperidin-3-il)oxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #3, RMN de 3H (CDCI3, 300 MHz) 7,32 (d, 2H) , 6, 99 (s, 2H) , 6,86 (d, 2H) , 6, 67 (s, \—1 4,26 (m, 1H) , 3, 47 (m, 2H) , 2,91 (m, 1H) , 2,58 (m, , 1H) , 2,28 (s, 3H) , 1, 87- -2,17 (m, 5H) , 1,77· CM OO \—1 (m, 2H) , 1,58- -1, 66 (m, 2H) , 1, 25- -1,58 (m, 3H) ppm; RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) 180, 30, 158,73 , 155 ',57, 154, 32, 152,31, 146,74, 134 ,57, 134,09, 119, 63, 117,32, 73, 82, 60,33, 55, 86, 48,15, 46, 76, 45, 60, 40,18, 29, 74, 27,19, 25, 12, 23, 46; MS (ES) 433,27(M+H); 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3- (4- (4-metilpiperazin-l-il)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #4, RMN de 3H (CDC13, 300 MHz) 7,33 (d, 2H), 7,03 (s, 2H) , 6 ,87 (d, 2H) , 6,70 (s, 1H), 3,46 (m, 2H) , 3,10 (m, 4H) , , 2,56 (m, 4H) , 2,32 (s, 3H) , 2 ,01 (m, 2H) , 1, 84 (m, 1H) , , 1, 63 (m, 1H) , 1,40-1,20 (m, 2H) ppm; RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) 180,26, 158,78, 155,60, 154,33, 146,71, 146,33, 134,03, 119, 33, 117,79, 55,53, 50, 60, 48, 14, 46, 47, 45,59, 40,17, 27,19, 25,11; MS (ES) 418,17 (M+H); 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3- (4-(morfolin-l-il)fenil)-líí-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #5, RMN de 3H (CDCl3/MeOD4, 300 MHz) 8,26 (s, 1H), 7,37 (d, 2H) , 6,89 (d, 2H) , 6,79 (s 1, 2H) , 3,86 (m, 4H) , 3,50 (m, 2H) , , 3,08 (m, 4H) , 2,06 (m, 2H) , 1,89 (d, 1H), 1, 68 (d, 1H) , 1,43- 1,25 (m, 2H) ppm; RMN de 13C (CDCI3, 75 MHz) 180 ,36, 158, 61, 155,38, 154,28 , 146, 73, 146,37, 134,22, 134,13, 119,36, 117,48, 67,33, 50,89, 48,18, 45,63, 40,20, 27,19, 25,13; MS (ES) 405,22 (M+H); 1-(5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(4-(4-ciclo-hexanilpiperazin-l-il)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3, 5- diamina, composto #6, RMN de 3H (DMSO-de, 300 MHz) 8, 66 (s 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7,60 (s, 2H) , 7,46 (d, 2H) , 6, 82 (d 2H) , 3,50 (s, 1H) , 3,40 (s, 1 H) , 2,98 (m, 4H) , 2, 62 (m 203 4Η) , 2,49 (m, 2H) , 2,22 (m, 1H) , 2,05 (m, 2H) , 1,74 (m, 4H) , 1,73-1,50 (m, 2H) , 1,20 (m, 6H) ppm; MS (ES) 486, 36 (M+H); N3-(3-fluoro-4-(4-metilazepin-l-il)fenil)-1-(5,8-metano- 5.6.7.8- tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5- diamina, composto #7, RMN de 1H (CDCl3/MeOD4, 300 MHz) 8,46 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,52 (m, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 6,94 (m, 1 H) , 3,53-3,29 (m, 8H) , 2,90 (s, 3H) , 2,48 (m, 2H) , 2,10 (m, 2H) , 1,89 (m, 1H) , 1,70 (Μ, 1H) , 1,30 (m, 4H) ppm; MS (ES) 450,34 (M+H); N3- (4-(4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperazin-l-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #8, RMN de XH (CD3CN/MeOD4, 300 MHz) 8,33 (s, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 3,52 (s, 1H) , 3,43 (s, 1H) , 3,07 (m, 4H) , 2,54 (s, 1H) , 2,29 (s, 1H) , 2,10-1,80 (m, 6H) , 1,72-1,20 (m, 13H) ppm; MS (ES) 498,47 (M+H); N3-(4-(4-ciclooctilpiperazin-l-il)fenil)-1-(5,8-metano- 5.6.7.8- tetra-hidroquinazolin-2-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #9, RMN de XH (CD3CN/MeOD4, 300 MHz) 8,33 (s, 1H) , 8,27 (s, 1H) , 7,52 (d, 2H) , 6,94 (d, 2H) , 3,25-3,05 (m, 8H), 2,20-1,40 (m, 20H), 1,30 (m, 3H) ppm; MS (ES) 514,30 (M+H); N3- (4- (4-ciclo-heptilpiperazin-l-il)fenil)-1-(5,8-metano- 5.6.7.8- tetrehidroquinazolin-2-il)-lfl-1,2,4-triazole-3,5- diamina, composto #10, RMN de aH (CD3CN/MeOD4, 300 MHz) 8,35 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,50 (d, 2H) , 6,93 (d, 2H) , 3,52 (s, 1H) , 3,44 (s, 1H) , 3,27 (m, 11H) , 2,03 (m, 4H) , 1,90-1,40 (m, 10H), 1,30 (m, 2H) ppm; MS (ES) 500,39 (M+H); 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #11, RMN de 1R (DMSO-d6, 300 MHz) 9,01 (s, 1H) , 8,40 (s, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,54 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H), 6,93 (t, 1H) , 3, 52-3,20 (m, 6H) , 204 2,45-2, 65 (m, 6H) , 1,81-2,08 (m, 4H) , 1, 68-1,49 (m, 7H) , 1,21 (m, 2H) ppm; MS (ES) 490,27 (M+H); N3-(4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-lff-1,2,4-triazole-3, 5-diamina, composto #12, RMN de (CDC13, 300 MHz) 8,26 (s, 1H), 7,36 (d, 2H) , 7,15 (d, 2H) , 6,65 (s 1, 2H) , 6,45 (s, 1H) , 3,50 (m, 2H) , 2,97 (m, 2H) , 2,40 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,01 (m, 3H) , 1, 66-1, 90 (m, 6H) , 1,24-1,40 (m, 3H) ppm; MS (ES) 417,16 (M+H); 1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #13, RMN de 1H (CDCl3/MeOD4, 300 MHz) 8, 43 (s 1, 1H) , 8,26 (s, 1H), 7,39 (s, 1H) , 7, , 36 (s, 1H) 7, 30 (d, 1H) , 6,99 (d, 1H) , 3,48 (m, 2H) , 3, 33 (m, 4H) 3, 06 (m, 2H) , 2,08 (m, 2H), 1,88 (m, 1H) , 1, 68 (m, 1H) 1,30 (m, 2H) ppm; MS (ES) 375,14 (M+H); e N3-(4-(1-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperidin-4-il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #14, RMN de 1R (CDC13, 300 MHz) 8,25 (s, 1H) , 7,36 (d, 2H) , 7,14 (d, 2H) , 6,90 (s 1, 2H) , 6,71 (s, 1H) , 3,49 (m, 2H) , 3,03 (m, 2H) , 2,00-2,45 (m, 8H) , 1, 60-1, 90 (m, 10H) , 1,25-1,50 (m, 8H) , 0,97 (m, 2H) ppm; MS (ES) 497,31 (M+H); 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3- (7-pirrolidin-l-il-6, 8-etano-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5.fi-benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #15; RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 9,41 (s, 1H) , 9,25 (s, 1H) , 7,93 (s 1, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,46 (m, 1H) . 7,12 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H) , 3,56 (m, 1H) , 3,10 (m, 4H) , 2,71 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,06 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H) ppm; MS (ES) 521,1 (M+H); 1-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8- etano-6,7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H- 1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #16; RMN de XH (DMSO- 205 d6, 300 MHz) 9,26 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,81 (s, 1H) , 8,13 (s 1, 2H) , 7,61 (m, 1H) . 7,37 (s, 1H) , 7,21 (s, 1H) , 7,03 (m, 1H) , 3,99 (s, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 3,68 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 3,22 (m, 2H) , 3,04 (m, 2H) , 2,64 (m, 4H) , 2,05 (m, 4H), 1,69 (m, 2H), 1,15 (m, 2H) ppm; MS (ES) 527,2 (M+H); 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N1- (3-fluoro-4-(4-dietilaminopiperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4- triazole-3,5-diamina , composto #17, RMN de 3H (CDC13, 300 MHz) 8,61 (s, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 6, 93 (m, 2H) , 6, 71 (s, 2H) , 6,59 (s, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 3,42 (m, 2H) , 2, 62 (m, 7H) , 2,04-2,21 (m, 3H) , 1,78-1,85 (m, 5H) , 1, 64 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H), 1,41 (m, 1H) , 1,10 (m, 6H) ppm; MS (ES) 492,27 (M+H); 1- (5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -AT1- (4- (4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #18, RMN de 2H (CDCI3, 300 MHz) 8, 61 (s, 1H) , 8, 24 (s, 1H) , 7,45 (d, 2H) , 6, 92 (d, 2H) , 6, 79 (s, 1H) , 6, 58 (s, 1H) . 4,51 (s, 1H) , 3, 45 (s, 1H) , 3, 25 (m, 3H) , 2, 50- •2,85 (m, 6H) , 2,40 (m, 1H) , 2,25 (m, 1H) r 2,13 (m, 3H) r 1,75- 1, 95 (m, 3H) , 1, 62 (m, 1H) , 1,20 -1, 60 (m, 7H) ppm; MS (ES) 498 (M+H) r 1 1H) , 3,44 (s, 1H) , 3,17 (m, 4H) , 2,61 (m, 4H) , 2,37 (s, 2 (5, 8-metano-5, 6, 7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -N1- (4- (2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3,5- diamina, composto #19, RMN de 1H (CDCI3, 300 MHz) 8, 60 (s, 1H) , 7,42 (d, 2H) , 6,90 (d, 2H) , 6,74 (s largo, 2H) , 6,52 (s, 1H) , 4,53 (s, 1H) , 4,11 (t, 2H) , 3,44 (s, 1H) , 2,91 (t, 2H) , 2,65 (m, 4H) , 2,11 (m, 2H) , 1,89 (m, 1H) , 1,83 (m, 4H) , 1,63 (d, 1H) , 1,49 (m, 1H), 1,34 (m, 1H) ppm; MS (ES) 433,00 (M+H); 206 3Η) , 2,11 (m, 2H) , 1,89 (d, 1H) , 1,63 (d, 1H) , 1,50 (m, 1H), 1,34 (m, 1H) ppm; MS (ES) 418,01 (M+H); 1-(5,8-dimetilmetano-8-metil-5,6,7-tri-hidroquinazolin-2-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #21, RMN de (CDCls, 300 MHz) 8,24 (s, 1H) , 7,32 (m, 1H) , 7,10 (s largo, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,82 (t, 1H), 3,28 (m, 2H), 2,60 (m, 4H) , 2,13 (m, 3H) , 1,93 (m, 3H) , 1,77 (m, 4H) , 1,30 (s, 3H), 1,15-1,25 (m, 2H), 1,00 (s, 3H), 0,59 (s, 3H) ppm; MS (ES) 532,14 (M+H); 1-(5-trifluorometoxipiridin-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6, 8-etano-6, 7, 8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina, composto #22; RMN de XH (DMSO- d6, 300 MHz) 9,00 (s, 1H) , 8,74 (s, 1H) , 8,30 (m, 1H) , 7,78 (m, 3H) , 7,34 (m, 1 H) , 7,24 (m, 1 H) , 6,91 (m, 1 H) , 3,32 (s, 4H) , 2,28 (m, 6H) , 1,71 (m, 5H) , 1,59 (m, 2H) , 1,07 (m, 2H) ppm; MS (ES) 484,2 (M+H); 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6, 8-etano-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo [7] anuleno-3-il) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #23; RMN de 1H (DMSO-de, 300 MHz) 9,41 (s, 1 H) , 9,25 (s, 1 H) , 7,93 (s 1, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,46 (m, 1H) . 7,12 (m, 1H) , 3,69 (m, 2H) , 3,56 (m, 1H) , 3,10 (m, 4H) , 2,71 (m, 4H) , 2,37 (s, 3H) , 2,06 (m, 4H) , 1,71 (m, 2H) , 1,17 (m, 2H) ppm; MS (ES) 521,1 (M+H); 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3- (5,7 — etano-5,7,8-tri-hidro-6-metil-l,6-naftiridin-3-il) -1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina, composto #24; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #25, RMN de (DMSO-ds, 300 MHz): 8,84 (s, 1H) , 7,65 (m, 2H) , 7,40- 7,55 (m, 5H) , 7,21 (m, 1H) , 6,92 (m, 1H) , 3,31 (m, 1H) , 207 3,13 (m, 7H) , 2,45-2,70 (m, 8H) , 2,35 (m, 1H) , 1,85-2,00 (m, 2H) , 1,50-1,70 (m, 6H) . MS(ES) 580,23(M+H); 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(5,7-etano-5,6,7,8-tetra-hidro-6-metil-l,6-naftiridin-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #26; RMN de 1H (DMSO-d6, 300
MHz) 9,43 (s, 1H) , 8,88 (s, 1H) , 8, 63 (d, 1H), 8,20 (d, 1H) , 8,12 (s, 2H) , 7,80 (d, 1H) , 3, 85 (d, 1H), 3,48- 3, 40 (m, 1H) , 3,19 -3, 05 (m, 2H) , 2,43 (2, 3H) , 2,29 (s, 3H) , 1,70 (t, 1H), 1,58- 1,47 (m, 1 H), 0 ,88-0 , 80 (m, 1H) ppm .; MS (ES) 420,15 (M+H); 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(6, 9-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido fórmico), composto #27; RMN de (DMSO-de, 300 MHz) 10,52 (s, 1 H), 9, 76 (s, 1H) , 8, 90 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 8,19 (s, 1H) , 8,11 (s, 1H) , 7, 99 (s, 1H) , 4,75 (s, 2H) , 3,39- 3,27 (m, 4H) , 2,44 (s, 3H) , 2,28 -2,19 (m, 2H) , 2,10-1,97 (m, 2H) ppm; MS (ES) 420,05 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(2-(4-metilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4- triazole-3 ,5- diamina, composto #28; RMN de 1 H (DMSO-de, 300 MHz) 8,77 (s , 1H), 8,37 (d, 1H) , 7,78 (d, 1H) , 7, 63 (m, 4H) , 7,48 (m , 4H) , 6,77 (d, 1H) , 3,09 (m, 2H) , 2,54 (m, 1H) , 2,41 (s , 4H), 2,21 (s, 3H) , 1,95 (t, 2H) , 1, 64 (t, 2H) , 1,02 (d, 3H) ppm; MS (ES) 509,17 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(2-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)piridina-5- il) -lff-1,2 ,4-triazole-3,5- diamina, composto #2 9; RMN de 1R (DMSO-d6, 300 MHz) 8,73 (s, 1H) , 8,36 (s, 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7, 63 (m, 4H) , 7,49 (m, 4H) , 6,76 (d, 1H) , 3, 98 (d, 2H) , 3,35 (m, 1H) , 3,08 (t, 2H) , 2,73 (t, 2H) , 2,54 (t, 2H) , 2,10 (t, 1H) , 1, 95 (t, 2H) , 1,84 (d, 2H) , 1, 65 (s, 6H) , 1,37 (m, 2H) , 1 ,07 (t , 1H), 1, 04 (d, 3H) ppm ; MS (ES) 563,30(M+H); 208 1-(1,4-etano-8-tiofen-2-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il) piperidin-l-il) fenil)-lJí-l,2,4-triazole-3, 5-diamina, composto #30 ; RMN de (DMSO-de, 300 MHz) 9, 13 (s, 1H) 7, 90 (d, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7, 66 (s, 2H) 7,53 (d, 1H) , 7,26 (d, 1H) , 7,20 (t, 1H) , 6, 99 (t. 1H) 3, 50 (m, 2H) , 3,20 (m, 4H) , 3,06 (m, 2H) , 2, 62 (m, 4H) 2,10 (d, 2H) , 1/97 (s, 4H) , 1,80 (m, 4H) , 1, 63 (t, 2H) 1,22 (s, 1H) ppm; MS (ES) 586, 49(M+H); l-(l,4-etano-8-tiofen-2-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-
il) fenil) -1H-1, 2, 4-triazole-3, 5-diamina, composto #31; RMN de XH (DMSO-dÉ 300 MHz) 8,77 (s, 1H) / 8 , 36 (s, 1H) , 7 ,91 (d, 1H) , 7 ,86 (d, 1H), 7, 78 (s , 1H) , 7,75 (d, 1H) , 7, 62 (s, 2H) , 7 ,19 (t, 1H), 6, 82 (d, 1H) , 4, 02 (d, 2H) , 3, 19 (m, 3H) / 2 ,75 (m, 2H), 2, 15 (m, 1H) , 1, 91 (m, 6H) , 1, 66 (s, 8H) , 1, 41 (m, 4H) ppm; MS (ES) 569, 30 (M+H); 1-(1,4-etano-8-piridin-4-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #32; RMN de XH (DMSO-de, 300 MHz) 9, 80 (s, 1H) , 9, 13 (s, 1H) , 8,70 (d, 1H) , 7,69 (s, 2H) , 7, 63 (m, 3H) , 7,54 (s, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 6, 98 (t, 1H) , 3,51 (m, 1H) , 3,26 (d, 4H) , 3,15 (m, 6H) , 2, 60 (m, 1H) , 2,43 (m, 8H) , 2,08 (m, 1H) , 1,90 (m, 4H) , 1,63 (t, 1H) , ppm; MS (ES) 581,48 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(3-carboxipiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (bis sal de ácido cloridrico), composto #33; RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 7,57 (s, 1H) , 7,47 (s, 4H) , 7,30 (s, 4H) , 7,14 (s, 4H) , 4,26 (d, 1H) , 3,94 (s, 8H), 3,42 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 2,17 (s, 1H) , 1,80 (t, 1H) ppm; MS (ES) 556,16 (M+H); 209 1- ((SR,8R)-6,8-dimetilmetano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina- 2- il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-
il) fenil)-1H-1, 2,4-triazole-3,5-diamina, composto #34; RMN de XH (DMSO-d6 , 300 MHz) 9, 00 (s, 1H) , 7, 69 (d, 1H) , 7,56 (s largo, 2H) , 7,42 (m, 1H) , 7,22 (d, 1H) , 6, 93 (m, 1H) , 6,71 (m, 1H) , 3,17 (m, 1H) , 2,90 (m, 2H) , 2,45 -2,75 (m, 7H) , 2,31 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1, 68 (m, 4H) , 1,51 (m, 2H) , 1/40 (s, 3H) , 1 ,22 (m, 1H), 1, 02 (m , 2H) , 0,64 (s, 3H) ppm; MS (ES) 517,20 (M+H); l-(l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #35; RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8,48 (s, 1H) , 7,66 (m, 1H) , 7,55 (s , 1H) , 7,40 -7, 52 (m, 4H) , 7,12 (d, 2H) , 6,73 (d, 2H) , 2, 99 (m, 1H) , 2, 51 (m, 2H) , 2,48 (s, 3H), 2,40- 2,50 (m, 8H) , 2,23 (m, 2H) r 1, 98 (m, 2H) , 1 , 68 (m, 2H); MS (ES) 508, 34 (M+H);
1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3 — fluoro-4-(4-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #36; RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) 9,06 (s, 1H) , 7, 62- -7, 68 (m, 3H) , 7,52 (s, 1H) , 7,40- -7,50 (m, 3H) , 7,20 (m, 1H) , 6, 92 (m, 1H) , 3, 10 (m, 2H) , 2,80- -3, 00 (m, 4H) , 2,32- -2, 60 (m, 5H) , 2,25 (m, 2H) , 2,14 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H) , 1, 60 -1, 80 (m, 4H) , 1,44 (m, 1H) , 1,32 (m, 1H) , 1,10- -1,25 (m, 4H) , 0,84 (m, 1H); MS (ES) 606,48 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #37; RMN de ΧΗ (DMSO- d6, 300 MHz) 8,86 (s, 1H), 7, 65 (d, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,40 -7,· 50 (m, 5H) , 7,21 (d, 1H) , 6, 90 (t, 1H) , 3,26 (m, 1H) , 3, 10 (m, 3H) , 2,89 (m, 3H) , 2,48- -2, 60 (m, 6H) , 2,24 (m, 1H) , 1,98 (m, 2H) , 1,50 -1,80 (m, 7H) , 1,05 -1,25 (m, 5H) ; MS (ES) 594,37 (M+H) r 210 1-(7,7-dimetil-(6R,SR) 6,8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), composto #38; RMN de (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 8, 20 (s, 1H), 7, 38 (s, 2H) , 7,31 (d, 2H) , 6, 68 (d 2H) , 3,75 (m, 4H) , 3,25 (s, 1H), 3, 13 (m, 2H) , 2, 91 (m 2H) , 2,80 (s, 1H) , 2,72 (m, 1H) , 2,59 (m, 1H) , 2,50 (s 3H) , 2,22 (m, 1H) , 1,30 (s, 3H), 1,17 (d, 1H) , 0,56 (s 3H) ; MS (ES) 445,14 (M+H) r 1- (7 ,7-dimetil - (6R, 8R) 6, 8 Q -metano-5, 6,7,8- tetra- hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4- (4- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), composto #3 9; RMN de XH (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 8, 13 (s, 1H), 7,37 (s largo, 2H) , 7,28 (m, 1H), 6, 96 (m, 1H) , 6, 78 (m, 1H) , 3, 67 (m, 5H) , 3,06 (m, 4H) , 2,50- -3, 00 (m, 6H) , 2,32 (m, 1H) , 2,20 (m, 1H) , 2,12 (m, 1H) , 1,70 (m, 2H) , 1,20-1,50 (m, 8H) , 0,53 (s, 3H); MS (ES) 543 (M+H) r 1-(5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)- 1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido trif luoroacético) , composto #40; RMN de 1H (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,75 (m, 2H) , 7,50- 7,70 (m, 4H) , 7, 06 (m, 1H) , 6, 97 (m, 1H) , 4,84 (m, 1H) , 3,71 (m, 4H) , 3, 47 (m, 2H) , 3,16 (m, 1H) , 2,99 (m, 2H) , 2,78 (m, 2H) , 2, 28 (m, 2H) , 1, 98· -2,10 (m, 7H) , 1,83 (m, 1H) , 1, 69 (m, 1H) , 1,53 (m, 1H) , 1,43 (m, 1H); MS (ES) 566 , 38 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-
lil)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #41; RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) 9, 05 (s, 1H) , 7, 65 (m, 3H) , 7,41- 7, 52 (m, 4H) , 7,20 (m, 1H) , 6, 91 (t, 1H) , 3,24 (m, 1H) , 3, 14 (m, 2H) , 2,49 (m, 9H) , 2,30 (m, 4H) , 2,13 (s, 3H) , 211 1,96 (m, 2H) , 1,80 (m, 2H) , 1,49-1, 65 (m, 6H) ; MS (ES) 609,25 (M+H);
1- (5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-il)-N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético) , composto #42; RMN de (DMSO-dg , 300 MHz) 8,96 (s, 1H) , 7,78 (d, 2H) , 7, 48· 7,55 (m, 5H) , 6, 93 (d, 2H) , 4,47 (s, 1H) , 3,63-3, 70 (m 2H) , 3,50 (m, 2H) , 3,13 (m, 2H) , 2, 91 (m, 1H), 2, 86 (s 3H) , 2,49 (m, 2H) , 2,16 (m, 2H) , 1,78 (d, 1H), 1, 60 (d 1H) , 1,42 (m, 2H); MS (ES) 494 ,20 (M+H); 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)- lff-l,2,4-triazole-3, ,5-diamina, composto #43; RMN de XH (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,22- 7,38 (m, 6H) , 6,96 (d, 1H) , 6,74 (t, 1H), 3,43 (s, 1H) , 3,15-3,25 (m, 4H) , 2,48 (m, 6H) , 2,01 (m, 1H) , 1,80-2,00 (m, 4H) , 1,56-1,71 (m, 6H) , 1,44 (m, 1H), 1,23 (m, 2H); MS (ES) 565,19 (M+H); 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)- N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)fenil)-1H- 1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #44; RMN de 1H (DMSO- d6 , 300 MHz) 8 ,81 (s , 1H) , 7 , 50- 7,56 (m, 4H) , 7 ,46 (m, 2H) 7, 39 (m, 1H) , 7, 20 (m, 1H) , 6, 89 (t, 1H) , 3, 56 (m, 1H) 3, 46 (m, 1H) , 2, 88 (m, 3H) , 2, 61 (m, 3H) , 2, 49 (m, 4H) 2, 24 (m, 1H) , 2, 05 (m, 1H) , 1, 77 (m, 4H) , 1, 61 (m, 2H) 1, 32 (m, 1H) , 1,15-1 , 25 (m, 4H) ; MS (ES) 579, 33 (M+H); 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)- N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5- diamina, composto #45; RMN de 2H (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,25-7,45 (m, 8H) , 6,81 (d, 2H) , 3, 50 (m, 1H) , 3, 31 (m, 1H) , 3, 02 (m, 4H), 2,49 (m, 4H) , 2,23 (s, 3H) , 1, 94 (m, 2H) , 1,79 (m, 1H) , 1,50 (m, 1H) , 1,30 (m, 2H) ; MS (ES) 493,14 (M+H); 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin- 212
lil) fenil)-1Η-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #46; RMN de 1R (CDCl3/MeOD-4 , 300 MHz) 7,30-7,51 (m, 7H) , 7, 07 (m, 1H) , 6,87 (m, 1H) , 3,57 (m, 1H) , 3,35 (m, 3H) , 3, 16 (m, 1H) , 2,40-2, 65 (m, 10H) , 2,31 (m, 1H), 2,25 (s, 3H) , 2,13 (m, 1H) , 2,03 (m, 2H) , 1,86 (m, 3H) , 1,71 (m, 2H) , 1,56 (m, 1H), 1,37 (m, 2H), 1,25 (d, 1H); MS (ES) 594,22 (M+H);
1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-lil)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #47; RMN de XH (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,55 (s, 1H) , 7,39 (m, 2H) , 7,33 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 7,02 (m, 1H) , 6, 84 (t, 1H) , 3, 81 (m, 1H) , 3,31 (m, 3H) , 2,35- 2, 65 (m, 10H) , 2,29 (m, 1H) , 2,21 (s, 3H) , 1,99 (m, 1H) , 1,83 (m, 3H) , 1, 68 (m, 2H) , 1,55 (m, 1H) , 1,29 (m, 2H) , 1,08 : (m, 1H) ; MS (ES) 600,22 (M+H); 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H- benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #48; RMN de ΧΗ (CDCls/MeOD- -4, 300 MHz) 7,58 (s, 1H) , 7,40 (m, 2H) , 7,23 (m , 1H) , 7 / , 18 (m, 1H) , 7, 09 (m, 1H) , 6, 96 (d, 1H) , 3,81 (m, 1H) , 3, 32 (m, 1H) , 2,50- 2,75 (m, 8H) , 2 ,45 (m, 1H), 2, . 10 (m, 2H) r 1,99 (m, 2H) , 1, 81 (m, 1H) , 1,70 (m, 4H) , 1,55 (m, 1H), 1, 20 -i, 36 (m, 4H) ; MS (ES) 538,16 (M+H); 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #49; RMN de 1ti (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,35-7,47 (m, 6H) , 7,22 (m, 1H) , 7,09 (m, 1H) , 6,90 (m, 1H) , 3,53 (m, 1H) , 3,33 (m, 1H) , 2,71 (m, 2H) , 2,43-2, 63 (m, 6H) , 1,99 (m, 4H) , 1,80 (m, 1H) , 1,69 (m, 4H) , 1,52 (m, 1H) , 1,23- 1,54 (m, 5H); MS (ES) 532,27 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l- 213 il)piridina-5-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #50; RMN de XH (DMSO-de, 300 MHz) 8, 93 (s, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 7, 65 (m, 3H), 7,43-7,53 (m, 3H) , 3,34 (m, 1H) , 3,30 (s, 3H) , 3,09 (m, 2H) , 2,93 (m, 4H) , 2,56 (m, 4H) , 2 ,15- 2,24 (m, 4H) , 1,96 (m, 2H) , 1, 64 (m , 2H) , 0,85 (m, 1H) , 0,47 (m, 2H), 0,09 (m, 2H); MS (ES) 563,20 (M+H); 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #51; RMN de (DMSO-d6, 300 MHz) 8, 92 (m, 1H) , 8,38 (m, 1H) , 7,50-7 , 60 (m, 4H), 7 ,48 (m, 1H) , 7, 37 (s, 1H) , 4,31 (m, 1H) , 3, 54 (m, 1H), 3,46 (m, 1H) , 2, 93 (m, 4H) , 2,57 (m, 4H) , 2,22 (m, 1H), 2,18 (s, 3H) , 2,04 (m, 2H) , 1,79 (m, 1H) , 1,58 (m, 1H) , 1,32 (m, 2H) , 2H); MS (ES) 548,23 0,83 (M+H) (m, r 1H) , 0,46 (m, 2H) , 0, 08 (m, 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l- il)piridina-5-il)-1H-1,2, 4-triazole· -3, 5- diamina, composto #52; RMN de ΧΗ (DMSO-de, 300 MHz) 8, 97 (s, 1H) , 8,33 (s, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,58 (m, 2H) , 7,48 (s, 1H) , 3, 84 (m, X \—1 3, 45 (m, 1H) , 2,97 (m, 4H) , 2, 60 (m, 4H) , 2,25 (m, 1H) , 2,22 (s, 3H) , 2,06 (m, 2H) , 1,84 (m, 1H) , 1, 62 (m, X \—1 1,27 (m, 2H) , 0,84 (m, 1H) , 0,48 (m, 2H) , 0, 11 (m, 2H); MS (ES) 554,27 (M+H); 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido acético), composto #53; RMN de XH (DMSO-d6, 300 MHz) 9,08 (s, 1H) , 7 ,79 (d, 1H), 7, ,59 (m, 2H) , 7,47 (s, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 7, 21 (m, 1H) , 6, 94 (t, 1H), 3, 85 (m, 1H) , 3, 45 (m, 1H) , 3, 20 (m, 1H) , 2,48 -2, 65 (m, 7H) , 2,28 (m, 1H) , 2,06 (m, 1H) t 1,85 -1,97 (m, 4H) , 1,81 (m, 1H) , 1,72 (m, 4H) , 1,50 -i, 64 (m, 2H) , 1,26 (m, 2H); MS (ES) 571, 21 (M+H); 214 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-dimetilaminopiperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido acético), composto #54; RMN de 1R (DMSO-de, 300 MHz) 8, 92 (s, 1H) , 7,76 (d, 1H) , 7,56 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,25 (m, 2H) , 6,96 (t, 1H) , 3, 18 (m, 4H) , 2,73 (m, 8H) , 2, 62 (m, 2H) , 2,52 (m, 2H) , 2,48 (m, 2H) , 2,05 (m, 2H) , 1,78 (m, 2H) ; MS (ES) 545,09 (M+H);
1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-etiloxicarbonilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #55; RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 9,06 (s, 1H) , 7, 65 (m, 3H) , 7 ,42- 7,55 (m, 4H), 7,22 (d, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 4,09 (q, 2H) , 3, 10 (m, 2H), 2,89 (m, 4H) , 2,48-2,65 (m, 8H) , 1,96 (m, 2H) , 1, 64 (m, 2H), 1 ,19 9t, 3H); MS (ES) 597, 6 (M+H); 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-carboximetilpiperazin-l-il)fenil)-1H- 1,2,4-triazole- -3,5-diamina (sal de ácido clorídrico), composto #56; RMN de 2H (DMSO-de, 300 MHz) 9, 07 (s, 1H), 7, 65 (m, 3H) , 7,42-7,55 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H) , 6,93 (t, 1H) , 3,12 (m, 2H) , 2,91 (m, 4H) , 2, 68 (m, 4H) , 2,49 (m, 4H) , 1,97 (m, 2H) , 1,64 (m, 2H) ; MS (ES) 570,22 (M+H); 1- (1,4-etano-8-(4-trifluorometilfenil)-1-1,2,3, 4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina,
composto #57; RMN de 2H (DMSO-de, 300 MHz) 9, 06 (s, 1H) , 7,86 (s, 4H) , 7,68 (s largo, 2H) , 7,55 (s, 1H) , 7,40 (m, 1H) , 7,26 (m, 1H) , 6, 92 (t, 1H) , 3, 38 (m, 1H) , 3, 15 (m, 4H) , 2,45- -2, 65 (m, 8H) , 1 ,91 (m, 4H) ', 1, 45-1, .70 (m, , 8H) ; MS (ES) 648,32 (M+H); 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-etiloxicarbonilpiperidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #58; RMN de 2H (DMSO-d6, 300 MHz) 7, 62-7,70 (m, 215 3Η) , 7,41-7,52 (m, 4H) , 7,12 (m, 1H) , 6,92 (t, 1H) , 4,03 (q, 2H) , 3,40 (m, 1H) , 3,20 (m, 1H) , 3,09 (m, 2H) , 2,81 (m, 2H) , 2,54 (m, 6H) , 2,19 (m, 4H) , 1,97 (m, 1H) , 1,48-1,80 (m, 10H), 1,17 (t, 3H); MS (ES) 666,7 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N1-(3-fluoro-4-(4-(4-carboxipiperidin-l-il)piperidin-l-il) fenil) -lff-1, 2, 4-triazole-3, 5-diamina (sal de ácido cloridrico), composto #59; RMN de XH (DMSO-d6, 300 MHz) 9,06 (s, 1H) , 6, 62-6, 68 (m, 3H) , 7,46-7,55 (m, 4H) , 7,18 (m, 1H) , 6,91 (t, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,21 (m, 1H) , 3,09 (m, 2H) , 2,75 (m, 2H) , 2, 4 9 (m, 6H) , 2,22 (m, 1H) , 1,96-2,10 (m, 4H) , 1,39-1,75 (m, 10H); MS (ES) 638,44 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N1-(3-fluoro-4-(4-((25)-2-metiloxicarbonilpirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #60; RMN de 2H (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,51 (s, 1H) , 7,44 (m, 2H) , 7,27-7,37 (m, 3H) , 7,20 (m , 1H) , 6,98 (m, 1H) , 6,76 (m, 1H) , 3,56 (s, 3H) , 3,35 (m, 1H) , 3,17 (m, 4H) , 2,98 (m, 4H) , 2,38-2,55 (m, 6H) , 1,50-2,00 (m, 10H) ; MS (ES) 638,55 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N1-(3-fluoro-4-(4-((25)-2-carboxipirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido cloridrico) , composto #61; RMN de XH (DMSO-d6, 300 MHz) 9,06 (s, 1H) , 7,64 (m, 3H) , 7,43-7,53 (m, 4H) , 7,22 (m, 1H) , 6, 92 (t, 1H) , 3,41 (m, 1H) , 3,22 -3,33 (m, 4H) , 2, 92 -3, 10 (m, 4H) , 2,48-2,62 (m, 6H) , 1,95 (m, 4H) , 1,83- 1,85 (m, 6H) ; MS (ES) 624, 69 (M+H) r 1 il)piperidin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), composto #62; RMN de 3H (CDCl3/MeOD-4, 300 MHz) 7,63 (s, 1H) , 7,47 (d, 2H) , 7,30 (dd, 1H) , 7,09 (dd, 1H) , 6,97 (d, 2H) , 6,86 (t, 1H) , 3,80 2 naftiridin-6-il)-N1-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- 3 (1,4-etano-8-(4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- 216 (s, 3H) , 3,65 (m, 4H) , 3,38 (m, 6H) , 3,05 (m, 1H) , 2,75-3,00 (m, 3H) , 2,67 (m, 2H) , 1,93-2,07 (m, 8H) , 1,77 (m, 2H); MS (ES) 610,76 (M+H); 1-(1,4-etano-8-piridin-3-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (sal de ácido trifluoroacético), composto #63; RMN de 1H (DMSO- d6, 300 MHz) 9,71 (s largo, 1H, troca com D20) , 9, 14 (s, 1H, troca com D20) , 8,87 (s, 1H) , 8,73 (d, 1H) , 8, 16 (d, 1H) , 7,67 (m, 1H) , 7,56 (s, 1H) , . 7,43 (d, 1H) , 7, 26 (d, 1H) , 6,96 (t, 1H), 3,50 (m, 3H) , 1 00 o 00 3,27 (m, 7H) , 2,79 (m, 2H) , 2,57 (m, 2H) , 2,08 (m, 6H) , 1,84 (m, 2H) , 1,72 (m, 4H); MS (ES) 581,36 (M+H); 1- (1,4-etano-8-tiofen-3-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #64; RMN de 2H (DMSO-de, 300 MHz) 9,10 (s, 1H) , 8,31 (s, 1H) , 7,66 (s, 2H) , 7,48 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 6, 98 (t, 1H) , 6,72 (m, 1H) , 6,28 (m, 1H) , 3, 50 (m, 2H) , 3, 14 (m, 6H) , 2,58 (m, 6H) , 1,63- -2,09 (m, 12H) ; MS (ES) 586,14 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-((3S)-3-metiloxicarbonil-4- ciclopropilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole- 3,5- diamina, compos to # 65; RMN de ΧΗ (DMS0-d6 , 300 MHz) 9, 08 (s, 1H) , 7, 65 (m, 3H) , 7,41- 7,52 (m, 4H) , 7,23 (d, 1H) , 6, 93 (t, 1H) , 3, 60 (s, 3H) , 3,56 i (m, 1H) , 3, 35 (m, 1H) , 3,20 (m, 2H) , 3,09 (m, 2H), 2 , 88- 2, 99 (m, 3H) , 2 , 50- 2, 64 (m, 3H) , 2,34 (m, 1H) , 1, 97 (m, 2H) , 1, 64 (m, 2H) , 0,80 (m, 1H) , 0,44 (m, 2H) , 0,04 (m, 2H) ; MS (ES) 62 4,24 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-((3S)-3-carboxi-4- ciclopropilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole- 217 3,5-diamina (sal de ácido clorídrico), composto #66; RMN de 2H (DMSO-de, 300 MHz) 9,08 (s, 1H) , 7,65 (m, 3H) , 7,43-7,55 (m, 4H) , 7,22 (d, 1H) , 6, 92 (t, 1H) , 2,80 -3,27 (m , 9H) , 2,54 (m, 3H) , 2,35 (m, 1H) , 1,96 (m, 2H) , 1,65 (m , 2H) , 0,87 (m, 1H) , 0,47 (m, 2H) , 0,12 (m, 2H) ; MS (ES) 610,78 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #67; RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 8,91 (s 1., 1H) , 7, 65-7, 63 (m, 4H) , 7,54 (s, 1H) , 7,49-7,45 (m, 5H) , 7,06 (d, 1H) , 3,31 (m, 4H) , 3,11-3,08 (m, 2H) , 2,83-2,80 (m, 2H) , 2, 60-2,55 (m, 2H) , 2,35-2,25 (m, 1H) ,
2,16 (s, 3H) , 1, 95-1, 87 (m, 2H) , 1, 64-1, 60 (m, 4H) ppm; MS (ES) 507,31 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-metil-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina, composto #68; RMN de ΧΗ (DMSO-d6, 300 MHz) 8,76 (s 1., 1H) , 7,63 (s 1., 2H) , 7,55-7,47 (m, 5H) , 7,39-7,37 (m, 1H) , 7,30 (m, 2H) , 6,91- 6,86 (m, 1H) , 4,33-4,32 (m, 1H) , 3, 72-3, 70 (m, 1H) , 3,09 (m, 4H) , 2,93-2,91 (m, 4H) , 2,16 (s, 3H) , 1, 95-1, 89 (m, 4H) , 1,66 (m, 8H) , 1,53-1,49 (m, 4H) ppm; MS (ES) 575, 59 (M+H); 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-oxo-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (bis sal de ácido trifluoroacético), composto #69; RMN de αΗ (CD3OD, 300 MHz) 7,72-7,40 (m, 9H) , 7,15 (m, 1H) , 3,72 (m, 2H) , 3,25 (m, 5H) , 2,86-2,59 (m, 6H) , 2,08 (m, 2H) , 1,79 (m, 2H) ; MS (ES) 492,23 (M+H);
1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-ciclopentilamino-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina (bis sal de ácido trifluoroacético), composto #70; RMN de 1H 218 (CD3OD, 3 00 MHz) 8, 33 (s, 1H) , , 7, 64 (m, 2H) , 7, ,49 (m, 2H) , 7,33 (m, 2H), 7, 21 (m, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 3, 77 (m, 1H) , 3,34 (m, 2H), 3, 19 (m, 2H) , 2,82 (m, 4H) , 2, 66 (m, 2H) , 2,38 (m, 2H), 2,1 .6 (m, 4H), 1 ,73 (m , 8H), 1, .41 (m, 2H) ; MS (ES) 561, 30 (M+H) r 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina (bis sal de ácido trifluoroacético) , composto #71; RMN de ΧΗ (CD3OD, 300 MHz) 8,33 (s, 2H) , 7,64 (m, 2H) , 7,45 (m, 2H) , 7,34 (m, 2H) , 7,03 (m, 1 H) , 3,18 (m, 7H) , 2,71 (m, 12H) , 2,28 (m, 4H) , 2,03 (m, 8H) , 1,78 (m, 2H) , 1,46 (m, 2H); MS (ES) 630,41 (M+H); e 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo [7] anuleno-3-il) -1Í7-1,2,4-triazole-3, 5-diamina (bis sal de ácido trifluoroacético), composto #72; RMN de 1H (CDCI3+CD3OD, 300 MHz) 8,49 (s, 2H) , 7,78 (m, 1H) , 7,64 (m, 3H) , 7,45 (m, 3H) , 7,32 (m, 1H) , 7,05 (m, 1H) , 3,17 (m, 2H) , 2,82-2, 65 (m, 8H) , 2,37 (m, 2H) , 2,04 (m, 4H) , 1,75-1,50 (m, 6H), 1,27 (m, 4H); MS (ES) 547,26 (M+H).
AVALIAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da invenção foram testados no ensaio seguinte quanto à sua aptidão para inibir a atividade de Axl.
ENSAIO DE WESTERN EM CÉLULAS FOSFO-AKT REAGENTES E TAMPÕES:
Placa de cultura de células: placa de ensaio de 96 poços (Corning 3610), branca, de fundo transparente, tratada para cultura de tecidos. 219 Células: células Hela.
Meio de escassez: Para estimulação de Axl: 0,5% de FCS (soro fetal de vitelo) em DMEM, mais Axl/Fc (dominio extracelular de AXL fundido com a região Fc de imunoglobulina) (R&D, 154-AL) 500ng/mL.
Para estimulação de EGF (fator de crescimento epidérmico): 0,5% de FCS em DMEM (meio de Eagles modificado por Dulbecco). solução de poli-L-Lisina a 0,01% (a solução de trabalho): 10yg/mL, diluir em PBS (soro fisiológico tamponado com fosfato).
Reticulação do anticorpo contra Axl: 1 : Rato anti-Axl (R&D, MAB154). 2 : cabra anti-IgG de rato AffiniPure conjugado com Biotina-SP (H+L) (Jackson ImmunoResearch #115-065-003).
Tampão de fixação: 4% de formaldeído em PBS.
Tampão de lavagem: 0,1 % de TritonX-100 em PBS.
Tampão de desativação: 3% de H2O2, 0,1% de Azida em tampão de lavagem, a Azida e peróxido de hidrogénio (H202) são adicionados de fresco.
Tampão de bloqueio: 5% de BSA em TBST (soro fisiológico tamponado com tris mais 0,1% de Tween 20). 220
Anticorpo primário: Anticorpo de coelho anti-Fosfo-Akt humana (Cell Signaling 9271): diluido a 1x250 em tampão de bloqueio.
Anticorpo secundário: secundário de cabra anti-coelho conjugado com HRP (peroxidase de rábano silvestre), solução-mãe: Jackson ImmunoResearch (Cabra anti-Coelho HRP, #111-035-144) diluido a 1:1 em glicerol, conservar a -20°C. A solução de trabalho: diluição a lx 2000 da solução-mãe em tampão de bloqueio.
Solução de trabalho quimioluminescente (Pierce, 37030): SuperSignal ELISA (ensaio de imunoabsorção enzimática) substrato quimioluminescente Pico.
Solução de violeta de cristal: Solução-mãe: 2,5% de Violeta de cristal em metanol, filtrada e mantida à temperatura ambiente. A solução de trabalho: diluir a solução-mãe a 1:20 com PBS imediatamente antes da utilização.
SDS a 10%: solução de trabalho: SDS a 5% (dodecilsulfato de sódio), diluida em PBS MÉTODOS:
Dia 1:
Uma placa TC (tratada para cultura de tecidos) de 96 poços foi revestida com lOyg/mL de poli-L-Lisina a 37°C durante 30 min, lavada duas vezes com PBS e seca ao ar durante 5 minutos antes de serem adicionadas células. As células Hela foram aplicadas a 10 000 células/poço e as células foram mantidas em escassez em 100 yL de meio de escassez contendo Axl/Fc durante 24 h. 221
Dia 2 :
As células foram pré-tratadas com compostos de ensaio adicionando 100 pL de composto de ensaio 2X ao meio de escassez nas células. As células foram incubadas a 37°C durante 1 h antes da estimulação.
As células foram estimuladas por reticulação de anticorpo contra Axl como se segue: Foi preparada uma mistura do l°/2° anticorpo contra Axl 5X (37,5pg/mL 1 / lOOpg/mL 2°) em meio de escassez e mutada a 4°C misturando exaustivamente durante 1-2 horas para agrupamento. A mistura resultante foi aquecida até 37°C. Foram adicionados 50pL do grupo de Io /2° anticorpo contra Axl 5X às células e as células foram incubadas a 37°C durante 5 min.
Após 5 minutos de estimulação, a placa foi virada para remover o meio e a placa foi batida levemente sobre toalhas de papel. Foi adicionado formaldeido (4,0% em PBS, 100 pL) para fixar as células e as células foram incubadas à temperatura ambiente durante 20 min sem agitação.
As células foram lavadas com um tampão de lavagem de placas para remover a solução de formaldeido. A placa foi virada para remover o excesso de tampão de lavagem e batida levemente sobre toalhas de papel. Foi adicionado tampão de desativação (100 pL) a cada poço e as células foram incubadas à temperatura ambiente durante 20 minutos sem agitação.
As células foram lavadas com um tampão de lavagem de placas para remover o tampão de desativação. Foi adicionado tampão de bloqueio (100 pL) e as células foram incubadas à 222 temperatura ambiente durante pelo menos uma hora com agitação suave.
As células foram lavadas com um tampão de lavagem de placas e foi adicionado anticorpo primário diluído (50 pL) a cada poço (em seu lugar foi adicionado tampão de bloqueio aos poços de controlo negativo). As placas foram incubadas de um dia para o outro a 4o C com agitação suave.
Dia 3: 0 tampão de lavagem foi removido, foi adicionado anticorpo secundário diluído (100 pL) e as células foram incubadas à temperatura ambiente durante 1 hora com agitação suave. Durante a incubação, o reagente quimioluminescente foi trazido até à temperatura ambiente. O anticorpo secundário foi removido lavando as células IX com tampão de lavagem, IX com PBS utilizando o lavador de placas. 0 PBS foi removido da placa e foi adicionado o reagente quimioluminescente (80 pL: 40 pL de A e 40 pL de B) a cada poço à temperatura ambiente. A quimioluminescência resultante foi lida com um Luminomitor em menos de 10 minutos para minimizar alterações na intensidade do sinal. Depois de ler a quimioluminescência, as células foram lavadas IX com tampão de lavagem e IX com PBS utilizando o lavador de placas. A placa foi batida levemente sobre toalhas de papel para remover o excesso de líquido dos poços e seca ao ar à temperatura ambiente durante 5 minutos.
Foi adicionada solução de violeta de cristal de trabalho (60 pL) a cada poço e as células foram incubadas à temperatura ambiente durante 30 min. A solução de violeta 223 de cristal foi removida e os poços foram lavados com PBS, em seguida lavados 3X com PBS (200 pL) durante 5 minutos cada.
Foi adicionada solução de SDS a 5% (70 pL) a cada poço e as células foram incubadas num agitador durante 30 min à temperatura ambiente. A absorvância foi lida a 590 nM num f otoespetrómetro Wallac. As leituras a 590nM indicaram o número relativo de células em cada poço. Este número relativo de células foi então utilizado para normalizar cada leitura de luminescência.
Os resultados da aptidão dos compostos da invenção para inibir a atividade de Axl, quando testados no ensaio acima, são mostrados no Quadro 1 seguinte, em que o nivel de atividade (isto é, a IC50) para cada composto é indicado no Quadro. Os números de composto no Quadro referem-se aos compostos aqui divulgados como sendo preparados pelos métodos aqui divulgados:
224
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 2 1-(2-etiltio-5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-4-il) -N3- (4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H cr°ia -X'N SCH2CH3 H H A 3 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3- (4- (1-metil(piperidin-3-il)oxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H çm ch3 H H A 4 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3- (4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H Η3°'Ν^ "'O, H H A 5 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3- (4-(morfolin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H O XX ÍX> H H B 6 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3- (4-(4-ciclo- hexanilpiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H Ol^ H H A 225
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 ic50 7 N3- (3-fluoro-4-(4-metilazepin-1-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H Η3ς H H A 8 N3- (4- (4-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il)piperazin-1-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H 43® H H A 9 N3- (4 - (4-ciclo-octilpiperazin-1-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H O-n^, "-"O* 43® H H A 10 N3- (4- (4-ciclo-heptilpiperazin-1-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H Oo "-a 43® H H A 11 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H «r, Si 43® H H A 226
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 12 N3- (4 - (1-metilpiperidin-4-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H HA ^ ΧΦ H H D 13 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3- (1,2,3,4-tetra- hidroisoquinolin-6-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ca H H D 14 N3- (4 - (1-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il)piperidin-4-il)fenil)-1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra- hidroquinazolin-2-il) -1JÍ-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H H D 15 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2— d]pirimidin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5Jí- benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H cKja CH, Í^CI H H A 16 1-(6,7- dimetoxiquinazolin -4-il) -N3- (7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H CX2CU h3c-o 0-4 >=N H H A 227
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 ic50 17 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-dietilamino-piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H h3c^ xxò, £· H H A 18 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -N3- (4- (4-(biciclo[2.2.1] heptan-2-il)piperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H a· H H A 19 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -N3- (4- (2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)-1H-1, 2,4-triazole-3,5-diamina H cr^Ck a H H A 20 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -N3- (4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil) —117— 1,2,4-triazole-3,5-diamina H H H A 21 1-(5,8- dimetilmetano-8-metil-5,6,7-tri-hidroquinazolin-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)—1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H " - r ^C^CH3 ch3 H H A 228
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 22 1- (5- trifluorometoxi-piridin-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-577- benzo[7]anuleno-3-il) -177-1,2,4-triazole-3,5-diamina H o-CDCu cf3 o •4=N H H A 23 1- (7- metiltieno[3,2— d]pirimidin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-577- benzo[7]anuleno-3-il) -177-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ch3 H H A 24 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2— d] pirimidin-4-il)-N3-(5,7-etano-5,7,8-tri-hidro-6-metil-1,6-naftiridin-3-il)-177— 1,2,4-triazole-3,5-diamina H ch3 f/=N H H A 25 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil) -177-1,2,4-triazole-3,5-diamina H F Μλ & H H A 229
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 ic50 26 1- (7- metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(5,7-etano-5,6,7,8-tetra-hidro-6-metil-l,6-naftiridin-3-il)-117-1,2,4-triazole-3,5-diamina H CH3 S^/> H H A 27 1 — ( 7 — metiltieno[3,2— d]pirimidin-4-il)-N3-(6,9-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2— c] azepin-3-il) -177-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ea ch3 \>=H Kj “K M H H A 28 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3- (2 - (4-metilpiperazin-1-il)piridina-5-il)-177-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H3S^ & H H A 29 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3- (2- (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)piridina-5-il)-177-1,2,4-triazole-3,5-diamina H nX H H A 30 1- (1,4-etano-8-tiofen-2-il- 1.2.3.4- tetra-hidro-1,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4- (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil) -177- 1.2.4- triazole-3,5-diamina H O H H A 230
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 ic50 31 1-(1,4-etano-8-tiofen-2-il- 1.2.3.4- tetra-hidro-1,5- naftiridin-6-il)-N3- (4 - (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina H ts H H A 32 1- (1,4-etano-8-piridin-4-il-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4- (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H p H H A 33 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(3-carboxipiperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H HN^i F & H H B 34 1-((6R,SR)-6,8-dimetilmetano-5,6,7,8-tetra-hidroqulnolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H í H,C H H A 35 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3- (4 - (4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H H A 231
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 IC50 36 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-biciclo[2.2.1] heptan-2-ilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H H A 37 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo- hexilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H F H H A 38 1-(7,7-dimetil-(6R,8R) 6,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -N3- (4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ‘-a CH3 H H A 39 1-(7,7-dimetil-(6R,8R) 6,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4- (4- biciclo[2.2.1] heptan-2-ilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H χχ. °A ch3 H H D 232
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 ic50 40 1- (5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroftalazina-4-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ; Nd H H A 41 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-lil)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H HaC'N^| Nd H H A 42 1- (5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroftalazina-4-il) -N3- (4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H hsc.n^ H H A 43 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H Nd H H A 44 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H 0-,,-.. f H H B 233
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 45 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il) -N3- (4-(4-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H3C.n^ H H A 46 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-4-(4- (4- metilpiperazin-1-il)piperidin-lil)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ch3 Ma H H A 47 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4- (4-(4- metilpiperazin-1-il)piperidin-lil)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H % -0 0 P d £ T H H A 48 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il- 5.6.7.8- tetra-hidroquinolina-2- il) -N3- (7-pirrolidin-l-il- 6.7.8.9- tetra-hidro-5H- benzo[7]anuleno-3-il)-ÍH-1,2,4-triazole-3,5-diamina H 0 0 s70 H H A 234
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 49 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il) -N3- (7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzo[7]anuleno-3-il) -1JÍ-1,2,4-triazole-3,5-diamina H 0 •xOD H H A 50 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H & H H A 51 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra- hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropil-metilpiperazin-1-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H H B 52 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina -2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropil-metilpiperazin-1-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H st H H A 235
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 53 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H CU F V'A T H H A 54 1- (5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-dimetilamino-piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H çh3 H3C'NY^| f A sA H H A 55 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-etiloxicarbonil-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H H H A 56 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-carboximetil-piperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H o Uk H H A 236
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 57 1- (1,4-etano-8-(4-trifluorometil-fenil)-1-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3- (3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H p UsX tX CF» H H A 58 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-etiloxi-carbonilpiperidin-1-il)piperidin-1-il)fenil}-lH-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ç F & H H A 59 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-carboxi-piperidin-1-il)piperidin-1-il)fenil}-ÍH-1,2,4-triazole-3,5-diamina H 0 H H A 60 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-((2 S)-2-metiloxi-carbonilpirrolidin -1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ,CH, 0 f H H A 237
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 61 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-(4-((2S)-2-carboxi-pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H HO rh ^ rd ç H H A 62 1- (1,4-etano-8-(4-metoxifenil)- 1.2.3.4- tetra-hidro-1,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4- (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina H 0 d o'CH3 H H A 63 1- (1,4-etano-8-piridin-3-il- 1.2.3.4- tetra-hidro-1,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4- (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)fenil)—1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina H «r, [ -A H H A 64 1-(1,4-etano-8-tiofen-3-il- 1.2.3.4- tetra-hidro-1,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4- (4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina H CVl I rò» H H A 238
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 65 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-((3 S)-3-metiloxi-carbonil-4-ciclopropilmetil-piperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H I F H H A 66 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-fluoro-4-( (3S)-3-carboxi-4-ciclopropil-metilpiperazin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H -0 Q O X H H A 67 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3- (4- (1-metilpiperidin-4-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H & H H A 68 1- (1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(3-metil-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H ' r í H H A 239
Quadro 1 R- Atividade IC50: A = <1 pM , N—N B = 1 a 10 uM R\ Μ V ^rS ϊ1 \Λ·Ν (la) C = >10 a 20 pM / « \ R’ r4 D => 20 μΜ Comp # Nome do Composto R1 R2 R3 R4 R5 O in u H 69 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-oxo-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina H “OCX H H B 70 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-ciclopentil-amino-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il) -1JÍ-1,2,4-triazole-3,5-diamina H $ox H H A 71 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3- (7 - (4-pirrolidin-1-ilpiperidin-l-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H- benzo[7]anuleno-3-il) -1JÍ-1,2,4-triazole-3,5-diamina H <x>ax H H A 72 1-(1,4-etano-8-fenil-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il) -N3-(7-pirrolidin-l-il-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il) -1JÍ-1,2,4-triazole-3,5-diamina H CnODa H H A
Lisboa, 11 de abril de 2013

Claims (10)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I): R3 R 2 \ N / R1 N-l-N N/ R5 (I) em que: R1, R4 e R5 são, cada, independentemente selecionados de hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, -C(0)R9 ou -C (0) N (R6) R7; R2 e R3 são, cada, independentemente um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(II) em que: m e n são independentemente 1 a 4; q e r são independentemente 0 a 3; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R )2, 0, S(0)p (em que p é 0, 1 ou 2), P(0)p (em que p é 0, 1 ou 2) e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R ) e N, na 2 condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado o seu correspondente R2 ou R3; ou R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo biciclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II), como definido acima, e R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo em que o arilo e o heteroarilo estão, cada, opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -R -0Ri4f -R15-OC (0) -R14, -R15-N (R14)2, -R15-C (0) R14, -R15- C (0) 0R14, -R15-C(0)N(R14)2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -r15- N(R14)C(0)R14, -R15-N(R14) s (0)tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S(0)pR (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, 3 heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou alcenileno linear ou uma cadeia alquileno ou ramificada; ou R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, alcinilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, OR -R15-OC (0) -R14, -Rlb-N (R14) 2, -R1:3-C (0) R C (0) OR14, -R15-C (0) N (R14) 2, -R-N (R14) C (0) OR ,14 arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, 14 15 ,14 -R15- -R15- -R15- N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) s (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou 4 ramificada, e R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo biciclico em ponte de fórmula (II) e um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II), como definido acima; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, cicloalquilalcenilo cicloalquilalcinilo heterociclilo heterociclilalquilo heterociclilalcenilo opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente opcionalmente heterociclilalcinilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente heteroarilalcenilo opcionalmente heteroarilalcinilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R11-CN, -Rn-N02, -R11_N (R9) 2f -R11-C (0) OR9 -R11- C(0)N(R9)2, OU quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N-heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cic1oalqui1a1qui1o opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, ]^0 -^0 ar i 1 a 1 qu i 1 o opcionalmente substiturdo, ]oeterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R ,10 5 OR9, -R10-O-R11-OR9,,10 D11 -r10-o-r11-o-r11-or9, -r10-o-r io_A_Dn_c (O) N (R6) R7, -R10-O-Rn-CN, -R10-O-Rn- -R1 -O-R -C (O) OR , S(0)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2), -R10-O-R11-N (R6) R7, -R10- 0-Rn-C (NR12) N (R12) H, 10 -R10-OC (O) -Ry, -R1U-N(RD)R', C (O) R , -R10-C (O) OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, 10 -R10- -R10- N (R6) C (0) OR14, -R10-N (R6) C (O) R9, -R -N (R ) S (O) tR (em que t é 1 ou 2), -R10-S (O) tOR9 (em que té 1 ou 2), -R10- S(0)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (O) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, alcinilo, haloalquilo, haloalcenilo, haloalcinilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, aralcenilo opcionalmente substituído, aralcinilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcenilo opcionalmente substituído, cicloalquilalcinilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilalcenilo opcionalmente substituído, heterociclilalcinilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilalcenilo opcionalmente substituído, heteroarilalcinilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta, uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída e uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; 6 6 cada R11 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída, uma cadeia alcenileno linear ou ramificada opcionalmente substituída o uma cadeia alcinileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R12 é hidrogénio, alquilo, ciano, nitro ou -0R ; e ,13 cada R“ e consistindo haloalquilo, substituído, substituído, aralquilo independentemente selecionado do grupo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo opcionalmente arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente ,10 substituído, -R -0R , -R -0C(0)-R , -R -N(R )R , R C(0)Ry, N (R6) C (0) 0R -R10-C (0) 0R9,,10 14 -R10-C(O)N(R6)R7,,10 -R10- —R -N (Rb) C (0) R , -R -N (Rb) S (0) tR (em que t é 1 ou 2), -R -S(0)t0R (em que té 1 ou 2) , -R 10 S(0)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R -S(0)tN(R )R (em que t é 1 ou 2); como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal f armaceuticamente aceitável, crano, oxo, em que "alquilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação, possuindo desde um até doze átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, em que o radical alquilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, 7 trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2í -C(0)R20, -C (O) OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C(O)OR20, -N(R20)C (O)R20, -N (R20) S (O) tR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)tOR2° (em que t é 1 ou 2), -S (0) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (O) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; "alcenilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo desde dois até doze átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, em que o radical alcenilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C(0)R20, -C(0)0R2°, -C(O)N(R20)2, -N (R20) C (0) OR20, -N(R20)C(O)R20, -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), — S (0) tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; "alcinilo" refere-se a um radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada consistindo exclusivamente de átomos de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla, opcionalmente contendo pelo menos uma ligação dupla, possuindo desde dois até doze átomos de carbono, e o qual está ligado ao resto da molécula por uma ligação simples, em que o radical alcinilo pode estar opcionalmente substituído com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N (R20) 2 r -C(0)R2°, -C (0) OR20, -C(O)N(R20)2, -N (R20) C (0) OR20, -N(R20)C (O)R20, -N (R20) S (0) tR2° (em que t é 1 ou 2) , -S (0) tOR20 (em que té 1 ou 2), -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; "alquileno" ou "cadeia de alquileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo exclusivamente de carbono e hidrogénio, não contendo qualquer insaturação e possuindo desde um até doze átomos de carbono, em que a cadeia alquileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação simples, os pontos de ligação da cadeia alquileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser através de um carbono na cadeia alquileno ou através de quaisquer dois carbonos na cadeia, em que a cadeia alquileno pode estar opcionalmente substituída com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C(0)-R2°, -N(R20)2, -C(0)R20, -C (0) OR20, -C (0)N (R20) 2, -N (R20) C (0) OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)t0R2° (em que t é 1 ou 2), -S (0) PR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, 9 heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; "alcenileno" ou "cadeia alcenileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo exclusivamente de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação dupla e possuindo desde dois até doze átomos de carbono, em que a cadeia alcenileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação dupla ou uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples, os pontos de ligação da cadeia alcenileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser através de um carbono ou qualquer dois carbonos na cadeia, em que a cadeia alcenileno pode estar opcionalmente substituída com um ou mais dos seguintes substituintes: halo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR20, -0C (0) -R20, -N(R20)2, -C (0) R20, -C (0) OR20, -C(O)N(R20)2, -N(R20)C (O)OR20, -N(R20)C(O)R20, -N(R20) S (0)tR2° (em que t é 1 ou 2) , -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo; "alcinileno" ou "cadeia alcinileno" refere-se a uma cadeia de hidrocarboneto linear ou ramificada bivalente que liga o resto da molécula a um grupo radical, consistindo exclusivamente de carbono e hidrogénio, contendo pelo menos uma ligação tripla e possuindo desde dois até doze átomos de carbono, em 10 que a cadeia alcinileno está ligada ao resto da molécula através de uma ligação simples e ao grupo radical através de uma ligação dupla ou uma ligação simples, os pontos de ligação do cadeia alcinileno ao resto da molécula e ao grupo radical pode ser através de um carbono ou qualquer dois carbonos na cadeia, em que a cadeia alcinileno pode estar opcionalmente substituída com um ou mais dos seguintes substituintes: alquilo, alcenilo, halo, haloalcenilo, ciano, nitro, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, oxo, tioxo, trimetilsilanilo, -OR , -OC (0) -R20, -N(R20)2, -C(0)R2°, -C(0)0R2°, -C(O)N(R20)2, -N (R20) C (O) OR20, -N (R20) C (0) R20, -N (R20) S (0) tR20 (em que t é 1 ou 2), -S(0)tOR20 (em que t é 1 ou 2) , -S(0)pR20 (em que p é 0, 1 ou 2) e -S (0) tN (R20) 2 (em que t é 1 ou 2) em que cada R20 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterocililalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo.
2. Composto da reivindicação 1, o qual é um composto de fórmula (Ia):
em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como descritos acima na Reivindicação 1; como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável. 11
3. Composto da reivindicação 2 em que: R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; R2 é um arilo bicíclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(II) ,A2-(A4) (A1)m (A\ \l . XA2—(A4)r em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; independentemente A1, A3 e cada A4 são, cada, selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B- B são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C (R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R ; R3 é selecionado do grupo consistindo de arilo e heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, ti oxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, aralquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR14, -R15-C (0)0R14, -R15-OC (0) -R 14 15 -R15-N(R14)2, -Rlo-C(0)R -R15-C (0) N (R14) 2, -R15-N (R^) c (0) OR i5_m ί·ρ14ϊ r im DP14 _r15_n (R14) C (0) R14, 12 -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0)tN(R14)2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidroqénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-0R9, -Rn-CN, -Ri:l-N02, -Rn-N (R9) 2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0) N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou um N- heterociclilo opcionalmente substituído; cada R8 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, 1 o 1 0R9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R6)R7, -R10-C (0) R9, 1 o 1 C (0) OR9, -R10-C (0)N(R6)R7, -R10-N (R6) C (0) OR14, -R10- N(R6)C(0)R9, -R10-N(R6 ) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), 1 o 1 13 S(0)tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0)tN(R6)R7 (em que t é 1 ou 2) , ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, substituído, substituído, substituído, substituído, substituído, e haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo opcionalmente heterociclilo opcionalmente heterociclilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo haloalquilo, substituído, substituído, aralquilo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo opcionalmente arilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10-N (R )R r -R R10 C (0) R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C(O)N(R6)R7, N (R6) C (0) 0R14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N (R6) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10- S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2) . 14
4. Composto da reivindicação 3 em que: R2 é um arilo biciclico em ponte de fórmula (II):
(H) em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente C(R8)2; cada A2 é independentemente C(R8); B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente C (R13) , na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente liqado ao azoto ao qual está liqado R2; R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo monociclico e um heteroarilo monociclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R -0R , -R15-OC (0)-R14, -R15-N (R14) 2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C (0) N (R14) 2, -R15-N (R14) C (0) OR14, -R15-N (R14) C (0) R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0)PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada 15 R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; cada R13 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, haloalquilo, alquilo, -R10-OR9, -R10-OC (0)-R9, -R10- N(RS)R7, -R10-C(O)R9, -R10-C(O)OR9, -R10-C (0)N (R6)R7, -R10-N(R6)C(O)OR14, -R10-N(R6)C(O)R9, -R10-N(R6) S (0)tR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0) tN (R6) R7 (em que t é 1 ou 2).
5. Composto da reivindicação 3 em que: R2 é um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II):
em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R8) ; cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R2; 16 R3 é selecionado do grupo consistindo de um arilo biciclico e um heteroarilo bicíclico, cada opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados do grupo consistindo de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R15-OR1 2 3 4 5 6 7 8 9, -R15-0C(0)-R9, -R15-N(R9)2, -R15-C(0)R9, -R15-C(0)0R9, -R15-C (0)N (R9) 2, -R15-N (R9) C (0) OR9, -R15-N (R9) C (0) R9, -R15-N (R9) S (0) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R15-S (0) t0R9 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R9) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R9 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R e independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada. opcionalmente substituído, substituído, substituído, substituído, 1 Composto da reivindicação 2 em que: 2 R1, R4 e R5 são, cada, hidrogénio; 3 R2 é selecionado do grupo consistindo de arilo e 4 heteroarilo, cada opcionalmente substituído com um ou 5 mais substituintes selecionados do grupo consistindo 6 de alquilo, alcenilo, halo, haloalquilo, haloalcenilo, 7 oxo, tioxo, ciano, nitro, arilo substituído, aralquilo opcionalmente cicloalquilo opcionalmente 8 cicloalquilalquilo opcionalmente 9 heterociclilo opcionalmente 17 heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -R _0R , -R15-OC (0) -R14, -R15-N(R14)2, -R15-C (0) R14, -R15-C (0) OR14, -R15-C (0) N (R14) 2, -R15-N(R14)C(0)0R14, -R15-N(R14)C(0)R14, -R15-N (R14) S (0) tR14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) t0R14 (em que t é 1 ou 2), -R15-S (0) PR14 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R15-S (0) tN (R14) 2 (em que t é 1 ou 2), em que cada R14 é independentemente hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo ou heteroarilalquilo, e cada R15 é independentemente uma ligação direta ou uma cadeia alquileno ou alcenileno linear ou ramificada; R3 é um arilo biciclico em ponte ou um heteroarilo biciclico em ponte de fórmula (II): A2 (A4)q gi (A1),» <A3)n 'A2-—(Á*), B<* em que: m e n são independentemente 1 a 2; q e r são independentemente 0 a 2; A1, A3 e cada A4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R8)2 e N (R9); cada A2 é independentemente selecionado do grupo consistindo de C(R8) e N; B1, B2, B3 e B4 são, cada, independentemente selecionados do grupo consistindo de C(R13) e N, na condição de que um de B1, B2, B3 e B4 seja um carbono diretamente ligado ao azoto ao qual está ligado R3; 18 cada R6 e R7 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, heteroarilalquilo opcionalmente substituído, -Rn-OR9, -R1:L-CN, -Rn-NC>2, -R11_N (R9) 2, -Rn-C(0)0R9 e -Rn-C (0)N (R9) 2, ou quaisquer R6 e R7, em conjunto com o azoto comum ao qual estão ambos ligados, formam um N-heteroarilo opcionalmente substituído ou substituído; cada R8 é consistindo haloalquilo, substituído, substituído, heteroarilalquilo heterociclilo um N- heterociclilo opcionalmente independentemente selecionado do grupo de hidrogénio, ciano, nitro, halo, alquilo, cicloalquilo opcionalmente cicloalquilalquilo opcionalmente heteroarilo opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, opcionalmente substituído,,10 heterociclilalquilo opcionalmente substituído, R R10-C (O) R9, -R10- OR9, C (O) OR9, -R10-OC (O) -R9,,10 -R10-N (RS)R7, 10 -R10-C (0)N(R6)R', -Rlu-N(Rb)C (O)OR ,14 -R10- 10 N(R6)C(0)R9, -R10-N (R6) S (O) tR9 (em que t é 1 ou 2) , -R S (O) tOR9 (em que t é 1 ou 2), -R10-S(O)pR9 (em que p é 0, 1 ou 2) e -R10-S (0)tN(Rs)R7 (em que t é 1 ou 2), ou dois R8 em carbonos adjacentes podem combinar para formar uma ligação dupla; cada R9 é independentemente selecionado do grupo consistindo de hidrogénio, alquilo, alcenilo, haloalquilo, haloalcenilo, arilo opcionalmente substituído, aralquilo opcionalmente substituído, cicloalquilo opcionalmente substituído, 19 cicloalquilalquilo opcionalmente substituído, heterociclilo opcionalmente substituído, heterociclilalquilo opcionalmente substituído, heteroarilo opcionalmente substituído e heteroarilalquilo opcionalmente substituído; cada R10 é independentemente selecionado do grupo consistindo de uma ligação direta e uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída; e cada R11 é uma cadeia alquileno linear ou ramificada opcionalmente substituída.
7. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 6 selecionado do grupo consistindo de: 1-(5-trifluorometoxipiridin-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3- (7-pirrolidin-l-il-6, 8-etano-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5íí-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(6, 7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6, 8-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3- (7-pirrolidin-l-il-6,8-etano-6,7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(2-cloro-7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(5,7-etano-5,7,8-tri-hidro-6-metil-l, 6-naftiridin-3-il)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina; 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(5,7-etano-5,6,7, 8-tetra-hidro-6-metil-l, 6-naftiridin-3-il) -1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina; 20 1-(7-metiltieno[3,2-d]pirimidin-4-il)-N3-(6, 9-etano-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-pirido[3,2-c]azepin-3-il)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina; l-(l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il) piperidin-l-il) fenil) - líí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-tiofen-2-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-piridin-4-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5- naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(3-carboxipiperazin-l- il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4- biciclo[2.2.1]heptan-2-ilpiperazin-l-il)fenil)-1H- 1.2.4- triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-lil) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 21 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4- etiloxicarbonilmetilpiperazin-l-il) fenil) -1H-1, 2,4-triazole-3,5-diamina; l-(l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(fluoro-4-(4- carboximetilpiperazin-l-il)fenil)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-(4-trifluorometilfenil)-1-1,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-lH-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-etiloxicarbonilpiperidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-carboxipiperidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-((2S) -2-metiloxicarbonilpirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina); 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-((2 S)-2-carboxipirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8- (4-metoxifenil)-1,2,3,4-tetra-hidro-Ϊ, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-piridin-3-il-l,2, 3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1- 22 il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-tiofen-3-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; l-(l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-((35)-3-metiloxicarbonil-4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-((35) -3-carboxi-4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5- naftiridin-6-il)-N3-(4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil)- lJí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-metil-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2, 4-triazole-3, 5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(2-(4-metilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(2-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-tiofen-2-il-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l, 5-naftiridin-6-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 23 1- (5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-lfí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6, 7, 8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-2-(4-ciclopropilmetilpiperazin-l-il)piridina-5-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-À/3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-lff-1,2,4-triazole- 3.5- diamina; 1- (5, 8-metano-5, 6, 7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -ΛΓ3-(4-(1-metil(piperidin-3-il)oxi)fenil)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (5, 8-metano-5, 6, 7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole- 3.5- diamina; 1- (5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -ΛΓ3-(4-(morfolin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1- (5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinazolin-2-il) -I73-(4 - (4-ciclo-hexanilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(3-fluoro-4-(4-metilazepin-l-il)fenil)-1-(5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; W3-(4-(4-(biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperazin-1- il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 2- il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(4-ciclooctilpiperazin-l-il)fenil)-1-(5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; i\)3- (4- (4-ciclo-heptilpiperazin-l-il) fenil) -1- (5, 8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(l-metilpiperidin-4-il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; N3-(4-(1- (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperidin-4- il)fenil)-1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin- 2- il)-lff-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-dimetilmetano-8-metil-5,6, 7-tri-hidroquinazolin-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il)fenil)-lff-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-((6R,8R)-6,8-dimetilmetano-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il) piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(7,7-dimetil-(6R,8R) 6,8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1 Η-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(7,7-dimetil-(6R,8R) 6,8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-biciclo[2.2.1]heptan-2-ilpiperazin-l-il)fenil)-1H-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il) fenil) -1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-ciclo-hexilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 25 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-metil-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il)piperidin-lil) fenil) -líí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(4-metilpiperazin-l-il) piperidin-l-il) fenil) -líí-l, 2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-1-il)piperidin-l-il)fenil)-líí-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-dimetilaminopiperidin-l-il)fenil)-líí-l,2,4-triazole- 3.5- diamina; 1-(2-etiltio-5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3-(4-(2-(pirrolidin-l-il)etoxi)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-dietilaminopiperidin-l-il)fenil)-1H-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-4-il)-N3-(4 - (4 - (biciclo[2.2.1]heptan-2-il)piperazin-1-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinazolin-4-il) -I73-(4 - (2 - (pirrolidin-l-il)etoxi) fenil) - líí-l, 2,4-triazole- 3.5- diamina); 1- (5, 8-metano-5, 6, 7, 8-tetra-hidroquinazolin-4-il) — Aí3— (4 - (4-metilpiperazin-l-il) fenil) - líí-l, 2,4-triazole- 3.5- diamina; 1-(5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-il) —Aí3— (3-fluoro-4- (4- (pirrolidin-l-il) piperidin-l-il) fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 26 1-(5,8-metano-l-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroftalazina-4-il) -N3-(4-(4-metilpiperazin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-tiofen-2-il-5,6, 7,8-tetra-hidroquinolina-2-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6, 7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(5,8-metano-4-fenil-5,6,7,8-tetra-hidroquinolina-2-il) -AT3- (7-pirrolidin-l-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-lH-l,2,4-triazole-3,5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5- naftiridin-6-il)-N3-(7-oxo-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H- benzo [7] anuleno-3-il) -1Í7-1,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1- (l,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-ciclopentilamino-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-(4-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)-6,7,8,9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina; 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-1,5-naftiridin-6-il)-N3-(7-pirrolidin-l-il-6, 7,8, 9-tetra-hidro-5H-benzo[7]anuleno-3-il)-1H-1,2,4-triazole-3, 5-diamina; 1-(5,8-metano-5,6,7,8-tetra-hidroquinazolin-2-il)-N3-(1,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-6-il)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina.
8. Composto da reivindicação 7, em que o composto é 1-(1,4-etano-8-fenil-l,2,3,4-tetra-hidro-l,5-naftiridin-6-il)-N3-(3-fluoro-4-(4-(pirrolidin-l-il)piperidin-l-il)fenil)-1H-1,2,4-triazole-3,5-diamina como um 27 estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição farmacêutica compreendendo um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8; como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8; como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como um seu sal f armaceuticamente aceitável, ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da reivindicação 9, para ser utilizado no tratamento de uma doença ou condição associada à atividade de Axl num mamífero.
11. Utilização de um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 8; como um estereoisómero isolado ou uma mistura dos mesmos, ou como o seu sal farmaceuticamente aceitável ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica da reivindicação 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento uma doença ou condição associada à atividade de Axl num mamífero. Lisboa, 11 de abril de 2013
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