CN108117503A - 吡咯磺酰类新化学实体、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及吡咯磺酰类新化学实体3‑(3‑((2‑(2‑氟苯基)‑4‑((甲氨基)甲基)‑1H‑吡咯‑1‑基)磺酰基)苯氧基)丙酸、其制备方法,并进行了初步生物活性研究,发现其对 H+/K+‑腺苷三磷酸酶(H+/K+‑ATPase)有抑制活性。
Description
技术领域
本发明涉及新化学实体3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸、其制备方法及其对 H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)的抑制活性。
背景技术
1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺是一种钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CAB),体内外实验研究表明该化合物能有效抑制胃酸分泌,具有持续时间长的优点,与目前已公开的一系列钾竞争性酸阻滞剂相比,可能具有更好的成药性质。
出于对该化合物的进一步研究,本发明对其在动物体内的代谢产物,新化学实体3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸进行了化学制备,并进行了初步的体外生物活性测试,发现其在H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制活性测试中表现出了一定活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题是,发现了1-(5-(2-氟苯基)-1-((3-(3-甲氧基丙氧基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺在动物体内的代谢产物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸。
本发明提供结构如式I所示的新化学实体,3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸。
。
本发明提供下式II所示该新化学实体的制备方法:
1)20±5℃下,碱性条件下,化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2;
2)15±5℃下,还原剂存在条件下,化合物2与甲胺于有机溶剂中生成化合物3;
3)50℃-100℃下,浓盐酸或氢氧化锂条件下,化合物3在有机溶剂中水解生成化合物I;
其中,步骤1)中所用碱包含N、N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠;
步骤2)所用还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠、氰基硼氢化钠;
步骤2)所用有机溶剂包括甲醇、乙醇、二氯甲烷;
步骤3)中所用有机溶剂包括甲醇,乙醇,二氧六环。
进一步的,20±5℃下,氢化钠作为碱,化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2, 15±5℃下, 化合物2在甲醇中经甲胺、三乙酰氧基硼氢化钠胺化还原生成化合物3,浓盐酸条件下,化合物3于二氧六环中回流生成化合物I。
本发明提供了下式III所示化合物1的制备方法
本发明的有益效果:本发明对该化合物进行了初步的体外生物活性研究,发现对H+/K+-ATP酶有一定的抑制活性。
附图说明
图1:本发明新化学实体H1-NMR谱图
图2:本发明新化学实体LC-MS谱图
图3:本发明新化学实体log(inhibitor) vs. normalized response—Varibaleslope拟合曲线图。
具体实施方式
以下实施例用以说明本发明,但不作为对本发明的限制。
实施例1
3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(1)的制备
1)1-(3-叔丁基二苯基硅氧基)-3-硝基苯(化合物5)的制备
将化合物4(3.0g,21.3 mmol),碳酸钾(9 g,63.9 mmol)和化合物4-1(8 g,21.3)溶解在无水DMF (20 mL)中,在80℃搅拌5小时,抽滤,滤液减压浓缩至干,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=4:1)得化合物5(9.2 g, 收率99% yield)。
)3-(3-硝基苯氧基)丙烷-1-醇(化合物6)的制备
1-(3-叔丁基二苯基硅氧基)-3-硝基苯(化合物5,9.2 g,19 mmol)溶解于四氢呋喃(100ml)中,0℃搅拌下加入四丁基氟化铵(14g,52.8mmol),室温条件搅拌4小时。减压浓缩至干得化合物6(4.4g,100% yield)。
)3-(3-硝基苯氧基)丙醛(化合物7)的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙烷-1-醇(化合物6,2 g,10 mmol)溶解于二氯甲烷(40ml)中,降温至0℃,搅拌下加入1,1,1-三乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(6.46g,15mmol),室温条件搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)、饱和硫代硫酸钠水溶液(50ml),室温搅拌10分钟,水洗(300ml)一次,饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤一次,有机相减压浓缩至干得黄色油状物(1.6g,81% yield)。
)3-(3-硝基苯氧基)丙酸(化合物8)的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙醛(化合物7,1.6 g,8.21mmol)溶解于水(10ml)和二氧六环(30ml)的混合溶剂中,室温条件搅拌下加入2-甲基-2-丁烯(5.2g,74mmol)、次氯酸钠(2.23g,25mmol)、磷酸二氢钾(3.1g,23mmol)室温条件搅拌过夜。滴加1M氢氧化钠水溶液调节PH=10,乙酸乙酯萃取(50ml),滴加1M盐酸水溶液调节PH=4,乙酸乙酯萃取(50ml),有机相减压浓缩至干得化合物8(0.8g,46% yield)。
)3-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯(化合物9)的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙酸(化合物8,0.8g,3.8 mmol)溶解于甲醇(30ml)中,降温至0℃,搅拌下加入二氯亚砜(4.5g,38mmol),80℃条件下搅拌2小时。溶液减压浓缩至干,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1)得化合物9(0.52g,61% yield)。
)3-(3-氨基苯氧基)丙酸甲酯(化合物10)的制备
3-(3-硝基苯氧基)丙酸甲酯(化合物9,5.0 g,22 mmol),钯碳(5.0g)溶解于无水甲醇(100mL)溶液中,在氢气氛、室温条件搅拌过夜。过滤,滤液加压浓缩至干得化合物10(4.5g,100% yield)。
)3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物1)的制备
在0℃条件下,分批将亚硝酸钠 (0.68g,9.8 mmol)加到3-(3-(氯磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物10,1.6 g, 8.2 mmol)的乙酸 (5mL) 和盐酸水溶液(2N,5mL)中。在0℃条件搅拌25 min,得溶液I将氯化亚铜(81mg,0.82 mmol) 加到二氧化硫的乙酸溶液中(5mL,2N),得溶液II,在0℃下,把溶液I滴加到溶液II中,滴加结束,自然升温至室温,搅拌反应3小时。用乙酸乙酯萃取(30 mLx3),合并有机相干燥,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=20:1)得黄色油状物(化合物1,1.25g, 55%yield)。
实施例2
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物2)的制备
在20℃下,将60%氢化钠 (500mg,12.7 mmol)加到5-(2-氟苯)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物1-1,800 mg,4.23 mmol)的无水THF (10 mL) 溶液中,在20℃搅拌反应30 min。加入化合物4(1.4g, 5.1 mmol)。加料结束后搅拌反应10 min。反应结束后用冰水(50g)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50 mLx3)。合并有机相干燥,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得化合物2(1.3g, 70%yield)。
实施例3
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物2)的制备
在20℃下,将叔丁醇钾(1.4g,12.7mmol)加到5-(2-氟苯)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物1-1,,800 mg,4.23 mmol)的无水THF (10 mL) 溶液中,在20℃搅拌反应30 min。加入化合物4(1.4g,5.1mmol)。加料结束搅拌反应90 min。反应结束后用冰水(50g)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50 mLx3)。合并有机相干燥,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得化合物2(820 mg,45%yield)。
实施例4
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-甲酰基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物2)的制备
在20℃下,将5-(2-氟苯)-1H-吡咯-3-甲醛(化合物1-1,800 mg,4.23 mmol)加到N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.46mmol)、4-二甲氨基吡啶(155mg,1.3mmol)的无水乙腈(10 mL) 溶液中,在20℃搅拌反应。加入化合物4(1.4g,5.1mmol)。加料结束搅拌反应4hr。反应结束后用冰水(50g)淬灭并用乙酸乙酯萃取(50 mLx3)。合并有机相干燥,浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯=2:1)得化合物2(1.1g, 60%yield)。
实施例5
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物3)的制备
在15℃下,将化合物2(7 g, 16.2mmol)加到33%甲胺甲醇溶液(6.3g,67.1mmol)的无水甲醇(100ml)溶液中,在15℃下搅拌0.5h。加入三乙酰氧基硼氢化钠 (8.8g, 42mmol), 在15℃下搅拌2h。加200ml水淬灭,用乙酸乙酯萃取(200mlx3)萃取。有机相减压浓缩至干,柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1)得化合物3(6.36g, 88%yield)。
实施例6
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物3)的制备
在15℃下,将化合物2(7 g, 16.2mmol)加到33%甲胺甲醇溶液(6.3g,67.1mmol)的无水二氯甲烷(100ml)溶液中,在15℃下搅拌0.5h。加入硼氢化钠 (1.6g, 42mmol), 在15℃下搅拌1h。加200ml水淬灭,用二氯甲烷萃取(200mlx3)。 有机相减压浓缩至干,柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1)得化合物3(4.3g, 60%yield)。
实施例7
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸甲酯(化合物3)的制备
在15℃下,将化合物2(7 g, 16.2mmol)加到33%甲胺甲醇溶液(6.3g,67.1mmol)的无水乙醇(100ml)溶液中,在15℃下搅拌0.5h。加入氰基硼氢化钠 (2.6g, 42mmol), 在15℃下搅拌4h。加200ml水淬灭,用乙酸乙酯萃取(200mlx3)。 有机相减压浓缩至干,柱层析(二氯甲烷:甲醇=10:1)得化合物3(5.2g, 72%yield)。
实施例8
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸(化合物I)的制备
在25℃下,将化合物3(90mg, 0.2mmol)加到盐酸(3ml,1N)的二氧六环(5ml)溶液中,在100℃下搅拌2h。滴加1M氢氧化钠水溶液调节PH=7,,用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。 有机相减压浓缩至干,柱层析(二氯甲烷:甲醇=8:1)得化合物Ⅰ(45mg, 52%yield)。HPLC:96.9%; MS(ESI) m/z: [M+H]+=433.1。1H-NMR (400 MHz, DMSO) δ: 7.77 (m, 1H), 7.46-7.55 (m,2H), 7.30-7.31(m, 1H), 7.24-7.26(m, 2H), 7.06-7.09(m, 2H),6.84(s, 1H), 6.45(s, 1H),4.11-4.14(t, 2H) , 4.01(s, 2H), 2.69-2.72(t, 2H),2.50-2.54(d, 3H)。
实施例9
3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸(化合物I)的制备
在25℃下,将化合物3(50mg, 0.1mmol)加到氢氧化锂水溶液(2ml,1N)的四氢呋喃(5ml)溶液中,在60℃下搅拌2h。滴加1M盐酸水溶液调节PH=7,,用乙酸乙酯萃取(10mlx3)。有机相减压浓缩至干,柱层析(二氯甲烷:甲醇=8:1)得化合物Ⅰ(15mg, 31%yield)。
实施例10
H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来评价本发明化合物I对于H+/K+-ATPase酶活性抑制作用的。
实验材料和仪器:
1)兔胃粘膜微粒体(富含H+/K+-ATPase,自提)
2)5-三磷酸腺苷ATP(Sigma-Aldrich,货号:A2383)
3)孔雀石绿(百灵威化学技术有限公司,货号:913120)
4)钼酸铵(百灵威化学技术有限公司,货号:128321)
5)缬氨霉素(百灵威化学技术有限公司,货号:227304)
实验步骤:
试剂准备:
1)化合物用DMSO溶解配制成合适的浓度;
2)缓冲液: 50 mmol/L HEPEs-Tris,pH=6.5,5 mmol/L氯化镁,10μmol/L 缬氨霉素;
3)缓冲液: 50 mmol/L HEPEs-Tris,pH=6.5,5 mmol/L氯化镁,10μmol/L 缬氨霉素,20mmol/L氯化钾;
4)ATP:用缓冲液1稀释ATP至5mM;
5)孔雀石绿溶液:0.12%孔雀石绿溶于2.5 mol/L硫酸,7.5%(V/V)钼酸铵和11% Tween20(V/V)使用时按100:25:2比例混合;
6)兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase),提取方法为蔗糖梯度离心:把兔胃用分别自来水, 3M NaCl溶液洗净,然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液(4ml/g组织),于组织匀浆机中匀浆2-5min。匀浆后,如果有较大的组织颗粒,可离心(600g, 10min)去除,然后将上清移至干净的离心管中 20000g离心30 min后,然后将上清移至干净的离心管中,进一步离心, 100000g离心90min,收集沉淀;利用匀浆液 悬浮沉淀,吹散均匀,利用Bradford法测蛋白浓度,调整浓度为10mg/ml;等比例加入7.5% Ficoll分层液, 100000g离心60min后,将中层( H+/K+-ATPase enriched gastric membranes)收集于洁净离心管中,利用匀浆液4-5倍稀释,继续100 000 g 离心 90 min,收集沉淀;利用匀浆液悬浮沉淀,玻璃匀浆器匀浆均匀,利用Bradford 法测蛋白浓度,调整浓度22.5 mg/ml。 冻于-80°C 备用。
实验过程:
1)向35μL缓冲液2中加入5μL的化合物溶液,再加入128倍稀释后的5μL的胃粘膜微粒体(H+/K+-ATPase),在37℃预反应30min,然后加入5μL 5mM的ATP,37℃反应20min 。加入15 μL孔雀石绿溶液终止反应,室温平衡20min,在620nm处读吸收光值。
2)同时,进行相同体积,不加氯化钾的反应作为背景,在计算酶活性时减去。
3)按照公式(阳性吸光值-化合物吸光值)/(阳性吸光值-阴性吸光值)*100计算化合物各浓度的抑制率。
4)使用GraphPad Prism 5软件分析数据,根据log(inhibitor) vs. normalizedresponse—Varibale slope拟合曲线,求取IC50。
实验结果:
表1化合物I对H+/K+-ATPase的抑制率(%)
Claims (10)
1.一种如化学结构式Ⅰ所示的化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐
。
2.权利要求1所述的化学结构式Ⅰ所示的化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于包括如下步骤:
1)20±5℃下,碱性条件下,化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2;
2)15±5℃下,还原剂存在条件下,化合物2与甲胺于有机溶剂中生成化合物3;
3)50℃-100℃下,浓盐酸或氢氧化锂条件下,化合物3在有机溶剂中水解生成化合物I;
。
3.根据权利要求2所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于,步骤1)中所述碱包含N,N-二异丙基乙胺、氢化钠、叔丁醇钾或者叔丁醇钠。
4.根据权利要求2所述化合物的制备方法,其特征在于,步骤2)所述还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠、硼氢化钠或者氰基硼氢化钠。
5.根据权利要求2所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于,步骤2)所用有机溶剂包括甲醇、乙醇或者二氯甲烷。
6.根据权利要求2所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于,步骤3)中所用有机溶剂包括甲醇,乙醇或者二氧六环。
7.根据权利要求2-6任一所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于:20±5℃下,氢化钠作为碱,化合物1与化合物1-1于四氢呋喃中反应生成化合物2,15±5℃下, 化合物2在甲醇中经甲胺、三乙酰氧基硼氢化钠胺化还原生成化合物3,浓盐酸条件下,化合物3于二氧六环中回流生成化合物I。
8.根据权利要求2所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于,所述化合物1的制备方法如式Ⅲ所示:
。
9.根据权利要求8所述化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐的制备方法,其特征在于,化合物4与化合物4-1于DMF中反应生成化合物5,经脱保护,氧化,还原,重氮化等一系列反应生成化合物1。
10.权利要求1所述的化学结构式Ⅰ所示的化合物3-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯氧基)丙酸或其盐,其特征在于,可抑制H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)的活性。
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