CN101417971B - 一种吲哚啉类化合物、其制备方法及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类α1-AR拮抗剂吲哚啉类化合物(I)，其中R1、R2、R3和m的定义见说明书。本发明还公开了化合物I的制备方法，含其的药物组合物，及其在治疗良性前列腺增生和心血管系统疾病和在调节眼内压中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚啉类化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物以及该化合物在医药中的应用。
背景技术
良性前列腺增生是中老年男性的常见病和多发病。目前临床上用来治疗良性前列腺增生的药物主要有两种：α1-肾上腺素受体(α1-AR)拮抗剂和5α-还原酶抑制剂。其中，α1-AR拮抗剂具有快速、安全、高效的特点，这类药物主要有：哌唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪、多沙唑嗪等，因其对心血管系统的α1-AR缺乏选择性，所以都存在一定的心血管副作用。
2006年Kissei公司成功的开发上市了西洛多辛(Silodosin，Fig.1)(LA Sorbera，J Silvestre，JCastaner.KMD-3213 Treatment of BPH，α1-Adrenoceptor antaonist.Drugs Fut，2001，26(6)：553)。临床证明西洛多辛具有较好的α1-AR拮抗活性，并且具有很强的尿道选择性。西洛多辛的构效关系研究(M Y Li，K C Tsai，L Xia.Pharmacophore identification of α1A-adrenoceptorantagonists.Bioorg Med Chem Lett，2005，15(3)：657-664)表明，吲哚啉母核对西洛多辛的活性至关重要，这可能与它本身提供疏水区，与α1-AR的π-π相互作用，以及其携带的取代基与α1-AR形成氢键有关，这为我们寻找新的更有效的α1-AR拮抗剂提供了思路。
Fig.1 Silodosin
考虑到取代苯氧基乙基哌嗪(L Betti，M Floridi，G Giannaccini.α1-Adrenoceptor antagonists.5.Pyridazinone-arylpiperazines.Probing the influence on affinity and selectivity of bothortho-Alkoxy groups at the arylpiperazine moiety and cyclic substituents at the pyridazinonenucleus.Bioorg Med Chem Lett，2003，13(2)：171-173)也是α1-AR拮抗剂的药效基团，依据拼合原理，我们在吲哚啉母核上以适当方式引入取代苯氧基烷基哌嗪基团，此外在吲哚啉母核的7位引入不同的取代基以研究该位置不同取代基对化合物活性的影响，设计合成了一系列吲哚啉类化合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新的具有α1-AR拮抗活性的吲哚啉类化合物。
本发明的另一目的在于提供上述吲哚啉类化合物的制备方法。
本发明进一步的目的在于提供上述化合物在治疗良性前列腺增生和心血管系统疾病以及在调解眼内压中的应用。
为此，本发明提供了通式I化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物：
其中，R1、R2、R3各自独立，相同或不同；
R1代表氢、烷基或环烷基；
R2代表苯环上单取代或多取代的氢、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、芳氧基、烷氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；
R3代表氢、烷基、氨基、硝基、卤素、羟基、烷氧基、烷氧羰基、羧基、氨甲酰基、甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环丙基甲酰氨基、丁酰胺氨基、芳甲酰氨基、芳乙酰氨基或氰基；
m代表1至6的整数。
优选的本发明的化合物：其中，R1、R2、R3各自独立，相同或不同；
R1代表氢、具有1-10个碳原子的直链或支链烷基或具有3-10个碳原子的环烷基；
R2代表苯环上单取代或多取代的氢、氟、氯、溴、碘、具有1-10个碳原子的直链或支链烷基、具有1-10个碳原子的直链或支链烷氧基、三氟甲氧基或2，2，2-三氟乙氧基；
R3代表氢、氟、氯、溴、碘、甲基、硝基、氨基、氰基、氨基甲酰基或羟基。
m代表1至6的整数。
进一步优选的本发明的化合物：其中R1、R2、R3各自独立，相同或不同；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢、2-氯、2-甲氧基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)；
R3代表氢或氨基；
m为2。
本发明部分优选的化合物如下：
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]7-氨基吲哚啉
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉
本发明提供的通式I化合物，还包括其药学上可接受的药用酸加成盐。
本发明提供的通式I化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐包括：硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、门冬氨酸盐、奈二磺酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、异烟酸盐、葡萄糖酸盐、马尿酸盐、扁桃酸盐、十一酸盐、对氯苯磺酸盐、丙酮酸盐或富马酸盐。
应当说明的是，通式I化合物与药用酸形成的加成盐，药用酸与通式I化合物的分子数之比的值为n，其中n＝1、2或3。
进一步的，本发明提供通式I所述化合物在药物制剂中的应用，故本发明还公开了一种药用组合物，其中含有通式I化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是指一种或几种惰性的、非毒型的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。
本发明的药物组合物的剂型可以是片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂、注射剂等药学上常用的剂型。
口服用药片和胶囊含有传统的赋形剂如：填充物、稀释剂、润滑剂、分散剂以及粘合剂，可按照本领域中熟知的方法进行制备。
一般地通式I化合物、其药学上可接受的药用酸加成盐或其药学上可接受的药用酸加成盐的水合物用于治疗时，人用剂量范围(按每kg体重计)为每天0.001-100mg/kg，优选剂量范围为每天0.01-50mg/kg；
优选剂量范围为每天0.02-35mg/kg；
优选剂量范围为每天0.03-30mg/kg；
优选剂量范围为每天0.04-25mg/kg；
优选剂量范围为每天0.05-20mg/kg；
优选剂量范围为每天0.08-15mg/kg；
优选剂量范围为每天0.1-10mg/kg；
优选剂量范围为每天0.2-5mg/kg；
优选剂量范围为每天0.3-3mg/kg；
优选剂量范围为每天0.5-2mg/kg；
优选剂量范围为每天0.01-1mg/kg；
优选剂量范围为每天0.02-2mg/kg；
优选剂量范围为每天0.03-3mg/kg；
优选剂量范围为每天0.04-4mg/kg；
优选剂量范围为每天0.05-5mg/kg；
优选剂量范围为每天0.06-6mg/kg；
优选剂量范围为每天0.07-7mg/kg；
优选剂量范围为每天0.08-8mg/kg；
优选剂量范围为每天0.09-9mg/kg；
优选剂量范围为每天0.01-0.1mg/kg；
优选剂量范围为每天0.02-0.2mg/kg；
优选剂量范围为每天0.03-0.3mg/kg；
优选剂量范围为每天0.04-0.4mg/kg；
优选剂量范围为每天0.05-0.5mg/kg；
优选剂量范围为每天0.06-0.6mg/kg；
优选剂量范围为每天0.07-0.7mg/kg；
优选剂量范围为每天0.08-0.8mg/kg；
优选剂量范围为每天0.09-0.9mg/kg；
当然，根据剂型的不同和疾病严重程度，使用剂量可以超出该范围。
通式I化合物是由化合物II与化合物III在碱、碘化物及18-冠醚-6存在下通过缩合反应制备的。
其中，R1、R2、R3和m的定义与权利要求1相同。
该反应中，化合物II与化合物III的物质的量的比为1∶0.1～20；化合物III与碘化物的物质的量的比为1∶1～0.00001；化合物III与18-冠醚-6的物质的量的比为1∶1～0.00001；反应所使用的溶剂包括：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙腈、DMF、DMA、丙酮、丁酮、苯、甲苯、二甲苯、吡啶、三乙胺、三丙胺、三丁胺、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶、1，2-二氯乙烷、乙二醇单甲醚、乙二醇二甲醚、二甲亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇或乙二醇；反应所使用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠、碳酸铯、叔丁醇锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氢化钠、氨基钠、吡啶、三乙胺、碳酸钠、DBU、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钾、磷酸二氢钾或磷酸氢二钾；反应所使用的碘化物包括：碘化钠、碘化钙、碘化铋、碘化铝、碘化钾或碘化锂；反应温度为20℃至200℃。
中间体II是由以下方法制备的：
以取代苯酚为原料，在碱性条件下与Br(CH2)mBr进行醚化反应得IV，IV与过量哌嗪发生N-烷基化反应得II。
其中，R2和m的定义与权利要求1相同。
当R3代表氢、氨基、硝基、氨甲酰基或氰基时中间体III是由以下方法制备的：
以1-乙酰基吲哚啉(V)为原料，在Lewis酸催化下与R1CHBrCOBr进行傅克反应得VI，VI在三氟乙酸中经三乙基硅烷还原得VII，VII经硝酸硝化得VIII，VIII在氧化铂存在下常压催化氢化得IX，IX经桑德迈尔反应得X，X在氢氧化钠、H2O2存在下水解得XI。
其中，R1的定义与权利要求1相同。
R3代表甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、环丙基甲酰氨基、丁酰氨基、芳甲酰氨基或芳乙酰氨基的通式III化合物可由R3为氨基的通式III化合物与R4COBr在弱碱性条件下通过酰化反应制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同，R4代表氢、甲基、乙基、环丙基、丙基、芳基或芳甲基。
R3代表氯或溴的通式III化合物可由R3为氨基的通式III化合物通过桑德迈尔反应制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同，X代表氯或溴。
R3代表氟或碘的通式III化合物可由R3为氨基的通式III化合物通过相应的反应制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同。
R3代表羟基的通式III化合物可由R3为氨基的通式III化合物通过先重氮化，然后在碱性条件下水解的方法制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同。
R3代表烷氧基的通式III化合物可由R3为羟基的通式III化合物在碱性条件下与相应的卤代烷烃反应制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同，R5代表烷基，X代表氟、氯、溴或碘。
R3代表羧基的通式III化合物可由R3为氨基甲酰基的通式III化合物在碱性条件下选择性水解制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同。
R3代表烷氧羰基的通式III化合物可由R3为羧基的通式III化合物在DCC存在下与醇缩合制备。
其中，R1的定义与权利要求1相同，R6代表烷基。
本发明所述的化合物在制备治疗以下疾病的药物中的应用：
1良性前列腺增生；
2心血管系统疾病；
3眼内压异常。
进一步的，用以下实验来验证本发明化合物的生物活性。
生物活性实验
1实验名称
大鼠肛尾肌收缩功能实验及受试化合物pA2值的测定(pA2：拮抗参数，指在实验系统中加入拮抗药后，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药引起的效应，则所加入拮抗药浓度的负对数称为pA2)。
2实验材料
2.1动物
雄性SD大鼠，体重约320～370g，由中国药科大学实验动物中心提供。
2.2药品与试剂
盐酸去氧肾上腺素由深圳沃兰德药业提供；氢化可的松琥珀酸钠由天津市生物化学制药厂提供，批号：20071008；普萘洛尔和哌唑嗪由SIGMA公司提供；其他试剂均为分析纯。
2.3仪器
BS110S电子天平由北京赛多利天平有限公司提供，BL-410生物机能实验系统、HW-400S恒温平滑肌槽和JH-2肌张力换能器均为成都泰盟科技有限公司生产。
3实验方法
3.1 Krebs营养液配制
NaCl：118.4mmol/L，KCl：4.7mmol/L，CaCl2：2.5mmol/L，MgSO4·7H2O：1.2mmol/L，KH2PO4：1.2mmol/L，NaHCO3：25.0mmol/L，glucose：11.1mmol/L。
3.2肛尾肌的制备及pA2测定
取雄性SD大鼠，体重320～370g，击头至昏，颈脉放血致死。取其肛尾肌，制成标本，置于通氧的Krebs溶液中。将标本固定于离体器官灌流系统中，浴槽温度为37℃，营养液pH值为7.4，静息负荷约为1g，平衡1h，期间更换槽内液6-8次，待基线平稳后开始实验。
在槽内加入氢化可的松(100mg/20ml)至终浓度为30μmol/L，普萘洛尔(1.305×10-3mol/L)至终浓度为1μmol/L。
20min后，开始按照新福林20ml浴槽累积量效反应曲线加法加盐酸去氧肾上腺素。每加一个剂量，等到最大反应出现，待曲线稳定后，冲洗标本，每隔5-10min一次，至标本舒张至基线，再加下一个剂量至槽内，得对照曲线。然后，再以同样的方法做第二条新福林累积量效反应曲线。第二条曲线冲洗至基线后，可在加入上述预处理药物的同时加入哌唑嗪(终浓度为10nmol/L、30nmol/L、0.1μmol/L)或相应浓度的受试化合物(浓度由预实验决定)，从低浓度做起，每个标本对应一个受试化合物。20min后，重复做新福林的累积量效反应曲线，观察与对照曲线的变化情况，求出每个受试化合物的pA2值。
4实验结果
受试化合物L-101至L-112通式如下：
| Compd. | R1 | R2 | R3 | n | pA2 |
| L-101 | CH3 | 2-OCH3 | H | 2 | 8.56±0.12 |
| L-102 | CH3 | H | H | 2 | 7.87±0.09 |
| L-103 | CH3 | 2-Cl | H | 2 | 8.45±0.11 |
| L104 | CH3 | 2-OCH2CF3 | H | 2 | 7.86±0.17 |
| L-105 | H | 2-OCH3 | H | 2 | 8.80±0.08 |
| L-106 | H | H | H | 2 | 7.79±0.15 |
| L-107 | H | 2-Cl | H | 2 | 7.77±0.21 |
| L-108 | H | 2-OCH2CF3 | H | 2 | 9.63±0.09 |
| L-109 | CH3 | 2-OCH3 | NH2 | 3 | 8.78±0.15 |
| L-110 | CH3 | H | NH2 | 3 | 8.26±0.07 |
| L-111 | CH3 | 2-Cl | NH2 | 3 | 8.50±0.16 |
| L-112 | CH3 | 2-OCH2CF3 | NH2 | 3 | 8.13±0.14 |
| Prazosin | 8.98±0.08 |
表中L-101至L-112为受试化合物，Prazosin为阳性对照化合物，化合物的pA2值越大，表示其拮抗α1-AR的能力越强。实验结果表明12个受试化合物活性均较好，其中L-108活性明显比对照物活性强，有成为药物的潜力。
具体实施方式
实施例1：1-乙酰基-5-(2-溴丙酰基)吲哚啉(VIa)
CH2Cl2 90ml、无水AlCl3 100g(0.75mol)、2-溴丙酰溴37.5ml(0.36mol)混合搅拌，冰浴下滴加由1-乙酰基吲哚啉(V)36.0g(0.22mol)和CH2Cl2 100ml配制成的溶液，滴毕，室温反应6小时。将反应液倒入1.0L冰水中，用CH2Cl2 250ml×3提取，合并CH2Cl2层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色固体54.0g，收率82.6％，mp138-141℃。
实施例2：1-乙酰基-5-(2-溴乙酰基)吲哚啉(VIb)
V 5.0g(0.03mol)、2-溴乙酰溴10.0g(0.05mol)、无水AlCl3 27.0g(0.20mol)和CH2Cl2 40ml，按照与VIa类似的方法制备，得到淡黄色固体8.0g，收率91.8％，mp103-105.5℃。
实施例3：1-乙酰基-5-(2-溴丙基)吲哚啉(VIIa)
将VIa 50.0g(0.17mol)加入到TFA 100ml中，室温搅拌溶解，滴加三乙基硅烷60ml(0.38mol)，滴毕，室温反应12小时。反应液减压蒸馏，残余液体加入CH2Cl2 150ml×3提取，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到类白色固体45.5g，收率95.5％，mp145-147℃。
实施例4：1-乙酰基-5-(2-溴乙基)吲哚啉(VIIb)
VIb 5.0g(0.018mol)，TFA 10ml，三乙基硅烷7.0ml(0.044mol)，按照与VIIa类似的方法制备，得到类白色固体4.0g，收率84.2％，mp 98-100℃。
实施例5：1-乙酰基-5-(2-溴丙基)-7-硝基吲哚啉(VIIIa)
将VIIa 30.0g(0.11mol)加入到50.0ml醋酸中，搅拌，冰浴下滴加发烟HNO3 24.0ml(0.57mol)，滴毕，室温反应1小时，反应液倒入冰水中，抽滤，水洗，干燥得到淡黄色固体32.0g，收率92.0％，mp114-117℃。
实施例6：1-乙酰基-5-(2-溴丙基)-7-氨基吲哚啉(IXa)
室温搅拌下，将VIIIa 25.0g(0.076mol)溶于无水乙醇500ml中，加入氧化铂1.2g(5.3mmol)，常压下氢化6小时，抽滤，滤液减压浓缩得到白色固体21.0g，收率92.5％，mp62-64℃。
实施例7：1-乙酰基-5-(2-溴丙基)-7-氰基吲哚啉(Xa)
将IXa 1.18g(0.004mol)加入到1ml水中，搅拌，冰浴下滴加28％盐酸1ml，滴毕，滴加29％NaNO2水溶液0.8ml，滴毕，继续搅拌30min，冰浴保存。
将3ml水、3ml甲苯、CuCN 0.10g(0.001mol)和NaCN 0.80g(0.016mol)混合，搅拌回流30min，缓慢滴加上述冰浴保存的混合物，滴毕，继续回流4小时，冷却至室温。过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，用二氯甲烷∶丙酮＝1∶1洗脱，洗脱液减压浓缩得淡黄色固体0.41g，收率33.6％，mp113-115℃。
实施例8：2-(2-甲氧基苯氧基)-1-溴乙烷(IVa)
将2-甲氧基苯酚2.5g(0.02mol)、1，2-二溴乙烷7.6g(0.04mol)和1.6N氢氧化钠溶液12.5ml混合，搅拌回流12小时。冷至室温，二氯甲烷15ml×3提取，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物经柱层析分离，以乙酸乙酯∶石油醚(60-90℃)＝1∶6洗脱，洗脱液减压浓缩得无色液体4.1g，收率88.4％。
实施例9：2-苯氧基-1-溴乙烷(IVb)
苯酚2.0g(0.02mol)，1，2-二溴乙烷7.4g(0.04mol)，1.6N氢氧化钠溶液12.0ml，按照与IVa类似的方法制备，得到无色液体3.8g，收率89.3％。
实施例10：2-(2-氯苯氧基)-1-溴乙烷(IVc)
2-氯苯酚4.0g(0.03mol)，1，2-二溴乙烷11.3g(0.06mol)，1.6N氢氧化钠溶液18.0ml，按照与IVa类似的方法制备，得到无色液体6.2g，收率84.1％。
实施例11：2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]-1-溴乙烷(IVd)
2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯酚4.0g(0.02mol)，1，2-二溴乙烷7.6g(0.04mol)，1.6N氢氧化钠溶液18.0ml，按照与IVa类似的方法制备，得到无色液体5.1g，收率81.6％。
实施例12：1-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]哌嗪(IIa)
将IVa 2.0g(8.6mmol)、无水哌嗪2.2g(0.026mol)和20ml无水乙腈混合，搅拌回流5小时，冷却，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物中加入30ml H2O，乙酸乙酯15ml×3提取，合并有机层，水洗，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得到淡黄色液体1.8g，收率88.1％。
实施例13：1-(2-苯氧基乙基)哌嗪(IIb)
IVb 4.0g(0.02mol)，无水哌嗪5.2g(0.06mol)，无水乙腈20ml，按照与IIa类似的方法制备，得到淡黄色液体3.7g，收率89.6％。
实施例14：1-[2-(2-氯苯氧基)乙基]哌嗪(IIc)
IVc 4.6g(0.02mol)，无水哌嗪5.2g(0.06mol)，无水乙腈20ml，按照与IIa类似的方法制备，得到淡黄色液体4.0g，收率85.7％。
实施例15：1-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]哌嗪(IId)
IVd 6.0g(0.02mol)，无水哌嗪5.2g(0.06mol)，无水乙腈20ml，按照与IIa类似的方法制备，得到淡黄色液体5.3g，收率86.5％。
实施例16：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉盐酸盐(L-101)
将VIIa 0.3g(1.06mmol)、IIa 0.32g(1.36mmol)、无水K2CO3 0.50g(3.62mmol)、KI 0.05g(0.30mmol)、DMF 10ml和18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)混合，120℃搅拌反应18小时。冷至室温，抽滤，滤液加水30ml，乙酸乙酯提取，合并乙酸乙酯层，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物柱层析分离，用二氯甲烷∶丙酮∶三乙胺＝10∶20∶1洗脱，洗脱液减压浓缩后，加入HCl(g)无水乙醇溶液2ml，室温搅拌2小时，抽滤，无水乙醇洗涤，干燥得类白色固体0.26g，收率47.9％，mp 182℃(dec)。
IR(cm-1)：3443，2428，1644，1591，1504，1452，1255，744
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝1.38(3H，d，J＝6.0Hz，-CH3)，2.31(3H，s，CH3CO-)，2.50(1H，m，Ar-CH-)，2.88-2.97(1H，m，Ar-CH-)，3.23-3.36(2H，m，Ar-CH2-)，3.59-3.82(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，3.95(3H，s，-OCH3)，4.17-4.22(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.50-4.53(2H，m，-OCH2-)，7.15-7.33(6H，m，Ar-H)，8.01-8.04(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 438([M+H]+)
实施例17：1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉盐酸盐(L-102)
VIIa 0.30g(1.06mmol)，IIb 0.31g(1.50mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.34g，收率66.5％，mp 189℃(dec)。
IR(cm-1)：3436，2435，1650，1598，1491，1447，1243，759
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝1.12(3H，d，J＝6.4Hz，-CH3)，2.14(3H，s，CH3CO-)，2.62-2.66(1H，m，Ar-CH-)，3.10-3.16(2H，m，Ar-CH2-)，3.32-3.39(1H，m，Ar-CH-)，3.59-3.82(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，4.06-4.11(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.40-4.43(2H，m，-OCH2-)，6.97-7.36(7H，m，Ar-H)，7.96-7.99(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 408([M+H]+)
实施例18：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉盐酸盐(L-103)
VIIa 0.30g(1.06mmol)，IIc 0.30g(1.24mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.24g，收率43.7％，mp 170℃(dec)。
IR(cm-1)：3430，2427，1650，1599，1487，1446，1244，755
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝1.33(3H，d，J＝6.0Hz，-CH3)，2.31(3H，s，CH3CO-)，2.52(1H，m，Ar-CH-)，2.88-2.98(1H，m，Ar-CH-)，3.23-3.37(2H，m，Ar-CH2-)，3.60-3.95(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，4.17-4.22(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.51-4.53(2H，m，-OCH2-)，7.15-7.37(6H，m，Ar-H)，8.06-8.09(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 442([M+H]+)
实施例19：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉盐酸盐(L-104)
VIIa 0.30g(1.06mmol)，IId 0.40g(1.30mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得米黄色固体0.22g，收率35.6％，mp 176℃(dec)。
IR(cm-1)：3450，2953，2642，2563，2453，1650，1593，1503，1453，1254，754
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝1.12(3H，d，J＝6.4Hz，-CH3)，2.14(3H，s，CH3CO-)，2.52-2.54(1H，m，Ar-CH-)，3.12-3.15(2H，m，Ar-CH2-)，3.32-3.35(1H，m，Ar-CH-)，3.50-3.64(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，4.05-4.08(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.45(2H，m，-OCH2-)，4.71-4.77(2H，m，-OCH2CF3)，6.98-7.17(6H，m，Ar-H)，7.95-7.99(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 506([M+H]+)
实施例20：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉盐酸盐(L-105)
VIIb 0.20g(0.75mmol)，IIa 0.20g(0.85mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.18g，收率48.6％，mp 220℃(dec)。
IR(cm-1)：3448，2371，1648，1591，1495，1452，1258，729
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝2.25(3H，s，CH3CO-)，3.09-3.23(4H，m，2×Ar-CH2-)，3.55-3.74(12H，m，piperazine，2×N-CH2-)，3.89(3H，s，-OCH3)，4.12-4.18(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.42-4.44(2H，m，-OCH2-)，7.01-7.30(6H，m，Ar-H)，7.96-7.99(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 424([M+H]+)
实施例21：1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉盐酸盐(L-106)
VIIb 0.20g(0.75mmol)，IIb 0.20g(0.97mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.21g，收率60.0％，mp 242℃(dec)。
IR(cm-1)：3470，2436，1672，1612，1513，1450，1404，1320，825
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝2.14(3H，s，CH3CO-)，2.99-3.15(4H，m，2×Ar-CH2-)，3.32-3.72(12H，m，piperazine，2×N-CH2-)，4.05-4.11(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.40-4.44(2H，m，-OCH2-)，6.90-7.35(7H，m，Ar-H)，7.96-7.99(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 394([M+H]+)
实施例22：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉盐酸盐(L-107)
VIIb 0.20g(0.75mmol)，IIc 0.20g(0.83mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，DMF 10ml，18-冠醚-60.05g(0.19mmol)，DMF 20ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.14g，收率37.3％，mp 240℃(dec)。
IR(cm-1)：3434，2348，1649，1587，1494，1480，1411，1267，752
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝2.14(3H，s，CH3CO-)，3.00-3.15(4H，m，2×Ar-CH2-)，3.33-3.78(12H，m，piperazine，2×N-CH2-)，4.05-4.11(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.52(2H，m，-OCH2-)，6.99-7.47(6H，m，Ar-H)，7.96-7.99(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 428([M+H]+)，430([M+H+2]+)
实施例23：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉盐酸盐(L-108)
VIIb 0.20g(0.75mmol)，IId 0.27g(0.89mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得淡黄色固体0.18g，收率42.6％，mp 224℃(dec)。
IR(cm-1)：3441，2351，1649，1591，1497，1453，1412，1208，740
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝2.29(3H，s，CH3CO-)，3.14-3.27(4H，m，2×Ar-CH2-)，3.58-3.81(12H，m，piperazine，2×N-CH2-)，4.15-4.21(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.48-4.51(2H，m，-OCH2-)，4.66-4.72(2H，m，-OCH2CF3)，7.17-7.38(6H，m，Ar-H)，7.99-8.02(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 492([M+H]+)
实施例24：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉盐酸盐(L-109)
IXa 0.30g(1.00mmol)，IIa 0.28g(1.19mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.22g，收率38.6％，mp 168℃(dec)。
IR(cm-1)：3443，2351，1647，1598，1488，1410，732
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝1.37(3H，d，J＝6.0Hz，-CH3)，2.32(3H，s，CH3CO-)，2.50-2.56(1H，m，Ar-CH-)，2.88-2.96(1H，m，Ar-CH-)，3.23-3.35(2H，m，Ar-CH2-)，3.58-3.92(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，3.96(3H，s，-OCH3)，4.17-4.22(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.50-4.53(2H，m，-OCH2-)，6.88-7.31(6H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 453([M+H]+)
实施例25：1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧基乙基)-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉盐酸盐(L-110)
IXa 0.30g(1.00mmol)，IIb 0.30g(1.46mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得类白色固体0.23g，收率42.7％，mp 174℃(dec)。
IR(cm-1)：3440，2370，1649，1596，1495，1458，729
1H-NMR(DMSO-D6，300MHz)：δ(ppm)＝1.14(3H，d，J＝6.0Hz，-CH3)，2.14(3H，s，CH3CO-)，2.62-2.66(1H，m，Ar-CH-)，3.12-3.18(2H，m，Ar-CH2-)，3.34-3.42(1H，m，Ar-CH-)，3.59-3.82(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，4.05-4.11(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.40-4.43(2H，m，-OCH2-)，6.79-7.35(6H，m，Ar-H)，7.92-7.99(1H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 423([M+H]+)
实施例26：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉盐酸盐(L-111)
IXa 0.30g(1.00mmol)，IIc 0.28g(1.16mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得淡黄色固体0.21g，收率36.6％，mp 168℃(dec)。
IR(cm-1)：3438，2348，1649，1598，1462，1412，740
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝1.31(3H，d，J＝6.0Hz，-CH3)，2.12(3H，s，CH3CO-)，2.60-2.65(1H，m，Ar-CH-)，3.10-3.15(2H，m，Ar-CH2-)，3.33-3.60(1H，m，Ar-CH-)，3.60-3.80(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，4.06-4.11(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.40-4.45(2H，m，-OCH2-)，6.70-7.26(6H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 457([M+H]+，459([M+H+2]+)
实施例27：1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉盐酸盐(L-112)
IXa 0.30g(1.00mmol)，IId 0.36g(1.18mmol)，无水碳酸钾0.50g(3.62mmol)，碘化钾0.05g(0.30mmol)，18-冠醚-6 0.05g(0.19mmol)，DMF 10ml，按照与L-101类似的方法制备，得淡黄色固体0.19g，收率29.8％，mp 162℃(dec)。
IR(cm-1)：3436，2365，1649，1598，1551，1466，1259，729
1H-NMR(D2O，300MHz)：δ(ppm)＝1.29(3H，d，J＝6.0Hz，-CH3)，2.13(3H，s，CH3CO-)，2.58-2.64(1H，m，Ar-CH-)，3.08-3.16(2H，m，Ar-CH2-)，3.34-3.60(1H，m，Ar-CH-)，3.62-3.80(11H，m，piperazine，N-CH2-，N-CH-)，4.06-4.12(2H，m，Ar-N-CH2-)，4.40-4.47(2H，m，-OCH2-)，4.66-4.74(2H，m，-OCH2CF3)，6.72-7.18(6H，m，Ar-H)
ESI-MS：m/z 521([M+H]+)
实施例28：根据本发明，片剂的实例
L-101 2g
微晶纤维素 80g
淀粉 80g
羧甲基淀粉钠 5g
硬脂酸镁 2g
取上述配方，按照常规方法制成片剂，约1000片。
实施例29：根据本发明，胶囊的实例
L-101 4g
微晶纤维素 90g
淀粉 70g
硬脂酸镁 2g
月桂醇硫酸钠 2g
取上述配方，按照常规方法制成胶囊，约1000粒。
Claims (6)
1.式I所示的吲哚啉类化合物及其药学上可接受的药用酸加成盐：
其中，R1、R2、R3各自独立，相同或不同；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢、2-氯、2-甲氧基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)；
R3代表氢或氨基；
m为2。
2.权利要求1的化合物及其药学上可接受的药用酸加成盐，选自：
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]丙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]乙基]吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-甲氧基苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-(2-苯氧乙基)-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-(2-氯苯氧基)乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉；
1-乙酰基-5-[2-[4-[2-[2-(2，2，2-三氟乙氧基)苯氧基]乙基]-1-哌嗪基]丙基]-7-氨基吲哚啉。
3.权利要求1或2所述的化合物，其药学上可接受的药用酸加成盐选自：硫酸盐、硝酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、门冬氨酸盐、萘二磺酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、樟脑磺酸盐、谷氨酸盐、天冬氨酸盐、苹果酸盐、水杨酸盐、抗坏血酸盐、异烟酸盐、葡萄糖酸盐、马尿酸盐、扁桃酸盐、十一酸盐、对氯苯磺酸盐、丙酮酸盐或富马酸盐。
4.一种药物组合物，含有权利要求1至3中任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
5.权利要求4所述的药物组合物，其药物剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、栓剂、口服液、混悬剂或注射剂。
6.权利要求1的通式I化合物的制备方法，包括如下反应步骤：
通式II化合物与通式Iii化合物在碱、碘化物及18-冠醚-6存在下通过缩合反应得通式I化合物：
其中，R1、R2、R3各自独立，相同或不同；
R1代表氢或甲基；
R2代表氢、2-氯、2-甲氧基或2-(2，2，2-三氟乙氧基)；
R3代表氢或氨基；
m为2；
其中，反应所使用的溶剂选自乙腈、DMF、DMA、丙酮、吡啶、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙酸丁酯、乙酸乙酯、丁酮、2-甲基吡啶、2，6-二甲基吡啶或2，4，6-三甲基吡啶；反应所使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸铯、碳酸钠、DBU、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾；反应所使用的碘化物选自碘化钠、碘化钾或碘化锂；反应温度为20℃至200℃。
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| CN101417971A (zh) | 2009-04-29 |
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