CN103539723A - 一种3-氨基-2-芳甲酰基-1h-吲哚类衍生物的合成方法 - Google Patents

一种3-氨基-2-芳甲酰基-1h-吲哚类衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种3-氨基吲哚类衍生物的合成方法，属于有机合成技术领域。本发明将邻氰基苯基氨基甲酯，化学式（I）所示化合物和无水碳酸钾按照摩尔比为1:1:2～2.5加入N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应0.5～1.5小时后加入乙醇和质量浓度为15～30%的碱金属氢氧化物水溶液，50～70℃下反应10～20分钟，分离纯化得到。本发明所述的方法，产率高、反应时间短、操作简单、反应条件温和，可快速大量合成各种3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类化合物。

Description

一种3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类衍生物的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学领域，涉及含氮杂环化合物的合成，具体涉及3-氨基-1H-吲哚类衍生物的方法。
背景技术
吲哚是一类重要的有机合成和药物合成中间体，在众多天然产物和药物分子中起重要的骨架构筑作用，其衍生物往往具有广泛的生物和生理活性。在农药领域,吲哚类化合物作为杀菌剂、杀虫剂、除草剂及植物生长调节剂的应用已有几十年的历史，因其具有用量低和环境相容性好的特点，目前仍是新农药分子设计、合成与生物活性研究中的一个十分活跃的领域。随着研究的深入，近年来吲哚类化合物亦被发现具有广泛的药理活性。特别是3-取代吲哚类化合物，不仅具有良好的生理活性（如抗菌，抗过敏，抗病毒，抗HIV、抗疟疾、抗肿瘤等），而且还是合成其它药物的重要中间体。如：以3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚为原料合成的N-烷基取代-3-氨基-2-芳甲酰基吲哚类化合物具有显著的抗抗肿瘤活性，属于微管蛋白聚合抑制剂（Romagnoli R,Baraldi PG,Sarkar T,Carrion MD,Cara CL,Cruz-Lopez O,Preti D,Tabrizi MA,Tolomeo M,Grimaudo S,Di Cristina A,Zonta N,Balzarini J,Brancale A,Hsieh HP,Hamel E.J.Med.Chem.2008,51,1464-1468)。
基于3-取代吲哚类化合物广泛而重要的生物活性，已有少量文献报道了3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚衍生物的合成方法，其中比较有代表性的方法可以分为两种。第一种以邻氰基苯基氨基甲酸乙酯为起始原料，以氢化钠为碱，与α-溴代取代苯乙酮进行Thorpe–Ziegler环化反应制得了3-氨基-1-乙酯基-2-取代苯甲酰基吲哚，分离提纯后再在氢氧化钠溶液中经水解反应得到3-氨基-2-取代苯甲酰基-1H-吲哚类化合物。该方法每一步反应的收率较高，但是分为两步进行，操作较为繁琐，且使用腐蚀性较强、易燃的氢化钠为碱（Romagnoli R,Baraldi PG,Sarkar T,Carrion MD,Cara CL,Cruz-LopezO,Preti D,Tabrizi MA,Tolomeo M,Grimaudo S,Di Cristina A,Zonta N,Balzarini J,Brancale A,HsiehHP,Hamel E.J.Med.Chem.2008,51,1464-1468以及Romagnoli R,Baraldi PG,Jung MK,IaconinotoMA,Carrion MD,Remusat V,Preti D,Tabrizi MA,Francesca F,De Clercq E,Balzarini J,Hamel E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,4048-4052)。第二种以N-邻氰基苯基甲酰胺为起始原料，以碳酸铯为碱，与α-溴代取代苯乙酮进行Thorpe–Ziegler环化反应制得了3-氨基-1-苯甲酰基-2-取代苯甲酰基吲哚，未经分离提纯直接加入氢氧化钠溶液，经水解反应得到3-氨基-2-取代苯甲酰基-1H-吲哚类化合物。该方法虽然为一锅法合成，但因底物不易获得、且产率较低（13～55%），反应时间过长（24小时）而不被广泛的应用（Nettekoven M.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11,2169-2171)。
发明内容
本发明的目的在于，为了解决现有技术的上述局限性，从而提供了一种3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类衍生物的合成方法，该方法产率较高、反应时间短。
一种3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类衍生物的制备方法，该方法由下述步骤组成：将邻氰基苯基氨基甲酯、化学式（Ⅰ）所示化合物和无水碳酸钾按照摩尔比为1:1:2～2.5加入N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应0.5～1.5小时后加入乙醇和质量浓度为15～30%的碱金属氢氧化物水溶液，50～70℃下反应10～20分钟，分离纯化得到；其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或者氢氧化钾；
Figure BDA0000404364430000021
式（Ⅰ）中，R为氢，甲基，甲氧基，氯，溴和三氟甲基中的一种。
上述3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类衍生物的制备方法中，所述碱金属氢氧化物水溶液的质量浓度为20%，其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
上述方法中，所述乙醇的加入量为20mmol底物（即，邻氰基苯基氨基甲酯、化学式（Ⅰ）所示化合物和无水碳酸钾）加入3mL乙醇，所述碱金属氢氧化物水溶液的加入量为的加入量为20mmol底物加入3mL碱金属氢氧化物水溶液。
本发明所述的合成方法，产率高、反应时间短、操作简单、反应条件温和。与已报道的方法相比较，本方法采用一锅法合成3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类化合物的收率高（66～75%），反应时间短（0.6～1.8小时）。而文献所报道的方法多为两步反应，且采用易燃、腐蚀性强的氢化钠做碱。唯一一篇文献报道的一锅法合成的收率较低（13～55%），且反应时间较长（24小时）。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，以便公众进一步理解本发明的有益效果。
实施例1（合成3-氨基-2-苯甲酰基-1H-吲哚）
将5.0mmol邻氰基苯基氨基甲酯、5.0mmolα-溴代苯乙酮和10mmol新炒碳酸钾加入干燥的5ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温（25℃）搅拌0.5h，然后加入质量浓度为20%氢氧化钠水溶液3.0mL、乙醇3.0mL，加热至70℃，反应10min后，将反应混和物倒入50mL水中，二氯甲烷萃取（3×20mL），有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析得淡黄色固体0.86克，m.p.51～52℃。
将所得到的黄色固体采用质谱和核磁共振氢谱技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS:m/z=259.5[M+Na]+,237.5[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=5.60(bs,2H,NH2),7.07～7.26(m,1H,ArH),7.38(dd,J=1.2Hz,J=7.2Hz,1H,ArH),7.41(t,J=3.6Hz,1H,ArH),7.55～7.59(m,5H,NH,ArH),7.63～7.85(m,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为3-氨基-2-苯甲酰基-1H-吲哚，其结构式为
Figure BDA0000404364430000031
经计算本例所述方法的产率为73%。
实施例2（合成3-氨基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚）
将5.0mmol邻氰基苯基氨基甲酯、5.0mmolα-溴代4-甲基苯乙酮和10mmol新炒碳酸钾加入干燥的5ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温（25℃）搅拌0.75h，然后加入质量浓度为20%氢氧化钾水溶液3.0mL、乙醇3.0mL，加热至65℃，反应15min后，将反应混和物倒入50mL水中，二氯甲烷萃取（3×20mL），有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析得淡黄色固体0.89克，m.p.114-116℃。
将所得到的淡黄色固体采用质谱和核磁共振氢谱技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS:m/z=273.7[M+Na]+,251.8[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.36(s,3H,Ar-CH3),5.60(bs,2H,NH2),6.97(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.13～7.29(m,4H,ArH),7.53(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.59(bs,1H,NH),7.64(d,J=8.0Hz,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为3-氨基-2-(4-甲基苯甲酰基)-1H-吲哚，其结构式为
Figure BDA0000404364430000032
经计算本例所述方法的产率为71%。
实施例3（合成3-氨基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚）
将5.0mmol邻氰基苯基氨基甲酯、5.0mmolα-溴代4-甲氧基苯乙酮和10mmol新炒碳酸钾加入干燥的5ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温（25℃）搅拌1h，然后加入质量浓度为15%氢氧化钠水溶液3.0mL、乙醇3.0mL，加热至50℃，反应20min后，将反应混和物倒入50mL水中，二氯甲烷萃取（3×20mL），有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析得淡黄色固体0.92克，m.p.52-53℃。
将所得到的淡黄色固体采用质谱和核磁共振氢谱技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS:m/z=289.5[M+Na]+,267.6[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ=3.90(s,3H,Ar-OCH3),5.57(bs,2H,NH2),7.02～7.10(m,3H,ArH),7.26(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.63(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.68(bs,1H,NH),7.85(d,J=8.8Hz,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为3-氨基-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-1H-吲哚，其结构式为经计算本例所述方法的产率为69%。
实施例4（合成3-氨基-2-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚）
将5.0mmol邻氰基苯基氨基甲酯、5.0mmolα-溴代4-氯苯乙酮和10mmol新炒碳酸钾加入干燥的5ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温（25℃）搅拌0.6h，然后加入质量浓度为30%氢氧化钠水溶液3.0mL、乙醇3.0mL，加热至70℃，反应15min后，将反应混和物倒入50mL水中，二氯甲烷萃取（3×20mL），有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析得淡黄色固体0.92克，m.p.58-59℃。
将所得到的淡黄色固体采用质谱和核磁共振氢谱技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS:m/z=293.7[M+Na]+,271.7[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.53(bs,2H,NH2),7.09(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.27(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.37～7.41(m,1H,ArH),7.50(t,J=4.2Hz,2H,ArH),7.56(bs,1H,NH),7.62(d,J=8.4Hz,1H,ArH),7.78(t,J=4.2Hz,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为3-氨基-2-(4-氯苯甲酰基)-1H-吲哚，其结构式为
Figure BDA0000404364430000042
经计算本例所述方法的产率为68%。
实施例5（合成3-氨基-2-(4-溴苯甲酰基)-1H-吲哚）
将5.0mmol邻氰基苯基氨基甲酯、5.0mmolα-溴代4-溴苯乙酮和10mmol新炒碳酸钾加入干燥的5ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温（25℃）搅拌0.8h，然后加入质量浓度为20%氢氧化钠水溶液3.0mL、乙醇3.0mL，加热至55℃，反应15min后，将反应混和物倒入50mL水中，二氯甲烷萃取（3×20mL），有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析得淡黄色固体1.18克，m.p.65-67℃。
将所得到的淡黄色固体采用质谱和核磁共振氢谱技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS:m/z=338.0[M+Na]+,316.0[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.70(bs,2H,NH2),7.10(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.26(d,J=18.0Hz,1H,ArH),7.37～7.42(m,1H,ArH),7.57(bs,1H,NH),7.62～7.73(m,5H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为3-氨基-2-(4-溴苯甲酰基)-1H-吲哚，其结构式为经计算本例所述方法的产率为75%。
实施例6（合成3-氨基-2-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1H-吲哚）
将5.0mmol邻氰基苯基氨基甲酯、5.0mmolα-溴代4-三氟甲基苯乙酮和10mmol新炒碳酸钾加入干燥的5ml N,N-二甲基甲酰胺中，室温（25℃）搅拌0.6h，然后加入质量浓度为20%氢氧化钠水溶液3.0mL、乙醇3.0mL，加热至70℃，反应14min后，将反应混和物倒入50mL水中，二氯甲烷萃取（3×20mL），有机层经无水硫酸钠干燥，回收溶剂，所得粗产品经硅胶柱层析得淡黄色固体1.01克，m.p.91-92℃。
将所得到的淡黄色固体采用质谱和核磁共振氢谱技术进行鉴定，鉴定结果为：ESI MS:m/z=328.1[M+Na]+,306.1[M+1]+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:5.73(bs,2H,NH2),7.10(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.25(d,J=18.0Hz,1H,ArH),7.41(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.49(bs,1H,NH),7.64(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.80(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.94(d,J=8.0Hz,2H,ArH).由上述鉴定结果可知，所得黄色固体为3-氨基-2-(4-三氟甲基苯甲酰基)-1H-吲哚，其结构式为经计算本例所述方法的产率为66%。

Claims (2)

1.一种3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类衍生物的制备方法，该方法由下述步骤组成：将邻氰基苯基氨基甲酯，化学式（Ⅰ）所示化合物和无水碳酸钾按照摩尔比为1:1:2～2.5加入N,N-二甲基甲酰胺中，室温反应0.5～1.5小时后加入乙醇和质量浓度为15～30%的碱金属氢氧化物水溶液，50～70℃下反应10～20分钟，分离纯化得到；其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠或者氢氧化钾；
Figure FDA0000404364420000011
式（Ⅰ）中，R为氢，甲基，甲氧基，氯，溴和三氟甲基中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种3-氨基-2-芳甲酰基-1H-吲哚类衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱金属氢氧化物水溶液的质量浓度为20%，其中所述的碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
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