KR20000016151A - 벤족사지논 도파민 d4 수용체 길항제 - Google Patents

벤족사지논 도파민 d4 수용체 길항제

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KR20000016151A
KR20000016151A KR1019980709719A KR19980709719A KR20000016151A KR 20000016151 A KR20000016151 A KR 20000016151A KR 1019980709719 A KR1019980709719 A KR 1019980709719A KR 19980709719 A KR19980709719 A KR 19980709719A KR 20000016151 A KR20000016151 A KR 20000016151A
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토마스 리차드 벨리오티
로우렌스 데이비드 와이즈
데이비드 주젠 우스트로우
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 도파민 D4 수용체의 길항제인 하기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그에 관한 것이다.
〈화학식 Ⅰ〉
〈화학식 Ⅱ〉
상기 식 중,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R3는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 각각의 치환체가 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -CN, -CF3로부터 선택된 치환된 페닐, 치환된 나프틸 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 술폰아미도이다.

Description

벤족사지논 도파민 Ｄ4 수용체 길항제
도파민은 사람을 비롯하여 동물의 뇌에서 발견되는 신경전달물질이며, 적절한 신경 신호 전달에 필수적이다. 특정 화합물이 도파민 수용체에 대한 도파민의 결합을 차단 또는 억제함이 잘 알려져 있다. 이러한 화합물을 소위 도파민 수용체 길항제라고 한다. 또한, 도파민 수용체 길항제는 정신분열증 및 정신병 치료에 유용한 것으로 잘 알려져 있다.
최근에, 1 종류 이상의 도파민 수용체가 존재하며 수용체 길항제가 다른 것에 우선하여 어떠한 한 종류의 도파민 수용체를 억제함이 발견되었다. 도파민 수용체 중 2개의 주요한 부류가 확인되었고 이들을 D1 및 D2 류로 명명하였다. D2 류의 3개의 독특한 수용체 아형은 D2, D3 및 D4로서 확인되었다.
수용체의 아형의 분포 및 농도는 뇌의 상이한 영역에서 달라진다. D2 아형 수용체는 인지 및 감정 기능과 관련된 뇌의 연(緣) 영역과, 운동 작용과 관련된 선조체 둘 다에 위치한다. D4 수용체는 인지 및 감정 기능과 관련된 전두(前頭) 피질 및 연 영역에서 보다 높은 농도로 발견된다.
D2 아형 수용체 길항제인 정신병 치료 약물은 정신병 및 정신분열증을 치료하는데 사용되어 왔으나, 바람직하지 않은 추체외로성 부작용이 있고 만기성 운동이상증을 일으킨다. 이와 대조적으로, D4 수용체 길항제는 추체외로성 부작용 및 만기성 운동이상증을 나타내지 않는다. 또한, 도파민 D4 수용체의 수준이 정신분열환자에서 상승되어 있는 것이 관찰되었다.
따라서, 정신병 및 정신분열증을 치료하는데 있어서 선택적 D4 길항제인 화합물을 획득하는 것이 유용할 것이다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R3는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 각각의 치환체가 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -CN, -CF3로부터 선택된 치환된 페닐, 치환된 나프틸 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 술폰아미도이다.
화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 바람직한 실시태양에 있어서, 식또는인 기는 6 또는 7 위치에서 벤족사지논 기에 결합된다.
또다른 바람직한 실시태양에 있어서, R1및 R2는 수소이다.
또다른 바람직한 실시태양에 있어서, R3는 페닐, 메틸톨릴, 톨릴 또는 술폰아미도이다.
또다른 바람직한 실시태양에 있어서, X는 N이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
상기 식 중,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 페닐, 또는 각각의 치환체가 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택된 치환된 페닐 또는 술폰아미도이다.
화학식 Ⅲ의 바람직한 실시태양에 있어서, 식인 기는 6 또는 7 위치에서 벤족사지논 기에 결합된다.
또다른 바람직한 실시태양에 있어서, R1은 수소이다.
또다른 바람직한 실시태양에 있어서, R2는 페닐, 메틸톨릴, 톨릴 또는 술폰아미도이다.
가장 바람직한 실시태양에 있어서, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물은
4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드;
6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-페닐-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-(4-나프탈렌-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
2-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴;
6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
7-(4-나프탈렌-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 또는
7-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온이다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 그를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신병의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 그를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅰ, Ⅱ 또는 Ⅲ의 화합물을 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물을 제공한다.
본 발명은 도파민 D4 수용체에 길항제인 화합물, 도파민 D4 수용체에 길항제인 화합물을 사용하는 정신병 및 정신분열증의 치료 방법과, 도파민 D4 수용체 길항제를 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 및 Ⅱ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
〈화학식 Ⅰ〉
〈화학식 Ⅱ〉
상기 식 중,
R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
X는 N 또는 CH이고;
R3는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 또는 각각의 치환체가 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -CN, -CF3로부터 선택된 치환된 페닐, 치환된 나프틸 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 술폰아미도이다. 치환된 페닐이라는 용어는 1개 이상의 치환체로 치환된 페닐을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식 Ⅲ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그를 제공한다.
〈화학식 Ⅲ〉
상기 식 중,
X는 N 또는 CH이고;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 페닐, 또는 각각의 치환체가 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택된 치환된 페닐, 또는 술폰아미도이다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬 기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸, t-부틸, sec-부틸, 펜틸 및 헥실이다.
"아릴"이라는 용어는 시클릭 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴 기의 대표적인 예로는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있는 페닐 및 나프틸이 있다. 적합한 치환체의 예로는 할로겐, C1-C6알킬, 히드록시, C1-C6알콕시, -CF3및 술폰아미드가 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는 1개 이상의 헤테로 원자를 포함하는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴기의 대표적인 예는 티아졸, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 퀴놀린, 이소퀴놀린 및 이미다졸이다. 헤테로아릴 기는 치환되거나 또는 치환되지 않을 수 있다. 적합한 치환체의 예로는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 또는 할로겐이다.
"헤테로 원자"라는 용어는 탄소 이외의 원자를 의미한다. 헤테로 원자의 대표적인 예로는 질소, 산소, 황 및 인이 있다.
"할로겐"이라는 용어는 염소, 불소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"술폰아미도"라는 용어는 식 -SO2NRaRb(여기서, Ra및 Rb는 당업자에게 잘 공지되어 있는 술폰아미도 치환체, 예를 들어 수소 및 C1-C6알킬임)인 기를 의미한다.
기호 "-"는 결합을 의미한다.
벤족사지논 기에서의 원자는 식과 같이 번호 붙여질 수 있다.
"환자"라는 용어는 사람을 포함한다.
"치료상 유효량"은 환자에게 투여되는 경우 정신병 또는 정신분열증의 증상을 개선시키는 본 발명의 화합물의 양이다. 본 발명의 화합물의 치료상 유효량은 특정량의 화합물을 환자에게 투여하고 그 결과를 관찰함으로써 당업자에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 또한, 당업자는 정신병 및 정신분열증 환자를 확인하는데 정통해 있으며, 정신병 및 정신분열증을 겪는 환자를 용이하게 확인할 수 있다.
본 원에 사용된 "제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그"라는 용어는 진정한 의미의 의약 범위에 속하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등이 없으면서 환자의 조직과 접촉되어 사용하는데 적합하고, 적당한 유익/위험율이 균형을 이루고 있고, 이들의 사용 목적에 효과적인 본 발명의 화합물의 카르복실레이트염, 아미노산 부가염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그는 물론 본 발명의 화합물의 가능한 양쪽성 이온형을 가리킨다. "염"이라는 용어는 비교적 무독성인 본 발명의 화합물의 무기산 및 유기산 부가염을 가리킨다. 그들 염은 화합물의 최종 단리 및 정제 중에 그 자리에서, 또는 그 유리 염기형의 정제된 화합물을 적합한 유기산 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 함으로써 수득된 염을 단리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 나이트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 발레레이트, 올리에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 보레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말리에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등이 있다. 그들은 예를 들어 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리 및 알칼리 토금속 기재의 양이온은 물론, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하는(이에 제한되지는 않음) 무독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민을 포함할 수 있다(예를 들어, 본 원에 참고로 채택된 문헌[Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts",J. Pharm. Sci.,1977; 66:1-19]).
본 발명의 화합물의 제약상 허용 가능한 무독성 에스테르의 예에는 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 C1-C6알킬 에스테르가 있다. 허용 가능한 에스테르는 또한 C5-C7시클로알킬 에스테르는 물론, 벤질에 제한되지는 않으나 이와 같은 아릴알킬에스테르를 포함한다. C1-C4알킬 에스테르가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 에스테르는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제약상 허용 가능한 무독성 아미드의 예에는 암모니아, 알킬기가 직쇄 또는 분지쇄인 1차 C1-C6알킬 아민 및 2차 C1-C6디알킬 아민으로부터 유래된 아미드가 있다. 2차 아민의 경우, 아민은 또한 1개의 질소 원자를 포함하는 5원 또는 6원 헤테로사이클형일 수 있다. 암모니아, C1-C3알킬 1차 아민 및 C1-C2디알킬 2차 아민으로부터 유래된 아미드가 바람직하다. 본 발명의 화합물의 아미드는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다.
"프로드러그"라는 용어는 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모화합물을 생성시키도록 생체 내에서 신속히 변환되는 화합물을 가리킨다. 모두 본 원에 참고로 채택된 히구찌(T. Higuchi) 및 스텔라(V. Stella)의 문헌["Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series], 및 [Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 철저한 검토가 제공되었다.
본 발명의 화합물을 환자에게 단독으로, 또는 다른 성분, 예를 들어 모두 당업계에 잘 공지되어 있는 부형제, 희석제 및 담체를 포함하는 조성물의 일부로서 투여할 수 있다. 조성물을 사람 및 동물에게 경구, 직장, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하), 지장막 하조 내, 질 내, 복강 내, 방광 내, 국소(분말, 연고 또는 점적제) 투여, 또는 협측 분무 또는 비측 분무 중 어느 하나로 투여할 수 있다.
비경구 주사에 적합한 조성물로는 생리학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액 재구성용 멸균 분말이 있을 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(폴리프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 글리세롤 등), 그의 적합한 혼합물, 식물성유(예를 들어, 올리브유), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사 가능한 유기 에스테르가 있다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅을 사용함으로써, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지시킴으로써, 계면활성제를 사용함으로써 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 방부제, 습윤제, 유화제 및 분배제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한, 등장제, 예를 들어 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사 가능한 제형의 지연 흡수는 흡수를 지연시키는 시약, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 사용함으로써 초래될 수 있다.
경구 투여용 고체 제형으로는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 있다. 이러한 고체 제형의 활성 성분은 1종 이상의 불활성 통상 부형제(또는 담체) (예를 들어, 시트르산 나트륨 또는 인산디칼슘), 또는 (a) 충전제 또는 증량제(예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산); (b) 결합제(예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아라비아 고무); (c) 보습제(예를 들어, 글리세롤); (d) 붕해제(예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 전분 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 착물 규산염 및 탄산나트륨); (e) 용해 지연제(예를 들어, 파라핀); (f) 흡수 촉진제(예를 들어, 4차 암모늄 화합물); (g) 습윤제(예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트); (h) 흡착제(예를 들어, 고령토 및 벤토나이트); 및 (i) 윤활제(예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 황산나트륨 또는 그의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 종류의 고체 조성물도 또한 락토스 또는 유당은 물론 고분자량 폴리에틸렌글리콜과 같은 이러한 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐중 충전제로서 사용될 수 있다.
고체 제형, 예를 들어 정제, 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용피 코팅 및 당업계에 잘 공지되어 있는 다른 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 불투명화제를 포함할 수 있고, 또한 활성 화합물(들)이 장관의 특정 부분에서 지연 방식으로 방출되도록 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매봉 조성물의 예는 중합체 및 왁스이다. 또한, 활성 화합물은 적절하다면, 1종 이상의 상기 부형제와의 마이크로캡슐화형일 수 있다.
경구 투여용 액체 제형으로는 제약상 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 있다. 활성 화합물 외에, 액체 제형은 당업계에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제(예컨대, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일, 구체적으로는 목화씨유, 땅콩유, 옥수수 배유, 올리브유, 피마자유, 참깨유, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 또는 이들 물질의 혼합물 등)를 포함할 수 있다.
이러한 불활성 희석제 외에, 조성물은 또한 보조제, 예를 들어 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제와 방향제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 외에, 현탁액은 현탁화제, 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미결정성 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트, 또는 이들 물질의 혼합물 등을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 직장 투여용 조성물은 본 발명의 화합물을 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜과 같은 적합한 무자극성 부형제 또는 담체, 또는 좌약 왁스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는, 상온에서는 고체이나 체온에서는 액체이므로 직장 또는 질강에서 용융되고 활성 성분을 방출시키는 좌약이다.
본 발명의 화합물의 국소 투여용 제형으로는 연고, 분말, 분무제 및 흡입제가 있다. 활성 성분을 멸균 상태하에서 생리학적으로 허용 가능한 담체, 및 모든 방부제, 완충제, 또는 필요하다면 포사제와 혼합한다. 안 제형, 안 연고, 분말 및 용액도 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물을 1 일 당 약 0.1 내지 약 1,000 ㎎ 범위의 투여량 수준으로 환자에게 투여할 수 있다. 체중이 약 70 ㎏인 보통 성인의 경우, 1 일 당 약 0.01 내지 약 100 ㎎/체중 ㎏ 범위의 투여량이 바람직하다. 그러나, 사용되는 특정 투여량은 달라질 수 있다. 예를 들어, 투여량은 환자의 요구조건, 치료할 질병의 심도, 및 사용할 화합물의 약리상 활성을 비롯하여 다수 요인에 따라 다를 수 있다. 특정 환자에 대한 최적 투여량을 결정하는 것은 당업자에게 잘 공지되어 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약상 허용 가능한 용매, 예를 들어 물, 에탄올 등에 의해 용매화된 형태는 물론 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 통상적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적에 있어서는 비용매화된 형태에 등가인 것으로 여겨진다.
본 발명의 화합물은 화합물 중 비대칭 중심의 존재로 인해 상이한 입체 이성질체형으로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 이성질체형은 물론, 라세미 혼합물을 비롯하여 그들의 혼합물은 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 여겨진다.
하기에 나타낸 실시예는 본 발명의 구체적인 실시태양을 예시하는 것이나 청구의 범위를 비롯하여 명세서를 어떤 식으로든 제한하려는 것은 아니다.
〈개괄적 합성 반응식〉
실시예 1
2-[4-히드록시-3-니트로-페닐]-1,3-디옥산의 제조
톨루엔 100 mL 중 4-히드록시-3-니트로-벤즈알데히드(5.0 g, 29.9 mmol), 1,3-프로판디올(3.4 g, 44.9 mmol) 및 p-톨루엔 술폰산 10 g의 혼합물을 가온 환류시켰다. 발생된 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩으로 제거하였다. 2 시간 후, 반응 생성물을 실온까지 냉각시키고, 포화된 중탄산나트륨 2 × 100 mL에 이어서 염수 100 mL로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜 2-[4-히드록시-3-니트로-페닐]-1,3-디옥산 오일 5.6 g(수율 83%)을 생성시켰다.
NMR, CDCl3: δ 1.2 (d, 1H), 1.5 (s, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.9 (t, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.4 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H).
실시예 2
3-(클로로아세틸아미노)-4-히드록시-벤즈알데히드의 제조
2-[4-히드록시-3-니트로-페닐]-1,3-디옥산(5.6 g, 24.9 mmol)을 수소 분위기 하에서 테트라히드로푸란(THF) 50 mL 중 라니 니켈 존재하에서 환원시켰다. 이론적 양의 수소가 용해되었을 때, 촉매를 여과시켜 제거하였다. 클로로아세틸 클로라이드(2.5 g, 22.2 mmol) 및 중탄산나트륨(3.6 g, 42.3 mmol)을 실온에서 여액에 첨가하고 혼합물을 아르곤 하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시키고 잔류 고체를 메탄올 50 mL에 용해시켰다. 용액을 1.0 N HCl을 사용하여 pH 약 1로 산성화시키고 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 침전물을 모으고 진공하에서 건조시켜, 수화물로서 3-(클로로아세틸아미노)-4-히드록시-벤즈알데히드 2.5 g(수율 65%)을 생성시켰다. 융점 190-192℃.
C9H8ClNO3·0.9 H2O에 대한 분석:
C, 50.41; H, 4.18; N, 6.53.
실측치: C, 50.60; H, 3.83; N, 6.41.
실시예 3
3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르브알데히드의 제조
3-(클로로아세틸아미노)-4-히드록시-벤즈알데히드(2.4 g, 13.2 mmol) 및 탄산칼륨(9.1 g, 66.1 mmol)을 아세토니트릴 50 mL 중에서 실온에서 교반시켰다. 아세토니트릴을 증발시키고 잔류물을 물 50 mL에 용해시켰다. 실온에 10 분 동안 방치시킨 후, 침전물을 여과시켜 모으고 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카르브알데히드 1.4 g(수율 60%)을 생성시켰다. 융점 220-222℃.
C9H7NO3에 대한 분석:
C, 61.02; H, 3.98; N, 7.91.
실측치: C, 60.67; H, 4.03; N, 7.74.
실시예 4
4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드의 제조
트리아세톡시수소화붕소 나트륨(1.2 g, 5.9 mmol)을 THF 20 mL 중 3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]-옥사진-6-카르브알데히드(0.5 g, 2.8 mmol) 및 4-(피페라진-1-일)-벤젠술폰아미드(0.17 g, 3.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응을 물 50 mL을 첨가하여 켄칭시키고, THF를 감압하에서 제거하였다. 침전물을 여과시켜 모으고 메탄올로부터 재결정화하여, 4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드 0.05 g(수율 4%)을 생성시켰다. 융점 150-153℃.
C19H22N4O4S에 대한 분석:
C, 56.70; H, 5.51; N, 13.92; S, 7.97.
실측치: C, 56.57; H, 5.56, N, 13.67; S, 7.80.
실시예 5
6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 제조
1-(3,4-디메틸페닐)-피페라진을 실시예 4의 절차에 따라 10% 수율의 6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 전환시켰다. 융점 148-153℃.
C21H25N3O2에 대한 분석:
C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96
실측치: C, 71.50; H, 7.18; N, 11.92.
실시예 6
4-[4-(메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-니트로-페놀의 제조
트리아세톡시수소화붕소 나트륨(1.8 g, 8.4 mmol)을 실온에서 THF 50 mL 중 4-히드록시-3-니트로-벤즈알데히드(1.3 g, 8.0 mmol) 및 1-(4-메틸-페닐)-피페라진(2.8 g, 16.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반시켰다. 400 mL의 물에 부어 반응을 켄칭시키고 형성된 침전물을 여과시켜 모았다. 수율은 오일로서 4-[4-(메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-니트로-페놀 1.7 g(33%)이었다.
NMR, CDCl3: δ 2.2 (s, 3H), 2.5 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.4 (s, 2H), 6.8 (d, 2H), 7.0 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 8.0 (s, 1H).
실시예 7
6-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 제조
4-[4-(메틸페닐)-피페라진-1-일메틸]-2-니트로-페놀(1.7 g, 5.2 mmol)을 수소하에서 THF 20 mL 중 라니 니켈로 환원시켰다. 이론적 양의 수소가 용해되었을 때, 촉매를 여과시켜 제거하였다. THF를 증발시키고, 잔류물을 클로로포름 50 mL에 용해시켰다. 클로로아세틸 클로라이드(0.65 g, 5.7 mmol) 및 중탄산나트륨(1.6 g, 19.1 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시킨 후 이어서 물(3 × 50 mL)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 잔류 고체를 클로로포름 20 mL 중 과량의 탄산칼륨으로 환류하에서 밤새 처리하였다. 물로 추출하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 황색 고체를 생성시켰다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 6-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 0.27 g(수율 16%)을 생성시켰다. 융점 209-212℃.
C20H23N3O2에 대한 분석:
C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치: C, 71.05; H, 6.97; N, 12.35.
실시예 8
6-[4-페닐-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 제조
4-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-2-니트로-페놀을 실시예 7의 절차에 따라 처리하여 6-[4-페닐-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 생성시켰다. 융점 207-209℃.
실시예 9
2-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-1,3-디옥산의 제조
3-히드록시-4-니트로-벤즈알데히드(7.5 g, 44.9 mmol)를 실시예 1의 절차에 따라 1,3-프로판디올(5.1 g, 67.3 mmol)로 처리하여 2-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-1,3-디옥산(9.6 g, 수율 95%) 오일을 생성시켰다.
NMR, CDCl3: δ 1.4 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.2 (m, 1H), 3.9 (t, 2H), 4.2 (d, 2H), 5.4 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 8.0 (d, 1H).
실시예 10
4-(클로로아세틸-아미노)-3-히드록시-벤즈알데히드의 제조
2-(3-히드록시-4-니트로-페닐)-1,3-디옥산(9.3 g, 41.2 mmol)을 실시예 2의 절차에 따라 4-(클로로아세틸-아미노)-3-히드록시-벤즈알데히드로 전환시켰다. 수율은 오일로서 3.7 g(35%)이었다.
NMR, DMSO: δ 4.4 (s, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.4 (d, 1H), 8.2 (d, 1H), 9.7 (s, 1H), 9.8 (s, 1H), 10.7 (s, 1H).
실시예 11
3-옥소-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카르브알데히드의 제조
4-(클로로아세틸-아미노)-3-히드록시-벤즈알데히드(3.7 g, 17.3 mmol)를 실시예 3의 절차에 따라 3-옥소-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카르브알데히드(3.2 g, 수율 100%)로 전환시켰다. 융점 178-180℃(분해).
실시예 12
7-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 제조
1,2-디클로로에탄 20 mL 중 3-옥소-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-카르브알데히드(0.5 g, 2.8 mmol), 1-(4-메틸-페닐)-피페라진(0.5 g, 2.8 mmol), 아세트산(0.17 g, 2.8 mmol) 및 트리아세톡시수소화붕소 나트륨(1.2 g, 5.9 mmol)을 실온에서 3 시간 동안 교반시켰다. 반응을 물 50 mL로 켄칭시키고 층을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(3 × 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜 생성된 고체를 아세토니트릴로부터 2 회 재결정화시켜, 7-[4-(4-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온을 생성시켰다. 융점 208-210℃.
C20H23N3O2에 대한 분석:
C, 71.19; H, 6.87; N, 12.45.
실측치: C, 71.10; H, 6.73; N, 12.32.
실시예 13
7-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 제조
1-페닐-피페라진(0.45 g, 2.8 mmol)을 실시예 12의 절차에 따라 34% 수율의 7-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 전환시켰다. 융점 191-193℃.
실시예 14
7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온의 제조
실시예 12의 절차에 따라, 1-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진(0.54 g, 2.8 mmol)을 28% 수율의 7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온으로 전환시켰다. 융점 195-197℃.
하기 열거된 화합물은 적절한 출발 물질을 사용하여 상기 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 15-26
실시예 번호 화합물명 원소 분석 융점 ℃
15 6-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H22N4O2이론치: C, 67.44; H, 6.55; N, 16.56실측치: C, 67.35; H, 6.53; N, 16.58 207-208
16 6-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C21H24N2O2이론치: C, 74.96; H, 7.20; N, 8.33실측치: C, 74.73; H, 7.30; N, 8.36 178-180
17 6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C22H26N2O2이론치: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99실측치: C, 75.39; H, 7.62; N, 8.10 165-169
실시예 번호 화합물명 원소 분석 융점 ℃
18 6-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C16H18N4O2S이론치: C, 58.16; H, 5.49; N, 16.96실측치: C, 58.32; H, 5.59; N, 17.03 210-212
19 6-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H20N4O2S이론치: C, 63.14; H, 5.30; N, 14.73실측치: C, 62.72; H, 5.24; N, 14.45 240-243
20 6-[4-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C18H22N4O2S이론치: C, 60.31; H, 6.19; N, 15.63; S, 8.94실측치: C, 60.31; H, 6.11; N, 15.56; S, 9.21 210-212
21 6-(4-나프탈렌-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C23H23N3O2이론치: C, 73.97; H, 6.21; N, 11.25실측치: C, 73.70; H, 6.21; N, 10.90 215-216
실시예 번호 화합물명 원소 분석 융점 ℃
22 6-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H20ClN3O2이론치: C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74실측치: C, 63.78; H, 5.50; N, 11.54 199-200
23 6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H19Cl2N3O2이론치: C, 58.17; H, 4.88; N, 10.71실측치: C, 58.30; H, 4.77; N, 10.43 174-175
24 2-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴 C20H20N4O2이론치: C, 68.95; H, 5.79; N, 16.08실측치: C, 68.91; H, 5.78; N, 15.93 195-196
25 6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H23N3O3이론치: C, 67.97; H, 6.56; N, 11.80실측치: C, 67.87; H, 6.56, N, 11.72 202-203
실시예 번호 화합물명 원소 분석 융점 ℃
26 6-[4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H22ClN3O2이론치: C, 64.60; H, 5.96; N, 11.30; Cl, 9.53실측치: C, 64.21; H, 5.79; N, 11.01; Cl, 9.47 188-189
27 6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H20FN3O2이론치: C, 66.85; H, 5.91; N, 12.31실측치: C, 66.56; H, 5.88; N, 12.12 226-227
28 6-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H20F3N3O2이론치: C, 61.38; H, 5.15; H, 10.74실측치: C, 61.29; H, 5.12; N, 10.64 191-192
29 6-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C21H25N3O2이론치: C, 71.77; H, 7.17; N, 11.96실측치: C, 71.53; H, 7.03; N, 11.84 164-165
실시예 번호 화합물명 원소 분석 융점 ℃
30 6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H20ClN3O2이론치: C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74실측치: C, 63.45; H, 5.59; N, 11.67 188-189
31 6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H20F3N3O2이론치: C, 61.38; H, 5.15; N, 10.74실측치: C, 61.31; H, 5.31, N, 10.64 220
32 6-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H20ClN3O2·0.5H2O이론치: C, 62.20; H, 5.77; N, 11.46실측치: C, 62.50; H, 5.81; N, 11.29 250-251.5
33 7-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H22N4O2이론치: C, 67.44; H, 6.55; N, 16.56실측치: C, 67.35; H, 6.60; N, 16.40 215
실시예 번호 화합물명 원소 분석 융점 ℃
34 7-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H23N3O3이론치: C, 67.97; H, 6.56; N, 11.89실측치: C, 67.72; H, 6.46; N, 11.7 235
35 7-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C19H20ClN3O2이론치: C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74실측치: C, 62.55; H, 5.54; N, 11.42 232-233
36 7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C22H26N2O2이론치: C, 75.40; H, 7.48; N, 7.99실측치: C, 75.17; H, 7.25; N, 7.84 192-194
37 6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C21H24N2O3이론치: C, 71.50; H, 6.86; N, 7.95실측치: C, 71.14; H, 6.62; N, 7.60 177-178
실시예 번호 화합물 명 원소 분석 융점 ℃
38 7-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C21H24N2O3이론치: C, 71.57; H, 6.86; N, 7.95실측치: C, 71.29; H, 6.83; N, 7.75 198-199
39 7-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C20H22N2O2이론치: C, 74.51; H, 6.88; N, 8.62실측치: C, 74.59; H 6.74; N, 8.69 184-186
40 7-(4-나프탈렌-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C23H23N3O2이론치: C, 73.97; H, 6.21; N, 11.25실측치: C, 73.62; H, 6.07; N, 11.40 247-249
41 7-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온 C21H24N2O2이론치: C, 74.97; H, 7.19; N, 8.33실측치: C, 74.61; H, 7.00; N, 8.55 186-188
생물학적 방법
도파민 수용체 이소형을 발현하는 세포주
사람 도파민 D2(긴 형태) 수용체를 발현하는 세포주를 미국 오레곤 보건과학대학교(오레곤주 포틀렌드 소재)로부터 입수하였다. D2 수용체 cDAN를 발현 벡터인 pRc/CMV에 서브클로닝시켰다. 이 플라스미드를 전기천공법으로 CHO K1 세포에 형질감염시켰다. 항생제 G418에 내성인 단일의 안정한 형질감염물을 단리하고, 결합 연구에 사용하기 위해 선별하였다. D4 결합을 위해서, 쉬(Shih) 등의 문헌["The expression and functional characterization of human dopamin D4.2 receptor in CHO K1 cell", Soc. Neurosci., 1995; 21(Part 1):621]에 기재된 바와 같이 CHO K1세포를 사람 재조합 도파민 D4.2 수용체 아형을 발현하도록 안정하게 형질감염시켰다.
세포 배양 및 세포막의 제조
사람 D2 및 D4.2 수용체 중 어느 하나를 발현하는 CHO K1 세포를 37℃, 5% CO2/95% 공기 분위기하에서 162 cm2배양 플라스크 중 10% 우태아 혈청(FBS, 미국 유타주 로건 소재 Hyclone사 제품)으로 보충된 F12 배지(미국 뉴욕주 그랜드 아릴랜드 소재 Gibco Laboratories 제품)에서 배양시켰다. 배양 배지를 제거하고 인산완충염용액 (미국 미주리주 세인트 루이스 소재 Sigma Chemical Co., 제품) 중 0.02% 에틸렌디아민 테트라아세테이트(EDTA)로 대체시킨 후, 세포를 조밀하게 될 때까지 배양시키고 플라스크로부터 회수하였다. 세포를 약 1000 × g로 40℃에서 10 분 동안 원심분리시킨 후, 이어서 D2의 경우에는 TEM 완충제(pH 7.4의 25 mM 트리스(Tris)-HCl, 5 mM EDTA 및 6 mM MgCl2) 또는 D4.2 완충제(pH 7.4의 50 mM 트리스-HCl, 5 mM EDTA, 1.5 mM CaCl2, 5 mM KCl 및 120 mM NaCl)에서 다시 현탁시키고 균질화시켰다. 막을 20,000 × g로 40℃에서 20 분 동안 원심분리하여 펠릿화하였다. 이어서 펠릿을 1 mL/플라스크 중의 적절한 완충제에 다시 현탁시키고, 수용체 결합분석에 사용할 때까지 -70℃에서 저장하였다.
수용체 결합 분석: D2, D4.2 도파민 수용체
세포막 제제(400 μL)를 [3H]스피페론(D2의 경우 0.2 nM, D4.2의 경우 0.2 nM) 50 μL, 완충제 50 μL, 또는 0.5 mL의 최종 부피가 되도록 적절한 양의 경쟁적 약물과 3 회 반복 배양시켰다. 25℃에서 60 분 동안 배양시킨 후, 빙냉 완충제 1 mL로 3 회 세척하면서 세포 수집기의 와트만(Whatmann) GF/B 유리섬유 필터(0.5% 폴리에틸렌이민에 1 시간 동안 침지)로 급속 여과시켜 배양을 종결시켰다. 결합된 리간드를 포함하는 각각의 필터 디스크를 신틸레이션(scintillation)액 (레디 겔(Ready Gel), 미국 캘리포니아주 퓰러톤 소재 Beckman Instrument Inc., 제품) 4 mL이 있는 계수용 바이알에 넣은 후, 이어서 베크만(Beckman) LS-6800 액체 신틸레테이션 계수기에서 45%의 효율로 계수하였다. 비특이적 결합을 1 mM 할로페리돌 존재하에서 정의하였다.
데이터 계산
포화 및 경쟁 결합 데이터를 최소의 반복적 비직선-직각 커브-적의화 리간드 프로그램(iterative-nonlinear least-square curve-fitting Ligand program)을 이용하여 분석하였다. 경쟁 실험의 외관상 Ki값을 쳉 및 프루소프(Cheng and Prusoff)의 문헌["Relationship between the inhibition constant(Ki) and the concentration of inhibitor which causes 50% inhibition(IC50) of an enzymatic reaction", Biochem. Pharmacol., 1973; 22: 3099-3108]의 방법으로 IC50값으로부터 계산하였다. 실험 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO) 중 원액으로서 만들었다. 배양 혼합물에 사용된 최종 농도 0.1%의 DMSO는 특이적 결합에 영향을 미치지 않았다. 각각의 관찰을 3회 반복 수행하였다. 이들 계산을 용인하기 위해, Ki값을 다양한 리간드와 수용체와의 상호작용에 대해 평가하였다. 이들은 [3H]스피페론 결합, 사람 D2, 0.116 + 0.01 nM, 및 사람 D4.2, 0.093 + 0.005 nM(n = 3)이었다. 시험 결과를 하기에 나타냈다.
결합 데이타
실시예 번호 D2(Ki, nM) D4(Ki, nM) D2/D4 비율
1 493 4.36 113.1
3 1665
4 〉5882 23.56 249.7
5 2341 5.18 451.9
8 2196 18.3 120
12 2983 10.66 279.8
13 129 6.09 21.2
14 346 6.94 49.9
15 〉5882 7.17 820.4
16 52.50 2.84 18.5
17 572 1.81 316
18 125.88
19 33.30
20 〉5882 10.77 546.1
21 4325 17.83 242.6
22 3887 15.41 252.2
23 2616 19.01 137.6
24 435 6.06 71.8
25 5592 12.34 453.2
26 127 8.84 14.4
27 2616 15.61 167.6
28 3582 15.66 228.7
29 1434 12.12 118.3
30 72 13.03 5.5
31 173
32 〉5882.4 62.47 94.2
33 1753 1.66 1056
34 5882.40 5.0 1176.5
35 620 4.68 132.5
36 610 2.61 233.7
37 698 3.87 180.4
38 1126 6.70 168.1
39 68.98 7.58 9.1
40 673.92 13.85 48.7
41 287.31 2.60 110.5

Claims (17)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 또는 Ⅱ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    〈화학식 Ⅰ〉
    〈화학식 Ⅱ〉
    상기 식 중,
    R1및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고;
    X는 N 또는 CH이고;
    R3는 페닐, 나프틸, 헤테로아릴, 각각의 치환체가 독립적으로 할로겐, C1-C6알콕시, C1-C6알킬, -CN, -CF3로부터 선택된 치환된 페닐, 치환된 나프틸 또는 치환된 헤테로아릴, 또는 술폰아미도이다.
  2. 제1항에 있어서, 식또는인 기가 6 또는 7 위치에서 벤족사지논 기에 결합된 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R3가 페닐, 메틸톨릴, 톨릴 또는 술폰아미도인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X가 N인 화합물.
  6. 하기 화학식 Ⅲ의 화합물과, 그의 제약상 허용 가능한 염, 에스테르, 아미드 및 프로드러그.
    〈화학식 Ⅲ〉
    상기 식 중,
    X는 N 또는 CH이고;
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 페닐, 또는 각각의 치환체가 독립적으로 C1-C6알킬로부터 선택된 치환된 페닐 또는 술폰아미도이다.
  7. 제6항에 있어서, 식인 기가 6 또는 7 위치에서 벤족사지논 기에 결합된 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R1및 R2가 수소인 화합물.
  9. 제6항에 있어서, R2가 페닐, 메틸톨릴, 톨릴 또는 술폰아미도인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    4-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤젠술폰아미드;
    6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-페닐-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-(4-p-톨릴-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-(4-페닐-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-(4-벤조티아졸-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(4,5-디메틸-티아졸-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-(4-나프탈렌-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(3-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(3,4-디클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    2-[4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일메틸)-피페라진-1-일]-벤조니트릴;
    6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 또는
    6-[4-(2-클로로-4-메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    6-[4-(4-플루오로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(3,5-디메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(2-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-[4-(5-메틸-피리딘-2-일)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-[4-(4-메톡시-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-[4-(4-클로로-페닐)-피페라진-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-[4-(3,4-디메틸-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    6-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-[4-(4-메톡시-페닐)-피페리딘-1-일메틸]-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-(4-페닐-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온;
    7-(4-나프탈렌-2-일-피페라진-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온; 및
    7-(4-p-톨릴-피페리딘-1-일메틸)-4H-벤조[1,4]옥사진-3-온인 화합물.
  12. 치료상 유효량의 제1항의 화합물을 그를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신병의 치료 방법.
  13. 치료상 유효량의 제6항의 화합물을 그를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신병의 치료 방법.
  14. 치료상 유효량의 제1항의 화합물을 그를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 치료 방법.
  15. 치료상 유효량의 제6항의 화합물을 그를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 정신분열증의 치료 방법.
  16. 제1항의 화합물을 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물.
  17. 제6항의 화합물을 포함하는 제약상 허용 가능한 조성물.
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